JP2015502371A - テトラアザ−シクロペンタ[a]インデニル及びポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents
テトラアザ−シクロペンタ[a]インデニル及びポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015502371A JP2015502371A JP2014547736A JP2014547736A JP2015502371A JP 2015502371 A JP2015502371 A JP 2015502371A JP 2014547736 A JP2014547736 A JP 2014547736A JP 2014547736 A JP2014547736 A JP 2014547736A JP 2015502371 A JP2015502371 A JP 2015502371A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- title compound
- tetraaza
- cyclopenta
- hplc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 523
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 291
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 167
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001845 4 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 abstract 1
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 524
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 490
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 279
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 273
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 262
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 253
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 231
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 230
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 212
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 200
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 198
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 192
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 188
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- -1 1H-7-azabenzotriazol-1-yl Chemical group 0.000 description 135
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 117
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 106
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 106
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 86
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 64
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 48
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 48
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 46
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 41
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 39
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 29
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 8
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 7
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UCYNEWGETFFMQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCN1C1=CC=CC=C1C(O)=O UCYNEWGETFFMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JZLYEZGHBQFRLU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzoic acid Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O JZLYEZGHBQFRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TTZOLDXHOCCNMF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1O TTZOLDXHOCCNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 5
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 description 5
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- PFSTUXCXMBDZRM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)pyrazole Chemical compound BrCCN1C=CC=N1 PFSTUXCXMBDZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKLLNTQHBPZMDI-UHFFFAOYSA-N 2-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)C(F)F SKLLNTQHBPZMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWWNIAAADXPKIN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-4-yl)oxybenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(O)=O XWWNIAAADXPKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)C1 XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFDSJHHLGFFVHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound OCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C RFDSJHHLGFFVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- VHXTUSQZKBGYBG-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-(2-piperidin-4-yloxyphenyl)methanone Chemical compound ClC1=CN2N=C3C(=C2N=C1)CN(C3)C(=O)C3=C(C=CC=C3)OC3CCNCC3 VHXTUSQZKBGYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNTIEWXEIDVQGO-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-5,5,9,11-tetramethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-(2-piperidin-4-yloxyphenyl)methanone hydrochloride Chemical compound Cl.Cc1nc2c3CN(C(=O)c4ccccc4OC4CCNCC4)C(C)(C)c3nn2c(C)c1Cl MNTIEWXEIDVQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UISPPVVGTOKNFG-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-ylmethyl)phenyl]methanone Chemical compound ClC1=C(N2N=C3C(=C2N=C1C)CN(C3)C(=O)C3=C(C=CC=C3)CN3CC1CCC(C3)N1)C UISPPVVGTOKNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGDQQPCQCIHNSV-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[2-[1-(dimethylamino)propan-2-yloxy]phenyl]methanone hydrochloride Chemical compound Cl.CC(CN(C)C)Oc1ccccc1C(=O)N1Cc2nn3c(C)c(Cl)c(C)nc3c2C1 PGDQQPCQCIHNSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKJJHFZHGFDPLZ-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]methanone Chemical compound ClC1=C(N2N=C3C(=C2N=C1C)CN(C3)C(=O)C3=C(C=CC=C3)OCCNC)C YKJJHFZHGFDPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GINVTIYHOBSIKR-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[2-[3-(trifluoromethyl)piperidin-4-yl]oxyphenyl]methanone hydrochloride Chemical compound Cl.Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1OC1CCNCC1C(F)(F)F GINVTIYHOBSIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWVONJCHEQCHCU-UQKRIMTDSA-N (10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[4-fluoro-2-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]methanone formic acid Chemical compound OC=O.Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccc(F)cc1O[C@H]1CCNC1 FWVONJCHEQCHCU-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 2
- FPPNPTSSLQZNSR-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[4-fluoro-2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]methanone hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCOc1cc(F)ccc1C(=O)N1Cc2nn3c(C)c(Cl)c(C)nc3c2C1 FPPNPTSSLQZNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVZSCGKKVSSDG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(2-piperidin-4-yloxyphenyl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC1CCNCC1 LDVZSCGKKVSSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQELSWKVUKDFBY-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)phenyl]methanone Chemical compound OCC(C)OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 FQELSWKVUKDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKPCOLYGZYEECO-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(3-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]methanone Chemical compound FC1CN(C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 KKPCOLYGZYEECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPNWZYNBORBPID-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(chloromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1CCl OPNWZYNBORBPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDMRBTWVLWYFDP-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(morpholin-3-ylmethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OCC1COCCN1 LDMRBTWVLWYFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMSVXJUXJIDTHS-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[2-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]methanone Chemical compound OCCN(C)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 OMSVXJUXJIDTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STYZFSMFRPWQRZ-CQSZACIVSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]methanone Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1CC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 STYZFSMFRPWQRZ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- NMZPVTFJFIBOHC-OAHLLOKOSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC[C@H]1CCCN1 NMZPVTFJFIBOHC-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- STYZFSMFRPWQRZ-AWEZNQCLSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[[(2s)-2-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]methanone Chemical compound C[C@H]1CNCCN1CC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 STYZFSMFRPWQRZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- SFQHQLRUSHVEQO-AUUYWEPGSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[(2r,4r)-2-(trifluoromethyl)piperidin-4-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1O[C@@H]1CCN[C@@H](C(F)(F)F)C1 SFQHQLRUSHVEQO-AUUYWEPGSA-N 0.000 description 2
- CYIBGKQOZJJVST-CQSZACIVSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1O[C@@H]1CCNC1 CYIBGKQOZJJVST-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- LEMWSBVOCYNPDF-HNNXBMFYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[(3s)-piperidin-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1O[C@H]1CCCNC1 LEMWSBVOCYNPDF-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGHBDQZXPCTTIH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(F)=C1 MGHBDQZXPCTTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQMIQBSTAYUNOR-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-9-methyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene Chemical compound ClC1=C(N2N=C3C(=C2N=C1)CNC3)C AQMIQBSTAYUNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKMHEITVRMFTRF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethyl-8,9-dihydro-7h-pyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)C(C)=NC2=C(CNC3)C3=NN21 NKMHEITVRMFTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMYSPFGUBNENSE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F JMYSPFGUBNENSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAVPASVSCOQLFS-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound C1CN(C)CCC1CC1=CC=CC=C1C(O)=O MAVPASVSCOQLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUDYZJQWNHLWRI-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-methylpiperidin-4-ylidene)methyl]benzoic acid Chemical compound C1CN(C)CCC1=CC1=CC=CC=C1C(O)=O VUDYZJQWNHLWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCOKETGDTKKRSV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-(trifluoromethyl)piperidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(O)=O BCOKETGDTKKRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUSPPFOAHCIVAG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-(trifluoromethyl)pyrrolidin-3-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(C(F)(F)F)OC1=CC=CC=C1C(O)=O DUSPPFOAHCIVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTKYOQCUZFAABC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidin-3-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1OC1=CC=CC=C1C(O)=O LTKYOQCUZFAABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWGEPCQVIILAD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenoxy]-2,2-difluoro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(F)(F)OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 HEWGEPCQVIILAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFRDRHJUIQSLIM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-cyanoethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(C)(C)C(O)=O)CCC#N VFRDRHJUIQSLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDNQYOABVVREOC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-fluoro-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound FC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(O)=O FDNQYOABVVREOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMRAYOBHECILMD-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidin-3-yl]methoxy]benzoic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1COC1=CC=CC=C1C(O)=O BMRAYOBHECILMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWBMYCGOEKKRQS-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-ylidene]methyl]benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=CC1=CC=CC=C1C(O)=O AWBMYCGOEKKRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HORGNEPHSJKTRD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]morpholin-2-yl]methoxy]benzoic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC1COC1=CC=CC=C1C(O)=O HORGNEPHSJKTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UABHETFCVNRGNL-UHFFFAOYSA-N 2-butoxybenzoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O UABHETFCVNRGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQWNXYSDEOYKJX-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-fluorobenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(F)C=C1C(O)=O DQWNXYSDEOYKJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWPLDSOFBMZGIJ-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C(O)=O WWPLDSOFBMZGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=N1 BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWSASPSYAWQRK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CN=C1 YPWSASPSYAWQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZHXAPNTKGXUFO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8,9-dihydro-7h-pyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Br)C=NC2=C(CNC3)C3=NN21 MZHXAPNTKGXUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDFQKGBHACMHCE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,4-dimethyl-8,9-dihydro-7h-pyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C(C)=NC2=C(CNC3)C3=NN21 KDFQKGBHACMHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHPVZTQCEJRRFZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-8,9-dihydro-7h-pyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=NC2=C(CNC3)C3=NN21 LHPVZTQCEJRRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNXZQQCEMRBUDB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-8,9-dihydro-7h-pyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C=NC2=C(CNC3)C3=NN21 SNXZQQCEMRBUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDBUIFUWLSVYRY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8,9-dihydro-7h-pyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C)C=NC2=C(CNC3)C3=NN21 PDBUIFUWLSVYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZRNJGUPXSUONX-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylic acid Chemical compound C12COCC(CNC1)N2C(=O)O ZZRNJGUPXSUONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQAGWLWNNAOSBX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1OC(F)(F)C(F)F RQAGWLWNNAOSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVOFBSQNTOLHOZ-LBPRGKRZSA-N 4-fluoro-2-[(3s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-3-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@@H]1OC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O LVOFBSQNTOLHOZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- SAWFNAJBUUBVJF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidin-3-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1OC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O SAWFNAJBUUBVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSTKHZNVYRAXFE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O WSTKHZNVYRAXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZXVVQUQLADVPX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(2-pyridazin-3-ylethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1OCCC1=CC=CN=N1 DZXVVQUQLADVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSNVWRDCJZSHBE-UHFFFAOYSA-N 9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene hydrochloride Chemical compound Cl.Cc1cc(C)n2nc3CNCc3c2n1 XSNVWRDCJZSHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 2
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEUNVLGJMVOMSZ-UHFFFAOYSA-N [2-(azetidin-3-yloxy)-4-fluorophenyl]-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1OC1CNC1 DEUNVLGJMVOMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUARNRILINYTDX-UHFFFAOYSA-N [2-(bromomethyl)phenyl]-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1CBr YUARNRILINYTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZIZTPSYXWKLMV-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopiperidin-1-yl)methyl]phenyl]-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1CN1CCCC(N)C1 OZIZTPSYXWKLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKYXNXAZLFTMLA-MRXNPFEDSA-N [2-[(4r)-azepan-4-yl]oxy-4-fluorophenyl]-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1O[C@@H]1CCCNCC1 QKYXNXAZLFTMLA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- ZCNUNSJMHVLDLV-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl-methylamino]ethoxy]phenyl]-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)methanone Chemical compound CN(CCOc1ccccc1C(=O)N1Cc2nn3c(C)c(Cl)c(C)nc3c2C1)CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C ZCNUNSJMHVLDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009042 allosteric modification Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- OAVZHSCXEKWFNZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenoxy]-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 OAVZHSCXEKWFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- YAXYIMRYSXZDLX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(diethoxyphosphorylmethyl)benzoate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1C(=O)OC YAXYIMRYSXZDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJTVRMZHEKRVMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-methylpiperidin-4-ylidene)methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C=C1CCN(C)CC1 OJTVRMZHEKRVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUFXJWMIEAPYLA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-2-(2-pyridazin-3-ylethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC=C1OCCC1=CC=CN=N1 AUFXJWMIEAPYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- PUQULNPDSHAGLG-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (3S)-4-[[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenyl]methyl]-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(CCN1Cc1ccccc1C(=O)N1Cc2nn3c(C)c(Cl)c(C)nc3c2C1)C(=O)OC(C)(C)C PUQULNPDSHAGLG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- AIQSXVGBMCJQAG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOCC1CO AIQSXVGBMCJQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJCWJXHBVHNIO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenyl]methyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(N2C(=O)OC(C)(C)C)CCC2CN1CC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 XQJCWJXHBVHNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEVRTOCHMXNPLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-4,6-dihydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1N=C(N)C2=C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2 BEVRTOCHMXNPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRJZADOILVNNPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2-bromo-5-fluorophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC(F)=CC=C1Br CRJZADOILVNNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDIAJTQJRSPOMF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenoxy]-3-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1F RDIAJTQJRSPOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIJITXVSORFVFB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyano-2,2-dimethyl-3-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C#N)C(=O)C1(C)C CIJITXVSORFVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRFSWDBNKHNGGA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxyazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(O)CC1 CRFSWDBNKHNGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNSPYZIDEZQFDB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenyl]methyl]piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1CN1CCCC(C1)NC(=O)OC(C)(C)C KNSPYZIDEZQFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSVYBJQVHQPIHA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl cyclopenta[a]indene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1=CC=2C(C=3C=CC=CC=3C=2)=C1 LSVYBJQVHQPIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVXJPKPNQZLUQM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1CN1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 ZVXJPKPNQZLUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZINUFZXLUWPNC-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-11-methyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[4-fluoro-2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]methanone hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCOc1cc(F)ccc1C(=O)N1Cc2nn3cc(Cl)c(C)nc3c2C1 DZINUFZXLUWPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJRNRVDKDXBDNT-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[2-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methanone Chemical compound ClC1=CN2N=C3C(=C2N=C1)CN(C3)C(=O)C3=C(C=CC=C3)OC(C(F)F)(F)F MJRNRVDKDXBDNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZMCQPCGTCGPFY-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=C(N2N=C3C(=C2N=C1C)CN(C3)C(=O)C3=C(C=CC=C3)F)C OZMCQPCGTCGPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLOQZPEDLAEQA-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[2-(3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-ylmethyl)phenyl]methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1CN1CC2COCC(C1)N2 ARLOQZPEDLAEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNLSJHGZNLGLHR-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[2-(morpholin-2-ylmethoxy)phenyl]methanone hydrochloride Chemical compound Cl.Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1OCC1CNCCO1 PNLSJHGZNLGLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVXVYMHIYTNFV-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[2-(pyrrolidin-3-ylmethoxy)phenyl]methanone formic acid Chemical compound OC=O.Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1OCC1CCNC1 JYVXVYMHIYTNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBAOGQDUAVGDV-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[2-[5-(trifluoromethyl)-1,4-diazepan-1-yl]phenyl]methanone hydrochloride Chemical compound Cl.Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1N1CCNC(CC1)C(F)(F)F SRBAOGQDUAVGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDWRTXZTOAVNSA-INIZCTEOSA-N (10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[2-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]oxymethyl]phenyl]methanone Chemical compound ClC1=C(N2N=C3C(=C2N=C1C)CN(C3)C(=O)C3=C(C=CC=C3)CO[C@@H]3CNCC3)C BDWRTXZTOAVNSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VBYZXARMXIBXAI-UHFFFAOYSA-N (10-chloro-9-methyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)-[2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-fluorophenyl]methanone Chemical compound ClC1=C(N2N=C3C(=C2N=C1)CN(C3)C(=O)C3=C(C=C(C=C3)F)OCCN(C)C)C VBYZXARMXIBXAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLUAJCSMROZCDP-BNTLRKBRSA-N (1r,4r)-2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1[C@H]2N(C)C[C@@H]1NC2 WLUAJCSMROZCDP-BNTLRKBRSA-N 0.000 description 1
- JCWHJXDTSFTYJZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(2-ethoxyphenyl)methanone Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=CN3N=C2C1 JCWHJXDTSFTYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJBRXBZNWFNRT-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=CN3N=C2C1 AKJBRXBZNWFNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKISAPRWZGNS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=C3N=C(C)C=C(C)N3N=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)C(F)F OGWKISAPRWZGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDCYBNYJVCMTIK-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(C)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1Br UDCYBNYJVCMTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROMVZSZQWIPZMC-UHFFFAOYSA-N (2-butoxy-4-fluorophenyl)-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CCCCOC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 ROMVZSZQWIPZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDPJGLTMLBPIV-UHFFFAOYSA-N (2-butoxy-4-fluorophenyl)-(3-chloro-2-methyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CCCCOC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=CN3N=C2C1 UCDPJGLTMLBPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHJHNUFOIHKWJI-UHFFFAOYSA-N (2-butoxyphenyl)-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 RHJHNUFOIHKWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHUKAZHMOXUIS-UHFFFAOYSA-N (2-butoxyphenyl)-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 LSHUKAZHMOXUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNCUQBUIOVMQBV-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-5-fluorophenyl)-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CCOC1=CC=C(F)C=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 JNCUQBUIOVMQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRIUTKXGWDPTBC-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxyphenyl)-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 XRIUTKXGWDPTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZUROUJXBHRND-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxyphenyl)-(3-ethyl-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(CC)=C(C)N3N=C2C1 IWZUROUJXBHRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZLSUEIXKCIUSK-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxyphenyl)-(3-fluoro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(F)=C(C)N3N=C2C1 NZLSUEIXKCIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWJDTLWVOQVSY-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-(9,10,11-trimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)methanone Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C(=O)N1CC=2C(=C3N=C(C(=C(N3N2)C)C)C)C1 SFWJDTLWVOQVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFPGPNRBVZBUIC-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(C)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1O YFPGPNRBVZBUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYDZLTDLOBTPGD-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanylphenyl)-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 WYDZLTDLOBTPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKPHHQBJMCDNFN-UHFFFAOYSA-N (2-phenylmethoxyphenyl)-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(C)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UKPHHQBJMCDNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIPOUBMSKONLPL-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yloxyphenyl)-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 HIPOUBMSKONLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEFTUELQCPLCFW-UHFFFAOYSA-N (2-pyrazol-1-ylphenyl)-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(C)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1N1C=CC=N1 OEFTUELQCPLCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N (2s)-2-aminobutanediamide;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- JDLXAULCDYVLSD-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=CC(C)=C(C)N3N=C2C1 JDLXAULCDYVLSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRAMUSYROWXEQA-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(2-ethoxyphenyl)methanone Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=CC(Br)=CN3N=C2C1 HRAMUSYROWXEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GORVYJRLPGGFQW-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4,7,7-tetramethyl-9h-pyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(=O)N1C(C)(C)C2=NN(C(C)=C(Cl)C(C)=N3)C3=C2C1 GORVYJRLPGGFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCQYSGYYOVEHU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4,7,7-tetramethyl-9h-pyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(=O)N1C(C)(C)C2=NN(C(C)=C(Cl)C(C)=N3)C3=C2C1 LPCQYSGYYOVEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWAFAAKHBNGPF-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(2-ethoxy-3,5-difluorophenyl)methanone Chemical compound CCOC1=C(F)C=C(F)C=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 CIWAFAAKHBNGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USGPYWQGLZTDDE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(2-ethoxyphenyl)methanone Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 USGPYWQGLZTDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWPFHPVVIWWPJ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(2-propan-2-yloxyphenyl)methanone Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 UFWPFHPVVIWWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRPWDUQWVHPQM-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(2-pyrrolidin-3-yloxyphenyl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC1CCNC1 IDRPWDUQWVHPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYLFFYXZKFYAN-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(3,5-difluoro-2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(F)C=C(F)C=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 JJYLFFYXZKFYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRHILECQBJPNBW-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1O YRHILECQBJPNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIOCSRSDTCUQQI-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(4-fluoro-2-piperidin-4-yloxyphenyl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1OC1CCNCC1 KIOCSRSDTCUQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZHXXGTZOIHQFM-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)C(F)F MZHXXGTZOIHQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTZXCXWXHDILC-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1,1-difluoro-2-hydroxyethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)CO FTTZXCXWXHDILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFTRWSPYCKWCTL-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1CN1CCCNCC1 NFTRWSPYCKWCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEOQAFCMOJNLV-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1-methylazetidin-3-yl)oxyphenyl]methanone Chemical compound C1N(C)CC1OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 DQEOQAFCMOJNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHSBPUEWKFTLV-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 DKHSBPUEWKFTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKXUFMFBOQLLHM-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxyphenyl]methanone Chemical compound C1N(C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 PKXUFMFBOQLLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTAHIOCZACRUNN-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 OTAHIOCZACRUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQMDBVSIHAKUKE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 GQMDBVSIHAKUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTLXYMLMZLZOQ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-ylmethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1CN(C1)CC21CNC2 SQTLXYMLMZLZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYAKAUYUKUVOFH-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OCCO GYAKAUYUKUVOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCIJYNGLVAZEY-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]methanone Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 WTCIJYNGLVAZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWIPDQUPBUDTHW-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(2-methylsulfanylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound CSCCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 GWIPDQUPBUDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKHSPTWQBASNHY-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(2-methylsulfonylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OCCS(C)(=O)=O QKHSPTWQBASNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCHATYHIGNFANB-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(2-pyrazol-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OCCN1C=CC=N1 DCHATYHIGNFANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKHLHCAUNQVKKP-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 SKHLHCAUNQVKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEOCUXHLGTFQV-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(difluoromethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)F QDEOCUXHLGTFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUXQBFOVGASAU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(morpholin-2-ylmethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OCC1CNCCO1 HGUXQBFOVGASAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZNITPGOUXZPL-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(oxan-4-yloxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC1CCOCC1 RZZNITPGOUXZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTRBDYOZJEOIF-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(piperidin-4-ylidenemethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1C=C1CCNCC1 XOTRBDYOZJEOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVQLERQVIGAGQN-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1CC1CCNCC1 KVQLERQVIGAGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAEJTLZCEMQKFE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F YAEJTLZCEMQKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKAIWJKCKSBWCD-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCC1CC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 IKAIWJKCKSBWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWQLTJRMRIDBP-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[(1-propan-2-ylpyrrolidin-3-yl)methoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1N(C(C)C)CCC1COC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 VSWQLTJRMRIDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAFBCMKJJZBLCX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1CN1CCC(O)C1 BAFBCMKJJZBLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARAMKOWOOHHMRE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[(3-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]methanone Chemical compound C1CNC(C)CN1CC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 ARAMKOWOOHHMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVBGDZCCVYEUNW-INIZCTEOSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[(3s)-1-methylpiperidin-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C1N(C)CCC[C@@H]1OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 VVBGDZCCVYEUNW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NKJDMMKSYCLTCN-HNNXBMFYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[(3s)-piperidin-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1O[C@H]1CCCNC1 NKJDMMKSYCLTCN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UJRNLVCRNPFYTL-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCCN1CC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 UJRNLVCRNPFYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNSVFHRLGFVOBT-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 XNSVFHRLGFVOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBTSMWFPIZAJKE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-fluorophenyl]methanone Chemical compound CN(C)CCOC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 PBTSMWFPIZAJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DECFDAZZFCWFID-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]methanone Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 DECFDAZZFCWFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWQVCSMWWHPVBZ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[2-[(dimethylamino)methyl]imidazol-1-yl]phenyl]methanone Chemical compound CN(C)CC1=NC=CN1C1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 UWQVCSMWWHPVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFQXRGHDFRVIZ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[2-[2-fluoroethyl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]methanone Chemical compound FCCN(C)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 XXFQXRGHDFRVIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIKXAYJXCKDAK-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[5-(trifluoromethyl)-1,4-diazepan-1-yl]phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1N1CCNC(C(F)(F)F)CC1 YPIKXAYJXCKDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFQXOCVXAIPLQ-QZTJIDSGSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[[(1r,4r)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]methyl]phenyl]methanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=NC2=C(CN(C(=O)C3=CC=CC=C3CN3C[C@H]4C[C@@H]3CN4C)C3)C3=NN21 YSFQXOCVXAIPLQ-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- PSWVUNZJMXNJJG-KRWDZBQOSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[[(3s)-piperidin-3-yl]oxymethyl]phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1CO[C@H]1CCCNC1 PSWVUNZJMXNJJG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CAAXJQPWHVXNGL-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl-(2,2,2-trifluoroethyl)amino]methyl]phenyl]methanone Chemical compound CN(C)CCN(CC(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 CAAXJQPWHVXNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAWUBKQOBJRJA-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]methyl]phenyl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C)CN1CC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 AHAWUBKQOBJRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYSMWHATXSNEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[[4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]methyl]phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1CN1CCC(O)(C(F)(F)F)CC1 QGYSMWHATXSNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIUUXDXCTJCCEO-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 MIUUXDXCTJCCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBLJWNQMPSNHLR-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 FBLJWNQMPSNHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOJSHTVIQLPMC-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-(2-pyrazol-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1OCCN1C=CC=N1 BMOJSHTVIQLPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECIZHNKRBFEMY-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-(2-pyridin-2-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1OCCC1=CC=CC=N1 NECIZHNKRBFEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTIYTYNRBRWWTI-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-(2-pyridin-3-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1OCCC1=CC=CN=C1 VTIYTYNRBRWWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDNBPNFTRDZDCU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-(2-pyridin-4-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1OCCC1=CC=NC=C1 KDNBPNFTRDZDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQHCFPPGIAFNF-OAHLLOKOSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[(3r)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1O[C@@H]1CCN(CC(F)(F)F)C1 OGQHCFPPGIAFNF-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- XFWSNUSLAVWSIU-LJQANCHMSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[(3r)-1-(oxan-4-yl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C([C@H](C1)OC2=CC(F)=CC=C2C(=O)N2CC3=C4N=C(C(=C(C)N4N=C3C2)Cl)C)CN1C1CCOCC1 XFWSNUSLAVWSIU-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- DXUAOYIVAWONTA-QGZVFWFLSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[(3r)-1-(oxetan-3-yl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C([C@H](C1)OC2=CC(F)=CC=C2C(=O)N2CC3=C4N=C(C(=C(C)N4N=C3C2)Cl)C)CN1C1COC1 DXUAOYIVAWONTA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- RSZXAKKAMFQQRH-OAHLLOKOSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[(3r)-1-methylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C1N(C)CC[C@H]1OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 RSZXAKKAMFQQRH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- SPMPDMVZLBCHND-QGZVFWFLSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[(3r)-1-propan-2-ylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C1N(C(C)C)CC[C@H]1OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 SPMPDMVZLBCHND-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XFWSNUSLAVWSIU-IBGZPJMESA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[(3s)-1-(oxan-4-yl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C([C@@H](C1)OC2=CC(F)=CC=C2C(=O)N2CC3=C4N=C(C(=C(C)N4N=C3C2)Cl)C)CN1C1CCOCC1 XFWSNUSLAVWSIU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- RSZXAKKAMFQQRH-HNNXBMFYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[(3s)-1-methylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C1N(C)CC[C@@H]1OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 RSZXAKKAMFQQRH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SPMPDMVZLBCHND-KRWDZBQOSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[(3s)-1-propan-2-ylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C1N(C(C)C)CC[C@@H]1OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 SPMPDMVZLBCHND-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AUKNVAVTBBPIME-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1OC1CCN(CCF)CC1 AUKNVAVTBBPIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQCCEPTOIKKHD-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1OC(CC1)CCN1C1COC1 MKQCCEPTOIKKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBYWDLXBMWKBPM-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1OCCN1C=NN=C1 UBYWDLXBMWKBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWKJBEFNAZFJRL-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1OCCC=1C=NN(C)C=1 WWKJBEFNAZFJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYODIRRWINLNBR-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-[2-[methyl(prop-2-enyl)amino]propoxy]phenyl]methanone Chemical compound C=CCN(C)C(C)COC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 LYODIRRWINLNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOUQTMMGZQPGNJ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-methyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1O QOUQTMMGZQPGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LROAJRPFGOKACE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-methyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1C2=NN3C=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)C(F)F LROAJRPFGOKACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEXRGFULGKEBFY-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-methyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-fluorophenyl]methanone Chemical compound CN(C)CCOC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=CN3N=C2C1 FEXRGFULGKEBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFVSKARLQWWQL-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1O DNFVSKARLQWWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLORKJXXPJRFS-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(2-ethoxyphenyl)methanone Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=CC(Cl)=CN3N=C2C1 PSLORKJXXPJRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRHSYYDKPWPNKH-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(2-propan-2-yloxyphenyl)methanone Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=CC(Cl)=CN3N=C2C1 VRHSYYDKPWPNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKRONZHGOJYLF-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=CC(Cl)=CN3N=C2C1 CBKRONZHGOJYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCMGRIILMOAZBE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)C(F)(F)OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=CC(Cl)=CN3N=C2C1 LCMGRIILMOAZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBLXUQJCPBAHFX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-(2-pyridin-3-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C(=O)N2CC3=C4N=CC(Cl)=CN4N=C3C2)C=1OCCC1=CC=CN=C1 GBLXUQJCPBAHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXKXBHQHLHIEAJ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[4-fluoro-2-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropoxy)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C(O)COC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=CC(Cl)=CN3N=C2C1 TXKXBHQHLHIEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWOMGIIQCKFLST-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(F)=C(C)N3N=C2C1 ZWOMGIIQCKFLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXMJAMKECVLKGR-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(F)=C(C)N3N=C2C1 GXMJAMKECVLKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQSFFBGSZKBOTL-DTQHMAPFSA-N (3as,6ar)-5-methyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1NC[C@@H]2CN(C)C[C@@H]21 NQSFFBGSZKBOTL-DTQHMAPFSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AXZHZEWHELXCCU-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-ethoxyphenyl)-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 AXZHZEWHELXCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQANMBHKXCXTRA-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-ethoxyphenyl)-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 WQANMBHKXCXTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- GRYBUZVQFHGFHA-ONEGZZNKSA-N (e)-4-hydroxy-3-methylbut-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)C(\C)=C\O GRYBUZVQFHGFHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKNNUJQFALRIK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1F AJKNNUJQFALRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVREUDFXGBOEW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1COCCO1 OFVREUDFXGBOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJAACDLJWHJJFO-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=NC=CN1 SJAACDLJWHJJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XKOQQOBQIFHFPY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)-5-fluorophenoxy]propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 XKOQQOBQIFHFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFXTNBPTDVBED-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenoxy]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 OZFXTNBPTDVBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVOTXLKULJLUGY-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenyl]methyl]piperazin-2-one Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1CN1CCNCC1=O KVOTXLKULJLUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYDGKESCVAGSAI-UHFFFAOYSA-N 10,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cc1cn2nc3CNCc3c2nc1C WYDGKESCVAGSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNSFXJYARDZJKF-UHFFFAOYSA-N 10-bromo-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CN2N=C3C(=C2N=C1)CN(C3)C(=O)O DNSFXJYARDZJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRXJEPWUPIQKC-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-11-methyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CN2N=C3C(=C2N=C1C)CN(C3)C(=O)O AWRXJEPWUPIQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVKYWZYZQIMJDP-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-5,5,9,11-tetramethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene hydrochloride Chemical compound Cl.Cc1nc2c3CNC(C)(C)c3nn2c(C)c1Cl WVKYWZYZQIMJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRRCMKMOQKLMQ-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-9-methyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(N2N=C3C(=C2N=C1)CN(C3)C(=O)O)C ULRRCMKMOQKLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWBUDIFKXLOHHI-UHFFFAOYSA-N 10-fluoro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene hydrochloride Chemical compound Cl.Cc1nc2c3CNCc3nn2c(C)c1F RWBUDIFKXLOHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOSYLAYVXLOORB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C=NN=C1 YOSYLAYVXLOORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIQNYWOLDQUNPM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)benzaldehyde Chemical compound OCC(C)OC1=CC=CC=C1C=O GIQNYWOLDQUNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEOCSYOGWFPTB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethanol Chemical compound CN1C=C(CCO)C=N1 ZQEOCSYOGWFPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSMPLVCKLEQRY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanoethylamino)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)NCCC#N JUSMPLVCKLEQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPKEUVFESZUKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)benzoic acid Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O ZRPKEUVFESZUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUSANQWSCSKXPF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropoxy)benzoic acid Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1C(O)=O SUSANQWSCSKXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAYBUQEBBHLGB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylethoxy)benzoic acid Chemical compound CSCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O OAAYBUQEBBHLGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGFDTBUUBBWJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC=C1C(O)=O WKGFDTBUUBBWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGDOJFCUKQMLHD-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)F AGDOJFCUKQMLHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEGUNZOHLFGCL-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)benzoic acid Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1C(O)=O SPEGUNZOHLFGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRDARROMNUMER-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yloxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1CCOCC1 AVRDARROMNUMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZRARFZZMGLHL-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)oxirane Chemical compound FC(F)(F)C1CO1 AQZRARFZZMGLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMCHLJUILGNHGN-LBPRGKRZSA-N 2-[(3s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-3-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@@H]1OC1=CC=CC=C1C(O)=O SMCHLJUILGNHGN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IRNZLBNNIBEIFM-NSHDSACASA-N 2-[(3s)-piperidin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1O[C@@H]1CNCCC1 IRNZLBNNIBEIFM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VWAGIWCLJAQLAL-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-chloronaphthalen-1-yl)sulfonylamino]ethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCC[NH3+])=CC=CC2=C1Cl VWAGIWCLJAQLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTSFFRFRABIDJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-3-yl]benzoic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1C1=CC=CC=C1C(O)=O PTSFFRFRABIDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDLOZGENWWDQG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(O)=O HBDLOZGENWWDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGYUJKOMGFUULX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropan-2-yloxy]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(C)OC1=CC=CC=C1C(O)=O HGYUJKOMGFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQVJRVUYCDLMKA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenoxy]propanal Chemical compound CC(Oc1ccccc1C(=O)N1Cc2nn3c(C)c(Cl)c(C)nc3c2C1)C=O MQVJRVUYCDLMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCWXBUMCVTDPW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenoxy]-2,2-difluoroacetamide Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)C(N)=O QVCWXBUMCVTDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGOEQNXBNEWTI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XBGOEQNXBNEWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKMHAVRSCVOHRY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(hydroxymethyl)phenoxy]propan-1-ol Chemical compound OCC(C)OC1=CC=CC=C1CO YKMHAVRSCVOHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNXHQRHJAYZUPT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(dimethylamino)methyl]imidazol-1-yl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=NC=CN1C1=CC=CC=C1C(O)=O VNXHQRHJAYZUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXZPBXALCWTDLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O NXZPBXALCWTDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYSIRKBXSXWFIL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-5-(trifluoromethyl)-1,4-diazepan-1-yl]benzoic acid Chemical compound C1CC(C(F)(F)F)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CC=C1C(O)=O HYSIRKBXSXWFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CALPJZAFWHRBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(trifluoromethyl)-1,4-diazepan-1-yl]benzoic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=C(C=CC=C1)N1CCNC(CC1)C(F)(F)F CALPJZAFWHRBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXNRVRXPLIHZEN-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CC1=CC=CC=C1C(O)=O PXNRVRXPLIHZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC=O MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQEWGHMZQPKFKX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2,2-difluoro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound CN1CCN(C(=O)C(F)(F)Br)CC1 GQEWGHMZQPKFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUCIKJLMFVWIS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 CJUCIKJLMFVWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Br XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylcyclohexane Chemical compound BrCCC1CCCCC1 JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTRZQCIGJUWSGE-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanedial Chemical compound O=CC(Cl)C=O KTRZQCIGJUWSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JBVYNBCXQPSNCY-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3,5-difluorobenzoic acid Chemical compound CCOC1=C(F)C=C(F)C=C1C(O)=O JBVYNBCXQPSNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHVUGPXBYGXZCU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-fluorobenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O WHVUGPXBYGXZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJQGKJCZOGGPJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylbenzoic acid Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C(O)=O LWJQGKJCZOGGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMOYUTKNPLBTMT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GMOYUTKNPLBTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQWGPTKBRMVUIO-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yloxybenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1CCNCC1 RQWGPTKBRMVUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHACZVWKWUMHRR-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1N1N=CC=C1 MHACZVWKWUMHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPYQDGDWBKJQL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=NC=C1 DWPYQDGDWBKJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSALRORMOVCZTK-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1N1CCCC1 SSALRORMOVCZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPCNALAXFNOBT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC(F)=C1O GZPCNALAXFNOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEVHLVDNBMQMNH-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(F)C=C(F)C=C1C(O)=O MEVHLVDNBMQMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKRCMNAHHXJBMV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)-5-fluorophenoxy]cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1OC1CC(C#N)C1 LKRCMNAHHXJBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHDGWHPQBXXPSM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4,6-dihydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(O)=O)CC2=C1NN=C2N KHDGWHPQBXXPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVNGLYDWUQQPFA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4,4-diethoxybutan-2-one Chemical compound CCOC(OCC)C(Cl)C(C)=O TVNGLYDWUQQPFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBHVZICYWOUNPU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2,4-dimethyl-8,9-dihydro-7h-pyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine Chemical compound CC1=C(CC)C(C)=NC2=C(CNC3)C3=NN21 XBHVZICYWOUNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELFVORHOKZNGY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(F)C(C)=O LELFVORHOKZNGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMJQJSQOTGZCHX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound OC1CC(C#N)C1 MMJQJSQOTGZCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEMYWYQWMQFKTG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1(O)CCNCC1 SEMYWYQWMQFKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVXXEKIGMOEPSA-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]morpholine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOCC1C(O)=O KVXXEKIGMOEPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- ZCFIATVCNUJMDP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O ZCFIATVCNUJMDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXINMFQXFEZGO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IVXINMFQXFEZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBODXAXZYPRYRB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cc1cnc2c3CNCc3nn2c1C QBODXAXZYPRYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 1
- NBWLUYTYMLNQGB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CCCC1)OC1=C(C=CC=C1)C=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CCCC1)OC1=C(C=CC=C1)C=O NBWLUYTYMLNQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTDZCSWZVTERW-UHFFFAOYSA-N C(C=C)#N.C(#N)CCNC(C(=O)O)(C)C Chemical compound C(C=C)#N.C(#N)CCNC(C(=O)O)(C)C RLTDZCSWZVTERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNHZWMBJCTOKL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C12)COC(=O)N1C2COCC1CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C.Cl Chemical compound C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C12)COC(=O)N1C2COCC1CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C.Cl WKNHZWMBJCTOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWJYEHAMTLIBNB-UHFFFAOYSA-N CCCP1OP(CCC)(C(O)=O)OP(CCC)O1 Chemical compound CCCP1OP(CCC)(C(O)=O)OP(CCC)O1 IWJYEHAMTLIBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXGFGRBSQBYOPW-UHFFFAOYSA-N CI.C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(C(=O)OC)(C)C)CCC#N Chemical compound CI.C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(C(=O)OC)(C)C)CCC#N MXGFGRBSQBYOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXAAFWUVLBVXQU-UHFFFAOYSA-N CN1CCNCC1.BrC(C(=O)N1CCN(CC1)C)(F)F Chemical compound CN1CCNCC1.BrC(C(=O)N1CCN(CC1)C)(F)F RXAAFWUVLBVXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical class S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKNKMQHCCSDMAH-UHFFFAOYSA-N Cl.NN.NC=1C2=C(NN1)C(N(C2)C(=O)OC(C)(C)C)(C)C Chemical compound Cl.NN.NC=1C2=C(NN1)C(N(C2)C(=O)OC(C)(C)C)(C)C HKNKMQHCCSDMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- UOQVVFJOSFUARX-UHFFFAOYSA-N ICC.C(C)OC(C1=C(C(=CC(=C1)F)F)OCC)=O Chemical compound ICC.C(C)OC(C1=C(C(=CC(=C1)F)F)OCC)=O UOQVVFJOSFUARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMPOXKCVTJPXET-UHFFFAOYSA-N ICC.C(C)OC(C1=C(C=C(C=C1)F)OCC)=O Chemical compound ICC.C(C)OC(C1=C(C=C(C=C1)F)OCC)=O LMPOXKCVTJPXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CRNJDPMHUXZANY-UHFFFAOYSA-N N1CCCCC1.Cl.Cl.ClC1=C(N2N=C3C(=C2N=C1C)CN(C3)C(=O)C3=C(C=CC=C3)CN3CC1COCC(C3)N1)C Chemical compound N1CCCCC1.Cl.Cl.ClC1=C(N2N=C3C(=C2N=C1C)CN(C3)C(=O)C3=C(C=CC=C3)CN3CC1COCC(C3)N1)C CRNJDPMHUXZANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L Sodium carbonate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- WTJZKWOSZJENHZ-UHFFFAOYSA-N [2-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 WTJZKWOSZJENHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRERLAISBVSLGX-UHFFFAOYSA-N [2-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 DRERLAISBVSLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPFLZUSZZCSKV-UHFFFAOYSA-N [2-(2-cyclohexylethoxy)phenyl]-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(C)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OCCC1CCCCC1 IEPFLZUSZZCSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHEWXOHJTUQZCD-UHFFFAOYSA-N [2-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(C)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OCCN1CCCCC1 KHEWXOHJTUQZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBFQOBNJMMLNH-UHFFFAOYSA-N [2-(2-pyrazol-1-ylethoxy)phenyl]-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(C)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OCCN1C=CC=N1 BHBFQOBNJMMLNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUPCWSMKENHRLE-UHFFFAOYSA-N [2-(2-pyridin-2-ylethoxy)phenyl]-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(C)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OCCC1=CC=CC=N1 AUPCWSMKENHRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAVYZZMNNDWDPL-UHFFFAOYSA-N [2-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1h-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)phenyl]-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1CN2CCCC2CN1CC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 JAVYZZMNNDWDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NABOXBNNNIKSDQ-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 NABOXBNNNIKSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJLOOMAGANQWDT-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 LJLOOMAGANQWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWHWFKQOHOOPA-UHFFFAOYSA-N [2-(azetidin-3-yloxy)phenyl]-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)methanone formic acid Chemical compound OC=O.Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1OC1CNC1 NNWHWFKQOHOOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUESVZUSZBWBRW-UHFFFAOYSA-N [2-(ethylamino)phenyl]-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 HUESVZUSZBWBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEKYGYXMDMXFI-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethoxy)phenyl]-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(C)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F ROEKYGYXMDMXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMLNYKQMEDNMOG-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(C)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F KMLNYKQMEDNMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMJMEVXKVIWRV-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-aminopiperidin-1-yl)methyl]phenyl]-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1CN1CCC(N)CC1 GAMJMEVXKVIWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIRCYEBANPHQNI-NTISSMGPSA-N [2-[(4S)-azepan-4-yl]oxy-4-fluorophenyl]-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)methanone formic acid Chemical compound OC=O.Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccc(F)cc1O[C@H]1CCCNCC1 MIRCYEBANPHQNI-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- QKYXNXAZLFTMLA-INIZCTEOSA-N [2-[(4s)-azepan-4-yl]oxy-4-fluorophenyl]-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1O[C@H]1CCCNCC1 QKYXNXAZLFTMLA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VOLXTMBWHHJADE-UHFFFAOYSA-N [2-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropan-2-yloxy]phenyl]-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraen-4-yl)methanone Chemical compound CC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)Oc1ccccc1C(=O)N1Cc2nn3c(C)c(Cl)c(C)nc3c2C1 VOLXTMBWHHJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTOUURTRPGARX-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-(2,3-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=CN3N=C2C1 LNTOUURTRPGARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVRMSKXPEYCPGL-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-(3,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=CC(C)=C(C)N3N=C2C1 SVRMSKXPEYCPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLNLWQSIZLFMMN-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-(3-fluoro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(F)=C(C)N3N=C2C1 YLNLWQSIZLFMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMMFFKGTZYMABG-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-(3-methyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=CC(C)=CN3N=C2C1 IMMFFKGTZYMABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDCEHKYKNQFNI-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]phenyl]-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 IBDCEHKYKNQFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYCLLQXWWIBNHL-UHFFFAOYSA-N [2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]phenyl]-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 WYCLLQXWWIBNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWZMADDFKBWKW-KDURUIRLSA-N [2-[[(3as,6ar)-2-methyl-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl]methyl]phenyl]-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidin-8-yl)methanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=NC2=C(CN(C(=O)C3=CC=CC=C3CN3C[C@@H]4CN(C[C@@H]4C3)C)C3)C3=NN21 HRWZMADDFKBWKW-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- VFLQZQVUPQDJIX-UHFFFAOYSA-N [Li].ClC1=C(N2N=C3C(=C2N=C1C)CN(C3)C(=O)C3=C(C=CC=C3)OC(CO)(F)F)C Chemical compound [Li].ClC1=C(N2N=C3C(=C2N=C1C)CN(C3)C(=O)C3=C(C=CC=C3)OC(CO)(F)F)C VFLQZQVUPQDJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYGPSSLKPBRGTO-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4].OCC(OC1=C(C=O)C=CC=C1)C Chemical compound [O-2].[O-2].[Mn+4].OCC(OC1=C(C=O)C=CC=C1)C BYGPSSLKPBRGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMLOHYZENUMMW-UHFFFAOYSA-M [OH-].C(C)OC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)F.[Na+] Chemical compound [OH-].C(C)OC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)F.[Na+] HQMLOHYZENUMMW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000004517 catalytic hydrocracking Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- KVBKAPANDHPRDG-UHFFFAOYSA-N dibromotetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Br)C(F)(F)Br KVBKAPANDHPRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- BXPGPEKCYSSETC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-4-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1OCC BXPGPEKCYSSETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical class C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- BHMRBFXQIGCNNV-UHFFFAOYSA-M lithium;2-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound [Li+].C1CN(C)CCN1CC1=CC=CC=C1C([O-])=O BHMRBFXQIGCNNV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- AVKUTKFTXIQIHM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(C)=C(C)N3N=C2C1 AVKUTKFTXIQIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXECSYNFWLUHBH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-formylphenoxy)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1C=O YXECSYNFWLUHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBHQWYNCCINUSR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CC1CCN(C)CC1 RBHQWYNCCINUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Br ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFBIJKHVTUSZQL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-2-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1OC(F)(F)C(F)F BFBIJKHVTUSZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWUDDDJTIZBGL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1O WPWUDDDJTIZBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- XNVDYEHMNIUSNW-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethyl-n-(2,2,2-trifluoroethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCNCC(F)(F)F XNVDYEHMNIUSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXXDTCOJUYKOQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylazetidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1CNC1 DHXXDTCOJUYKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJCAQBTSCRBHS-UHFFFAOYSA-N n-(10-aminodecyl)-5-chloronaphthalene-1-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCCCCCCCCC[NH3+])=CC=CC2=C1Cl XDJCAQBTSCRBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CNCC=C IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical class C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940018038 sodium carbonate decahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- SEGZJJSZYOEABC-ULKQDVFKSA-N tert-butyl (1s,5r)-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C(=O)OC(C)(C)C SEGZJJSZYOEABC-ULKQDVFKSA-N 0.000 description 1
- FLOBOPXBDGYIGI-VGOFRKELSA-N tert-butyl (2R,4R)-4-[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)-5-fluorophenoxy]-2-(trifluoromethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](C[C@@H](CC1)OC1=C(C=CC(=C1)F)C(=O)N1CC=2C(=C3N=C(C(=C(N3N2)C)Cl)C)C1)C(F)(F)F FLOBOPXBDGYIGI-VGOFRKELSA-N 0.000 description 1
- BFFLLBPMZCIGRM-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- GGPJNQAQAIEQSB-GOSISDBHSA-N tert-butyl (2r)-2-[[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenoxy]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC[C@H]1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C GGPJNQAQAIEQSB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- KMEIOQALNWWZRS-QGZVFWFLSA-N tert-butyl (3R)-3-[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)-5-fluorophenoxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccc(F)cc1O[C@@H]1CCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C KMEIOQALNWWZRS-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- PUQULNPDSHAGLG-QGZVFWFLSA-N tert-butyl (3R)-4-[[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenyl]methyl]-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1Cc1ccccc1C(=O)N1Cc2nn3c(C)c(Cl)c(C)nc3c2C1)C(=O)OC(C)(C)C PUQULNPDSHAGLG-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KQGPIXHGYZVIQW-SFHVURJKSA-N tert-butyl (3S)-3-[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)-5-fluorophenoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccc(F)cc1O[C@H]1CCCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C KQGPIXHGYZVIQW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YIUFNMGORWOPHP-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (3s)-3-(5-fluoro-2-formylphenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@@H]1OC1=CC(F)=CC=C1C=O YIUFNMGORWOPHP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KMEIOQALNWWZRS-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (3s)-3-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)-5-fluorophenoxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1O[C@H]1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 KMEIOQALNWWZRS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WPJNKHKLMFCHFS-SFHVURJKSA-N tert-butyl (3s)-3-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1O[C@H]1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 WPJNKHKLMFCHFS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- APCBTRDHCDOPNY-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)C1 APCBTRDHCDOPNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RRIPOGXJOUPGPD-LJQANCHMSA-N tert-butyl (4r)-4-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)-5-fluorophenoxy]azepane-1-carboxylate Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1O[C@@H]1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 RRIPOGXJOUPGPD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- RRIPOGXJOUPGPD-IBGZPJMESA-N tert-butyl (4s)-4-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)-5-fluorophenoxy]azepane-1-carboxylate Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1O[C@H]1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 RRIPOGXJOUPGPD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCNCC1 WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMBFNGZOJHBAPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 10-chloro-9-methyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carboxylate Chemical compound Cc1c(Cl)cnc2c3CN(Cc3nn12)C(=O)OC(C)(C)C GMBFNGZOJHBAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDYEXGQBCDHLZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC2=C1 HHDYEXGQBCDHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMSLJUPQFZYXCY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,3,4-trimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carboxylate Chemical compound CC1=C(C)C(C)=NC2=C(CN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)C3=NN21 MMSLJUPQFZYXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZQLPFUATCGVEL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,3-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carboxylate Chemical compound N1=C(C)C(C)=CN2N=C(CN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)C3=C21 FZQLPFUATCGVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJYBLMJHXRWDAQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOC(CO)C1 FJYBLMJHXRWDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTDIXZSPZLACQY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(trifluoromethyl)-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCNCC1C(F)(F)F FTDIXZSPZLACQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYLZVMCBBISPD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-methoxycarbonylphenoxy)methyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1OCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 ACYLZVMCBBISPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMKZJJZNNIEMFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenoxy]methyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1OCC1CN(CCO1)C(=O)OC(C)(C)C KMKZJJZNNIEMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DATRVIMZZZVHMP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWBFVHNFKEYFX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carboxylate Chemical compound CC1=C(C)C=NC2=C(CN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)C3=NN21 XRWBFVHNFKEYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFKTUWOUNYEHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-formylphenoxy)-3-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(C(F)(F)F)OC1=CC=CC=C1C=O LMFKTUWOUNYEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBFJRINBVAFMW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-fluoro-2-formylphenoxy)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1OC1=CC(F)=CC=C1C=O OFBFJRINBVAFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUFNMGORWOPHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-fluoro-2-formylphenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1OC1=CC(F)=CC=C1C=O YIUFNMGORWOPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRDRJKAEYHOBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(CO)C1 HXRDRJKAEYHOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKIGXXRMJFUUKV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)C1 HKIGXXRMJFUUKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYYLWHQJVRONX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenoxy]azetidine-1-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1OC1CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C OJYYLWHQJVRONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQXRSIYZYQTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1C1CCCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C WDBQXRSIYZYQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUCARLWXASVBKH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)-5-fluorophenoxy]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1OC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 QUCARLWXASVBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROXVKEUBPPLZEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenoxy]methyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1OCC1COCCN1C(=O)OC(C)(C)C ROXVKEUBPPLZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVAUGLLGSDWDH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenoxy]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1OCC1CCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C NUVAUGLLGSDWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRIAEBXZXUIGGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenoxy]methyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OCC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 NRIAEBXZXUIGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVKLHAJKVVGKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-4-(2-formylphenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC=C1C=O FIVKLHAJKVVGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRNLYXKYODGLMI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)C(F)C1 XRNLYXKYODGLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTDRQRZCMHBRKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)(C(F)(F)F)C1 LTDRQRZCMHBRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEGZJJSZYOEABC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(O)CC2CCC1N2C(=O)OC(C)(C)C SEGZJJSZYOEABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMLWBBLOASUSO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNC(=O)C1 FCMLWBBLOASUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXJOFZXVXZYYDZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-formylphenoxy)-3-(trifluoromethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC=C1C=O YXJOFZXVXZYYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVJRUKMSPVHBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2-methoxycarbonylphenyl)methylidene]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C=C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 YDVJRUKMSPVHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXAQNLZVGYQNNC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(10-chloro-5,5,9,11-tetramethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(C(=O)c4ccccc4OC4CCN(CC4)C(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)c3nn2c(C)c1Cl GXAQNLZVGYQNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZYALSEAJOYIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenoxy]-3-(trifluoromethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1OC1CCN(CC1C(F)(F)F)C(=O)OC(C)(C)C KJZYALSEAJOYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSJNUDWMDHOSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenyl]-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1N1CCC(N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(F)(F)F JCSJNUDWMDHOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKZUJQLQAYVPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 FXKZUJQLQAYVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAWYNSMKLKIUEG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)-5-fluorophenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccc(F)cc1CN1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C KAWYNSMKLKIUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNUKNZDNRYZJI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenyl]methyl]-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1CN1CCCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C XTNUKNZDNRYZJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUDFELETCBCMW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(Cc2ccccc2C(=O)N2Cc3nn4c(C)c(Cl)c(C)nc4c3C2)CCN1C(=O)OC(C)(C)C PNUDFELETCBCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAKABWXQWJQPOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenyl]methylidene]piperidine-1-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1C=C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C RAKABWXQWJQPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJQAJCOXWSFRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenyl]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C2=NN3C(C)=C(Cl)C(C)=NC3=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1CC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 VXJQAJCOXWSFRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFMYKZUSRNURE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-3-(trifluoromethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)C(C(F)(F)F)C1 IRFMYKZUSRNURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSFRBHIRISNXIK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxo-2-(trifluoromethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1C(F)(F)F RSFRBHIRISNXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJGTZWXCFWGICD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[[2-(10-chloro-9,11-dimethyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)phenyl]methyl]-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate Chemical compound Cc1nc2c3CN(Cc3nn2c(C)c1Cl)C(=O)c1ccccc1CN1CC2(C1)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C ZJGTZWXCFWGICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUIYMIMHAGUFDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-hydroxyethyl)-N-methylcarbamate 2-(methylamino)ethanol Chemical compound CNCCO.OCCN(C(OC(C)(C)C)=O)C LUIYMIMHAGUFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUAOVCUGSBIPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC=CN2C(C(NC(=O)OC(C)(C)C)C)=NN=C21 YZUAOVCUGSBIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVYZPQSSHIRJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[2-(10-chloro-11-methyl-4,7,8,12-tetrazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,6,9,11-tetraene-4-carbonyl)-5-fluorophenoxy]ethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CN(CCOc1cc(F)ccc1C(=O)N1Cc2nn3cc(Cl)c(C)nc3c2C1)C(=O)OC(C)(C)C WCZVYZPQSSHIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUERMGFVJPRMJL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC1 QUERMGFVJPRMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCLKHCKVAMTFKC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-formylphenoxy)ethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCOC1=CC=CC=C1C=O GCLKHCKVAMTFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISCJPPFHKFSFNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)-5-fluorophenoxy]ethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCOC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 ISCJPPFHKFSFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXDMWPFXEYTOPJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[2-(3-chloro-2,4-dimethyl-7,9-dihydropyrrolo[2,3]pyrazolo[2,4-a]pyrimidine-8-carbonyl)phenoxy]ethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC2=C3N=C(C)C(Cl)=C(C)N3N=C2C1 HXDMWPFXEYTOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOQXNWMYLFAHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCNC1 WUOQXNWMYLFAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
そのコリン作用経路は情報処理、注意、学習及び記憶、認知、睡眠−起床サイクルの調節、情緒コントロールのような種々の中枢神経系(CNS) 機能に関係する。コリン伝達を調節する薬剤が慢性の痛み及び神経痛、睡眠障害、癲癇、精神分裂、アルツハイマー病、パーキンソン病、並びにその他の運動障害及び記憶障害を含む種々のCNS 疾患を治療するのに使用される (Jeffrey Connら著「薬理学科学の傾向」30巻,N°30,p148,2009、Gregory Digby ら著Mol Biosystems 2010, 6, 1345-1354)。
ムスカリン受容体の活性化がコリン作用低機能に対抗する方法である。ムスカリン受容体は生体中に広く行き渡っている。5種の異なるムスカリン受容体 (M1-M5)が哺乳類で同定されていた。中枢神経系中で、ムスカリン受容体は心欠陥機能、腎臓機能及び胃腸機能のような認知機能、挙動機能、知覚機能、運動機能及び自律機能に関係する。ムスカリンM1受容体(これは大脳皮質、海馬及び線条中に広く行き渡っている)は、認知プロセシング及びアルツハイマー病の病態生理学に重大な役割を有することが知られていた (Eglen ら著「薬理学科学の傾向」, 2001, 22:8, 409-414)。
M1アゴニストはアルツハイマー病の基礎となる疾患メカニズムを治療する潜在性を有する。アルツハイマー病のコリン作用の仮説がβ−アミロイド及び高リン酸化tau タンパク質の両方に関連している。β−アミロイドの生成はムスカリン受容体とG−タンパク質のカップリングを損ない得る。M1ムスカリン受容体の刺激が神経保護aAPPs フラグメントの生成を増大し、それによりAβペプチドの生成を阻止することが示されていた。こうして、M1アゴニストはAPP プロセシングを変化し、aAPPs 分泌を増進し得る (Fisher著, Jpn J Pharmacol, 2000, 84:101-112)。
アルツハイマー病について開発され、研究されていた非選択的ムスカリンリガンドは副作用、例えば、発汗、吐気及び下痢を生じていた (Spaldingら著, Mol Pharmacol, 2002, 61:6, 1297-1302) 。
ムスカリン受容体は一つ以上のアロステリック部位(これらはムスカリンリガンドが主たる結合部位又はオルソステリック部位に結合するアフィニティーを変化し得る)を含むことが知られている ( S.Lazareno ら著, Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505; S.Lazarenoら著, Mol Pharmacol, 2000, 58, 194-207) 。
ポジティブアロステリック修飾はCNS 障害の治療に幾つかの利点を有する。特に、それは生理条件下で、一層大きいサブタイプ選択性でもって神経伝達を模擬する。また、アロステリックモジュレーターにより到達される最大効果はその用量を増加することにより超えられない(Jan Jakubik著, Pharmaceuticals, 2010, 3, 2838) 。
更に、M1アロステリック修飾の坑精神病潜在性は精神分裂、痴呆、並びに幻覚、妄想、偏執症及びその他の分裂挙動のような関連疾患を治療する有望な方法を与える (Thomas Bridge ら著Drugnews&perspectives 2010, 23, 229)。
本発明はまた式(I)の化合物の合成の方法だけでなく、それらを含む医薬製剤を提供する。
更に特別に、本発明の化合物は式(I)の化合物だけでなく、これらの医薬上許される塩、異性体及び互変異性体である。
R1、R2、R3は互いに独立にH、線状又は分枝 C1-C6-アルキル、線状又は分枝 C1-C6-アルコキシ、Hal、又はヒドロキシルから選ばれ、
Ra、Rbは互いに独立にH、Hal、ヒドロキシル又はAから選ばれ、
Qは6員芳香族基又はN、O及びSから独立に選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有する5-6-員ヘテロ芳香族基を表し、
R4はG、OG、OCHF2、OCF2CHF2、SG、NR5G、-COOG、又はOCOGを表し、
R5はH又は1〜6個の炭素原子を有する線状又は分枝アルキルを表し、
Gは-CH3、-CF3、-CH2-A、Het、Cyc、Ar、-CH2-Het、-CH2-Cyc、-CH2-Ar、Hal、ヒドロキシルを表し、
HalはF、Cl、Br又はI、好ましくはF、Cl又はBrを表し、
Aは1〜6個の炭素原子を有する線状又は分枝炭素鎖であり、この場合、1〜3個の非隣接-CH2- 基が互いに独立にO、NR5、S、SO、SO2、COから選ばれた基により置換されていてもよく、また1〜5個の水素原子が互いに独立にHet、Cyc、Ar、又はHal により置換されていてもよく、
Hetは単環式もしくは二環式又は融合二環式であり、かつ3〜8員を有し、かつN、NR5、O、S、CO、SO又はSO2 から独立に選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和又は芳香族環であり、これはA、Hal、OH及びHet1から選ばれた1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
Het1は4員、5員又は6員炭素環式環を表し、この場合、1個又は2個の炭素原子が酸素原子により置換されており、
Arは6員炭素環式芳香族環又は融合もしくは非融合二環式芳香族環を表し、必要によりA又はHal から独立に選ばれた1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
Cycは3〜8個の炭素原子を有し、必要によりA又はHal から独立に選ばれた1〜3個の置換基により置換されていてもよい飽和又は不飽和炭素環式環を表す
別の特別な実施態様において、R2がハロゲン、好ましくは塩素である。
別の特別な実施態様において、R4がG又はOGを表す。
別の特別な実施態様において、Gが-CH2-Aを表す。
別の特別な実施態様において、Aが1〜6個の炭素原子を有する線状又は分枝炭素鎖であり、この場合、1個の-CH2- 基がNR5 により置換されていてもよい。
別の実施態様において、Arが必要によりA又はHal により置換されていてもよい6員カルボキシル芳香族環を表す。
特別な実施態様において、本発明の化合物は
Qがフェニル環であり、
Ra、RbがH、Hal、ヒドロキシ、又は1〜6個の炭素原子を有する線状又は分枝アルキル基(1〜3個の水素原子がHal により置換されていてもよい)から独立に選ばれ、
R4がG又はOGである、式(I)の化合物である。
別の特別な実施態様において、本発明はQがR4及び二つの隣接原子にある分子の残部を有する式(I)及び関連式の化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は式 (I’)
ACN(アセトニトリル)、AcOH (酢酸)、aq.(水性)、dba(ジベンジリデンアセトン)、DBAD (ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DEAD (ジエチルアゾジカルボキシレート)、DIAD (ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA (ジ-イソプロピルエチルアミン)、DMSO (ジメチルスルホキシド)、DMF (N,N-ジメチルホルムアミド)、DMP(デス-マーチンペルヨージナン: 酢酸1,1-ジアセトキシ -3-オキソ-1λ5-ヨーダ-2-オキサ-インダン -1-イル エステル)、EA (酢酸エチル)、EDC (1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)、eq.(当量)、EtOH (エタノール)、g (グラム)、HATU (2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-トテラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム)、cHex (シクロヘキサン)、HPLC (高性能液体クロマトグラフィー)、LG (脱離基)、MeOH (メタノール)、MHz(メガヘルツ)、MIBK (メチルイソブチルケトン)、min (分)、mL (ミリリットル)、mmol (ミリモル)、MS (質量分析法)、MTBE (tert-ブチルメチルエーテル)、MW (マイクロウェーブ)、NMR(核磁気共鳴)、ppm(百万分の一)、sat.(飽和)、SFC(超臨界液体クロマトグラフィー)、T3P (2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィネート2,4,6-トリオキサイド)、TEA(トリエチルアミン)、TFA (トリフルオロ酢酸)、THF (テトラヒドロフラン)、UV (紫外線) 。
「脱離基」は除去でき、又は別の化学基により置換し得る化学部分を表す。
明細書中、脱離基という用語は好ましくはCl、Br、I又は反応により変性されたOH基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドもしくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ (好ましくはメチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ) もしくは6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ (好ましくはフェニル- 又はp トリルスルホニルオキシ) を表す。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの型の基が文献 (f例えば、通常の研究、例えば、Houben-Weyl 著, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)に記載されている。
活性化エステルは、例えば、HOBt又はN ヒドロキシスクシンイミドの添加によりその場で有利に生成される。
R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、及びQの性質に応じて、異なる合成戦略が式(I)の化合物の合成について選ばれてもよい。下記のスキームに示される方法において、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、及びQは特に記述されない限り明細書に先に定義されたとおりである。
式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、及びQは先に定義されたとおりである)のテトラアザ-シクロペンタ[a]インデニル化合物は一般スキーム1に記載される合成経路に従って調製し得る。
式 (A)(式中、R1、R2及びR3は先に定義されたとおりである)の化合物は式 (C)の相当するBoc 保護アミンから、酸、例えば、DCM 中のTFA もしくはジオキサン中のHCl 又はAcOH中のHCl による処理により調製されてもよい。
式 (C)(式中、R1、R2及びR3は先に定義されたとおりである)の化合物は式 (D)の化合物及び式 (E)の化合物を好適な溶媒、例えば、AcOH中で25℃から75℃までの範囲の温度で30分〜48時間にわたって反応させることにより調製されてもよい。
式 (D)の化合物はBioorg.Med.Chem.Lett.2010, 20(14), 4273-4278に記載されたように調製されてもよい。
また、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、Ra、Rb、及びQは先に定義されたとおりであり、かつR4はOGである)の化合物は、一般スキーム2に示されるように調製されてもよい。
式 (B)(式中、Ra、Rb、及びQは先に定義されたとおりであり、かつR4はOGである)の化合物は一般スキーム3により調製されてもよい。
式 (J)(式中、Ra、Rb、G及びQは先に定義されたとおりである)の化合物は好適な溶媒、例えば、DMF、DMA、THF、1,4-ジオキサン、アセトン、ACN 又はこれらの混合物中で20℃から200 ℃までの範囲の温度で数分から数時間にわたって塩基、例えば、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaH の存在下で、式 (H)の化合物を式 (F)の化合物と反応させることにより調製されてもよい。
また、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、Ra、Rb、及びQは先に定義されたとおりであり、かつR4はOGである)の化合物は、一般スキーム4に示されるように調製されてもよい。
本発明の化合物は適当な溶媒からの結晶化又は適当な溶媒の蒸発により溶媒分子と会合して単離し得る。
式(I)の化合物(これらは塩基性中心を含む)の医薬上許されるアニオン塩は、通常の様式で調製されてもよい。例えば、遊離塩基の溶液がニート又は好適な溶液中で、好適な酸で処理されてもよく、得られる塩が濾過又は反応溶媒の真空下の蒸発により単離されてもよい。
塩の両方の型がイオン交換樹脂技術を使用して生成又は相互変換されてもよい。
使用される条件に応じて、反応時間は一般に数分〜14日である。反応温度は約-30 ℃〜約140 ℃、通常-10 ℃〜90℃、特に約0℃〜70℃である。
式(I)及び関連式の化合物は更に式(I)の化合物を加溶媒分解剤又は水素化分解剤による処理によりそれらの機能性誘導体の一つから遊離することにより得られる。
加溶媒分解又は水素化分解に好ましい出発物質は式I及び関連式に合致するが、1個以上の遊離アミノ基及び/又はヒドロキシル基に代えて相当する保護されたアミノ基及び/又はヒドロキシル基を含むもの、好ましくはN原子に結合されたH原子に代えてアミノ保護基を有するもの、特にHN基に代えて、R*-N基(R*はアミノ保護基を表す)を有するもの、及び/又はヒドロキシル基のH原子に代えてヒドロキシル保護基を有するもの、例えば、式Iに合致するが、-COOH 基に代えて、-COOR** 基(R** はヒドロキシル保護基を表す)を有するものである。
複数の同じ又は異なる保護されたアミノ基及び/又はヒドロキシル基が出発物質の分子中に存在することがまた可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは多くの場合に選択的に開裂し得る。
「ヒドロキシル保護基」という用語は同様に一般的用語で知られており、ヒドロキシル基を化学反応に対して保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子中のいずれかで行なわれた後に除去し易い基に関する。このような記載の典型例は上記未置換又は置換アリール基、アラルキル基又はアシル基、更にまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質及びサイズは重要ではない。何とならば、それらは所望の化学反応又は反応順序後に再度開裂されるからである。1-20個、特に1-10個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、4-メトキシベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-トルエンスルホニル、tert-ブチル及びアセチルであり、この場合、ベンジル及び tert-ブチルが特に好ましい。
BOC 基、OtBut 基及びMtr 基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中のTFA を使用して、又はジオキサン中の約3 〜5N HClを使用して15-30 ℃で開裂でき、またFMOC基はDMF 中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジンの約5〜50%の溶液を使用して15-30 ℃で開裂し得る。
水素化分解で除去し得る保護基(例えば、CBZ、ベンジル又はオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離)は、例えば、触媒(例えば、有利にはカーボンの如き担体で担持された、貴金属触媒、例えば、パラジウム)の存在下の水素による処理により開裂し得る。ここで好適な溶媒は先に示されたもの、特に、例えば、アルコール、例えば、メタノールもしくはエタノール、又はアミド、例えば、DMF である。水素化分解は一般に約0℃〜100 ℃の温度で約1バール〜200 バールの圧力で、好ましくは20-30 ℃で1-10バールで行なわれる。CBZ 基の水素化分解は、例えば、メタノール中の5〜10%のPd/Cで、又は20-30℃でメタノール/DMF中でPd/C担持ギ酸アンモニウム(水素に代えて)を使用して良く成功する。
エステルは、例えば、水、水/THF、水/THF/エタノール又は水/ジオキサン中で、0〜100 ℃の温度で、HCl、H2SO4 を使用して、又はLiOH、NaOH又はKOH を使用して加水分解し得る。
遊離アミノ基は通常の様式で有利には不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンもしくはTHF 中で、かつ/又は塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、-60 ℃〜+30 ℃の温度で、塩化アシルもしくはアシル酸無水物を使用して更にアシル化でき、又は未置換又は置換アルキルハライドを使用してアルキル化し得る。
「医薬上使用できる誘導体」という用語は、例えば、式Iの化合物の塩及び所謂プロドラッグ化合物を意味すると解される。
「プロドラッグ誘導体」という用語は、例えば、アルキル基又はアシル基、糖又はオリゴペプチドで変性され、生物中で迅速に開裂されて活性化合物を生成する式Iの化合物を意味すると解される。式Iの化合物の「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解により、生体内で迅速に変換されて式Iの親化合物を生じる誘導体化合物を表すことが好ましい。T.Higuchi 及びV.Stellaは「新規送出系としてのプロドラッグ」, A.C.S.Symposium Series, American Chemical Society (1975)の14巻にプロドラッグ概念の充分な説明を提示している。カルボキシル基を含む化合物についてのプロドラッグとして有益なエステルの例が「薬物デザインにおける生物可逆的キャリヤー:理論及び適用」, E.B.Roche 編集, Pergamon Press: New York (1987) の14-21 頁に見られる。これらの文献、及びこの明細書中に引用されるあらゆるその他の文献が、参考として本明細書に含まれることが意図されている。
これらはまた、例えば、Int.J.Pharm.115, 61-67 (1995) に記載されているような、本発明の化合物の生物分解性ポリマー誘導体を含む。
これらは立体異性体の化合物の混合物であることが特に好ましい。
医薬製剤は単位投薬当り前もって決められた量の活性成分を含む、投薬単位の形態で投与し得る。このような単位は、例えば、治療される症状、投与の方法並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、本発明の化合物0.5 mg〜1 g、好ましくは1 mg〜700 mg、特に好ましくは5 mg〜100 mgを含むことができ、又は医薬製剤は投薬単位当り前もって決められた量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与し得る。好ましい投薬単位製剤は先に示されたような、毎日の用量もしくは部分用量、又は活性成分の相当する比率を含むものである。更に、この型の医薬製剤は医薬業界で一般に知られている、方法を使用して調製し得る。
医薬製剤はあらゆる所望の好適な方法、例えば、経口(頬内又は舌下を含む)方法、直腸方法、鼻内方法、局所(頬内、舌下又は経皮を含む)方法、膣内方法又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内又は皮膚内を含む)方法による投与に適し得る。このような製剤は医薬業界で知られている全ての方法を使用して、例えば、活性成分を一種以上の賦形剤又は一種以上のアジュバントと合わせることにより調製し得る。
経口投与に適した医薬製剤は別々の単位、例えば、カプセル又は錠剤;粉末又は顆粒;水性又は非水性の液体中の溶液又は懸濁液;食用フォーム又はフォーム食品;或いは水中油液体エマルション又は油中水液体エマルションとして投与し得る。
こうして、例えば、錠剤又はカプセルの形態の経口投与の場合には、活性成分が経口の、無毒性かつ医薬上許される不活性賦形剤、例えば、エタノール、グリセロール、水等と合わされる。粉末は化合物を適当な微細サイズに微粉砕し、それを同様の様式で微粉砕された医薬賦形剤、例えば、食用炭水化物、例えば、澱粉又はマンニトールと混合することにより調製される。風味料、防腐剤、分散剤及び色素が同様に存在してもよい。
カプセルは先に記載された粉末混合物を調製し、それを成形ゼラチンシェルに充填することにより製造される。滑剤及び潤滑剤、例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体形態のポリエチレングリコールが、充填操作の前に粉末混合物に添加し得る。崩壊剤又は可溶化剤、例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムが、カプセルが服用された後に薬物の利用能を改善するために同様に添加されてもよい。
経口投与のための投薬単位製剤は、所望により、マイクロカプセル中に封入し得る。製剤はまたその放出が、例えば、被覆又はポリマー、ワックス等中の粒状物質の被覆又は埋め込みにより延長又は遅延されるような方法で調製し得る。
式(I)、及び関連式の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び生理学上機能性の誘導体及びその他の活性成分はまたリポソーム送出システム、例えば、小さい単層小胞、大きい単層小胞及び多層小胞の形態で投与し得る。リポソームは種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから生成し得る。
式(I)、及び関連式の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び生理学上機能性の誘導体及びその他の活性成分はまた化合物分子が結合される個々のキャリヤーとしてモノクローナル抗体を使用して送出し得る。化合物はまた標的薬物キャリヤーとしての可溶性ポリマーに結合し得る。このようなポリマーはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル- メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド- フェノール又はポリエチレンオキサイドポリリシン(パルミトイル基により置換された)を含んでもよい。化合物は更に薬物の制御された放出を得るのに適している生物分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリ- エプシロン- カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ- オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合されてもよい。
局所投与に適した医薬化合物は軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール又はオイルとして製剤化し得る。
眼又はその他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は局所軟膏又はクリームとして適用されることが好ましい。軟膏を得るための製剤化の場合、活性成分がパラフィン系又は水混和性のクリームベースとともに使用し得る。また、活性成分が水中油クリームベース又は油中水ベースとともに製剤化されてクリームを得ることができる。
眼への局所適用に適した医薬製剤として、点眼液が挙げられ、この場合、活性成分が好適なキャリヤー、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁される。
口中の局所適用に適した医薬製剤はロゼンジ、香錠及び口洗浄液を含む。
直腸投与に適した医薬製剤は座薬又は浣腸の形態で投与し得る。
キャリヤー物質が固体である鼻内投与に適した医薬製剤は、例えば、20-500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末を含み、嗅剤が服用される様式で、即ち、鼻の近くに保持された粉末を含む容器からの鼻通路を経由しての迅速な吸入により投与される。キャリヤー物質として液体を含む鼻スプレー又は鼻ドロップとしての投与に適した製剤は水又はオイル中の活性成分溶液を含む。
吸入による投与に適した医薬製剤は微細な粒状のダスト又はミストを含み、これらはエアゾールを含む加圧ディスペンサー、ネブライザー又は注入器の種々の型により生成し得る。
膣投与に適した医薬製剤はペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として投与し得る。
そのレシピに従って調製される注射溶液及び懸濁液は無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製し得る。
先に特別に挙げられた成分に加えて、製剤がまた製剤の特別な型に関して当業界で通常のその他の薬剤を含んでもよいことが言うまでもなく、こうして、例えば、経口投与に適している製剤は風味料を含んでもよい。
式(I)、及び関連式の化合物及びその他の活性成分の治療有効量は、例えば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な症状、及びその重度、製剤の性質並びに投与の方法を含む、幾つかの因子に依存し、最終的に治療医師又は獣医により決められる。しかしながら、化合物の有効量は一般に1日当りレシピエント(哺乳類)の体重1kg当り0.1 〜100 mgの範囲、特に典型的には1日当り体重1kg当り1〜10 mg の範囲である。こうして、70kgの体重の成体の哺乳類についての1日当りの実際の量は通常70〜700 mgであり、この場合、この量は1日当りの個々の用量として、又は通常1日当りの一連の部分用量(例えば、2回、3回、4回、5回又は6回)で投与でき、その結果、合計の毎日の用量は同じである。塩もしくは溶媒和物又はこれらの生理学上機能性の誘導体の有効量は化合物それ自体の有効量の分数として決められる。
更に、本発明は有効量の式(I)及び関連式の化合物を対象に投与することを含む、M1関連疾患を患っている対象の治療方法に関する。本発明は好ましくはそのM1関連疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂、運動障害、記憶障害、慢性神経痛、睡眠障害、癲癇、認知障害、痴呆、幻覚、妄想、パラノイアである、方法に関する。
特に報告しない限り、以下の実験の記載に使用された市販の出発物質をアルドリッチ、シグマ、ACROS 又はABCRから購入した。
1H NMR分析を、BRUKER NMR, 型式DPX-300 MHz FT-NMRを使用して行なった。重水素化溶媒の残留シグナルを内部基準として使用した。化学シフト (δ) を残留溶媒シグナル(δ = 2.50 (DMSO-d6 中の1H NMRについて)及び7.26(CDCl3 中)に関してppm で報告する。s (一重線)、d (二重線)、t (三重線)、q (四重線)、br(ブロード)、quint (五重線)。実験の部中の幾つかの化合物は1H NMRの記載で記載されたような異なる比の回転異性体の混合物として存在する。
以下に記載される実施例に提示されたMSデータを以下のように得た: 質量スペクトル: LC/MS ウォーターズ ZMD (ESI)。
HPLC分析を以下のように2mL/分の流量; 8 分の勾配100:0:0.1 % から0:100:0.05 %までの H2O:CH3CN:TFA でウォーターズ XbridgeTM C8 50 mm x 4.6 mm カラムを使用してUV検出 (最大プロット)とともに得た。
SFC 精製をサー−ウォーターズからのPrep SFC 100 UV で行なった。
特に報告しない限り、質量指示分取HPLC精製をサンファイアーPrep C18 OBDカラム19x100 mm 5 μmを備えた質量指示自動精製Fractionlynx(ウォーターズから)で行なった。全ての精製をACN/H2O 又はACN/H2O/HCOOH (0.1%)の勾配で行なった。
マイクロウェーブ化学をバイオテージからの単一モードマイクロウェーブ反応器EmrysTM オプチマイザー又はイニシエーターTM Sixtyで行なった。
HATU (1.0-1.2 eq.)をDMF 中のカルボン酸 (1.0-1.2 eq.)及びTEA(2-4 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で15分間〜1時間撹拌し、その後にアミン (1 eq.)を添加した。得られる混合物を完結まで室温で撹拌した。
方法 B (EDC を使用するアミド生成) :
EDC (1.0-1.2 eq.) をDCM 中のカルボン酸 (1.0-1.2 eq.)及びTEA (2-4 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で15分間〜1時間撹拌し、その後にアミン (1 eq.)を添加した。得られる混合物を完結まで室温で撹拌した。
方法 C (ベンジルアミン生成):
アミン (3-10 eq)を無水 DCM (10-20V) 中のベンジルハライド(1 eq)の溶液に添加した。得られる混合物を完結まで室温で撹拌した (通常3-15時間) 。その反応混合物をDCM で希釈し、塩基性水溶液 (通常1N NaOH)及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化により精製した。
方法 D (DIEAを使用するベンジルアミン生成):
アミン (2-5 eq) 及びDIEA (2-5 eq) を無水DCM (10-20V)中のベンジルハライド(1 eq)の溶液に添加した。得られる混合物を室温で完結まで撹拌した (通常3-15時間) 。その反応混合物をDCM で希釈し、塩基性水溶液 (通常1N NaOH)及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化により精製した。
HCl (3-5 eq)の32% 水溶液をAcOH (5-10 V)中のBoc 保護アミン (1 eq)の溶液に添加した。得られる混合物を室温で完結まで撹拌した (通常1-24時間) 。その反応混合物をpH約14までNaOHの水溶液で希釈し、DCM で数回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化により精製した。
方法 F (T3P を使用するアミド生成)
T3P (1.0-1.2 eq)をDCM 中のカルボン酸 (1.0-1.2 eq)、アミン (1.0-1.2 eq)及びDIEA (2-4 eq) の混合物に添加し、その反応混合物を室温で完結まで撹拌した。
方法 G (ミツノブ反応によるアリールアルキルエーテル生成)
DBAD又はDIAD (1.5-2.5 eq) をTHF 中のフェノール (1 eq)、アルコール (1.5-2.5 eq) 及びトリブチルホスフィン (1.5-2.5 eq) の混合物に添加し、その反応混合物を室温で完結まで撹拌した。
中間体の調製
中間体 A1: 5,6,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
AcOH (25 mL) 中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸tert-ブチルエステル (2.4 g; 10.7 ミリモル; 1 eq.) 及び3-メチル-2,4-ペンタンジオン (1.75 mL; 15 ミリモル; 1.4 eq.) の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をACN 中ですり砕き、沈澱を濾過して標題化合物 (1.7 g, 52%) を白色の固体として得た。母液を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (DCM/EtOH, 95/5) により精製して標題化合物 (1.5 g, 46%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.59-4.53 (m, 4H), 3.34 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).HPLC (最大プロット) 96.1%; Rt 3.92分 UPLC/MS: (MS+) 303.1 ([M+H]+).
工程 2 : 5,6,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (1.24 mL; 4.96 ミリモル; 15 eq.)を1,4-ジオキサン (5 mL) 中の5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (100 mg; 0.33 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を1,4-ジオキサン中ですり砕いた。濃縮、乾燥させて標題化合物 (65 mg, 82%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.40-10.30 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).HPLC (最大プロット) 100.0%; Rt 1.26分 UPLC/MS: (MS+) 203.1 ([M+H]+).
中間体 A2: 6-エチル-5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン
中間体 A3: 6-クロロ-5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
AcOH (10 mL) 中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1 g; 4.46 ミリモル; 1 eq.) 及び3-クロロアセチルアセトン (0.71 mL; 6.24 ミリモル; 1.4 eq.) の溶液を室温で18時間撹拌した。その反応液を激しい撹拌下で水 (100 mL)に注ぎ、沈澱を濾過し、水で3回洗浄し、乾燥させて標題化合物 (1298 mg, 90%) をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 4.60-4.52 (m, 4H), 2.81 (br s, 3H), 2.60-2.57 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).HPLC (最大プロット) 98.4%; Rt 3.96 分 UPLC/MS: (MS+) 323 ([M+H]+).
工程 2 : 6-クロロ-5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
32% のHCl 水溶液(1.14 mL; 11.62 ミリモル; 3 eq.)をAcOH (6.25 mL) 中の6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.25 g; 3.87 ミリモル; 1 eq.)の懸濁液に添加し、得られる混合物を室温で2時間撹拌し、次いでMTBE (40 mL) に注いだ。沈澱を濾過し、MTBEで3回洗浄し、乾燥させて標題化合物 (1 g, 100%) をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.55 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).HPLC (最大プロット) 100.0%; Rt 1.38 分 UPLC/MS: (MS+) 222.9 ([M+H]+).
中間体 A4: 6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン 塩酸塩
AcOH中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸tert-ブチルエステル (2 g; 8.92 ミリモル; 1 eq.) 及び2-クロロマロンアルデヒド (1.04 g; 9.81 ミリモル; 1.1 eq.)の混合物を室温で18時間撹拌し、次いで水 (30 mL) で希釈した。沈澱を濾過し、カラムクロマトグラフィー (DCM/EA, 95/5から80/20まで) により精製して標題化合物 (1.24 g, 47%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.63-4.57 (m, 4H), 1.47 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 99.1%; Rt 3.75分
工程 2 : 6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
32% のHCl 水溶液(1.2 mL; 12.2 ミリモル; 3 eq.) をAcOH (6 mL)中の6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル
(1.2 g; 4.07 ミリモル; 1 eq.)の懸濁液に添加し、得られる混合物を室温で2時間撹拌し、次いで激しい撹拌下でACN (40 mL) に滴下して注いだ。沈澱を濾過し、ACN で2回洗浄し、乾燥させて標題化合物 (0.85 g, 78%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO) δ 10.49 (s, 2H), 9.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 4H)HPLC (最大プロット) 100.0%; Rt 3.76 分 UPLC/MS: (MS+) 195 ([M+H]+).
中間体 A5: 6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン 塩酸塩
AcOH (50 mL)中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチル エステル (5 g; 22.3 ミリモル; 1 eq.) 及び1,1,3,3-テトラエトキシ-2-メチルプロパン (4.32 mL; 22.3 ミリモル; 1 eq.) の混合物を50℃で20時間撹拌し、次いで水 (250 mL) で希釈した。沈澱を濾過し、乾燥させて標題化合物 (3.5 g, 57%)を淡ベージュ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.98-8.95 (m, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).HPLC (最大プロット) 99.7%; Rt 3.27 分 UPLC/MS: (MS+) 275.0 ([M+H]+).
工程 2 : 6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
32% のHCl 水溶液(1.61 mL; 16.4 ミリモル; 3 eq.)をAcOH (7.5 mL) 中の6-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.5 g; 5.47 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を室温で28時間撹拌し、次いで激しい撹拌下でEtOH (40 mL)に滴下して注いだ。沈澱を濾過し、EtOH次いでMTBEで洗浄し、乾燥させて標題化合物 (0.75 g, 65%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.50 (s, 2H), 9.06-9.02 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 4H), 2.33 (s, 3H) HPLC (最大プロット) 100.0%; Rt 4.36分
中間体 C1: 6,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
中間体 C2 : 5,6-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
中間体 A6: 6,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン二塩酸塩
中間体 A7: 5,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン二塩酸塩
中間体 Z1 : (2-ヒドロキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
中間体 A8: 6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン 塩酸塩
AcOH (21 mL)中のブロモマロンアルデヒド (2.02 g; 13.38 ミリモル; 1 eq.)及び3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3 g; 13.38 ミリモル; 1 eq.)の混合物を室温で40分間撹拌した。不溶性物質を濾過により除去し、その溶液を水 (60 mL)で希釈した。沈澱を濾過し、水で3回洗浄し、乾燥させた。iPrOH から再結晶して標題化合物 (2.02 g, 45%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 4H), 1.47 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 99.8%; Rt 3.54分 UPLC/MS: (MS+) 339.3 及び341.3 ([M+H]+).
工程 2 : 6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (35 mL; 140 ミリモル; 23.7 eq.)を6-ブロモ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2 g; 5.9 ミリモル; 1 eq.) に添加し、得られる混合物を室温で18時間撹拌した。沈澱を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて標題化合物 (1.56 g, 96%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.61 (br s, 2H), 9.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 4H).UPLC/MS: (MS+) 239.1 及び241.1 ([M+H]+).
中間体 B1: 2-エトキシ-4-フルオロ-安息香酸
ヨードエタン (2.56 mL; 32.03 ミリモル; 2.5 eq.)をDMF (20 mL) 中の4-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸 (2 g; 12.81 ミリモル; 1 eq.) 及び炭酸カリウム (5.31 g; 38.43 ミリモル; 3 eq.)の懸濁液に添加し、得られる混合物を80℃で3時間撹拌し、次いでMTBE (100 mL) と水 (100 mL) の間に分配した。有機層を水次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (2.3 g, 85%) を淡黄色の油として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J = 7.0, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 11.7 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) HPLC (最大プロット) 94.3%; Rt 4.04分 UPLC/MS: (MS+) 213.2 ([M+H]+)
工程 2 : 2-エトキシ-4-フルオロ-安息香酸
水酸化ナトリウムの5M溶液 (6.5 mL; 32.5 ミリモル; 3 eq.) をEtOH (46 mL)中の2-エトキシ-4-フルオロ-安息香酸エチルエステル (2.3 g; 10.8 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を40℃で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M HClで酸性にした。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物 (1.8 g, 90%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.0, 8.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 11.7 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H).HPLC (最大プロット) 99.3%; Rt 2.71分 UPLC/MS: (MS+) 185.2 ([M+H]+).
中間体 Z2: (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン
中間体 B2: 2-エトキシ-3,5-ジフルオロ-安息香酸
ヨードエタン (1.15 mL; 14.36 ミリモル; 2.5 eq.)をDMF (20 mL) 中の3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸 (1 g; 5.74 ミリモル; 1 eq.)及び炭酸カリウム (2.38 g; 17.23 ミリモル; 3 eq.) の懸濁液に添加し、得られる混合物を80℃で20時間撹拌し、次いでMTBE (100 mL)と水 (50 mL) の間に分配した。有機層を水次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (1.16 g, 88%)を無色の液体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.67-7.58 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (dq, J = 7.0, 0.6 Hz, 2H), 1.35-1.26 (m, 6H) HPLC (最大プロット) 99.8%; Rt 4.47分 UPLC/MS: (MS+) 231.2 ([M+H]+).
工程 2 : 2-エトキシ-3,5-ジフルオロ-安息香酸
水酸化ナトリウムの5M溶液 (3.2 mL; 16 ミリモル; 3.2 eq.) をEtOH (23 mL)中の2-エトキシ-3,5-ジフルオロ-安息香酸エチルエステル (1.16 g; 5.04 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を40℃で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M HClで酸性にした。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物(1.8 g, 90%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).HPLC (最大プロット) 79.5%; Rt 3.13分
中間体 B3: 4-(2-カルボキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
中間体 B4 : 4-(2-カルボキシ-5-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
2-ブロモ-5-フルオロ-ベンズアルデヒド (3.00 g, 14.8 ミリモル)、ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.75 g, 14.8 ミリモル) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (4.38 g, 20.7 ミリモル) の混合物をDCE (80 mL) 中で調製し、室温で3時間撹拌した。その反応混合物をDCM (100 mL)で希釈し、次いでNa2CO3の飽和水溶液と水 (50 mL)の混合物で洗浄した。水層をDCM (100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。シリカパッド (EtOAc)による濾過による精製後に、標題化合物を白色の粉末 (5.12 g, 93%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.48 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.8, 7.8, 3.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.49-3.42 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 4H), 1.46 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 94.1%; Rt 2.73分 UPLC/MS: (MS+) 373.1 及び375.1 ([M+H]+).
工程 2 : 4-(2-カルボキシ-5-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ヘキサン中のブチルリチウムの1.6M溶液 (2.5 mL, 4.0 ミリモル) を-78 ℃に冷却された無水Et2O中の4-(2-ブロモ-5-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg, 1.34 ミリモル) の溶液に2時間にわたって3回に分けて添加した。-78 ℃で更に1時間後に、過剰のドライアイスを添加し、冷却浴を除去した。その反応混合物を室温まで温め、真空で濃縮した。残渣をNH4Cl の飽和水溶液に吸収させ、EtOAc で3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮して標題化合物を黄色の油 (391 mg, 78%)として得、更に精製しないで使用した。HPLC (最大プロット) 92.1%; Rt 2.47分 UPLC/MS: (MS+) 339.3 ([M+H]+), (MS-) 337.4 ([M-H]-).
中間体 B5 : 4-フルオロ-2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-安息香酸
4-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル (1.00 g, 5.88 ミリモル)、1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロ-エタン (3.05 g, 11.76 ミリモル) 及び炭酸セシウム(2.87 g, 8.82 ミリモル) の混合物をDMSO (6 mL)中で調製し、60℃で18時間加熱した。その反応混合物をMTBE (100 mL)で希釈し、水 (2x50 mL) 及び食塩水 (50 mL)で洗浄した。水層をMTBE (100 ml)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮して黄色の油1.85 gを得た。その油をAcOH (6 mL)で吸収させ、60℃で加熱し、次いで亜鉛粉末 (1.15 g, 17.6 ミリモル) を1時間にわたって4回に分けて添加した。60℃で1時間撹拌した後、その反応混合物をDCM (50 mL)で希釈し、その懸濁液を濾過により除去した。濾液を水 (25 mL)及びNaOHの1N水溶液 (25 mL + pH=14に調節するためのNaOHの5N水溶液)で洗浄した。水層をDCM (25 mL) で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン/DCM) による精製後に、標題化合物を無色の油 (917 mg, 58%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.04-7.96 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 6.80 (tt, J = 51.6, 3.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) HPLC (最大プロット) 97.9%; Rt 4.43分
工程 2 : 4-フルオロ-2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-安息香酸
NaOHの5N水溶液 (1.96 mL, 9.82 ミリモル) をMeOH (10 mL)中の4-フルオロ-2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-安息香酸メチルエステル (884 mg, 3.27 ミリモル) の溶液に添加した。得られる混合物を室温で15時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水 (20 mL)で吸収させ、HCl の1N水溶液でpH=1まで酸性にした。沈澱を濾過し、水で3回洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物を白色の粉末 (661 mg, 79%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 6.73 (tt, J = 51.7, 3.5 Hz, 1H) HPLC (最大プロット) 96.8%; Rt 3.72分 UPLC/MS: (MS-) 255.2 ([M-H]-).
中間体 Z3 : (2-ブロモメチル-フェニル)-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノンと (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-クロロメチル-フェニル)-メタノンの混合物
中間体 Z5 : (2-フルオロ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
中間体 A9 : 6-フルオロ-5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン 塩酸塩
AcOH (40 mL)中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4.3 g; 19.2 ミリモル; 1 eq.)及び3-フルオロペンタン-2,4-ジオン (2.49 g; 21.1 ミリモル; 1.1 eq.)の溶液を室温で18時間撹拌した。3-フルオロペンタン-2,4-ジオン (0.45 g; 3.83 ミリモル; 0.2 eq.) を添加し、その反応混合物を1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEAと1M NaOH の間に分配し、水層をEAで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中10〜40% のEA) により精製して標題化合物 (3 g, 58%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.4%; Rt 3.83分 UPLC/MS: (MS+) 307.2 ([M+H]+).
工程 2 : 6-フルオロ-5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
DCM (20 mL) 中の6-フルオロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3.39 g; 11.1 ミリモル; 1 eq.) の溶液に2M HCl (10 mL; 20 ミリモル; 1.81 eq.) を添加し、得られる混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDCM 中ですり砕き、沈澱を濾過して標題化合物 (2 g, 80%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.6%; Rt 1.23分 UPLC/MS: (MS+) 207.1 ([M+H]+).
中間体 Z6 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-フルオロ-フェニル)-メタノン
中間体 B6 : (S)-3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
中間体 B7 : 2-(2-カルボキシ-フェノキシメチル)-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル
DCM (6 mL)中の2-ヒドロキシメチルモルホリン (720 mg; 6.15 ミリモル; 1 eq.)、ジ-tert-ブチルジカーボネート (2.01 g; 9.22 ミリモル; 1.5 eq.) 及び 4-(ジメチルアミノ) ピリジン (7.5 mg; 0.06 ミリモル; 0.01 eq.)の混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中0%〜30% EA) により精製して標題化合物 (633 mg, 47%)を無色の油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.09-3.73 (m, 3H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.62-3.38 (m, 3H), 3.06-2.83 (m, 1H), 2.83-2.57 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
工程 2 : 2-(2-カルボキシ-フェノキシメチル)-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチル エステル
THF (5 mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート (776 μL; 3.94 ミリモル; 2 eq.) の溶液をTHF (15 mL) 中のサリチル酸メチル (1 g; 6.57 ミリモル; 1 eq.) 及びtert-ブチル 2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート (641 mg; 2.95 ミリモル; 1.5 eq.)並びにトリフェニルホスフィン (1.03 g; 3.94 ミリモル; 2 eq.)の冷(0℃)溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EA/ヘプタン) により精製して2-(2-メトキシカルボニル-フェノキシメチル)-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得、これをTHF (10 mL)及びMeOH (10 mL)に溶解した。5M NaOH (1.97 mL; 9.86 ミリモル; 5 eq.)を添加し、得られる混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を1M NaOH とDCM の間に分配し、水層をDCM で洗浄した。水相を酸性にし、DCM で3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (411 mg, 34%)をオレンジ色の油として得、これを更に精製しないで使用した。HPLC (最大プロット) 89.4%; Rt 3.73分 UPLC/MS: (MS-) 336.1 ([M-H]-).
中間体 B8 : 3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
DMF (20 mL) 中の2-フルオロ-ベンズアルデヒド (0.85 mL; 8.06 ミリモル; 1 eq.)、3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.54 g mg; 8.86 ミリモル; 1.1 eq.)及びK2CO3 (2.23 g; 16.11 ミリモル; 2 eq.) の混合物を120 ℃で16時間撹拌した。3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (279 mg; 1.61 ミリモル; 0.2 eq.)を添加し、その反応混合物を室温で2日間撹拌した。その反応混合物をDCM で希釈し、水次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。Et2Oから再結晶して標題化合物 (1.03 g, 46%)を黄色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.4%; Rt 4.07分
工程 2 : 3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル 水 (10 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (1.85 g; 20.43 ミリモル; 5.5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (1.6 g; 13.37 ミリモル; 3.6 eq.)の溶液を1,4-ジオキサン (10 mL) 中の2-メチル-2-ブテン (3.71 mL)及び3-(2-ホルミル-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.03 g; 3.71 ミリモル; 1 eq.)の混合物に滴下して添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。ジオキサンを真空で蒸発させ、その混合物を水で希釈し、pHを0.1M HClで酸性にした。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物 (1.02 g, 94%)を白色の固体として得た。UPLC/MS: (MS-) 292.4 ([M-H]-).
中間体 B9 : 4-(2-カルボキシ-フェノキシ)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
NaH (55-65%; 44 mg; 1.09 ミリモル; 1.2 eq.) をTHF (15 mL)中の3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (200 mg; 0.91 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を室温で15分間撹拌し、その後に2-フルオロ-ベンズアルデヒド (113 mg; 0.91 ミリモル; 1 eq.) を滴下して添加した。その反応混合物を室温で15時間次いで60℃で更に4時間撹拌した。NaH (44 mg; 1.09 ミリモル; 1.2 eq.) を添加し、得られる混合物を60℃で2時間撹拌した。その溶液を食塩水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (DCM次いでEtOAc) により精製して標題化合物 (196 mg, 66%)を黄色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.38 (s, 1H), 7.74-7.62 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.08-4.80 (m, 2H), 4.16-3.98 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 1H), 3.42-2.95 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
工程 2 : 4-(2-カルボキシ-フェノキシ)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水 (4 mL)中の亜塩素酸ナトリウム (274 mg; 3.03 ミリモル; 5 eq.)及びリン酸二水素ナトリウム (291 mg; 2.42 ミリモル; 40 eq.) の溶液を1,4-ジオキサン (4 mL) 中の2-メチル-ブト-2-エン (0.5 mL)及び3-フルオロ-4-(2-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (196 mg; 0.61 ミリモル; 1 eq.) の溶液に滴下して添加し、得られる混合物を室温で3時間撹拌した。ジオキサンを真空で蒸発させ、pHを1M HClで酸性にした。その溶液を酢酸エチルで2回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (205 mg, 100%) を黄色の油として得た。UPLC/MS: (MS-) 338.2 ([M-H]-).
中間体 B10 : 3-(2-カルボキシ-フェノキシメチル)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
DMF (20 mL) 中の2-フルオロ-ベンズアルデヒド (0.85 mL; 8.06 ミリモル; 1 eq.)、3-ヒドロキシメチル-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.66 g; 8.86 ミリモル; 1.1 eq.)及びK2CO3 (2.23 g; 16.11 ミリモル; 2 eq.) の混合物を120 ℃で7日間撹拌した。その反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA, 95/5 〜60/40)により精製して標題化合物 (810 mg, 35%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 96.2%; Rt 4.15分
工程 2 : 3-(2-カルボキシ-フェノキシメチル)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
水 (8 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (1.37 g; 15.10 ミリモル; 5.5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (1.19 g; 9.89 ミリモル; 3.6 eq.) の溶液を1,4-ジオキサン (8 mL) 中の2-メチル-2-ブテン (2.7 mL) 及び3-(2-ホルミル-フェノキシメチル)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (800 mg; 2.75 ミリモル; 1 eq.)の混合物に滴下して添加し、得られる混合物を室温で1時間撹拌した。1,4-ジオキサンを真空で蒸発させ、水を添加し、pHを1M HClで酸性にした。沈澱を濾過して標題化合物 (827 mg, 98%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 100%; Rt 3.58 分 UPLC/MS: (MS-) 306.4 ([M-H]-).
中間体 B11 : 4-(2-カルボキシ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル (5 g; 21.83 ミリモル; 1 eq.) 及び亜リン酸トリエチルエステル (4.53 mL; 26.19 ミリモル; 1.2 eq.) の混合物を150 ℃で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮して標題化合物 (6.54 g, 定量的) を黄色の油として得た。HPLC (最大プロット) 88.8%; Rt 3.11分
工程 2 : 4-(2-メトキシカルボニル-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水素化ナトリウム (526 mg; 12.05 ミリモル; 1.2 eq.) をTHF (10 mL) 中の2-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-安息香酸メチルエステル (3.45 g; 12.05 ミリモル; 1.2 eq.) 及び15-クラウン-5 (60 μL; 0.30 ミリモル; 0.03 eq.) の冷(0℃)溶液に添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後にTHF (10 mL) 中の1-boc-ピペリジン-4-オン (2 g; 10.04 ミリモル; 1 eq.) の溶液を0℃で10分間にわたって滴下して添加した。その反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いで水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機相を1M (NaOH) 次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA, 95/5 〜50/50)により精製して標題化合物(450 mg, 14%) を白色の固体として得た。UPLC/MS: (MS+) 332.3 ([M+H]+).
工程 3 : 4-(2-カルボキシ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
1M NaOH (2 mL; 2 ミリモル; 6.63 eq.) をEtOH (2 mL) 中の4-(2-メトキシカルボニル-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (100 mg; 0.30 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDCM と1M HClの間に分配し、2相を分離した。水層をDCM で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (90 mg, 94%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.9%; Rt 4.37分 UPLC/MS: (MS-) 316.4 ([M-H]-).
中間体 B12 : 2-(1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル)-安息香酸
NaH (55-65%, 231 mg; 5.3 ミリモル; 1.2 eq.) をTHF (5 mL)中の2-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-安息香酸メチルエステル (中間体 B11 工程 1から) (1.52 g; 5.3 ミリモル; 1.2 eq.)及び15-クラウン-5 (26 μL; 0.13 ミリモル; 0.03 eq.) の冷(0℃)溶液に添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後にTHF (5 mL)中の1-メチル-ピペリジン-4-オン (500 mg; 4.42 ミリモル; 1 eq.)の溶液を0℃で10分間にわたって滴下して添加した。得られる混合物を室温で3.5 時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、EAで2回抽出した。合わせた有機物を1M NaOH 次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (DCM 〜DCM 中10% MeOH) により精製して標題化合物 (230 mg, 21%)を黄色の油として得た。UPLC/MS: (MS+) 246.3 ([M+H]+).
工程 2 : 2-(1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル)-安息香酸
1M NaOH (2 mL; 2 ミリモル; 4.9 eq.) をEtOH (2 mL) 中の2-(1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル)-安息香酸メチルエステル (100 mg; 0.41 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。pHを1M HClで5に調節し、その溶液を真空で濃縮して標題化合物を白色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。HPLC (最大プロット) 99.1%; Rt 1.69分
中間体 A10 : 5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
AcOH (3.1 mL) 中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (700 mg; 3.12 ミリモル; 1 eq.) 及びペンタン-2,4-ジオン (0.35 mL; 3.43 ミリモル; 1.1 eq.) の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液に注いだ。沈澱を濾過し、乾燥させて標題化合物 (890 mg, 97%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.8%; Rt 3.32分
工程 2 : 5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (3.34 mL; 91.5 ミリモル; 29.9 eq.) を1,4-ジオキサン (8 mL) 中の5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (900 mg; 3.06 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮して標題化合物 (740 mg,定量的) を黄色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。UPLC/MS: (MS+) 189.2 ([M+H]+).
中間体 B13 : 3-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (948 mg; 8.44 ミリモル; 1.2 eq.)を1,4-ジオキサン (5 mL) 中の3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.46 g; 8.44 ミリモル; 1.2 eq.) の溶液に添加し、その溶液を室温で15分間撹拌し、その後に1,4-ジオキサン (5 mL) 中の2,4-ジフルオロ-ベンズアルデヒド (1 g; 7.04 ミリモル; 1 eq.) の溶液を滴下して添加した。その反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで水で希釈した。その溶液をDCM で2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (705 mg, 34%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 6.99-6.72 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 5.07-4.85 (m, 1H), 4.40 (ddd, J = 9.9, 6.4, 1.1 Hz, 2H), 4.10 (ddd, J = 9.9, 4.0, 1.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 96.4%; Rt 4.22分
工程 2 : 3-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水 (7 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (1.19 g; 13.13 ミリモル; 5.5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (1.03 g; 8.59 ミリモル; 3.6 eq.) の溶液を1,4-ジオキサン (7 mL) 中の2-メチル-2-ブテン (2.39 mL)及び3-(5-フルオロ-2-ホルミル-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (705 mg; 2.39 ミリモル; 1 eq.)の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、1,4-ジオキサンを真空で濃縮した。その水溶液を水で希釈し、pHを0.1M HClで酸性にした。沈澱を濾過し、乾燥させて標題化合物 (625 mg, 84%)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 7.6, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 5.25-4.87 (m, 1H), 4.41 (ddd, J = 10.1, 6.4, 1.2 Hz, 2H), 4.11 (ddd, J = 10.0, 4.0, 1.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 96.4%; Rt 3.60分
中間体 B14 : 4-(2-カルボキシ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
DMSO (20 mL)及び水 (20 mL)中の5-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン塩酸塩 (1.17 g; 4.83 ミリモル; 1.2 eq.)、炭酸ナトリウム10水和物 (2.13 g; 20.14 ミリモル; 5 eq.)及び2-フルオロ-ベンズアルデヒド (500 mg; 4.03 ミリモル; 1 eq.)の混合物を160 ℃で4時間撹拌した。その溶液をEAで希釈し、有機層を水で3回次いで食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中15% 〜33% のEA) により精製して標題化合物 (350 mg, 32%)を黄色の油として得た。HPLC (最大プロット) 97.9%; Rt 5.23分
工程 2 : 4-(2-ホルミル-フェニル)-7-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ACN 中の2-(5-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンズアルデヒド (350 mg; 1.29 ミリモル; 1 eq.)、ジ-tert-ブチルジカーボネート (309 mg; 1.41 ミリモル; 1.1 eq.) 及びジメチル-ピリジン-4-イル-アミン (31 mg; 0.26 ミリモル; 0.2 eq.)の溶液を室温で2時間次いで50℃で1時間撹拌した。真空での濃縮後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中5%〜25%)により精製して標題化合物 (160 mg, 33%)を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 97.9%; Rt 5.23分
工程 3 : 4-(2-カルボキシ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパンe-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水 (2 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (214 mg; 2.36 ミリモル; 5.5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (186 mg; 1.55 ミリモル; 3.6 eq.) の溶液を1,4-ジオキサン (2 mL) 中の4-(2-ホルミル-フェニル)-7-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (160 mg; 0.43 ミリモル; 1 eq.) の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌し、1,4-ジオキサンを真空で濃縮した。その水溶液を水で希釈し、pHを0.1M HClで酸性にし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (140 mg, 84%)を黄色の固体として得た。UPLC/MS: (MS+) 389.2 ([M+H]+).
中間体 B15 : (S)-3-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (434 mg; 3.87 ミリモル; 1.1 eq.)を1,4-ジオキサン (3 mL) 中の2,4-ジフルオロ-ベンズアルデヒド (500 mg; 3.52 ミリモル; 1 eq.)及び(S)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (779 mg; 3.87 ミリモル; 1.1 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で15分間撹拌した。その溶液を水で希釈し、DCM で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (208 mg, 18%)を白色の固体の固体として得た。HPLC (最大プロット) 92.8%; Rt 4.46分
工程 2 : (S)-3-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水 (2 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (320 mg; 3.54 ミリモル; 5.5 eq.)及びリン酸二水素ナトリウム (278 mg; 2.32 ミリモル; 3.6 eq.) の溶液を1,4-ジオキサン (2 mL) 中の2-メチル-2-ブテン (0.64 mL)及び(S)-3-(5-フルオロ-2-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (208 mg; 0.64 ミリモル; 1 eq.)の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、1,4-ジオキサンを真空で濃縮した。その水溶液を水で希釈し、pHを0.1M HClで酸性にした。その混合物をDCM で2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (202 mg, 93%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 94.3%; Rt 3.89分 UPLC/MS: (MS-) 338.4 ([M-H]-).
中間体 B16 : 2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-安息香酸
MeOH (1 mL) 及びTHF (1 mL) 中の2-(1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル)-安息香酸メチルエステル (中間体 B12 工程 1から) (130 mg; 0.53 ミリモル; 1 eq.) 及び10% Pd/C (約50% のH2O) (34 mg) の混合物をH2雰囲気 (10バール) 下で室温で3時間撹拌した。触媒を濾別し、その溶液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (97 mg, 74%) を白色の固体として得た。UPLC/MS: (MS+) 248.2 ([M+H]+).
工程 2 : 2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-安息香酸
EtOH (3 mL) 中の2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-安息香酸メチルエステル (97 mg; 0.39 ミリモル; 1 eq.)及び5M NaOH (2 mL)の混合物を60℃で4時間撹拌した。冷却後、その溶液を1M HClで中和し、凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。HPLC (最大プロット) 99.8% Rt 1.77 分 UPLC/MS: (MS+) 248.2 ([M+H]+).
中間体 B17 : 4-(2-カルボキシ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
MeOH (2 mL) 及びTHF (2 mL)中の4-(2-メトキシカルボニル-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (中間体 B11 工程 1 から) (350 mg; 1.06 ミリモル; 1 eq.) 及び10% Pd/C (約50% H2O) (67 mg) の混合物を室温で3時間にわたってH2雰囲気 (10バール) 下で撹拌した。触媒を濾別し、その溶液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (330 mg, 94%)を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 97.4%; Rt 5.20分
工程 2 : 4-(2-カルボキシ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
EtOH (3 mL) 中の4-(2-メトキシカルボニル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (330 mg; 0.99 ミリモル; 1 eq.) 及び1M NaOH (2 mL; 2 ミリモル; 2 eq.) の混合物を60℃で16時間撹拌した。pHを1M HClで酸性にし、その混合物をDCM で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物(295 mg, 93%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.8%; Rt 4.40分 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.17 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.31 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.80-1.57 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.28-1.14 (m, 2H).
中間体 B18 : 2-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-安息香酸塩酸塩
DMSO (3 mL) 中の2-フルオロ-安息香酸エチルエステル (200 mg; 1.19 ミリモル; 10 eq.)、(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ジメチル-アミン (149 mg; 1.19 ミリモル; 1 eq.) 及び炭酸セシウム (775 mg; 2.38 ミリモル; 2 eq.) の混合物を120 ℃で16時間撹拌した。その混合物をEAで希釈し、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (58 mg, 18%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 95.7%; Rt 1.80分
工程 2 : 2-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-安息香酸塩酸塩
THF (2 mL)及びEtOH (2 mL) 中の2-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-安息香酸エチルエステル (58 mg; 0.21 ミリモル; 1 eq.) 及び5M NaOH (0.43 mL; 2.13 ミリモル; 10 eq.) の混合物を室温で4時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。5M HClを添加し、その溶液を真空で濃縮して標題化合物を得、これを更に精製しないで使用した。
中間体 B19 : (1S,3R,5R)-3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (1.43 g; 12.7 ミリモル; 2.2 eq.)をTHF (10 mL) 中のtert-ブチル 3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート (2.63 g; 11.6 ミリモル; 2 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で15分間撹拌し、その後にTHF (10 mL) 中の2-フルオロベンゾニトリル (627 μL; 5.78 ミリモル; 1 eq.) の溶液を滴下して添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中10% 〜25% のEA) により精製して標題化合物 (2 g, 97%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.3%; Rt 4.91分 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.6, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.22-2.00 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
工程 2 : (1S,3R,5R)-3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル
5M NaOH (10 mL) 及びエチレングリコール (5 mL) 中の(1S,3R,5R)-3-(2-シアノ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.85 g; 5.63 ミリモル; 1.00 eq.) の混合物を6時間にわたって還流して撹拌した。その溶液をDCM で2回洗浄し、pHを5M HClで酸性にした。水層をEAで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をACN 中ですり砕き、沈澱を濾過して標題化合物 (110 mg, 6%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 97.2%; Rt 4.16分 UPLC/MS: (MS-) 346.2 ([M-H]-).
中間体 B20 : (1S,3R,5R)-3-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (1.63 g; 14.5 ミリモル; 1.1 eq.)をTHF (7 mL)中の(1R,5S)-3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3 g; 13.2 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を1時間にわたって還流して撹拌し、その後に穏やかな還流を維持して1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-ベンゼン (1.65 mL; 14.5 ミリモル; 1.1 eq.)を滴下して添加した。その反応混合物を更に1.5 時間にわたって還流して撹拌し、次いで水で希釈し、MTBEで2回抽出した。合わせた有機物を水次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中5%のEA) により精製して標題化合物 (4 g, 79%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.8%; Rt 5.91分
工程 2 : (1S,3R,5R)-3-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ヘキサン中のnBuLi の1.6M溶液 (1.72 mL; 2.75 mL; 1.1 eq.) を15分間にわたってTHF (15 mL)中の(1S,3R,5R)-3-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1 g; 2.5 ミリモル; 1 eq.) の冷(-78℃)溶液に添加し、得られる混合物を-78 ℃で30分間撹拌し、その後に二酸化炭素をその反応液に吹き込んだ。吹き込みを維持しながらその反応混合物を室温に戻した。飽和NH4Cl 水溶液を添加し、続いてEA及び0.1M HClを添加した。2相を分離し、水層をEAで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン/EA から結晶化して標題化合物 (522 mg, 57%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 86.2%; Rt 4.36分 UPLC/MS: (MS-) 364.3 ([M-H]-).
中間体 B21 : 2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エトキシ]-安息香酸
DMF (50 mL)中の2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (1 g; 8.19 ミリモル; 1 eq.)、K2CO3 (3.4 g; 24.6 ミリモル; 3 eq.) 及び2-ブロモ-プロピオン酸メチルエステル (3.42 g; 20.5 ミリモル; 2.5 eq.) の混合物を120 ℃で45分間撹拌し、次いでEAで希釈した。その溶液を水で3回次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中15% 〜33% のEA) により精製して標題化合物 (1.56 g, 91%)を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 96.3%; Rt 3.18分
工程 2 : 2-(2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-プロパン-1-オール
ホウ水素化リチウム (458 mg; 21 ミリモル; 3 eq.)を1,4-ジオキサン (20 mL) 中の2-(2-ホルミル-フェノキシ)-プロピオン酸メチルエステル (1.46 mg; 7 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を室温で2時間撹拌した。EAによる希釈後、その溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (960 mg, 75%)を無色の油として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 1.0, 7.4 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59-4.33 (m, 3H), 3.56-3.40 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
工程 3 : 2-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンズアルデヒド
二酸化マンガン (4.02 g; 26.3 ミリモル; 5 eq.) をDCM (50 mL)中の2-(2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-プロパン-1-オール (960 mg; 5.3 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を室温で1.5 時間撹拌した。その懸濁液をセライト(登録商標)の短いプラグにより濾過した。その溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (705 mg, 74%)を無色の油として得た。UPLC/MS: (MS+) 181.1 ([M+H]+).
Tert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン (649 mg; 4.3 ミリモル; 1.1 eq.) を1,4-ジオキサン (20 mL) 中の2-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンズアルデヒド (705 mg; 3.91 ミリモル; 1 eq.)、DIEA (867 μL; 4.69 ミリモル; 1.2 eq.) 及び1H-イミダゾール (27 mg; 0.39 ミリモル; 0.1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を室温で10分間撹拌した。EAによる希釈後、その溶液を飽和NH4Cl 水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中20% 〜50% のEA) により精製して標題化合物 (690 mg, 60%)を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.47-10.33 (m, 1H), 7.72-7.55 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.84 - 0.75 (m, 9H), 0.04-0.07 (m, 6H).
工程 5 : 2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エトキシ]-安息香酸 水 (10 mL)中の亜塩素酸ナトリウム (1.17 g; 12.9 ミリモル; 5.5 eq.)及びリン酸二水素ナトリウム (1.01 g; 8.44 ミリモル; 3.6 eq.)の溶液を1,4-ジオキサン (10 mL)中の2-メチル-2-ブテン (2 mL)及び2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エトキシ]-ベンズアルデヒド (690 mg; 2.34 ミリモル; 1 eq.) の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で1.5 時間撹拌した。EAによる希釈後、その溶液を1M HClで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (690 mg, 95%)を白色の固体として得た。UPLC/MS: (MS-) 309.1 ([M-H]-).
中間体 B22 : 2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-エトキシ]-安息香酸
ACN (50 mL) 中の2-メチルアミノ-エタノール (2.5 g; 33.3 ミリモル; 1 eq.)、ジ-tert-ブチルジカーボネート (7.99 g; 36.6 ミリモル; 1.1 eq.)及びジメチル-ピリジン-4-イル-アミン (813 mg; 6.66 ミリモル; 0.2 eq.)の混合物を室温で16時間撹拌した。EAによる希釈後、その溶液を飽和NH4Cl 水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中25% 〜70% のEA) により精製して標題化合物 (4 g, 62%) を無色の油として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.70-4.61 (m, 1H), 3.46 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.80 (br s, 3H), 1.38 (br s, 9H).
工程 2 : [2-(2-ホルミル-フェノキシ)-エチル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (2.69 g; 24 ミリモル; 1.2 eq.)を1,4-ジオキサン (30 mL)中の(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (3.5 g; 20 ミリモル; 1 eq.) 及び2-フルオロ-ベンズアルデヒド (2.97 g; 24 ミリモル; 1.2 eq.) の溶液に少しずつ添加し、その反応混合物を室温で20分間撹拌した。EAによる希釈後、その溶液を水で2回次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中15% 〜50% のEA) により精製して標題化合物 (1.6 g, 29%) を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 89.3%; Rt 4.21分
工程 3 : 2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-エトキシ]-安息香酸
水 (25 mL)中の亜塩素酸ナトリウム (2.85 g; 31.5 ミリモル; 5.5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (2.47 g; 20.6 ミリモル; 3.6 eq.)の溶液を1,4-ジオキサン (25 mL) 中の2-メチル-2-ブテン (5.7 mL)及び[2-(2-ホルミル-フェノキシ)-エチル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.6 g; 5.73 ミリモル; 1 eq.) の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で1.5 時間撹拌した。EAによる希釈後、その溶液を1M HClで酸性にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (2.1 g, 93%) を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.59 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 0H), 7.16-7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03-6.94 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.54-3.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.96-2.86 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.42-1.31 (m, 9H).
中間体 A11 : 6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
アクリロニトリル (5.13 g, 96.9 ミリモル) を水 (40 mL)中の2-アミノ-2-メチルプロパン酸 (10 g, 96.9 ミリモル) 及び水酸化ナトリウム (3.9 g, 96.9 ミリモル) の冷(0℃)溶液に添加し、得られる混合物を室温で16時間撹拌した。AcOH (6 mL)を添加し、沈澱を濾過した。固体を95% EtOH (50 mL)に吸収させ、1時間にわたって0℃に冷却した。沈澱を濾過し、EtOH (25 mL)で洗浄し、乾燥させて標題化合物 (12 g, 80%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.37 (s, 1H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H).
工程 2 : 2-[(tert-ブトキシカルボニル)(2-シアノエチル)アミノ]-2-メチルプロパン酸 MeOH中の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムの40% 溶液 (12.85 g, 76.8 ミリモル) をアセトニトリル (700 mL) 中の2-[(2-シアノエチル)アミノ]-2-メチルプロパン酸 (12 g, 76.8 ミリモル) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。ジ-tert-ブチルジカーボネート (33.6 g, 153.6 ミリモル) を添加し、得られる混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水 (200 mL) に吸収させた。その水溶液をEt2Oで2回洗浄し、pHをクエン酸で3.5 に調節し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (16.5 g, 84%)を淡黄色の液体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40-1.37 (m, 15H).
工程 3 : メチル 2-[(tert-ブトキシカルボニル)(2-シアノエチル)アミノ]-2-メチルプロパノエート
ヨウ化メチル (12.5 mL, 193.2 ミリモル) をDMF (150 mL)中の2-[(tert-ブトキシカルボニル)(2-シアノエチル)アミノ]-2-メチルプロパン酸 (16.5 g, 64.4 ミリモル) 及びKHCO3 (12.9 g, 193.2 ミリモル) の混合物に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。水による希釈後、その溶液をヘキサン/EAの1/1 混合物で2回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (16.5 g, 95%) を黄色の油として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.61-3.55 (m, 5H), 2.71 (t, J = 6.76 Hz, 2H), 1.42-1.36 (m, 15H).
工程 5 : tert-ブチル 3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシレート
ヒドラジン塩酸塩 (4.95 g, 72.4 ミリモル) をEtOH (300 mL)中のtert-ブチル 4-シアノ-2,2-ジメチル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート (11.5 g, 48.2 ミリモル) の溶液に添加し、その反応混合物を85℃で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEA (200 mL) に吸収させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (EA中3%のMeOH) により精製して標題化合物 (5.5 g, 46%) をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 6H), 1.44-1.41 (m, 9H).
工程 6 : 6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
AcOH (1.5 mL)中の3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg; 1.98 ミリモル; 1 eq.) 及び3-クロロ-ペンタン-2,4-ジオン (226 μL; 1.98 ミリモル; 1.00 eq.) の混合物を室温で1時間撹拌し、その後にHCl の32% 水溶液 (584 μL; 5.94 ミリモル; 3 eq.) を添加した。得られる混合物を4時間撹拌し、次いでiPrOH (6 mL)に注いだ。生成した沈澱を濾過し、乾燥させて標題化合物 (388 mg, 68%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.37 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.74 (s, 6H).HPLC (最大プロット) 98.1%, Rt 1.97 分 UPLC/MS: (MS+) 234.1 ([M+H]+).
中間体 D1 : 3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル塩酸塩
3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステル (716 mg, 3.14 ミリモル, WuXy AppTech) 及び9-フルオレニルメトキシカルボニル-N-ヒドロキシスクシンイミド (1058 mg, 3.14 ミリモル) の混合物を無水THF (11 mL)中で調製し、室温で2.5 時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮して黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後、標題化合物を白色のフォーム (1.36 g, 93%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 4.65-4.57 (m, 2H), 4.35-3.49 (m, 9H), 3.17-2.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).HPLC (最大プロット) 96.5%; Rt 5.07分 UPLC/MS: (MS+) 451.4 ([M+H]+).
工程 2 : 3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル塩酸塩
3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7,9-ジカルボン酸 7-tert-ブチルエステル 9-(9H-フルオレン-9-イルメチル) エステル (1.29 g, 2.76 ミリモル) を1,4-ジオキサン中のHCl の4N溶液(10 mL) に溶解した。得られる混合物を室温で1.5 時間撹拌し、次いで真空で濃縮して無色の油を得た。その油をEt2O (20 ml)で吸収させ、沈澱を生じた。沈澱を濾過し、Et2Oで2回洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物を白色の粉末 (1.06 g, 92%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47-7.31 (m, 4H), 4.61-4.44 (m, 2H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.02-3.84 (m, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 3H), 3.09-2.90 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 97.4%; Rt 2.94分 UPLC/MS: (MS+) 351.3 ([M+H]+).
中間体 A12 : 6-クロロ-5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン
DCM (100 mL) 中のBF3.Et2O の溶液(9.35 mL; 108 ミリモル; 2 eq.) を-30 ℃で50分間にわたってジエトキシメトキシ-エタン (18 mL; 108 ミリモル; 2 eq.) に滴下して添加した。その反応混合物をこの温度で更に40分間撹拌し、次いで室温に戻し、室温で1時間撹拌した。-78 ℃に冷却した後、1-クロロ-プロパン-2-オン (4.3 mL; 54 ミリモル; 1 eq.)続いてDIEA (28 mL; 162 ミリモル; 3 eq.)をその温度を-70 ℃より低い温度に保つような速度で滴下して添加した。得られる混合物を-70 ℃で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液に注いだ。2層を分離し、水相をDCM で抽出した。合わせた有機物を冷希H2SO4 次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (6 g, 48%) を褐色の油として得、これを更に精製しないで使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70-3.44 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.30-1.17 (m, 6H).
工程 2 : 6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
AcOH (26 mL) 中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (5.8 g; 25.9 ミリモル; 1 eq.)及び3-クロロ-4,4-ジエトキシ-ブタン-2-オン (5.6 g; 25.9 ミリモル; 1 eq.) の溶液を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3 水溶液に注ぎ、生成した沈澱を濾過し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中30% EA)により精製して標題化合物 (1.7 g, 22%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 4.62-4.54 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).HPLC (最大プロット) 97.0%, Rt 3.93分 UPLC/MS: (MS+) 309.3 ([M+H]+).
工程 3 : 6-クロロ-5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン
HCl の32% 溶液 (1.79 mL)をAcOH (5.8 mL)中の6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.70 g; 5.51 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その溶液をDCM で希釈し、1M NaOHで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (900 mg, 78%) を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 4.09-3.98 (m, 4H), 3.70-3.53 (m, 1M), 2.55 (s, 3H).HPLC (最大プロット) 99.8%, Rt 1.20分 UPLC/MS: (MS+) 209.1 ([M+H]+).
中間体 A13 : 6-クロロ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン
標題化合物を中間体 A12 工程 2 (140 mg, 2%)の精製中に白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 4.67-4.58 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).HPLC (最大プロット) 96.4%, Rt 4.13分 UPLC/MS: (MS+) 309.2 ([M+H]+).
工程 2 : 6-クロロ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン
HCl の32% 溶液 (0.14 mL) をAcOH (0.5 mL)中の6-クロロ-7-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (140 mg; 0.44 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その溶液をDCM で希釈し、1M NaOHで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (80 mg, 86%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 4.12-4.03 (m, 4H), 3.73-3.57 (m, 1H), 2.80 (s, 3H).HPLC (最大プロット) 99.6%, Rt 1.33分 UPLC/MS: (MS+) 209.1 ([M+H]+).
中間体 Z7 : (6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン
中間体 B23 : 4-(2-カルボキシ-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (136 mg; 1.21 ミリモル; 1.5 eq.) を1,4-ジオキサン (10 mL)中の4-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (239 mg; 0.89 ミリモル; 1.1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を50℃で15分間撹拌した。室温に冷却した後、2-フルオロ-ベンズアルデヒド (100 mg; 0.81 ミリモル; 1 eq.)を添加し、その反応液を50℃で30分間撹拌した。その溶液を水で希釈し、EAで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10%〜30% のEA) により精製して標題化合物 (181 mg, 60%)を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 99.9%, Rt 5.02分 UPLC/MS: (MS+) 274.2 ([M-(Boc)+H]+).
工程 2 : 4-(2-カルボキシ-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水 (1 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (219 mg; 2.42 ミリモル; 5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (233 mg; 1.94 ミリモル; 4 eq.)の溶液を1,4-ジオキサン (4 mL)中の2-メチル-2-ブテン (1 mL)及び4-(2-ホルミル-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (181 mg; 0.48 ミリモル; 1 eq.)の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌し、1,4-ジオキサンを真空で濃縮した。その水溶液を水で希釈し、pHを0.1M HClで酸性にした。その混合物をDCM で2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (86 mg, 46%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 97.3%, Rt 4.39分 UPLC/MS: (MS-) 388.3 ([M-H]-).
中間体 Z8 : (6-クロロ-7-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン
中間体 B24 : 4-フルオロ-2-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルオキシ)-安息香酸
THF 中のLiAlH4の1M溶液 (9.7 mL; 9.7 ミリモル; 1.5 eq.)を0℃でTHF (20 mL) 中の9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン (1 g; 6.44 ミリモル; 1 eq.) の溶液に滴下して添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後にTHF 中のLiAlH4の1M溶液 (3 mL; 3 ミリモル; 0.47 eq.) を添加した。得られる混合物を室温で4時間撹拌した。水 (480 μL) 続いて1M NaOH (480 μL) 及び水 (1.44 mL)を添加した。その懸濁液をセライト(登録商標)の短いプラグにより濾過し、その溶液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (DCM 中5%〜30% のMeOH) により精製して標題化合物 (806 mg, 80%)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 5.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.87 (m, 3H), 3.74 (dt, J = 11.6, 0.9 Hz, 2H), 2.68- 2.63 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H), 1.57 (dq, J = 15.6, 1.3 Hz, 2H).
工程 2 : (1R,5S,7S)-7-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェノキシ)-9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン
tBuOK (416 mg; 3.7 ミリモル; 1.1 eq.) をTHF (10 mL)中の(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-ol (530 mg; 3.4 ミリモル; 1 eq.)及び1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-ベンゼン (765 μL; 6.7 ミリモル; 2 eq.)の溶液に滴下して添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。tBuOK (416 mg; 3.7 ミリモル; 1.1 eq.) を添加し、得られる混合物を50℃で16時間撹拌した。水を添加し、その溶液をEAで3回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (EA / ヘプタン) により精製して標題化合物 (675 mg, 61%) を黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (dd,J = 8.8,6.4 Hz,1H),7.01 (dd,J = 11.2,2.9 Hz, 1H),6.72 (ddd,J = 8.8,8.1,2.8 Hz,1H),4.72 (quint,J = 6.2 Hz,1H),3.78 (dd,J = 11.0,2.3 Hz,2H),3.37-3.31 (m,2H),2.72 (d,J = 8.6 Hz,2H),2.49-2.40 (s,5H),1.72-1.53 (m,2H) HPLC (最大プロット) 95.9%,Rt 2.45分 UPLC/MS: (MS+) 330.2 及び332.2 ([M+H]+).
工程 3 : 4-フルオロ-2-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルオキシ)-安息香酸リチウム塩
ヘキサン中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液 (625 μL; 1 ミリモル; 1 eq.)を-78 ℃で10分間にわたってTHF (3 mL)中の(1R,5S,7S)-7-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェノキシ)-9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン (300 mg; 0.91 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を-78 ℃で30分間撹拌し、その後に二酸化炭素をその溶液に吹き込んだ。吹き込みを維持しながらその溶液を室温に戻し、次いで真空で濃縮して標題化合物を黄色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。UPLC/MS: (MS+) 296.2 ([M+H]+).
中間体 B25 : 3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (136 mg; 1.2 ミリモル; 1.5 eq.)を10℃で1,4-ジオキサン (10 mL) 中の3-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (247 mg; 0.97 ミリモル; 1.2 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で15分間撹拌し、その後に2-フルオロ-ベンズアルデヒド (100 mg; 0.81 ミリモル; 1 eq.) を添加した。その反応混合物を100 ℃で3時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl 水溶液で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (DCM)により精製して標題化合物 (95 mg, 33%) を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 98.2%, Rt 4.87分
工程 2 : 3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水 (2 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (120 mg; 1.32 ミリモル; 5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (127 mg; 1.06 ミリモル; 4 eq.) の溶液を1,4-ジオキサン (2 mL) 中の2-メチル-2-ブテン (0.25 mL) 及び3-(2-ホルミル-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (95 mg; 0.26 ミリモル; 1 eq.) の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、1,4-ジオキサンを真空で濃縮した。その水溶液を水で希釈し、pHを0.1M HCl で酸性にした。その混合物をEAで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (100 mg, 定量的) を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 93.5%, Rt 4.22分 UPLC/MS: (MS-) 374.3 ([M-H]-).
中間体 B26 : 5-フルオロ-2-(2-ピリダジン-3-イル-エトキシ)-安息香酸
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って4-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル及び2-ピリダジン-3-イル-エタノールから出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中10% のEAからEAまで) により精製して標題化合物 (60 mg, 23%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H).HPLC (最大プロット) 100%, Rt 2.84 分 UPLC/MS: (MS+) 277.2 ([M+H]+).
工程 2 : 5-フルオロ-2-(2-ピリダジン-3-イル-エトキシ)-安息香酸
NaOH (87 mg; 2.17 ミリモル; 10 eq.) をTHF (1 mL) 中の5-フルオロ-2-(2-ピリダジン-3-イル-エトキシ)-安息香酸メチルエステル (60 mg; 0.22 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その溶液を水で希釈し、0.1M HCl で酸性にし、DCM で3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (57 mg, 定量的) を黄色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。UPLC/MS: (MS+) 263.2 ([M+H]+).
中間体 Z9 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン
式(I)の化合物の調製
実施例 1 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 3 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体A3及び中間体B3から出発して調製した。水処理後に、粗標題化合物 (2.78 g) を淡黄色の固体として得、更に精製しないで次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.33 (m, 2H), 7.09-6.96 (m, 2H), 5.00-4.99 (m, 2H), 4.65 (br s, 2H), 4.56-4.49 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.90-1.65 (m, 4H), 1.41 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 95.6%, Rt 4.39 分 UPLC/MS: (MS+) 426.4 ([M-Boc+2H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (6.6 mL; 26.4 ミリモル; 5 eq.) を1,4-ジオキサン (30 mL)中の4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.78 g; 5.28 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDCM と飽和Na2CO3水溶液の間に分配し、2相を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (1.78 g, 79%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46-7.39 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 3H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.84 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.62 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 1.93-1.68 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 92.5%; Rt 2.69分 UPLC/MS: (MS+) 426.4 ([M+H]+).
実施例 4 : [2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 5 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-メタノン
実施例 6 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-メタノン
実施例 7 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-メタノン
実施例 8 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 9 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-イソプロポキシ-フェニル)-メタノン
実施例 10 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 11 : (2-ブトキシ-フェニル)-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 12 : (2-エトキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 13 : (2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 14 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 15 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-メチルスルファニル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 16 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(3,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 17 : (2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 18 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 19 : [2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 20 : [2-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 21 : (2-ブトキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.31 (m, 2H), 7.04-6.92 (m, 2H), 5.02 (s, 0.7H), 5.00 (s, 1.3H), 4.63 (br s, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 98.8%; Rt 3.74分 UPLC/MS: (MS+) 379.1 ([M+H]+).
実施例 22 : [2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 23 : 酢酸 2-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェニルエステル
実施例 24 : [2-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 25 : (2-メチルスルファニル-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 26 : (2-イソプロポキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 27 : (2-エトキシ-フェニル)-(6-エチル-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 28 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-メタノン
実施例 29 : (2-ベンジルオキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 30 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-イソブトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 31 : (5,6-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 32 : [2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-(5,6-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 33 : (5,6-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-メタノン
実施例 34 : (5-クロロ-2-エトキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 35 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 36 : [2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 37 : (2-エチルアミノ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 38 : [2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-(6,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 39 : (2-ピラゾール-1-イル-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 40 : [2-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 41 : (6,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-メタノン
実施例 42 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-イソプロポキシ-フェニル)-メタノン
実施例 43 : (2-トリフルオロメチル-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 44 : 2-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-安息香酸メチルエステル
実施例 45 : (5-ブロモ-2-エトキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 46 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 47 : [2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-(6-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 48 : (6-ブロモ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 49 : (2-ブロモ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例50 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-メタノン
実施例51 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-メタンスルホニル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 52 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((R)-1-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って中間体Z4及びN-Boc-D-プロリノールから出発して調製した。質量指示分取HPLCによる精製後に、標題化合物を白色のフォーム (107 mg, 69%)として得た。HPLC (最大プロット) 95.8%, Rt 4.61分 UPLC/MS: (MS+) 526.3 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((R)-1-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン
DCM (5 mL)中の(R)-2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (90 mg; 0.17 ミリモル; 1 eq.)及び2M HCl (3 mL; 6 ミリモル; 35 eq.) の溶液を室温で18時間撹拌し、次いで濃縮、乾燥させた。1M NaOH を添加し、DCM で数回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。MTBEから結晶化して標題化合物 (30 mg, 41%) を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO) δ 7.46-7.39 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.82-4.54 (m, 2H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.84 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.61-2.58 (m, 5H), 1.73-1.30 (m, 4H) HPLC (最大プロット) 97.1%, Rt 2.65 分UPLC/MS: (MS+) 426.2 ([M+H]+).
実施例 53 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 54 : 1-{4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン
実施例 55 : [2-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 56 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 57 : (2-エトキシ-フェニル)-(6-フルオロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 58 : [2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-(6-フルオロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 59 : (6-フルオロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-メタノン
実施例 60 : (6-フルオロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 61 : [2-(アゼパン-4-イルオキシ)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 62 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-1-イル-フェニル)-メタノン
実施例 63 : [2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 64 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 65 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 66 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 67 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 68 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 69 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 70 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 71 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例72 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 73 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 74 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
1H NMR (DMSO) δ 8.01 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 4.1, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.01 (m, 3H), 6.86 (td, J = 2.1, 8.4 Hz, H), 4.72 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 2.95 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.88 (s, 1.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H), 2.57 (s, 1.5H) HPLC (最大プロット) 99.7%, Rt 2.68分 UPLC/MS: (MS+) 466.4 ([M+H]+).
実施例 75 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(モルホリン-3-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン
THF 中のボラン-テトラヒドロフラン錯体の1M溶液 (8.65 mL; 8.65 ミリモル; 2 eq.) をTHF (10 mL) 中のモルホリン-3,4-ジカルボン酸 4-tert-ブチルエステル (1 g; 4.32 ミリモル; 1 eq.)の冷(0℃)溶液に添加し、得られる混合物を室温で1時間撹拌した。その溶液をEAで希釈し、飽和NaHCO3水溶液次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (EA/ヘプタン) により精製して標題化合物 (600 mg, 64%)を無色の油として得た。
工程 2 : 3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシメチル]-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチル エステル
標題化合物を方法Gに記載された操作に従ってtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート及び中間体Z4から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (DCM からDCM中20% のMeOHまで) により精製して標題化合物 (694 mg, 93%) を黄色の油として得、これを更に精製しないで使用した。HPLC (最大プロット) 97.3%, Rt 4.42分 UPLC/MS: (MS+) 542.6 及び544.6 ([M+H]+).
工程 3 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(モルホリン-3-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(3.2 mL; 12.7 ミリモル; 10 eq.) を1,4-ジオキサン (10 mL)中の3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシメチル]-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル (690 mg; 1.27 ミリモル; 1 eq.) の懸濁液に添加し、続いて水 (130 μL)を添加し、得られる混合物を室温で16時間撹拌した。真空での濃縮後に、残渣をDCM と1M NaOH の間に分配し、水層をDCM で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。EAから結晶化して標題化合物 (240 mg, 43%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.30 (m, 2H), 7.13-7.01 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 5.07-4.96 (m, 2H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.03-3.89 (m, 2H), 3.85- 3.76 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.31 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.95-2.76 (m, 5H), 2.69 (s, 1.1H), 2.61 (s, 1.9H), 1.94 (brs, 1H) HPLC (最大プロット) 94.4%, Rt 2.72分 UPLC/MS: (MS+) 442.5 ([M+H]+).
実施例 76 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 77 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((S)-1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 78 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((R)-1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 79 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-{4-フルオロ-2-[(R)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-メタノン
実施例 80 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((R)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Gに記載された操作に従ってN-tert-ブトキシカルボニル-(R)-(+)-3-ピロリジン及び中間体Z2から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (EA / ヘプタン, 1/4から1/1 まで) により精製して標題化合物 (640 mg, 44%)を黄色の油として得た。HPLC (最大プロット) 96.6%, Rt 4.50分 UPLC/MS: (MS+) 530.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((R)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
HCl (1.3 mL) を1,4-ジオキサン (10 mL)中の(R)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (700 mg; 1.32 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。その反応混合物をDCM で希釈し、0.1M NaOH で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (550 mg, 97%)を黄色のフォームとして得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.40-7.31 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.86- 4.76 (m, 2H), 4.62-4.43 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.84 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 1.5H), 2.57 (s, 1.5H), 2.07-1.89 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 97.2%, Rt 2.74分 UPLC/MS: (MS+) 430.4 ([M+H]+).
実施例 81 : [2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 82 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((R)-1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 83 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((S)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノンギ酸塩
標題化合物を方法Gに記載された操作に従ってN-boc-(S)-3-ヒドロキシピロリジン及び中間体Z2から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中20% から50% までのEA) により精製して標題化合物 (1 g, 95%) を黄色の油として得た。HPLC (最大プロット) 96.7%, Rt 4.51分 UPLC/MS: (MS+) 530.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((S)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノンギ酸塩
HCl (2.64 mL) を1,4-ジオキサン (10 mL) 中の(S)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.4 g; 2.64 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDCM に吸収させ、0.1M NaOH で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (48 mg, 4%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.91 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.63-4.42 (m, 2H), 3.35-3.21 (m, 1H), 3.08-2.85 (m, 3H), 2.83 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.61 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.16-1.97 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 93.3%, Rt 2.67分 UPLC/MS: (MS+) 430.4 ([M+H]+).
実施例 84 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Gに記載された操作に従ってtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び中間体Z2から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中20%のEAからEAまで) により精製して標題化合物 (321 mg, 38%)を黄色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.2%, Rt 4.58分 UPLC/MS: (MS+) 526.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピロリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-メタノンギ酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(1.5 mL; 5.99 ミリモル; 10 eq.) を1,4-ジオキサン (10 mL)中の3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (315 mg; 0.6 ミリモル; 1 eq.)の懸濁液に添加し、続いて水 (30 μL) を添加し、得られる混合物を室温で5時間撹拌した。真空での濃縮後に、残渣をDCM と1M NaOH の間に分配し、水層をDCM で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (51 mg, 18%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 97.4%, Rt 2.74分 UPLC/MS: (MS+) 426.4 ([M+H]+).
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (90 mg; 0.42 ミリモル; 4 eq.) をDCM (3 mL)中の(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピロリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-メタノンギ酸塩 (50 mg; 0.11 ミリモル; 1 eq.)、アセトン (47 μL; 0.64 ミリモル; 6 eq.)及びAcOH (7 μL; 0.13 ミリモル; 1.2 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その溶液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (47 mg, 76%) を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.30 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H), 5.07-4.92 (m, 2H), 4.63 (br s, 2H), 4.09-3.86 (m, 2H), 2.88 (d, J = 18.2 Hz, 4H), 2.65 (d, J = 23.0 Hz, 5H), 2.50-2.05 (m, 3H), 2.04-1.84 (m, 1H), 1.58 (dt, J = 13.2, 5.8 Hz, 1H), 1.02-0.81 (m, 6H) HPLC (最大プロット) 94.3%, Rt 2.92分 UPLC/MS: (MS+) 468.5 ([M+H]+).
実施例 85 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 86 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-{4-フルオロ-2-[(S)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-メタノン
実施例 87 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((S)-1-メチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 88 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((R)-1-メチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 89 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-{4-フルオロ-2-[(R)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-メタノン
実施例 90 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 91 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-{4-フルオロ-2-[1-(2-フルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-フェニル}-メタノン
実施例 92 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-メタノン
実施例 93 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-3-イル-フェニル)-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体A3及び3-(2-カルボキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (バイオ・ファーマ) から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色の粉末 (606 mg, 77%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.27 (m, 4H), 5.07-5.00 (m, 2H), 4.61-4.46 (m, 2H), 4.26-4.03 (m, 2H), 2.94-2.57 (m, 9H), 2.04 (br s, 1H), 1.75-1.47 (m, 3H), 1.33 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 99.8%, Rt 4.82分 UPLC/MS: (MS+) 510.6 ([M+H]+).
工程 2: (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-3-イル-フェニル)-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM / EtOH / 28%のアンモニア水溶液) による精製後に、標題化合物を淡黄色のフォーム (336 mg, 76%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46-7.39 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 2.97-2.75 (m, 5H), 2.74-2.37 (m, 6H), 2.20 (s, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.44-1.25 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 96.8%, Rt 2.80分 UPLC/MS: (MS+) 410.4 ([M+H]+).
実施例 94 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((3aR,6aS)-5-メチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 95 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 96 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-{4-フルオロ-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エトキシ]-フェニル}-メタノン
実施例 97 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 98 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-フェニル]-メタノン
実施例 99 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って中間体B6及び中間体Z4から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (EA/ヘプタン) により精製して標題化合物 (270 mg, 76%)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.32 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.01-5.00 (m, 2H), 4.63 (br s, 2H), 4.29-4.03 (m, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.63-1.38 (m, 2H), 1.42 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 99.1%, Rt 4.60分 UPLC/MS: (MS+) 526.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
DCM (2 mL)中の(S)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (270 mg; 0.51 ミリモル; 1 eq.) 及びTFA (2 mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物(176 mg, 81%) を白色のフォームとして得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.02-5.01 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 4.33 (br s, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 98.9%, Rt 2.85分 UPLC/MS: (MS+) 426.4 ([M+H]+).
実施例 100 : (6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体A11 及び中間体B3から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘプタンからヘプタン中50% のEAまで) により精製して標題化合物 (306 mg, 79%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.9%, Rt 5.18分 UPLC/MS: (MS+) 554.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (0.55 mL; 2.21 ミリモル; 4 eq.)を1,4-ジオキサン (6 mL) 中の4-[2-(6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (306 mg; 0.55 ミリモル; 1 eq.) の懸濁液に添加し、続いて水 (60 μL) を添加し、得られる混合物を室温で16時間撹拌した。1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (0.55 mL; 2.21 ミリモル; 4 eq.)を添加し、得られる混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮して標題化合物 (34 mg,定量的) をオレンジ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.09 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.37-7.17 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.85-4.67 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.06 (br s, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.87-1.71 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 99.8%, Rt 3.09分 UPLC/MS: (MS+) 454.5 ([M+H]+).
実施例 101 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(モルホリン-2-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B7及び中間体A3から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中40% から70% までのEA) により精製して標題化合物 (367 mg, 98%)を黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.30 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-4.96 (m, 2H), 4.84-4.53 (m, 2H), 4.19-3.98 (m, 2H), 3.91 (br s, 1H), 3.84-3.55 (m, 3H), 3.52-3.30 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.78-2.65 (m, 3H), 2.61 (s, 2H), 1.47-1.32 (m, 9H).) UPLC/MS: (MS+) 542.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(モルホリン-2-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (0.6 mL; 2.39 ミリモル; 4 eq.) を1,4-ジオキサン (3 mL) 中の2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシメチル]-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル (366 mg; 0.6 ミリモル; 1 eq.)の懸濁液に添加し、続いて水 (30 μL) を添加し、得られる混合物を室温で16時間撹拌した。1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (0.3 mL; 1.2 ミリモル; 2 eq.)を添加し、得られる混合物を室温で3時間撹拌した。真空で濃縮して標題化合物 (298 mg, 定量的) をオレンジ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.95-4.77 (m, 2H), 4.69-4.39 (m, 2H), 4.27-4.06 (m, 2H), 4.06-3.87 (m, 1H), 3.77-3.53 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.92-2.74 (m, 4H), 2.72-2.53 (m, 4H) HPLC (最大プロット) 99.5%, Rt 2.70分 UPLC/MS: (MS+) 442.4 ([M+H]+).
実施例 102 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
水素化ナトリウム (55-65%; 98 mg; 2.45 ミリモル; 1.2 eq.)をDMF (10 mL) 中の中間体Z4 (700 mg; 2.04 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を室温で5分間撹拌し、その後にエチルブロモジフルオロアセテート (315 μL; 2.45 ミリモル; 1.2 eq.) を添加した。その反応混合物を100 ℃(MW 加熱) で20分間撹拌し、次いでEAで希釈した。その溶液を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中の25% から35% までの酢酸エチル) により精製して標題化合物 (60 mg, 6%)を無色の油として得た。UPLC/MS: (MS+) 464.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
ホウ水素化リチウム (2.81 mg; 0.13 ミリモル; 1 eq.)を1,4-ジオキサン (1 mL)中の [2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-ジフルオロ-酢酸エチルエステル (60 mg; 0.13 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を室温で1.5 時間撹拌した。その溶液をEAで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中30% から75% までのEA) 続いてACN からの結晶化により精製して標題化合物 (12 mg, 22%) を得た。HPLC (最大プロット) 98.4%, Rt 3.46分 UPLC/MS: (MS+) 423.2 ([M+H]+).
実施例 103 : 2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-2,2-ジフルオロ-アセトアミド
実施例 104 : [2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノンギ酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B8及び中間体A3から出発して調製した。処理後、残渣をACN からの再結晶により精製して標題化合物 (1.07 g, 66%)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 5.03-5.02 (m, 2H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.62 (s, 2H) HPLC (最大プロット) 99.1%, Rt 4.24分 UPLC/MS: (MS-) 496.5 ([M-H]-).
工程 2 : [2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ- シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノンギ酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (2.51 mL; 10.04 ミリモル; 5 eq.) を1,4-ジオキサン (15 mL)中の3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1 g; 2.01 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を室温で3.5 時間撹拌した。1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (1 mL; 4 ミリモル; 2 eq.)を添加し、その反応混合物を室温で2.5 時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを塩基性にした。その溶液をDCM で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (60 mg, 7%)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.29-4.23 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.60 (s, 2H) HPLC (最大プロット) 97.3%, Rt 2.45分 UPLC/MS: (MS+) 398.4 ([M+H]+).
実施例 105 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-1-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 106 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 107 : (6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 108 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-アゼチジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 109 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B9及び中間体A3から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中50% から100%までのEA) により精製して標題化合物 (1.07 g, 66%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC (最大プロット) 93.8%, Rt 4.44分 UPLC/MS: (MS+) 544.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (10 mL; 400 ミリモル; 136 eq.)を4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (160 mg; 0.29 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEt2O中ですり砕き、濃縮、乾燥して標題化合物 (140 mg, 99%)を淡黄色の固体として得た。UPLC/MS: (MS+) 444.4 ([M+H]+).
工程 3 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
DCE (1.5 mL)中の(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩 (124 mg; 0.26 ミリモル; 1 eq.)、パラホルムアルデヒド (70 mg; 0.78 ミリモル; 1 eq.)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (110 mg; 0.52 ミリモル; 2 eq.) 及びAcOH (30 μL; 0.52 ミリモル; 2 eq.)の混合物を1.5 時間にわたって還流して撹拌した。その反応混合物を飽和Na2CO3水溶液で希釈し、EAで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (20 mg, 6%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 97.0%, Rt 2.70分 UPLC/MS: (MS+) 458.4 ([M+H]+).
実施例 110 : [2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B10 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、残渣をACN からの再結晶により精製して標題化合物 (952 mg, 71%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.33 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 5.00-4.99 (m, 2H), 4.61-4.59 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.36 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 97.3%, Rt 4.26分 UPLC/MS: (MS+) 5.12.5 ([M+H]+).
工程 2 : 2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン塩酸塩
TFA (5 mL)及びDCM (5 mL)中の3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (920 mg; 1.8 ミリモル; 1 eq.) の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (10 mg, 1%)を黄色のガムとして得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 2H), 5.09 (s, 0.6H), 5.05 (s, 1.4H), 4.83 (s, 1.4H), 4.70 (s, 0.6H), 4.43-4.27 (m, 3H), 3.93-3.78 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.78 (s, 1H) HPLC (最大プロット) 99.3%, Rt 2.65分 UPLC/MS: (MS+) 412.4 ([M+H]+).
実施例111 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体A4及び中間体B3から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を淡黄色のフォーム (177 mg, 82%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 0.55H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 0.45H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 0.45H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 0.55H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.11-6.97 (m, 2H), 5.04 (s, 0.9H), 5.01 (s, 1.1H), 4.69 (br s, 2H), 4.59-4.49 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.42 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 100%, Rt 4.26分 UPLC/MS: (MS+) 498.5 ([M+H]+).
工程 2: (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って4-[2-(6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。標題化合物を更に精製しないで淡黄色のフォーム (112 mg, 82%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 0.55H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 0.45H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 0.45H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 0.55H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.09-6.94 (m, 2H), 5.04 (s, 0.9H), 5.01 (s, 1.1H), 4.70 (br s, 2H), 4.51-4.40 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 3H), 1.75-1.58 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 99.9%, Rt 2.27分 UPLC/MS: (MS+) 398.4 ([M+H]+).
実施例112 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例113 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル塩酸塩 (ケム・イムペックス) から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (181 mg, 92%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.46-7.27 (m, 4H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.14-3.94 (m, 2H), 3.56 (br s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.65-2.56 (m, 4H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.44-1.38 (m, 9H) HPLC (最大プロット) 99.4%, Rt 3.80分UPLC/MS: (MS+) 551.5 ([M+H]+), (MS-) 549.6 ([M-H]-).
工程 2: (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。熱EtOHからの結晶化による精製後に、標題化合物を白色の粉末 (64 mg, 45%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.46-7.27 (m, 4H), 5.06-5.00 (m, 2H), 4.63-4.58 (m, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.65 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.59-1.35 (m, 4H) HPLC (最大プロット) 99.2%, Rt 2.40分 UPLC/MS: (MS+) 451.5 ([M+H]+).
実施例 114 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 115 : (6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 116 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Cに記載された操作に従って中間体Z3及び2-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (アポロ・サイエンティフィック) から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (177 mg, 85%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.28 (m, 4H), 5.11-4.90 (m, 2H), 4.71-4.49 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.93-2.59 (m, 9H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 9H), 0.94-0.86 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 99.9%, Rt 3.70 分 UPLC/MS: (MS+) 539.6 ([M+H]+), (MS-) 537.7 ([M-H]-).
工程 2: (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-2-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。熱ACN からの結晶化による精製後に、標題化合物を白色の粉末 (62 mg, 49%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 4H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.64-4.50 (m, 2H), 3.56 (br s, 2H), 2.91 (s, 1.9H), 2.85 (s, 1.1H), 2.82-2.63 (m, 4.1H), 2.60 (s, 1.9H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.66 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 0.91-0.84 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 98.9%, Rt 2.30分 UPLC/MS: (MS+) 439.4 ([M+H]+) 融点: 195-200 ℃(ACN)
実施例 117 : 1-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-ピペラジン-2-オン
水素化ナトリウム (55-65%, 21 mg, 0.54 ミリモル) を無水THF (3 mL)中の3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (107 mg, 0.54 ミリモル) の溶液に添加した。得られる混合物を室温で45分撹拌し、次いで中間体 Z3 (150 mg, 0.36 ミリモル) を添加した。室温で24時間撹拌した後、その反応混合物をTHF/DCM (2:1, 150 mL) で希釈し、食塩水 (100 mL) で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM/THF)による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (101 mg, 52%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.33 (m, 4H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.90 (s, 1.9H), 2.84 (s, 1.1H), 2.69 (s, 1.1H), 2.61 (s, 1.9H), 1.47-1.41 (m, 9H) HPLC (最大プロット) 98.7%, Rt 3.95分 UPLC/MS: (MS+) 539.5 ([M+H]+), (MS-) 537.5 ([M-H]-).
工程 2: 1-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-ピペラジン-2-オン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。ACN からの結晶化による精製後に、標題化合物を白色の粉末 (34 mg, 44%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.47-7.32 (m, 4H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.90 (s, 1.9H), 2.84 (s, 1.1H), 2.68 (s, 1.1H), 2.60 (s, 1.9H) HPLC (最大プロット) 99.2%, Rt 2.48分 UPLC/MS: (MS+) 439.4 ([M+H]+), (MS-) 437.4 ([M-H]-) 融点: 176-183 ℃(ACN)
実施例 118 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル-フェニル)-メタノン
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (170 mg, 88%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 4H), 5.03-4.97 (m, 2H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.31-3.14 (m, 4H), 2.91 (s, 1.9H), 2.85 (s, 1.1H), 2.70 (s, 1.1H), 2.61 (s, 1.9H), 2.60-2.52 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 9H)HPLC (最大プロット) 98.4%, Rt 3.55分 UPLC/MS: (MS+) 539.5 ([M+H]+), (MS-) 537.5 ([M-H]-).
工程 2: (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル-フェニル)-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。熱ACN 中のスラリー化による精製後に、標題化合物をオフホワイトの粉末 (87 mg, 67%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 4H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.91 (s, 1.8H), 2.85 (s, 1.2H), 2.72-2.54 (m, 11H), 1.62-1.51 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 99.6%, Rt 2.20分 UPLC/MS: (MS+) 439.4 ([M+H]+) 融点: 185-192 ℃ (ACN)
実施例 119 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-4-イリデンメチル-フェニル)-メタノン
標題化合物を方法Fに記載された操作に従って中間体B11 及び中間体A3から出発して調製した。処理後に、残渣をACN からの再結晶により精製して標題化合物 (80 mg, 58%) を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.31 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.00 (s, 0.7H), 4.99 (s, 1.3H), 4.46 (s, 1.3H), 4.43 (s, 0.7H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 6H) HPLC (最大プロット) 98.8%, Rt 4.84分 UPLC/MS: (MS+) 522.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-4-イリデンメチル-フェニル)-メタノン
DCM (1 mL)中の4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジリデン]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (80 mg; 0.15 ミリモル; 1 eq.)及びTFA (1 mL)の混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (40 mg, 62%) を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 5.01-5.00 (m, 2H), 4.47-4.45 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.85-2.78 (m, 5H), 2.69 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 96%, Rt 2.63分 UPLC/MS: (MS+) 422.2 ([M+H]+).
実施例 120 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((R)-2-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び(R)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン/EtOAc)による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (150 mg, 76%)として得た。HPLC (最大プロット) 97.2%, Rt 3.55分 UPLC/MS: (MS+) 539.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((R)-2-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って(R)-4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。熱ACN からの結晶化による精製後に、標題化合物をオフホワイトの粉末 (55 mg, 47%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 4H), 5.11-4.91 (m, 2H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.91 (s, 1.8H), 2.85 (s, 1.2H), 2.71-2.56 (m, 6H), 2.54-2.38 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.21-1.94 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 99.1%, Rt 2.31分 UPLC/MS: (MS+) 439.3 ([M+H]+).
実施例 121 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-2-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び(S)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン/EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (159 mg, 80%)として得た。HPLC (最大プロット) 97.2%, Rt 3.55分 UPLC/MS: (MS+) 539.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-2-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って(S)-4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。熱ACN からの結晶化による精製後に、標題化合物をオフホワイトの粉末 (54 mg, 48%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 4H), 5.11-4.91 (m, 2H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.91 (s, 1.8H), 2.85 (s, 1.2H), 2.71-2.56 (m, 6H), 2.54-2.38 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.21-1.94 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 98.9%, Rt 2.29分 UPLC/MS: (MS+) 439.3 ([M+H]+).
実施例 122 : 2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-2,2-ジフルオロ-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン
1-メチル-ピペラジン (1.23 g; 12.3 ミリモル; 5 eq.) をTHF (50 mL) 中のブロモ-ジフルオロ-酢酸エチルエステル (500 mg; 2.46 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEAに吸収させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (450 mg, 71%)を黄色の油として得た。
工程 2 : 2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-2,2-ジフルオロ-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン
NaH (55-65%, 16 mg; 0.4 ミリモル; 1.1 eq.) をDMF (2 mL)中の中間体 Z4 (125 mg; 0.36 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を室温で5分間撹拌し、その後に2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン (94 mg; 0.36 ミリモル; 1 eq.) を添加した。その反応混合物を90℃で2時間撹拌した。真空での濃縮後に、質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (30 mg, 16%)を白色のフォームとして得た。HPLC (最大プロット) 94.3%, Rt 2.95分 UPLC/MS: (MS+) 519.3 ([M+H]+).
実施例 123 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 124 : (5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 125 : [2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及びピペリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン/EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (168 mg, 85%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.27 (m, 4H), 5.14-4.80 (m, 3H), 4.67-4.47 (m, 2H), 3.75-3.33 (m, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.65-2.50 (m, 3H), 2.27 (br s, 3H), 1.62-1.18 (m, 13H) HPLC (最大プロット) 97.9%, Rt 3.49分 UPLC/MS: (MS+) 539.5 ([M+H]+), (MS-) 537.5 ([M-H]-).
工程 2 : [2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
{1-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (160 mg, 0.30 ミリモル) をジオキサン中のHCl の4N溶液(2 mL, 8 ミリモル) に添加し、続いて水 (0.5 mL)を添加した。得られる混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水 (5 mL)及びNaOHの1N水溶液 (15 mL)で吸収させ、次いでDCM (2x25 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。ACN からの結晶化による精製後に、標題化合物を白色の粉末 (46 mg, 35%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.47-7.31 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.42 (br s, 2H), 2.85 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.70-2.43 (m, 5H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.02-0.83 (m, 1H), 0.83-0.65 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 99.4%, Rt 2.21分 UPLC/MS: (MS+) 439.3 ([M+H]+) 融点: 165-170 ℃(ACN)
実施例 126 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-ジメチルアミノ-アゼチジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 127 : [2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B13 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (472 mg, 95%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.4%, Rt 4.41分 UPLC/MS: (MS+) 516.2 ([M+H]+).
工程 2 : [2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
DCM (4 mL)中の3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (472 mg; 0.91 ミリモル; 1 eq.)及びTFA (4 mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られる固体を水中ですり砕き、濾過して標題化合物 (70 mg, 18%) を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.31 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.38 (dt, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.63 (s, 2H) HPLC (最大プロット) 94.9%, Rt 2.56分 UPLC/MS: (MS+) 416.2 ([M+H]+).
実施例 128 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(5-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B14 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中25% から50% までのEA) により精製して標題化合物 (90 mg, 42%) を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 88.2%, Rt 5.29分 UPLC/MS: (MS+) 593.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(5-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(0.38 mL; 1.52 ミリモル; 10 eq.) 中の4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェニル]-7-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (90 mg; 0.15 ミリモル; 1 eq.) の懸濁液を室温で3時間撹拌した。1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(0.38 mL; 1.52 ミリモル; 10 eq.) を添加し、その反応混合物を室温で45分間撹拌した。真空での濃縮後に、質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (14 mg, 17%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) 10.12 (br s, 2H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.67-4.28 (m, 3H), 4.22-3.74 (m, 4H), 3.62-3.45 (m, 2H), 2.85 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.62 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 94.6%, Rt 2.94分 UPLC/MS: (MS+) 493.2 ([M+H]+).
実施例 129 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((S)-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B15 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (288 mg, 91%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.8%, Rt 4.73分UPLC/MS: (MS+) 544.3 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((S)-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
DCM (3 mL)中の(S)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (288 mg; 0.53 ミリモル; 1 eq.)及びTFA (3 mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られる固体を水中ですり砕き、濾過して標題化合物 (82 mg, 35%) をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 1H), 6.78-6.68 (m, 2H), 5.01-4.99 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.29- .23 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.78-1.56 (m, 3H), 1.51-1.36 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 98.7%, Rt 2.82分 UPLC/MS: (MS+) 444.4 ([M+H]+).
実施例 130 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 131 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-メタノン
標題化合物を方法Fに記載された操作に従って中間体B17 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (210 mg, 47%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.8%, Rt 4.93分 UPLC/MS: (MS+) 524.5 ([M+H]+)
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-メタノン
DCM (2 mL)中の4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (210 mg; 0.4 ミリモル; 1 eq.)及びTFA (2 mL)の混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (131 mg, 77%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.24 (m, 4H), 5.04-5.01 (m, 2H), 4.51 (s, 1.3H), 4.48 (s, 0.7H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.61-2.57 (m, 4H), 2.53-2.43 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 4H), 1.19-1.06 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 100%, Rt 2.75分 UPLC/MS: (MS+) 424.4 ([M+H]+).
実施例 132 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(4-フルオロ-2-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-メタノン二塩酸塩
中間体B4 (80%, 391 mg, 0.92 ミリモル)、中間体 A3 (287 mg, 1.11 ミリモル)、T3P (DMF中50%, 1.00 mL, 1.68 ミリモル) 及びDIEA (0.47 mL, 2.77 ミリモル) の混合物を無水DMF (6 mL)中で調製し、60℃で24時間加熱した。その反応混合物をNaOHの1N水溶液で希釈し、EtOAc (50 + 25 mL) で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン/EtOAc) による精製後に、標題化合物を黄色のフォーム (141 mg, 24%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.31 (m, 1H), 7.19-6.92 (m, 2H), 5.01-4.95 (m, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.43-2.29 (m, 4H), 1.37 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 84.6%, Rt 3.46分 UPLC/MS: (MS+) 543.5 ([M+H]+), (MS-) 541.5 ([M-H]-).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(4-フルオロ-2-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-メタノン二塩酸塩
4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (133 mg, 0.21 ミリモル) をジオキサン中のHCl の4N溶液 (2mL, 8.0 ミリモル) 及び水 (0.4 mL)の混合物に添加した。室温で1時間撹拌した後、その反応混合物をNaOHの1N水溶液 (15 mL)で希釈し、DCM (3x25 mL) で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM / EtOH / 28%のアンモニア水溶液) による精製後に、親化合物を白色の固体として得た。その固体をDCM (2 ml)に溶解し、次いでEt2O中のHCl の2N溶液(0.5 mL)、続いてEt2O (2 mL) を添加した。沈澱を濾過し、Et2Oで3回洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物を白色の粉末 (34 mg, 32%)として得た。1H NMR (D2O) δ 7.76-7.67 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.40-3.21 (m, 8H), 2.80 (s, 1.5H), 2.76 (s, 1.5H), 2.63 (s, 1.5H), 2.57 (s, 1.5H) HPLC (最大プロット) 99.9%, Rt 2.39分 UPLC/MS: (MS+) 443.4 ([M+H]+), (MS-) 441.4 ([M-H]-).
実施例 133 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-メタノン
実施例 134 : {2-[(1S,3R,5R)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)オキシ]-フェニル}-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B19 及び中間体A3から出発して調製した。完結後に、水を添加し、沈澱を濾過して標題化合物 (114 mg, 65%)を淡黄色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.9%, Rt 4.76分 UPLC/MS: (MS+) 552.3 ([M+H]+)
工程 2 : {2-[(1S,3R,5R)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)オキシ]-フェニル}-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
(1S,3R,5R)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (114 mg; 0.21 ミリモル; 1 eq.) 及び1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (2 mL; 8 ミリモル; 38.7 eq.)の混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を0.1M NaOH で希釈し、DCM で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。ACN から結晶化して標題化合物 (66 mg, 71%) を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49-7.35 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 1H), 7.10-6.92 (m, 2H), 4.96-4.67 (m, 3H), 4.67-4.40 (m, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.84 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.62 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.43-2.15 (m, 1H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 22H), 1.55-1.32 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 98.4%, Rt2.66分 UPLC/MS: (MS+) 452.2 ([M+H]+).
実施例 135 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-ピロリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-メタノン
水素化ナトリウム (55-65%; 23.4 mg; 0.54 ミリモル; 1.5 eq.)をTHF (3 mL)中の(S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (100 mg; 0.54 ミリモル; 1.5 eq.) の溶液に添加し、その混合物を室温で30分間撹拌し、その後に中間体Z3 (150 mg; 0.36 ミリモル; 1 eq.) を添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでDCM で希釈した。その溶液を水次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (60 mg, 32%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 100%, Rt 4.36 分
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-ピロリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-メタノン
DCM (2 mL)中の(S)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジルオキシ]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (60 mg; 0.11 ミリモル; 1 eq.)及びTFA (2 mL)の混合物を室温で15分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物 (49mg, 定量的) をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.46-7.33 (m, 4H), 5.02-4.95 (m, 2H), 4.68-4.46 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 3.26-2.97 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 3H), 2.70-2.58 (m, 3H), 1.96-1.59 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 100%, Rt 2.56 分 UPLC/MS: (MS+) 426.2 ([M+H]+).
実施例 136 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-ピペリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-メタノン
水素化ナトリウム (55-65%; 23.4 mg; 0.54 ミリモル; 1.5 eq.) をTHF (3 mL)中の(S)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (108 mg; 0.54 ミリモル; 1.5 eq.)の溶液に添加し、その混合物を室温で30分間撹拌し、その後に中間体Z3 (150 mg; 0.36 ミリモル; 1 eq.) を添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでDCM で希釈した。その溶液を水次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (50 mg, 26%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.2%, Rt 4.71分 UPLC/MS: (MS+) 540.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-ピペリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-メタノン
DCM (2 mL)中の(S)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (50 mg; 0.09 ミリモル; 1 eq.)及びTFA (2 mL)の混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物 (40 mg, 98%) をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 4H), 5.03-4.88 (m, 2H), 4.63-4.47 (m, 4H), 3.63-3.30 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 5H), 2.62-2.53 (m, 3H), 1.83-0.72 (m, 7H) HPLC (最大プロット) 100%, Rt 2.63分 UPLC/MS: (MS+) 440.2 ([M+H]+).
実施例 138 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 139 : [2-((S)-アゼパン-4-イルオキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って中間体Z2及び4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中50% から80% までのEA) 続いてキラル分離(SFC -キラルセルOJ-H) により精製して標題化合物 (180 mg, 28%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 90.6%, Rt 4.96分 UPLC/MS: (MS+) 558.5 ([M+H]+).
工程 2 : [2-((S)-アゼパン-4-イルオキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノンギ酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(2 mL)中の(S)-4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-アゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (180 mg; 1.11 ミリモル; 1 eq.)の溶液を室温で16時間撹拌した。残渣を0.1M NaOH で希釈し、DCM で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (38 mg, 7%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.5, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.93-4.72 (m, 3H), 4.54 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 3.03-2.75 (m, 6.7H), 2.62 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 2.11-1.49 (m, 6.3H) HPLC (最大プロット) 90.3%, Rt 2.91分 UPLC/MS: (MS+) 458.4 ([M+H]+).
実施例 140 : [2-((R)-アゼパン-4-イルオキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
標題化合物を実施例139 工程1に記載されたキラル分離中に白色の固体として単離した
(173 mg, 28%) 。HPLC (最大プロット) 99.2%, Rt 4.95分 UPLC/MS: (MS+) 558.5 ([M+H]+).
工程 2 : [2-((R)-アゼパン-4-イルオキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(2 mL)中の(R)-4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-アゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (173 mg; 0.31 ミリモル; 1 eq.) の溶液を室温で16時間撹拌した。残渣を0.1M NaOHで希釈し、DCM で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (27 mg, 17%) を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.5, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.88-4.72 (m, 2H), 4.54 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 3.10-2.74 (m, 7H), 2.61 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 2.11-1.49 (m, 6H) HPLC (最大プロット) 96.2%, Rt 2.91分 UPLC/MS: (MS+) 458.4 ([M+H]+).
実施例 141 : {2-[(1S,3R,5R)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)オキシ]-4-フルオロ-フェニル}-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B20 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中20% から60% までのEA) により精製して標題化合物 (532 mg, 85%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 96.2%, Rt 5.00分 UPLC/MS: (MS+) 570.3 ([M+H]+).
工程 2 : {2-[(1S,3R,5R)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)オキシ]-4-フルオロ-フェニル}-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(5 mL; 20.00 ミリモル; 21.4 eq.)及びMeOH (1 mL) 中の(1S,3R,5R)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (532 mg; 0.93 ミリモル; 1 eq.)の溶液を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。水を添加し、得られる溶液を真空で濃縮した。残渣をトルエン中で懸濁させ、真空で濃縮した。iPrOH から結晶化して標題化合物 (116 mg, 25%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2H), 7.40 (ddd, J = 8.4, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 4.58 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.29 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.13 - 1.67 (m, 6H) HPLC (最大プロット) 99.8%, Rt 2.84分 UPLC/MS: (MS+) 470.4 ([M+H]+).
実施例 142 : {2-[(1S,3R,5R)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)オキシ]-4-フルオロ-フェニル}-(6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B20 及び中間体A4から出発して調製した。処理後、ヘプタン/MTBE からの結晶化により精製して標題化合物 (135 mg, 76%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 97.5%, Rt 4.58分 UPLC/MS: (MS+) 542.2 ([M+H]+).
工程 2 : {2-[(1S,3R,5R)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)オキシ]-4-フルオロ-フェニル}-(6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(1 mL; 4 ミリモル; 16 eq.)及びMeOH (5 mL) 中の (1S,3R,5R)-3-[2-(6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (135 mg; 0.25 ミリモル; 1 eq.) の溶液を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。水を添加し、得られる溶液を真空で濃縮した。残渣をトルエン中で懸濁させ、真空で濃縮した。iPrOH から結晶化して標題化合物 (27 mg, 22%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.60 (dd, J = 4.9, 2.3 Hz, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.62 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.6, 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (br s, 3H), 4.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.29 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.08-1.71 (m, 6H) HPLC (最大プロット) 96.7%, Rt 2.44分 UPLC/MS: (MS+) 442.3 ([M+H]+).
実施例 143 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B21 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中15% から30% までのEA) により精製して標題化合物 (540 mg, 47%)を黄色のフォームとして得た。HPLC (最大プロット) 94.4%, Rt 3.34分 UPLC/MS: (MS+) 515.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
THF 中のフッ化テトラブチル-アンモニウムの1M溶液 (1.26 mL; 1.26 ミリモル; 1.2 eq.) をTHF (5 mL)中の{2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エトキシ]-フェニル}-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン (540 mg; 1.05 ミリモル; 1 eq.)の冷(0℃)溶液に添加し、得られる混合物を室温で2.5 時間撹拌した。EAによる希釈後に、その溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中50% のEAからEAまで) により精製して標題化合物 (200 mg, 48%)を白色のフォームとして得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.52-7.36 (m, 1H), 7.37-7.23 (m, 1H), 7.23-7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 1H), 4.96-4.73 (m, 3H), 4.55-4.38 (m, 2H), 3.51-3.37 (m, 2H), 2.84 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.62 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 1.24-1.11 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 2H) HPLC (最大プロット) 99.1%, Rt 3.35 分 UPLC/MS: (MS+) 401.2 ([M+H]+).
実施例 144 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B22 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中25% から50% までのEA) により精製して標題化合物 (1.54 g, 81%)を黄色のフォームとして得た。HPLC (最大プロット) 94.5%, Rt 4.44分 UPLC/MS: (MS+) 500.2 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(7.7 mL; 30.8 ミリモル; 10 eq.) 及びDCM (25 mL) 中の{2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-エチル}-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.54 mg; 3.08 ミリモル; 1 eq.)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。DCM による希釈後に、その溶液を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (1.2 g, 89%) を黄色の粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.12 (br s, 2H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.67-4.28 (m, 3H), 4.22-3.74 (m, 4H), 3.62-3.45 (m, 2H), 2.85 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.62 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 94.7%, Rt 2.61分 UPLC/MS: (MS+) 400.2 ([M+H]+).
実施例 145 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 146 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-{2-[(2-フルオロ-エチル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-メタノン
実施例 147 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
実施例 148 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って中間体Z2及び(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (中間体 B22 工程1から) から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中25% から65% までのEA) により精製して標題化合物 (100 mg, 70%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 97.9%, Rt 4.60分 UPLC/MS: (MS+) 518.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (0.72 mL; 2.9 ミリモル; 15 eq.) をDCM (5 mL)中の{2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-エチル}-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (100 mg; 0.19 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。残渣を熱MTBE中で懸濁させ、濾過し、乾燥させて標題化合物 (60 mg, 68%) を淡黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.92-8.69 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 1H), 7.00-6.90 (td, J = 8.5, 8.0, 2.2 Hz, 1H), 4.89-4.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.65-4.51 (m, 2H), 4.41-4.32 (m, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.85 (s, 1.7H), 2.81 (s, 1.3H), 2.62 (s, 1.3H), 2.57 (s, 1.7H), 2.53 (s, 3H) HPLC (最大プロット) 97.0%, Rt 2.73分 UPLC/MS: (MS+) 418.3 ([M+H]+).
実施例 149 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
DMP (291 mg; 0.69 ミリモル; 1.25 eq.)を0℃でDCM (10 mL) 中の実施例 143 (220 mg; 0.55 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その溶液をDCM で希釈し、飽和NaHCO3水溶液次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中25% から65% までのEA) により精製して標題化合物 (170 mg, 78%)を白色の固体として得た。UPLC/MS: (MS+) 399.1 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
DCE (10 mL) 中の2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-プロピオンアルデヒド (170 mg; 0.43 ミリモル; 1 eq.)、THF 中のジメチル-アミンの1M溶液 (2.1 mL; 2.1 ミリモル; 5 eq.) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (117 mg; 0.55 ミリモル; 1.3 eq.) の混合物を70℃で16時間撹拌した。その溶液をDCM で希釈し、飽和NaHCO3水溶液次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (DCM からDCM 中20% のMeOHまで) 続いて1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液による塩酸塩の生成及び熱MTBEからの結晶化により精製して標題化合物 (40 mg, 20%) を淡黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.83 (br s, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.6, 3.9, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.90-4.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.71-4.41 (m, 2H), 2.85 (s, 1.5H), 2.82 (s, 1.5H), 2.75 (br s, 6H), 2.63 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 1.30-1.22 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 98.7%, Rt 2.79分 UPLC/MS: (MS+) 428.3 ([M+H]+).
実施例 150 : [2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン二塩酸塩
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び4-N-Boc-アミノ-ピペリジンから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (136 mg, 68%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27 (m, 4H), 5.05-4.95 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.05-3.01 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.75-2.60 (m, 5H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.99-0.80 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 96.1%, Rt 3.36分 UPLC/MS: (MS+) 539.3 ([M+H]+), (MS-) 537.2 ([M-H]-).
工程 2 : [2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン二塩酸塩
ジオキサン中のHCl の4N溶液 (1.0 mL, 4 ミリモル) をジオキサン (1.0 mL) 中の{1-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (136 mg, 0.24 ミリモル) の溶液に添加した。室温で3時間撹拌した後、沈澱を濾過し、ジオキサンで2回洗浄した。固体を水 (2 ml) に溶解し、凍結乾燥して標題化合物をオフホワイトの粉末 (82 mg, 64%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97-10.60 (m, 1H), 8.63-8.24 (m, 3H), 8.15-7.98 (m, 1H), 7.76-7.41 (m, 3H), 5.08-4.86 (m, 2H), 4.73-4.48 (m, 2H), 4.44-4.17 (m, 2H), 3.60-2.96 (m, 5H), 2.85 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.63 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 2.23-1.78 (m, 4H) HPLC (最大プロット) 96.1%,Rt 2.23分 UPLC/MS: (MS+) 439.4 ([M+H]+).
実施例 151 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 152 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-{2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-メタノン
DCE (10 mL) 中の実施例 144 (100 mg; 0.25 ミリモル; 1 eq.)、(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-アセトアルデヒド (87 mg; 0.50 ミリモル; 2 eq.)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (58 mg; 0.28 ミリモル; 1.1 eq.) の混合物を70℃で1時間撹拌した。その溶液を0.1M NaOHで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (EAからEA中10% のMeOHまで) により精製して標題化合物 (45 mg, 32%) を黄色の油として得た。HPLC (最大プロット) 95.0%, Rt 4.26分 UPLC/MS: (MS+) 558.3 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-{2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-メタノン
[2-(2-{[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-エトキシ)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン (40 mg; 0.07 ミリモル; 1 eq.) 及びTHF 中のフッ化テトラブチル-アンモニウムの1M溶液 (0.09 mL; 0.09 ミリモル; 1.2 eq.) の混合物を室温で3時間撹拌した。その溶液をEAで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (EAからEA中20% のMeOHまで) により精製して標題化合物 (12 mg, 38%) を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 95.8%, Rt 2.56分 UPLC/MS: (MS+) 444.3 ([M+H]+).
実施例 153 : 3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-シクロブタンカルボニトリル
実施例 154 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-メタノン
実施例 155 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((2R,4R)-2-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
NaBH4 (76 mg; 2 ミリモル; 2 eq.) を-10 ℃でMeOH (8 mL) 中の1-Boc-2-トリフルオロメチル- ピペリジン-4-オン (スモール・モレキュールズ社) (267 mg; 1 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を-10 ℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl 水溶液(3 mL)を添加し、得られる混合物を室温に戻した。MeOHを真空で蒸発させ、得られる水層をDCM で4回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (269 mg, 100%) を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.74 (br s, 1H), 4.19-3.93 (m, 2H), 3.42-3.17 (m, 1H), 2.14-1.90 (m, 2H), 1.90-1.52 (m, 3H), 1.52-1.37 (m, 9H).
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って中間体Z2及びシス-4-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中5%のEAからEAまで) により精製して標題化合物 (115 mg, 38%)を白色のフォームとして得た。HPLC (最大プロット) 91.4%, Rt 5.44分 UPLC/MS: (MS+) 612.4 ([M+H]+).
工程 3 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((2R,4R)-2-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (0.47 mL; 1.87 ミリモル; 10 eq.) を1,4-ジオキサン (5 mL) 中のトランス-4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (115 mg; 0.19 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。5M NaOH を添加し、その混合物をDCM で3回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をACN / 水に溶解し、凍結乾燥して標題化合物 (34 mg, 35%) を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.29 (m, 1H), 6.91-6.74 (m, 1H), 6.74-6.60 (m, 1H), 5.12-4.91 (m, 2H), 4.84-4.53 (m, 3H), 3.56-3.29 (m, 1H), 3.07-2.79 (m, 5H), 2.78-2.55 (m, 3H), 2.22-1.99 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.86-1.56 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 92.5%, Rt 3.10分 UPLC/MS: (MS+) 512.3 ([M+H]+).
実施例 156 : (2-ブトキシ-4-フルオロ-フェニル)-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 1H), 6.80-6.58 (m, 2H), 5.08-4.92 (m, 2H), 4.78-4.50 (m, 2H), 4.08-3.91 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 3H), 2.75-2.58 (m, 3H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.48-1.26 (m, 2H), 0.85 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 3H) HPLC (最大プロット) 94.0%, Rt 4.73分 UPLC/MS: (MS+) 417.3 ([M+H]+).
実施例 157 : (2-ブトキシ-4-フルオロ-フェニル)-(6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.4, 6.8, 3.9 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.86 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.07 (m, 2H), 2.60 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 2H), 0.76 (td, J = 7.4, 4.8 Hz, 3H) HPLC (最大プロット) 98.7%, Rt 4.38分 UPLC/MS: (MS+) 403.3 ([M+H]+).
実施例 158 : (6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って中間体Z7及び(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (中間体 B22 工程1から) から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中25% から55% までのEA) により精製して標題化合物 (92 mg, 43%) を淡黄色のガムとして得た。HPLC (最大プロット) 94.5%, Rt 4.32分 UPLC/MS: (MS+) 504.2 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (456 μL; 1.83 ミリモル; 10 eq.)をDCM (2 mL)中の{2-[2-(6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-エチル}-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (92 mg; 0.18 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (15 mg, 19%) を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.55-9.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.01-8.78 (s, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.4, 6.7, 4.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 1.5H), 2.57-2.51 (m, 4.5H) HPLC (最大プロット) 99.2%, Rt 2.48分 UPLC/MS: (MS+) 404.3 ([M+H]+).
実施例 159 : (6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-フェニル]-メタノン
実施例 160 : (6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 161 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルメチル)-フェニル]-メタノン二塩酸塩
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び中間体D1から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を無色のグルー (390 mg, 81%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.42-7.24 (m, 7H), 5.01-4.95 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 3H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.67-3.35 (m, 7H), 2.94-2.81 (m, 5H), 2.68 (s, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 98.6%, Rt 4.23分 UPLC/MS: (MS+) 689.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルメチル)-フェニル]-メタノン二塩酸塩
ピペリジン (0.4 mL) をDMF (4 mL)中の7-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル (354 mg, 0.44 ミリモル) の溶液に添加した。得られる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで水 (20 mL)で希釈した。沈澱を濾過し、水で2回洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM / EtOH / 28% のアンモニア水溶液) による精製後に、親化合物を水 (8 ml)に溶解し、その溶液を凍結乾燥して標題化合物を黄色の固体 (170 mg, 72%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (br s, 2H), 10.01 (br s, 1H), 7.95-7.78 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.19-4.04 (m, 4H), 3.97-3.70 (m, 6H), 2.86 (s, 1.5H), 2.82 (s, 1.5H), 2.63 (s, 1.5H), 2.57 (s, 1.5H) HPLC (最大プロット) 100%, Rt 2.26分 UPLC/MS: (MS+) 467.3 ([M+H]+), (MS-) 465.4 ([M-H]-).
実施例 162 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B23 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中10% から60% までのEA) により精製して標題化合物 (116 mg, 88%)を淡黄色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.9%, Rt 5.05分 UPLC/MS: (MS+) 594.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (4 mL; 16 ミリモル; 82 eq.) を1,4-ジオキサン (2 mL)中の4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (116 mg; 0.20 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。冷iPrOH から結晶化して標題化合物 (65 mg, 62%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.14 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.87 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.63-4.34 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.20-2.88 (m, 3H), 2.85 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.62 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 96.5%, Rt 3.12分 UPLC/MS: (MS+) 494.3 ([M+H]+).
実施例 163 : (6-クロロ-7-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-フェニル]-メタノン
実施例 164 : 1-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-プロパン-2-オン
実施例 165 : {2-[2-(アリル-メチル-アミノ)-プロポキシ]-4-フルオロ-フェニル}-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 166 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 167 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2,6-ジアザ-スピロ [3.3]ヘプト-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び2-N-Boc-2,6-ジアザスピロ[3.3] ヘプタン半シュウ酸塩 (シャンハイ・スピードケミカル) から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc / THF)による精製後に、標題化合物を淡黄色のフォーム (185 mg, 62%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 4H), 5.04-4.99 (m, 2H), 4.59-4.51 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.36 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 86%, Rt 3.37分 UPLC/MS: (MS+) 537.4 ([M+H]+), (MS-) 535.5 ([M-H]-).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2,6-ジアザ-スピロ [3.3]ヘプト-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って6-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-2,6-ジアザ-スピロ [3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM / EtOH / 28% のアンモニア水溶液) による精製後に、標題化合物をオフホワイトのフォーム (62 mg, 47%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.27 (m, 4H), 5.03-4.97 (m, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.58-3.51 (m, 4H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.61 (s, 2H) HPLC (最大プロット) 97.7%, Rt 2.26分 UPLC/MS: (MS+) 437.2 ([M+H]+).
実施例 168 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 169 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-4-フルオロ-フェニル]-メタノン
実施例 170 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-トリフルオロメチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B25 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (DCM/EtOH/NH4OH, 100/2.7/0.3)により精製して標題化合物d (98 mg, 63%)を淡黄色の油として得た。HPLC (最大プロット) 87.0%, Rt 5.14分 UPLC/MS: (MS+) 580.2 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-トリフルオロメチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (1.06 mL; 4.22 ミリモル; 25 eq.) を1,4-ジオキサン (10 mL)中の3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-3-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (98 mg; 0.17 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を室温で20時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDCM と飽和NaHCO3水溶液の間に分配し、水層をDCM で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (15 mg, 25%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 95.9%, Rt 3.23分 UPLC/MS: (MS+) 480.3 ([M+H]+).
実施例 171 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-メチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 172 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 173 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-4-フルオロ-フェニル]-メタノン
実施例 174 : {2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
実施例 175 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-4-イル-フェニル)-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体A3及び4-(2-カルボキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (アスタテク) から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を無色の油 (361 mg, 73%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.28 (m, 4H), 4.89 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 2.86-2.52 (m, 9H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.62-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 99.5%, Rt 4.83分 UPLC/MS: (MS+) 510.4 ([M+H]+), (MS-) 508.4 ([M-H]-)
工程 2: (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-4-イル-フェニル)-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM / EtOH / 28%のアンモニア水溶液) による精製後に、親化合物をHCl の0.1N水溶液に溶解し、その溶液を凍結乾燥して標題化合物を淡黄色の粉末 (99 mg, 43%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98-8.72 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 3H), 4.91 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.35-3.22 (m, 2H), 3.03-2.76 (m, 6H), 2.63 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.04-1.81 (m, 4H) HPLC (最大プロット) 99.2%, Rt 2.70分 UPLC/MS: (MS+) 410.3 ([M+H]+), (MS-) 408.3 ([M-H]-).
実施例 176 : 1-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェニル]-エタノン
実施例 177 : [2-(2-アミノ-エトキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン塩酸塩
実施例 178 : N-{2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-エチル}-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
実施例 179 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-{2-[(メチル-ピリジン-2-イルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-メタノン
実施例 180 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-ピリダジン-3-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
M1-CHO細胞を実験前日に384 ウェルプレート (蓋付きの3750コーニング・ホワイト384wプレート) 中の培地 (HAM’sF12,P/S,10%FCS) に10 000細胞/ウェルで入れる。実験の日に、細胞をPBS で洗浄し、IPone バッファーを添加する (グルコース5.5 mM, NaCl 146 mM, MgCl2 0.5 mM, HEPES 10 mM, LiCl 50 mM, CaCl2 1 mM, KCl 4.2 mM) 。次いで希釈された化合物 (1%DMSO最終濃度) をEC20のアセチルコリンと一緒に添加し、室温で1時間にわたって細胞とともにインキュベートする。次いでシスバイオからのIP-One HTRF アッセイを使用してIP1 の細胞内濃度を測定する。
式(I)の化合物の活性範囲は下記のとおりである。
* 1 〜2 μM
** 0.2〜1 μM
*** 0.2 μM未満
製剤1 - 錠剤
式(I)の化合物を約1:2 の質量比で乾燥ゼラチンバインダーと乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。その混合物を錠剤プレス中で240-270 mgの錠剤 (錠剤当り80-90 mgの本発明の活性化合物) に成形する。
製剤2 - カプセル
式(I)の化合物を約1:1 の質量比で澱粉希釈剤と乾燥粉末として混合する。その混合物を250 mgのカプセル (カプセル当り125 mgの本発明の活性化合物) に充填する。
製剤3 - 液体
式(I)の化合物 (1250 mg)、蔗糖 (1.75 g) 及びキサンタンガム (4 mg) をブレンドし、No.10 メッシュU.S.篩に通し、次いで水中の微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースの既に調製された溶液 (11:89, 50 mg) と混合する。安息香酸ナトリウム (10 mg)、風味料、及び着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで充分な水を添加して5 mLの合計容積を生成する。
製剤4 - 錠剤
式(I)の化合物を約1:2 の質量比で乾燥ゼラチンバインダーと乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。その混合物を錠剤プレス中で450-900 mgの錠剤 (150-300 mgの本発明の活性化合物) に成形する
製剤5 - 注射
式(I)の化合物をバッファー入りの無菌の食塩水の注射可能な水性媒体に約5 mg/mL の濃度まで溶解する。
Claims (13)
- 式(I)
の化合物及び/又はその医薬上使用し得る誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体。
[式中、
R1、R2、R3は互いに独立にH、線状又は分枝C1-C6-アルキル、線状又は分枝C1-C6-アルコキシ、Hal、又はヒドロキシルから選ばれ、
Ra、Rbは互いに独立にH、Hal、ヒドロキシ又はAから選ばれ、
Qは6員芳香族基又はN、O及びSから独立に選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有する5-6-員ヘテロ芳香族基を表し、
R4はG、OG、SG、OCHF2、OCF2CHF2、NR5G、-COOG、又はOCOGを表し、
R5はH又は1〜6個の炭素原子を有する線状又は分枝アルキルを表し、
Gは-CH3、-CF3、-CH2-A、Het、Cyc、Ar、-CH2-Het、-CH2-Cyc、-CH2-Ar、Hal、ヒドロキシを表し、
HalはF、Cl、Br又はI、好ましくはF、Cl又はBrを表し、
Aは1〜6個の炭素原子を有する線状又は分枝炭素鎖であり、この場合、1〜3個の非隣接-CH2- 基が互いに独立にO、NR5、S、SO、SO2、COから選ばれた基により置換されていてもよく、また1〜5個の水素原子が互いに独立にHet、Cyc、Ar、又はHalにより置換されていてもよく、
Hetは単環式もしくは二環式又は融合二環式であり、かつ3〜8員を有し、かつN、NR5、O、S、CO、SO又はSO2 から独立に選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和又は芳香族環であり、これはA、Hal、OH及びHet1から独立に選ばれた1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
Het1は4員、5員又は6員炭素環式環を表し、この場合、1個又は2個の炭素原子が酸素原子により置換されており、
Arは6員炭素環式芳香族環又は融合もしくは非融合二環式芳香族環を表し、必要によりA又はHalから独立に選ばれた1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
Cyc は3〜8個の炭素原子を有し、必要によりA又はHalから独立に選ばれた1〜3個の置換基により置換されていてもよい飽和又は不飽和炭素環式環を表す] - Qがフェニル環であり、
Ra、Rbが独立にH、Hal、ヒドロキシ、又は1〜6個の炭素原子を有する線状もしくは分枝アルキル基(1〜3個の水素原子がHalにより置換されていてもよい)から選ばれ、 R4がG又はOGである、請求項1記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から4の一つ以上に記載の式(I)の少なくとも一種の化合物及び/又はその医薬上使用し得る誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体(全ての比のこれらの混合物を含む)、そして必要により賦形剤及び/又はアジュバントを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1から4の一つ以上に記載の式(I)の少なくとも一種の化合物及び/又はその医薬上使用し得る誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体(全ての比のこれらの混合物を含む)、及び少なくとも一種の更なる活性成分を含むことを特徴とする医薬組成物。
- (a) 有効量の請求項1から4の一つ以上に記載の式(I)の化合物及び/又はその医薬上使用し得る誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体(全ての比のこれらの混合物を含む)、及び
(b) 有効量の更なる薬物活性成分
の別々のパックからなるセット(キット)。 - M1関連疾患の治療及び/又は予防のための、薬物の調製における使用のための、請求項1から4の一つ以上に記載の化合物並びにこれらの医薬上使用し得る誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体(全ての比のこれらの混合物を含む)。
- M1関連疾患が中枢神経系障害から選ばれる、請求項8記載の化合物。
- 中枢神経系障害の治療及び/又は予防のための、薬物の調製における使用のための、請求項1から4の一つ以上に記載の化合物、並びにこれらの医薬上使用し得る誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体(全ての比のこれらの混合物を含む)。
- 中枢神経系障害がアルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂、運動障害及び記憶障害、慢性の痛み及び神経痛、睡眠障害、癲癇である、請求項10記載の化合物。
- カップリング剤がEDC、HATU、DCC、DICから選ばれる、請求項12記載の方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161578931P | 2011-12-22 | 2011-12-22 | |
US61/578,931 | 2011-12-22 | ||
EP11195214.9A EP2607364A1 (en) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl and their use as positive allosteric modulators |
EP11195214.9 | 2011-12-22 | ||
US201261657978P | 2012-06-11 | 2012-06-11 | |
US61/657,978 | 2012-06-11 | ||
EP12171415.8A EP2674434A1 (en) | 2012-06-11 | 2012-06-11 | Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl and their use as positive allosteric modulators |
EP12171415.8 | 2012-06-11 | ||
PCT/EP2012/004968 WO2013091773A1 (en) | 2011-12-22 | 2012-11-30 | Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl and their use as positive allosteric modulators |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015502371A true JP2015502371A (ja) | 2015-01-22 |
JP2015502371A5 JP2015502371A5 (ja) | 2016-08-04 |
JP6112316B2 JP6112316B2 (ja) | 2017-04-12 |
Family
ID=48667735
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014547736A Active JP6112316B2 (ja) | 2011-12-22 | 2012-11-30 | テトラアザ−シクロペンタ[a]インデニル及びポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9403835B2 (ja) |
EP (1) | EP2794608B1 (ja) |
JP (1) | JP6112316B2 (ja) |
CN (1) | CN104039789B (ja) |
AU (1) | AU2012357169B2 (ja) |
CA (1) | CA2860008C (ja) |
ES (1) | ES2606839T3 (ja) |
WO (1) | WO2013091773A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019196385A (ja) * | 2015-02-11 | 2019-11-14 | サノビオン ファーマシューティカルズ インクSunovion Pharmaceuticals Inc. | Cns疾患を治療するための縮合ジヒドロ−4h−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジニル化合物およびアナログ |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2813505A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-17 | Asceneuron SA | Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl derivatives |
GB201317363D0 (en) | 2013-10-01 | 2013-11-13 | Eisai Ltd | Novel compounds |
TR201908031T4 (tr) * | 2014-08-26 | 2019-06-21 | Astellas Pharma Inc | İdrar kesesi hastalıklarının tedavisine yönelik muskarinik m3 ligandları olarak 2-aminotiyazol türevleri veya bunların tuzu. |
KR102630720B1 (ko) | 2015-08-28 | 2024-01-29 | 세키스이 메디칼 가부시키가이샤 | 벤질 화합물 |
MX2019000982A (es) | 2016-07-29 | 2019-07-04 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Compuestos y composiciones y usos de los mismos. |
CN111183138A (zh) | 2017-08-02 | 2020-05-19 | 赛诺维信制药公司 | 异色满化合物以及用途 |
CA3085353A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Ribon Therapeutics Inc. | Quinazolinones as parp14 inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004525937A (ja) * | 2001-03-27 | 2004-08-26 | ニューロジェン コーポレイション | (オキソ−ピラゾロ[1,5a]ピリミジン−2−イル)アルキル−カルボキサミド |
JP2008523126A (ja) * | 2004-12-15 | 2008-07-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アルツハイマー病治療のためのグリシントランスポーターi(glyt−1)インヒビターとしての二環式及び三環式置換フェニルメタノン類 |
JP2010509339A (ja) * | 2006-11-14 | 2010-03-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼivインヒビターとしての三環式芳香族複素環化合物 |
WO2011137049A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic quinolizine derived m1 receptor positive allosteric modulators |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2813505A1 (en) * | 2013-06-14 | 2014-12-17 | Asceneuron SA | Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl derivatives |
-
2012
- 2012-11-30 CN CN201280062522.3A patent/CN104039789B/zh active Active
- 2012-11-30 ES ES12798612.3T patent/ES2606839T3/es active Active
- 2012-11-30 EP EP12798612.3A patent/EP2794608B1/en active Active
- 2012-11-30 US US14/366,901 patent/US9403835B2/en active Active
- 2012-11-30 CA CA2860008A patent/CA2860008C/en active Active
- 2012-11-30 WO PCT/EP2012/004968 patent/WO2013091773A1/en active Application Filing
- 2012-11-30 JP JP2014547736A patent/JP6112316B2/ja active Active
- 2012-11-30 AU AU2012357169A patent/AU2012357169B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004525937A (ja) * | 2001-03-27 | 2004-08-26 | ニューロジェン コーポレイション | (オキソ−ピラゾロ[1,5a]ピリミジン−2−イル)アルキル−カルボキサミド |
JP2008523126A (ja) * | 2004-12-15 | 2008-07-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アルツハイマー病治療のためのグリシントランスポーターi(glyt−1)インヒビターとしての二環式及び三環式置換フェニルメタノン類 |
JP2010509339A (ja) * | 2006-11-14 | 2010-03-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼivインヒビターとしての三環式芳香族複素環化合物 |
WO2011137049A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic quinolizine derived m1 receptor positive allosteric modulators |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019196385A (ja) * | 2015-02-11 | 2019-11-14 | サノビオン ファーマシューティカルズ インクSunovion Pharmaceuticals Inc. | Cns疾患を治療するための縮合ジヒドロ−4h−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジニル化合物およびアナログ |
JP2023036611A (ja) * | 2015-02-11 | 2023-03-14 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | Cns疾患を治療するための縮合ジヒドロ-4h-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル化合物およびアナログ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2606839T3 (es) | 2017-03-28 |
WO2013091773A1 (en) | 2013-06-27 |
EP2794608A1 (en) | 2014-10-29 |
CA2860008C (en) | 2020-11-10 |
US9403835B2 (en) | 2016-08-02 |
CA2860008A1 (en) | 2013-06-27 |
AU2012357169B2 (en) | 2017-03-30 |
AU2012357169A1 (en) | 2014-08-07 |
US20150018343A1 (en) | 2015-01-15 |
CN104039789B (zh) | 2016-09-07 |
CN104039789A (zh) | 2014-09-10 |
JP6112316B2 (ja) | 2017-04-12 |
EP2794608B1 (en) | 2016-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6112316B2 (ja) | テトラアザ−シクロペンタ[a]インデニル及びポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 | |
EP0239309B1 (en) | Oxadiazoles useful in the treatment of senile dementia | |
TWI468402B (zh) | 降低β-類澱粉生成之化合物 | |
EP3538526B1 (en) | Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors | |
JP7289301B2 (ja) | 4-アザインドール化合物 | |
RU2448105C2 (ru) | 2-аминобензоксазолкарбоксамиды в качестве модуляторов 5-нт3 | |
CA2745721C (en) | Substituted piperidine spiro pyrrolidinone and piperidinones used as h3 modulators | |
AU2006236625A1 (en) | N-alkyl-azacycloalkyl NMDA/NR2B antagonists | |
AU2003214503A1 (en) | Tropane derivatives as ccr5 modulators | |
BRPI0911336A2 (pt) | tiazolopiridin-2-iloxifenil e tiazolopirazin-2-iloxifenil aminas como moduladores de leucotrieno a4 hidrolase | |
US20030229067A1 (en) | Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use | |
JP2023521107A (ja) | Il-17モジュレータとしてのジフルオロシクロヘキシル誘導体 | |
EP3847165A1 (en) | Novel pyrrolidine amine compounds for the treatment of autoimmune disease | |
JP2022550640A (ja) | Kv1.3カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリール複素環式化合物 | |
EP3844159B1 (en) | Novel pyrrolidinyl amide compounds for the treatment of autoimmune disease | |
EP3847173B1 (en) | Novel pyrazolopyridine compounds for the treatment of autoimmune disease | |
EP2989104B1 (en) | Pyrazino[1,2-a]indole compounds, their preparation and use in medicaments | |
TW202310831A (zh) | 作為Kv1.3鉀SHAKER離子通道阻斷劑之螺吲哚啉酮化合物 | |
EP3008068B1 (en) | Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl derivatives | |
EP2674434A1 (en) | Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl and their use as positive allosteric modulators | |
EP2607364A1 (en) | Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl and their use as positive allosteric modulators | |
WO2024175024A1 (zh) | 作为CDKs抑制剂的新型并杂环类新化合物及其应用 | |
JP2024536237A (ja) | Trpmlの調整剤、その組成物及び使用方法 | |
OA16957A (en) | PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160617 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160707 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160801 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161101 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170228 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6112316 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |