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JP2016513137A - ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物 - Google Patents

ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、カルバゾール化合物、本発明の化合物を含む医薬的に許容される組成物、および種々の障害の治療における該組成物の使用方法を対象とする。

Description

本発明は、化合物、該化合物を含む医薬組成物、およびそれらの治療における使用に関する。
真核生物のゲノムは細胞の核内で高度に組織化される。二本鎖ＤＮＡの長鎖をヒストン蛋白のオクタマーの回りに巻き付けヌクレオソームを形成する。次に、ヌクレオソームを集め、折りたたむことで、この基本単位をさらに圧縮させ、高度に圧縮されたクロマチン構造を形成する。一定の範囲で圧縮の異なる状態とすることも可能であり、この構造の気密性は細胞周期の間で変化し、細胞分裂の過程で最も密集した状態となる。最近では、クロマチン鋳型が、エピジェネティック制御と称される、基本的に重要な一連の遺伝子調節機構を形成するとの認識がある。ヒストンおよびＤＮＡに対して広範囲に及ぶ特異的な化学修飾（アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化およびＳＵＭＯ化など）を施すことで、エピジェネティックレギュレーターはゲノムの構造、機能およびアクセス性をモジュレートし、それが遺伝子発現にて膨大な衝撃を付与することとなる。
修飾は静電気の変化がＤＮＡとヒストンオクタマーの相関性をゆるめるため、ヒストンアセチル化を遺伝子転写の活性化と関連付けるのが最も一般的である。この物理的変化に加えて、特異的蛋白がヒストン内のアセチル化リジン残基に結合し、そのエピジェネティックコードを読み解く。ブロモドメインは、一般に、しかしヒストンとのコンテキストにて排他的ではなく、アセチル化レジン残基に結合する、蛋白内にある小型（約１１０個のアミノ酸）の他とは異なるドメインである。ブロモドメインを持つ蛋白であると認識されている約５０種の蛋白のファミリーがあり、それらは細胞内で一連の機能を有する。ブロモドメインを持つ蛋白のＢＥＴファミリーは、タンデムブロモドメインを有する４種の蛋白（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−Ｔ）を含み、それらは近接している２つのアセチル化レジン残基と結合し、その相互作用の特異性を増大させる能力を有する。
ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、活動的に転写される遺伝子と一緒にヒストンと交わり、転写伸長を容易にすることと関連付けられる可能性があると報告されており（Leroyら、Mol. Cell. 2008 30 (1) : 51-60）、一方でＢＲＤ４はｐＴＥＦ−Ｉ３複合体を誘導性遺伝子に補充し、ＲＮＡポリメラーゼのリン酸化および転写出力の強化が得られることと関連しているようである（Hargreavesら、Cell, 2009 138 (1)：1294145）。ファミリのすべての構成員は、細胞周期の局面を制御または遂行するにおいていくつかの機能があり、細胞分裂の間に染色体と複合したままであることが明らかにされ、エピジェネティック記憶の維持に一定の役割のあることを示唆すると報告されている。加えて、あるウイルスでは、これらの蛋白を用いて、ウイルス複製の過程の一部として、そのゲノムを宿主細胞のクロマチンに繋ぎ止めている（Youら、Cell, 2004 117 (3)：349-60）。
この標的に関連する最近の論文として、Prinjhaら、Trends in Pharmacalogical Sciences, March 2012, Vol.33, No.3, pp.146-153；Conway、ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 691-694；およびHewingsら、J. Med. Chem., 2012, 55, 9393-9413が挙げられる。
開発中であると報告されている小分子ＢＥＴ阻害剤として、ＧＳＫ−５２５７６２Ａ、ＯＴＸ−０１５、ならびにオックスフォード大学およびコンステレーション製薬会社から由来のものが挙げられる。
数百種のエピジェネティックエフェクターがこれまでに同定されており、そのうちの多くはクロマチン結合蛋白またはクロマチン修飾酵素である。これらの蛋白は、神経変性障害、代謝疾患、炎症および癌などの種々の障害と関連付けられる。かくして、ブロモドメインとその同種のアセチル化蛋白との結合を阻害するこれらの化合物は、一連の自己免疫および炎症疾患または症状の治療にて、および種々の型の癌の治療にて新たな解決策を約束する。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2016513137
 式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＯＲ７、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ１４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１５は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３である；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
別の態様において、治療に用いるための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。特に、ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療に用いるための化合物が提供される。
別の態様において、自己免疫および炎症疾患または症状を治療する方法であって、その治療の必要のある対象に、治療上有効量のブロモドメイン阻害剤を投与することを含む方法が提供される。
もう一つ別の態様において、本発明は、ブロモドメインを持つ蛋白が介在する障害を治療する必要のある患者にて該障害を治療する方法であって、該患者に本発明の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2016513137
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＯＲ７、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ１４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１５は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３である；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
別の態様において、式（ＩＩ）：
Figure 2016513137
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＯＲ７、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ１４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１５は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３である；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
別の態様において、式（ＩＩＩ）：
Figure 2016513137
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＯＲ７、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ１４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１５は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３である；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
別の態様において、式：
Figure 2016513137
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＯＲ７、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ１４は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
別の態様において、式：
Figure 2016513137
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２は−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ１４は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
別の態様において、式：
Figure 2016513137
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ２は−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ１４は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
別の態様において、式：
Figure 2016513137
 ［式中：
Ａは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒは所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ１は所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−であり；
Ｒ２は−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ１４は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
別の態様において、式：
Figure 2016513137
 ［式中：
Ａは
Figure 2016513137
 であり；
Ｒは所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ１は所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、または所望により置換されてもよいヘテロサイクリルＣＯ−であり；
Ｒ２は−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ１４は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６は水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
もう一つ別の態様において、第１の態様の範囲内にある、実施例より選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
もう一つ別の態様において、上記に示されるいずれかの態様の範囲内にある、いずれかの一連のサブセットの化合物より選択される化合物が提供される。
一の実施態様において、本発明は、Ａが所望により置換されてもよいイソキサゾール、好ましくは１または複数のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されるイソキサゾールである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ａが
Figure 2016513137
 であり、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が上記で定義されるとおりである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−である、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−である、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−である、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−である、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが所望により置換されてもよいベンジルである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが−ＳＯ２−所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒが−ＳＯ２−所望により置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２が−ＣＯＮＲ７Ｒ８であって、ここでＲ７およびＲ８が好ましくは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２がＣＯＯＨである、化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２が−ＣＮである、化合物を提供する。
別の態様において、本発明の化合物のＩＣ５０値は＜５μＭである。
別の態様において、本発明の化合物のＩＣ５０値は＜０．５μＭである。
別の態様において、本発明の化合物のＩＣ５０値は＜０．０５μＭである。
ＩＩ．発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ブロモドメインを持つ蛋白が介在する障害の活性を阻害する必要のある患者にて、その活性を阻害する方法であって、該患者に少なくとも１つの本発明の化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、種々の型の癌を治療および／または予防する方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上有効量の１または複数の本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明の別の化合物および／または他の型の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法に用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法における同時の、別個の、または連続的な使用のための、本発明の化合物と、さらなる治療薬の併用製剤を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ブロモドメインを持つ蛋白を阻害する方法であって、該蛋白を例示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
ＩＩＩ．治療適用
本発明の式（Ｉ）の化合物はブロモドメイン阻害剤であり、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患および症状の治療にて有益である可能性がある。
ある実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患または症状の治療方法であって、その必要とする対象において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
もう一つ別の実施態様にて、慢性の自己免疫および／または炎症性症状の治療方法であって、その必要とする対象において、治療上有効量の式（Ｉ）の１または複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
さらなる実施態様において、癌の治療方法であって、その必要とする対象において、治療上有効量の式（Ｉ）の１または複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
ある実施態様において、その必要とする対象は、哺乳類、特にヒトである。
ブロモドメイン阻害剤は、全身性または組織炎症、感染または低酸素症に対する炎症性応答、細胞の活性化および増殖、脂質代謝作用、線維症と関連する種々の疾患または症状の治療にて、およびウイルス感染の予防および治療にて有用であると考えられる。
ブロモドメイン阻害剤は、
関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、鬱病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、および移植臓器の急性拒絶反応などの、多種多様な慢性自己免疫または炎症性症状の治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、急性痛風、巨細胞動脈炎、腎炎（ループス腎炎を含む）、糸球体腎炎などの器官が関与する血管炎、血管炎（巨細胞動脈炎を含む）、ウェグナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、カワサキ病、高安動脈炎および移植臓器の急性拒絶反応などの多種多様な急性炎症性症状の治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、エンドトキシン血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群、毒素ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、インフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染に伴うＳＩＲＳなどの細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはそれらのトキシンでの感染に対する炎症性応答に関する疾患または症状の予防または治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠症候群、腎再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植術、心肺バイパス術、ならびに肺、腎臓、肝臓、胃腸または末梢肢の塞栓症などの虚血−再灌流傷害に付随する症状の予防または治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病などのＡＰＯ−Ａ１の制御を介して脂質代謝の障害を治療するのに有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、突発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心線維症などの線維性症状の治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルスおよび他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染の予防および治療に有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害剤は、血液性癌、肺、乳房および大腸癌を含む上皮性癌、正中線癌、ならびに間葉、肝臓、腎臓および神経性腫瘍を含む癌の治療にも有用である可能性がある。
ある実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患または症状は、肺血症、熱傷、膵炎、大きな外傷、出血および虚血などの全身性炎症応答症候群に付随する疾患より選択される。この実施態様にて、ブロモドメイン阻害剤は、診断の時点で、ＳＩＲＳ、発作開始、多臓器機能不全症候群（急性肺傷害、ＡＴＤＳ、急性の腎臓、肝臓、心臓および胃腸の傷害を含む）の発生率および死亡率を減少させるのに投与される。もう一つ別の実施態様にて、ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、出血、広範囲に及ぶ組織損傷、ＳＩＲＳまたはＭＯＤＳ（多臓器機能不全症候群）のリスクが高い外科手術または他の操作の前に投与される。特定の実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患または症状は、敗血症、敗血症性症候群、敗血症性ショックおよび内毒血症である。別の実施態様において、ブロモドメイン阻害剤は、急性膵炎または急性／慢性膵炎の治療にその必要性が示唆される。もう一つ別の実施態様にて、ブロモドメイン阻害剤は熱傷の治療に示唆される。
ある実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状は、単純ヘルペスの感染および再活性化、口唇ヘルペス、帯状ヘルペスの感染および再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス症、頚部異常増殖、アデノウイルス感染（急性呼吸器疾患を含む）、およびポックスウイルス感染（牛痘および天然痘およびアフリカブタコレラウイルスなどの感染）より選択される。
「ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状」なる語は、上記したいずれかの、あるいはすべての病状を包含するものとする。
一の実施態様にて、ブロモドメインを阻害する方法であって、ブロモドメインを式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法が提供される。
療法にて用いるのに、式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を化合物そのものとして投与することも可能であるが、医薬組成物として投与されるのがより一般的である。
医薬組成物は、単位用量に付き、所定量の活性成分を含有する単位剤形にて投与されてもよい。好ましい単位剤形の組成物は、活性成分を一日の用量またはそれ以下の用量で、あるいはその適切なフラクションで含有する組成物である。かくして、かかる単位剤形は一日に１回よりも多く投与されてもよい。好ましい単位剤形の組成物は、上記されるように、活性成分を、一日の用量またはそれ以下の用量（一日に１回より多く投与する場合に適用）にて、あるいはその適切なフラクションにて含有する組成物である。
本発明の化合物で処理され得る型の癌として、以下に限定されないが、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、大腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が挙げられる。かかる型の癌の例として、神経芽細胞腫、intestine 癌such as 直腸癌、大腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、延髄甲状腺癌、乳頭甲状腺癌、腎臓癌、腎臓軟組織癌、卵巣癌、頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、メラノーマ、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人型Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基礎細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。
腫瘍にて認められるアポトーシスの欠如に加えて、アポトーシス耐性による免疫系の自己反応性細胞を排除する能力の欠陥は、自己免疫疾患の病理発生において重要な役割を果たしていると考えられる。自己免疫疾患は、免疫系細胞が自分自身の臓器および細胞に対する抗体を産生するか、あるいは細胞の破壊をもたらす組織を直接攻撃する点で特徴付けられる。その自己反応性細胞がアポトーシスを受けないことは疾患の発症に至る。アポトーシス制御の欠陥は、全身性エリトマトーデスまたは関節リウマチなどの自己免疫疾患にて確認されている。
かくして、もう一つ別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の治療方法であって、その治療を必要とする患者に本発明の化合物または組成物を提供することによる方法を提供する。かかる自己免疫疾患の例として、以下に限定されないが、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着、レイノー現象症候群、下部食道拡張症、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、血管炎（ウェゲナー病）およびシェーグレン症候群などの膠原病；グッドバスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎およびＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎などの腎疾患；Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫性副甲状腺機能亢進症、悪性貧血、生殖腺機能不全、突発性アジソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫などの内分泌疾患；尋常性天疱瘡、水疱類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および主要多形性紅斑などの皮膚疾患；原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆道炎、自己免疫性１型肝炎、自己免疫性２型肝炎、原発性硬化性胆管炎などの肝疾患；多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート・イートン筋無力症症候群、後天性神経筋緊張症、ギランバレー症候群（ミラー・フィッシャ症候群）、スティッフマン症候群、小脳変性、運動失調症、眼球クローヌス、感覚神経障害およびアカラシアなどの神経性疾患；自己免疫溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病（ヴェールホフ病）などの血管疾患；ＡＩＤＳ、マラリアおよびシャーガス病などの自己免疫反応に付随する感染症が挙げられる。
本発明の化合物は、それ単独で、あるいは他の治療薬または放射線療法と組み合わせもしくは共同投与することで、特定の型の癌を治療するのに有用である。かくして、一の実施態様にて、本発明の化合物は、放射線療法あるいは細胞分裂停止または抗悪性腫瘍活性を有する別の治療薬と共同投与される。適切な細胞分裂停止のための化学療法用化合物として、以下に限定されないが、（ｉ）代謝拮抗剤；（ｉｉ）ＤＮＡ断片化剤；（ｉｉｉ）ＤＮＡ架橋剤；（ｉｖ）挿入剤；（ｖ）蛋白合成阻害剤；（ｖｉ）カンプトテシンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ−Ｉ毒；（ｖｉｉ）トポイソメラーゼＩＩ毒；（ｖｉｉｉ）微小管作用性（microtubule-directed）剤；（ｉｘ）キナーゼ阻害剤；（ｘ）多種多様な治験剤；（ｘｉ）ホルモン；および（ｘｉｉ）ホルモンアンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物は、上記した１２種に分類される既知の薬剤、ならびに現在開発中の将来性のある薬剤と併用して用いるのが有用である可能性がある。特に、本発明の化合物は、現行の治癒標準薬ならびに将来予知可能な薬剤よりも発展する薬剤と併用して用いるのが有用である可能性がある。個々の投与量および投与計画は、医師の高度な知識あるいは当該分野における一般的な技法に基づいて定められる。
併用療法は、これらの治療剤を、別々の方法で投与すること、すなわち、各治療剤が異なる時間に投与されること、ならびにこれらの治療剤を、あるいは少なくとも２種のこれらの治療剤を実質的に同時に投与することを含むものである。実質的に同時に投与することは、例えば、各治療剤を一定割合で含む単一の剤形を、あるいは各治療剤の単一の剤形を複数で対象に投与することにより達成され得る。各治療剤の連続的投与または実質的に同時に投与することは、以下に限定されないが、経口投与、静脈内経路、筋肉内投与、および粘膜組織を介する直接吸収を含む、いずれか適切な経路によりなされ得る。治療剤は同じ経路でも異なる経路でも投与され得る。例えば、選択される組み合わせの第１の治療剤は静脈内注射により投与され、一方でその組み合わせの別の治療剤は経口的に投与されてもよい。あるいは、例えば、すべての治療剤が経口的に投与されても、またはすべての治療剤が静脈内注射により投与されてもよい。併用療法はまた、上記の治療剤の投与と、生物学的に活性な他の薬剤または非薬物療法（例えば、手術または放射線療法）とのさらなる組み合わせを包含しうる。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、治療剤と非薬物治療との組み合わせの共同作用から由来の効果的な作用が得られる限り、その非薬物治療を適当な時期に行ってもよい。例えば、適切と思われる場合には、非薬物治療を時間的に、おそらくは数日、または数週間にもわたって治療剤の投与から外したとしても、その効果的な作用はなおも得られる。
ＩＶ．医薬組成物および投与量
本発明はまた、１または複数の医薬的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に処方され、所望により１または複数の上記のさらなる治療剤と処方されてもよい、治療上有効量の一または複数の式Ｉの化合物を含む医薬的に許容される組成物を提供する。後記に詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、次の用途：（１）経口投与、例えば、ドレンチ（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、バッカル的、舌下的、および全身的吸収を標的とする錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペーストとしての投与；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射、例えば、滅菌溶液または懸濁液、あるいは徐放性製剤としての投与；（３）局所的投与、例えば、クリーム、軟膏、あるいは皮膚に塗布される放出制御パッチまたはスプレーとしての投与；（４）経膣内または経直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡沫体としての投与；（５）舌下投与；（６）点眼投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与；に適する形態を含め、固体または液体形態の投与のために特別に処方されてもよい。
「医薬的に許容される」なる文言は、本明細書にて、通常の医学的判断の範囲内にて、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織との接触する使用に適する、これらの化合物、物質、組成物および／または剤形についていう。
本明細書にて使用されるような「医薬的に許容される担体」なる文言は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛、あるいはステアリン酸）、対象となる化合物を体内の一の器官または部分から体内の別の器官または部分に運ぶまたは輸送することに関与する溶媒カプセル化物質などの、医薬的に許容される物質、組成物またはベヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合可能であり、患者に対して傷害性がない、という意味で「許容され」なければならない。医薬的に許容される担体として供することのできる物質のいくつかの例として：（１）乳糖、グルコースおよびシュークロースなどの糖；（２）コーンデンプンおよびイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオ脂肪および坐剤用ワックス；（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのグリコール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）ピロゲン不含水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；および（２２）医薬製剤にて利用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料、保存剤および酸化防止剤も組成物に配合することができる。
医薬的に許容される酸化防止剤の例として：（１）アスコルビン酸、システイン・塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等などの水可溶性酸化防止剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、胆汁酸プロピル、アルファ−トコフェロール等などの油溶性酸化防止剤；およびクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等などの金属キレート化剤が挙げられる。
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、直腸、膣および／または非経口投与に適する製剤を包含する。該製剤は、都合よくは、単位剤形にて投与されてもよく、製薬の分野にて周知ないずれの方法で調製されてもよい。単一の剤形を生成するのに担体材料と合わせることのできる活性成分の量は、治療されるべき患者、および個々の投与方法に応じて変化するであろう。単一の剤形を生成するのに担体材料と合わせることのできる活性成分の量は、一般に、治療的効果を引き起こす化合物の量であろう。一般に、１００％の内の量であり、この量は約０．１％〜約９９％の活性成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲にあろう。
ある実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群より選択される賦形剤と；本発明の化合物とを含む。ある実施態様において、上記した製剤は、本発明の化合物を経口的に生物学的に利用可能なものとする。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体と会合させる工程を、所望により１または複数のアクセサリー成分と会合させてもよい工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体と、または細分化した固体担体と、あるいはその両方と均一かつ緊密に会合させ、ついで必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、カシュ、ピル、錠剤、トローチ（フレーバー基剤、通常はシュークロース、およびアカシアまたはトラガントを含む）、散剤、顆粒の形態であってもよく、あるいは水性または非水性液体の溶液または懸濁液の形態として、または水中油型または油中水型液体乳濁液の形態として、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチ（ゼラチンとグリセリン、またはシュークロースとアカシアなどの不活性基剤を用いる）として、および／または洗口剤として処方されてもよく、その各々が所定量の本発明の化合物を活性成分として含有してもよい。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、散剤、顆粒、トローチ等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムなどの１または複数の医薬的に許容される担体と、および／または次の：（１）デンプン、乳糖、シュークロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、シュークロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天−寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの遅延剤溶液；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、およびポロキサマーとラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、および非イオン性界面活性剤；（８）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）着色剤；および（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの放出調整剤からなる群より選択されるいずれかの担体と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。ソフトおよびハード殻ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同型の固形組成物を利用してもよく、かかる賦形剤として、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等が用いられる。
錠剤は、所望により１または複数のアクセサリー成分と共に、圧縮または成型により製造されてもよい。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤を用いて調製されてもよい。成型錠は、不活性な液体希釈剤と、それで湿らせた化合物の粉末との混合物を適切な成形機にて成型することで製造されてもよい。
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに他の固形剤形、例えば糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、所望により、腸溶性コーティング、および他のコーティング、例えば製薬の分野にて周知のコーティング、および殻でコア（score）に供され、あるいは製造されてもよい。錠剤等は、その中に含まれる活性成分の放出を遅延または制御するように処方されてもよく、例えば、所望の放出特性を得るのに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で用いてもよく、あるいは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いてもよい。迅速な放出を提供するために、例えば凍結乾燥して処方されてもよい。例えば、細菌捕獲フィルターを通して濾過することで、あるいは使用する直前に滅菌水または他の滅菌注射可能な媒体に溶かすことのできる滅菌した固形組成物の形態の滅菌剤を配合することで、滅菌処理されてもよい。これらの組成物はまた、所望により、乳白剤を含有してもよく、活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、胃腸管の特定の部分で、所望により遅延様式にて、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋剤の例として、ポリマー材料およびワックスが挙げられる。活性成分は、可能ならば、上記した１または複数の賦形剤とのマイクロカプセルの形態とすることができる。
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形として、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分の他に、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当該分野にて一般的に使用される不活性な希釈剤を含有してもよい。
不活性な希釈剤の他に、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、香料および保存剤などの補助剤を含み得る。
活性化合物の他に、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。
経直腸または経膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として投与されてもよく、それは本発明の１または複数の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチレートを含む、１または複数の適切な刺激性の少ない賦形剤または担体と混合することで調製されてもよく、該製剤は、室温にて固体であるが、体温では液体であって、したがって直腸または膣腔にて融解し、活性成分を放出するであろう。
経膣投与に適する本発明の製剤はまた、当該分野にて適切であることが分かっている担体などを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫体またはスプレー製剤を包含する。
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体と、そして必要となる可能性がある保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合されてもよい。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性成分の他に、動物または植物油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
散剤およびスプレーは、本発明の化合物の他に、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有しうる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の置換されていない炭化水素、例えばブタンまたはプロパンなどの通常の噴射剤を含有しうる。
経皮パッチは本発明の化合物の体内へのデリバリーを制御するさらなる利点がある。かかる剤形は該化合物を適当な媒体に溶かすか分散させることで製造され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流量を大きくするために使用され得る。かかる流速は、速度調整膜を設けるか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかで制御され得る。
眼用製剤、すなわち眼の軟膏、散剤、液剤等もまた、本発明の範囲内あると考えられる。
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、本発明の１または複数の化合物と、１または複数の医薬的に許容される滅菌性等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンとを、あるいは使用する直前に注射可能な溶液または分散液に復元され得る滅菌散剤とを組み合わせて含み、該組成物は、糖類、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、該製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質、あるいは懸濁化剤または増粘剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物に利用され得る適切な水性または非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。レシチンなどのコーティング材料の使用、分散の際に必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適切な流動性が維持され得る。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物の対象となる化合物に対する作用の妨げは、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を配合することで確保されてもよい。糖類、塩化ナトリウム等などの等張剤を組成物に配合することも望ましい。さらには、注入可能な医薬形態の長期にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を配合することでもたらされてもよい。
ある場合には、薬物の作用を延ばすために、薬物の皮下または筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水可溶性に乏しい結晶性または非晶質の物質の液体懸濁液を用いることで、達成されてもよい。その場合、薬物の吸収速度は薬物の溶解速度に依存しており、それは、順次、結晶の大きさおよび結晶形に依存することとなる。あるいはまた、非経口的に投与される形態の薬物の吸収の遅れは、薬物を油性ベヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。
注射可能なデポー形態は、目的とする化合物をポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにマイクロカプセル化したマトリックスを形成することにより製造される。薬物のポリマーに対する割合、および使用される個々のポリマーの特性に応じて、薬物の放出速度は調整され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー形態はまた、薬物を、体内組織と適合しうる、リポソームまたはマイクロサスペンジョンに封入することで調製される。
本発明の化合物が、医薬として、ヒトまたは動物に投与される場合、該化合物はそのままで、あるいは、例えば０.１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を医薬的に許容される担体と合わせて含有する医薬組成物として投与され得る。
選択される投与経路にかかわらず、本発明の化合物（適切な水和形態にて使用されてもよい）、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法により医薬的に許容される剤形に処方される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、個々の患者、組成物および投与経路に対して所望の治療応答を達成するのに効果的であって、該患者に対して毒性でない量の活性成分が得られるように変動させてもよい。
選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物、あるいはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収速度または吸収度、治療期間、他の薬物、使用される特定の化合物と併用して用いられる化合物および／または物質、治療すべき患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態、およびこれまでの病歴、および医学分野にて周知の同様の因子を含む、種々の要因に応じて変化する
当該分野にて通常の技量を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は医薬組成物に使用される本発明の化合物の用量を所望の治療的効果を達成するのに必要とされる量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで、その投与量を徐々に増加させることができる。
一般に、本発明の化合物の適切な日用量は、治療的効果を生じさせるのに効果的である最低用量である、化合物の量であろう。かかる効果的な用量は、一般に、上記した因子に依存するであろう。一般に、一人の患者に対して、本発明の化合物の経口的、静脈内的、脳室内的および皮下的用量は、一日当たり体重１ｋｇに付き約０.０１〜約５０ｍｇの範囲にあるであろう。
所望により、活性な化合物の効果的な日用量を、一日を通して適当な間隔で分けて、２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上に細分割した用量で、必要に応じて、単位剤形にて投与してもよい。本発明のある態様において、投与は一日に１回の投与である。
本発明の化合物はそれだけで投与することも可能であるが、該化合物は医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
定義
本発明の特徴および利点は、下記の詳細な説明を読むことで、当業者であればさらに容易に理解しうる。明確にするために別個の実施態様との関連で上記におよび下記に記載の本発明の特定の特徴を組み合わせて単一の実施態様を形成してもよいことが理解されよう。逆に、簡略にするために単一の実施態様との関連で記載されている本発明の種々の特徴を組み合わせて、そのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書にて典型例または好ましい例として示される実施態様は、例示を意図とするものであり、限定するものとするものではない。
本明細書にて特記されない限り、単数形での言及は複数形を含んでもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１、あるいは１または複数のいずれを言うものであってもよい。
特に断りがなければ、原子価が満たされないヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものと考えらえる。
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義を下記に示す。これらの定義は、その定義が明細書を通して使用される場合に（それらが具体的に限定されない限り）、個々に、または大きな基の一部としてのいずれかで、その用語に対して適用する。
明細書を通して、基およびその保護基は、安定した部分および化合物が提供されるように当業者が選択しうる。
明細書および特許請求の範囲を通して、所定の化学式および名称は、立体異性体および光学異性体ならびにそのような異性体が存在する場合のそのラセミ体のすべてを包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。本発明の化合物には、Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も存在し得、そのような安定した異性体もすべて本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または異性体の分離形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ体で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ体を分割することにより、または光学活性な出発物質より合成することにより調製され得る。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法、およびその中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離されてもよい。そのプロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）形態または塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩は共に本発明の範囲内にある。必要とあれば、化合物の一の形態はもう一つ別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物は個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、複数の互変異性体型で存在してもよく、その場合、水素原子はその分子の他の部分に移動し、結果として、分子の原子間の化学結合が転位することとなる。互変異性体型はすべて、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれると、認識すべきである。
「所望により置換されてもよい」のように置換基が示される場合、置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基はアルキル、アリールまたはアリールアルキルより選択される）；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド、例、−ＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例、−ＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、あるいは窒素上にアルキル、アリールまたはアリールアルキルより選択される２個の置換基がある基；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロサイクリル、例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等、および置換ヘテロサイクリルより選択される。
明確にすることを目的とするものであって、当該分野における慣習によれば、記号：
Figure 2016513137
 は、式および表中で、部分または置換基が構造物のコア／核と連結する結合点を示すのに使用される。
さらには、明確にすることを目的とするものであって、置換基が２つの文字または記号の間にないダッシュ（−）を有する場合、この（−）は置換基の連結する点を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して連結される。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例として、、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
「アルケニル」なる語は、１または複数の二重結合を有し、鎖長が典型的には２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニル基として、以下に限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。
「アルキニル」なる語は、１または複数の三重結合を有し、鎖長が典型的には２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は２〜８個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基として、以下に限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のアルキル基；例えばメチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
「アリール」なる語は、それ単独であっても、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などの大きな部分の一部としてのいずれであっても、合計で５ないし１５個の環原子を有する単環式、二環式および三環式の環系であって、その環系のうちの少なくとも１つの環が芳香族であり、該環系の各環が３ないし７個の環原子を有する環系をいう。本発明の特定の実施態様において、「アリール」は、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含む芳香族環系をいう。「アラルキル」または「アリールアルキル」なる語は、アリール環に連結したアルキル残基をいう。限定されるものではないが、例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。縮合アリールは、例えば、
Figure 2016513137
 に示されるように、シクロアルキル環または芳香族環上のいずれかの適当な位置で他の基に連結してもよい。
環系より示される矢印は、適当ないずれかの環原子に連結して結合しうることを示す。
「シクロアルキル」なる語は環状アルキル基をいう。Ｃ３−６シクロアルキルはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。
１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環状アルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むものとする。シクロアルケニル基の例として、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」なる語は、本発明の化合物のカルバゾールコアに連結するアルキル基に結合したシクロアルキルまたは置換シクロアルキルをいう。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１または複数のハロゲンで置換される、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてまた、１または複数のフッ素原子で置換される、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えばトリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
本明細書で用いるように、「ヘテロアリール」または「芳香族ヘテロ環基」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子の環原子を含む、安定した単環式および多環式の芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、次に限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、されていないかである。窒素原子は置換されているか、されていないか（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義するとすれば、Ｈまたは別の置換基である）である。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは０、１または２である）。
「ヘテロアリールアルキル」なる語は、本発明の化合物のカルバゾールコアに連結するアルキル基に結合したヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールをいう。
本明細書で用いるように、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」または「ヘテロサイクリル」なる語は互換的に使用され、飽和または一部飽和のいずれかであって、炭素原子の他に１または複数の、好ましくは１〜４個の、上記されるようなヘテロ原子を有する、３−７員の単環式または７−１０員の二環式ヘテロ環基をいう。ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびピラゾリニルが挙げられる。
「ヘテロサイクリルアルキル」なる語は、本発明の化合物のカルバゾールコアに連結するアルキル基に結合したヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルをいう。
「カウンターイオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセタートおよびスルファートなどの負電荷種、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ ＋（ここでｎ＝０−４で、ｍ＝０−４））等などの正電荷種を示すのに使用される。
「電子求引基」（ＥＷＧ）なる語は、結合を分極化させ、電子密度を該基そのものに引っ張り、他の結合基より遠ざける置換基をいう。ＥＷＧの例として、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧの好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、およびヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧのより好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ３およびＣＮが挙げられる。
本明細書で用いるように、「アミン保護基」なる語は、アミン基を保護するために、有機合成の分野で知られる基であって、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核物質、ヒドラジン還元剤、アクチベータ、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定しているいずれの基も意味する。このようなこれらの基準に適合するアミン保護基は、GreeneおよびWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」 John Wiley & Sons, New York (1991) および「The Peptides：Analysis, Synthesis, Biology」, Vol. 3, Academic Press, New York（1981）（その内容が出典を明らかにすることで本明細書に組み込まれる）に列挙される基を包含する。アミン保護基の例として、以下に限定されないが、次の基：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバマート型；（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバマート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバマート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチルおよびベンジルなどのアルキル型；および２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
本明細書に言及されるように、「置換される」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の原子と置換されることを意味する；ただし、規定の結合価は維持されており、置換が安定した化合物をもたらすものとする。本明細書で使用されるように環二重結合は、隣接する環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物に窒素原子がある場合（例えば、アミンの場合）には、これらの窒素は酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）と反応することでＮ−オキシドに変換され、本発明の別の化合物が得られる。かくして、式で示され、かつ特定される窒素原子は、示されている窒素とそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及んでいると考えられる。
任意の可変基が化合物の構成要素または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が結合する所定の式で示される化合物の残基に存する原子を示すことなく、かかる置換基が示される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「医薬的に許容される」なる文言は、本明細書にて、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに使用される。
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）より形成される塩を包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remington Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示を引用することにより本明細書に組み入れることとする。
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Design of Prodrugs, Bundgaard, H.編, Elsevier（1985）；およびMethods in Enzymology, 112：309-396, Widder, K.ら編, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、King, F.D.編、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth, C.G.編、Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは別の条件で使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で用いるように、「患者」なる語は、本発明の方法により治療されるべき生物をいう。かかる生物は、好ましくは、以下に限定されないが、哺乳類（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）を包含し、最も好ましくはヒトを包含する。
本明細書で用いるように、「有効量」なる語は、例えば、研究員または臨床医により探求されている、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう、薬物または医薬品、すなわち本発明の化合物の量を意味する。さらには、「治療上の有効量」なる語は、有効量が投与されていない対応する対象と比べて、疾患、障害または副作用の治療、治癒、防止または寛解の改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす量を意味する。有効量は１または複数の投与、適用または投与量で投与でき、特定の処方または投与経路に限定されないものとする。該用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を亢進するのに効果的な量を包含する。
本明細書で用いるように、「治療する」なる語は、病態、疾患、障害等の改善をもたらすか、それらの症状を寛解するいずれの作用も、例えば、和らげる作用、小さくする作用、調整する作用、改良する作用、または排除する作用も包含する。
本明細書で用いるように、「医薬組成物」なる語は、活性剤と、その組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療に用いるのに特に適するようにする、不活性または活性な担体との組み合わせをいう。
塩基の例として、以下に限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）の水酸化物、アンモニア、および式：ＮＷ４ ＋（ここで、ＷはＣ１−４アルキルである）で示される化合物等が挙げられる。
療法にて用いるのに、本発明の化合物の塩は医薬的に許容されるものと考えられる。しかしながら、医薬的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、医薬的に許容される化合物の調製または精製においてその用途を見出す可能性がある。
調製方法
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に周知の多数の方法にて調製され得る。本発明の化合物は、合成有機化学の分野にて既知の合成方法と一緒に、以下に記載の方法を用い、あるいは当業者であれば認識されるようにそれに変形を加えて、合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法である。本明細書にて引用される文献はすべて、出典を明らかにすることでその内容をすべて本明細書に取り込むものとする。
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて調製され得る。反応は使用される試薬および材料に適する溶媒中で行われ、変形をなすのに適する。また、下記の合成方法の記載にて、提案されている全ての反応条件は、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含め、その反応の標準となる条件であるように選択され、それは当業者であれば容易に認識しうるものである。分子の様々な部位にある官能基は提案される試薬および反応と適合可能でなければならないことを有機合成の分野の当業者であれば理解するであろう。反応条件と適合可能である置換基に対するかかる制限は当業者にとって容易に理解されるものであり、適合しない場合には別法が用いられなければならない。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するとか、あるいは他の工程のスキームと比べて１の工程のスキームを優先的に選択するとの判断を要求することとなるであろう。この分野における合成経路を計画するにおいてもう一つ別の大きな要因は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を慎重に選択することであることも理解されよう。訓練された実施者に対して多数の代わりの保護基を記載する信頼のおける説明書がグリーンとワッツ（GreeneおよびWuts）のものである（Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999）。
式（Ｉ）の化合物は、次のスキームにて説明される方法を引用することで調製されてもよい。スキームに示されるように、最終生成物は、式（Ｉ）と同じ構造式を有する化合物である。式（Ｉ）のいずれの化合物も、適切な置換基を有する試薬を適宜選択することで、スキームに従って生成されうることが理解されよう。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は当業者であれば容易に選択することができる。出発物質は市販品として入手可能であるか、あるいは当業者によって容易の調製される。化合物の構成要素は本願明細書のいずれかにて定義されるとおりである。
式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム１−１０に要約されるように、行うことができる。
Figure 2016513137
スキーム１の工程１にて、型ｉの置換フェノールを、適切な条件下で、型ｉｉのシクロヘキサノンに変換する。このことは、例えば、水素雰囲気下、ロジウム／アルミナなどの適切な触媒を用い、エタノールなどの適当な溶媒中で還元し、つづいて得られたアルコールを、酸化クロム（ＶＩ）および硫酸をアセトンなどの溶媒中で使用するなどの当業者に公知の種々の条件下で酸化することで達成されてもよい。
工程２：スキーム１の第２工程は、型ｉｉｉの置換アニリンを、塩酸などの適当な酸の存在下、水などの適当な溶媒中、亜硝酸ナトリウムと反応させるなどの種々の条件下でジアゾニウム中間体に変換し、つづいて塩酸の存在下で塩化スズ（ＩＩ）を用いて還元するなどの適当な条件下で型ｉｖのヒドラジンに還元することで達成される。
工程３：型ｉｉおよびｉｖの中間体は、酢酸などの適当な溶媒中で加熱するなどの多くの条件下で型ｖのテトラヒドロカルバゾールに変換されてもよい。所望により、この時点で、型ｉｖの中間体の官能基は、必要とあれば、調整されてもよい。例えば、型ｉｖの中間体のＲ２基がカルボン酸であるならば、該基は、この時点で、ＥＤＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング剤の存在下、ＴＨＦおよびＤＣＭなどの適当な溶媒または溶媒の混合液中で所望のアミンと反応させるなどの、当業者に公知の種々の条件によりアミドに変換されてもよい。
工程４：型ｖの中間体は、ＤＤＱなどの適当な試薬を用い、トルエンなどの適切な溶媒中で酸化することにより型ｖｉのカルバゾールに変換されてもよい。
工程５：この時点で、必要とあれば、型ｖｉの中間体のＸ基は式（Ｉ）のＡ基に変換されてもよい。例えば、Ｘがハライドで、所望のＡ基がアリールまたはヘテロアリール環であるならば、型ｖｉの中間体の型ｖｉｉの中間体への変換は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒、および適当な塩基、例えばリン酸三カリウムの存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、適当なボロン酸またはそのエステルと反応させるなどの当業者に公知の種々の条件下で達成されてもよい。
工程６：この時点で、必要とあれば、式（Ｉ）のＲ基が、適切な条件下で取り付けられてもよい。当業者であれば、適切な条件がＲ基の性質に応じて変化することを認識するであろう。例えば、Ｒがアルキル基である場合、型ｖｉｉの型ｖｉｉｉへの変換は、Ｒを適切なアルキルハライド、例えば臭化物またはヨウ化物と、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、アセトンなどの適当な溶媒中で反応させることでなされてもよい。あるいは、Ｒがスルホニル基である場合、この変換は、型ｖｉｉを適当な塩化スルホニルと、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下、ＴＨＦなどの適当な溶媒中で反応させることで達成されてもよい。
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物を合成するのに、スキーム２に示されるように、これらの工程の順序を、必要に応じて、または所望によって変えてもよいことを理解するであろう。
Figure 2016513137
工程１：当業者であれば、工程１の適切な条件がＲ基の特性に応じて変化することを理解するであろう。例えば、Ｒがアルキル基である場合、型ｖｉをｖｉ−ａとする変換は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、アセトンなどの適切な溶媒中、Ｒと適切なハロゲン化アルキル、例えば臭化またはヨウ化アルキルとの反応でなされてもよい。あるいは、Ｒがスルホニル基である場合、その変換は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下、ＴＨＦなどの適当な溶媒中にて、型ｖｉを適当な塩化スルホニルと反応させることで達成され得る。
工程２：この時点で、必要により、中間体ｖｉ−ａのＸ基を式（Ｉ）のＡ基に変換してもよい。例えば、Ｘがハライドで、所望のＡ基がアリールまたはヘテロアリール環であるならば、中間体ｖｉ−ａの中間体ｖｉｉｉへの変換は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒、および適当な塩基、例えばリン酸三カリウムの存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、適当なボロン酸またはエステルと反応させるといった、当業者に既知の種々の条件下で行われてもよい。
この時点で、所望により、置換基Ｒ１−Ｒ１３のさらなる修飾をスキーム３−９に示されるように行ってもよい。
Figure 2016513137
中間体ｉｘのＲ１基がエステルである場合には、スキーム３に示されるようにそれを修飾してもよい。
工程１：スキーム３の第１工程は当業者に既知の様々な条件でなされてもよい。例えば、ＲＡがエチルである場合、そのエステルは、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、または水などの溶媒または混合溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基と反応させることで加水分解し、カルボン酸中間体ｘを得てもよい。
工程２：スキーム３の第２工程は当業者に既知の種々の方法によりなされてもよい。例えば、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、中間体ｘをＨＣＴＵなどの適切なカップリング剤および所望のアミンと反応させてアミド中間体ｘｉを得、それを所望によりスキーム１の工程５または工程６に用いてもよい。
Figure 2016513137
中間体ｉｘのＲ１基がエステルである場合には、スキーム４に示されるようにそれを修飾してもよい。
工程１：スキーム４の第１工程は当業者に既知の様々な条件でなされてもよい。例えば、中間体ｉｘのエステルは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤でアルコールに還元されてもよい。次にこのアルコールを、適当な酸化条件を使用することで、例えば、ＤＣＭなどの溶媒中、デス・マーチン・ペルヨージナンを用いることで、アルデヒド中間体ｘｉｉに酸化してもよい。
工程２：中間体ｘｉｉは、メタノールなどの適当な溶媒中、過酸化水素などの過酸化物を用いるなどの、様々な条件下でフェノール中間体ｘｉｉｉに変換されてもよい。
工程３：所望により、中間体ｘｉｉｉはＲＢ基を導入することでさらに修飾されてもよい。当業者であれば、この変形を行うための適切な条件が置換基ＲＢの特性に応じて変化することを理解するであろう。例えば、ＲＢがアルキルである場合、それは、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、アセトンなどの適切な溶媒中、中間体ｘｉｉｉを適当なハロゲン化アルキルと、例えばヨウ化メチルと反応させることで導入されてもよい。あるいは、ＲＢがカルバマートである場合、それは、ピリジンなどの適切な塩基の存在下、中間体ｘｉｉｉを適切に官能基導入されているカルバミルクロリドと反応させることで導入されてもよい。中間体ｘｉｖは、必要に応じて、例えば、スキーム１の工程５または工程６で使用されてもよい。
Figure 2016513137
スキーム５の工程１において、アルデヒド中間体ｘｉｉは、還元アミノ化によりアミン中間体ｘｖに変換される。当業者であれば、この変換を達成するのに、中間体ｘｉｉをＤＭＦなどの適当な溶媒中で所望のアミンと反応させ、つづいて三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤を添加するといった複数の手段があることを理解するであろう。中間体ｘｖは、所望により、例えば、スキーム１の工程５または工程６で使用されてもよい。
Figure 2016513137
中間体ｉｘのＲ１基がエステルである場合には、そのエステルはスキーム６に示されるように修飾されてもよい。
工程１：スキーム６の第１工程は当業者に既知の種々の方法によりなされてもよい。例えば、ＲＡがエチル、そのエステルは、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、または水などの溶媒または混合溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基と反応させることで加水分解し、カルボン酸中間体ｘｉｉを得てもよい。
工程２：カルボン酸中間体ｘは、種々の条件下、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒中、ジフェニルホスホリルアジドと反応させることでアミン中間体ｘｖｉに変換されてもよい。ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールの添加は対応するカルバマートを生成し；この添加を行うとすれば、第２工程を付加し、所望により、該カルバマートを取り出してもよい。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル カルバマートを、ＤＣＭなどの溶媒中、ＴＦＡと反応させてアミン中間体ｘｖｉを生成してもよい。所望により、Ｘ基がブロミドなどのハライドである場合、カルバマートを取り出す前にＡ基に変換されてもよい。例えば、所望のＡ基がアリールまたはヘテロアリール環である場合、中間体ｘｉｉの中間体ｘｖｉへの変換は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒、および適当な塩基、例えばリン酸三カリウムの存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、適当なボロン酸またはエステルと反応させるといった、当業者に既知の種々の条件下で行われてもよい。
工程３：所望により、１または複数のＲＢおよびＲＣ基を導入することによるアミン中間体ｘｖｉのさらなる官能基導入が望ましい場合、この操作はこの時点で行われてもよい。当業者であれば、この変換のための適切な条件が置換基ＲＢおよび／またはＲＣの特性に応じて変化することを認識するであろう。
例えば、ＲＢおよび／またはＲＣがアルキルである場合、該アルキルは、中間体ｘｖｉを、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、アセトンなどの適切な溶媒中、適当なハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルと反応させることで導入されてもよい。あるいは、ＲＢおよび／またはＲＣがカルバマートである場合、それは、中間体ｘｖｉを、ピリジンなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、クロロギ酸エチルなどの適宜に官能基導入されているクロロホルマートと反応させることで導入されてもよい。ＲＢおよび／またはＲＣがアシル基である場合、それはピリジンなどの適当な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、中間体ｘｖｉを塩化アセチルなどの適当なハロゲン化アシルと反応させることで導入されてもよい。ＲＢおよび／またはＲＣが尿素である場合、それは、ピリジンなどの塩基、ＤＭＡＰなどの触媒の存在下、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、中間体ｘｖｉを適切なイソシアネートと反応させることで導入されてもよい。当業者であれば、ＲＢ基とＲＣ基が同じでないことが望ましい場合に、それらが上記の適切な条件を連続的に適用することにより２工程で導入されてもよいことを理解するであろう。
中間体ｘｖｉｉは、所望により、例えば、スキーム１の工程５または工程６にて使用されてもよい。
Figure 2016513137
工程１：スキーム７の工程１において、中間体ｘｖｉのアミンを、中間体ｘｖｉを亜硝酸ｔ−ブチルなどの亜硝酸アルキルおよび臭化銅（ＩＩ）などの銅供給源と、アセトニトリルなどの適当な溶媒中で反応させることで、ブロミドなどのハライドＹに変換してもよい。
工程２：所望により、中間体ｘｖｉｉｉのハライドＹは異なる官能基Ｚに変換されてもよい。当業者であれば、この変換の適切な条件が置換基Ｚの特性に応じて変化することを理解するであろう。
例えば、所望のＺ基がアリールまたはヘテロアリール環であるアリールまたはヘテロアリール基である場合、中間体ｘｖｉｉｉの中間体ｘｉｘへの変換は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒、および適当な塩基、例えばリン酸三カリウムの存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、適当なボロン酸またはエステルと反応させるといった、当業者に既知の種々の条件下で行われてもよい。中間体ｉｘは、所望により、例えば、スキーム１の工程５または工程６にて用いられてもよい。
Figure 2016513137
工程１：エステル中間体ｉｘは、種々の条件下で、例えば、中間体ｉｘを、ＴＨＦおよびジエチルエーテルなどの適当な溶媒または混合溶媒中、適当な有機金属試薬、例えば臭化メチルマグネシウムと反応させることで、ジアルキルカルビノール中間体ｘｘに変換され得る。
工程２：所望により、中間体ｘｘのアルコールは、この時点で、異なる官能基Ｙに変換されてもよい。当業者はこの変換の適切な条件が置換基Ｙの特性に応じて変化することを認識するであろう。例えば、所望のＹ基がアミンである場合、この変換は、中間体ｘｘを、ジエチルエーテルなどの適当な溶媒中、塩酸などの適当な酸と反応させ、つづいて所望のアミンを添加することで達成されてもよい。中間体ｘｘｉは、所望により、例えば、スキーム１の工程５または工程６にて使用されてもよい。
Figure 2016513137
いずれか都合のよい時点で、スキーム１での中間体ｖ−ｖｉｉｉの官能基は、所望により調整されてもよい。例えば、中間体ｖｉのＲ２基は、スキーム９に示されるように、修飾されてもよい。
工程１：スキーム９の工程１にて、中間体ｖｉ−ａの官能基Ｒ２は、所望により、中間体ｘｘｉｉの別の官能基Ｒ２に変換されてもよい。当業者はこの変換の適切な条件がｖｉ−ａおよびｘｘｉｉでの置換基Ｒ２の特性に応じて変化することを認識するであろう。例えば、中間体ｖｉ−ａのＲ２が第一アミドで、中間体ｘｘｉｉの所望のＲ２基がニトリルである場合、その変換は中間体ｖｉ−ａを、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、バージェス試薬などの適当な脱水化剤と反応させることで達成されてもよい。あるいは、中間体ｖｉ−ａのＲ２が第一アミドで、中間体ｘｘｉｉの所望のＲ２基がチオアミドである場合、その変換は中間体ｖｉ−ａをジグライムなどの適当な溶媒中で五硫化リンの試薬および炭酸水素ナトリウムなどの塩基と反応させることで達成されてもよい。あるいはまた、中間体ｖｉ−ａのＲ２が第一アミドであり、中間体ｘｘｉｉの所望のＲ２基がイソキサゾールである場合、その変換は中間体ｖｉ−ａを２，３−ジブロモプロパ−１−エンなどの試薬および炭酸セシウムなどの塩基とＤＭＦなどの適当な溶媒中で反応させることにより達成されてもよい。中間体ｘｘｉｉは、所望により、例えば、スキーム１の工程５または工程６で使用されてもよい。
あるいは、カルバゾール 中間体ｖｉｉｉはスキーム１０に示されるように調製されてもよい。
Figure 2016513137
工程１：所望により、スキーム１０の工程１において、式（Ｉ）のＡ基は、中間体ｉｉｉにある適当なハライドまたはシュードハライドより導入されてもよい。例えば、Ｘがブロミドで、所望のＡ基がアリールまたはヘテロアリール環である場合、中間体ｉｉｉの中間体ｉｉｉ−ａへの変換は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒、および適当な塩基、例えばリン酸三カリウムの存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、適当なボロン酸またはエステルと反応させるといった、当業者に既知の種々の条件下で行われてもよい。
工程２：スキーム１０の工程２にて、中間体ｉｉｉ−ａは、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）などの適当な触媒、および炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下、トルエンなどの適切な溶媒中、アリールハライドまたはシュードハライドと反応させることにより中間体ｘｘｉｉｉに変換される。
工程３：スキーム１０の第３工程は、中間体ｘｘｉｉｉを、ピバル酸などの適当な溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの適当な触媒と反応させ、中間体ｖｉｉｉを得ることにより達成されてもよい。中間体ｖｉｉｉは、所望により、例えば、スキーム１の工程５または工程６に記載されるように使用されてもよい。
実施例
本発明を以下の実施例を用いてさらに説明する。実施例は単に例示として付与されるに過ぎないことを認識すべきである。上記の開示および実施例から、当業者は発明の本質的特徴を確かめることができ、その発明の精神および範囲を逸脱することなく、発明を様々な使用および条件に適合させるように、種々の変更および修飾を加えることができる。その結果、本発明は、後記される例示としての実施例に限定されるものではなく、むしろ添付する特許請求の範囲により限定されるものである。
Figure 2016513137
Figure 2016513137
Figure 2016513137
Figure 2016513137
実施例１
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程１ａ：エチル ３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート
エチル ３−ヒドロキシベンゾアート（５０ｇ、３０１ミリモル）のエタノール（７００ｍＬ）中溶液をアルミナ上５％ロジウム（５ｇ、２.４２９ミリモル）と２リットルのパール（Parr）圧力ビン中で合わせ、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下、室温で震盪した。そのビンを以後８時間にわたって水素で３回再加圧し、次に３日間震盪した。その混合物をセライトを通して濾過し、個体をエタノールで濯ぎ、濾液を減圧濃縮して無色の液体（５３.３ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０５分；カラム：Luna、３.０ｘ５５ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：４ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程１ｂ：エチル ３−オキソシクロヘキサンカルボキシラート
エチル ３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（５３.３ｇ、２９４ミリモル）のアセトン（７００ｍＬ）中溶液を氷水槽（内部温度１０−１５℃）で攪拌し、ジョーンズ試薬（１２０ｍＬ、３２０ミリモル）を滴下して処理した。ジョーンズ試薬をすべて添加した後も、色相は黄色のままであった。反応液を１０−１５℃で２５分間攪拌し、次にイソプロパノール（４０ｍＬ）を加え、該反応液を１０−１５℃で１５分間攪拌した。
溶液が青緑に変色した。上澄みをスラッジからデカントし、攪拌し、新たなアセトンで３回トリチュレートし、セライトパッドを通してデカントした。上澄みを合わせ、減圧濃縮し、残渣をエーテルに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および食塩水の混合液（１：１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して所望の生成物（５２.２ｇ、９５％）を無色の油状物として得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝１.０７分、カラム：Luna、３.０ｘ５５ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：４ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程１ｃ：５−ブロモ−２−ヒドラジニル安息香酸・二塩酸塩
亜硝酸ナトリウム（７.００ｇ、１０１ミリモル）のＨ２Ｏ（３４ｍＬ）中溶液を、冷却（−１４℃、氷／塩の槽）した２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２０.８７ｇ、９７ミリモル）の濃ＨＣｌ（９６ｍＬ）中クリーム色懸濁液に、温度が０℃を越えないような速度で（１２分間にわたって）滴下して加えた。その明褐色溶液を０℃で６分間攪拌し、塩化スズ（ＩＩ）（５５.０ｇ、２９０ミリモル）の濃ＨＣｌ（３４.０ｍＬ）中の冷却（−２０℃、イソプロパノール／ドライアイス）し、速やかに攪拌した溶液に、温度が−２０℃と−５℃の間に留まるような速度で（３０分間にわたって）少しずつ添加した。添加する間は、ジアゾニウム中間体を含むフラスコを氷／塩の槽に維持した。添加終了後、その反応混合物を−１０℃で４５分間攪拌し、次に冷却槽を取り外した。得られたクリーム色懸濁液を室温に加温し、室温で１時間攪拌した。固形物を濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄し、フィルターケーキを通して空気を吸引することで乾燥し、所望の生成物（２１.９８ｇ）を灰色個体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝０.５６分、カラム：Luna、３.０ｘ５５ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：４ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程１ｄ：６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
５−ブロモ−２−ヒドラジニル安息香酸・二塩酸塩（２１.９ｇ、６９.９ミリモル）およびエチル ３−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１５.０ｇ、８０ミリモル）のＡｃＯＨ（１７５ｍＬ）中クリーム色懸濁液を還流温度（油浴温度１３０℃）で４時間加熱した。加熱を止め、反応混合物を室温に冷却して濾過した。固体を酢酸で洗浄し、窒素流で乾燥し、所望の生成物（１９.９ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝１.４５分、カラム：Luna、３.０ｘ５５ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：４ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程１ｅ：エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（１８.５ｇ、４２.４ミリモル）、ＥＤＣ（１０.５８ｇ、５５.２ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（８.４５ｇ、５５.２ミリモル）のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（５／１）（４８０ｍＬ）中軽質（light）懸濁液に、水酸化アンモニウム（９.９１ｍＬ、７６ミリモル）を添加した。反応液を室温で週末にかけて攪拌した。反応混合液を濃縮し、ついで５００ｍＬの水でトリチュレートし（超音波処理に２分間付し）、次に空隙率が中程度のガラスフリットを通して濾過した。固形物を水で洗浄し、窒素流下で乾燥させ、所望の生成物（１５.１ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９４分、カラム：Luna、３.０ｘ５５ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：４ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程１ｆ：エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１５.１ｇ、３９.７ミリモル）、ＤＤＱ（２３.５ｇ、１０１ミリモル）およびトルエン（５００ｍｌ）を還流冷却器を装着した１リットルの丸底フラスコ中で合わせ、還流温度で４５分間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、空隙率が中程度のガラスフリットを通して濾過した。固体をトルエンで洗浄し、窒素流下で乾燥させた。その結晶性生成物を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液の混合液に溶かした。層を分離し；水層をＮａ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液で２回以上、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で１回、ついで食塩水で抽出した。すべての水層を酢酸エチルで１回逆抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。
濾過による母液を減圧濃縮に付し、次に酢酸エチルに溶かし、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で３ｘ、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で１回、ついで食塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮に付した。この物質を以前の抽出より得られた物質と合わせ、所望の生成物（１７.０ｇ、８３％）を得、それをさらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９６分、カラム：Luna、３.０ｘ５５ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：４ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程１ｇ：６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸
エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１３.６０ｇ、２６.４ミリモル）をＴＨＦ（２４０ｍｌ）／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）（２９０ｍＬ）に懸濁させた。ＮａＯＨ（１Ｍ）（７９ｍＬ、７９ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。さらに３０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを加え、該混合物を室温でさらに３時間攪拌した。該混合物をほとんど乾固の状態となるまで濃縮した。１Ｌの水を加え、該混合物を３０分間超音波処理に付した。１１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを攪拌しながら上記の混合物に添加した。褐色沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、吸気の手段を介して一夜乾燥させた。所望の生成物（１２.１ｇ）を得、さらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ保持時間＝０.９７分、カラム：Luna、３.０ｘ５５ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：４ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程１ｈ：８−カルバモイル−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸
６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（１０５０ｍｇ、３.１５ミリモル）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（１０５５ｍｇ、４.７３ミリモル）に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）を添加した。その反応物を脱気し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１２９ｍｇ、０.１５８ミリモル）および水性リン酸三カリウム（３.１５ｍＬ、９.４６ミリモル）を加えた。反応物を脱気し、８０℃で加熱した。１０％ＬｉＣｌを加え、該反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮して所望の生成物（８００ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ保持時間＝０.７４、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２分かけて２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで２分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
８−カルバモイル−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（２６ｍｇ、０.０７４ミリモル）に、ＨＣＴＵ（８９ｍｇ、０.２２３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２７.３ｍｇ、０.２２３ミリモル）およびＤＭＦ（１.０ｍＬ）を添加した。次にピペリジン（３８.０ｍｇ、０.４４７ミリモル）を加え、反応物を室温で２時間攪拌させた。粗物質を濾過し、次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。
最終生成物の収量は３.７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は１００％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：保持時間：１.５１分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ＋］
注入２条件：保持時間：１.５２分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
実施例２
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程２ａ：８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸
８−カルバモイル−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（８００ｍｇ、２.２９０ミリモル）に、アセトン（１.０ｍＬ）、炭酸カリウム（１２６６ｍｇ、９.１６ミリモル）、１８Ｃ６（６０.５ｍｇ、０.２２９ミリモル）および（ブロモメチル）シクロプロパン（３０９２ｍｇ、２２.９０ミリモル）を添加した。反応物を加熱して７０℃にした。２４時間後、反応物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（２.１８６ｍＬ、２１.８６ミリモル）を加えた。該反応液を室温で２時間攪拌した。該反応液を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加え、沈殿物を集め、所望の生成物（９７０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝０.７７、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２分かけて２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで２分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（５２ｍｇ、０.１２９ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）に、ＨＣＴＵ（１５４ｍｇ、０.３８７ミリモル）、ＤＭＡＰ（４７.２ｍｇ、０.３８７ミリモル）およびシス−２，６−ジメチルモルホリン（８９ｍｇ、０.７７３ミリモル）を加えた。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。最終生成物の収量は２８.３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９５％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：保持時間：１.５５４分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ＋］
注入２条件：保持時間：１.５４８分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３５−８.３１（ｍ，２Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，２Ｈ）、１.３０−０.８６（ｍ，７Ｈ）、０.３７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，４Ｈ）
実施例３
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程３ａ：３−ブロモ−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（５４２ｍｇ、１.３０２ミリモル）／ＤＭＦ（５.０ｍＬ）に、ＨＣＴＵ（５１８ｍｇ、１.３０２ミリモル）、ＤＭＡＰ（４７７ｍｇ、３.９０ミリモル）およびモルホリン（６８０ｍｇ、７.８１ミリモル）を添加した。２時間後、水中１０％ＬｉＣｌを加え、沈殿物を集めた。該固形物を水で洗浄し、風乾させて所望の生成物（３８５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝０.７７、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２分かけて２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで２分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
３−ブロモ−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０.７４６ミリモル）および３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（２３３ｍｇ、１.０４４ミリモル）に、ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加した。反応物を脱気処理し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１５.２３ｍｇ、０.０１９ミリモル）および水性リン酸三カリウム（０.７４６ｍＬ、２.２３７ミリモル）を加えた。反応物を脱気処理し、８０℃で終夜加熱した。水を加えて沈殿物を集めた。該固形物を水で洗浄し、乾燥させて所望の生成物（３２０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝０.７４、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２分かけて２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで２分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（３６ｍｇ、０.０８６ミリモル）／セトン（１ｍＬ）に、（ブロモメチル）シクロプロパン（１１６ｍｇ、０.８６０ミリモル）および炭酸カリウム（４７.６ｍｇ、０.３４４ミリモル）を添加した。反応液を７０℃で終夜加熱した。該反応液を濾過して濃縮した。
粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。該化合物の収量は１２.６ｍｇであった。
ＨＰＬＣ保持時間＝０.７８、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２分かけて２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで２分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（メチルスルホニル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（６４ｍｇ、０.１５３ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１８.３５ｍｇ、０.４５９ミリモル）を添加した。該反応液を室温で１５分間攪拌させ、ついでメタンスルホニルクロリド（０.０１２ｍＬ、０.１５３ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応液を１滴の水でクエンチさせて濾過した。
粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。生成物の収量は３.２ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９９％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：保持時間：１.１６２分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ＋］
注入２条件：保持時間：１.１７４分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例６
７−（（４−シアノ−１−ピペリジニル）カルボニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程６ａ：８−カルバモイル−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸
脱気処理した６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（２ｇ、６.００ミリモル）、（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（１.２６９ｇ、９.０１ミリモル）のＤＭＦ（６０.０ｍｌ）中溶液に、窒素下にて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（３００ｍｇ、０.３６７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２.４８９ｇ、１８.０１ミリモル）を添加した。反応混合液に窒素をパージし、９５℃で２時間加熱した。反応混合液を濾過し、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨが約７となるように中和した。反応混合液を８００ｍＬの氷上に注ぎ、室温で終夜攪拌した。沈殿物をフリット漏斗を介して濾過し、８−カルバモイル−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（２.４２ｇ、６.９３ミリモル、収率１１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０.１
Figure 2016513137
 工程６ｂ：７−（４−シアノピペリジン−１−カルボニル）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
８−カルバモイル−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０.２２９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ピペリジン−４−カルボニトリル（７６ｍｇ、０.６８７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１２０ｍＬ、０.６８７ミリモル）を、つづいてＨＯＢＴ（１０５ｍｇ、０.６８７ミリモル）およびＥＤＣ（１３２ｍｇ、０.６８７ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、沈殿物を得た。濾過に供し、７−（４−シアノピペリジン−１−カルボニル）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（９６ｍｇ、０.２１７ミリモル、収率９５％）を褐色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２.４
７−（４−シアノピペリジン−１−カルボニル）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（４６ｍｇ、０.１０４ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.１３５ｍＬ、０.１３５ミリモル）を添加した。反応混合液は黄変し、それを５分間攪拌し、つづいてメタンスルホニルクロリド（０.０２４ｍＬ、０.３１３ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１０分間攪拌し、ついで濃縮した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。
生成物の収量は３.９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は８９％であった。
２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：保持時間：１.１６分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ＋］
注入２条件：保持時間：１.１６分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ＋］
表１に示される実施例の化合物を実施例６の記載と同じ操作で合成した：
Figure 2016513137
Figure 2016513137
Figure 2016513137
Figure 2016513137
ＨＰＬＣ条件：
Ａ：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
Ｂ：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
実施例２０
７−（（４−シアノ−１−ピペリジニル）カルボニル）−９−（シクロプロピルスルホニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
７−（４−シアノピペリジン−１−カルボニル）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２０ｍｇ、０.０４５ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.０５９ｍＬ、０.０５９ミリモル）を添加した。反応混合液は黄変し、それを５分間攪拌し、つづいてシクロプロパンスルホニルクロリド（１９.１１ｍｇ、０.１３６ミリモル）を加えた。該反応混合液を室温で１０分間攪拌し、ついで濃縮した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２５分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。生成物の収量は２.３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９３％であった。
２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：保持時間：１.２０分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ＋］
注入２条件：保持時間：１.２０分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ＋］
表２に示される実施例の化合物を実施例２０の記載と同じ操作により合成した。
Figure 2016513137
Figure 2016513137
ＨＰＬＣ条件：
Ａ：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
Ｂ：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
実施例２７
ｔｅｒｔ−ブチル （８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）カルバマート
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程２７ａ：シクロプロピルメチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（５２８ｍｇ、１.５８５ミリモル）に、アセトン（１.０ｍＬ）、炭酸カリウム（８７６ｍｇ、６.３４ミリモル）、１８Ｃ６（４１.９ｍｇ、０.１５８ミリモル）および（ブロモメチル）シクロプロパン（２１４０ｍｇ、１５.８５ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で終夜加熱させた。反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）、水（１.０ｍｌ）および５０％ＮａＯＨ（０.７９２ｍＬ、７.９２ミリモル）を加えた。該反応物を室温で８時間攪拌させ、一部濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（５.０ｍｌ）で希釈して濾過した。固形物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、空気を終夜にわたって流して乾燥させ、シクロプロピルメチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（４０８ｍｇ、６２％）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝０.８４、カラム条件：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程２７ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル カルバマート
６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（３）（０.０５０ｇ、０.１２９ミリモル）を４Åモレキュラ・シーブス（０.１００ｇ、０.１２９ミリモル）とジオキサン（０.６４６ｍｌ）中で混合した。該混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０.０４４ｍＬ、０.３１９ミリモル）およびジフェニルホスホラジダート（０.０６９ｍＬ、０.３１９ミリモル）を添加した。該混合物を５５℃で２時間攪拌した。ｔＢｕＯＨ（０.１２３ｍＬ、１.２９１ミリモル）を該混合物に加え、８０℃で１６時間攪拌した。該混合物を濃縮し、０.４ｍｌのＤＣＭで希釈し、０−１００％酢酸エチル／ヘプタンを用いて１２Ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。濃縮後、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバマートをオフホワイトの固形物（１１.８ｍｇ、２０％）として集めた。
ＨＰＬＣ保持時間＝０.９７、カラム条件：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル （６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）カルバマート（１８.５０ｍｇ、０.０４０ミリモル）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（１３.５１ｍｇ、０.０６１ミリモル）に、ＤＭＦ（４０４μｌ）を添加した。反応物を脱気処理し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１.６４８ｍｇ、２.０１８マイクロモル）および３.０Ｍ水性三塩基性リン酸カリウム（４０.４μｌ、０.１２１ミリモル）溶液を加えた。反応物を窒素ガスで３回脱気処理し、８０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（３.０ｍｌ）で希釈した。水を加え、層を分離した。有機層を集め、１.０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を０.５ｍＬのＤＣＭに溶かし、４Ｇ ＩＳＣＯカラムに充填した。０−７５％酢酸エチル／ヘプタンで１２分かけて溶出する精製を行った。濃縮した後、ｔｅｒｔ−ブチル （８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）カルバマートを白色がかった固形物（１６.７ｍｇ、８８％）として集めた。
ＨＰＬＣ保持時間＝１.０１、カラム条件：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分.ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
７−アミノ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
２ドラムバイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチル （８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）カルバマート（０.１４６ｇ、０.３０８ミリモル）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、次に濃縮し、減圧下に置いてＴＦＡを除去した。残渣をＤＣＭ（１０.０ｍｌ）で希釈した。水を加えて層を分離した。有機層を集め、１.０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して７−アミノ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１０５ｍｇ、９１％）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝０.６３、カラム条件：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
７−アセトアミド−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
２ドラムバイアル中に、７−アミノ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０２０ｇ、０.０５３ミリモル）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、ピリジン（０.０４２ｇ、０.５３４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０.３２６ｍｇ、２.６７マイクロモル）および塩化アセチル（０.０２１ｇ、０.２６７ミリモル）を添加した。反応液を室温で０.５時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、０.４５μｍのナイロン膜シリンジフィルターを介して濾過した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、７−アセトアミド−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２.５ｍｇ、１１％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。.
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.１８８、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；（ＨＰＬＣ保持時間 方法ｂ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.２９１、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.１２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（dｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３４（ｓ，１Ｈ）、３.０１（ｓ，１Ｈ）、２.４８−２.４４（ｍ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.３４−１.２４（ｍ，１Ｈ）、０.４８−０.４０（ｍ，４Ｈ）
実施例３０
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（ジ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
５ｍＬのネジ蓋付きのバイアル中に、７−アミノ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０２２ｇ、０.０５９ミリモル）、炭酸セシウム（０.０５７ｇ、０.１７６ミリモル）、２−ブロモチアゾール（０.０１４ｇ、０.０８８ミリモル）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４.３８ｍｇ、５.８８マイクロモル）／ｔ−ブタノール（１ｍＬ）を加えて懸濁液を得た。該反応物に窒素を３回ポンプで送り込み／パージした。次にそれを８０℃で３時間加熱した。揮発物を窒素流下で除去し、残渣を１.０ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、５ミクロンのフィルターディスクを通して濾過した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた（０.８ｍｇ、２.３％）。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.８７；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.７８；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（（エチルカルバモイル）アミノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
２ドラムバイアル中に、７−アミノ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０３０ｇ、０.０８０ミリモル）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、ピリジン（１.０ｍｌ）、触媒性ＤＭＡＰおよびイソシアナートエタン（０.０２８ｇ、０.４０１ミリモル）を添加した。２時間１５分が経過した後、その反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、０.４５μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（（エチルカルバモイル）アミノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（３.２ｍｇ、８.８％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.３１８、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.３５１、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）ｄ ７.９８−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.０１（dｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.３５−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.２２−１.１７（ｍ，３Ｈ）、０.４９−０.３８（ｍ，４Ｈ）
実施例３２
エチル （８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）カルバマート
Figure 2016513137
２ドラムバイアル中に、７−アミノ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０２５ｇ、０.０６７ミリモル）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、ピリジン（０.０５３ｇ、０.６６８ミリモル）およびエチルカルボノクロリダート（０.０３６ｇ、０.３３４ミリモル）を添加した。反応液を室温で０.５時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、０.４５μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１０−１００％Ｂとし，次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、エチル （８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）カルバマート（５.９ｍｇ、１９％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.５８８、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.５８８、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）ｄ ８.０１−７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.９５−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.２５（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.３３−１.２６（ｍ，１Ｈ）、０.４９−０.３９（ｍ，４Ｈ）
実施例３３
メチル （８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）カルバマート
Figure 2016513137
上記した表記の化合物を、実施例３２の、エチル （８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）カルバマートの調製について記載した条件に従って、メチル カルボノクロリダートより調製した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。生成物の収量は１０.３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は１００％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：保持時間：１.４５７；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ＋］
注入２条件：保持時間：１.４５６分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
実施例３４
７−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
および実施例３５
６，７−ジブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
２ドラムバイアル中に、７−アミノ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０３５ｇ、０.０９３ミリモル）、アセトニトリル（０.４６７ｍｌ）、臭化銅（ＩＩ）（０.０２５ｇ、０.１１２ミリモル）を加え、２−メチル−２−ニトロソプロパン（０.０１２ｇ、０.１２６ミリモル）を滴下して加えた。反応液を室温で８時間攪拌した。該反応液を１.０ｍＬの１０％亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチして濃縮した。１０ｍｇの粗物質を、次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、７−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.５ｍｇ、１.１６％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.９３、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.９４１、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）ｄ ８.２５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.４４（ｍ，３Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０.４９−０.４２（ｍ，２Ｈ）、０.４０−０.３３（ｍ，２Ｈ）
第２生成物である、６，７−ジブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを、次の条件：Phenomenex Luna カラム ５μ、１００Å、２１.２ｘ１００ｍｍ、４０−１００％溶媒Ｂ（溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、１０分グラジエント、１５分間の操作、２５ｍＬ／分）を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。溶媒をロータリーエバポレーター（roto-evaporation）を介して濃縮した後、６，７−ジブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを黄色固形物（１０.０ｍｇ、２０％）として得た。分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用いて最終純度を決定した。
注入条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.０９、カラム条件：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４−２.４８（ｍ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.３０−１.１８（ｍ，１Ｈ）、０.３８−０.３３（ｍ，１Ｈ）、０.４１−０.３３（ｍ，３Ｈ）
実施例３６
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
７−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０２５ｇ、０.０５７ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０.０２９ｇ、０.１４３ミリモル）に、ＴＨＦ（０.５７０ｍｌ）を添加した。反応物を脱気処理し、次に［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１.８５９ｍｇ、２.８５マイクロモル）および３.０Ｍ三塩基性リン酸カリウム（０.０５７ｍＬ、０.１７１ミリモル）水溶液を添加した。反応物を脱気処理し、窒素ガスで３回埋め戻した。該混合物を６０℃で３０分間加熱するようにした。該反応液を濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、０.４５μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。
粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−ピリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２.６ｍｇ、９.２％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.５１４、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.４１９、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）ｄ ８.７４−８.６７（ｍ，２Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０.５３−０.３９（ｍ，４Ｈ）
実施例３７
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（メチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド、
Figure 2016513137
および実施例３８
９−（シクロプロピルメチル）−７−（ジメチルアミノ）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
２ドラムバイアル中に、７−アミノ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０２０ｇ、０.０５３ミリモル）、ＴＨＦ（１.０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（０.０２３ｇ、０.２１４ミリモル）およびヨードメタン（０.０１５ｇ、０.１０７ミリモル）を添加した。反応液を５０℃で４時間攪拌し、次にそれを室温で終夜攪拌した。反応物を水（０.１ｍｌ）でクエンチし、濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、０.４５μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。
各所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、最終化合物：
実施例３７ ９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（メチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１.６ｍｇ、７.７％）；２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.５１５、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.０８５、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）ｄ ７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０−６.５９（ｍ，２Ｈ）、４.４２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.３５−１.１９（ｍ，１Ｈ）、０.５０−０.３５（ｍ，４Ｈ）；
実施例３８ ９−（シクロプロピルメチル）−７−（ジメチルアミノ）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（４.１ｍｇ、１８.７％）；２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.７６８、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.１３３、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７.９１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１（ｓ，１Ｈ）、３.０９（ｓ，６Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.３４−１.２２（ｍ，１Ｈ）、０.５０−０.３５（ｍ，４Ｈ）；
を得た。
実施例３９
７−（シクロペンチルメチルアミノ）−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
２ドラムバイアル中に、７−アミノ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０３０ｇ、０.０８０ミリモル）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（０.０８５ｇ、０.８０１ミリモル）および（ヨードメチル）シクロペンタン（０.０３４ｇ、０.１６０ミリモル）を添加した。該反応液を８０℃で終夜加熱した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて３０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。
該化合物の収量は１.０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９９％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：保持時間：１.８０２分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ＋］
注入２条件：保持時間：１.５６３分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例４０
７−（アセチル（メチル）アミノ）−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
２ドラムバイアル中に、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（メチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０３３ｇ、０.０８５ミリモル）、ＤＣＭ（１.０ｍＬ）、ピリジン（０.３３６ｇ、４.２５ミリモル）および塩化アセチル（０.０３３ｇ、０.４２５ミリモル）を添加した。反応液を室温で０.５時間攪拌した。反応物を水（０.１ｍｌ）でクエンチし、濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、０.４５μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、７−（アセチル（メチル）アミノ）−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（９.５ｍｇ、２５％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.４４６、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.４４６、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）ｄ ８.２０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３２（ｓ，１Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３１−１.２２（ｍ，１Ｈ）、０.５１−０.４４（ｍ，２Ｈ）、０.３８（ｑ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）
実施例４１
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
２ドラムバイアル中に、７−アミノ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０１２ｇ、０.０３２ミリモル）、ＤＭＦ（１.０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（０.０１４ｇ、０.１２８ミリモル）および１−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタン（４.５８ｍｇ、０.０３２ミリモル）を添加した。反応液を１１０℃で７２時間攪拌した。該反応液を濃縮し、ＤＭＳＯ（２.０ｍｌ）で希釈し、次の条件：Phenomenex Luna カラム ５μ、１００Å、２１.２ｘ１００ｍｍ、３０−９０％溶媒Ｂ（溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、１０分のグラジエント、１５分間の操作、２５ｍＬ／分）を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。ロータリーエバポレーターでの蒸発を通して溶媒を濃縮して、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドをオフホワイトの固形物（１.２ｍｇ、８.２％）として集めた。最終純度は３つＬＣ／ＭＳ注入条件で決定した：
ＨＰＬＣ保持時間＝０.８、カラム条件：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間＝１１.５９９、カラム条件：Xbridge ４.６ｍｍｘ５０ｍｍ、３.５μｍ粒径；流速１ｍＬ／分；グラジエント時間 １５分間；１００％溶媒Ａ〜１００％溶媒Ｂおよび１００％溶媒Ｂで３分間保持；２５４ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）
ＨＰＬＣＲ保持時間＝１２.４３３、カラム条件：Sunfire ４.６ｍｍｘ５０ｍｍ、３.５μｍ粒径；流速１ｍＬ／分；グラジエント時間 １５分間；１００％溶媒Ａ〜１００％溶媒Ｂ、および１００％溶媒Ｂで３分間保持；２２０ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）ｄ ８.０６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２−３.７４（ｍ，４Ｈ）、３.６９（ｄｄ，Ｊ＝９.５、４.８Ｈｚ，４Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.１４−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２８（ｍ，４Ｈ）
実施例４２
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
２ドラムバイアル中に、５−クロロペンタン酸（０.１０８ｇ、０.７９１ミリモル）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、１滴のＤＭＦおよび二塩化オキサリル（０.０１４ｇ、０.１０７ミリモル）を添加した。該反応液を室温で１時間攪拌し、次に濃縮乾固させた。この濃縮物にＤＣＭ（１.０ｍＬ）、７−アミノ−９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０２０ｇ、０.０５３ミリモル）およびピリジン（０.０２１ｇ、０.２６７ミリモル）を添加した。反応液を室温で０.５時間攪拌した。該反応液をＤＣＭ（３.０ｍｌ）で希釈し、水（２.０ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３.０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１.０ｍｌ）で洗浄し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を２ドラムバイアルに移し、このバイアルにアセトン（１.０ｍＬ）、１８Ｃ６（０.７０６ｍｇ、２.６７マイクロモル）および炭酸カリウム（２.９５ｍｇ、０.０２１ミリモル）を添加した。該バイアルに蓋をし、５０℃で３時間攪拌した。該反応液を室温に冷却し、濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、０.４５μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１０.５ｍｇ、４０％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.５０５、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.５０４、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）ｄ ８.１６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.１３（ｍ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３８（ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.１０−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.３４−１.２２（ｍ，１Ｈ）、０.４９−０.３７（ｍ，４Ｈ）
実施例４３
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
上の表記した化合物を、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの調製について記載の条件に従って、３−クロロプロピル カルボノクロリダートより調製した。９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（８.９ｍｇ、４０％）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝１.３７５；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（２−オキソピロリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
上の表記した化合物を、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの調製について記載される条件に従って、４−ブロモブタン酸より調製した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。該物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ 粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで１５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。生成物の収量は１.７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は１００％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：保持時間：１.４５６分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ＋］
注入２条件：保持時間：１.４５３分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例４５
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
上の表記した化合物を、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの調製について記載される条件に従って、２−クロロエチル カルボノクロリダートより調製した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。所望の生成物の収量は７.６ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９９％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
注入２条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
実施例４６
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程４６ａ：エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（２ｇ、５.５４ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１.５３１ｇ、１１.０７ミリモル）、１８Ｃ６（０.１４６ｇ、０.５５４ミリモル）、および（ブロモメチル）シクロプロパン（３.７４ｇ、２７.７ミリモル）を添加した。反応物を７０℃で終夜加熱した。該反応液をセライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、次にその濾液を濃縮した。固形物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（２ｇ、４.８２ミリモル、収率８７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０１、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２分かけて２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで２分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程４６ｂ：エチル ８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.６００ｇ、１.４４５ミリモル）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（０.３８７ｇ、１.７３４ミリモル）に、ＴＨＦ（４.８ｍｌ）を添加した。該反応液をテフロンで裏処理した蓋で封をし、脱気処理を３回行い、窒素ガスを再び充満させた。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.０４７ｇ、０.０７２ミリモル）およびリン酸カリウムの３.０Ｍ水溶液（１.４４５ｍＬ、４.３３ミリモル）を加えた。反応物を３回脱気処理し、５５℃で３０分間加熱した。該反応液を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈し、分離漏斗に添加した。層を分離し、有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、約２.０ｍＬの容量に濃縮した。この物質を２４Ｇ ＩＳＣＯカラムに充填し、０−７５％酢酸エチル／ヘプタンを溶出液として用いて精製した。濃縮した後、エチル ８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（４８０ｍｇ、７７％）を白色がかった固形物として集めた。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９７、カラム条件：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
水素化アルミニウムリチウム（１２４６ｍｇ、３２.８ミリモル）を、エチル ８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（６２４ｍｇ、１０.９５ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加し、室温で２時間攪拌した。さらなる水素化アルミニウムリチウム（１２４６ｍｇ、３２.８ミリモル）を添加し、反応物を２０分間攪拌した。該反応液をＭｅＯＨ（３ｍｌ）で注意してクエンチし、そのｐＨを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。該混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、その濃厚な残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）の間に分配した。有機相を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル クロマトグラフィー（２４Ｇ カラム）に付して精製し、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（５２０ｍｇ、８２％）を褐色固形物として得た。該物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.３５３、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.３６５、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）ｄ ８.１０−８.０５（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３３（ｓ，１Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.３５−１.２３（ｍ，１Ｈ）、０.５０−０.３５（ｍ，４Ｈ）
実施例４７
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（４５０ｍｇ、１.１５５ミリモル）をジクロロメタン（３.０ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした。デス・マーチン・ペルヨージナン（６５３５ｍｇ、２.３１１ミリモル）を室温で該溶液に添加した。室温で３０分経過した後、該混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液（２ｘ１５ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して黄褐色の固形物を得た。粗物質を、固形物を充填しながら、カラムクロマトグラフィー（２４Ｇ ＩＳＣＯカラム）に付して精製した。化合物をグラジエント／溶出液として０−１００％酢酸エチル／ヘプタンを用いて精製した。濃縮した後、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（３２０ｍｇ、７０％）をオフホワイトの固形物として集めた。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９０、カラム条件：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
過酸化水素（０.０１６ｍＬ、０.１５５ミリモル）および硫酸（８.２５μｌ、０.１５５ミリモル）の氷浴中で冷却した３０％水溶液を、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１２.００ｍｇ、０.０３１ミリモル）のメタノール（１.０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。１.５時間経過した後、過酸化水素（０.１００ｍＬ）および硫酸（０.０５０ｍＬ）の冷却した３０％水溶液を添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、ついで該混合物を室温で６時間攪拌した。ＮａＯＨの１.０Ｎ溶液（２.０ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した後、該混合物を１.０Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝４の酸性とした。ＤＣＭ（３.０ｍｌ）を加え、該混合物を分離漏斗に添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３.０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１.０ｍｌ）で希釈し、次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、純粋な９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（５.１ｍｇ、４４％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.２７９、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.２８０、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７.９３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１（ｓ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０.４９−０.３４（ｍ，４Ｈ）
実施例４９
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
２ドラムバイアル中に、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０２５ｇ、０.０６７ミリモル）、炭酸カリウム（０.０３７ｇ、０.２６６ミリモル）、アセトン（１.０ｍＬ）、１８Ｃ６（１.７６０ｍｇ、６.６６マイクロモル）およびヨードメタン（０.０９５ｇ、０.６６６ミリモル）を添加した。該反応液に栓をし、７５℃で１６時間攪拌した。該反応液をＭｅＯＨ（０.１ｍｌ）でクエンチして濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１.０ｍｌ）で希釈し、０.４５μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（９.８ｍｇ、３５％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.５０３、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.５０１、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０
８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル モルホリン−４−カルボキシラート
Figure 2016513137
２ドラムバイアル中に、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０２５ｇ、０.０６７ミリモル）、ＤＣＭ（１.０ｍＬ）、ピリジン（０.２６３ｇ、３.３３ミリモル）および塩化ピロリジン−１−カルボニル（０.０４４ｇ、０.３３３ミリモル）を添加した。反応液を室温で０.５時間攪拌し、次に該反応液を８０℃で３０分間加熱した。該反応液を濃縮し、ＤＭＳＯ（１.５ｍｌ）で希釈し、０.４５μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、９−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル モルホリン−４−カルボキシラート（８.８ｍｇ、２５％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.３８６、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.３８４、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）ｄ ８.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、３.６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｓ，１Ｈ）、０.５０−０.３５（ｍ，４Ｈ）
実施例５１
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
２ドラムバイアル中に、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０１５ｇ、０.０３９ミリモル）、ＤＭＦ（１.０ｍＬ）、ＴＥＡ（８.０９μｌ、０.０５８ミリモル）およびモルホリン（３.３７ｍｇ、０.０３９ミリモル）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌し、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８.２１ｍｇ、０.０３９ミリモル）および１滴の酢酸を添加した。反応液を６時間攪拌し、次にＭｅＯＨ（０.１ｍｌ）でクエンチして濃縮した。残渣をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過し、次の条件：Phenomenex Luna カラム ５μ、１００Å、２１.２ｘ１００ｍｍ、３０−９０％溶媒Ｂ（溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、１０分間のグラジエント、１５分間の操作、２５ｍＬ／分）を用いるプレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。ロータリーエバポレーターでの蒸発を通して溶媒を濃縮して、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを黄褐色の固形物（１.１ｍｇ、４.７％）として集めた。最終純度は３種のＬＣ／ＭＳ注入条件：
ＨＰＬＣ保持時間＝０.６５、カラム条件：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間＝８.７６６、カラム条件：Xbridge ４.６ｍｍｘ５０ｍｍ、３.５μｍ粒径；流速 １ｍＬ／分；グラジエント時間 １５分間；１００％溶媒Ａ〜１００％溶媒Ｂ、および１００％溶媒Ｂで３分間保持；２５４ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）
ＨＰＬＣ保持時間＝８.８８３、カラム条件：Sunfire ４.６ｍｍｘ５０ｍｍ、３.５μｍ粒径；流速 １ｍＬ／分；グラジエント時間 １５分間；１００％溶媒Ａ〜１００％溶媒Ｂ、および１００％溶媒Ｂで３分間保持；２２０ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）
によって決定された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ ８.１９−８.１３（ｍ，１Ｈ）、８.１１−８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.５７−４.５０（ｍ，２Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、４.０１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２.８６（ｓ，２Ｈ）、２.６８（ｓ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３６−２.３２（ｍ，３Ｈ）、１.３４−１.２０（ｍ，１Ｈ）、０.５４−０.３８（ｍ，４Ｈ）
実施例５２
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−メチル−１−（４−モルホリニル）エチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程５２ａ：３−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
室温でのエチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１０.５ｇ、２４.７１ミリモル）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３.０Ｍ溶液）（１２４ｍＬ、３７１ミリモル）を滴下して加え、反応液を１時間攪拌した。該反応液をドライアイス／アセトン浴中にて−７８℃に冷却し、アセトン（５０ｍＬ、６８１ミリモル）で処理した。該混合物を５分間攪拌し、０℃に加温し、酢酸エチルおよびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を含有する分離漏斗に注いだ。有機層を単離し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、水、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を油状物として得た。粗物質を３００ｇのBiotageカートリッジを用いてシリカ上で、１０％酢酸エチル／ＤＣＭ〜７０％酢酸エチル／ＤＣＭで溶出して精製し、３−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（３.７ｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）３４７／３４９（Ｍ＋１）
Figure 2016513137
 工程５２ｂ：３−ブロモ−７−（２−モルホリノプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
３−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１９５ｍｇ、０.５３３ミリモル）をＨＣｌ（ジエチルエーテル中１.０Ｍ溶液）（２.０ｍＬ、２.００ミリモル）に懸濁させ、５分間超音波処理に付し、出発物質を溶けやすくした。反応液を室温で２時間攪拌した。モルホリン（３.０ｍＬ、３４.４ミリモル）をその反応混合物に激しく攪拌しながら添加し、攪拌を室温で３０分間続けた。次に該混合物を分離漏斗に注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をグラジエント／溶出液として０−１００％酢酸エチル／ヘプタンを用いるＩＳＣＯ（１２Ｇ カラム）に付して精製した。濃縮後、３−ブロモ−７−（２−モルホリノプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２５ｍｇ、１１％）を黄褐色／褐色の油状物として集めた。
ＨＰＬＣ保持時間＝０.６８、カラム条件：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程５２ｃ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
３−ブロモ−７−（２−モルホリノプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０２５ｇ、０.０６０ミリモル）、（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（１０.１６ｍｇ、０.０７２ミリモル）に、ＴＨＦ（１.０ｍＬ）を添加した。該混合物を３回脱気処理し、窒素ガスを再び充満させた。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１.９５７ｍｇ、３.００ マイクロモル）およびリン酸カリウムの３.０Ｍ水溶液（０.０６０ｍＬ、０.１８０ミリモル）を加えた。反応混合液をさらに３回脱気処理し、５５℃で３０分間加熱した。該反応液を濃縮し、ＤＣＭ（１.０ｍｌ）で希釈し、グラジエント／溶出液として０−７５％酢酸エチル／ヘプタンを用いる４Ｇ ＩＳＣＯカラム上で精製した。濃縮した後、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを白色がかった固形物として集めた。
ＨＰＬＣ保持時間＝０.６６、カラム条件：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
２ドラムバイアル中にて、、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２５ｍｇ、０.０６０ミリモル）を、（ブロモメチル）シクロプロパン（８.１１ｍｇ、０.０６０ミリモル）および炭酸カリウム（８.３０ｍｇ、０.０６０ミリモル）／アセトン（１.０ｍＬ）で処理した。該反応液を５０℃で終夜加熱した。反応混合液を０.４５μｍのシリンジフィルターを通して濾過して濃縮した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−メチル−１−（４−モルホリニル）エチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（４.２ｍｇ、１４％）を得た。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
注入１条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.８０８、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
注入２条件：ＨＰＬＣ保持時間＝１.１７３、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.０７−８.０４（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，２Ｈ）、７.５１−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５−３.７０（ｍ，４Ｈ）、２.６０−２.５４（ｍ，４Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.３１−１.２３（ｍ，１Ｈ）、０.４９−０.３６（ｍ，４Ｈ）
実施例５３
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程５３ａ：３−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
３−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０.４３２ミリモル）、シクロプロピルメチルブロミド（７１.８ｍＬ、０.７４１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２９９ｍｇ、２.１６０ミリモル）のアセトン（２.０ｍＬ）中混合物を７５℃で２０時間加熱した。該混合物を濾過し、アセトンで濯ぎ、減圧下で濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、シリカゲル１２ｇ ＩＳＣＯカラムに充填し、それを０％−１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで１０分かけて溶出し、３−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（３８）（１００ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）４０１／４０３（Ｍ＋Ｈ＋）
バイアルに、３−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２５ｍｇ、０.０６２ミリモル）、（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（１０.５４ｍｇ、０.０７５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２.５４ｍｇ、３.１１マイクロモル）を添加した。該バイアルにテフロンで裏処理したセプタムの蓋を嵌め、気体を抜いて窒素ガスを再び充満させた。ＴＨＦ（１.０ｍＬ）を、つづいてリン酸三カリウムの３.０Ｍ水溶液（０.０６２ｍＬ、０.１８７ミリモル）を添加した。その系から再び気体を抜き、窒素ガスを再び充満させた（連続して２回繰り返した）。該バイアルを密封し、７０℃で１６時間加熱した。反応液を窒素ガスの流れの下で濃縮し、ＤＭＦ（２.０ｍＬ）に再び懸濁させ、セライトのプラグを通して濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２５分かけて１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いる）で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させ、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２ｍｇ、５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）４１８（Ｍ＋Ｈ＋）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４／ＣＤＣｌ３）δ ８.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.０、３.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.６７（ｓ，６Ｈ）、１.３３−１.２５（ｍ，１Ｈ）、０.４８−０.３８（ｍ，４Ｈ）
実施例５４
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程５４ａ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
ネジ蓋付きバイアル中の３−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０.８６４ミリモル）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（２１２ｍｇ、０.９５０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（３５.３ｍｇ、０.０４３ミリモル）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、つづいてリン酸三カリウム（０.５３０ｍＬ、１.５９１ミリモル）水溶液を添加した。該バイアルにテフロンで裏処理したセプタムの蓋を嵌めた。該系から減圧下で（窒素／真空のマニホールドラインからニードルを通して）気体を抜き、窒素ガスを再び充満させた。該操作を２ｘ繰り返した。窒素ラインを外し、該バイアルを３時間加熱した。該反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に注ぎ、水（２ｘ２ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯシリカゲル １２ｇのＩＳＣＯカラムに充填し、５％−１００％ジクロロメタン／酢酸エチルのグラジエントで１０分かけて溶出し、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（Ｖ）を淡黄色の固形物（２７０ｍｇ、８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）、３６４（Ｍ＋Ｈ＋）
窒素雰囲気下での３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.１３８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１モル溶液）（０.２７５ｍＬ、０.２７５ミリモル）を添加した。反応液を室温で１０分間攪拌し、次に氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０.０１３ｍＬ、０.１６５ミリモル）をシリンジを通して加えた。反応液をさらに２０分間攪拌し、約１００μＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。該反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に注ぎ、層を分け、ＥｔＯＡｃ層を単離した。水層を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ＮａＨＣＯ２飽和水溶液（１ｘ５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過した。溶媒を減圧中で除去し、粗生成物を得た。該粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯシリカゲル ４ｇのＩＳＣＯカラムに充填し、５％−１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエントで１０分かけて溶出し、３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを固形物（３０ｍｇ、４５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）（４４２、Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ保持時間、１.３４分。カラム分析：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.１７（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.７２（ｓ，６Ｈ）
実施例５５
９−（シクロプロピルスルホニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
実施例５４の調製について記載されるとの同じ方法で、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを、しかしながらシクロプロパンスルホニルクロリドと反応させることで、上記の化合物を収率３４％で調製した。ＭＳ（ＥＳ）４６８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ保持時間、１.２７分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２−８.１６（ｍ，２Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｓ，６Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４−１.１９（ｍ，１Ｈ）
実施例５６
９−（シクロプロピルメチル）−７−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−３−（３−メチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程５６ａ：６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸
エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（２ｇ、４.８２ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を３Ｍ水性ＮａＯＨ（３.２１ｍＬ、９.６３ミリモル）で処理した。反応物を５５℃で２時間加熱した。該反応液を減圧下で１／３の容量にまで濃縮した。水（２５ｍＬ）を加え、水性ＨＣｌでｐＨ２の酸性にした。得られた固形物を濾過し、水で濯ぎ、乾燥させて６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（１.６ｇ、８６％）を得た。該粗生成物を次の反応にてそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）３８７（Ｍ＋Ｈ＋）
Figure 2016513137
 工程５６ｂ：３−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（１.４ｇ、３.６２ミリモル）およびＴＢＴＵ（１.２７７ｇ、３.９８ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液をＴＥＡ（０.７５６ｍＬ、５.４２ミリモル）およびシス−２，６−ジメチルモルホリン（０.６２５ｇ、５.４２ミリモル）で処理した。該混合物を２時間攪拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に注ぎ、水（２ｘ５０ｍＬ）、ＨＣｌ １Ｎ水溶液（５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して固形物を得た。該粗生成物を少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、１０ｇ シリカに吸着させ、４０ｇ ＩＳＣＯカラムシリカゲルカートリッジで、それを０％−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで２０分かけて溶出して精製し、３−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６ ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１.４ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）４８５（Ｍ＋Ｈ＋）
Figure 2016513137
 工程５６ｃ：９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
ネジ蓋付きバイアル中の３−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.２０６ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６２.９ｍｇ、０.２４８ミリモル）、酢酸カリウム（４０.５ｍｇ、０.４１３ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２・アダクツ（８.４３ｍｇ、１０.３２マイクロモル）の混合物に、ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。該バイアルに、テフロンで裏処理したセプタムの蓋を嵌め、該系から減圧下で（窒素／真空のマニホールドラインからニードルを通して）気体を抜き、窒素ガスを再び充満させた。この操作を３回繰り返した。ニードルを抜き、その密封したバイアルを１００℃で２時間加熱した。該反応液をＤＣＭで希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、１２ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカラムに充填し、それを２０％−１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエントで１０分かけて溶出し、９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド、８０ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）５３２（Ｍ＋Ｈ＋）
ネジ蓋付きバイアル中の９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２５ｍｇ、０.０４７ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２・アダクツ（１.９２１ｍｇ、２.３５２マイクロモル）、４−ブロモ−３−メチルイソキサゾール（１１.４３ｍｇ、０.０７１ミリモル）の混合物に、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）を加え、つづいてリン酸三カリウムの３Ｍ水溶液（０.０３９ｍＬ、０.１１８ミリモル）を添加した。該バイアルにテフロンで裏処理したセプタムの蓋を嵌めた。該系から減圧下で（窒素／真空のマニホールドラインからニードルを通して）気体を抜き、窒素ガスを再び充満させた。この操作を２回繰り返した。ニードルを抜き、そのバイアルを７５℃で４時間加熱した。該反応液を窒素流下で濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）に再び懸濁させ、０.４５ミクロンのナイロン膜を通して濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いる）で精製し、９−（シクロプロピルメチル）−７−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−３−（３−メチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド、８.６ｍｇ（３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）４８７（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ保持時間１.４２分
カラム分析：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４／ＣＤ３Ｃｌ）δ ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.７９−３.６０（ｍ，３Ｈ）、２.９７−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.７０−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、１.３３−１.２３（ｍ，４Ｈ）、１.０８（ｂｒ．s.，３Ｈ）、０.４５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.３７（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）
実施例５７
９−（シクロプロピルメチル）−７−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−３−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
実施例５６を調製するのに用いた方法に従って、上記の化合物を調製した。９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２５ｍｇ、０.０４７ミリモル）と４−ヨード−５−メチルイソキサゾール（１４.７５ｍｇ、０.０７１ミリモル）とを反応させて９−（シクロプロピルメチル）−７−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−３−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１４ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）４８７（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ保持時間、１.４４分；カラム分析：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（ロトマー）（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４／ＣＤＣｌ３）δ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.６７（ｂｒ．s.，２Ｈ）、２.９８−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、２.６６−２.６１（ｍ，１Ｈ）、１.３５−１.２４（ｍ，４Ｈ）、１.１０（ｂｒ．s.，３Ｈ）、０.４６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.３８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）
実施例５８
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボニトリル
Figure 2016513137
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（６５ｍｇ、０.１５５ミリモル）に、ＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびバージェス試薬（１３０ｍｇ、０.５４４ミリモル）を添加した。該反応液を室温で攪拌させた。１時間後、該反応液を濃縮乾固させ、その粗生成物を２等分した。該粗生成物の半分を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボニトリルの収量は１４.３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により推定される純度は９９％であった。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.３０７分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例５９
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボニトリル
Figure 2016513137
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボニトリル（３０ｍｇ、０.０７５ミリモル）／アセトン（１ｍＬ）に、（ブロモメチル）シクロプロパン（１０１ｍｇ、０.７４９ミリモル）および炭酸カリウム（４１.４ｍｇ、０.３００ミリモル）を添加した。次に、該反応物を８０℃に加熱した。４時間後、該反応液を濃縮乾固させ、ＤＭＦで希釈して濾過した。
粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−５５％Ｂとし、ついで５５％Ｂで１０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボニトリルの収量は７.７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９９％であった。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.５３７ 分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例６０
９−アセチル−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（３２ｍｇ、０.０７２ミリモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１１.４７ｍｇ、０.２８７ミリモル）を添加した。該反応液を室温で１５分間攪拌させ、次に塩化アセチル（１９.６９ｍｇ、０.２５１ミリモル）を加えた。ついで該反応液を室温で１／２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＭＦで希釈した。粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−５５％Ｂとし、ついで５５％Ｂで１０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。 所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボニトリルの収量は３.８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９２％であった。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.３５２ 分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例６１
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−Ｎ９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−１，９−ジカルボキサミド
Figure 2016513137
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（３９ｍｇ、０.０８７ミリモル）／ＤＣＭ（１.０ｍＬ）に、ＤＭＡＰ（０.５３４ｍｇ、４.３７マイクロモル）、ピリジン（０.０７１ｍＬ、０.８７３ミリモル）およびイソシアナートエタン（６２.１ｍｇ、０.８７３ミリモル）を添加した。該反応液を室温で６時間攪拌させ、ついで８０℃で終夜加熱した。さらに３００μｌのエチルイソシアネートを加えた。２４時間後、該反応液を濃縮乾固させ、ＤＭＦで希釈して濾過した。
粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters Xbridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−５５％Ｂとし、ついで５５％Ｂで１０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−Ｎ９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−１，９−ジカルボキサミドの収量は２.８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９８％であった。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.４４８分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例６２
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール
Figure 2016513137
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（５１ｍｇ、０.１２２ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）に、炭酸セシウム（１３１ｍｇ、０.４０２ミリモル）および２，３−ジブロモプロパ−１−エン（０.０１８ｍＬ、０.１８３ミリモル）を添加した。次に該反応液を１１０℃で２時間加熱した。反応物を濾過し、粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾールの収量は１.９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は１００％であった。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.７５３分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例６３
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボノチオイル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボチオアミド
Figure 2016513137
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（５３ｍｇ、０.１２７ミリモル）／ジグリム（１.０ｍＬ）に、五硫化リン（０.０３２ｍＬ、０.１５２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（７４.５ｍｇ、０.８８７ミリモル）を添加した。次に該反応液を１００℃に加熱した。１／４時間経過した後、該反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させて濃縮した。粗物質の半分を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボノチオイル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボチオアミドの収量は３.０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９８％であった。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.３８８ 分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例６４
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボチオアミド
Figure 2016513137
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（４５ｍｇ、０.１０８ミリモル）／ジグリム（１.０ｍＬ）に、五硫化リン（６.８６μｌ、０.０３２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１８.０７ｍｇ、０.２１５ミリモル）を添加した。次に該反応液を５０℃に加熱した。１時間後、温度を６５℃に上げた。さらに１時間後、温度を８０℃に上げた。さらに１時間後、温度をまた１００℃に上げた。２時間後、さらに１０ｍｇの五硫化リンを加え、加熱を続けた。さらに１時間後、反応物を室温に冷却して濃縮した。粗物質の半分を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボチオアミドの収量は０.８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９８％であった。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.４４分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例６５
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−７−（４−モルホリニルカルボノチオイル）−９Ｈ−カルバゾール
Figure 2016513137
および実施例６６
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール
Figure 2016513137
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボチオアミドおよび３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボノチオイル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボチオアミド（３２ｍｇ、０.０７１ミリモル）（実施例６３で調製した）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物（１：２）に、１−クロロプロパン−２−オン（３.４１ｍｇ、０.０３７ミリモル）を添加した。次に該反応液を７０℃に加熱した。５時間後、さらに５０μｌのクロロアセトンを添加し、該反応物をさらに３時間加熱した。合計で１６時間経過した後、反応物を濃縮した。
２つの異なる生成物を含有する粗物質を、次の条件：カラム：Waters XBridge Shield ＲＰ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２５ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−７−（４−モルホリニルカルボノチオイル）−９Ｈ−カルバゾールの収量は０.９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９２％であった。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.９２０分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ＋］
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾールの収量は１.４ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９８％であった。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.８４１分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例６７
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−エチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボチオアミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程６７ａ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−エチル−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（４１ｍｇ、０.０９８ミリモル）／アセトン（１ｍＬ）に、ヨードエタン（１５３ｍｇ、０.９８０ミリモル）および炭酸カリウム（５４.２ｍｇ、０.３９２ミリモル）を添加した。該反応液を７０℃で２４時間加熱し、次に濾過して濃縮し、４０ｍｇ（９１％）の粗生成物を得、それをさらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.７４分；カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４７.０８（Ｍ＋Ｈ）
３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−エチル−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２０ｍｇ、０.０４５ミリモル）／ジグリム（１.０ｍＬ）に、五硫化リン（０.０１１ｍＬ、０.０５４ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２６.３ｍｇ、０.３１４ミリモル）を添加した。次に該反応液を１００℃に加熱した。７時間後、ＬＣＭＳは生成物への変換が完了したことを示した。混合物をＤＭＦで希釈し、以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持した；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−９−エチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボチオアミドの収量は４.０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は１００％であった。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.８４１分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例６８
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボチオアミド
Figure 2016513137
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.１０６ミリモル）／ジグリム（１.０ｍＬ）に、五硫化リン（６.７５μｌ、０.０３２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１７.７８ｍｇ、０.２１２ミリモル）を添加した。ついで該反応液を６５℃に加熱した。２時間後、該混合物をＤＭＦで希釈し、粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボチオアミドの収量は９.３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９８％であった。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.３８２分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例６９
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール
Figure 2016513137
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、０.１４３ミリモル）に、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１.０ｍＬ）を添加した。次に該反応液を１１０℃に１／２時間加熱した。次に、該混合物を濃縮乾固させた。ついで該残渣をＡｃＯＨ（０.５ｍｌ）に溶かし、そしてヒドラジン・水和物（７.７３μｌ、０.１５８ミリモル）およびさらなるＡｃＯＨ（０.５ｍｌ）を添加した。次に、該反応物を９０℃で１時間攪拌させた。反応物を室温に冷却し、濃縮し、ＤＭＦで希釈し、粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて５−４０％Ｂとし、ついで４０％Ｂで１５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９Ｈ−カルバゾールの収量は１０.９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９９％であった。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.２００ 分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例７０
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール
Figure 2016513137
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（４０ｍｇ、０.０８５ミリモル）に、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１.０ｍＬ）を添加した。次に該反応液を１１０℃で１／２時間加熱した。ついで、該混合液を濃縮乾固させた。残渣をＡｃＯＨ（０.５ｍｌ）に溶かし、ヒドラジン・水和物（４.５７μｌ、０.０９３ミリモル）／ＡｃＯＨ（０.５ｍｌ）を加えた。次に、該反応液を９０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、濃縮し、ＤＭＦで希釈して精製に供した。
粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Shield ＲＰ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて５−４５％Ｂとし、次に４５％Ｂで５分間保持する；流速：２５ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９Ｈ−カルバゾールの収量は７.１ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９５％であった。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.２３６分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例７１
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程７１ａ：７−（３−クロロプロピルスルホンアミド）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
７−アミノ−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.１５６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.３１２ミリモル）を加え、つづいて３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（０.０２８ｍＬ、０.２３４ミリモル）を添加した。反応液を３０分間攪拌し、減圧中で濃縮して粗７−（３−クロロプロピルスルホンアミド）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４８５（Ｍ＋Ｈ＋）
Figure 2016513137
 工程７１ｂ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
粗７−（３−クロロプロピルスルホンアミド）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドをＤＭＦ（０.５ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（１０２ｍｇ、０.３１２ミリモル）を加えた。該混合物を７５℃で２時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に注いだ。酢酸エチル層をＬｉＣｌの１０％水溶液（２ｘ５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（４０ｍｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４２５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ保持時間、１.４９分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
粗３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２５ｍｇ、０.０５９ミリモル）のアセトン（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０.７ｍｇ、０.２９４ミリモル）、１８−クラウン−６（５ｍｇ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（０.０２９ｍＬ、０.２９４ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、７５℃で４時間加熱した。アセトンを窒素ガス流下で蒸発させた。次に、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に再び懸濁させ、０.４５ミクロンのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。粗物質をWaters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子のカラム；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＨＰＬＣで精製し、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（５.６ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率１９.８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４７９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２８−８.２３（ｍ，３Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０−２.４４（ｍ，５Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、０.４３−０.３７（ｍ，４Ｈ）
実施例７２
３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程７２ａ：メチル ２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンゾアート
メチル ２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（１.０６５ｇ、４.６３ミリモル）を圧力バイアル中のＴＨＦ（２３.１５ｍｌ）に溶かした。（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（０.７１８ｇ、５.０９ミリモル）およびリン酸三カリウム（Ｈ２Ｏ中３Ｍ）（４.６３ｍＬ、１３.８９ミリモル）を添加し、次に該溶液を窒素を通気しながら脱気処理に付した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.１６９ｇ、０.２３２ミリモル）を添加し、次に圧力バイアルを密封し、７０℃に加熱した。３時間後、該反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇ カラム；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；０〜６０％グラジエント）を介して精製し、メチル ２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンゾアート（０.７４２ｇ、３.０１ミリモル、収率６５.１％）を得た。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８４分カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで９８％Ｂｄｅ０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７.７５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｂｒ．s.，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）
Figure 2016513137
 工程７２ｂ：メチル ５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ベンゾアート
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１.８１２ｇ、９.６８ミリモル）、メチル ２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンゾアート（１.７０４ｇ、６.９２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４.５０８ｇ、１３.８４ミリモル）（炭酸セシウムの懸濁液）のトルエン（４６ｍＬ）中溶液を窒素を通気しながら脱気処理に付した。クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０.１３６ｇ、０.１７３ミリモル）を加え、次に該反応物を１００℃で終夜加熱した。該反応液を室温に冷却し、ついで水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（８０ｇ カラム；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；０〜６０％グラジエント）を介して精製した。１.９３５ｇの生成物（７９％）が得られた。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.１０分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ９.３４（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６−６.８８（ｍ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）
Figure 2016513137
 工程７２ｃ：メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
メチル ５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ベンゾアート（１.９３６ｇ、５.５０ミリモル）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（０.１２４ｇ、０.５５０ミリモル）、および炭酸カリウム（０.０７６ｇ、０.５５０ミリモル）をピバリン酸（１６ｍＬ）に溶かした。該反応液を空気中に開放したバイアル中にて１１０℃で終夜加熱した。該反応液を冷却し、攪拌するＮａＨＣＯ３飽和水溶液中にクエンチした。該溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（８０ｇ カラム；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；０〜６０％グラジエント）を介して精製し、１.０５４ｇの生成物（５５％）を得た。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０２分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７２ｄ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート（０.０５０ｇ、０.１４３ミリモル）のＴＨＦ（０.５７１ｍｌ）および水（０.１４３ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム・水和物（０.０３０ｇ、０.７１４ミリモル）を添加した。１時間後、０.０７０ｍＬのＨ２Ｏおよび０.２８０ｍＬのＴＨＦを加えた。反応液を室温で２日間攪拌した。該反応液を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を濃縮し、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（０.０５１ｇ、０.１５２ミリモル、収率１０６％）を得、それをさらに精製して用いた。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８９分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７２ｅ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（０.０５１ｇ、０.１５２ミリモル）をＴＨＦ（１.２５ｍＬ）およびＤＣＭ（０.２５０ｍＬ）に溶かした。ＥＤＣ（０.０５８ｇ、０.３０３ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０４６ｇ、０.３０３ミリモル）、および水酸化アンモニウム（０.０３５ｍＬ、０.９１０ミリモル）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、ついで濃縮した。残渣を水と一緒に超音波処理に付した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０４０ｇ、０.１１９ミリモル、収率７９％）を得た。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８６分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０２０ｇ、０.０６０ミリモル）のＴＨＦ（０.５９６ｍｌ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１.０Ｍ）（０.０７８ｍＬ、０.０７８ミリモル）を添加した。５分後、メタンスルホニルクロリド（０.０１４ｍＬ、０.１７９ミリモル）を加えた。３０分後、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、蒸発させた。
該物質をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ｃ１８ ５μ ３０ｘ１００ｍｍ；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；グラジエント：３０分かけて０〜１００％Ｂとし、７分の保持時間を確保する）に付して精製し、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−９−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０１１ｇ、０.０２６ミリモル、収率４３.０％）を得た。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８１分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.１８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）
実施例７３
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−５−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９−（メチルスルホニル）−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程７３ａ：（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０.２５０ｇ、０.９２９ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（４.７ｍｌ）中溶液に、シュウ酸クロリド（０.１０２ｍＬ、１.１６２ミリモル）および１滴のＤＭＦを添加した。２時間後、シス−２，６−ジメチルモルホリン（０.２６８ｇ、２.３２３ミリモル）／ＤＣＭ（０.４ｍＬ）を加えた。２.５時間後、該反応物を室温に加温した。２.５時間後、シス−２，６−ジメチルモルホリン（０.２６８ｇ、２.３２３ミリモル）を加え、該反応液を室温で終夜攪拌した。該反応液を１Ｍ ＨＣｌで２回、そして水／食塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その物質をＤＣＭに溶かし、１Ｍ ＨＣｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン（０.２６５ｇ、０.７２４ミリモル、収率７８％）を得た。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９９分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７３ｂ：メチル ５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（（３−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾアート
（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン（０.２６５ｇ、０.７２４ミリモル）、メチル ２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンゾアート（０.１３７ｇ、０.５５７ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（０.３６３ｇ、１.１１３ミリモル）の溶液を窒素を通気しながら脱気処理した。クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０.０２２ｇ、０.０２８ミリモル）を添加し、次に反応物を１００℃で終夜加熱した。該反応物を冷却し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ（２４ｇ カラム；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；０〜７５％グラジエント）を介して精製し、メチル ５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（（３−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾアート（０.２８０ｇ、０.５２７ミリモル、収率９５％）を得た。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０９分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７３ｃ：メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
メチル ５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（（３−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾアート（０.２８０ｇ、０.５２７ミリモル）をピバリン酸（１.７５６ｍｌ）に溶かした。パラジウム（ＩＩ）アセタート（０.０１２ｇ、０.０５３ミリモル）および炭酸カリウム（７.２８ｍｇ、０.０５３ミリモル）を加え、次に該反応物を、空気中に部分的に開放されているバイアルにて、１１０℃で終夜加熱した。該反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、膜フィルターを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇ カラム；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；０〜６５％グラジエント）を介して精製した。混合したフラクションを集めた。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇ カラム；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；０〜７５％グラジエント）を介して精製し、メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート（０.１０６ｇ、０.２００ミリモル、収率３８.０％）を得た。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０４分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７３ｄ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート（０.０９６ｇ、０.１８１ミリモル）のＴＨＦ（１.４５０ｍｌ）および水（０.３６３ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム・水和物（０.０６１ｇ、１.４５０ミリモル）を添加した。反応液を室温で終夜攪拌した。該反応液を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を濃縮して３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（０.０５８ｇ、０.１１３ミリモル、収率６２.１％）を得、それをさらに精製することなく適用した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９４分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７３ｅ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（０.０５８ｇ、０.１１３ミリモル）のＴＨＦ（０.９３８ｍｌ）およびＤＣＭ（０.１８８ｍｌ）中溶液に、ＥＤＣ（０.０４３ｇ、０.２２５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０３４ｇ、０.２２５ミリモル）および水酸化アンモニウム（０.０２６ｍＬ、０.６７５ミリモル）を添加した。４.５時間後、ＥＤＣ（０.０４３ｇ、０.２２５ミリモル）およびＨＯＢｔ（０.０３４ｇ、０.２２５ミリモル）を加えた。１.５時間後、該反応液を濃縮し、次に水を加え、該スラリーを超音波処理に付して生成物（８０ｍｇ、１３８％）を得、それをさらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９２分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（０.０４０ｇ、０.０７８ミリモル）のＴＨＦ（０.７７７ｍｌ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１.０Ｍ）（０.１１７ｍＬ、０.１１７ミリモル）を添加した。５分後、メタンスルホニルクロリド（０.０１５ｍＬ、０.１９４ミリモル）を加えた。４０分後、反応物をＭｅＯＨでクエンチして濃縮した。粗物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。生成物の収量は１０.８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は１００％であった。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.７３分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６４（ｍ，２Ｈ）、４.６１−４.５５（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，２Ｈ）、２.２９（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７４
９−（シクロプロピルスルホニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−５−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
実施例７３に示されるとの同じ操作を用いて、化合物７３ｅおよびシクロプロパンスルホニルクロリドから、実施例７４を合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.８２分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.０９（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、４.６３−４.５２（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｂｒ．s.，１Ｈ）、２.８９（ｓ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.５６（ｍ，３Ｈ）、２.４８（ｂｒ．s.，２Ｈ）、２.２９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７５
９−（シクロプロピルスルホニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−５−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−７−（トリフルオロメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程７５ａ：（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン
化合物７３ａについて記載されるのと同じ操作を用いて、３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸より、上記の化合物を合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０２分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７５ｂ：メチル ５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（（３−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゾアート
化合物７３ｂについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７２ａおよび化合物７５ａより、メチル ５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（（３−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゾアートを合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.１１分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７５ｃ：メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
化合物７３ｃについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７５ｂより、メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラートを合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０６分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７５ｄ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
化合物７３ｄについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７５ｃより、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸を合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９５ 分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７５ｅ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
化合物７３ｅについて記載されるのと同じ操作を用い、化合物７５ｄより、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−（トリフルオロメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９４分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７３について記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７５ｅおよびシクロプロパンスルファニルクロリドより、化合物７５を合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.８７分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.５６−７.４８（ｍ，１Ｈ）、４.５７（ｄｄ，Ｊ＝１９.５、１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７−３.６３（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）、２.７２（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，２Ｈ）、２.２９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７６
３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−５−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９−（メチルスルホニル）−７−（トリフルオロメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
実施例７３について記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７５ｅより、実施例７６を合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.７８分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７
９−（シクロプロピルスルホニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程７７ａ：メチル ５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ベンゾアート
化合物７２ｂについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７２ａおよび１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンより、メチル ５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ベンゾアートを合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９２分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７７ｂ：メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
化合物７２ｃについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７７ａより、メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラートを合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８８分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７７ｃ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
化合物７２ｄについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７７ｂより、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸を合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７６分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７７ｄ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
化合物７２ｅについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７７ｃより、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７３分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７２について記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７７ｄおよびシクロプロパンスルファニルクロリドより、最終生成物を合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.１５分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.３２−８.２４（ｍ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｂｒ．s.，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）
実施例７８
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
化合物７７ｄ（０.０１１ｇ、０.０２９ミリモル）のアセトン（０.２８７ｍｌ）中溶液に、１８Ｃ６（０.７５８ｍｇ、２.８７マイクロモル）、炭酸カリウム（０.０１６ｇ、０.１１５ミリモル）、および（ブロモメチル）シクロプロパン（０.０５６ｍＬ、０.５７４ミリモル）を添加した。該溶液を６５℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、ついで溶媒をデカントし、その固体をアセトンで洗浄した。溶媒を濃縮し、得られた固体を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。生成物の収量は６.１ｍｇであった。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.２４分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７−７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、２.５０−２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.３１−１.２０（ｍ，１Ｈ）、０.４３−０.３４（ｍ，４Ｈ）
実施例７９
９−（シクロプロピルスルホニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程７９ａ：メチル ５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ベンゾアート
化合物７２ｂについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７２ａおよび１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンより、メチル ５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ベンゾアートを合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９４分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７９ｂ：メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
Figure 2016513137
および、工程７９ｃ：メチル ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
Figure 2016513137
化合物７２ｃについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７９ａより、化合物７９ｂおよび７９ｃを合成した。
化合物７９ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ １０.３４（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄ，Ｊ＝９.１、１.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）
化合物７９ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ １０.５５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、９.０３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝７.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.１、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.６１（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）
Figure 2016513137
 化合物７９ｄ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
化合物７２ｄについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７９ｂより、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸を合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７９分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程７９ｅ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
化合物７２ｅについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７９ｄより、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７５分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７２について記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７９ｅより、９−（シクロプロピルスルホニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.３１分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３−８.２５（ｍ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.３４（ｂｒ．s.，３Ｈ）、２.４９−２.４９（ｍ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.３３−１.２４（ｍ，２Ｈ）
実施例８０
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
実施例７８について記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７９ｅより、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.２９ 分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）、１.１０−０.９４（ｍ，１Ｈ）、０.２２−０.１０（ｍ，４Ｈ）
実施例８１
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−５−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
および実施例８２
Ｎ，９−ビス（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−５−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程８１ａ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
化合物７２ｄについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物７９ｃより、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸を合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７９分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程８１ｂ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
化合物７２ｅについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物８１ａより、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを合成した。
ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７６分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて２−９８％Ｂとし、ついで、９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７８について記載されるのと同じ操作を用いることで、化合物８１ｂより、化合物８１および８２を調製した。
化合物８１
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.３２分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，６Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.３９（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，４Ｈ）
化合物８２
ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.７２分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.０５（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.４３−３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.５４−２.４８（ｍ，６Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.３１−１.１８（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｂｒ．s.，１Ｈ）、０.５４−０.４６（ｍ，２Ｈ）、０.４２−０.２５（ｍ，６Ｈ）
実施例８３
９−（シクロプロピルメチル）−７−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程８３ａ：エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１ｇ、２.７７ミリモル）の室温でのアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.７６５ｇ、５.５４ミリモル）および１８−クラウン−６（０.０７３ｇ、０.２７７ミリモル）を添加し、つづいて（ブロモメチル）シクロプロパン（１.８６９ｇ、１３.８４ミリモル）を加えた。７０℃で３６時間攪拌した後、さらに３８０ｍｇの（ブロモメチル）シクロプロパンを添加し、攪拌をその同じ温度で別途５時間続けた。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで反応の終了を確認した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物（２ｇ）を得た。それを別の同様のバッチの粗生成物と混合し、合計で４ｇの粗製物をジエチルエーテルでさらにトリチュレートし、エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（２ｇ、８６％）を淡黄色固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９９分（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ、Acquity ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ （５０ｘ２.１）ｍｍ、グラジエント＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７−８.４１（ｍ，２Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.８６−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、４.３８−４.４３（ｍ，２Ｈ）、１.３７−１.４１（ｍ，３Ｈ）、１.１７−１.２０（ｍ，１Ｈ）、０.３５−０.３９（ｍ，４Ｈ）
Figure 2016513137
 工程８３ｂ：６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸
エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（８００ｍｇ、１.９２６ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合液に、ＮａＯＨ（５３９ｍｇ、１３.４８ミリモル）を添加し、室温で２４時間攪拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによってモニター観察し、その終了を確かめた。メタノールを減圧下で除去し、残渣を１.５Ｎ 水性ＨＣｌを用いて酸性にした。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（４００ｍｇ、５３.６ ％）を淡褐色固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８４分（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ、Acquity ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、グラジエント＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １３.０（s，１Ｈ）８.６３（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５−８.３７（ｍ，２Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.６５（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８−１.２３（ｍ，１Ｈ）、０.３３−０.３７（ｍ，４Ｈ）
Figure 2016513137
 工程８３ｃ：３−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
６−ブロモ−８−カルバモイル−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、１.１６２ミリモル）およびシス−２，６−ジメチルモルホリン（２０１ｍｇ、１.７４３ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（４.５ｍＬ）中溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１.４８ｇ、２.３２４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.４８６ｍＬ、３.４９ミリモル）を添加し、室温で１０時間攪拌した。さらに１.４８ｇの２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％）を加え、攪拌をさらに３時間続けた。反応をモニター観察し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで反応の完了を確かめた。反応混合液を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して５００ｍｇの粗生成物を得た。この粗製物を他のバッチからの８００ｍｇの粗生成物と混ぜ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ（２４ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐシリカカラム）で溶出液として酢酸エチルを用いて一緒に精製した。生成物を含むフラクションを濃縮し、５５０ｍｇ（４０％）の３−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを淡黄色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９２分（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ、Acquity ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、グラジエント＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８４.１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２−８.３４（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄｄ，Ｊ＝１.２０、７.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、１.０９−１.１９（ｍ，９Ｈ）、０.３４−０.３６（ｍ，４Ｈ）
Ｋ２ＣＯ３（２８.５ｍｇ、０.２０６ミリモル）の水（１.５ｍＬ）中の攪拌混合物に、３−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、つづいて３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１.００ｍｇ、０.０５０ミリモル）を添加した。混合物を窒素で脱気した状態にし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３.３７ｍｇ、４.１３マイクロモル）を添加し、次に９５℃で１時間加熱した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで反応の終了を確認した。反応混合物を５ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、６０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（７ｍｇ、収率３２.９％）を無色固形物として得た。
プレパラティブＨＰＬＣ条件：カラム：Xselect Ｃ−１８（１５０ｍｍｘ１９ｍｍ ＩＤ、５ミクロン）、移動相Ａ＝緩衝液：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ４.５）＋酢酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流速：１６ｍｌ／分、勾配１０−５０％：１０分間で移動相Ｂ／移動相Ａ
ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.１７分（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、Ascentis Express Ｃ８ ２.７μｍ（５ｘ２.１）ｍｍ、グラジエント＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ ＲＴ＝６.０分 SUNFIRE Ｃ１８（４.６ｘ１５０）ｍｍ、３.５ミクロン、移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）、移動相Ｂ：アセトニトリル：水中０.０５％ＴＦＡ（９５：５） 流速：１ｍｌ／分、波長＝２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝６.０分 Sunfire Ｃ１８（４.６ｘ１５０）ｍｍ、３.５ミクロン、移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）、移動相Ｂ：アセトニトリル：水中０.０５％ＴＦＡ（９５：５）：流速：１ｍｌ／分、波長＝２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ）
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２５（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝２８.００Ｈｚ，３Ｈ）、３.６７−３.６８（ｍ，３Ｈ）、２.１０−０.００（ｍ，１Ｈ）、２.６０−０.００（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，６Ｈ）、１.１０−１.４０（ｍ，７Ｈ）、０.４２−０.４４（ｍ，４Ｈ）：ＮＨ２プロトンがＣＤ３ＯＤの重水素との交換を果たした。
実施例８４
９−（シクロプロピルメチル）−７−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程８４ａ：９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
３−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０.３１０ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４１ｍｇ、０.５５７ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（１３７ｍｇ、１.３９４ミリモル）を加えた。該混合物をアルゴンで５分間脱気処理にし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１０.２０ｍｇ、０.０１４ミリモル）を加えた。該混合物を８０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで反応の終了を確かめた。反応混合液を室温にし、水（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐシリカカラム）で溶出液として６０％−８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製した。生成物を含むフラクションを濃縮し、９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（７０ｍｇ、収率４２.５％）を淡黄色固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.８７９分（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、Ascentis Express Ｃ１８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μ）、グラジエント＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.３０−７.３３（ｍ，１Ｈ）、６.２０（ｓ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、１.５０（ｓ，１２Ｈ）、１.１０−１.１８（ｍ，９Ｈ）、０.３３−０.４５（ｍ，４Ｈ）
Figure 2016513137
 工程８４ｂ：１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールは、ＷＯ２００８／９８１０４Ａ１に記載の操作に従って合成された。１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５０ｍｇ、０.５１５ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０.３８６ｍＬ、０.６１８ミリモル）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。ヨウ素（１４４ｍｇ、０.５６６ミリモル）のＴＨＦ（０.２ｍＬ）中溶液を加え、−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を３時間かけてゆっくりと室温に加温した。それをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジエチルエーテルを蒸発させて５−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７５ｍｇ、６５％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：δ ４.００（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）
９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２０ｍｇ、０.０３８ミリモル）、５−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１２.５９ｍｇ、０.０５６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１５.６０ｍｇ、０.１１３ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）および水（０.３ｍＬ）中混合物をアルゴンで５分間脱気処理し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２.７５ｍｇ、３.７６マイクロモル）を加えた。該混合物を９５℃４時間加熱した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで反応の終了を確認した。反応混合物を室温に加温し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。
粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥に供して９−（シクロプロピルメチル）−７−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２.１５ｍｇ、１１％）を無色の固形物として得た。
プレパラティブＨＰＬＣ条件：カラム：Symmetry Ｃ１８（１９ｘ２５０）ｍｍｘ５μ；溶媒Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ４.５；溶媒Ｂ：ＡＣＮ；流速：１５.０ｍＬ／分；グラジエント：時間（分）％Ｂ ０／１０、１０／５０、１５／１００
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.０８８分（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、Xbridge ＢＥＨ Ｃ１８ ２.５ｍｍ（２.１ｘ５０）ｍｍ、グラジエント＝３分、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０１.５［Ｍ＋Ｈ＋］
ＨＰＬＣ：９５／５〜５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝１ｍＬ／分、グラジエント＝１５分、Sunfire Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝７.４８３分；Xbridge Phenyl ３.５μｍ，４.６ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝６.６６９分
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３８（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝１.２０、８.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、２.９４（ｓ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０５−１.３４（ｍ，８Ｈ）、０.４１−０.４７（ｍ，４Ｈ）
実施例８５
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程８５ａ：（６−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−８−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン
３−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.１０３ミリモル）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２.２ｍＬ、０.１０３ミリモル）を混合し、８０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸（１ｍＬ、１７.４７ミリモル）、ヒドラジン（ＨＣｌ塩）（３.２４μｌ、０.１０３ミリモル）を加え、９０℃で２時間攪拌させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をＩＳＣＯ（２４ｇ シリカ、５０−７０％酢酸エチル：ヘキサン）に付して精製し、（６−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−８−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン（５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９４分（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＯＡｃ、Acquity ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ （５０ｘ２.１）ｍｍ、グラジエント＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０８.０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.６４−８.６５（ｍ，２Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７６８４.００（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.２９（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，３Ｈ）、３.６１（ｓ，４Ｈ）、２.８５（ｓ，１Ｈ）、０.９７−１.２４（ｍ，６Ｈ）、０.６１−０.６５（ｍ，１Ｈ）、０.１４（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，２Ｈ）、０.１２（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，２Ｈ）
（６−ブロモ−９−（シクロプロピルメチル）−８−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン（１５ｍｇ、０.０３０ミリモル）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（７.２４ｍｇ、０.０３２ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１２.２３ｍｇ、０.０８９ミリモル）をジオキサン（１ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）に溶かした。該混合物をアルゴンで１０分間脱気処理に付し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２.１５９ｍｇ、２.９５マイクロモル）を加えた。該混合物を９０℃で１時間加熱した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで反応の終了を確かめた。反応混合液を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。
粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ（１２ｇ シリカカラム、５０−９０％酢酸エチルヘキサン）に付して精製し、７ｍｇの９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９Ｈ−カルバゾールを無色の固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.９９６分（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４、Ascentis Express Ｃ１８（５０ｘ２.１）ｍｍ−２.７μｍ、グラジエント＝４分、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２５.０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.４６０分 XBridge Phenyl（４.６ｘ１５０）ｍｍ、３.５ミクロン、移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）、移動相Ｂ：アセトニトリル：水中０.０５％ＴＦＡ（９５：５）、流速：１ｍｌ／分、波長＝２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ
ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.０９６分 SUNFIRE Ｃ１８（４.６ｘ１５０）ｍｍ、３.５ミクロン、移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）、移動相Ｂ：アセトニトリル：水中０.０５％ＴＦＡ（９５：５） 流速：１ｍｌ／分、波長＝２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.３１−８.３５（ｍ，３Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.３５（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，１Ｈ）、４.３１−４.３２（ｍ，２Ｈ）、３.６５−３.６９（ｍ，３Ｈ）、２.９４−０.００（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.３６−０.００（ｍ，１Ｈ）、１.２２−１.３１（ｍ，３Ｈ）、１.０７−１.１９（ｍ，３Ｈ）、０.９３−０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.９１−０.９２（ｍ，２Ｈ）
実施例８６
９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−４−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程８６ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・二塩酸塩
亜硝酸ナトリウム（１.５４８ｇ、２２.４３ミリモル）のＨ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液を、２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５ｇ、２１.３７ミリモル）の濃ＨＣｌ（２８ｍＬ）中の冷却した（−１４℃、氷塩浴にて）クリーム色懸濁液に、温度が０℃を越えないように（１２分かけて）、滴下して加えた。その明褐色溶液を０℃で６分間攪拌し、次に塩化スズ（ＩＩ）（１２.１５ｇ、６４.１ミリモル）の濃ＨＣｌ（８ｍＬ）中の、冷却し（−２０℃、イソプロパノール／ドライアイス）、迅速に攪拌した溶液に、温度が−２０℃と−５℃の間に留まるような速度で（３０分かけて）少しずつ添加した。添加する間は、そのジアゾニウム中間体を含有するフラスコを氷／塩の浴中に保持した。添加終了後、その反応混合物を−１０℃で４５分間攪拌した。得られたクリーム色の懸濁液室温に加温し、室温で１時間攪拌した。固形物を濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させて淡褐色の固形物；５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・二塩酸塩（３.２ｇ、９.９４ミリモル、収率４６.５％）を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６９分（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋ＴＦＡ、Sunfire Ｃ１８ ３.５ｍｍ、２.１ｘ３０ｍｍ、グラジエント＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４９.０６［Ｍ＋１］＋
Figure 2016513137
 工程８６ｂ：６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・二塩酸塩（２ｇ、６.２１ミリモル）／ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）に、エチル ３−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１.２１６ｇ、７.１４ミリモル）を添加した。反応溶液を還流温度で３時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮乾固させた。該溶液を酢酸エチルに溶かし、得られた沈殿物を濾過し、６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（１.１５ｇ、２.９８ミリモル、収率４７.９％）を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.９３８分（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋ＴＦＡ、Sunfire Ｃ１８ ３.５ｍｍ、２.１ｘ３０ｍｍ、グラジエント＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８６.０６［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７.８６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５（ｍ，２Ｈ）、４.２１（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.１３−２.７８（ｍ，５Ｈ）、２.３８−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
Figure 2016513137
 工程８６ｃ：エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−５−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（１.１ｇ、２.８５ミリモル）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２０.００ｍＬ）に、ＥＤＣ（２.１８４ｇ、１１.３９ミリモル）およびＨＯＢｔ（１.７４５ｇ、１１.３９ミリモル）を添加した。反応溶液を２５℃で１５分間攪拌し、次に水酸化アンモニウム（０.６６５ｍＬ、１７.０９ミリモル）を添加した。その混合物は黄色の懸濁液に変色した。該溶液を２５℃で攪拌し続けた。２時間後、該反応液を最小容量にまで濃縮した。この濃縮物に水および酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２ｘ抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。黄色残渣をエーテルでトリチュレートし、白色固形物を濾過し、最初に濾過した固形物と合わせ（その全バッチをエーテルで濯ぐ）、全部の生成物、エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１ｇ、２.６０ミリモル、収率９１％）を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.５６分（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋ＴＦＡ、Sunfire Ｃ１８ ３.５ｍｍ、２.１ｘ３０ｍｍ、グラジエント＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋１］＋
Figure 2016513137
 工程８６ｄ：エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−５−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
４０ｍｌの反応バイアルに、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、ＤＤＱ（１.５０３ｇ、６.４９ミリモル）およびエチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−５−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１ｇ、２.６０ミリモル）を添加した。該反応液を９０分間還流させた。該反応液を濃縮乾固させ、次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈した。攪拌すると、白色の固形物が沈殿し始めた。固形物を濾過し、水で、ついでジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物の混合物をＩＳＣＯ（１５分かけて０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭとする、４０ｇ カラム）に付して精製し、生成物のエチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−５−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.６０ｇ、１.５８２ミリモル、収率６１.０％）を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.７６分（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋ＴＦＡ、Sunfire Ｃ１８ ３.５ｍｍ、２.１ｘ３０ｍｍ、グラジエント＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８１.０３［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.４５−８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.２７−８.１３（ｍ，２Ｈ）、８.０７−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.５３（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.３８（ｍ，２Ｈ）、１.５９−１.４２（ｍ，４Ｈ）、１.０９−０.８６（ｍ，３Ｈ）
Figure 2016513137
 工程８６ｅ：エチル ８−カルバモイル−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
１００ｍＬのＲＢＦに、エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−５−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.４５ｇ、１.１８７ミリモル）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（０.３９７ｇ、１.７８０ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。反応物を脱気処理（窒素でパージし、真空処理する）し、次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.０４３ｇ、０.０５９ミリモル）および水性リン酸三カリウム（１.１８７ｍＬ、３.５６ミリモル）を加えた。反応物を脱気処理し、８０℃で加熱した。１６時間後、反応物を冷却し、水中１０％ＬｉＣｌを加え、得られた沈殿物を集めた。粗生成混合物をＩＳＣＯ（１５分かけて０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭとする、４０ｇ カラム）に付して精製し、生成物のエチル ８−カルバモイル−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.４ｇ、１.０１２ミリモル、収率８５％）を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.５６分（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋ＴＦＡ、Sunfire Ｃ１８ ３.５ｍｍ、２.１ｘ３０ｍｍ、グラジエント＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９６.１８［Ｍ＋１］＋
Figure 2016513137
 工程８６ｆ：８−カルバモイル−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸
エチル ８−カルバモイル−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.４ｇ、１.０１２ミリモル）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３.００ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（水中１Ｍ、１.０１２ｍＬ、１０.１２ミリモル）を添加した。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。１６時間後、反応物を減圧中で濃縮し、残渣を１Ｍ ＨＣｌに溶かし、沈殿物を濾過して８−カルバモイル−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０.８１７ミリモル、収率８１％）を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.０４分（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋ＴＦＡ、Sunfire Ｃ１８ ３.５ｍｍ、２.１ｘ３０ｍｍ、グラジエント＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６８.１０［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.４４−８.２７（ｍ，１Ｈ）、８.２７−８.１６（ｍ，１Ｈ）、８.０１−７.８４（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）
Figure 2016513137
 工程８６ｇ
フラスコに、８−カルバモイル−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（０.２６９４ｇ、０.７３３ミリモル）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れ、ＨＣＴＵ（０.４３７ｇ、１.１００ミリモル）、ＤＭＡＰ（０.０９０ｇ、０.７３３ミリモル）およびシス−２，６−ジメチルモルホリン（０.５０７ｇ、４.４０ミリモル）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物に、１０％ＬｉＣｌ溶液を加え、得られた褐色沈殿物を濾過し、乾燥させてＩＳＣＯ（１５分で０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭとする；４０ｇカラム）でさらに精製し、生成物の３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−４−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０.６４６ミリモル、収率８８％）を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.２２分（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋ＴＦＡ、Sunfire Ｃ１８ ３.５ｍｍ、２.１ｘ３０ｍｍ、グラジエント＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６５.１３［Ｍ＋１］＋
３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−４−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（５２ｍｇ、０.１１２ミリモル）／アセトン（１.０ｍＬ）に、炭酸カリウム（６１.９ｍｇ、０.４４８ミリモル）、１８−クラウン−６（２.９６ｍｇ、０.０１１ミリモル）および（ブロモメチル）シクロプロパン（０.２１７ｍＬ、２.２３９ミリモル）を添加した。反応溶液を８０℃で１６時間加熱した。粗生成物の混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（島津製逆相ＨＰＬＣシステム（LUNA Phenomenexカラム）、５μ、１００Å、１９ｘ１００ｍｍ）、２０％〜８０％の溶媒Ｂ（溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、１０分間のグラジエント、１２分間の操作、２５ｍＬ／分）に付して精製し、生成物の９−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−４−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１２ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率１９.６４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、Waters Sunfire Ｃ１８ ２.１ｘ３０ｍｍ、３.５μ、４分 グラジエント、波長＝２２０ｎｍ：ＲＴ＝３.１９３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋＝５１９.２２
ＨＰＬＣ純度：９５／５〜５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝０.５ｍＬ／分、グラジエント＝１５分
Sunfire Ｃ１８ ３.５μｍ，３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝１０.３９分；２２０ｎｍでの純度：９６％；２５４ｎｍでの純度：９５％
Xbridge Phenyl ３.５μｍ，３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝９.７３６分；２２０ｎｍでの純度：１００％；２５４ｎｍでの純度：９５％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.２９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、３.８４−３.５２（ｍ，３Ｈ）、３.０９−２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.４５−０.９５（ｍ，９Ｈ）、０.５６−０.３４（ｍ，４Ｈ）
実施例８７
９−（シクロプロピルスルホニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程８７ａ：６−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
５−ブロモ−２−ヒドラジニル安息香酸・二塩酸塩（８１４ｍｇ、２.６８ミリモル）／ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）に、エチル ４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（５２４ｍｇ、３.０８ミリモル）を添加した。反応液をを３時間還流した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させて濃縮し、６−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（１.０ｇ、純度６５％）を得た。物質をさらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.００分；カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６６.０８（Ｍ＋Ｈ）
Figure 2016513137
 工程８７ｂ：エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
純度６５％の６−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（９８１ｍｇ、２.６８ミリモル）、ＥＤＣ（２０５４ｍｇ、１０.７２ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１６４１ｍｇ、１０.７２ミリモル）のＴＨＦ／ＤＣＭ（５／１）（１２ｍＬ）の明色懸濁液に、水酸化アンモニウム（２.０８６ｍＬ、１６.０７ミリモル）を添加し、該懸濁液を粘性の明黄色懸濁液に変色させ、それを室温で攪拌した。５時間後、水を加え、沈殿物を集め、乾燥させてエチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（９８０ｍｇ、純度６５％）を得た。物質をさらに精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.９４分 カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６５.０８（Ｍ＋Ｈ）
Figure 2016513137
 工程８７ｃ：エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート
純度６５％のエチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（９９７ｍｇ、２.７３ミリモル）／トルエン（１２ｍｌ）に、ＤＤＱ（１３９１ｍｇ、６.０１ミリモル）を添加した。反応液を１.５時間還流させた。該反応液を濃縮乾固させ、次に水を加えた。固形物を集め、乾燥させてエチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（１.０ｇ、ＤＤＱ誘導の副生成物を含有する）を得た。物質をさらに精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.９５分；カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６１.０８（Ｍ＋Ｈ）
Figure 2016513137
 工程８７ｄ：６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
エチル ６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシラート（９８０ｍｇ、２.７１ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（水中１０Ｍ、１.３５７ｍＬ、１３.５７ミリモル）を添加した。３時間後、さらなるＮａＯＨを加え、反応物を６０℃に加温した。該反応液を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加え、沈殿物を濾過で集め、６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（１.０ｇ、ＤＤＱ誘導の副生成物を含む）を得た。物質をさらに精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.６９分；カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分
Figure 2016513137
 工程８７ｅ：３−ブロモ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（９００ｍｇ、２.７０ミリモル）／ＤＭＦ（８ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（３０８２ｍｇ、８.１０ミリモル）、ＤＭＡＰ（９９０ｍｇ、８.１０ミリモル）およびモルホリン（１４１２ｍｇ、１６.２１ミリモル）を添加した。１時間後に水を加えた。沈殿物を集め、水で洗浄して３−ブロモ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（３５０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ ＲＴ：０.７３分；カラム：Waters Acquity ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：２.２０分かけて０−１００％Ｂとする。流速：１.１１ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０２.０８（Ｍ＋Ｈ）
Figure 2016513137
 工程８７ｆ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
３−ブロモ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２７５ｍｇ、０.６８４ミリモル）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（２２９ｍｇ、１.０２６ミリモル）および（１’１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５.０１ｍｇ、０.０３４ミリモル）を含有するセプタムで密封したバイアルを、窒素を用いて真空下でパージした（３ｘ）。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および３Ｍリン酸三塩基性カリウム（０.６８４ｍＬ、２.０５１ミリモル）を加え、該混合物を再び窒素を用いて真空下でパージした（３ｘ）。得られた懸濁液を６０℃に加温し、終夜攪拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、それを分離漏斗に移し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して暗色の油状物を得た。該油状物を最小量のジクロロメタンに溶かし、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィーシステム（２４ｇ シリカカートリッジ、０−１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出、３５ｍＬ／分）で精製した。フラクション３２−４５を合わせ、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（９３ｍｇ、０.２２２ミリモル、収率３２.５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ １０.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｂｒ．s.，８Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ４１９（Ｍ＋１）
カリウム ｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.１５５ｍＬ、０.１５５ミリモル）を室温にて３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（４８ｍｇ、０.１１５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中懸濁液に加え、最初は沈殿物が形成し、次第に溶解した。シクロプロパンスルホニルクロリド（０.０３３ｍＬ、０.３４４ミリモル）を加え、得られた黄色透明溶液を室温で攪拌した。約２時間後に、該混合物を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、０.４５μｍフィルターを通して濾過し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣに付して精製して９−（シクロプロピルスルホニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（４２.２ｍｇ、０.０８１ミリモル、収率７０.４％）を得た。
プレパラティブＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。 生成物の収量は４２.２ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は１００％であった。２種の分析用ＬＣ／ＭＳ注入条件を用い、最終純度を決定した。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.０９分；条件：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１.０９分：カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分、ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、１：１ メタノール−ｄ４：クロロホルム−ｄ）δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.５７（ｍ，１Ｈ）、３.９５−３.５２（ｍ，９Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.５６−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.２４−０.９８（ｍ，２Ｈ）
実施例８８
９−（シクロプロピルスルホニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 2016513137
Figure 2016513137
 工程８８ａ：３−ブロモ−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（３.６０ｇ、８.６５ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＣＴＵ（１０.３１ｇ、２５.９ミリモル）、ＤＭＡＰ（３.１７ｇ、２５.９ミリモル）およびシス−２，６−ジメチルモルホリン（５.９７ｇ、５１.９ミリモル）を添加した。２時間後、水中１０％ＬｉＣｌを加え、得られた沈殿物を集めた。沈殿物を水で洗浄し、乾燥させた。該生成物を、５.２５ｇの６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸を用いる同様の反応操作より得られる生成物と合わせ、３−ブロモ−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（９.３０ｇ、９９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８８；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016513137
 工程８８ｂ：３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
３−ブロモ−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（３.５９ｇ、８.３４ミリモル）および３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（２.７９ｇ、１２.５１ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液を脱気処理に付し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭアダクツ（０.３４１ｇ、０.４１７ミリモル）および水性リン酸三カリウム（８.３４ｍＬ、２５.０３ミリモル）を加えた。反応物を脱気処理し、８０℃に加熱した。２時間後には、該反応物はすべてが生成物となっており、それを冷却し、水中１０％ＬｉＣｌを加えた。沈殿物を集め、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（３.７０ｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ保持時間＝０.８３、カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：１分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＳＣＰ管に、３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０.２６９ミリモル）、ＤＭＦ（１.０ｍＬ）および水素化ナトリウム（４３.０ｍｇ、１.０７５ミリモル）を添加した。該反応液を室温で１５分間攪拌させ、ついでシクロプロパンスルホニルクロリド（１３２ｍｇ、０.９４１ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは約３０％の生成物を示した。水を加え、沈殿物を集めた。
粗物質を以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。
その物質を次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分かけて２５−６５％Ｂとし、ついで６５％Ｂで１０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳを介してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。
９−（シクロプロピルスルホニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−７−（（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの収量は６.８ｍｇであった。
ＨＰＬＣ保持時間：１.４８１分；カラム：Waters Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
生物学的活性の評価
ＢＲＤ４活性の阻害について代表的な化合物を試験した。実験の操作および結果を下記に示す。
サーマル・シフト・アッセイ（ＴＳＡ）用のヒトブロモドメインのクローニング、発現および精製
ヒト蛋白のブロモドメインをコードする組換えＤＮＡクローンをイー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し（GenScript, Piscataway NJ）、修飾されたｐＥＴ２８発現ベクターに挿入し、タバコ葉脈斑紋ウイルス（ＴＶＭＶ）プロテアーゼで切断可能なＮ−末端のヘキサヒスチジン融合部を構築した。非天然アミノ酸（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＥＴＶＲＦＱＳＭ）が、以下の：
ＣＥＣＲ２（４２０−５４３）、Ｑ９ＢＸＦ３−１；ＦＡＬＺ（２９１７−３０３７）、Ｑ１２８３０−１；ＧＣＮ５（７３１−８３７）、Ｑ９２８３０−１；ＰＣＡＦ（７１５−８３１）、Ｑ９２８３１−１；ＢＲＤ２（７３−１９４）、ＢＲＤ２（３４４−４５５）、Ｐ２５４４０−１；ＢＲＤ３（２４−１４４）、ＢＲＤ３（３０６−４１６）、Ｑ１５０５９−１；ＢＲＤ４（４４−１６８）、ＢＲＤ４（３３３−４６０）、ＢＲＤ４（４４−４６０）、Ｏ６０８８５−１；ＢＲＤＴ（２１−１３７）、Ｑ５８Ｆ２１−１；ＢＡＺ１Ｂ（１３４０−１４５７）、Ｑ９ＵＩＧ０−１；ＣＲＥＢＢＰ（１０８１−１１９７）、Ｑ９２７９３−１；ＥＰ３００（１０４０−１１６１）、Ｑ０９４７２−１；ＷＤＲ９（１３１０−１４３０）、Ｑ９ＮＳＩ６−１；ＡＴＡＤ２（９８１−１１０８）、Ｑ６ＰＬ１８−１；ＢＲＤ１（５５６−６８８）、Ｏ９５６９６−１；ＢＲＤ７（１２９−２３６）、Ｑ９ＮＰＩ１−１；ＢＲＤ９（１３４−２３９）、Ｑ９Ｈ８Ｍ２−１；ＢＲＰＦ１（６２６−７４０）、Ｐ５５２０１−２；ＡＴＡＤ２Ｂ（９５２−１０８６）、Ｑ９ＵＬＩ０−１；ＢＡＺ２Ｂ（２０５４−２１６８）、Ｑ９ＵＩＦ８−１；ＳＰ１４０Ｌ（４００−５８０）、Ｑ９Ｈ９３０−４；ＳＰ１４０（６８７−８６２）、Ｑ１３３４２−１；ＴＩＦ１（８９６−１０１４）、Ｏ１５１６４−１；ＴＲＩＭ２８（６１９−８０５）、Ｑ１３２６３−１；ＢＲＷＤ３（１２９５−１４４３）、Ｑ６ＲＩ４５−１；ＴＡＦ１（１３７７−１５０３）、ＴＡＦ１（１５０１−１６３５）、Ｐ２１６７５−１；ＴＡＦ１Ｌ（１４０２−１５２２）、ＴＡＦ１Ｌ（１５２３−１６５４）、Ｑ８ＩＺＸ４−１；ＡＳＨ１Ｌ（２４３３−２５６４）、Ｑ９ＮＲ４８−１；ＰＢ１（４３−１５６）、ＰＢ１（１７８−２９１）、ＰＢ１（３８８−４９４）、ＰＢ１（６４５−７６６）、ＰＢ１（７７３−９１７）、Ｑ８６Ｕ８６−１；ＳＭＡＲＣＡ２（１３６７−１５１１）、Ｐ５１５３１−１；ＳＭＡＲＣＡ２−２（１３６７−１４９３）、Ｐ５１５３１−２
で示されるアミノ酸残基配列（Uniprot knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgによって受け入れられ、それで番号が付されている）を有するブロモドメイン蛋白のすぐ後に続いた。
組換えベクターをイー・コリＢＬ２１（ＤＥ３）に変換した。その形質転換細胞を、２.５Ｌのトムソン製ウルトライールド震盪フラスコ中、１ＬのＴＢにおいて、３７℃にて２３０ｒｐｍで培養し、６００ｎｍのＯＤが１.０である細胞密度で、該細胞を０.５ｍＭ ＩＰＴＧを用いて誘発させ、該振盪器にて２０℃で１６−１８時間インキュベートした。細胞ペレットを沈降操作により集め、リゾチームを０.１ｍｇ／ｍｌで含有する緩衝液中で超音波処理に付すことで溶解させた。各サンプルを沈降操作で清澄にし、上澄みをＨｉｓＴｒａｐアフィニティカラム（GE Healthcare Life Sciences）に装填した。該カラムを洗浄し、次にイミダゾールのグラジエントで溶出した。ブロモドメイン蛋白を含む蛋白のピークフラクションをプールし、濃縮し、該蛋白をスーパーデックス（Superdex）２００カラム（GE Healthcare Life Sciences）で、最終貯蔵緩衝液（２０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ８.０）、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、２ｍＭＤＴＴ）と平衡状態にしたサイズ排除クロマトグラフィーに付してさらに精製した。精製された蛋白を２−５ｍｇ／ｍｌで含むＳＥＣピークフラクションをプールし、そのプールをアリコートに分け、液体窒素で瞬間冷凍させ、−８０℃で貯蔵した。
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ用のビオチニル化ヒトブロモドメインのクローニング、発現および精製
ヒトＢＲＤ４のブロモドメインをコードする組換えＤＮＡクローンをイー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し（GenScript, Piscataway NJ）、修飾されたｐＥＴ２８発現ベクターに挿入し、イー・コリのビオチン・リガーゼにより認識される部位特異的ビオチニル化モチーフ（ＢｉｒＡ）の後に続いて、タバコ葉脈斑紋ウイルス（ＴＶＭＶ）プロテアーゼで切断可能なＮ−末端のヘキサヒスチジン融合部を構築した。非天然アミノ酸（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＥＴＶＲＦＱＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥＤＴＧＨＭ）が、以下の：ＢＲＤ４（４４−１６８）、ＢＲＤ４（３３３−４６０）、ＢＲＤ４（４４−４６０）、ＢＲＤ４（１−４７７）、Ｏ６０８８５−１で示されるアミノ酸残基配列（Uniprot knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgによって受け入れられているＢＲＤ４であって、それで番号が付されている）を有するＢＲＤ４のブロモドメイン構築物のすぐ後に続いた。
組換えベクターの各々を、クロラムフェニコールの選択下で、ＢｉｒＡをコードするプラスミドを一緒に用いて、イー・コリＢＬ２１ ＳＴＡＲ（ＤＥ３）に共同変換した。その形質転換細胞を、４０μｇ／ｍｌのカナマイシン、３５μｇ／ｍｌのクロラムフェニコール、および１００μＭのビオチンを補足した１ＬのＭ９−ＣＡＳ培地（Teknova）を含む２.５Ｌのトムソン製ウルトライールド震盪フラスコ中、３７℃で培養した。６００ｎｍのＯＤが０.６に相当する細胞密度で、培養物を０.５ｍＭ ＩＰＴＧを用いて誘発させ、該振盪器にて２０℃でさらに２０時間インキュベートした。細胞ペレットを沈降操作により集め、リゾチームを０.１ｍｇ／ｍｌで含有する緩衝液中で超音波処理に付すことで溶解させた。各サンプルを沈降操作で清澄にし、上澄みをＨｉｓＴｒａｐアフィニティカラムに装填した。該カラムを洗浄し、次にイミダゾールのグラジエントで溶出した。ブロモドメイン蛋白を含む蛋白のピークフラクションをプールし、精製されたＨｉｓ−ＴＶＭＶプロテアーゼと一緒に４℃で１８時間インキュベートした（ＴＶＭＶ：ＢＲＤ４蛋白の質量割合 １：１５）。サンプルを低勾配のイミダゾール緩衝液にエクスチェンジし、ＨｉｓＴｒａｐカラムに通し、切断されたＨｉｓ−タグおよびＨｉｓ−ＴＶＭＶ酵素を得た。ＨｉｓＴｒａｐカラムを通した流れ中にある蛋白をさらに精製し、スーパーデックス２００カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーに付すことで最終貯蔵緩衝液（ＰＢＳ（ｐＨ７.０）、５％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ）にエクスチェンジした。純度を高めるために、ＢＲＤ４（１−４７７）およびＢＲＤ４（４４−４６０）蛋白を、サイズ排除クロマトグラフィーに付す前に、さらにカチオン交換クロマトグラフィー精製工程に供した。本質的に、各蛋白において定量的なモノビオチニル化（＋２２６Ｄａ）が、最終サンプルを電子噴射イオン化質量分析に付すことで確かめられた。精製されたサンプルをアリコートに分け、液体窒素で瞬間冷凍させ、−８０℃で貯蔵した。
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ
化合物のブロモドメインＢＲＤ４（４４−１６８）、ＢＲＤ４（３３３−４６０）およびＢＲＤ４（１−４７７または４４−４６０）との結合を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移結合アッセイ（１）（蛍光標識したプローブ分子とブロモドメイン蛋白との結合を測定する）を用いて評価した。ブロモドメイン蛋白、蛍光プローブ分子（ビオチニル化ヒストンペプチドまたは蛍光標識した小型分子のいずれかのプローブ分子）および用量応答を示す試験化合物を一緒にインキュベートし、熱力学的に平衡にする。試験化合物が不在の場合、ブロモドメインと小型分子が結合し、高い蛍光シグナルが発生する。阻害剤が有意な濃度で存在すると、この相互作用が断たれ、蛍光共鳴エネルギー転移が喪失することとなる。
すべてのアッセイ成分を、ＢＲＤ４（１−４７７および４４−４６０）用の緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、０.００５％ツィーン２０、および１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ）に溶かした。ブロモドメイン蛋白の最終濃度は１.６ｎＭ ＢＲＤ４（４４−１６８）、１ｎＭ ＢＲＤ４（３３３−４６０）、および１ｎＭ ＢＲＤ（１−４７７または４４−４６０）であり、蛍光プローブ分子は、その各々で、１００ｎＭ、５０ｎＭ、および７.５ｎＭである。蛋白はすべてビオチニル化した。検出剤としてテルビウムクリプテートで標識したストレプトアビジン（Ｃｉｓｂｉｏ ＳＡ−Ｔｂ）を用い、０.２ｎＭの最終濃度でブロモドメイン蛋白と予め混合した。ＢＲＤ４（４４−４６０）のある場合には、検出剤として抗−Ｈｉｓテルビウムクリプテートを用いた。７.５ｎｌの用量応答を示す試験化合物またはＤＭＳＯベヒクル（０.０３７５％）をコーニング社の黒色の３８４ウェルプレートに予め斑点をつけ、各１０μｌのブロモドメイン／検出試薬および蛍光性小型分子の溶液をプレートに添加して、その反応物を室温で６０分間インキュベートした。次にプレートをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った（λｅｘ＝３４０ｎｍ、アクセプターλＥｍ＝５２０ｎｍ、ドナーλＥｍ＝６１５ｎｍ、ＬＡＮＣＥ Ｄ４００ミラー）。時間分解蛍光強度測定を両方の発光で行い、アクセプター／ドナーの割合を計算し、データ分析に用いた。すべてのデータを１６の高ベヒクルウェルおよび８の低対照ウェルで正規化し、次に４パラメータ曲線適合式：
Ｙ＝ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（１０ｘ／１０ｃ）ｄ）
［式中：「ａ」は最小値、「ｂ」はヒル（Hill）スロープ、「ｃ」はＩＣ５０、および「ｄ」は最大値を意味する］
を適用した。
ヒストンペプチド：GenScriptから購入
Ｈ４Ｋ５Ｋ８Ｋ１２Ｋ１６
ビオチン−ＡＨＡ−ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶ
使用された蛍光標識した小型分子は当該分野にて公知のＢＲＤ４阻害剤であった。
１． F.Degorce、A.Card、S.Soh、E.Trinquet、G.P.KnapikおよびB.Xie、HTRF：A technology tailored for drug discover-a review of theoretical aspects and recent applications. Curent Chemical Genomics（2009）3, 22-32
サーマル・シフト・アッセイ
化合物の結合がブロモドメインの熱安定性に対して付与する効果を、バイオラッド（BioRad）ＣＦＸリアルタイムＰＣＲ装置を用い、外部プローブ（SYPRO Orange）の、それはアンフォールド蛋白（unfolded protein）に優先して結合するため、蛍光増大をモニター観察することで測定した。そのアンフォールディング反応を、３８４ウェルプレートにおいて、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５００ｍＭ ＮａＣｌを含有する４μＬの容量の緩衝液中で、２−８μＭのブロモドメイン蛋白、１−２％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯとで行った。SYPRO Orange色素を１：５００の希釈割合で添加した。化合物の濃度は１.６−１００μＭの範囲にあった。アンフォールディング反応は、まず、装置を２５℃で２．４秒間平衡状態にし、つづいて各温度で読み取りを行う前に６０秒間の平衡状態を設けて２５℃から９５℃まで０．５℃の勾配で温度を上昇させることでモニター観察された。SYPRO Orange色素用の励起および発光フィルターを、４５０−４９０ｎｍの励起範囲で、および５６０−５８０ｎｍの発光範囲でＦＲＥＴにセットした。二次導関数を用いて屈曲点を計算することで中点温度を測定した。観察温度のシフトを、ＤＭＳＯを一緒に含有するが、リガンドを含まない蛋白を含有する標準ウェルと、化合物を一緒に含む蛋白を含有するウェルとの間における、その中点の差として記録した。
サーマル・シフト・アッセイは、リガンドの有無で得られる蛋白のアンフォールディングの転移温度における変化を比較する、生物物理学的技法（１）である。典型的には、蛍光色素を用いて、蛋白を加熱した際の蛋白のアンフォールディングをモニターする。アンフォールディング工程の間に、蛋白の疎水領域が露出し、結果として色素との結合が増加し、蛍光強度が増大する。蛋白のアンフォールディング転移の中点はＴｍと定義される。蛋白と結合するリガンドは蛋白の熱安定性を増大させ、かくしてリガンド濃度およびその結合アフィニティの両方に比例して、Ｔｍを大きくする。
１． M.W.Pantoliano、E.C.Petrella、J.D.Kwasnoski、V.S.Lobanov、J.Myslik、E.Graf、T.Carver、E.Asel、B.A.Springer、P.Lane、F.R.Salemme、High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J.Biomol.Screen 6（2001）429-440
２． M.D.Cummings、M.A.Farnum、M.I.Nelen、Universal screening methods and application of ThermoFluor. J.Biomol.Screen 11（2006）854-863
ＭＹＣ ＨＣＳアッセイ
１０％ＦＢＳを補足した完全ＲＰＭＩ成長培地（Gibco、１１８７５−０８５）にて腫瘍細胞を採取し、３８４ウェルの底部が黒色透明のＰＤＬ細胞培養プレートに、３０μｌの培地中に１０，０００細胞／ウェルの濃度で置いた。化合物を３７℃で４時間処理した後、細胞を４％ホルムアルデヒド中に室温で３０分間固定し、その後で透過処理に付した。洗浄し、ブロッキングに付した後、該プレートを抗−ＭＹＣ一次抗体１：１０００（Cell Signaling Technology、５６０５）と共に室温で終夜インキュベートした。翌日、細胞を洗浄し、ブロッキングに付して、二次抗体Ａｌｅｘａ４８８ヤギ−抗ウサギ１：２０００（インビトロジェン、Ａ１１０３４）を室温にて暗室で１時間にわたって添加した。その後で細胞を洗浄し、Cellomics ArrayScanで１０ｘの対物レンズを用いてスキャンした。
ＭＹＳ細胞増殖アッセイ
腫瘍細胞を、底部が黒色透明の３８４ウェルのマトリックスプレートに、ある播種密度にて４０μｌ／ウェルで置き、アッセイする前に５％ＣＯ２中、３７℃で終夜インキュベートした。翌日、１セットの細胞プレート（Ｔ０プレート）を用いて時間ゼロの細胞密度を測定し、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell proliferation Kit（Promega、G5440）から由来）をＴ０プレートに４μｌ／ウェルで添加し、つづいて５％ＣＯ２中、３７℃で３時間インキュベートした。４９０ｎｍでの吸光度をEnvisionリーダー（Perkin Elmer、Boston、MA）を用いて測定した。同日に、残りの細胞プレート（Ｔ７２プレート）を化合物を用いて５％ＣＯ２中、３７℃で処理した。ついで、７２時間後に、４μｌのＭＴＳ試薬をそれらの細胞プレートに添加した。該プレートを５％ＣＯ２中、３７℃で３時間さらにインキュベートし、Ａ４９０での吸光度をEnvisionリーダーで測定した。
マウスにおけるヒト腫瘍異種移植体実験
げっ歯類はすべて、Harlan Sprague Dawley Co.（Indianapolis、Indiana）より入手し、所定の病原体フリーのコロニーにおいてアンモニアフリーの環境に維持した。腫瘍増殖および薬物の効能を試験する前に、すべてのマウスを約１週間隔離した。食べ物および水をマウスに自由に与えた。ブリストル−マイヤー・スクイーブの薬物研究所の動物ケアプログラムはAmerican Association for Accreditation of Laboratory Animal Care（ＡＡＡＬＡＣ）により正式に認定されている。すべての実験はブリストル−マイヤー・スクイーブ（ＢＭＳ）の動物試験方法および指針に従ってなされた。
腫瘍異種移植体を免疫無防備状態のｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕヌードまたはＮＯＤ−ＳＣＩＤマウス（Harlan Sprague Dawley）にて皮下的に増殖させて維持した。ドナーマウスより得られる腫瘍断片を用いて、適切なマウス系統にて、腫瘍を皮下移植体として増殖させた。
前臨床的化学療法実験
有意義な応答を検出するのに必要とされる所要の数の動物を実験の開始の際にプールし、各々に１３−ゲージのトロカールを用いて腫瘍断片の皮下移植体（約２０ｍｇ）を付与した。腫瘍を所定の大きさのウィンドウになるまで増殖させ（範囲外の腫瘍を排除する）、動物を種々の処理群および対照群に公平に分けた。典型的には、処理および対照群に付き８匹のマウスを準備した。各動物の処理は個々の体重に基づいてなされた。処理動物を処理関連の毒性／死亡数について毎日チェックした。処理を始める前に各群の動物の体重を測定し（Ｗｔ１）、ついで最終処理を行った後に再び測定した（Ｗｔ２）。体重差（Ｗｔ２−Ｗｔ１）は処理関連の毒性の程度を提供する。
腫瘍の型に応じて、腫瘍が所定の「標的とする」大きさ、０.５ｇまたは１ｇに達するまで、キャリパを用いて腫瘍の大きさを週に２回測定することで腫瘍応答を測定した。腫瘍の重さ（ｍｇ）は次式：
腫瘍の重さ＝（長さｘ幅２）÷２
より概算した。
腫瘍応答基準は２つの異なるパラメータ：１）腫瘍増殖阻害％（％ＴＧＩ）または２）腫瘍増殖遅延または対数殺腫瘍細胞（ＬＣＫ）で表される。腫瘍増殖遅延は、処理腫瘍細胞（Ｔ）が所定の標的とする大きさに達するのに要する時間（日数）を、対照群（Ｃ）の時間と比較した時の違いとして規定される。このために、一群の腫瘍の重さは、腫瘍の中間の重さ（ＭＴＷ）として表される。
腫瘍増殖阻害は、次式：
Figure 2016513137
 ［式中：
Ｃｔ＝処理の終わりの際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
Ｃ０＝処理を始めた際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
Ｔｔ＝処理の終わりの際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
Ｔ０＝処理を始めた際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
を意味する］
に従って計算される。
活性は、腫瘍の体積を倍にする時間と少なくとも同等の期間、５０％またはそれ以上（すなわち、ＴＧＩ＞５０％）の恒久的な腫瘍細胞増殖阻害を達成するものとして定義され、薬物処理は腫瘍の体積を倍にする時間の少なくとも２倍の期間なされる必要がある。
腫瘍応答はまた、腫瘍増殖遅延なる語で表され、対数殺腫瘍細胞（ＬＣＫ値）として表され；それは処理腫瘍細胞（Ｔ）が所定の標的とする大きさに達するのに要する時間（日数）を、対照群（Ｃ）の時間と比較した時の違いとして規定された。
殺腫瘍細胞を概算するのに、腫瘍の体積を倍にする時間をます次式：
対数殺腫瘍細胞（ＬＣＫ）＝Ｔ−Ｃ÷（３.３２ｘＴＶＤＴ）
［ここで、ＴＶＤＴ＝対照となる腫瘍の重さが標的となる大きさに達する中間の時間（日数）−対照となる腫瘍の重さが標的となる大きさの半分に達する中間の時間（日数）］
を用いて計算した。
可能なら、抗腫瘍活性を、過剰な毒性（二匹以上の死亡）が生じるよりもすぐ下の用量レベルと規定される最大耐量（ＭＴＤ）までの一連の用量レベルで測定した。死亡した場合、その死亡の日にちを記録した。腫瘍が標的とする大きさに達する前に死亡する処理マウスは薬物毒性に由来して死亡したとみなされた。対照となるマウスで、標的となる大きさに達する前の腫瘍で死亡したマウスはいなかった。薬物毒性により惹起された２匹以上のマウスが死亡した処理群は過剰な毒性処理があったと考えられ、そのデータは化合物の抗腫瘍活性を評価するのに含めなかった。
治療薬耐性に影響を及ぼす可能性のある薬物毒性の相互作用は、併用化学療法試験で考慮すべき重要な事項の一つである。併用療法の結果の判断は、単一薬剤と、比較できる程度の耐性用量の併用薬剤との対比において、可能性として最高の応答である抗腫瘍活性を比較することに基づくものでなければならない。したがって、治療での相乗効果は、単独療法の耐性用量で達成される最適効果を越える、併用した薬剤の耐容性を示す治療方法で達成される治療効果として定義された。データの統計的評価をゲハン（Gehan）の一般化ウィルコクソン試験を用いて行った。統計的有意性はＰ＜０.０５で示された。
アッセイの結果を以下の表に示す。活性データは記載のＦＲＥＴアッセイの一つを用いることに基づく。５μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を（＋）で示し、０.５μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を（＋＋）で示し、０.０５μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を（＋＋＋）で示す。
Figure 2016513137
Figure 2016513137
Figure 2016513137

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2016513137
     ［式中：
    Ａは置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
    Ｒは水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、置換されてもよいアリール−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であり；
    Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
    Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＯＲ７、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ３は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
    あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
    あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ１４は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
    Ｒ１５は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
    Ｒ１６は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３である；
    ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2016513137
     ［式中：
    Ａは置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
    Ｒは水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、置換されてもよいアリール−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であり；
    Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
    Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＯＲ７、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ３は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
    あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
    あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ１４は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
    Ｒ１５は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
    Ｒ１６は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３である；
    ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
    で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  3. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2016513137
     ［式中：
    Ａは置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
    Ｒは水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、置換されてもよいアリール−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であり；
    Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
    Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＯＲ７、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ３は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
    あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
    あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ１４は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
    Ｒ１５は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３であり；
    Ｒ１６は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、または−ＣＦ３である；
    ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
    で示される請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
  4. 式：
    Figure 2016513137
     ［式中：
    Ａは置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
    Ｒは水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、置換されてもよいアリール−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であり；
    Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
    Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＯＲ７、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ３は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
    あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
    あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ１４は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１５は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１６は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
    で示される請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  5. 式：
    Figure 2016513137
     ［式中：
    Ａは置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
    Ｒは水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−、置換されてもよいアリール−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロシクロ−ＣＯ−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロアリール−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＯＣＯ−であり；
    Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
    Ｒ２は−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ３は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
    あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
    あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ１４は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１５は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１６は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
    で示される請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  6. 式：
    Figure 2016513137
     ［式中：
    Ａは置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
    Ｒは置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−であり；
    Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＯＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＨＳＯ２−であり；
    Ｒ２は−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ３は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
    あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
    あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ１４は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１５は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１６は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
    で示される請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  7. 式：
    Figure 2016513137
     ［式中：
    Ａは置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は１または複数のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
    Ｒは置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−であり；
    Ｒ１は置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−であり；
    Ｒ２は−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ３は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
    あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
    あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ１４は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１５は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１６は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
    で示される請求項６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  8. 式：
    Figure 2016513137
     ［式中：
    Ａは
    Figure 2016513137
     であり；
    Ｒは置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−であり；
    Ｒ１は置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＳＯ２−、または置換されてもよいヘテロサイクリル−ＣＯ−であり；
    Ｒ２は−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ３は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；
    あるいはＲ３とＲ４は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
    あるいはＲ７とＲ８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロアリール、または（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロ環式環を形成してもよく；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されてもよいアリール−ＳＯ２−、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ１４は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１５は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１６は水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    ただし、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち少なくとも１つは水素以外の基である］
    で示される請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  9. 開示のＦＲＥＴアッセイでのＩＣ５０が０．０５μＭ未満であるところの請求項１に記載の化合物。
  10. 請求項１に記載の１または複数の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  11. 請求項２に記載の１または複数の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  12. 請求項１に記載の１または複数の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の他の治療的に活性な薬剤とを一緒に含む併用医薬生成物。
  13. 療法にて用いるための請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  14. ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療にて用いるための請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  15. 疾患または症状が癌であるところの、請求項１４に従って用いるための化合物またはその医薬的に許容される塩。
  16. 癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、三種陰性乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、多発性骨髄腫、Ｔ−急性リンパ芽球性白血病またはＡＭＬである、請求項１５に記載の使用。
  17. ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療を必要とする対象にて該疾患または症状を治療する方法であって、治療上有効量の１または複数の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法。
  18. ブロモドメインを請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、ブロモドメインの阻害方法。
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