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CN104039789B - 四氮杂-环戊二烯并[a]茚基及其作为正向变构调节剂的用途 - Google Patents

四氮杂-环戊二烯并[a]茚基及其作为正向变构调节剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供作为M1受体正向变构调节剂的式(I)化合物用于治疗毒蕈碱M1介质介导的疾病。

Description

四氮杂-环戊二烯并[a]茚基及其作为正向变构调节剂的用途
本发明涉及一类四氮杂-环戊二烯并[a]茚基化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物及它们在人体治疗中的用途。尤其，本发明涉及一类四氮杂-环戊二烯并[a]茚基化合物，其为毒蕈碱M1受体的正向变构调节剂(positive allosteric modulators)，因此用于治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症及毒蕈碱M1受体介导的其它疾病。
发明背景
阿尔茨海默氏病为一种常见的影响老年人的神经变性疾病，导致渐进性记忆缺陷、语言和视觉空间技能丧失、和行为缺陷。该疾病的特征包括大脑皮质、海马、基底前脑、及脑的其它区域中胆碱能神经元的退化，神经原纤维缠结，和淀粉样蛋白β肽的积累(Aβ是由β-淀粉样蛋白质裂开酶(“β分泌酶”或“BACE”)和γ-分泌酶通过β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的加工在脑内产生的39-43氨基酸)。该加工导致Aβ在脑内积累。
胆碱能通路与各种中枢神经系统(CNS)功能如信息处理、注意、学习和记忆、伤害感受、醒睡周期的调节、运动控制有关。调节胆碱能神经传导的试剂用于治疗各种CNS机能障碍包括慢性和神经性疼痛、睡眠障碍、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、及其它运动障碍和记忆障碍(Jeffrey Conn等，Trends in Pharmacological Sciences Vol30,N°30,p148,2009,Gregory Digby等，Mol Biosystems2010,6,1345-1354)。
激活毒蕈碱受体是一种对抗胆碱能功能低下的方式。毒蕈碱受体在身体各处普遍存在。五种不同的毒蕈碱受体(M1-M5)已经在哺乳动物内鉴定。在中枢神经系统中，毒蕈碱受体与认知、行为、感官、运动和自主功能如心血管功能、肾和胃肠功能有关。毒蕈碱M1受体，在大脑皮质、海马和纹状体内普遍存在，已发现在认知加工中和在阿尔茨海默氏病的病理生理学中起重要作用(Eglen等，TRENDS in Pharmacological Sciences,2001,22:8,409-414)。
M1激动剂有治疗阿尔茨海默氏病的原发疾病机制的潜能。阿尔茨海默氏病的胆碱能假说与β-淀粉样蛋白和高度磷酸化的tau蛋白均有联系。β-淀粉样蛋白的形成可削弱毒蕈碱受体与G蛋白的偶联。已经表明刺激M1毒蕈碱受体能增加神经保护性aAPPs片段的形成，从而阻止Aβ肽的形成。因此，M1激动剂可改变APP加工和提高aAPPs分泌(Fisher,Jpn JPharmacol,2000,84:101-112)。
已经开发和研究的用于阿尔茨海默氏病的非选择性毒蕈碱配体产生副作用，如出汗、恶心、和腹泻(Spalding等，Mol Pharmacol,2002,61:6,1297-1302)。
已知毒蕈碱受体含有一种或多种变构部位，其可改变毒蕈碱配体第一结合或正位(orthosteric)位点的亲和性(S.Lazareno等，Mol Pharmacol,2002,62:6,1491-1505；S.Lazareno等，Mol Pharmacol,2000,58,194-207)。
正向变构调节在CNS机能障碍的治疗中有若干优点。尤其，它模拟生理条件下的神经传递，具有较大的亚型选择性。还有，变构调节剂所达到的最大作用不会被增加剂量超过(Jan Jakubik,Pharmaceuticals,2010,3,2838)。
此外，M1变构调节的抗精神病潜力提供一种有前景的治疗精神分裂症、老年痴呆、和相关机能障碍如幻觉、错觉、偏执狂及其它行为紊乱的可靠方式(Thomas Bridge等，Drugnews&perspectives2010,23,229)。
因此本发明的化合物，为毒蕈碱M1受体正变构调节剂，用于治疗CNS机能障碍，包括阿尔茨海默氏病、帕金森病、精神分裂症、及其它毒蕈碱M1受体介导的疾病如运动障碍和记忆障碍、慢性和神经性疼痛、睡眠障碍、癫痫。
本发明还提供式(I)化合物的合成方法以及含有它们的药物制剂。
更具体而言本发明的化合物为式(I)化合物
其中
R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或支链的C1-C6-烷基、直链或支链的C1-C6-烷氧基、Hal、或羟基；
Ra、Rb彼此独立地选自H、Hal、羟基或A；
Q表示6元芳族基团或含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族基团。
R4表示G、OG、OCHF2、OCF2CHF2、SG、NR5G、-COOG、或OCOG；
R5表示H或含1至6个碳原子的直链或支链的烷基。
G表示-CH3、-CF3、-CH2-A、Het、Cyc、Ar、-CH2-Het、-CH2-Cyc、-CH2-Ar、Hal、羟基；
Hal表示F、Cl、Br或I，优选F、Cl或Br；
A为含1至6个碳原子的直链或支链的碳链，其中1至3个非相邻的-CH2-基团可彼此独立地被选自O、NR5、S、SO、SO2、CO的基团置换，其中1至5个氢原子可彼此独立地被Het、Cyc、Ar、或Hal置换；
Het表示饱和环、不饱和环或芳族环，为单环或二环或稠合-二环且具有3-至8-个成员和含有1至4个独立地选自N、NR5、O、S、CO、SO或SO2的杂原子，其可被1至3个独立地选自A、Hal、OH和Het1的取代基取代；
Het1表示4、5或6元的碳环，其中1或2个碳原子被氧原子置换。
Ar表示6元碳环的芳族环或稠合或非稠合的双环(byclic)芳族环，且任选地被1至3个独立地选自A或Hal的取代基取代；
Cyc表示含3至8个碳原子的饱和或不饱和碳环且任选地被1至3个独立地选自A或Hal的取代基取代；
以及其药学上可接受的盐、异构体和互变异构体。
在一具体的实施方案中，R1和R3表示直链或支链的C1-C6-烷基。
在另一具体的实施方案中R2为卤素，优选为氯。
在另一具体的实施方案中，R4表示G或OG。
在另一具体的实施方案中G表示-CH2-A。
在另一具体的实施方案中，A为含1至6个碳原子的直链或支链的碳链，其中1个-CH2-基团可被NR5置换。
在另一实施方案中，Ar表示任选地被A或Hal取代的6元羧酸芳族环。
在一具体的实施方案中，本发明的化合物为式(I)化合物，其中
Q为苯基环；
Ra、Rb独立地选自H、Hal、羟基、或含1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，且其中1至3个氢原子可被Hal置换；
R4为G或OG；
在另一具体的实施方案中，本发明提供式(I)及相关式化合物，其中Q在两个相邻的原子上带有R4和分子的其余部分。
在另一实施方案中，本发明提供式(I′)化合物
其中R4和Ra如上定义。
在另一具体的实施方案中，基团
选自下列基团之一
本发明提供的化合物实例为下列：
下列缩写指下面使用的缩写：
ACN(乙腈)，AcOH(乙酸)，aq.(含水)，dba(二亚苄基丙酮)，DBAD(偶氮二甲酸二叔丁酯)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)，DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二-异丙基乙基胺)，DMSO(二甲基亚砜)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMP(Dess-Martin periodinane：乙酸1,1-二乙酰氧基-3-氧代-1λ5-碘-2-氧杂-茚满-1-基酯)，EA(乙酸乙酯)，EDC(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，eq.(当量)，EtOH(乙醇)，g(克)，HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵)，cHex(环己烷)，HPLC(高效液相色谱)，LG(离去基团)，MeOH(甲醇)，MHz(兆赫)，MIBK(甲基异丁基酮)，min(分钟)，mL(毫升)，mmol(毫摩尔)，MS(质谱)，MTBE(叔丁基甲基醚)，MW(微波)，NMR(核磁共振)，ppm(百万分之一)，sat.(饱和)，SFC(超临界流体色谱法)，T3P(2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧杂亚膦酸酯2,4,6-三氧化物)，TEA(三乙基胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，UV(紫外线)。
一般而言，本发明的式(I)及相关式的化合物可由易于获得的起始原料制备。如果这种起始原料不可商购获得，则它们可通过标准的合成技术来制备。通常，任何式(I)及相关式的个体化合物的合成途径将依赖于各分子的特定取代基，本领域的普通技术人员理解这些因素。在下文实施例中描述的以下的一般方法和工序可用于制备式(I)及相关式化合物。在下面的流程图中描述的反应条件，如温度、溶剂、或辅助试剂，仅作为实施例给出而不具有限制作用。应当理解在给出典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明也可采用其它实验条件。最佳反应条件可根据所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员采用常规的最优化程序来确定。对于所有的保护和脱保护方法，参见Philip J.Kocienski，在“Protecting Groups”中，Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994和Theodora W.Greene和PeterG.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”中，Wiley Interscience,第3版，1999。
“离去基团”表示可脱去或被另一化学基团置换的化学部分。
在整篇说明书中，术语离去基团优选表示Cl、Br、I或反应修饰的OH基团，如，例如，活化的酯，咪唑鎓(imidazolide)或具有1至6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6至10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。
在典型的酰化反应中用于活化羧基基团的此类型的基团在文献中有描述(例如，在标准著作，如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学的方法]，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart中)。
活化酯有利地在原位形成，例如通过添加HOBt或N羟基琥珀酰亚胺。
依赖于R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、和Q的特性，对于式(I)化合物的合成可选择不同的合成策略。在下面的流程图中显示的方法中，除非另作说明在说明书中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、和Q如上定义。
通常，式(I)的四氮杂-环戊二烯并[a]茚基化合物，其中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、和Q如上定义，可按照一般流程图1中描述的合成途径来按照。
根据优选的合成途径，式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、和Q如上定义，可通过式(A)的胺和式(B)的羧酸之间按照以羧酸和胺为起始原料形成酰胺的通常条件反应来制备，通过采用偶联剂如EDC、HATU、DCC、DIC或者通过形成酰氯或活化酯进行。优选的条件是：用HATU或EDC处理式(A)化合物，其中R1、R2和R3如上定义，之后加入式(B)的胺，其中R4、Ra、Rb、和Q如上定义，在碱如TEA或DIEA的存在下，在适当的溶剂如DMF或DCM中，在室温下。
式(A)化合物，其中R1、R2和R3如上定义，可由相应的Boc保护的式(C)的胺通过用酸如在DCM中的TFA或在二噁烷中的HCl或在AcOH中的HCl处理制备。
式(C)化合物，其中R1、R2和R3如上定义，可通过式(D)化合物和化合物式(E)在适当的溶剂如AcOH中在25℃至75℃之间范围的温度下，反应30分钟至48小时来制备。
式(D)化合物可按照Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20(14),4273-4278中的描述制备。
作为替代，通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、Ra、Rb、和Q如上定义且R4为OG，可按照一般流程图2中的描述制备。
式(I)化合物，其中R1、R2、R3、Ra、Rb、和Q如上定义且R4为OG，通过在其中R4为OH的式(I)化合物和其中LG为优选选自Hal或活化酯的离去基团的式(F)化合物之间反应来制备，反应在碱如K2CO3、CS2CO3、Na2CO3、NaH的存在下，在溶剂如DMF、DMA、THF、1,4-二噁烷、丙酮、ACN中，在20℃至200℃之间范围的温度下进行几分钟至几小时。优选的条件是：通过式(F)化合物处理其中R4为OH的式(I)化合物，在K2CO3的存在下，在溶剂如DMF中，在约150℃的温度下采用微波加热10分钟至1小时。
式(B)化合物，其中Ra、Rb和Q如上定义且R4为OG，可按照一般流程图3制备。
式(B)化合物，其中R4为OG，可通过使式(J)的酯皂化来制备，其中Ra、Rb、G和Q如上定义，皂化采用LiOH、NaOH或KOH在水中、水/THF、水/THF/乙醇或水/1,4-二噁烷中，在0至100℃之间的温度下进行。此外，还可将酯水解，例如用乙酸、TFA或HCl水解。
式(J)化合物，其中Ra、Rb、G和Q如上定义，可通过在用式(H)化合物与式(F)化合物反应来制备，反应在碱如K2CO3、CS2CO3、Na2CO3、NaH的存在下，在溶剂如DMF、DMA、THF、1,4-二噁烷、丙酮、ACN或它们的混合物中，在20℃至200℃之间范围的温度下进行几分钟至几小时。
作为替代，通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、Ra、Rb、和Q如上定义且R4为OG，可按照一般流程图4中的描述制备。
式(I)化合物，其中R1、R2、R3、Ra、Rb、和Q如上定义且R4为OG，通过在其中R4为OH的式(I)化合物和式(K)的醇之间的Mitsunobu型反应来制备，反应在膦如三苯基膦或三丁基膦和偶氮二甲酸酯如DEAD、DIAD、DBAD的存在下，在溶剂如THF、1,4-二噁烷中，在20℃至100℃之间范围的温度下进行几分钟至几小时。优选的条件是：通过式(K)的醇处理其中R4为OH的式(I)化合物，在三丁基膦和DBAD的存在下，在溶剂如1,4-二噁烷或THF中，在0℃至40℃之间的温度下进行几小时。
本发明化合物可通过自适宜的溶剂中结晶或通过蒸发适宜的溶剂与溶剂分子缔合而分离。
式(I)化合物的药学上可接受的阴离子盐，含有碱性中心，可以传统的方式制备。例如，该游离碱的溶液可用适宜的酸(纯净的或以适宜的溶液形式)处理，将所得到的盐通过过滤或通过在真空下蒸发反应溶剂分离。
式(I)化合物的药学上可接受的阳离子盐，含有酸性中心，可以传统的方式制备。例如，该游离酸的溶液可用适宜的碱(纯净的或以适宜的溶液形式)处理，通过过滤或通过在真空下蒸发反应溶剂来分离所得到的盐。在某些情况下，盐可通过将酸的溶液与碱金属或碱土金属盐(如乙基己酸钠、油酸镁)混合来制备，采用所期望的式(I)化合物的碱金属或碱土金属盐可在其中沉淀的溶剂，或可通过浓缩和添加非溶剂来分离。
这两种类型的盐可采用离子交换树脂技术形成或相互转化。
依赖于所采用的条件，反应时间通常在几分钟和14天之间。反应温度在约-30℃至约140℃，一般在-10℃至90℃之间，尤其在约0℃至70℃之间。
此外式(I)及相关式化合物可通过用溶剂分解试剂或氢解试剂处理由它们的官能团衍生物之一释放式(I)化合物获得。
用于溶剂分解或氢解的优选的起始原料为符合式I及相关式、但含有相应的带保护基的氨基和/或羟基基团而不是一个或多个自由氨基和/或羟基基团的那些，优选地载有氨基保护基团而不是与N原子键合的H原子的那些，特别是载有R*-N基团，其中R*表示氨基保护基团，而不是HN基团的那些，和/或载有羟基-保护基而不是羟基基团的H原子的那些，例如符合式I、但载有-COOR**基团的那些，其中R**表示羟基-保护基，而不是-COOH基团。
多个相同或不同的带保护基的氨基和/或羟基基团存在于起始原料的分子中也是可能的。如果存在的保护基相互不同，则它们可在许多情况下选择性地裂解。
术语“氨基保护基团”通常是已知的，指适于保护(阻断)氨基不至发生化学反应、但在期望的化学反应已经在分子的其它地方进行之后容易脱除的基团。这些基团的代表尤其为未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基团。由于氨基保护基团在期望的反应(或反应次序)之后被脱除，它们的类型和大小不再关键；然而，优选具有1-20、特别是1-8个碳原子的那些。术语“酰基基团”应以与本发明的方法有关的最宽泛的含义理解。它包括衍生自脂肪族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基基团，特别是，烷氧基羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧羰基基团。这些酰基基团的实例为烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧基羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基，BOC(叔丁氧羰基)和2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；和芳基磺酰基，如Mtr。优选的氨基保护基团为BOC和Mtr，进一步更优选CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基团”通常同样是已知的，指适于保护羟基基团不至发生化学反应、但在期望化学反应已经在分子的其它地方进行化学反应之后容易脱除的基团。此类基团的代表是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基基团，此外还有烷基基团。羟基-保护基团的特性和大小不关键，因为它们在期望的化学反应或反应次序之后再被脱除；优选具有1-20、特别是1-10个碳原子的基团。羟基-保护基团的实例，尤其是，苄基、4-甲氧苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。
式I及相关式化合物自它们的官能团衍生物释放-依赖于所采用的保护基团-例如无机强酸，如盐酸、高氯酸或硫酸，强有机羧酸，如三氯乙酸、TFA或磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸。其它惰性溶剂的存在是可能的，但并不总是必要的。适宜的惰性溶剂优选为有机惰性溶剂，例如羧酸，如乙酸，醚，如四氢呋喃或二噁烷，酰胺，如DMF，卤代烃，如二氯甲烷，此外还有醇，如甲醇、乙醇或异丙醇，和水。此外上述溶剂的混合物也是适宜的。TFA优选在添加其它溶剂的情况下过量使用，高氯酸优选以乙酸和70％高氯酸的9:1比例的混合物形式使用。裂解的反应温度有利地在约0至约50℃，优选在15至30℃之间(室温)。
BOC、OtBut和Mtr基团可，例如，优选采用在二氯甲烷中的TFA或采用约3至5N在二噁烷中的HCl于15-30℃裂解，Fmoc基团可采用约5至50％二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液于15-30℃裂解。
可通过氢解脱除的保护基团(例如CBZ、苄基或自其噁二唑衍生物释放脒基基团)可被裂解，例如，通过在催化剂(例如贵重-金属催化剂，如钯，有利地在载体上，如在碳上)的存在下用氢处理来裂解。本发明中适宜的溶剂为上述的那些，尤其，例如，醇，如甲醇或乙醇，或酰胺，如DMF。氢解通常在约0至100℃之间的温度和在约1至200巴之间的压力下进行，优选在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解很顺利进行，例如，在5至10％Pd/C上在甲醇中或采用甲酸铵(而不是氢)在Pd/C上在甲醇/DMF中于20-30℃进行。
适宜的惰性溶剂的实例为烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
酯可，例如，采用HCl、H2SO4，或采用在水中的LiOH、NaOH或KOH、水/THF、水/THF/乙醇或水/二噁烷，在0至100℃之间的温度下水解。
自由氨基还可用酰基氯或酸酐以常规的方式酰化或用未取代或取代的烷基卤进行烷基化，有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱，如三乙基胺或吡啶的存在下，在-60℃至+30℃之间的温度下进行。
式(I)及相关式还包括旋光活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体以及这些化合物的水合物和溶剂合物。术语“化合物的溶剂合物”指惰性溶剂分子在化合物上由于它们之间的相互吸引力而形成的加合。溶剂合物为，例如，一水或二水合物或醇化物。
术语“可药用的衍生物”指，例如，式I化合物和所谓的前药化合物的盐。
术语“前药衍生物”指已经用，例如，烷基或酰基基团、糖或寡肽修饰并且在有机体内迅速地裂解生成活性化合物的式I化合物。优选地作为式I化合物的“前药”，指迅速在体内转化产生母体式I化合物的衍生化合物，例如通过在血液中水解产生。T.Higuchi和V.Stella在"Pro-drugs as Novel Delivery Systems",the A.C.S.Symposium Series的第14卷,美国化学学会(1975)中提供了前药概念的详尽讨论。用作含有羧基的化合物前药的酯的实例可见于"Bioreversible Carriers in Drug Design:Theory andApplication",E.B.Roche编辑,Pergamon Press:New York(1987)第14-21页。意指这些参考文献、和本说明书通篇引用的任何其它参考文献都在此引入作为参考。
这些还包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如描述于，例如，Int.J.Pharm.115,61-67(1995)中的衍生物。
式(I)和相关式还包括式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体，例如以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000比例的混合物。
这些特别优选为立体异构体化合物的混合物。
药物制剂可以剂量单位的形式施用，其中每个剂量单位包含预定量的活性成分。这样的单位可包含，例如，0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物，依赖于所治疗的疾病状况、施用方法和患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以剂量单位的形式施用，其中每个剂量单位包含预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂为包含如上所述的日剂量或部分-剂量的那些，或其含活性成分的相应部分。此外，此类型的药物制剂可采用药物领域中公知的方法制备。
药物制剂可适于经任何期望的适宜方法施用，例如通过经口(包括颊内或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊内、舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法施用。此种制剂可采用药物领域中所有已知的方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或助剂组合来制备。
适用于经口施用的药物制剂可以独立的单位施用，如，例如，胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水中的溶液或悬浮液或非含水液体；可食用的泡沫剂或泡沫食品；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。
因此，例如，在以片剂或胶囊的形式经口施用的情况下，活性成分组分可与口服、无毒的和药学上可接受的惰性赋形剂，如，例如，乙醇、甘油、水等结合。粉末通过将化合物粉碎成适宜的精细尺寸和将其与粉碎的赋形剂以类似的方式混合来制备，如，例如，可食用的碳水化合物，如，例如，淀粉或甘露醇)。矫味剂、防腐剂、分散剂和染料同样可以存在。
胶囊通过制备如上所述的粉末混合物和以其填充成形的明胶来制备。在填充操作之前可将助流剂和润滑剂，如，例如，固体形式的高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇，加入到粉末混合物中。同样可按顺序加入崩解剂或增溶剂，如，例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊服用之后药物的利用度。
此外，如果期望或必要，同样可将适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖，如，例如，葡萄糖或β-乳糖，由玉米制成的甜味剂，天然和合成橡胶，如，例如，金合欢胶，西黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等。片剂通过，例如，制备粉末混合物、制粒或干压混合物、添加润滑剂和崩解剂和压整个混合物以产生片剂来配制。粉末混合物通过将以适宜的方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或碱混合，任选地与粘合剂，如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基-吡咯烷酮，溶出阻滞剂，如，例如，石蜡，吸收加速剂，如，例如，季盐，和/或吸收剂，如，例如，膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备。粉末混合物可通过用粘合剂，如，例如，糖浆、淀粉糊，阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素或聚合物材料的溶液将其湿润和挤压它通过筛来制粒。作为制粒的替代方法，可将粉末混合物迅速通过压片机，产生不均匀形状的团块，将其破碎形成颗粒。颗粒可通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油来润滑以免粘住片剂铸模。然后润滑了的混合物挤压产生片剂。活性成分还可与自由流动的惰性赋形剂结合然后直接挤压产生片剂而不实施制粒或干压步骤。可存在由虫胶封闭层、糖层或聚合材料和蜡光泽层构成的透明或不透明保护层。将染料加入到这些包衣中以便能区分不同的剂量单位。
口服液体，如，例如，溶液、糖浆剂和酏剂，可以剂量单位的形式制备使得给定的量包含预先指定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物与适宜的矫味剂一起溶解于含水溶液中制备，而酏剂采用无毒的醇载体制备。悬浮液可通过将化合物分散于无毒的载体中来配制。同样可加入增溶剂和乳化剂，如，例如，乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨醇醚类，防腐剂，矫味添加剂，如，例如，薄菏油或天然甜味料或糖精，或其它人造甜味剂等。
用于经口施用的剂量单位制剂，如果期望，可在微囊中囊化。制剂还可如，例如，通过将颗粒物质包衣或包埋于聚合物、蜡等中制备使得释放延长或延缓。
式(I)和相关式化合物及其盐、溶剂合物和生理学官能衍生物和其它活性成分也可以脂质体给药系统，如，例如，小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式施用。脂质体可由各种磷脂，如，例如，胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
式(I)和相关式化合物及其盐、溶剂合物和生理学官能衍生物和其它活性成分也可使用单克隆抗体作为单独的载体递送，其中化合物分子与载体偶联。化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此种聚合物可包括被棕榈酰基基团取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基-甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基门冬酰胺-苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸。化合物还可与一类适于实现药物的控释的生物可降解聚合物偶联，其中生物可降解聚合物，例如聚乳酸，聚-ε-己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二羟基吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
配制适宜透皮施用的药物制剂可以独立的膏药形式施用用于与接受者的表皮长时间、密切接触。因此，例如，活性成分可由膏药通过离子电渗按照PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述递送。
适宜局部施用的药物化合物可配制成软膏、乳膏剂、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、膏剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为了治疗眼或其它外部组织，例如嘴和皮肤，制剂优选以局部的软膏或乳膏的形式应用。在配制得到软膏的情况下，活性成分可与石蜡膏基或与水混溶性膏基一起使用。作为替代，活性成分可与水包油膏基或与油包水膏基一起配制得到乳膏。
适合于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮于适宜的载体，特别是含水溶剂中。
适合于局部施用于嘴的药物制剂包括锭剂(lozenges)、软锭剂(pastilles)和漱口剂。
适合于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式施用。
适合于经鼻给药的药物制剂，其中载体物质为固体，包含粒度，例如，在20-500微米范围内的粗粉，其以采取用鼻吸的方式施用，即通过经鼻通道自含有粉末的容器迅速吸入，其中粉末保持在鼻子附近。用于以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式施用的适宜制剂包括活性成分在水或油中的溶液，其中鼻喷雾剂或滴鼻剂以液体作为载体物质。
适合于通过吸入施用的药物制剂包括细颗粒粉尘或烟雾，其可通过各种类型的含气雾剂、雾化剂或吹入器的加压分配器产生。
适合于阴道施用的药物制剂可以阴道栓剂(pessaries)、卫生栓(tampons)、乳膏剂、凝胶剂、膏剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式施用。
适合于肠胃外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质(借助于这些物质使制剂与受治疗的接受者的血液等张)的含水和非含水无菌注射溶液剂；含水和非含水无菌悬浮剂(其可包含悬浮介质和增稠剂)。制剂可在单剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中施用，并以冷冻干燥(冻干)状态贮存，使得仅在临用前立即加入无菌载体液体，例如注射用水，是必要的。
根据处方制备的注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻，除以上特别提及的组分之外，制剂还可包含本领域中对特定类型的制剂常用的其它试剂；因此，例如，适于经口施用的制剂可包含矫味剂。
治疗有效量的式(I)、及相关式化合物和其它活性成分依赖于许多因素，包括，例如，动物的年龄和体重、需要治疗的确切的疾病状态、及其严重程度、制剂的特性及施用方法，且最终由治疗医生或兽医确定。然而，有效量的化合物通常在每天0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围内，特别典型地在每天1至10mg/kg体重的范围内。因此，对于重70kg的成年哺乳动物的每天实际量通常在70至700mg之间，其中该量可以每天单独剂量的形式或通常每天以一系列的部分-剂量(如，例如，两剂、三剂、四剂、五剂或六剂)施用，使得总日剂量相同。有效量的其盐或溶剂合物或生理学官能衍生物可以有效量的化合物本身的部分确定。
本发明还涉及治疗患M1相关性病症的受试者的方法，包括给所述受试者施用有效量的式(I)和相关式的化合物。本发明优选涉及一种方法，其中M1相关病症为阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、运动障碍、记忆障碍、慢性神经性疼痛、睡眠障碍、癫痫。伤害感受障碍、老年痴呆、幻觉、错觉、偏执狂。
实验部分
发明的化合物已经根据程序AutoNom(v1.0.1.1)中使用的标准命名。
根据式(I)的化合物可，采用溶液-相和固相化学方案或混合的溶液和固相方案两种方案，通过若干合成方法由可容易获得的起始原料制备。合成途径的实施例在下面的实施例中描述。
用于以下实验说明中的可商购获得的起始原料购自Aldrich,Sigma,ACROS或ABCR，除非另有报道。
1H NMR分析采用BRUKER NMR，型号DPX-300MHz FT-NMR进行。氘代溶剂的残留信号(residual signal)用作内参。化学位移(δ)以相对于残留溶剂信号的ppm报道(1H NMR在DMSO-d6中为δ＝2.50，在CDCl3中为7.26)。s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，br(宽峰)，quint(五重峰)。实验部分中一些化合物以1H NMR说明中描述的不同比例的旋转异构体的混合物形式存在。
在下面描述的实施例中提供的MS数据获得如下：质谱：LC/MS Waters ZMD(ESI)。
HPLC分析获得如下：采用Waters XbridgeTM C850mm x4.6mm柱子，2mL/min的流速；8min梯度洗脱H2O:CH3CN:TFA自100:0:0.1％至0:100:0.05％，UV检测(最大值图)。
SFC纯化用购自Thar-Waters的Prep SFC100UV进行。
质量定向的(mass directed)制备型HPLC纯化用配备有Sunfire Prep C18OBD柱子19x100mm5μm的购自Waters的质量定向的自动净化Fractionlynx进行，除非另有报道。所有的纯化都以ACN/H2O或ACN/H2O/HCOOH(0.1％)的梯度洗脱进行。
微波化学在购自Biotage的单模微波反应器EmrysTM Optimiser或InitiatorTMSixty上进行。
方法A(采用HATU的酰胺形成)：
将HATU(1.0-1.2当量)加入到羧酸(1.0-1.2当量)和DIEA(2-4当量)在DMF中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌15min至1小时，然后加入胺(1当量)。将所得到的混合物在室温下搅拌直至反应完成。
方法B(采用EDC的酰胺形成)：
将EDC(1.0-1.2当量)加入到羧酸(1.0-1.2当量)和TEA(2-4当量)在DCM中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌15min至1小时，然后加入胺(1当量)。将所得到的混合物在室温下搅拌直至反应完成。
方法C(苄胺的形成)：
将胺(3-10当量)加入到苄基卤(1当量)在无水DCM(10-20V)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌直至完成(通常3-15小时)。反应混合物用DCM稀释和用碱性含水溶液(通常1N NaOH)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将粗品化合物通过快速色谱法纯化或结晶。
方法D(采用DIEA的苄胺形成)：
将胺(2-5当量)和DIEA(2-5当量)加入到苄基卤(1当量)在无水DCM(10-20V)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌直至完成(通常3-15小时)。反应混合物用DCM稀释和用碱性含水溶液(通常1N NaOH)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将粗品化合物通过快速色谱法纯化或结晶。
方法E(采用在AcOH中的HCl进行Boc保护的胺的脱保护)
将32％的HCl水溶液(3-5当量)加入到Boc保护的胺在AcOH(5-10V)中的溶液(1当量)中。将所得混合物在室温下搅拌直至完成(通常1-24小时)。反应混合物用NaOH的水溶液稀释直至pH～14并用DCM萃取几次。合并有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将粗制品通过快速色谱法纯化或结晶。
方法F(采用T3P的酰胺形成)
将T3P(1.0-1.2当量)加入到羧酸(1.0-1.2当量)、胺(1.0-1.2当量)和DIEA(2-4当量)在DCM中的混合物中并将反应混合物在室温下搅拌直至完成。
方法G(通过Mitsunobu反应的芳基烷基醚的形成)
将DBAD或DIAD(1.5-2.5当量)加入到苯酚(1当量)、醇(1.5-2.5当量)和三丁基膦(1.5-2.5当量)在THF中的混合物中并将反应混合物在室温下搅拌直至完成。
中间体的制备
中间体A1：5,6,7-三甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚盐酸 盐
步骤1：5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基 酯
将3-氨基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁基酯(2.4g；10.7mmol；1当量)和3-甲基-2,4-戊二酮(1.75mL；15mmol；1.4当量)在AcOH(25mL)中的混合物于室温搅拌18小时。真空蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物在ACN中捣碎并将沉淀滤出得到呈白色固体的标题化合物(1.7g，52％)。将母液在真空中浓缩并将残余物经柱色谱法纯化(DCM/EtOH，95/5)得到呈白色固体的标题化合物(1.5g，46％)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.59-4.53(m,4H),3.34(s,6H),2.27(s,3H),1.47(s,9H)。HPLC(最大值图)96.1％；Rt3.92min。UPLC/MS:(MS+)303.1([M+H]+)。
步骤2：5,6,7-三甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚盐酸盐
将4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1.24mL；4.96mmol；15当量)加入到5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯(100mg；0.33mmol；1当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌18小时。真空蒸发溶剂并将残余物在1,4-二噁烷中捣碎。浓缩至干得到呈白色固体的标题化合物(65mg，82％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.40-10.30(m,1H),4.57-4.50(m,4H),2.73(s,3H),2.54(s,3H),2.28(s,3H)。HPLC(最大值图)100.0％；Rt1.26min。UPLC/MS:(MS+)203.1([M+H]+)。
中间体A2：6-乙基-5,7-二甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚
将3-氨基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁基酯(0.6g；2.68mmol；1当量)和3-乙基-2,4-戊二酮(0.36mL；2.68mmol；1当量)在AcOH(8mL)中的混合物于室温搅拌32小时。加入32％HCl水溶液(1.05mL；10.7mmol；4当量)并将所得混合物再搅拌16小时。在真空中浓缩之后，将残余物在MTBE中捣碎并将沉淀滤出和干燥。将固体在乙酸乙酯中收纳并用1M NaOH水溶液洗涤(2x)，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到米色固体形式的标题化合物(450mg，94％)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.05-4.00(m,4H),2.73-2.63(m,5H),2.51(s,3H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H)。UPLC/MS:(MS+)217.3([M+H]+)。
中间体A3：6-氯-5,7-二甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚 盐酸盐
步骤1：6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔 丁基酯
将3-氨基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁基酯(1g；4.46mmol；1当量)和3-氯乙酰基丙酮(0.71mL；6.24mmol；1.4当量)在AcOH(10mL)中的溶液于室温搅拌18小时。在强烈搅拌下将反应倒入水(100mL)中并将沉淀滤出，用水洗涤(3x)并干燥得到灰白色固体形式的标题化合物(1298mg，90％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.60-4.52(m,4H),2.81(br s,3H),2.60-2.57(m,3H),1.48(s,9H)。HPLC(最大值图)98.4％；Rt3.96min。UPLC/MS:(MS+)323([M+H]+)。
步骤2：6-氯-5,7-二甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚盐酸 盐
将32％HCl水溶液(1.14mL；11.62mmol；3当量)加入到6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯(1.25g；3.87mmol；1当量)在AcOH(6.25mL)中的混悬液中，并将所得混合物于室温搅拌2小时然后倒入MTBE(40mL)中。将沉淀滤出，用MTBE洗涤(3x)并干燥得到灰白色固体形式的标题化合物(1g，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(s,2H),4.57-4.52(m,4H),2.83(s,3H),2.61(s,3H)。HPLC(最大值图)100.0％；Rt1.38min。UPLC/MS:(MS+)222.9([M+H]+)。
中间体A4：6-氯-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚盐酸盐
步骤1：6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯
将3-氨基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁基酯(2g；8.92mmol；1当量)和2-氯丙二醛(1.04g；9.81mmol；1.1当量)在AcOH中的混合物于室温搅拌18小时然后用水(30mL)稀释。将沉淀滤出并经柱色谱法纯化(DCM/EA，自95/5至80/20)得到呈白色固体的标题化合物(1.24g，47％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H),4.63-4.57(m,4H),1.47(s,9H)。HPLC(最大值图)99.1％；Rt3.75min。
步骤2：6-氯-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚盐酸盐
将32％HCl水溶液(1.2mL；12.2mmol；3当量)加入到6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯(1.2g；4.07mmol；1当量)在AcOH(6mL)中的混悬液中，并将所得混合物于室温搅拌2小时然后在强烈搅拌下倒入ACN(40mL)中。
将沉淀滤出，用ACN洗涤(2x)并干燥得到呈白色固体的标题化合物(0.85g，78％)。1H NMR(DMSO)δ10.49(s,2H),9.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),4.58(s,4H)。HPLC(最大值图)100.0％；Rt3.76min。UPLC/MS:(MS+)195([M+H]+)。
中间体A5：6-甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚盐酸盐
步骤1：6-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯
将3-氨基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁基酯(5g；22.3mmol；1当量)和1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷(4.32mL；22.3mmol；1当量)在AcOH(50mL)中的混合物于50℃搅拌20小时然后用水(250mL)稀释。将沉淀滤出并干燥得到浅米色固体形式的标题化合物(3.5g，57％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.98-8.95(m,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),4.61-4.54(m,4H),2.31(s,3H),1.47(s,9H)。HPLC(最大值图)99.7％；Rt3.27min。UPLC/MS:(MS+)275.0([M+H]+)。
步骤2：6-甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚盐酸盐
将32％HCl水溶液(1.61mL；16.4mmol；3当量)加入到6-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯(1.5g；5.47mmol；1当量)在AcOH(7.5mL)中的溶液中，并将所得混合物于室温搅拌28小时然后在强烈搅拌下逐滴倒入EtOH(40mL)中。将沉淀滤出，用EtOH洗涤然后用MTBE洗涤并干燥得到呈白色固体的标题化合物(0.75g，65％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.50(s,2H),9.06-9.02(m,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),4.55-4.52(m,4H),2.33(s,3H)。HPLC(最大值图)100.0％；Rt4.36min.
中间体C1：6,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁 基酯
将3-氨基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁基酯(1g；4.46mmol；1当量)和(3E)-4-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-酮(根据J.Het.Chem.1980,17(1),33-37制备)(0.6g；4.91mmol；1.1当量)在AcOH(5mL)中的混合物于室温搅拌18小时然后在真空中浓缩。将残余物在1M NaOH和DCM之间分配，将有机层经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将所得油在Et2O中捣碎，将沉淀滤出并将溶液在真空中浓缩。残余物经SFC纯化(柱子：Chiralpak IC，洗脱剂25％MeOH)依次得到呈白色固体的标题化合物(140mg，11％)和中间体C2。1H NMR(CDCl3)δ8.33(s,1H),4.72-4.62(m,4H),2.54(d,J＝3.1Hz,3H),2.29(d,J＝0.7Hz,3H),1.52(d,J＝3.3Hz,9H)。HPLC(最大值图)87.3％；Rt3.27min。UPLC/MS:(MS+)289.1([M+H]+)。
中间体C2：5,6-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁 基酯
在制备中间体C1的过程中分离出白色固体形式的第二洗脱化合物(170mg，13％)。1H NMR(CDCl3)δ8.27(d,J＝3.0Hz,1H),4.75-4.66(m,4H),2.74(s,3H),2.36(s,3H),1.53(s,9H)。UPLC/MS:(MS+)289.1([M+H]+)。
中间体A6：6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚二盐酸 盐
将4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL；40mmol；82.4当量)加入到6,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯(140mg；0.49mmol；1当量)在MeOH(2mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌18小时然后在真空中浓缩。将残余物在EtOH中捣碎并将沉淀滤出得到浅黄色固体形式的标题化合物(78mg，62％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.39(br s,2H),8.91(d,J＝0.9Hz,1H),6.24(br s,1H),4.51-4.48(m,4H),2.49(s,3H),2.26(s,3H)。HPLC(最大值图)99.9％；Rt1.03min。UPLC/MS:(MS+)189.0([M+H]+)。
中间体A7：5,6-二甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚二盐酸 盐
将4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL；40mmol；67.8当量)加入到5,6-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯(170mg；0.59mmol；1当量)在MeOH(2mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌18小时然后在真空中浓缩。将残余物在EtOH中捣碎并将沉淀滤出得到浅黄色固体形式的标题化合物(90mg，58％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.41(br s,2H),8.66-8.17(br s,1H),8.45(s,1H),4.57-4.53(m,4H),2.70(s,3H),2.35(s,3H)。HPLC(最大值图)99.6％；Rt1.03min。UPLC/MS:(MS+)189.0([M+H]+)。
中间体Z1：(2-羟基-苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并 [a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和水杨酸为起始物按照方法B中描述的步骤制备。在重结晶纯化(ACN)之后，得到呈白色固体的标题化合物(463mg,34％)。1H NMR(CDCl3)δ10.90(s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.92-6.87(m,1H),5.14-5.09(m,4H),2.77(s,3H),2.56(s,3H),2.31(s,3H)。HPLC(最大值图)94.4％；Rt2.44min。UPLC/MS:(MS+)323.0([M+H]+),(MS-)321.2([M-H]-)。
中间体A8：6-溴-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚盐酸盐
步骤1：6-溴-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯
将溴丙二醛(2.02g；13.38mmol；1当量)和3-氨基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑5-羧酸叔丁基酯(3g；13.38mmol；1当量)在AcOH(21mL)中的混合物于室温搅拌40分钟。通过过滤除去不溶性物质，溶液用水(60mL)稀释。将沉淀滤出，用水洗涤(3x)并干燥。由iPrOH重结晶得到米色固体形式的标题化合物(2.02g，45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(d,J＝2.2Hz,1H),4.62-4.55(m,4H),1.47(s,9H)。HPLC(最大值图)99.8％；Rt3.54min。UPLC/MS:(MS+)339.3和341.3([M+H]+)。
步骤2：6-溴-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚盐酸盐
将4M HCl在1,4-二噁烷的溶液(35mL；140mmol；23.7当量)加入到6-溴-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯(2g；5.9mmol；1当量)中并将所得混合物于室温搅拌18小时。将沉淀滤出，用Et2O洗涤并干燥得到米色固体形式的标题化合物(1.56g，96％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.61(br s,2H),9.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(d,J＝2.2Hz,1H),4.56(s,4H)。UPLC/MS:(MS+)239.1和241.1([M+H]+)。
中间体B1：2-乙氧基-4-氟-苯甲酸
步骤1：2-乙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯
将碘乙烷(2.56mL；32.03mmol；2.5当量)加入到4-氟-2-羟基苯甲酸(2g；12.81mmol；1当量)和碳酸钾(5.31g；38.43mmol；3当量)在DMF(20mL)中的悬浮液中并将所得混合物于80℃搅拌3小时然后在MTBE(100mL)和水(100mL)之间分配。有机层用水洗涤然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到浅黄色油状的标题化合物(2.3g，85％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(dd,J＝7.0,8.6Hz,1H),7.03(dd,J＝2.4,11.7Hz,1H),6.83(dt,J＝2.4,8.5Hz,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。HPLC(最大值图)94.3％；Rt4.04min。UPLC/MS:(MS+)213.2([M+H]+)
步骤2：2-乙氧基-4-氟-苯甲酸
将5M氢氧化钠的溶液(6.5mL；32.5mmol；3当量)加入到2-乙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯(2.3g；10.8mmol；1当量)在EtOH(46mL)中的溶液中并将所得混合物于40℃搅拌18小时然后在真空中浓缩。将残余物在水中收纳并用5M HCl使pH呈酸性。将沉淀滤出，用水洗涤并干燥得到呈白色固体的标题化合物(1.8g，90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.56(s,1H),7.71(dd,J＝7.0,8.6Hz,1H),7.01(dd,J＝2.4,11.7Hz,1H),6.80(dt,J＝2.4,8.5Hz,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H)。HPLC(最大值图)99.3％；Rt2.71min。UPLC/MS:(MS+)185.2([M+H]+)。
中间体Z2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A3和4-氟-2-羟基苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备并沉淀出化合物。过滤后，用DMF洗涤并干燥得到呈白色固体的标题化合物(1.14g,82％)。1H NMR(CDCl3)δ11.47(s,1H),7.68-7.63(m,1H),6.76-6.71(m,1H),6.69-6.59(m,1H),5.15-5.09(m,4H),2.91(s,3H),2.68(s,3H)。HPLC(最大值图)91.9％；Rt3.16min。UPLC/MS:(MS+)361.4([M+H]+),(MS-)359.4([M-H]-)。
中间体B2：2-乙氧基-3,5-二氟-苯甲酸
步骤1：2-乙氧基-3,5-二氟-苯甲酸乙酯
将碘乙烷(1.15mL；14.36mmol；2.5当量)加入到3,5-二氟-2-羟基苯甲酸(1g；5.74mmol；1当量)和碳酸钾(2.38g；17.23mmol；3当量)在DMF(20mL)中的悬浮液中并将所得混合物于80℃搅拌20小时然后在MTBE(100mL)和水(50mL)之间分配。有机层用水洗涤然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到无色液体形式的标题化合物(1.16g，88％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.67-7.58(m,1H),7.38-7.32(m,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.05(dq,J＝7.0,0.6Hz,2H),1.35-1.26(m,6H)。HPLC(最大值图)99.8％；Rt4.47min。UPLC/MS:(MS+)231.2([M+H]+)。
步骤2：2-乙氧基-3,5-二氟-苯甲酸
将5M氢氧化钠的溶液(3.2mL；16mmol；3.2当量)加入到2-乙氧基-3,5-二氟-苯甲酸乙酯(1.16g；5.04mmol；1当量)在EtOH(23mL)中的溶液中并将所得混合物于40℃搅拌18小时然后在真空中浓缩。将残余物在水中收纳并用5M HCl使pH呈酸性。将沉淀滤出，用水洗涤并干燥得到呈白色固体的标题化合物(1.8g，90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.44(s,1H),7.61-7.52(m,1H),7.35-7.28(m,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。HPLC(最大值图)79.5％；Rt3.13min。
中间体B3：4-(2-羧基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将重碳酸二叔丁酯(2.03g；9.31mmol；1.2当量)加入到2-(哌啶-4-基氧)-苯甲酸盐酸盐(2g；7.76mmol；1当量)和TEA(2.16mL；15.5mmol；2当量)在DCM(20mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌16小时。加入水(150mL)并使pH呈酸性。两相分离，水层用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到灰白色固体形式的标题化合物(1.03g，41％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.62(s,1H),7.49-7.44(m,1H),7.18(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.02-6.97(m,1H),4.74-4.67(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.39-3.31(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.67-1.57(m,2H),1.40(s,9H)。HPLC(最大值图)99.8％；Rt3.57min。UPLC/MS:(MS-)320.4([M-H]-)。
中间体B4：4-(2-羧基-5-氟-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
步骤1：4-(2-溴-5-氟-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
在DCE(80mL)中制备2-溴-5-氟-苯甲醛(3.00g，14.8mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2.75g，14.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.38g，20.7mmol)的混合物并于室温搅拌3小时。反应混合物用DCM(100mL)稀释，然后用饱和Na2CO3水溶液(100mL)和水(50mL)的混合物洗涤。水层用DCM(100mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。在通过二氧化硅垫料过滤纯化(EtOAc)之后，得到呈白色粉末的标题化合物(5.12g,93％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.26(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H),6.85(ddd,J＝8.8,7.8,3.1Hz,1H),3.56(s,2H),3.49-3.42(m,4H),2.50-2.42(m,4H),1.46(s,9H)。HPLC(最大值图)94.1％；Rt2.73min。UPLC/MS:(MS+)373.1和375.1([M+H]+)。
步骤2：4-(2-羧基-5-氟-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将1.6M丁基锂在己烷中的溶液(2.5mL，4.0mmol)在2小时内分三份加入到于-78℃冷却的4-(2-溴-5-氟-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(500mg，1.34mmol)在无水Et2O中的溶液中。在于-78℃又一小时之后，加入过量的干冰并撤除冷却浴。让反应混合物温热至RT并在真空下浓缩。残余物用饱和NH4Cl的水溶液吸纳并用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到黄色油状的标题化合物(391mg,78％)，不经进一步纯化就使用。HPLC(最大值图)92.1％；Rt2.47min。UPLC/MS:(MS+)339.3([M+H]+),(MS-)337.4([M-H]-)。
中间体B5：4-氟-2-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：4-氟-2-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯
在DMSO(6mL)中制备4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.00g,5.88mmol)、1,2-二溴-1,1,2,2-四氟-乙烷(3.05g,11.76mmol)和碳酸铯(2.87g,8.82mmol)的混合物并于60℃加热18小时。反应混合物用MTBE(100mL)稀释并用水(2x50mL)洗涤和用盐水(50mL)洗涤。水层用MTBE(100ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到1.85g的黄色油。将油用AcOH(6mL)吸纳并于60℃加热，然后在1小时内分四份加入锌粉(1.15g,17.6mmol)。在60℃下1小时的搅拌之后，反应混合物用DCM(50mL)稀释并通过过滤除去悬浮液。滤液用水(25mL)和1N NaOH的水溶液(25mL+5N NaOH的水溶液以调节pH＝14)洗涤。水层用DCM(25mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/DCM)之后，得到无色油状的标题化合物(917mg,58％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.96(m,1H),7.48-7.38(m,2H),6.80(tt,J＝51.6,3.5Hz,1H),3.83(s,3H)。HPLC(最大值图)97.9％；Rt4.43min.
步骤2：4-氟-2-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯甲酸
将5N NaOH的水溶液(1.96mL，9.82mmol)加入到4-氟-2-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯(884mg，3.27mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌15小时，然后在真空下浓缩。将残余物用水(20mL)收纳并用1N HCl的水溶液酸化直至pH＝1。将沉淀滤出，用水洗涤(3x)并真空干燥得到呈白色粉末的标题化合物(661mg,79％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),8.02-7.93(m,1H),7.43-7.32(m,2H),6.73(tt,J＝51.7,3.5Hz,1H)。HPLC(最大值图)96.8％；Rt3.72min。UPLC/MS:(MS-)255.2([M-H]-)。
中间体Z3：(2-溴甲基-苯基)-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊 二烯并[a]茚-2-基)-甲酮和(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-基)-(2-氯甲基-苯基)-甲酮的混合物
将DMF(0.22mL,2.84mmol)和乙二酰氯(10.7mL,124.9mmol)加入2-溴甲基-苯甲酸(Rare Chemicals,13.43g,62.4mmol)在无水DCM(150mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时(完全溶解)，对然后在真空下浓缩。残余物用无水DCM吸纳并再次浓缩得到油性残余物。将该酰氯用无水DCM(150mL)吸纳并冷却至0℃。在20分钟内加入中间体A3(14.7g,56.8mmol)和DIEA(21.2mL,124.9mmol)在DCM(150mL)中的悬浮液中。在添加结束时反应完成。反应混合物用DCM(300mL)稀释并用水(300mL)、0.1N HCl的水溶液(300mL)、水(300mL)、0.1N NaOH的水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。加入ACN并蒸发残余的DCM。将沉淀滤出，用ACN洗涤并真空干燥得到标题化合物的混合物(20.0g，84％)，不经进一步纯化就使用。(2-溴甲基-苯基)-(6-氯-5,7-二甲基-1H, 3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮：HPLC(最大值图)66％；Rt3.99min。UPLC/MS:(MS+)421.2和419.2([M+H]+)。(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊 二烯并[a]茚-2-基)-(2-氯甲基-苯基)-甲酮：HPLC(最大值图)24％；Rt3.89min。UPLC/MS:(MS+)375.3([M+H]+)。
中间体Z5：(2-氟-苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并 [a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-氟苯甲酸为起始物按照方法B中描述的步骤制备。由ACN重结晶纯化得到呈白色固体的标题化合物(372mg，55％)。HPLC(最大值图)95.9％；Rt3.51min。UPLC/MS:(MS+)345.3([M+H]+)。
中间体A9：6-氟-5,7-二甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚 盐酸盐
步骤1：6-氟-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔 丁基酯
将3-氨基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁基酯(4.3g；19.2mmol；1当量)和3-氟戊烷-2,4-二酮(2.49g；21.1mmol；1.1当量)在AcOH(40mL)中的溶液于室温搅拌18小时。加入3-氟戊烷-2,4-二酮(0.45g；3.83mmol；0.2当量)并将反应混合物搅拌一小时然后在真空中浓缩。让残余物在EA和1M NaOH之间分配并将水层用EA萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(10至40％在环己烷中的EA)得到呈白色固体的标题化合物(3g，58％)。HPLC(最大值图)99.4％；Rt3.83min。UPLC/MS:(MS+)307.2([M+H]+)。
步骤2：6-氟-5,7-二甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚盐酸 盐
向6-氟-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯(3.39g；11.1mmol；1当量)在DCM(20mL)中的溶液中加入2M HCl(10mL；20mmol；1.81当量)并将所得混合物于室温搅拌18小时然后在真空中浓缩。将残余物在DCM中捣碎并将沉淀滤出得到呈白色固体的标题化合物(2g，80％)。HPLC(最大值图)99.6％；Rt1.23min。UPLC/MS:(MS+)207.1([M+H]+)。
中间体Z6：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-氟-苯基)-甲酮
标题化合物以2-氟苯甲酸和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备并从反应混合物中沉淀出。过滤和干燥之后，得到呈白色固体的标题化合物(2.43g，91％)。HPLC(最大值图)95.9％；Rt3.51min。UPLC/MS:(MS+)345.3([M+H]+)。
中间体B6：(S)-3-(2-羧基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将2-((S)-哌啶-3-基氧)-苯甲腈(270mg；1.33mmol；1当量)在5M NaOH(2mL)和EtOH(2mL)中的溶液在回流下搅拌2天。让反应混合物回到室温并分批加入重碳酸二叔丁基酯(2.9g；13.35mmol；10当量)。30min之后,加入水并将水相用Et2O(2x)洗涤。然后将水相酸化并用DCM(3x)萃取。合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到浅黄色油状的标题化合物(216mg，50％)。HPLC(最大值图)98.2％；Rt3.76min。UPLC/MS:(MS-)320.23([M-H]-)。
中间体B7：2-(2-羧基-苯氧甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯
步骤1：叔丁基2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸酯
将2-羟甲基吗啉(720mg；6.15mmol；1当量)、重碳酸二叔丁基酯(2.01g；9.22mmol；1.5当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(7.5mg；0.06mmol；0.01当量)在DCM(6mL)中的混合物于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(0％至30％在庚烷中的EA)得到无色油状的标题化合物(633mg，47％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.09-3.73(m,3H),3.73-3.62(m,1H),3.62-3.38(m,3H),3.06-2.83(m,1H),2.83-2.57(m,1H),1.98(dd,J＝6.9,5.3Hz,1H),1.46(s,9H)。
步骤2：2-(2-羧基-苯氧甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯
将二异丙基偶氮二甲酸酯(776μL；3.94mmol；2当量)在THF(5mL)中的溶液加入到水杨酸甲酯(1g；6.57mmol；1当量)和叔丁基2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸酯(641mg；2.95mmol；1.5当量)和三苯基膦(1.03g；3.94mmol；2当量)在THF(15mL)中的冷(0℃)溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA/庚烷)得到2-(2-甲氧羰基-苯氧甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯，将其溶解于THF(10mL)和MeOH(10mL)中。加入5MNaOH(1.97mL；9.86mmol；5当量)并将所得混合物于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩。让残余物在1M NaOH和DCM之间分配并将水层用DCM洗涤。使水相呈酸性并用DCM(3x)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到橙色油状的标题化合物(411mg，34％)，其不经进一步纯化就使用。HPLC(最大值图)89.4％；Rt3.73min。UPLC/MS:(MS-)336.1([M-H]-)。
中间体B8：3-(2-羧基-苯氧基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯
步骤1：3-(2-甲酰基-苯氧基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯
将2-氟-苯甲醛(0.85mL；8.06mmol；1当量)、3-羟基-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯(1.54gmg；8.86mmol；1.1当量)和K2CO3(2.23g；16.11mmol；2当量)在DMF(20mL)中的混合物于120℃搅拌16小时。加入3-羟基-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯(279mg；1.61mmol；0.2当量)并将反应混合物于室温搅拌2天。反应混合物用DCM稀释，用水洗涤然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。由Et2O重结晶得到黄色固体形式的标题化合物(1.03g，46％)。HPLC(最大值图)99.4％；Rt4.07min。
步骤2：3-(2-羧基-苯氧基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯
将亚氯酸钠(1.85g；20.43mmol；5.5当量)和磷酸二氢钠(1.6g；13.37mmol；3.6当量)在水(10mL)中的溶液滴加至2-甲基-2-丁烯(3.71mL)和3-(2-甲酰基-苯氧基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯(1.03g；3.71mmol；1当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中。并将反应混合物于室温搅拌2小时。在真空中蒸发二噁烷，混合物用水稀释并用0.1M HCl使pH呈酸性。将沉淀滤出，用水洗涤并干燥得到呈白色固体的标题化合物(1.02g，94％)。UPLC/MS:(MS-)292.4([M-H]-)。
中间体B9：4-(2-羧基-苯氧基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
步骤1：3-氟-4-(2-甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将NaH(55-65％；44mg；1.09mmol；1.2当量)加入3-氟-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(200mg；0.91mmol；1当量)在THF(15mL)中的溶液中，并将所得混合物于室温搅拌15分钟然后滴加2-氟-苯甲醛(113mg；0.91mmol；1当量)。将反应混合物于室温搅拌15小时然后于60℃再搅拌4小时。加入NaH(44mg；1.09mmol；1.2当量)并将所得混合物于60℃搅拌2小时。将溶液用盐水稀释，用EA(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(先用DCM然后用EtOAc)得到黄色油状的标题化合物(196mg，66％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.74-7.62(m,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),5.08-4.80(m,2H),4.16-3.98(m,1H),3.94-3.78(m,1H),3.42-2.95(m,2H),1.96-1.83(m,2H),1.40(s,9H)。
步骤2：4-(2-羧基-苯氧基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将亚氯酸钠(274mg；3.03mmol；5当量)和磷酸二氢钠(291mg；2.42mmol；40当量)在水(4mL)中的溶液滴加至2-甲基-丁-2-烯(0.5mL)和3-氟-4-(2-甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(196mg；0.61mmol；1当量)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌3小时。在真空中蒸发二噁烷并用1M HCl使pH呈酸性。将溶液用乙酸乙酯(2x)萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到黄色油状的标题化合物(205mg，100％)。UPLC/MS:(MS-)338.2([M-H]-)。
中间体B10：3-(2-羧基-苯氧甲基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯
步骤1：3-(2-甲酰基-苯氧甲基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯
将2-氟-苯甲醛(0.85mL；8.06mmol；1当量)、3-羟甲基-基-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯(1.66gmg；8.86mmol；1.1当量)和K2CO3(2.23g；16.11mmol；2当量)在DMF(20mL)中的混合物于120℃搅拌7天。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用DCM(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(2x),经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(庚烷/EA，95/5至60/40在)得到呈白色固体的标题化合物(810mg，35％)。HPLC(最大值图)96.2％；Rt4.15min。
步骤2：3-(2-羧基-苯氧甲基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯
将亚氯酸钠(1.37g；15.10mmol；5.5当量)和磷酸二氢钠(1.19g；9.89mmol；3.6当量)在水(8mL)中的溶液滴加至2-甲基-2-丁烯(2.7mL)和3-(2-甲酰基-苯氧甲基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯(800mg；2.75mmol；1当量)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物中并将所得混合物于室温搅拌1小时。在真空中蒸发1,4-二噁烷，加入水并用1MHCl使pH呈酸性。将沉淀滤出得到呈白色固体的标题化合物(827mg，98％)。HPLC(最大值图)100％；Rt3.58min。UPLC/MS:(MS-)306.4([M-H]-)。
中间体B11：4-(2-羧基-苯亚甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
步骤1：2-(二乙氧基-磷酰甲基)-苯甲酸甲酯
将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(5g；21.83mmol；1当量)和亚磷酸三乙基酯(4.53mL；26.19mmol；1.2当量)的混合物于150℃搅拌16小时然后在真空中浓缩得到黄色油标题化合物(6.54g，定量的)。HPLC(最大值图)88.8％；Rt3.11min。
步骤2：4-(2-甲氧羰基-苯亚甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将氢化钠(526mg；12.05mmol；1.2当量)加入到2-(二乙氧基-磷酰甲基)-苯甲酸甲酯(3.45g；12.05mmol；1.2当量)和15-冠-5(60μL；0.30mmol；0.03当量)在THF(10mL)中的冷(0℃)溶液中并将反应混合物于室温搅拌30min然后于0℃在10min内滴加1-叔丁氧羰基-哌啶-4-酮(2g；10.04mmol；1当量)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2天然后用水稀释并用EA(2x)萃取。将合并的有机相用1M(NaOH)洗涤然后用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(庚烷/EA，95/5至50/50在)得到呈白色固体的标题化合物(450mg，14％)。UPLC/MS:(MS+)332.3([M+H]+)。
步骤3：4-(2-羧基-苯亚甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将1M的NaOH(2mL；2mmol；6.63当量)加入到4-(2-甲氧羰基-苯亚甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(100mg；0.30mmol；1当量)在EtOH(2mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩。让残余物在DCM和1M HCl之间分配并使两相分离。水层用DCM萃取并将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到呈白色固体的标题化合物(90mg，94％)。HPLC(最大值图)98.9％；Rt4.37min。UPLC/MS:(MS-)316.4([M-H]-)。
中间体B12：2-(1-甲基-哌啶-4-亚甲基甲基)-苯甲酸
步骤1：2-(1-甲基-哌啶-4-亚甲基甲基)-苯甲酸甲酯
将NaH(55-65％，231mg；5.3mmol；1.2当量)加入到2-(二乙氧基-磷酰甲基)-苯甲酸甲酯(得自中间体B11步骤1)(1.52g；5.3mmol；1.2当量)和15-冠-5(26μL；0.13mmol；0.03当量)在THF(5mL)中的冷(0℃)溶液中并将反应混合物于室温搅拌30分钟然后于0℃在10min内滴加1-甲基-哌啶-4-酮(500mg；4.42mmol；1当量)在THF(5mL)中的溶液。将所得混合物于室温搅拌3.5小时然后在真空中浓缩。将残余物在水中收纳并用EA(2x)萃取。将合并的有机物是用1MNaOH洗涤然后用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(DCM至10％在DCM中的MeOH)得到黄色油状的标题化合物(230mg，21％)。UPLC/MS:(MS+)246.3([M+H]+)。
步骤2：2-(1-甲基-哌啶-4-亚甲基甲基)-苯甲酸
将1M的NaOH(2mL；2mmol；4.9当量)加入到2-(1-甲基-哌啶-4-亚甲基甲基)-苯甲酸甲基酯(100mg；0.41mmol；1当量)在EtOH(2mL)中溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时。将pH用1M HCl调至5并将溶液在真空中浓缩得到呈白色固体的标题化合物，其不经进一步纯化就使用。HPLC(最大值图)99.1％；Rt1.69min。
中间体A10：5,7-二甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚盐酸 盐
步骤1：5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯
将3-氨基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁基酯(700mg；3.12mmol；1当量)和戊烷-2,4-二酮(0.35mL；3.43mmol；1.1当量)在AcOH(3.1mL)中的溶液于室温搅拌1小时然后倒入饱和NaHCO3水溶液中。将沉淀滤出并干燥得到呈白色固体的标题化合物(890mg，97％)。HPLC(最大值图)98.8％；Rt3.32min。
步骤2：5,7-二甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚盐酸盐
将4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3.34mL；91.5mmol；29.9当量)加入到5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯(900mg；3.06mmol；1当量)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩得到黄色固体形式的标题化合物(740mg，定量的)，其不经进一步纯化就使用。UPLC/MS:(MS+)189.2([M+H]+)。
中间体B13：3-(2-羧基-5-氟-苯氧基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯
步骤1：3-(5-氟-2-甲酰基-苯氧基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯
将tBuOK(948mg；8.44mmol；1.2当量)加入3-羟基-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯(1.46g；8.44mmol；1.2当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中并将溶液于室温搅拌15分钟，然后滴加2,4-二氟-苯甲醛(1g；7.04mmol；1当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌5分钟然后用水稀释。将溶液用DCM(2x)萃取并将合并的有机相经硫酸镁干燥和在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(庚烷/EA在)得到呈白色固体的标题化合物(705mg，34％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.41(d,J＝0.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.7,6.8Hz,1H),6.99-6.72(m,1H),6.33(dd,J＝10.2,2.2Hz,1H),5.07-4.85(m,1H),4.40(ddd,J＝9.9,6.4,1.1Hz,2H),4.10(ddd,J＝9.9,4.0,1.1Hz,2H),1.48(s,9H)。HPLC(最大值图)96.4％；Rt4.22min。
步骤2：3-(2-羧基-5-氟-苯氧基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯
将亚氯酸钠(1.19g；13.13mmol；5.5当量)和磷酸二氢钠(1.03g；8.59mmol；3.6当量)在水(7mL)中的溶液滴加至2-甲基-2-丁烯(2.39mL)和3-(5-氟-2-甲酰基-苯氧基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯(705mg；2.39mmol；1当量)在1,4-二噁烷(7mL)中的混合物中。将反应混合物于室温搅拌16小时并在真空中浓缩1,4-二噁烷。将水溶液用水稀释并用0.1M HCl使pH呈酸性。将沉淀滤出并干燥得到呈白色固体的标题化合物(625mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ8.17(dd,J＝8.8,6.7Hz,1H),6.85(ddd,J＝8.9,7.6,2.3Hz,1H),6.35(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),5.25-4.87(m,1H),4.41(ddd,J＝10.1,6.4,1.2Hz,2H),4.11(ddd,J＝10.0,4.0,1.1Hz,2H),1.45(s,9H)。HPLC(最大值图)96.4％；Rt3.60min。
中间体B14：4-(2-羧基-苯基)-7-三氟甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯
步骤1：2-(5-三氟甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯甲醛
将5-三氟甲基-[1,4]二氮杂环庚烷盐酸盐(1.17g；4.83mmol；1.2当量)、十水合碳酸钠(2.13g；20.14mmol；5当量)和2-氟-苯甲醛(500mg；4.03mmol；1当量)在DMSO(20mL)和水(20mL)中的混合物于160℃搅拌4小时。溶液用EA稀释并将有机层用水洗涤(3x)然后用盐水(2x)洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(15％至33％在庚烷中的EA)得到黄色油状的标题化合物(350mg，32％)。HPLC(最大值图)97.9％；Rt5.23min。
步骤2：4-(2-甲酰基-苯基)-7-三氟甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯
将2-(5-三氟甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯甲醛(350mg；1.29mmol；1当量)、重碳酸二叔丁基酯(309mg；1.41mmol；1.1当量)和二甲基-吡啶-4-基-胺(31mg；0.26mmol；0.2当量)在ACN中的溶液于室温搅拌2小时然后于50℃搅拌1小时。在真空中浓缩之后，通过柱色谱法纯化(5％至25％在庚烷中)得到无色油状的标题化合物(160mg，33％)。HPLC(最大值图)97.9％；Rt5.23min。
步骤3：4-(2-羧基-苯基)-7-三氟甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯
将亚氯酸钠(214mg；2.36mmol；5.5当量)和磷酸二氢钠(186mg；1.55mmol；3.6当量)在水(2mL)中的溶液滴加至4-(2-甲酰基-苯基)-7-三氟甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(160mg；0.43mmol；1当量)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中。将反应混合物于室温搅拌1小时并在真空中浓缩1,4-二噁烷。将水溶液用水稀释，用0.1MHCl使pH呈酸性并用EA(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到黄色固体形式的标题化合物(140mg，84％)。UPLC/MS:(MS+)389.2([M+H]+)。
中间体B15：(S)-3-(2-羧基-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
步骤1：(S)-3-(5-氟-2-甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将tBuOK(434mg；3.87mmol；1.1当量)加入到2,4-二氟-苯甲醛(500mg；3.52mmol；1当量)和(S)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(779mg；3.87mmol；1.1当量)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌15分钟。将溶液用水稀释并用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(庚烷/EA在)得到呈白色固体的标题化合物(208mg，18％)。HPLC(最大值图)92.8％；Rt4.46min.
步骤2：(S)-3-(2-羧基-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将亚氯酸钠(320mg；3.54mmol；5.5当量)和磷酸二氢钠(278mg；2.32mmol；3.6当量)在水(2mL)中的溶液滴加至2-甲基-2-丁烯(0.64mL)和(S)-3-(5-氟-2-甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(208mg；0.64mmol；1当量)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中。将反应混合物于室温搅拌16小时并在真空中浓缩1,4-二噁烷。将水溶液用水稀释并用0.1MHCl使pH呈酸性。混合物用DCM(2x)萃取，将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到呈白色固体的标题化合物(202mg，93％)。HPLC(最大值图)94.3％；Rt3.89min。UPLC/MS:(MS-)338.4([M-H]-)。
中间体B16：2-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酸
步骤1：2-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酸甲酯
将2-(1-甲基-哌啶-4-亚甲基甲基)-苯甲酸甲酯(得自中间体B12步骤1)(130mg；0.53mmol；1当量)和10％Pd/C(～50％H2O)(34mg)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的混合物在H2气氛下于室温搅拌3小时(10巴)。滤出催化剂并将溶液在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(庚烷/EA)得到呈白色固体的标题化合物(97mg，74％)。UPLC/MS:(MS+)248.2([M+H]+)。
步骤2：2-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酸
将2-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酸甲酯(97mg；0.39mmol；1当量)和5M NaOH(2mL)在EtOH(3mL)中的混合物于60℃搅拌4小时。冷却之后，将溶液用1M HCl中和并冷冻干燥得到呈白色固体的标题化合物，其不经进一步纯化就使用。HPLC(最大值图)99.8％Rt1.77min。UPLC/MS:(MS+)248.2([M+H]+)。
中间体B17：4-(2-羧基-苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
步骤1：4-(2-甲氧羰基-苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将4-(2-甲氧羰基-苯亚甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(得自中间体B11步骤1)(350mg；1.06mmol；1当量)和10％Pd/C(～50％H2O)(67mg)在MeOH(2mL)和THF(2mL)中的混合物在H2气氛下于室温搅拌3小时(10巴)。滤出催化剂并将溶液在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(庚烷/EA)得到无色油状的标题化合物(330mg，94％)。HPLC(最大值图)97.4％；Rt5.20min。
步骤2：4-(2-羧基-苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将4-(2-甲氧羰基-苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(330mg；0.99mmol；1当量)和1MNaOH(2mL；2mmol；2当量)在EtOH(3mL)中的混合物于60℃搅拌16小时。用1M HCl使pH呈酸性并将混合物用DCM(2x)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到呈白色固体的标题化合物(295mg，93％)。HPLC(最大值图)99.8％；Rt4.40min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.17(s,1H),8.07(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.31(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.21(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),4.07(s,2H),2.98(d,J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝12.7Hz,2H),1.80-1.57(m,3H),1.45(s,9H),1.28-1.14(m,2H)。
中间体B18：2-(2-二甲基氨甲基-咪唑-1-基)-苯甲酸盐酸盐
步骤1：2-(2-二甲基氨甲基-咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯
将2-氟-苯甲酸乙酯(200mg；1.19mmol；10当量)、(1H-咪唑-2-基甲基)-二甲基胺(149gmg；1.19mmol；1当量)和碳酸铯(775mg；2.38mmol；2当量)在DMSO(3mL)中的混合物于120℃搅拌16小时。将混合物用EA稀释,用水洗涤(3x)，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到呈白色固体的标题化合物(58mg，18％)。HPLC(最大值图)95.7％；Rt1.80min。
步骤2：2-(2-二甲基氨甲基-咪唑-1-基)-苯甲酸盐酸盐
将2-(2-二甲基氨甲基-咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯(58mg；0.21mmol；1当量)和5MNaOH(0.43mL；2.13mmol；10当量)在THF(2mL)和EtOH(2mL)中的混合物于室温搅拌4小时然后在真空中浓缩。加入5M HCl并将溶液在真空中浓缩得到标题化合物，其不经进一步纯化就使用。
中间体B19：(1S,3R,5R)-3-(2-羧基-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸 叔丁基酯
步骤1：(1S,3R,5R)-3-(2-氰基-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁 基酯
将tBuOK(1.43g；12.7mmol；2.2当量)加入叔丁基3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.63g；11.6mmol；2当量)在THF(10mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌15分钟，然后滴加2-氟苯甲腈(627μL；5.78mmol；1当量)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时然后用水稀释并用EA(2x)萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(10％至25％在庚烷中的EA)得到呈白色固体的标题化合物(2g，97％)。HPLC(最大值图)99.3％；Rt4.91min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.6,7.5,1.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(td,J＝7.5,0.8Hz,1H),4.93(t,J＝4.5Hz,1H),4.08(s,2H),2.22-2.00(m,4H),2.00-1.70(m,4H),1.42(s,9H)。
步骤2：(1S,3R,5R)-3-(2-羧基-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁 基酯
将(1S,3R,5R)-3-(2-氰基-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(1.85g；5.63mmol；1.00当量)在5M NaOH(10mL)和乙二醇(5mL)中的混合物在回流下搅拌6小时。将溶液用DCM(2x)洗涤并用5M HCl使pH呈酸性。水层用EA(3x)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将所得油在ACN中捣碎并滤出沉淀得到呈白色固体的标题化合物(110mg，6％)。HPLC(最大值图)97.2％；Rt4.16min。UPLC/MS:(MS-)346.2([M-H]-)。
中间体B20：(1S,3R,5R)-3-(2-羧基-5-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8- 羧酸叔丁基酯
步骤1：(1S,3R,5R)-3-(2-溴-5-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔 丁基酯
将tBuOK(1.63g；14.5mmol；1.1当量)加入(1R,5S)-3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(3g；13.2mmol；1当量)在THF(7mL)中的溶液中并将反应混合物在回流下搅拌1小时，然后在保持温和的回流下滴加1-溴-2,4-二氟-苯(1.65mL；14.5mmol；1.1当量)。将反应混合物在回流下再搅拌1.5小时然后用水稀释并用MTBE(2x)萃取。将合并的有机物是用水洗涤然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(5％在环己烷中的EA)得到呈白色固体的标题化合物(4g，79％)。HPLC(最大值图)99.8％；Rt5.91min。
步骤2：(1S,3R,5R)-3-(2-羧基-5-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸 叔丁基酯
将1.6M nBuLi在己烷中的溶液(1.72mL；2.75mL；1.1当量)在15分钟内加入到(1S,3R,5R)-3-(2-溴-5-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(1g；2.5mmol；1当量)在THF(15mL)中的冷(-78℃)溶液中并将所得混合物于-78℃搅拌30分钟，然后将二氧化碳通入反应中。让反应混合物回到室温同时保持冒泡。加入饱和NH4Cl水溶液，之后加入EA和0.1M HCl。两相分离，水层用EA萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。由庚烷/EA结晶得到呈白色固体的标题化合物(522mg，57％)。HPLC(最大值图)86.2％；Rt4.36min。UPLC/MS:(MS-)364.3([M-H]-)。
中间体B21：2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基-乙氧基]-苯甲酸
步骤1：2-(2-甲酰基-苯氧基)-丙酸甲酯
将2-羟基-苯甲醛(1g；8.19mmol；1当量)、K2CO3(3.4g；24.6mmol；3当量)和2-溴-丙酸甲酯(3.42g；20.5mmol；2.5当量)在DMF(50mL)中的混合物于120℃搅拌45分钟然后用EA稀释。将溶液用水(3x)洗涤然后用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(15％至33％在环己烷中的EA)得到无色油状的标题化合物(1.56g，91％)。HPLC(最大值图)96.3％；Rt3.18min。
步骤2：2-(2-羟甲基-苯氧基)-丙-1-醇
将硼氢化锂(458mg；21mmol；3当量)加入到2-(2-甲酰基-苯氧基)-丙酸甲酯(1.46mg；7mmol；1当量)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌2小时。用EA稀释之后，将溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到无色油状的标题化合物(960mg，75％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.37-7.32(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(dt,J＝1.0,7.4Hz,1H),4.95(t,J＝5.7Hz,1H),4.86(t,J＝5.7Hz,1H),4.59-4.33(m,3H),3.56-3.40(m,2H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H)。
步骤3：2-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲醛
将二氧化锰(4.02g；26.3mmol；5当量)加入到2-(2-羟甲基-苯氧基)-丙-1-醇(960mg；5.3mmol；1当量)在DCM(50mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌1.5小时。将悬浮液通过短填料过滤。将溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到无色油状的标题化合物(705mg，74％)。UPLC/MS:(MS+)181.1([M+H]+)。
步骤4：2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基-乙氧基]-苯甲醛
将叔丁基-氯-二甲基-硅烷(649mg；4.3mmol；1.1当量)加入到2-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲醛(705mg；3.91mmol；1当量)、DIEA(867μL；4.69mmol；1.2当量)和1H-咪唑(27mg；0.39mmol；0.1当量)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌10分钟。用EA稀释之后，将溶液用饱和NH4Cl(3x)水溶液洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(20％至50％在环己烷中的EA)得到无色油状的标题化合物(690mg，60％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.47-10.33(m,1H),7.72-7.55(m,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),4.71(d,J＝4.2Hz,1H),3.77(dd,J＝4.8,2.1Hz,2H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H),0.84-0.75(m,9H),0.04-0.07(m,6H)。
步骤5：2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基-乙氧基]-苯甲酸
将亚氯酸钠(1.17g；12.9mmol；5.5当量)和磷酸二氢钠(1.01g；8.44mmol；3.6当量)在水(10mL)中的溶液滴加至2-甲基-2-丁烯(2mL)和2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基-乙氧基]-苯甲醛(690mg；2.34mmol；1当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中。并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。用EA稀释之后，将溶液用1M HCl洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到呈白色固体的标题化合物(690mg，95％)。UPLC/MS:(MS-)309.1([M-H]-)。
中间体B22：2-[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯甲酸
步骤1：(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
2-甲氨基-乙醇(2.5g；33.3mmol；1当量)、重碳酸二叔丁基酯(7.99g；36.6mmol；1.1当量)和二甲基-吡啶-4-基-胺(813mg；6.66mmol；0.2当量)在ACN(50mL)中的混合物，将所得混合物于室温搅拌16小时。用EA稀释之后，将溶液用饱和NH4Cl水溶液洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(25％至70％在环己烷中的EA)得到无色油状的标题化合物(4g，62％)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.70-4.61(m,1H),3.46(q,J＝5.8Hz,2H),3.18(t,J＝6.1Hz,2H),2.80(br s,3H),1.38(br s,9H)。
步骤2：[2-(2-甲酰基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
将tBuOK(2.69g；24mmol；1.2当量)分批加入到(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(3.5g；20mmol；1当量)和2-氟-苯甲醛(2.97g；24mmol；1.2当量)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌20分钟。用EA稀释之后，将溶液用水洗涤(2x)然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(15％至50％在环己烷中的EA)得到无色油状的标题化合物(1.6g，29％)。HPLC(最大值图)89.3％；Rt4.21min。
步骤3：2-[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯甲酸
将亚氯酸钠(2.85g；31.5mmol；5.5当量)和磷酸二氢钠(2.47g；20.6mmol；3.6当量)在水(25mL)中的溶液滴加至2-甲基-2-丁烯(5.7mL)和[2-(2-甲酰基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(1.6g；5.73mmol；1当量)在1,4-二噁烷(25mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。用EA稀释之后，将溶液用1M HCl洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到呈白色固体的标题化合物(2.1g，93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.59(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.52-7.42(m,0H),7.16-7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.03-6.94(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),4.18-4.07(m,1H),3.54-3.48(t,J＝5.4Hz,2H),2.96-2.86(d,J＝11.7Hz,3H),1.42-1.31(m,9H)。
中间体A11：6-氯-1,1,5,7-四甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并 [a]茚盐酸盐
步骤1：2-[(2-氰乙基)氨基]-2-甲基丙酸
将丙烯腈(5.13g，96.9mmol)加入到2-氨基-2-甲基丙酸(10g，96.9mmol)和氢氧化钠(3.9g，96.9mmol)在水(40mL)中的冷(0℃)溶液中并将所得混合物于室温搅拌16小时。加入AcOH(6mL)并滤出沉淀。固体用95％EtOH(50mL)收纳并冷却至0℃1小时。滤出沉淀，用EtOH(25mL)洗涤并干燥得到呈白色固体的标题化合物(12g，80％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.37(s,1H),2.70(t,J＝6.3Hz,2H),2.58(t,J＝7.3Hz,2H),1.16(s,6H)。
步骤2：2-[(叔丁氧羰基)(2-氰乙基)氨基]-2-甲基丙酸
将40％氢氧化苄基三甲基铵在MeOH中的溶液(12.85g，76.8mmol)加入到2-[(2-基氰乙基)氨基]-2-甲基丙酸(12g，76.8mmol)在乙腈(700mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌1小时。加入重碳酸二叔丁酯(33.6g，153.6mmol)并将所得混合物于室温搅拌3天。在真空中除去溶剂并将残余物用水(200mL)收纳。水溶液用Et2O(2x)洗涤，将pH用枸橼酸调至3.5并用EA(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸盐干燥并在真空中浓缩得到浅黄色液体形式的标题化合物(16.5g，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.52(t,J＝6.8Hz,2H),2.69(t,J＝6.8Hz,2H),1.40-1.37(m,15H)。
步骤3：甲基2-[(叔丁氧羰基)(2-氰乙基)氨基]-2-甲基丙酸酯
将碘甲烷(12.5mL，193.2mmol)加入到2-[(叔丁氧羰基)(2-氰乙基)氨基]-2-甲基丙酸(16.5g，64.4mmol)和KHCO3(12.9g，193.2mmol)在DMF(150mL)中的混合物中并将反应混合物于室温搅拌16小时。用水稀释之后，将溶液用己烷/EA的1/1混合物(2x)萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥并真空中浓缩得到黄色油状的标题化合物(16.5g，95％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.61-3.55(m,5H),2.71(t,J＝6.76Hz,2H),1.42-1.36(m,15H)。
步骤4：叔丁基4-氰基-2,2-二甲基-3-氧代吡咯烷-1-羧酸酯
将NaH(60％，3g；73.2mmol)加入到甲基2-[(叔丁氧羰基)(2-氰乙基)氨基]-2-甲基丙酸酯(16.5g，61.0mmol)在1,4-二噁烷(300mL)中的溶液中并将反应混合物于100℃搅拌4小时然后在真空中浓缩。将残余物用水(200mL)收纳并将pH用枸橼酸调至3.5。溶液用EA(2x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空中浓缩得到灰白色固体形式的标题化合物(11.5g，79％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.24(s,1H),4.02-3.98(m,2H),1.46-1.39(m,15H)。
步骤5：叔丁基3-氨基-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸酯
将盐酸肼(4.95g，72.4mmol)加入到叔丁基4-氰基-2,2-二甲基-3-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(11.5g，48.2mmol)在EtOH(300mL)中的溶液中并将反应混合物于85℃搅拌18小时然后在真空中浓缩。残余物用EA(200mL)收纳，用饱和NaHCO3水溶液洗涤,经硫酸镁干燥并真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(3％在EA中的MeOH)得到灰白色固体形式的标题化合物(5.5g，46％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(s,1H),5.05(s,2H),4.11-4.07(m,2H),1.50-1.48(m,6H),1.44-1.41(m,9H)。
步骤6：6-氯-1,1,5,7-四甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚 盐酸盐
将3-氨基-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁基酯(500mg；1.98mmol；1当量)和3-氯-戊烷-2,4-二酮(226μL；1.98mmol；1.00当量)在AcOH(1.5mL)中的混合物于室温搅拌1小时，然后加入32％HCl水溶液(584μL；5.94mmol；3当量)。将所得混合物搅拌4小时然后倒在iPrOH(6mL)上。将生成的沉淀滤出并干燥得到灰白色固体形式的标题化合物(388mg，68％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(brs,2H),4.59(s,2H),2.83(s,3H),2.62(s,3H),1.74(s,6H)。HPLC(最大值图)98.1％,Rt1.97min。UPLC/MS:(MS+)234.1([M+H]+)。
中间体D1：3-氧杂-7,9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸9H-芴-9-基甲基酯，盐 酸盐
步骤1：3-氧杂-7,9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-7,9-二甲酸7-叔丁基酯9-(9H-芴- 9-基甲基)酯
在无水THF(11mL)中制备3-氧杂-7,9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁基酯(716mg，3.14mmol，WuXy AppTech)和9-芴基甲氧羰基-N-羟基琥珀酰亚胺(1058mg，3.14mmol)的混合物并在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物在真空下浓缩得到黄色油。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)之后，得到白色泡沫状的标题化合物(1.36g,93％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.55(d,J＝7.3Hz,2H),7.45-7.37(m,2H),7.36-7.28(m,2H),4.65-4.57(m,2H),4.35-3.49(m,9H),3.17-2.78(m,2H),1.46(s,9H)。HPLC(最大值图)96.5％；Rt5.07min。UPLC/MS:(MS+)451.4([M+H]+)。
步骤2：3-氧杂-7,9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸9H-芴-9-基甲基酯盐酸盐
将3-氧杂-7,9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-7,9-二甲酸7-叔丁基酯9-(9H-芴-9-基甲基)酯(1.29g,2.76mmol)溶解到4N HCl在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在真空下浓缩得到无色油。油用Et2O(20ml)吸纳，沉淀出现。滤出沉淀，用Et2O(2x)洗涤并真空干燥得到呈白色粉末的标题化合物(1.06g,92％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.22(s,1H),7.90(d,J＝7.3Hz,2H),7.64(d,J＝7.4Hz,2H),7.47-7.31(m,4H),4.61-4.44(m,2H),4.31(t,J＝6.0Hz,1H),4.07(s,1H),4.02-3.84(m,3H),3.62-3.53(m,1H),3.51-3.37(m,3H),3.09-2.90(m,2H)。HPLC(最大值图)97.4％；Rt2.94min。UPLC/MS:(MS+)351.3([M+H]+)。
中间体A12：6-氯-5-甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚
步骤1：3-氯-4,4-二乙氧基-丁-2-酮
在50分钟内于-30℃将BF3.Et2O(9.35mL；108mmol；2当量)在DCM(100mL)中的溶液滴加至二乙氧基甲氧基-乙烷(18mL；108mmol；2当量)中。将反应混合物在此温度下再搅拌40分钟然后让其回到室温并于室温搅拌1小时。冷却至-78℃之后，以一定的速率滴加1-氯-丙-2-酮(4.3mL；54mmol；1当量)，之后滴加DIEA(28mL；162mmol；3当量)使得保持温度低于-70℃。将所得混合物于-70℃搅拌一小时然后倒在饱和NaHCO3水溶液上。两层分离，水相用DCM萃取。将合并的有机物是用冷的稀释过的H2SO4洗涤然后用水洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到棕色油状的标题化合物(6g，48％)，其不经进一步纯化就使用。1H NMR(DMSO-d6)δ4.81(d,J＝6.0Hz,1H),4.64(d,J＝6.0Hz,2H),3.70-3.44(m,4H),2.25(s,3H),1.30-1.17(m,6H)。
步骤2：6-氯-5-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基 酯
将3-氨基-2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁基酯(5.8g；25.9mmol；1当量)和3-氯-4,4-二乙氧基-丁-2-酮(5.6g；25.9mmol；1当量)在AcOH(26mL)中的溶液于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩。将残余物倒在饱和NaHCO3水溶液上并将形成的沉淀滤出和干燥。通过柱色谱法纯化(30％在庚烷中的EA)得到呈白色固体的标题化合物(1.7g，22％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.48(s,1H),4.62-4.54(m,4H),2.60-2.57(m,3H),1.48(s,9H)。HPLC(最大值图)97.0％,Rt3.93min。UPLC/MS:(MS+)309.3([M+H]+)。
步骤3：6-氯-5-甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚
将32％的HCl溶液(1.79mL)加入到6-氯-5-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯(1.70g；5.51mmol；1当量)在AcOH(5.8mL)中的溶液中，并将反应混合物于室温搅拌16小时。将溶液用DCM稀释，用1M NaOH(2x)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到黄色固体形式的标题化合物(900mg，78％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s,1H),4.09-3.98(m,4H),3.70-3.53(m,1M),2.55(s,3H)。HPLC(最大值图)99.8％,Rt1.20min。UPLC/MS:(MS+)209.1([M+H]+)。
中间体A13：6-氯-7-甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚
步骤1：6-氯-7-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基 酯
在中间体A12步骤2的纯化过程中分离白色固体形式的标题化合物(140mg，2％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(s,1H),4.67-4.58(m,4H),2.83(s,3H),1.48(s,9H)。HPLC(最大值图)96.4％,Rt4.13min。UPLC/MS:(MS+)309.2([M+H]+)。
步骤2：6-氯-7-甲基-2,3-二氢-1H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚
将32％的HCl溶液(0.14mL)加入到6-氯-7-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羧酸叔丁基酯(140mg；0.44mmol；1当量)在AcOH(0.5mL)中的溶液中，并将反应混合物于室温搅拌16小时。将溶液用DCM稀释，用1M NaOH(2x)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到黄色固体形式的标题化合物(80mg，86％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.48(s,1H),4.12-4.03(m,4H),3.73-3.57(m,1H),2.80(s,3H)。HPLC(最大值图)99.6％,Rt1.33min。UPLC/MS:(MS+)209.1([M+H]+)。
中间体Z7：(6-氯-5-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-(4- 氟-2-羟基-苯基)-甲酮
标题化合物以4-氟-2-羟基苯甲酸和中间体A12为起始物按照方法A中描述的步骤制备。完成之后，加入水并将沉淀滤出和干燥得到米色固体形式的标题化合物(400mg，79％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.72-10.52(m,1H),9.50(d,J＝4.6Hz,1H),7.39-7.28(m,1H),6.78-6.70(m,2H),4.84-4.76(m,2H),4.69-4.59(m,2H),2.61(s,2H),2.55(s,1H)。HPLC(最大值图)98.4％,Rt3.09min。UPLC/MS:(MS+)347.3([M+H]+)。
中间体B23：4-(2-羧基-苯氧基)-3-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
步骤1：4-(2-甲酰基-苯氧基)-3-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将tBuOK(136mg；1.21mmol；1.5当量)加入到4-羟基-3-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(239mg；0.89mmol；1.1当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中并将反应混合物于50℃搅拌15分钟。冷却至室温之后，加入2-氟-苯甲醛(100mg；0.81mmol；1当量)并将反应于50℃搅拌30分钟。将溶液用水稀释并用EA(3x)萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(10％至30％在庚烷中的EA)得到无色油状的标题化合物(181mg，60％)。HPLC(最大值图)99.9％,Rt5.02min。UPLC/MS:(MS+)274.2([M-(Boc)+H]+)。
步骤2：4-(2-羧基-苯氧基)-3-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将亚氯酸钠(219mg；2.42mmol；5当量)和磷酸二氢钠(233mg；1.94mmol；4当量)在水(1mL)中的溶液滴加至2-甲基-2-丁烯(1mL)和4-(2-甲酰基-苯氧基)-3-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(181mg；0.48mmol；1当量)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中。将反应混合物于室温搅拌1小时并在真空中浓缩1,4-二噁烷。将水溶液用水稀释并用0.1M HCl使pH呈酸性。将混合物用DCM(2x)萃取并将合并的有机相经硫酸镁干燥和在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(86mg，46％)。HPLC(最大值图)97.3％,Rt4.39min。UPLC/MS:(MS-)388.3([M-H]-)。
中间体Z8：(6-氯-7-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-(4- 氟-2-羟基-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A13和4-氟-2-羟基苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。完成之后加入水并将沉淀滤出和干燥得到米色固体形式的标题化合物(110mg，62％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.70-10.61(m,1H),8.59(d,J＝10.6Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),6.79-6.69(m,2H),4.89-4.80(m,2H),4.74-4.63(m,2H),2.85(s,2H),2.82(s,1H)。UPLC/MS:(MS+)347.3([M+H]+)。
中间体B24：4-氟-2-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基 氧)-苯甲酸
步骤1：(1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-醇
将1M的LiAlH4在THF中的溶液(9.7mL；9.7mmol；1.5当量)于0℃滴加至9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-酮(1g；6.44mmol；1当量)在THF(20mL)的溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时，然后加入1M的LiAlH4在THF中的溶液(3mL；3mmol；0.47当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。加入水(480μL)，之后加入1M NaOH(480μL)和水(1.44mL)。将悬浮液通过短填料过滤并将溶液在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(5％至30％在DCM中的MeOH)得到呈白色固体的标题化合物(806mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ5.66(d,J＝12.5Hz,1H),4.13-3.87(m,3H),3.74(dt,J＝11.6,0.9Hz,2H),2.68-2.63(m,2H),2.49(s,3H),2.42-2.31(m,2H),1.57(dq,J＝15.6,1.3Hz,2H)。
步骤2：(1R,5S,7S)-7-(2-溴-5-氟-苯氧基)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-双环 [3.3.1]壬烷
将tBuOK(416mg；3.7mmol；1.1当量)分批加入到(1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-醇(530mg；3.4mmol；1当量)和1-溴-2,4-二氟-苯(765μL；6.7mmol；2当量)在THF(10mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时。加入tBuOK(416mg；3.7mmol；1.1当量)并将所得混合物于50℃搅拌16小时。加入水并将溶液用EA(3x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA/庚烷)得到黄色油状的标题化合物(675mg，61％)。1H NMR(CDCl3)δ7.58(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.01(dd,J＝11.2,2.9Hz,1H),6.72(ddd,J＝8.8,8.1,2.8Hz,1H),4.72(quint,J＝6.2Hz,1H),3.78(dd,J＝11.0,2.3Hz,2H),3.37-3.31(m,2H),2.72(d,J＝8.6Hz,2H),2.49-2.40(s,5H),1.72-1.53(m,2H)。HPLC(最大值图)95.9％,Rt2.45min。UPLC/MS:(MS+)330.2和332.2([M+H]+)。
步骤3：4-氟-2-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基氧)- 苯甲酸锂盐
将1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(625μL；1mmol；1当量)于-78℃在10分钟内加入到(1R,5S,7S)-7-(2-溴-5-氟-苯氧基)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]-壬烷(300mg；0.91mmol；1当量)在THF(3mL)中的溶液中并将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后将二氧化碳通入溶液中。让溶液回到室温同时保持冒泡然后在真空中浓缩得到黄色固体形式的标题化合物，其不经进一步纯化就使用。UPLC/MS:(MS+)296.2([M+H]+)。
中间体B25：3-(2-羧基-苯氧基)-3-三氟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
步骤1：3-(2-甲酰基-苯氧基)-3-三氟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将tBuOK(136mg；1.2mmol；1.5当量)于10℃加入到3-羟基-3-三氟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(247mg；0.97mmol；1.2当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中，并将反应混合物于室温搅拌15分钟，然后加入2-氟-苯甲醛(100mg；0.81mmol；1当量)。将反应混合物于100℃搅拌3小时然后用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EA(2x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(DCM)得到无色油状的标题化合物(95mg，33％)。HPLC(最大值图)98.2％,Rt4.87min。
步骤2：3-(2-羧基-苯氧基)-3-三氟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将亚氯酸钠(120mg；1.32mmol；5当量)和磷酸二氢钠(127mg；1.06mmol；4当量)在水(2mL)中的溶液滴加至2-甲基-2-丁烯(0.25mL)和3-(2-甲酰基-苯氧基)-3-三氟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(95mg；0.26mmol；1当量)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中。将反应混合物于室温搅拌3小时并在真空中浓缩1,4-二噁烷。将水溶液用水稀释并用0.1M HCl使pH呈酸性。混合物用EA(2x)萃取，将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到无色油状的标题化合物(100mg，定量的)。HPLC(最大值图)93.5％,Rt4.22min。UPLC/MS:(MS-)374.3([M-H]-)。
中间体B26：5-氟-2-(2-哒嗪-3-基-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：5-氟-2-(2-哒嗪-3-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
标题化合物以4-氟-2-羟基-苯甲酸甲酯和2-哒嗪-3-基-乙醇为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(10％在庚烷中的EA至EA)得到呈白色固体的标题化合物(60mg，23％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.77-7.63(m,3H),7.13(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),6.90-6.80(m,1H),4.48(t,J＝6.2Hz,2H),3.69(s,3H),3.39(t,J＝6.2Hz,2H)。HPLC(最大值图)100％,Rt2.84min。UPLC/MS:(MS+)277.2([M+H]+)。
步骤2：5-氟-2-(2-哒嗪-3-基-乙氧基)-苯甲酸
将NaOH(87mg；2.17mmol；10当量)加入到5-氟-2-(2-哒嗪-3-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(60mg；0.22mmol；1当量)在THF(1mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时。将溶液用以0.1M HCl酸化的水稀释并用DCM(3x)萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥并真空中浓缩得到黄色固体形式的标题化合物(57mg，定量的)，其不经进一步纯化就使用。UPLC/MS:(MS+)263.2([M+H]+)。
中间体Z9：(6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-(4-氟-2-羟 基-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A4和4-氟-2-羟基苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。完成之后，加入水并将沉淀滤出和干燥得到呈白色固体的标题化合物(480mg，66％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.88-10.29(m,1H),9.60(dd,J＝5.0,2.3Hz,1H),8.61(dd,J＝10.6,2.3Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),6.78-6.70(m,2H),4.88-4.81(m,2H),4.72-4.63(m,2H)。UPLC/MS:(MS+)333.2([M+H]+)。
式(I)化合物的制备
实施例1：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体A3和2-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-苯甲酸盐酸盐为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在由ACN重结晶纯化之后，得到呈白色固体的标题化合物(72mg,42％)。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.32(m,2H),7.07-6.95(m,2H),5.02-5.01(m,2H),4.67(br s,2H),4.39(br s,1H),2.91(s,2H),2.85(s,1H),2.69(s,1H),2.62(s,2H),2.57-2.47(m,2H),2.31-2.21(m,2H),2.19(s,3H),2.01-1.75(m,4H)。HPLC(最大值图)99.2％；Rt2.56min。UPLC/MS:(MS+)440.4([M+H]+)。
实施例2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体A3和2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN)之后，得到呈白色粉末的标题化合物(59mg,23％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.66-7.58(m,2H),7.54-7.43(m,2H),6.73(t,J＝51.6Hz,1H),4.84(s,1H),4.82(s,1H),4.55(s,1H),4.51(s,1H),2.84(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.55(s,1.5H)。HPLC(最大值图)99.9％,Rt4.31min。UPLC/MS:(MS+)443.4([M+H]+),(MS-)441.4([M-H]-)。熔点：184-186℃(ACN)。
实施例3：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
步骤1：4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体A3和中间体B3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。水溶液精制(work-up)之后得到浅黄色固体形式的粗品标题化合物是获得(2.78g)并不经进一步纯化在下一步中使用。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.33(m,2H),7.09-6.96(m,2H),5.00-4.99(m,2H),4.65(br s,2H),4.56-4.49(m,1H),3.56-3.46(m,2H),3.38-3.28(m,2H),2.90(s,2H),2.85(s,1H),2.69(s,1H),2.61(s,2H),1.90-1.65(m,4H),1.41(s,9H)。HPLC(最大值图)95.6％,Rt4.39min。UPLC/MS:(MS+)426.4([M-Boc+2H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
将4M的HCl在1,4-二噁烷中的溶液(6.6mL；26.4mmol；5当量)加入到4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.78g；5.28mmol；1当量)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌18小时然后在真空中浓缩。让残余物在DCM和饱和Na2CO3水溶液之间分配并使两相分离。将有机层经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到黄色固体形式的标题化合物(1.78g，79％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46-7.39(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.21-7.19(m,1H),7.07-7.01(m,1H),4.85(s,1H),4.82(s,1H),4.58-4.49(m,3H),2.92-2.76(m,2H),2.84(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.69-2.58(m,2H),2.62(s,1.5H),2.55(s,1.5H),1.93-1.68(m,2H),1.54-1.43(m,2H)。HPLC(最大值图)92.5％；Rt2.69min。UPLC/MS:(MS+)426.4([M+H]+)。
实施例4：[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-苯基]-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四 氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-苯甲酸盐酸盐为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过质量定向的制备型HPLC纯化之后，得到呈白色固体的标题化合物(65mg,31％)。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.34(m,2H),7.13-6.99(m,2H),5.00(s,0.7H),4.97(s,1.3H),4.76(s,1H),4.62(s,1.3H),4.59(s,0.7H),3.32-3.24(m,2H),3.14-3.10(m,2H),2.78-2.77(m,5H),2.72(s,1H),2.59(s,1H),2.51(s,2H),2.31(s,1H),2.30(s,2H),2.27-2.23(m,2H),2.13-2.08(m,2H)。HPLC(最大值图)99.5％；Rt2.25min。UPLC/MS:(MS+)420.5([M+H]+)。
实施例5：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- (2-乙氧基-4-氟-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A3和中间体B1为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN)之后，得到呈白色粉末的标题化合物(135mg,60％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.39-7.31(m,1H),7.06(d,J＝11.2Hz,1H),6.91-6.81(m,1H),4.82(s,1H),4.79(s,1H),4.56(s,1H),4.51(s,1H),4.14(q,J＝6.9Hz,1H),4.13(q,J＝6.9Hz,1H),2.83(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.61(s,1.5H),2.55(s,1.5H),1.24(t,J＝6.9Hz,1.5H),1.23(t,J＝6.9Hz,1.5H)。HPLC(最大值图)99.2％,Rt4.05min。UPLC/MS:(MS+)389.4([M+H]+)。
实施例6：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体A3和2-(4-甲基全氢-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酸盐酸盐半水合物为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN)之后，得到呈白色粉末的标题化合物(45mg,31％)。HPLC(最大值图)95.6％,Rt2.74min。UPLC/MS:(MS+)439.4([M+H]+),(MS-)437.5([M-H]-)。
实施例7：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- (2-吡咯烷-1-基-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A3和2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(Ukrorgsynthesis Ltd.)为起始物按照方法A中描述的步骤制备，并从反应混合物中沉淀出。过滤后，用DMF洗涤两次并结晶净化(ACN)，得到呈白色粉末的标题化合物(15mg,7％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.31-7.16(m,2H),6.80-6.68(m,2H),4.84(s,1H),4.81(s,1H),4.78-4.63(m,1H),4.55-4.38(m,1H),3.31-3.20(m,2H),3.19-3.06(m,2H),2.83(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.61(s,1.5H),2.55(s,1.5H),1.90-1.75(m,4H)。HPLC(最大值图)99.3％,Rt3.65min。UPLC/MS:(MS+)396.4([M+H]+)。
实施例8：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体A3和2-[2-(二甲基氨基)乙氧基苯甲酸盐酸盐(Enamine)为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/EtOH/NH3水溶液)之后进行结晶(MIBK)，得到呈白色粉末的标题化合物(542mg,34％)。1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.31(m,2H),7.10-7.00(m,1H),7.00-6.91(m,1H),5.01-4.96(m,2H),4.65(s,2H),4.17(t,J＝5.8Hz,2H),2.91(s,1.8H),2.85(s,1.2H),2.72(t,J＝5.8Hz,2H),2.69(s,1.2H),2.61(s,1.8H),2.26(s,6H)。HPLC(最大值图)99.4％,Rt2.69min。UPLC/MS:(MS+)414.4([M+H]+)。熔点：156-159℃(MIBK)。元素分析(C21H24ClN5O2):计算值：C60.94％,H5.84％,N16.92％；实测值：C60.85％,H5.94％,N16.75％。
实施例9：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- (2-异丙氧基-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A3和2-异丙氧基苯甲酸(Ukrorgsynthesis Ltd)为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN)之后，得到呈浅米色粉末的标题化合物(44mg,35％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46-7.38(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.05-6.99(m,1H),4.83(s,1H),4.80(s,1H),4.73-4.60(m,1H),4.55(s,1H),4.49(s,1H),2.83(s,1.5H),2.79(s,1.5H),2.61(s,1.5H),2.54(s,1.5H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)。HPLC(最大值图)98.0％,Rt4.17min。UPLC/MS:(MS+)385.1([M+H]+),(MS-)383.1([M-H]-)。
实施例10：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-乙氧基-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A3和2-乙氧基苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN)之后，得到呈白色粉末的标题化合物(184mg,66％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.39(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-6.99(m,1H),4.83(s,1H),4.80(s,1H),4.55(s,1H),4.50(s,1H),4.13(q,J＝6.9Hz,1H),4.12(q,J＝6.9Hz,1H),2.82(s,1.5H),2.78(s,1.5H),2.61(s,1.5H),2.54(s,1.5H),1.24(t,J＝6.9Hz,1.5H),1.23(t,J＝6.9Hz,1.5H)。HPLC(最大值图)98.6％,Rt3.87min。UPLC/MS:(MS+)371.0([M+H]+)。熔点：164-167℃(ACN)。
实施例11：(2-丁氧基-苯基)-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊 二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A3和2-丁氧基苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN)之后，得到呈白色粉末的标题化合物(142mg,61％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.39(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.07-7.00(m,1H),4.82(s,1H),4.79(s,1H),4.53(s,1H),4.48(s,1H),4.05(t,J＝6.4Hz,1H),4.04(t,J＝6.4Hz,1H),2.83(s,1.5H),2.79(s,1.5H),2.61(s,1.5H),2.54(s,1.5H),1.65-1.53(m,2H),1.35-1.20(m,2H),0.77(t,J＝7.3Hz,1.5H),0.75(t,J＝7.3Hz,1.5H)。HPLC(最大值图)99.1％,Rt4.55min。UPLC/MS:(MS+)399.4([M+H]+)。熔点：167-169℃(ACN)。
实施例12：(2-乙氧基-苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯 并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-乙氧基苯甲酸为起始物按照方法B中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化后(石油醚/EA，50/50至EA)得到呈白色固体的标题化合物(29mg,38％)。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.28(m,2H),7.01-6.88(m,2H),5.10-4.95(m,2H),4.68-4.60(m,2H),4.16-4.06(m,2H),2.74-2.68(m,3H),2.54-2.48(m,3H),2.26(m,3H),1.35-1.19(m,3H)。HPLC(最大值图)95.3％；Rt3.22min。UPLC/MS:(MS+)351.0([M+H]+)。
实施例13：(2-乙氧基-5-氟-苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环 戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-乙氧基-5-氟苯甲酸为起始物按照方法B中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化后(石油醚/EA，50/50至EA)，得到呈白色固体的标题化合物(82mg,70％)。1H NMR(CDCl3)δ7.04-6.95(m,2H),6.85-6.77(m,1H),4.97-4.90(m,2H),4.63-4.55(m,2H),4.02-3.94(m,2H),2.71-2.66(m,3H),2.51-2.45(m,3H),2.23(s,3H),1.25-1.16(m,3H)。HPLC(最大值图)96.7％；Rt3.77min。UPLC/MS:(MS+)369.2([M+H]+)。
实施例14：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A3和2-(三氟甲氧基)苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN)之后，得到呈白色粉末的标题化合物(97mg,41％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.71-7.61(m,2H),7.57-7.50(m,2H),4.89(s,1H),4.85(s,1H),4.58(s,1H),4.53(s,1H),2.84(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.55(s,1.5H)。HPLC(最大值图)100％,Rt4.25min。UPLC/MS:(MS+)411.0([M+H]+)。熔点：179-181℃(ACN)。
实施例15：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(2-甲基硫烷基-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体A3和2-(2-甲基硫烷基-乙氧基)-苯甲酸(UkrorgsynthesisLtd)为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN)之后，得到呈白色粉末的标题化合物(325mg,81％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.48-7.41(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),4.81(s,1H),4.78(s,1H),4.59(s,1H),4.53(s,1H),4.24(t,J＝6.1Hz,2H),2.83(s,1.5H),2.79(s,1.5H),2.77(t,J＝6.1Hz,1H),2.76(t,J＝6.1Hz,1H),2.61(s,1.5H),2.54(s,1.5H),2.01(s,1.5H),1.99(s,1.5H)。HPLC(最大值图)99.4％,Rt4.02min。UPLC/MS:(MS+)417.3([M+H]+),(MS-)415.5([M-H]-)。熔点：183-185℃(ACN)。
实施例16：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(3,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A3和3,5-二氟-2-甲氧基苯甲酸(JRD FluorochemicalsLtd)为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN)之后，得到呈浅米色粉末的标题化合物(80mg,35％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.54-7.45(m,1H),7.25-7.17(m,1H),4.86(s,1H),4.83(s,1H),4.62(s,1H),4.57(s,1H),3.84(t,J＝1.3Hz,3H),2.84(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.56(s,1.5H)。HPLC(最大值图)98.7％,Rt3.99min。UPLC/MS:(MS+)393.4([M+H]+)。熔点：185-187℃(ACN)。
实施例17：(2-三氟甲氧基-苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊 二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-(三氟甲氧基)苯甲酸为起始物按照方法B中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化后(石油醚/EA，50/50至EA)得到无色油状的标题化合物(30mg,37％)。1H NMR(CDCl3)δ7.53-7.46(m,2H),7.43-7.33(m,2H),5.06-5.01(m,2H),4.65-4.58(m,2H),2.79-2.77(m,3H),2.59-2.58(m,3H),2.32(s,3H)。HPLC(最大值图)94.6％；Rt4.02min。UPLC/MS:(MS+)391.1([M+H]+)。
实施例18：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将中间体Z2(100mg；0.28mmol；1当量)、1-(2-溴乙基)-1H-吡唑(97mg；0.55mmol；2当量)和K2CO3(115mg；0.83mmol；3当量)在DMF(2.5mL)中的混合物于150℃搅拌20min(MW加热)。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到灰白色固体形式的标题化合物(24mg，19％)。1HNMR(CDCl3)δ7.33-7.19(m,3H),6.78-6.71(m,1H),6.65-6.60(m,1H),5.63-5.61(m,1H),4.96(s,0.7H),4.94(s,1.3H),4.49-4.45(m,2H),4.38-4.34(m,2H),4.23(s,1.3H),4.19(s,0.7H),2.93(s,2H),2.88(s,1H),2.71(s,1H),2.63(s,2H)。HPLC(最大值图)96.3％；Rt3.31min。UPLC/MS:(MS+)455.4([M+H]+)。
实施例19：[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-(5,6,7-三甲基-1H, 3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-(4-甲基全氢-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酸盐酸盐半水合物为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过质量定向的制备型HPLC纯化之后，得到灰白色粉末形式的标题化合物(80mg,46％)。1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.27(m,2H),6.99-6.89(m,2H),5.10-4.77(m,3H),4.52-4.28(m,1H),3.57-3.39(m,4H),2.79(s,2H),2.73(s,1H),2.70-2.58(m,4H),2.59(s,1H),2.52(s,2H),2.34-2.26(m,6H),1.97-1.87(m,2H)。HPLC(最大值图)96.2％；Rt2.25min。UPLC/MS:(MS+)419.2([M+H]+)。
实施例20：[2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8- 四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将中间体Z1(100mg；0.31mmol；1当量)加入到NaH(60％在油中，17.6mg；0.4mmol；1.3当量)在THF(3mL)和DMF(2mL)中的悬浮液中并将所得混合物于室温搅拌10分钟，然后加入1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(86mg；0.47mmol；1.5当量)。将反应混合物于室温搅拌7天，在这段时间加入几次NaH和1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐。让反应混合物在水和DCM之间分配并使两相分离。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(66mg，49％)。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.31(m,2H),7.05-6.92(m,2H),5.01(s,0.7H),4.98(s,1.3H),4.65(s,2H),4.17-4.14(m,2H),2.78(s,2H),2.75-2.69(m,3H),2.59(s,1H),2.51(s,2H),2.42(br s,2H),2.31(s,1H),2.30(s,2H),1.59-1.26(m,8H)。HPLC(最大值图)98.4％；Rt2.33min。UPLC/MS:(MS+)434.5([M+H]+)。
实施例21：(2-丁氧基-苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯 并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-丁氧基苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过质量定向的制备型HPLC纯化之后，得到黄色固体形式的标题化合物(77mg,49％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.31(m,2H),7.04-6.92(m,2H),5.02(s,0.7H),5.00(s,1.3H),4.63(br s,2H),4.04-3.98(m,2H),2.79(s,2H),2.73(s,1H),2.59(s,1H),2.52(s,2H),2.31(s,1H),2.30(s,2H),1.73-1.64(m,2H),1.42-1.30(m,2H),0.86-0.81(m,3H)。HPLC(最大值图)98.8％；Rt3.74min。UPLC/MS:(MS+)379.1([M+H]+)。
实施例22：[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8- 四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-[2-(二甲基氨基)乙氧基苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在结晶净化(DCM/Et2O)之后，得到灰白色粉末形式的标题化合物(110mg,21％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.39(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.07-7.00(m,1H),4.77(s,1H),4.75(s,1H),4.56(br s,1H),4.52(br s,1H),4.12(t,J＝5.5Hz,2H),2.72(s,1.5H),2.68(s,1.5H),2.55-2.50(m,3.5H),2.45(s,1.5H),2.26(s,1.5H),2.25(s,1.5H),2.05(s,3H),2.04(s,3H)。HPLC(最大值图)99.1％,Rt2.22min。UPLC/MS:(MS+)394.2([M+H]+)。熔点：148-150℃(DCM/Et2O)。
实施例23：乙酸2-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯基酯
标题化合物以中间体A1和乙酰水杨酸为起始物按照方法B中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化后(石油醚/EA，50/50至EA)得到呈白色固体的标题化合物(200mg,66％)。1H NMR(DMSO)δ7.66-7.49(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.28-7.25(m,1H),4.85-4.78(m,2H),4.58-4.54(m,2H),2.71(s,1.5H),2.68(s,1.5H),2.52(s,1.5H),2.45(s,1.5H),2.27(s,1.5H),2.25(s,1.5H),2.17(s,3H)。HPLC(最大值图)89.1％；Rt3.27min。UPLC/MS:(MS+)365.15([M+H]+)。
实施例24：[2-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8- 四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将中间体Z1(100mg；0.31mmol；1当量)、1-(2-溴乙基)-1H-吡唑(81mg；0.47mmol；1.5当量)和K2CO3(129mg；0.93mmol；3当量)在DMF(2.5mL)中的混合物于140℃搅拌40分钟(MW加热)。加入1-(2-溴乙基)-1H-吡唑(54.3mg；0.31mmol；1当量)并将反应混合物于140℃再搅拌20分钟(MW加热)。让反应混合物在DCM和水之间分配并使两相分离。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(46mg，36％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.27(m,3.3H),7.20-7.19(m,0.7H),7.06-6.99(m,1H),6.90-6.87(m,1H),5.63-5.62(m,0.7H),5.61-5.59(m,0.3H),5.00(s,0.7H),4.97(s,1.3H),4.48-4.45(m,2H),4.37-4.34(m,2H),4.26(s,1.3H),4.22(s,0.7H),2.80(s,2H),2.74(s,1H),2.61(s,1H),2.52(s,2H),2.33(s,1H),2.32(s,2H)。HPLC(最大值图)90.6％；Rt2.69min。UPLC/MS:(MS+)417.4([M+H]+)。
实施例25：(2-甲基硫烷基-苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊 二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-(甲硫基)苯甲酸为起始物按照方法B中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化后(石油醚/EA，50/50至EA)得到呈白色固体的标题化合物(31mg,42％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.20(m,4H),5.04-5.02(m,2H),4.59-4.56(m,2H),2.76(s,2H),2.70(s,1H),2.57(s,1H),2.52-2.45(m,5H)。HPLC(最大值图)94.0％；Rt3.56min。UPLC/MS:(MS+)353.14([M+H]+)。
实施例26：(2-异丙氧基-苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二 烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将中间体Z1(50mg；0.15mmol；1当量)、2-碘丙烷(77mg；0.45mmol；3当量)和K2CO3(62mg；0.45mmol；3当量)在DMF(2.5mL)中的混合物于140℃搅拌20分钟(MW加热)。让反应混合物在DCM和水之间分配并使两相分离。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到棕色固体形式的标题化合物(3.7mg，7％)。HPLC(最大值图)99.0％；Rt3.89min。UPLC/MS:(MS+)365.1([M+H]+)。
实施例27：(2-乙氧基-苯基)-(6-乙基-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环 戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将T3P(50％在DMF中)(0.18mL；0.62mmol；1.3当量)加入到中间体A2(100mg；0.46mmol；1当量)、2-乙氧基-苯甲酸(85mg；0.51mmol；1.1当量)和DIEA(243μL；1.43mmol；3.1当量)在DCE(10mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌16小时。溶液用DCM稀释并依次用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA)得到白色泡沫状的标题化合物(105mg，63％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.39(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),4.82-4.77(m,2H),4.52(br s,1H),4.47(br s,1H),4.17-4.07(m,2H),2.76-2.65(m,5H),2.57(s,1.5H),2.51(s,1.5H),1.26-1.19(m,3H),1.16-1.08(m,3H)。HPLC(最大值图)98.6％；Rt3.59min。UPLC/MS:(MS+)365.4([M+H]+)。
实施例28：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-乙氧基-3,5-二氟-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A3和中间体B2为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN/iPr2O)之后，得到呈浅米色粉末的标题化合物(60mg,25％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.54-7.44(m,1H),7.23-7.16(m,1H),4.86(s,1H),4.83(s,1H),4.62(s,1H),4.58(s,1H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),2.84(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.56(s,1.5H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)。HPLC(最大值图)99.9％,Rt4.32min。UPLC/MS:(MS+)407.4([M+H]+),(MS-)405.4([M-H]-)。熔点：153-155℃(ACN/iPr2O)。
实施例29：(2-苄氧基苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯 并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-苄基氧苯甲酸为起始物按照方法B中描述的步骤制备。通过质量定向的制备型HPLC纯化之后得到灰白色粉末形式的标题化合物(76mg,44％)。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.32(m,4H),7.29-7.21(m,3H),7.07-6.99(m,2H),5.15(s,0.7H),5.14(s,1.3H),5.04(s,0.7H),5.01(s,1.3H),4.64(s,1.3H),4.63(s,0.7H),2.77(s,2H),2.71(s,1H),2.58(s,1H),2.50(s,2H),2.30(s,1H),2.29(s,2H)。HPLC(最大值图)99.8％；Rt3.69min。UPLC/MS:(MS+)419.2([M+H]+)。
实施例30：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-异丁氧基-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A3和2-(2-甲基丙氧基)苯甲酸(Enamine Ltd)为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN)之后，得到呈白色粉末的标题化合物(192mg,83％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.36(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.07-7.00(m,1H),4.83(s,1H),4.80(s,1H),4.53(s,1H),4.48(s,1H),3.82(d,J＝6.2Hz,2H),2.83(s,1.5H),2.79(s,1.5H),2.61(s,1.5H),2.54(s,1.5H),1.98-1.83(m,1H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)。HPLC(最大值图)99.7％,Rt4.56min。UPLC/MS:(MS+)399.4([M+H]+)。熔点：184-187℃(ACN)。
实施例31：(5,6-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-(2- 乙氧基-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A7和2-乙氧基苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过质量定向的制备型HPLC纯化之后得到呈白色固体的标题化合物(28mg,36％)。1HNMR(CDCl3)δ8.40(s,0.5H),8.35(s,0.5H),7.46-7.40(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.15-7.12(m,1H),7.05-7.00(m,1H),4.83-4.82(m,2H),4.55-4.51(m,2H),4.16-4.08(m,2H),2.70(s,1.5H),2.67(s,1.5H),2.33(s,1.5H),2.32(s,1.5H),1.26-1.20(m,3H)。HPLC(最大值图)96.2％；Rt3.02min。UPLC/MS:(MS+)337.4([M+H]+)。
实施例32：[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-(5,6-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四 氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A7和2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过质量定向的制备型HPLC纯化之后得到黄色固体形式的标题化合物(80mg,61％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(s,0.5H),8.35(s,0.5H),7.46-7.40(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.06-7.01(m,1H),4.80-4.39(m,2H),4.59(br s,2H),4.13(t,J＝5.5Hz,2H),2.71(s,1.5H),2.61(s,1.5H),2.58-2.52(m,2H),2.34(s,1.5H),2.32(s,1.5H),2.07(s,3H),2.05(s,3H)。HPLC(最大值图)94.8％；Rt2.02min。UPLC/MS:(MS+)380.2([M+H]+)。
实施例33：(5,6-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-[2- (4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体A7和2-(4-甲基全氢-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酸盐酸盐为起始物按照方法A中描述的步骤制备。质量定向的制备型HPLC纯化之后，得到浅棕色固体形式的标题化合物(42mg,45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(s,0.5H),8.34(s,0.5H),7.33-7.29(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.92-6.87(m,1H),4.90-4.67(m,3H),4.44-4.24(m,1H),3.40-3.21(m,6H),2.71(s,1.5H),2.67(s,1.5H),2.45-2.32(m,5H),2.09(s,1.5H),2.08(s,1.5H),1.81-1.72(m,2H)。HPLC(最大值图)96.8％；Rt2.11min。UPLC/MS:(MS+)405.5([M+H]+)。
实施例34：(5-氯-2-乙氧基-苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环 戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和5-氯-2-乙氧基苯甲酸(Ukrorgsynthesis Ltd.)为起始物按照方法A中描述的步骤制备，并从反应混合物中沉淀出。在过滤和在热ACN中制成浆液后，得到呈白色粉末的标题化合物(40mg,29％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50-7.44(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),4.80(s,1H),4.78(s,1H),4.55(s,1H),4.51(s,1H),4.13(q,J＝6.9Hz,1H),4.12(q,J＝6.9Hz,1H),2.72(s,1.5H),2.69(s,1.5H),2.52(s,1.5H),2.46(s,1.5H),2.27(s,1.5H),2.26(s,1.5H),1.23(t,J＝6.9Hz,1.5H),1.22(t,J＝6.9Hz,1.5H)。HPLC(最大值图)99.5％,Rt3.66min。UPLC/MS:(MS+)385.3([M+H]+)。
实施例35：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(四氢-吡喃-4-基氧)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体A3和2-(四氢吡喃-4-基氧)苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备并从反应混合物中沉淀出。在过滤和干燥之后，得到米色固体形式的标题化合物(138mg,84％)。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.33(m,2H),7.09-6.96(m,2H),5.02-5.01(m,2H),4.67(s,2H),4.58-4.50(m,1H),3.89-3.81(m,2H),3.56-3.49(m,2H),2.91(s,2H),2.85(s,1H),2.69(s,1H),2.62(s,2H),2.00-1.93(m,2H),1.80-1.69(m,2H)。HPLC(最大值图)98.8％；Rt3.42min。UPLC/MS:(MS+)427.4([M+H]+)。
实施例36：[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四 氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/丙酮)后，之后结晶(EtOH)，得到呈白色粉末的标题化合物(10mg,6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.37(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.13-7.05(m,2H),4.97-4.65(br m,3H),4.27(br s,1H),3.16(br s,2H),2.89(br s,2H),2.73(s,1.5H),2.69(s,1.5H),2.53(s,1.5H),2.46(s,1.5H),2.31-2.20(m,7H),2.03(s,1.5H),2.02(s,1.5H)。HPLC(最大值图)96.7％；Rt2.25min。UPLC/MS:(MS+)405.2([M+H]+)。
实施例37：(2-乙氨基苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯 并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-乙氨基苯甲酸为起始物按照方法B中描述的步骤制备。通过质量定向的制备型HPLC纯化之后，得到呈白色固体的标题化合物(22mg,25％)。1HNMR(CDCl3)δ7.33-7.26(m,2H),6.78-6.67(m,2H),5.05-4.85(m,4H),3.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.78(br s,3H),2.55(br s,3H),2.32(s,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。HPLC(最大值图)91.6％；Rt3.02min。UPLC/MS:(MS+)350.2([M+H]+)。
实施例38：[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-(6,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四 氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A6和2-[2-(二甲基氨基)乙氧基苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过质量定向的制备型HPLC纯化之后，得到黄色固体形式的标题化合物(80mg,70％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.86(s,0.5H),8.85(s,0.5H),7.46-7.39(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.15-7.12(m,1H),7.05-7.00(m,1H),4.74(s,2H),4.54-4.50(m,2H),4.13(t,J＝4.5Hz,2H),2.56-2.52(m,2H),2.48(s,1.5H),2.43(s,1.5H),2.24(br s,3H),2.06(s,3H),2.05(s,3H)。HPLC(最大值图)95.6％；Rt1.95min。UPLC/MS:(MS+)380.2([M+H]+)。
实施例39：(2-吡唑-1-基-苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊 二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过质量定向的制备型HPLC纯化之后，得到灰白色固体形式的标题化合物(91mg,49％)。1H NMR(CDCl3)δ7.91-7.89(m,1H),7.68-7.40(m,5H),6.38-6.36(m,1H),4.89(s,2H),4.37(s,1.3H),4.31(s,0.7H),2.74(s,2H),2.69(s,1H),2.56(s,1H),2.48(s,2H),2.28(s,1H),2.27(s,2H)。HPLC(最大值图)99.4％；Rt2.81min。UPLC/MS:(MS+)373.4([M+H]+)。
实施例40：[2-(2-环己基-乙氧基)-苯基]-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮 杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将中间体Z1(100mg；0.31mmol；1当量)、(2-溴乙基)环己烷、(74μL；0.47mmol；1.5当量)和K2CO3(129mg；0.93mmol；3当量)在DMF(2.5mL)中的混合物于140℃搅拌20分钟(MW加热)。让反应混合物在DCM和水之间分配并使两相分离。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(93mg，69％)。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.31(m,2H),7.04-6.91(m,2H),5.02(s,0.7H),5.00(s,1.3H),4.62(s,2H),4.06-4.01(m,2H),2.78(s,2H),2.72(s,1H),2.59(s,1H),2.51(s,2H),2.31(s,1H),2.30(s,2H),1.65-1.28(m,8H),1.00-0.79(m,5H)。HPLC(最大值图)99.6％；Rt4.46min。UPLC/MS:(MS+)433.4([M+H]+)。
实施例41：(6,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-[2- (4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体A6和2-(4-甲基全氢-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酸盐酸盐半水合物为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过质量定向的制备型HPLC纯化之后，得到浅棕色固体形式的标题化合物(19mg,31％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.88(m,0.5H),8.85(m,0.5H),7.34-7.29(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.92-6.87(m,1H),4.79-4.64(m,3H),4.33-4.21(m,1H),3.29-3.23(m,6H),2.50-2.43(m,3H),2.41-2.30(m,2H),2.25-2.24(m,3H),2.09(s,1.5H),2.08(s,1.5H),1.80-1.73(m,2H)。HPLC(最大值图)98.2％；Rt2.06min。UPLC/MS:(MS+)405.5([M+H]+)。
实施例42：(6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-(2-异丙氧 基-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A4和2-异丙氧基苯甲酸(Ukrorgsynthesis Ltd)为起始物按照方法A中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN)之后，得到浅黄色粉末形式的标题化合物(49mg,27％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.59(d,J＝2.3Hz,0.5H),9.56(d,J＝2.3Hz,0.5H),8.62(d,J＝2.3Hz,0.5H),8.57(d,J＝2.3Hz,0.5H),7.46-7.38(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.06-6.98(m,1H),4.87-4.81(m,2H),4.74-4.61(m,1H),4.56(s,1H),4.53(s,1H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)。HPLC(最大值图)100％,Rt3.65min。UPLC/MS:(MS+)357.0([M+H]+)。熔点：160℃-161℃(ACN)。
实施例43：(2-三氟甲基-苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二 烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将T3P(50％在DMF中)(0.18mL；0.62mmol；3当量)加入到中间体A1(50mg；0.21mmol；1当量)、2-三氟甲基-苯甲酸(43mg；0.23mmol；1.1当量)和DIEA(109μL；0.64mmol；3.1当量)在DCE中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌16小时。溶液用DCM稀释并依次用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA)得到白色泡沫状的标题化合物(35mg，45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.92-7.77(m,2H),7.76-7.66(m,2H),4.86-4.81(m,2H),4.50-4.40(m,2H),2.73(s,1.6H),2.68(s,1.4H),2.53(s,1.4H),2.46(s,1.6H),2.27(s,1.4H),2.26(s,1.6H)。HPLC(最大值图)97.3％,Rt3.45min。UPLC/MS:(MS+)375.4([M+H]+)。
实施例44：2-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰 基)-苯甲酸甲酯
标题化合物以中间体A1和单甲基酞酸酯为起始物按照方法B中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化后(石油醚/EA，50/50至EA)，得到灰白色固体形式的标题化合物(203mg,66％)。1H NMR(CDCl3)δ8.04-8.01(m,1H),7.63-7.38(m,3H),5.02-5.00(m,2H),4.45-4.42(m,2H),3.80-3.65(m,3H),2.72-2.65(s,3H),2.53-2.44(s,3H),2.25-2.24(s,3H)。HPLC(最大值图)91.8％；Rt3.20min。UPLC/MS:(MS+)365.2([M+H]+)。
实施例45：(5-溴-2-乙氧基-苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环 戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和5-溴-2-乙氧基-苯甲酸为起始物按照方法B中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN)之后，得到灰白色固体形式的标题化合物(99mg,55％)。1H NMR(CDCl3)δ7.48-7.43(m,2H),6.85-6.81(m,1H),5.01-4.63(m,4H),4.11-4.02(m,2H),2.78-2.73(m,3H),2.58-2.52(m,3H),2.30(s,3H),1.36-1.30(m,3H)。HPLC(最大值图)98.0％；Rt3.63min。UPLC/MS:(MS+)429.0([M+H]+)。熔点：208-215℃(ACN)。
实施例46：(6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-(2-乙氧基- 苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A4和2-乙氧基苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备，并从反应混合物中沉淀出。在过滤和用水洗涤(3x)后，得到呈白色粉末的标题化合物(132mg,48％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(d,J＝2.3Hz,0.5H),9.57(d,J＝2.3Hz,0.5H),8.63(d,J＝2.3Hz,0.5H),8.58(d,J＝2.3Hz,0.5H),7.47-7.40(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),4.85(s,1H),4.84(s,1H),4.57(s,1H),4.54(s,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,1H),1.24(t,J＝7.0Hz,1.5H),1.23(t,J＝7.0Hz,1.5H)。HPLC(最大值图)99.1％,Rt3.35min。UPLC/MS:(MS+)343.0([M+H]+)。
实施例47：[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-(6-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮 杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A5和2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/EtOH/NH3水溶液)后，得到米色泡沫状的标题化合物(28mg9％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.01-8.97(m,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,0.5H),8.41(d,J＝2.1Hz,0.5H),7.47-7.40(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),4.79(s,2H),4.58(br s,2H),4.14(t,J＝5.2Hz,2H),2.61-2.55(m,2H),2.34-2.29(m,3H),2.09(s,3H),2.07(s,3H)。HPLC(最大值图)98.5％,Rt1.87min。UPLC/MS:(MS+)366.4([M+H]+)。
实施例48：(6-溴-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-(2-乙氧基- 苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A8和2-乙氧基苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备，并从反应混合物中沉淀出。将反应混合物用水稀释并滤出沉淀得到呈浅米色粉末的标题化合物(1.97g,94％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(d,J＝2.2Hz,0.5H),9.61(d,J＝2.2Hz,0.5H),8.64(d,J＝2.2Hz,0.5H),8.59(d,J＝2.2Hz,0.5H),7.47-7.40(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),4.84(s,2H),4.56(s,1H),4.53(s,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,1H),1.24(t,J＝7.0Hz,1.5H),1.24(t,J＝7.0Hz,1.5H)。HPLC(最大值图)99.5％,Rt3.20min。UPLC/MS:(MS+)387.3和389.3([M+H]+)。
实施例49：(2-溴-苯基)-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并 [a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体A1和2-溴苯甲酸为起始物按照方法B中描述的步骤制备。通过柱色谱法纯化后(DCM/MeOH)之后，得到灰白色粉末形式的标题化合物(570mg,35％)。1HNMR(CDCl3)δ7.65-7.61(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.33-7.27(m,1H),5.05-5.03(m,2H),4.59-4.56(m,2H),2.78-2.72(m,3H),2.59-2.51(m,3H),2.31-2.30(m,3H)。HPLC(最大值图)96.0％,Rt3.09min。UPLC/MS:(MS+)385.0和387.0([M+H]+)。
实施例50：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体A3和2-乙氧基-5-氟苯甲酸(Ukrorgsyntez)为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过在热ACN中制成浆液纯化后，得到呈白色粉末的标题化合物(140mg,69％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.23(m,1H),7.23-7.11(m,2H),4.83(s,1H),4.80(s,1H),4.58(s,1H),4.53(s,1H),4.10(q,J＝7.0Hz,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,1H),2.83(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.61(s,1.5H),2.55(s,1.5H),1.22(t,J＝7.0Hz,1.5H),1.21(t,J＝7.0Hz,1.5H)。HPLC(最大值图)99.9％,Rt4.03min。UPLC/MS:(MS+)389.4([M+H]+)。
实施例51：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(2-甲磺酰基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将3-氯过苯甲酸(77％,276mg，1.12-mmol)分批加入到于0℃冷却的(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-[2-(2-甲基硫烷基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例15,234mg,0.56mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。5分钟之后，撤除冷却浴并将所得混合物在室温下搅拌搅拌30分钟。反应混合物用DCM(50mL)稀释并用NaHSO3的水溶液(2x20mL)、0.1N NaOH的水溶液(20ml)和水(20ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过在热ACN(3mL)中制成浆液纯化后，得到呈白色粉末的标题化合物(187mg,74％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.51-7.43(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(dd,J＝7.4,7.3Hz,1H),4.78(s,1H),4.76(s,1H),4.54(s,1H),4.49(s,1H),4.40(t,J＝5.2Hz,2H),3.62-3.54(m,2H),2.92(s,3H),2.84(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.61(s,1.5H),2.55(s,1.5H)。HPLC(最大值图)99.2％,Rt3.21min。UPLC/MS:(MS+)449.3([M+H]+),(MS-)447.4([M-H]-)。
实施例52：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-甲酮
步骤1：(R)-2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体Z4和N-Boc-D-脯氨醇为起始物按照方法G中描述的步骤制备。通过质量定向的制备型HPLC纯化之后，得到白色泡沫状的标题化合物(107mg,69％)。HPLC(最大值图)95.8％,Rt4.61min。UPLC/MS:(MS+)526.3([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-甲酮
将(R)-2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(90mg；0.17mmol；1当量)和2M HCl(3mL；6mmol；35当量)在DCM(5mL)中的溶液于室温搅拌18小时然后浓缩至干。加入1M NaOH并用DCM萃取几次。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。由MTBE结晶得到黄色固体形式的标题化合物(30mg，41％)。1H NMR(DMSO)δ7.46-7.39(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),4.82-4.54(m,2H),3.91-3.89(m,2H),3.35-3.25(m,1H),2.84(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.61-2.58(m,5H),1.73-1.30(m,4H)。HPLC(最大值图)97.1％,Rt2.65min。UPLC/MS:(MS+)426.2([M+H]+)。
实施例53：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
向实施例3(100mg；0.23mmol；1当量)和TEA(82μL；0.59mmol；2.5当量)在DCM(3mL)中的溶液中于0℃加入甲磺酰氯(22μL；0.28mmol；1.2当量)。将反应混合物于室温搅拌16小时。溶液用DCM稀释，依次用0.1M HCl和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(42mg，35％)。1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.34(m,2H),7.12-7.05(m,1H),7.01-6.96(m,1H),4.98(s,0.7H),4.97(s,1.3H),4.69-4.64(m,3H),3.39-3.32(m,2H),3.18-3.08(m,2H),2.91(s,2H),2.86(s,1H),2.72(s,3H),2.70(s,1H),2.62(s,2H),2.00-1.93(m,4H)。HPLC(最大值图)98.0％,Rt3.61min。UPLC/MS:(MS+)504.4([M+H]+)。
实施例54：1-{4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-乙酮
将乙酸酸酐(27μL；0.28mmol；1.2当量)加入到实施例3(100mg；0.23mmol；1当量)和TEA(82μL；0.59mmol；2.5当量)在DCM(3mLl)中的悬浮液中并将所得混合物于室温搅拌2小时。溶液用DCM稀释，用0.1M HCl和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(72mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.35(m,2H),7.11-7.04(m,1H),7.02-6.97(m,1H),5.01-4.99(m,2H),4.71-4.58(m,3H),3.75-3.68(m,1H),3.60-3.46(m,2H),3.40-3.32(m,1H),2.91(s,2H),2.85(s,1H),2.69(s,1H),2.62(s,2H),2.04(s,3H),1.90-1.74(m,4H)。HPLC(最大值图)99.4％,Rt3.16min。UPLC/MS:(MS+)468.4([M+H]+)。
实施例55：[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4, 7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将中间体Z5(55mg；0.17mmol；1当量)和3-(二甲基氨基)吡咯烷(1mL)的混合物于150℃(MW加热)搅拌1.5小时。将溶液用水稀释并用DCM(3x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化之后用1M NaOH洗涤得到呈白色固体的标题化合物(36mg，51％)。1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.23(m,2H),6.84-6.68(m,2H),5.11-4.73(m,3H),4.32-4.23(m,1H),3.61-3.14(m,4H),2.78(s,2H),2.72(s,1H),2.66-2.56(m,1H),2.58(s,1H),2.52(s,2H),2.31(s,1H),2.30(s,2H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.16-2.09(m,1H),1.82-1.72(m,1H)。HPLC(最大值图)99.6％,Rt2.3min。UPLC/MS:(MS+)419.5([M+H]+)。
实施例56：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将中间体Z4(100mg；0.29mmol；1当量)1-(2-溴乙基)-1H-吡唑(102mg；0.58mmol；2当量)和K2CO3(121mg；0.88mmol；3当量)在DMF(2.5mL)中的混合物于150℃(MW加热)搅拌40min。将混合物用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化之后通过SPE-NH2柱过滤得到呈白色固体的标题化合物(27mg，21％)。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.26(m,3.5H),7.19-7.18(m,0.5H),7.07-7.00(m,1H),6.91-6.88(m,1H),5.63-5.60(m,1H),4.98(s,0.7H),4.96(s,1.3H),4.49-4.45(m,2H),4.40-4.36(m,2H),4.24(s,1.3H),4.21(s,0.7H),2.93(s,2H),2.87(s,1H),2.71(s,1H),2.62(s,2H)。HPLC(最大值图)98.9％,Rt3.16min。UPLC/MS:(MS+)437.4([M+H]+)。
实施例57：(2-乙氧基-苯基)-(6-氟-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊 二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以2-乙氧基苯甲酸和中间体A9为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，将残余物在乙醚中捣碎并滤出固体得到呈白色固体的标题化合物(82mg，56％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46-7.40(m,1H),7.29(ddd,J＝7.4,3.3,1.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),4.83(b rs,1H),4.81(brs,1H),4.55(br s,1H),4.50(br s,1H),4.16-4.08(m,2H),2.70(d,J＝2.7Hz,1.5H),2.66(d,J＝2.7Hz,1.5H),2.55(d,J＝3.2Hz,1.5H),2.47(d,J＝3.2Hz,1.5H),1.25-1.20(m,3H)。HPLC(最大值图)99.3％,Rt3.41min；UPLC/MS:(MS+)355.4([M+H]+)。
实施例58：[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-(6-氟-5,7-二甲基-1H,3H-2,4, 7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以2-[2-(二甲基氨基)乙氧基苯甲酸和中间体A9为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，残余物经质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(51mg，31％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46-7.39(m,1H),7.29(ddd,J＝7.4,2.9,1.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),4.80(br s,1H),4.78(br s,1H),4.67-4.44(m,2H),4.12(t,J＝5.4Hz,2H),2.69(d,J＝2.7Hz,1.5H),2.66(d,J＝2.7Hz,1.5H),2.54-2.47(m,5H),2.05(s,3H),2.04(s,3H)。HPLC(最大值图)100％,Rt2.27min。UPLC/MS:(MS+)398.3([M+H]+)。
实施例59：(6-氟-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-甲酮
标题化合物以2-(4-甲基全氢-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酸盐酸盐半水合物和中间体A9为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，残余物经质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(89mg，51％)。HPLC(最大值图)100％,Rt2.42min。UPLC/MS:(MS+)423.5([M+H]+)。
实施例60：(6-氟-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
标题化合物以由2-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-苯甲酸；盐酸盐和中间体A9为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，残余物经质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(50mg，29％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.43-7.38(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.05-7.00(m,1H),4.83-4.41(m,5H),2.69(d,J＝2.8Hz,1.5H),2.66(d,J＝2.8Hz,1.5H),2.54-2.47(m,3H),2.42-2.24(m,2H),2.24-2.07(m,2H),2.06-1.92(m,3H),1.90-1.76(m,2H),1.64-1.47(m,2H)。HPLC(最大值图)99.5％,Rt2.42min。UPLC/MS:(MS+)424.5([M+H]+)。
实施例61：[2-(氮杂环庚烷-4-基氧)-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a, 8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯和中间体Z4为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，残余物用DCM(5mL)收纳并加入TFA(5mL)。将反应混合物搅拌5分钟然后在真空中浓缩。用1M NaOH稀释和用DCM萃取之后，将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(50mg，39％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.39(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.12-7.09(m,1H),7.04-6.93(m,1H),4.28-4.80(m,2H),4.72-4.51(m,3H),2.84-2.55(m,10H),1.96-1.35(m,7H)。HPLC(最大值图)98.4％,Rt2.78min。UPLC/MS:(MS+)440.4([M+H]+)。
实施例62：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-甲酮
将中间体Z6(100mg；0.29mmol；1当量)和哌啶(1mL；10.1mmol；35当量)的混合物于160℃(MW加热)搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并用DCM(2x)萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空中浓缩。由ACN重结晶得到呈白色固体的标题化合物(58mg，49％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.31(m,2H),7.07-7.00(m,2H),5.19-4.89(m,3H),4.37-4.27(m,1H),3.22(br s,2H),2.95-2.85(m,2H),2.91(s,2H),2.86(s,1H),2.69(s,1H),2.63(s,2H),1.57-1.42(m,6H)。HPLC(最大值图)97.3％,Rt3.16min。UPLC/MS:(MS+)410.4([M+H]+)。
实施例63：[2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4,7a,8- 四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以2-(2-羟乙基)吡啶和中间体Z1为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，残余物经质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(52mg，39％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24-8.09(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.25-6.98(m,5H),6.59-6.36(m,1H),4.63(br s,2H),4.41(t,J＝5.9Hz,2H),4.05-3.99(m,2H),3.08-3.04(m,2H),2.75(s,1.5H),2.71(s,1.5H),2.54(s,1.5H),2.49(s,1.5H),2.29(s,3H)。HPLC(最大值图)93.2％,Rt2.22min。UPLC/MS:(MS+)428.5([M+H]+)。
实施例64：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-(哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
标题化合物以1-Boc-4-羟基哌啶和中间体Z2为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，残余物用DCM(5mL)收纳并加入TFA(5mL)。将反应混合物搅拌5分钟然后在真空中浓缩。用1M NaOH稀释和用DCM萃取之后，将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(45mg，37％)。HPLC(最大值图)96％,Rt2.80min。UPLC/MS:(MS+)444.1([M+H]+)。
实施例65：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
向实施例3(100mg；0.23mmol；1当量)在DCM(3mL)中的溶液加入丙酮(52μL；0.70mmol；3当量)和AcOH(16μL；0.28mmol；1.2当量)，然后在几分钟之后加入三乙酰氧硼氢化钠(149mg；0.70mmol；3当量)。将反应混合物于室温搅拌60小时和丙酮(104μL；1.41mmol；6当量)和三乙酰氧硼氢化钠(50mg；0.23mmol；1当量)。将反应混合物搅拌5小时然后用DCM稀释。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到标题化合物(45mg，41％)。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.33(m,2H),7.08-6.96(m,2H),4.99(s,0.8H),4.98(s,1.2H),4.66-4.49(m,3H),2.98-2.14(m,5H),2.91(s,2H),2.86(s,1H),2.70(s,1H),2.62(s,2H),1.89-1.61(m,4H),1.09(s,6H)。HPLC(最大值图)93.8％；Rt2.80min。UPLC/MS:(MS+)468.5([M+H]+)。
实施例66：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸锂和中间体A3为起始物按照方法F中描述的步骤制备。精制之后，由ACN重结晶得到呈白色固体的标题化合物(79mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.30(m,4H),5.01(br s,2H),4.57(br s,2H),3.59(br s,2H),2.92(s,2H),2.86(s,1H),2.70(s,1H),2.62(s,2H),2.57-1.75(m,6H),1.89(s,1H),1.84(s,2H),1.63(br s,2H)。HPLC(最大值图)99.5％,Rt2.27min。UPLC/MS:(MS+)439.5([M+H]+)。
实施例67：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-二氟甲氧基-苯基)-甲酮
标题化合物以2-(二氟甲氧基)苯甲酸和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，由ACN重结晶得到呈白色固体的标题化合物(140mg，92％)。1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.44(m,2H),7.36-7.24(m,2H),6.58(t,J＝73.9Hz,1H),5.03-5.02(m,2H),4.64-4.62(m,2H),2.91(s,2H),2.85(s,1H),2.69(s,1H),2.62(s,2H)。HPLC(最大值图)99.2％,Rt3.82min。UPLC/MS:(MS+)393.4([M+H]+)。
实施例68：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(吡咯烷-3-基氧)-苯基]-甲酮
标题化合物以DL-3-吡咯烷醇和中间体Z4为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法纯化(DCM/MeOH/TEA,97/3/2)得到黄色泡沫状的标题化合物(221mg，92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.48-7.39(m,1H),7.34-7.27(m,1H),7.15-7.09(m,1H),7.09-7.00(m,1H),4.98-4.90(m,1H),4.87-4.78(m,2H),4.60-4.44(m,2H),3.12-3.00(m,1H),2.89-2.75(m,5H),2.62(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.03-1.88(m,1H),1.78-1.63(m,1H),1.46-1.29(m,1H)。HPLC(最大值图)96.3％,Rt2.67min。UPLC/MS:(MS+)412.4([M+H]+)。
实施例69：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以2-(2-羟乙基)吡啶和中间体Z2为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法纯化(EA)之后在MeOH中研磨(trituration)和过滤得到呈白色固体的标题化合物(221mg，92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24-8.11(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.18-7.08(m,3H),6.87-6.81(m,1H),6.62-6.39(m,1H),4.64(br s,2H),4.46-4.42(m,2H),4.06-3.99(m,2H),3.11-3.01(m,2H),2.88(s,1.5H),2.84(s,1.5H),2.64(s,1.5H),2.59(s,1.5H)。HPLC(最大值图)98.7％,Rt2.64min；UPLC/MS:(MS+)446.4([M+H]+)。
实施例70：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
将实施例64(100mg；0.21mmol；1当量)、多聚甲醛(56mg；0.62mmol；3当量)和三乙酰氧硼氢化钠(88mg；0.42mmol；2当量)在DCE(7mL)中的混合物在回流下搅拌16小时。加入多聚甲醛(56mg；0.62mmol；3当量)和三乙酰氧硼氢化钠(88mg；0.42mmol；2当量)并将反应混合物在回流下搅拌一小时。让混合物在EA和1M NaOH之间分配并将水层用EA萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(2％至5％在DCM中的MeOH)之后由ACN重结晶得到呈白色粉末的标题化合物(34mg，35％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.25(m,1H),7.13(d,J＝11.4Hz,1H),6.86(td,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.92-4.69(m,2H),4.69-4.37(m,3H),2.93-2.70(m,3H),2.61(s,1.5H),2.55(s,1.5H),2.42-2.23(m,2H),2.232.04(m,2H),2.04-1.93(m,3H),1.91-1.73(m,2H),1.64-1.47(m,2H)。HPLC(最大值图)97.4％,Rt2.81min。UPLC/MS:(MS+)458.5([M+H]+)。
实施例71：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧)-苯基]-甲酮
将实施例68(150mg；0.36mmol；1当量)、甲醛(0.27mL；3.64mmol；10当量)和NaBH4(69mg；1.82mmol；5当量)在THF(12mL)中的混合物冷却至0℃并加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌18小时然后用EA稀释。将有机相用0.1M NaOH(2x)洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH/TEA在)得到白色泡沫状的标题化合物(75mg，48％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.38(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.09-6.99(m,2H),4.99-4.89(m,1H),4.82(m,2H),4.65-4.42(m,2H),2.88-2.75(m,4H),2.62(s,1.5H),2.60-2.52(m,2.5H),2.37-2.20(m,2H),2.19(s,1.5H),2.18(s,1.5H),1.80-1.66(m,1H),1.46-1.31(m,1H)。HPLC(最大值图)95.6％,Rt2.63min。UPLC/MS:(MS+)426.5([M+H]+)。
实施例72：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体Z3和3-吡咯烷醇为起始物按照方法C中描述的步骤制备。通过在热ACN中制成浆液纯化后，得到呈浅米色粉末的标题化合物(65mg,64％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.31(m,4H),4.83(s,1H),4.81(s,1H),4.57-4.37(m,3H),3.95-3.83(m,1H),3.59(br s,2H),2.84(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.69-2.59(m,2.5H),2.54(s,1.5H),2.49-2.42(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.25-2.16(m,1H),1.74-1.58(m,1H),1.38-1.24(m,1H)。HPLC(最大值图)97.4％,Rt2.59min。UPLC/MS:(MS+)426.5([M+H]+),(MS-)424.5([M-H]-)。熔点：210-217℃(ACN)。
实施例73：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以2-(3-吡啶基)乙-1-醇和中间体Z2为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法纯化(50％至100％在庚烷中的EA)之后由EtOH重结晶得到呈白色粉末的标题化合物(104mg，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.88(dd,J＝1.4,4.7Hz,0.5H),7.78(dd,J＝1.4,4.7Hz,0.5H),7.64-7.50(m,1H),7.30(ddd,J＝3.7,6.8,8.3Hz,1H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),6.95-6.75(m,2H),4.74(d,J＝5.6Hz,2H),4.32(t,J＝5.9Hz,2H),4.23-3.98(m,2H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.89(s,1.5H),2.83(s,1.5H),2.65(s,1.5H),2.57(s,1.5H)。HPLC(最大值图)99.7％,Rt2.78min。UPLC/MS:(MS+)466.4([M+H]+)。
实施例74：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以4-(2-羟乙基)吡啶和中间体Z2为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法纯化(50％至100％在庚烷中的EA)之后由EtOH重结晶得到呈白色粉末的标题化合物(95mg，37％)。
1H NMR(DMSO)δ8.01(dd,J＝1.5,4.4Hz,1H),7.94(dd,J＝1.5,4.4Hz,1H),7.31(ddd,J＝4.1,6.8,8.4Hz,1H),7.19-7.01(m,3H),6.86(td,J＝2.1,8.4Hz,H),4.72(d,J＝11.5Hz,2H),4.35(t,J＝5.7Hz,2H),4.16(s,1H),4.07(s,1H),2.95(t,J＝2.1Hz,2H),2.88(s,1.5H),2.83(s,1.5H),2.65(s,1.5H),2.57(s,1.5H)。HPLC(最大值图)99.7％,Rt2.68min。UPLC/MS:(MS+)466.4([M+H]+)。
实施例75：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(吗啉-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮
步骤1：叔丁基3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸酯
将1M硼烷-四氢呋喃复合物在THF中的溶液(8.65mL；8.65mmol；2当量)加入到吗啉-3,4-二甲酸4-叔丁基酯(1g；4.32mmol；1当量)在THF(10mL)中的冷(0℃)溶液中并将所得混合物于室温搅拌1小时。溶液用EA稀释，用饱和NaHCO3水溶液然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA/庚烷)得到无色油状的标题化合物(600mg，64％)。
步骤2：3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯氧甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯
标题化合物以叔丁基3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸酯和中间体Z4为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法纯化(DCM至20％在DCM中的MeOH)得到黄色油状的标题化合物(694mg，93％)，其不经进一步纯化就使用。HPLC(最大值图)97.3％,Rt4.42min。UPLC/MS:(MS+)542.6和544.6([M+H]+)。
步骤3：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(吗啉-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮
将4M的HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3.2mL；12.7mmol；10当量)加入到3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(690mg；1.27mmol；1当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液中之后加入水(130μL)并将所得混合物于室温搅拌16小时。在真空中浓缩之后，让残余物在DCM和1M NaOH之间分配并将水层用DCM萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。由EA结晶得到黄色固体形式的标题化合物(240mg，43％)。1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.30(m,2H),7.13-7.01(m,1H),6.96(dd,J＝8.2,4.0Hz,1H),5.07-4.96(m,2H),4.68-4.55(m,2H),4.03-3.89(m,2H),3.85-3.76(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.51-3.39(m,1H),3.31(t,J＝10.0Hz,1H),3.25-3.12(m,1H),2.95-2.76(m,5H),2.69(s,1.1H),2.61(s,1.9H),1.94(brs,1H)。HPLC(最大值图)94.4％,Rt2.72min。UPLC/MS:(MS+)442.5([M+H]+)。
实施例76：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-(1-oxetan-3-基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
将实施例64(110mg；0.25mmol；1当量)、3-氧杂环丁烷酮(22μL；0.37mmol；1.5当量)和三乙酰氧硼氢化钠(53mg；0.25mmol；1当量)在DCE(6mL)中的混合物于50℃搅拌16小时。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。由EA结晶得到灰白色固体形式的标题化合物(86mg，69％)。1H NMR(CDCl3)δ7.34(td,J＝8.1,6.6Hz,1H),6.80-6.63(m,2H),5.07-4.92(m,2H),4.66(br s,2H),4.61-4.47(m,4H),4.47-4.33(m,1H),3.43-3.28(m,1H),2.92(s,1.8H),2.86(s,1.2H),2.70(s,1.2H),2.63(s,1.8H),2.44-2.28(m,2H),2.23-2.10(m,2H),2.03-1.90(m,2H),1.90-1.73(m,2H)。HPLC(最大值图)97.1％,Rt2.90min。UPLC/MS:(MS+)500.5([M+H]+)。
实施例77：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧)-苯基]-甲酮
将实施例83(150mg；0.35mmol；1当量)丙酮(0.13mL；1.74mmol；5当量)和三乙酰氧硼氢化钠(74mg；0.35mmol；1当量)在DCE(4mL)中的混合物于50℃搅拌16小时。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA至EA/MeOH/TEA90/10/2)得到白色泡沫状的标题化合物(66mg，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.40-7.31(m,1H),6.99(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),6.91-6.82(m,1H),5.02-4.93(m,1H),4.85-4.80(m,2H),4.76-4.44(m,2H),2.84(s,1.5H),2.79(s,1.5H),2.79-2.74(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.61(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.38-2.13(m,3H),1.78-1.65(m,1H),1.40-1.28(m,1H),0.95-0.80(m,6H)。HPLC(最大值图)98.5％,Rt2.88min。UPLC/MS:(MS+)472.4([M+H]+)。
实施例78：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-((R)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧)-苯基]-甲酮
将实施例80(150mg；0.35mmol；1当量)丙酮(0.13mL；1.74mmol；5当量)和三乙酰氧硼氢化钠(74mg；0.35mmol；1当量)在DCE(4mL)中的混合物于50℃搅拌16小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到黄色泡沫状的标题化合物(140mg，85％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.40-7.31(m,1H),6.99(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),6.91-6.82(m,1H),5.02-4.93(m,1H),4.85-4.78(m,2H),4.76-4.44(m,2H),2.86-2.77(m,2H),2.79-2.74(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.61(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.38-2.13(m,3H),1.78-1.65(m,1H),1.40-1.28(m,1H),0.95-0.80(m,6H)。HPLC(最大值图)92.6％,Rt2.89min。UPLC/MS:(MS+)472.5([M+H]+)。
实施例79：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-{4-氟-2-[(R)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-基氧]-苯基}-甲酮
将2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(97mg；0.42mmol；1.2当量)滴加至实施例80(150mg；0.35mmol；1当量)和TEA(0.19mL；1.4mmol；4当量)在DCM(4mL)中的冷(0℃)溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时。加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(97mg；0.42mmol；1.2当量)并将反应混合物于室温搅拌24小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到黄色泡沫状的标题化合物(144mg，81％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.41-7.32(m,1H),7.03(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),6.89(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),5.05-4.97(m,1H),4.81(d,J＝8.7Hz,2H),4.55(d,J＝14.3Hz,2H),3.29-3.04(m,3H),2.85(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.79-2.64(m,2H),2.62(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.31-2.15(m,1H),1.85-1.72(m,1H),0.93-0.81(m,1H)HPLC(最大值图)93.6％,Rt3.29min。UPLC/MS:(MS+)512.5([M+H]+)。
实施例80：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-((R)-吡咯烷-3-基氧)-苯基]-甲酮
步骤1：(R)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以N-叔丁氧羰基-(R)-(+)-3-吡咯烷和中间体Z2为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法纯化(EA/庚烷，1/4至1/1)得到黄色油状的标题化合物(640mg，44％)。HPLC(最大值图)96.6％,Rt4.50min。UPLC/MS:(MS+)530.4([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [4-氟-2-((R)-吡咯烷-3-基氧)-苯基]-甲酮
将HCl(1.3mL)加入到(R)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(700mg；1.32mmol；1当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中，于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩。将反应混合物用DCM稀释，用0.1M NaOH洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到黄色泡沫状的标题化合物(550mg，97％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.40-7.31(m,1H),7.09-7.01(m,1H),6.93-6.83(m,1H),5.03-4.93(m,1H),4.86-4.76(m,2H),4.62-4.43(m,2H),3.13-3.02(m,1H),2.84(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.78-2.69(m,2H),2.62(s,1.5H),2.57(s,1.5H),2.07-1.89(m,1H),1.79-1.61(m,2H)。HPLC(最大值图)97.2％,Rt2.74min。UPLC/MS:(MS+)430.4([M+H]+)。
实施例81：[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-(5,6,7-三甲基-1H,3H-2,4, 7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将中间体Z5(100mg；0.31mmol；1当量)和4-(二甲基氨基)哌啶(0.3mL)的混合物于150℃搅拌7小时。加入4-(二甲基氨基)哌啶(0.2mL)并将反应混合物于150℃搅拌2小时。反应混合物用DCM稀释，用0.1M NaOH洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到灰白色固体形式的标题化合物(55mg，41％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.31(m,2H),7.09-7.00(m,2H),5.11-4.92(m,3H),4.35(s,1H),3.72(s,1H),3.32(s,1H),2.89(s,1H),2.78(s,2H),2.72(s,1H),2.59(s,2H),2.51(s,2H),2.32(s,1H),2.31(s,2H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),2.10-1.82(m,3H),1.43-1.30(m,2H)。HPLC(最大值图)99.6％,Rt2.33min。UPLC/MS:(MS+)433.5([M+H]+)。
实施例82：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-((R)-1-氧杂环丁烷-3-基-吡咯烷-3-基氧)-苯基]-甲酮
将实施例80(150mg；0.35mmol；1当量)、3-氧杂环丁烷酮(38mg；0.52mmol；1.5当量)和三乙酰氧硼氢化钠(74mg；0.35mmol；1当量)在DCE(4mL)中的混合物于50℃搅拌16小时。反应混合物用DCM稀释，用0.1M NaOH洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到白色泡沫状的标题化合物(55mg，41％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.41-7.31(m,1H),7.01(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),6.88(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.05-4.95(m,1H),4.85-4.78(m,2H),4.69-4.48(m,2H),4.47-4.37(m,2H),4.37-4.21(m,2H),3.60-3.48(m,1H),2.90-2.70(m,1H),2.84(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.59-2.53(m,2H),2.56(s,1.5H),2.42-2.15(m,2H),1.84-1.70(m,1H)。HPLC(最大值图)99.5％,Rt2.74min。UPLC/MS:(MS+)486.5([M+H]+)。
实施例83：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-((S)-吡咯烷-3-基氧)-苯基]-甲酮甲酸盐
步骤1：(S)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以N-boc-(S)-3-羟基吡咯烷和中间体Z2为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法纯化(20％至50％在庚烷中的EA)得到黄色油状的标题化合物(1g，95％)。HPLC(最大值图)96.7％,Rt4.51min。UPLC/MS:(MS+)530.4([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [4-氟-2-((S)-吡咯烷-3-基氧)-苯基]-甲酮甲酸盐
将HCl(2.64mL)加入到(S)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.4g；2.64mmol；1当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩。残余物用DCM收纳，用0.1M NaOH洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到黄色固体形式的标题化合物(48mg，4％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.44-7.33(m,1H),7.17-7.09(m,1H),6.91(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.14-5.06(m,1H),4.86-4.78(m,2H),4.63-4.42(m,2H),3.35-3.21(m,1H),3.08-2.85(m,3H),2.83(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.61(s,1.5H),2.55(s,1.5H),2.16-1.97(m,1H),1.95-1.83(m,1H)。HPLC(最大值图)93.3％,Rt2.67min。UPLC/MS:(MS+)430.4([M+H]+)。
实施例84：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(1-异丙基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮
步骤1：3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以叔丁基3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯和中间体Z2为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法纯化(20％在环己烷中的EA至EA)得到黄色固体形式的标题化合物(321mg，38％)。HPLC(最大值图)98.2％,Rt4.58min。UPLC/MS:(MS+)526.4([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮甲酸盐
将4M的HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1.5mL；5.99mmol；10当量)中的溶液加入到3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(315mg；0.6mmol；1当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液中之后加入水(30μL)并将所得混合物于室温搅拌5小时。在真空中浓缩之后，让残余物在DCM和1MNaOH之间分配并将水层用DCM萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(51mg，18％)。HPLC(最大值图)97.4％,Rt2.74min。UPLC/MS:(MS+)426.4([M+H]+)。
步骤3：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(1-异丙基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮
将三乙酰氧硼氢化钠(90mg；0.42mmol；4当量)加入到(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-[2-(吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮甲酸盐(50mg；0.11mmol；1当量)、丙酮(47μL；0.64mmol；6当量)和AcOH(7μL；0.13mmol；1.2当量)在DCM(3mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时。溶液用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(47mg，76％)。1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.30(m,2H),7.12-6.98(m,1H),6.98-6.87(m,1H),5.07-4.92(m,2H),4.63(br s,2H),4.09-3.86(m,2H),2.88(d,J＝18.2Hz,4H),2.65(d,J＝23.0Hz,5H),2.50-2.05(m,3H),2.04-1.84(m,1H),1.58(dt,J＝13.2,5.8Hz,1H),1.02-0.81(m,6H)。HPLC(最大值图)94.3％,Rt2.92min。UPLC/MS:(MS+)468.5([M+H]+)。
实施例85：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
将实施例64(110mg；0.25mmol；1当量)、丙酮(109μL；1.49mmol；6当量)和三乙酰氧硼氢化钠(210mg；0.99mmol；4当量)在DCM(6mL)中的混合物于室温搅拌60小时。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到黄色粉末形式的标题化合物(68mg，56％)。1H NMR(CDCl3)δ7.33(td,J＝8.2,6.7Hz,1H),6.80-6.63(m,2H),5.05-4.91(m,2H),4.67(br s,2H),4.36(br s,1H),2.91(s,2H),2.86(s,1H),2.78-.52(m,6H),2.46-2.24(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.88-1.70(m,2H),0.94(d,J＝6.5Hz,6H)。HPLC(最大值图)94.1％,Rt3.02min。UPLC/MS:(MS+)486.5([M+H]+)。
实施例86：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-{4-氟-2-[(S)-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基氧]-苯基}-甲酮
将实施例83(150mg；0.35mmol；1当量)、四氢吡喃-4-酮(52mg；0.52mmol；1.5当量)和三乙酰氧硼氢化钠(74mg；0.35mmol；1当量)在DCE(4mL)中的混合物于50℃搅拌16小时。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA至EA/MeOH/TEA，90/10/2)得到白色泡沫状的标题化合物(100mg，56％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.41-7.30(m,1H),6.99(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.04-4.94(m,1H),4.84-4.78(m,2H),4.73-4.45(m,2H),3.75-3.58(m,2H),3.21-3.05(m,2H),2.84(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.79-2.63(m,3H),2.62(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.35-2.14(m,2H),2.14-2.00(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.62-1.50(m,2H),1.30-1.02(m,2H)。HPLC(最大值图)94.2％,Rt2.83min。UPLC/MS:(MS+)514.6([M+H]+)。
实施例87：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧)-苯基]-甲酮
将TFA(1mL)加入至实施例83(150mg；0.35mmol；1当量)、甲醛(0.26mL；3.49mmol；10当量)和NaBH4(66mg；1.74mmol；5当量)在THF(12mL)中的冷(0℃)混合物中并将所得混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用EA稀释，用0.1M NaOH洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA至EA/MeOH/TEA，90/10/2)得到黄色泡沫状的标题化合物(35mg，23％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.40-7.31(m,1H),6.98(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.02-4.90(m,1H),4.85-4.79(m,2H),4.66-4.40(m,2H),2.84(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.79-2.70(m,1H),2.62(s,1.5H),2.59-2.53(m,2H),2.55(s,1.5H),2.37-2.20(m,2H),2.17(s,1.5H),2.16(s,1.5H),1.78-1.63(m,1H)。HPLC(最大值图)94.9％,Rt2.74min。UPLC/MS:(MS+)444.5([M+H]+)。
实施例88：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧)-苯基]-甲酮
将TFA(15μL)加入至实施例80(150mg；0.35mmol；1当量)、甲醛(0.26mL；3.49mmol；10当量)和NaBH4(66mg；1.74mmol；5当量)在THF(12mL)中的冷(0℃)混合物中并将所得混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用EA稀释，用0.1M NaOH洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA至EA/MeOH/TEA，90/10/2)得到黄色泡沫状的标题化合物(50mg，32％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.39-7.30(m,1H),6.98(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.01-4.92(m,1H),4.85-4.78(m,2H),4.66-4.45(m,2H),2.85(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.79-2.70(m,1H),2.62(s,1.5H),2.60-2.52(m,2H),2.55(s,1.5H),2.35-2.2.20(m,2H),2.17(s,1.5H),2.16(s,1.5H),1.81-1.60(m,1H)。HPLC(最大值图)96.7％,Rt2.74min。UPLC/MS:(MS+)444.5([M+H]+)。
实施例89：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-{4-氟-2-[(R)-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基氧]-苯基}-甲酮
将实施例80(150mg；0.35mmol；1当量)、四氢吡喃-4-酮(52mg；0.52mmol；1.5当量)和三乙酰氧硼氢化钠(74mg；0.35mmol；1当量)在DCE(4mL)中的混合物于50℃搅拌16小时。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA至EA/MeOH/TEA，90/10/2)得到白色泡沫状的标题化合物(80mg，45％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.41-7.31(m,1H),6.99(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.85-4.77(m,2H),4.75-4.44(m,2H),3.74-3.59(m,2H),3.22-3.06(m,2H),2.85(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.79-2.64(m,3H),2.62(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.35-2.15(m,2H),2.14-2.00(m,1H),1.82-1.68(m,1H),1.63-1.50(m,2H),1.31-1.03(m,2H)。HPLC(最大值图)95.1％,Rt2.83min。UPLC/MS:(MS+)514.5([M+H]+)。
实施例90：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(4-羟基-4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体Z3和4-(三氟甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(Enamine)为起始物按照方法D中描述的步骤制备。通过由热ACN结晶纯化后，得到呈白色粉末的标题化合物(64mg,53％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.31(m,4H),5.61(d,J＝3.7Hz,1H),4.90-4.76(m,2H),4.53-4.33(m,2H),3.47(br s,2H),2.83(s,1.5H),2.77(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.53(s,1.5H),2.25-2.10(m,2H),1.36(m,2H),1.07-0.87(m,2H)。HPLC(最大值图)98.9％,Rt3.06min。UPLC/MS:(MS+)508.5([M+H]+),(MS-)506.5([M-H]-)。熔点：223-227℃(ACN)。
实施例91：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-{4-氟-2-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧]-苯基}-甲酮
将1-溴-2-氟-乙烷(19mg；0.15mmol；1.1当量)加入到实施例64(60mg；0.14mmol；1当量)和NaHCO3(114mg；1.35mmol；10当量)在DMF(2mL)中的悬浮液中并将反应混合物于100℃(MW加热)搅拌30分钟。加入1-溴-2-氟-乙烷(9mg；0.07mmol；0.5当量)并将反应混合物于100℃(MW加热)搅拌30分钟。滤出沉淀并将母液在真空中浓缩。残余物用DCM稀释，用1MNaOH洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩通过柱色谱法纯化(5％至20％在DCM中的MeOH)之后由EA结晶得到黄色固体形式的标题化合物(33mg，49％)。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.28(m,1H),6.84-6.61(m,2H),5.11-4.90(m,2H),4.66(br s,2H),4.56(t,J＝4.9Hz,1H),4.46-4.29(m,2H),2.91(s,1.8H),2.86(s,1.2H),2.73-2.48(m,7H),2.47-2.30(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.91-1.73(m,2H)。HPLC(最大值图)98.5％,Rt2.96min。UPLC/MS:(MS+)490.3([M+H]+)。
实施例92：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-哌嗪-1-基甲基-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体Z3和哌嗪为起始物按照方法C中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/EtOH/28％氨水)后，得到呈白色粉末的标题化合物(145mg72％)。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.27(m,4H),5.04-4.96(m,2H),4.62-4.54(m,2H),3.56(br s,2H),2.91(s,2H),2.85(s,1H),2.69(s,1H),2.60(s,2H),2.52(br s,4H),2.37(brs,4H)。HPLC(最大值图)95.9％,Rt2.29min。UPLC/MS:(MS+)425.4([M+H]+)。
实施例93：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-哌啶-3-基-苯基)-甲酮
步骤1：3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体A3和3-(2-羧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(Bio Farma)为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)之后，得到呈白色粉末的标题化合物(606mg,77％)。1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.27(m,4H),5.07-5.00(m,2H),4.61-4.46(m,2H),4.26-4.03(m,2H),2.94-2.57(m,9H),2.04(br s,1H),1.75-1.47(m,3H),1.33(s,9H)。HPLC(最大值图)99.8％,Rt4.82min。UPLC/MS:(MS+)510.6([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- (2-哌啶-3-基-苯基)-甲酮
标题化合物以3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法E中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/EtOH/28％氨水)后，得到浅黄色泡沫状的标题化合物(336mg76％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46-7.39(m,2H),7.39-7.25(m,2H),4.89(s,1H),4.86(s,1H),4.47(s,1H),4.41(s,1H),2.97-2.75(m,5H),2.74-2.37(m,6H),2.20(s,1H),1.89-1.76(m,1H),1.68-1.50(m,2H),1.44-1.25(m,1H)。HPLC(最大值图)96.8％,Rt2.80min。UPLC/MS:(MS+)410.4([M+H]+)。
实施例94：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-((3aR，6aS)-5-甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体Z3和(3aR,6aS)-2-甲基-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯二盐酸盐(ChemBridge)为起始物按照方法D中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/EtOH/28％氨水)之后，得到呈白色粉末的标题化合物(91mg,41％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.48-7.32(m,4H),4.85(s,1H),4.82(s,1H),4.55(s,1H),4.50(s,1H),3.56(s,2H),2.83(s,1.5H),2.78(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.54(s,1.5H),2.42-2.22(m,8H),1.79-1.69(m,2H),1.67(s,1.5H),1.60(s,1.5H)。HPLC(最大值图)99.8％,Rt2.24min。UPLC/MS:(MS+)465.5([M+H]+)。熔点：174-177℃(ACN)。
实施例95：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体Z3和1-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷为起始物按照方法C中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/EtOH/28％氨水)后，之后由ACN结晶，得到呈白色粉末的标题化合物(91mg,41％)。1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.27(m,4H),5.05-4.99(m,2H),4.62-4.57(m,2H),3.71(br s,2H),2.91(s,1.9H),2.85(s,1.1H),2.70(s,1.1H),2.68-2.62(m,4H),2.61(s,1.9H),2.42-2.31(m,4H),2.09(s,1.1H),2.07(s,1.9H),1.66-1.55(m,2H)。HPLC(最大值图)99.9％,Rt2.21min。UPLC/MS:(MS+)453.5([M+H]+)。熔点：138-141℃(ACN)。
实施例96：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-{4-氟-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-甲酮
标题化合物以2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙醇(104mg；0.82mmol；1.5当量)和中间体Z2为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法(2％在DCM中的MeOH)之后通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(60mg，23％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(s,1H),7.33(ddd,J＝8.4,6.8,3.0Hz,1H),7.17(dd,J＝6.0,0.8Hz,1H),7.07(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),6.86(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.83(s,1H),4.80(s,1H),4.36(s,1H),4.32(s,1H),4.16(m,2H),3.46(s,1.5H),3.41(s,1.5H),2.85(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.75(m,2H),2.63(s,1.5H),2.56(s,1.5H)。HPLC(最大值图)99.5％,Rt3.56min；UPLC/MS:(MS+)469.2([M+H]+)。
实施例97：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体Z3和八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪(ChemBridge)为起始物按照方法C中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化后(二氧化硅，DCM/EtOH/28％氨水)，之后由ACN结晶，得到呈白色粉末的标题化合物(111mg,67％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.27(m,4H),5.00(s,2H),4.56(s,2H),3.63(br s,2H),2.94-2.59(m,10H),2.29-2.13(m,1H),1.91-1.77(m,1H),1.76-1.15(m,7H)。HPLC(最大值图)99.6％,Rt2.41min。UPLC/MS:(MS+)465.4([M+H]+)。熔点：180-182℃(ACN)。
实施例98：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-氟-苯基]-甲酮
将中间体Z2(1g；2.74mmol；1当量)、(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐(474mg；3.29mmol；1.2当量)和K2CO3(947mg；6.85mmol；2.5当量)在DMA(20mL)中的混合物于60℃搅拌6小时。反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(DCM/EtOH/NH4OH，90/9.5/0.5)之后由ACN重结晶得到呈白色固体的标题化合物(400mg，34％)。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.31(m,1H),6.83-6.68(m,2H),5.02-4.97(m,2H),4.68(br s,2H),4.20(t,J＝5.6Hz,2H),2.93(s,1.8H),2.88(s,1.2H),2.85-2.75(m,2H),2.71(s,1.2H),2.64(s,1.8H),2.32(br s,6H)。HPLC(最大值图)99.7％,Rt2.65min。UPLC/MS:(MS+)432.4([M+H]+)。
实施例99：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-((S)-哌啶-3-基氧)-苯基]-甲酮
步骤1：(S)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B6和中间体Z4为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法纯化(EA/庚烷)得到呈白色固体的标题化合物(270mg，76％)。1HNMR(CDCl3)δ7.41-7.32(m,2H),7.08-7.02(m,2H),5.01-5.00(m,2H),4.63(br s,2H),4.29-4.03(m,2H),3.74(br s,1H),3.01-2.83(m,2H),2.90(s,2H),2.85(s,1H),2.69(s,1H),2.61(s,2H),2.06-2.04(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.63-1.38(m,2H),1.42(s,9H)。HPLC(最大值图)99.1％,Rt4.60min。UPLC/MS:(MS+)526.4([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-((S)-哌啶-3-基氧)-苯基]-甲酮
将(S)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(270mg；0.51mmol；1当量)和TFA(2mL)在DCM(2mL)中的混合物于室温搅拌1小时然后在真空中浓缩。将残余物用水收纳，并用5M NaOH使pH呈碱性并用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到白色泡沫状的标题化合物(176mg，81％)。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.33(m,2H),7.08-6.98(m,2H),5.02-5.01(m,2H),4.67(br s,2H),4.33(br s,1H),3.11-3.06(m,1H),2.91(s,2H),2.85(s,1H),2.84-2.72(m,3H),2.69(s,1H),2.62(s,2H),1.98-1.91(m,1H),1.80-1.69(m,3H),1.50-1.40(m,1H)。HPLC(最大值图)98.9％,Rt2.85min。UPLC/MS:(MS+)426.4([M+H]+)。
实施例100：(6-氯-1,1,5,7-四甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚- 2-基)-[2-(哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮盐酸盐
步骤1：4-[2-(6-氯-1,1,5,7-四甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体A11和中间体B3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法纯化(庚烷至50％在庚烷中的EA)得到呈白色固体的标题化合物(306mg，79％)。HPLC(最大值图)99.9％,Rt5.18min。UPLC/MS:(MS+)554.5([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-1,1,5,7-四甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮盐酸盐
将4M的HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.55mL；2.21mmol；4当量)中的溶液加入到4-[2-(6-氯-1,1,5,7-四甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(306mg；0.55mmol；1当量)在1,4-二噁烷(6mL)中的悬浮液中之后加入水(60μL)并将所得混合物于室温搅拌16小时。加入4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.55mL；2.21mmol；4当量)并将所得混合物于室温搅拌3小时。浓缩得到橙色固体形式的标题化合物(34mg，定量的)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.09(br s,1H),8.76(br s,1H),7.48-7.38(m,1H),7.37-7.17(m,2H),7.06(t,J＝7.1Hz,1H),4.85-4.67(m,1H),4.41(s,2H),3.05(s,4H),2.84(s,3H),2.54(s,3H),2.06(br s,2H),1.90(s,6H),1.87-1.71(m,2H)。HPLC(最大值图)99.8％,Rt3.09min。UPLC/MS:(MS+)454.5([M+H]+)。
实施例101：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(吗啉-2-基甲氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐
步骤1：2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯氧甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B7和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法纯化(40％至70％在庚烷中的EA)得到黄色油状的标题化合物(367mg，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.30(m,2H),7.13-7.00(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.09-4.96(m,2H),4.84-4.53(m,2H),4.19-3.98(m,2H),3.91(br s,1H),3.84-3.55(m,3H),3.52-3.30(m,1H),2.90(s,2H),2.85(s,1H),2.78-2.65(m,3H),2.61(s,2H),1.47-1.32(m,9H)。)。UPLC/MS:(MS+)542.5([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(吗啉-2-基甲氧基)-苯基]-甲酮
将4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.6mL；2.39mmol；4当量)加入到2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(366mg；0.6mmol；1当量)在1,4-二噁烷(3mL)中的悬浮液中之后加入水(30μL)并将所得混合物于室温搅拌16小时。加入4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.3mL；1.2mmol；2当量)并将所得混合物于室温搅拌3小时。在真空中浓缩得到橙色固体形式的标题化合物(298mg，定量的)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.28(m,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),4.95-4.77(m,2H),4.69-4.39(m,2H),4.27-4.06(m,2H),4.06-3.87(m,1H),3.77-3.53(m,2H),3.30-3.17(m,1H),3.12-2.94(m,1H),2.92-2.74(m,4H),2.72-2.53(m,4H)。HPLC(最大值图)99.5％,Rt2.70min。UPLC/MS:(MS+)442.4([M+H]+)。
实施例102：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(1,1-二氟-2-羟基-乙氧基)-苯基]-甲酮
步骤1：[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰 基)-苯氧基]-二氟-乙酸乙酯
将氢化钠(55-65％；98mg；2.45mmol；1.2当量)加入中间体Z4(700mg；2.04mmol；1当量)在DMF(10mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌5分钟，然后加入乙基溴二氟乙酸酯(315μL；2.45mmol；1.2当量)。将反应混合物于100℃(MW加热)搅拌20分钟然后用EA稀释。将溶液用水(3x)洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(25％至35％在环己烷中的乙酸乙酯)得到无色油状的标题化合物(60mg，6％)。UPLC/MS:(MS+)464.5([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(1,1-二氟-2-羟基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将硼氢化锂(2.81mg；0.13mmol；1当量)加入到[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]-二氟-乙酸乙基酯(60mg；0.13mmol；1当量)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌1.5小时。溶液用EA稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(30％至75％在环己烷中的EA)之后由ACN结晶得到标题化合物(12mg，22％)。HPLC(最大值图)98.4％,Rt3.46min。UPLC/MS:(MS+)423.2([M+H]+)。
实施例103：2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-苯氧基]-2,2-二氟-乙酰胺
向[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]-二氟-乙酸乙基酯(得自实施例102步骤1)(70mg；0.15mmol；1当量)中加入NH4OH/MeOH并将反应混合物于室温搅拌1.5小时然后在真空中浓缩。残余物用EA收纳，用饱和NH4Cl水溶液洗涤,经硫酸镁干燥并真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(25mg，38％)。HPLC(最大值图)99.6％,Rt3.28min。UPLC/MS:(MS+)436.4([M+H]+)。
实施例104：[2-(吖丁啶-3-基氧)-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四 氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮甲酸盐
步骤1：3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯氧基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B8和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，残余物通过由ACN重结晶纯化得到呈白色固体的标题化合物(1.07g，66％)。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.33(m,2H),7.12-7.05(m,1H),6.61-6.59(m,1H),5.03-5.02(m,2H),4.95-4.89(m,1H),4.63(s,2H),4.30-4.25(m,2H),4.00-3.95(m,2H),2.91(s,2H),2.85(m,1H),2.70(s,1H),2.62(s,2H)。HPLC(最大值图)99.1％,Rt4.24min。UPLC/MS:(MS-)496.5([M-H]-)。
步骤2：[2-(吖丁啶-3-基氧)-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮 杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮甲酸盐
将4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2.51mL；10.04mmol；5当量)加入到3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯(1g；2.01mmol；1当量)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌3.5小时。加入4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL；4mmol；2当量)并将反应混合物于室温搅拌2.5小时然后在真空中浓缩。将残余物用水收纳并使pH呈碱性。将溶液用DCM萃取并将有机层经硫酸镁干燥和在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(60mg，7％)。1H NMR(CDCl3)δ8.41(s,1H),7.40-7.33(m,4H),7.14-7.07(m,1H),6.66-6.62(m,1H),5.13-5.07(m,1H),4.97(s,2H),4.59(s,2H),4.29-4.23(m,2H),3.97-3.92(m,2H),2.88(s,2H),2.83(s,1H),2.67(s,1H),2.60(s,2H)。HPLC(最大值图)97.3％,Rt2.45min。UPLC/MS:(MS+)398.4([M+H]+)。
实施例105：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-((S)-1-甲基-哌啶-3-基氧)-苯基]-甲酮
得到89mg(86％)白色固体形式的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.31(m,2H),7.05-6.99(m,2H),5.00(br s,2H),4.65(brs,2H),4.43-4.34(m,1H),3.00-2.96(m,1H),2.91(s,2H),2.85(s,1H),2.69(s,1H),2.64-2.62(m,3H),2.24(br s,3H),2.07-1.87(m,3H),1.77-1.50(m,2H),1.42-1.25(m,1H)。HPLC(最大值图)98％；Rt2.71min。UPLC/MS:(MS+)440.5([M+H]+)。
实施例106：(6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-[2-(1,1, 2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体A4和2-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过由热ACN结晶纯化后，得到浅黄色粉末形式的标题化合物(112mg,62％)。1H NMR(CDCl3)δ8.72(d,J＝2.3Hz,0.6H),8.69(d,J＝2.3Hz,0.4H),8.44(d,J＝2.3Hz,0.4H),8.37(d,J＝2.3Hz,0.6H),7.55-7.45(m,2H),7.44-7.36(m,2H),5.87(tt,J＝53.0,2.8Hz,1H),5.05-4.99(m,2H),4.67-4.61(m,2H)。HPLC(最大值图)99.8％,Rt3.86min。UPLC/MS:(MS+)415.3([M+H]+)。熔点：194-196℃(ACN)。
实施例107：(6-氯-1,1,5,7-四甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚- 2-基)-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
将实施例100(100mg；0.22mmol；1当量)、多聚甲醛(60mg；0.66mmol；3当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(93mg；0.44mmol；2当量)和AcOH(13μL；0.22mmol；1当量)在DCE(5mL)中于65℃搅拌16小时。加入1M NaOH并使两相分离。水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(5％至20％在DCM中的MeOH)得到无色油状的标题化合物(82mg，80％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.32(m,1H),7.24(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.06-6.96(m,1H),4.58-4.42(m,2H),4.42-4.25(m,1H),2.83(s,3H),2.54(s,3H),2.48-2.34(m,2H),2.15(br s,2H),2.04(s,3H),1.94-1.75(m,8H),1.56(br s,2H)。HPLC(最大值图)98.6％,Rt3.15min。UPLC/MS:(MS+)468.5([M+H]+)。
实施例108：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧)-苯基]-甲酮
将实施例104(112mg；0.25mmol；1当量)、多聚甲醛(68mg；0.76mmol；3.00当量)和三乙酰氧硼氢化钠(107mg；0.50mmol；2当量)在DCE(5mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。加入1M NaOH并用EtOAc萃取几次。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(22mg，21％)。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.33(m,2H),7.11-7.05(m,1H),6.73-6.69(m,1H),5.03-5.01(m,2H),4.97-4.89(m,1H),4.61-4.60(m,2H),4.16-4.10(m,2H),3.34-3.28(m,2H),2.91(s,2H),2.85(s,1H),2.69(s,1H),2.62(s,2H),2.51(s,3H)。HPLC(最大值图)98％,Rt1.92min。UPLC/MS:(MS+)412.4([M+H]+)。
实施例109：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(3-氟-1-甲基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
步骤1：4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯氧基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B9和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法纯化(50％至100％在庚烷中的EA)得到灰白色固体形式的标题化合物(1.07g，66％)。HPLC(最大值图)93.8％,Rt4.44min。UPLC/MS:(MS+)544.5([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(3-氟-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮盐酸盐
将4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL；400mmol；136当量)加入到4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(160mg；0.29mmol；1当量)的溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩。将残余物在Et2O中捣碎并浓缩至干得到浅黄色固体形式的标题化合物(140mg，99％)。UPLC/MS:(MS+)444.4([M+H]+)。
步骤3：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(3-氟-1-甲基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
将(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-[2-(3-氟-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮盐酸盐(124mg；0.26mmol；1当量)、多聚甲醛(70mg；0.78mmol；1当量)、三乙酰氧硼氢化钠(110mg；0.52mmol；2当量)和AcOH(30μL；0.52mmol；2当量)在DCE(1.5mL)中的混合物在回流下搅拌1.5小时。反应混合物用饱和Na2CO3水溶液稀释并用EA(3x)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(20mg，6％)。HPLC(最大值图)97.0％,Rt2.70min。UPLC/MS:(MS+)458.4([M+H]+)。
实施例110：[2-(吖丁啶-3-基甲氧基)-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a, 8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮盐酸盐
步骤1：3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯氧甲基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B10和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，残余物由ACN重结晶纯化得到呈白色固体的标题化合物(952mg，71％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.33(m,2H),7.10-7.03(m,1H),6.99-6.95(m,1H),5.00-4.99(m,2H),4.61-4.59(m,2H),4.17-4.14(m,2H),3.97-3.91(m,2H),3.70-3.65(m,2H),2.90(s,3H),2.85(s,1H),2.69(s,1H),2.61(s,2H),1.36(s,9H)。HPLC(最大值图)97.3％,Rt4.26min。UPLC/MS:(MS+)5.12.5([M+H]+)。
步骤2：2-(吖丁啶-3-基甲氧基)-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四 氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮盐酸盐
将3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧甲基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯(920mg；1.8mmol；1当量)在TFA(5mL)和DCM(5mL)中的溶液于室温搅拌1小时然后在真空中浓缩。将残余物用水收纳，并用5M NaOH使pH呈碱性并用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到黄色胶状的标题化合物(10mg，1％)。1H NMR(CDCl3)δ10.56(s,1H),8.82(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.15-7.02(m,2H),5.09(s,0.6H),5.05(s,1.4H),4.83(s,1.4H),4.70(s,0.6H),4.43-4.27(m,3H),3.93-3.78(m,1H),3.21-3.09(m,1H),3.03(s,2H),2.92(s,1H),2.79(s,2H),2.78(s,1H)。HPLC(最大值图)99.3％,Rt2.65min。UPLC/MS:(MS+)412.4([M+H]+)。
实施例111：(6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-[2-(哌啶- 4-基氧)-苯基]-甲酮
步骤1：4-[2-(6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧 基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体A4和中间体B3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)后，得到浅黄色泡沫状的标题化合物(177mg,82％)。1H NMR(CDCl3)δ8.72(d,J＝2.3Hz,0.55H),8.68(d,J＝2.3Hz,0.45H),8.44(d,J＝2.4Hz,0.45H),8.36(d,J＝2.3Hz,0.55H),7.42-7.33(m,2H),7.11-6.97(m,2H),5.04(s,0.9H),5.01(s,1.1H),4.69(br s,2H),4.59-4.49(m,1H),3.59-3.48(m,2H),3.38-3.27(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.79-1.65(m,2H),1.42(s,9H)。HPLC(最大值图)100％,Rt4.26min。UPLC/MS:(MS+)498.5([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-[2-(哌啶-4-基 氧)-苯基]-甲酮
标题化合物以4-[2-(6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法E中描述的步骤制备。得到浅黄色泡沫状的标题化合物(112mg，82％)，不进行进一步纯化。1H NMR(CDCl3)δ8.72(d,J＝2.3Hz,0.55H),8.68(d,J＝2.4Hz,0.45H),8.43(d,J＝2.4Hz,0.45H),8.36(d,J＝2.3Hz,0.55H),7.41-7.31(m,2H),7.09-6.94(m,2H),5.04(s,0.9H),5.01(s,1.1H),4.70(br s,2H),4.51-4.40(m,1H),3.10-2.98(m,2H),2.76-2.63(m,2H),2.15-1.90(m,3H),1.75-1.58(m,2H)。HPLC(最大值图)99.9％,Rt2.27min。UPLC/MS:(MS+)398.4([M+H]+)。
实施例112：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体Z3和(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷二氢溴化物(Enamine)为起始物按照方法D中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/EtOH/28％氨水)后，得到白色泡沫状的标题化合物(97mg60％)。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.26(m,4H),5.09-4.93(m,2H),4.65-4.53(m,2H),3.90-3.68(m,2H),3.21(s,1H),3.07(s,1H),2.91(s,1.8H),2.85(s,1.2H),2.72-2.50(m,7H),2.21(s,1.2H),2.18(s,1.8H),1.55(d,J＝9.5Hz,1H),1.41-1.32(m,1H)。HPLC(最大值图)98.9％,Rt2.21min。UPLC/MS:(MS+)451.5([M+H]+)。
实施例113：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]八-3-基甲基)-苯基]-甲酮
步骤1：3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苄基]-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体Z3和3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯盐酸盐(Chem Impex)为起始物按照方法D中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)之后，得到白色泡沫状的标题化合物(181mg,92％)。1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.27(m,4H),5.06-4.98(m,2H),4.65-4.55(m,2H),4.14-3.94(m,2H),3.56(br s,2H),2.91(s,2H),2.85(s,1H),2.70(s,1H),2.65-2.56(m,4H),2.32-2.17(m,2H),1.58-1.48(m,4H),1.44-1.38(m,9H)。HPLC(最大值图)99.4％,Rt3.80min。UPLC/MS:(MS+)551.5([M+H]+),(MS-)549.6([M-H]-)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苄基]-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法E中描述的步骤制备。通过由热EtOH结晶纯化后，得到呈白色粉末的标题化合物(64mg,45％)。1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.27(m,4H),5.06-5.00(m,2H),4.63-4.58(m,2H),3.54(br s,2H),3.34-3.27(m,2H),2.92(s,2H),2.85(s,1H),2.70(s,1H),2.65(dd,J＝10.9,2.7Hz,2H),2.61(s,2H),2.18-2.10(m,2H),1.59-1.35(m,4H)。HPLC(最大值图)99.2％,Rt2.40min。UPLC/MS:(MS+)451.5([M+H]+)。
实施例114：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以2-(2-羟基-乙氧基)苯甲酸和中间体A3为起始物按照方法F中描述的步骤制备。精制之后，残余物经质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(43mg，14％)。1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.33(m,2H),7.11-7.04(m,2H),5.03(s,0.7H),5.02(s,1.3H),4.68(s,1.3H),4.65(s,0.7H),4.24-4.21(m,2H),3.83-3.80(m,2H),2.91(s,2H),2.85(s,1H),2.69(s,1H),2.61(s,2H)。HPLC(最大值图)100％,Rt3.06min。UPLC/MS:(MS+)387.4([M+H]+)。
实施例115：(6-氯-1,1,5,7-四甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚- 2-基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
将实施例100(98mg；0.22mmol；1当量)、丙酮(95μL；1.3mmol；6当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(183mg；0.86mmol；4当量)和AcOH(15μL；0.26mmol；1当量)在DCE(5mL)中的混合物于室温搅拌16小时。加入丙酮(95μL；1.3mmol；6当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(183mg；0.86mmol；4当量)和AcOH(15μL；0.26mmol；1当量)并将所得混合物于室温搅拌24小时。加入1M NaOH并使两相分离。水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(5％至20％在DCM中的MeOH)得到无色油状的标题化合物(78mg，72％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.33(m,1H),7.24(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.18-7.09(m,1H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),4.61-4.42(m,2H),4.42-4.27(m,1H),2.83(s,3H),2.63-2.52(m,4H),2.36-2.21(m,2H),1.98-1.74(m,8H),1.68-1.44(m,2H),0.79(d,J＝6.2Hz,6H)。HPLC(最大值图)86.3％,Rt3.27min。UPLC/MS:(MS+)496.5([M+H]+)。
实施例116：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酮
步骤1：4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苄基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体Z3和2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(Apollo Scientific)为起始物按照方法C中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)之后，得到白色泡沫状的标题化合物(177mg,85％)。1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.28(m,4H),5.11-4.90(m,2H),4.71-4.49(m,2H),4.16-4.03(m,1H),3.80(br s,1H),3.75-3.64(m,1H),3.29(brs,1H),2.93-2.59(m,9H),2.23-2.13(m,1H),1.95-1.81(m,1H),1.42-1.34(m,9H),0.94-0.86(m,3H)。HPLC(最大值图)99.9％,Rt3.70min。UPLC/MS:(MS+)539.6([M+H]+),(MS-)537.7([M-H]-)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苄基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法E中描述的步骤制备。通过由热ACN结晶纯化后，得到呈白色粉末的标题化合物(62mg,49％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.27(m,4H),5.02-4.96(m,2H),4.64-4.50(m,2H),3.56(br s,2H),2.91(s,1.9H),2.85(s,1.1H),2.82-2.63(m,4.1H),2.60(s,1.9H),2.44-2.29(m,2H),2.03-1.88(m,1H),1.66(t,J＝10.4Hz,1H),0.91-0.84(m,3H)。HPLC(最大值图)98.9％,Rt2.30min。UPLC/MS:(MS+)439.4([M+H]+)。熔点：195-200℃(ACN)。
实施例117：1-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-苄基]-哌嗪-2-酮
步骤1：4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苄基]-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将氢化钠(55-65％，21mg，0.54mmol)加入3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(107mg，0.54mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌45分钟，然后加入中间体Z3(150mg，0.36mmol)。在室温下24小时的搅拌之后，反应混合物用THF/DCM(2：1，150mL)稀释并用盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/THF)后，得到白色泡沫状的标题化合物(101mg,52％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47-7.33(m,4H),5.02-4.96(m,2H),4.71(s,2H),4.57-4.51(m,2H),4.11(s,2H),3.63-3.55(m,2H),3.36-3.27(m,2H),2.90(s,1.9H),2.84(s,1.1H),2.69(s,1.1H),2.61(s,1.9H),1.47-1.41(m,9H)。HPLC(最大值图)98.7％,Rt3.95min。UPLC/MS:(MS+)539.5([M+H]+),(MS-)537.5([M-H]-)。
步骤2：1-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苄基]-哌嗪-2-酮
标题化合物以4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苄基]-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法E中描述的步骤制备。通过由ACN结晶纯化后，得到呈白色粉末的标题化合物(34mg,44％)。1H NMR(CDCl3)δ7.47-7.32(m,4H),5.02-4.96(m,2H),4.71(s,2H),4.57-4.51(m,2H),3.53(s,2H),3.30-3.21(m,2H),3.06-3.00(m,2H),2.90(s,1.9H),2.84(s,1.1H),2.68(s,1.1H),2.60(s,1.9H)。HPLC(最大值图)99.2％,Rt2.48min。UPLC/MS:(MS+)439.4([M+H]+),(MS-)437.4([M-H]-)。熔点：176-183℃(ACN)。
实施例118：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-苯基)-甲酮
步骤1：4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苄基]-[1,4]二氮杂环庚烷基-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体Z3和[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法D中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)之后，得到白色泡沫状的标题化合物(170mg,88％)。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.27(m,4H),5.03-4.97(m,2H),4.60-4.53(m,2H),3.69(br s,2H),3.31-3.14(m,4H),2.91(s,1.9H),2.85(s,1.1H),2.70(s,1.1H),2.61(s,1.9H),2.60-2.52(m,4H),1.65-1.54(m,2H),1.43-1.35(m,9H)。HPLC(最大值图)98.4％,Rt3.55min。UPLC/MS:(MS+)539.5([M+H]+),(MS-)537.5([M-H]-)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- (2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-苯基)-甲酮
标题化合物以4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苄基][1,4]-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法E中描述的步骤制备。通过在热ACN中制成浆液纯化后，得到灰白色粉末形式的标题化合物(87mg,67％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.27(m,4H),5.06-4.98(m,2H),4.60(s,2H),3.72(br s,2H),2.91(s,1.8H),2.85(s,1.2H),2.72-2.54(m,11H),1.62-1.51(m,2H)。HPLC(最大值图)99.6％,Rt2.20min。UPLC/MS:(MS+)439.4([M+H]+)。熔点：185-192℃(ACN)。
实施例119：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-哌啶-4-亚甲基甲基-苯基)-甲酮
步骤1：4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯亚甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B11和中间体A3为起始物按照方法F中描述的步骤制备。精制之后，残余物通过由ACN重结晶纯化得到呈白色固体的标题化合物(80mg，58％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.31(m,3H),7.26-7.23(m,1H),6.41(s,1H),5.00(s,0.7H),4.99(s,1.3H),4.46(s,1.3H),4.43(s,0.7H),3.41-3.33(m,4H),2.90(s,2H),2.84(s,1H),2.69(s,1H),2.61(s,2H),2.40-2.36(m,2H),2.26-2.22(m,2H),1.44(s,3H),1.43(s,6H)。HPLC(最大值图)98.8％,Rt4.84min。UPLC/MS:(MS+)522.4([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- (2-哌啶-4-亚甲基甲基-苯基)-甲酮
将4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯亚甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(80mg；0.15mmol；1当量)和TFA(1mL)在DCM(1mL)中的混合物于室温搅拌30min然后在真空中浓缩。将残余物用水收纳，并用5M NaOH使pH呈碱性并用DCM(2x)萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥并真空中浓缩得到呈白色固体的标题化合物(40mg，62％)。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.25(m,4H),6.33(s,1H),5.01-5.00(m,2H),4.47-4.45(m,2H),2.90(s,2H),2.85-2.78(m,5H),2.69(s,1H),2.61(s,2H),2.41-2.38(m,2H),2.26-2.23(m,2H)。HPLC(最大值图)96％,Rt2.63min。UPLC/MS:(MS+)422.2([M+H]+)。
实施例120：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酮
步骤1：(R)-4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-苄基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体Z3和(R)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法D中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)之后，得到白色泡沫状的标题化合物(150mg,76％)。HPLC(最大值图)97.2％,Rt3.55min。UPLC/MS:(MS+)539.5([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以(R)-4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苄基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法E中描述的步骤制备。通过由热ACN结晶纯化后，得到灰白色粉末形式的标题化合物(55mg,47％)。1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.27(m,4H),5.11-4.91(m,2H),4.66-4.54(m,2H),4.23(br s,1H),3.07(brs,1H),2.91(s,1.8H),2.85(s,1.2H),2.71-2.56(m,6H),2.54-2.38(m,1H),2.38-2.21(m,1H),2.21-1.94(m,2H),1.06-0.98(m,3H)。HPLC(最大值图)99.1％,Rt2.31min。UPLC/MS:(MS+)439.3([M+H]+)。
实施例121：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酮
步骤1：(S)-4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-苄基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体Z3和(S)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法D中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)之后，得到白色泡沫状的标题化合物(159mg,80％)。HPLC(最大值图)97.2％,Rt3.55min。UPLC/MS:(MS+)539.5([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以(S)-4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苄基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法E中描述的步骤制备。通过由热ACN结晶纯化后，得到灰白色粉末形式的标题化合物(54mg,48％)。1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.27(m,4H),5.11-4.91(m,2H),4.66-4.54(m,2H),4.23(br s,1H),3.07(brs,1H),2.91(s,1.8H),2.85(s,1.2H),2.71-2.56(m,6H),2.54-2.38(m,1H),2.38-2.21(m,1H),2.21-1.94(m,2H),1.06-0.98(m,3H)。HPLC(最大值图)98.9％,Rt2.29min。UPLC/MS:(MS+)439.3([M+H]+)。
实施例122：2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-苯氧基]-2,2-二氟-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
步骤1：2-溴-2,2-二氟-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
将1-甲基-哌嗪(1.23g；12.3mmol；5当量)加入到溴-二氟-乙酸乙酯(500mg；2.46mmol；1当量)在THF(50mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩。将残余物用EA收纳,用水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到黄色油状的标题化合物(450mg，71％)。
步骤2：2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯氧基]-2,2-二氟-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
将NaH(55-65％，16mg；0.4mmol；1.1当量)加入到中间体Z4(125mg；0.36mmol；1当量)在DMF(2mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌5分钟，然后加入2-溴-2,2-二氟-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(94mg；0.36mmol；1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。在真空中浓缩后，通过质量定向的制备型HPLC纯化得到白色泡沫状的标题化合物(30mg，16％)。HPLC(最大值图)94.3％,Rt2.95min。UPLC/MS:(MS+)519.3([M+H]+)。
实施例123：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(1-甲基-哌啶-4-亚甲基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体B12和中间体A3为起始物按照方法F中描述的步骤制备。精制之后，残余物经质量定向的制备型HPLC纯化得到灰白色固体形式的标题化合物(71mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ8.47(s,1H),7.47-7.29(m,3H),7.25-7.20(m,1H),6.40(s,1H),5.00-4.98(m,2H),4.58-4.44(m,2H),2.91(s,2H),2.84(s,1H),2.83-2.72(m,4H),2.69(s,1H),2.64-2.60(m,4H),2.53-2.49(m,3H),2.46(s,2H)。HPLC(最大值图)100％,Rt2.70min。UPLC/MS:(MS+)436.2([M+H]+)。
实施例124：(5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-[2- (1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以2-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)苯甲酸和中间体A10为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，残余物经柱色谱法纯化(DCM至2％在DCM中的MeOH)得到灰白色固体形式的标题化合物(98mg，54％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.66-7.58(m,2H),7.54-7.44(m,2H),6.94-6.83(m,1H),6.75-6.52(m,1H),4.85-4.78(m,2H),4.56-4.47(m,2H),2.68(brs,2H),2.65(br s,1H),2.50(s,1H),2.45(s,2H)。HPLC(最大值图)99.0％,Rt3.47min。UPLC/MS:(MS+)409.2([M+H]+)。
实施例125：[2-(3-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4, 7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
步骤1：{1-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苄基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯
标题化合物以中间体Z3和哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁基酯为起始物按照方法D中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)之后，得到白色泡沫状的标题化合物(168mg,85％)。1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.27(m,4H),5.14-4.80(m,3H),4.67-4.47(m,2H),3.75-3.33(m,3H),2.91(s,2H),2.85(s,1H),2.68(s,1H),2.65-2.50(m,3H),2.27(brs,3H),1.62-1.18(m,13H)。HPLC(最大值图)97.9％,Rt3.49min。UPLC/MS:(MS+)539.5([M+H]+),(MS-)537.5([M-H]-)。
步骤2：[2-(3-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a, 8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将{1-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苄基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(160mg，0.30mmol)加入到4N HCl在二噁烷中的溶液(2mL，8mmol)中，之后加入水(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空下浓缩。残余物用水(5mL)和1N NaOH的水溶液(15mL)收纳，然后用DCM(2x25mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过由ACN结晶纯化后，得到呈白色粉末的标题化合物(46mg,35％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.31(m,4H),4.83(s,1H),4.81(s,1H),4.52(s,1H),4.47(s,1H),3.42(br s,2H),2.85(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.70-2.43(m,5H),2.23-2.09(m,1H),1.88-1.74(m,1H),1.65-1.52(m,1H),1.46-1.31(m,2H),1.25(s,2H),1.02-0.83(m,1H),0.83-0.65(m,1H)。HPLC(最大值图)99.4％,Rt2.21min。UPLC/MS:(MS+)439.3([M+H]+)。熔点：165-170℃(ACN)。
实例126∶(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(3-二甲基氨基-吖丁啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体Z3和吖丁啶-3-基-二甲基-胺二盐酸盐(MatrixScientific)为起始物按照方法D中描述的步骤制备。通过由ACN结晶纯化后，得到呈白色粉末的标题化合物(71mg,44％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46-7.30(m,4H),4.87(s,1H),4.84(s,1H),4.53(s,1H),4.47(s,1H),3.56(s,2H),3.29-3.20(m,2H),2.85(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.78-2.69(m,2H),2.64-2.49(m,4H),1.87(s,3H),1.85(s,3H)。HPLC(最大值图)96.6％,Rt2.28min。UPLC/MS:(MS+)439.3([M+H]+)。熔点：159-162℃(ACN)。
实施例127：[2-(吖丁啶-3-基氧)-4-氟-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4, 7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
步骤1：3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-5-氟-苯氧基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B13和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(庚烷/EA)得到呈白色固体的标题化合物(472mg，95％)。HPLC(最大值图)98.4％,Rt4.41min。UPLC/MS:(MS+)516.2([M+H]+)。
步骤2：[2-(吖丁啶-3-基氧)-4-氟-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8- 四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯(472mg；0.91mmol；1当量)和TFA(4mL)在DCM(4mL)中的溶液于室温搅拌1小时然后在真空中浓缩。将残余物用水收纳，并用5M NaOH是使pH呈碱性并用DCM(2x)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将所得固体在水中捣碎并滤出得到呈白色固体的标题化合物(70mg，18％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.31(m,1H),6.80-6.72(m,1H),6.38(dt,J＝10.5,2.0Hz,1H),5.04-4.96(m,3H),4.65(s,2H),3.93-3.87(m,2H),3.79-3.72(m,2H),2.91(s,2H),2.86(s,1H),2.69(s,1H),2.63(s,2H)。HPLC(最大值图)94.9％,Rt2.56min。UPLC/MS:(MS+)416.2([M+H]+)。
实施例128：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(5-三氟甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-甲酮盐酸盐
步骤1：4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯基]-7-三氟甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B14和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(25％至50％在庚烷中的EA)得到无色油状的标题化合物(90mg，42％)。HPLC(最大值图)88.2％,Rt5.29min。UPLC/MS:(MS+)593.4([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(5-三氟甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-甲酮
将4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯基]-7-三氟甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(90mg；0.15mmol；1当量)在4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.38mL；1.52mmol；10当量)中的悬浮液于室温搅拌3小时。加入4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.38mL；1.52mmol；10当量)并将反应混合物于室温搅拌45分钟。在真空中浓缩后，通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(14mg，17％)。1H NMR(DMSO-d6)10.12(br s,2H),7.46-7.35(m,1H),7.35-7.26(m,1H),7.18-7.10(m,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),4.85(d,J＝8.3Hz,2H),4.67-4.28(m,3H),4.22-3.74(m,4H),3.62-3.45(m,2H),2.85(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.34-2.19(m,1H),2.17-1.98(m,1H)。HPLC(最大值图)94.6％,Rt2.94min。UPLC/MS:(MS+)493.2([M+H]+)。
实施例129：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-((S)-哌啶-3-基氧)-苯基]-甲酮
步骤1：(S)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B15和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(庚烷/EA)得到灰白色固体形式的标题化合物(288mg，91％)。HPLC(最大值图)98.8％,Rt4.73min。UPLC/MS:(MS+)544.3([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [4-氟-2-((S)-哌啶-3-基氧)-苯基]-甲酮
将(S)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(288mg；0.53mmol；1当量)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物于室温搅拌1小时然后在真空中浓缩。将残余物用水收纳，用5M NaOH使pH呈碱性并用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将所得固体在水中捣碎并滤出得到灰白色固体形式的标题化合物(82mg，35％)。1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.29(m,1H),6.78-6.68(m,2H),5.01-4.99(m,2H),4.66(s,2H),4.29-.23(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.91(s,2H),2.86(s,1H),2.84-2.75(m,2H),2.71-2.65(m,2H),2.62(s,2H),2.03-1.91(m,1H),1.78-1.56(m,3H),1.51-1.36(m,1H)。HPLC(最大值图)98.7％,Rt2.82min。UPLC/MS:(MS+)444.4([M+H]+)。
实施例130：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体B16和中间体A3为起始物按照方法F中描述的步骤制备。精制之后，通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(35mg，22％)。1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.23(m,4H),5.03-5.00(m,2H),4.52-4.48(m,2H),2.92(s,2H),2.85(s,1H),2.79-2.72(m,2H),2.70(s,1H),2.61-2.58(m,4H),2.18(s,3H),1.85-1.74(m,2H),1.66-1.53(m,3H),1.34-1.19(m,2H)。HPLC(最大值图)100％,Rt2.75min。UPLC/MS:(MS+)438.4([M+H]+)。
实施例131：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-哌啶-4-基甲基-苯基)-甲酮
步骤1：4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苄基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B17和中间体A3为起始物按照方法F中描述的步骤制备。精制之后，通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(210mg，47％)。HPLC(最大值图)99.8％,Rt4.93min。UPLC/MS:(MS+)524.5([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- (2-哌啶-4-基甲基-苯基)-甲酮
将4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苄基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(210mg；0.4mmol；1当量)和TFA(2mL)在DCM(2mL)中的混合物于室温搅拌2小时然后在真空中浓缩。将残余物用水收纳，并用5M NaOH使pH呈碱性并用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩得到灰白色固体形式的标题化合物(131mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.24(m,4H),5.04-5.01(m,2H),4.51(s,1.3H),4.48(s,0.7H),3.04-2.96(m,2H),2.91(s,2H),2.85(s,1H),2.70(s,1H),2.61-2.57(m,4H),2.53-2.43(m,2H),1.80-1.57(m,4H),1.19-1.06(m,2H)。HPLC(最大值图)100％,Rt2.75min。UPLC/MS:(MS+)424.4([M+H]+)。
实施例132：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(4-氟-2-哌嗪-1-基甲基-苯基)-甲酮，二盐酸盐
步骤1：4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-5-氟-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
在中间体B4(80％，391mg，0.92mmol)、中间体A3(287mg，1.11mmol)、T3P(50％在DMF中，1.00mL，1.68mmol)和DIEA(0.47mL，2.77mmol)的混合物在无水DMF(6mL)中制备并于60℃加热24小时。反应混合物用1N NaOH的水溶液稀释并用EtOAc(50+25mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩得到黄色油。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)后，得到黄色泡沫状的标题化合物(141mg,24％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.31(m,1H),7.19-6.92(m,2H),5.01-4.95(m,2H),4.58-4.51(m,2H),3.58(br s,2H),3.17-3.09(m,4H),2.91(s,2H),2.86(s,1H),2.70(s,1H),2.62(s,2H),2.43-2.29(m,4H),1.37(s,9H)。HPLC(最大值图)84.6％,Rt3.46min。UPLC/MS:(MS+)543.5([M+H]+),(MS-)541.5([M-H]-)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- (4-氟-2-哌嗪-1-基甲基-苯基)-甲酮，二盐酸盐
将4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-5-氟-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(133mg，0.21mmol)加入到4N HCl在二噁烷中的溶液(2mL，8.0mmol)和水(0.4mL)的混合物中。在室温下搅拌1小时之后，反应混合物用1NNaOH(15mL)稀释并用DCM(3x25mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/EtOH/28％氨水)后，得到白色固体形式的母体化合物。将固体溶解于DCM(2ml)中，然后加入2N HCl在Et2O(0.5mL)中的溶液，之后加入Et2O(2mL)。将沉淀滤出，用Et2O(3x)洗涤并真空干燥得到呈白色粉末的标题化合物(34mg,32％)。1H NMR(D2O)δ7.76-7.67(m,1H),7.47-7.34(m,2H),5.01(s,1H),4.98(s,1H),4.72(s,1H),4.67(s,1H),4.15(s,2H),3.40-3.21(m,8H),2.80(s,1.5H),2.76(s,1.5H),2.63(s,1.5H),2.57(s,1.5H)。HPLC(最大值图)99.9％,Rt2.39min。UPLC/MS:(MS+)443.4([M+H]+),(MS-)441.4([M-H]-)。
实施例133：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(2-二甲基氨甲基-咪唑-1-基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体B18和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH/NH4OH)得到呈白色固体的标题化合物(45mg，47％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.81-7.55(m,4H),7.40-7.32(m,1H),7.02-6.90(m,1H),4.84-4.51(m,4H),3.68(s,2H),2.87-2.75(m,3H),2.63-2.53(m,3H),2.38-2.12(m,6H)。HPLC(最大值图)97.2％,Rt2.55min。UPLC/MS:(MS+)450.4([M+H]+)。
实施例134：{2-[(1S,3R,5R)-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧]-苯基}-(6- 氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
步骤1：(1S,3R,5R)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯 并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B19和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。完成之后，加入水并将沉淀滤出得到浅黄色固体形式的标题化合物(114mg，65％)。HPLC(最大值图)98.9％,Rt4.76min。UPLC/MS:(MS+)552.3([M+H]+)。
步骤2：{2-[(1S,3R,5R)-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧]-苯基}-(6-氯-5, 7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将(1S,3R,5R)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(114mg；0.21mmol；1当量)和4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL；8mmol；38.7当量)的混合物于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩。残余物用0.1M NaOH稀释并用DCM(2x)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。由ACN结晶得到呈白色固体的标题化合物(66mg，71％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.49-7.35(m,1H),7.35-7.23(m,1H),7.10-6.92(m,2H),4.96-4.67(m,3H),4.67-4.40(m,2H),3.23(br s,2H),2.84(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.55(s,1.5H),2.43-2.15(m,1H),2.03-1.84(m,2H),1.84-1.72(m,2H),1.72-1.55(m,22H),1.55-1.32(m,2H)。HPLC(最大值图)98.4％,Rt2.66min。UPLC/MS:(MS+)452.2([M+H]+)。
实施例135：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-((S)-吡咯烷-3-基氧甲基)-苯基]-甲酮
步骤1：(S)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-苄氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将氢化钠(55-65％；23.4mg；0.54mmol；1.5当量)加入到(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100mg；0.54mmol；1.5当量)在THF(3mL)中的溶液中并将混合物于室温搅拌30分钟，然后加入中间体Z3(150mg；0.36mmol；1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时然后用DCM稀释。将溶液用水洗涤然后用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(庚烷/EA在)得到呈白色固体的标题化合物(60mg，32％)。HPLC(最大值图)100％,Rt4.36min。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-((S)-吡咯烷-3-基氧甲基)-苯基]-甲酮
将(S)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苄氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(60mg；0.11mmol；1当量)和TFA(2mL)在DCM(2mL)中的混合物于室温搅拌15分钟然后在真空中浓缩。将残余物用水收纳，并用5M NaOH使pH呈碱性并用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩得到灰白色固体形式的标题化合物(49mg，定量的)。1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.33(m,4H),5.02-4.95(m,2H),4.68-4.46(m,4H),4.21(m,1H),3.26-2.97(m,1H),2.92-2.82(m,3H),2.70-2.58(m,3H),1.96-1.59(m,2H)。HPLC(最大值图)100％,Rt2.56min。UPLC/MS:(MS+)426.2([M+H]+)。
实施例136：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-((S)-哌啶-3-基氧甲基)-苯基]-甲酮
步骤1：(S)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-苄氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将氢化钠(55-65％；23.4mg；0.54mmol；1.5当量)加入到(S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(108mg；0.54mmol；1.5当量)在THF(3mL)中的溶液中并将混合物于室温搅拌30分钟，然后加入中间体Z3(150mg；0.36mmol；1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时然后用DCM稀释。将溶液用水洗涤然后用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(庚烷/EA)得到呈白色固体的标题化合物(50mg，26％)。HPLC(最大值图)99.2％,Rt4.71min。UPLC/MS:(MS+)540.5([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-((S)-哌啶-3-基氧甲基)-苯基]-甲酮
将(S)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苄氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(50mg；0.09mmol；1当量)和TFA(2mL)在DCM(2mL)中的混合物于室温搅拌30分钟然后在真空中浓缩。将残余物用水收纳，并用5M NaOH使pH呈碱性并用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩得到灰白色固体形式的标题化合物(40mg，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.26(m,4H),5.03-4.88(m,2H),4.63-4.47(m,4H),3.63-3.30(m,1H),2.94-2.71(m,5H),2.62-2.53(m,3H),1.83-0.72(m,7H)。HPLC(最大值图)100％,Rt2.63min。UPLC/MS:(MS+)440.2([M+H]+)。
实施例138：(6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-[4-氟-2- (1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体A4和中间体B5为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/EtOH)并在ACN中制成浆液后，得到灰白色粉末形式的标题化合物(409mg,54％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.61(d,J＝2.3Hz,0.5H),9.59(d,J＝2.3Hz,0.5H),8.64(d,J＝2.3Hz,0.5H),8.60(d,J＝2.3Hz,0.5H),7.76-7.66(m,1H),7.48-7.36(m,2H),6.76(tt,J＝51.5,3.2Hz,1H),4.85(s,2H),4.59(s,1H),4.56(s,1H)。HPLC(最大值图)99.7％,Rt4.02min。UPLC/MS:(MS+)433.1([M+H]+)。熔点：208-210℃。
实施例139：[2-((S)-氮杂环庚烷-4-基氧)-4-氟-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H, 3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
步骤1：(S)-4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体Z2和4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法G中描述的步骤制备。在通过柱色谱法精制纯化(50至80％在庚烷中的EA)之后进行手性分离(SFC-Chiralcel OJ-H)得到呈白色固体的标题化合物(180mg，28％)。HPLC(最大值图)90.6％,Rt4.96min。UPLC/MS:(MS+)558.5([M+H]+)。
步骤2：[2-((S)-氮杂环庚烷-4-基氧)-4-氟-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2, 4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮甲酸盐
将(S)-4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(180mg；1.11mmol；1当量)在4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)中的溶液于室温搅拌16小时。残余物用0.1M NaOH稀释并用DCM(2x)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到黄色固体形式的标题化合物(38mg，7％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.37(ddd,J＝8.5,6.8,3.2Hz,1H),7.12(dd,J＝11.7,2.3Hz,1H),6.88(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.93-4.72(m,3H),4.54(d,J＝15.1Hz,2H),3.03-2.75(m,6.7H),2.62(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.11-1.49(m,6.3H)。HPLC(最大值图)90.3％,Rt2.91min。UPLC/MS:(MS+)458.4([M+H]+)。
实施例140：[2-((R)-氮杂环庚烷-4-基氧)-4-氟-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H, 3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
步骤1：(R)-4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯
在实施例139步骤1中描述的手性分离过程中分离出白色固体形式的标题化合物(173mg，28％)。HPLC(最大值图)99.2％,Rt4.95min。UPLC/MS:(MS+)558.5([M+H]+)。
步骤2：[2-((R)-氮杂环庚烷-4-基氧)-4-氟-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2, 4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将(R)-4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(173mg；0.31mmol；1当量)在4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)中的溶液于室温搅拌16小时。残余物用0.1M NaOH稀释并用DCM(2x)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到黄色固体形式的标题化合物(27mg，17％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.37(ddd,J＝8.5,6.8,3.2Hz,1H),7.12(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.88-4.72(m,2H),4.54(d,J＝15.8Hz,2H),3.10-2.74(m,7H),2.61(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.11-1.49(m,6H)。HPLC(最大值图)96.2％,Rt2.91min。UPLC/MS:(MS+)458.4([M+H]+)。
实施例141：{2-[(1S,3R,5R)-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧]-4-氟-苯基}- (6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
步骤1：(1S,3R,5R)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯 并[a]茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B20和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(20％至60％在庚烷中的EA)得到呈白色固体的标题化合物(532mg，85％)。HPLC(最大值图)96.2％,Rt5.00min。UPLC/MS:(MS+)570.3([M+H]+)。
步骤2：{2-[(1S,3R,5R)-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧]-4-氟-苯基}-(6- 氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮盐酸盐
将(1S,3R,5R)-3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(532mg；0.93mmol；1当量)在4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL；20.00mmol；21.4当量)和MeOH(1mL)中的溶液于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩。加入水并将所得溶液在真空中浓缩。将残余物悬浮于甲苯中并在真空中浓缩。由iPrOH结晶得到呈白色固体的标题化合物(116mg，25％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s,2H),7.40(ddd,J＝8.4,6.8,2.9Hz,1H),7.16(dt,J＝11.8,2.2Hz,1H),6.88(td,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.82(t,J＝9.2Hz,3H),4.58(d,J＝14.1Hz,2H),3.86(s,2H),2.84(s,1H),2.81(s,1H),2.62(s,1H),2.56(s,2H),2.29(d,J＝15.0Hz,2H),2.13-1.67(m,6H)。HPLC(最大值图)99.8％,Rt2.84min。UPLC/MS:(MS+)470.4([M+H]+)。
实施例142：{2-[(1S,3R,5R)-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧]-4-氟-苯基}- (6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮盐酸盐
步骤1：(1S,3R,5R)-3-[2-(6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-5-氟-苯氧基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B20和中间体A4为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，由庚烷/MTBE结晶净化得到呈白色固体的标题化合物(135mg，76％)。HPLC(最大值图)97.5％,Rt4.58min。UPLC/MS:(MS+)542.2([M+H]+)。
步骤2：{2-[(1S,3R,5R)-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧]-4-氟-苯基}-(6- 氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮盐酸盐
将(1S,3R,5R)-3-[2-(6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(135mg；0.25mmol；1当量)在4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL；4mmol；16当量)和MeOH(5mL)中的溶液于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩。加入水并将所得溶液在真空中浓缩。将残余物悬浮于甲苯中并在真空中浓缩。由iPrOH结晶得到呈白色固体的标题化合物(27mg，22％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(dd,J＝4.9,2.3Hz,1H),9.00(s,2H),8.62(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.6,6.9,2.2Hz,1H),7.16(d,J＝11.8Hz,1H),6.89(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.83(br s,3H),4.61(d,J＝9.0Hz,2H),3.86(s,2H),2.29(d,J＝14.3Hz,2H),2.08-1.71(m,6H)。HPLC(最大值图)96.7％,Rt2.44min。UPLC/MS:(MS+)442.3([M+H]+)。
实施例143：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
步骤1：{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-(6-氯-5,7- 二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
标题化合物以中间体B21和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(15％至30％在环己烷中的EA)得到黄色泡沫状的标题化合物(540mg，47％)。HPLC(最大值图)94.4％,Rt3.34min。UPLC/MS:(MS+)515.4([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将1M四丁基-氟化铵在THF中的溶液(1.26mL；1.26mmol；1.2当量)加入到{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮(540mg；1.05mmol；1当量)在THF(5mL)中的冷(0℃)溶液中并将所得混合物于室温搅拌2.5小时。用EA稀释之后，将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(50％在环己烷中的EA至EA)得到白色泡沫状的标题化合物(200mg，48％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.52-7.36(m,1H),7.37-7.23(m,1H),7.23-7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.09-6.96(m,1H),4.96-4.73(m,3H),4.55-4.38(m,2H),3.51-3.37(m,2H),2.84(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.55(s,1.5H),1.24-1.11(dd,J＝6.2,2.3Hz,2H)。HPLC(最大值图)99.1％,Rt3.35min。UPLC/MS:(MS+)401.2([M+H]+)。
实施例144：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(2-甲氨基-乙氧基)-苯基]-甲酮
步骤1：{2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B22和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(25％至50％在庚烷中的EA)得到黄色泡沫状的标题化合物(1.54g，81％)。HPLC(最大值图)94.5％,Rt4.44min。UPLC/MS:(MS+)500.2([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(2-甲氨基-乙氧基)-苯基]-甲酮
将{2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]乙基-}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(1.54mg；3.08mmol；1当量)在4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(7.7mL；30.8mmol；10当量)和DCM(25mL)中的溶液于室温搅拌2小时然后在真空中浓缩。用DCM稀释之后，将溶液用饱和Na2CO3水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到黄色粉末形式的标题化合物(1.2g，89％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.12(br s,2H),7.46-7.35(m,1H),7.35-7.26(m,1H),7.18-7.10(m,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),4.85(d,J＝8.3Hz,2H),4.67-4.28(m,3H),4.22-3.74(m,4H),3.62-3.45(m,2H),2.85(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.34-2.19(m,1H),2.17-1.98(m,1H)。HPLC(最大值图)94.7％,Rt2.61min。UPLC/MS:(MS+)400.2([M+H]+)。
实施例145：(6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-[4-氟-2- (2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体Z2和2-吡啶-3-基-乙醇为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(40％在庚烷中的EA至EA)之后由EA重结晶得到呈白色固体的标题化合物(60mg，46％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(d,J＝2.3Hz,0.5H),9.60(d,J＝2.3Hz,0.5H),8.66(d,J＝2.3Hz,0.5H),8.59(d,J＝2.3Hz,0.5H),8.39-8.28(m,1H),7.92-7.68(m,1H),7.64-7.53(m,1H),7.35-7.23(m,1H),7.14-7.03(m,1H),6.96-6.74(m,2H),4.84-4.67(m,2H),4.32(t,J＝5.9Hz,2H),4.20-3.98(m,2H),2.96(t,J＝5.8Hz,2H)。HPLC(最大值图)98.0％,Rt2.40min。UPLC/MS:(MS+)438.3([M+H]+)。
实施例146：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-{2-[(2-氟-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基)-甲酮
将实施例144(100mg；0.23mmol；1当量)、1-溴-2-氟-乙烷(47mg；0.37mmol；1.6当量)和NaHCO3(193mg；2.29mmol；10当量)在DMF中的混合物于100℃搅拌30分钟。加入1-溴-2-氟-乙烷(47mg；0.37mmol；1.6当量)并将所得混合物于100℃搅拌30分钟然后在真空中浓缩。用EA稀释之后，将溶液用饱和NaHCO3水溶液然后用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA至10％在EA中的MeOH)得到白色泡沫状的标题化合物(50mg，49％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.51-7.39(m,1H),7.36-7.24(m,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),4.80(d,J＝7.3Hz,2H),4.59(d,J＝19.7Hz,2H),4.37(td,J＝5.0,3.2Hz,1H),4.21(td,J＝5.1,3.3Hz,1H),4.12(t,J＝5.3Hz,2H),2.84(s,2H),2.81(s,1H),2.71(t,J＝5.2Hz,2H),2.67-2.60(m,2H),2.60-2.53(m,2H),2.15(s,3H)。HPLC(最大值图)97.5％,Rt2.65min。UPLC/MS:(MS+)446.2([M+H]+)。
实施例147：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-((1S,3R,5R)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基氧)-苯基]-甲酮盐酸 盐
将实施例141(256mg；0.54mmol；1当量)、多聚甲醛(491mg；5.45mmol；10当量)和三乙酰氧硼氢化钠(231mg；1.09mmol；2当量)在DCE(5mL)中的混合物在回流下搅拌3天。加入0.1M NaOH并使两相分离。将水层用DCM(3x)萃取并将合并的有机物经硫酸镁干燥和在真空中浓缩。将残余物悬浮于1.25M HCl在MeOH中的溶液中并在真空中蒸发溶剂。固体用iPrOH收纳并将溶液冷却至0℃持续2小时。将沉淀滤出并干燥得到浅黄色固体形式的标题化合物(39mg，14％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.22(br s,1H),7.41(ddd,J＝8.4,6.8,3.2Hz,1H),7.18(dt,J＝11.7,2.3Hz,1H),6.89(td,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.83-4.78(m,3H),4.59(d,J＝13.8Hz,2H),3.75(br s,2H),2.85(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.66-2.54(m,6H),2.50-2.39(m,2H),2.04-1.97(m,6H)。HPLC(最大值图)98.0％,Rt2.85min。UPLC/MS:(MS+)484.4([M+H]+)。
实施例148：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-(2-甲氨基-乙氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐
步骤1：{2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-5-氟-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
标题化合物以中间体Z2和(2-羟基-乙基-)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(得自中间体B22步骤1)为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(25％至65％在庚烷中的EA)得到呈白色固体的标题化合物(100mg，70％)。HPLC(最大值图)97.9％,Rt4.60min。UPLC/MS:(MS+)518.4([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [4-氟-2-(2-甲氨基-乙氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐
将4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.72mL；2.9mmol；15当量)加入到{2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(100mg；0.19mmol；1当量)在DCM(5mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌2小时。将残余物悬浮于热MTBE中，过滤和干燥得到浅黄色固体形式的标题化合物(60mg，68％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.92-8.69(m,2H),7.50-7.38(m,1H),7.24-7.13(m,1H),7.00-6.90(td,J＝8.5,8.0,2.2Hz,1H),4.89-4.77(d,J＝8.6Hz,2H),4.65-4.51(m,2H),4.41-4.32(m,2H),3.27(br s,2H),2.85(s,1.7H),2.81(s,1.3H),2.62(s,1.3H),2.57(s,1.7H),2.53(s,3H)。HPLC(最大值图)97.0％,Rt2.73min。UPLC/MS:(MS+)418.3([M+H]+)。
实施例149：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐
步骤1：2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯氧基]-丙醛
将DMP(291mg；0.69mmol；1.25当量)于0℃加入到实施例143(220mg；0.55mmol；1当量)在DCM(10mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时。溶液用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(25％至65％在环己烷中的EA)得到呈白色固体的标题化合物(170mg，78％)。UPLC/MS:(MS+)399.1([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐
将2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]-丙醛(170mg；0.43mmol；1当量)、1M二甲基-胺在THF(2.1mL；2.1mmol；5当量)中的溶液和三乙酰氧基硼氢化钠(117mg；0.55mmol；1.3当量)在DCE(10mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。溶液用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(DCM至20％在DCM中的MeOH)之后用4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液形成盐酸盐并由热MTBE结晶得到浅黄色固体形式的标题化合物(40mg，20％)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.83(br s,1H),7.54-7.45(m,1H),7.41(ddd,J＝7.6,3.9,1.7Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),5.04-4.91(m,1H),4.90-4.80(d,J＝7.9Hz,2H),4.71-4.41(m,2H),2.85(s,1.5H),2.82(s,1.5H),2.75(br s,6H),2.63(s,1.5H),2.56(s,1.5H),1.30-1.22(m,3H)。HPLC(最大值图)98.7％,Rt2.79min。UPLC/MS:(MS+)428.3([M+H]+)。
实施例150：[2-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4, 7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮二盐酸盐
步骤1：{1-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苄基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯
标题化合物以中间体Z3和4-N-Boc-氨基-哌啶为起始物按照方法D中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)后，得到白色泡沫状的标题化合物(136mg,68％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.27(m,4H),5.05-4.95(m,2H),4.56(s,2H),4.05-3.01(m,4H),2.93(s,2H),2.87(s,1H),2.75-2.60(m,5H),2.15-2.00(m,2H),1.71-1.57(m,2H),1.37(s,9H),0.99-0.80(m,2H)。HPLC(最大值图)96.1％,Rt3.36min。UPLC/MS:(MS+)539.3([M+H]+),(MS-)537.2([M-H]-)。
步骤2：[2-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a, 8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮，二盐酸盐
将4N HCl在二噁烷中的溶液(1.0mL，4mmol)加入到{1-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苄基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(136mg，0.24mmol)在二噁烷(1.0mL)中的溶液中。在室温下3小时的搅拌之后，滤出沉淀并用二噁烷(2x)洗涤。将固体溶于水(2ml)中并冻干得到灰白色粉末形式的标题化合物(82mg,64％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97-10.60(m,1H),8.63-8.24(m,3H),8.15-7.98(m,1H),7.76-7.41(m,3H),5.08-4.86(m,2H),4.73-4.48(m,2H),4.44-4.17(m,2H),3.60-2.96(m,5H),2.85(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.63(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.23-1.78(m,4H)。HPLC(最大值图)96.1％,Rt2.23min。UPLC/MS:(MS+)439.4([M+H]+)。
实施例151：(6-氯-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-[4-氟-2- (3,3,3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮
将氟化铯(45mg；0.3mmol；1当量)加入到中间体Z9(100mg；0.3mmol；1当量)在DMF(2.3mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后加入2-三氟甲基环氧乙烷(37mg；0.33mmol；1.1当量)。将所得混合物于130℃(微波加热)搅拌30分钟。滤出沉淀并将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(50％在庚烷中的EA至EA)得到米色固体形式的标题化合物(66mg，49％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.58(dd,J＝6.3,2.3Hz,1H),8.60(dd,J＝14.0,2.4Hz,1H),7.49-7.29(m,1H),7.18(dd,J＝10.5,2.1Hz,1H),6.92(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝6.3,3.9Hz,1H),4.81(s,2H),4.69-4.47(m,2H),4.42-4.05(m,3H)。HPLC(最大值图)98.8％,Rt3.56min。UPLC/MS:(MS+)445.2([M+H]+)。
实施例152：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基)-甲酮
步骤1：[2-(2-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-乙基]-甲基-氨基}-乙氧基)-苯 基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将实施例144(100mg；0.25mmol；1当量)、(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-乙醛(87mg；0.50mmol；2当量)和三乙酰氧硼氢化钠(58mg；0.28mmol；1.1当量)在DCE(10mL)中的混合物于70℃搅拌1小时。将溶液用0.1M NaOH(2x)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA至10％在EA中的MeOH)得到黄色油状的标题化合物(45mg，32％)。HPLC(最大值图)95.0％,Rt4.26min。UPLC/MS:(MS+)558.3([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- (2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基)-甲酮
将[2-(2-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-乙基]-甲基-氨基}-乙氧基)-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮(40mg；0.07mmol；1当量)和1M四丁基-氟化铵在THF中的溶液(0.09mL；0.09mmol；1.2当量)的混合物于室温搅拌3小时。溶液用EA稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA至20％在EA中的MeOH)得到无色油状的标题化合物(12mg，38％)。HPLC(最大值图)95.8％,Rt2.56min。UPLC/MS:(MS+)444.3([M+H]+)。
实施例153：3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-环丁烷甲腈
标题化合物以中间体Z2和3-羟基-环丁烷甲腈(顺式/反式混合物,7/3)为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(5％在庚烷中的EA至EA)之后由ACN/MTBE重结晶得到黄色固体形式的标题化合物(33mg，13％)。1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.31(m,1H),6.91-6.73(m,1H),6.49(dt,J＝10.4,2.5Hz,1H),5.10-4.91(m,3H),4.72-4.51(m,2H),3.31-3.11(m,1H),3.03-2.78(m,5H),2.78-2.51(m,5H)。HPLC(最大值图)92.2％,Rt4.01min。UPLC/MS:(MS+)440.3([M+H]+)。
实施例154：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-{[(2-二甲基氨基-乙基)-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲酮
标题化合物以中间体Z3和N,N-二甲基-N'-(2,2,2-三氟-乙基)-乙烷-1,2-二胺(Enamine Ltd)为起始物按照方法D中描述的步骤制备。在结晶净化(ACN)之后，得到呈白色粉末的标题化合物(157mg,42％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03-7.91(m,1H),7.67-7.58(m,2H),7.58-7.51(m,1H),5.12(s,0.8H),5.10(s,1.2H),5.05-4.97(m,2H),4.46(s,1.2H),4.42(s,0.8H),4.03-3.94(m,2H),3.39-3.27(m,7H),3.27-3.13(m,2H),2.90(s,1.8H),2.84(s,1.2H),2.74-2.59(m,4H)。HPLC(最大值图)97.8％,Rt2.97min。UPLC/MS:(MS+)509.4([M+H]+),(MS-)567.4([M+OAc]-)。熔点：168-174℃(ACN)。
实施例155：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-((2R，4R)-2-三氟甲基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
步骤1：顺式-4-羟基-2-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将NaBH4(76mg；2mmol；2当量)于-10℃加入到1-Boc-2-三氟甲基-哌啶-4-酮(Small Molecules inc.)(267mg；1mmol；1当量)在MeOH(8mL)中的溶液中并将反应混合物于-10℃搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液(3mL)并让所得混合物回到室温。在真空中蒸发MeOH并将所得水层用DCM(4x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到无色油状的标题化合物(269mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ4.74(br s,1H),4.19-3.93(m,2H),3.42-3.17(m,1H),2.14-1.90(m,2H),1.90-1.52(m,3H),1.52-1.37(m,9H)。
步骤2：反式-4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-2-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体Z2和顺式-4-羟基-2-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(5％在庚烷中的EA至EA)得到白色泡沫状的标题化合物(115mg，38％)。HPLC(最大值图)91.4％,Rt5.44min。UPLC/MS:(MS+)612.4([M+H]+)。
步骤3：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [4-氟-2-((2R，4R)-2-三氟甲基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮
将4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.47mL；1.87mmol；10当量)加入到反式-4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-2-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(115mg；0.19mmol；1当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时。加入5M NaOH并将混合物用DCM(3x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空中浓缩。将残余物溶解于ACN/水中并冷冻干燥得到黄色固体形式的标题化合物(34mg，35％)。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.29(m,1H),6.91-6.74(m,1H),6.74-6.60(m,1H),5.12-4.91(m,2H),4.84-4.53(m,3H),3.56-3.29(m,1H),3.07-2.79(m,5H),2.78-2.55(m,3H),2.22-1.99(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.86-1.56(m,3H)。HPLC(最大值图)92.5％,Rt3.10min。UPLC/MS:(MS+)512.3([M+H]+)。
实施例156：(2-丁氧基-4-氟-苯基)-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮 杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
在实施例155步骤2的纯化过程中分离白色固体形式的标题化合物(35mg，17％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.27(m,1H),6.80-6.58(m,2H),5.08-4.92(m,2H),4.78-4.50(m,2H),4.08-3.91(m,2H),2.94-2.82(m,3H),2.75-2.58(m,3H),1.80-1.63(m,2H),1.48-1.26(m,2H),0.85(td,J＝7.4,1.3Hz,3H)。HPLC(最大值图)94.0％,Rt4.73min。UPLC/MS:(MS+)417.3([M+H]+)。
实施例157：(2-丁氧基-4-氟-苯基)-(6-氯-5-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环 戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
在实施例158步骤2的纯化过程中分离白色固体形式的标题化合物(40mg，23％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.34(ddd,J＝8.4,6.8,3.9Hz,1H),7.07(m,1H),6.86(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.79(d,J＝5.1Hz,2H),4.51(d,J＝11.6Hz,2H),4.07(m,2H),2.60(s,1.5H),2.54(s,1.5H),1.66-1.51(m,2H),1.34-1.18(m,2H),0.76(td,J＝7.4,4.8Hz,3H)。HPLC(最大值图)98.7％,Rt4.38min。UPLC/MS:(MS+)403.3([M+H]+)。
实施例158：(6-氯-5-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [4-氟-2-(2-甲氨基-乙氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐
步骤1：{2-[2-(6-氯-5-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰 基)-5-氟-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
标题化合物以中间体Z7和(2-羟基-乙基-)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(得自中间体B22步骤1)为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(25％至55％在庚烷中的EA)得到浅黄色胶状的标题化合物(92mg，43％)。HPLC(最大值图)94.5％,Rt4.32min。UPLC/MS:(MS+)504.2([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-[4-氟- 2-(2-甲氨基-乙氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐
将4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(456μL；1.83mmol；10当量)加入到{2-[2-(6-氯-5-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(92mg；0.18mmol；1当量)在DCM(2mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌30分钟然后在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到黄色固体形式的标题化合物(15mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.55-9.45(d,J＝5.0Hz,1H),9.01-8.78(s,2H),7.43(ddd,J＝8.4,6.7,4.5Hz,1H),7.19(dd,J＝11.1,2.3Hz,1H),6.95(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.82(d,J＝5.8Hz,2H),4.58(d,J＝12.5Hz,2H),4.36(t,J＝4.5Hz,2H),3.26(t,J＝5.2Hz,2H),2.60(s,1.5H),2.57-2.51(m,4.5H)。HPLC(最大值图)99.2％,Rt2.48min。UPLC/MS:(MS+)404.3([M+H]+)。
实施例159：(6-氯-5-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-氟-苯基]-甲酮
将(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐(49mg；0.57mmol；1.2当量)加入到中间体Z7(100mg；0.29mmol；1当量)和K2CO3(79mg；0.57mmol；2当量)在DMA(4mL)中的悬浮液中于60℃搅拌16小时。混合物用EA稀释，用水洗涤(2x)，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(DCM至2％在DCM中的MeOH)得到黄色固体形式的标题化合物(30mg，24％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.09(dd,J＝11.6Hz,2.4Hz,1H),6.9-6.84(m,1H),4.82-4.76(m,2H),4.66-4.54(m,2H),4.15(t,J＝5.3Hz,2H),2.60(s,1H),2.55(s,2H),2.54-2.51(m,2H),2.05(s,3H),2.03(s,3H)。HPLC(最大值图)98.7％,Rt2.49min。UPLC/MS:(MS+)418.3([M+H]+)。
实施例160：(6-氯-5-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体A12和2-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(50％在庚烷中的EA至EA)得到呈白色固体的标题化合物(230mg，75％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.53-7.44(m,2H),6.92-6.54(m,1H),4.85-4.79(m,2H),4.57-4.48(m,2H),2.61(s,2H),2.54(s,1H)。HPLC(最大值图)97.7％,Rt4.04min。UPLC/MS:(MS+)429.2([M+H]+)。
实例161：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(3-氧杂-7,9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基甲基)-苯基]-甲酮二盐酸盐
步骤1：7-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苄基]-3-氧杂-7,9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸9H-芴-9-基甲基酯
标题化合物以中间体Z3和中间体D1为起始物按照方法D中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)后，得到无色胶(glue)状的标题化合物(390mg,81％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.7Hz,2H),7.54-7.44(m,3H),7.42-7.24(m,7H),5.01-4.95(m,2H),4.62-4.52(m,3H),4.50-4.41(m,1H),4.22-4.15(m,1H),3.90(brs,1H),3.67-3.35(m,7H),2.94-2.81(m,5H),2.68(s,1H),2.60(s,2H),2.39-2.26(m,1H),2.24-2.15(m,1H)。HPLC(最大值图)98.6％,Rt4.23min。UPLC/MS:(MS+)689.4([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(3-氧杂-7,9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基甲基)-苯基]-甲酮二盐酸盐
将哌啶(0.4mL)加入到7-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苄基]-3-氧杂-7,9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸9H-芴-9-基甲基酯(354mg,0.44mmol)在DMF(4mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌30min，然后用水(20mL)稀释。滤出沉淀并用水(2x)洗涤。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/EtOH/28％氨水)后，将母体化合物溶于水(8ml)中并将溶液冻干得到黄色固体形式的标题化合物(170mg72％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(br s,2H),10.01(br s,1H),7.95-7.78(m,2H),7.72-7.60(m,2H),5.01(s,1H),4.99(s,1H),4.85(s,1H),4.80(s,1H),4.46(s,2H),4.19-4.04(m,4H),3.97-3.70(m,6H),2.86(s,1.5H),2.82(s,1.5H),2.63(s,1.5H),2.57(s,1.5H)。HPLC(最大值图)100％,Rt2.26min。UPLC/MS:(MS+)467.3([M+H]+),(MS-)465.4([M-H]-)。
实施例162：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(3-三氟甲基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮盐酸盐
步骤1：4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯氧基]-3-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B23和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(10％至60％在庚烷中的EA)得到浅黄色固体形式的标题化合物(116mg，88％)。HPLC(最大值图)98.9％,Rt5.05min。UPLC/MS:(MS+)594.4([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(3-三氟甲基-哌啶-4-基氧)-苯基]-甲酮盐酸盐
将4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4mL；16mmol；82当量)加入到4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]-3-三氟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(116mg；0.20mmol；1当量)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌16小时然后在真空中浓缩。由冷的iPrOH结晶得到呈白色固体的标题化合物(65mg，62％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.14(s,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),5.23(br s,1H),4.87(d,J＝6.3Hz,2H),4.63-4.34(m,2H),3.52-3.38(m,1H),3.31-3.23(m,1H),3.20-2.88(m,3H),2.85(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.16-2.03(m,1H),2.00-1.86(m,1H)。HPLC(最大值图)96.5％,Rt3.12min。UPLC/MS:(MS+)494.3([M+H]+)。
实施例163：(6-氯-7-甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-氟-苯基]-甲酮
将(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐(41mg；0.29mmol；1.2当量)加入到中间体Z8(110mg；0.24mmol；1当量)和K2CO3(66mg；0.48mmol；2当量)在DMA(4mL)中的悬浮液中于60℃搅拌16小时。混合物用EA稀释，用水洗涤(2x)，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到米色固体形式的标题化合物(25mg，25％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(d,J＝10.3Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.10(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.83(d,J＝5.9Hz,2H),4.70-4.57(m,2H),4.15(t,J＝5.4Hz,2H),2.85(s,2H),2.81(s,1H),2.56-2.51(m,2H),2.05(s,3H),2.03(s,3H)。HPLC(最大值图)94.2％,Rt2.59min。UPLC/MS:(MS+)418.3([M+H]+)。
实施例164：1-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-丙-2-酮
将中间体Z2(500mg；1.37mmol；1当量)、K2CO3(189mg；1.37mmol；1当量)和1-氯-丙-2-酮(190mg；2.1mmol；1.5当量)在DMF(10mL)中的混合物于室温搅拌2天。悬浮液用EA稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。由热EA结晶得到呈白色固体的标题化合物(330mg，58％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(ddd,J＝8.4,6.8,2.9Hz,1H),6.97(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),6.85(td,J＝8.4,2.2Hz,1H),5.01(d,J＝6.4Hz,2H),4.83(d,J＝9.0Hz,2H),4.67(d,J＝22.3Hz,2H),2.84(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.57(s,1.5H),2.11(d,J＝2.9Hz,3H)。HPLC(最大值图)98.0％,Rt3.57min。UPLC/MS:(MS+)417.3([M+H]+)。
实施例165：{2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-丙氧基]-4-氟-苯基}-(6-氯-5,7-二甲 基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮
将实施例164(150mg；0.36mmol；1当量)烯丙基-甲基-胺(51mg；0.72mmol；2当量)和三乙酰氧硼氢化钠(99mg；0.47mmol；1.3当量)在DCE(5mL)中的混合物于70℃搅拌2小时。悬浮液用EA稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA至12％在EA中的MeOH)得到呈白色固体的标题化合物(95mg，56％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.29(m,1H),7.17-7.02(m,1H),6.87(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.57-5.37(m,1H),4.92(dd,J＝16.8,5.8Hz,1H),4.86-4.71(m,3H),4.70-4.46(m,2H),4.13-3.90(m,2H),3.09-2.89(m,3H),2.84(s,1.6H),2.80(s,1.4H),2.61(s,1.4H),2.55(s,1.6H),2.02(d,J＝4.9Hz,3H),0.88(dd,J＝6.5,1.9Hz,3H)。HPLC(最大值图)94.9％,Rt2.97min。UPLC/MS:(MS+)472.2([M+H]+)。
实施例166：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-(2-[1,2,4]三唑-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体Z2和2-[1,2,4]三唑-4-基-乙醇为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(30％在EA中的MeOH)之后由ACN结晶得到呈白色固体的标题化合物(25mg，20％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(s,2H),7.41-7.34(m,1H),7.13-7.09(m,1H),6.94-6.87(m,1H),4.89-4.80(m,2H),4.45-4.26(m,6H),2.87(s,2H),2.82(s,1H),2.64(s,1H),2.56(s,2H)。HPLC(最大值图)99.4％,Rt2.83min。UPLC/MS:(MS+)456.2([M+H]+)。
实施例167：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(2,6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基甲基)-苯基]-甲酮
步骤1：6-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苄基]-2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体Z3和2-N-Boc-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(ShanghaiSpeedChemical)为起始物按照方法D中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化后(二氧化硅，EtOAc/THF)，获得浅黄色泡沫状的标题化合物(185mg，62％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.29(m,4H),5.04-4.99(m,2H),4.59-4.51(m,2H),3.78-3.74(m,4H),3.63(s,2H),3.27-3.22(m,4H),2.91(s,2H),2.86(s,1H),2.70(s,1H),2.62(s,2H),1.36(s,9H)。HPLC(最大值图)86％,Rt3.37min。UPLC/MS:(MS+)537.4([M+H]+),(MS-)535.5([M-H]-)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(2,6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基甲基)-苯基]-甲酮
标题化合物以6-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苄基]-2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法E中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/EtOH/28％氨水)后，得到灰白色泡沫状的标题化合物(62mg47％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,4H),5.03-4.97(m,2H),4.58-4.51(m,2H),3.61(s,2H),3.58-3.51(m,4H),3.28-3.15(m,4H),2.91(s,2H),2.84(s,1H),2.69(s,1H),2.61(s,2H)。HPLC(最大值图)97.7％,Rt2.26min。UPLC/MS:(MS+)437.2([M+H]+)。
实施例168：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基氧)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体B24和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，通过质量定向的制备型HPLC纯化得到橙色固体形式的标题化合物(185mg，41％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.47-7.27(m,1H),7.01-6.89(m,1H),6.87-6.78(m,1H),4.87-4.38(m,5H),3.63-3.44(m,2H),3.37-3.05(m,2H),2.85-2.84(m,1.5H),2.80(s,1.5H),2.63-2.61(m,1.5H),2.58-2.50(m,3.5H),2.43-2.26(m,5H),1.61-1.43(m,2H)。HPLC(最大值图)100％,Rt2.68min。UPLC/MS:(MS+)500.3([M+H]+)。
实施例169：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(2-二甲基氨基-丙氧基)-4-氟-苯基]-甲酮
将实施例164(90mg；0.22mmol；1当量)、2M二甲胺在THF中的溶液和三乙酰氧硼氢化钠(59mg；0.28mmol；1.3当量)在DCE(2mL)中的混合物于50℃搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化物(59mg；0.28mmol；1.3当量)。将所得混合物于70℃搅拌3小时然后用乙酸乙酯稀释。将溶液用0.1M NaOH洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(EA至10在EA中的MeOH)得到呈白色固体的标题化合物(27mg，28％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.42-7.26(m,1H),7.09(d,J＝11.5Hz,1H),6.86(t,J＝8.2Hz,1H),4.78(d,J＝7.9Hz,2H),4.59(d,J＝15.0Hz,2H),4.13-3.89(m,2H),2.92-2.74(m,4H),2.61(s,1.4H),2.56(s,1.6H),2.06(s,6H),0.95-0.78(m,3H)。HPLC(最大值图)99.9％,Rt2.77min。UPLC/MS:(MS+)446.3([M+H]+)。
实施例170：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(3-三氟甲基-吡咯烷-3-基氧)-苯基]-甲酮
步骤1：3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯氧基]-3-三氟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体B25和中间体A3为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(DCM/EtOH/NH4OH,100/2.7/0.3)得到浅黄色油状的标题化合物(98mg，63％)。HPLC(最大值图)87.0％,Rt5.14min。UPLC/MS:(MS+)580.2([M+H]+)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- [2-(3-三氟甲基-吡咯烷-3-基氧)-苯基]-甲酮
将4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1.06mL；4.22mmol；25当量)加入到3-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯氧基]-3-三氟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(98mg；0.17mmol；1当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中并将所得混合物于室温搅拌20小时然后在真空中浓缩。让残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配并将水层用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(15mg，25％)。HPLC(最大值图)95.9％,Rt3.23min。UPLC/MS:(MS+)480.3([M+H]+)。
实施例171：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-(2-甲氨基-丙氧基)-苯基]-甲酮
将Pd(dba)2(5.2mg；0.01mmol；0.05当量)和1,4-双(联苯膦基)丁烷(3.8mg；0.01mmol；0.05当量)在THF(1mL)中的混合物搅拌10分钟，然后将其加入到{2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-丙氧基]-4-氟-苯基}-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮(85mg；0.18mmol；1当量)在THF(3mL)中的溶液中之后加入2-巯基-苯甲酸(31mg；0.20mmol；1.1当量)，并将反应混合物于60℃搅拌2小时。溶液用EA稀释，用0.1MNaOH洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过质量定向的制备型HPLC纯化得到黄色固体形式的标题化合物(10mg，13％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.39(ddd,J＝8.4,6.8,3.2Hz,1H),7.11(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H),6.99-6.80(m,1H),4.84(d,J＝8.8Hz,2H),4.55(d,J＝15.8Hz,2H),4.02(d,J＝5.5Hz,2H),2.97-2.86(m,1H),2.84(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.25(d,J＝1.7Hz,3H),0.96(dd,J＝6.5,2.4Hz,3H)。HPLC(最大值图)99.7％,Rt2.82min。UPLC/MS:(MS+)432.3([M+H]+)。
实施例172：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体Z2和3,3,3-三氟-丙-1-醇为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制后，通过柱色谱法纯化(50％在庚烷中的EA至EA)之后由ACN结晶得到呈白色固体的标题化合物(30mg，24％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46-7.29(m,1H),7.14(d,J＝11.2Hz,1H),6.91(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),4.78(d,J＝7.1Hz,2H),4.48(d,J＝14.2Hz,2H),4.30(t,J＝5.8Hz,2H),2.85(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.79-2.67(m,2H),2.62(s,1.5H),2.56(s,1.5H)。HPLC(最大值图)92.9％,Rt4.32min。UPLC/MS:(MS+)457.1([M+H]+)。
实施例173：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-氟-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体Z2和3-二甲基氨基-丙-1-醇为起始物按照方法G中描述的步骤制备。精制之后，通过柱色谱法纯化(25％至65％在庚烷中的EA)得到浅黄色固体形式的标题化合物(10mg，8％)。HPLC(最大值图)99.0％,Rt2.83min。UPLC/MS:(MS+)446.3([M+H]+)。
实施例174：{2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将中间体Z2(250mg；0.69mmol；1当量)、K2CO3(114mg；0.82mmol；1.2当量)和(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(Apollo Scientific)(246mg；1.37mmol；2当量)在DMF(5mL)中的混合物于145℃搅拌45分钟(微波加热)然后用EA稀释。将溶液用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(40％在庚烷中的EA至EA)得到呈白色固体的标题化合物(240mg，69％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.23(m,1H),7.10(dt,J＝11.5,2.0Hz,1H),7.01-6.77(m,2H),4.84(d,J＝9.0Hz,2H),4.54(d,J＝14.4Hz,2H),4.12-3.98(m,2H),3.27-3.16(m,2H),2.85(s,1.6H),2.80(s,1.4H),2.62(s,1.4H),2.55(s,1.6H),1.25-1.09(m,9H)。HPLC(最大值图)98.9％,Rt4.34min。UPLC/MS:(MS+)504.3([M+H]+)。
实施例175：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-(2-哌啶-4-基-苯基)-甲酮盐酸盐
步骤1：4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 羰基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物以中间体A3和4-(2-羧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(AstaTech)为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)之后，得到无色油状的标题化合物(361mg,73％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.28(m,4H),4.89(s,1H),4.86(s,1H),4.50(s,1H),4.44(s,1H),4.07-3.93(m,2H),2.86-2.52(m,9H),1.78-1.66(m,2H),1.62-1.44(m,2H),1.39(s,9H)。HPLC(最大值图)99.5％,Rt4.83min。UPLC/MS:(MS+)510.4([M+H]+),(MS-)508.4([M-H]-)。
步骤2：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)- (2-哌啶-4-基-苯基)-甲酮，盐酸盐
标题化合物以4-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-羰基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯为起始物按照方法E中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/EtOH/28％氨水)后，将母体化合物溶解于0.1N HCl的水溶液中并将溶液冻干得到浅黄色粉末形式的标题化合物(99mg43％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.72(m,2H),7.54-7.44(m,1H),7.44-7.31(m,3H),4.91(s,1H),4.88(s,1H),4.51(s,1H),4.45(s,1H),3.35-3.22(m,2H),3.03-2.76(m,6H),2.63(s,1.5H),2.55(s,1.5H),2.04-1.81(m,4H)。HPLC(最大值图)99.2％,Rt2.70min。UPLC/MS:(MS+)410.3([M+H]+),(MS-)408.3([M-H]-)。
实施例176：1-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-羰基)-苯基]-乙酮
标题化合物以中间体A3和2-乙酰基苯甲酸为起始物按照方法A中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/EtOAc)之后在EtOAc中制成浆液，得到呈白色粉末的标题化合物(796mg,56％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08-8.03(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.53-7.47(m,1H),4.84(s,1H),4.81(s,1H),4.42(s,1H),4.36(s,1H),2.84(s,1.5H),2.79(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.57(s,3H),2.53(s,1.5H)。HPLC(最大值图)100％,Rt3.17min。UPLC/MS:(MS+)369.3([M+H]+),(MS-)367.3([M-H]-)。
实施例177：[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氟-苯基]-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4, 7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-甲酮盐酸盐
将4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1.67mL；6.7mmol；15当量)加入到实施例174(225mg；0.45mmol；1当量)在DCM(10mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌15分钟然后在真空中浓缩得到黄色固体形式的标题化合物(180mg，92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.92(brs,3H),7.44(ddd,J＝8.4,6.8,4.3Hz,1H),7.18(dd,J＝11.3,2.4Hz,1H),6.95(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.85(d,J＝8.6Hz,2H),4.59(d,J＝14.9Hz,2H),4.32-4.26(m,2H),3.15(t,J＝5.0Hz,2H),2.86(s,1.6H),2.82(s,1.4H),2.62(s,1.4H),2.56(s,1.6H)。HPLC(最大值图)99.4％,Rt2.69min。UPLC/MS:(MS+)404.3([M+H]+)。
实施例178：N-{2-[2-(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并 [a]茚-2-羰基)-5-氟-苯氧基]-乙基}-2,2,2-三氟-乙酰胺
将三氟乙酸酐(31μL；0.22mmol；1.2当量)于0℃加入到实施例177(80mg；0.18mmol；1当量)和DIEA(41μL；0.24mmol；1.3当量)在DCM(5mL)中的溶液中并将反应混合物于室温搅拌15分钟，然后加入三氟乙酸酐(31μL；0.22mmol；1.2当量)和DIEA(41μL；0.24mmol；1.3当量)。将所得混合物于室温搅拌20分钟然后在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(40％在环己烷中的EA至EA)得到白色泡沫状的标题化合物(70mg，77％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.45(br s,1H),7.36(ddd,J＝8.4,6.8,3.9Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),6.89(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.77(d,J＝6.9Hz,2H),4.51(d,J＝14.8Hz,2H),4.23-4.13(m,2H),3.57-3.46(m,2H),2.85(s,1.6H),2.81(s,1.4H),2.62(s,1.4H),2.55(s,1.6H)。HPLC(最大值图)98.8％,Rt3.94min。UPLC/MS:(MS+)500.3([M+H]+)。
实施例179：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-{2-[(甲基-吡啶-2-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-甲酮
标题化合物以中间体Z3和甲基-吡啶-2-基甲基-胺为起始物按照方法D中描述的步骤制备。通过急骤色谱法纯化(二氧化硅，DCM/EtOH/28％氨水)后，得到白色泡沫状的标题化合物(138mg，63％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.27(m,1H),7.53-7.35(m,4H),7.26-7.18(m,1H),7.12-7.02(m,2H),4.86(s,1H),4.83(s,1H),4.55(s,1H),4.50(s,1H),3.63(br s,2H),3.56(s,2H),2.87(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.64(s,1.5H),2.54(s,1.5H),2.01(s,3H)。HPLC(最大值图)99.8％,Rt2.93min。UPLC/MS:(MS+)461.3([M+H]+),(MS-)459.3([M-H]-)。
实施例180：(6-氯-5,7-二甲基-1H,3H-2,4,7a,8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-2- 基)-[4-氟-2-(2-哒嗪-3-基-乙氧基)-苯基]-甲酮
标题化合物以中间体A3和中间体B26为起始物按照方法A中描述的步骤制备。精制之后，通过质量定向的制备型HPLC纯化得到棕色油状的标题化合物(6mg，7％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.79-8.67(m,1H),7.39-7.24(m,2H),7.12-6.97(m,1H),6.82-6.68(m,2H),4.97-4.89(m,2H),4.55-4.43(m,2H),4.39-4.29(m,2H),3.40(t,J＝6.0Hz,2H),2.94(s,2H),2.89(s,1H),2.72(s,1H),2.64(s,2H)。HPLC(最大值图)91.4％,Rt2.98min。UPLC/MS:(MS+)467.3([M+H]+)。
实施例181：M1PAM试验
在384个孔板(带盖子的3750粒化白色384w板)中以10000个细胞/孔进行实验的前一天将M1-CHO细胞置于培养基(HAM′sF12，P/S，10％FCS)。在实验的当天，细胞用PBS洗涤并加入IPone缓冲液(葡萄糖5.5mM,NaCl146mM,MgCl20.5mM,HEPES10mM,LiCl50mM,CaCl21mM,KCl4.2mM)。然后将稀释过的化合物(1％DMSO终浓度)与乙酰胆碱的EC20一起加入并将细胞于室温温育1小时。然后采用根据Cisbio的IP-One HTRF试验测量IP1的细胞内浓度。
式(I)化合物的活性范围为下列：
* 1至2μM
** 0.2至1μM
*** 低于0.2μM
实施例182：药物制剂的制备
制剂1-片剂
将式(I)化合物以干粉的形式与干明胶粘合剂以接近1:2的重量比混合。加入少量的作为润滑剂的硬脂酸镁。在压片机中将混合物制成240-270mg的片剂(每片80-90mg本发明的活性化合物)。
制剂2-胶囊
将式(I)化合物以干粉的形式与淀粉稀释剂以接近1:1的重量比混合。将混合物装入制成250mg胶囊(每个胶囊125mg本发明的活性化合物)。
制剂3-液体
混合式(I)化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)，通过10目美国筛，然后与之前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)在水中混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂、和颜料用水稀释并在搅拌下加入。然后加入充足的水得到5mL的总体积。
制剂4-片剂
将式(I)化合物以干粉的形式与干明胶粘合剂以接近1:2的重量比混合。加入少量的作为润滑剂的硬脂酸镁。在压片机中将混合物制成450-900mg的片剂(150-300mg本发明的活性化合物)。
制剂5-注射剂
将式(I)化合物溶解于含有缓冲的无菌盐水可注射水介质中至浓度为约5mg/mL。

Claims (12)

1.式(I)化合物
其中
R1、R2、R3彼此独立地选自H、直链或支链的C1-C6-烷基、Hal；
Ra、Rb彼此独立地选自H、Hal或A；
Q表示苯基环；
R4表示G、OG、SG、OCHF2、OCF2CHF2、NR5G、-COOG、或OCOG；
R5表示H或含1至6个碳原子的直链或支链的烷基；
G表示-CH3、-CF3、-CH2-A、Het、Cyc、Ar、-CH2-Het、-CH2-Cyc、-CH2-Ar、Hal、羟基；
Hal表示F、Cl、Br或I；
A为含1至6个碳原子的直链或支链的碳链，其中1至3个非相邻的-CH2-基团可彼此独立地被选自O、NR5、S、CO的基团置换，其中1至5个氢原子可彼此独立地被Het、Cyc、Ar、或Hal置换；
Het表示饱和环或芳族环，为单环且具有3-至8-个成员且含有1至4个独立地选自N、NR5、O的杂原子，其任选地被A取代基单取代；
Ar表示6元碳环的芳族环，且任选地被A取代基单取代；
Cyc表示含3至8个碳原子的饱和或不饱和碳环且任选地被A取代基单取代；
和/或其可药用盐和立体异构体。
2.如权利要求1中定义的式(I)化合物，其中
R4为G或OG。
3.如权利要求1中定义的式(I)化合物，其中基团
选自下列基团之一
。
4.根据权利要求1至3任一项的式(I)化合物，其中化合物选自下列化合物：
。
5.一种药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至4任一项的式(I)化合物和/或其可药用盐和立体异构体，任选地包含赋形剂和/或助剂。
6.一种药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至4任一项的式(I)化合物和/或其可药用盐和立体异构体，和至少一种其它活性成分。
7.试剂盒，由以下的独立包装构成：
(a)有效量的根据权利要求1至4任一项的式(I)化合物和/或其可药用盐和立体异构体，
和
(b)有效量的其它药物活性成分。
8.根据权利要求1至4任一项的化合物及其可药用盐和立体异构体在制备治疗和/或预防M1相关病症的药物中的用途。
9.根据权利要求1至4任一项的化合物、及其可药用盐和立体异构体在制备治疗和/或预防中枢神经系统障碍的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中中枢神经系统障碍为阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、运动障碍和记忆障碍、慢性和神经性疼痛、睡眠障碍、癫痫。
11.一种制备权利要求1至4任一项中定义的式(I)化合物的方法，包括使式(A)化合物
其中R1、R2、R3如权利要求1中定义，与式(B)化合物
其中Q、R4、Ra和Rb如权利要求1中定义，在偶联剂的存在下反应的步骤。
12.根据权利要求11的方法，其中偶联剂选自EDC、HATU、DCC、DIC。
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