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JP2011528016A - Ｄｇａｔ１阻害剤としてのヘテロアリール誘導体 - Google Patents

Ｄｇａｔ１阻害剤としてのヘテロアリール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシル変換酵素１(ＤＧＡＴ１)が介在する障害、例えば代謝障害を処置するのに有用な式(Ｉ)：
Figure 2011528016

[式中、Ａは、所望により置換されたヘテロアリールである。]
の化合物に関する。本発明はまた、当該障害を処置する方法、および処置用化合物および組成物などを提供する。

Description

技術分野
本発明は、アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシル変換酵素１(ＤＧＡＴ１)が介在する障害、例えば代謝障害を処置するのに有用な化合物に関する。本発明はまた、当該障害を処置する方法、および処置用化合物および組成物などを提供する。
背景技術
トリグリセリド(“トリアシルグリセリド”としても知られる)は、正常な生理機能に必須であるが、過剰なトリグリセリド蓄積は、肥満をもたらし、特に非脂肪性組織中にそれが起こったときには、インシュリン抵抗性に関連する。肥満は、冠動脈心疾患、高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、II型糖尿病、卒中、変形性関節症、拘束性肺疾患、睡眠時無呼吸、特定のタイプの癌および炎症性障害を含む多くの普通で重篤な状態のリスクを増大させる。肥満についての標準的な処置は、カロリー制限および運動の増加である。しかし、このようなアプローチが成功することはまれであり、これらの代謝障害を正すための薬学的処置が必要とされている。
これらの状態についての可能性のある治療法は、それ故にトリグリセリド合成を阻害することを含む。
ジアシルグリセロールアシル変換酵素(ＤＧＡＴ)は、トリアシルグリセロール生合成の最終段階を触媒する酵素である。ＤＧＡＴは、補酵素Ａとトリアシルグリセロールをもたらす１,２−ジアシルグリセロールと脂肪酸アシル−ＣｏＡのカップリングを触媒する。ＤＧＡＴ活性を示す２つの酵素が同定されている：ＤＧＡＴ１(アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシル変換酵素１)[Cases et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95:13018-13023]およびＤＧＡＴ２(アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシル変換酵素２)[Cases et al., J. Biol. Chem. 2001, 276:38870-38876]。
ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２は、顕著なタンパク質配列相同性を有していない。しかし、重要なことに、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは、高脂肪食誘発体重増加およびインシュリン抵抗性から保護される[Smith et al., Nature Genetics 2000, 25:87-90]。ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの表現型は、ＤＧＡＴ１阻害剤が、肥満および肥満関連合併症の処置に有用であることを示唆している[Smith et al., Nature Genetics 2000, 25:87-90]。
従って、ＤＧＡＴ１の活性を阻害する化合物についての必要性がある。
本発明の開示
本発明者らは、ＤＧＡＴ１活性の阻害に有用な式(Ｉ)の化合物を見出した。
従って、本発明の第１の局面において、式(Ｉ)：
Figure 2011528016
 [式中、
Ｒ３は、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５〜１３個の環員を含む。)であり、
ここで、Ａｌｋｂは、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンであり、
ｇは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＲ６であり、
ここで、Ｒ６は、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、５個もしくは６個の環員を含むヘテロアリールであり；
ｓは、０または１であり；
Ｍは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)ｔ−{ここで、ｔは１または２である。}であり；
Ｒ４は、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、５個もしくは６個の環員を含むヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−Ｃ３−６シクロアルケニル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−フェニルまたは−(Ａｌｋｃ)ｈ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５個もしくは６個の環員を含む。)であり、
ここで、Ａｌｋｃは、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンであり、
ｈは、独立して、０または１であり；
Ｒ５は、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、５個もしくは６個の環員を含むヘテロアリールであるか；
あるいは、次に示すものの一つである：
Ｒ１およびＲ４が、一体となって、所望により置換されたＣ３−５アルキレン、Ｃ３−５アルケニレン、Ｃ３−５ヘテロアルキレンまたはＣ３−５ヘテロアルケニレンを形成する；
Ｒ１およびＲ２が、一体となって、所望により置換されたＣ２−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルケニレンを形成する；または
Ｒ１およびＲ５が、一体となって、所望により置換されたＣ２−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４ヘテロアルキレンまたはＣ２−４ヘテロアルケニレンを形成する；
Ａは、所望により置換された５〜１３個の環員を含むヘテロアリールであり；
ａは、０〜３であり；
ｂは、０〜３であり；
Ｒ１０ａは、−Ｑ−Ｒ７ａであり、Ｒ１０ｂは−Ｒ７ｂであり、
ここで、Ｑは、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６ヘテロアルケニレンであるか、または、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８(ここで、Ｒ８は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ７ａは、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、または、５〜１３個の環員を含むヘテロアリールであり；
Ｒ７ｂは、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、または、５〜１３個の環員を含むヘテロアリールである。
ただし、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方はＨではない。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体が提供される。
一つの態様において、式(Ｉ)：
Figure 2011528016
 [式中、
Ｒ３は、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５〜１３個の環員を含む。)であり、
ここで、Ａｌｋｂは、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンであり、
ｇは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＲ６であり、
ここで、Ｒ６は、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、５個もしくは６個の環員を含むヘテロアリールであり；
ｓは、０または１であり；
Ｍは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)ｔ−(ここで、ｔは１または２である。)であり；
Ｒ４は、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、５個もしくは６個の環員を含むヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−Ｃ３−６シクロアルケニル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−フェニルまたは−(Ａｌｋｃ)ｈ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５個もしくは６個の環員を含む。)であり、
ここで、Ａｌｋｃは、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンであり、
ｈは、独立して、０または１であり；
Ｒ５は、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、５個もしくは６個の環員を含むヘテロアリールであるか；
あるいは、次に示すものの一つである：
Ｒ１およびＲ４は、一体となって、所望により置換されたＣ３−５アルキレン、Ｃ３−５アルケニレン、Ｃ３−５ヘテロアルキレンまたはＣ３−５ヘテロアルケニレンを形成する；
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されたＣ２−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルケニレンを形成する；または
Ｒ１およびＲ５は、一体となって、所望により置換されたＣ２−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４ヘテロアルキレンまたはＣ２−４ヘテロアルケニレンを形成する；
Ａは、所望により置換された５〜１３個の環員を含むヘテロアリールであり；
ａは、０〜３であり；
ｂは、０〜３であり；
Ｒ１０ａは−Ｑ−Ｒ７ａであり、Ｒ１０ｂは−Ｒ７ｂであり、
ここで、Ｑは、独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６ヘテロアルケニレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８(ここで、Ｒ８は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ７ａは、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、または、５〜１３個の環員を含むヘテロアリールであり；
Ｒ７ｂは、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、または、５〜１３個の環員を含むヘテロアリールである。
ただし、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方はＨではない。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体が提供される。
本発明の第２の局面において、式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
Figure 2011528016
 [式中、
Ｒ３は、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５〜１３個の環員を含む。)であり、
ここで、Ａｌｋｂは、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンであり、
ｇは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＲ６であり、
ここで、Ｒ６は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｍは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ４は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキルまたは−(Ａｌｋｃ)ｈ−フェニルであり、
ここで、Ａｌｋｃは、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンであり、
ｈは、独立して、０または１であり；
Ｒ５は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであるか；
あるいは、次に示すものの一つである：
Ｒ１およびＲ４は、一体となって、所望により置換されたＣ３−５アルキレンまたはＣ３−５ヘテロアルキレンを形成する；
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されたＣ２−８アルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルキレンを形成する；または
Ｒ１およびＲ５は、一体となって、所望により置換されたＣ２−４アルキレンまたはＣ２−４ヘテロアルキレンを形成する；
Ａは、所望により置換された、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含むヘテロアリールであり；
ａおよびｂは、独立して０〜２であり(ただし、ａ＋ｂ＝１または２である。)；
Ｒ１０ａは−Ｑ−Ｒ７ａであり、Ｒ１０ｂは−Ｒ７ｂであり、
ここで、Ｑは、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８(ここで、Ｒ８は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ７ａは、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含むヘテロアリールであり；
Ｒ７ｂは、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含むヘテロアリールである。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。
一つの態様において、式(II)：
Figure 2011528016
 [式中、
Ｒ３は、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５〜１３個の環員を含む。)であり、
ここで、Ａｌｋｂは、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンであり、
ｇは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＲ６であり、
ここで、Ｒ６は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｍは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ４は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキルまたは−(Ａｌｋｃ)ｈ−フェニルであり、
ここで、Ａｌｋｃは、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンであり、
ｈは、独立して、０または１であり；
Ｒ５は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであるか；
あるいは、次に示すものの一つである：
Ｒ１およびＲ４は、一体となって、所望により置換されたＣ３−５アルキレンまたはＣ３−５ヘテロアルキレンを形成する；
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されたＣ２−８アルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルキレンを形成する；または
Ｒ１およびＲ５は、一体となって、所望により置換されたＣ２−４アルキレンまたはＣ２−４ヘテロアルキレンを形成する；
Ａは、所望により置換された、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含むヘテロアリールであり；
ａおよびｂは、独立して、０〜２であり(ただしａ＋ｂ＝１または２である。)；
Ｒ１０ａは−Ｑ−Ｒ７ａであり、Ｒ１０ｂは−Ｒ７ｂであり、
ここで、Ｑは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８(ここで、Ｒ８は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ７ａは、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含むヘテロアリールであり；
Ｒ７ｂは、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含むヘテロアリールである。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体が提供される。
本発明の第３の局面において、式(Ｉ)の化合物は、式(III)：
Figure 2011528016
 [式中、
Ｒ３は、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含む。)であり、
ここで、Ａｌｋｂは、所望により置換されたＣ１−６アルキレンであり、
ｇは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＲ６であり、
ここで、Ｒ６は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｍは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ４は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは、Ｒ１は所望により置換されたＣ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ２は、所望により置換された−(Ａｌｋｃ)−フェニル(ここで、Ａｌｋｃは所望により置換されたＣ１−６アルキレンである。)であり；
Ｒ５は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであるか；
あるいは、次に示すものの一つである：
Ｒ１およびＲ４は、一体となって所望により置換されたＣ３−５アルキレンを形成する；
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されたＣ２−８アルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルケニレンを形成する；または
Ｒ１およびＲ５は、一体となって所望により置換されたＣ２−４アルキレンを形成する；
Ａは、所望により置換された、５個の環員を含むヘテロアリールであり；
ａおよびｂは、独立して０〜２であり(ただし、ａ＋ｂ＝１または２である。)；
Ｒ１０ａは−Ｑ−Ｒ７ａであり、Ｒ１０ｂは−Ｒ７ｂであり、
ここで、Ｑは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８(ここで、Ｒ８はＨまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ７ａは、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７ｂは、所望により置換されたフェニルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。
本発明の第４の局面において、式(Ｉ)の化合物は、式(IV)：
Figure 2011528016
 [式中、
Ｒ３は、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含む。)であり、
ここで、Ａｌｋｂは、所望により置換されたＣ１−６アルキレンであり、
ｇは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＲ６であり、
ここで、Ｒ６は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｍは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ４は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは、Ｒ１は所望により置換されたＣ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ２は所望により置換された−(Ａｌｋｃ)−フェニル(ここで、Ａｌｋｃは所望により置換されたＣ１−６アルキレンである。)であり；
Ｒ５は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであるか；
あるいは、次に示すものの一つである：
Ｒ１およびＲ４は、一体となって所望により置換されたＣ３−５アルキレンを形成する；
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されたＣ２−８アルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルケニレンを形成する；または
Ｒ１およびＲ５は、一体となって所望により置換されたＣ２−４アルキレンを形成する；
Ａは、所望により置換された、６個の環員を含むヘテロアリールであり；
ａおよびｂは、独立して、０〜２であり(ただし、ａ＋ｂ＝１または２である。)；
Ｒ１０ａは−Ｑ−Ｒ７ａであり、Ｒ１０ｂは−Ｒ７ｂであり、
ここで、Ｑは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８(ここで、Ｒ８は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ７ａは、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７ｂは、所望により置換されたフェニルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。
(原文に記載なし)
式(Ｉ)〜(IV)の化合物の態様
全般
一つの態様において、少なくとも１個のｒ、ｓ、ａまたはｂ＝１である。
一つの態様において、少なくとも１個のｒまたはｓ＝１である。他の態様において、少なくとも１個のａまたはｂ＝１である。
本発明の種々の態様は、本明細書に記載されている。各態様で特定された特徴は、他の特定された特徴と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ると認識される。
Ｒ ３ に対するリンカー
一つの態様において、ｓ＝１である。さらなる態様において、ｓ＝１およびｒ＝１である。さらなる態様において、ｓ＝１およびｒ＝０である。
一つの態様において、ｓ＝０である。さらなる態様において、ｓ＝０およびｒ＝０である。
一つの態様において、Ｍは−Ｃ(Ｏ)−である。他の態様において、Ｍは−Ｓ(Ｏ)ｔ−(ここで、例えばｔ＝２である。)である。
一つの態様において、ｓ＝１であり、Ｍは−Ｃ(Ｏ)−であり、例えばｒ＝０である。
一つの態様において、Ｒ６は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。さらなる態様において、Ｒ６はＨである。
基Ｒ ３
一つの態様において、Ｒ３は、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５〜１３個の環員を含む。)である。
一つの態様において、ヘテロアリールは、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含む。
一つの態様において、Ｒ３は、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含む。)である。
一つの態様において、Ａｌｋｂは、所望により置換されたＣ１−６アルキレンである。
一つの態様において、Ａｌｋｂは非置換である。
線状Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５
一つの態様において、Ｒ４は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。一つの態様において、Ｒ４はＨである。
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキルまたは−(Ａｌｋｃ)ｈ−フェニルである。
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキルであるか、または、Ｒ１は所望により置換されたＣ１−６アルキルであり、かつＲ２は所望により置換された−(Ａｌｋｃ)ｈ−フェニルである。
一つの態様において、Ａｌｋｃは、所望により置換されたＣ１−６アルキレン(例えば非置換Ｃ１−６アルキレン)であり、ｈ＝１である。
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキルであり、例えばＲ１およびＲ２は、共にメチルである。
一つの態様において、Ｒ５はＨまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。一つの態様において、Ｒ５はＨである。
環状Ｒ １ −Ｒ ２ 、Ｒ １ −Ｒ ４ 、Ｒ １ −Ｒ ５
一つの態様において、Ｒ１およびＲ４が、一体となって、所望により置換されたＣ３−５アルキレン、Ｃ３−５アルケニレン、Ｃ３−５ヘテロアルキレンまたはＣ３−５ヘテロアルケニレンを形成する。一つの態様において、Ｒ１およびＲ４が、一体となって、所望により置換されたＣ３−５アルキレン(一つの態様において、非置換である。)、例えばＣ３またはＣ４アルキレン(それぞれ５員環および６員環を形成)を形成する。一つの態様において、Ｒ１およびＲ４が、一体となって、所望により置換されたＣ３−５アルキレン、Ｃ３−５アルケニレン、Ｃ３−５ヘテロアルキレンまたはＣ３−５ヘテロアルケニレンを形成するとき、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり、一つの態様において、Ｈである。
一つの態様において、Ｒ１およびＲ４が、一体となって、所望により置換されたＣ３−５アルキレン、Ｃ３−５アルケニレン、Ｃ３−５ヘテロアルキレンまたはＣ３−５ヘテロアルケニレンを形成するとき、Ｒ２が結合している炭素原子は、下記の式(Ｉ)：
Figure 2011528016
 の立体化学を有し、式(II)および(III)においても同等の立体化学を有する。
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されたＣ２−８アルキレン(例えばＣ４−６アルキレン)、Ｃ２−８アルケニレン(例えばＣ４−６アルケニレン)、Ｃ２−８ヘテロアルキレン(例えばＣ４−６ヘテロアルキレン)、または、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン(例えばＣ４−６ヘテロアルケニレン)を形成する。一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されたＣ２−８アルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルキレン(一つの態様において非置換である。)、例えばＣ４アルキレン(４員環を形成)、または、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−(５員環を形成)を形成する。一つの態様において、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、所望により置換されたＣ２−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルケニレンを形成するとき、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり、一つの態様において、Ｈである。
一つの態様において、Ｒ１およびＲ５は、一体となって、所望により置換されたＣ２−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４ヘテロアルキレンまたはＣ２−４ヘテロアルケニレンを形成する。一つの態様において、Ｒ１およびＲ５は、一体となって、所望により置換されたＣ２−４アルキレン(一つの態様において非置換である。)、例えばＣ２アルキレン(５員環を形成)を形成する。一つの態様において、Ｒ１およびＲ５が、一体となって、所望により置換されたＣ２−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４ヘテロアルキレンまたはＣ２−４ヘテロアルケニレンを形成するとき、Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり、一つの態様において、Ｈである。
Ａ以外の基における置換基
一つの態様において、Ａ以外の基における所望の置換基(複数の場合を含む)は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋(Ｃ１−６アルキル)２Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｓ)Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、−Ｃ３−６シクロアルケニル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、−Ｚｕ−Ｃ１−６アルキル、−Ｚｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｚｕ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｚｕ−Ｃ３−６シクロアルケニルまたは−Ｚｕ−Ｃ２−６アルキニルであり、ここで、Ｚｕは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−６アルキル)である。
他の態様において、Ａ以外の基における所望の置換基(複数の場合を含む)は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋(Ｃ１−６アルキル)２Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−ＺｕＣ１−６アルキルまたは−Ｚｕ−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここで、Ｚｕは上で定義されたものである。
基Ａ
存在するとき、置換基Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、原子価が許すならば、ヘテロアリール基Ａの炭素原子または窒素原子に結合し得る。
一つの態様において、Ａは、所望により置換された、５個の環員を含むヘテロアリールである。
一つの態様において、所望により置換された５個の環員を含むヘテロアリールは、所望により置換された式(Ｘ)：
Figure 2011528016
 {式中、
Ｅ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、
ここで、Ｒ１１は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３は、独立して、Ｎまたは所望により置換されたＣＨである。}
の基である。好ましくは、少なくとも１個のＤ１、Ｄ２またはＤ３は、所望により置換されたＣＨである。
一つの態様において、式(Ｘ)の基は、所望により置換された：
Figure 2011528016
 である。
他の態様において、式(Ｘ)の基は、
Figure 2011528016
 である。一つの態様において、式(Ｘ)の基は、
Figure 2011528016
 である。
他の態様において、式(Ｘ)の基は、所望により置換された：
Figure 2011528016
Figure 2011528016
 である。
一つの態様において、式(Ｘ)の基は、
Figure 2011528016
 である。一つの態様において、式(Ｘ)の基は、
Figure 2011528016
 である。
一つの態様において、所望により置換された、５個の環員を含むヘテロアリールは、所望により置換された式(XI)：
Figure 2011528016
 {式中、
Ｅ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、
ここで、Ｒ１１は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３は、独立して、Ｎまたは所望により置換されたＣＨである。}
である。
好ましくは、少なくとも１個のＤ１、Ｄ２またはＤ３は、所望により置換されたＣＨである。
幾つかの態様は、式(XI)の基は、所望により置換された
Figure 2011528016
 である。
一つの態様において、式(XI)の基は、
Figure 2011528016
 である。
一つの態様において、所望により置換された５個の環員を含むヘテロアリールは、所望により置換された式(XII)：
Figure 2011528016
 {式中、
Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６およびＤ７は、独立して、Ｎまたは所望により置換されたＣＨである。ただし少なくとも１個のＤ４、Ｄ５、Ｄ６またはＤ７が所望により置換されたＣＨである。}
である。
一つの態様において、少なくとも２個のＤ４、Ｄ５、Ｄ６またはＤ７は、所望により置換されたＣＨである。
他の態様において、式(XII)の基は、所望により置換された
Figure 2011528016
 である。
一つの態様において、Ａは、所望により置換された、６個の環員を含むヘテロアリールである。一つの態様において、所望により置換された６個の環員を含むヘテロアリールは、所望により置換された式(XIII)：
Figure 2011528016
 {式中、
Ｄ８、Ｄ９、Ｄａ、ＤｂおよびＤｃは、独立して、Ｎまたは所望により置換されたＣＨである。ただし、少なくとも１個のＤ８、Ｄ９、Ｄａ、ＤｂまたはＤｃがＮであり、かつ少なくとも３個のＤ８、Ｄ９、Ｄａ、ＤｂまたはＤｃが所望により置換されたＣＨである。}
である。
一つの態様において、式(XIII)の基は、所望により置換された
Figure 2011528016
 である。
一つの態様において、式(XIII)の基は、
Figure 2011528016
 である。
一つの態様において、Ａは、所望により置換された、９個の環員を含むヘテロアリールである。一つの態様において、所望により置換された９個の環員を含むヘテロアリールは、所望により置換された
Figure 2011528016
 {式中、
Ｅ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１２であり、
ここで、Ｒ１２は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｄｄ、Ｄｅ、Ｄｆ、Ｄｇ、ＤｈおよびＤｉは、独立して、Ｎまたは所望により置換されたＣＨである。ただし、少なくとも２個のＤｄ、Ｄｅ、Ｄｆ、Ｄｇ、ＤｈまたはＤｉが所望により置換されたＣＨである。}
である。
Ｒ１０ａまたはＲ１０ｂは、環の何れか(すなわち５員環または６員環の何れか)で置換されていてもよい。
一つの態様において、少なくとも１個のＤｄまたはＤｅは、所望により置換されたＣＨであり、かつ少なくとも１個のＤｆ、Ｄｇ、ＤｈまたはＤｉ(一つの態様において少なくとも２個)は、所望により置換されたＣＨである。
一つの態様において、Ａは、所望により置換された、１０個の環員を含むヘテロアリールである。一つの態様において、所望により置換された１０個の環員を含むヘテロアリールは、所望により置換された
Figure 2011528016
 {式中、
Ｄｊ、Ｄｋ、Ｄｌ、Ｄｍ、Ｄｎ、ＤｏおよびＤｐは、独立して、Ｎまたは所望により置換されたＣＨである。ただし、少なくとも１個のＤｊ、ＤｋまたはＤｌがＮであり、少なくとも２個のＤｍ、Ｄｎ、ＤｏおよびＤｐが所望により置換されたＣＨである。}
である。
Ｒ１０ａまたはＲ１０ｂは、何れの６員環で置換されていてもよい。
一つの態様において、所望により置換された１０個の環員を含むヘテロアリールは、所望により置換された
Figure 2011528016
 である。
一つの態様において、所望の置換基は、ハロである。
Ａにおける置換基
一つの態様において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂ以外のＡにおける何れの所望の置換基(複数を含む)も、独立して、ハロゲン、トリハロメチル(例えば−ＣＦ３)、トリハロエチル(例えば−ＣＨ２ＣＦ３)、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋(Ｃ１−６アルキル)２Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｓ)Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、−Ｃ３−６シクロアルケニル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、−Ｚｖ−Ｃ１−６アルキル、−Ｚｖ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｚｖ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｚｖ−Ｃ３−６シクロアルケニル、または、−Ｚｖ−Ｃ２−６アルキニルであり、
ここで、Ｚｖは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−６アルキル)である。
他の態様において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂ以外のＡにおける所望の置換基(複数を含む)は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋(Ｃ１−６アルキル)２Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−Ｚｖ−Ｃ１−６アルキル、または、−Ｚｖ−Ｃ３−６シクロアルキルであり、
ここで、Ｚｖは、上に定義されたものである。
一つの態様において、例えばＡが５員のヘテロ環であるとき、Ａは、Ｒ１０ａおよび／またはＲ１０ｂ以外によって置換されていない。
一つの態様において、ａ＋ｂ＞０である。
一つの態様において、ａおよびｂは、独立して、０〜２である。ただし、ａ＋ｂ＝１または２である。
一つの態様において、例えばＡが１０員のヘテロ環であるとき、ａ＝１およびｂ＝０である。
一つの態様において、ａ＋ｂ＝２である。一つの態様において、ａ＝１およびｂ＝１である。他の態様において、ａ＝０およびｂ＝２である。
一つの態様において、Ｑは、独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６ヘテロアルケニレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、または、−Ｃ(Ｏ)−である。
一つの態様において、Ｑは、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンである。一つの態様において、Ｑは、独立して、所望により置換されたＣ１−６ヘテロアルキレンであり、例えば−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−である。
一つの態様において、Ｑは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｃ(ＯＨ)２−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、または−Ｃ(Ｏ)−であり、例えば−ＣＨ２−、−Ｃ(ＯＨ)２−、Ｏ、または−Ｃ(Ｏ)−である。
一つの態様において、Ｑは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、または−Ｃ(Ｏ)−であり、例えば−ＣＨ２−、Ｏ、または−Ｃ(Ｏ)−である。
一つの態様において、Ｒ７ａは、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含むヘテロアリールである。
一つの態様において、Ｒ７ａは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含むヘテロアリールであり、Ｑが−Ｃ(Ｏ)−であるとき以外は、Ｒ７ａは、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含むヘテロアリールである。
一つの態様において、Ｒ７ａは、Ｈであるか、または所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはフェニルである。
一つの態様において、Ｒ７ａは、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり、例えばピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラン(例えば所望によりフルオロ、−ＯＭｅ、−ＣＨ３、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＭｅまたはシクロプロピルによって置換されている)である。
一つの態様において、Ｒ７ａはフェニルである。一つの態様において、Ｒ７ａは、独立して、非置換フェニルであるか、またはハロ(例えばフルオロ)によって置換されたフェニルである。
一つの態様において、Ｒ７ｂは、独立して、所望により置換されたＣ１−１０アルキル(例えば所望により置換されたメチル、例えばトリフルオロメチル)、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリールまたは５〜１３個の環員を含むヘテロアリールである。
一つの態様において、Ｒ７ｂは、独立して、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリールまたは５〜１３個の環員を含むヘテロアリールである。
一つの態様において、Ｒ７ｂは、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含むヘテロアリールである。
一つの態様において、Ｒ７ｂは、所望により置換されたフェニルである。一つの態様において、Ｒ７ｂは、独立して、非置換フェニルであるか、または、ハロ(例えばフルオロ)によって置換されたフェニルである。
一つの態様において、ｂ＞１であるとき、少なくとも１個のＲ７ｂが、所望により置換されたフェニル、例えばハロ(例えばフルオロ)によって置換されたフェニルである。
一つの態様において、ｂ＞１であるとき、少なくとも１個のＲ７ｂが、Ｃ１−１０アルキル(例えば所望により置換されたメチル、例えばトリフルオロメチル)、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０ヘテロシクロアルキル(例えばピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピランであり、例えば所望によりフルオロ、−ＯＭｅ、−ＣＨ３、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＭｅまたはシクロプロピルによって置換されている)である。
一つの態様において、ｂ＝２であるとき、１個のＲ７ｂは所望により置換されたフェニル、例えばハロ(例えばフルオロ)によって置換されたフェニルであり、それ以外のＲ７ｂは、Ｃ１−１０アルキル(例えば所望により置換されたメチル、例えばトリフルオロメチル)、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０ヘテロシクロアルキル(例えばピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピランであり、例えば所望によりフルオロ、−ＯＭｅ、−ＣＨ３、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＭｅまたはシクロプロピルによって置換されている)である。
具体的な化合物
本発明の他の局面において、次に示すものが提供される：
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−３,４−ジエトキシ−ベンズアミド；
[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−アミノ−Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−３,５−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−２−(３−ｏ−トリル−ウレイド)−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−４−エトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−[２−(４−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−２−メチル−プロピオンアミド；
ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルボン酸 [１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−アミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−[３−(２−メトキシ−フェニル)−ウレイド]−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−２−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−プロピオンアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−３,４−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−[３−(２−クロロ−フェニル)−ウレイド]−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−[３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル)−ウレイド]−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−ウレイド]−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−[３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−ウレイド]−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−３−クロロ−４−メトキシ−ベンズアミド；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−カルボン酸 [１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−アミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−(３−ブチル−ウレイド)−２−メチル−プロピオンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸 [１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 [１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−アミド；
ベンゾフラン−５−カルボン酸 [１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸 [１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 [１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−アミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−ニコチンアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−２−[３−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド；
２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 [１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−アミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−２−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−(２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−イソニコチンアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−(３−シクロヘキシル−ウレイド)−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−[３−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−２−[３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド；
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸 [４−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−テトラヒドロ−ピラン−４−イル]−アミド；
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ２−[(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド] １−ｏ−トリルアミド；
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−３−(４−フルオロ−フェニル)−２−メチル−２−(３−ｏ−トリル−ウレイド)−プロピオンアミド；
[１−(５−ベンゾイル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−(５−ベンゾイル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−[３−(２−クロロ−フェニル)−ウレイド]−２−メチル−プロピオンアミド；
[１−(４,５−ジフェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−(５−ベンゾイル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミド；
２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−Ｎ−(４,５−ジフェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−ベンゾイル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミド；
２−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−Ｎ−(４,５−ジフェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−プロピオンアミド；
シクロペンタンカルボン酸 [１−(４,５−ジフェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−アミド；
シクロペンタンカルボン酸 [１−(５−ベンゾイル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸 {１−[１−クロロ−４−(４−フルオロ−フェニル)−イソキノリン−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−(１−ブロモ−イソキノリン−３−イル)−２−[３−(２−クロロ−フェニル)−ウレイド]−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(４−ベンジル−１−クロロ−イソキノリン−３−イル)−２−[３−(２−クロロ−フェニル)−ウレイド]−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(２−ベンジル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−[３−(２−クロロ−フェニル)−ウレイド]−２−メチル−プロピオンアミド；
１−(ピリジン−２−カルボニル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド；
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ２−[(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド] １−ｏ−トリルアミド；
１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ２−[(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド] １−[(２−クロロ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ２−[(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド] １−[(２−イソプロピル−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ２−[(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド] １−[(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−１−(２−シクロペンチル−アセチル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ２−[(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド] １−[(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ２−[(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド] １−[(２−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ２−[(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド] １−[(２−クロロ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−(２−シクロペンチル−アセチル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド；
(Ｓ)−１−(２−シクロペンチル−アセチル)−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド；
(Ｓ)−１−(２−シクロペンチル−アセチル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−アミド；
(Ｓ)−２−(５−ベンゾイル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(Ｓ)−１−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド；
(Ｓ)−１−(２−シクロペンチル−アセチル)−ピペリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド；
Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−トリフルオロメトキシベンズアミド；
モルホリン−４−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−イソフタルアミド酸；
ピリミジン−４−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−２−メチル−２−(３,３,３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ)−プロピオンアミド；
２−(３−シクロプロピル−ウレイド)−Ｎ−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ニコチンアミド；
チアゾール−５−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｓ)−１−(２−シクロペンチル−アセチル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−フェニル−キノリン−２−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−(６−フェニル−４−ｐ−トリル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル}−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル}−アミド；
(Ｓ)−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド；
(Ｓ)−Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−２−メチル−プロピオンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸 [１−(５−ベンジル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−アミド；
２−ベンジルアミノ−Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸 [１−(５−ベンゾイル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−１−(ピリジン−２−カルボニル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸 {１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸 [１−(４−ベンジル−１−クロロ−イソキノリン−３−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−アミド；
(Ｒ)−１−(２−シクロペンチル−アセチル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド；
(Ｒ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ２−[(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド] １−[(２−クロロ−フェニル)−アミド]；
(Ｒ)−１−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド；
(Ｒ)−１−(２−シクロペンチル−アセチル)−ピペリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド；
２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−２−メチル−Ｎ−(４−フェニル−キノリン−２−イル)−プロピオンアミド；
Ｎ−[４−(４−クロロ−フェニル)−キノリン−２−イル]−２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミド；
２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−２−メチル−Ｎ−(４−ピリジン−２−イル−キノリン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−２−メチル−Ｎ−(４−ピリジン−４−イル−キノリン−２−イル)−プロピオンアミド；
２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−２−メチル−Ｎ−(６−フェニル−４−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド；
Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−３−ヒドロキシ−ベンズアミド；
２−シアノ−Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−メトキシ−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−２−メチル−２−(２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピオニルアミノ)−プロピオンアミド；
２−((Ｒ)−２−アミノ−２−フェニル−アセチルアミノ)−Ｎ−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−(ピリジン−３−イルオキシ)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
モルホリン−４−カルボン酸 {１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−(ピリジン−３−イルオキシ)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−メチル−１−[４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド；
４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−[１−メチル−１−(４−フェニル−５−ピペラジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド；
{１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
{１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−ピペリジン−１−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ピリジン−２−カルボン酸 {１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−ピペリジン−１−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−ピペリジン−１−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸 {１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
(Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(１−{４−(４−フルオロ−フェニル)−５−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミノ]−チアゾール−２−イルカルバモイル}−１−メチル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ピロリジン−２−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
ピペリジン−２−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−２−メチル−２−(２−メチル−２−ピロリジン−１−イル−プロピオニルアミノ)−プロピオンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−[１−メチル−１−(５−モルホリン−４−イルメチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−[１−メチル−１−(４−フェニル−５−ピロリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド；
Ｎ−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−２−メチル−２−(２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸 (１−{４−(４−フルオロ−フェニル)−５−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミノ]−チアゾール−２−イルカルバモイル}−１−メチル−エチル)−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−(１−{４−(４−フルオロ−フェニル)−５−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミノ]−チアゾール−２−イルカルバモイル}−１−メチル−エチル)−ベンズアミド；
２−(３−シクロヘキシル−ウレイド)−Ｎ−{４−(４−フルオロ−フェニル)−５−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミノ]−チアゾール−２−イル}−２−メチル−プロピオンアミド；
２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−Ｎ−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド；
２−(３−シクロヘキシル−ウレイド)−Ｎ−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド；
(Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−[４−シクロプロピル−５−(４−フルオロ−フェノキシ)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸 {１−[４−シクロプロピル−５−(４−フルオロ−フェノキシ)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−{１−[４−シクロプロピル−５−(４−フルオロ−フェノキシ)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 {１−[４−シクロプロピル−５−(４−フルオロ−フェノキシ)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
{１−[５−(５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(Ｓ)−２−[５−(５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
{１−[５−シクロヘキシルオキシ−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−トリフルオロメチル−シクロペンタンカルボン酸 {１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｓ)−１−イソプロピル−ピペリジン−２−カルボン酸 {１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸 {１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 {１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−２−((Ｓ)−２−テトラヒドロ−フラン−３−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
Ｎ−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−２−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−メチル−１−[４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−メチル−１−[４−フェニル−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[５−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル)−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−{１−[５−シクロヘキシルオキシ−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 {１−[５−シクロヘキシルオキシ−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸 {１−[５−シクロヘキシルオキシ−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−[１−メチル−１−(４−フェニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−[５−(３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル)−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[５−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル)−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[５−((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル)−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−[５−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル)−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
モルホリン−３−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
{１−[５−((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
１−メチル−シクロプロパンカルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
２−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
モルホリン−４−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−(１−フルオロ−１−メチル−エチル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−{１−[５−(５−シクロプロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
２−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−５−カルボン酸 [２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸 {１−[５−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−[１−(１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[５−(４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−メチル−１−[５−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド；
３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 {１−[５−(ジジューテロ−モルホリン−４−イル−メチル)−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
ピリミジン−４−カルボン酸 {１−[５−(ジジューテロ−モルホリン−４−イル−メチル)−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
１−メチル−シクロプロパンカルボン酸 {１−[５−(ジジューテロ−モルホリン−４−イル−メチル)−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−{１−[１−(４−クロロ−ベンジル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[５−(４−クロロ−ベンジル)−１−フェニル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−{１−[５−((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル)−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[５−(４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−(１−{５−[(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチル]−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル}−１−メチル−エチル)−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[５−(４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[５−(４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−[１−メチル−１−(５−[１,４]オキサゼパン−４−イルメチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−(１−{５−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イルメチル]−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル}−１−メチル−エチル)−ベンズアミド；
[１,４]オキサゼパン−４−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−{１−[１−ベンジル−５−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[１−ベンジル−５−(２−クロロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[１,５−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−{１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェニル)−１−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
{１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル；
４−フルオロ−Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェニル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
４−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 [１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
２−ベンジルアミノ−Ｎ−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]−２−メチル−プロピオンアミド；
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]−２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミド；
１−メチル−シクロプロパンカルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]−２−メチル−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]−２−(３−シクロペンチル−ウレイド)−２−メチル−プロピオンアミド；
(Ｓ)−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｒ)−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]−２−(３−シクロヘキシル−ウレイド)−２−メチル−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
２−(３−シクロヘキシル−ウレイド)−Ｎ−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド；
２−(３−シクロペンチル−ウレイド)−Ｎ−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド；
(Ｓ)−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオンアミド；
２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−Ｎ−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド；
[１,４]オキサゼパン−４−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｒ)−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
オキサゾール−４−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
[１,４]オキサゼパン−４−カルボン酸 {１−メチル−１−[５−(４−メチル−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−エチル}−アミド；
オキサゾール−５−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド；
(Ｓ)−１−(ピリジン−２−カルボニル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]−アミド；
(Ｒ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｓ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｒ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｒ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−メチル−１−[５−(４−メチル−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−エチル}−アミド；
(Ｓ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−メチル−１−[５−(４−メチル−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−エチル}−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
２−オキサ−７−アザ−スピロ[３.５]ノナン−７−カルボン酸 {１−メチル−１−[５−(４−メチル−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−エチル}−アミド；
１−メトキシメチル−シクロプロパンカルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
Ｎ−{１−[５−ベンジル−１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
４−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｓ)−１−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｒ)−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｒ)−１−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｓ)−１−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
ピリミジン−４−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
ピリミジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド；
(Ｓ)−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(４−フルオロ−フェニル)−５−プロピル−チアゾール−２−イル]−アミド；
(Ｓ)−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イル]−アミド；
Ｎ−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]−２−(３,３−ジメチル−２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル)−イソブチルアミド；
またはその薬学的に許容される誘導体。
選択的放棄
或る式(Ｉ)の化合物は、本発明と関連しない種々の目的において、当技術分野で既知である。従って、所望により、下記の化合物を本発明の特定の態様から放棄する。
・付表Ａに記載された化合物
・WO 2004/033439に開示された化合物、例えばWO 2004/033439の表１−３の化合物。一つの態様において、式(Ａ)：
Figure 2011528016
 [式中、Ａ２は、所望により置換された
Figure 2011528016
 であり；
他の全ての基は、Ｒ４がＲ１と一体となって１個の基を形成しないことを除いて、式(Ｉ)に定義された通りである。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、放棄される。
・WO 2004/033434に開示された化合物、例えばWO 2004/033434の表１−３の化合物。一つの態様において、式(Ｂ)：
Figure 2011528016
 [式中、Ａ３は、所望により置換された、
Figure 2011528016
 であるか、またはそのビス縮合ベンゼン誘導体であり；
他の全ての基は、Ｒ４がＲ１と一体となって１個の基を形成しないことを除いて、式(Ｉ)に定義された通りである。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、放棄される。
・WO 01/74783に開示された化合物、例えばWO 01/74783に開示された式(Ｉ)の化合物。一つの態様において、Ｒ１およびＲ５が一体となって１個の基を形成し、ｒ＝０であり、Ｒ３が所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニルまたはＣ３−１０ヘテロシクロアルケニルである本発明の式(Ｉ)の化合物は、放棄される。
・US 2006/0069082に開示された化合物、例えばUS 2006/0069082に開示された式(Ｉ)の化合物。一つの態様において、Ｒ３が
Figure 2011528016
 である本発明の式(Ｉ)の化合物は放棄される。
・WO 03/10141に開示された化合物。例えばWO 03/10141に開示された式(Ｉ)の化合物。一つの態様において、Ｒ３が所望により置換された２個以上の環窒素原子を含む９員のヘテロアリール基である本発明の式(Ｉ)の化合物は放棄される。
式(Ｉ)〜(IV)の化合物などおよびその誘導体
本明細書で用いられるとき、用語“本発明の化合物”および“式(Ｉ)の化合物”などは、その薬学的に許容される誘導体および多形、異性体およびその同位体標識された変体を含む。さらに、用語“本発明の化合物”および“式(Ｉ)の化合物”などは、式(II)、(III)および(IV)の化合物、ならびに本明細書に開示されたその態様を含む。
薬学的に許容される誘導体
用語“薬学的に許容される誘導体”は、式(Ｉ)の化合物の何れかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの何れも含む。一つの態様において、薬学的に許容される誘導体は、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物である。
薬学的に許容される塩
用語“薬学的に許容される塩”は、無機酸または有機酸および無機塩基または有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から製造される塩を含む。
塩基性基、例えばアミノ基を含む式(Ｉ)の化合物は、酸と、薬学的に許容される塩を形成することができる。一つの態様において、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えばハロゲン化水素酸(例えば塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸)、硫酸、硝酸、およびリン酸の塩を含み、これらに限定されない。一つの態様において、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、有機酸、例えば脂肪族性または芳香族性の、カルボン酸およびスルホン酸の有機酸のクラスの塩であり、その酸の例は、脂肪族モノカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸または酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸；芳香族カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、フェニル酢酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸；芳香族ヒドロキシル酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸を含み、これらに限定されない。式(Ｉ)の化合物の他の薬学的に許容される酸付加塩は、グリコール酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アントラニル酸、サリチル酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸(algenic acid)、およびガラクツロン酸の塩を含み、これらに限定されない。
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物は、塩基と、薬学的に許容される塩を形成することができる。一つの態様において、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩基塩は、金属塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩)および亜鉛塩またはアルミニウム塩を含み、これらに限定されない。一つの態様において、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩基塩は、アンモニア、または薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環塩基、例えばエタノールアミン類(例えばジエタノールアミン)、ベンジルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、アミノ酸(例えばリジン)またはピリジンと形成される塩を含み、これらに限定されない。
酸および塩基のヘミ塩(hemisalt)、例えばヘミ硫酸塩もまた形成され得る。
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の方法によって製造され得る。
薬学的に許容される塩のレビューについては、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。
溶媒和物および水和物
本発明の化合物は、非溶媒和物形および溶媒和物形の双方で存在し得る。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物および１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば水またはＣ１−６アルコール、例えばエタノールを含む分子複合体を含む。用語“水和物”は、溶媒が水である“溶媒和物”を意味する。
プロドラッグ
本発明は、式(Ｉ)の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、in vivoで投与されたとき、式(Ｉ)の化合物に変換され得る式(Ｉ)の化合物の誘導体である(それ自身、薬理学的活性が僅かであっても、全くなくてもよい)。
プロドラッグは、例えば、式(Ｉ)の化合物中に存在する官能基を、in vivoで代謝されて式(Ｉ)の化合物を形成する適切な部分に置き換えることによって製造され得る。プロドラッグの設計は、Bundgaard, Design of Prodrugs 1985 (Elsevier), The Practice of Medicinal Chemistry 2003, 2nd Ed, 561-585 and Leinweber, Drug Metab. Res. 1987, 18: 379で論じられている通り、当技術分野で周知である。
式(Ｉ)の化合物のプロドラッグの例は、式(Ｉ)の化合物のエステルやアミドである。例えば、式(Ｉ)の化合物がカルボン酸基(−ＣＯＯＨ)を含むとき、カルボン酸基の水素原子は、エステルを形成するために置き換えられ得る(例えば水素原子はＣ１−６アルキルに置き換えられ得る)。式(Ｉ)の化合物がアルコール基(−ＯＨ)を含むとき、アルコール基の水素原子は、エステルを形成するために置き換えられ得る(例えば水素原子は−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルによって置き換えられ得る)。式(Ｉ)の化合物が第１級または第２級アミノ基を含むとき、アミノ基の１個以上の水素原子は、アミドを形成するために置き換えられ得る(例えば１個以上の水素原子は−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルによって置き換えられ得る)。
多形および結晶形
本発明の化合物は、非晶質から結晶形までの固体状態で存在し得る。全てのこのような固体形態は、本発明に包含される。
異性体の形態
本発明の化合物は、ｃｉｓ型およびｔｒａｎｓ型、Ｅ体およびＺ体、Ｒ体、Ｓ体およびメソ体、ケト型およびエノール型を含み、これらに限定されない１個以上の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体の形態が存在し得る。全てのこのような異性体の形態は、本発明に含まれる。異性体の形態は、異性体として純粋な形態または富化した形態、ならびに異性体混合物(例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物)であり得る。
従って、本発明は、
・式(Ｉ)の化合物の立体異性体混合物；
・式(Ｉ)の化合物のジアステレオマーとして富化したまたはジアステレオマーとして純粋な異性体；または
・式(Ｉ)の化合物のエナンチオマーとして富化したまたはエナンチオマーとして純粋な異性体；
を提供する。
適切な場合には、異性体は、既知の方法(例えばクロマトグラフィー法および再結晶法)の応用または適合によって、その混合物から分離され得る。適切な場合には、異性体は、既知の方法(例えば不斉合成)の応用または適合によって製造され得る。
同位体標識
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然で見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている、薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。
本発明の化合物に含まれる適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および、硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。特定の同位体標識された式(Ｉ)の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布の研究において有用である。放射性同位体である３Ｈおよび１４Ｃは、組み込み易さおよび検出手段の容易さの点で、この目的において、特に有用である。
陽子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質の受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)において有用であり得る。
同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般的に、当業者に既知の慣用の方法によって、または、先に用いられた標識されていない反応剤の代わりに適切な同位体標識された反応剤を用いて本明細書に記載された工程と類似の工程によって製造され得る。
疾患および状態の処置
式(Ｉ)の化合物は、ＤＧＡＴ１の阻害剤であることが見出された。
本発明は、治療に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供する。本発明は、さらに、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。本発明はまた、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態を処置する医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。本発明はまた、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態の処置に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供する。
本発明はまた、ＤＧＡＴ１と式(Ｉ)の化合物の結晶を提供する。このような結晶は、ＤＧＡＴ１阻害のＸ線回折の研究に用いられ、例えばさらなるＤＧＡＴ１阻害剤の合理的な設計を助けるための原子構造情報を提供し得る。
本発明の化合物のＤＧＡＴ１阻害活性は、本明細書に開示されたＤＧＡＴ１アッセイによって証明され得る(“ＤＧＡＴ１阻害アッセイ”を参照のこと)。好ましい本発明の化合物は、ＤＧＡＴ１阻害アッセイにおいて、＜１００μＭ、一つの態様において＜１０μＭ、他の態様において＜１μＭ、他の態様において＜１００ｎＭ、および他の態様において＜１０ｎＭのＩＣ５０を有する。
ＤＧＡＴ１が介在する疾患および状態
本発明は、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態の処置に有用である。ＤＧＡＴ１が介在する疾患および状態は、次に掲げるものを含む：代謝障害、例えば肥満、糖尿病(例えばII型糖尿病)、神経性食欲不振症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インシュリン抵抗性、耐糖性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎および非アルコール性脂肪性肝疾患；心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再灌流傷害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄；新生物疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、および内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、他の消化器の癌(例えば食道癌および膵臓癌)、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌；皮膚科的状態、例えば尋常性ざ瘡。
一つの態様において、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態は、耐糖能障害(ＩＧＴ)、II型糖尿病または肥満である。
本明細書で用いられるとき、患者が、
・肥満度指数(ＢＭＩ)、すなわち患者の体重(kg)を患者の身長(m)の２乗で割ったものが３０以上；
・絶対胴囲が男性で＞１０２cmまたは女性で＞８８cm；
・胴囲−腰囲比が男性で＞０.９または女性で＞０.８５；または
・体脂肪率が男性で＞２５％または女性で＞３０％；
の少なくとも１つを示すならば、患者は“肥満”であるとする。
本明細書で用いられるとき、患者が、世界保健機関の糖尿病診断基準(Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006)を満たすならば、すなわち患者が、
・空腹時血糖が≧７.０mmol/l(１２６mg/dl)；または
・７５ｇの経口ブドウ糖負荷２時間後の静脈血糖が≧１１.１mmol/l(２００mg/dl)；
の少なくとも１つを示すならば、患者は、“II型糖尿病”に罹患しているとする。
本明細書で用いられるとき、患者が、世界保健機関のＩＧＴ診断基準(Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006)を満たすならば、すなわち患者が、
・空腹時血糖が＜７.０mmol/l(１２６mg/dl)；および
・７５ｇの経口ブドウ糖負荷２時間後の静脈血糖が≧７.８および＜１１.１mmol/l(２００mg/dl)；
の双方を示すならば、患者は、“ＩＧＴ”に罹患しているとする。
また、他の局面において、本発明は、食欲低下剤として有用である。
治療の定義
本明細書で用いられるとき、“処置”は、治療的および予防的処置を含む。本明細書で用いられるとき、“患者”は、処置を必要とする動物、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
本発明の化合物の投与量は、本化合物または誘導体が疾患または状態の処置に用いられる時は治療有効量、および、本化合物または誘導体が疾患または状態の予防に用いられる時は予防有効量であるべきである。
本明細書で用いられる用語“治療有効量”は、標的とされる疾患または状態を処置するまたは寛解させるのに必要な化合物の量を言う。本明細書で用いられる用語“予防有効量”は、標的とされる疾患または状態を予防するのに必要な化合物の量を言う。正確な投与量は、一般的に、投与時の患者の状態に依存する。投与量を決定する際に考慮され得る因子は、患者の疾病状態の重症度、患者の全般的な健康、年齢、体重、性別、食事、時間、頻度および投与経路、薬物の組み合わせ、過敏反応および患者の耐容性または治療に対する応答を含む。精密な量は通常の試験によって決定され得るが、最終的に臨床医の判断で為され得る。一般的に、有効量は、０.０１mg/kg/日(患者の体重と比較した薬物の重量)から１０００mg/kg/日、例えば１mg/kg/日から１００mg/kg/日である。組成物は、患者に個々に投与されても、他の薬剤、薬物またはホルモンと組み合わせて投与されてもよい。
投与および製剤
全般
薬学的使用において、本発明の化合物は、医薬として、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道(エアゾール)、経口、鼻腔内、直腸、膣および局所の投与(頬側および舌下を含む)を含む、経腸または非経腸の経路による医薬として投与され得る。提案される適応症の処置に最も適切な投与形態および投与経路を選択するために、式(Ｉ)の化合物は、その生物薬剤学的性質について、例えば溶解度および溶液安定性(ｐＨに対して)、透過性などについて評価されるべきである。
本発明の化合物は、結晶性または非晶質の製剤として投与され得る。本発明の化合物は、単独で、または１種以上の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種以上の他の薬物と組み合わせて(またはその何れかの組み合わせとして)、投与され得る。一般的に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を伴う製剤として投与される。用語“賦形剤”は、製剤に機能性(例えば薬物放出速度制御)を与えるおよび／または機能性を与えない(例えば加工助剤または希釈剤)、本発明の化合物以外の何れかの成分を含む。賦形剤の選択は、特定の投与経路、溶解度や安定性への賦形剤の影響、および投与形の性質などの因子に大きく依存する。
典型的な薬学的に許容される賦形剤は、
・希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
・滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；
・結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；
・崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物；および／または
・吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および／または甘味料；
を含む。
薬学的に許容される賦形剤の徹底的な議論は、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2000, 20th edition (ISBN: 0683306472)において得られる。
それ故に、一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
経口投与
本発明の化合物は、経口で投与され得る。経口投与は、本化合物が消化器に入るように嚥下すること、および、本化合物が口から血流に直接入る頬側、舌、または舌下の投与を含む。
経口投与に適当な組成物は、固形プラグ、固形微粒子剤、半固体および液体(多相系または分散系を含む)を含み、例えば錠剤；多粒子またはナノ粒子を含む硬または軟カプセル、液体(例えば水溶液)、エマルジョンまたは粉剤；ロゼンジ(液体充填剤を含む)；咀嚼剤；ゲル；即時分散投与形；フィルム；膣坐剤(ovule)；スプレー剤；および頬側／粘膜付着性パッチを含む。
経口投与に適当な製剤は、即時放出で、または、化合物の治療効果を最適化するように、放出プロファイルが遅延され得る、パルス状であり得る、制御され得る、持続され得るまたは遅延され且つ持続され得る、または修飾され得る速度持続で、式(Ｉ)の化合物を送達するよう設計され得る。化合物を速度持続で送達する手段は、当技術分野で既知であり、化合物と共に製剤化してその放出を制御し得る遅延放出ポリマーを含む。
速度持続性ポリマーの例は、拡散または拡散とポリマー浸食の組み合わせによって化合物を放出するために用いられ得る崩壊可能なおよび崩壊可能でないポリマーを含む。速度持続性ポリマーの例は、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールを含む。
液体製剤(多相系および分散系を含む)は、エマルジョン、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルを含む。このような製剤は、軟または硬カプセル(例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる)中の充填剤として提供されてもよく、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または、適当な油脂、および１種以上の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェ剤から再構成することによって調製され得る。
本発明の化合物はまた、即時溶解性、即時崩壊性投与形、例えばLiang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11(6): 981-986に記載されたもので用いられ得る。
錠剤の製剤は、H. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 1980, vol. 1 (Marcel Dekker, New York)で論じられている。
非経腸投与
本発明の化合物は、非経腸で投与され得る。
本発明の化合物は、血流に、皮下組織に、筋肉に、または内臓に直接投与され得る。投与に適当な手段は、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、室内(intraventricular)、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下の投与を含む。投与に適当なデバイスは、有針(マイクロニードルを含む)の注射器、針のない注射器、および点滴を含む。
非経腸製剤は、典型的には水性または油性溶液である。溶液が水性であるとき、賦形剤は、例えば糖類(ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールなどを含み、これらに限定されない)、塩類、炭水化物および緩衝剤(好ましくは３から９のｐＨ)であり、幾つかの適用において、それらは、滅菌処理された非水性溶液として、または適当なビークル、例えば滅菌処理されたパイロジェンのない水(ＷＦＩ)と共に用いられる乾燥した形態として、より適切に製剤化され得る。
非経腸製剤は、崩壊可能なポリマー、例えばポリエステル(すなわちポリ乳糖、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート)、ポリオルトエステルおよびポリ無水物から誘導されるインプラントを含み得る。これらの製剤は、外科的切開を介して、皮下組織、筋肉組織または特定の臓器に直接投与され得る。
例えば凍結乾燥法による、滅菌条件下での非経腸製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製剤法を用いて容易に達成され得る。
非経腸溶液の製造に用いられる式(Ｉ)の化合物の溶解度は、適切な製剤化法の使用、例えば共溶媒および／または溶解度増加剤、例えば界面活性剤、ミセル構造物およびシクロデキストリンの混合によって増大させ得る。
吸入および経鼻投与
本発明の化合物は、経鼻で、または吸入によって、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末形態で(単独で、混合物として、例えば乳糖との乾燥混合物で、または混合成分粒子として、例えばリン脂質、例えばホスファチジルコリンと混合した混合成分粒子として)、あるいは、適当な噴射剤、例えば１,１,１,２−テトラフルオロエタンまたは１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンを使用するまたは使用しない加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは電気流体力学を用いて微細な霧を生じ得るアトマイザー)またはネブライザーからエアゾールスプレーとして、または、点鼻剤として、投与され得る。経鼻使用のために、粉剤は、生体付着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール、または、有効成分の分散化、可溶化もしくは延長放出に適当な別の薬物、溶媒としての噴射剤(複数種類の場合を含む)、および、所望により界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
乾燥粉末または懸濁製剤を使用する前に、薬物製品は、吸入による送達に適当なサイズ(典型的には５ミクロン未満)に微細化される。これは、適切な粉砕法によって、例えばスパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、超臨界流体処理によるナノ粒子形成、高圧均質化またはスプレー乾燥によって達成され得る。
噴射吸入器(inhaler)または吸気吸入器(insufflator)に使用するためのカプセル(例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる)、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適当な粉末基剤、例えば乳糖または澱粉、および性能修飾剤、例えばＬ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含むよう製剤化され得る。乳糖は無水であっても一水和物であってもよく、好ましくは後者である。他の適当な賦形剤は、デキストラン、ブドウ糖、麦芽糖、ソルビトール、キシリトール、果糖、ショ糖およびトレハロースを含む。
吸入投与／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または修飾放出のために、例えばＰＧＬＡを用いて製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延放出、持続性放出、パルス状放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出を含む。
経皮投与
経皮適用に適当な組成物は、担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。好都合な担体は、宿主の皮膚への通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。典型的には、経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により制御され予め定められた速度で長時間かけて宿主の皮膚に本化合物を送達するための速度制御障壁、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含むバンデージの形態である。
組み合わせ治療
式(Ｉ)の化合物は、単独で投与しても、他の治療薬(すなわち式(Ｉ)の化合物と異なる薬物)と組み合わせて投与されてもよい。好ましくは、本発明の化合物と他の治療薬は、治療有効量で投与される。
本発明の化合物は、他の治療薬と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。本発明の化合物は、同じ投与経路または異なる投与経路によって別個に、または同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。
一つの態様において、本発明は、治療において、同時に、別個にまたは連続して使用するための組み合わされた製剤として、式(Ｉ)の化合物と他の治療薬を含む製品を提供する。一つの態様において、治療は、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態の処置である。組み合わされた製剤として提供される製品は、式(Ｉ)の化合物と他の治療薬を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または、例えば１個のキットの形態において、式(Ｉ)の化合物と他の治療薬を別個の形態で含むものを含む。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物と他の治療薬を含む医薬組成物を提供する。所望により、該医薬組成物は、上記の“投与および製剤”で記載した薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
一つの態様において、本発明は、少なくとも１個が式(Ｉ)の化合物を含む、２個以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一つの態様において、キットは、別個に複数の組成物を保持するための手段を含み、例えば容器、分割された瓶、または分割されたホイルパックなどである。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装のために典型的に用いられるブリスターパックである。
本発明のキットは、例えば経口用および非経腸用の異なる投与形を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または組成物を互いにタイトレーションするために用いられ得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的には、投与のための説明書を含む。
本発明の組み合わせ治療において、本発明の化合物と他の治療薬は、同一のまたは異なる製造者によって製造および／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物と他の治療薬は、(i)該組み合わせ製品を医師に渡す前に(例えば本発明の化合物と他の治療薬を含むキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身による(または医師の指示の下で)；(iii)患者自身の、例えば本発明の化合物と他の治療薬の連続投与での、組み合わせ治療に一緒に用いられ得る。
従って、本発明は、他の治療薬と共に投与するために製造された、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態を処置する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物と共に投与するために製造された、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態を処置する医薬の製造における他の治療薬の使用を提供する。
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物が他の治療薬と共に投与するために製造されている、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供する。本発明の化合物はまた、他の治療薬が式(Ｉ)の化合物と共に投与するために製造されている、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための他の治療薬を提供する。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物が他の治療薬と共に投与される、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための、式(Ｉ)の化合物を提供する。本発明はまた、他の治療薬が式(Ｉ)の化合物と共に投与される、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための、他の治療薬を提供する。
本発明はまた、患者が予め(例えば２４時間以内に)他の治療薬で処置されている、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態を処置する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。本発明はまた、患者が予め(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている、ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態を処置する医薬の製造における、他の治療薬の使用を提供する。
一つの態様において、他の治療薬は、次に示すものから選択される：
・抗糖尿病剤、例えばインシュリン、インシュリン誘導体およびインシュリン模倣剤；インシュリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア類、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリール；インシュリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチニド類(meglitinide)、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばPTP-112；コレステリルエステル転送タンパク質(ＣＥＴＰ)阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＧＳＫ３(グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445；ＲＸＲリガンド、例えばGW-0791およびAGN-194204；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT-1095；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばBAY R3401；ビグアナイド類、例えばメトホルミン；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ、例えばExendin-4およびＧＬＰ−１模倣剤；およびＤＰＰＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばビルダグリプチン；
・脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレン合成酵素阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート類；ニコチン酸およびアスピリン；
・抗肥満剤、例えばオルリスタットまたはリモナバント；
・抗高血圧剤、例えばループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラト、サムパトリラト(sampatrilat)およびファシドトリル；アンジオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばジテキレン(ditekiren)、ザンキレン(zankiren)、テルラキレン(terlakiren)、アリスキレン、RO 66-1132およびRO-66-1168；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤(inotropic agent)、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロン合成酵素阻害剤；
・ペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体のアゴニスト、例えばフェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、BMS-298585、L-796449、特許明細書WO 2004/103995に具体的に挙げられた化合物、すなわち実施例１から３５の化合物、または請求項２１に具体的に挙げられた化合物、または特許明細書WO 03/043985に具体的に記載された化合物、すなわち実施例１から７の化合物、または、請求項１９に具体的に挙げられた化合物、特に(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその塩；および
・Expert Opin Investig Drugs 2003, 12(4): 623-633, figures 1から7に記載された具体的な抗糖尿病化合物。
一般的な製造方法
本発明の化合物の具体的な製造方法は、下記の実施例に詳細に開示されている。
一般的に、式(Ｉ)の化合物は、下記の反応スキームによって製造され得る。
スキーム１において、式(３)の化合物は、カルボン酸(１)およびアミノエステル(２)をアミド結合形成させ、続いてエステル加水分解することによって得られる。次いで、式(５)の化合物は、アシルアミノ酸(３)および芳香族アミン(４)から、アミド結合形成によって得られる。アミド結合形成の条件は、適当な溶媒、例えばＤＭＦ(これに限定されない)中の、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＴを含み、これに限定されない。エステル加水分解の条件は、適当な溶媒、例えばＴＨＦ／水(これに限定されない)中のＬｉＯＨを含み、これに限定されない。
スキーム１
Figure 2011528016
スキーム２において、式(７)の化合物は、Ｎ−保護アミノ酸(ＰＧ＝保護基)(Ｘ＝ＯＨ)(６)またはアミノ酸塩化物の塩酸塩(Ｒ３＝Ｈ, Ｘ＝Ｃｌ)(６)、および芳香族アミン(４)を結合させ、標準的な脱保護条件でＰＧ基を除去することによって得られる。スキーム１に記載されたアミド結合形成のための標準的な条件によって、化合物(７)を、カルボン酸(Ｘ＝ＯＨ)(９)または酸塩化物(Ｘ＝Ｃｌ)(９)とカップリングさせ、式(１０)の化合物を提供する。スルホンアミド結合形成のための標準的な条件、例えば適当な溶媒、例えばジクロロメタン(これに限定されない)中のＥｔ３Ｎ(これに限定されない)によって、化合物(７)を塩化スルホニル(１１)とカップリングさせ、式(１２)の化合物を提供する。尿素結合形成のための標準的な条件によって、適当な溶媒、例えばジクロロメタン(これに限定されない)中で、化合物(７)をイソシアネート(１３)とカップリングさせ、式(１５)の化合物を提供する。あるいは、式(１５)の化合物は、アミン(７)から、適当な溶媒、例えばジクロロメタン／水(これに限定されない)中の反応剤、例えばトリホスゲン／Ｋ２ＣＯ３(これに限定されない)を用いて、イソシアネート形成によって化合物(８)を得て、続いて、適当な溶媒、例えばピリジン(これに限定されない)中で、アミン(１４)をイソシアネート(８)に付加することによって得られる。
スキーム２
Figure 2011528016
スキーム３において、式(１７)の化合物は、Ｎ−保護アミノ酸(ＰＧ＝保護基)(１６)および芳香族アミン(４)を結合させ、続いてＰＧ基を標準的な脱保護条件によって除去して得られる。スキーム１に記載されたアミド結合形成のための標準的な条件によって、化合物(１７)をカルボン酸(Ｘ＝ＯＨ)(９)または酸塩化物(Ｘ＝Ｃｌ)(９)とカップリングさせ、式(１８)の化合物を提供する。標準的な尿素結合形成条件によって、適当な溶媒、例えばジクロロメタン(これに限定されない)中で、化合物(１７)をイソシアネート(１０)とカップリングさせ、式(１９)の化合物を提供する。
スキーム３
Figure 2011528016
スキーム４において、芳香族アミンとのβ−ラクタム形成の一般的な方法についての文献の手順に従って[Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1141]、式(２１)の化合物は、ラクトン(２０)および芳香族アミン(４)を結合させて得られる。ラクタム(２１)のＴＦＡによる脱保護により、アミン(２２)が提供される。スキーム１に記載されたアミド結合形成のための標準的な条件によって、化合物(２２)をカルボン酸(Ｘ＝ＯＨ)(９)または酸塩化物(Ｘ＝Ｃｌ)(９)とカップリングさせ、式(２３)の化合物を提供する。スキーム１に記載された尿素結合形成のための標準的な条件によって、アミン(２２)から式(２４)の化合物が得られる。
スキーム４
Figure 2011528016
式(Ｉ)の化合物は、周知の方法によって、他の式(Ｉ)の化合物から製造され得る。
化学的な基
ハロ
用語“ハロゲン”(または“ハロ”)は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルなど
用語“アルキル”、“アルキレン”、“アルケニル”または“アルキニル”は、直鎖および分枝鎖の非環式形態の双方を指すために、本明細書で用いられる。その環状類似基は、シクロアルキルなどと言われる。
用語“アルキル”は、一価の直鎖または分枝鎖の飽和非環状炭化水素基を含む。一つの態様において、アルキルは、Ｃ１−１０アルキルであり、他の態様においてＣ１−６アルキルであり、他の態様においてＣ１−４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチル基である。
用語“シクロアルキル”は、一価の飽和環状炭化水素基を含む。一つの態様において、シクロアルキルは、Ｃ３−１０シクロアルキルであり、他の態様において、Ｃ３−６シクロアルキル、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−を意味する。
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、一価の直鎖または分枝鎖の不飽和非環状炭化水素基を含み、一つの態様において、炭素−炭素三重結合を有しない。一つの態様において、アルケニルは、Ｃ２−１０アルケニルであり、他の態様においてＣ２−６アルケニルであり、他の態様においてＣ２−４アルケニルである。
用語“シクロアルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、一価の、部分的に不飽和環状炭化水素基を含み、一つの態様において、炭素−炭素三重結合を有しない。一つの態様において、シクロアルケニルは、Ｃ３−１０シクロアルケニルであり、他の態様においてＣ５−１０シクロアルケニルであり、例えばシクロヘキセニルまたはベンゾシクロヘキシルである。
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、一価の直鎖または分枝鎖の不飽和の非環状炭化水素基を含み、一つの態様において、炭素−炭素二重結合を有さない。一つの態様において、アルキニルは、Ｃ２−１０アルキニルであり、他の態様においてＣ２−６アルキニルであり、他の態様においてＣ２−４アルキニルである。
用語“アルキレン”は、二価の直鎖または分枝鎖の飽和の非環状炭化水素基を含む。一つの態様において、アルキレンは、Ｃ１−１０アルキレンであり、他の態様においてＣ１−６アルキレンであり、他の態様において、Ｃ１−４アルキレン、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレンまたはｔ−ブチレン基である。
用語“アルケニレン”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、二価の直鎖または分枝鎖の不飽和の非環状炭化水素基を含み、一つの態様において、炭素−炭素三重結合を有さない。一つの態様において、アルケニレンは、Ｃ２−１０アルケニレンであり、他の態様においてＣ２−６アルケニレンであり、他の態様においてＣ２−４アルケニレンである。
ヘテロアルキルなど
用語“ヘテロアルキル”は、３個までの炭素原子、一つの態様において２個までの炭素原子、他の態様において１個の炭素原子が、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮに置き換えられているアルキル基(ただし、少なくとも１個のアルキル炭素原子が残っている。)を含む。ヘテロアルキル基は、Ｃで結合していてもヘテロ原子で結合していてもよく、すなわち、それは、分子の残りの構造に、炭素原子を介して結合してもＯ、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮを介して結合してもよい。
用語“ヘテロシクロアルキル”は、３個までの炭素原子、一つの態様において２個までの炭素原子、他の態様において１個の炭素原子が、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮに置き換えられているシクロアルキル基(ただし、少なくとも１個のシクロアルキル炭素原子が残っている。)を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、オキシラニル、チアラニル(thiaranyl)、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル(thiatanyl)、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１,４−ジオキサニル、１,４−オキサチアニル、モルホリニル、１,４−ジチアニル、ピペラジニル、１,４−アザチアニル(azathianyl)、オキセパニル、チエパニル(thiepanyl)、アゼパニル、１,４−ジオキセパニル、１,４−オキサチエパニル(oxathiepanyl)、１,４−オキサアゼパニル、１,４−ジチエパニル(dithiepanyl)、１,４−チエアゼパニル(thieazepanyl)および１,４−ジアゼパニルを含む。ヘテロシクロアルキル基は、Ｃで結合していてもＮで結合していてもよく、すなわち、それは、分子の残りの構造に、炭素原子を介して結合しても窒素原子を介して結合してもよい。
用語“ヘテロアルケニル”は、３個までの炭素原子、一つの態様において２個までの炭素原子、他の態様において１個の炭素原子が、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮに置き換えられているアルケニル基(ただし、少なくとも１個のアルケニル炭素原子が残っている。)を含む。ヘテロアルケニル基は、Ｃで結合していてもヘテロ原子で結合していてもよく、すなわち、それは、分子の残りの構造に、炭素原子を介して結合しても、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮを介して結合してもよい。
用語“ヘテロシクロアルケニル”は、３個までの炭素原子、一つの態様において２個までの炭素原子、他の態様において１個の炭素原子が、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮに置き換えられているシクロアルケニル基(ただし、少なくとも１個のシクロアルケニル炭素原子が残っている。)を含む。ヘテロシクロアルケニル基の例は、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５−６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニルおよび１,２,５,６−テトラヒドロピリジニルを含む。ヘテロシクロアルケニル基はＣで結合していてもＮで結合していてもよく、すなわち、それは、分子の残りの構造に、炭素原子を介して結合しても窒素原子を介して結合してもよい。
用語“ヘテロアルキニル”は、３個までの炭素原子、一つの態様において２個までの炭素原子、他の態様において１個の炭素原子が、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮに置き換えられているアルキニル基(ただし、少なくとも１個のアルキニル炭素原子が残っている。)を含む。ヘテロアルキニル基は、Ｃで結合していてもヘテロ原子で結合していてもよく、すなわち、それは、分子の残りの構造に、炭素原子を介して結合しても、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮを介して結合してもよい。
用語“ヘテロアルキレン”は、３個までの炭素原子、一つの態様において２個までの炭素原子、他の態様において１個の炭素原子が、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮに置き換えられているアルキレン基(ただし、少なくとも１個のアルキレン炭素原子が残っている。)を含む。
用語“ヘテロアルケニレン”は、３個までの炭素原子、一つの態様において２個までの炭素原子、他の態様において１個の炭素原子が、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮに置き換えられているアルケニレン基(ただし、少なくとも１個のアルケニレン炭素原子が残っている。)を含む。
アリール
用語“アリール”は、一価の芳香族環状炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチル(例えば１−ナフチルまたは２−ナフチル)を含む。一般的に、アリール基は、単環式または多環式縮合環芳香族基であり得る。好ましいアリールは、Ｃ６−Ｃ１４アリールである。
アリール基の他の例は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インデン、ナフタレン、オバレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレンおよびルビセンの一価の誘導体である。
用語“アリールアルキル”は、アリール基で置換されたアルキル、例えばベンジルを意味する。
ヘテロアリール
用語“ヘテロアリール”は、さらにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＲＮ(ここで、ＲＮは、下記に定義したものである。(一つの態様において、Ｈであるか、またはアルキル(例えばＣ１−６アルキル)である。))から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む一価のヘテロ芳香族環状炭化水素基を含む。
一般的に、ヘテロアリール基は、単環式であっても多環式(例えば二環式)縮合環ヘテロ芳香族基であってもよい。一つの態様において、ヘテロアリール基は、５〜１３個の環員(好ましくは５〜１０個の環員)を含み、かつＯ、Ｓ、ＮおよびＮＲＮから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む。一つの態様において、ヘテロアリール基は、５員、６員、９員または１０員の、例えば５員の単環式、６員の単環式、９員の縮合環二環式または１０員の縮合環二環式であってもよい。
単環式ヘテロ芳香族基は、５〜６個の環員を含み、かつＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基を含む。
一つの態様において、５員の単環式ヘテロアリール基は、−ＮＲＮ−基、−Ｏ−原子または−Ｓ−原子である１個の環員を含み、かつ所望により＝Ｎ−原子である１〜３個の環員(例えば１個または２個の環員)を含む(ここで、５個の環員の残りは炭素原子である。)。
５員の単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリアジニルおよびテトラゾリルである。
６員の単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。
一つの態様において、６員の単環式ヘテロアリール基は、＝Ｎ−原子である１または２個の環員を含む(ここで、６個の環員の残りは炭素原子である。)。
二環式ヘテロ芳香族基は、９〜１３個の環員を含み、かつ、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲＮから選択される１個、２個、３個、４個以上のヘテロ原子を含む、縮合環ヘテロ芳香族基を含む。
一つの態様において、９員の二環式ヘテロアリール基は、−ＮＲＮ−基、−Ｏ−原子または−Ｓ−原子である１個の環員、および、所望により、＝Ｎ−原子である１〜３個の環員(例えば１個または２個の環員)を含む(ここで、９個の環員の残りは炭素原子である。)。
９員の縮合環二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル(indolininyl)、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,２−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニルおよびイミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジニルである。
一つの態様において、１０員の二環式ヘテロアリール基は、＝Ｎ−原子である１〜３個の環員を含む(ここで、１０個の環員の残りは炭素原子である)。
１０員の縮合環二環式ヘテロアリール基の例は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１,６−ナフチリジニル、１,７−ナフチリジニル、１,８−ナフチリジニル、１,５−ナフチリジニル、２,６−ナフチリジニル、２,７−ナフチリジニル、ピリド[３,２−ｄ]ピリミジニル、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリド[３,４−ｂ]ピラジニル、ピリミド[５,４−ｄ]ピリミジニル、ピラジノ[２,３−ｂ]ピラジニルおよびピリミド[４,５−ｄ]ピリミジニルである。
用語“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキルを意味する。
全般
明示的に他の方法で示さない限り、基の組み合わせが、１つの部分として、例えばアリールアルキルとして本明細書で言及されるとき、最後に記載された基が、その部分を分子の残りに結合させる原子を含む。
Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮによって置き換えられたアルキル基または他の基の炭素原子について言及するとき、意図されるものは、次に示すものである：
Figure 2011528016
 が、
Figure 2011528016
 によって置き換えられている；
−ＣＨ＝が−Ｎ＝によって置き換えられている；
≡Ｃ−Ｈが≡Ｎによって置き換えられている；または
−ＣＨ２−が、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｑ−または−ＮＲＮ−によって置き換えられている。
ここで、ＲＮは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｓ(Ｏ)ｑ−アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｑ−アリールまたは−Ｓ(Ｏ)ｑ−ヘテロアリールである。ＲＮは、好ましくは、Ｈ、アルキル(例えばＣ１−６アルキル)またはシクロアルキル(例えばＣ３−６シクロアルキル)である；
ｑは、独立して、０、１または２である。一つの態様において、ｑは、０である。
説明のために、上で記載したヘテロ原子含有基(例えばヘテロアルキルなど)に関して、炭素原子の数が示されている場合、例えばＣ３−６ヘテロアルキルの場合、意図されているものは、３〜６個の鎖の炭素原子のうち１個以上がＯ、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮによって置き換えられているＣ３−６アルキルに基づく基である。従って、Ｃ３−６ヘテロアルキル基は、例えば、３〜６個より少ない鎖の炭素原子を含む。
置換
本発明の化合物の基(例えばアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールヘテロアルキル基など)は、置換されていても置換されていなくてもよく、一つの態様において置換されていない。典型的には、置換は、水素原子を１個の置換基で置き換えることまたは＝Ｏによる置換の場合は２個の水素原子を置き換えることを含む。
置換されているとき、一般的に、各基に、１個から５個の置換基、一つの態様において１個から３個の置換基、一つの態様において１個または２個の置換基、一つの態様において１個の置換基が存在する。
一つの態様において、置換基(複数を含む)は、独立して、Ｓｕｂ１またはＳｕｂ２(一つの態様において、Ｓｕｂ２)であり、
ここで、Ｓｕｂ１は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋(Ｒｓ)２Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｓ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲｓ、−ＳＯ２Ｒｓ、−ＳＯ３Ｒｓ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲｓ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｓ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒｓ、＝Ｏ、−ＮＲｓ ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｓ ２、−Ｎ(Ｒｓ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｓ、−Ｎ(Ｒｓ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｓ ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｓ ２、−Ｎ(Ｒｓ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒｓ、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲｓ ２、−ＮＲｓＣ(＝Ｓ)Ｒｓ、−ＳＯ２ＮＲｓ ２、−ＮＲｓＳＯ２Ｒｓ、−Ｎ(Ｒｓ)Ｃ(＝Ｓ)ＮＲｓ ２、−Ｎ(Ｒｓ)ＳＯ２ＮＲｓ ２、−Ｒｓまたは−ＺｓＲｓであり；
ここで、Ｚｓは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲｓであり；
Ｒｓは、独立して、Ｈであるか、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、−(Ａｌｋａ)ｆ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(Ａｌｋａ)ｆ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、−(Ａｌｋａ)ｆ−Ｃ３−６シクロアルケニル、−(Ａｌｋａ)ｆ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ヘテロアルキニル、−(Ａｌｋａ)ｆ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋａ)ｆ−Ｃ６−１４アリールまたは−(Ａｌｋａ)ｆ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５〜１３個の環員を含む。)であり、
ここで、ｆは、０または１であり；
Ａｌｋａは、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンであり；
Ｒｓは、それ自身、所望により１個から３個の置換基Ｓｕｂ２によって置換されている(一つの態様において置換されていない)；
Ｓｕｂ２は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋(Ｃ１−６アルキル)２Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｓ)Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、−Ｃ３−６シクロアルケニル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、−Ｚｔ−Ｃ１−６アルキル、−Ｚｔ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｚｔ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｚｔ−Ｃ３−６シクロアルケニルまたは−Ｚｔ−Ｃ２−６アルキニルであり；
ここで、Ｚｔは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−６アルキル)である。
Ｓｕｂ１におけるＲｓが所望により１個から３個の置換基Ｓｕｂ２によって置換されているとき、Ｓｕｂ２は置換されていない。しかし、一つの態様において、Ｒｓは置換されていない。
一つの態様において、Ｒｓは、Ｈであるか、または、所望により１個から３個の置換基Ｓｕｂ２によって置換されているＣ１−６アルキルである。
一つの態様において、Ｓｕｂ２は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋(Ｃ１−６アルキル)２Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−Ｚｔ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｚｔ−Ｃ３−６シクロアルキルである。
一つの態様において、置換された基が非環式(例えばアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルなど)であるとき、Ｓｕｂ１は−Ｒｓではなく、Ｓｕｂ２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは−Ｃ２−６ヘテロアルキニルではない。
１個の基が置換され得る位置を少なくとも２つ有するとき、その基は、アルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖の両端によって置換され、環状部分を形成し得る。
全般
用語“含む”(comprising)は、“含む”(including)および“からなる”(consisting)を包含し、例えばＸを“含む”組成物は、排他的にＸからなるのであっても、さらなる何かを含んで、例えばＸ＋Ｙであってもよい。
用語“実質的に”は、“完全に”を除外しない。例えば“実質的にＹがない”組成物は、完全にＹがないものであってもよい。必要であれば、用語“実質的に”は本発明の定義から省略され得る。
数値ｘに関する用語“約”は、例えばｘ±１０％を意味する。
本発明を実施するための形態
下記の実施例は、本発明を説明することを意図しており、これを限定すると解釈されるべきではない。特記しなければ、全ての蒸発は、減圧下、約５０mmHgと１００mmHgの間の圧力で行われる。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析法、例えばミクロ分析、融点(m.p.)ならびに分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲによって確認している。用いられる略号は当技術分野で慣用されているものである。
実施例の構造式を図Ｂに示す。
ＨＰＬＣ条件：
Ａ：Inertsil 4.6mm×5cm C8-3 カラム, ５ｍＭ蟻酸アンモニウム中１０〜９０％ アセトニトリル, ２分濃度勾配, ４ml/分, ５０℃、または、Inertsil 3mm×3.3cm C8-3 カラム, ５ｍＭ蟻酸アンモニウム中１０〜９０％ アセトニトリル, ２.２分濃度勾配, ２ml/分, ４０℃。
Ｂ：Atlantis C18 (Water Inc.) 15cm×4.6mm×5μM, カラム温度＝環境温度, 150mm C18 カラム, ２０分かけて水(０.１％ＴＦＡ含有)中４０〜９５％ アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡ含有)。
Ｃ：Atlantis C18 (Water Inc.) 15cm×4.6mm×5μM, カラム温度＝環境温度, １９分かけて水(０.１％ＴＦＡ含有)中０〜９５％ アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡ含有)および１.８分維持。流速 １.４ml/分。
実施例１−１
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−３,４−ジエトキシ−ベンズアミド
Figure 2011528016
Ａ. ２−(３,４−ジエトキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオン酸
２１０mgの３,４−ジエトキシ安息香酸および１６０mgのアミノイソ酪酸メチルを、３mlのＤＭＦ中、室温で撹拌した。それを、同じ温度で、４４０mgのＨＡＴＵおよび０.４mlのＤＩＥＡで処理し、反応物を２日間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳによってモニターし、出発物質が完全に消費されたことが示された。生成物のＬＣ−ＭＳ(m/z 310.1)。次いで、この粗製の反応混合物を３mlの水で希釈し、続いて２５０mgのＬｉＯＨを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌによって中和し、得られたクリーム色の沈殿物を濾過によって集め、水(５０ml)で洗浄する。フィルターケーキを乾燥し、表題化合物を得た。
m/z 296.1 (MH+)。
Ｂ. Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−３,４−ジエトキシ−ベンズアミド
１５０mgの２−(３,４−ジエトキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオン酸および１３０mgの５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン(WO 2006082952)を、２mlのアセトニトリル中、室温で撹拌した。１２０mgのＥＤＣＩおよび１００mgのＨＯＢＴを加え、反応混合物を５０℃で２日間撹拌し、室温まで冷却した。それを水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって集め、続いて水で洗浄した。次いで、フィルターケーキをカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン／酢酸エチル＝３／１)、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.34 - 1.54 (m, 3 H) 1.44 (d, J=5.31 Hz, 3 H) 1.65 (s, 7 H) 4.14 (qd, J=6.95, 2.53 Hz, 4 H) 4.23 (s, 2 H) 7.01(d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 3 H) 7.26 - 7.45 (m, 6 H) 7.47 - 7.67 (m, 4 H). m/z 545.1 (MH+)。
実施例１−２
[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2011528016
 表題化合物を実施例１−１と類似の方法で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.28 - 1.39 (m, 15 H) 4.22 (s, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 7.33 (dt, J=12.98, 7.34 Hz, 3 H) 7.43 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 7.57 - 7.64 (m, 2 H). m/z 452.2 (MH+)。
実施例１−３
２−アミノ−Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−プロピオンアミド
Figure 2011528016
 [１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.４ｇ)を、新しく調製したＨＣｌ(ｇ)／ＥｔＯＡｃ溶液(１５０ml)中、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、表題化合物を塩酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.62 (s, 6 H) 4.24 (s, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.30 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H) 8.64 (s, 3 H). m/z 352.1 (MH+)。
実施例１−４
Ｎ−[１−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−３,５−ジメトキシ−ベンズアミド
Figure 2011528016
 ＤＣＭ(５ml)の溶液として、２−アミノ−Ｎ−(ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−プロピオンアミド(１００mg, ０.３mmol)、塩化 ３,５−ジメトキシベンジル(５４mg, ０.３mmol)およびトリエチルアミン(７３μｌ, １mmol)を撹拌した。ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.48 (s, 6 H) 3.78 (s, 6 H) 4.20 (s, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 6.61 - 6.67(m, 1 H) 7.10 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 8.42 (s, 1 H) 11.94 (s, 1 H). m/z 516.2 (MH+)。
実施例１−５
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−２−(３−ｏ−トリル−ウレイド)−プロピオンアミド
Figure 2011528016
 ＤＣＭ(５ml)の溶液として、２−アミノ−Ｎ−(ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−プロピオンアミド(１００mg, ０.３mmol)およびｏ−トリル イソシアネート(３６mg, ０.３mmol)を撹拌した。ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.58 (s, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 4.13 (s, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 7.15 (s, 5 H) 7.32 (s, 4 H) 7.50 (s, 6 H). m/z 485.2 (MH+)。
実施例１−６
Ｎ−(５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミド
Figure 2011528016
 ＤＭＦ(５ml)の溶液として、２−アミノ−Ｎ−(ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−２−メチル−プロピオンアミド(１００mg, ０.３mmol)、塩化 ４−フルオロ−ベンゼンスルホニル(８０mg, ０.４mmol)およびトリエチルアミン(８５μｌ, １mmol)を撹拌した。ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.31 (s, 6 H) 4.21 (s, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 3 H) 7.28 - 7.39 (m, 5 H) 7.45 (s, 2 H) 7.62 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.85 (s, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 11.80 (s, 1 H). m/z 510.1 (MH+)。
実施例１−７から１−６６
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
実施例２−１
ピリジン−２−カルボン酸 {１−[１−クロロ−４−(４−フルオロ−フェニル)−イソキノリン−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド
Figure 2011528016
Ａ. {１−[１−クロロ−４−(４−フルオロ−フェニル)−イソキノリン−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド
アセトニトリル(５０ml)の懸濁液として、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸の塩酸塩(１.８ｇ, １３mmol)および五塩化リン(３.２ｇ, １５mmol)を、室温で５時間撹拌した。濾過し、沈殿物を真空で乾燥させ、塩化 ２−アミノ−２−メチル−プロピオニルを塩酸塩として得た(１.８ｇ)。３mlのＣＨ２Ｃｌ２中の１１５mgの塩化 ２−アミノ−２−メチルプロピオニル塩酸塩を、１９２mgの１−クロロ−４−(４−フルオロ−フェニル)−イソキノリン−３−イルアミン、０.０５mlのピリジンおよび３mlのＣＨ２Ｃｌ２の混合物で素早く処理した。濃厚な黄色の懸濁液を室温で２４時間撹拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、金色−黄色の半固体を得た。
m/z 357.8/359.7 (MH+)。
Ｂ. ピリジン−２−カルボン酸 {１−[１−クロロ−４−(４−フルオロ−フェニル)−イソキノリン−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド
表題化合物を、上記と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.58 (s, 5 H) 6.97 (t, J=8.65 Hz, 2 H) 7.19 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 - 7.66 (m, 2 H) 7.88 (dt, J=7.71, 1.64 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.30 - 8.40 (m, 1 H) 8.54 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 9.35 (s, 1 H). m/z 462.9 (MH+)。
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
実施例３−１
Ｎ−(２−ベンジル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−[３−(２−クロロ−フェニル)−ウレイド]−２−メチル−プロピオンアミド
Figure 2011528016
 塩化 ２−アミノ−２−メチル−プロピオニル塩酸塩(１５０mg, １.２mmol)および２−ベンジル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(２００mg, ０.８mmol)を、トリエチルアミン(１００μｌ, ０.８mmol)を含むＤＣＭ(５ml)中で撹拌した。２時間後、２−クロロフェニル イソシアネート(２２０mg, ０.９mmol)およびトリエチルアミン(１００μｌ, ０.８mmol)を加えた。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.44 (s, 6 H) 5.23 (s, 2 H) 6.54 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.17 (s, 4 H) 7.24 (s, 3 H) 7.36 (s, 3 H) 7.55 (s, 1 H) 7.74 (s, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.81 (s, 1 H). m/z 488.0 (MH+)。
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
実施例４−１
１−(ピリジン−２−カルボニル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド
Figure 2011528016
Ａ. ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル−ピロリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド
２８１mgの(Ｓ)−ＢＯＣ−プロリン、３４６mgの５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン、０.６８mlのＤＩＥＡおよび５４２mgのＨＡＴＵを、５mlのＣＨ２Ｃｌ２中、室温で２４時間撹拌した。反応物を蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。
m/z 464.1 (MH+)。
Ｂ. １−(ピリジン−２−カルボニル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イル)−アミド
表題化合物を上記と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.83 - 2.18 (m, 3 H) 2.27 - 2.49 (m, 1 H) 3.66 - 4.10 (m, 2 H) 4.20 (s, 2 H) 4.88 - 5.03 (m, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, J=7.14, 7.14 Hz, 3 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.31 - 7.44 (m, 4 H) 7.56 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 7.80 (dt, J=7.77, 1.39 Hz, 1 H) 7.94 (d,J=7.33 Hz, 0.5 H) 8.05 (d, J=7.45 Hz, 0.5 H) 8.50 (s, 0.5 H) 8.58 (s, 0.5 H) 10.74 (s, 0.5 H) 11.34 (s, 0.5 H). m/z 469.2 (MH+)。
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
実施例５−１
(Ｓ)−１−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−フェニル−ピリミジン−２−イル)−アミド
Figure 2011528016
Ａ. (Ｓ)−２−(４−フェニル−ピリミジン−２−イルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン(３００ml, ２mmol)を含むＤＣＭ(１０ml)中の溶液として、４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミン(２００mg, １mmol)、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ(３２７mg, １.３mmol)およびＴＦＦＨ(フルオロ−Ｎ,Ｎ,Ｎ'−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート；４６３mg, １.３mmol)を撹拌した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
m/z 369.1 (MH+)。
Ｂ. (Ｓ)−１−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−フェニル−ピリミジン−２−イル)−アミド
表題化合物を、上記と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.20 - 1.28 (m, 3 H) 1.30 (s, 9 H) 2.22 (dd, J=7.20, 3.03 Hz, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 2 H) 5.10 (s, 1 H) 7.38 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 3H) 8.03 - 8.09 (m, 2 H) 8.63 (d, J=5.31 Hz, 1 H). m/z 353.1 (MH+)。
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
実施例６−１
Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
Figure 2011528016
Ａ. ５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルアミン
臭素を、酢酸中の４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルアミン(１２ｇ, ６２mmol)の溶液に室温で加えた。混合物を室温で３０秒間撹拌し、固化させた。混合物を水で希釈し、氷水に注いだ。明灰色の懸濁液を濾過した。得られた固体をＥｔＯＡｃに溶かし、水性Ｋ２ＣＯ３で注意深く塩基性にした(ｐＨを８〜９に調節した)。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗製の５−ブロモ−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルアミン(１５.１５ｇ)を得た。次いでこれをアセトニトリル(１２０ml)中の４−フルオロフェノール(６.９ｇ, ６２mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２２ｇ, ６８mmol)と混合し、７０℃で２時間加熱し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の層間に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、幾らかの不純物を含む表題化合物を得た。
m/z 305.1 (MH+)。
Ｂ. {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ(５０ml)中の、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸(１０.５ｇ, ４４.２mmol)、ＨＢＴＵ(１６.８ｇ, ４４.３mmol)およびＥｔ３Ｎ(６.２ml, ４５mmol)の混合物を、室温で２時間撹拌した。これに、ＤＭＦ(５０ml)中の５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルアミン(９.６２ｇ, 約３２mmol, 幾らかの不純物が存在)の溶液を加えた。混合物を８５℃で１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃと３Ｍ ＨＣｌの層間に分配し、続いて水性ＫＯＨとの層間に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 524.2 (MH+)。
Ｃ. ２−アミノ−Ｎ−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド
３３％ ＨＢｒ(１００ml)を、酢酸(５０ml)中の{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(１２ｇ, ２３mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。大部分の酢酸を真空下で蒸発させることによって除去した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨで塩基性にして、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
m/z 390.9 (MH+)。
Ｄ. Ｎ−{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
表題化合物を、上記と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.64 (s, 6 H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.91-7.01 (m, 6 H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2 H). m/z 578.0 (MH+)。
実施例６−２
モルホリン−４−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド
Figure 2011528016
 ジクロロメタン(１ml)中のトリホスゲン(４６mg, ０.１５mmol)の溶液を、ジクロロメタン(２ml)および水性Ｋ２ＣＯ３(１２０mgのＫ２ＣＯ３を１mlの水に予め溶解した)中の、２−アミノ−Ｎ−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド(５６mg, ０.１４mmol)の混合物に加えた。混合物を、室温で１時間、激しく撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、乾燥し、濃縮した。残渣をピリジン(３ml)に溶かし、モルホリン(３１０μｌ)を加えた。混合物を８５℃で４時間加熱し、ＥｔＯＡｃと３Ｍ ＨＣｌの層間に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製し(溶出液として０.１％ ＴＦＡ−アセトニトリル／０.１％ ＴＦＡ−水)、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (s, 6 H), 3.39 (br s, 4 H), 3.70 (br s, 4 H), 6.95-7.15 (m, 6 H), 7.79-7.90 (m, 2 H)。
m/z 503.1 (MH+)。
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
実施例７−１
Ｎ−{１−[５−(４−シアノ−フェノキシ)−４−シクロプロピル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−イソニコチンアミド
Figure 2011528016
Ａ. ４−(２−アミノ−４−シクロプロピル−チアゾール−５−イルオキシ)−ベンゾニトリル
表題化合物を、４−シクロプロピル−チアゾール−２−イルアミン(WO 2005110980)および４−シアノフェノールを用いて、実施例６−１Ａの手順と類似の手順によって製造した。
m/z 258.1 (MH+)。
Ｂ. {１−[５−(４−シアノ−フェノキシ)−４−シクロプロピル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ(４ml)中の、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸(３６０mg, １.５２mmol)、ＨＢＴＵ(５７６mg, １.５２mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.２１ml, １.５mmol)の混合物を、室温で３０分間撹拌した。これに、ＤＭＦ(４ml)中の４−(２−アミノ−４−シクロプロピル−チアゾール−５−イルオキシ)−ベンゾニトリル(２６０mg, １.０１mmol)の溶液を加えた。混合物を８５℃で１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃと３Ｍ ＨＣｌの層間に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 477.1 (MH+)。
Ｃ. Ｎ−{１−[５−(４−シアノ−フェノキシ)−４−シクロプロピル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−イソニコチンアミド
表題化合物を、上記と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.70-0.85 (m, 4 H), 1.70-1.80 (m, 1 H), 1.78 (s, 6 H), 6.67 (br s, 1 H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 9.63 (br s, 1 H). m/z 448.1 (MH+)。
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
実施例８−１
(Ｓ)−１−(２−シクロペンチル−アセチル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−フェニル−キノリン−２−イル)−アミド
Figure 2011528016
Ａ. ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−フェニル−キノリン−２−イル)−アミド
２８１mgの(Ｓ)−ＢＯＣ−プロリン、２８４mgの４−フェニル−キノリン−２−イルアミン(WO 2006082952 A1)、０.６８mlのＤＩＥＡおよび５４０mgのＨＡＴＵを、５mlのＣＨ２Ｃｌ２中で、室温で２４時間撹拌した。反応物を蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、表題化合物を灰白色の固体として得た。
m/z 418.2 (MH+)。
Ｂ. (Ｓ)−１−(２−シクロペンチル−アセチル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−フェニル−キノリン−２−イル)−アミド
表題化合物を上記と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.10 - 1.28 (m, 2 H) 1.45 - 1.74 (m, 4 H) 1.75 - 2.24 (m, 5 H) 2.24 - 2.53 (m, 4 H) 3.50 (dt,J=9.35, 7.20 Hz, 1 H) 3.64 (dt, 1 H) 4.84 (dd, 1 H) 7.36 (dt, 1 H) 7.40 - 7.56 (m, 5 H) 7.63 (dt, 1 H) 7.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.32 (s, 1 H) 9.79 (s, 1 H). m/z 428.2 (MH+)。
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
実施例９−１
{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2011528016
Ａ. {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−３−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリメチルアルミニウム(トルエン中２Ｍ, ０.６３ml, １.３mmol)を、ジクロロメタン(３ml)中の５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルアミン(３８２mg, １.２６mmol)の溶液に室温で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。これに、ジクロロメタン(３ml)中の(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５３mg, １.２６mmol)の溶液を室温で加え、混合物をこの温度で１８時間撹拌した。水性塩化アンモニウムを加えた。得られたエマルジョンをセライトで濾過した。濾液をジクロロメタンと水性塩化アンモニウムの層間に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 506.1 (MH+)。
Ｂ. {１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＩＡＤ(０.２２ml, １.１mmol)を、ＴＨＦ(５ml)中のＰＰｈ３(３００mg, １.１５mmol)の溶液に室温で加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。これに、ＴＨＦ(１５ml)中の{１−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−３−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４３８mg, ０.８６７mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水性Ｋ２ＣＯ３の層間に分配する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9 H), 2.10-2.20 (m, 1 H), 2.79-2.87 (m, 1 H), 3.87-3.95 (m, 1 H), 4.35-4.41 (m, 1 H), 4.45-4.52 (m, 1 H), 5.08-5.13 (m, 1 H), 6.95-7.08 (m, 6 H), 7.90-7.95 (m, 2 H). m/z 488.1 (MH+)。
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
実施例１０−１
[１−(４,５−ジフェニル−オキサゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2011528016
 ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸(５４０mg, ３mmol)、５−ベンジル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン(５００mg, ２mmol)およびＴＦＦＨ(フルオロ−Ｎ,Ｎ,Ｎ'−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート；７８３mg, ３mmol)を、トリエチルアミン(５２４ml, ６mmol)を含むＤＣＭ(２０ml)の溶液として、還流しながら撹拌した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.38 (s, 10 H) 1.42 - 1.52 (m, 6 H) 7.21 - 7.31 (m, 6 H), 7.53 (dd, J=11.87, 7.45 Hz, 4 H). m/z 422.2 (MH+)。
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
実施例１１−１
２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−Ｎ−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド
Figure 2011528016
工程Ａ： ５−ブロモ−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルアミンおよびモルホリン(６当量)を、マイクロ波加熱を用いて１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン溶媒混合物(比率１：２)で磨砕し、望ましい生成物を得た。
LCMS (方法10) Rt = 1.14 (M+1 = 280.0, M-1 = 278.1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.67 - 2.75 (m, 4 H) 3.67 - 3.74 (m, 4 H) 6.87 (s, 2 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 8.11 (ddd, J=12.41, 5.53, 3.03 Hz, 2 H)。
Figure 2011528016
 工程Ｂ： ＤＭＦ(５０ml)中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸(１.５当量)および４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルアミン(１当量)の溶液に、ＨＡＴＵ(１.５当量)およびＴＥＡ(２当量)を加えた。反応物を６０℃で一夜撹拌した。水性後処理に続いて、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、望ましい生成物を得た。
LCMS (方法10) Rt = 1.51 (M+1 = 465.1, M-1 = 463.1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.21 (s, 1 H) 1.28 - 1.40 (m, 14 H) 2.80 - 2.87 (m, 4 H) 3.70 - 3.77 (m, 4 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 11.59 (s, 1 H)。
Figure 2011528016
 工程Ｃ： {１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、新しく調製したＨＣｌ(ｇ)／ＥｔＯＡｃ溶液中で一夜撹拌した。蒸発乾固し、望ましい生成物を塩酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.63 (s, 6 H) 2.81 - 2.89 (m, 4 H) 3.70 - 3.78 (m, 4 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 8.62 (s, 3 H) 12.46 (s, 1 H)。
Figure 2011528016
 工程Ｄ： ２−アミノ−Ｎ−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド(１当量)、塩化 シクロペンチル アセチル(１.０５当量)およびトリエチルアミン(３当量)を、ＤＣＭ溶液(５ml)として撹拌した。望ましい生成物を、反応混合物から、シリカゲルのクロマトグラフィーによって単離した。
LCMS (方法10) Rt = 1.48 (M+1 = 475.1, M-1 = 473.1), HRMS; 予測値＝474.2101, 実測値＝474.2116. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.38 (s, 5 H) 1.42 - 1.51 (m, 2 H) 1.52 - 1.60 (m, 2 H) 1.62 - 1.73 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 2.78 - 2.88 (m, 4 H) 3.69 - 3.78 (m, 4 H) 7.23 (t, J=8.91 Hz, 2 H) 8.01 (s, 1 H) 8.13 (dd, J=8.59, 5.81 Hz, 2 H) 11.45 (s, 1 H)。
実施例１２−１
４−フルオロ−Ｎ−{１−メチル−１−[４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド
Figure 2011528016
Ａ. ２−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ中の、Ｃｂｚ−ａｉｂ−ＯＨ(９９５mg, ４.２０mmol)、２−アミノ−４−フェニルチアゾリル−５−カルボン酸エチル(１.２５ｇ, ５.０４mmol)、ＨＢＴＵ(１.５９ｇ, ４.２０mmol)およびトリエチルアミン(８８０μｌ, ６.３３mmol)の混合物を、８５℃で４８時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと３Ｍ ＨＣｌの層間に分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 468.3 (MH+)。
Ｂ. ２−(２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
酢酸(７ml)中の２−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(１.５７ｇ, ３.３６mmol)および３３％ ＨＢｒ(酢酸中, ８ml)の混合物を、室温で２時間撹拌し、水性ＫＯＨを添加することによって注意深くｐＨ ７〜８まで塩基性にして、生成物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 334.1 (MH+)。
Ｃ. ２−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン(３ml)中の、２−(２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(２４９mg, ０.７４８mmol)、トリエチルアミン(３００μｌ, ２.１６mmol)および塩化 ４−フルオロベンゾイル(１３５μｌ, １.１３mmol)の混合物を、室温で２時間撹拌し、酢酸エチルと水性Ｋ２ＣＯ３の層間に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 456.1 (MH+)。
Ｄ. ２−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ(３ml)およびエタノール(５ml)の混合物中の、２−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(３５７mg, ０.７８５mmol)および濃水性ＫＯＨ(２ml)の混合物を、６５℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと３Ｍ ＨＣｌの層間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た。
m/z 428.1 (MH+)。
Ｅ. ４−{２−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−フェニル−チアゾール−５−カルボニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(２ml)中の、２−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸(４６mg, ０.１１mmol)、ＨＢＴＵ(５０mg, ０.１３mmol)、トリエチルアミン(２２μｌ, ０.１６mmol)およびＮ−Ｂｏｃピペラジン(２７mg, ０.１５mmol)の混合物を、室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルと水性Ｋ２ＣＯ３の層間に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 596.2 (MH+)。
Ｆ. ４−フルオロ−Ｎ−{１−メチル−１−[４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド
ジクロロメタン(３ml)中の、４−{２−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−フェニル−チアゾール−５−カルボニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg)およびＴＦＡ(３ml)の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水性Ｋ２ＣＯ３の層間に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール(３：１(v/v))に溶かし、２Ｍ ＨＣｌ(エーテル中, １００μｌ)を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、濃縮し、表題化合物の塩酸塩を得た。
LCMS (方法A), 保持時間 1.0分. m/z 496.1 (M+H+)。
実施例１２−２
４−フルオロ−Ｎ−[１−メチル−１−(４−フェニル−５−ピペラジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド
Figure 2011528016
Ａ. ４−フルオロ−Ｎ−[１−(５−ヒドロキシメチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−ベンズアミド
クロロ蟻酸イソブチル(１５０μｌ, １.１５mmol)を、ＴＨＦ(５ml)中の２−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸(２２５mg, ０.５２７mmol)およびトリエチルアミン(２００μｌ, １.４４mmol)の混合物に、室温で加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメタノール(１０ml)に溶かした。これに、メタノール(４ml)中のＮａＢＨ４(２８０mg, ７.４１mmol)を室温で加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、酢酸エチルと水性Ｋ２ＣＯ３の層間に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 414.2 (MH+)。
Ｂ. ４−{２−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−フェニル−チアゾール−５−イルメチル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン(３ml)中の、４−フルオロ−Ｎ−[１−(５−ヒドロキシメチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−１−メチル−エチル]−ベンズアミド(８２mg, ０.２０mmol)、ＭｓＣｌ(４０μｌ)およびトリエチルアミン(１６０μｌ)の混合物を、室温で２０分間撹拌し、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ(５ml)に溶かし、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン(１２０mg, ０.６４４mmol)およびトリエチルアミン(１６０μｌ)を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、酢酸エチルと水性Ｋ２ＣＯ３の層間に分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 582.2 (MH+)。
Ｃ. ４−フルオロ−Ｎ−[１−メチル−１−(４−フェニル−５−ピペラジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド
ジクロロメタン(３ml)中の、４−{２−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−フェニル−チアゾール−５−イルメチル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７０mg)およびＴＦＡ(１.５ml)の溶液を、室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタンと水性Ｋ２ＣＯ３の層間に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
m/z 482.2 (MH+). 1H NMR (CD3OD) 7.98-7.96 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.21 (t, J = 8 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 2.88-2.85 (m, 4 H), 2.55-2.45 (m, 4 H). <方法A, 保持時間 1.13分>
実施例１２−３
１−メチル−シクロプロパンカルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド
Figure 2011528016
Ａ. (２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−メタノン
４,４,４−トリフルオロ−１−(４−フルオロ−フェニル)−ブタン−１,３−ジオン(１５ｇ, ６４mmol)およびＮＢＳ(１１.４ｇ, ６４.１mmol)の混合物を、室温で一緒にすりつぶし、融解して均一な混合物を得て、次いで固化させて、粗製の臭化生成物を得た。水を加えて固体を濯いだ。固体をエタノール(５０ml)に溶かし、チオウレア(４.９ｇ, ６４mmol)を加えた。混合物を８５℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと水性Ｋ２ＣＯ３の層間に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 291.0 (MH+)。
Ｂ. {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ(８ml)中の、Ｎ−Ｃｂｚ−２−アミノイソ酪酸(１.５２ｇ, ６.４１mmol)、ＨＢＴＵ(２.４５ｇ, ６.６０mmol)およびトリエチルアミン(９００μｌ, ６.４６mmol)の混合物を、室温で５分間撹拌した。これに、(２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−メタノン(１.０１ｇ, ３.４８mmol)を加え、混合物を８５℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、トリエチルアミン(１ml, ７,２mmol)を加えた。混合物を８５℃で１６時間加熱し続け、室温まで冷却し、酢酸エチルと３Ｍ ＨＣｌの層間に、そして水性ＫＯＨの層間に連続して分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 509.9 (MH+)
Ｃ. ２−アミノ−Ｎ−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド
酢酸(１０ml)中の、{１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(１.４２ｇ, ２.７９mmol)および３３％ ＨＢｒ(酢酸中, ５ml, ９２mmol)の混合物を、室温で１時間撹拌し、水性ＫＯＨで注意深く希釈してｐＨ＝８〜９とし、生成物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 376.1 (MH+)。
Ｄ. １−メチル−シクロプロパンカルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド
２−アミノ−Ｎ−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド(１５０mg, ０.４００mmol)、１−メチルシクロプロピルカルボン酸(８０mg, ０.８０mmol)、トリエチルアミン(１４０μｌ, １.００mmol)およびＨＢＴＵ(３００mg, ０.８０９mmol)の混合物を、室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルと３Ｍ ＨＣｌの層間に、そして水性ＫＯＨの層間に連続して分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
m/z 458.3 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 8, 4 Hz, 2 H), 7.16 (t, J = 8 Hz, 2 H), 6.04 (br s, 1 H), 1.63 (s, 6 H), 1.38 (s, 3 H), 1.30-1.25 (m, 2 H), 0.70-0.65 (m, 2 H). 保持時間 1.42分 (方法A)。
実施例１２−４
[１,４]オキサゼパン−４−カルボン酸 {１−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド
Figure 2011528016
 トリホスゲン(７９mg, ０.２７mmol)および２−アミノ−Ｎ−[５−(４−フルオロ−ベンゾイル)−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド(１００mg, ０.２６６mmol)、水(３ml)中のＫ２ＣＯ３(１４７mg, １.０７mmol)およびジクロロメタン(３ml)の混合物を室温で１時間撹拌し、水層を分離し、ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗製の中間体を得た。これをピリジン(１０ml)に溶かした。ホモモルホリン塩酸塩(２６９mg, ２.６６mmol)を、酢酸エチルと水性ＫＯＨの層間に分配することによって塩基性にして、溶媒を蒸発させた後、それを上記の中間体に加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱し、大部分のピリジンを真空下で除去し、混合物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌの層間に分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 503.0 (MH+), 1H NMR (CDCl3) δ 11.4 (s, 1 H), 7.92 (dd, J = 8, 4 Hz, 2 H), 7.16 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.64 (s, 1 H), 3.80-3.75 (m, 4 H), 3.60-3.50 (m, 4 H), 2.02-1.93 (m, 2 H), 1.63 (s, 6 H). 保持時間 1.31分 (方法A)。
中間体４(例えば１２−２８に類似)
[２−アミノ−４−(１−フルオロ−１−メチル−エチル)−チアゾール−５−イル]−(４−フルオロ−フェニル)−メタノン
Figure 2011528016
Ａ. ４−フルオロ−１−(４−フルオロ−フェニル)−４−メチル−ペンタン−１,３−ジオン
１−(４−フルオロフェニル)エタノン(１.２ml)を、ＴＨＦ(３０ml)中の１Ｍ ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１０ml)の溶液に室温で加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。これに２−フルオロイソ酪酸エチルを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと３Ｍ ＨＣｌの層間に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 227.3 (MH+)。
Ｂ. [２−アミノ−４−(１−フルオロ−１−メチル−エチル)−チアゾール−５−イル]−(４−フルオロ−フェニル)−メタノン
ＭｅＣＮ(２０ml)中の、４−フルオロ−１−(４−フルオロ−フェニル)−４−メチル−ペンタン−１,３−ジオン(９００mg)およびコーサー(Koser)反応剤(４.２ｇ)の混合物を、８０℃で５０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、チオウレア(８２０mg)を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと水性ＫＯＨの層間に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 283.2 (MH+). 1H NMR (DMSO-d6) 7.81 (dd, J = 8, 4 Hz, 2 H), 7.73 (s, 2 H), 7.32 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1.61 (d, J = 20 Hz, 6 H).
中間体５(例えば１２−３６に類似)
(２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル)−ｐ−トリル−メタノン
Figure 2011528016
 １００mlのジクロロメタン中の４,４,４−トリフルオロ−１−ｐ−トリルブタン−１,３−ジオン(４ｇ, １７.４mmol)を、０℃で、Ｎ２下、少しずつの３.０９ｇ(１７.４mmol)のＮ−ブロモスクシンイミドで処理した。徐々に白色の沈殿物が形成した。４.５時間後、固体を濾過して取り、濾液を、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで蒸発させた。残渣を１００mlのＥｔＯＨに溶かし、１.３２ｇ(１７.４mmol)のチオウレアおよび１.０４ｇ(１７.４mmol)のシリカで処理し、７０℃で一夜加熱した。反応物を冷却し、濾過し、蒸発させた。粗製の物質をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。Ｅｔ２Ｏ：ヘプタンで磨砕し、１.３１ｇの望ましい物質を黄色の固体として得たが、まだ不純物を含んでいた。クロマトグラフィーを行い(ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン)、表題化合物を得た。磨砕からの濾液も望ましい物質を含み、それを同様に精製し、表題化合物を得た。
LCMS (方法A) 287.1 (M+H), 285.2 (M-H). 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 2.45 (s, 3H), 5.68 (br s, 2H), 7.29 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.77 (d, J-8.21 Hz, 2H)。
中間体６(例えば１２−４４に類似)
[２−アミノ−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−５−イル]−(４−フルオロ−フェニル)−メタノン
Figure 2011528016
 １,３−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,３−ジオンおよびＮＢＳ(１.０５当量)を、そのまま、６０℃で１０分間加熱し、次いで冷却した。得られた混合物をエタノールに溶解し(０.２Ｍ)、チオウレア(１.５当量)で処理した。それを１５時間還流し、室温まで冷却した。それを蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の層間に分配した。有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタンで磨砕することによって表題化合物を集めた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.86 - 7.01 (m, 4 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 8.11 (br. s., 2 H). LCMS (方法A) Rt = 1.18 m/z 317.0 (M+1), 315 (M-1)。
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
実施例１３−１
{１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2011528016
Ａ. ４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルアミン
５−ブロモ−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルアミンおよびモルホリン(６当量)を、マイクロ波加熱下、１２０℃で３０分間撹拌した。酢酸エチル／ｎ−ヘプタン溶媒混合物(比１：２)で磨砕し、純粋な表題化合物を得た。
LCMS (方法A) Rt = 1.14 (M+1 = 280.0, M-1 = 278.1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 2.67 - 2.75 (m, 4 H) 3.67 - 3.74 (m, 4 H) 6.87 (s, 2 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 8.11 (ddd, J=12.41, 5.53, 3.03 Hz, 2 H)。
Ｂ. {１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(５０ml)中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸(１.５当量)および４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルアミン(１当量))の溶液に、ＨＡＴＵ(１.５当量)およびＴＥＡ(２当量)を加えた。反応物を６０℃で一夜撹拌した。水性後処理後、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
LCMS (方法A) Rt = 1.51 (M+1 = 465.1, M-1 = 463.1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.21 (s, 1 H) 1.28 - 1.40 (m, 14 H) 2.80 - 2.87 (m, 4 H) 3.70 - 3.77 (m, 4 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 11.59 (s, 1 H)。
実施例１３−２
４−フルオロ−Ｎ−{１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド
Figure 2011528016
Ａ. ２−アミノ−Ｎ−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオンアミド
{１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、新しく調製したＨＣｌ(ｇ)／ＥｔＯＡｃ溶液中で一夜撹拌した。蒸発乾固し、表題化合物を塩酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.63 (s, 6 H) 2.81 - 2.89 (m, 4 H) 3.70 - 3.78 (m, 4 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 8.62 (s, 3 H) 12.46 (s, 1 H)。
Ｂ. ４−フルオロ−Ｎ−{１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イル−チアゾール−２−イル]−２−メチル プロピオンアミドの塩酸塩、塩化 ４−フルオロベンゾイル(１.１５当量)およびトリエチルアミン(３.５当量)を、ＤＣＭ(５ml)の溶液として、室温で２時間撹拌した。真空で揮発成分を蒸発させ、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(２０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、表題化合物を得た。
LCMS (方法A) Rt = 1.41 (M+1 = 487.1, M-1 = 485.1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.50 (s, 6 H) 2.80 - 2.87 (m, 4 H) 3.70 - 3.77 (m, 4 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.99 - 8.04 (m, 2 H) 8.06 - 8.11 (m, 2 H) 8.50 (s, 1 H) 11.79 (s, 1 H)
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
実施例１４−１
Ｎ−{１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2011528016
Ａ. ２−(４−フルオロ−フェニル)−４,４−ジメチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
水(１０ml)およびアセトン(１ml)中の２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸(５００mg, ４.８５mmol)および重炭酸ナトリウム(１.２９ｇ, １２.１２mmol)を含むフラスコを、５℃に冷却した。塩化 ４−フルオロ−ベンゾイル(０.６８８ml, ５.８２mmol)を滴下した。１時間撹拌した後、混合物を室温まで温めた。さらに１６時間撹拌した後、反応物をトルエン(２ml)で洗浄した。水性部分を取り、混合物を濾過した。濾液を分配して有機層を除いた。集めた固体を水(１０ml)に溶解させ、全ての水相を合わせた。１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加することによって、合わせた水相のｐＨを３に調節し、酸性にした混合物をＥｔＯＡｃ(３×３０ml)で抽出した。合わせた有機物を塩水(２０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、白色の固体を得た。固体を、Ａｃ２Ｏ(２.９ml)およびトルエン(０.８２ml)中、５０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、ＨＥＰと共に共沸した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ(６５ml)に溶解し、ＮａＨＣＯ３(１５ml)で、続いて塩水(１０ml)で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た。
Rt (方法A) = 1.22分 (M+H)+ = 208.3。
Ｂ. Ｎ−{１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド
５mlのBiotageマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ(１ml)、１−ベンジル−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン(１５０mg, ０.５５９mmol)、２−(４−フルオロフェニル)−４,４−ジメチルオキサゾール−５(４Ｈ)−オン(１１６mg, ０.５５９mmol)を、Ｎ２下で加えた。次いで、それを１００℃の油浴に入れ、２.５時間撹拌した。それを室温まで冷却し、２mlのＥｔＯＡｃで希釈した。それを１０分間撹拌すると、望ましい生成物が沈殿した。次いで２mlの水を加え、それをさらに１０分間撹拌し、続いて数滴のヘプタンを添加した。濾過によって沈殿物を集めて、真空下、一夜乾燥した。これより表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.50 (s, 6 H) 5.40 (s, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.24 - 7.39 (m, 7 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H) 7.96 - 8.04 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 10.17 (s, 1 H). MS (m/z) 476.2 M(+1), tR = 1.36 (方法A)。
実施例１４−２
{１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2011528016
 １−ベンジル−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン(４.１５ｇ, １５.４７mmol)、２−(ベンジルオキシ)−４,４−ジメチルオキサゾール−５(４Ｈ)−オン(４.０７ｇ, １８.５６mmol)を、１００mlのｐｒｂｆ中の５mlのトルエン中で撹拌した。白色の懸濁液を５０℃で週末にかけて撹拌した。次いでそれを室温まで冷却した。揮発成分を真空で除去し、得られた固体を加熱しながらＥｔＯＡｃ(１３０ml)およびヘプタン(５０ml)に溶解した。それを室温まで冷却し、一夜放置した。得られた沈殿物を集め、乾燥し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.41 (s, 6 H) 5.01 (s, 2 H) 5.43 (s, 2 H) 7.12 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.23 - 7.43 (m, 11 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 10.05 (br. s., 1 H). MS (m/z) 488.1 M(+1), tR = 1.60 (方法A)。
実施例１４−３
(Ｓ)−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド
Figure 2011528016
Ａ. ２−アミノ−Ｎ−(１−ベンジル−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２−メチルプロパンアミド
{１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(７７７mg, １.５９mmol)を含むフラスコを、０℃に冷却した。固体を４８％ 水性ＨＢｒ(５ml)に溶解し、混合物を０℃で撹拌した。１０分後、混合物を室温まで温めた。５.５時間後、ＴＨＦ(５ml)を加え、混合物を２日間撹拌した。反応物を水(３０ml)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２×５０ml)で抽出した。４Ｎ ＮａＯＨの添加によって、水相のｐＨを１０に調節した。塩基性の水相をＥｔ２Ｏ(２×５０ml)で抽出した。２回目の抽出の有機相を合わせて、塩水(１５ml)で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、褐色の油状物を得た。油状物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに溶解し、溶媒を蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) 1.53 (s, 6 H) 5.38 (s, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 2 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 3 H) 7.60 - 7.69 (m, 2 H); Rt (方法A) = 0.96分 (M+H)+ = 354.2。
Ｂ. (Ｓ)−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド
１００mlのｒｂｆに、ＤＣＭ(１４.２９ml)を入れ、続いて２−アミノ−Ｎ−(１−ベンジル−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２−メチルプロパンアミド(１.０００ｇ, ２.８３mmol)および(Ｓ)−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸(０.４０２ｇ, ３.１１mmol)を添加した。そしてそれを室温で１０分間撹拌し、幾つかの粒子を除いた透明な溶液を、氷浴中、２℃で置いた。次いでＨＡＴＵ(２.１５２ｇ, ５.６６mmol)およびトリエチルアミン(０.７８９ml, ５.６６mmol)を加えた。黄色の半溶液(semi-solution)を２℃で５時間撹拌した。それを一夜かけて室温まで温めた。それをＤＣＭ(２５ml)およびＨ２Ｏ(３０ml)で希釈した。白色の沈殿物を濾過によって集め、１：１ 水／飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×６０ml)で、そして塩水(２×４０ml)で洗浄した。これより表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (d, J=1.52 Hz, 6 H) 1.66 - 1.78 (m, 3 H) 1.96 - 2.13 (m, 1 H) 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.61 -2.70 (m, 1 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 5.43 (s, 2 H) 7.13 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 7.26 - 7.43 (m, 5 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 10.21 (s, 1 H). マス 理論値 464.23, 実測値 464.23. MS (m/z) 465.00 M (+1), tR = 1.23 (方法A). ee: 95% (３０％ ＥｔＯＨ−ヘプタン使用)。
実施例１４−４
ピリジン−２−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド
Figure 2011528016
 ２−アミノ−Ｎ−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]−２−メチル−プロピオンアミド(１３７mg, ０.３８８mmol)、ＨＡＴＵ(２９５mg, ０.７７６mmol)およびピコリン酸(７２mg, ０.５８２mmol)をＤＣＭ(６ml)中で撹拌した。ＴＥＡ(１０８μｌ, ０.７７６mmol)を反応混合物に加え、それを１日間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ(６５ml)で希釈し、水(１５ml)で抽出し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３(１５ml)で抽出した。有機層を塩水(１０ml)で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で除去し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ(C18, ４５〜１００％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ)によって、続いてシリカゲルのクロマトグラフィー(０〜３０％ ＡＣＮ／ＤＣＭ)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.73 (s, 6 H) 5.35 (s, 2 H) 7.07 - 7.22 (m, 4 H) 7.26 - 7.39 (m, 3 H) 7.49 (ddd, J=7.61, 4.77, 1.14 Hz, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.90 (td, J=7.74, 1.71 Hz, 1 H) 8.19 (dt, J=7.77, 1.04 Hz, 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.58 (ddd, J=4.77, 1.61, 0.95 Hz, 1 H) 9.45 (br. s., 1 H); Rt (方法A) = 1.22分, (M+H)+ 459.0。
中間体７
１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン(一般的な手順)
Figure 2011528016
工程１： １０mlのＴＨＦ中のカルバムイミドチオ酸メチル(０.９０１ｇ, １０mmol)の溶液に、撹拌しながら、ＴＥＡ(６.９７ml, ５０.０mmol)および塩化ベンゾイル(３.４８ml, ３０.０mmol)を室温で加えた。反応物を一夜撹拌した。反応混合物を水(２０ml)で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって集めた。フィルターケーキを水およびヘプタンで洗浄した。それを空気中で吸引によって４時間乾燥し、(Ｚ)−メチル Ｎ,Ｎ'−ジベンゾイルカルバムイミドチオエートを得た。濾過後、ＬＣＭＳによると、それは純粋であった。それを次の工程で処理した。
LCMS (方法A) (M+H)+ 299.1, ret T = 1.66分。
工程２： ＤＭＦ(８ml)中の粗製の(Ｚ)−メチル Ｎ,Ｎ'−ジベンゾイルカルバムイミドチオエート(０.８９５ｇ, ３mmol)の溶液に、撹拌しながら、ベンジルヒドラジン(０.３６７ｇ, ３.００mmol)を４０℃で加えた。反応物を２日間撹拌した。反応物を、撹拌しながら、水で希釈した。得られた沈殿物を集め、粗製のＮ−(１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ベンズアミドを得た。
LCMS (方法A) (M+H)+ 355.1, ret T = 1.32分。
工程３： 粗製のＮ−(１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ベンズアミドを、５mlのＭｅＯＨに溶解した。それを撹拌し、５mlの６Ｎ ＨＣｌで処理した。それを６０℃で一夜加熱した。それを室温まで冷却し、４Ｎ ＮａＯＨ(１０ml)に、撹拌しながら、氷浴中で加えた。それをＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。粗製の物質を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配で精製し、１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミンを得た(３４０mg, ３工程について４５.３％)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) 5.24 (br. s., 2 H) 7.13 (br. s., 2 H) 7.30 (br. s., 4 H) 7.52 (br. s., 6 H), LCMS (方法A) (M+H)+ 251.1, ret T = 1.12分。
中間体８
１−ベンジル−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2011528016
 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 4.12 (s, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.14 (s, 4 H) 7.33 (br. s., 3 H) 7.54 (s, 2 H). LCMS (方法A) (M+H)+ 269.1, ret T = 1.15分。
中間体９(一般的な手順)
５−(４−フルオロフェニル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
Figure 2011528016
Ａ. リチウム １−エトキシ−４−(４−フルオロフェニル−１,４−ジオキソブタ−２−エン−２−オレート
参考文献：W.V.Murray, J Heterocyclic Chem. (1989), 26, 1389-1392
４０mlのＥｔ２Ｏ中の、１４.５ml(１４.５mmol)のＴＨＦ中１.０Ｍ ＬＨＭＤＳの溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、１０mlのＥｔ２Ｏ中の２.００ｇ(１４.５mmol)の４−フルオロフェニル−アセトフェノンの溶液を１０分かけて加え、０.５時間後、１０mlのＥｔ２Ｏ中の４.２４ｇ(２９.０mmol)のシュウ酸ジエチルを一度に添加した。５分後に氷浴を除いた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、撹拌せずに、室温でさらに２時間放置した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、Ｎ２下で保存し、リチウム １−エトキシ−４−(４−フルオロフェニル−１,４−ジオキソブタ−２−エン−２−オレートを薄黄色の固体として得た。
LCMS (方法A) 239.2 (M+H), 237.2 (M-H)。
Ｂ. ５−(４−フルオロフェニル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
リチウム １−エトキシ−４−(４−フルオロフェニル−１,４−ジオキソブタ−２−エン−２−オレート(１ｇ, ４.１０mmol)を、固体として、２０mlのエタノール中の０.６７ｇ(４.１０mmol)の２,２,２−トリフルオロエチル ヒドラジンおよび４Ａ モレキュラー・シーブの予め１０分間撹拌した混合物に加えた。３時間後、反応物のないことが観察され、混合物を濾過し、２０mlの酢酸で洗浄した。濾液を６５℃で２時間加熱し、次いで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール／ジクロロメタンに溶解し、中性になるまでＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで蒸発させた。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ：ヘプタン)、望ましい位置異性体５−(４−フルオロフェニル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを主要な生成物として得た。
LCMS (方法A) 317.2 (M+H).
Ｃ. ５−(４−フルオロフェニル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５mlのＴＨＦ、５mlのＭｅＯＨおよび２mlの水中の、０.５４ｇの５−(４−フルオロフェニル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル(１.７mmol)および０.２１ｇの水酸化リチウム 一水和物(５.０９mmol)の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にして、メタノール／ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、５−(４−フルオロフェニル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。
LCMS (方法A) 289.2 (M+H), 287.3 (M-H)。
Ｄ. ５−(４−フルオロフェニル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１０mlのＴＨＦ中の、０.４５ｇ(１.５５mmol)の５−(４−フルオロフェニル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および０.２０ml(１.８５mmol)の４−メチルモルホリンの溶液に、Ｎ２下、室温で、０.２１ml(１.６２mmol)のクロロ蟻酸イソブチルを滴下した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、次いで０.１８ｇ(２.７８mmol)のアジ化ナトリウムを加え、反応物をブラストシールド(blast shield)下で一夜撹拌した。氷片を反応物に加え、これを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を１０mlのトルエンおよび５mlのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かし、８０℃で２日間加熱した。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ：ヘプタン)、望ましい５−(４−フルオロフェニル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LCMS (方法A) 360.1 (M+H), 358.0 (M-H)。
Ｅ. ５−(４−フルオロフェニル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
５mlのジクロロメタンおよび５mlのトリフルオロ酢酸中の、０.２６ｇ(０.７２mmol)の５−(４−フルオロフェニル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール／ジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。まだ幾らかの不純物を含むが、これをそのまま用いた。
LCMS (方法A) 260.4 (M+H)。
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
Figure 2011528016
実施例１５−１
(Ｒ)−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド
Figure 2011528016
Ａ. ２−メチル−２−((４−ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル
ＤＣＭ(３０ml)中の、２−アミノ−２−メチルプロパン酸メチル(５ｇ, ３２mmol)およびＮ−メチルモルホリン(１１ml, ９８mmol)の溶液に、４−ニトロフェニル クロロホルメート(fomate)(９.８ｇ, ４９mmol)を一度に加えた。ＤＣＭ(５０ml)で反応物を希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(２×２０ml)で、そして飽和ＮａＨＣＯ３(２×２０ml)で洗浄し、有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発成分を真空で蒸発させた。粗製の固体をＤＣＭに溶かし、ヘプタンで磨砕し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65 (s, 6 H) 3.81 (s, 3 H) 5.93 (br. s., 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 8.25 (q, J=5.31 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=9.22 Hz, 1 H).
Ｂ. ２−メチル−２−[((Ｒ)−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−(４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(５００mg, １.７７mmol)および(Ｒ)−３−フェニル−ピロリジン塩酸塩(３２５mg, １.７７mmol)を１,４−ジオキサン(５ml)中で合わせた。ＴＥＡ(４９４μｌ, ３.５４mmol)を加え、マイクロ波照射によって１３０℃で５分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ(１００ml)で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ(３０ml)で、続いて１Ｎ ＨＣｌ(３０ml)で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(４０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ＨＥＰ)、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) 1.51 (d, J=1.77 Hz, 6 H) 1.98 - 2.14 (m, 1 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 3.31 (t, J=9.28 Hz, 1 H) 3.35 - 3.48 (m, 2 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.80 (dd, J=9.41, 7.52 Hz, 1 H) 7.15 - 7.40 (m, 5 H)。
Ｃ. (Ｒ)−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸 {１−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−アミド
ＴＨＦ(３ml)を、２−メチル−２−[((Ｒ)−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(１００mg, ０.３４４mmol)を含むフラスコに、Ｎ２下、０℃で加えた。ＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ(３４４μｌ, ０.３４４mmol)をフラスコに滴下した。添加完了後、反応物を室温まで温めた。２.５時間後、ＴＨＦ(１ml)中の１−ベンジル−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン(９２mg, ０.３４４mmol)を反応物に加えた。反応物を一夜撹拌した。翌日、さらにＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ(１７２μｌ, ０.１７２mmol)を加えた。反応物をさらに５.５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ(１０ml)でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ(６０ml)で希釈し、水(５ml)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー(６０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＨＥＰ)によって、続いてＨＰＬＣ(C18, ５０〜１００％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) 1.58 (d, J=3.92 Hz, 6 H) 2.01 - 2.15 (m, 1 H) 2.25 - 2.36 (m, 1 H) 3.36 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 2 H) 3.62 - 3.70 (m, 1 H) 3.87 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 4.74 (br. s., 1 H) 5.44 (s, 2 H) 7.19 - 7.36 (m, 9 H) 7.36 - 7.44 (m, 3 H) 7.62 - 7.70 (m, 2 H) 10.76 (br. s., 1 H); Rt (方法A) = 1.61分 (M+H)+ = 527.2。
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
実施例１６−１
Ｎ−{１−[５−(５−シクロプロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2011528016
Ａ. ２−(２−(４−フルオロベンズアミド)−２−メチルプロパンアミド)−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−５−カルボン酸
ＥｔＯＨ(２５ml)中の、エチル−２−(２−(４−フルオロベンズアミド)−２−メチルプロパンアミド)−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−５−カルボキシレート(４.３ｇ, ９mmol)の溶液に、水(２５ml)中のＫＯＨ(１当量)を加えた。反応物を６５℃で１５時間撹拌し、続いて室温で３日間撹拌した。次いでそれを１Ｎ ＨＣｌで酸性にして、得られた沈殿物を濾過によって集め、乾燥し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 6 H) 7.20 (t, J=8.97 Hz, 2 H) 7.32 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.70 (dd, J=8.72, 5.68 Hz, 2 H) 8.03 (dd, J=8.72, 5.56 Hz, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 12.43 (s, 1 H) 12.94 (br. s., 1 H). MS m/z 446 (M+H), 444 (M-1)。
Ｂ. Ｎ−{１−[５−(５−シクロプロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−２−イルカルバモイル]−１−メチル−エチル}−４−フルオロ−ベンズアミド
２−(２−(４−フルオロベンズアミド)−２−メチルプロパンアミド)−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−５−カルボン酸(１００mg, ０.２２４mmol)およびシクロプロパンカルボヒドラジド(２７mg, ０.２７mmol)の溶液に、撹拌しながら、ＨＡＴＵ(１２８mg, ０.３４mmol)およびＴＥＡ(７８μｌ, ０.５６mmol)を加えた。揮発成分を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ(２×１０ml)で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３(２×１０ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、固体を得た。固体をＴＨＦ(５ml)に溶解し、バージェス反応剤(６８mg, ０.２８mmol)で処理し、マイクロ波で、１５０℃で３０分間加熱した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(３０〜４５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 0.82 (dd, J=4.74, 2.59 Hz, 3 H) 1.08 (dd, J=8.34, 2.78 Hz, 3 H) 2.19 (s, 1 H) 7.33 (t, J=8.91 Hz, 3 H) 7.25 (t, J=8.91 Hz, 3 H) 7.71 (dd, J=8.84, 5.56 Hz, 3 H) 8.03 (dd, J=8.78, 5.62 Hz, 3 H) 8.65 (s, 1 H) 12.61 (s, 1 H). MS m/z 510.4 (M+H), 508.4 (M-1). HRMS C25H18N2O4Sについての計算値＝509.1333, 実測値＝509.1334. (M+H)+ 510.4, Rt = 1.37分(方法A)。
実施例１７−１
(Ｓ)−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(４−フルオロ−フェニル)−５−プロピル−チアゾール−２−イル]−アミド
Figure 2011528016
Ａ. ４−(４−フルオロ−フェニル)−５−プロピル−チアゾール−２−イルアミン
６０mlのクロロホルム中の１.５２５ｇの１−(４−フルオロ−フェニル)−ブタン−１−オンおよび０.２０mlの酢酸に、室温で、１０mlのクロロホルム中の０.４５５mlの臭素の溶液を、急速な滴下により添加した。次いで、２時間後、無色の反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。次いでこの物質の半量を３０mlのＥｔＯＨ中の０.６５ｇのチオウレアの溶液に加え、一夜還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、粗製の物質をクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)、表題化合物を得た。
m/z 237.2 (MH+)。
Ｂ. (Ｓ)−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸
６mlのＣＨ２Ｃｌ２中の、１.６６ｇの(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩および１.１５mlの２−クロロベンゾオキサゾールの混合物を、１２０℃で０.５時間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、２.２８３ｇ(収率９３％)の(Ｓ)−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを蝋状白色固体として得た。m/z 247.16 (MH+)。１５mlのＭｅＯＨおよび１５mlの水中の、２.０ｇの(Ｓ)−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび１.０２ｇのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを、室温で一夜撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にして、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。
m/z 233.17 (MH+)。
Ｃ. (Ｓ)−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(４−フルオロ−フェニル)−５−プロピル−チアゾール−２−イル]−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の７０mgの(Ｓ)−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸(中間体２)、７１mgの４−(４−フルオロ−フェニル)−５−プロピル−チアゾール−２−イルアミン(中間体１)、１２８mgのＨＡＴＵおよび０.１６mlのＤＩＥＡの混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質をクロマトグラフィーによって精製し(C-18, ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.98 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.62 - 1.81 (m, 2 H) 2.03 - 2.37 (m, 4 H) 2.52 - 2.68 (m, 1 H) 2.82 (t, 2 H) 3.76 (q, J=8.84 Hz, 1 H) 3.92 (br. s., 1 H) 4.88 (br. s., 1 H) 7.02 - 7.14 (m, 3 H) 7.22 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 7.41 - 7.58 (m, 3 H). MS m/z 451.0 (M+H), 449.1 (M-H). HRMS C24H23FN4O2Sについての計算値＝450.15257, 実測値＝450.15235. HPLC (０〜９５％ ＡＣＮ, ２０分, ０.１％ ＴＦＡ使用, 150 mm Atlantis C18カラム) Rt = 15.36。
上記と同様の手順を用いて下記の化合物を製造した。
Figure 2011528016
実施例１８−１
Ｎ−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]−２−(３,３−ジメチル−２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル)−イソブチルアミド
Figure 2011528016
 ２−アミノ−Ｎ−[１−ベンジル−５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]−２−メチル−プロピオンアミド(１００mg, ０.２８３mmol)および３,３−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２,５−ジオン(５４mg, ０.４２４mmol)を入れた開放バイアルを、１８５℃で４０分間加熱した。得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＨＥＰ)、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.20 (s, 6 H) 1.61 (s, 6 H) 5.42 (s, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 2 H) 7.24 - 7.44 (m, 5 H) 7.63 - 7.75 (m, 2 H) 10.41 (s, 1 H); Rt (方法A) = 1.39分 (M+H)+ = 464.2。
ＨＰＬＣ条件：
Ａ：Inertsil 4.6mm×5cm C8-3 カラム, ５ｍＭ蟻酸アンモニウム中１０−９０％ アセトニトリル, ４ml/分, ５０℃、または、Inertsil 3mm×3.3cm C8-3 カラム, ５ｍＭ蟻酸アンモニウム中１０〜９０％ アセトニトリル, ２.２分濃度勾配, ２ml/分, ４０℃。
Ｂ：Atlantis C18 (Water Inc.) 15cm×4.6mm×5uM, カラム温度＝環境温度, 150mm C18 カラム, ２０分かけて水(０.１％ＴＦＡ含有)中４０〜９５％ アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡ含有)。
Ｃ：Atlantis C18 (Water Inc.) 15cm×4.6mm×5uM, カラム温度＝環境温度, １９分かけて水(０.１％ＴＦＡ含有)中０〜９５％ アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡ含有)および１.８分維持。流速 １.４ml/分。
生物学的アッセイ
本発明の化合物の活性は、以下の阻害アッセイによって評価され得る。
ＤＧＡＴ１阻害アッセイ
このアッセイで用いられる酵素の調製物は、ヒト(Ｈｉｓ)６ＤＧＡＴ１を過剰発現するＳｆ９細胞の膜調製物である。全ての工程の間、サンプルを４℃に冷却した。ヒト(Ｈｉｓ)６ＤＧＡＴ１を発現するＳｆ９細胞を室温で解凍し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１×完全プロテアーゼ阻害剤(pH 7.5)中で、１０：１比(mL緩衝液/g細胞)で再度懸濁した。再度懸濁したペレットを、２０mmジェネレーターを有するBrinkman PT 10/35 ホモジナイザーを用いて、１分間ホモジナイズした。Avestin Emulsiflex (４℃に冷却)を用いて、１００００〜１５０００psiで、細胞を溶解した。ライセートを１００,０００×ｇで４℃で１時間遠心分離した。上清を除き、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１×完全プロテアーゼ阻害剤(pH 7.5)中、上清の容積の１／６で、ペレットを再度懸濁した。再懸濁したペレットをプールして、設定７０のGlas-Colモーターで駆動するテフロンの杵の１０ストロークでホモジナイズした。膜調製物のタンパク質濃度を１％ ＳＤＳでＢＣＡタンパク質アッセイを用いて定量した。膜調製物を等分に分けて、ドライアイスで凍らせ、−８０℃で保存した。
２５mlの０.２Ｍ ＨＥＰＥＳストック緩衝液、０.５mlの１Ｍ ＭｇＣｌ２(最終濃度５ｍＭ)および２４.５mlのmilli-Q Ｈ２Ｏの５０mLを、５５mlのWheaton Potter-Elvehjemホモジナイザーに加えた。酵素調製物(０.１ml)を緩衝液に加え、氷上で、設定７０のGlas-Col可変速ホモジナイザーシステムを用いて５ストロークで混合物をホモジナイズする。
５０mlについて、０.５mlの１０ｍＭ ジオレインを、５０mlのFalcon screw cap conical centrifuge tube中の９.５mlのＥｔＯＨに加える。５mlの１０ｍＭ 酢酸ナトリウム(pH 4.5)を加え、続いて０.５mlの１０ｍＭ オレオイル−ＣｏＡを加える。最後に、残りの４.５mlの１０ｍＭ 酢酸ナトリウム(pH 4.5)を加え、続いて３０mlのmilli-Q Ｈ２Ｏを加える。溶液を穏やかに手で揺らして混合を行う。ＥｔＯＨと酢酸ナトリウムの最終濃度はそれぞれ２０％と２ｍＭである。
乾燥した化合物を適切な量のＤＭＳＯに溶解して最終濃度１０ｍＭとする。１０点の３倍用量応答を用いて化合物の力価を評価する。全ての希釈は、ＤＭＳＯで、Greiner 384ウェルマイクロプレート中で行う。
１. ２μｌのＤＭＳＯ中の化合物を適切なウェルに加える。２μｌのＤＭＳＯを１００％活性コントロールおよび１００％阻害コントロールに加える；
２. ２５μｌの酵素ミックスを全てのウェルに加え、プレートを室温で１０分間インキュベートする；
３. １０μｌの２０％酢酸クエンチを１００％阻害コントロールウェルに加える。プレートをTroemner multi-tube vortexer (設定７, １０秒間)を用いてボルテックスする；
４. ２５μｌの基質ミックスを全てのウェルに加える。プレートをTroemner multi-tube vortexer (設定７, １０秒間)を用いてボルテックスする。プレートを室温で３０分間インキュベートする；
５. １０μｌの２０％酢酸クエンチを全てのウェルに加える。プレートをTroemner multi-tube vortexer (設定７, １０秒間)を用いてボルテックスする；
６. ５０μｌの１−ブタノールをトリパルミトレイン酸グリセリル内部標準と共に全てのウェルに加える；
７. プレートを、熱シーラーを用いてsuper pierce strong plate sealerで密封する；
８. プレートを、Troemner multi-tube vortexer (設定１０, ５分間)を用いてボルテックスする；
９. プレートを、Beckman GS-6R tabletop centrifugeを用いて、１６２×ｇ(１０００rpm, GH-3.8ローター)で、５分間遠心分離する。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって、Waters 1525μ LC および Quattro Micro API MSを用いてサンプルを分析した。示した場合、内部標準としてトリパルミトレインを用いて装置の偏差を調整した。
下記の等式を用いて、カーブフィッティングより前に、データを％阻害に変換する。
Figure 2011528016
上記の方法を用いて、本発明の化合物は、０.００１μＭから１００μＭの範囲のＩＣ５０値である阻害活性を有することが示された。
下記の表１は代表的な化合物のヒトＤＧＡＴ１に対する阻害活性(ＩＣ５０値)を示す。
表１：ＤＧＡＴ１アッセイにおける本発明の化合物の活性
Figure 2011528016
Figure 2011528016
結論
本発明の化合物は、ＤＧＡＴ１の阻害剤として有用であり、従って、ＤＧＡＴ１が介在する疾患および状態、例えば本明細書に開示された代謝障害の処置に有用であることが分かる。
本発明は、一例として記載され、本発明の範囲および精神の範囲内であれば修飾を行い得ると理解される。

Claims (53)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2011528016
     [式中、
    Ｒ３は、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５〜１３個の環員を含む。)であり、
    ここで、Ａｌｋｂは、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンであり、
    ｇは、０または１であり；
    ｒは、０または１であり；
    Ｚは、ＯまたはＮＲ６であり、
    ここで、Ｒ６は、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、５個もしくは６個の環員を含むヘテロアリールであり；
    ｓは、０または１であり；
    Ｍは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)ｔ−{ここで、ｔは１または２である。}であり；
    Ｒ４は、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、５個もしくは６個の環員を含むヘテロアリールであり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−Ｃ３−６シクロアルケニル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、−(Ａｌｋｃ)ｈ−フェニルまたは−(Ａｌｋｃ)ｈ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５個もしくは６個の環員を含む。)であり、
    ここで、Ａｌｋｃは、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンであり、
    ｈは、独立して、０または１であり；
    Ｒ５は、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、５個もしくは６個の環員を含むヘテロアリールであるか；
    あるいは、次に示すものの一つである：
    Ｒ１およびＲ４が、一体となって、所望により置換されたＣ３−５アルキレン、Ｃ３−５アルケニレン、Ｃ３−５ヘテロアルキレンまたはＣ３−５ヘテロアルケニレンを形成する；
    Ｒ１およびＲ２が、一体となって、所望により置換されたＣ２−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルケニレンを形成する；または
    Ｒ１およびＲ５が、一体となって、所望により置換されたＣ２−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４ヘテロアルキレンまたはＣ２−４ヘテロアルケニレンを形成する；
    Ａは、所望により置換された５〜１３個の環員を含むヘテロアリールであり；
    ａは、０〜３であり；
    ｂは、０〜３であり；
    Ｒ１０ａは、−Ｑ−Ｒ７ａであり、Ｒ１０ｂは−Ｒ７ｂであり、
    ここで、Ｑは、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６ヘテロアルケニレンであるか、または、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８(ここで、Ｒ８は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
    Ｒ７ａは、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、または、５〜１３個の環員を含むヘテロアリールであり；
    Ｒ７ｂは、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、または、５〜１３個の環員を含むヘテロアリールである。
    ただし、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方がＨではない。]
    の化合物またはその薬学的に許容される誘導体。
  2. Ｑが、独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６ヘテロアルケニレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８(ここで、Ｒ８が、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
    Ｒ７ｂが、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリールまたは５〜１３個の環員を含むヘテロアリールである、
    請求項１に記載された化合物。
  3. ｓ＝１およびｒ＝１である、請求項１に記載された化合物。
  4. ｓ＝１およびｒ＝０である、請求項１に記載された化合物。
  5. Ｒ６が、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物。
  6. Ｒ３が、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５〜１３個の環員を含む。)である、請求項１〜５の何れか１項に記載された化合物。
  7. Ｒ３が、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含む。)である、請求項６に記載された化合物。
  8. Ｒ４が、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜７の何れか１項に記載された化合物。
  9. Ｒ４がＨである、請求項８に記載された化合物。
  10. Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルまたは−(Ａｌｋｃ)ｈ−フェニルである、請求項１〜９の何れか１項に記載された化合物。
  11. Ｒ１およびＲ２が、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは、Ｒ１が所望により置換されたＣ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ２が所望により置換された−(Ａｌｋｃ)ｈ−フェニルである、請求項１０に記載された化合物。
  12. Ａｌｋｃが所望により置換されたＣ１−６アルキレンであり、ｈ＝１である、請求項１０または請求項１１に記載された化合物。
  13. Ｒ１およびＲ２が共にメチルである、請求項１０に記載された化合物。
  14. Ｒ５が、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ヘテロアルキルである、請求項１〜１３の何れか１項に記載された化合物。
  15. Ｒ５がＨである、請求項１４に記載された化合物。
  16. Ｒ１およびＲ４が、一体となって、所望により置換されたＣ３−５アルキレン、Ｃ３−５アルケニレン、Ｃ３−５ヘテロアルキレンまたはＣ３−５ヘテロアルケニレンを形成する、請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物。
  17. Ｒ１およびＲ４が、一体となって、所望により置換されたＣ３−５アルキレンを形成する、請求項１６に記載された化合物。
  18. Ｒ１およびＲ２が、一体となって、所望により置換されたＣ２−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルケニレンを形成する、請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物。
  19. Ｒ１およびＲ２が、一体となって、所望により置換されたＣ２−８アルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルキレンを形成する、請求項１８に記載された化合物。
  20. Ｒ１およびＲ５が、一体となって、所望により置換されたＣ２−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４ヘテロアルキレンまたはＣ２−４ヘテロアルケニレンを形成する、請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物。
  21. Ｒ１およびＲ５が、一体となって、所望により置換されたＣ２−４アルキレンを形成する、請求項２０に記載された化合物。
  22. Ａ以外の基における所望の置換基(複数の場合を含む)が、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋(Ｃ１−６アルキル)２Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｓ)Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、−Ｃ３−６シクロアルケニル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、−Ｚｕ−Ｃ１−６アルキル、−Ｚｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｚｕ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｚｕ−Ｃ３−６シクロアルケニルまたは−Ｚｕ−Ｃ２−６アルキニルであり、
    ここで、Ｚｕが、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−６アルキル)である、
    請求項１〜２１の何れか１項に記載された化合物。
  23. Ａが、所望により置換された、５個の環員を含むヘテロアリールである、請求項１〜２２の何れか１項に記載された化合物。
  24. Ａが、
    Figure 2011528016
     である、請求項２３に記載された化合物。
  25. Ａが、
    Figure 2011528016
     である、請求項２４に記載された化合物。
  26. Ａが、
    Figure 2011528016
     である、請求項２３に記載された化合物。
  27. Ａが、
    Figure 2011528016
     である、請求項２３に記載された化合物。
  28. Ａが、
    Figure 2011528016
     である、請求項２３に記載された化合物。
  29. Ａが、
    Figure 2011528016
     である、請求項２３に記載された化合物。
  30. Ａが、所望により置換された、６個の環員を含むヘテロアリールである、請求項１〜２２の何れか１項に記載された化合物。
  31. Ａが、
    Figure 2011528016
     である、請求項３０に記載された化合物。
  32. Ａが、所望により置換された、１０個の環員を含むヘテロアリールである、請求項１〜２２の何れか１項に記載された化合物。
  33. Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂ以外のＡにおける所望の置換基(複数の場合を含む)が、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ＋(Ｃ１−６アルキル)２Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｓ)Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、−Ｃ３−６シクロアルケニル、−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、−Ｚｖ−Ｃ１−６アルキル、−Ｚｖ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｚｖ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｚｖ−Ｃ３−６シクロアルケニルまたは−Ｚｖ−Ｃ２−６アルキニルであり、
    ここで、Ｚｖが、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−６アルキル)である、
    請求項１〜３２の何れか１項に記載された化合物。
  34. Ａが、Ｒ１０ａおよび／またはＲ１０ｂ以外によって置換されていない、請求項１〜３２の何れか１項に記載された化合物。
  35. ａ＋ｂ＞０である、請求項１〜３４の何れか１項に記載された化合物。
  36. ａおよびｂが、独立して、０〜２であり、ただし、ａ＋ｂ＝１または２である、請求項３５に記載された化合物。
  37. ａ＝１およびｂ＝０である、請求項３５に記載された化合物。
  38. ａ＋ｂ＝２である、請求項３５に記載された化合物。
  39. ａ＝１およびｂ＝１である、請求項３８に記載された化合物。
  40. ａ＝０およびｂ＝２である、請求項３８に記載された化合物。
  41. Ｑが、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８または−Ｃ(Ｏ)−である、請求項１〜４０の何れか１項に記載された化合物。
  42. Ｑが、−ＣＨ２−、Ｏまたは−Ｃ(Ｏ)−である、請求項４１に記載された化合物。
  43. Ｒ７ａが、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはフェニルである、請求項１〜４２の何れか１項に記載された化合物。
  44. Ｒ７ｂが、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはフェニルである、請求項４３に記載された化合物。
  45. 式(II)：
    Figure 2011528016
     [式中、
    Ｒ３は、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルケニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５〜１３個の環員を含む。)であり、
    ここで、Ａｌｋｂは、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンであり、
    ｇは、０または１であり；
    ｒは、０または１であり；
    Ｚは、ＯまたはＮＲ６であり、
    ここで、Ｒ６は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｍは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
    Ｒ４は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−６アルキルまたは−(Ａｌｋｃ)ｈ−フェニルであり、
    ここで、Ａｌｋｃは、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレンであり、
    ｈは、独立して、０または１であり；
    Ｒ５は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであるか；
    あるいは、次に示すものの一つである：
    Ｒ１およびＲ４は、一体となって、所望により置換されたＣ３−５アルキレンまたはＣ３−５ヘテロアルキレンを形成する；
    Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されたＣ２−８アルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルキレンを形成する；または
    Ｒ１およびＲ５は、一体となって、所望により置換されたＣ２−４アルキレンまたはＣ２−４ヘテロアルキレンを形成する；
    Ａは、所望により置換された、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含むヘテロアリールであり；
    ａおよびｂは、独立して、０〜２であり(ただしａ＋ｂ＝１または２である。)；
    ｂは、０〜２であり；
    Ｒ１０ａは−Ｑ−Ｒ７ａであり、Ｒ１０ｂは−Ｒ７ｂであり、
    ここで、Ｑは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８(ここで、Ｒ８は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
    Ｒ７ａは、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含むヘテロアリールであり；
    Ｒ７ｂは、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含むヘテロアリールである。]
    の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である、請求項１に記載された化合物。
  46. 式(III)：
    Figure 2011528016
     [式中、
    Ｒ３は、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含む。)であり、
    ここで、Ａｌｋｂは、所望により置換されたＣ１−６アルキレンであり、
    ｇは、０または１であり；
    ｒは、０または１であり；
    Ｚは、ＯまたはＮＲ６であり、
    ここで、Ｒ６は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｍは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
    Ｒ４は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは、Ｒ１は所望により置換されたＣ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ２は、所望により置換された−(Ａｌｋｃ)−フェニル(ここで、Ａｌｋｃは所望により置換されたＣ１−６アルキレンである。)であり；
    Ｒ５は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであるか；
    あるいは、次に示すものの一つである：
    Ｒ１およびＲ４は、一体となって所望により置換されたＣ３−５アルキレンを形成する；
    Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されたＣ２−８アルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルケニレンを形成する；または
    Ｒ１およびＲ５は、一体となって所望により置換されたＣ２−４アルキレンを形成する；
    Ａは、所望により置換された、５個の環員を含むヘテロアリールであり；
    ａおよびｂは、独立して０〜２であり(ただし、ａ＋ｂ＝１または２である。)；
    Ｒ１０ａは−Ｑ−Ｒ７ａであり、Ｒ１０ｂは−Ｒ７ｂであり、
    ここで、Ｑは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８(ここで、Ｒ８はＨまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
    Ｒ７ａは、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ７ｂは、所望により置換されたフェニルである。]
    の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である、請求項１に記載された化合物。
  47. 式(IV)：
    Figure 2011528016
     [式中、
    Ｒ３は、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−(Ａｌｋｂ)ｇ−Ｃ６−１４アリール、−(Ａｌｋｂ)ｇ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、５個、６個、９個もしくは１０個の環員を含む。)であり、
    ここで、Ａｌｋｂは、所望により置換されたＣ１−６アルキレンであり、
    ｇは、０または１であり；
    ｒは、０または１であり；
    Ｚは、ＯまたはＮＲ６であり、
    ここで、Ｒ６は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｍは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
    Ｒ４は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは、Ｒ１は所望により置換されたＣ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ２は所望により置換された−(Ａｌｋｃ)−フェニル(ここで、Ａｌｋｃは所望により置換されたＣ１−６アルキレンである。)であり；
    Ｒ５は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルであるか；
    あるいは、次に示すものの一つである：
    Ｒ１およびＲ４は、一体となって所望により置換されたＣ３−５アルキレンを形成する；
    Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されたＣ２−８アルキレンまたはＣ２−８ヘテロアルケニレンを形成する；または
    Ｒ１およびＲ５は、一体となって所望により置換されたＣ２−４アルキレンを形成する；
    Ａは、所望により置換された、６個の環員を含むヘテロアリールであり；
    ａおよびｂは、独立して、０〜２であり(ただし、ａ＋ｂ＝１または２である。)；
    Ｒ１０ａは−Ｑ−Ｒ７ａであり、Ｒ１０ｂは−Ｒ７ｂであり、
    ここで、Ｑは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８(ここで、Ｒ８は、Ｈまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルである。)または−Ｃ(Ｏ)−であり；
    Ｒ７ａは、Ｈであるか、または、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ７ｂは、所望により置換されたフェニルである。]
    の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である、請求項１に記載された化合物。
  48. 治療に使用するための、請求項１〜４７の何れか１項に記載された化合物。
  49. 薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、請求項１〜４７の何れか１項に記載された化合物を含む医薬組成物。
  50. ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜４７の何れか１項に記載された化合物を患者に投与する工程を含む方法。
  51. ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態が、耐糖能障害、II型糖尿病または肥満である、請求項５０に記載された方法。
  52. ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態の処置に使用するための、請求項１〜４７の何れか１項に記載された化合物。
  53. ＤＧＡＴ１が介在する疾患または状態が、耐糖能障害、II型糖尿病または肥満である、請求項５２に記載された化合物。
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