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JP2011520832A - ベンゾモルファン及び関連骨格のアリサイクリックカルボン酸誘導体、そのような化合物を含有する医薬及びその使用 - Google Patents

ベンゾモルファン及び関連骨格のアリサイクリックカルボン酸誘導体、そのような化合物を含有する医薬及びその使用 Download PDF

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JP2011520832A JP2011508887A JP2011508887A JP2011520832A JP 2011520832 A JP2011520832 A JP 2011520832A JP 2011508887 A JP2011508887 A JP 2011508887A JP 2011508887 A JP2011508887 A JP 2011508887A JP 2011520832 A JP2011520832 A JP 2011520832A
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Abstract

本発明は、有用な薬理活性を有する、式（Ｉ）［式中、基：Ａ、Ｂ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｏは、請求項１と同義である］により定義される化合物に関する。具体的には、本化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害剤であり、このため代謝性疾患、特に２型糖尿病、肥満症及び脂質代謝異常症のような、この酵素の阻害により影響を受け得る疾患の治療及び予防に適している。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2011520832
［式中、基：Ａ、Ｂ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書に後述のものと同義である］により構造的に定義される化学骨格から誘導される化合物（その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩を包含する）に関する。本発明は更に、本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、並びに代謝異常の処置用の医薬組成物を製造するための本発明の化合物の使用に関する。加えて、本発明は、本発明の医薬組成物並びに化合物の製造方法に関する。
文献では、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対して阻害作用を有する化合物が、メタボリック症候群、特に２型糖尿病、肥満症及び脂質代謝異常症の処置のために提案されている。
科学文献Acta Poloniae Pharmaceutica 1982, 39, p.61-64及びActa Poloniae Pharmaceutica 1987, 39, p. 411-414には、種々の薬理活性、特に鎮痛活性を有するかもしれない、下記のベンゾモルファンの合成法が記載されている：
Figure 2011520832
科学文献J. Med. Chem. 1979, 22, p. 537-553は、数多くのベンゾモルファンの合成及び鎮痛活性について記載している中で、下記式：
Figure 2011520832
で示されるベンゾモルファンの２つの立体異性体が記述されている。
科学文献Chem. Ber. 1976, 109, p. 2657-2669は、式（Ｔ１）のベンゾモルファンの、一般式：
Figure 2011520832
の生成物への微生物学的及び化学的変換を報告している。
WO 03/097608には、一般式（Ｒ−Ａ−Ｘ）［式中、Ｒ、Ａ、及びＸは、その中に定義されたとおりである］のオピオイド及びオピオイド様化合物は、敗血症性ショック及び他の障害の治療及び予防用として記載されている。とりわけ、Ａは、下記式：
Figure 2011520832
で示されるベンゾモルファン部分構造を意味する。
US 4,103,857には、下記一般式：
Figure 2011520832
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＹは、その中に定義されたとおりである］で示されるベンゾモルファンの誘導体は、抗痙攣、中枢神経系抑制及び利尿活性を有する化合物として記載されている。代替合成経路の他に、その発明は、上記一般式のＮ−アシル化（Ｙは、アシルである）化合物を用いる経路を介して、その発明の化合物への主要な方法を記載する。下記Ｎ−アシル化化合物は、その中で中間体として明確に記述されている：
Figure 2011520832
US 4,009,171には、下記一般式：
Figure 2011520832
［式中、Ｒ、Ｑ’、Ｘ’、Ｙ’、及びＺ’は、その中に定義されたとおりである］で示されるベンゾモルファン誘導体は、麻薬アンタゴニストとして有用であり得るベンゾモルファンの調製のための中間体として記載されている。とりわけＱ’は、３〜７個の環炭素原子を有し、かつ３〜９個の総炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニルの意味を持つ。
DE 28 28 039には、下記一般式：
Figure 2011520832
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、その中に定義されたとおりである］で示されるベンゾモルファン誘導体は、鎮痛活性を有し得るベンゾモルファンの調製のための中間体として記載されている。とりわけＲ３の下記意味が、定義されている：
Figure 2011520832
DE 24 11 382には、下記一般式：
Figure 2011520832
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、その中に定義されたとおりである］で示されるベンゾモルファン誘導体は、鎮痛活性を有するベンゾモルファンの調製のための中間体として記載されている。
DE 24 37 610には、下記一般式：
Figure 2011520832
［式中、Ｒは、水素、メチル、又はアセチルであり、そしてＲ１は、メチル又はフェニルである］で示されるベンゾモルファン誘導体は、対応するＮ−テトラヒドロフラン−２−イルメチルベンゾモルファンの調製のための中間体として記載されている。
本発明者らは、ベンゾモルファンのアリサイクリックカルボン酸誘導体が１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害剤として記載されていたことを認識していない。
発明の目的
本発明の目的は、新しいベンゾモルファン又は関連化合物、特に酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に関して活性である化合物を見い出すことである。本発明の更なる目的は、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対するインビトロ及び／又はインビボの阻害作用を有しており、かつ医薬として使用するのに適切な薬理学的及び薬物動態学的特性を持つ、ベンゾモルファン又は関連化合物を発見することである。
本発明の更なる目的は、代謝異常、特に糖尿病及び脂質代謝異常症の予防及び／又は治療に適切な、新しい医薬組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、当業者には前述及び後述の所見から直接明らかになるだろう。
発明の対象
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2011520832
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮを意味し、
ｍ、ｎ、ｏは、互いに独立に０、１、又は２を意味し、
ここで、環Ａと環付加しておりかつカルボニル基に結合している、一般式（Ｉ）の二環式アザシクロアルケンコア構造は、場合により、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立に選択される、１、２個、もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基で置換されており、
Ａは、
ベンゾ環（これは、場合により、Ｒ１から互いに独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている、又はここで、２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｒ２及びＲ３で置換されており、そして１もしくは２個の炭素原子は、場合により、Ｒ１から選択される置換基で独立に置換されている）を意味するか；或いは
ピリド環（これは、場合により、Ｒ１から互いに独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、又はここで、２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｒ２及びＲ３で置換されており、そして１個の炭素原子は、場合により、Ｒ１で置換されている）を意味するか；或いは
ピロロ、フラノ、チエノ、ピリダジノ、又はピラジノ環（ここで、該環の各々は、場合により、Ｒ１から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、又は、該環の各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｒ２及びＲ３で置換されている）を意味するか；或いは
ピリミド環（これは、場合により、Ｒ１から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）を意味するか；或いは
ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、該環の各々は、場合により、Ｒ１で置換されている）を意味するか；或いは
ＲＮで置換されている１，２，３−トリアゾロ環を意味し；そして
Ｂは、
５員〜８員単環式、７員〜１２員スピロ環式、６員〜１２員二環式、又は９員〜１５員三環式のシクロアルキル基（これらの各々は、場合により、飽和又は部分不飽和である）を意味するが、そして
ここで、１もしくは２個の−ＣＨ２−基は、場合により、−ＮＲＮ−で置き換えられており、そして
ここで、１〜４個の−ＣＨ２−基（これらは直接一緒に結合されていない）は、場合により、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルで互いに独立に置きかえられており、そして
ここで、１もしくは２個のＣＨ基は、場合により、Ｎで置き換えられており、そして
ここで、上記の各シクロアルキル基は、場合により、Ｌ１から互いに独立に選択される１個以上の置換基で置換されており、そしてここで、該シクロアルキル基の各々は、場合により、Ｌ２から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そして
ここで、該シクロアルキル基の各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｌ３及びＬ４で置換されており、そして
ここで、該シクロアルキル基の各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｌ５及びＬ６で置換されており（但し、Ｌ３〜Ｌ６のうちの２個は、同じ炭素原子に結合していない）；
ＲＮは、
互いに独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ３−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（ｈｅｔ）アリール、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールカルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールスルホニルを意味し、
ここで、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基の各々は、場合により、フッ素で一置換又は多置換されており、そして場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールで一置換されており；
Ｒ１は、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ３−６−アルケニルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル（ここで、上述の基の３位の窒素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている）、
（ヒドロキシイミノ）アミノメチル、（Ｃ１−３−アルキルオキシイミノ）アミノメチル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニルオキシ、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、又は４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルを意味し、
ここで、上述の飽和複素環及びシクロアルキル環は、場合により、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びヒドロキシから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ３は、互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はＣ３−５−アルキレン架橋基（これは、場合により、メチルで一置換又は二置換されており、そしてこれは、場合により、独立に一フッ素化又は多フッ素化されている）を形成するか；或いは
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒にかつ結合して、ベンゾ、ピリド、ピラジノ、ピリダジノ、ピリミド、ピロロ、フラノ、チエノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、該環の各々は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル及びＣ１−３−アルキルオキシから互いに独立に選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個〜３個の置換基で置換されている）を形成し、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、又はフェニル（場合により、フッ素、メチル、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシから互いに独立に選択される、１もしくは２個の置換基で置換されている）を意味し、
Ｒ１１は、フッ素、Ｃ１−４−アルキル、（ｈｅｔ）アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキルを意味し、
Ｒ１２は、フッ素又はＣ１−４−アルキルを意味し、そして
Ｌ１は、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、又はシアノを意味し；
Ｌ２は、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルオキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノを意味し、ここで、各基中の１個のＣＨ２基は、場合により、カルボニル又はスルホニルで置き換えられており、そしてここで、各基は、場合により、一フッ素化又は多フッ素化されており、そしてここで、各基は、場合により、
ヒドロキシ、塩素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（ｈｅｔ）アリール、又は（ｈｅｔ）アリールオキシで更に置換されており；或いは
Ｌ２は、
アミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アゼチジン−１−イル−カルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルを意味し、
ここで、別の基内の単一単位又は部分構造としてＬ２の定義において記述されている、飽和複素環及びシクロアルキル環は、場合により、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びヒドロキシから選択される１もしくは２個の基で置換されており；そして
Ｌ３とＬ４は、互いに結合しており、ならびに
Ｌ５とＬ６は、互いに結合しており、
それらは、互いに独立し、かつ各場合においてＬ３とＬ４又はＬ５とＬ６のいずれかが結合している２個の隣接Ｃ原子と一緒に、アリール基又はヘテロアリール基（これは、環式基Ｂに縮合しており、そしてこれは、場合により、Ｒ１０から選択される１、２、もしくは３個の同一又は異なる基で置換されている）が形成されるように互いに結合しており、
ここで、アリールとは、フェニル又はナフチルを意味し、そして
ヘテロアリールとは、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル（ここで、各場合、１もしくは２個のＣＨ基は、Ｎで置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル（ここで、各場合、１〜３個のＣＨ基は、Ｎで置き換えられている）を意味し、そして
ここで、＞Ｎ−Ｈ含有ヘテロアリールの各場合、存在するすべての＞Ｎ−Ｈ基は、場合により、＞Ｎ−ＲＮから独立に選択される他の基で置き換えられており、
ここで、別の基内の単一単位又は部分構造として本明細書に前述の（ｈｅｔ）アリールは、本明細書で先に定義されたとおりのアリール基、又は本明細書で先に定義されたとおりのヘテロアリール基、又は１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルからなる群より選択される環（該環の各々は、場合により、Ｒ１０から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個置換基で置換されている）であり、そして
ここで、＞Ｎ−Ｈ含有（ｈｅｔ）アリールの各場合、存在するすべての＞Ｎ−Ｈ基は、場合により、＞Ｎ−ＲＮから独立に選択される他の基で置き換えられており、
ここで、上述のアルキル又はアルキレン部分は、分岐であるか又は非分岐であり得る］により構造的に定義される化学骨格から誘導される化合物、その互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩に関するものであるが、但し、
一般式（ＩＩ）：
Figure 2011520832
［式中、
Ｒは、水素又はＲ’Ｏ（ここで、Ｒ’は、任意の置換基である）であり、
Ｍ１は、メチル、エチル、プロピル、又はフェニルであり、
Ｍ２及びＭ３は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はヒドロキシであり、そして
環Ｂは、
結果として総数１０個以下の炭素原子を有するＢとなる、Ｃ５−８−シクロアルキル又はＣ５−８−シクロアルケニル（これらの各々は、場合により、１個以上のＣ１−５−アルキル基で置換されている）であるか、或いは
シクロペンチル（これは、１個のメチル基で置換されており、そしてここで、１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎで置き換えられている）であるか、或いは
１−（Ｃ１−３−アルコキシ）−シクロペンタ−１−イル、１−（Ｃ１−３−アルコキシ）−シクロヘキサ−１−イル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−アセトキシ−シクロヘキシル、４−アセトキシ−シクロヘキシル、シクロヘキサノン−４−イル、テトラヒドロフリル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−７−イル、１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンタ−１−イルである］に含まれる化合物を除く。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性、特に酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害作用を有する。
本発明の更なる態様はまた、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の、無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩に関する。
更なる態様において、本発明は、本発明による一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、又は生理学的に許容しうる塩を、場合により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含有する、医薬組成物に関する。
更なる態様において、本発明は、代謝異常のような、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受け得る疾患又は症状の治療又は予防のための、一般式（ＩＩ）の化合物を含む一般式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩に関する。
更なる態様において、本発明は、代謝異常のような、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受け得る疾患又は症状の治療又は予防に適切な医薬組成物を製造するための、一般式（ＩＩ）の化合物を含む一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の１種の使用に関する。
更なる態様において、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、本発明は、本明細書に前記及び後記と同義である一般式（Ｉ）の化合物を製造するための、
一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2011520832
［式中、基：Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書に前記及び後記と同義である］で示されるアミンを、一般式（ＩＶ）：
Figure 2011520832
［式中、
Ｂは、本明細書に前記及び後記と同義であり、そして
Ｙは、脱離基であり、そして具体的には、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、部分的又は完全にフッ素化されたＣ２−１０−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、オキシアリールトリアゾール、オキシヘテロアリールトリアゾール、ヘテロアリール、スクシニル−Ｎ−オキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニルオキシ、ピロリルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、モルホリニルカルボニルオキシ、トリ−（Ｃ１−４−アルキル）−カルバムイミドイルオキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−（Ｃ１−４−アルキル）ウロニル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウロニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキルオキシ）−ホスホリルオキシ、ジ−（ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ）−ホスホリルオキシ、ジピロリジノホスホリルオキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、ヘテロスルファニル、又はヘテロアリールオキシを意味し、
ここで、上記基の定義で言及されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、単独で又は別の基の一部として、場合により、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、及び／又はＣ１−３−アルコキシで単置換又は多置換されており、
ここで、上記基の定義で言及されたアリール基は、単独で又は別の基の一部として、フェニル又はナフチル基を意味し、そして上記基の定義で言及されたヘテロアリール基は、単独で又は別の基の一部として、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルを意味し、ここで、これらアリール及びヘテロアリール基は両方とも、場合により、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、及び／又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基で独立に単置換又は多置換されている］で示される化合物と、
場合により、例えばエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、イミダゾール、又はピリジンなどのアミンのような塩基の存在下、或いは、例えば炭酸カリウム又は酸化カルシウムなどの無機塩基の存在下、及び／或いは４−ジメチルアミノピリジン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような添加物の存在下で反応させること；
ここで、反応は、好ましくは、０〜１２０℃で、溶媒又は溶媒の混合物（それらは好ましくは、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン類、及び酢酸エチルから選択されるが、また水性溶液及びアルコール性溶液も、上記に挙げたいくつかの組み合わせの代わりに使用してもよい）中で実施されること；そして
必要であれば、上記の反応で使用される任意の保護基を、同時に又は順に開裂すること；
所望であれば、このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物を、その立体異性体に分割すること；
所望であれば、このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物をその塩に、具体的には医薬として使用するためにその生理学的に許容しうる塩に変換すること
を特徴とする方法に関する。
発明の詳細な説明
特記のない限り、基、残基、及び置換基、特にＡ、Ｂ、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、上記及び本明細書に後記と同義である。残基、置換基、又は基が、１つの化合物中に数回存在するならば、これらは同じであるか又は異なる意味を有する。本発明による化合物の個々の骨格、基、及び置換基の幾つかの好ましい意味は、本明細書に後述されよう。
指数ｍ、ｎ、及びｏは各々、互いに独立に０、１、又は２を意味する。好ましくは、ｍ＋ｎ＋ｏの合計が、２、３、又は４であるように、ｍ、ｎ、及びｏは選択される。
本発明の好ましい実施態様は、それぞれ式（Ｉ．１）〜（Ｉ．９）：
Figure 2011520832
Figure 2011520832

［式中、
環Ａと縮合しかつカルボニル基に結合している、一般式（Ｉ．１）〜（Ｉ．９）の二環式アザシクロアルケンコア構造は、場合により、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立に選択される、１、２個、もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個、最も好ましくは１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、そして
ここで、環Ａ及び環Ｂは、本明細書に前記及び後記と同義である］で示されているもの、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩であるが、上記と同義の一般式（ＩＩ）の化合物は、除外される。
一般式（Ｉ．１）の好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、式（Ｉ．１−ＲＲ）：
Figure 2011520832
［式中、描写するように立体化学配置を有する２，６−メタノ−アゾシンコア構造は、場合により、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立に選択される、１、２個、もしくはそれ以上の置換基で置換されており、そしてここで、環Ａ、環Ｂ及びＲ１１、Ｒ１２は、本明細書に前記及び後記と同義である］により示されるもの、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩である。
一般式（Ｉ．１ａ）の別の好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、式（Ｉ．１−ＳＳ）：
Figure 2011520832
［式中、描写するように立体化学配置を有する２，６−メタノ−アゾシンコア構造は、場合により、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立に選択される、１、２個、もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されており、そしてここで、環Ａ、環Ｂ及びＲ１１、Ｒ１２は、本明細書に前記及び後記と同義である］により示されるもの、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩である。
より更に好ましい化合物は、式（Ｉ．１）〜式（Ｉ．９）ならびに式（Ｉ．１−ＲＲ）及び式（Ｉ．１−ＳＳ）により示され、ここで、環Ａと縮合しかつカルボニル基に結合している、一般式（Ｉ．１）〜（Ｉ．９）の二環式アザシクロアルケンコア構造は、場合により、Ｒ１１で一置換されており、そして場合により、Ｒ１２から互いに独立に選択される、１、２、もしくは３個の置換基で置換されている。
本発明の更に好ましい実施態様は、下記定義により特徴付けられる：
ａ）（ａｉ）選好順位を付けたＡに関する定義、昇順で[（ａ１）好ましくは］から、［（ａ２）より好ましくは］まで、［（ａ３）最も好ましくは］まで：
（ａ１）：好ましくは、環Ａは、
ベンゾ環（これは、場合により、Ｒ１から互いに独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、又はここで、２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｒ２及びＲ３で置換されており、そして１個の炭素原子は、場合により、Ｒ１で独立に置換されている）；或いは
ピリド、ピロロ、フラノ、チエノ、ピリダジノ、又はピラジノ環（該環の各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｒ２及びＲ３で置換されている、そして／又は該環の炭素原子に結合している任意の水素原子は、場合により、Ｒ１から独立に選択される基で置換されている）或いは
ピリミド環（これは、場合により、Ｒ１から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）；或いは
ピラゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、又はイミダゾ環（これらの各々は、場合により、Ｒ１で置換されている）を意味する。
（ａ２）：より好ましくは、環Ａは、
ベンゾ、ピロロ、又はピリド環（ここで、該環の各々は、場合により、Ｒ１から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、そしてここで、該環の各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｒ２及びＲ３で置換されている）を意味する。
（ａ３）：最も好ましくは、環Ａは、
ベンゾ環（これは、場合により、Ｒ１から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、そしてここで、２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｒ２及びＲ３で置換されている）を意味する。
ｂ）（ｂｉ）選好順位を付けたＢに関する定義、昇順で［（ｂ１）好ましくは］から、［（ｂ２）より好ましくは］まで、［（ｂ３）最も好ましくは］まで：
（ｂ１）：好ましくは、環Ｂは、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル（これらの各々は、場合により、部分不飽和である、そしてここで、１もしくは２個の−ＣＨ２−基は、場合により、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルで互いに独立に置き換えられている、そしてここで、１もしくは２個の−ＣＨ２−基は、場合により、−ＮＲＮ−で置き換えられている）、
ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、又はビシクロウンデシル（これらの各々は、場合により、部分不飽和である、そしてこれらの各々において１もしくは２個の−ＣＨ２−基は、場合により、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルで互いに独立に置き換えられている、そしてこれらの各々において１個のＣＨ基は、場合により、Ｎで置き換えられている）、
スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．５］デシル、又はスピロ［５．５］ウンデシル（これらの各々は、場合により、部分不飽和である、そしてこれらの各々において１もしくは２個の−ＣＨ２−基は、場合により、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルで互いに独立に置き換えられている）、
トリシクロノニル、トリシクロデシル、トリシクロウンデシル、トリシクロドデシル、トリシクロトリデシル、又はトリシクロテトラデシル（これらの各々において１もしくは２個の−ＣＨ２−基は、場合により、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルで互いに独立に置き換えられている、そしてこれらの各々において１個のＣＨ基は、場合により、Ｎで置き換えられている）を意味し、
ここで、上記環Ｂの各々は、場合により、Ｌ１から互いに独立に選択される１個以上の置換基、好ましくは１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されている、及び／又は
ここで、上記環Ｂの各々は、場合により、Ｌ２から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、及び／又は
ここで、上記環Ｂの各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｌ３及びＬ４で置換されている、及び／又は
ここで、上記環Ｂの各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｌ５及びＬ６で置換されているが、但し、Ｌ３〜Ｌ６のうちの２個が、同じ炭素原子に結合していることはあり得ない。
（ｂ２）：より好ましくは、環Ｂは、
シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル（これらの各々は、場合により、部分不飽和である、そしてここで、１もしくは２個の−ＣＨ２−基は、場合により、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルで互いに独立に置き換えられている、そしてここで、１もしくは２個の−ＣＨ２−基は、場合により、−ＮＲＮ−で置き換えられている）、
ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［５．２．１］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［３．３．２］デシル（これらの各々は、場合により、部分不飽和である、そしてこれらの各々において１もしくは２個の−ＣＨ２−基は、場合により、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルで互いに独立に置き換えられている、そしてこれらの各々において１個のＣＨ基は、場合によりＮで置き換えられている）、
アダマンチル（ここで、１個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルで置き換えられていてもよい、そしてここで、１個のＣＨ基は、場合により、Ｎで置き換えられている）を意味し、
ここで、上記環Ｂの各々は、場合により、Ｌ１から互いに独立に選択される１個以上の置換基、好ましくは１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されている、及び／又は
ここで、上記環Ｂの各々は、場合により、Ｌ２から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、及び／又は
ここで、上記環Ｂの各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｌ３及びＬ４で置換されている。
（ｂ３）：最も好ましくは、環Ｂは、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、４−オキソ−シクロヘキシル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、５−オキソ−ピロリジン−２−イル、５−オキソ−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、６−オキソ−ピペリジン−３−イル、１，４−ジオキサニル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−ｅｎ−２−イル、３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、アダマンタ−１−イル、又はアダマンタ−２−イルを意味し、
ここで、上記環Ｂの各々は、場合により、Ｌ１から互いに独立に選択される１個以上の置換基、好ましくは１、２、もしくは３個の置換基で置換されている、及び／又は
ここで、上記環Ｂの各々は、場合により、Ｌ２から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、及び／又は
ここで、上記環Ｂの各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｌ３及びＬ４で置換されている、及び
ここで、上記環Ｂ中の各＞Ｎ−Ｈ基は、＞Ｎ−ＲＮで置き換えられている。
ｃ）（ｃｉ）選好順位を付けたＲＮに関する定義、昇順で［（ｃ１）好ましくは］から、［（ｃ２）より好ましくは］まで、［（ｃ３）最も好ましくは］まで：
（ｃ１）：好ましくは、ＲＮは、
水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、又はフェニルスルホニル（ここで、各アルキル基及びアルキル部分構造は、場合により、フッ素で一置換又は多置換されており、そして場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニル、又はフェニルで一置換されており、そしてここで、各フェニル基及びフェニル部分構造はまた、場合により、Ｒ１０で一置換又は二置換されている）を意味する。
（ｃ２）：より好ましくは、ＲＮは、
水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、又はフェニルスルホニル（ここで、各アルキル基及びアルキル部分構造は、場合により、フッ素で一置換又は多置換されており、そして場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、又はフェニルで一置換されており、そしてここで、各フェニル基及びフェニル部分構造はまた、場合により、Ｒ１０で一置換又は二置換されている）を意味する。
（ｃ３）：最も好ましくは、ＲＮは、
水素、メチル、プロピル、イソプロピル、３−メチル−ブタ−１−イル、シクロペンチル、シアノエチル、ベンジル、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェニルカルボニル、tertブトキシカルボニル、エチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、又は３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニルを意味する。
ｄ）（ｄｉ）選好順位を付けたＬ１に関する定義、昇順で［（ｄ１）好ましくは］から、［（ｄ２）より好ましくは］まで、［（ｄ３）最も好ましくは］まで：
（ｄ１）：好ましくは、置換基Ｌ１は、
フッ素、塩素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、及びシアノからなる群より選択され、
（ｄ２）：より好ましくは、
フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びシアノからなる群より選択され、
（ｄ３）：最も好ましくは、
フッ素、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシからなる群より選択される。
ｅ）（ｅｉ）選好順位を付けたＬ２に関する定義、昇順で［（ｅ１）好ましくは］から、［（ｅ２）より好ましくは］まで、［（ｅ３）最も好ましくは］まで：
（ｅ１）：好ましくは、置換基Ｌ２は、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルからなる群より選択され、
ここで、別の基内の単一単位又は部分構造として先に記載されている飽和複素環及びシクロアルキル環は、場合により、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びヒドロキシから互いに独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、そして
ここで、別の基内の単一単位又は部分構造として先に記載されている（ｈｅｔ）アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又はピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル（これらの各々において、１もしくは２個のＣＨは、Ｎで置き換えられている）、又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル（これらの各々において１〜３個のＣＨは、Ｎで置き換えられている）であり、そして
ここで、これら上述の（ｈｅｔ）アリール基は、場合により、同一又は異なっていてもよい１もしくは２個のＲ１０で置換されている。
（ｅ２）：より好ましくは、置換基Ｌ２は、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、フェニル、フェノキシ、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、フェニルメチルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、フェニルメチルカルボニルアミノ、フェニル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルスルホニルアミノ、フェニルメチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニルメチルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、フェニルメチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、及びＣ１−３−アルキルスルホニルからなる群より選択され、
ここで、別の基内の単一単位又は部分構造として先に記載されているフェニル基は、場合により、同一又は異なっていてもよい１もしくは２個のＲ１０で置換されている。
（ｅ３）：最も好ましくは、置換基Ｌ２は、
フッ素、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ベンジルアミノ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、フェニルメチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−フェニルメチルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−フェニルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルスルホニルアミノ、フェニルメチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フラン−２−イルスルホニルアミノ、チエン−２−イルスルホニルアミノ、ピラゾール−４−イルスルホニルアミノ、ピリド−３−イルスルホニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル、フェニルメチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−フェニルメチルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はフェニル（ここで、上記すべてのフェニル基は、場合により、フッ素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、及びシアノで独立して一置換又は２置換されている）からなる群より選択され；特にＬ２は、フッ素、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロピルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、tertブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、２−メチル−フェニルスルホニルアミノ、３−メチル−フェニルスルホニルアミノ、４−メチル−フェニルスルホニルアミノ、２−メトキシ−フェニルスルホニルアミノ、３−メトキシ−フェニルスルホニルアミノ、４−メトキシ−フェニルスルホニルアミノ、２−フルオロ−フェニルスルホニルアミノ、３−フルオロ−フェニルスルホニルアミノ、２−フルオロ−５−メチル−フェニルスルホニルアミノ、５−フルオロ−２−メチル−フェニルスルホニルアミノ、２，５−ジメチル−フェニルスルホニルアミノ、フラン−２−イルスルホニルアミノ、２，５−ジメチルフラン−３−イルスルホニルアミノ、チエン−２−イルスルホニルアミノ、１−メチル−ピラゾール−４−イルスルホニルアミノ、ピリド−３−イルスルホニルアミノ、tertブチルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−ベンジルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−フェニルカルボニルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、及びフェニルである。
ｆ）（ｆｉ）選好順位を付けたＬ３及びＬ４の定義、昇順で［（ｆ１）好ましくは］から、［（ｆ２）より好ましくは］まで、［（ｆ４）最も好ましくは］まで：
（ｆ１）：好ましくは、Ｌ３とＬ４（これらは、互いに結合している）は、
これらが結合している隣接炭素原子と、アリール基又はヘテロアリール基（これは、環式基Ｂに縮合しており、そしてこれは、場合により、１〜３個の同一又は異なるＲ１０で置換されている）を形成し、
ここで、該アリール基又はヘテロアリール基は、
フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルからなる群より選択され、ならびに
ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル（ここで、これらの各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝で置き換えられている）からなる群より選択され、ならびに
インドリル、キノリニル、及びイソキノリニル（ここで、これらの各々において、１もしくは２個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝で各々置き換えられている）からなる群より選択される。
（ｆ２）：より好ましくは、Ｌ３とＬ４（これらは、互いに結合している）は、
これらが結合している隣接炭素原子と、アリール基又はヘテロアリール基（これは、環式基Ｂに縮合している）を形成し、ここで、該縮合アリール基又はヘテロアリール基は、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、イミダゾ、ピラゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ、及びイソチアゾロからなる群より選択され、これらの各々は、場合により、１〜３個の同一又は異なるＲ１０で置換されている。
（ｆ３）：より更に好ましくは、Ｌ３とＬ４（これらは、互いに結合している）は、
これらが結合している隣接炭素原子と、アリール基又はヘテロアリール基（これは、環式基Ｂに縮合している）を形成し、ここで、該縮合アリール基又はヘテロアリール基は、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、イミダゾ、ピラゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ、及びイソチアゾロからなる群より選択され、これらの各々は、場合により、１〜３個の同一又は異なるＲ１０で置換されている。
（ｆ４）：最も好ましくは、Ｌ３とＬ４（これらは、互いに結合している）は、
これらが結合している隣接炭素原子と、アリール基又はヘテロアリール基（これは、環式基Ｂに縮合している）を形成し、ここで、該縮合アリール基又はヘテロアリール基は、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピロロ、フラノ、チエノ、イミダゾ及びオキサゾロ基からなる群より選択され、これらの各々は、場合により、１、２、もしくは３個の同一又は異なるＲ１０で置換されており、とりわけベンゾ、これは１、２、もしくは３個の同一又は異なるＲ１０で置換されている。
ｇ）（ｇｉ）選好順位を付けたＬ５及びＬ６の定義、昇順で［（ｇ１）好ましくは］から、［（ｇ２）より好ましくは］まで、［（ｇ３）最も好ましくは］まで：
（ｇ１）：好ましくは、Ｌ５とＬ６（これらは、互いに結合している）は、
これらが結合している隣接炭素原子と、アリール基又はヘテロアリール基（これは、環式基Ｂに縮合している）を形成し、ここで、該縮合アリール基又はヘテロアリール基は、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、イミダゾ、ピラゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ、及びイソチアゾロからなる群より選択され、これらの各々は、場合により、１〜３個の同一又は異なるＲ１０で置換されている、
（ｇ２）：より好ましくは、
ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、及びピリダジノからなる群より選択され、これらの各々は、場合により、１〜３個の同一又は異なるＲ１０で置換されている、
（ｇ３）：最も好ましくは
ベンゾ、これは１〜３個の同一又は異なるＲ１０で置換されている。
環式基Ｂに縮合しているＮ含有ヘテロアリール基が形成される場合の、及び該Ｎ含有ヘテロアリール基が窒素に隣接する炭素原子位でヒドロキシにより置換されている場合のＬ３及びＬ４の定義ならびにＬ５及びＬ６の定義について、互変異性アミド部分構造は形成されていてもよく、そして両方の互変異性体は本発明の一部である。環Ｂの部分構造（ここで、２個の隣接Ｃ原子は、Ｌ３及びＬ４で置換されており、ここで、互変異性アミドは形成されている）の例は、下記表１に示されている：
Figure 2011520832
ｈ）（ｈｉ）選好順位を付けたＲ１の定義、昇順で［（ｈ１）好ましくは］から、［（ｈ２）より好ましくは］まで、［（ｈ４）最も好ましくは］まで：
（ｈ１）：好ましくは、置換基Ｒ１は、
フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ３−５−アルケニルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、
（ヒドロキシイミノ）アミノメチル、（Ｃ１−３−アルキルオキシイミノ）アミノメチル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、又はモルホリン−４−イル−スルホニルを意味し、
ここで、別の基内の単一単位又は部分構造として本明細書に前述の上記（ｈｅｔ）アリールは、本明細書に上記及び後記と同義である。
（ｈ２）：より好ましくは、Ｒ１は、
フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ３−４−アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、
テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニルを意味し、
ここで、別の基内の単一単位又は部分構造として本明細書に前述の上記（ｈｅｔ）アリールは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルからなる群より選択され、ここで、各基は、場合により、同一又は異なるＲ１０で一置換又は二置換されている。
（ｈ３）：より更に好ましくは、Ｒ１は、
フッ素、塩素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アリルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３−アルキルカルボニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、フェノキシ又はフェニルを意味し、ここで、別の基内の単一単位又は部分構造として本明細書に前述の各フェニルは、場合により、Ｒ１０で一置換されている。
（ｈ４）：最も好ましくは、Ｒ１は、
フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、アミノ、シアノ、エトキシカルボニル、アセチル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、１−ヒドロキシエチル、ベンジルオキシ、又はフェニルを意味する。
ｊ）（ｊｉ）選好順位を付けたＲ２及びＲ３の定義、昇順で［（ｊ１）／（ｊ４）好ましくは］から、［（ｊ２）／（ｊ５）より好ましくは］まで、［（ｊ３）／（ｊ６）最も好ましくは］まで：
（ｊ１）：Ｒ２とＲ３は、互いに結合して、好ましくは、
メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びＣ３−５−アルキレン架橋基からなる群より選択され、
（ｊ２）：より好ましくは、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレン、及びブチレンからなる群より選択され、
（ｊ３）：最も好ましくは、
メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群より選択される、
架橋基を形成する。
（ｊ４）：更に、Ｒ２とＲ３は、場合により、それらが結合している隣接炭素原子と一緒になって、好ましくは、ベンゾ、ピラジノ、ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、及びイソチアゾロ環（ここで、これらの環の各々は、場合により１個以上の置換基で置換されている）からなる群より選択される基を形成する。６員芳香族化合物、ピラゾロ、及びイミダゾは、場合により、好ましくは１もしくは２個の置換基で、ならびにその他の５員芳香族化合物は、１個の置換基（置換基は、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシル、及びＣ１−３−アルキルオキシから互いに独立に選択され、好ましくは、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、及びメトキシから互いに独立に選択される）で置換されている。
（ｊ５）：より好ましい選択肢として、Ｒ２とＲ３は、
場合により、それらが結合している隣接炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピラジノ、イミダゾ、オキサゾロ、及びチアゾロ環（ここで、６員環及びイミダゾ環は、場合により、１もしくは２個のメチル基で置換されており、ならびにその他の５員環は、場合により、１個のメチル基で置換されている）から選択される基を形成する。
（ｊ６）：最も好ましくは、Ｒ２とＲ３は、
一緒にメチレンジオキシを意味するか、或いはそれらが結合している隣接炭素原子と一緒に、ベンゾ、ピラジノ、又はイミダゾ環を形成する。
Ｒ２とＲ３が一緒に、環式基Ａに縮合しているＮ含有ヘテロアリール基を意味する場合、及び該Ｎ含有ヘテロアリール基が窒素に隣接する炭素原子位でヒドロキシにより置換されている場合、互変異性アミド部分構造は形成されていてもよく、そして両方の互変異性体は本発明の一部であり；これらの部分構造の例は、残基の組み合わせ（Ｌ３／Ｌ４及びＬ５／Ｌ６）について上記したそれらと同様である。
ｋ）（ｋｉ）選好順位を付けたＲ１０の定義、昇順で［（ｋ１）好ましくは］から、［（ｋ２）より好ましくは］まで、［（ｋ３）最も好ましくは］まで：
（ｋ１）：好ましくは、置換基Ｒ１０は、
フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立に選択される。
（ｋ２）：より好ましくは、置換基Ｒ１０は、
フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから独立に選択される。
（ｋ３）：最も好ましくは、置換基Ｒ１０は、
フッ素、塩素、及びメチルから独立に選択される。
ｌ）（ｌｉ）選好順位を付けたＲ１１の定義、昇順で［（ｌ１）好ましくは］から、［（ｌ２）より好ましくは］まで、［（ｌ４）最も好ましくは］まで：
（ｌ１）：好ましくは、置換基Ｒ１１は、
フッ素、Ｃ１−３−アルキル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、及びＣ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキルからなる群より互いに独立に選択される。
（ｌ２）：より好ましくは、置換基Ｒ１１は、
フッ素、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、及びＣ１−３−アルキルオキシから独立に選択される。
（ｌ３）：最も好ましくは、置換基Ｒ１１は、
メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、又はメトキシから独立に選択される。
（ｌ４）：とりわけ、
メチル及びヒドロキシから独立に選択される。
ｍ）ｍの定義（ｍｉ）は、選択肢：ｍ＝０の（ｍ１）、ｍ＝１の（ｍ２）、及びｍ＝２の（ｍ３）を含む、
ｎ）ｎの定義（ｎｉ）は、選択肢：ｎ＝０の（ｎ１）、ｎ＝１の（ｎ２）、及びｎ＝２の（ｎ３）を含む、
ｏ）ｏの定義（ｏｉ）は、選択肢：ｏ＝０の（ｏ１）、ｏ＝１の（ｏ２）、及びｏ＝２の（ｏ３）を含む。
ｐ）（ｐｉ）選好順位を付けたＲ１２の定義、昇順で［（ｐ１）好ましくは］から、［（ｐ２）より好ましくは］まで：
（ｐ１）：好ましくは、置換基Ｒ１２は、
フッ素及びＣ１−３−アルキルからなる群より互いに独立に選択される、
（ｐ２）：より好ましくは、
メチル及びエチルから選択される。
ｘ）（ｘｉ）Ｘの定義は、選択肢（ｘ１）Ｘ＝ＣＨの場合、及び（ｘ２）Ｘ＝Ｎの場合を含む。
上記のように、各ａｉ、ｂｉ、ｃｉ、ｄｉ、…ｐｉ、ｘｉは、対応する置換基に関する特徴付けられた個々の実施態様を表す。したがって上記定義を前提として、この用語中の各文字ｉに個々の数字が付与された場合、本発明の第一の態様の好ましい個々の実施態様は、用語（ａｉｂｉｃｉｄｉｅｉｆｉｇｉｈｉｊｉｋｉｌｉｍｉｎｉｏｉｐｉｘｉ）によって完全に特徴付けられる。指数（ｉ）は、互いに独立に変化する。上記定義を参照すると、指数（ｉ）の全順列を有するの括弧内の用語により記載されている全ての個々の実施態様は当然、本発明により構成されている。
下記表２は、好ましいと考えられるような本発明の実施態様Ｅ−１〜Ｅ−１５を、例示的にかつ第１行から最後の行へ漸増する選好の順で表している。これは、表２の最後の行中の記載によって表されている実施態様Ｅ−１５が最も好ましい実施態様であることを意味している。
本発明の特に好ましい実施態様は、それぞれ式（Ｉ．１ａ）〜式（Ｉ．９ａ）：
Figure 2011520832
Figure 2011520832
Figure 2011520832
Figure 2011520832

［式中、
環Ａと縮合しかつカルボニル基に結合している、一般式（Ｉ．１）〜（Ｉ．９）の二環式アザシクロアルケンコア構造は、場合により、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立に選択される、１、２個、もしくはそれ以上の置換基で、好ましくは１〜５個、最も好ましくは１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、そして、
環Ｂ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２は、本明細書中に前述及び後述と同義である］により記載されているもの、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩であるが、本明細書中に前述と同義の一般式（ＩＩ）の化合物は、除外される。
一般式（Ｉ．１ａ）の好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、式（Ｉ．１ａ−ＲＲ）：
Figure 2011520832
［式中、描写するように、立体化学配置を有する２，６−メタノ−アゾシンコア構造は、場合により、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立に選択される、１、２個、もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されており、そして、環Ｂ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２は、本明細書中に前述及び後述と同義である］により記載されているもの、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩である。
一般式（Ｉ．１ａ）の別の好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、式（Ｉ．１ａ−ＳＳ）：
Figure 2011520832
［式中、描写するように、立体化学配置を有する２，６−メタノ−アゾシンコア構造は、場合により、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立に選択される、１、２個、もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されており、そして、環Ｂ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２は、本明細書中に前述及び後述と同義である］により記載されているもの、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩である。
より更に好ましい化合物は、式（Ｉ．１ａ）〜式（Ｉ．９ａ）ならびに式（Ｉ．１ａ−ＲＲ）及び式（Ｉ．１ａ−ＳＳ）［式中、環Ａと縮合しかつカルボニル基に結合している、一般式（Ｉ．１）〜（Ｉ．９）の二環式アザシクロアルケンコア構造は、場合により、Ｒ１１で一置換されており、そして場合により、Ｒ１２から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、ここで、環Ｂ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２は、本明細書中に前述及び後述と同義である］により記載されているもの、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩である。
用語及び定義
本発明の化合物を記述するために上記及び下記に使用される幾つかの用語は、これから更に詳しく定義される。
本明細書において使用されるとき「置換されている」という用語は、指定された原子上の任意の１個以上の水素が、指示された基からの選択肢で置き換えられていること（但し、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつこの置換によって安定な化合物が得られること）を意味する。
本明細書において使用されるとき「部分的に不飽和」という用語は、指定された基又は部分中に、１、２個、もしくはそれ以上、好ましくは１もしくは２個の二重結合が存在することを意味する。好ましくは本明細書で使用するように、「部分的に不飽和」という用語は、完全に不飽和基又は部分を包含しない。
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される原子を意味する。
Ｃ１−ｎ−アルキル（ここで、ｎは、１〜１８の値を有してよい）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を持つ飽和の分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を含む。
Ｃ２−ｎ−アルケニル（ここで、ｎは、３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及び１個のＣ＝Ｃ二重結合を持つ分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等を含む。
Ｃ２−ｎ−アルキニル（ここで、ｎは、３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及び１個のＣ≡Ｃ三重結合を持つ分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を含む。特に断りない限り、アルキニル基は、１位のＣ原子を介して分子の残りの部分に結合している。したがって、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル等のような用語は、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル等という用語と同等である。これはまた、Ｃ２−ｎ−アルケニル基にも同様に当てはまる。
Ｃ１−ｎ−アルコキシという用語は、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｏ基（ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書に前記と同義である）を意味する。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソヘキソキシ等を含む。
Ｃ１−ｎ−アルキルカルボニルという用語は、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書に前記と同義である）を意味する。このような基の例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、tert−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等を含む。
Ｃ３−ｎ−シクロアルキルという用語は、３〜ｎ個のＣ原子を持つ飽和の単環式、二環式、三環式又はスピロ式の炭素環式基を意味する。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル等を含む。好ましくはＣ３−７−シクロアルキルという用語は、飽和単環基を意味する。
Ｃ５−ｎ−シクロアルケニルという用語は、本明細書に前記と同義であって、かつ更に少なくとも１個のＣ＝Ｃ二重結合を有する、Ｃ５−ｎ−シクロアルキル基を意味する。
Ｃ３−ｎ−シクロアルキルカルボニルという用語は、Ｃ３−ｎ−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ３−ｎ−シクロアルキは、本明細書に前記と同義である）を意味する。
トリ−（Ｃ１−４−アルキル）シリルという用語は、同一であるか又は２種もしくは３種の異なるアルキル基を有するシリル基を包含する。
ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノという用語は、同一であるか又は２種の異なるアルキル基を有するアミノ基を包含する。
基又は残基が場合により置換されているならば、これは、その基又は残基の任意の形態に当てはまる。例えば、アルキル基が、場合により、一フッ素化又は多フッ素化されているならば、これはまた、より大きな基、例えば、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル等の一部であるアルキル残基も包含し、或いは（ｈｅｔ）アリール基が、場合により、ある種の置換基又は一組の置換基で単置換又は多置換されているならば、これはまた、より大きな基、例えば、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−ｎ−アルキル、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ−Ｃ１−ｎ−アルキル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−ｎ−アルキルオキシ等の一部である（ｈｅｔ）アリール基も含む。したがって、Ｒ１又はＬ２が、例えば、（ｈｅｔ）アリールオキシという意味を持ち、更に（ｈｅｔ）アリール残基が、場合により一フッ素化又は多フッ素化されており、そして（ｈｅｔ）アリールがとりわけフェニルを意味する場合には、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、及びペンタフルオロ−フェノキシという意味も含まれる。同じことは、ＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯ、又はＳＯ２により置き換えられていてもよい基又は残基に当てはまる。例えば、とりわけヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル（ここで、ＣＨ２基は、ＣＯにより置き換えられていてもよい）という意味を持つ残基、これは、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチルカルボニル、カルボキシエチル、ヒドロキシメチルカルボニルメチル、及びヒドロキシエチルカルボニルを含む。
本発明の化合物は、原則として既知の合成方法を用いて入手することができる。好ましくは、本化合物は、より詳細に本明細書に後述の以下の本発明の方法により得られる。
本発明の化合物に到達するための一般的方策は、スキーム１に詳細に記述される；Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書に前記及び後記と同義を有する。二環骨格を組立てるための重要な反応は、アミド結合の形成をもたらすアミノ官能基とカルボキシ基との分子内反応である。カルボン酸官能基とアミノ基の縮合は、添加剤を用いるか又は用いずに、高温で、好ましくは２０〜２００℃の間で実施することができる。モレキュラーシーブもしくはオルトエステルのような反応中に生成する水を除去する添加剤、又は塩基、例えば、ヘキサメチルジシラジド、又はボロン酸のような他の添加剤により反応を促進することができる。しかし、より好ましくは、本反応は、アシルハライド、エステル、チオエステル、無水物、混合無水物、又はケテンのような、カルボキシ官能基のより反応性の高い存在により行われるが、これらは、別の先行する反応工程で、又はインサイチューで生成することができる。好ましいアシルハライド又は擬ハライドは、塩化アシル、フッ化アシル、及びシアン化アシルである。好ましいエステル及びチオエステルは、例えば、メタノール／メチルチオール、エタノール／エチルチオール、２，２，２−トリフルオロエタノール、フェノール／チオフェノール、置換フェノール／チオフェノール（４−ニトロフェノール又はペンタフルオロフェノールなど）、ヒドロキシヘテロアリール（ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシピリドトリアゾール、又はヒドロキシトリアジンなど）、又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドから誘導される。好ましい混合無水物は、アルキルカルボン酸（例えば、ピバル酸）、炭酸エステル（例えば、炭酸メチル及びエチル）、カルバミン酸エステル（例えば、カルバミン酸Ｎ，Ｎ−ジメチル）、リン酸（例えば、ジメチルリン酸又は（Ｍｅ２Ｎ）２Ｐ（Ｏ）ＯＨ）、又は尿素（例えば、ジシクロヘキシル尿素、ジメチル尿素、又はテトラメチル尿素）から誘導される。更に、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、又はピリジン（例えば、４−ジメチルアミノピリジンなど）のようなアザヘテロ芳香族から誘導されるＮアシル化誘導体も同様に使用することができる。カルボン酸官能基の活性化に使用される更に一般的な試薬の幾つかは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウム・ヘキサフルオロリン酸塩もしくはテトラフルオロホウ酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・メチオジド、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＣＯＣｌ２、アリールボロン酸、ＴｉＣｌ４、（ＭｅＯ）２ＰＯＣｌ、塩化シアヌル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ベンゾールトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩もしくはテトラフルオロホウ酸塩、ベンゾールトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・へキサフルオロリン酸塩もしくはテトラフルオロホウ酸塩、（７−アザ−ベンゾールトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩もしくはテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩もしくはテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩もしくはテトラフルオロホウ酸塩である。この試薬の寄せ集めは、カルボン酸官能基を活性化する候補のほんのわずかを表す。多数の更なる試薬が知られており、ここで同様に使用することができる。反応性カルボン酸誘導体はまた、この変換のためにこちらも充分に反応性である他のアシル化試薬の中間体としても役立ち得る。この活性化工程及び続くアミド形成工程は、塩基、例えば、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、炭酸アルカリ金属、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、ジメチルアルミニウムアミド、リチウムアミド、シアン化アルカリ金属、又はアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドのような、追加の添加剤の存在下で、多くの場合、最も良好に実施される。本反応は、好ましくは有機溶媒中で行われるが、また水性溶媒中でも実施することができる。普通に使用される有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、キノリン、ピリジン、又はこれらの混合物がある。本反応は、−８０℃〜２２０℃で、好ましくは−１０℃〜１２０℃の間で実施することができる。続いて、ラクタム基を還元することにより、第２級アミンが得られる。この変換は、充分に確立した反応であり、例えば、ＬｉＡｌＨ４、触媒の存在下の水素、例えば、ヨウ素の存在下のＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ボラン、プロパノール中のナトリウム、Ｃｌ３ＳｉＨ、ルテニウムのような遷移金属の存在下のシラン（例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ＬｉＢＨ３ＮＭｅ２、又はＬｉＥｔ３ＢＨと合わせたＥｔ３ＳｉＨを用いて実施することができる。例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、アルコール、水、又はこれらの混合物のような溶媒は、−７８℃〜２００℃、好ましくは−１０℃〜１２０℃の間で使用することができる；しかし、幾つかの還元剤との組合せでは、これらの溶媒のほんのわずかしか使用できない。この方策は骨格（Ｉ．１）〜（Ｉ．９）の合成に適している。
スキーム１ 二環骨格を構築するための方策１
Figure 2011520832
本発明の化合物を得るための別の一般的な合成経路は、スキーム２に要約される；Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書に前記及び後記と同義を有する。二環骨格は、第１級アミンとケトン官能基との分子内還元的アミノ化反応を介して形成される。還元的アミノ化は、有機化学では非常に優位に立ち、例えば、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｐｄ、もしくはＰｔから誘導されるもののような遷移金属触媒の存在下の水素、水素化ホウ素試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、もしくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、塩酸と組合せた亜鉛、Ｂｕ２ＳｎＣｌ２とＰｈＳｉＨ３、Ｂ１０Ｈ１４、又はギ酸もしくはその塩を用いて実施することができる。これらの試薬の幾つかは、好ましくは、酸、例えば、酢酸又は鉱酸のような添加剤と組合せて使用される。本反応は、好ましくは、有機溶媒又は水性混合物、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、アルコール、水、又はこれらの混合物中で行われる。本反応は、−８０〜２００℃で、好ましくは−１０℃〜１００℃の間で実施することができる。
スキーム２ 二環骨格を構築するための方策２
Figure 2011520832
スキーム３（ここで、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書に前記及び後記と同義を有する）に示される方策は、スキーム２に既に詳細に記述された還元的アミノ化反応に基づく別の有用なアプローチである。そこに記載された反応条件がここでも同様に利用できる。
スキーム３ 二環骨格を構築するための方策３
Figure 2011520832
スキーム４（ここで、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書に前記及び後記と同義を有する）は、二環骨格を組み立てるための別のアプローチを示す。このアプローチは、側鎖の適切な求電子体での窒素基の分子内アルキル化である。窒素基は、アミノ基（即ち、Ｒａは、例えば、水素、メチル、アリル、ベンジル、又はジメトキシベンジルを意味する）か、又はアミド基（即ち、Ｒａは、例えば、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、アセチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、トリルスルホニル、フェニルスルホニル、メトキシフェニルスルホニル、ニトロフェニルスルホニル、２，２，２−トリクロロエチルスルホニル、又は２−トリメチルシリルエチルスルホニルを意味する）であってよい。窒素官能基は、側鎖中の求電子性のＣｓｐ３−中心（即ち、スキーム４中のＬＧは、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシルオキシ、トシルオキシ、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシを意味する）と、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジアザビシクロウンデセン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属tert−ブトキシド、アルカリ金属ジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で反応させる。なかでもより強い塩基は、好ましくはアミドと組合せて、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、tert−ブタノール、イソプロパノール、又はこれらの混合物中で、−７０〜１００℃の間、好ましくは−３０〜６０℃の間の温度で使用する。列挙した温和な塩基は、好ましくはアミンと組合せて、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、tert−ブタノール、イソプロパノール、水、又はこれらの混合物中で０〜１４０℃の間、好ましくは２０〜１２０℃の間の温度で使用する。アミドには、光延により最初に報告された条件を同様に使用することができる。したがって、側鎖脱離基ＬＧは、ヒドロキシ基（ＬＧ＝ＯＨ）から、アゾジカルボン酸エステル、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、又はアゾジカルボン酸ジピペリジドと組合せて、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンを用いてインサイチューで生成させる。適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、及びこれらの混合物のなかから選択することができる。本反応は、好ましくは０〜１００℃の間の温度で行われる。その反対の方法（即ち、ＬＧが、ＮＨＲａを意味し、そしてＮＨＲａが、ＬＧを意味する）も同様に適用できる。反応条件は、元の方法と同等である。
スキーム４ 二環骨格を構築するための方策４
Figure 2011520832
更なる一般的に適用できるアプローチは、求電子芳香族置換反応に基づく（スキーム５）；Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書に前記及び後記と同義を有する。それによって分子の芳香族部分は、アザ環の活性化炭素原子と反応して、二環骨格を形成する。この反応性中間体は、アザ環中に（部分的に）正に荷電した炭素原子（オレフィン結合への酸のプロトンの付加により、又は適切に位置する脱離基の活性化により生成させることができる）を有する。この古典的な反応のために多数のブレンステッド酸及びルイス酸が報告されてきたが、ここでもこれらを使用することができる。以下に列挙されるものは、これらのなかで多少広範に使用されると考えられている：臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、Ｐ４Ｏ１０、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、Ｓｃ（ＯＳＯ２ＣＦ３）３、ＳｎＣｌ４、ＦｅＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＢＣｌ３、ＢＦ３、ＺｎＣｌ２、モンモリロナイト、ＰＯＣｌ３、及びＰＣｌ５。置換すべき脱離基の傾向及び芳香族の電子的性質に応じて、大体は強力な酸触媒を使用しなければならない。言及された酸触媒のほかに、銀塩、例えば、ＡｇＯＳＯ２ＣＦ３は、脱離基としてハライドを用いる反応において有用であろう。好ましい溶媒は、ヘキサンもしくはシクロヘキサンのような炭化水素、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのような塩素化炭化水素、全フッ素置換炭化水素、ニトロベンゼン、塩素化ベンゼン、キノリンのような芳香族複素環、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エーテル、イオン性液体、又はこれらの混合物である。本反応は、−１０℃〜２２０℃の間、好ましくは２０℃〜１８０℃の間で実施することができる。本反応はまた、マイクロ波照射下で行うことができる。この合成方策は、電子が豊富な芳香族を有する骨格（Ｉ．１）及び（Ｉ．３）〜（Ｉ．９）に特に適している。
スキーム５ 二環骨格を構築するための方策５
Figure 2011520832
二環骨格はまた、スキーム６に詳細に描写される経路を介して到達することができる；ｍは、本明細書に前記及び後記と同義を有し、そしてＰＧ及びＰＧ’は、例えば、ＰＧについてはトリアルキルシリル、そしてＰＧ’についてはベンジル又はメチルのような、保護基である。環化は、トリクロロメチル基及び塩素引抜試薬から生成されるラジカル中間体の二重結合への付加により実現する。適切な塩素引抜試薬は、Ｂｕ３Ｓｎ・及び（Ｍｅ３Ｓｉ）３Ｓｉ・であって、これらは、それぞれＢｕ３ＳｎＨ及び（Ｍｅ３Ｓｉ）３ＳｉＨから、アゾビスイソブチロニトリル又は過酸化ジベンゾイルのようなラジカル開始剤によりインサイチューで生成される。本反応は、好ましくは、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、又はヘキサン中で高温にて行われる。このアプローチは、とりわけTetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2399-2410に報告されている。二環骨格の目的化合物への合成は、アミド官能基のアミンへの還元、及び分子の右端での保護基の脱離、及び本明細書に前記の芳香族の１つへの分子の左部分のＣＨ２Ｃ＝Ｏ部分構造の変換後に達成することができる。これらの変換は、本明細書に前記及び後記されており、そして類似の化合物について有機化学文献から知られている（例えば、Thomas L. Gilchrist, Heterocyclenchemie, VCH, Weinheim, 1995を参照のこと）。
スキーム６ 二環骨格を構築するための方策６
Figure 2011520832
提示された方策のほかに、本発明の二環系を作成するための多数の更なるアプローチを想定することができ、これらもまた文献に報告されている（例えば、J. Med. Chem. 1970, 13, 630-634; Chem. Rev. 1977, 77, 1-36; J. Med. Chem. 1979, 22, 537-553; J. Org. Chem. 1984, 49, 4033-4044; J. Med. Chem. 1996, 39, 1956-1966; Heterocycles 1996, 43, 15-22; J. Med. Chem. 2002, 45, 3755-3764; J. Org. Chem. 2006, 71, 2046-2055；及びこれらに引用された文献を参照のこと）。したがって、前記方策は、決して本発明の化合物に到達するための可能性ある合成経路を制限するものではなく、単に例として幾つかの経路を示すものである。
提示された合成経路は、保護基の使用に依存するかもしれない。それぞれの官能基に適切な保護基及びその脱離は、本明細書に前記されており、同様に利用することができる（また、Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004及びこれらに引用された文献も参照のこと）。
記載された合成経路により得られる本発明の化合物は、次に官能基の変換に応用できる日常的プロセスにより本発明の他の化合物に変換してもよい。続く変換プロセスの例は、下記段落に提供される。
本発明の製造方法において、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、アシル化又はスルホニル化により対応する一般式（Ｉ）のアシル又スルホニル化合物に変換することができる。
ヒドロキシ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、アシル化又はスルホニル化により対応する一般式（Ｉ）のアシル又スルホニル化合物に変換することができる。
ヒドロキシ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、アルキル化により対応する一般式（Ｉ）のエーテルに変換することができる。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、アルキル化又は還元的アルキル化により対応する一般式（Ｉ）のアルキル化合物に変換することができる。
アミノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、イソシアナート又は塩化カルバモイルとの反応により対応する一般式（Ｉ）の尿素誘導体に変換することができる。
ニトロ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、還元により、対応するアミノ化合物に変換することができる。
イミノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、ニトロソ化、そして続く還元により対応するＮ−アミノ−イミノ化合物に変換することができる。
Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得る場合、これは、エステルの開裂により対応するカルボキシ化合物に変換することができる。
カルボキシ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、エステル化により対応する一般式（Ｉ）のエステルに変換することができる。
カルボキシ又はエステル基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、アミンとの反応により対応する一般式（Ｉ）のアミドに変換することができる。
芳香族部分構造を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、塩素、臭素、もしくはヨウ素原子、又はニトロ、スルホン酸、クロロスルホニル、もしくはアシル基で誘導体化して、求電子置換反応により対応する一般式（Ｉ）の化合物にすることができる。
芳香族アミノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、ジアゾ化、そして続くシアン化物、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫化アルキルもしくは硫化水素、又はアジ化物でのジアゾ基の置換により、それぞれ対応する一般式（Ｉ）のシアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メルカプト、又はアジド化合物に変換することができる。
芳香族アミノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、ジアゾ化、そして続く適した遷移金属種が介在する適切なアリール求核剤でのジアゾ基の置換により、対応する一般式（Ｉ）のアリール誘導体化芳香族化合物に変換することができる。
芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、遷移金属種介在工程を用いる、アリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキルによるそれぞれの基の置換により、対応する一般式（Ｉ）のアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル誘導体化化合物に変換することができる。
芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、水素に置換することにより、対応する一般式（Ｉ）の芳香族化合物を得ることができる。
アミノと、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプトである、２個の隣接ヘテロ原子を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これらのヘテロ原子は、カルボキシ炭素原子を介して結合することにより、芳香族環の一部であってもよい、環状アミジン、イミノエステル、又はイミノチオエステル部分構造を形成することができる。
シアノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、還元により一般式（Ｉ）のアミノアルキル誘導体化化合物に変換することができる。
シアノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、ヒドロキシルアミンでの処理によりＮ−ヒドロキシカルバムイミドイル基に変換することができる。
Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、カルボン酸又は関連の基での処理により一般式（Ｉ）のオキサジアゾール誘導体化化合物に変換することができる。
アミノカルボニル基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、脱水により対応する一般式（Ｉ）のシアノ化合物に変換することができる。
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、還元により対応する一般式（Ｉ）のヒドロキシル化合物に変換することができる。
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、炭素求核剤との反応により対応する一般式（Ｉ）のヒドロキシアルキル化合物に変換することができる。
シアノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、アジ化物塩又は誘導体と反応させることにより、対応する一般式（Ｉ）のテトラゾリル化合物に変換することができる。
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、炭素求核剤との反応により対応する一般式（Ｉ）のヒドロキシアルキル化合物に変換することができる。
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、これは、還元により対応する一般式（Ｉ）のヒドロキシル化合物に変換することができる。
続くエステル化は、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で、又は特に有利には、対応するアルコール中で、場合により、塩酸のような酸の存在下で、又は脱水剤の存在下で実施される。クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、又は、それらの組み合わせ（場合により、４−ジメチルアミノピリジン及び／又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下で）は、この変換を達成するために通常使用される試薬類である。反応は、便利には０〜１５０℃の間、好ましくは０〜８０℃の間の温度で実施する。
続くエステル形成はまた、カルボキシ基を含有する化合物を対応するアルキルハライドと反応させることにより実施してもよい。
続くアシル化又はスルホニル化は、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で、対応するアシル又はスルホニル誘導体で、場合により、第３級有機塩基の存在下で、又は無機塩基の存在下で、又は脱水剤の存在下で実施する。日常的に使用される試薬は、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、又はそれらの混合物であり、それらは、４−ジメチルアミノ−ピリジン、及び／又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下で、０〜１５０℃の間、好ましくは０〜８０℃の間の温度で用いてもよい。
続くアルキル化は、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で、対応するハライド又はスルホン酸エステルのようなアルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジメチル、又は塩化ベンジルによって、場合により、第３級有機塩基の存在下で、又は無機塩基の存在下で、０〜１５０℃の間、好ましくは０〜１００℃の間の温度で実施する。
続く還元的アルキル化は、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン又はブチルアルデヒドのような対応するカルボニル化合物によって、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような複合金属水素化物の存在下で、簡便には６〜７のｐＨ及び周囲温度で、又は遷移金属触媒（例えば、パラジウム／活性炭）の存在下で１〜５barの水素圧で水素を用いて実施する。メチル化はまた、還元剤としてギ酸の存在下で高温、例えば、６０〜１２０℃の間で実施してもよい。
続くアミンからの尿素形成は、場合により、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、又は１，４−ジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で、イソシアナート又は塩化カルバモイルによって、場合により、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンのような第三級有機塩基の存在下、又は、例えば炭酸カリウム又は酸化カルシウムのような無機塩基の存在下で、０〜１８０℃の間、好ましくは５〜１２０℃の間の温度で実施する。ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンのような添加剤が有利であろう。
続くニトロ基の還元は、例えば、水素、及びパラジウム担持炭素、二酸化白金もしくはラネーニッケルのような触媒によって、又は鉄もしくは亜鉛のような他の還元剤を酢酸のような酸の存在下で用いて実施する。
続くイミノ基のニトロソ化、そして続く還元は、Ｎ−アミノ−イミノ化合物が得られ、例えば、亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキルによりＮ−ニトロソ−イミノ化合物を形成し、次に例えば、酢酸のような酸の存在下で亜鉛を用いてＮ−アミノ−イミノ化合物に還元することにより実施する。
続くＣ１−３−アルキルオキシカルボニル基の開裂は、カルボキシ基が得られ、例えば、塩酸もしくは硫酸のような酸、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物による加水分解によって実施する。
続くアミド形成は、対応する反応性カルボン酸誘導体を、対応するアミンと、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中（ここで、使用されるアミンもまた溶媒となりうる）で、場合により第３級有機塩基の存在下で、又は無機塩基の存在下で、或いは、対応するカルボン酸と脱水剤の存在下で、反応させることにより実施する。クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールもしくはトリフェニルホスフィン/四塩化炭素、又はそれらの混合物を、場合により、４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下で、０〜１５０℃の間、好ましくは０〜８０℃の間の温度で、カップリングを達成するために用いてもよい。
続く芳香族部分構造への塩素、臭素、又はヨウ素原子の導入は、芳香族化合物を、適切なハロゲン原子の求電子剤と反応させることにより実施することができる。適切な塩素及び臭素求電子剤は、例えば、Ｎ−ハロスクシンイミド、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、tert−ＢｕＯＣｌ、tert−ＢｕＯＢｒ、塩素、臭素、ジブロモイソシアヌル酸、ジクロロ臭素酸ピリジニウム、三臭化ピリジニウム、又は塩化スルフリルであってよく、単独で、或いは酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、もしくは酢酸、又はルイス酸、例えば、鉄（III）ハライド、三フッ化ホウ素水和物、三フッ化ホウ素エーテル錯体、もしくはアルミニウムハライドと組合せて使用することができる。更なる有用な組合せは、ＬｉＢｒと硝酸セリウムアンモニウム、ＫＣｌもしくはＫＢｒとOxone（登録商標）、又はＫＢｒと過ホウ酸ナトリウムであってよい。適切なヨウ素求電子剤は、硝酸、三酸化硫黄、二酸化マンガン、ＨＩＯ３、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ二硫酸塩、及びOxone（登録商標）のような酸化剤と組合せたヨウ素から発生することができる。更なる適切なヨウ素求電子剤は、例えば、塩化ヨウ素、ジクロロヨウ素酸塩、及びＮ−ヨードスクシンイミドであってよい。これらのヨウ素求電子剤は、添加剤なしに、又は例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、もしくは硫酸のような酸、又は三フッ化ホウ素水和物のようなルイス酸、又は銅塩の存在下で使用することができる。ニトロ基を導入する場合、適切なニトロ求電子剤は、例えば、硝酸、硝酸アセチル、硝酸セリウムアンモニウム、硝酸ナトリウム、Ｎ２Ｏ５、硝酸アルキル、及びテトラフルオロホウ酸ニトロニウムから生成することができる。これらの試薬の幾つかは、添加剤なしに使用することができるが、しかしこれらの幾つかは、酸、例えば、硫酸もしくはトリフル酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、ルイス酸、例えば、イッテルビウムトリフラートもしくは酢酸鉄、Ｐ２Ｏ５、又は塩基と組合せて使用するのが相応しい。ＳＯ３Ｈ基は、芳香族化合物を、例えば、濃硫酸、ＳＯ３、ＣｌＳＯ３Ｈ、又はインジウムトリフラートと組合せたＣｌＳＯ２ＮＭｅ２と反応させることにより導入することができる。芳香族化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させて対応するクロロスルホニル化誘導体を得て、それをスルホン酸に加水分解してもよい。芳香族部分のアシル化は、それぞれのアシルハライド、例えば、塩化物、又はアシル無水物、及びルイス酸（例えば、アルミニウムハライド、ジエチルアルミニウムハライド、インジウムハライド、鉄（III）ハライド、スズ（IV）ハライド、三フッ化ホウ素、チタン（IV）ハライド）、又はブレンステッド酸（例えば、硫酸又はトリフル酸）から生成することができるアシル求電子剤を用いて行われる。ホルミル基は、いわゆるVilsmeier又はVilsmeier-Haack条件：ホスゲン、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、又は塩化オキサリルと組合せたジアルキルホルムアミドを用いて導入するのが最も良い。前記の求電子置換に好ましい溶媒は、使用される求電子剤に応じて異なってよく；以下に、より一般的に応用できるものを幾つか言及する：塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、エーテル、フッ素化炭化水素、ヘキサン、キノリン、又はアセトニトリル。好ましく適用される温度は、０〜１８０℃の範囲である。
続く芳香族アミノ基の置換は、亜硝酸又はニトロソニウム源又は同等物（酸と組合せた亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウムと塩酸）、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム、又は亜硝酸アルキル、例えば、亜硝酸tert−ブチルもしくは亜硝酸イソアミルなど）を用いる、アミノ基のジアゾ化により開始する。ジアゾ化は、場合により、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はこれらの混合物中で、−１０℃〜１００℃の間の温度で実施する（アミノ基のジアゾ化は、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251に詳述されている）。続くシアノ基、塩素、又は臭素へのジアゾ基の置換は、それぞれシアン化−、塩化−、又は臭化第一銅を用い、Sandmeyer反応として知られており（例えば、March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007及びそこに引用される文献を参照のこと）；この反応は、場合により−１０℃〜１２０℃の間で、上述の溶媒の１種又は混合物中で行われる。フッ素原子へのジアゾ基の置換は、テトラフルオロホウ酸塩又はテトラフルオロホウ酸により、及び２０〜１６０℃への加熱により達成することができ；本反応は、Schiemann反応として知られている。ヨウ素は、好ましくは水又は水性溶媒混合物を用いて０〜１２０℃の間の温度で、ヨウ化物塩、例えば、ヨウ化ナトリウムでのジアゾ化合物の処理により導入することができる。ジアゾ基は、０〜１８０℃の間の温度で水又は水性溶媒混合物を用いてヒドロキシに置換される。本反応は、通常、更なる添加剤なしに進行するが、酸化第一銅又は強酸の添加は有利であろう。メルカプト又はアルキルメルカプトは、その対応するジスルフィド塩又はジアルキルジスルフィドを介して０〜１２０℃の間の温度で導入することができ；使用される硫黄種に応じて、不活性溶媒又は水性溶媒系が好ましい（例えば、Synth. Commun. 2001, 31, 1857及びそこに引用される文献を参照のこと）。
続くアリール基による芳香族アミノ基の置換は、上述のように得ることができる対応するジアゾ化合物を介して実施することができる。アリール求核剤、好ましくはアリールボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、亜鉛ハライド、又はスタンナンとの反応は、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄、好ましくはパラジウムから誘導される遷移金属種の存在下で行われる。活性触媒は、遷移金属とリガンド（例えば、ホスフィン、亜リン酸塩、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、又はニトリル）との錯体、パラジウム担持炭素もしくはナノ粒子のような元素形態の遷移金属、又は塩化物、臭化物、酢酸塩、もしくはトリフルオロ酢酸塩のような塩であってよい。これらの反応において、ジアゾ化合物は、好ましくはそのテトラフルオロホウ酸塩として、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はこれらの混合物中で、１０℃〜１８０℃の間、好ましくは２０℃〜１４０℃の間の温度で利用される。
続くアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル残基への芳香族クロロ、ブロモ、ヨード原子又は芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、もしくはトシルオキシ基の置換には、好ましくはパラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄から誘導される遷移金属種が介在する。活性触媒は、遷移金属とリガンド（例えば、ホスフィン類（例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、置換ビフェニルジシクロヘキシルホスフィン、置換ビフェニルジ−tert−ブチル−ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフリルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、亜リン酸塩、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、又はニトリル）との錯体、パラジウム担持炭素、又は鉄もしくはパラジウムのナノ粒子のような元素形態の遷移金属、又はフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフラート、もしくはトリフルオロ酢酸塩のような塩であってよい。置換は、導入すべきアリール、アルケニル、又はアルキル残基の、好ましくはトリフルオロホウ酸塩、ボロン酸、もしくはボロン酸エステル（鈴木又は鈴木型反応）、亜鉛ハライド（根岸又は根岸型反応）、スタンナン（Stille反応）、シラン（檜山又は檜山型反応）、マグネシウムハライド（熊田又は熊田型反応）により行われる。末端アルキンは好ましくは、そのまま又は亜鉛アセチリド誘導体として使用される。求電子及び求核反応相手に応じて、ハライド塩、例えば、塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化カリウムもしくは炭酸カリウムのような水酸化物源、酸化銀もしくは銀トリフラートのような銀塩、塩化銅もしくはチオフェンカルボン酸銅のような銅塩などの添加剤が有利であるか、又は必須でさえある。ヨウ化銅は、末端アルキン基とのカップリングにおいて好ましい添加剤である（薗頭反応）。このカップリング反応は、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はこれらの混合物中で行われるが、求核剤によっては、これらの幾つかは、あまり適していないか、全く適していない。好ましい温度は、−１０℃〜１８０℃の範囲にある。
続く水素原子への芳香族塩素、臭素、もしくはヨウ素原子又は芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、もしくはトシルオキシ基の置換には、好ましくはパラジウム、ニッケル、白金、又はロジウムから誘導される遷移金属種が介在する。活性触媒は、上述のように、遷移金属とリガンドとの錯体、元素形態、又は遷移金属の塩であってよい。ラネーニッケル又はパラジウム担持炭素は、好ましい触媒種の一種である。適切な水素源は、好ましくは１〜５barの圧力の水素、シラン、例えば、トリアルコキシシラン、ボラン、ヒドリド、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属、ギ酸、又はギ酸塩、例えば、ギ酸アンモニウムであろう。本反応は、好ましくは塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はこれらの混合物中で、−１０℃〜１８０℃、更に好ましくは２０℃〜１４０℃で実施する。
続く２個の隣接ヘテロ原子の環化は、場合により、ニトリル、カルボン酸塩化物もしくはフッ化物、カルボン酸、ケテン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルのようなカルボキシ同等物により行われる。変換全体は、２つの反応工程よりなる：２個のヘテロ原子のうちの１個へのカルボキシ同等物の結合と、これに続くもう１個のヘテロ原子との環化。第１の工程は、アミノ官能基とのアミド形成であり、これは本明細書に前述のとおり実施することができる。続いての反応工程である第２のヘテロ原子との環化は、酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、もしくは塩酸、又は塩基、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、もしくはナトリウムtert−ブトキシドの存在下で加熱することにより達成することができる。無水物、例えば、無水酢酸、オルトエステル、例えば、オルトギ酸トリメチル、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ジアルキルカルボジイミド、ホスフィン類（例えば、トリフェニルホスフィン又はトリアルキルホスフィン）とアゾジカルボン酸ジアルキルとの組合せ、臭素、ヨウ素、又は１，２−ジハロエタン、例えば、１，２−ジブロモテトラフルオロエタンのような脱水試薬の使用は、有利であろう。本反応は、好ましくは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、又はこれらの組合せのような不活性溶媒又は混合物中で実施するが、しかし、酸又は塩基の存在下での環化はまた、水又はアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはtert−ブタノール、又はこれらの溶媒との組合せ中でも行われる。本反応は、０℃〜２００℃の間、好ましくは２０℃〜１４０℃の間の温度で実施する。
続くシアノ基の還元は、アミノメチル基が得られ、場合により、遷移金属種の存在下での水素により、又は水素化物により行われる。適切な遷移金属は、パラジウム、ニッケル、白金、ロジウム、又はルテニウムから誘導することができ（例えば、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、又はラネーニッケルなど）、そしてこれらは、酢酸エチル、アルコール、例えば、メタノールもしくはエタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ−メチルピロリジノンのような溶媒中で、１〜１０barの間、好ましくは１〜５barの間の水素圧で、そして０〜１８０℃の間、好ましくは２０〜１２０℃の間の温度で使用することができる。酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、又は酢酸のような添加剤は、水素化に有用であろう。適切な水素化物源は、例えば、水素化ホウ素類、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム、ボラン、もしくは水素化トリエチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウム類、例えば、水素化リチウムアルミニウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムから選択することができる。これらの試薬の幾つかは、水素化ホウ素ナトリウムのように、塩化ニッケル又は塩化コバルトと組合せて使用するのが最も良い。これらの試薬は、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、又はトルエン中で使用することができる；幾つかはまた、アルコール性溶液と相溶性がある。好ましい反応温度は、−８０℃〜１６０℃、更に好ましくは−４０℃〜８０℃の範囲である。
続くシアノ基からのＮ−ヒドロキシカルバムイミドイル基の形成は、ヒドロキシルアミンでのシアノ化合物の処理により実施することができる。本反応は、好ましくは水性又はアルコール性溶媒中で、０℃〜１４０℃の間の温度で行われる。
続くＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルからのオキサジアゾールの形成は、場合により、ニトリル、カルボン酸塩化物もしくはフッ化物、カルボン酸、ケテン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルのようなカルボキシ同等物により行われる。この変換は、上述の２個の隣接ヘテロ原子から出発する環の形成に関連し、同様に実施することができる。
続くアミノカルボニル基からのシアノ基の形成は、場合により、例えば、無水物、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、もしくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物；ホスゲン、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、亜リン酸トリフェニル；又はテトラクロロメタン、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン、もしくは臭素と組合せたトリフェニル−もしくはトリアルキルホスフィンのような脱水試薬を用いて行われる。本反応は、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、これらの混合物中で、又は溶媒なしで、０℃〜１４０℃の間の温度で実施する。アミン、例えば、ピリジンもしくはトリエチルアミン、又はジメチルホルムアミドのような添加剤は有用であろう。
続くケト又はアルデヒド基の還元は、第２級又は第１級アルコールが得られ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属錯体により実施することができる。この還元は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、アルコール、例えば、メタノール、水、又はこれらの混合物中で行うことができるが、全ての還元剤がこれらの溶媒全てと相溶性があるわけではない。好ましい温度は、試薬の還元力に応じて−８０℃〜１４０℃の間である。或いは、遷移金属触媒の存在下の水素を還元に使用することができる。
続くケト又はアルデヒド基への炭素求核剤の付加は、第３級又は第２級アルコールが得られ、アルキル又はアリール金属化合物により、好ましくはリチウム又はマグネシウム誘導体により実施することができる。本反応は、好ましくはヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はこれらの混合物中で、−８０℃〜５０℃の間で行われる。
続くテトラゾリル基へのシアノの変換は、シアン化物をアジ化ナトリウム又はトリメチルシリルアジドと、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アルコール、水、又はこれらの混合物中で反応させることにより達成することができる。有用な添加剤は、ＺｎＢｒ２、Ｂｕ３ＳｎＣｌ、ＮＨ４Ｃｌ、Ｂｕ２ＳｎＯ、ＡｌＣｌ３、ＡｌＭｅ３、ＨＮＥｔ３Ｃｌ、及びＮＥｔ３であろう。本反応は、好ましくは２０℃〜１６０℃の間で行われる。
続くケト又はアルデヒド基への炭素求核剤の付加は、第３級又は第２級アルコールが得られ、アルキル又はアリール金属化合物により、好ましくはリチウム又はマグネシウム誘導体により実施することができる。本反応は、好ましくはヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はこれらの混合物中で、−８０℃〜５０℃の間で行われる。
続くケト又はアルデヒド基の還元は、第２級又は第１級アルコールが得られ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属錯体により実施することができる。この還元は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、アルコール、例えば、メタノール、水、又はこれらの混合物中で行うことができるが、全ての還元剤がこれらの溶媒全てと相溶性があるわけではない。好ましい温度は、試薬の還元力に応じて−８０℃〜１４０℃の間である。或いは、遷移金属触媒の存在下の水素を還元に使用することができる。
本明細書に前記の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基のような存在する任意の反応性基は、反応の間、反応後に再び開裂される通常の保護基により保護することができる。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、tert−ブチル、アリル、トリチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシメチル、又は２−トリメチルシリルエトキシメチル基であってよく、
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、又はテトラヒドロピラニルであってよく、
ケトン又はアルデヒドの保護基は、例えば、メタノール、グリコール、又はプロパン−１，３−ジオールから誘導された、それぞれケタール又はアセタールであってよく、
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基の保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、又は２，４−ジメトキシベンジルであってよく、更にアミノ基にはフタリルであってよく、そして
末端アルキンの保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、又は２−ヒドロキシ−イソプロピルであってよい。
任意のアシル保護基は、例えば、水性溶媒中（例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、又は１，４−ジオキサン／水中）で、酸（トリフルオロ酢酸、塩酸、もしくは硫酸）の存在下での、又はアルカリ金属塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウム）の存在下で加水分解的に、或いは、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜１２０℃の間、好ましくは１０〜１００℃の間の温度で開裂することができる。トリフルオロアセチル基は、好ましくは、塩酸のような酸での、場合により酢酸のような溶媒中での５０〜１２０℃の間の温度での処理により、或いは、水酸化ナトリウム溶液での、場合によりテトラヒドロフラン又はメタノールのような追加の溶媒中での０〜８０℃の間の温度での処理により、開裂することができる。
使用される任意のアセタール又はケタール保護基は、例えば、水性溶媒中（例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、又は１，４−ジオキサン／水中）で、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸のような酸の存在下で加水分解的に、或いは、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜１２０℃の間、好ましくは１０〜１００℃の間の温度で開裂することができる。
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶媒混合物又はメタノールもしくはエタノールのようなアルコール中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で開裂される。例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸のような酸もまた適切であろう。この開裂は通常、比較的低温で、例えば、−６０〜６０℃の間で行われる。トリメチルシリル以外のシリル基は、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸の存在下で、０℃〜１００℃の間の温度で優先的に開裂される。特に適切なシリル基の開裂方法は、フッ化物塩、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素、又はフッ化カリウムの、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタン、又はジクロロメタンのような有機溶媒中での、−２０〜１００℃の間の温度での使用に基づく。
ベンジル、メトキシベンジル、又はベンジルオキシカルボニル基は、有利には、例えば、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム、又は酸化白金のような触媒の存在下の水素での、メタノール、エタノール、酢酸エチル、又は氷酢酸のような溶媒中で、場合により塩酸のような酸の存在下で、０〜１００℃の間、好ましくは２０〜６０℃の間の温度で、１〜７bar、好ましくは３〜５barの水素圧での水素化分解により開裂される。アニソール、チオアニソール、又はペンタメチルベンゼンのようなスカベンジャーの存在下での、ヨウ化トリメチルシリル、三塩化ホウ素、又は三フッ化ホウ素もまた、ベンジルエーテル誘導体と共に使用することができる。メトキシベンジルのような電子が豊富なベンジル残基はまた、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又は硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）により、好ましくはアルコール性又は水性溶媒中で１０〜１２０℃の間の温度で酸化的に開裂することができる。２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中でアニソールのようなスカベンジャーの存在下で開裂される。
tert−ブチル又はtert−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸、硫酸、もしくは塩酸のような酸で処理することにより、又は場合により、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、メタノール、イソプロパノール、水、もしくはジエチルエーテルのような溶媒を用いてヨードトリメチルシランで処理することにより開裂される。
第３級アミンのメチル基は、クロロギ酸１−クロロエチルでの処理により開裂することができる。臭化水素酸及び三臭化ホウ素は、メチルエーテルの開裂に特に適している。
一般式（Ｉ）の化合物は、前述のように、そのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。しがって例えば、cis／trans混合物は、そのcis及びtrans異性体に分割することができ、そしてラセミ化合物は、そのエナンチオマーに分離することができる。
cis／trans混合物は、例えば、クロマトグラフィーによりそのcis及びtrans異性体に分割することができる。ラセミ体として存在する一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体知られている方法（Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol.6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと）により、その光学対掌体に分離することができ、一般式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体既知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶を用いてこれらの異なる物理化学的特性をうまく利用することにより、そのジアステレオマーに分割することができ；その後得られる化合物がラセミ体であるならば、これらは上述のようにエナンチオマーに分割することができる。
ラセミ体は、好ましくはキラル相のカラムクロマトグラフィーにより、又は光学活性溶媒からの結晶化により、又は光学活性物質と反応させてラセミ化合物との塩もしくは誘導体（例えば、エステル又はアミドなど）を形成することにより分割される。塩は、塩基性化合物にはエナンチオマーとして純粋な酸により、そして酸性化合物にはエナンチオマーとして純粋な塩基により形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、例えば、酸、その活性化誘導体、又はアルコールのようなエナンチオマーとして純粋な補助剤化合物により形成される。こうして得られる塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、その異なる物理化学的特性、例えば、溶解度の差をうまく利用することにより達成することができる；遊離対掌体は、適切な試薬の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出させることができる。このような目的に常用される光学活性酸は、例えば、Ｄ−及びＬ−型の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸である。補助剤として適用できる光学活性アルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントールであってよく、そしてアミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってよい。
上述のように、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ）が塩基性残基を持つとすれば、無機又は有機酸との塩に、特に医薬として使用するために生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的に使用できる酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸を含む。
式（Ｉ）の化合物が、例えば、カルボキシ基のような酸性残基を含有するならば、これらは、無機又は有機塩基とのその塩に、特に医薬として使用するために生理学的に許容しうるその塩に変換することができる。この目的に適切な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、カルシウムイソプロポキシド、水酸化マグネシウム、マグネシウムエトキシド、水酸化アンモニウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、及びピペラジンを含む。
本発明の化合物は、有利にはまた、以下の実施例に記載される方法を用いて得ることができ、そしてまたこれらの方法をこの目的で、文献から当業者が既知の方法と組合せることができる。
既に言及されたように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容しうるその塩は、有用な薬理学的特性、特に酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に阻害作用を有する。
この新しい化合物の生物学的特性は、以下のとおり試験することができる：
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害は、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロンから生成されるコルチゾールを検出する、ＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence））法（Cisbio International, France）で測定した。簡単に述べると、化合物を３７℃で１時間、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mMトリス、５mM ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中でインキュベートした。次に反応において生成したコルチゾールは、２つのＨＴＲＦ結合体：ＸＬ６６５に結合したコルチゾール及びユーロピウム・クリプタートで標識された抗コルチゾール抗体を含む、競合免疫アッセイ法で検出する。検出反応のインキュベーション時間は、典型的には２時間とした。コルチゾールの量は、ウェルの時間分解蛍光（Ｅｘ ３２０／７５nm；Ｅｍ ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）の読みとりにより測定する。２つの発光シグナルの比を次に計算する（Ｅｍ６６５×１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイには、化合物の代わりに溶剤対照とのインキュベーションを、非阻害コルチゾール生成の対照として（１００％ＣＴＬ；「高値」）、そしてカルベノキソロンとのインキュベーションを、完全に阻害された酵素及びコルチゾールバックグラウンドの対照として（０％ＣＴＬ；「低値」）含めた。各アッセイにはまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールによる較正曲線を含めた。各化合物の阻害パーセントは、カルベノキソロンシグナルに対して測定して、ＩＣ５０曲線を作成した。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、１００００nM未満、特に１０００nM未満、最も好ましくは１００nM未満のＩＣ５０値を有することができる。表２には、本発明の化合物（表３に特定）及び上述のように測定されたその阻害活性をまとめる。
Figure 2011520832
Figure 2011520832
酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害するこれらの能力を考慮して、本発明の一般式（Ｉ）の化合物及び対応する薬学的に許容しうるその塩は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１活性の阻害により影響を受け得る全ての症状又は疾患の治療及び／又は予防的処置に理論上は適切である。したがって、本発明の化合物は、疾患、特に代謝異常、又は症状、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症又はニューロパシー、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管症、遅いか又は不十分な創傷治癒）、代謝性アシドーシスもしくはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、様々な起源の脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化及び関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症などの予防又は治療に特に適している。これらの物質はまた、例えば、膵β細胞のアポトーシス又は壊死のようなβ細胞変性を予防するのに適している。この物質はまた、膵細胞の機能を改善又は回復するのに適しており、また、膵β細胞の数及びサイズを増大させるのにも適している。本発明の化合物はまた、利尿薬又は抗高血圧薬として使用することができ、そして急性腎不全の予防及び治療に適している。
更に、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害は、高眼圧症の被験者の眼内圧を低下させることが証明されており、よって本化合物は、緑内障を処置するために使用することができよう。
グルココルチコイド受容体との相互作用のためのコルチゾールレベルの調節における１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の役割、及び骨量減少における過剰グルココルチコイドの既知の役割を考慮して、本化合物は、骨粗鬆症に対して有用な作用を有しうる。
ストレス及び／又はグルココルチコイドは、認知機能に影響することが証明されており、過剰のコルチゾールは、脳のニューロン脱落又は機能不全に関連している。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤での処置は、認知障害の寛解又は予防をもたらすかもしれない。このような化合物はまた、不安又は鬱病の処置にも有用であろう。
免疫系とＨＰＡ（視床下部・下垂体・副腎）系との間の動的相互作用が公知であり、グルココルチコイドは、細胞性応答と液性応答の間の均衡をはかる。免疫反応は、結核、ハンセン病、及び乾癬のようなある種の病状では、典型的には液性応答に偏っている。より適切なのは、細胞性応答であろう。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤は、免疫化に関連する一時的な免疫応答を支持して、確実に細胞性応答が得られるようにし、そしてそれ自体が免疫調節において有用でありえよう。
詳しくは、本発明の化合物（生理学的に許容しうるその塩を包含する）は、糖尿病、特に１型糖尿病、２型糖尿病、及び糖尿病合併症の予防又は治療に適している。
治療又は予防のための対応する活性を達成するのに必要な用量は、通常、投与される化合物、患者、病気又は症状の性質及び重篤度、並びに投与の方法及び頻度に依存し、そして患者の医師が決定すべきことである。便宜的には、用量は、静脈内経路により１〜１００mg、好ましくは１〜３０mg、そして経口により１〜１０００mg、好ましくは１〜１００mgであり、各場合に１日に１〜４回投与される。この目的には、本発明により調製される式（Ｉ）の化合物は、場合により他の活性物質と一緒に、１種以上の不活性の従来の担体及び／又は希釈剤と共に、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬化脂肪のような脂肪性物質又はこれらの適切な混合物と共に処方することにより、素錠もしくはコーティング錠、カプセル剤、粉剤、懸濁剤又は坐剤のような従来のガレヌス製剤を製造することができる。
本発明の化合物はまた、特に上述の疾患及び症状の治療及び／又は予防のために、他の活性物質と併用することができる。このような併用に適した他の活性物質は、例えば、言及される適応症の１つに対して本発明の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤の治療効果を強化するもの、及び／又は本発明の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤の用量を減少させることができるものを包含する。このような併用に適切な治療剤は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジンエタボナート）、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、GI 262570）及びアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−γ／α修飾薬（例えば、KRP 297）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース）、ＤＰＰIV阻害剤（例えば、シタグリプチン(Sitagliptin)、ビルダグリプチン(Vildagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、アログリプチン(Alogliptin)、リナグリプチン(Linagliptin）、α２−アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似体（例えば、エキセンディン−４）又はアミリンのような抗糖尿病薬を包含する。このリストはまた、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓における無秩序なグルコース産生に影響を及ぼす物質（例えば、グルコース−６−ホスファターゼ、又はフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤）、グルカゴン受容体アンタゴニスト、及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害剤、及びグルコキナーゼ活性化剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン）のような脂質低下剤、フィブラート（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ）又は例えば、エゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、例えば、コレスチラミンのような胆汁酸結合物質、回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１調節剤のようなＨＤＬ上昇化合物、又はシブトラミンもしくはテトラヒドロリプスタチンのような肥満症の処置用の活性物質、ＳＤＲＩ類、アクソカイン（axokine）、レプチン、レプチン模倣物質、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２アンタゴニスト、又はSB-418790もしくはAD-9677のようなβ３−アゴニスト及び５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストを包含する。
更に、高血圧、慢性心不全又はアテローム動脈硬化に影響を及ぼす薬物、例えば、Ａ−ＩＩアンタゴニストもしくはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、β−ブロッカー、Ｃａ拮抗剤、中枢性抗高血圧薬、α２−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤及び他又はこれらの組合せとの併用が適切である。アンジオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタン・シレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、好ましくは高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防に、しばしばヒドロクロロチアジドのような利尿薬と併用される。
尿酸合成阻害剤又は尿酸排泄薬との併用は、痛風の治療又は予防に適している。
ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト、Ｎａチャネル遮断薬、トピラマート、プロテインキナーゼＣ阻害剤、糖化最終産物阻害剤又はアルドース還元酵素阻害剤との併用は、糖尿病の合併症の治療又は予防に利用することができる。
上述の併用パートナーの用量は、有効には通常推奨される最低用量の１／５〜通常推奨される用量の１／１である。
したがって、別の態様において、本発明は、併用相手として上述の少なくとも１種の活性物質と組合せた、本発明の化合物又はかかる化合物の生理学的に許容しうる塩の、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受け得る疾患又は症状の治療又は予防に適切な医薬組成物の製造のための使用に関する。これらは、好ましくは代謝性疾患、特に上に列挙された疾患又は症状の一つ、最も詳しくは糖尿病又は糖尿病合併症である。
本発明の化合物、又は生理学的に許容しうるその塩の、別の活性物質との併用は、同時に又は時間差で（しかし特に短時間内に）行うことができる。これらを同時に投与するならば、この２種の活性物質は、一緒に患者に与えられるが、これらを時間差で使用するならば、この２種の活性物質は、１２時間以内に（しかし特に６時間以内に）患者に与えられる。
したがって、別の態様において本発明は、本発明の化合物又はかかる化合物の生理学的に許容しうる塩、及び併用相手として上述の少なくとも１種の活性物質を、場合により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。
よって、例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）の化合物又はかかる化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも１種のアンジオテンシンII受容体アンタゴニストとの組合せを、場合により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む。
本発明の化合物、又は生理学的に許容しうるその塩、及びこれと併用される更なる活性物質は、両方とも１つの製剤、例えば、錠剤もしくはカプセル中に一緒に存在するか、又は２つの同一であるか又は異なる製剤中に、例えば、いわゆるキット（kit-of-parts）として別々に存在してもよい。
以下の実施例は、本発明を説明するものであって制限するものではない。「周囲温度」及び「室温」という用語は、互換可能に使用され、約２０℃の温度を指す。
出発化合物の調製：
実施例Ｉ
Figure 2011520832
４−メチル−２−フェニルエチニル−ピリジン
フェニルアセチレン（１５．４mL）を、アルゴン雰囲気下で保持したトリエチルアミン（６００mL）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（２０．０ｇ）、ＣｕＩ（２．２ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．１ｇ）の混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、水を加え、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１→４：１）により精製して、生成物を油状物として得た。
収量：１８．６ｇ（理論値の８３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＩＩ
Figure 2011520832
４−メチル−２−フェネチル−ピリジン
メタノール（３００mL）中の４−メチル−２−フェニルエチニル−ピリジン（１８．２ｇ）と１０％パラジウム担持炭素（２．０ｇ）の混合物を、水素雰囲気（５０psi）下で周囲温度にて三重結合を完全に還元するまで（２０時間）撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１７．６ｇ（理論値の９５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＩＩＩ
Figure 2011520832
１，４−ジメチル−２−フェネチル−ピリジニウムヨージド
ヨードメタン（８．３mL）を、アセトニトリル（７０mL）中の４−メチル−２−フェネチル−ピリジン（１７．５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、その後、さらに別のヨードメタン（２．８mL）を加え、溶液を約３５℃でさらに１４時間撹拌した。室温に冷ました後、沈殿物を濾過により分離し、アセトニトリルで洗浄し、５０℃で乾燥させた。
収量：２０．９ｇ（理論値の６９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１２［１，４−ジメチル−２−フェネチル−ピリジニウム］＋
実施例ＩＶ
Figure 2011520832
１，４−ジメチル−６−フェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン及び１，４−ジメチル−２−フェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｇ）を、水（６０mL）及びメタノール（７５mL）中の１，４−ジメチル−２−フェネチル−ピリジニウムヨージド（２０．９ｇ）と水酸化ナトリウム（２３．９ｇ）の混合物に一度に加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次に、室温に冷ました。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ３０：１→９：１）により精製して、２つの標記化合物（約３：１）の混合物を得た。
収量：１６．４ｇ（理論値の６１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ｖ
Figure 2011520832
１，１１−ジメチル−１１−アザ−トリシクロ［８．３．１．０ ＊ ２，７ ＊ ］テトラデカ−２，４，６−トリエン
ポリリン酸（５mL）に溶解した１，４−ジメチル−６−フェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンと１，４−ジメチル−２−フェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンの混合物（約３：１、１．０ｇ）を、１５０℃で２日間撹拌した。約８０℃に冷却した後、水（３０mL）を加え、混合物をさらに５分間激しく撹拌し、次に、混合物を氷浴中で冷却し、さらに水を加え、混合物を、水中の４０％ ＮａＯＨを使用して塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を得た。
収量：０．７６ｇ（理論値の７６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＶＩ
Figure 2011520832
１−メチル−１１−アザ−トリシクロ［８．３．１．０ ＊ ２，７ ＊ ］テトラデカ−２，４，６−トリエン
クロロギ酸１−クロロエチル（３．８mL）を、氷浴中で冷やした１，２−ジクロロエタン（３．５mL）中の１，１１−ジメチル−１１−アザ−トリシクロ［８．３．１．０＊２，７＊］テトラデカ−２，４，６−トリエン（０．７５ｇ）とＮａＨＣＯ３（２．９ｇ）の混合物に滴下した。反応混合物を冷却浴中で室温に温め、一晩撹拌した。次に、ジクロロメタン（２０mL）を加え、沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（２０mL）に溶解した。得られた溶液を還流下で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ／ＮＨ３）により精製して、標記化合物を得た。
収量：０．１１ｇ（理論値の１６％）
下記の化合物を、実施例ＶＩと同様にして得た：
（１） １１，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−オール
Figure 2011520832
出発物質、３，１１，１１−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−オールは、EP 28717(1981)と同様にして、２−ベンジル−１，３，３−トリメチル−ピペリジノンから得ることができる。
（２） ８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 2011520832
出発物質、８−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−カルボン酸メチルエステルは、J. Med. Chem. 1962, 5, 357-361及びUS 3687957(1972)と同様にして、８−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−カルボニトリルから得ることができる。芳香族環上のメトキシ基は、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素又は酢酸中の臭化水素酸（例えば、J. Med. Chem. 1992, 35, 4135-4142; J. Med. Chem. 2004, 47, 165-174を参照）を使用して開裂することができる。
或いはまた、出発物質は、実施例ＸＸＩＩ（１）に記載のように得ることができる。
実施例ＶＩＩ
Figure 2011520832
（６−メトキシ−３−オキソ−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル
濃硫酸（３．０mL）を、メタノール（１００mL）に溶解した５−メトキシ−１−インダノン−３−酢酸（１３．０ｇ）に加えた。溶液を還流温度で４時間撹拌し、次に室温に冷ました。約２／３のメタノールを減圧下で除去し、水（１００mL）及び酢酸エチル（２００mL）を残りに加えた。有機相を分離し、水、１M ＮａＯＨ溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色の油状物として得た。
収量：１３．２ｇ（理論値の９５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＶＩＩＩ
Figure 2011520832
（３−ヒドロキシイミノ−６−メトキシ−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル
水（４０mL）及びメタノール（５０mL）に溶解した（６−メトキシ−３−オキソ−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル（１２．０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６ｇ）及び酢酸ナトリウム（５．５ｇ）を、還流温度で３時間撹拌した。室温に冷ました後、水（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、生成物を褐色の油状物として得た。
収量：１２．５ｇ（理論値の９８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＩＸ
Figure 2011520832
５−メトキシ−３−メトキシカルボニルメチル−インダン−１−イル−アンモニウムクロリド
メタノール（１５０mL）中の１０％パラジウム担持炭素（３．０ｇ）、（３−ヒドロキシイミノ−６−メトキシ−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル（１２．５ｇ）及び濃塩酸（４．７mL）の混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、トルエンを使用して共沸乾燥させ、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、５０℃で乾燥させた後、生成物を白色の固体として得た。
収量：１３．０ｇ（理論値の１００％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋（（３−アミノ−６−メトキシ−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステルの［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例Ｘ
Figure 2011520832
３−カルボキシメチル−５−メトキシ−インダン−１−イル−アンモニウムクロリド
２M 塩酸（１２０mL）に溶解した５−メトキシ−３−メトキシカルボニルメチル−インダン−１−イル−塩化アンモニウム（１２．５ｇ）を、還流温度で３時間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残留物を、トルエンを使用して共沸乾燥させ、さらにジイソプロピルエーテルでの洗浄により精製した。生成物を５０℃で乾燥させた。
収量：１１．８ｇ（理論値の１００％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋（（３−アミノ−６−メトキシ−インダン−１−イル）−酢酸の［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例ＸＩ
Figure 2011520832
４−メトキシ−９−アザ−トリシクロ［６．３．１．０ ＊ ２，７ ＊ ］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−オン
ピリジン（５００mL）に溶解した３−カルボキシメチル−５−メトキシ−インダン−１−イル−塩化アンモニウム（１３．２ｇ）及び１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド メチル−ｐ−トルエンスルホナート（２１．７ｇ）を、室温で７日間撹拌した。次に、ピリジンを減圧下で除去し、残留物を水（２００mL）及びジクロロメタン（２００mL）に取った。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を１M 塩酸、１M ＮａＯＨ溶液及び水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物をベージュ色の固体として得た。
収量：３．０ｇ（理論値の２９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＩＩ
Figure 2011520832
４−メトキシ−９−アザ−トリシクロ［６．３．１．０ ＊ ２，７ ＊ ］ドデカ−２，４，６−トリエン
１M ボランテトラヒドロフラン錯体（７０mL）を、氷浴中で冷やしたテトラヒドロフラン（２０mL）中の４−メトキシ−９−アザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，７＊］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−オン（３．０ｇ）の溶液に滴下した。得られた溶液を還流温度で５時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。溶液を約−１０℃に冷却し、半濃塩酸（５０mL）を注意深く加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、還流温度でさらに１時間撹拌した。溶媒を除去し、２M ＮａＯＨ水溶液（５０mL）を残留物に加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去した後、残留物をエタノール（２０mL）に取り、得られた溶液をシュウ酸（３mL）で処理して、標記化合物のオキサラート塩を得た。
収量：０．８ｇ（理論値の１９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＩＩＩ
Figure 2011520832
４−ヒドロキシ−９−アゾニア−トリシクロ［６．３．１．０ ＊ ２，７ ＊ ］ドデカ−２，４，６−トリエンブロミド
臭化水素酸（水中４８％、１０mL）中の４−メトキシ−９−アザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，７＊］ドデカ−２，４，６−トリエン（オキサラート塩０．５０ｇ）の溶液を、還流温度で３時間撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、トルエン及びエタノールを使用して共沸乾燥させた。残留物をアセトンで洗浄し、乾燥させて、生成物を固体として得た。
収量：０．２３ｇ（理論値の４９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離アミンの）
下記の化合物を、実施例ＸＩＩＩと同様にして得た：
（１） （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−オール
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
該化合物を、（２Ｒ，６Ｓ）−９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン［酒石酸塩、調製に関して、WO 9959976(1999)を参照］から調製し、臭化水素塩として単離した。
実施例ＸＩＶ
Figure 2011520832
９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
二炭酸ジ−tert−ブチル（８．７ｇ）を、１，４−ジオキサン（１００mL）及び水（１００mL）中の６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−オール（１２．０ｇ）及びトリエチルアミン（８ml）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチル及び有機抽出物で抽出し、相を合わせた。有機相を１M 塩酸、水及びブラインで洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物を得た。
収量：６．５ｇ（理論値の５１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＩＶと同様にして得た：
（１） （２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２） （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
（３） （２Ｓ，６Ｒ）−８−ヒドロキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
該化合物は、ラセミ混合物を、キラル相のＨＰＬＣにより分割することにより得ることができる
（４） （２Ｒ，６Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
該化合物は、ラセミ混合物を、キラル相のＨＰＬＣにより分割することにより得ることができる
（５） （２Ｓ，６Ｒ）−９−ヒドロキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
該化合物は、ラセミ混合物を、キラル相のＨＰＬＣにより分割することにより得ることができる
（６） （２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
該化合物は、ラセミ混合物を、キラル相のＨＰＬＣにより分割することにより得ることができる
（７） ８−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
８） （２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により得ることができ、或いは、実施例ＸＩＩＩ（１）に記載されているように得ることができるエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することにより、又はキラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により得ることができる。ラセミ出発物質の合成は、EP 521422(1993)に記載されている。
実施例ＸＶ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸 ３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．７mL）を、アルゴン雰囲気下、−１０℃に冷やしたジクロロメタン（１３５mL）中の３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−オール（１３．７ｇ、該化合物は、１，２−ジクロロエタン中の（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−オール及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）３を用いてベンズアルデヒドを還元アミノ化することにより得ることができる）、トリエチルアミン（４３mL）及び４−ジメチルアミノピリジン（５０mg）の溶液に加えた。溶液を約−５℃で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。溶液を氷冷水に加え、次にアンモニア水溶液を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得、それを更に精製しないで使用した。
収量：１８．０ｇ（理論値の９３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＶと同様にして得た：
（１） ６，１１，１１−トリメチル−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１０−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（３） （２Ｒ，６Ｒ）−６，１１−ジメチル−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（４） ６，１１，１１−トリメチル−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
（５） （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（６） （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸 ３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
出発物質の合成は、実施例１（表３）に記載されている。
（７） （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸 ３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
出発物質の合成は、実施例２（表３）に記載されている。
（８） （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸 ９−シアノ−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（９） （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸 ９−シアノ−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
実施例ＸＶＩ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７９ｇ）を、アルゴン雰囲気下で保持したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸 ３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イルエステル（７．３０ｇ）とシアン化亜鉛（２．８５ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。室温に冷ました後、水（３００mL）、濃アンモニア溶液（１０mL）及び酢酸エチル（１５０mL）を加え、形成した沈殿物を濾過により分離した。濾液の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １９：１）により精製して、生成物を得た。
収量：４．４３ｇ（理論値の６２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＶＩと同様にして得た：
（１） （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−シアノ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２） ９−シアノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） （２Ｒ，６Ｓ）−９−シアノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＶＩＩ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボン酸エチルエステル
８０％硫酸（４mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボニトリル（１．１４ｇ）の溶液を、１５０℃で１時間撹拌した。室温に冷ました後、エタノール（３０mL）を加え、溶液を１００℃で２日間撹拌した。次に、冷却した溶液を水（１００mL）に加え、混合物を、４０％ ＮａＯＨ水溶液を使用して塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。
収量：１．１４ｇ（理論値の８７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＶＩＩと同様にして得た：
（１） ６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボン酸エチルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
該化合物を、上記の手順を使用し、６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリルから調製した。
（２） （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−３−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボン酸エチルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
該化合物を、上記の手順を利用して、（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボニトリルから調製した。
実施例ＸＶＩＩＩ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボン酸エチルエステル
Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２０ｇ）を、エタノール（２０mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボン酸エチルエステル（１．１３ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（５０psi）下、室温で一晩撹拌した。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を得た。
収量：０．６１ｇ（理論値の７１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＶＩＩＩと同様にして得た：
（１） （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボニトリル
Figure 2011520832
実施例ＸＩＸ
Figure 2011520832
６，１１，１１−トリメチル−９−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５mL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６，１１，１１−トリメチル−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ）とフェニルボロン酸（０．３４ｇ）の混合物にアルゴン雰囲気下で加えた。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、次に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１８ｇ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１→１：１）により精製して、生成物を無色の油状物として得た。
収量：０．３５ｇ（理論値の４１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸ
Figure 2011520832
６，１１，１１−トリメチル−９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
トリフルオロ酢酸（０．５mL）を、ジクロロメタン（２．５mL）中の６，１１，１１−トリメチル−９−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。標記化合物の粗トリフルオロ酢酸塩を、更に精製しないで使用した。
収量：０．３１ｇ（理論値の１００％）
下記の化合物を、実施例ＸＸと同様にして得た：
（或いは、上記の手順を利用した後に生成物の純度が不十分である場合は、化合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製して、純粋な化合物を得る。）
（１） （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボニトリル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋ＮＨ４］＋
該化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
（２） ６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
該化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
（３） （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イルアミン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
該化合物を、その二トリフルオロ酢酸塩として得た。
（４） ６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−イルアミン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
該化合物を、その二トリフルオロ酢酸塩として得た。
（５） （２Ｓ，６Ｒ）−８−メトキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
Figure 2011520832
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｓ，６Ｒ）−８−メトキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
（６） （２Ｒ，６Ｓ）−８−メトキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
Figure 2011520832
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｒ，６Ｓ）−８−メトキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
（７） （２Ｓ，６Ｒ）−９−メトキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
Figure 2011520832
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｓ，６Ｒ）−９−メトキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
（８） （２Ｒ，６Ｓ）−９−メトキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
Figure 2011520832
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｒ，６Ｓ）−９−メトキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
（９） ８，９−ジメトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
Figure 2011520832
（１０） ８−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−オール
Figure 2011520832
（１１） ９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール
Figure 2011520832
（１２） （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
該化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
（１３） （cis−４−アミノ−シクロヘキシル）−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
Figure 2011520832
出発物質、｛cis−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、手順Ｂを用いて、（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−オール及びcis−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸から得た。
（１４） ［（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル］−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
Figure 2011520832
トリフルオロ酢酸塩として単離した
出発物質、｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−シクロペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、手順Ｂを用いて、（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン及び（１Ｒ，３Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸から得た。
実施例ＸＸＩ
Figure 2011520832
［（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イル］−メタノール
テトラヒドロフラン（２mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボン酸エチルエステル（０．９６ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１．５mL）中のＬｉＡｌＨ４（１．６mL、テトラヒドロフラン中の２．４mol/L）に滴下した。反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、次に、水（４mL）を注意深く加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。
収量：０．６２ｇ（理論値の７２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＩＩ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１０，１１，１１−テトラメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
１０％パラジウム担持炭素（０．１０ｇ）を、メタノール（１０mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−（３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イル）−メタノール（０．６０ｇ）の溶液に加えた。混合物を、水素雰囲気（５０psi）下、室温で一晩撹拌した。次に、さらに別の１０％パラジウム担持炭素（０．２ｇ）及び４M塩酸（１mL）を加え、さらに混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。触媒を濾過により分離した後、濾液を減圧下で濃縮して、標記生成物の塩酸塩を得た。
収量：０．５０ｇ（理論値の１００％）
下記の化合物を、実施例ＸＸＩＩと同様にして得た：
（１） ８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 2011520832
該化合物は、上記の手順を用いて、１−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−カルボン酸メチルエステルから得た。或いは、還元をJ. Org. Chem. 1987, 52, 5233-5239と同様にして行うことができる。
実施例ＸＸＩＩＩ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｓ）−１０−アミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
撹拌子、（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１０−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．０ｇ）、ベンズヒドリリデンアミン（３．２mL）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．６ｇ）及びトルエン（８０mL）を入れたフラスコを、アルゴンで１０分間フラッシュした。次に、２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．３５ｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１８ｇ）を加え、得られた混合物を還流温度で一晩撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフランに取り、２M塩酸を加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。沈殿物を濾過により分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：７）により精製して、生成物を褐色の油状物として得た。
収量：０．８３ｇ（理論値の２９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＸＩＩＩと同様にして得た：
（１） ９−アミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２） ８−アミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
実施例ＸＸＩＶ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｓ）−１０−フルオロ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
１，４−ジオキサン（２mL）中のニトロソニウムテトラフルオロボラート（０．２５ｇ）の溶液を、ジオキサン（２mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−１０−アミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１０ｇ）の溶液に加えた。溶液を５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応溶液をメタノールで希釈し、次に、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ）により精製して、標記生成物を得た。
収量：２５mg（理論値の３６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＸＩＶと同様にして得た：
（１） ８−フルオロ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
Figure 2011520832
（２） ９−フルオロ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
Figure 2011520832
反応後、tert−ブチルオキシカルボニル基が完全に開裂しない場合、粗生成物をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理する。
実施例ＸＸＶ
Figure 2011520832
８，９−ジヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
二炭酸ジ−tert−ブチル（０．３４ｇ）を、ジクロロメタン（５mL）中の６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８，９−ジオール（０．４４ｇ）及びトリエチルアミン（０．４３mL）の溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。次に、溶液を水で２回、ブラインで１回洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。
収量：０．４３ｇ（理論値の８０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ−Ｈ］−
実施例ＸＸＶＩ
Figure 2011520832
８，９−メチレンジオキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の８，９−ジヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１９ｇ）及びジヨードメタン（５４μL）の混合物を、１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。次に、さらに別のジヨードメタン（５４μL）及びＫ２ＣＯ３（０．１８ｇ）を加え、さらに混合物を１００℃で５時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）により精製した。
収量：０．２０ｇ（理論値の９３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＶＩＩ
Figure 2011520832
８，９−メチレンジオキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
イソプロパノール性塩酸（５mol/L、０．５５mL）を、ジクロロメタン（２mL）に溶解した８，９−メチレンジオキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１９ｇ）に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮して、標記生成物をその塩酸塩として得た。
収量：０．１５ｇ（理論値の９７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＶＩＩＩ
Figure 2011520832
２−（２−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）を、メタノール（２０mL）に溶解した２−（２−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オン（２．００ｇ、J. Med. Chem. 2002, 45, 3755-3765に従って、ラセミ出発物質から調製した）に加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次に、１M 水酸化ナトリウム溶液（４０mL）を加えた。さらに１０分間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記生成物を得た。
収量：２．００ｇ（理論値の９９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＩＸ
Figure 2011520832
１０−メトキシ−１１，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
ポリリン酸（１０mL）中の２−（２−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール（０．８０ｇ）の溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。溶液を約８０℃に冷却した後、水（３００mL）を加え、混合物をさらに１０分間激しく撹拌した。次に、混合物を氷浴中で冷却し、さらに水を加え、１０M ＮａＯＨ水溶液を使用して、混合物を塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、標記生成物を得、それを更に精製しないで使用した。
収量：０．３６ｇ（理論値の４９％）
下記の化合物を、実施例ＸＸＩＸと同様にして得た：
（１） （２Ｓ，６Ｒ）−９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
Figure 2011520832
ラセミ生成混合物を、キラル相のＨＰＬＣを使用することによりそのエナンチオマーに分割した。
該化合物は、J. Med. Chem. 1997, 40, 2922-2930に記載の手順と同様にして得ることもできる。
実施例ＸＸＸ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を、エタノール（１０mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸 ３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イルエステル（０．５０ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（５０psi）下、室温で一晩振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２ｇ）を濾液（Ｐｄ／Ｃ存在下で処理した後、ベンジル基は完全に除去されなかった）に加えた。混合物を、水素雰囲気（５０psi）下、室温でさらに１６時間振とうした。触媒を分離し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それを更に精製しないで使用した。
収量：０．２３ｇ（理論値の９８％）
下記の化合物を、実施例ＸＸＸと同様にして得た：
（１） ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−１Ｈ−アゾシノ［５，４−ｂ］インドール（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
Figure 2011520832
出発化合物の脱ベンジル化を、上述のようにＰｄ（ＯＨ）２を用いて実施した。
実施例ＸＸＸＩ
Figure 2011520832
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
トリフルオロ酢酸無水物（５．０mL）を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン（５０mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−オールの臭化水素酸塩（５．０ｇ）及びトリエチルアミン（５．５mL）の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。次に、水を加え、得られた混合物をさらに１５分間撹拌し、有機相を分離した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン １：４）により精製して、生成物を泡状物様の固体として得た。
収量：３．３４ｇ（理論値の６４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＸＸＩと同様にして得た：
（１） ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＸＩＩ
Figure 2011520832
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
硝酸（０．４mL）を、氷浴中で冷やした酢酸（５mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（２．９ｇ）の溶液にゆっくり加えた。氷浴を取り外し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン １：９→１：３）により精製した。
収量：１．３ｇ（理論値の３９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ−Ｈ］−
下記の化合物を、実施例ＸＸＸＩＩと同様にして得た：
（１） ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＸＩＩＩ
Figure 2011520832
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
ヨウ化メチル（８０μL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（０．４０ｇ）と炭酸カリウム（０．１７ｇ）の混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、さらに別のヨウ化メチル（８０μL）及び炭酸カリウム（０．１６ｇ）を加えた。混合物を室温でさらに６時間撹拌した。次に、水及び酢酸エチルを加え、有機相を分離して、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、それを更に精製しないで使用した。
収量：０．４１ｇ（理論値の１００％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＸＸＩＩＩと同様にして得た：
（１） （２Ｓ，６Ｒ）−８−メトキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｓ，６Ｒ）−８−ヒドロキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
（２） （２Ｒ，６Ｓ）−８−メトキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｒ，６Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
（３） （２Ｓ，６Ｒ）−９−メトキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｓ，６Ｒ）−９−ヒドロキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
（４） （２Ｒ，６Ｓ）−９−メトキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
（５） ８，９−ジメトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
上記の手順に記載されているように、ヨウ化メチル及び炭酸カリウムの２倍量を用いて、８，９−ジヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから該化合物を調製した。
（６） ９−ヒドロキシ−８−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
該化合物を、８，９−ジヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、８−ヒドロキシ−９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルと８，９−ジメトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルとの混合物で得て、これを逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により分割することができる。
（７） ８−ヒドロキシ−９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011520832
該化合物を、８，９−ジヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、９−ヒドロキシ−８−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルと８，９−ジメトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルとの混合物で得て、これを逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により分割することができる。
（８） ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−メトキシ−６，１１−ジメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（９） ９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
Figure 2011520832
（１０） （２Ｓ，６Ｒ）−９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
Figure 2011520832
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物から得ることができる。
実施例ＸＸＸＩＶ
Figure 2011520832
１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ベンジルアミノ−６，１１，１１−トリメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（０．４１ｇ）を、ベンジルアミン（０．７mL）と合わせ、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ）により精製して、生成物を油状物として得た。
収量：０．１９ｇ（理論値の３８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＸＸＩＶと同様にして得た：
（１） １−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ベンジルアミノ−６，１１−ジメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
Figure 2011520832
実施例ＸＸＸＶ
Figure 2011520832
（５Ｒ，９Ｓ）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−９，１２，１２−トリメチル−５，９−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｊ］［３］ベンゾアゾシン
ラネーニッケル（０．１ｇ）、１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ベンジルアミノ−６，１１，１１−トリメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．１９ｇ）及びギ酸（１０mL）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物をメタノール（１０mL）に取り、４M ＮａＯＨ水溶液（２mL）を用いて５０℃で一晩処理した。室温に冷ました後、溶液を２M塩酸で中和し、溶媒を除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。
収量：３５mg（理論値の３３％）
下記の化合物を、実施例ＸＸＸＶと同様にして得た：
（１） （６Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２−ジメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＸＶＩ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−スルホニルクロリド及び（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸（１．１５mL）を、ジクロロメタン（１０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（０．９０ｇ）の溶液に室温でゆっくり加えた。次に、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を混合物として得、これを更に精製しないで使用した。
収量：１．１８ｇ
実施例ＸＸＸＶＩＩ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−スルホン酸ジメチルアミド及び（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−スルホン酸ジメチルアミド
ジメチルアミン（３．３mL、テトラヒドロフラン中２M）を、エタノール（５mL）に溶解した（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−スルホニルクロリドと（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−スルホニルクロリド（０．９０ｇ、実施例ＸＸＸＶＩからの粗生成物）の混合物に加え、氷浴中で冷やした。冷却浴を取り外し、溶液を室温で２時間撹拌した。次に、４M ＮａＯＨ水溶液（２．２mL）を加えてトリフルオロアセチル基を開裂した。室温で１時間撹拌した後、溶液を水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３）により精製して、別々の２つの標記化合物を得た。
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−スルホン酸ジメチルアミド：収量：５００mg（理論値の７１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−スルホン酸ジメチルアミド：収量：５０mg（理論値の７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＸＸＶＩＩと同様にして得た：
（１） （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−スルホン酸メチルアミド
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
メチルアミンを、カップリングパートナーとして使用した。
（２） （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−スルホン酸アミド
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
アンモニアを、カップリングパートナーとして使用した。
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
Figure 2011520832
１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−アセチル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及び１−［（２Ｒ，６Ｓ）−９−アセチル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
アセチルクロリド（０．２５mL）を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン（５mL）中のＡｌＣｌ３（１．３ｇ）の懸濁液に加えた。混合物を５分間撹拌した後、ジクロロメタン（５mL）に溶解した（２Ｒ，６Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル）−エタノン（１．０ｇ）を滴下した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に、氷冷の半濃塩酸（２０mL）に注いだ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１→１：１）により精製して、２つの位置異性体の標記化合物を約３：１の混合物で得た。
収量：０．８３ｇ（理論値の７３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＸＩＸ
Figure 2011520832
１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−エタノン及び１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−イル］−エタノン
４M ＮａＯＨ溶液（２．５mL）を、メタノール（１０mL）中の１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−アセチル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンと１−［（２Ｒ，６Ｓ）−９−アセチル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．８３ｇ）の約３：１の混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を１M塩酸で中和し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／ＮＨ３）により精製して、別々の２つの標記化合物を得た。
収量： １−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−エタノンの０．３５ｇ及び１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−イル］−エタノンの０．０７ｇ（合わせて理論値の７１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＸＸＩＸと同様にして得た：
（１） （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） （２Ｒ，６Ｓ）−８−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） （２Ｒ，６Ｓ）−１０−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２，１０，１２，１２−テトラメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
Figure 2011520832
（５） （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
Figure 2011520832
実施例ＸＬ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−メトキシ−６，１１−ジメチル−７，９−ジニトロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
硝酸アンモニウム（２．２ｇ）を、−５℃に冷やした濃硫酸（２５mL）中の（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−メトキシ−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン（７．０ｇ）の溶液に加えた。次に、冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で３時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、１M ＮａＯＨ水溶液を使用して塩基性化した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ）により精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１．２７ｇ（理論値の１１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＬＩ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−７，９−ジクロロ−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール
ＳＯ２Ｃｌ２（１．６mL）を、酢酸（１００mL）中の（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（２．０ｇ）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で２時間撹拌した後、さらに別のＳＯ２Ｃｌ２（０．４mL）を加えた。さらに１時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮して、生成物の粗酢酸塩を得、それを酢酸エチル（２０mL）中の塩化水素の溶液に溶解した。溶液を濃縮し、残留物をエーテルで粉砕して、標記化合物の塩化水素塩を得た。
収量：２．４０ｇ（理論値の８１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８６／２８８／２９０（２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＬＩと同様にして得た：
（１）（２Ｒ，６Ｓ）−７，９−ジクロロ−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７２／２７４／２７６（２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＬＩＩ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−７−クロロ−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール
メタノール（４０mL）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）と（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−７，９−ジクロロ−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（１．０ｇ）の塩化水素塩の混合物を、水素雰囲気（３bar）下、室温で２４時間振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ）により精製して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
収量：０．５９ｇ（理論値の５２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５２／２５４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＬＩＩと同様にして得た：
（１） （２Ｒ，６Ｓ）−７−クロロ−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３８／２４０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＬＩＩＩ
Figure 2011520832
１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−９−ブロモ−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
酢酸（２mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（３．０ｇ）及びピリジニウムトリブロミド（３．３ｇ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１→１：１）により精製した。
収量：２．５ｇ（理論値の６７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９２／３９４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＬＩＩＩと同様にして得た：
（１）１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−９−ブロモ−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９２／３９４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＬＩＶ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
Ｎ−メチル−ピロリドン（２mL）中の（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−１−（９−ブロモ−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．５０ｇ）とシアン化銅（０．２３ｇ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で照射により１８０℃で１時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１→１：２）により精製した。
収量：０．２０ｇ（理論値の４６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＬＩＶと同様にして得た：
（１） （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＬＶ
Figure 2011520832
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
水（１mL）中のＫＦ（７６mg）、続いてポリメチルヒドロシロキサン（１．０ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３mL）中の（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸 ９−シアノ−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イルエステル（０．３０ｇ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（７mg）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、１M ＮａＯＨ水溶液（２０mL）を加えた。１時間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びブライン洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残留物を４M ＮａＯＨ水溶液（１mL）及びメタノール（３mL）に取り、室温で一晩撹拌した。次に、溶液を１M塩酸で中和し、濾過し、濃縮して、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製した。
収量：０．０７ｇ（理論値の４８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＸＬＶと同様にして得た：
（１） （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
Figure 2011520832
実施例ＸＬＶＩ
Figure 2011520832
１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及び１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ブロモ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
ＡｌＣｌ３（１４７mg）を、１，２−ジクロロエタン（１０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（２７５mg）の溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した後、臭素（５２μL）を加えた。混合物を５０℃に加熱した。５０℃で１時間撹拌した後、混合物を周囲温度に冷まし、ジクロロメタン（３０mL）及び水（１０mL）で希釈した。得られた混合物を５分間激しく撹拌し、次に、４M 塩酸（１０mL）を加えた。有機相を分離し、４M 塩酸及び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、２つの標記化合物をさらなる位置異性体的臭素化物を有する混合物で得た。
収量：３２８mg（理論値の９５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９０／３９２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＬＶＩＩ
Figure 2011520832
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン及び２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
ＭｅＳＯ２Ｎａ（０．７９ｇ）を、ジメチルスルホキシド（６mL）中のＣｕＩ（１．５ｇ）と１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン／１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ブロモ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３００mg、実施例ＸＬＶＩからの粗生成物）の混合物に加えた。得られた混合物を１２０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を濃アンモニア水溶液（２０mL）及び水（８０mL）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を２Mアンモニア溶液及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製して、別々の２つの標記化合物を得た。
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン：収量：１５０mg（理論値の５０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン：収量：１００mg（理論値の３３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＬＶＩＩＩ
Figure 2011520832
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−８，９−ジニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
硝酸（０．１６mL）を、氷浴（約０℃）中で冷やしたジクロロメタン（４mL）中のトリフルオロ酢酸（０．６５mL）の溶液に加えた。１０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（０．５０ｇ）を加えた。得られた溶液を冷却浴中で２時間撹拌し、次に周囲温度で一晩撹拌した。溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→９：１）により精製した。
収量：３３０mg（理論値の５１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＩＬ
Figure 2011520832
１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８，９−ジアミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
メタノール（５mL）中の１０％パラジウム担持炭素（３００mg）と２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−８，９−ジニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（３３０mg）の混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を得、それを更に精製しないで使用した。
収量：２６０mg（理論値の９３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ｌ
Figure 2011520832
（７Ｒ，１１Ｓ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１１，１３，１３−トリメチル−７，１１−メタノ−ピラジノ［２，３−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
グリオキサール（水中の４０％、９５μL）を、氷浴中で冷やしたエタノール（３mL）に溶解した１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８，９−ジアミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２６０mg）に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。次に、溶液を濃縮し、残留物をメタノール（１mL）に取り、４M ＮａＯＨ水溶液（０．３８mL）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、ブラインを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を得、それを更に精製しないで使用した。
収量：２０４mg
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例Ｌと同様にして得た：
（１） （７Ｒ，１１Ｓ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−２，３，１１，１３，１３−ペンタメチル−７，１１−メタノ−ピラジノ［２，３−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
該化合物を、上記の手順に従ってジアセチルを使用することにより得た。
実施例ＬＩ
Figure 2011520832
２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２，１０，１２，１２−テトラメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
氷酢酸に溶解した１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８，９−ジアミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６００mg）を、１３０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取った。有機溶液をＫ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を泡状物様の固体として得た。
収量：６４２mg
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
下記の化合物を、実施例ＬＩと同様にして得た：
（１） ２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
反応を、酢酸の代わりにギ酸を用いて実施した。
実施例ＬＩＩ
Figure 2011520832
（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３，１０，１２，１２−テトラメチル−６，１０−メタノ−イミダゾ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン（Ｉ）及び（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，１０，１２，１２−テトラメチル−６，１０−メタノ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン（ＩＩ）
ヨウ化メチル（６９μL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−１−（８，９−イミダゾ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３００mg）とＫ２ＣＯ３（１１８mg）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残留物をメタノール（３mL）に取り、４M ＮａＯＨ水溶液（０．５mL）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水及びブライン洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を混合物として得た。
収量：９０mg（理論値の３９％）
下記の化合物を、実施例ＬＩＩと同様にして得た：
（１） （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，２，１０，１２，１２−ペンタメチル−６，１０−メタノ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２，３，１０，１２，１２−ペンタメチル−６，１０−メタノ−イミダゾ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
Figure 2011520832
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
２つの異性化合物（１）及び（２）を、同一の出発化合物から得て、逆相ＨＰＬＣにより分離した。
実施例ＬＩＩＩ
Figure 2011520832
２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−６−オール
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．５mol/L、２１mL）を、−７０℃に冷却したトルエン（３０mL）中の酢酸 ２−ベンジル−３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−６−イルエステル（１．５０ｇ、合成に関して、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 1157-1162を参照）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。次に、さらに別の水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．５mol/L、２０mL）を加え、溶液を室温でさらに４時間撹拌した。次に、溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を、４M塩酸を使用して酸性化し、酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→２：１）により精製した。
収量：４４０mg（理論値の３６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＬＩＶ
Figure 2011520832
２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−６−オン
Dess-Martinペルヨージナン（１．３０ｇ）を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン（１５mL）中の２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−６−オール（０．６０ｇ）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次に、溶液をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とＮａＨＣＯ３水溶液の混合物で洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→２：１）により精製した。
収量：２５０mg（理論値の４２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＬＶ
Figure 2011520832
３−ベンジル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−１Ｈ−アゾシノ［５，４−ｂ］インドール
酢酸（０．２４ｇ）中の２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−６−オンの溶液を、酢酸（４mL）中のＰｈＮＨＮＨ２ ＊ＨＣｌ（１７３mg）の溶液に加え、還流温度で加熱した。この温度で２時間撹拌した後、溶液を室温に冷まし、Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製した。
収量：１６０mg（理論値の４９％）
実施例ＬＶＩ
Figure 2011520832
cis−４−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸
水素化ナトリウム（０．２２ｇ）を、氷浴中で冷やしたＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５mL）中のcis−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（０．４９ｇ）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、混合物を氷浴中で冷却し、ヨウ化メチル（０．６３mL）を加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で一晩撹拌した。１M ＮａＯＨ水溶液（６mL）を加え、混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。次に、ジエチルエーテルを加え、水相を分離した。有機相を水で３回抽出し、水性の抽出物と相を合わせ、２M ＫＨＳＯ４水溶液を使用して酸性化した。酸性の水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を固体として得た。
収量：０．４６mg（理論値の８９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＬＶＩＩ
Figure 2011520832
cis−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルボン酸
cis−シクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（１．００ｇ）、無水酢酸（１．２０mL）、及びトルエン（５mL）の混合物を、８０℃で４０分間撹拌した。室温に冷ました後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０mL）に取り、得られた溶液を、残留物の非溶解部分を除去するために濾過した。ピロリジン（０．５３mL）を濾液に加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残留物をテトラヒドロフランに溶解して、Ｄｏｗｅｘ Ｈ＋樹脂を用いて処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物を油状物として得た。
収量：１．３４ｇ（定量的）
下記の化合物を、実施例ＬＶＩＩと同様にして得た：
（１） cis−シクロペンタン−１，３−ジカルボン酸モノメチルエステル
Figure 2011520832
メタノールを、中間体の無水物を開くために使用する。
最終化合物の調製：
手順Ａ（表３の実施例１に関する記述）
Figure 2011520832
［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
カルボニルジイミダゾール（０．４７ｇ）を、ジクロロメタン（６mL）中の（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（０．６３ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−オールを加えた。さらに溶液を室温で一晩撹拌した。次に、ジクロロメタン（３０mL）を加え、得られた溶液を水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を蒸発させて、生成物を白色の泡状物様の固体として得た。
収量：０．７０ｇ（理論値の６６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の手順後の純度が不十分であった場合、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によりさらに精製した。
手順Ｂ（表３の実施例３に関する記述）
Figure 2011520832
シクロペンチル−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．２７ｇ；或いは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムへキサフルオロホスファートを使用してもよい）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のシクロペンタンカルボン酸（１００mg）及びエチルジイソプロピルアミン（０．２mL）の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で１５分間撹拌した後、（２Ｒ，６Ｓ）−１０−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン（０．２０ｇ）を加えた。溶液を一晩撹拌した後、酢酸エチルを加え、得られた混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、生成物を黄色の油状物としてを得た。
収量：０．２７ｇ（理論値の９９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の手順後の純度が不十分であった場合、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によりさらに精製した。
手順Ｃ（表３の実施例４に関する記述）
Figure 2011520832
シクロペンチル−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
三臭化ホウ素（２．８mL）を、ジクロロメタン（１０mL）中のシクロペンチル−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン（２８０ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次に、水を加えてクエンチした。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を得た。
収量：１７５mg（理論値の６５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の手順後の純度が不十分であった場合、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によりさらに精製した。
手順Ｄ（表３の実施例５に関する記述）
Figure 2011520832
シクロペンチル−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−メトキシ−６，１１−ジメチル−７，９−ジニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
シクロペンタンカルボニルクロリド（０．１２ｇ）を、ジクロロメタン（１０mL）に溶解した（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−メトキシ−６，１１−ジメチル−７，９−ジニトロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン（０．４３ｇ）のトリフルオロ酢酸塩及びトリエチルアミン（０．３１mL）に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発させた。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、生成物を白色の固体として得た。
収量：０．２５ｇ（理論値の６１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｅ（表３の実施例７に関する記述）
Figure 2011520832
シクロペンチル−［（２Ｒ，６Ｒ）−８−メトキシ−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
水素化ナトリウム（０．０１ｇ）を、テトラヒドロフラン（６mL；或いは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用してもよい）中のシクロペンチル−［（２Ｒ，６Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン（０．１０ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２５μL）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
収量：０．１０ｇ（理論値の９７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｆ（表３の実施例３０に関する記述）
Figure 2011520832
［（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を、メタノール（１５mL）及び酢酸エチル（２５mL）中の（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸 ３−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニル］−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イルエステル（０．５０ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（５０psi）下、室温で一晩振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、生成物を無色のガム状物様の固体として得た。
収量：０．０８ｇ（理論値の２３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｇ（表３の実施例５２に関する記述）
Figure 2011520832
cis−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸
４M ＮａＯＨ水溶液（３．５mL）を、メタノール（２０mL）中のcis−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．２ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、４M塩酸を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を除去した後、残留物をアセトニトリルとエーテルの混合物で粉砕した。
収量：０．８３ｇ（理論値の７１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｈ（表３の実施例７８に関する記述）
Figure 2011520832
［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−ピロリジン−２−イル−メタノン
トリフルオロ酢酸（２mL）中の２−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．９mg）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
収量：８．７mg（理論値の７７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｉ（表３の実施例９３に関する記述）
Figure 2011520832
［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルアミノ−シクロペンチル］−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
臭化ベンジル（１６μL）を、アセトニトリル（１mL）中の［（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル］−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン（５０mg）及びエチルジイソプロピルアミン（６８μL）の溶液に加えた。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。室温に冷ました後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ）により精製して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
収量：２８mg（理論値の５０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｊ（表３の実施例１０１に関する記述）
Figure 2011520832
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−シクロペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホニルクロリド（４１mg）を、ジクロロメタン（１mL）中の［（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル］−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン（８０mg）及びトリエチルアミン（１２０μL）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ）により精製して、標記化合物を得た。
収量：３６mg（理論値の３５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｋ（表３の実施例１０４に関する記述）
Figure 2011520832
１−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−シクロペンチル｝−３−フェニル−ウレア
ジクロロメタン（０．５mL）に溶解したアニリン（１９μL）及びトリエチルアミン（１００μL）を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン（０．５mL）中のトリホスゲン（１９mg）の溶液に加えた。溶液を３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（１mL）に溶解した［（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル］−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン（８０mg）及びトリエチルアミン（３０μL）を加えた。得られた溶液を冷却浴中で１５分間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ）により精製して、標記化合物を得た。
収量：７mg（理論値の５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｌ（表３の実施例１０５に関する記述）
Figure 2011520832
［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−イソプロピルアミノ−シクロペンチル］−メタノン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム（５６mg）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の［（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル］−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン（５０mg）、アセトン（９mg）、オルトギ酸トリメチル（２８mg）、及び酢酸（２３μL）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ）により精製して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
収量：４４mg（理論値の６６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｍ（表３の実施例１１７に関する記述）
Figure 2011520832
１−tert−ブチル−３−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−シクロペンチル｝−ウレア
tert−ブチルイソシアナート（３０mg）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の［（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル］−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン（１００mg）及びエチルジイソプロピルアミン（１２０μL）の溶液に加えた。得られた溶液を、４０℃で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ）により精製して、標記化合物を得た。
収量：７mg（理論値の５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｎ（表３の実施例１２８に関する記述）
Figure 2011520832
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ＳＯＣｌ２（５mL）を、−２０℃に冷却したエタノール（５mL）中の４−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸（１００mg）の懸濁液に滴下した。次に、冷却浴を取り外し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトンで粉砕して、乾燥させた。
収量：６１mg（理論値の５８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｏ（表３の実施例１８０に関する記述）
Figure 2011520832
cis−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−９−tert−ブチル−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸
ＳＯＣｌ２（１mL）を、−１０℃に冷却したtert−ブタノール（５mL）中のcis−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸（１００mg）の溶液に滴下した。次に、冷却浴を取り外し、得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、さらに別のＳＯＣｌ２（１mL）を加えた。さらに１２時間撹拌した後、さらにＳＯＣｌ２（２mL）を加え、溶液を５０℃に加熱した。溶液をこの温度で４８時間撹拌した後、１，４−ジオキサン（１mL）中のＨＣｌを加えた。得られた溶液を還流温度で一晩撹拌し、次に濃Ｈ２ＳＯ４（３mL）で処理した。還流温度でさらに３時間撹拌した後、溶液を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を水で処理し、沈殿物を濾過により分離した。沈殿物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去した後、残留物をＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ／Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ）により精製した。
収量：１２mg（理論値の１１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｐ（表３の実施例１９５に関する記述）
Figure 2011520832
［cis−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロヘキシル］−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン（シクロヘキサン部分の２つのcis−配置エナンチオマーから誘導されたジアステレオマー混合物）
ＭｅＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン／トルエン中の１．４M、１．３mL）を、氷浴中で冷やしたテトラヒドロフラン（２mL）中のcis−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．２４ｇ、シクロヘキサン部分の２つのcis−配置エナンチオマーから誘導されたジアステレオマー混合物）の溶液に滴下した。溶液を２時間冷却しながら撹拌し、次に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、反応物をクエンチした。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を泡状物様の固体として得た。
収量：０．２０ｇ（理論値の８４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｑ（表３の実施例２０４に関する記述）
Figure 2011520832
（cis−３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン（シクロヘキサン部分の２つのcis−配置エナンチオマーから誘導されたジアステレオマー混合物）
ＬｉＡｌＨ４（テトラヒドロフラン中の１M、０．４３mL）を、−１０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３mL）中のcis−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．３０ｇ、シクロヘキサン部分の２つのcis−配置エナンチオマーから誘導されたジアステレオマー混合物）の溶液に滴下した。溶液を２時間冷却しながら撹拌し、次に、水を加えて反応物をクエンチした。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
収量：０．２７ｇ（理論値の９６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｒ（表３の実施例２０３に関する記述）
Figure 2011520832
（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン（２つのシクロヘキサンジアステレオマーから誘導されたジアステレオマー混合物）
（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（テトラヒドロフラン中の２M、０．４２mL）を、−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（５mL）中の４−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−シクロヘキサノン（０．２６ｇ）とＣｓＦ（１２mg）の混合物に加えた。混合物を−５℃で１．５時間撹拌した後、１M 塩酸（５mL）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
収量：０．１２ｇ（理論値の３８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2011520832
Figure 2011520832

Figure 2011520832

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下記の化合物もまた、上述の実施例及び文献から既知の他の方法と同様にして調製した：
Figure 2011520832
Figure 2011520832

Figure 2011520832

Figure 2011520832

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Figure 2011520832
用語「活性物質」が、本発明の１つ以上の化合物（その塩を含む）を表す、いくつかの製剤例を説明する。上記のように１つ又は更なる活性物質との組み合わせのうちの１つの場合、用語「活性物質」はまた、更なる活性物質を含む。
実施例Ａ
活性物質１００mgを含有する錠剤
組成：
１錠剤は、以下を含む：
活性物質 １００．０mg
乳糖 ８０．０mg
トウモロコシデンプン ３４．０mg
ポリビニルピロリドン ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム ２．０mg
２２０．０mg
調製の方法：
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿潤する。湿潤組成物を篩（メッシュサイズ２．０mm）にかけた後、ラック型乾燥器で５０℃にて乾燥させる。それを再び篩（メッシュサイズ１．５mm）にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤の重さ：２２０mg
直径：１０mm、二平面、両面に小面を切り出し、一面に刻み目をつける。
実施例Ｂ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
組成：
１錠剤は、以下を含む：
活性物質 １５０．０mg
粉末乳糖 ８９．０mg
トウモロコシデンプン ４０．０mg
コロイド性シリカ １０．０mg
ポリビニルピロリドン １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．０mg
３００．０mg
調製：
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤し、メッシュサイズ１．５mmの篩を通す。４５℃で乾燥させた顆粒を同じ篩に再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物から圧縮加工する。
錠剤の重量： ３００mg
ダイ： １０mm、フラット
実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成：
１カプセルは、以下を含む：
活性物質 １５０．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥） 約１８０．０mg
乳糖（粉末） 約８７．０mg
ステアリン酸マグネシウム ３．０mg
約４２０．０mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ０．７５mmの篩を通し、適切な装置を使用して均質に混合する。最終混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填物： 約３２０mg
カプセルシェル： サイズ１の硬ゼラチンカプセル
実施例Ｄ
活性物質１５０mgを含有する坐剤
組成：
１坐剤は、以下を含む：
活性物質 １５０．０mg
ポリエチレングリコール 1500 ５５０．０mg
ポリエチレングリコール 6000 ４６０．０mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート ８４０．０mg
２，０００．０mg
調製：
坐薬用錬剤を溶融後、その中に活性物質を均質に分布し、溶融物を冷却した型内に注ぐ。
実施例Ｅ
活性物質１０mgを含有するアンプル
組成：
活性物質 １０．０mg
０．０１N塩酸 適量
２回蒸留した水 ２．０mLまで
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、普通の塩で等張にし、無菌濾過し、２mLのアンプルに移す。
実施例Ｆ
活性物質５０mgを含有するアンプル
組成：
活性物質 ５０．０mg
０．０１N塩酸 適量
２回蒸留した水 １０．０mLまで
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、普通の塩で等張にし、無菌濾過し、アンプル１０mLに移す。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2011520832
    ［式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮを意味し、
    ｍ、ｎ、ｏは、互いに独立に０、１、又は２を意味し、
    ここで、環Ａと環付加しておりかつカルボニル基に結合している、一般式（Ｉ）の二環式アザシクロアルケンコア構造は、場合により、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立に選択される、１、２個、もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基で置換されており、
    Ａは、
    ベンゾ環（これは、場合により、Ｒ１から互いに独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている、又はここで、２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｒ２及びＲ３で置換されており、そして１もしくは２個の炭素原子は、場合により、Ｒ１から選択される置換基で独立に置換されている）を意味するか；或いは
    ピリド環（これは、場合により、Ｒ１から互いに独立に選択される１〜３個の置換基、好ましくは１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されている、又はここで、２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｒ２及びＲ３で置換されており、そして１個の炭素原子は、場合により、Ｒ１で置換されている）を意味するか；或いは
    ピロロ、フラノ、チエノ、ピリダジノ、又はピラジノ環（ここで、該環の各々は、場合により、Ｒ１から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、又は、該環の各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｒ２及びＲ３で置換されている）を意味するか；或いは
    ピリミド環（これは、場合により、Ｒ１から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）を意味するか；或いは
    ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、該環の各々は、場合により、Ｒ１で置換されている）を意味するか；或いは
    ＲＮで置換されている１，２，３−トリアゾロ環を意味し；そして
    Ｂは、
    ５員〜８員単環式、７員〜１２員スピロ環式、６員〜１２員二環式、又は９員〜１５員三環式のシクロアルキル基（これらの各々は、場合により、飽和又は部分不飽和である）を意味し、そして
    ここで、１もしくは２個の−ＣＨ２−基は、場合により、−ＮＲＮ−で置き換えられており、そして
    ここで、１〜４個の−ＣＨ２−基（これらは直接一緒に結合されていない）は、場合により、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルで互いに独立に置きかえられており、そして
    ここで、１もしくは２個のＣＨ基は、場合により、Ｎで置き換えられており、そして
    ここで、上記の各シクロアルキル基は、場合により、Ｌ１から互いに独立に選択される１個以上の置換基で置換されており、そしてここで、該シクロアルキル基の各々は、場合により、Ｌ２から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、そして
    ここで、該シクロアルキル基の各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｌ３及びＬ４で置換されており、そして
    ここで、該シクロアルキル基の各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｌ５及びＬ６で置換されており（但し、Ｌ３〜Ｌ６のうちの２個は、同じ炭素原子に結合していない）；
    ＲＮは、
    互いに独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ３−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（ｈｅｔ）アリール、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールカルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールスルホニルを意味し、
    ここで、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基の各々は、場合により、フッ素で一置換又は多置換されており、そして場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールで一置換されており；
    Ｒ１は、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ３−６−アルケニルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
    アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
    Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
    Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
    Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
    オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル（ここで、上述の基の３位の窒素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている）、
    （ヒドロキシイミノ）アミノメチル、（Ｃ１−３−アルキルオキシイミノ）アミノメチル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、
    カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
    カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
    ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
    Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニルオキシ、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、
    アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、又は４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルを意味し、
    ここで、上述の飽和複素環及びシクロアルキル環は、場合により、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びヒドロキシから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
    Ｒ２、Ｒ３は、互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はＣ３−５−アルキレン架橋基（これは、場合により、メチルで一置換又は二置換されており、そしてこれは、場合により、独立に一フッ素化又は多フッ素化されている）を形成するか；或いは
    Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒にかつ結合して、ベンゾ、ピリド、ピラジノ、ピリダジノ、ピリミド、ピロロ、フラノ、チエノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、該環の各々は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル及びＣ１−３−アルキルオキシから互いに独立に選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個〜３個の置換基で置換されている）を形成し、
    Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、又はフェニル（場合により、フッ素、メチル、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシから互いに独立に選択される、１もしくは２個の置換基で置換されている）を意味し、
    Ｒ１１は、フッ素、Ｃ１−４−アルキル、（ｈｅｔ）アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキルを意味し、
    Ｒ１２は、フッ素又はＣ１−４−アルキルを意味し、そして
    Ｌ１は、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、又はシアノを意味し；
    Ｌ２は、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、
    Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルオキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノを意味し、ここで、各基中の１個のＣＨ２基は、場合により、カルボニル又はスルホニルで置き換えられており、そしてここで、各基は、場合により、一フッ素化又は多フッ素化されており、そしてここで、各基は、場合により、
    ヒドロキシ、塩素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（ｈｅｔ）アリール、又は（ｈｅｔ）アリールオキシで更に置換されており；或いは
    Ｌ２は、
    アミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
    （ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、
    Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
    Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
    カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アゼチジン−１−イル−カルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
    Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、
    アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルを意味し、
    ここで、別の基内の単一単位又は部分構造としてＬ２の定義において記述されている、飽和複素環及びシクロアルキル環は、場合により、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びヒドロキシから選択される１もしくは２個の基で置換されており；そして
    Ｌ３とＬ４は、互いに結合しており、ならびに
    Ｌ５とＬ６は、互いに結合しており、
    それらは、互いに独立し、かつ各場合においてＬ３とＬ４又はＬ５とＬ６のいずれかが結合している２個の隣接Ｃ原子と一緒に、アリール基又はヘテロアリール基（これは、環式基Ｂに縮合しており、そしてこれは、場合により、Ｒ１０から選択される１、２、もしくは３個の同一又は異なる基で置換されている）が形成されるように互いに結合しており、
    ここで、アリールとは、フェニル又はナフチルを意味し、そして
    ヘテロアリールとは、
    ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
    ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル（ここで、各場合、１もしくは２個のＣＨ基は、Ｎで置き換えられている）、又は
    インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル（ここで、各場合、１〜３個のＣＨ基は、Ｎで置き換えられている）を意味し、そして
    ここで、＞Ｎ−Ｈ含有ヘテロアリールの各場合、存在するすべての＞Ｎ−Ｈ基は、場合により、＞Ｎ−ＲＮから独立に選択される他の基で置き換えられており、
    ここで、別の基内の単一単位又は部分構造として本明細書中に前述の（ｈｅｔ）アリールは、本明細書中に上記と同義のアリール基、又は本明細書中に上記と同義のヘテロアリール基、又は１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルからなる群より選択される環（該環の各々は、場合により、Ｒ１０から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個置換基で置換されている）であり、そして
    ここで、＞Ｎ−Ｈ含有（ｈｅｔ）アリールの各場合、存在するすべての＞Ｎ−Ｈ基は、場合により、＞Ｎ−ＲＮから独立に選択される他の基で置き換えられており、
    ここで、上述のアルキル又はアルキレン部分の各々は、分岐であるか又は非分岐であり得る］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩、
    但し、
    一般式（ＩＩ）：
    Figure 2011520832
    ［式中、
    Ｒは、水素又はＲ’Ｏ（ここで、Ｒ’は、任意の置換基である）であり、
    Ｍ１は、メチル、エチル、プロピル、又はフェニルであり、
    Ｍ２及びＭ３は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はヒドロキシであり、そして
    環Ｂは、
    結果として総数１０個以下の炭素原子を有するＢとなる、Ｃ５−８−シクロアルキル又はＣ５−８−シクロアルケニル（これらの各々は、場合により、１個以上のＣ１−５−アルキル基で置換されている）であるか、或いは
    シクロペンチル（これは、１個のメチル基で置換されており、そしてここで、１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎで置き換えられている）であるか、或いは
    １−（Ｃ１−３−アルコキシ）−シクロペンタ−１−イル、１−（Ｃ１−３−アルコキシ）−シクロヘキサ−１−イル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−アセトキシ−シクロヘキシル、４−アセトキシ−シクロヘキシル、シクロヘキサノン−４−イル、テトラヒドロフリル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−７−イル、１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンタ−１−イルである］に含まれる化合物を除く。
  2. ｍ＋ｎ＋ｏの合計が、２、３、又は４である、請求項１記載の化合物。
  3. 式（Ｉ．１）〜（Ｉ．９）：
    Figure 2011520832
    Figure 2011520832

    ［式中、
    環Ａと縮合しかつカルボニル基に結合している、一般式（Ｉ．１）〜（Ｉ．９）の二環式アザシクロアルケンコア構造は、場合により、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立に選択される、１、２個、もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個、最も好ましくは１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、そして
    環Ａ及び環Ｂは、請求項１と同義であり、
    Ｒ１１は、
    フッ素原子、Ｃ１−３−アルキル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、又はＣ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキル、
    好ましくは、フッ素原子、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、又はＣ１−３−アルキルオキシ、
    最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、又はメトキシ、特にメチル又はヒドロキシを意味し、そして
    Ｒ１２は、
    フッ素原子又はＣ１−３−アルキル、好ましくはメチル又はエチルを意味する］で示されるうちの一式以上から選択される一般式を特徴とする、請求項１記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩。
  4. 請求項３記載の式（Ｉ．１）の部分構造としての、式（Ｉ．１−ＲＲ）又は式（Ｉ．１−ＳＳ）：
    Figure 2011520832
    ［式中、描写するように立体化学配置を有する２，６−メタノ−アゾシンコア構造は、場合により、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立に選択される、１、２個、もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されており、そしてここで、環Ａ、環Ｂ及びＲ１１、Ｒ１２は、請求項３と同義である］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩。
  5. 環Ａと縮合しかつカルボニル基に結合している、一般式（Ｉ．１）〜（Ｉ．９）の二環式アザシクロアルケンコア構造か、或いは式（Ｉ．１−ＲＲ）又は式（Ｉ．１−ＳＳ）内の２，６−メタノ−アゾシンのコア構造が、場合により、Ｒ１１で一置換されており、そして場合により、Ｒ１２から互いに独立に選択される、１、２、もしくは３個の置換基で置換されている（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、請求項３と同義である）、請求項３又は４記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩。
  6. 表２の実施態様Ｅ−１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ−５、Ｅ−６、Ｅ−７、Ｅ−８、Ｅ−９、Ｅ−１０、Ｅ−１１、Ｅ−１２、Ｅ−１３、Ｅ−１４及びＥ−１５により定義される、請求項１記載の化合物。
  7. 実施態様Ｅ４により定義されるように、
    （ａ２）：環Ａが、
    ベンゾ、ピロロ、又はピリド環（ここで、該環の各々は、場合により、Ｒ１から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、そしてここで、該環の各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｒ２及びＲ３で置換されている）を意味し；
    （ｂ２）：環Ｂが、
    シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル（これらの各々は、場合により、部分不飽和である、そしてここで、１もしくは２個の−ＣＨ２−基は、場合により、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルで互いに独立に置き換えられている、そしてここで、１もしくは２個の−ＣＨ２−基は、場合により、−ＮＲＮ−で置き換えられている）、
    ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［５．２．１］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［３．３．２］デシル（これらの各々は、場合により、部分不飽和である、そしてこれらの各々において１もしく２個の−ＣＨ２−基は、場合により、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルで互いに独立に置き換えられており、そしてこれらの各々において１個のＣＨ基は、場合により、Ｎで置き換えられている）、
    アダマンチル（ここで、１個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルで置き換えられている、そしてここで、１個のＣＨ基は、場合により、Ｎで置き換えられている）を意味し、
    ここで、上記環Ｂの各々は、場合により、Ｌ１から互いに独立に選択される１個以上の置換基、好ましくは１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されている、及び／又は
    ここで、上記環Ｂの各々は、場合により、Ｌ２から互いに独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、及び／又は
    ここで、上記環Ｂの各々の２個の隣接Ｃ原子は、場合により、Ｌ３及びＬ４で置換されており、そして
    ここで、上記環Ｂ中の各＞Ｎ−Ｈ基は、＞Ｎ−ＲＮで置き換えられており；
    （ｃ２）：ＲＮが、
    水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、又はフェニルスルホニル（ここで、各アルキル基及びアルキルの部分構造は、場合により、フッ素で一置換又は多置換されており、そして場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、又はフェニルで一置換されており、そしてここで、各フェニル基及びフェニルの部分構造はまた、場合により、Ｒ１０で一置換又は二置換されている）を意味し；
    （ｄ２）：置換基Ｌ１が、
    フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びシアノから選択され；
    （ｅ２）：置換基Ｌ２が、
    フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３-６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、フェニル、フェノキシ、
    アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、フェニルメチルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、フェニルメチルカルボニルアミノ、フェニル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルスルホニルアミノ、フェニルメチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニルメチルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
    カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、フェニルメチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、
    カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
    カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
    ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、
    Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
    Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、及びＣ１−３−アルキルスルホニルからなる群より選択され、
    ここで、別の基内の単一単位又は部分構造として先に記載されているフェニル基は、場合により、同一又は異なっていてもよい１もしくは２個のＲ１０で置換されており；
    （ｆ２）：Ｌ３及びＬ４（これらは、互いに結合している）が、
    これらが結合している隣接炭素原子と一緒に、アリール基又はヘテロアリール基（これは、環式基Ｂに縮合している）を形成し、ここで、該縮合アリール基又はヘテロアリール基は、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、イミダゾ、ピラゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ、及びイソチアゾロからなる群より選択され、これらの各々は、場合により、１〜３個の同一又は異なるＲ１０で置換されており；
    （ｇ２）：Ｌ５とＬ６（これらは、互いに結合している）が、
    これらが結合している隣接炭素原子と一緒に、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、及びピリダジノから選択される基を形成し、これらの各々は、場合により、１〜３個の同一又は異なるＲ１０で置換されており、
    （ｈ２）：Ｒ１が、
    フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ３−４−アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、
    テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、
    アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、
    Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、
    カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
    シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、
    ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
    Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニルを意味し、
    ここで、別の基内の単一単位又は部分構造として前述の上記（ｈｅｔ）アリール基は、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルからなる群より選択され、ここで、各基は、場合により、同一又は異なるＲ１０で一置換又は二置換されており、
    （ｊ２）：Ｒ２とＲ３が、
    互いに結合して、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレン、及びブチレンから選択される架橋基を形成しているか、或いは
    （ｊ５）：Ｒ２とＲ３が、
    それらが結合している隣接炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピラジノ、イミダゾ、オキサゾロ、及びチアゾロ環（ここで、６員環及びイミダゾ環は、場合により、１もしくは２個のメチル基で置換されており、ならびにその他の５員環は、場合により、１個のメチル基で置換されている）から選択される基を形成し；
    （ｋ２）：置換基Ｒ１０が、
    フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから独立に選択され；
    （ｌ２）：置換基Ｒ１１が、
    フッ素、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、及びＣ１−３−アルキルオキシから独立に選択され；
    ｍ）ｍの定義（ｍｉ）が、選択肢：ｍ＝０の（ｍ１）、ｍ＝１の（ｍ２）、及びｍ＝２の（ｍ３）を含み；
    ｎ）ｎの定義（ｎｉ）が、選択肢：ｎ＝０の（ｎ１）、ｎ＝１の（ｎ２）、及びｎ＝２の（ｎ３）を含み；
    ｏ）ｏの定義（ｏｉ）が、選択肢：ｏ＝０の（ｏ１）、ｏ＝１の（ｏ２）、及びｏ＝２の（ｏ３）を含み；
    （ｐ２）：置換基Ｒ１２が、メチル及びエチルから互いに独立に選択され；
    ｘ）Ｘの定義（ｘｉ）が、選択肢：Ｘ＝ＣＨの（ｘ１）、及びＸ＝Ｎの（ｘ２）を含む、
    請求項６記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩。
  8. 請求項１〜７の少なくとも一項記載の化合物と、無機又は有機の酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
  9. 請求項１〜７の少なくとも一項記載の化合物、又は請求項８記載の生理学的に許容しうる塩を、場合により、１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含有する、医薬組成物。
  10. 代謝異常のような、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受け得る疾患又は症状の治療又は予防のための、請求項１の除外化合物を含む、請求項１〜７の少なくとも一項記載の化合物、又は請求項８記載の生理学的に許容しうる塩。
  11. 代謝異常のような、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受け得る疾患又は症状の治療又は予防に適切な医薬組成物を製造するための、請求項１の除外化合物を含む、請求項１〜７の少なくとも一項記載の少なくとも一つの化合物、又は請求項８記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
  12. 請求項１〜７のいずれか記載の一般式（Ｉ）の化合物、又は請求項８記載の生理学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2011520832
    ［式中、基：Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、請求項１〜７と同義である］で示されるアミンを、一般式（ＩＶ）：
    Figure 2011520832
    ［式中、Ｂは、請求項１〜７と同義であり、そしてＹは、脱離基である］で示される化合物と反応させること、
    そして必要であれば、上記の反応で用いられる、任意の保護基を同時に又は順に開裂すること；
    所望であれば、官能基の変換に適用され得る所定の方法により、その後、本発明の化合物を、本発明の別の化合物に変換すること、
    所望であれば、このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物をその立体異性体に分割すること；及び／又は
    所望であれば、このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物をその塩に、具体的には医薬として使用するためにその生理学的に許容しうる塩に変換すること
    を特徴とする方法。
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