JP2015502371A - テトラアザ−シクロペンタ[a]インデニル及びポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
そのコリン作用経路は情報処理、注意、学習及び記憶、認知、睡眠−起床サイクルの調節、情緒コントロールのような種々の中枢神経系(CNS) 機能に関係する。コリン伝達を調節する薬剤が慢性の痛み及び神経痛、睡眠障害、癲癇、精神分裂、アルツハイマー病、パーキンソン病、並びにその他の運動障害及び記憶障害を含む種々のCNS 疾患を治療するのに使用される (Jeffrey Connら著「薬理学科学の傾向」30巻,N°30,p148,2009、Gregory Digby ら著Mol Biosystems 2010, 6, 1345-1354)。
ムスカリン受容体の活性化がコリン作用低機能に対抗する方法である。ムスカリン受容体は生体中に広く行き渡っている。5種の異なるムスカリン受容体 (M1-M5)が哺乳類で同定されていた。中枢神経系中で、ムスカリン受容体は心欠陥機能、腎臓機能及び胃腸機能のような認知機能、挙動機能、知覚機能、運動機能及び自律機能に関係する。ムスカリンM1受容体(これは大脳皮質、海馬及び線条中に広く行き渡っている)は、認知プロセシング及びアルツハイマー病の病態生理学に重大な役割を有することが知られていた (Eglen ら著「薬理学科学の傾向」, 2001, 22:8, 409-414)。
M1アゴニストはアルツハイマー病の基礎となる疾患メカニズムを治療する潜在性を有する。アルツハイマー病のコリン作用の仮説がβ−アミロイド及び高リン酸化tau タンパク質の両方に関連している。β−アミロイドの生成はムスカリン受容体とG−タンパク質のカップリングを損ない得る。M1ムスカリン受容体の刺激が神経保護aAPPs フラグメントの生成を増大し、それによりAβペプチドの生成を阻止することが示されていた。こうして、M1アゴニストはAPP プロセシングを変化し、aAPPs 分泌を増進し得る (Fisher著, Jpn J Pharmacol, 2000, 84:101-112)。
アルツハイマー病について開発され、研究されていた非選択的ムスカリンリガンドは副作用、例えば、発汗、吐気及び下痢を生じていた (Spaldingら著, Mol Pharmacol, 2002, 61:6, 1297-1302) 。
ムスカリン受容体は一つ以上のアロステリック部位(これらはムスカリンリガンドが主たる結合部位又はオルソステリック部位に結合するアフィニティーを変化し得る)を含むことが知られている ( S.Lazareno ら著, Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505; S.Lazarenoら著, Mol Pharmacol, 2000, 58, 194-207) 。
ポジティブアロステリック修飾はCNS 障害の治療に幾つかの利点を有する。特に、それは生理条件下で、一層大きいサブタイプ選択性でもって神経伝達を模擬する。また、アロステリックモジュレーターにより到達される最大効果はその用量を増加することにより超えられない(Jan Jakubik著, Pharmaceuticals, 2010, 3, 2838) 。
更に、M1アロステリック修飾の坑精神病潜在性は精神分裂、痴呆、並びに幻覚、妄想、偏執症及びその他の分裂挙動のような関連疾患を治療する有望な方法を与える (Thomas Bridge ら著Drugnews&perspectives 2010, 23, 229)。
本発明はまた式(I)の化合物の合成の方法だけでなく、それらを含む医薬製剤を提供する。
更に特別に、本発明の化合物は式(I)の化合物だけでなく、これらの医薬上許される塩、異性体及び互変異性体である。
R1、R2、R3は互いに独立にH、線状又は分枝 C1-C6-アルキル、線状又は分枝 C1-C6-アルコキシ、Hal、又はヒドロキシルから選ばれ、
Ra、Rbは互いに独立にH、Hal、ヒドロキシル又はAから選ばれ、
Qは6員芳香族基又はN、O及びSから独立に選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有する5-6-員ヘテロ芳香族基を表し、
R4はG、OG、OCHF2、OCF2CHF2、SG、NR5G、-COOG、又はOCOGを表し、
R5はH又は1〜6個の炭素原子を有する線状又は分枝アルキルを表し、
Gは-CH3、-CF3、-CH2-A、Het、Cyc、Ar、-CH2-Het、-CH2-Cyc、-CH2-Ar、Hal、ヒドロキシルを表し、
HalはF、Cl、Br又はI、好ましくはF、Cl又はBrを表し、
Aは1〜6個の炭素原子を有する線状又は分枝炭素鎖であり、この場合、1〜3個の非隣接-CH2- 基が互いに独立にO、NR5、S、SO、SO2、COから選ばれた基により置換されていてもよく、また1〜5個の水素原子が互いに独立にHet、Cyc、Ar、又はHal により置換されていてもよく、
Hetは単環式もしくは二環式又は融合二環式であり、かつ3〜8員を有し、かつN、NR5、O、S、CO、SO又はSO2 から独立に選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和又は芳香族環であり、これはA、Hal、OH及びHet1から選ばれた1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
Het1は4員、5員又は6員炭素環式環を表し、この場合、1個又は2個の炭素原子が酸素原子により置換されており、
Arは6員炭素環式芳香族環又は融合もしくは非融合二環式芳香族環を表し、必要によりA又はHal から独立に選ばれた1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
Cycは3〜8個の炭素原子を有し、必要によりA又はHal から独立に選ばれた1〜3個の置換基により置換されていてもよい飽和又は不飽和炭素環式環を表す
別の特別な実施態様において、R2がハロゲン、好ましくは塩素である。
別の特別な実施態様において、R4がG又はOGを表す。
別の特別な実施態様において、Gが-CH2-Aを表す。
別の特別な実施態様において、Aが1〜6個の炭素原子を有する線状又は分枝炭素鎖であり、この場合、1個の-CH2- 基がNR5 により置換されていてもよい。
別の実施態様において、Arが必要によりA又はHal により置換されていてもよい6員カルボキシル芳香族環を表す。
特別な実施態様において、本発明の化合物は
Qがフェニル環であり、
Ra、RbがH、Hal、ヒドロキシ、又は1〜6個の炭素原子を有する線状又は分枝アルキル基(1〜3個の水素原子がHal により置換されていてもよい)から独立に選ばれ、
R4がG又はOGである、式(I)の化合物である。
別の特別な実施態様において、本発明はQがR4及び二つの隣接原子にある分子の残部を有する式(I)及び関連式の化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は式 (I’)
ACN(アセトニトリル)、AcOH (酢酸)、aq.(水性)、dba(ジベンジリデンアセトン)、DBAD (ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DEAD (ジエチルアゾジカルボキシレート)、DIAD (ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA (ジ-イソプロピルエチルアミン)、DMSO (ジメチルスルホキシド)、DMF (N,N-ジメチルホルムアミド)、DMP(デス-マーチンペルヨージナン: 酢酸1,1-ジアセトキシ -3-オキソ-1λ5-ヨーダ-2-オキサ-インダン -1-イル エステル)、EA (酢酸エチル)、EDC (1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)、eq.(当量)、EtOH (エタノール)、g (グラム)、HATU (2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-トテラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム)、cHex (シクロヘキサン)、HPLC (高性能液体クロマトグラフィー)、LG (脱離基)、MeOH (メタノール)、MHz(メガヘルツ)、MIBK (メチルイソブチルケトン)、min (分)、mL (ミリリットル)、mmol (ミリモル)、MS (質量分析法)、MTBE (tert-ブチルメチルエーテル)、MW (マイクロウェーブ)、NMR(核磁気共鳴)、ppm(百万分の一)、sat.(飽和)、SFC(超臨界液体クロマトグラフィー)、T3P (2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィネート2,4,6-トリオキサイド)、TEA(トリエチルアミン)、TFA (トリフルオロ酢酸)、THF (テトラヒドロフラン)、UV (紫外線) 。
「脱離基」は除去でき、又は別の化学基により置換し得る化学部分を表す。
明細書中、脱離基という用語は好ましくはCl、Br、I又は反応により変性されたOH基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドもしくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ (好ましくはメチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ) もしくは6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ (好ましくはフェニル- 又はp トリルスルホニルオキシ) を表す。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの型の基が文献 (f例えば、通常の研究、例えば、Houben-Weyl 著, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)に記載されている。
活性化エステルは、例えば、HOBt又はN ヒドロキシスクシンイミドの添加によりその場で有利に生成される。
R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、及びQの性質に応じて、異なる合成戦略が式(I)の化合物の合成について選ばれてもよい。下記のスキームに示される方法において、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、及びQは特に記述されない限り明細書に先に定義されたとおりである。
式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、及びQは先に定義されたとおりである)のテトラアザ-シクロペンタ[a]インデニル化合物は一般スキーム1に記載される合成経路に従って調製し得る。
式 (A)(式中、R1、R2及びR3は先に定義されたとおりである)の化合物は式 (C)の相当するBoc 保護アミンから、酸、例えば、DCM 中のTFA もしくはジオキサン中のHCl 又はAcOH中のHCl による処理により調製されてもよい。
式 (C)(式中、R1、R2及びR3は先に定義されたとおりである)の化合物は式 (D)の化合物及び式 (E)の化合物を好適な溶媒、例えば、AcOH中で25℃から75℃までの範囲の温度で30分〜48時間にわたって反応させることにより調製されてもよい。
式 (D)の化合物はBioorg.Med.Chem.Lett.2010, 20(14), 4273-4278に記載されたように調製されてもよい。
また、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、Ra、Rb、及びQは先に定義されたとおりであり、かつR4はOGである)の化合物は、一般スキーム2に示されるように調製されてもよい。
式 (B)(式中、Ra、Rb、及びQは先に定義されたとおりであり、かつR4はOGである)の化合物は一般スキーム3により調製されてもよい。
式 (J)(式中、Ra、Rb、G及びQは先に定義されたとおりである)の化合物は好適な溶媒、例えば、DMF、DMA、THF、1,4-ジオキサン、アセトン、ACN 又はこれらの混合物中で20℃から200 ℃までの範囲の温度で数分から数時間にわたって塩基、例えば、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaH の存在下で、式 (H)の化合物を式 (F)の化合物と反応させることにより調製されてもよい。
また、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、Ra、Rb、及びQは先に定義されたとおりであり、かつR4はOGである)の化合物は、一般スキーム4に示されるように調製されてもよい。
本発明の化合物は適当な溶媒からの結晶化又は適当な溶媒の蒸発により溶媒分子と会合して単離し得る。
式(I)の化合物(これらは塩基性中心を含む)の医薬上許されるアニオン塩は、通常の様式で調製されてもよい。例えば、遊離塩基の溶液がニート又は好適な溶液中で、好適な酸で処理されてもよく、得られる塩が濾過又は反応溶媒の真空下の蒸発により単離されてもよい。
塩の両方の型がイオン交換樹脂技術を使用して生成又は相互変換されてもよい。
使用される条件に応じて、反応時間は一般に数分〜14日である。反応温度は約-30 ℃〜約140 ℃、通常-10 ℃〜90℃、特に約0℃〜70℃である。
式(I)及び関連式の化合物は更に式(I)の化合物を加溶媒分解剤又は水素化分解剤による処理によりそれらの機能性誘導体の一つから遊離することにより得られる。
加溶媒分解又は水素化分解に好ましい出発物質は式I及び関連式に合致するが、1個以上の遊離アミノ基及び/又はヒドロキシル基に代えて相当する保護されたアミノ基及び/又はヒドロキシル基を含むもの、好ましくはN原子に結合されたH原子に代えてアミノ保護基を有するもの、特にHN基に代えて、R*-N基(R*はアミノ保護基を表す)を有するもの、及び/又はヒドロキシル基のH原子に代えてヒドロキシル保護基を有するもの、例えば、式Iに合致するが、-COOH 基に代えて、-COOR** 基(R** はヒドロキシル保護基を表す)を有するものである。
複数の同じ又は異なる保護されたアミノ基及び/又はヒドロキシル基が出発物質の分子中に存在することがまた可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは多くの場合に選択的に開裂し得る。
「ヒドロキシル保護基」という用語は同様に一般的用語で知られており、ヒドロキシル基を化学反応に対して保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子中のいずれかで行なわれた後に除去し易い基に関する。このような記載の典型例は上記未置換又は置換アリール基、アラルキル基又はアシル基、更にまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質及びサイズは重要ではない。何とならば、それらは所望の化学反応又は反応順序後に再度開裂されるからである。1-20個、特に1-10個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、4-メトキシベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-トルエンスルホニル、tert-ブチル及びアセチルであり、この場合、ベンジル及び tert-ブチルが特に好ましい。
BOC 基、OtBut 基及びMtr 基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中のTFA を使用して、又はジオキサン中の約3 〜5N HClを使用して15-30 ℃で開裂でき、またFMOC基はDMF 中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジンの約5〜50%の溶液を使用して15-30 ℃で開裂し得る。
水素化分解で除去し得る保護基(例えば、CBZ、ベンジル又はオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離)は、例えば、触媒(例えば、有利にはカーボンの如き担体で担持された、貴金属触媒、例えば、パラジウム)の存在下の水素による処理により開裂し得る。ここで好適な溶媒は先に示されたもの、特に、例えば、アルコール、例えば、メタノールもしくはエタノール、又はアミド、例えば、DMF である。水素化分解は一般に約0℃〜100 ℃の温度で約1バール〜200 バールの圧力で、好ましくは20-30 ℃で1-10バールで行なわれる。CBZ 基の水素化分解は、例えば、メタノール中の5〜10%のPd/Cで、又は20-30℃でメタノール/DMF中でPd/C担持ギ酸アンモニウム(水素に代えて)を使用して良く成功する。
エステルは、例えば、水、水/THF、水/THF/エタノール又は水/ジオキサン中で、0〜100 ℃の温度で、HCl、H2SO4 を使用して、又はLiOH、NaOH又はKOH を使用して加水分解し得る。
遊離アミノ基は通常の様式で有利には不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンもしくはTHF 中で、かつ/又は塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、-60 ℃〜+30 ℃の温度で、塩化アシルもしくはアシル酸無水物を使用して更にアシル化でき、又は未置換又は置換アルキルハライドを使用してアルキル化し得る。
「医薬上使用できる誘導体」という用語は、例えば、式Iの化合物の塩及び所謂プロドラッグ化合物を意味すると解される。
「プロドラッグ誘導体」という用語は、例えば、アルキル基又はアシル基、糖又はオリゴペプチドで変性され、生物中で迅速に開裂されて活性化合物を生成する式Iの化合物を意味すると解される。式Iの化合物の「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解により、生体内で迅速に変換されて式Iの親化合物を生じる誘導体化合物を表すことが好ましい。T.Higuchi 及びV.Stellaは「新規送出系としてのプロドラッグ」, A.C.S.Symposium Series, American Chemical Society (1975)の14巻にプロドラッグ概念の充分な説明を提示している。カルボキシル基を含む化合物についてのプロドラッグとして有益なエステルの例が「薬物デザインにおける生物可逆的キャリヤー:理論及び適用」, E.B.Roche 編集, Pergamon Press: New York (1987) の14-21 頁に見られる。これらの文献、及びこの明細書中に引用されるあらゆるその他の文献が、参考として本明細書に含まれることが意図されている。
これらはまた、例えば、Int.J.Pharm.115, 61-67 (1995) に記載されているような、本発明の化合物の生物分解性ポリマー誘導体を含む。
これらは立体異性体の化合物の混合物であることが特に好ましい。
医薬製剤は単位投薬当り前もって決められた量の活性成分を含む、投薬単位の形態で投与し得る。このような単位は、例えば、治療される症状、投与の方法並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、本発明の化合物0.5 mg〜1 g、好ましくは1 mg〜700 mg、特に好ましくは5 mg〜100 mgを含むことができ、又は医薬製剤は投薬単位当り前もって決められた量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与し得る。好ましい投薬単位製剤は先に示されたような、毎日の用量もしくは部分用量、又は活性成分の相当する比率を含むものである。更に、この型の医薬製剤は医薬業界で一般に知られている、方法を使用して調製し得る。
医薬製剤はあらゆる所望の好適な方法、例えば、経口(頬内又は舌下を含む)方法、直腸方法、鼻内方法、局所(頬内、舌下又は経皮を含む)方法、膣内方法又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内又は皮膚内を含む)方法による投与に適し得る。このような製剤は医薬業界で知られている全ての方法を使用して、例えば、活性成分を一種以上の賦形剤又は一種以上のアジュバントと合わせることにより調製し得る。
経口投与に適した医薬製剤は別々の単位、例えば、カプセル又は錠剤;粉末又は顆粒;水性又は非水性の液体中の溶液又は懸濁液;食用フォーム又はフォーム食品;或いは水中油液体エマルション又は油中水液体エマルションとして投与し得る。
こうして、例えば、錠剤又はカプセルの形態の経口投与の場合には、活性成分が経口の、無毒性かつ医薬上許される不活性賦形剤、例えば、エタノール、グリセロール、水等と合わされる。粉末は化合物を適当な微細サイズに微粉砕し、それを同様の様式で微粉砕された医薬賦形剤、例えば、食用炭水化物、例えば、澱粉又はマンニトールと混合することにより調製される。風味料、防腐剤、分散剤及び色素が同様に存在してもよい。
カプセルは先に記載された粉末混合物を調製し、それを成形ゼラチンシェルに充填することにより製造される。滑剤及び潤滑剤、例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体形態のポリエチレングリコールが、充填操作の前に粉末混合物に添加し得る。崩壊剤又は可溶化剤、例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムが、カプセルが服用された後に薬物の利用能を改善するために同様に添加されてもよい。
経口投与のための投薬単位製剤は、所望により、マイクロカプセル中に封入し得る。製剤はまたその放出が、例えば、被覆又はポリマー、ワックス等中の粒状物質の被覆又は埋め込みにより延長又は遅延されるような方法で調製し得る。
式(I)、及び関連式の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び生理学上機能性の誘導体及びその他の活性成分はまたリポソーム送出システム、例えば、小さい単層小胞、大きい単層小胞及び多層小胞の形態で投与し得る。リポソームは種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから生成し得る。
式(I)、及び関連式の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び生理学上機能性の誘導体及びその他の活性成分はまた化合物分子が結合される個々のキャリヤーとしてモノクローナル抗体を使用して送出し得る。化合物はまた標的薬物キャリヤーとしての可溶性ポリマーに結合し得る。このようなポリマーはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル- メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド- フェノール又はポリエチレンオキサイドポリリシン(パルミトイル基により置換された)を含んでもよい。化合物は更に薬物の制御された放出を得るのに適している生物分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリ- エプシロン- カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ- オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合されてもよい。
局所投与に適した医薬化合物は軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール又はオイルとして製剤化し得る。
眼又はその他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は局所軟膏又はクリームとして適用されることが好ましい。軟膏を得るための製剤化の場合、活性成分がパラフィン系又は水混和性のクリームベースとともに使用し得る。また、活性成分が水中油クリームベース又は油中水ベースとともに製剤化されてクリームを得ることができる。
眼への局所適用に適した医薬製剤として、点眼液が挙げられ、この場合、活性成分が好適なキャリヤー、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁される。
口中の局所適用に適した医薬製剤はロゼンジ、香錠及び口洗浄液を含む。
直腸投与に適した医薬製剤は座薬又は浣腸の形態で投与し得る。
キャリヤー物質が固体である鼻内投与に適した医薬製剤は、例えば、20-500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末を含み、嗅剤が服用される様式で、即ち、鼻の近くに保持された粉末を含む容器からの鼻通路を経由しての迅速な吸入により投与される。キャリヤー物質として液体を含む鼻スプレー又は鼻ドロップとしての投与に適した製剤は水又はオイル中の活性成分溶液を含む。
吸入による投与に適した医薬製剤は微細な粒状のダスト又はミストを含み、これらはエアゾールを含む加圧ディスペンサー、ネブライザー又は注入器の種々の型により生成し得る。
膣投与に適した医薬製剤はペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として投与し得る。
そのレシピに従って調製される注射溶液及び懸濁液は無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製し得る。
先に特別に挙げられた成分に加えて、製剤がまた製剤の特別な型に関して当業界で通常のその他の薬剤を含んでもよいことが言うまでもなく、こうして、例えば、経口投与に適している製剤は風味料を含んでもよい。
式(I)、及び関連式の化合物及びその他の活性成分の治療有効量は、例えば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な症状、及びその重度、製剤の性質並びに投与の方法を含む、幾つかの因子に依存し、最終的に治療医師又は獣医により決められる。しかしながら、化合物の有効量は一般に1日当りレシピエント(哺乳類)の体重1kg当り0.1 〜100 mgの範囲、特に典型的には1日当り体重1kg当り1〜10 mg の範囲である。こうして、70kgの体重の成体の哺乳類についての1日当りの実際の量は通常70〜700 mgであり、この場合、この量は1日当りの個々の用量として、又は通常1日当りの一連の部分用量(例えば、2回、3回、4回、5回又は6回)で投与でき、その結果、合計の毎日の用量は同じである。塩もしくは溶媒和物又はこれらの生理学上機能性の誘導体の有効量は化合物それ自体の有効量の分数として決められる。
更に、本発明は有効量の式(I)及び関連式の化合物を対象に投与することを含む、M1関連疾患を患っている対象の治療方法に関する。本発明は好ましくはそのM1関連疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂、運動障害、記憶障害、慢性神経痛、睡眠障害、癲癇、認知障害、痴呆、幻覚、妄想、パラノイアである、方法に関する。
特に報告しない限り、以下の実験の記載に使用された市販の出発物質をアルドリッチ、シグマ、ACROS 又はABCRから購入した。
1H NMR分析を、BRUKER NMR, 型式DPX-300 MHz FT-NMRを使用して行なった。重水素化溶媒の残留シグナルを内部基準として使用した。化学シフト (δ) を残留溶媒シグナル(δ = 2.50 (DMSO-d6 中の1H NMRについて)及び7.26(CDCl3 中)に関してppm で報告する。s (一重線)、d (二重線)、t (三重線)、q (四重線)、br(ブロード)、quint (五重線)。実験の部中の幾つかの化合物は1H NMRの記載で記載されたような異なる比の回転異性体の混合物として存在する。
以下に記載される実施例に提示されたMSデータを以下のように得た: 質量スペクトル: LC/MS ウォーターズ ZMD (ESI)。
HPLC分析を以下のように2mL/分の流量; 8 分の勾配100:0:0.1 % から0:100:0.05 %までの H2O:CH3CN:TFA でウォーターズ XbridgeTM C8 50 mm x 4.6 mm カラムを使用してUV検出 (最大プロット)とともに得た。
SFC 精製をサー−ウォーターズからのPrep SFC 100 UV で行なった。
特に報告しない限り、質量指示分取HPLC精製をサンファイアーPrep C18 OBDカラム19x100 mm 5 μmを備えた質量指示自動精製Fractionlynx(ウォーターズから)で行なった。全ての精製をACN/H2O 又はACN/H2O/HCOOH (0.1%)の勾配で行なった。
マイクロウェーブ化学をバイオテージからの単一モードマイクロウェーブ反応器EmrysTM オプチマイザー又はイニシエーターTM Sixtyで行なった。
HATU (1.0-1.2 eq.)をDMF 中のカルボン酸 (1.0-1.2 eq.)及びTEA(2-4 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で15分間〜1時間撹拌し、その後にアミン (1 eq.)を添加した。得られる混合物を完結まで室温で撹拌した。
方法 B (EDC を使用するアミド生成) :
EDC (1.0-1.2 eq.) をDCM 中のカルボン酸 (1.0-1.2 eq.)及びTEA (2-4 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で15分間〜1時間撹拌し、その後にアミン (1 eq.)を添加した。得られる混合物を完結まで室温で撹拌した。
方法 C (ベンジルアミン生成):
アミン (3-10 eq)を無水 DCM (10-20V) 中のベンジルハライド(1 eq)の溶液に添加した。得られる混合物を完結まで室温で撹拌した (通常3-15時間) 。その反応混合物をDCM で希釈し、塩基性水溶液 (通常1N NaOH)及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化により精製した。
方法 D (DIEAを使用するベンジルアミン生成):
アミン (2-5 eq) 及びDIEA (2-5 eq) を無水DCM (10-20V)中のベンジルハライド(1 eq)の溶液に添加した。得られる混合物を室温で完結まで撹拌した (通常3-15時間) 。その反応混合物をDCM で希釈し、塩基性水溶液 (通常1N NaOH)及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化により精製した。
HCl (3-5 eq)の32% 水溶液をAcOH (5-10 V)中のBoc 保護アミン (1 eq)の溶液に添加した。得られる混合物を室温で完結まで撹拌した (通常1-24時間) 。その反応混合物をpH約14までNaOHの水溶液で希釈し、DCM で数回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化により精製した。
方法 F (T3P を使用するアミド生成)
T3P (1.0-1.2 eq)をDCM 中のカルボン酸 (1.0-1.2 eq)、アミン (1.0-1.2 eq)及びDIEA (2-4 eq) の混合物に添加し、その反応混合物を室温で完結まで撹拌した。
方法 G (ミツノブ反応によるアリールアルキルエーテル生成)
DBAD又はDIAD (1.5-2.5 eq) をTHF 中のフェノール (1 eq)、アルコール (1.5-2.5 eq) 及びトリブチルホスフィン (1.5-2.5 eq) の混合物に添加し、その反応混合物を室温で完結まで撹拌した。
中間体の調製
中間体 A1: 5,6,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
AcOH (25 mL) 中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸tert-ブチルエステル (2.4 g; 10.7 ミリモル; 1 eq.) 及び3-メチル-2,4-ペンタンジオン (1.75 mL; 15 ミリモル; 1.4 eq.) の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をACN 中ですり砕き、沈澱を濾過して標題化合物 (1.7 g, 52%) を白色の固体として得た。母液を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (DCM/EtOH, 95/5) により精製して標題化合物 (1.5 g, 46%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.59-4.53 (m, 4H), 3.34 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).HPLC (最大プロット) 96.1%; Rt 3.92分 UPLC/MS: (MS+) 303.1 ([M+H]+).
工程 2 : 5,6,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (1.24 mL; 4.96 ミリモル; 15 eq.)を1,4-ジオキサン (5 mL) 中の5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (100 mg; 0.33 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を1,4-ジオキサン中ですり砕いた。濃縮、乾燥させて標題化合物 (65 mg, 82%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.40-10.30 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).HPLC (最大プロット) 100.0%; Rt 1.26分 UPLC/MS: (MS+) 203.1 ([M+H]+).
中間体 A2: 6-エチル-5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン
中間体 A3: 6-クロロ-5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
AcOH (10 mL) 中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1 g; 4.46 ミリモル; 1 eq.) 及び3-クロロアセチルアセトン (0.71 mL; 6.24 ミリモル; 1.4 eq.) の溶液を室温で18時間撹拌した。その反応液を激しい撹拌下で水 (100 mL)に注ぎ、沈澱を濾過し、水で3回洗浄し、乾燥させて標題化合物 (1298 mg, 90%) をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 4.60-4.52 (m, 4H), 2.81 (br s, 3H), 2.60-2.57 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).HPLC (最大プロット) 98.4%; Rt 3.96 分 UPLC/MS: (MS+) 323 ([M+H]+).
工程 2 : 6-クロロ-5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
32% のHCl 水溶液(1.14 mL; 11.62 ミリモル; 3 eq.)をAcOH (6.25 mL) 中の6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.25 g; 3.87 ミリモル; 1 eq.)の懸濁液に添加し、得られる混合物を室温で2時間撹拌し、次いでMTBE (40 mL) に注いだ。沈澱を濾過し、MTBEで3回洗浄し、乾燥させて標題化合物 (1 g, 100%) をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.55 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).HPLC (最大プロット) 100.0%; Rt 1.38 分 UPLC/MS: (MS+) 222.9 ([M+H]+).
中間体 A4: 6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン 塩酸塩
AcOH中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸tert-ブチルエステル (2 g; 8.92 ミリモル; 1 eq.) 及び2-クロロマロンアルデヒド (1.04 g; 9.81 ミリモル; 1.1 eq.)の混合物を室温で18時間撹拌し、次いで水 (30 mL) で希釈した。沈澱を濾過し、カラムクロマトグラフィー (DCM/EA, 95/5から80/20まで) により精製して標題化合物 (1.24 g, 47%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.63-4.57 (m, 4H), 1.47 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 99.1%; Rt 3.75分
工程 2 : 6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
32% のHCl 水溶液(1.2 mL; 12.2 ミリモル; 3 eq.) をAcOH (6 mL)中の6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル
(1.2 g; 4.07 ミリモル; 1 eq.)の懸濁液に添加し、得られる混合物を室温で2時間撹拌し、次いで激しい撹拌下でACN (40 mL) に滴下して注いだ。沈澱を濾過し、ACN で2回洗浄し、乾燥させて標題化合物 (0.85 g, 78%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO) δ 10.49 (s, 2H), 9.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 4H)HPLC (最大プロット) 100.0%; Rt 3.76 分 UPLC/MS: (MS+) 195 ([M+H]+).
中間体 A5: 6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン 塩酸塩
AcOH (50 mL)中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチル エステル (5 g; 22.3 ミリモル; 1 eq.) 及び1,1,3,3-テトラエトキシ-2-メチルプロパン (4.32 mL; 22.3 ミリモル; 1 eq.) の混合物を50℃で20時間撹拌し、次いで水 (250 mL) で希釈した。沈澱を濾過し、乾燥させて標題化合物 (3.5 g, 57%)を淡ベージュ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.98-8.95 (m, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).HPLC (最大プロット) 99.7%; Rt 3.27 分 UPLC/MS: (MS+) 275.0 ([M+H]+).
工程 2 : 6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
32% のHCl 水溶液(1.61 mL; 16.4 ミリモル; 3 eq.)をAcOH (7.5 mL) 中の6-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.5 g; 5.47 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を室温で28時間撹拌し、次いで激しい撹拌下でEtOH (40 mL)に滴下して注いだ。沈澱を濾過し、EtOH次いでMTBEで洗浄し、乾燥させて標題化合物 (0.75 g, 65%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.50 (s, 2H), 9.06-9.02 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 4H), 2.33 (s, 3H) HPLC (最大プロット) 100.0%; Rt 4.36分
中間体 C1: 6,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
中間体 C2 : 5,6-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
中間体 A6: 6,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン二塩酸塩
中間体 A7: 5,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン二塩酸塩
中間体 Z1 : (2-ヒドロキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
中間体 A8: 6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン 塩酸塩
AcOH (21 mL)中のブロモマロンアルデヒド (2.02 g; 13.38 ミリモル; 1 eq.)及び3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3 g; 13.38 ミリモル; 1 eq.)の混合物を室温で40分間撹拌した。不溶性物質を濾過により除去し、その溶液を水 (60 mL)で希釈した。沈澱を濾過し、水で3回洗浄し、乾燥させた。iPrOH から再結晶して標題化合物 (2.02 g, 45%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 4H), 1.47 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 99.8%; Rt 3.54分 UPLC/MS: (MS+) 339.3 及び341.3 ([M+H]+).
工程 2 : 6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (35 mL; 140 ミリモル; 23.7 eq.)を6-ブロモ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2 g; 5.9 ミリモル; 1 eq.) に添加し、得られる混合物を室温で18時間撹拌した。沈澱を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて標題化合物 (1.56 g, 96%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.61 (br s, 2H), 9.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 4H).UPLC/MS: (MS+) 239.1 及び241.1 ([M+H]+).
中間体 B1: 2-エトキシ-4-フルオロ-安息香酸
ヨードエタン (2.56 mL; 32.03 ミリモル; 2.5 eq.)をDMF (20 mL) 中の4-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸 (2 g; 12.81 ミリモル; 1 eq.) 及び炭酸カリウム (5.31 g; 38.43 ミリモル; 3 eq.)の懸濁液に添加し、得られる混合物を80℃で3時間撹拌し、次いでMTBE (100 mL) と水 (100 mL) の間に分配した。有機層を水次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (2.3 g, 85%) を淡黄色の油として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J = 7.0, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 11.7 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) HPLC (最大プロット) 94.3%; Rt 4.04分 UPLC/MS: (MS+) 213.2 ([M+H]+)
工程 2 : 2-エトキシ-4-フルオロ-安息香酸
水酸化ナトリウムの5M溶液 (6.5 mL; 32.5 ミリモル; 3 eq.) をEtOH (46 mL)中の2-エトキシ-4-フルオロ-安息香酸エチルエステル (2.3 g; 10.8 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を40℃で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M HClで酸性にした。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物 (1.8 g, 90%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.0, 8.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 11.7 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H).HPLC (最大プロット) 99.3%; Rt 2.71分 UPLC/MS: (MS+) 185.2 ([M+H]+).
中間体 Z2: (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン
中間体 B2: 2-エトキシ-3,5-ジフルオロ-安息香酸
ヨードエタン (1.15 mL; 14.36 ミリモル; 2.5 eq.)をDMF (20 mL) 中の3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸 (1 g; 5.74 ミリモル; 1 eq.)及び炭酸カリウム (2.38 g; 17.23 ミリモル; 3 eq.) の懸濁液に添加し、得られる混合物を80℃で20時間撹拌し、次いでMTBE (100 mL)と水 (50 mL) の間に分配した。有機層を水次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (1.16 g, 88%)を無色の液体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.67-7.58 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (dq, J = 7.0, 0.6 Hz, 2H), 1.35-1.26 (m, 6H) HPLC (最大プロット) 99.8%; Rt 4.47分 UPLC/MS: (MS+) 231.2 ([M+H]+).
工程 2 : 2-エトキシ-3,5-ジフルオロ-安息香酸
水酸化ナトリウムの5M溶液 (3.2 mL; 16 ミリモル; 3.2 eq.) をEtOH (23 mL)中の2-エトキシ-3,5-ジフルオロ-安息香酸エチルエステル (1.16 g; 5.04 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を40℃で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M HClで酸性にした。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物(1.8 g, 90%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).HPLC (最大プロット) 79.5%; Rt 3.13分
中間体 B3: 4-(2-カルボキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
中間体 B4 : 4-(2-カルボキシ-5-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
2-ブロモ-5-フルオロ-ベンズアルデヒド (3.00 g, 14.8 ミリモル)、ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.75 g, 14.8 ミリモル) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (4.38 g, 20.7 ミリモル) の混合物をDCE (80 mL) 中で調製し、室温で3時間撹拌した。その反応混合物をDCM (100 mL)で希釈し、次いでNa2CO3の飽和水溶液と水 (50 mL)の混合物で洗浄した。水層をDCM (100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。シリカパッド (EtOAc)による濾過による精製後に、標題化合物を白色の粉末 (5.12 g, 93%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.48 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.8, 7.8, 3.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.49-3.42 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 4H), 1.46 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 94.1%; Rt 2.73分 UPLC/MS: (MS+) 373.1 及び375.1 ([M+H]+).
工程 2 : 4-(2-カルボキシ-5-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ヘキサン中のブチルリチウムの1.6M溶液 (2.5 mL, 4.0 ミリモル) を-78 ℃に冷却された無水Et2O中の4-(2-ブロモ-5-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg, 1.34 ミリモル) の溶液に2時間にわたって3回に分けて添加した。-78 ℃で更に1時間後に、過剰のドライアイスを添加し、冷却浴を除去した。その反応混合物を室温まで温め、真空で濃縮した。残渣をNH4Cl の飽和水溶液に吸収させ、EtOAc で3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮して標題化合物を黄色の油 (391 mg, 78%)として得、更に精製しないで使用した。HPLC (最大プロット) 92.1%; Rt 2.47分 UPLC/MS: (MS+) 339.3 ([M+H]+), (MS-) 337.4 ([M-H]-).
中間体 B5 : 4-フルオロ-2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-安息香酸
4-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル (1.00 g, 5.88 ミリモル)、1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロ-エタン (3.05 g, 11.76 ミリモル) 及び炭酸セシウム(2.87 g, 8.82 ミリモル) の混合物をDMSO (6 mL)中で調製し、60℃で18時間加熱した。その反応混合物をMTBE (100 mL)で希釈し、水 (2x50 mL) 及び食塩水 (50 mL)で洗浄した。水層をMTBE (100 ml)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮して黄色の油1.85 gを得た。その油をAcOH (6 mL)で吸収させ、60℃で加熱し、次いで亜鉛粉末 (1.15 g, 17.6 ミリモル) を1時間にわたって4回に分けて添加した。60℃で1時間撹拌した後、その反応混合物をDCM (50 mL)で希釈し、その懸濁液を濾過により除去した。濾液を水 (25 mL)及びNaOHの1N水溶液 (25 mL + pH=14に調節するためのNaOHの5N水溶液)で洗浄した。水層をDCM (25 mL) で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン/DCM) による精製後に、標題化合物を無色の油 (917 mg, 58%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.04-7.96 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 6.80 (tt, J = 51.6, 3.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) HPLC (最大プロット) 97.9%; Rt 4.43分
工程 2 : 4-フルオロ-2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-安息香酸
NaOHの5N水溶液 (1.96 mL, 9.82 ミリモル) をMeOH (10 mL)中の4-フルオロ-2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-安息香酸メチルエステル (884 mg, 3.27 ミリモル) の溶液に添加した。得られる混合物を室温で15時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水 (20 mL)で吸収させ、HCl の1N水溶液でpH=1まで酸性にした。沈澱を濾過し、水で3回洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物を白色の粉末 (661 mg, 79%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 6.73 (tt, J = 51.7, 3.5 Hz, 1H) HPLC (最大プロット) 96.8%; Rt 3.72分 UPLC/MS: (MS-) 255.2 ([M-H]-).
中間体 Z3 : (2-ブロモメチル-フェニル)-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノンと (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-クロロメチル-フェニル)-メタノンの混合物
中間体 Z5 : (2-フルオロ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
中間体 A9 : 6-フルオロ-5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン 塩酸塩
AcOH (40 mL)中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4.3 g; 19.2 ミリモル; 1 eq.)及び3-フルオロペンタン-2,4-ジオン (2.49 g; 21.1 ミリモル; 1.1 eq.)の溶液を室温で18時間撹拌した。3-フルオロペンタン-2,4-ジオン (0.45 g; 3.83 ミリモル; 0.2 eq.) を添加し、その反応混合物を1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEAと1M NaOH の間に分配し、水層をEAで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中10〜40% のEA) により精製して標題化合物 (3 g, 58%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.4%; Rt 3.83分 UPLC/MS: (MS+) 307.2 ([M+H]+).
工程 2 : 6-フルオロ-5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
DCM (20 mL) 中の6-フルオロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3.39 g; 11.1 ミリモル; 1 eq.) の溶液に2M HCl (10 mL; 20 ミリモル; 1.81 eq.) を添加し、得られる混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDCM 中ですり砕き、沈澱を濾過して標題化合物 (2 g, 80%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.6%; Rt 1.23分 UPLC/MS: (MS+) 207.1 ([M+H]+).
中間体 Z6 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-フルオロ-フェニル)-メタノン
中間体 B6 : (S)-3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
中間体 B7 : 2-(2-カルボキシ-フェノキシメチル)-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル
DCM (6 mL)中の2-ヒドロキシメチルモルホリン (720 mg; 6.15 ミリモル; 1 eq.)、ジ-tert-ブチルジカーボネート (2.01 g; 9.22 ミリモル; 1.5 eq.) 及び 4-(ジメチルアミノ) ピリジン (7.5 mg; 0.06 ミリモル; 0.01 eq.)の混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中0%〜30% EA) により精製して標題化合物 (633 mg, 47%)を無色の油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.09-3.73 (m, 3H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.62-3.38 (m, 3H), 3.06-2.83 (m, 1H), 2.83-2.57 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
工程 2 : 2-(2-カルボキシ-フェノキシメチル)-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチル エステル
THF (5 mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート (776 μL; 3.94 ミリモル; 2 eq.) の溶液をTHF (15 mL) 中のサリチル酸メチル (1 g; 6.57 ミリモル; 1 eq.) 及びtert-ブチル 2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート (641 mg; 2.95 ミリモル; 1.5 eq.)並びにトリフェニルホスフィン (1.03 g; 3.94 ミリモル; 2 eq.)の冷(0℃)溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EA/ヘプタン) により精製して2-(2-メトキシカルボニル-フェノキシメチル)-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得、これをTHF (10 mL)及びMeOH (10 mL)に溶解した。5M NaOH (1.97 mL; 9.86 ミリモル; 5 eq.)を添加し、得られる混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を1M NaOH とDCM の間に分配し、水層をDCM で洗浄した。水相を酸性にし、DCM で3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (411 mg, 34%)をオレンジ色の油として得、これを更に精製しないで使用した。HPLC (最大プロット) 89.4%; Rt 3.73分 UPLC/MS: (MS-) 336.1 ([M-H]-).
中間体 B8 : 3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
DMF (20 mL) 中の2-フルオロ-ベンズアルデヒド (0.85 mL; 8.06 ミリモル; 1 eq.)、3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.54 g mg; 8.86 ミリモル; 1.1 eq.)及びK2CO3 (2.23 g; 16.11 ミリモル; 2 eq.) の混合物を120 ℃で16時間撹拌した。3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (279 mg; 1.61 ミリモル; 0.2 eq.)を添加し、その反応混合物を室温で2日間撹拌した。その反応混合物をDCM で希釈し、水次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。Et2Oから再結晶して標題化合物 (1.03 g, 46%)を黄色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.4%; Rt 4.07分
工程 2 : 3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル 水 (10 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (1.85 g; 20.43 ミリモル; 5.5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (1.6 g; 13.37 ミリモル; 3.6 eq.)の溶液を1,4-ジオキサン (10 mL) 中の2-メチル-2-ブテン (3.71 mL)及び3-(2-ホルミル-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.03 g; 3.71 ミリモル; 1 eq.)の混合物に滴下して添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。ジオキサンを真空で蒸発させ、その混合物を水で希釈し、pHを0.1M HClで酸性にした。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物 (1.02 g, 94%)を白色の固体として得た。UPLC/MS: (MS-) 292.4 ([M-H]-).
中間体 B9 : 4-(2-カルボキシ-フェノキシ)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
NaH (55-65%; 44 mg; 1.09 ミリモル; 1.2 eq.) をTHF (15 mL)中の3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (200 mg; 0.91 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を室温で15分間撹拌し、その後に2-フルオロ-ベンズアルデヒド (113 mg; 0.91 ミリモル; 1 eq.) を滴下して添加した。その反応混合物を室温で15時間次いで60℃で更に4時間撹拌した。NaH (44 mg; 1.09 ミリモル; 1.2 eq.) を添加し、得られる混合物を60℃で2時間撹拌した。その溶液を食塩水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (DCM次いでEtOAc) により精製して標題化合物 (196 mg, 66%)を黄色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.38 (s, 1H), 7.74-7.62 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.08-4.80 (m, 2H), 4.16-3.98 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 1H), 3.42-2.95 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
工程 2 : 4-(2-カルボキシ-フェノキシ)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水 (4 mL)中の亜塩素酸ナトリウム (274 mg; 3.03 ミリモル; 5 eq.)及びリン酸二水素ナトリウム (291 mg; 2.42 ミリモル; 40 eq.) の溶液を1,4-ジオキサン (4 mL) 中の2-メチル-ブト-2-エン (0.5 mL)及び3-フルオロ-4-(2-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (196 mg; 0.61 ミリモル; 1 eq.) の溶液に滴下して添加し、得られる混合物を室温で3時間撹拌した。ジオキサンを真空で蒸発させ、pHを1M HClで酸性にした。その溶液を酢酸エチルで2回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (205 mg, 100%) を黄色の油として得た。UPLC/MS: (MS-) 338.2 ([M-H]-).
中間体 B10 : 3-(2-カルボキシ-フェノキシメチル)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
DMF (20 mL) 中の2-フルオロ-ベンズアルデヒド (0.85 mL; 8.06 ミリモル; 1 eq.)、3-ヒドロキシメチル-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.66 g; 8.86 ミリモル; 1.1 eq.)及びK2CO3 (2.23 g; 16.11 ミリモル; 2 eq.) の混合物を120 ℃で7日間撹拌した。その反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA, 95/5 〜60/40)により精製して標題化合物 (810 mg, 35%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 96.2%; Rt 4.15分
工程 2 : 3-(2-カルボキシ-フェノキシメチル)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
水 (8 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (1.37 g; 15.10 ミリモル; 5.5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (1.19 g; 9.89 ミリモル; 3.6 eq.) の溶液を1,4-ジオキサン (8 mL) 中の2-メチル-2-ブテン (2.7 mL) 及び3-(2-ホルミル-フェノキシメチル)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (800 mg; 2.75 ミリモル; 1 eq.)の混合物に滴下して添加し、得られる混合物を室温で1時間撹拌した。1,4-ジオキサンを真空で蒸発させ、水を添加し、pHを1M HClで酸性にした。沈澱を濾過して標題化合物 (827 mg, 98%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 100%; Rt 3.58 分 UPLC/MS: (MS-) 306.4 ([M-H]-).
中間体 B11 : 4-(2-カルボキシ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル (5 g; 21.83 ミリモル; 1 eq.) 及び亜リン酸トリエチルエステル (4.53 mL; 26.19 ミリモル; 1.2 eq.) の混合物を150 ℃で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮して標題化合物 (6.54 g, 定量的) を黄色の油として得た。HPLC (最大プロット) 88.8%; Rt 3.11分
工程 2 : 4-(2-メトキシカルボニル-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水素化ナトリウム (526 mg; 12.05 ミリモル; 1.2 eq.) をTHF (10 mL) 中の2-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-安息香酸メチルエステル (3.45 g; 12.05 ミリモル; 1.2 eq.) 及び15-クラウン-5 (60 μL; 0.30 ミリモル; 0.03 eq.) の冷(0℃)溶液に添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後にTHF (10 mL) 中の1-boc-ピペリジン-4-オン (2 g; 10.04 ミリモル; 1 eq.) の溶液を0℃で10分間にわたって滴下して添加した。その反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いで水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機相を1M (NaOH) 次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA, 95/5 〜50/50)により精製して標題化合物(450 mg, 14%) を白色の固体として得た。UPLC/MS: (MS+) 332.3 ([M+H]+).
工程 3 : 4-(2-カルボキシ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
1M NaOH (2 mL; 2 ミリモル; 6.63 eq.) をEtOH (2 mL) 中の4-(2-メトキシカルボニル-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (100 mg; 0.30 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDCM と1M HClの間に分配し、2相を分離した。水層をDCM で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (90 mg, 94%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.9%; Rt 4.37分 UPLC/MS: (MS-) 316.4 ([M-H]-).
中間体 B12 : 2-(1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル)-安息香酸
NaH (55-65%, 231 mg; 5.3 ミリモル; 1.2 eq.) をTHF (5 mL)中の2-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-安息香酸メチルエステル (中間体 B11 工程 1から) (1.52 g; 5.3 ミリモル; 1.2 eq.)及び15-クラウン-5 (26 μL; 0.13 ミリモル; 0.03 eq.) の冷(0℃)溶液に添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後にTHF (5 mL)中の1-メチル-ピペリジン-4-オン (500 mg; 4.42 ミリモル; 1 eq.)の溶液を0℃で10分間にわたって滴下して添加した。得られる混合物を室温で3.5 時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、EAで2回抽出した。合わせた有機物を1M NaOH 次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (DCM 〜DCM 中10% MeOH) により精製して標題化合物 (230 mg, 21%)を黄色の油として得た。UPLC/MS: (MS+) 246.3 ([M+H]+).
工程 2 : 2-(1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル)-安息香酸
1M NaOH (2 mL; 2 ミリモル; 4.9 eq.) をEtOH (2 mL) 中の2-(1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル)-安息香酸メチルエステル (100 mg; 0.41 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。pHを1M HClで5に調節し、その溶液を真空で濃縮して標題化合物を白色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。HPLC (最大プロット) 99.1%; Rt 1.69分
中間体 A10 : 5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
AcOH (3.1 mL) 中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (700 mg; 3.12 ミリモル; 1 eq.) 及びペンタン-2,4-ジオン (0.35 mL; 3.43 ミリモル; 1.1 eq.) の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液に注いだ。沈澱を濾過し、乾燥させて標題化合物 (890 mg, 97%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.8%; Rt 3.32分
工程 2 : 5,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (3.34 mL; 91.5 ミリモル; 29.9 eq.) を1,4-ジオキサン (8 mL) 中の5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (900 mg; 3.06 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮して標題化合物 (740 mg,定量的) を黄色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。UPLC/MS: (MS+) 189.2 ([M+H]+).
中間体 B13 : 3-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (948 mg; 8.44 ミリモル; 1.2 eq.)を1,4-ジオキサン (5 mL) 中の3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.46 g; 8.44 ミリモル; 1.2 eq.) の溶液に添加し、その溶液を室温で15分間撹拌し、その後に1,4-ジオキサン (5 mL) 中の2,4-ジフルオロ-ベンズアルデヒド (1 g; 7.04 ミリモル; 1 eq.) の溶液を滴下して添加した。その反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで水で希釈した。その溶液をDCM で2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (705 mg, 34%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 6.99-6.72 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 5.07-4.85 (m, 1H), 4.40 (ddd, J = 9.9, 6.4, 1.1 Hz, 2H), 4.10 (ddd, J = 9.9, 4.0, 1.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 96.4%; Rt 4.22分
工程 2 : 3-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水 (7 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (1.19 g; 13.13 ミリモル; 5.5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (1.03 g; 8.59 ミリモル; 3.6 eq.) の溶液を1,4-ジオキサン (7 mL) 中の2-メチル-2-ブテン (2.39 mL)及び3-(5-フルオロ-2-ホルミル-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (705 mg; 2.39 ミリモル; 1 eq.)の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、1,4-ジオキサンを真空で濃縮した。その水溶液を水で希釈し、pHを0.1M HClで酸性にした。沈澱を濾過し、乾燥させて標題化合物 (625 mg, 84%)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 7.6, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 5.25-4.87 (m, 1H), 4.41 (ddd, J = 10.1, 6.4, 1.2 Hz, 2H), 4.11 (ddd, J = 10.0, 4.0, 1.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 96.4%; Rt 3.60分
中間体 B14 : 4-(2-カルボキシ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
DMSO (20 mL)及び水 (20 mL)中の5-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン塩酸塩 (1.17 g; 4.83 ミリモル; 1.2 eq.)、炭酸ナトリウム10水和物 (2.13 g; 20.14 ミリモル; 5 eq.)及び2-フルオロ-ベンズアルデヒド (500 mg; 4.03 ミリモル; 1 eq.)の混合物を160 ℃で4時間撹拌した。その溶液をEAで希釈し、有機層を水で3回次いで食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中15% 〜33% のEA) により精製して標題化合物 (350 mg, 32%)を黄色の油として得た。HPLC (最大プロット) 97.9%; Rt 5.23分
工程 2 : 4-(2-ホルミル-フェニル)-7-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ACN 中の2-(5-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンズアルデヒド (350 mg; 1.29 ミリモル; 1 eq.)、ジ-tert-ブチルジカーボネート (309 mg; 1.41 ミリモル; 1.1 eq.) 及びジメチル-ピリジン-4-イル-アミン (31 mg; 0.26 ミリモル; 0.2 eq.)の溶液を室温で2時間次いで50℃で1時間撹拌した。真空での濃縮後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中5%〜25%)により精製して標題化合物 (160 mg, 33%)を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 97.9%; Rt 5.23分
工程 3 : 4-(2-カルボキシ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパンe-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水 (2 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (214 mg; 2.36 ミリモル; 5.5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (186 mg; 1.55 ミリモル; 3.6 eq.) の溶液を1,4-ジオキサン (2 mL) 中の4-(2-ホルミル-フェニル)-7-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (160 mg; 0.43 ミリモル; 1 eq.) の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌し、1,4-ジオキサンを真空で濃縮した。その水溶液を水で希釈し、pHを0.1M HClで酸性にし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (140 mg, 84%)を黄色の固体として得た。UPLC/MS: (MS+) 389.2 ([M+H]+).
中間体 B15 : (S)-3-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (434 mg; 3.87 ミリモル; 1.1 eq.)を1,4-ジオキサン (3 mL) 中の2,4-ジフルオロ-ベンズアルデヒド (500 mg; 3.52 ミリモル; 1 eq.)及び(S)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (779 mg; 3.87 ミリモル; 1.1 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で15分間撹拌した。その溶液を水で希釈し、DCM で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (208 mg, 18%)を白色の固体の固体として得た。HPLC (最大プロット) 92.8%; Rt 4.46分
工程 2 : (S)-3-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水 (2 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (320 mg; 3.54 ミリモル; 5.5 eq.)及びリン酸二水素ナトリウム (278 mg; 2.32 ミリモル; 3.6 eq.) の溶液を1,4-ジオキサン (2 mL) 中の2-メチル-2-ブテン (0.64 mL)及び(S)-3-(5-フルオロ-2-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (208 mg; 0.64 ミリモル; 1 eq.)の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、1,4-ジオキサンを真空で濃縮した。その水溶液を水で希釈し、pHを0.1M HClで酸性にした。その混合物をDCM で2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (202 mg, 93%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 94.3%; Rt 3.89分 UPLC/MS: (MS-) 338.4 ([M-H]-).
中間体 B16 : 2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-安息香酸
MeOH (1 mL) 及びTHF (1 mL) 中の2-(1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル)-安息香酸メチルエステル (中間体 B12 工程 1から) (130 mg; 0.53 ミリモル; 1 eq.) 及び10% Pd/C (約50% のH2O) (34 mg) の混合物をH2雰囲気 (10バール) 下で室温で3時間撹拌した。触媒を濾別し、その溶液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (97 mg, 74%) を白色の固体として得た。UPLC/MS: (MS+) 248.2 ([M+H]+).
工程 2 : 2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-安息香酸
EtOH (3 mL) 中の2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-安息香酸メチルエステル (97 mg; 0.39 ミリモル; 1 eq.)及び5M NaOH (2 mL)の混合物を60℃で4時間撹拌した。冷却後、その溶液を1M HClで中和し、凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。HPLC (最大プロット) 99.8% Rt 1.77 分 UPLC/MS: (MS+) 248.2 ([M+H]+).
中間体 B17 : 4-(2-カルボキシ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
MeOH (2 mL) 及びTHF (2 mL)中の4-(2-メトキシカルボニル-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (中間体 B11 工程 1 から) (350 mg; 1.06 ミリモル; 1 eq.) 及び10% Pd/C (約50% H2O) (67 mg) の混合物を室温で3時間にわたってH2雰囲気 (10バール) 下で撹拌した。触媒を濾別し、その溶液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (330 mg, 94%)を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 97.4%; Rt 5.20分
工程 2 : 4-(2-カルボキシ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
EtOH (3 mL) 中の4-(2-メトキシカルボニル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (330 mg; 0.99 ミリモル; 1 eq.) 及び1M NaOH (2 mL; 2 ミリモル; 2 eq.) の混合物を60℃で16時間撹拌した。pHを1M HClで酸性にし、その混合物をDCM で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物(295 mg, 93%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.8%; Rt 4.40分 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.17 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.31 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.80-1.57 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.28-1.14 (m, 2H).
中間体 B18 : 2-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-安息香酸塩酸塩
DMSO (3 mL) 中の2-フルオロ-安息香酸エチルエステル (200 mg; 1.19 ミリモル; 10 eq.)、(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ジメチル-アミン (149 mg; 1.19 ミリモル; 1 eq.) 及び炭酸セシウム (775 mg; 2.38 ミリモル; 2 eq.) の混合物を120 ℃で16時間撹拌した。その混合物をEAで希釈し、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (58 mg, 18%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 95.7%; Rt 1.80分
工程 2 : 2-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-安息香酸塩酸塩
THF (2 mL)及びEtOH (2 mL) 中の2-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-安息香酸エチルエステル (58 mg; 0.21 ミリモル; 1 eq.) 及び5M NaOH (0.43 mL; 2.13 ミリモル; 10 eq.) の混合物を室温で4時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。5M HClを添加し、その溶液を真空で濃縮して標題化合物を得、これを更に精製しないで使用した。
中間体 B19 : (1S,3R,5R)-3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (1.43 g; 12.7 ミリモル; 2.2 eq.)をTHF (10 mL) 中のtert-ブチル 3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート (2.63 g; 11.6 ミリモル; 2 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で15分間撹拌し、その後にTHF (10 mL) 中の2-フルオロベンゾニトリル (627 μL; 5.78 ミリモル; 1 eq.) の溶液を滴下して添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中10% 〜25% のEA) により精製して標題化合物 (2 g, 97%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.3%; Rt 4.91分 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.6, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.22-2.00 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
工程 2 : (1S,3R,5R)-3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル
5M NaOH (10 mL) 及びエチレングリコール (5 mL) 中の(1S,3R,5R)-3-(2-シアノ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.85 g; 5.63 ミリモル; 1.00 eq.) の混合物を6時間にわたって還流して撹拌した。その溶液をDCM で2回洗浄し、pHを5M HClで酸性にした。水層をEAで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をACN 中ですり砕き、沈澱を濾過して標題化合物 (110 mg, 6%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 97.2%; Rt 4.16分 UPLC/MS: (MS-) 346.2 ([M-H]-).
中間体 B20 : (1S,3R,5R)-3-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (1.63 g; 14.5 ミリモル; 1.1 eq.)をTHF (7 mL)中の(1R,5S)-3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3 g; 13.2 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を1時間にわたって還流して撹拌し、その後に穏やかな還流を維持して1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-ベンゼン (1.65 mL; 14.5 ミリモル; 1.1 eq.)を滴下して添加した。その反応混合物を更に1.5 時間にわたって還流して撹拌し、次いで水で希釈し、MTBEで2回抽出した。合わせた有機物を水次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中5%のEA) により精製して標題化合物 (4 g, 79%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.8%; Rt 5.91分
工程 2 : (1S,3R,5R)-3-(2-カルボキシ-5-フルオロ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ヘキサン中のnBuLi の1.6M溶液 (1.72 mL; 2.75 mL; 1.1 eq.) を15分間にわたってTHF (15 mL)中の(1S,3R,5R)-3-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1 g; 2.5 ミリモル; 1 eq.) の冷(-78℃)溶液に添加し、得られる混合物を-78 ℃で30分間撹拌し、その後に二酸化炭素をその反応液に吹き込んだ。吹き込みを維持しながらその反応混合物を室温に戻した。飽和NH4Cl 水溶液を添加し、続いてEA及び0.1M HClを添加した。2相を分離し、水層をEAで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン/EA から結晶化して標題化合物 (522 mg, 57%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 86.2%; Rt 4.36分 UPLC/MS: (MS-) 364.3 ([M-H]-).
中間体 B21 : 2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エトキシ]-安息香酸
DMF (50 mL)中の2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (1 g; 8.19 ミリモル; 1 eq.)、K2CO3 (3.4 g; 24.6 ミリモル; 3 eq.) 及び2-ブロモ-プロピオン酸メチルエステル (3.42 g; 20.5 ミリモル; 2.5 eq.) の混合物を120 ℃で45分間撹拌し、次いでEAで希釈した。その溶液を水で3回次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中15% 〜33% のEA) により精製して標題化合物 (1.56 g, 91%)を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 96.3%; Rt 3.18分
工程 2 : 2-(2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-プロパン-1-オール
ホウ水素化リチウム (458 mg; 21 ミリモル; 3 eq.)を1,4-ジオキサン (20 mL) 中の2-(2-ホルミル-フェノキシ)-プロピオン酸メチルエステル (1.46 mg; 7 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を室温で2時間撹拌した。EAによる希釈後、その溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (960 mg, 75%)を無色の油として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 1.0, 7.4 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59-4.33 (m, 3H), 3.56-3.40 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
工程 3 : 2-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンズアルデヒド
二酸化マンガン (4.02 g; 26.3 ミリモル; 5 eq.) をDCM (50 mL)中の2-(2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-プロパン-1-オール (960 mg; 5.3 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を室温で1.5 時間撹拌した。その懸濁液をセライト(登録商標)の短いプラグにより濾過した。その溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (705 mg, 74%)を無色の油として得た。UPLC/MS: (MS+) 181.1 ([M+H]+).
Tert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン (649 mg; 4.3 ミリモル; 1.1 eq.) を1,4-ジオキサン (20 mL) 中の2-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンズアルデヒド (705 mg; 3.91 ミリモル; 1 eq.)、DIEA (867 μL; 4.69 ミリモル; 1.2 eq.) 及び1H-イミダゾール (27 mg; 0.39 ミリモル; 0.1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を室温で10分間撹拌した。EAによる希釈後、その溶液を飽和NH4Cl 水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中20% 〜50% のEA) により精製して標題化合物 (690 mg, 60%)を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.47-10.33 (m, 1H), 7.72-7.55 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.84 - 0.75 (m, 9H), 0.04-0.07 (m, 6H).
工程 5 : 2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エトキシ]-安息香酸 水 (10 mL)中の亜塩素酸ナトリウム (1.17 g; 12.9 ミリモル; 5.5 eq.)及びリン酸二水素ナトリウム (1.01 g; 8.44 ミリモル; 3.6 eq.)の溶液を1,4-ジオキサン (10 mL)中の2-メチル-2-ブテン (2 mL)及び2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エトキシ]-ベンズアルデヒド (690 mg; 2.34 ミリモル; 1 eq.) の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で1.5 時間撹拌した。EAによる希釈後、その溶液を1M HClで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (690 mg, 95%)を白色の固体として得た。UPLC/MS: (MS-) 309.1 ([M-H]-).
中間体 B22 : 2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-エトキシ]-安息香酸
ACN (50 mL) 中の2-メチルアミノ-エタノール (2.5 g; 33.3 ミリモル; 1 eq.)、ジ-tert-ブチルジカーボネート (7.99 g; 36.6 ミリモル; 1.1 eq.)及びジメチル-ピリジン-4-イル-アミン (813 mg; 6.66 ミリモル; 0.2 eq.)の混合物を室温で16時間撹拌した。EAによる希釈後、その溶液を飽和NH4Cl 水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中25% 〜70% のEA) により精製して標題化合物 (4 g, 62%) を無色の油として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.70-4.61 (m, 1H), 3.46 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.80 (br s, 3H), 1.38 (br s, 9H).
工程 2 : [2-(2-ホルミル-フェノキシ)-エチル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (2.69 g; 24 ミリモル; 1.2 eq.)を1,4-ジオキサン (30 mL)中の(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (3.5 g; 20 ミリモル; 1 eq.) 及び2-フルオロ-ベンズアルデヒド (2.97 g; 24 ミリモル; 1.2 eq.) の溶液に少しずつ添加し、その反応混合物を室温で20分間撹拌した。EAによる希釈後、その溶液を水で2回次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中15% 〜50% のEA) により精製して標題化合物 (1.6 g, 29%) を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 89.3%; Rt 4.21分
工程 3 : 2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-エトキシ]-安息香酸
水 (25 mL)中の亜塩素酸ナトリウム (2.85 g; 31.5 ミリモル; 5.5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (2.47 g; 20.6 ミリモル; 3.6 eq.)の溶液を1,4-ジオキサン (25 mL) 中の2-メチル-2-ブテン (5.7 mL)及び[2-(2-ホルミル-フェノキシ)-エチル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.6 g; 5.73 ミリモル; 1 eq.) の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で1.5 時間撹拌した。EAによる希釈後、その溶液を1M HClで酸性にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (2.1 g, 93%) を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.59 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 0H), 7.16-7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03-6.94 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.54-3.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.96-2.86 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.42-1.31 (m, 9H).
中間体 A11 : 6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
アクリロニトリル (5.13 g, 96.9 ミリモル) を水 (40 mL)中の2-アミノ-2-メチルプロパン酸 (10 g, 96.9 ミリモル) 及び水酸化ナトリウム (3.9 g, 96.9 ミリモル) の冷(0℃)溶液に添加し、得られる混合物を室温で16時間撹拌した。AcOH (6 mL)を添加し、沈澱を濾過した。固体を95% EtOH (50 mL)に吸収させ、1時間にわたって0℃に冷却した。沈澱を濾過し、EtOH (25 mL)で洗浄し、乾燥させて標題化合物 (12 g, 80%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.37 (s, 1H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H).
工程 2 : 2-[(tert-ブトキシカルボニル)(2-シアノエチル)アミノ]-2-メチルプロパン酸 MeOH中の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムの40% 溶液 (12.85 g, 76.8 ミリモル) をアセトニトリル (700 mL) 中の2-[(2-シアノエチル)アミノ]-2-メチルプロパン酸 (12 g, 76.8 ミリモル) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。ジ-tert-ブチルジカーボネート (33.6 g, 153.6 ミリモル) を添加し、得られる混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水 (200 mL) に吸収させた。その水溶液をEt2Oで2回洗浄し、pHをクエン酸で3.5 に調節し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (16.5 g, 84%)を淡黄色の液体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40-1.37 (m, 15H).
工程 3 : メチル 2-[(tert-ブトキシカルボニル)(2-シアノエチル)アミノ]-2-メチルプロパノエート
ヨウ化メチル (12.5 mL, 193.2 ミリモル) をDMF (150 mL)中の2-[(tert-ブトキシカルボニル)(2-シアノエチル)アミノ]-2-メチルプロパン酸 (16.5 g, 64.4 ミリモル) 及びKHCO3 (12.9 g, 193.2 ミリモル) の混合物に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。水による希釈後、その溶液をヘキサン/EAの1/1 混合物で2回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (16.5 g, 95%) を黄色の油として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.61-3.55 (m, 5H), 2.71 (t, J = 6.76 Hz, 2H), 1.42-1.36 (m, 15H).
工程 5 : tert-ブチル 3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシレート
ヒドラジン塩酸塩 (4.95 g, 72.4 ミリモル) をEtOH (300 mL)中のtert-ブチル 4-シアノ-2,2-ジメチル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート (11.5 g, 48.2 ミリモル) の溶液に添加し、その反応混合物を85℃で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEA (200 mL) に吸収させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (EA中3%のMeOH) により精製して標題化合物 (5.5 g, 46%) をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 6H), 1.44-1.41 (m, 9H).
工程 6 : 6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン塩酸塩
AcOH (1.5 mL)中の3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg; 1.98 ミリモル; 1 eq.) 及び3-クロロ-ペンタン-2,4-ジオン (226 μL; 1.98 ミリモル; 1.00 eq.) の混合物を室温で1時間撹拌し、その後にHCl の32% 水溶液 (584 μL; 5.94 ミリモル; 3 eq.) を添加した。得られる混合物を4時間撹拌し、次いでiPrOH (6 mL)に注いだ。生成した沈澱を濾過し、乾燥させて標題化合物 (388 mg, 68%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.37 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.74 (s, 6H).HPLC (最大プロット) 98.1%, Rt 1.97 分 UPLC/MS: (MS+) 234.1 ([M+H]+).
中間体 D1 : 3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル塩酸塩
3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステル (716 mg, 3.14 ミリモル, WuXy AppTech) 及び9-フルオレニルメトキシカルボニル-N-ヒドロキシスクシンイミド (1058 mg, 3.14 ミリモル) の混合物を無水THF (11 mL)中で調製し、室温で2.5 時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮して黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後、標題化合物を白色のフォーム (1.36 g, 93%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 4.65-4.57 (m, 2H), 4.35-3.49 (m, 9H), 3.17-2.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).HPLC (最大プロット) 96.5%; Rt 5.07分 UPLC/MS: (MS+) 451.4 ([M+H]+).
工程 2 : 3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル塩酸塩
3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7,9-ジカルボン酸 7-tert-ブチルエステル 9-(9H-フルオレン-9-イルメチル) エステル (1.29 g, 2.76 ミリモル) を1,4-ジオキサン中のHCl の4N溶液(10 mL) に溶解した。得られる混合物を室温で1.5 時間撹拌し、次いで真空で濃縮して無色の油を得た。その油をEt2O (20 ml)で吸収させ、沈澱を生じた。沈澱を濾過し、Et2Oで2回洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物を白色の粉末 (1.06 g, 92%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47-7.31 (m, 4H), 4.61-4.44 (m, 2H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.02-3.84 (m, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 3H), 3.09-2.90 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 97.4%; Rt 2.94分 UPLC/MS: (MS+) 351.3 ([M+H]+).
中間体 A12 : 6-クロロ-5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン
DCM (100 mL) 中のBF3.Et2O の溶液(9.35 mL; 108 ミリモル; 2 eq.) を-30 ℃で50分間にわたってジエトキシメトキシ-エタン (18 mL; 108 ミリモル; 2 eq.) に滴下して添加した。その反応混合物をこの温度で更に40分間撹拌し、次いで室温に戻し、室温で1時間撹拌した。-78 ℃に冷却した後、1-クロロ-プロパン-2-オン (4.3 mL; 54 ミリモル; 1 eq.)続いてDIEA (28 mL; 162 ミリモル; 3 eq.)をその温度を-70 ℃より低い温度に保つような速度で滴下して添加した。得られる混合物を-70 ℃で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液に注いだ。2層を分離し、水相をDCM で抽出した。合わせた有機物を冷希H2SO4 次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (6 g, 48%) を褐色の油として得、これを更に精製しないで使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70-3.44 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.30-1.17 (m, 6H).
工程 2 : 6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
AcOH (26 mL) 中の3-アミノ-2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (5.8 g; 25.9 ミリモル; 1 eq.)及び3-クロロ-4,4-ジエトキシ-ブタン-2-オン (5.6 g; 25.9 ミリモル; 1 eq.) の溶液を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3 水溶液に注ぎ、生成した沈澱を濾過し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中30% EA)により精製して標題化合物 (1.7 g, 22%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 4.62-4.54 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).HPLC (最大プロット) 97.0%, Rt 3.93分 UPLC/MS: (MS+) 309.3 ([M+H]+).
工程 3 : 6-クロロ-5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン
HCl の32% 溶液 (1.79 mL)をAcOH (5.8 mL)中の6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.70 g; 5.51 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その溶液をDCM で希釈し、1M NaOHで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (900 mg, 78%) を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 4.09-3.98 (m, 4H), 3.70-3.53 (m, 1M), 2.55 (s, 3H).HPLC (最大プロット) 99.8%, Rt 1.20分 UPLC/MS: (MS+) 209.1 ([M+H]+).
中間体 A13 : 6-クロロ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン
標題化合物を中間体 A12 工程 2 (140 mg, 2%)の精製中に白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 4.67-4.58 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).HPLC (最大プロット) 96.4%, Rt 4.13分 UPLC/MS: (MS+) 309.2 ([M+H]+).
工程 2 : 6-クロロ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン
HCl の32% 溶液 (0.14 mL) をAcOH (0.5 mL)中の6-クロロ-7-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (140 mg; 0.44 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その溶液をDCM で希釈し、1M NaOHで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (80 mg, 86%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 4.12-4.03 (m, 4H), 3.73-3.57 (m, 1H), 2.80 (s, 3H).HPLC (最大プロット) 99.6%, Rt 1.33分 UPLC/MS: (MS+) 209.1 ([M+H]+).
中間体 Z7 : (6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン
中間体 B23 : 4-(2-カルボキシ-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (136 mg; 1.21 ミリモル; 1.5 eq.) を1,4-ジオキサン (10 mL)中の4-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (239 mg; 0.89 ミリモル; 1.1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を50℃で15分間撹拌した。室温に冷却した後、2-フルオロ-ベンズアルデヒド (100 mg; 0.81 ミリモル; 1 eq.)を添加し、その反応液を50℃で30分間撹拌した。その溶液を水で希釈し、EAで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10%〜30% のEA) により精製して標題化合物 (181 mg, 60%)を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 99.9%, Rt 5.02分 UPLC/MS: (MS+) 274.2 ([M-(Boc)+H]+).
工程 2 : 4-(2-カルボキシ-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水 (1 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (219 mg; 2.42 ミリモル; 5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (233 mg; 1.94 ミリモル; 4 eq.)の溶液を1,4-ジオキサン (4 mL)中の2-メチル-2-ブテン (1 mL)及び4-(2-ホルミル-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (181 mg; 0.48 ミリモル; 1 eq.)の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌し、1,4-ジオキサンを真空で濃縮した。その水溶液を水で希釈し、pHを0.1M HClで酸性にした。その混合物をDCM で2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (86 mg, 46%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 97.3%, Rt 4.39分 UPLC/MS: (MS-) 388.3 ([M-H]-).
中間体 Z8 : (6-クロロ-7-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン
中間体 B24 : 4-フルオロ-2-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルオキシ)-安息香酸
THF 中のLiAlH4の1M溶液 (9.7 mL; 9.7 ミリモル; 1.5 eq.)を0℃でTHF (20 mL) 中の9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン (1 g; 6.44 ミリモル; 1 eq.) の溶液に滴下して添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後にTHF 中のLiAlH4の1M溶液 (3 mL; 3 ミリモル; 0.47 eq.) を添加した。得られる混合物を室温で4時間撹拌した。水 (480 μL) 続いて1M NaOH (480 μL) 及び水 (1.44 mL)を添加した。その懸濁液をセライト(登録商標)の短いプラグにより濾過し、その溶液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (DCM 中5%〜30% のMeOH) により精製して標題化合物 (806 mg, 80%)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 5.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.87 (m, 3H), 3.74 (dt, J = 11.6, 0.9 Hz, 2H), 2.68- 2.63 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H), 1.57 (dq, J = 15.6, 1.3 Hz, 2H).
工程 2 : (1R,5S,7S)-7-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェノキシ)-9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン
tBuOK (416 mg; 3.7 ミリモル; 1.1 eq.) をTHF (10 mL)中の(1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-ol (530 mg; 3.4 ミリモル; 1 eq.)及び1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-ベンゼン (765 μL; 6.7 ミリモル; 2 eq.)の溶液に滴下して添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。tBuOK (416 mg; 3.7 ミリモル; 1.1 eq.) を添加し、得られる混合物を50℃で16時間撹拌した。水を添加し、その溶液をEAで3回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (EA / ヘプタン) により精製して標題化合物 (675 mg, 61%) を黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (dd,J = 8.8,6.4 Hz,1H),7.01 (dd,J = 11.2,2.9 Hz, 1H),6.72 (ddd,J = 8.8,8.1,2.8 Hz,1H),4.72 (quint,J = 6.2 Hz,1H),3.78 (dd,J = 11.0,2.3 Hz,2H),3.37-3.31 (m,2H),2.72 (d,J = 8.6 Hz,2H),2.49-2.40 (s,5H),1.72-1.53 (m,2H) HPLC (最大プロット) 95.9%,Rt 2.45分 UPLC/MS: (MS+) 330.2 及び332.2 ([M+H]+).
工程 3 : 4-フルオロ-2-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルオキシ)-安息香酸リチウム塩
ヘキサン中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液 (625 μL; 1 ミリモル; 1 eq.)を-78 ℃で10分間にわたってTHF (3 mL)中の(1R,5S,7S)-7-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェノキシ)-9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン (300 mg; 0.91 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を-78 ℃で30分間撹拌し、その後に二酸化炭素をその溶液に吹き込んだ。吹き込みを維持しながらその溶液を室温に戻し、次いで真空で濃縮して標題化合物を黄色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。UPLC/MS: (MS+) 296.2 ([M+H]+).
中間体 B25 : 3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tBuOK (136 mg; 1.2 ミリモル; 1.5 eq.)を10℃で1,4-ジオキサン (10 mL) 中の3-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (247 mg; 0.97 ミリモル; 1.2 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で15分間撹拌し、その後に2-フルオロ-ベンズアルデヒド (100 mg; 0.81 ミリモル; 1 eq.) を添加した。その反応混合物を100 ℃で3時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl 水溶液で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (DCM)により精製して標題化合物 (95 mg, 33%) を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 98.2%, Rt 4.87分
工程 2 : 3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水 (2 mL) 中の亜塩素酸ナトリウム (120 mg; 1.32 ミリモル; 5 eq.) 及びリン酸二水素ナトリウム (127 mg; 1.06 ミリモル; 4 eq.) の溶液を1,4-ジオキサン (2 mL) 中の2-メチル-2-ブテン (0.25 mL) 及び3-(2-ホルミル-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (95 mg; 0.26 ミリモル; 1 eq.) の混合物に滴下して添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、1,4-ジオキサンを真空で濃縮した。その水溶液を水で希釈し、pHを0.1M HCl で酸性にした。その混合物をEAで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (100 mg, 定量的) を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 93.5%, Rt 4.22分 UPLC/MS: (MS-) 374.3 ([M-H]-).
中間体 B26 : 5-フルオロ-2-(2-ピリダジン-3-イル-エトキシ)-安息香酸
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って4-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル及び2-ピリダジン-3-イル-エタノールから出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中10% のEAからEAまで) により精製して標題化合物 (60 mg, 23%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H).HPLC (最大プロット) 100%, Rt 2.84 分 UPLC/MS: (MS+) 277.2 ([M+H]+).
工程 2 : 5-フルオロ-2-(2-ピリダジン-3-イル-エトキシ)-安息香酸
NaOH (87 mg; 2.17 ミリモル; 10 eq.) をTHF (1 mL) 中の5-フルオロ-2-(2-ピリダジン-3-イル-エトキシ)-安息香酸メチルエステル (60 mg; 0.22 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その溶液を水で希釈し、0.1M HCl で酸性にし、DCM で3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (57 mg, 定量的) を黄色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。UPLC/MS: (MS+) 263.2 ([M+H]+).
中間体 Z9 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン
式(I)の化合物の調製
実施例 1 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 3 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体A3及び中間体B3から出発して調製した。水処理後に、粗標題化合物 (2.78 g) を淡黄色の固体として得、更に精製しないで次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.33 (m, 2H), 7.09-6.96 (m, 2H), 5.00-4.99 (m, 2H), 4.65 (br s, 2H), 4.56-4.49 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.90-1.65 (m, 4H), 1.41 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 95.6%, Rt 4.39 分 UPLC/MS: (MS+) 426.4 ([M-Boc+2H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (6.6 mL; 26.4 ミリモル; 5 eq.) を1,4-ジオキサン (30 mL)中の4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.78 g; 5.28 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDCM と飽和Na2CO3水溶液の間に分配し、2相を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (1.78 g, 79%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46-7.39 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 3H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.84 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.62 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 1.93-1.68 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 92.5%; Rt 2.69分 UPLC/MS: (MS+) 426.4 ([M+H]+).
実施例 4 : [2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 5 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-メタノン
実施例 6 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-メタノン
実施例 7 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-メタノン
実施例 8 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 9 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-イソプロポキシ-フェニル)-メタノン
実施例 10 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 11 : (2-ブトキシ-フェニル)-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 12 : (2-エトキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 13 : (2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 14 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 15 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-メチルスルファニル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 16 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(3,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 17 : (2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 18 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 19 : [2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 20 : [2-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 21 : (2-ブトキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.31 (m, 2H), 7.04-6.92 (m, 2H), 5.02 (s, 0.7H), 5.00 (s, 1.3H), 4.63 (br s, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 98.8%; Rt 3.74分 UPLC/MS: (MS+) 379.1 ([M+H]+).
実施例 22 : [2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 23 : 酢酸 2-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェニルエステル
実施例 24 : [2-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 25 : (2-メチルスルファニル-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 26 : (2-イソプロポキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 27 : (2-エトキシ-フェニル)-(6-エチル-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 28 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-メタノン
実施例 29 : (2-ベンジルオキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 30 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-イソブトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 31 : (5,6-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 32 : [2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-(5,6-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 33 : (5,6-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-メタノン
実施例 34 : (5-クロロ-2-エトキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 35 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 36 : [2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 37 : (2-エチルアミノ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 38 : [2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-(6,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 39 : (2-ピラゾール-1-イル-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 40 : [2-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 41 : (6,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-メタノン
実施例 42 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-イソプロポキシ-フェニル)-メタノン
実施例 43 : (2-トリフルオロメチル-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 44 : 2-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-安息香酸メチルエステル
実施例 45 : (5-ブロモ-2-エトキシ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 46 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 47 : [2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-(6-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 48 : (6-ブロモ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 49 : (2-ブロモ-フェニル)-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例50 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-メタノン
実施例51 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-メタンスルホニル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 52 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((R)-1-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って中間体Z4及びN-Boc-D-プロリノールから出発して調製した。質量指示分取HPLCによる精製後に、標題化合物を白色のフォーム (107 mg, 69%)として得た。HPLC (最大プロット) 95.8%, Rt 4.61分 UPLC/MS: (MS+) 526.3 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((R)-1-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン
DCM (5 mL)中の(R)-2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (90 mg; 0.17 ミリモル; 1 eq.)及び2M HCl (3 mL; 6 ミリモル; 35 eq.) の溶液を室温で18時間撹拌し、次いで濃縮、乾燥させた。1M NaOH を添加し、DCM で数回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。MTBEから結晶化して標題化合物 (30 mg, 41%) を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO) δ 7.46-7.39 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.82-4.54 (m, 2H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.84 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.61-2.58 (m, 5H), 1.73-1.30 (m, 4H) HPLC (最大プロット) 97.1%, Rt 2.65 分UPLC/MS: (MS+) 426.2 ([M+H]+).
実施例 53 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 54 : 1-{4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン
実施例 55 : [2-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 56 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 57 : (2-エトキシ-フェニル)-(6-フルオロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 58 : [2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-(6-フルオロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 59 : (6-フルオロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-メタノン
実施例 60 : (6-フルオロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 61 : [2-(アゼパン-4-イルオキシ)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 62 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-1-イル-フェニル)-メタノン
実施例 63 : [2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 64 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 65 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 66 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 67 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-メタノン
実施例 68 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 69 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 70 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 71 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例72 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 73 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 74 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
1H NMR (DMSO) δ 8.01 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 4.1, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.01 (m, 3H), 6.86 (td, J = 2.1, 8.4 Hz, H), 4.72 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 2.95 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.88 (s, 1.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H), 2.57 (s, 1.5H) HPLC (最大プロット) 99.7%, Rt 2.68分 UPLC/MS: (MS+) 466.4 ([M+H]+).
実施例 75 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(モルホリン-3-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン
THF 中のボラン-テトラヒドロフラン錯体の1M溶液 (8.65 mL; 8.65 ミリモル; 2 eq.) をTHF (10 mL) 中のモルホリン-3,4-ジカルボン酸 4-tert-ブチルエステル (1 g; 4.32 ミリモル; 1 eq.)の冷(0℃)溶液に添加し、得られる混合物を室温で1時間撹拌した。その溶液をEAで希釈し、飽和NaHCO3水溶液次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (EA/ヘプタン) により精製して標題化合物 (600 mg, 64%)を無色の油として得た。
工程 2 : 3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシメチル]-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチル エステル
標題化合物を方法Gに記載された操作に従ってtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート及び中間体Z4から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (DCM からDCM中20% のMeOHまで) により精製して標題化合物 (694 mg, 93%) を黄色の油として得、これを更に精製しないで使用した。HPLC (最大プロット) 97.3%, Rt 4.42分 UPLC/MS: (MS+) 542.6 及び544.6 ([M+H]+).
工程 3 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(モルホリン-3-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(3.2 mL; 12.7 ミリモル; 10 eq.) を1,4-ジオキサン (10 mL)中の3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシメチル]-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル (690 mg; 1.27 ミリモル; 1 eq.) の懸濁液に添加し、続いて水 (130 μL)を添加し、得られる混合物を室温で16時間撹拌した。真空での濃縮後に、残渣をDCM と1M NaOH の間に分配し、水層をDCM で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。EAから結晶化して標題化合物 (240 mg, 43%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.30 (m, 2H), 7.13-7.01 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 5.07-4.96 (m, 2H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.03-3.89 (m, 2H), 3.85- 3.76 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.31 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.95-2.76 (m, 5H), 2.69 (s, 1.1H), 2.61 (s, 1.9H), 1.94 (brs, 1H) HPLC (最大プロット) 94.4%, Rt 2.72分 UPLC/MS: (MS+) 442.5 ([M+H]+).
実施例 76 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 77 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((S)-1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 78 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((R)-1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 79 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-{4-フルオロ-2-[(R)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-メタノン
実施例 80 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((R)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Gに記載された操作に従ってN-tert-ブトキシカルボニル-(R)-(+)-3-ピロリジン及び中間体Z2から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (EA / ヘプタン, 1/4から1/1 まで) により精製して標題化合物 (640 mg, 44%)を黄色の油として得た。HPLC (最大プロット) 96.6%, Rt 4.50分 UPLC/MS: (MS+) 530.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((R)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
HCl (1.3 mL) を1,4-ジオキサン (10 mL)中の(R)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (700 mg; 1.32 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。その反応混合物をDCM で希釈し、0.1M NaOH で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (550 mg, 97%)を黄色のフォームとして得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.40-7.31 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.86- 4.76 (m, 2H), 4.62-4.43 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.84 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 1.5H), 2.57 (s, 1.5H), 2.07-1.89 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 97.2%, Rt 2.74分 UPLC/MS: (MS+) 430.4 ([M+H]+).
実施例 81 : [2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-(5,6,7-トリメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 82 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((R)-1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 83 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((S)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノンギ酸塩
標題化合物を方法Gに記載された操作に従ってN-boc-(S)-3-ヒドロキシピロリジン及び中間体Z2から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中20% から50% までのEA) により精製して標題化合物 (1 g, 95%) を黄色の油として得た。HPLC (最大プロット) 96.7%, Rt 4.51分 UPLC/MS: (MS+) 530.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((S)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノンギ酸塩
HCl (2.64 mL) を1,4-ジオキサン (10 mL) 中の(S)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.4 g; 2.64 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDCM に吸収させ、0.1M NaOH で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (48 mg, 4%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.91 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.63-4.42 (m, 2H), 3.35-3.21 (m, 1H), 3.08-2.85 (m, 3H), 2.83 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.61 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.16-1.97 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 93.3%, Rt 2.67分 UPLC/MS: (MS+) 430.4 ([M+H]+).
実施例 84 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Gに記載された操作に従ってtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び中間体Z2から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中20%のEAからEAまで) により精製して標題化合物 (321 mg, 38%)を黄色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.2%, Rt 4.58分 UPLC/MS: (MS+) 526.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピロリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-メタノンギ酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(1.5 mL; 5.99 ミリモル; 10 eq.) を1,4-ジオキサン (10 mL)中の3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (315 mg; 0.6 ミリモル; 1 eq.)の懸濁液に添加し、続いて水 (30 μL) を添加し、得られる混合物を室温で5時間撹拌した。真空での濃縮後に、残渣をDCM と1M NaOH の間に分配し、水層をDCM で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (51 mg, 18%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 97.4%, Rt 2.74分 UPLC/MS: (MS+) 426.4 ([M+H]+).
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (90 mg; 0.42 ミリモル; 4 eq.) をDCM (3 mL)中の(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピロリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-メタノンギ酸塩 (50 mg; 0.11 ミリモル; 1 eq.)、アセトン (47 μL; 0.64 ミリモル; 6 eq.)及びAcOH (7 μL; 0.13 ミリモル; 1.2 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その溶液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (47 mg, 76%) を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.30 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H), 5.07-4.92 (m, 2H), 4.63 (br s, 2H), 4.09-3.86 (m, 2H), 2.88 (d, J = 18.2 Hz, 4H), 2.65 (d, J = 23.0 Hz, 5H), 2.50-2.05 (m, 3H), 2.04-1.84 (m, 1H), 1.58 (dt, J = 13.2, 5.8 Hz, 1H), 1.02-0.81 (m, 6H) HPLC (最大プロット) 94.3%, Rt 2.92分 UPLC/MS: (MS+) 468.5 ([M+H]+).
実施例 85 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 86 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-{4-フルオロ-2-[(S)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-メタノン
実施例 87 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((S)-1-メチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 88 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((R)-1-メチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 89 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-{4-フルオロ-2-[(R)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-メタノン
実施例 90 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 91 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-{4-フルオロ-2-[1-(2-フルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-フェニル}-メタノン
実施例 92 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-メタノン
実施例 93 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-3-イル-フェニル)-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体A3及び3-(2-カルボキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (バイオ・ファーマ) から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色の粉末 (606 mg, 77%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.27 (m, 4H), 5.07-5.00 (m, 2H), 4.61-4.46 (m, 2H), 4.26-4.03 (m, 2H), 2.94-2.57 (m, 9H), 2.04 (br s, 1H), 1.75-1.47 (m, 3H), 1.33 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 99.8%, Rt 4.82分 UPLC/MS: (MS+) 510.6 ([M+H]+).
工程 2: (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-3-イル-フェニル)-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM / EtOH / 28%のアンモニア水溶液) による精製後に、標題化合物を淡黄色のフォーム (336 mg, 76%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46-7.39 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 2.97-2.75 (m, 5H), 2.74-2.37 (m, 6H), 2.20 (s, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.44-1.25 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 96.8%, Rt 2.80分 UPLC/MS: (MS+) 410.4 ([M+H]+).
実施例 94 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((3aR,6aS)-5-メチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 95 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 96 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-{4-フルオロ-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エトキシ]-フェニル}-メタノン
実施例 97 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 98 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-フェニル]-メタノン
実施例 99 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って中間体B6及び中間体Z4から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (EA/ヘプタン) により精製して標題化合物 (270 mg, 76%)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.32 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.01-5.00 (m, 2H), 4.63 (br s, 2H), 4.29-4.03 (m, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.63-1.38 (m, 2H), 1.42 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 99.1%, Rt 4.60分 UPLC/MS: (MS+) 526.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
DCM (2 mL)中の(S)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (270 mg; 0.51 ミリモル; 1 eq.) 及びTFA (2 mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物(176 mg, 81%) を白色のフォームとして得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.02-5.01 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 4.33 (br s, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 98.9%, Rt 2.85分 UPLC/MS: (MS+) 426.4 ([M+H]+).
実施例 100 : (6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体A11 及び中間体B3から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘプタンからヘプタン中50% のEAまで) により精製して標題化合物 (306 mg, 79%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.9%, Rt 5.18分 UPLC/MS: (MS+) 554.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (0.55 mL; 2.21 ミリモル; 4 eq.)を1,4-ジオキサン (6 mL) 中の4-[2-(6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (306 mg; 0.55 ミリモル; 1 eq.) の懸濁液に添加し、続いて水 (60 μL) を添加し、得られる混合物を室温で16時間撹拌した。1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (0.55 mL; 2.21 ミリモル; 4 eq.)を添加し、得られる混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮して標題化合物 (34 mg,定量的) をオレンジ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.09 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.37-7.17 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.85-4.67 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.06 (br s, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.87-1.71 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 99.8%, Rt 3.09分 UPLC/MS: (MS+) 454.5 ([M+H]+).
実施例 101 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(モルホリン-2-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B7及び中間体A3から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中40% から70% までのEA) により精製して標題化合物 (367 mg, 98%)を黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.30 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-4.96 (m, 2H), 4.84-4.53 (m, 2H), 4.19-3.98 (m, 2H), 3.91 (br s, 1H), 3.84-3.55 (m, 3H), 3.52-3.30 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.78-2.65 (m, 3H), 2.61 (s, 2H), 1.47-1.32 (m, 9H).) UPLC/MS: (MS+) 542.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(モルホリン-2-イルメトキシ)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (0.6 mL; 2.39 ミリモル; 4 eq.) を1,4-ジオキサン (3 mL) 中の2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシメチル]-モルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル (366 mg; 0.6 ミリモル; 1 eq.)の懸濁液に添加し、続いて水 (30 μL) を添加し、得られる混合物を室温で16時間撹拌した。1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (0.3 mL; 1.2 ミリモル; 2 eq.)を添加し、得られる混合物を室温で3時間撹拌した。真空で濃縮して標題化合物 (298 mg, 定量的) をオレンジ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.95-4.77 (m, 2H), 4.69-4.39 (m, 2H), 4.27-4.06 (m, 2H), 4.06-3.87 (m, 1H), 3.77-3.53 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.92-2.74 (m, 4H), 2.72-2.53 (m, 4H) HPLC (最大プロット) 99.5%, Rt 2.70分 UPLC/MS: (MS+) 442.4 ([M+H]+).
実施例 102 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
水素化ナトリウム (55-65%; 98 mg; 2.45 ミリモル; 1.2 eq.)をDMF (10 mL) 中の中間体Z4 (700 mg; 2.04 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を室温で5分間撹拌し、その後にエチルブロモジフルオロアセテート (315 μL; 2.45 ミリモル; 1.2 eq.) を添加した。その反応混合物を100 ℃(MW 加熱) で20分間撹拌し、次いでEAで希釈した。その溶液を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中の25% から35% までの酢酸エチル) により精製して標題化合物 (60 mg, 6%)を無色の油として得た。UPLC/MS: (MS+) 464.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
ホウ水素化リチウム (2.81 mg; 0.13 ミリモル; 1 eq.)を1,4-ジオキサン (1 mL)中の [2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-ジフルオロ-酢酸エチルエステル (60 mg; 0.13 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を室温で1.5 時間撹拌した。その溶液をEAで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中30% から75% までのEA) 続いてACN からの結晶化により精製して標題化合物 (12 mg, 22%) を得た。HPLC (最大プロット) 98.4%, Rt 3.46分 UPLC/MS: (MS+) 423.2 ([M+H]+).
実施例 103 : 2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-2,2-ジフルオロ-アセトアミド
実施例 104 : [2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノンギ酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B8及び中間体A3から出発して調製した。処理後、残渣をACN からの再結晶により精製して標題化合物 (1.07 g, 66%)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 5.03-5.02 (m, 2H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.62 (s, 2H) HPLC (最大プロット) 99.1%, Rt 4.24分 UPLC/MS: (MS-) 496.5 ([M-H]-).
工程 2 : [2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ- シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノンギ酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (2.51 mL; 10.04 ミリモル; 5 eq.) を1,4-ジオキサン (15 mL)中の3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1 g; 2.01 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を室温で3.5 時間撹拌した。1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (1 mL; 4 ミリモル; 2 eq.)を添加し、その反応混合物を室温で2.5 時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを塩基性にした。その溶液をDCM で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (60 mg, 7%)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.29-4.23 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.60 (s, 2H) HPLC (最大プロット) 97.3%, Rt 2.45分 UPLC/MS: (MS+) 398.4 ([M+H]+).
実施例 105 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-1-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 106 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 107 : (6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 108 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-アゼチジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 109 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B9及び中間体A3から出発して調製した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中50% から100%までのEA) により精製して標題化合物 (1.07 g, 66%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC (最大プロット) 93.8%, Rt 4.44分 UPLC/MS: (MS+) 544.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (10 mL; 400 ミリモル; 136 eq.)を4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (160 mg; 0.29 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEt2O中ですり砕き、濃縮、乾燥して標題化合物 (140 mg, 99%)を淡黄色の固体として得た。UPLC/MS: (MS+) 444.4 ([M+H]+).
工程 3 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
DCE (1.5 mL)中の(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩 (124 mg; 0.26 ミリモル; 1 eq.)、パラホルムアルデヒド (70 mg; 0.78 ミリモル; 1 eq.)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (110 mg; 0.52 ミリモル; 2 eq.) 及びAcOH (30 μL; 0.52 ミリモル; 2 eq.)の混合物を1.5 時間にわたって還流して撹拌した。その反応混合物を飽和Na2CO3水溶液で希釈し、EAで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (20 mg, 6%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 97.0%, Rt 2.70分 UPLC/MS: (MS+) 458.4 ([M+H]+).
実施例 110 : [2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B10 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、残渣をACN からの再結晶により精製して標題化合物 (952 mg, 71%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.33 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 5.00-4.99 (m, 2H), 4.61-4.59 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.36 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 97.3%, Rt 4.26分 UPLC/MS: (MS+) 5.12.5 ([M+H]+).
工程 2 : 2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン塩酸塩
TFA (5 mL)及びDCM (5 mL)中の3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (920 mg; 1.8 ミリモル; 1 eq.) の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (10 mg, 1%)を黄色のガムとして得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 2H), 5.09 (s, 0.6H), 5.05 (s, 1.4H), 4.83 (s, 1.4H), 4.70 (s, 0.6H), 4.43-4.27 (m, 3H), 3.93-3.78 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.78 (s, 1H) HPLC (最大プロット) 99.3%, Rt 2.65分 UPLC/MS: (MS+) 412.4 ([M+H]+).
実施例111 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体A4及び中間体B3から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を淡黄色のフォーム (177 mg, 82%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 0.55H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 0.45H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 0.45H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 0.55H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.11-6.97 (m, 2H), 5.04 (s, 0.9H), 5.01 (s, 1.1H), 4.69 (br s, 2H), 4.59-4.49 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.42 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 100%, Rt 4.26分 UPLC/MS: (MS+) 498.5 ([M+H]+).
工程 2: (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って4-[2-(6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。標題化合物を更に精製しないで淡黄色のフォーム (112 mg, 82%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 0.55H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 0.45H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 0.45H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 0.55H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.09-6.94 (m, 2H), 5.04 (s, 0.9H), 5.01 (s, 1.1H), 4.70 (br s, 2H), 4.51-4.40 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 3H), 1.75-1.58 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 99.9%, Rt 2.27分 UPLC/MS: (MS+) 398.4 ([M+H]+).
実施例112 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例113 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル塩酸塩 (ケム・イムペックス) から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (181 mg, 92%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.46-7.27 (m, 4H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.14-3.94 (m, 2H), 3.56 (br s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.65-2.56 (m, 4H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.44-1.38 (m, 9H) HPLC (最大プロット) 99.4%, Rt 3.80分UPLC/MS: (MS+) 551.5 ([M+H]+), (MS-) 549.6 ([M-H]-).
工程 2: (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。熱EtOHからの結晶化による精製後に、標題化合物を白色の粉末 (64 mg, 45%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.46-7.27 (m, 4H), 5.06-5.00 (m, 2H), 4.63-4.58 (m, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.65 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.59-1.35 (m, 4H) HPLC (最大プロット) 99.2%, Rt 2.40分 UPLC/MS: (MS+) 451.5 ([M+H]+).
実施例 114 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 115 : (6-クロロ-1,1,5,7-テトラメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 116 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Cに記載された操作に従って中間体Z3及び2-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (アポロ・サイエンティフィック) から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (177 mg, 85%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.28 (m, 4H), 5.11-4.90 (m, 2H), 4.71-4.49 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.93-2.59 (m, 9H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 9H), 0.94-0.86 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 99.9%, Rt 3.70 分 UPLC/MS: (MS+) 539.6 ([M+H]+), (MS-) 537.7 ([M-H]-).
工程 2: (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-2-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。熱ACN からの結晶化による精製後に、標題化合物を白色の粉末 (62 mg, 49%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 4H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.64-4.50 (m, 2H), 3.56 (br s, 2H), 2.91 (s, 1.9H), 2.85 (s, 1.1H), 2.82-2.63 (m, 4.1H), 2.60 (s, 1.9H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.66 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 0.91-0.84 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 98.9%, Rt 2.30分 UPLC/MS: (MS+) 439.4 ([M+H]+) 融点: 195-200 ℃(ACN)
実施例 117 : 1-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-ピペラジン-2-オン
水素化ナトリウム (55-65%, 21 mg, 0.54 ミリモル) を無水THF (3 mL)中の3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (107 mg, 0.54 ミリモル) の溶液に添加した。得られる混合物を室温で45分撹拌し、次いで中間体 Z3 (150 mg, 0.36 ミリモル) を添加した。室温で24時間撹拌した後、その反応混合物をTHF/DCM (2:1, 150 mL) で希釈し、食塩水 (100 mL) で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM/THF)による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (101 mg, 52%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.33 (m, 4H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.90 (s, 1.9H), 2.84 (s, 1.1H), 2.69 (s, 1.1H), 2.61 (s, 1.9H), 1.47-1.41 (m, 9H) HPLC (最大プロット) 98.7%, Rt 3.95分 UPLC/MS: (MS+) 539.5 ([M+H]+), (MS-) 537.5 ([M-H]-).
工程 2: 1-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-ピペラジン-2-オン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。ACN からの結晶化による精製後に、標題化合物を白色の粉末 (34 mg, 44%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.47-7.32 (m, 4H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.90 (s, 1.9H), 2.84 (s, 1.1H), 2.68 (s, 1.1H), 2.60 (s, 1.9H) HPLC (最大プロット) 99.2%, Rt 2.48分 UPLC/MS: (MS+) 439.4 ([M+H]+), (MS-) 437.4 ([M-H]-) 融点: 176-183 ℃(ACN)
実施例 118 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル-フェニル)-メタノン
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (170 mg, 88%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 4H), 5.03-4.97 (m, 2H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.31-3.14 (m, 4H), 2.91 (s, 1.9H), 2.85 (s, 1.1H), 2.70 (s, 1.1H), 2.61 (s, 1.9H), 2.60-2.52 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 9H)HPLC (最大プロット) 98.4%, Rt 3.55分 UPLC/MS: (MS+) 539.5 ([M+H]+), (MS-) 537.5 ([M-H]-).
工程 2: (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル-フェニル)-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。熱ACN 中のスラリー化による精製後に、標題化合物をオフホワイトの粉末 (87 mg, 67%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 4H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.91 (s, 1.8H), 2.85 (s, 1.2H), 2.72-2.54 (m, 11H), 1.62-1.51 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 99.6%, Rt 2.20分 UPLC/MS: (MS+) 439.4 ([M+H]+) 融点: 185-192 ℃ (ACN)
実施例 119 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-4-イリデンメチル-フェニル)-メタノン
標題化合物を方法Fに記載された操作に従って中間体B11 及び中間体A3から出発して調製した。処理後に、残渣をACN からの再結晶により精製して標題化合物 (80 mg, 58%) を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.31 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.00 (s, 0.7H), 4.99 (s, 1.3H), 4.46 (s, 1.3H), 4.43 (s, 0.7H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 6H) HPLC (最大プロット) 98.8%, Rt 4.84分 UPLC/MS: (MS+) 522.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-4-イリデンメチル-フェニル)-メタノン
DCM (1 mL)中の4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジリデン]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (80 mg; 0.15 ミリモル; 1 eq.)及びTFA (1 mL)の混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (40 mg, 62%) を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 5.01-5.00 (m, 2H), 4.47-4.45 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.85-2.78 (m, 5H), 2.69 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 96%, Rt 2.63分 UPLC/MS: (MS+) 422.2 ([M+H]+).
実施例 120 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((R)-2-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び(R)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン/EtOAc)による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (150 mg, 76%)として得た。HPLC (最大プロット) 97.2%, Rt 3.55分 UPLC/MS: (MS+) 539.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((R)-2-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って(R)-4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。熱ACN からの結晶化による精製後に、標題化合物をオフホワイトの粉末 (55 mg, 47%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 4H), 5.11-4.91 (m, 2H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.91 (s, 1.8H), 2.85 (s, 1.2H), 2.71-2.56 (m, 6H), 2.54-2.38 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.21-1.94 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 99.1%, Rt 2.31分 UPLC/MS: (MS+) 439.3 ([M+H]+).
実施例 121 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-2-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び(S)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン/EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (159 mg, 80%)として得た。HPLC (最大プロット) 97.2%, Rt 3.55分 UPLC/MS: (MS+) 539.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-2-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って(S)-4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。熱ACN からの結晶化による精製後に、標題化合物をオフホワイトの粉末 (54 mg, 48%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 4H), 5.11-4.91 (m, 2H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.91 (s, 1.8H), 2.85 (s, 1.2H), 2.71-2.56 (m, 6H), 2.54-2.38 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.21-1.94 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 98.9%, Rt 2.29分 UPLC/MS: (MS+) 439.3 ([M+H]+).
実施例 122 : 2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-2,2-ジフルオロ-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン
1-メチル-ピペラジン (1.23 g; 12.3 ミリモル; 5 eq.) をTHF (50 mL) 中のブロモ-ジフルオロ-酢酸エチルエステル (500 mg; 2.46 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEAに吸収させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (450 mg, 71%)を黄色の油として得た。
工程 2 : 2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-2,2-ジフルオロ-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン
NaH (55-65%, 16 mg; 0.4 ミリモル; 1.1 eq.) をDMF (2 mL)中の中間体 Z4 (125 mg; 0.36 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、得られる混合物を室温で5分間撹拌し、その後に2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン (94 mg; 0.36 ミリモル; 1 eq.) を添加した。その反応混合物を90℃で2時間撹拌した。真空での濃縮後に、質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (30 mg, 16%)を白色のフォームとして得た。HPLC (最大プロット) 94.3%, Rt 2.95分 UPLC/MS: (MS+) 519.3 ([M+H]+).
実施例 123 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イリデンメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 124 : (5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 125 : [2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及びピペリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン/EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (168 mg, 85%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.27 (m, 4H), 5.14-4.80 (m, 3H), 4.67-4.47 (m, 2H), 3.75-3.33 (m, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.65-2.50 (m, 3H), 2.27 (br s, 3H), 1.62-1.18 (m, 13H) HPLC (最大プロット) 97.9%, Rt 3.49分 UPLC/MS: (MS+) 539.5 ([M+H]+), (MS-) 537.5 ([M-H]-).
工程 2 : [2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
{1-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (160 mg, 0.30 ミリモル) をジオキサン中のHCl の4N溶液(2 mL, 8 ミリモル) に添加し、続いて水 (0.5 mL)を添加した。得られる混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水 (5 mL)及びNaOHの1N水溶液 (15 mL)で吸収させ、次いでDCM (2x25 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。ACN からの結晶化による精製後に、標題化合物を白色の粉末 (46 mg, 35%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.47-7.31 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.42 (br s, 2H), 2.85 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.70-2.43 (m, 5H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.02-0.83 (m, 1H), 0.83-0.65 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 99.4%, Rt 2.21分 UPLC/MS: (MS+) 439.3 ([M+H]+) 融点: 165-170 ℃(ACN)
実施例 126 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-ジメチルアミノ-アゼチジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 127 : [2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B13 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (472 mg, 95%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.4%, Rt 4.41分 UPLC/MS: (MS+) 516.2 ([M+H]+).
工程 2 : [2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
DCM (4 mL)中の3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (472 mg; 0.91 ミリモル; 1 eq.)及びTFA (4 mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られる固体を水中ですり砕き、濾過して標題化合物 (70 mg, 18%) を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.31 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.38 (dt, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.63 (s, 2H) HPLC (最大プロット) 94.9%, Rt 2.56分 UPLC/MS: (MS+) 416.2 ([M+H]+).
実施例 128 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(5-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B14 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中25% から50% までのEA) により精製して標題化合物 (90 mg, 42%) を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 88.2%, Rt 5.29分 UPLC/MS: (MS+) 593.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(5-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(0.38 mL; 1.52 ミリモル; 10 eq.) 中の4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェニル]-7-トリフルオロメチル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (90 mg; 0.15 ミリモル; 1 eq.) の懸濁液を室温で3時間撹拌した。1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(0.38 mL; 1.52 ミリモル; 10 eq.) を添加し、その反応混合物を室温で45分間撹拌した。真空での濃縮後に、質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (14 mg, 17%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) 10.12 (br s, 2H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.67-4.28 (m, 3H), 4.22-3.74 (m, 4H), 3.62-3.45 (m, 2H), 2.85 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.62 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 94.6%, Rt 2.94分 UPLC/MS: (MS+) 493.2 ([M+H]+).
実施例 129 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((S)-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B15 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (288 mg, 91%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.8%, Rt 4.73分UPLC/MS: (MS+) 544.3 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((S)-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
DCM (3 mL)中の(S)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (288 mg; 0.53 ミリモル; 1 eq.)及びTFA (3 mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られる固体を水中ですり砕き、濾過して標題化合物 (82 mg, 35%) をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 1H), 6.78-6.68 (m, 2H), 5.01-4.99 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.29- .23 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.78-1.56 (m, 3H), 1.51-1.36 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 98.7%, Rt 2.82分 UPLC/MS: (MS+) 444.4 ([M+H]+).
実施例 130 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェニル]-メタノン
実施例 131 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-メタノン
標題化合物を方法Fに記載された操作に従って中間体B17 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (210 mg, 47%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.8%, Rt 4.93分 UPLC/MS: (MS+) 524.5 ([M+H]+)
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-4-イルメチル-フェニル)-メタノン
DCM (2 mL)中の4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (210 mg; 0.4 ミリモル; 1 eq.)及びTFA (2 mL)の混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (131 mg, 77%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.24 (m, 4H), 5.04-5.01 (m, 2H), 4.51 (s, 1.3H), 4.48 (s, 0.7H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.61-2.57 (m, 4H), 2.53-2.43 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 4H), 1.19-1.06 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 100%, Rt 2.75分 UPLC/MS: (MS+) 424.4 ([M+H]+).
実施例 132 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(4-フルオロ-2-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-メタノン二塩酸塩
中間体B4 (80%, 391 mg, 0.92 ミリモル)、中間体 A3 (287 mg, 1.11 ミリモル)、T3P (DMF中50%, 1.00 mL, 1.68 ミリモル) 及びDIEA (0.47 mL, 2.77 ミリモル) の混合物を無水DMF (6 mL)中で調製し、60℃で24時間加熱した。その反応混合物をNaOHの1N水溶液で希釈し、EtOAc (50 + 25 mL) で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン/EtOAc) による精製後に、標題化合物を黄色のフォーム (141 mg, 24%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.31 (m, 1H), 7.19-6.92 (m, 2H), 5.01-4.95 (m, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.43-2.29 (m, 4H), 1.37 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 84.6%, Rt 3.46分 UPLC/MS: (MS+) 543.5 ([M+H]+), (MS-) 541.5 ([M-H]-).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(4-フルオロ-2-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-メタノン二塩酸塩
4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (133 mg, 0.21 ミリモル) をジオキサン中のHCl の4N溶液 (2mL, 8.0 ミリモル) 及び水 (0.4 mL)の混合物に添加した。室温で1時間撹拌した後、その反応混合物をNaOHの1N水溶液 (15 mL)で希釈し、DCM (3x25 mL) で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM / EtOH / 28%のアンモニア水溶液) による精製後に、親化合物を白色の固体として得た。その固体をDCM (2 ml)に溶解し、次いでEt2O中のHCl の2N溶液(0.5 mL)、続いてEt2O (2 mL) を添加した。沈澱を濾過し、Et2Oで3回洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物を白色の粉末 (34 mg, 32%)として得た。1H NMR (D2O) δ 7.76-7.67 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.40-3.21 (m, 8H), 2.80 (s, 1.5H), 2.76 (s, 1.5H), 2.63 (s, 1.5H), 2.57 (s, 1.5H) HPLC (最大プロット) 99.9%, Rt 2.39分 UPLC/MS: (MS+) 443.4 ([M+H]+), (MS-) 441.4 ([M-H]-).
実施例 133 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-メタノン
実施例 134 : {2-[(1S,3R,5R)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)オキシ]-フェニル}-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B19 及び中間体A3から出発して調製した。完結後に、水を添加し、沈澱を濾過して標題化合物 (114 mg, 65%)を淡黄色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.9%, Rt 4.76分 UPLC/MS: (MS+) 552.3 ([M+H]+)
工程 2 : {2-[(1S,3R,5R)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)オキシ]-フェニル}-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
(1S,3R,5R)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (114 mg; 0.21 ミリモル; 1 eq.) 及び1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (2 mL; 8 ミリモル; 38.7 eq.)の混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を0.1M NaOH で希釈し、DCM で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。ACN から結晶化して標題化合物 (66 mg, 71%) を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49-7.35 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 1H), 7.10-6.92 (m, 2H), 4.96-4.67 (m, 3H), 4.67-4.40 (m, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.84 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.62 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.43-2.15 (m, 1H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 22H), 1.55-1.32 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 98.4%, Rt2.66分 UPLC/MS: (MS+) 452.2 ([M+H]+).
実施例 135 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-ピロリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-メタノン
水素化ナトリウム (55-65%; 23.4 mg; 0.54 ミリモル; 1.5 eq.)をTHF (3 mL)中の(S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (100 mg; 0.54 ミリモル; 1.5 eq.) の溶液に添加し、その混合物を室温で30分間撹拌し、その後に中間体Z3 (150 mg; 0.36 ミリモル; 1 eq.) を添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでDCM で希釈した。その溶液を水次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (60 mg, 32%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 100%, Rt 4.36 分
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-ピロリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-メタノン
DCM (2 mL)中の(S)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジルオキシ]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (60 mg; 0.11 ミリモル; 1 eq.)及びTFA (2 mL)の混合物を室温で15分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物 (49mg, 定量的) をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.46-7.33 (m, 4H), 5.02-4.95 (m, 2H), 4.68-4.46 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 3.26-2.97 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 3H), 2.70-2.58 (m, 3H), 1.96-1.59 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 100%, Rt 2.56 分 UPLC/MS: (MS+) 426.2 ([M+H]+).
実施例 136 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-ピペリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-メタノン
水素化ナトリウム (55-65%; 23.4 mg; 0.54 ミリモル; 1.5 eq.) をTHF (3 mL)中の(S)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (108 mg; 0.54 ミリモル; 1.5 eq.)の溶液に添加し、その混合物を室温で30分間撹拌し、その後に中間体Z3 (150 mg; 0.36 ミリモル; 1 eq.) を添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでDCM で希釈した。その溶液を水次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/EA)により精製して標題化合物 (50 mg, 26%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 99.2%, Rt 4.71分 UPLC/MS: (MS+) 540.5 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-((S)-ピペリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-メタノン
DCM (2 mL)中の(S)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (50 mg; 0.09 ミリモル; 1 eq.)及びTFA (2 mL)の混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水に吸収させ、pHを5M NaOH で塩基性にし、DCM で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物 (40 mg, 98%) をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 4H), 5.03-4.88 (m, 2H), 4.63-4.47 (m, 4H), 3.63-3.30 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 5H), 2.62-2.53 (m, 3H), 1.83-0.72 (m, 7H) HPLC (最大プロット) 100%, Rt 2.63分 UPLC/MS: (MS+) 440.2 ([M+H]+).
実施例 138 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 139 : [2-((S)-アゼパン-4-イルオキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って中間体Z2及び4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中50% から80% までのEA) 続いてキラル分離(SFC -キラルセルOJ-H) により精製して標題化合物 (180 mg, 28%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 90.6%, Rt 4.96分 UPLC/MS: (MS+) 558.5 ([M+H]+).
工程 2 : [2-((S)-アゼパン-4-イルオキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノンギ酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(2 mL)中の(S)-4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-アゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (180 mg; 1.11 ミリモル; 1 eq.)の溶液を室温で16時間撹拌した。残渣を0.1M NaOH で希釈し、DCM で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (38 mg, 7%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.5, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.93-4.72 (m, 3H), 4.54 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 3.03-2.75 (m, 6.7H), 2.62 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 2.11-1.49 (m, 6.3H) HPLC (最大プロット) 90.3%, Rt 2.91分 UPLC/MS: (MS+) 458.4 ([M+H]+).
実施例 140 : [2-((R)-アゼパン-4-イルオキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
標題化合物を実施例139 工程1に記載されたキラル分離中に白色の固体として単離した
(173 mg, 28%) 。HPLC (最大プロット) 99.2%, Rt 4.95分 UPLC/MS: (MS+) 558.5 ([M+H]+).
工程 2 : [2-((R)-アゼパン-4-イルオキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(2 mL)中の(R)-4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-アゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (173 mg; 0.31 ミリモル; 1 eq.) の溶液を室温で16時間撹拌した。残渣を0.1M NaOHで希釈し、DCM で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (27 mg, 17%) を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.5, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.88-4.72 (m, 2H), 4.54 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 3.10-2.74 (m, 7H), 2.61 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 2.11-1.49 (m, 6H) HPLC (最大プロット) 96.2%, Rt 2.91分 UPLC/MS: (MS+) 458.4 ([M+H]+).
実施例 141 : {2-[(1S,3R,5R)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)オキシ]-4-フルオロ-フェニル}-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B20 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中20% から60% までのEA) により精製して標題化合物 (532 mg, 85%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 96.2%, Rt 5.00分 UPLC/MS: (MS+) 570.3 ([M+H]+).
工程 2 : {2-[(1S,3R,5R)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)オキシ]-4-フルオロ-フェニル}-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(5 mL; 20.00 ミリモル; 21.4 eq.)及びMeOH (1 mL) 中の(1S,3R,5R)-3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (532 mg; 0.93 ミリモル; 1 eq.)の溶液を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。水を添加し、得られる溶液を真空で濃縮した。残渣をトルエン中で懸濁させ、真空で濃縮した。iPrOH から結晶化して標題化合物 (116 mg, 25%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2H), 7.40 (ddd, J = 8.4, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 4.58 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.29 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.13 - 1.67 (m, 6H) HPLC (最大プロット) 99.8%, Rt 2.84分 UPLC/MS: (MS+) 470.4 ([M+H]+).
実施例 142 : {2-[(1S,3R,5R)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)オキシ]-4-フルオロ-フェニル}-(6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B20 及び中間体A4から出発して調製した。処理後、ヘプタン/MTBE からの結晶化により精製して標題化合物 (135 mg, 76%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 97.5%, Rt 4.58分 UPLC/MS: (MS+) 542.2 ([M+H]+).
工程 2 : {2-[(1S,3R,5R)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)オキシ]-4-フルオロ-フェニル}-(6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(1 mL; 4 ミリモル; 16 eq.)及びMeOH (5 mL) 中の (1S,3R,5R)-3-[2-(6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (135 mg; 0.25 ミリモル; 1 eq.) の溶液を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。水を添加し、得られる溶液を真空で濃縮した。残渣をトルエン中で懸濁させ、真空で濃縮した。iPrOH から結晶化して標題化合物 (27 mg, 22%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.60 (dd, J = 4.9, 2.3 Hz, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.62 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.6, 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (br s, 3H), 4.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.29 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.08-1.71 (m, 6H) HPLC (最大プロット) 96.7%, Rt 2.44分 UPLC/MS: (MS+) 442.3 ([M+H]+).
実施例 143 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B21 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中15% から30% までのEA) により精製して標題化合物 (540 mg, 47%)を黄色のフォームとして得た。HPLC (最大プロット) 94.4%, Rt 3.34分 UPLC/MS: (MS+) 515.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
THF 中のフッ化テトラブチル-アンモニウムの1M溶液 (1.26 mL; 1.26 ミリモル; 1.2 eq.) をTHF (5 mL)中の{2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エトキシ]-フェニル}-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン (540 mg; 1.05 ミリモル; 1 eq.)の冷(0℃)溶液に添加し、得られる混合物を室温で2.5 時間撹拌した。EAによる希釈後に、その溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中50% のEAからEAまで) により精製して標題化合物 (200 mg, 48%)を白色のフォームとして得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.52-7.36 (m, 1H), 7.37-7.23 (m, 1H), 7.23-7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 1H), 4.96-4.73 (m, 3H), 4.55-4.38 (m, 2H), 3.51-3.37 (m, 2H), 2.84 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.62 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 1.24-1.11 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 2H) HPLC (最大プロット) 99.1%, Rt 3.35 分 UPLC/MS: (MS+) 401.2 ([M+H]+).
実施例 144 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B22 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中25% から50% までのEA) により精製して標題化合物 (1.54 g, 81%)を黄色のフォームとして得た。HPLC (最大プロット) 94.5%, Rt 4.44分 UPLC/MS: (MS+) 500.2 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液(7.7 mL; 30.8 ミリモル; 10 eq.) 及びDCM (25 mL) 中の{2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-エチル}-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.54 mg; 3.08 ミリモル; 1 eq.)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。DCM による希釈後に、その溶液を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (1.2 g, 89%) を黄色の粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.12 (br s, 2H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.67-4.28 (m, 3H), 4.22-3.74 (m, 4H), 3.62-3.45 (m, 2H), 2.85 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.62 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 94.7%, Rt 2.61分 UPLC/MS: (MS+) 400.2 ([M+H]+).
実施例 145 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 146 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-{2-[(2-フルオロ-エチル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-メタノン
実施例 147 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
実施例 148 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って中間体Z2及び(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (中間体 B22 工程1から) から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中25% から65% までのEA) により精製して標題化合物 (100 mg, 70%)を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 97.9%, Rt 4.60分 UPLC/MS: (MS+) 518.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (0.72 mL; 2.9 ミリモル; 15 eq.) をDCM (5 mL)中の{2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-エチル}-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (100 mg; 0.19 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。残渣を熱MTBE中で懸濁させ、濾過し、乾燥させて標題化合物 (60 mg, 68%) を淡黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.92-8.69 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 1H), 7.00-6.90 (td, J = 8.5, 8.0, 2.2 Hz, 1H), 4.89-4.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.65-4.51 (m, 2H), 4.41-4.32 (m, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.85 (s, 1.7H), 2.81 (s, 1.3H), 2.62 (s, 1.3H), 2.57 (s, 1.7H), 2.53 (s, 3H) HPLC (最大プロット) 97.0%, Rt 2.73分 UPLC/MS: (MS+) 418.3 ([M+H]+).
実施例 149 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
DMP (291 mg; 0.69 ミリモル; 1.25 eq.)を0℃でDCM (10 mL) 中の実施例 143 (220 mg; 0.55 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その溶液をDCM で希釈し、飽和NaHCO3水溶液次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シクロヘキサン中25% から65% までのEA) により精製して標題化合物 (170 mg, 78%)を白色の固体として得た。UPLC/MS: (MS+) 399.1 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
DCE (10 mL) 中の2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-プロピオンアルデヒド (170 mg; 0.43 ミリモル; 1 eq.)、THF 中のジメチル-アミンの1M溶液 (2.1 mL; 2.1 ミリモル; 5 eq.) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (117 mg; 0.55 ミリモル; 1.3 eq.) の混合物を70℃で16時間撹拌した。その溶液をDCM で希釈し、飽和NaHCO3水溶液次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (DCM からDCM 中20% のMeOHまで) 続いて1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液による塩酸塩の生成及び熱MTBEからの結晶化により精製して標題化合物 (40 mg, 20%) を淡黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.83 (br s, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.6, 3.9, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.90-4.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.71-4.41 (m, 2H), 2.85 (s, 1.5H), 2.82 (s, 1.5H), 2.75 (br s, 6H), 2.63 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 1.30-1.22 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 98.7%, Rt 2.79分 UPLC/MS: (MS+) 428.3 ([M+H]+).
実施例 150 : [2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン二塩酸塩
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び4-N-Boc-アミノ-ピペリジンから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を白色のフォーム (136 mg, 68%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27 (m, 4H), 5.05-4.95 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.05-3.01 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.75-2.60 (m, 5H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.99-0.80 (m, 2H) HPLC (最大プロット) 96.1%, Rt 3.36分 UPLC/MS: (MS+) 539.3 ([M+H]+), (MS-) 537.2 ([M-H]-).
工程 2 : [2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン二塩酸塩
ジオキサン中のHCl の4N溶液 (1.0 mL, 4 ミリモル) をジオキサン (1.0 mL) 中の{1-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (136 mg, 0.24 ミリモル) の溶液に添加した。室温で3時間撹拌した後、沈澱を濾過し、ジオキサンで2回洗浄した。固体を水 (2 ml) に溶解し、凍結乾燥して標題化合物をオフホワイトの粉末 (82 mg, 64%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97-10.60 (m, 1H), 8.63-8.24 (m, 3H), 8.15-7.98 (m, 1H), 7.76-7.41 (m, 3H), 5.08-4.86 (m, 2H), 4.73-4.48 (m, 2H), 4.44-4.17 (m, 2H), 3.60-2.96 (m, 5H), 2.85 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.63 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 2.23-1.78 (m, 4H) HPLC (最大プロット) 96.1%,Rt 2.23分 UPLC/MS: (MS+) 439.4 ([M+H]+).
実施例 151 : (6-クロロ-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 152 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-{2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-メタノン
DCE (10 mL) 中の実施例 144 (100 mg; 0.25 ミリモル; 1 eq.)、(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-アセトアルデヒド (87 mg; 0.50 ミリモル; 2 eq.)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (58 mg; 0.28 ミリモル; 1.1 eq.) の混合物を70℃で1時間撹拌した。その溶液を0.1M NaOHで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (EAからEA中10% のMeOHまで) により精製して標題化合物 (45 mg, 32%) を黄色の油として得た。HPLC (最大プロット) 95.0%, Rt 4.26分 UPLC/MS: (MS+) 558.3 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-{2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-メタノン
[2-(2-{[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-エトキシ)-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン (40 mg; 0.07 ミリモル; 1 eq.) 及びTHF 中のフッ化テトラブチル-アンモニウムの1M溶液 (0.09 mL; 0.09 ミリモル; 1.2 eq.) の混合物を室温で3時間撹拌した。その溶液をEAで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (EAからEA中20% のMeOHまで) により精製して標題化合物 (12 mg, 38%) を無色の油として得た。HPLC (最大プロット) 95.8%, Rt 2.56分 UPLC/MS: (MS+) 444.3 ([M+H]+).
実施例 153 : 3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-シクロブタンカルボニトリル
実施例 154 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-メタノン
実施例 155 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((2R,4R)-2-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
NaBH4 (76 mg; 2 ミリモル; 2 eq.) を-10 ℃でMeOH (8 mL) 中の1-Boc-2-トリフルオロメチル- ピペリジン-4-オン (スモール・モレキュールズ社) (267 mg; 1 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、その反応混合物を-10 ℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl 水溶液(3 mL)を添加し、得られる混合物を室温に戻した。MeOHを真空で蒸発させ、得られる水層をDCM で4回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (269 mg, 100%) を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.74 (br s, 1H), 4.19-3.93 (m, 2H), 3.42-3.17 (m, 1H), 2.14-1.90 (m, 2H), 1.90-1.52 (m, 3H), 1.52-1.37 (m, 9H).
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って中間体Z2及びシス-4-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中5%のEAからEAまで) により精製して標題化合物 (115 mg, 38%)を白色のフォームとして得た。HPLC (最大プロット) 91.4%, Rt 5.44分 UPLC/MS: (MS+) 612.4 ([M+H]+).
工程 3 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((2R,4R)-2-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (0.47 mL; 1.87 ミリモル; 10 eq.) を1,4-ジオキサン (5 mL) 中のトランス-4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (115 mg; 0.19 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。5M NaOH を添加し、その混合物をDCM で3回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をACN / 水に溶解し、凍結乾燥して標題化合物 (34 mg, 35%) を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.29 (m, 1H), 6.91-6.74 (m, 1H), 6.74-6.60 (m, 1H), 5.12-4.91 (m, 2H), 4.84-4.53 (m, 3H), 3.56-3.29 (m, 1H), 3.07-2.79 (m, 5H), 2.78-2.55 (m, 3H), 2.22-1.99 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.86-1.56 (m, 3H) HPLC (最大プロット) 92.5%, Rt 3.10分 UPLC/MS: (MS+) 512.3 ([M+H]+).
実施例 156 : (2-ブトキシ-4-フルオロ-フェニル)-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 1H), 6.80-6.58 (m, 2H), 5.08-4.92 (m, 2H), 4.78-4.50 (m, 2H), 4.08-3.91 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 3H), 2.75-2.58 (m, 3H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.48-1.26 (m, 2H), 0.85 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 3H) HPLC (最大プロット) 94.0%, Rt 4.73分 UPLC/MS: (MS+) 417.3 ([M+H]+).
実施例 157 : (2-ブトキシ-4-フルオロ-フェニル)-(6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.4, 6.8, 3.9 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.86 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.07 (m, 2H), 2.60 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 2H), 0.76 (td, J = 7.4, 4.8 Hz, 3H) HPLC (最大プロット) 98.7%, Rt 4.38分 UPLC/MS: (MS+) 403.3 ([M+H]+).
実施例 158 : (6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Gに記載された操作に従って中間体Z7及び(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (中間体 B22 工程1から) から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中25% から55% までのEA) により精製して標題化合物 (92 mg, 43%) を淡黄色のガムとして得た。HPLC (最大プロット) 94.5%, Rt 4.32分 UPLC/MS: (MS+) 504.2 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (456 μL; 1.83 ミリモル; 10 eq.)をDCM (2 mL)中の{2-[2-(6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-エチル}-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (92 mg; 0.18 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (15 mg, 19%) を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.55-9.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.01-8.78 (s, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.4, 6.7, 4.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 1.5H), 2.57-2.51 (m, 4.5H) HPLC (最大プロット) 99.2%, Rt 2.48分 UPLC/MS: (MS+) 404.3 ([M+H]+).
実施例 159 : (6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-フェニル]-メタノン
実施例 160 : (6-クロロ-5-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 161 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルメチル)-フェニル]-メタノン二塩酸塩
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び中間体D1から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を無色のグルー (390 mg, 81%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.42-7.24 (m, 7H), 5.01-4.95 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 3H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.67-3.35 (m, 7H), 2.94-2.81 (m, 5H), 2.68 (s, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 98.6%, Rt 4.23分 UPLC/MS: (MS+) 689.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルメチル)-フェニル]-メタノン二塩酸塩
ピペリジン (0.4 mL) をDMF (4 mL)中の7-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-3-オキサ-7,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル (354 mg, 0.44 ミリモル) の溶液に添加した。得られる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで水 (20 mL)で希釈した。沈澱を濾過し、水で2回洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM / EtOH / 28% のアンモニア水溶液) による精製後に、親化合物を水 (8 ml)に溶解し、その溶液を凍結乾燥して標題化合物を黄色の固体 (170 mg, 72%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (br s, 2H), 10.01 (br s, 1H), 7.95-7.78 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.19-4.04 (m, 4H), 3.97-3.70 (m, 6H), 2.86 (s, 1.5H), 2.82 (s, 1.5H), 2.63 (s, 1.5H), 2.57 (s, 1.5H) HPLC (最大プロット) 100%, Rt 2.26分 UPLC/MS: (MS+) 467.3 ([M+H]+), (MS-) 465.4 ([M-H]-).
実施例 162 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B23 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (ヘプタン中10% から60% までのEA) により精製して標題化合物 (116 mg, 88%)を淡黄色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 98.9%, Rt 5.05分 UPLC/MS: (MS+) 594.4 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-メタノン塩酸塩
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (4 mL; 16 ミリモル; 82 eq.) を1,4-ジオキサン (2 mL)中の4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (116 mg; 0.20 ミリモル; 1 eq.) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。冷iPrOH から結晶化して標題化合物 (65 mg, 62%) を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.14 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.87 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.63-4.34 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.20-2.88 (m, 3H), 2.85 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.62 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H) HPLC (最大プロット) 96.5%, Rt 3.12分 UPLC/MS: (MS+) 494.3 ([M+H]+).
実施例 163 : (6-クロロ-7-メチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-フェニル]-メタノン
実施例 164 : 1-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-プロパン-2-オン
実施例 165 : {2-[2-(アリル-メチル-アミノ)-プロポキシ]-4-フルオロ-フェニル}-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン
実施例 166 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 167 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2,6-ジアザ-スピロ [3.3]ヘプト-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Dに記載された操作に従って中間体Z3及び2-N-Boc-2,6-ジアザスピロ[3.3] ヘプタン半シュウ酸塩 (シャンハイ・スピードケミカル) から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc / THF)による精製後に、標題化合物を淡黄色のフォーム (185 mg, 62%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 4H), 5.04-4.99 (m, 2H), 4.59-4.51 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.36 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 86%, Rt 3.37分 UPLC/MS: (MS+) 537.4 ([M+H]+), (MS-) 535.5 ([M-H]-).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2,6-ジアザ-スピロ [3.3]ヘプト-2-イルメチル)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って6-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-ベンジル]-2,6-ジアザ-スピロ [3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM / EtOH / 28% のアンモニア水溶液) による精製後に、標題化合物をオフホワイトのフォーム (62 mg, 47%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.27 (m, 4H), 5.03-4.97 (m, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.58-3.51 (m, 4H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.61 (s, 2H) HPLC (最大プロット) 97.7%, Rt 2.26分 UPLC/MS: (MS+) 437.2 ([M+H]+).
実施例 168 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-((1R,5S,7S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 169 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-4-フルオロ-フェニル]-メタノン
実施例 170 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-トリフルオロメチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体B25 及び中間体A3から出発して調製した。処理後、カラムクロマトグラフィー (DCM/EtOH/NH4OH, 100/2.7/0.3)により精製して標題化合物d (98 mg, 63%)を淡黄色の油として得た。HPLC (最大プロット) 87.0%, Rt 5.14分 UPLC/MS: (MS+) 580.2 ([M+H]+).
工程 2 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-トリフルオロメチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-メタノン
1,4-ジオキサン中のHCl の4M溶液 (1.06 mL; 4.22 ミリモル; 25 eq.) を1,4-ジオキサン (10 mL)中の3-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェノキシ]-3-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (98 mg; 0.17 ミリモル; 1 eq.)の溶液に添加し、得られる混合物を室温で20時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDCM と飽和NaHCO3水溶液の間に分配し、水層をDCM で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。質量指示分取HPLCにより精製して標題化合物 (15 mg, 25%) を白色の固体として得た。HPLC (最大プロット) 95.9%, Rt 3.23分 UPLC/MS: (MS+) 480.3 ([M+H]+).
実施例 171 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-メチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 172 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ)-フェニル]-メタノン
実施例 173 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-4-フルオロ-フェニル]-メタノン
実施例 174 : {2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
実施例 175 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-4-イル-フェニル)-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Aに記載された操作に従って中間体A3及び4-(2-カルボキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (アスタテク) から出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン / EtOAc) による精製後に、標題化合物を無色の油 (361 mg, 73%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.28 (m, 4H), 4.89 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 2.86-2.52 (m, 9H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.62-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H) HPLC (最大プロット) 99.5%, Rt 4.83分 UPLC/MS: (MS+) 510.4 ([M+H]+), (MS-) 508.4 ([M-H]-)
工程 2: (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-(2-ピペリジン-4-イル-フェニル)-メタノン塩酸塩
標題化合物を方法Eに記載された操作に従って4-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM / EtOH / 28%のアンモニア水溶液) による精製後に、親化合物をHCl の0.1N水溶液に溶解し、その溶液を凍結乾燥して標題化合物を淡黄色の粉末 (99 mg, 43%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98-8.72 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 3H), 4.91 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.35-3.22 (m, 2H), 3.03-2.76 (m, 6H), 2.63 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.04-1.81 (m, 4H) HPLC (最大プロット) 99.2%, Rt 2.70分 UPLC/MS: (MS+) 410.3 ([M+H]+), (MS-) 408.3 ([M-H]-).
実施例 176 : 1-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-フェニル]-エタノン
実施例 177 : [2-(2-アミノ-エトキシ)-4-フルオロ-フェニル]-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-メタノン塩酸塩
実施例 178 : N-{2-[2-(6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-カルボニル)-5-フルオロ-フェノキシ]-エチル}-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
実施例 179 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-{2-[(メチル-ピリジン-2-イルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-メタノン
実施例 180 : (6-クロロ-5,7-ジメチル-1H,3H-2,4,7a,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル)-[4-フルオロ-2-(2-ピリダジン-3-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノン
M1-CHO細胞を実験前日に384 ウェルプレート (蓋付きの3750コーニング・ホワイト384wプレート) 中の培地 (HAM’sF12,P/S,10%FCS) に10 000細胞/ウェルで入れる。実験の日に、細胞をPBS で洗浄し、IPone バッファーを添加する (グルコース5.5 mM, NaCl 146 mM, MgCl2 0.5 mM, HEPES 10 mM, LiCl 50 mM, CaCl2 1 mM, KCl 4.2 mM) 。次いで希釈された化合物 (1%DMSO最終濃度) をEC20のアセチルコリンと一緒に添加し、室温で1時間にわたって細胞とともにインキュベートする。次いでシスバイオからのIP-One HTRF アッセイを使用してIP1 の細胞内濃度を測定する。
式(I)の化合物の活性範囲は下記のとおりである。
* 1 〜2 μM
** 0.2〜1 μM
*** 0.2 μM未満
製剤1 - 錠剤
式(I)の化合物を約1:2 の質量比で乾燥ゼラチンバインダーと乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。その混合物を錠剤プレス中で240-270 mgの錠剤 (錠剤当り80-90 mgの本発明の活性化合物) に成形する。
製剤2 - カプセル
式(I)の化合物を約1:1 の質量比で澱粉希釈剤と乾燥粉末として混合する。その混合物を250 mgのカプセル (カプセル当り125 mgの本発明の活性化合物) に充填する。
製剤3 - 液体
式(I)の化合物 (1250 mg)、蔗糖 (1.75 g) 及びキサンタンガム (4 mg) をブレンドし、No.10 メッシュU.S.篩に通し、次いで水中の微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースの既に調製された溶液 (11:89, 50 mg) と混合する。安息香酸ナトリウム (10 mg)、風味料、及び着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで充分な水を添加して5 mLの合計容積を生成する。
製剤4 - 錠剤
式(I)の化合物を約1:2 の質量比で乾燥ゼラチンバインダーと乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。その混合物を錠剤プレス中で450-900 mgの錠剤 (150-300 mgの本発明の活性化合物) に成形する
製剤5 - 注射
式(I)の化合物をバッファー入りの無菌の食塩水の注射可能な水性媒体に約5 mg/mL の濃度まで溶解する。
Claims (13)
- 式(I)
の化合物及び/又はその医薬上使用し得る誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体。
[式中、
R1、R2、R3は互いに独立にH、線状又は分枝C1-C6-アルキル、線状又は分枝C1-C6-アルコキシ、Hal、又はヒドロキシルから選ばれ、
Ra、Rbは互いに独立にH、Hal、ヒドロキシ又はAから選ばれ、
Qは6員芳香族基又はN、O及びSから独立に選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有する5-6-員ヘテロ芳香族基を表し、
R4はG、OG、SG、OCHF2、OCF2CHF2、NR5G、-COOG、又はOCOGを表し、
R5はH又は1〜6個の炭素原子を有する線状又は分枝アルキルを表し、
Gは-CH3、-CF3、-CH2-A、Het、Cyc、Ar、-CH2-Het、-CH2-Cyc、-CH2-Ar、Hal、ヒドロキシを表し、
HalはF、Cl、Br又はI、好ましくはF、Cl又はBrを表し、
Aは1〜6個の炭素原子を有する線状又は分枝炭素鎖であり、この場合、1〜3個の非隣接-CH2- 基が互いに独立にO、NR5、S、SO、SO2、COから選ばれた基により置換されていてもよく、また1〜5個の水素原子が互いに独立にHet、Cyc、Ar、又はHalにより置換されていてもよく、
Hetは単環式もしくは二環式又は融合二環式であり、かつ3〜8員を有し、かつN、NR5、O、S、CO、SO又はSO2 から独立に選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和又は芳香族環であり、これはA、Hal、OH及びHet1から独立に選ばれた1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
Het1は4員、5員又は6員炭素環式環を表し、この場合、1個又は2個の炭素原子が酸素原子により置換されており、
Arは6員炭素環式芳香族環又は融合もしくは非融合二環式芳香族環を表し、必要によりA又はHalから独立に選ばれた1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
Cyc は3〜8個の炭素原子を有し、必要によりA又はHalから独立に選ばれた1〜3個の置換基により置換されていてもよい飽和又は不飽和炭素環式環を表す] - Qがフェニル環であり、
Ra、Rbが独立にH、Hal、ヒドロキシ、又は1〜6個の炭素原子を有する線状もしくは分枝アルキル基(1〜3個の水素原子がHalにより置換されていてもよい)から選ばれ、 R4がG又はOGである、請求項1記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から4の一つ以上に記載の式(I)の少なくとも一種の化合物及び/又はその医薬上使用し得る誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体(全ての比のこれらの混合物を含む)、そして必要により賦形剤及び/又はアジュバントを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1から4の一つ以上に記載の式(I)の少なくとも一種の化合物及び/又はその医薬上使用し得る誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体(全ての比のこれらの混合物を含む)、及び少なくとも一種の更なる活性成分を含むことを特徴とする医薬組成物。
- (a) 有効量の請求項1から4の一つ以上に記載の式(I)の化合物及び/又はその医薬上使用し得る誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体(全ての比のこれらの混合物を含む)、及び
(b) 有効量の更なる薬物活性成分
の別々のパックからなるセット(キット)。 - M1関連疾患の治療及び/又は予防のための、薬物の調製における使用のための、請求項1から4の一つ以上に記載の化合物並びにこれらの医薬上使用し得る誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体(全ての比のこれらの混合物を含む)。
- M1関連疾患が中枢神経系障害から選ばれる、請求項8記載の化合物。
- 中枢神経系障害の治療及び/又は予防のための、薬物の調製における使用のための、請求項1から4の一つ以上に記載の化合物、並びにこれらの医薬上使用し得る誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体(全ての比のこれらの混合物を含む)。
- 中枢神経系障害がアルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂、運動障害及び記憶障害、慢性の痛み及び神経痛、睡眠障害、癲癇である、請求項10記載の化合物。
- カップリング剤がEDC、HATU、DCC、DICから選ばれる、請求項12記載の方法。
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