JP2014527983A - 癌免疫療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は癌治療の分野に関係する。特に、それは癌免疫療法に関するものである。
複数の腫瘍タイプにおける安全性ならびに利用可能性のその広範な経歴のため、GM-CSFを分泌するように遺伝子操作され、致死的照射を受けた腫瘍細胞ワクチン(GVAX)は、免疫チェックポイント遮断抗体との併用療法の可能性を有する1つのワクチンプラットフォームである。しかしながら、GVAXにより分泌された局所的なGM-CSFは、マクロファージと樹状細胞に骨髄系前駆細胞を動員することができるが、このサイトカインはそれらの細胞の活性化を誘導しない可能性がある。したがって、GVAXは主に、免疫系の求心性アームにおいて最適な腫瘍抗原提示のために必要な抗原提示細胞(APC)を活性化することに限界がある。感染性病原体に対するワクチンに見られるような強力な免疫応答を表現型模写する1つの簡易戦略は、複数のTLRアゴニストを癌細胞ベースのワクチンと組み合わせることである。臨床的には、癌ワクチンの効力を増強するために、多数のアジュバントが癌患者のために開発されており、これらのアジュバントの多くは典型的にはTLRアゴニストである。
本発明者らは、PD-1遮断剤と組み合わせた最適に製剤化した癌ワクチンを腫瘍処置用に治療的に使用し得る、というインビボでの証拠を発展させてきた。本発明者らは、この併用レジメンが免疫抗原性の乏しい確立された腫瘍に対して有効であり得るということを証明するための証拠を収集している。この併用レジメンのすべての成分は、個別に患者で試験され、臨床的に安全であることが見出された。開示された治療戦略は獲得免疫の回避によって作用し得るが、本出願人らは、提案したいかなる作用機序によっても拘束されることを意図していない。
Pam3Cys、TLR-1/2アゴニスト;
CFA、TLR-2アゴニスト;
MALP2、TLR-2アゴニスト;
Pam2Cys、TLR-2アゴニスト;
FSL-1、TLR-2アゴニスト;
Hib-OMPC、TLR-2アゴニスト;
ポリリボイノシン:ポリリボシチジン酸(ポリI:C)、TLR-3アゴニスト;
ポリアデノシン-ポリウリジル酸(ポリAU)、TLR-3アゴニスト;
ポリL-リシンおよびカルボキシメチルセルロースで安定化したポリイノシン-ポリシチジン酸(Hiltonol(登録商標))、TLR-3アゴニスト;
モノホスホリルリピドA(MPL)、TLR-4アゴニスト;
LPS、TLR-4アゴニスト;
細菌フラジェリン、TLR-5アゴニスト;
シアリルTn(STn)、いくつかのヒト癌細胞上のMUC1ムチンと関連した炭水化物およびTLR-4アゴニスト;
イミキモド、TLR-7アゴニスト;
レシキモド、TLR-7/8アゴニスト;
ロキソリビン、TLR-7/8アゴニスト;および
非メチル化CpGジヌクレオチド(CpG-ODN)、TLR-9アゴニスト。
材料および方法
マウスおよび試薬:6〜8週齢の雌C57BL/6、Balb/c、およびC3H/HeOUJマウス(Jackson Lab)は、ジョンズ・ホプキンス病院(JHH)の動物実験委員会(Animal Care and Use Committee)に従って飼育した。C57BL/6 MyD88-/-TRIF-/-、およびB6(Cg)Rag2tml(Rag2-/-)マウスは、それぞれ、Franck Housseau博士とFan Pan博士(JHH)から入手した。B16およびB16 GVAX細胞は、10%ΔFCS、ペニシリン(100U/ml)およびストレプトマイシン(100U/ml)を含むRPMI 1640培地で培養した。Cytofix/Cytoperm試薬キットおよび抗体は、BD Bioscience社から購入した。CD11c+細胞は、抗マウスCD11cマイクロビーズ(MACS, Miltenyi Biotec社)によって単離した。CD4枯渇性GK1.5抗体およびCD8枯渇性2.43抗体(Bio X Cell社)を200μg/用量で2日ごとに(計5回)腹腔内注射した。抗PD-1遮断抗体を発現するハイブリドーマ(クローンG4)は、Charles Drake博士(JHH)から得た。
(1−CFSEP15Eの割合(%)/CFSEβ-galの割合(%))×100
を用いて計算した。
複数のTLRアゴニストで強化したGVAX(TEGVAX)は、GVAXと比較して、流入領域リンパ節において、活性化された従来型および形質細胞様の両樹状細胞を増加させた。
GVAXによってもたらされる抗腫瘍応答をさらに高めるために、GLAおよびR848をGVAXと組み合わせて、このTEGVAX製剤が腫瘍を担持しないマウスのDLNにおける活性化樹状細胞の数を増加させるかどうかを試験した。GVAXと比較して、TEGVAXは、ワクチン接種部位のDLN由来の樹状細胞の活性化表現型を亢進させることができた(図1)。形質細胞様DC(pDC)と従来型DC(cDC)の両方を分析したところ、両集団ともTEGVAX処置群についてCD80およびCD86活性化マーカーの発現増加を示した(図1A〜C)。ゲーティングされたDCは活性化マーカーの増加を示し、アジュバント注射後3日目にピークに達し、7日目まで持続した(図1D)。最後に、これらの活性化DCが抗腫瘍応答のための適切なサイトカイン環境を提供するかどうかを評価するために、流入領域リンパ節から採取したCD11c+細胞からのサイトカインプロファイルを調べ、これもまた、TH1応答に向けてT細胞レパートリーを偏らせることができるIL-12、IFNαおよびTNFαの量が増加したことを示した(補足図1)。
確立された腫瘍のTEGVAX処置はインビボで腫瘍増殖速度を顕著に低減させた。
最初に、治療モデルで確立されたB16腫瘍を用いてTEGVAXを試験した。接種したB16腫瘍が触知可能になったとき(通常は7〜10日目)、対側肢へのTEGVAX、GVAX、GLA/R848(IDC-1005)、およびビヒクル対照の皮下注射によって腫瘍担持マウスを処置した。図2Aに示されるように、TEGVAXを受け取ったマウスは、一度だけの処置で著しく低い腫瘍増殖速度を示した。GVAX単独およびTLRアゴニスト単独はいずれも、中程度の効果を有していたが、併用治療は最良のインビボ抗腫瘍応答をもたらした。TEGVAXを、GLAのみまたはR848のみを含むGVAX製剤と比較した場合、GVAXにGLA/R848を組み合わせた製剤は、最良の抗腫瘍応答を有することが見出された(補足図2A)。
TEGVAXは腫瘍微小環境におけるリンパ球浸潤を増加させ、これは腫瘍壊死の誘導、局所領域でのTH1応答、および腫瘍上のB7-H1発現の増加と関連していた。
治療アッセイの終了時に採取した腫瘍組織を試験し、リンパ球に関して腫瘍微小環境を試験した。組織学的分析によって、GVAXまたは対照で処置したマウスと比較して、TEGVAXで処置したマウスでは、顕著に増加した巣状壊死の領域が示された(図3A、B)。CD4およびCD8抗体を用いた免疫組織化学は、TEGVAX処置された腫瘍が、腫瘍組織内に豊富な浸潤性CD4およびCD8細胞を有することを示した(図3C、D)。腫瘍流入領域リンパ節を試験したとき、TEGVAX処置マウスがGVAXまたは対照処置と比較して増加したIFNγ+ CD4およびCD8を有していたことを認めた。これらのTH1細胞の増加が腫瘍細胞でのB7-H1の上方制御と関連しているかどうかを試験するために、腫瘍組織を染色し、GVAXおよびビヒクル処置マウスと比較して、TEGVAXがB7-H1の発現も顕著に増加させたことを見出した(図4C)。
TEGVAXの抗腫瘍応答は、CD4およびCD8の両細胞、ならびにMyD88/TRIFシグナル伝達に依存していた。
T細胞がTEGVAXの抗腫瘍応答にとって重要であるかどうかを評価するために、CD4およびCD8枯渇を用いるワクチン治療アッセイを行った。TEGVAXの治療効果は、CD4またはCD8 T細胞のいずれかの枯渇により抑止され、これは抗腫瘍免疫応答のためにはCD4およびCD8リンパ球の両方が重要であることを実証している。Rag2 KOマウスを用いた実験から、これらの実験結果を確認した(図5A、B、C)。
TEGVAXは腫瘍特異的p15E特異的細胞傷害性T細胞の数を増加させる。
活性化DCと相関するTEGVAXによる抗腫瘍効果の明らかなインビボ証拠を用いて、免疫系のエフェクターアームについても調べた。B16腫瘍での免疫優性p15E抗原の発現に基づいて、p15E特異的IFNγ分泌CTLのレベルを定量するためにインビボCTLアッセイを行った(図6)。図6に示されるように、TEGVAX処置群と他の対照群との増殖速度に明らかな隔たりが認められた21日目に、GVAXまたは他の対照マウスと比較して、TEGVAXで処置したマウスの脾臓ではp15E特異的CTLの殺傷活性の増加が認められた(図6A)。APCとしての、p15EペプチドでパルスしたT2kb細胞を用いて、処置群と対照群のそれぞれ由来のCD8 T細胞で、ELISPOTアッセイもまた実施した。これらの2つの独立したアッセイからは、TEGVAXで処置したマウスにおける腫瘍特異的(抗p15E)CTLの数および活性の増加が実証された(図6B)。
抗PD-1抗体と組み合わせたTEGVAXは、確立されたB16腫瘍の退縮を誘導することができる。
TEGVAXはp15E特異的細胞傷害性T細胞ならびにIFNγ産生CD8細胞の数を増加させることが可能であることから、TEGVAXを免疫チェックポイント経路B7-H1/PD-1の遮断剤と組み合わせた。PD-1は活性化T細胞上に発現され、腫瘍細胞上のそのリガンドB7-H1(IFNγ分泌T細胞により上方制御される)の共局在は、抗PD-1遮断剤の臨床効果と相関する。獲得免疫耐性のメカニズムを支持するこれらの知見が意味することは、強力なTH1応答をもたらし得るワクチンと組み合わせるのに、抗PD-1遮断剤が理論上適していることである。本発明者らのマウスモデルでは、TEGVAXは、IFNγ分泌T細胞を増加させただけでなく、腫瘍細胞上のB7-H1の発現を上方制御した(図4)。抗PD-1抗体処置をTEGVAXと組み合わせた場合、処置したマウスの50%において確立されたB16腫瘍が退縮することが認められた(図7A)。組合せ処置に応答したこれらのマウスでは、図7Bに示すように白斑(vitiligo)が認められた。抗PD-1単独またはGVAXと共に処置したマウスは、GVAX処置のみと比べて、腫瘍増殖速度の改善が見られなかった。これらのインビボ腫瘍治療アッセイは、TEGVAXまたは抗PD-1単独と比較して、TEGVAXおよび抗PD-1で処置したマウス由来の腫瘍DLNから採取されたTH1サイトカインが増加するという相乗効果と相関していた(図7C)。
考察
この報告書では、GVAXをTLR4(GLA)およびTLR7/8(R848)アゴニストと共に製剤化し、GVAX単独またはTLRアゴニスト単独と比較して、インビボ抗腫瘍応答の大幅な増強を3種類の異なるマウスモデルで実証した。これらのアジュバントが、活性化された形質細胞様DC(pDC)ならびに従来型DC(cDC)の数を増加させることが示された。これらのインビボ抗腫瘍応答はT細胞依存性であり、B16モデルでは腫瘍特異的p15E特異的T細胞がGVAX処置群と比較してTEGVAX処置群で上昇した。これらの実験のために、確立されたB16腫瘍に対する治療モデルを使用したが、この腫瘍は、ひとたび触知可能になると既知のワクチン製剤では治療することができない、免疫原性の低い腫瘍である。繰り返しTEGVAXで処置することによって、図2に示すように、腫瘍は「くすぶり続ける(依然として残存している)」(smoldering)成長速度を示す傾向がある。SCCFVIIモデルでは、TEGVAXによる一度だけの処置で、触知可能な腫瘍の退縮を引き起こした。CT26結腸癌モデルでは、触知可能な病変に対するTEGVAX処置はまた、インビボ抗腫瘍効果を実証した(補足図3)。TEGVAX処置は、腫瘍流入領域リンパ節におけるIFNγ+ CD4およびCD8細胞の増加ならびに腫瘍細胞上のB7-H1の発現増加と関連していた。TEGVAXを抗PD-1遮断剤と組み合わせた場合、図7に示すように、確立されたB16腫瘍の退縮が観察された。
Claims (27)
- サイトカインを発現する、増殖不能な全癌細胞;
ヒトPD-1(Programmed Death 1)に特異的に結合する抗PD-1抗体;および
TLR(Toll様受容体)アゴニスト;
を含む組成物であって、全癌細胞がTLRアゴニストと共に製剤化されている、組成物。 - サイトカインがGM-CSF(顆粒球単球細胞刺激因子)である、請求項1記載の組成物。
- 全癌細胞が患者にとって自己由来である、請求項1記載の組成物。
- 全癌細胞がTLR7/8アゴニストと共に製剤化されている、請求項1記載の組成物。
- 全癌細胞がTLR4アゴニストと共に製剤化されている、請求項1記載の組成物。
- 全癌細胞がTLR4およびTLR7/8アゴニストと共に製剤化されている、請求項1記載の組成物。
- TLRアゴニストが、GLA、R848、およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- 癌細胞がメラノーマ細胞である、請求項1記載の組成物。
- TLRアゴニストおよび全癌細胞がエマルションビヒクルを用いて製剤化されている、請求項1記載の組成物。
- TLRアゴニストおよび全癌細胞がリポフェクタミン(商標)を用いて製剤化されている、請求項1記載の組成物。
- TLRアゴニストおよび全癌細胞がカチオン性脂質を用いて製剤化されている、請求項1記載の組成物。
- 以下の免疫療法剤:
サイトカインを発現する、増殖不能な全癌細胞;
ヒトPD-1(Programmed Death 1)に特異的に結合する抗PD-1抗体;および
TLR(Toll様受容体)アゴニスト
を癌患者に投与する段階を含む方法であって、全癌細胞がTLRアゴニストと共に製剤化されている、方法。 - サイトカインがGM-CSF(顆粒球単球細胞刺激因子)である、請求項12記載の方法。
- 全癌細胞が患者にとって自己由来である、請求項12記載の方法。
- 全癌細胞がTLR7/8アゴニストと共に製剤化されている、請求項12記載の方法。
- 全癌細胞がTLR4アゴニストと共に製剤化されている、請求項12記載の方法。
- 全癌細胞がTLR4およびTLR7/8アゴニストと共に製剤化されている、請求項12記載の方法。
- TLRアゴニストがGLA、R848、およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項12記載の方法。
- 全癌細胞がメラノーマ細胞である、請求項12記載の方法。
- TLRアゴニストおよび全癌細胞がエマルションビヒクルを用いて製剤化されている、請求項12記載の方法。
- TLRアゴニストおよび全癌細胞がリポフェクタミン(商標)を用いて製剤化されている、請求項12記載の方法。
- TLRアゴニストおよび全癌細胞がカチオン性脂質を用いて製剤化されている、請求項12記載の方法。
- 以下の剤を含むキット:
サイトカインを発現する、増殖不能な全癌細胞;
ヒトPD-1(Programmed Death 1)に特異的に結合する抗PD-1抗体;および
TLR(Toll様受容体)アゴニスト。 - 前記剤を投与するおよび/または製剤化するための指示書をさらに含む、請求項23記載のキット。
- エマルションビヒクルをさらに含む、請求項23記載のキット。
- リポフェクタミン(商標)をさらに含む、請求項23記載のキット。
- カチオン性脂質をさらに含む、請求項23記載のキット。
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