JP2004538251A

JP2004538251A - Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤

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Publication number: JP2004538251A
Application number: JP2002561494A
Authority: JP
Inventors: ジェフリー・アレン・キャンベル; アンドリュー・グッド
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-11-20
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2004-12-24
Anticipated expiration: 2021-11-20
Also published as: DE60119968D1; EP1337550A2; US6872805B2; HUP0500456A2; WO2002060926A3; ATE327246T1; MXPA03004299A; JP3889708B2; DE60119968T2; EP1337550B1; HUP0500456A3; US20020111313A1; ES2263687T3; CA2429359A1; BR0115447A; CN100391967C; AU2002248147B2; WO2002060926A2; PE20020707A1; CN1531547A

Abstract

本発明はトリペプチド化合物、Ｃ型肝炎(ＨＣＶ)感染症の治療のための組成物および方法に関する。具体的には、本発明は新規トリペプチド類縁体、上記類縁体を含む医薬組成物、上記類縁体をＣ型肝炎(ＨＣＶ)感染症の治療に用いる方法を提供する。

Description

【０００１】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)が、非−Ａ、非−Ｂ型肝炎のすべての症例の９０％の大部分の病因学的病原体である(Choo et al., 1989, Kuo et al., 1989)。ＨＣＶの感染の発生は、世界的に２−１５％の感染患者がおり、ますます重大な公衆衛生学的関心事になっている。ＨＣＶによる一次感染はしばしば無症候性であるが、多くのＨＣＶ感染症は、数十年にわたり得る慢性症状に進行する。慢性ＨＣＶ感染症の発生のうち、約２０−５０％はついには慢性の肝臓障害(例えば、肝硬変)に進行し、これらの症例の２０−３０％は肝不全または肝臓含になっていくと考えられている。現在のＨＣＶ感染群年齢から、ＨＣＶ罹患率および死亡率は３倍になると思われる。
【０００２】
ＨＣＶ感染症の認められている治療法は、宿主の抗ウイルス性応答を刺激することによって、ＨＣＶ感染に間接的に作用するインターフェロン(ＩＦＮ)を用いている。ＩＦＮ治療は十分な効果はないが、維持される抗ウイルス応答が処置患者の３０％以下で生じる。さらに、ＩＦＮ治療は、９０％の患者の重症度を重い方に変える一連の副作用を誘発する(例えば:急性膵炎、うつ病、網膜症、甲状腺炎)。ＩＦＮとリバビリンの併用治療はわずかに高い維持応答率を示したが、ＩＦＮ−誘導副作用は軽減しなかった。
【０００３】
抗ウイルス剤の開発の一般的な戦略は、ウイルスの複製に必須のコードされた酵素をウイルス的に不活性化するものであった。ＨＣＶの場合に、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＮＳ３を選択的に標的とする阻害剤は、ＨＣＶ複製を阻害することによって患者のＨＣＶ感染症を処置する有利な治療を提供できそうである。
【０００４】
とりわけ、選択的ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤として、ＨＣＶ複製を阻害に効果を示す化合物は、Ｃ型肝炎阻害剤トリ−ペプチドと題する国際出願番号ＰＣＴ／ＣＡ９９／００７３６、公開番号ＷＯ００／０９５４３に記載のトリペプチド化合物である。しかし、これらの化合物はＨＣＶセリンプロテアーゼを十分に阻害、または十分な能力がなく、従って、ＨＣＶ感染患者の最適な治療を提供できない。
【０００５】
必要なのは、ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼを選択的に阻害することによってＨＣＶ−感染患者を治療するのに有効な化合物であり、これらの化合物は患者の体内でＨＣＶ複製を十分に阻害するのに適当な細胞透過性を持っている。
【０００６】
発明の要約
本発明は、式(Ｉ)：
【化７】

【０００７】
[式中、
(a)Ｒ₁は、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロアルキル)であり、これらはすべて所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、アミド、アミノまたはフェニルで１〜３回置換されていてもよいか、またはＲ₁は、Ｃ₆またはＣ₁₀アリールであり、これらは所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、アミド、アミノまたはフェニルで１〜３回置換されていてもよく;
【０００８】
(b)ｍは、１または２であり;
(c)ｎは、１または２であり;
(d)Ｒ₂は、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₂ ₋ ₆アルケニルまたはＣ₃ ₋ ₇シクロアルキルであり、各々は所望により、ハロゲンで１〜３回置換されていてもよいか、または、Ｒ₂は、Ｈであり;
【０００９】
(e)Ｒ₃は、所望によりフェニルで置換されたＣ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₁₂アルケニル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロアルキル)であり、ここで、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₂ ₋ ₆アルケニルで置換されていてもよい;かまたはＣ₁ ₋ ₆アルコキシであるか、または、Ｒ₃は、それらが結合している炭素原子とともに、所望によりＣ₂ ₋ ₆アルケニルで置換されていてもよいＣ₃ ₋ ₇シクロアルキル基を形成しており;
【００１０】
(f)Ｙは、Ｈ、ニトロで置換されているフェニル、ニトロで置換されているピリジル、またはＣ₁ ₋ ₆アルキル(ここで、上記アルキルは、所望により、シアノ、ＯＨまたはＣ₃ ₋ ₇シクロアルキルで置換されていてもよい)であり;
【００１１】
(g)Ｂは、Ｈ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｒ_４−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ₄Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、
Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ₄ＳＯ₂−、または
Ｒ₄Ｎ(Ｒ₅)−ＳＯ₂−であり;
【００１２】
(h)Ｒ₄は、
(i)所望によりフェニル、カルボキシル、Ｃ₁ ₋ ₆アルカノイル、１−３ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいＣ₁ ₋ ₁₀アルキルである;かまたは、所望によりハロゲンまたはＣ₁ ₋ ₆アルコキシで置換されていてもよい−Ｏ−フェニルであり;
(ii)Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルコキシ、またはＣ₄ ₋ ₁₀アルキルシクロ−アルキリルであり、所望によりすべてがヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ)カルボニル、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換されていてもよく;
(iii)所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ;アミド;または(低級アルキル)アミドであり;
(iv)Ｃ₆またはＣ₁₀アリールまたはＣ₇ ₋ ₁₆アラルキルであり、所望によりすべてがＣ₁ ₋ ₆アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい;かまたは
(v)Ｈetまたは(低級アルキル)−Ｈet、所望により両方ともＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノで置換されていてもよく;
(vi)ビシクロ(１.１.１)ペンタンであり;
(vii)−Ｃ(Ｏ)ＯＣ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₂ ₋ ₆アルケニル、Ｃ₂ ₋ ₆アルキニルであり; および
【００１３】
(i)Ｒ₅は、ＨまたはＣ₁ ₋ ₆アルキルであり、上記Ｃ₁ ₋ ₆アルキルは所望により１−３ハロゲンで置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００１４】
本発明はまた、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するのに有効または、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者の治療のための医薬組成物であって、本発明の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグの医薬的有効量および、医薬的に許容され得る担体を含むことを特徴とする医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明はさらに、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物の治療方法であって、上記哺乳動物に本発明の化合物またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効量の投与を含むことを特徴とする方法に関する。
【００１６】
さらに、本発明はなおまた、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害方法であって、患者に本発明の化合物またはその医薬的塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効量の投与を含むことを特徴とする方法に関する
【００１７】
発明の詳細な記載
この明細書で用いられる場合に、特に断らない限り下記の定義が適用される。化合物全体に関連して置換基の立体配置の定義のために (Ｒ)または(Ｓ)が用いられる場合に関しては、置換基のみに関連するものではない。
【００１８】
この明細書で用いられる用語「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素から選ばれるハロゲン置換基をいう。
【００１９】
この明細書で用いられる用語「Ｃ₁ ₋ ₆アルキル」は、非−環状、直鎖または分枝状の、１〜６の炭素原子を含む鎖状アルキル置換基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチルを含む。
【００２０】
この明細書で用いられる用語「Ｃ₂ ₋ ₁₀アルケニル」は、単独または他の残基と組合せて、２〜１０の炭素原子を含む上記で定義したアルキル基をいい、さらに、少なくとも１個の二重結合を含む。例えば、アルケニルは、アリールおよびエテニルを含む。
【００２１】
ハロアルキルは、１つまたはそれ以上のハロ基で置換されたアルキル基をいい、例えば、トリフルオロメチルなどをいう。
【００２２】
この明細書で用いられる用語「Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ」は、−Ｏ(Ｃ₁ ₋ ₆アルキル)基(ここで、アルキルは６までの炭素原子を含む上記で定義されたのと同じである)。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、および１,１−ジメチルエトキシである。後者の基は通常、tert−ブトキシとして知られている。
【００２３】
この明細書で用いられる用語「」「Ｃ₁ ₋ ₆ハロアルコキシ」は、−Ｏ(Ｃ₁ ₋ ₆ハロアルキル)基(ここで、ハロアルキルは上記で定義されたのと同じである)をいう。
【００２４】
この明細書で用いられる用語「Ｃ₁ ₋ ₆アルカノイル」は、直鎖または分枝状の１〜６の炭素原子を含む１−オキソ−アルキル基をいい、例えば、ホルミル、アセチル、１−オキソプロピル(プロピオニル)、２−メチル−１−オキソプロピル、１−オキソヘキシルなどである。
【００２５】
この明細書で用いられる用語「Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル」は、３〜７の炭素原子をを含むシクロアルキル置換基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
【００２６】
この用語はまた、スピロ−シクロプロピルまたは、スピロ−シクロブチル：
【化８】

などの「スピロ」−環状基を含む。
【００２７】
この明細書で用いられる用語「不飽和シクロアルキル」は、例えば、シクロヘキセニルを含む。
【００２８】
この明細書で用いられる用語「Ｃ₄ ₋ ₁₀アルキルシクロアルキル」は、アルキル基に結合している３〜７の炭素原子を含むシクロアルキル基であり、結合された基は、１０までの炭素原子を含み、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、またはシクロヘプチルエチルである。
【００２９】
この明細書で用いられる用語「Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルコキシ」は、酸素原子に結合したＣ₃ ₋ ₇シクロアルキル基であり、例えば、ブチルオキシまたはシクロプロピルオキシである。
【００３０】
この明細書で用いられる用語「Ｃ₆またはＣ₁₀アリール」は、６つの炭素原子を含有する芳香族モノシクロ基または１０の炭素原子を含む芳香族ビシクロ基、例えば、アリールは、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルを含む。
【００３１】
この明細書で用いられる用語「Ｃ₇ ₋ ₁₆アラルキル」は、アルキル基に結合しているＣ₆またはＣ₁₀アリールをいい、例えば、ベンジル、ブチルフェニルおよび１−ナフチルメチルを含む。
【００３２】
この明細書で用いられる用語「アミノアラルキル」は、Ｃ₇ ₋ ₁₆アラルキル基で置換されたアミノ基をいい、下記：
【化９】

のアミノアラルキルなどである。
【００３３】
この明細書で用いられる用語「(Ｃ₁ ₋ ₆アルキル)アミド」は、Ｃ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−置換されたアミドをいい、たとえば、
【化１０】

である。
【００３４】
この明細書で用いられる用語「カルボキシ(Ｃ₁ ₋ ₆アルキル)」は、上記で定義したＣ₁ ₋ ₆アルキルを通して結合したカルボキシル基(ＣＯＯＨ)をいい、例えば、駱酸を含む。
【００３５】
この明細書で用いられる用語「ヘテロシクロ」は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる、１〜４のヘテロ原子を含有する、５−、６−または７−員の飽和または不飽和(芳香族を含む)ヘテロ環から１個の水素を除去して誘導される１価の基をいう。さらに、用語ヘテロシクロは、１つまたはそれ以上の環構造と縮合した上記定義のヘテロシクロを含む。適切なヘテロシクロの例には、これらに限定されるものではないが、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、ジアゼピン、１Ｈ−イミダゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、１,４−ジオキサン、４−モルホリン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール[４,５−b]−ピリジン、キノリン、またはインドール、または下記：
【化１１】

のヘテロシクロが含まれる。
【００３６】
この明細書で用いられる用語「Ｃ₁ ₋ ₆アルキル−ヘテロ環」は、鎖状または分枝状アルキル基(ここで、１〜６の炭素原子を含む上記で定義されアルキル)を通して結合している上記で定義されたヘテロ環状基をいう。Ｃ₁ ₋ ₆アルキル−Ｈetは、下記:
【化１２】

を含む。
【００３７】
本発明の化合物の命名に用いられる場合に、この明細書で用いられる名称「Ｐ1'、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、およびＰ4」は、天然のペプチド開裂基質の結合に関して結合するプロテアーゼ阻害剤のアミノ酸残基の相対的位置を示す。ノンプライム位置は、Ｎ−末端に向かって伸びるペプチド天然開裂部位のＣ−末端から出発するアミノ酸を指定する場合、開裂は、Ｐ1およびＰ1'間の天然基質中で起こる;一方、プライム位置は開裂部位指定のＮ−末端から出て、Ｃ−末端に向かってのびる。例えば、Ｐ1'は、開裂部位のＣ−末端の右側から離れた最初の位置(すなわち、Ｎ−末端の最初の位置)をいう;一方、Ｐ1は、開裂部位のＣ−末端の左側から番号が出発している(Ｐ2:Ｃ−末端から２番目の位置など)(Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society, London series (1970), B257, 249−2643参照)。
【００３８】
すなわち、式(Ｉ)で示される化合物において、分子内の「Ｐ1'〜Ｐ4」の部分を下記：
【化１３】

に示す。
【００３９】
この明細書で用いられる用語「１−アミノシクロプロピル−カルボン酸」は、下記：
【化１４】

で示される化合物をいう。
【００４０】
この明細書で用いられる用語「tert−ブチルグリシン」は、下記：
【化１５】

で示される化合物をいう。
【００４１】
アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関して、用語「残基」は、対応するα−アミノ酸からカルボキシ基のヒドロキシルおよびアミノ酸基の水素１つを除いて誘導される基をいう。例えば、用語のＧln、Ａla、Ｇly、Ｉle、Ａrg、Ａsp、Ｐhe、Ｓer、Ｌeu、Ｃys、Ａsn、ＳarおよびＴyr は、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−システイン、Ｌ−アスパラギン、ザルコシンおよびＬ−チロシンの「残基」をそれぞれ示す。
【００４２】
アミノ酸またはアミノ酸残基に関して、用語「側鎖」は、α−アミノ酸のα−炭素原子に結合している基をいう。例えば、Ｒ−基側鎖は、グリシンでは水素であり、アラニンでは、メチルであり、バリンでは、それはイソプロピルである。α−アミノ酸の具体的なＲ−基、すなわち、側鎖についてはバイオケミストリーに関するA. L. Lehningerのテキストを参照のこと(第４章参照)。
【化１６】

【００４３】
本発明の化合物について、好ましくは、ｍは２である。また、好ましくは、ｎは１である。さらに、好ましくは、Ｒ₂はエチルまたはエテニルである。さらに、好ましくは、Ｒ₁は、シクロプロピル、シクロブチルまたは所望により置換されているフェニルである。
さらに、好ましくは、Ｒ₁は、シクロペンチルである。
【００４４】
好ましい具体例において、本発明の化合物は式(II)：
【化１７】

で示される構造を有し、ここで、Ｒ₃、ＢおよびＹは、式(Ｉ)における定義と同じであるが、Ｒ₁₁は、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロ−アルキル)、ナフチル、またはフェニル(ここで、上記フェニルは、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、アミドまたはフェニルで１〜３回置換されていてもよい)である。さらに、Ｒ₁₂は、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₂ ₋ ₆アルケニルまたはＨである。
【００４５】
本発明は、さらに、式(II)の化合物の塩、プロドラッグ、および式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグを含む医薬組成物を含む。
【００４６】
さらに、好ましい具体例において、本発明の化合物は式(III)：
【化１８】

の構造を有し、ここで、Ｒ₃、ＢおよびＹは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ₁₁は、式(II)における定義と同じである。好ましくは式(III)の化合物において、Ｒ₁₁は、シクロプロピル、シクロブチルまたは所望により置換されているフェニルから選ばれる。本発明は、さらに、式(III)の化合物の塩、溶媒和物、プロドラッグ、および式(III)の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグを含む医薬組成物を含む。
【００４７】
他の好ましい具体例において、本発明の化合物は、式(IV)：
【化１９】

の構造を有し、ここで、Ｒ₃、ＢおよびＹは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ₁₁は、式(II)における定義と同じである。好ましくは、式(IV)の化合物において、Ｒ₁₁は、シクロプロピル、シクロブチルまたは所望により置換されているフェニルから選ばれる。本発明は、さらに、式(IV)の化合物の塩、溶媒和物、プロドラッグ、および式(IV)の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグを含む医薬組成物を含む。
【００４８】
他の好ましい具体例は、式(Ｖ)：
【化２０】

の化合物であり、ここで、Ｒ₃、ｎ、ＢおよびＹは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ₁₁は、式(II)における定義と同じであり、ｐは、１−５である。
【００４９】
好ましくは、式(Ｖ)の化合物において、Ｒ₁₁は、シクロプロピル、シクロブチルまたは所望により置換されているフェニルから選ばれる。本発明の化合物は、式(Ｖ)の化合物のらせん状の相関関係のジアステレオマーを含み、ここで、ジアステレオマーは混合物であるか、または単一のジアステレオマーのいずれかであり、個々に製造されるか、ジアステレオマー混合物から分離される。
【００５０】
本発明はさらに、式(Ｖ)の化合物の塩、溶媒和物、プロドラッグ、および式(Ｖ)の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグを含む医薬組成物を含む。
【００５１】
さらに、また別の好ましい具体例において、本発明の化合物は下記の式：
【化２１】

【００５２】
[式中、
(a)Ｒ₃₁が、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロアルキル)であり、所望によりすべてがヒドロキシで置換されていてもよく、ハロ、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、Ｃ₁ ₋ ₆ チオアルキル、アミド、アミノ、(Ｃ₁ ₋ ₆アルキル)アミド、Ｃ₆またはＣ₁₀アリール、Ｃ₇ ₋ ₁₆アラルキル、Ｈet、または(Ｃ₁ ₋ ₆アルキル)−Ｈetであり、上記アリール、アリールアルキルまたはＨetは所望によりハロ、アルキルまたは低級アルキル−Ｈetで置換されていてもよく;
(b)ｎが、１または２であり;
(c)Ｒ₃₂が、Ｈ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₃アルコキシ、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、Ｃ₂ ₋ ₆アルケニル、またはＣ₂ ₋ ₆アルキニルであり、所望によりすべてがハロゲンで置換されていてもよく;
【００５３】
(d)Ｒ₃₃が、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₁₂アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₄ ₋ ₁₃シクロアルケニル、またはＣ₄−Ｃ₁₀(アルキルシクロアルキル)であり、所望によりすべてがヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、アミノ、アミド、(低級アルキル)アミド、Ｃ₆またはＣ₁₀アリール、またはＣ₇−Ｃ₁₆アラルキルで置換されていてもよく；
【００５４】
(e)Ｙが、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり;
(f)Ｂ₂が、Ｈ、Ｒ₁ _４− ₍Ｃ＝Ｏ)−；Ｒ₁₄Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ₁₄−Ｎ(Ｒ₁₅)−Ｃ(＝Ｏ)−；Ｒ₁₄−Ｎ(Ｒ₁₅)−Ｃ(＝Ｓ)−；Ｒ₁₄ＳＯ₂−、またはＲ₁₄−Ｎ(Ｒ₁₅)−ＳＯ₂−であり;
【００５５】
(g)Ｒ₄が、
(i)所望により、カルボキシル、Ｃ₁ ₋ ₆アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいＣ₁ ₋ ₁₀アルキルであり;
(ii)Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルコキシ、またはＣ₄ ₋ ₁₀アルキルシクロ−アルキルであり、所望によりすべてがヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ)カルボニル、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ、アミドまたは(低級アルキル)アミドで置換されていてもよく;
(iii)所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ; アミド;または(低級アルキル)アミドであり;
(iv)Ｃ₆またはＣ₁₀アリールまたはＣ₇ ₋ ₁₆アラルキル、所望により、すべてがＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミドまたは、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい;かまたは
(v)Ｈetまたは(低級アルキル)−Ｈet、両方ともが所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノで置換されていてもよく;および
(h)Ｒ₁₅が、ＨまたはＣ₁ ₋ ₆アルキルである]
で示される化合物である。
【００５６】
本発明はさらに、式(VI)の化合物の塩、溶媒和物、プロドラッグ、および式(VI)の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグを含む医薬組成物を含む
【００５７】
本発明の化合物は、その塩基性部によって、医薬的に許容され得る酸の添加によって塩を形成することができる。酸付加塩は式(Ｉ)の化合物から製造することができ、医薬的に許容される無機酸には、これに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、有機酸には、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、フマール酸、マレイン酸、蓚酸、コハク酸、スルファミン酸、酒石酸などが含まれる。すなわち、このような医薬的に許容され得る塩の例には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、フマール酸塩、スルファミン酸塩および酒石酸塩などがある。
【００５８】
アミン基の塩はまた、アミノ窒素にアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル基などの適切な有機の基がある４級アンモニウム塩を含む。
【００５９】
塩基の基で置換されている本発明の化合物は、塩基の付加によって形成される塩であってもよい。このような塩基付加塩には、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩およびアンモニウム塩を含む無機塩基から誘導される塩が含まれる。さらに、適切な塩基付加塩は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(２−ヒドロキシエチル)アミン、トリ−(２− ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、エチレンジアミン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ベンジルフェネチルアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびテトラメチル水酸化アンモニウムおよび、リジン、アルギニンおよびＮ−メチルグルタミンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容され得る有機塩基の塩を含む。これらの塩は当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００６０】
本発明の化合物およびその塩のあるものは、また、水との溶媒和物、例えば、水和物、または、メタノール、エタノールまたはアセトニトリルなどの有機溶媒と生成する溶媒和物、それぞれメタノーレート、エタノーレートまたはアセトニトリレートであってもよい。本発明は各溶媒和物およびそれらの混合物を含む。
【００６１】
この発明はまた、本発明の化合物の医薬的に許容され得るプロドラッグを含む。プロドラッグは、化学的または代謝的に開裂可能な基をもっている本発明の化合物から誘導され、溶媒和または生理学的条件下で、インビボで医薬的に活性な本発明の化合物になる。式(Ｉ)−(VI)の化合物のプロドラッグは、化合物の官能基とアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基などと通常の方法で形成され得る。プロドラッグ誘導体形態はしばしば、溶解性、組織適合性、哺乳動物の臓器での遅延放出性などの利点を提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-−9, 21−24, Elsevier, Amsterdam 1985 参照)。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体を含み、例えば、親の酸化合物と適当なアルコールとの反応によって製造されるエステル、または、親の酸化合物と適当なアミンとの反応によって製造されるアミドなどを含む。もし、存在するならば、本発明の化合物にぶらさがる酸の基から誘導される簡単な脂肪族または芳香族エステルはプロドラッグとして好ましい。ある場合には、(アシルオキシ)アルキルエステル、または(アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重のエステル型を製造するのが望ましい。
【００６２】
さらに、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグは多形性であってもよい。本発明はまたそのような多形型を含む。
【００６３】
本発明の化合物(式(Ｉ)−(IV)および(VI))はまた２つまたはそれ以上のキラル中心を含む。例えば、式(Ｉ)−(IV)および(VI)の化合物は、式：
【化２２】

[式中、Ｃ₁およびＣ₂は、各々、シクロプロピル環の１および２位の不斉炭素原子を示す]で示されるＰ1シクロプロピル構成成分を含む。式(Ｉ)−(IV)および(VI)の化合物の他の部分の他の可能性のある不斉炭素中心にもかかわらず、これら２つの不斉炭素中心の存在は、式(Ｉ)−(IV)および(VI)の化合物は、例えば、下記：
【化２３】

に示すような式(Ｉ)−(IV)および(VI)の化合物(ここで、Ｑは、アミドに対してsyn、またはカルボニルに対してsynのいずれかに配置されている)のジアステレオマーなどのジアステレオマーのラセミ混合物として存在し得ることを意味する。
【００６４】
本発明は例えば、鏡像異性体および、例えば、ラセミ混合物などの鏡像異性体の混合物の両方を含む。
【００６５】
下記の実施例で説明するように、ラセミ混合物を製造し、その後、個々の光学異性体に分割することができるが、またはこれらの光学異性体をキラル合成によって製造することもできる。
【００６６】
鏡像異性体は当業者に公知の方法によって分割することができ、例えば、結晶化、気体−液体または液体クロマトグラフィー、鏡像異性体特異的試薬と一方の鏡像異性体の選択的反応によって分離できるジアステレオ異性体塩の形成による。所望の鏡像異性体が分離技術によって別の化学体に変換したときは、所望の鏡像異性体形を生成させるために追加の工程が必要となることが理解されるであろう。別法として、特定の鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒、または一方の鏡像異性体を他方に不斉置換によって転換することによって合成することができる。
【００６７】
本発明のある種の化合物はまた、分離可能な異なる安定立体形態で存在し得る。不斉の一重結合に関して、例えば、立体障害または環のひずみのために、環の回転が制限されているために、ねじれている不斉炭素は、個々の立体配置体に分離が可能である。本発明は、これらの化合物またはそれらの混合物の個々の立体配置異性体を含む。
【００６８】
本発明のある種の化合物はまた、両性イオンの形態であってもよく、本発明はこれらの化合物またはその混合物の両性イオン形態を含む。
【００６９】
本発明の化合物は、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害、およびＣ型肝炎ウイルス感染の予防または治療、およびその後の病的症状の治療に有効である。その治療はそのような治療を必要とする患者に、本発明の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ、または医薬的担体および本発明の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効量を含む医薬組成物の投与を含む。
【００７０】
この明細書で治療という場合、予防およびはっきりした感染または徴候の治療に及ぶことが当業者は理解するであろう。これはウイルスの暴露の前後の治療の開始を含む。さらに、本発明はα−、β−、またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤;リバビラン、アマンタジンなどの他の抗ウイルス剤;他のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤;ＨＣＶライフサイクル中の他の標的の阻害剤であり、これに限定されないが、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または配列内リボソーム進入部位(IRES);またはそれらの組合せと関連させて投与することができる。単一の投与形態をとるために、追加の薬剤を本発明の化合物と混合することができる。別法として、これらの追加の薬剤は哺乳動物に複数の投与形態の一部として別々に投与することができる。
【００７１】
これらの方法は哺乳動物のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ活性を減少させるのに有効である。もし、医薬組成物が、有効成分として本発明の化合物のみを含む場合、そのような方法はさらに上記哺乳動物に、免疫調節剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、または、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼまたはＩＲＥＳなどのＨＣＶライフサイクル中の他の標的の阻害剤から選ばれる薬剤を投与する段階を含むことができる。このような追加の薬剤は本発明の組成物の哺乳動物への投与の前、同時に、または後に投与することができる。
【００７２】
本発明の化合物はまた、その製造および抗ウイルス化合物のスクリーニングおよび複製試験に有効である。さらに、本発明の化合物は、例えば、競合的阻害によって、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼに対する他の抗ウイルス化合物の結合部位の証明または決定に有用である。
【００７３】
本発明の化合物は、経口的、非経口的(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または点滴投与を含む)、吸入スプレーによってまたは直腸に、通常の非−毒性の医薬的に許容され得る担体、補助剤および賦形剤を含む投与単位製剤で投与することができる。
【００７４】
本発明はまた上記の治療方法に用いる医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、式Ｉ−VIの化合物の有効量と共同して医薬的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤を含む。
【００７５】
このような製剤中の有効成分は、製剤の０.１重量パーセントから９９.９重量パーセントを含む。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合し、その被投与者に有害でないことを意味する。
【００７６】
この医薬組成物は公知の操作方法によっても周知かつ容易に入手可能な成分を用いて製造される。本発明の組成物は、当業者に公知の方法を用いて患者に投与後、有効成分が即時、持続、遅延放出されるように製剤化することができる。本発明の組成物の製造において、有効成分は通常、担体と混和され、または担体によって希釈され、または、カプセル、サシェット、薬包紙または他の容器の形態である担体内に封入される。担体が希釈剤の役目をするときは、担体は、賦形剤、増量剤または有効成分のための媒体として働く固体、半−固体または液体であってもよい。すなわち、組成物は、錠剤、ピル、粉剤、ビーズレット、トローチ剤、サシェット、エレキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液状媒体中)、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射剤、滅菌包装粉剤などの形態であってもよい。
【００７７】
化合物は、経口、鼻腔内、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および経鼻などを含む種々の経路によって投与できる。
【００７８】
経口投与した場合、これらの組成物は医薬製剤の分野で周知の技術によって製造される。経口投与について、化合物は典型的には、当分野で公知の結合剤、増量剤、滑沢剤、エキステンダー、希釈剤、崩壊剤などの添加剤ととも製剤化される。
【００７９】
非経口投与の場合、化合物は、非−毒性であり、非経口的に許容され得る、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、５パーセントブドウ糖、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液などの医薬的に許容され得る希釈剤または溶媒、または滅菌、低毒性の合成モノ−またはジ−グリセリドおよびオレイン酸を含む脂肪酸を含む固定油などの適当な分散または湿潤および懸濁化剤と製剤化される。
【００８０】
本発明の化合物、その塩または溶媒和物は、当該具体的な治療に従って、約０.１mg〜約１０００mg、またはそれ以上の投与量を含む単位投与製剤に製剤化され得る。単位投与製剤の例には、１０mL滅菌ガラスアンプル中に本発明の化合物５mgを含む。単位投与製剤の別の例では、滅菌アンプル中に含まれる等張生理食塩水２０mL中にその医薬的に許容され得る塩として本発明の化合物約１０mgが含まれる。
【００８１】
本発明の化合物はまた、分割投与で１〜１００mg／kg体重の投与量範囲でヒトに投与することができる。好ましい投与量は、経口投与で分割して、１〜２０mg／kg体重である。しかし、特定の患者に対する具体的な投与濃度および頻度は、用いられる具体的な化合物、当該化合物の代謝安定性および作用期間、投与経路、年齢、体重、健康度、性別、食事制限、投与の方法および時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的な症状の重篤性および治療を受ける患者などの種々の要因によって変えることができ、またそれに依存することは当然である。
【００８２】
この発明で具体的に挙げられている化合物の合成に有用な一般的方法を下記に示す。下記に示す製造は説明の目的のためにのみ開示されるものであって、他の方法による化合物の製造方法を制限するものとして解釈することを意味するものではない。
【００８３】
本発明の化合物の製造に多数の方法を用いることができることを当業者は当然理解するであろう。これらの化合物は、構造的類似体の製造のための化学分野で公知の方法を含む方法によって、またはこの明細書に記載の新規な方法によって製造することができる。これらの化合物(または、その医薬的に許容され得る塩)およびこれらの化合物の製造のための新規中間体の製造方法は、また、本発明の主要点であり、下記の方法によって具体的に説明され、ここで、特に断らない限り、一般的な基の意味は上記の定義と同じである。このような化合物の製造のためには、通常の保護基を用いて官能基を保護し、その後保護基を除去して本発明の化合物を得るのが好ましいかまたは必要であることは当然である。
【００８４】
本発明の化合物は、反応式Ｉ:
反応式Ｉ
【化２４】

【００８５】
(式中、ＣＰＧはカルボキシル保護基であり、ＡＰＧはアミノ保護基である)に示される一般的方法によって合成することができる。
【００８６】
要約すれば、Ｐ1、Ｐ2およびＰ3は公知のペプチドカップリング技術によって結合させることができる。Ｐ1、Ｐ2およびＰ3基は、最終化合物が式Ｉ−VIのペプチドに対応する限り、どの順序でも共に結合させることができる。例えば、Ｐ3を、Ｐ2−Ｐ1に結合させることができる;かまたは、Ｐ1をＰ3−Ｐ2に結合させることができる。
【００８７】
一般に、ペプチドは、Ｎ−末端残基のアミノ−基の脱保護、および、記載の方法を用いてペプチド結合によって、次の適切に保護されたＮ−保護アミノ酸の非保護カルボキシル基をカップリングすることによって伸長することができる。この脱保護およびカップリング方法を所望の配列が得られるまで反復する。このカップリングは、反応式Ｉで説明されているように、構成成分のアミノ酸で段階的に行うことができる。２個のアミノ酸、アミノ酸およびペプチド、または２個のペプチド、または２個のペプチドフラグメントの間のカップリングは、アジド法、混合カルボニル−カルボン酸無水物(イソブチルクロロホーメート)法、カルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水−可溶性カルボジイミド)法、活性エステル(p−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)法、ウッドワード試薬Ｋ−法、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬または酸化−還元法などの標準的なカップリング法を用いて行うことができる。これらの方法(特にカルボジイミド法)のいくつかは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ＤＭＡＰの添加によって促進される。これらのカップリング反応は溶液(液相)または固相のいずれかで行うことができる。
【００８８】
より明確には、カップリング段階は、カップリング剤の存在下、一方の反応体の遊離のカルボキシルと他方の反応体の遊離のアミノ基との脱水的カップリングを含み、連結アミド結合を生成する。このようなカップリング剤はペプチド化学一般的な教科書、例えば、M. Bodanszky, “Peptide Chemistry”, 2^nd rev ed., Springer−Verlag, Berlin, Germany, (1993)に記載されている。適当なカップリング剤の例には、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、またはＮ−エチル−Ｎ'−[(３−ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドの存在下での１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。実用的なおよび有用なカップリング剤は市販されている、そのまま、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ＤＭＡＰの存在下での(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートである。別の実用的なおよび有用なカップリング剤は市販されている、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'− テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートである。なおまた、実用的なおよび有用なカップリング剤は市販されている、Ｏ−(７−アザベンゾトリゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートである。
【００８９】
カップリング反応は不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で行われる。過剰の第三級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジンまたは４−ＤＭＡＰを、反応混合物に添加してpＨ約８に維持する。反応温度は、通常０℃〜５０℃であり、反応温度は通常１５min〜２４hである。
【００９０】
構成成分のアミノ酸の官能基は一般に、カップリング反応中望ましくない結合の生成を避けるために保護されていなければならない。用いられ得る保護基はグリーン、“Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York (1981)および“The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)に挙げられており、その記載をここに引用して明細書の記載とする。
【００９１】
伸長するペプチドにカップリングすべき各アミノ酸のα−アミノ基は保護されなければならない(ＡＰＧ)。当分野で公知の保護基を用いることができる。このような基の例には、1)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニルなどのアシル基; 2)ベンジルオキシカルボニル(CbzまたはZ)および置換されたベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆmoc)などの芳香族カルバメート基; 3)tert−ブチルオキシカルボニル(Ｂoc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート; 4)シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート; 5)トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル基; 6)トリメチルシリルなどのトリアルキルシリル;および7)フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有基が含まれる。
【００９２】
好ましいα−アミノ保護基は、ＢocまたはＦmocのいずれかである。ペプチド合成のために適当に保護された多くのアミノ酸誘導体が市販されている。
【００９３】
新しく添加されるアミノ酸残基のα−アミノ保護基は、次のアミノ酸のカップリング前に切断される。Ｂocが用いられるとき、えり抜きの方法は、トリフルオロ酢酸をそのまま、またはジクロロメタン中で、またはＨＣlをジオキサン中または酢酸エチル中で用いる。ついで、得られたアンモニウム塩をカップリング前、またはインシチゥで水性緩衝液、またはジクロロメタンまたはアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中第三級アミンなどの塩基性溶液のいずれかで中和する。Ｆmoc基が用いられるときは、えり抜きの試薬はジメチルホルムアミド中ピペリジンまたは置換されたピペリジンであるが、第二級アミンも用いることができる。脱保護は０℃〜室温(rtまたはRT)、通常２０−２２℃の温度で実施される。
【００９４】
側鎖官能基のあるアミノ酸は、上記のいずれかの基を用いてペプチドの製造中保護されていなければならない。当業者には、これらの側鎖官能基のために適する保護基の選択および用途がアミノ酸およびペプチド中の他の保護基の存在に依存することがわかるであろう。そのような保護基の選択は、当該基がα−アミノ基の脱保護およびカップリング中に除去されてはいけないので重要である。
【００９５】
例えば、α−アミノ保護基としてＢocが用いられるとき、下記の側鎖保護基が適している: p−トルエンスルホニル(トシル)は、ＬysおよびＡrgなどのアミノ酸のアミノ側鎖を保護するために用いられる; アセトアミドメチル、ベンジル(Ｂn)、またはterｔ−ブチルスルホニル基は、システインのスルフィド含有側鎖の保護に用いることができる; ベンジル(Ｂn)エーテルは、セリン、スレオニンまたはヒドロキシプロリンのヒドロキシ含有側鎖の保護に用いることができる;およびベンジルエステルは、アスパラギン酸およびグルタミン酸のカルボキシ含有側鎖の保護に用いることができる。
【００９６】
Ｆmocがα−アミン保護のために選ばれるとき、通常tert−ブチルに基づく保護基が無難である。例えば、Ｂocはリジンおよびアルギニンのために、tert−ブチルエーテルは、セリン、スレオニンおよびヒドロキシプロリンのために、およびtert−ブチルエステルは、アスパラギン酸およびグルタミン酸のために用いられる。トリフェニルメチル(トリチル)基は、システインのスルフィド含有側鎖の保護に用いることができる。
【００９７】
ペプチドの延長が完了したとき、すべての保護基を除去する。液相合成を用いるときは、保護基は保護基の選択によって指示されたいずれかの方法で除去される。これらの方法は当業者に周知である。
【００９８】
さらに、下記のガイダンスは本発明の化合物の製造で行われるものである。例えば、Ｒ₄−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ₄−Ｓ(Ｏ)₂である化合物を合成するために、保護されたＰ3または全ペプチドまたはペプチドの部分が適当なアシルクロリドまたはスルホニルクロリドにそれぞれ結合されるが、これは市販されているかまたはその合成が当業者に周知である。
【００９９】
Ｒ₄Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である化合物の製造において、保護されたＰ3または全ペプチドまたはペプチドの部分が、適当なクロロホーメートに結合されるが、これは市販されているかまたは合成が当業者に周知である。Ｂoc−誘導体については(Ｂoc)₂Ｏが用いられる。
【０１００】
例えば:
【化２５】

a)シクロペンタノールをホスゲンで処理し、対応するクロロホーメートを得る。
b)クロロホーメートを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、所望のＮＨ₂−トリペプチドで処理し、シクロペンチルカルバメートを得る。
【０１０１】
Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ₄−ＮＨ−Ｃ(Ｓ)−の化合物の製造において、保護されたＰ3または全ペプチドまたはペプチドの部分をホスゲンで、ついで、SynLett. Feb 1995; (2); 142−144に記載と同様にアミンで処理するか、または市販のイソシアナートおよびトリエチルアミンなどの適当な塩基と反応させる。
【０１０２】
Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｓ(Ｏ₂)の化合物の製造において、保護されたＰ3または全ペプチドまたはペプチドの部分を、新たに製造するか市販のスルファミルクロリド、ついで、特許Ger. Offen. (1998), 84 pp. DE 19802350またはWO 98／32748に記載のアミンで処理する。
【０１０３】
Ｃ末端残基のα−カルボキシルは、通常、切断されてカルボン酸になるエステル(CPG)として保護される。用いられる保護基は: 1) メチル、トリメチルシリルエチルおよびｔ−ブチルなどのアルキルエステル 2) ベンジルおよび置換ベンジルなどのアラルキルエステル、または3) 穏和な塩基処理またはトリクロロエチルおよびフェナシルエステルなどの穏和な還元手段によって切断されるエステルである。
【０１０４】
得られたα−カルボン酸(穏和な酸、穏和な塩基処理または穏和な還元手段から得られる)を、Ｒ₀ＳＯ₂ＮＨ₂[アンモニア飽和テトラヒドロフラン溶液中Ｒ₀ＳＯ₂Ｃlの処理によって定量的に製造される]と、４−ジメチルアミノピリジン(４−ＤＭＡＰ)および／または１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−7−エン(ＤＢＵ)などの塩基の存在下、ＣＤＩまたはＥＤＡＣなどのペプチドカップリング剤の存在下で結合させ、Ｐ1'部を組入れ、効果的にトリペプチド、Ｐ1'−Ｐ1−Ｐ2−Ｐ3−ＡＰＧを組み立てる。
【０１０５】
さらに、もし、Ｐ3保護基ＡＰＧが除去され、上記の方法によってＢ部と置換され、切断によって得られるα−カルボン酸(穏和な酸、穏和な塩基処理または穏和な還元手段から得られる)を、Ｒ₀ＳＯ₂ＮＨ₂[アンモニア飽和テトラヒドロフラン溶液中Ｒ₀ＳＯ₂Ｃlの処理によって定量的に製造される]と、４−ジメチルアミノピリジン(４−ＤＭＡＰ)および／または１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)などの塩基の存在下、ＣＤＩまたはＥＤＡＣなどのペプチドカップリング剤の存在下で結合させ、Ｐ1'部を組入れ、トリペプチド、Ｐ1'−Ｐ1−Ｐ2−Ｐ3−Ｂを製造した。
【０１０６】
本発明の化合物は下記の実施例に記載の方法、および米国予備出願No. 60／249,968、発明の名称「Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤」、CampbellおよびGood、2000年11月20日出願に記載の方法を含む多数の方法によって製造することができる。米国予備出願No. 60／249,968の記載をここに引用して明細書の記載とする。
【０１０７】
例示
下記の具体的な実施例は本発明の化合物の合成を説明するものであり、本発明を範囲または領域において制限するものと解釈されるべきではない。方法は変形物に適用でき、具体的には開示されていないが本発明に包含される化合物を製造することができる。さらに、いくらか異なる方法で同じ化合物を製造する変法もまた当業者に明白である。
【０１０８】
特に断らない限り、溶液のパーセントは容量に対する重量の関係で表され、溶液の割合は容量に対して容量の関係で表されている。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker 300, 400または500 MHz 分光計のいずれかで測定され、化学シフト(δ)は、百万分の１で記載されている。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(ＳiＯ₂)で、スチルのフラッシュクロマトグラフィー技術(W. C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923)に従って行った。
【０１０９】
すべての液体クロマトグラフィー(ＬＣ)データは、ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−Ｖis検出器を用いて、Shimadzu ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィーで得た。質量分光計(ＭＳ)データは、エレクトロスプレー方式(ＥＳ＋)のＬＣのためのMicromass Platformで測定した。
【０１１０】
特に断らない限り、下記の条件の７種の方法の１つを用いて、各化合物はＬＣ／ＭＳで分析した。

勾配: 溶媒Ａ１００%／溶媒Ｂ０%〜溶媒Ａ０%／溶媒Ｂ１００%
勾配時間: ２ min. (Ａ, Ｂ, Ｄ, Ｆ, Ｇ); ８ min. (Ｃ, Ｅ)
維持時間: １ min. (Ａ, Ｂ, Ｄ, Ｆ, Ｇ); ２ min. (Ｃ, Ｅ)
流速: ５ mL／min
検出波長: ２２０ nm
溶媒Ａ: １０% ＭeＯＨ／９０% Ｈ₂Ｏ／０.１% ＴＦＡ
溶媒Ｂ: １０%Ｈ₂Ｏ／９０%ＭeＯＨ／０.１% ＴＦＡ
【０１１１】
下記の実施例に記載の本発明の化合物および化学中間体は下記の方法に従って製造した。
【０１１２】
実施例１
Ｂoc−(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ− プロリン(下記)を工程１a−cに記載のようにして製造した。
【化２６】

【０１１３】
工程１a:４−ヒドロキシ−２−フェニル−７−メトキシキノリン(下記)の製造
【化２７】

【０１１４】
トルエン (2.0 L)中m−アニシジン(300g, 2.44mole)およびベンゾイル酢酸エチル(234.2g, 1.22mole)の溶液を、ＨＣL(ジオキサン中4.0 N, 12.2 mL, 48.8 mmole)に添加した。得られた溶液を6.5 hr、Dean−Stark装置を用いて還流させた(水溶液約56 mlを回収した)。混合物をrtに冷却し、水性ＨＣl(10%, 3x500mL)、水性ＮaＯＨ (1.0 N,. 2x200mL), 水(3x200 mL)で複数回分配し、有機層を乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、真空にて濃縮し、油状残渣(329.5g)を得た。粗生成物を油浴(280℃)にて80 min、Dean−Stark装置を用いて加熱した(液体約85 mLを回収した)。反応混合物をrtまで冷却し、固体残渣をＣＨ₂Ｃl₂(400 mL)でトリチュレートし、得られた懸濁液をろ過し、ろ取した固形物をさらにＣＨ₂Ｃl₂(2x150 mL)で洗滌した。得られた固体を真空にて乾燥させ(50 ℃ ; 1 torr; 1日)、分析的に純粋な４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−フェニルキノリンを薄茶色の固体として得た(60.7g, 20% 総収率)。¹ＨＮＭＲ δ (DMSO): 3.86 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 6.94 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.55−7.62 (m, 3H), 7.80−7.84 (m, 2H), 8.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 11.54 (s, lH) ; ¹³ＣＮＭＲ(DMSO−d₆) δ: 55.38, 99.69, 107.07, 113.18, 119.22, 126.52, 127.17, 128.97, 130.34, 134.17, 142.27, 149.53, 161.92, 176.48. ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.26, 方法D), ＭＳ m/z 252 (M⁺+1)。
【０１１５】
工程１b:４−クロロ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン(下記)の製造
【化２８】

【０１１６】
工程１aの生成物(21.7g, 86.4mmole)を、ＰＯＣl₃(240 mL)に懸濁させた。懸濁液を2時間還流させた。ＰＯＣl₃を真空にて除去後、残渣をＥtＯＡc(1L)および冷水性ＮaＯＨ(1.O N 200 mL ＮaＯＨおよび20 mL 10.0 N ＮaＯＨから生成)に分配し、15 min攪拌した。有機層を、水(2x200mL)、食塩水(200mL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、真空にて濃縮し、４−クロロ−２−フェニル−７−メトキシキノリン (21. 0g, 90%)を薄茶色の固体として得た。¹ＨＮＭＲ (DMSO−d₆) δ: 3.97 (s, 3H), 7.36 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.49−7.59 (m, 4H), 8.08 (d, J=9. 2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.26−8.30 (m, 2H) ; ¹³ＣＮＭＲ (DMSO−d₆) δ: 55.72, 108.00, 116.51, 119.52, 120.48, 124.74, 127.26, 128.81, 130.00, 137.58, 141.98, 150.20, 156.65, 161.30。ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.547, 方法D), ＭＳ m/z 270 (M⁺+1)。
【０１１７】
工程lc:Ｂoc−(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン(下記)の製造
【化２９】

【０１１８】
ＤＭＳＯ(250mL)中Ｂoc−４Ｒ−ヒドロキシプロリン(16.44g, 71. lmmol)の懸濁液に、t−ＢuＯＫ(19.93g, 177.6mmol)を０℃にて添加した。生成した混合物を1.5時間攪拌し、ついで、工程１bの生成物(21.02g, 77.9 mmol)を、1 hかけて3回にわけて添加した。反応物を１日攪拌した。反応混合物を冷水(1.5L)に注ぎ、Ｅt₂Ｏ(4x200mL)で洗滌した。水性溶液をpＨ 4.6の酸性にし、ろ過し、白色固体を得、真空にて乾燥させ、生成物、Ｂoc−(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)プロリン(32.5g, 98%)を得た。¹ＨＮＭＲ(DMSO) δ 1.32, 1.35 (２個のs (回転異性体) 9H), 2.30−2.42 (m, 1H), 2.62−2.73 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.33−4.40 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 7.15 (dd, J=9. 2, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.42−7.56 (m, 4H), 7.94−7.99 (m, 1H), 8.25, 8.28 (2s, 2H), 12.53 (brs, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.40, 方法D), ＭＳ m/z 465 (M⁺+1)。
【０１１９】
実施例２
１−{ [１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル)−４− (7−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル]アミノ}−２−エチルシクロプロパン−カルボン酸(下記)を、下記記載の工程２a−２hのようにして製造した。
【化３０】

【０１２０】
工程２a: ２−エチルシクロプロパン−１,１−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(下記)の製造
【化３１】

【０１２１】
50% 水性ＮaＯＨ溶液(92.4 g, 185 mL H₂0中)中ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(21.0 g, 92.2 mmol)の懸濁液に、１,２−ジブロモブタン(30.0 g, 138.9 mmol)およびジ−tert−ブチルマロネート(20.0 g, 92.5 mmol)を添加した。反応混合物18 h、rtにて激しく攪拌し、氷と水の混合物を添加した。粗生成物ＣＨ₂Ｃl₂(3x)で抽出し、ついで、水(3x)で洗滌した。食塩水および有機抽出物を一緒にした。有機層を乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、ろ過し、真空にて濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ(100 g SiO₂, 3%Ｅt₂Ｏヘキサン中)、標題化合物を得た(18.3 g, 67.8 mmol, 73%収率)、次の反応に直接用いた。
【０１２２】
工程２b: ラセミの２−エチルシクロプロパン−１,１−ジカルボン酸tert−ブチルエステル(下記)の製造
【化３２】

【０１２３】
工程２aの生成物(18.3 g, 67.8 mmol)を、乾燥エーテル(500 mL)中カリウム tert−ブトキシド(33.55 g, 299.0 mmol)の懸濁液に０℃にて添加し、ついで、H₂0(1.35 mL, 75.0 mmol)を添加し、一夜rtにて激しく攪拌した。反応混合物を氷および水の混合物に注ぎ、エーテル(3x)で洗滌した。水性層を０℃にて10% aq. クエン酸水溶液で酸性にし、ＥtＯＡc(3x)で抽出した。一緒にした有機層を、水(2x)、食塩水で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、真空にて濃縮し、薄黄色油状の標題化合物を得た(10 g, 46.8 mmol, 69%収率)。
【０１２４】
工程２c:(1R,2R)／(1S,2S)２−エチル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル(下記)の製造
【化３３】

【０１２５】
工程２bの生成物(10 g, 46.8 mmol)および乾燥ベンゼン(160 mL)中新たに活性化した4Aモルキュラーシーブ3 gの懸濁液に、Et₃N(7.50 mL, 53.8 mmol)およびDPPA(11 mL, 10.21 mmol)を添加した。反応混合物を3.5 h還流させ、ついで、２−トリメチルシリルエタノール(13. 5 mL, 94.2 mmol)を添加し、反応混合物を一夜還流させた。反応混合物をろ過し、Et₂Oで希釈し、10%水性クエン酸溶液溶液、水、飽和水性NaHCO₃、水(2x)、食塩水(2X)で洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、真空にて濃縮した。残渣をCH₂Cl₂120 mL中ポリイソシアナート不純物除去樹脂(Aldrich)とともに懸濁させ、rtにて一夜攪拌し、ろ過し、薄黄色油状の標題化合物を得た(8 g, 24.3 mmol; 52%): ¹ＨＮＭＲ(CDC1₃) δ 0.03 (s, 9H), 0.97 (m, 5H), 1.20 (bm, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40−1.70 (m, 4H), 4.16 (m, 2H), 5.30 (bs, 1H).
【０１２６】
工程２d: (1R,2R)／(1S,2S)１−アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル(下記)の製造
【化３４】

カルボキシに対してエチルがsyn
【０１２７】
工程２cの生成物(3 g, 9 mmol)に、THF(9.3 mL, 9.3 mmol)中1.0 M TBAF溶液を添加し、混合物を1.5 h還流・加熱し、rtまで冷却後、ＥtＯＡc500 mlで希釈した。溶液を水(2x100 mL)、食塩水(2x100 mL)で連続して洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、真空にて濃縮した。
【０１２８】
工程２e:２−エチル−1−{[４−(7−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル]アミノ}シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの(1R, 2R)および(1S, 2S)Ｐ1異性体(下記)の製造
【化３５】

【０１２９】
CH₂Cl₂10 mL中工程２dの粗生成物(推定9 mmol)の溶液を、工程１cからのＢoc(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン3.5 g(7.53 mmol, 0.84 当量)、ＨＡＴＵ 4.1 g(10.8 mmol, 1.2 当量)およびCH₂Cl₂32 mL中NMM3 mLの混合物に滴下しながら添加した。溶液をrtにて１日攪拌し、CH₂Cl₂100 mLで希釈し、ついで、pＨ 4.0緩衝液で(4x50 mL)で洗滌した。有機層を飽和水性NaHC0₃(100 mL)で洗滌し、水性洗滌液を酢酸エチル(150 mL)で抽出し、有機層を再度pＨ 4.0緩衝液(50 mL)、飽和水性NaHCO₃(50 mL)で洗滌した。一緒にした有機溶液を乾燥させ(MgSO₄)、濃縮し、およびIsco 110 gカラム(20%から50%ＥtＯＡc／ヘキサンで溶出)で２回精製し、(1R, 2R)Ｐ1異性体1.38 g(32%)および(1S, 2S)Ｐl異性体1.60 g(37%)を得た。
【０１３０】
(1R, 2R)Ｐl異性体のデータ: ¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 0.95−1.05 (m, 3H), 1.11 (dd, J=9, 5Hz, 1H), 1.38, 1.42, 1.44 (3s, 18H), 1.35−1.69 (m, 4H), 2.35−2.52 (m, 1H), 2.64−2.80 (m, 1H), 3.87−3.97 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.37−4.45 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 7.15 (dd, J=9, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.48−7.55 (m, 3H), 8.01−8.04 (m, 3H).
【０１３１】
(lS, 2S)Ｐl異性体のデータ: ¹ＨＮＭＲ(メタノールd₄) δ 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.12−1.26 (m, 1H), 1.39, 1.41 (２個のs (回転異性体) 9H), 1.44 (s, 9H), 1.39−1.69 (m, 4H), 2.35−2.52 (m, 1H), 2.67−2.80 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.36−4.46 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 7.14−7.17 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.47−7.57 (m, 3H), 8.02−8.05 (m, 3 H).
【０１３２】
工程２f:２−エチル−１−{[４−(7−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの(1R,2R)Ｐl異性体(下記)の製造
【化３６】

【０１３３】
工程２eからの２−(１−tert−ブトキシカルボニル−２−エチルシクロプロピル−１−カルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの(1R, 2R)Ｐ1異性体(830 mg, 1.3 mmol)を、4N HCl／ジオキサン100 mLで１日処理し、真空にて濃縮した。得られた固体をエーテル100 mL中でトリチュレートし、２−エチル−１−{[４−(7−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}シクロプロパン−カルボン酸670 mg(95%)を得、これを直接、60% MeOH／CH₂Cl₂ 100 mLに溶解させた。反応混合物を０℃まで冷却し、2M TMSCHN₂ 3.1 mLを添加し、rtまで10 minかけて温めた。反応を50%だけ完了させ、4N HCl／ジオキサンを滴下しながら添加して終了させ、ついで、再度、反応が完了する反応条件に戻し、ついで、過剰の4N HCl／ジオキサンで反応を終了させた。溶液を濃縮し、２−エチル−１−{[４−(7−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]アミノ}−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩700 mgを得た。¹ＨＮＭＲ(メタノールd₄) (メタノール−d4) δ 0.99 (t, J=7. 2Hz, 3H), 1.24−1.29 (m, 1H), 1.50−1.68 (m, 4H), 2.55−2.65 (m, 1H), 2.96 (dd, J=14.7, 7.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.96 (bs, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.66 (dd, J=10.3, 7.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.48 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.70−7.75 (m, 3H), 8.07−8.09 (m, 2H), 8.42 (d, J=9.1 Hz, 1H).
【０１３４】
所望により、この二塩酸塩を、MeOH中Et₃N／(Ｂoc)₂Oと反応させて、Ｎ−ＢOC類似体に変換し、２−(１−tert−ブトキシカルボニル−２−エチルシクロプロピル−１−カルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルの1R,2R Ｐ1異性体を生成させた。¹ＨＮＭＲ(CDC1₃) δ 0.99 (t, J=7 Hz, 3H), 1.15−1.29 (m, 1H), 1.40, 1.44 (２個のs(回転異性体) 9H), 1.40−1.62 (m, 4H), 2.39−2.46 (m, 1H), 2.65−2.76 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.89−3.98 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.40−4.45 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 7.16 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41 (d, J=2 Hz, 1H), 7.48−7.56 (m, 3H), 8.02−8.05 (m, 3H).
【０１３５】
工程２g:１−{[1−(２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−３−メチル−ブチリル)−４−(7−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２− カルボニル] アミノ}−２−エチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステルの(1R,2R)Ｐ1異性体(下記)の製造
【化３７】

【０１３６】
DMF(2.5mL)中工程２fの生成物(120 mg, 0.21mmol)、Ｎ−ＢOC−１−バリン(51 mg, 0.23 mmol)、NMM(0.10 ml, 0.84 mmol)の懸濁液に、ＨＡＴＵ(89 mg, 0.23mmol)を０℃にて添加した。２日間攪拌後、反応混合物ＥtＯＡc(80 mL)で希釈し、pＨ4.0緩衝液(2x30 mL)、飽和水性NaHCO₃(30 mL)、食塩水(30mL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、Isco 10 gカラム(ヘキサン中ＥtＯＡc15%から60%で溶出)で精製し、不透明なガラス状の標題化合物を得た(132 mg, 0.19 mmol, 910)。¹ＨＮＭＲ δ 0.97−1.01 (m, 6H), 1.13 (m, 1H), 1.23 (dd, J=9,5 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.44 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 1.52−1.66 (m, 3H), 1.98−2.05 (m, 1H), 2.41−2.47 (m, 1H), 2.71−2.76 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.05−4.12 (m, 2H), 4.59−4.69 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 7.12 (dd, J=9.2, 2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.42 (d, J=2 Hz, 1H), 8.07, 8.08 (2s, 2H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.54, 方法D), ＭＳ m/z 689 (M⁺+1).
【０１３７】
工程２h:１−{[１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル)−４− (7−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル]アミノ}−２−エチルシクロプロパンカルボン酸の(1R,2R)Ｐ1異性体(下記)の製造
【化３８】

【０１３８】
THF(7.9 mL)、CH₃0H(0.8 mL)およびH₂0(4.2 mL)中工程２gの生成物(124 mg, 0.18 mmol)の懸濁液に、LiOH(62 mg, 1.1 mmol)を添加した。反応混合物を２日間攪拌し、pＨ中性まで酸性にし、水層だけが残るまで真空にて濃縮した。得られた水性の残渣を、1.0 N 水性HClを添加してpＨ 3.0の酸性にし、ＥtＯＡc(4x80mL)で抽出した。一緒にした有機溶媒を食塩水(20 mL)で洗滌し、乾燥させ(Na₂SO₄)、ろ過し、真空にて濃縮し、不透明ガラス状の標題化合物を得た(100 mg, 0.148 mmol, 82%)。¹ＨＮＭＲ δ 0.88−1.03 (m, 9H), 1.11 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.19−1.70 (m, 5H), 1.96−2.01 (m, 1H), 2.43−2.52 (m, 1H), 2.70−2.77 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.00−4.10 (m, 2H), 4.57−4.65 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 7.11−7.15 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.53−7.60 (m, 3H), 8.04−8.07 (m, 2H), 8.12 (d, J=9 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.50, 方法D), ＭＳ m/z 675 (M⁺+1).
【０１３９】
実施例３
化合物１、{１−[２−(２−エチル−１−メタンスルホニルアミノカルボニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(7−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２−メチルプロピル}カルバミン酸プロピルエステルの(1R,2R)Ｐl異性体(下記)を以下のようにして製造した。
【化３９】

【０１４０】
CH₂C1₂(1 mL)中ＥＤＡＣ(21 mg, 0.11 mmol)の溶液に、ＣＨ₂Ｃl₂(2 x 0.5 mL)中工程２hの生成物(40 mg, 0.06 mmol)の溶液を分割して添加し、ついで４−ＤＭＡＰ(14.5 mg, 0.11 mmol)および市販のメタンスルホンアミド(Aldrich)(11.3 mg, 0.11 mmol)を添加した。得られた溶液を８日間攪拌し、ついでＤＢＵ(16.7 mg, 0. 11 mmol)を添加した。反応物をさらに２日間攪拌し、ＥtＯＡc(80mL)で希釈し、pＨ 4.0緩衝液(3x30mL)、水性NaHC0₃(2x30 mL)、食塩水(30mL)で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、Isco 10 gカラム(ヘキサン中ＥtＯＡc 15%から100%で溶出)で精製し、不透明ガラス状の化合物１を得た(23.4 mg, 50%)。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) 8 0.93−0.97 (m, 9H), 1.13−1.17 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.43−1.65 (m, 4H), 2.06−2.15 (m, 1H), 2.31−2.40 (m, 1H), 2.62 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.02−4.11 (m, 2H), 4.52−4.64 (m, 2H), 5.56 (m, 1H), 7.09 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.38 (d, J=2 Hz, 1H), 7.47−7.57 (m 3H), 8.03−8.09 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.45, 方法D), ＭＳ m/z 752 (M⁺+l)
【０１４１】
この明細書の実施例３に記載のカップリング方法を、工程１１eの生成物に含まれるビニルＡccaまたは工程２hの生成物に含まれるエチルＡccaのいずれかを含有するトリペプチド酸のＮ−アシルスルホンアミド誘導体の製造に用いることができる。
【０１４２】
実施例４
化合物２: {１−[２−(１−シクロ−プロパンスルホニルアミノ−カルボニル−２−エチルシクロプロピルカルバモイル)−４−(7−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2R)Ｐl異性体(下記)を工程４a−dに記載のようにして製造した。
【化４０】

【０１４３】
工程４a: (２−(l−カルボキシ−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル)−４−(7−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル)の(1R,2R)Ｐl異性体(下記)の製造
【化４１】

【０１４４】
CH₃CN 60 mL中工程２fの生成物の二塩酸塩1.55 g(2.83 mmol)の懸濁液に、TMSCN 1.60 mL(12 mmol)を添加し、混合物を、Ar.雰囲気下30 min還流加熱した。得られた溶液に(Ｂoc)₂O 0.93 g(4.26 mmol)を添加し、混合物を5 h還流加熱し、ついで、rtに冷却した。MeOH 約10 mLを添加し、反応物を10 min攪拌し、ついで真空にて濃縮した。残渣をBiotage 25Mカラムのクロマトグラフィーにかけ(0%から5% MeOH／ＣＨ₂Ｃl₂で溶出)、泡状の標題化合物1.550 g(95%)を得た。¹ＨＮＭＲ(CD₃0D) δ 1.03 (m, 3H), 1.11−1.56 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.66 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.65−2.78 (m, 1 H), 3.95 (s, 5H), 4.41-4.46 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.21 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56−7.58 (m, 3H), 7.98−8.08 (m, 3H) ; ¹³ＣＮＭＲ(CD₃0D, 回転異性体,δ 175に2 C=O 弱い強度) δ 13.85, 21.69, 23.08, 28.66, 33.90, 37.88, 49.64, 49.93, 53.35, 56.39, 60.53, 78.28, 82.24, 100.82, 105.23, 116.26, 120.29, 124.63, 129.30, 130.20, 131.79, 138.45, 149.26, 156.19, 160.16, 164.16, 164.36; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.54, 方法D), ＭＳ m/z 575 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺: C₃₂H₃₈N₃0₇: 計算値 576.2710, 実測値 576.2716.
【０１４５】
工程４b:２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノ−カルボニル−２−エチルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの(1R,1S)異性体(下記)の製造
【化４２】

【０１４６】
THF(22 mL)、DMF(3 mL)およびＣＨ₂Ｃl₂(25 mL)中工程４aの生成物(1.55 g, 2.70 mmol)およびＣＤＩ(0.568g, 3.50 mmol)の溶液を、60 min還流させ、Et₃N ２滴を添加し、混合物をさらに30 min還流させ、ついで、放置して室温まで冷却した。シクロプロピルスルホンアミド(0.424 g, 3.50 mmol)を一度に添加し、ＤＢＵ(523 O1, 0.291 mmol)の溶液を添加した。反応物を14 h攪拌し、ＤＢＵ150 μl(1 mmol)およびシクロプロピルスルホンアミド100 mg(0.83 mmol)を添加し、混合物をさらに11時間攪拌した。混合物をＥtＯＡc(lOOmL)で希釈し、pＨ 4.0の緩衝液(3x30mL)、水(20 mL)、食塩水(20mL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、Biotage 65 Mカラム(CH₂C1₂中0%から5% MeOHで溶出)で精製し、泡状の標題化合物を得た(1.52, 83%)。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 0.94−1.65 (m, 12H), 1.44 (s, 9H), 2.27−2.36 (m, 1H), 2.53−2.59 (m, 1H), 2.933.01 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.87−3.97 (m, 2H), 4.22-4.36 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.48−7.56 (m, 3H), 7.97−8.04 (m, 3H); ¹³ＣＮＭＲ(CD₃0D, 回転異性体) δ 6.00, 6.30, 6.73, 13.95, 20.83, 23.90, 28.75, 31.72, 32.07, 33.09, 35.41, 36.47, 37.00, 40.56, 56.11, 60.42, 78.07, 82.68, 100.16, 107.54, 116.46, 119.52, 124.01, 129.01, 129.91, 130.76, 141.08, 156.38, 161.20, 162.13, 163.33, 164.91, 171.84, 175.85; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.67, 方法B), ＭＳ m/z 679 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ C₃₅H₄₃N₄SO₈: 計算値 679.2802, 実測値 679.2805.
【０１４７】
工程４c:(４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−エチルシクロプロピル)アミド二塩酸塩の(1R,2R)Ｐ1異性体(下記)の製造
【化４３】

【０１４８】
ジオキサン中4N ＨＣl 125 mL中工程４bの生成物1.50 g(2.20 mmol)の溶液を、2.5 h攪拌した。混合物を真空にて〜2 mLまで濃縮し、Ｅt₂Ｏ 30 mLを添加した。得られた沈澱物をろ過し、一夜白色固体を高真空下(40 ℃, 1 torr)乾燥させ、標題化合物1.424 g(99%)を得た。¹ＨＮＭＲ(メタノールd₄) δ 0.97−1.75 (m, 13H), 2.27−2.36 (m, 1H), 2.53−2.61 (m, 1H), 2.92−3.01 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87−4.30 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 7.48 (dm, J=8.0 Hz, 1H), 7.62-7.79 (m, 5H), 8.13 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=9.1 Hz, 1H) ; ¹³ＣＮＭＲ(CD₃0D, 回転異性体) δ 6.02, 6.48, 6.56, 13.89, 21.22, 22.69, 32.00, 33.11, 33.86, 37.10, 41.63, 52.86, 57.14, 60.46, 81.18, 100.68, 102.44, 116.11, 122.13, 126.93, 130.22, 130.85, 133.27, 134.01, 143.82, 158.35, 162.72, 167.31, 170.26, 171.15; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.23, 方法B), ＭＳ m/z 579 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ : C₃₀H₃₅SN₄0₆: 計算値 579.2277, 実測値 579.2250.
【０１４９】
工程４d: 化合物２の製造
2 mLのCH₂Cl₂中工程４cの生成物(100 mg, 0.154 mmol)の溶液に、ＢＯＣ−L−tert−ロイシン53.2 mg(0.23 mmol)、ＨＯＡＴ31.3 mg(0.23 mmol)、ＨＡＴＵ87.5 mg(0.23 mmol)およびＤＩＰＥＡ161 μL(0.92 mmol)を添加した。混合物を1日攪拌し、ＥtＯＡc100 mLおよびpＨ 4.0 緩衝液50 mLに分配した。ＥtＯＡc層を食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、真空にて濃縮した。残渣を２個のアナルテック(Analtech)社製1000μ ＰＴＬＣプレート(各20X40 cm, CH₂Cl₂中2% MeOHで溶出)のクロマトグラフィーにかけ、泡状の化合物２を115 mg(94%)を得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 0.90−1.08 (m, 2H), 0.96 (t, J=7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.12−1.33 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.43−1.66 (m, 5H), 2.29−2.40 (m, 1H), 2.64 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 2.85−3.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.07−4.12 (m, 1H), 4.24−4.27 (m, 1H), 4.50−4.56 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 6.67 (d, J=9. 5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (d, J=2. 2 Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 8.03−8.07 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.52 方法A), ＭＳ m/z 792 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ C_4lH₅₄N₅O₉S 計算値: 792.3642, 実測値: 792.3654.
【０１５０】
実施例５
化合物３、{１−[２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−エチルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２−メチルプロピル} カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2R)Ｐ1異性体(下記)を下記のようにして製造した。
【化４４】

【０１５１】
CH₂Cl₂ 14 mL中工程４cの生成物(700 mg, 1.074 mmol)の溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−１−バリン350 mg(1. 61 mmol)、ＨＯＡＴ219.3 mg(1.61 mmol)、ＨＡＴＵ613 mg(1.61 mmol)およびＤＩＰＥＡ1.12 mL(6.45 mmol)を添加した。混合物を１日攪拌し、ＥtＯＡc700 mLおよびpＨ 4.0 緩衝液350 mLに分配した。ＥtＯＡc層を食塩水(350 mL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、真空にて濃縮した。残渣をBiotage 40+ Mカラム(CH₂Cl₂中0%から10% MeOHで溶出)のクロマトグラフィーにかけ、少し不純な粗残渣800 mgを得た。アナルテク社製の５個の1000μ ＰＴＬＣプレート(各20X40 cm, CH₂C1₂中2% MeOHで溶出)のクロマトグラフィーにかけ、白色固体の化合物３を650 mg(78%)得た。ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.45 (778) (方法A). ＨＲＭＳ m/z: (M+H) C₄₀H₅₂N₅SO₉: 計算値：778.3486, 実測値: 778.3509. ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 300MHz) δ 0.66−1.37 (m, 5H), 0.82 (d, =7 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7, 3H), 1.05 (m, 12H), 1.61−1.81 (m, 3H), 2.07−2.43 (m, 3H), 2.55−2.67 (m, 1H), 2.79−3.10 (m, 1H), 3.82−3.87 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.03 (d, J=12 Hz, 1H), 4.12−4.17 (m, 1H), 4.49−4.55 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 6.82−6.94 (m, 2H), 7.38−7.50 (m, 4H), 7.68−7.81 (m, 1H), 7.92−7.96 (m, 2H).
【０１５２】
実施例６
化合物４、 (１−(２−アミノ−3−メチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−エチルシクロプロピル)アミド二塩酸塩の(1R,2R)Ｐ1異性体(下記)を下記のようにして製造した。
【化４５】

【０１５３】
総量600 mgの化合物３を、4N HCl／ジオキサン60 mL中に溶解させ、2.5 h攪拌した。スラリーを溶媒約1 mLになるまで濃縮した。60 mLのEt₂Oを添加し、混合物をろ過し、得られた固体を真空にて一夜乾燥させ(50 ℃, 25 torr)、白色固体の化合物４を500 mg(86%)得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 0.99 (t, J=7 Hz, 3H), 1.03−1.20 (m, 9H), 1.22−1.29 (m, 2H), 1.46−1.70 (m, 4H), 2.27−2.37 (m, 1H), 2.42−2.51 (m, 1H), 2.78−2.83 (m, 1H), 2.93−3.03 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.15−4.26 (m, 2H), 4.48 (d, J=13 Hz, 1H), 4.71−4.76 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 7.45−7.48 (m, 1H), 7.59 (d, J=2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.70−7.77 (m, 3H), 8.10, 8.10 (2s, 2H), 8.41 (d, J=9 Hz, 1H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.10 方法A), ＭＳ m/z 677 (M⁺+1).
【０１５４】
実施例７
化合物５、１−[２−(２−シクロプロピルアセチルアミノ)−３−メチルブチリル]−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−エチルシクロプロピル)アミドの(1R,2R)Ｐl異性体(下記)を下記のようにして製造した。
【化４６】

【０１５５】
CH₂Cl₂ 2 mL中85 mg(0.113 mmol)の化合物４、ＤＩＰＥＡ119 μL(0.68 mmol)、ＨＯＡＴ23.1 mg(0.17 mmol)およびシクロプロピル酢酸17 mg(0.17 mmol)の溶液に、ＨＡＴＵ64.6 mg(0.17 mol)を添加した。混合物18 h攪拌し、ＥtＯＡc100 mLおよびpＨ 4.0 緩衝液35 mLに分配した。ＥtＯＡc層を、食塩水(35 mL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、真空にて濃縮した。残渣を、アナルテク社製の１個の20X40 cm、1000μ ＰＴＬＣプレート(CH₂C1₂中2% MeOHで溶出)のクロマトグラフィーにかけ、泡状の63 mg(73%)の化合物５を得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 0.07−0.10 (m, 2H), 0.37−0.44 (m, 2H), 0.80−0.86 (m, 1H), 0.94−0.97 (m, 6H), 1.00 (d, J=7 Hz, 3H), 1.05−1.10 (m, 2H), 1.16−1.21 (m, 2H), 1.25−1.30 (m, 1H), 1.50−1.57 (m, 2H), 1.60−1.65 (m, 2H), 1.93−2.01 (m, 2H), 2.15−2.22 (m, 1H), 2.33−2.38 (m, 1H), 2.61 (dd, J=14, 6.6 Hz, 1H), 2.93−2.98 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (dd, J=12, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (t, J=9 Hz, 1H), 4.49−4.56 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 7.12 (dd, J=9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50−7.55 (m, 3H), 7.91 (d, J=9 Hz, 1H), 8.04−8.05 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.51 方法A), ＭＳ m/z 786 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ C₄₀H₅₀N₅0₈S 計算値: 760.3380, 実測値: 760.3398.
【０１５６】
実施例８
化合物６、１−[２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−エチルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２−メチルプロピル}−カルバミン酸シクロペンチルエステルの(1R,2R)Ｐl異性体(下記)を下記のようにして製造した。
【化４７】

【０１５７】
CH₂Cl₂ 2 mL中85 mg(0.113 mmol)の化合物４、ＤＩＰＥＡ119 μL(0.68 mmol)の溶液に、THF中正確に計ったシクロペンチルクロロホーメート400 μL(0.27 mol)(実施例２１、工程２１aで用いたクロロホーメートと同様の方法で製造した)を添加した。混合物を18 h攪拌し、ＥtＯＡc層を、食塩水(35 mL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、真空にて濃縮した。残渣を、アナルテク社製の１個の20X40 cm、1000μ ＰＴＬＣプレート(CH₂C1₂中2% MeOHで溶出)のクロマトグラフィーにかけ、Ｐ4(シクロペンチル−Ｏ(Ｃ＝Ｏ))Ｎ−Ｐ3(L−Ｖal)−Ｐ2[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)プロリン]−Ｐ1(1R, 2R エチルＡcca)−ＣＯＮＨＳＯ₂シクロプロパン、{１−[２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２−メチルプロピル}カルバミン酸シクロペンチルエステルを泡状物質として71 mg(79%)得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄, 回転異性体〜1／1) δ 0.80-1.80 (m, 26H), 2.04−2.22 (m, 1H), 2.24−2.39 (m, 1H), 2.61−2.69 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.04−4.12 (m, 2H), 4.53−4.65 (m, 3H), 5.51−5.57 (m, 1H), 7.11 (d, J=8 Hz, 1H), 7.21−7.25 (m, 1H), 7.39−7.40 (m, 1H), 7.49−7.56 (m, 3H), 8.03−8.09 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.69, 方法D), ＭＳ m/z 816 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ C₄₁H₅₂N₅O₉S 計算値: 790.3486, 実測値: 790.3479.
【０１５８】
実施例９
化合物７、１−[２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−エチルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２−メチル−プロピル}カルバミン酸エチルエステルの(1R,2R)Ｐl異性体(下記)を下記のようにして製造した。
【化４８】

【０１５９】
CH₂Cl₂ 2 mL中85 mg(0.113 mmol)の化合物４、ＤＩＰＥＡ119 μL(0.68 mmol)の溶液に、正確に計ったエチルクロロホーメート(Aldrich)27 μL(0.27 mol) を添加した。混合物を18 h攪拌し、ＥtＯＡc100 mLおよびof pＨ 4.0 緩衝液35 mLに分配した。ＥtＯＡc層を、食塩水(35 mL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、真空にて濃縮した。残渣を、アナルテク社製の１個の20X40 cm、1000μ ＰＴＬＣプレート(CH₂C1₂中2% MeOHで溶出)のクロマトグラフィーにかけ、化合物７66 mg(78%)を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 0.70 (t, J=7 Hz, 3H), 0.88−1.34 (m, 15H), 1.46−1.80 (m, 4H), 2.07−2.38 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.58−2.62 (m, 1H), 3.66−3.81 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.05−4.13 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.54 (dd, J=ll, 6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=ll. 6 Hz, 1H), 5.49, 5.52 (m, 1H), 6.57 (d, J=8 Hz, NH), 7.20 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47−7.55 (m, 4H), 7.74 (d, J=9 Hz, 1H), 8.02−8.05 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.39; 方法A), ＭＳ m/z 750 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺
C₃₈H₄₈N₅O₉S 計算値: 750.3173, 実測値: 750.3172.
【０１６０】
実施例１０
化合物８、４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−１−[３−メチル−２−(３−プロピルウレイド)ブチリル] ピロリジン−２−カルボン酸(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−エチル−シクロプロピル)アミドの(lR, 2R)Ｐl異性体(下記)を下記のようにして製造した。
【化４９】

【０１６１】
CH₂Cl₂ 2 mL中85 mg(0.113 mmol)の化合物４、ＤＩＰＥＡ119 μL(0.68 mmol)の溶液に、正確に計ったＮ−プロピルイソシアナート(Aldrich)27 μL(0.27 mol)を添加した。混合物を18 h攪拌し、ＥtＯＡc100 mLおよびpＨ 4.0 緩衝液35 mLに分配した。ＥtＯＡc層を、食塩水(35 mL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、真空にて濃縮した。残渣を、アナルテク社製の１個の20X40 cm、1000μ ＰＴＬＣプレート(CH₂C1₂中2% MeOHで溶出)のクロマトグラフィーにかけ、化合物８の74 mg(85%)を泡状物質として得た。¹ＨＮＭＲ(MeOD) δ 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 0.88−1.68 (m, 20H), 2.05−2.14 (m, 1H), 2.32−2.38 (m, 1H), 2.58−2.62 (m, 1H), 2.87−2.99 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.09−4.12 (m, 1H), 4.24−4.27 (m, 1H), 4.50−4.54 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 6.01 (d, J=9 Hz, NH), 7.09 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2. 1 Hz, 1H), 7.47−7.52 (m, 3H), 8.02−8.04 (m, 2H), 8.06 (d, J=9. 1 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.38, 方法A), ＭＳ m/z 763 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ C₃₉H₅₁N₆0₈S 計算値: 763.3489, 実測値: 763.3477.
【０１６２】
実施例１１
化合物９、１−[２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−エチル−シクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２−メチルプロピル} カルバミン酸2−フルオロエチルエステルの(1R,2R)Ｐ1異性体(下記)を下記のようにして製造した。
【化５０】

【０１６３】
CH₂Cl₂ 2 mL中85 mg(0.113 mmol)の化合物４、ＤＩＰＥＡ119 μL(0.68 mmol)の溶液に、正確に計った２−フルオロエチルクロロホーメート(Aldrich)32 μL(0.27 mol)を添加した。混合物を18 h攪拌し、ＥtＯＡc100 mLおよびpＨ 4.0 緩衝液35 mLに分配した。ＥtＯＡc層を、食塩水(35 mL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、真空にて濃縮した。残渣を、アナルテク社製の１個の20X40 cm、1000μ ＰＴＬＣプレート(CH₂C1₂中2% MeOHで溶出)のクロマトグラフィーにかけ、63 mg(72%)の化合物９を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 0.75−1.23 (m, 14H), 1.26−1.33 (m, 1H), 1.55−1.83 (m, 4H), 2.10−2.36 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.54−2.64 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78−4.64 (m, 8H), 5.49 (m, 1H), 6.64 (m, NH), 7.18 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.46−7.54 (m, 4H), 7.74 (d, J=9 Hz, 1H), 8.04−8.05 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.33, 方法A), ＭＳ m/z 768 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)+ C₃₈H₄₇FN₅0₉S 計算値: 768.3079, 実測値: 768.3091.
【０１６４】
実施例１２
１−{[１−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル]アミノ}−２−ビニルシクロ−プロパンカルボン酸の(lR,2S)Ｐ1異性体(下記)を工程１２a−eに記載のようにして製造した。
【化５１】

【０１６５】
工程１２a:(lR,2S)／(1S,2R)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩(下記)の製造
【化５２】

【０１６６】
標題化合物を下記の方法ＡおよびＢの各々によって製造した。
方法Ａ
Ａ. 1)グリシンエチルエステルのＮ−ベンジルイミン(下記)の製造
【化５３】

【０１６７】
グリシンエチルエステル塩酸塩(303.8 g, 2.16 mole)を、tert−ブチルメチルエーテル(1.6 L)に懸濁させた。ベンズアルデヒド(231 g, 2.16 mole)および無水硫酸ナトリウム(154.6 g, 1.09 mole)を添加し、混合物を氷−水浴を用いて０℃に冷却した。トリエチルアミン(455 mL, 3.26 mole)を滴下しながら30 minかけて添加し、混合物を48 h、rtにて攪拌した。反応物を氷−冷水(1 L)を添加して終了させ、有機層を分離した。水相をtert−ブチルメチルエーテル(0.5 L)で抽出し、一緒にした有機層を、飽和水性NaHC0₃(1 L)および食塩水(1 L)の混合物で洗滌した。溶液をＭgＳＯ₄で乾燥させ、真空にて濃縮し、Ｎ−ベンジルイミン生成物392.4 gを濃黄色油状物質として得、これを直接次の工程に用いた。¹ＨＮＭＲ(CDC1₃, 300 MHz) δ 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.41 (d, J=l.1 Hz, 2H), 7.39−7.47 (m, 3H), 7.78−7.81 (m, 2H), 8.31 (s, 1H).
【０１６８】
Ａ. 2)Ｎ−Ｂoc−(1R,2S)／(1S,2R)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・ラセミ体の製造
【化５４】

【０１６９】
乾燥トルエン中(1.2 L)リチウムtert−ブトキシド(84.06 g, 1.05 mol)の懸濁液に、乾燥トルエン(0.6 L)中グリシンエチルエステルのＮ−ベンジルイミン(100.4 g, 0.526 mol)およびトランス−１,４−ジブロモ−２−ブテン(107.0 g, 0.500 mol)の混合物を60 minかけて滴下しながら添加した。反応完了後、深紅の混合物を水(1 L)およびtert−ブチルメチルエーテル(TBME, 1 L)を添加して終了させた。水相を分離し、TBME (1 L)で２回目の抽出をした。有機相を一緒にし、1 N ＨＣL(1 L)を添加し、混合物を室温にて2 h攪拌した。有機相を分離し、水(0.8 L)で抽出した。
【０１７０】
ついで、水相を一緒にし、食塩(700 g)で飽和させ、TBME(1 L)を添加し、混合物を０℃に冷却した。ついで、攪拌混合物を、10 N ＮaＯＨを滴下しながら添加してpＨ14のアルカリ性にし、有機層を分離は、水相をTBME(2 x 500 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、容量1Lまで濃縮した。To this 溶液 of free 遊離アミンのこの溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(131.0 g, 0.6 mol)を添加し、混合物を4日間rtにて攪拌した。さらに、ジ−tert−ブチルジカーボネート(50 g, 0.23 mol)を反応物に添加し、混合物を3 h還流させ、ついで、一夜放置して室温に冷却した。反応混合物をＭgＳＯ₄で乾燥させ、真空にて濃縮し、粗物質80 gを得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2.5 KgのSi0₂, 1%から2% MeOH／CH₂Cl₂で溶出)にて精製し、Ｎ−Ｂoc−(1R,2S)／(1S,2R)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルのラセミ体57 g(53%)を黄色油状物質として得、これを冷蔵庫中に放置して固形物にした。¹ＨＮＭＲ(CDC1₃, 300 MHz) δ 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43−1.49 (m, 1H), 1.76−1.82 (br m, 1H), 2.14 (q, J=8. 6 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.12 (dd, J=10.3, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 5.29 (dd, J=17.6, 1.7 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J=17.6, 10.3,8.9 Hz, 1H) ; ＭＳ m/z 254.16 (M⁺−1).
【０１７１】
Ａ. 3 ラセミ体の(1R,2S)／(1S,2R)１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造
【化５５】

【０１７２】
Ｎ−Ｂoc−(1R, 2S／1S, 2R)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(9. 39 g, 36.8 mmol)を、4N HCl／ジオキサン(90ml, 360 mmol)に溶解させ、2 h、rtにて攪拌した。反応混合物を濃縮し、(1R, 2S／1S, 2R)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩を定量的な収率で得た(7 g, 100%)。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ: 1.32 (t, J=7.1, 3H), 1.72 (dd, J=10.2, 6.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, J=8. 3, 6.6 Hz, 1H), 2.38 (q, J=8.3 Hz, 1H), 4.26−4.34 (m, 2H), 5.24 (dd, 10.3, 1.3 Hz, 1H) 5.40 (d, J=17. 2,1H), 5.69−5.81 (m, 1H).
【０１７３】
方法Ｂ
【化５６】

THF(450 mL)中カリウムtert−ブトキシド(11.55 g, 102.9 mmol)の溶液に、−78℃にて、THF(112 mL)中市販のグリシンエチルエステルのＮ,Ｎ−ジベンジルイミン(25.0 g, 93.53 mmol)を添加した。反応混合物を０℃に温め、40 min間攪拌し、ついで、−78℃に再度冷却した。この溶液にトランス−１,４−ジブロモ−２−ブテン(20.0 g, 93.50 mmol)を添加し、混合物を1 h、０℃にて攪拌し、−78℃に再度冷却した。カリウムtert−ブトキシド(11.55 g, 102.9 mmol)を添加し、混合物を直ぐに０℃に温め、さらに１時間攪拌し、真空にて濃縮した。粗生成物をEt₂O(530 mL)に取り、1N HCl水溶液(106 mL, 106 mmol)を添加し、得られた２層の混合物を3.5 h、rtにて攪拌した。層を分離し、水層をEt₂O(2x)で洗滌し、飽和NaHC0₃水溶液で塩基性にした。所望のアミンをＥt₂Ｏ(3x)で抽出し、一緒にした有機抽出物を食塩水で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、真空にて濃縮し、遊離のアミンを得た。この物質をジオキサン(100 mL, 400 mmol)中4N HCl溶液で処理し、濃縮し、(lR,2S)／(1S,2R)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩(5. 3 g, 34%収率)を固体褐色の半固体として得、少量の未確認芳香族不純物(8%)が存在するが、方法Ａから得られた物質に一致した。
【０１７４】
工程１２b:２−(l−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバミル−４−(７−メトキシル−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)Ｐ1異性体(下記)の製造
【化５７】

【０１７５】
50% CH₂Cl₂／THF500 mL中、工程１cからのＢoc−４(R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)プロリン(11.0 g, 23.7 mmole)、工程１１bからの(lR,2S)および(1S,2R)Ｐ1誘導ジアステレオマーのラセミ混合物のHCl塩(ここで、カルボキシ基はビニル基に対してsyn)(5.40 g, 28.2 mmole)、NMM(20.8 mL; 18.9 mmole)の溶液に、カップリング試薬PyBrop、すなわち、ブロモトリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(16.0 g, 34.3 mmole)を３回にわけて10 minかけて０℃にて添加した。この溶液をrtにて１日攪拌し、ついで、pＨ 4.0緩衝液(4x50 mL)で洗滌した。有機層を飽和水性NaHC0₃(100 mL)で洗滌し、水性洗液を酢酸エチル(150 mL)で抽出し、有機層を再度pＨ 4.0緩衝液(50 mL)および飽和水性NaHCO₃(50 mL)で洗滌した。有機溶液を乾燥させ(MgSO₄)、濃縮し、Biotage 65Mカラム(50% ＥtＯＡc／ヘキサンで溶出)を用いて精製し、(s of ２−(１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバミル−４−(７−メトキシl−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)および(1S,2R)Ｐ1異性体の１：１の混合物7.5 g以上(50% 総収率)を得るか、または、別法として、ゆっくりとヘキサン中15%から60% ＥtＯＡc勾配を用いてBiotage 65Mカラムで溶出させ、高Rf溶出物(1R,2S)Ｐ1異性体3.54 g(25%)、および低Rf溶出物(1S,2R)Ｐ1異性体3.54 g(25%)を得た。
【０１７６】
(1R,2S)Ｐl異性体のデータ: ¹ＨＮＭＲ(CDCl₃) δ 1.21 (t, J=7 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.47−1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.05−2.19 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.71−3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.04−4.24 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.13 (d, J=10 Hz, 1H), 5.22−5.40 (m, 1H), 5.29 (d, J=17 Hz, 1H), 5.69−5.81 (m, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.09 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.41−7.52 (m, 4H), 7.95 (d, J=9 Hz, 1H), 8.03, 8.05 (2s, 2H) ; ¹³ＣＮＭＲ(CDC1₃) δ: 14.22; 22.83, 28.25, 33.14, 33.58, 39.92, 51.84, 55.47, 58.32, 61.30, 75.86, 81.27, 98.14, 107.42, 115.00, 117.84, 118.27, 122.63, 123.03, 127.50, 128.72, 129.26, 133.39, 140.06, 151.23, 159.16, 160.34, 161.35, 169.78, 171.68. ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.62, 方法D), ＭＳ m/z 602 (M⁺+1).
【０１７７】
(1S,2R)Ｐ1異性体のデータ: ¹ＨＮＭＲ δ 1.25 (t, J=7 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.46−1.52 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.12−2.21 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.05−4.17 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 5.15 (d, J=10. 8 Hz, 1H), 5.33 (d, J=17 Hz, 1H), 5.30−5.43 (m, 1H), 5.72−5.85 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.13 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.46−7.60 (m, 4H), 7.98 (d, J=9, 1H), 8.06−8.10 (m, 2H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.66, 方法D), ＭＳ m/z 602 (M⁺+1).
【０１７８】
工程１２c:１−{[４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル]−１−アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの二塩酸塩の(1R,2S)Ｐ1ジアステレオマー (下記)の製造
【化５８】

【０１７９】
工程１２bの生成物(5.88g, 9.77mmol)を、HCl／ジオキサン(4. OM ; 200ml)に溶解させ、2.5 h、rtにて攪拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.24 (t, J=7 Hz, 3H), 1.50 (dd, J=10, 5 Hz, 1H), 1.78 (dd, J=8. 4, 5.5 Hz, 1H), 2.24−2.33 (m, 1H), 2.56−2.66 (m, 1H), 3.05 (dd, J=14. 6, 7.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.15 (q, J=7 Hz, 2H), 4.76 (dd, J=10. 6, 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=10. 2, 1.8 Hz), 5.32 (dd, J=17, 2 Hz), 5.70−5.83 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 7.48 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.65−7.79 (m, 5H), 8.12−8.15 (m, 2H), 8.54 (d, J=9. 5 Hz, 1H) ; ¹³ＣＮＭＲ(メタノール−d₄) δ: 14.77, 23.23, 34.86, 37.25, 41.19, 43.90, 52.66, 60.35, 62.32, 62.83, 68.27, 72.58, 73.70, 81.21, 100.70, 102.44, 116.13, 118.67, 122.25, 126.93, 130.27, 130.94, 133.19, 134.14, 134.89, 143.79, 158.39, 166.84, 167.44, 169.57, 171.33. ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.55, 方法D), ＭＳ m/z 502 (M⁺+1)
【０１８０】
工程１２d:１−{[１−２−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ) p−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの(1R,2S)Ｐ1異性体(下記)の製造
【化５９】

【０１８１】
DMF(15mL)中工程１２c(1.95g; 3.4mmol)、Ｎ−Ｂoc−１−tert−ロイシン(0.94g, 4.08mmol)、NMM(1.87ml, 17mmol)の懸濁液に、ＨＡＴＵ(1.55g, 4.08 mmol)を０℃にて添加した。２日間攪拌後、反応混合物をＥtＯＡc(200 mL)で希釈し、pＨ 4.0緩衝液(2x30 mL)、飽和水性NaHCO₃(30 mL)、食塩水(30mL)で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、Biotage 40 Mカラム(ヘキサン中15%から60% ＥtＯＡcで溶出)で精製し、白色固体の標題化合物を得た(2.21g, 90%)。¹ＨＮＭＲ(CDC1₃) δ 1. 05 (s, 9H), 1.20 (t, J=7 Hz, 3H), 1.38−1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.80−1.85 (m, 1H), 2.08−2.16 (m, 1H), 2.39−2.47 (m, 1H), 2.90−2.99 (m, 1H), 3. 90−4.01 (m, 1H), 3. 93 (s, 3H), 4.12 (q, J=7 Hz, 2H), 4.36 (d, J=10 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12 Hz, 1H), 4.75−4.85 (m, 1H), 5.09−5.13 (m, 1H), 5.21−5.34 (m, 2H), 5.69−5.81 (m, 1H), 7.00−7.09 (m, 2H), 7.42−7.54 (m, 5H), 8.01−8.05 (m, 3H); ¹³ＣＮＭＲ(CDC1₃) δ 14.30, 22.85, 26.40, 28.25, 32.20, 34.09, 35.39, 39.97, 53.86, 55.47, 58.28, 58.96, 61.29, 75.94, 79.86, 97.98, 107.43, 115.06, 117.98, 118.38, 123.03, 127.52, 128.76, 129.24, 133.40, 140.26, 151.44, 155.74, 159.16, 160.09, 161.32, 169.55, 170.64, 172.63. ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.85, 方法D), ＭＳ m/z 715 (M⁺+l).
【０１８２】
工程１２e:標題化合物、１−([１−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル] アミノ}−２−ビニルシクロ−プロパンカルボン酸の(lR,2S)Ｐl異性体の製造
THF(150 mL)、CH₃0H (80 mL)およびH₂O (20 mL)中工程１２dの生成物(2.63g, 3.68 mmol)の懸濁液に、LiOH (1.32g, 55.2 mmol)を添加した。反応混合物を２日間攪拌し、中性pＨに酸性化し、真空にて濃縮し、水層のみを残した。得られ水性の残渣を1.0 N 水性HClを添加して、pＨ 3.0に酸性化し、ＥtＯＡc(4x200mL)で抽出した。一緒にした有機溶媒を食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、ろ過し、真空にて濃縮し、白色固体として標題化合物を得た(2.41g, 96%)。¹ＨＮＭＲ(CDCl₃／メタノール−d₄) δ 0.98, 1.01 (２個のs (回転異性体) 9H), 1.40, 1.42 (２個のs (回転異性体) 9H), 1.35−1.47 (m, 1H), 1.89−1.93 (m, 1H), 2.03−2.14 (m, 1H), 2.45−2.52 (m, 1H), 2.64−2.78 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.96−4.12 (m, 1H), 4.34 (d, J=10 Hz, 1H), 4.52 (d, J=ll Hz, 1H), 4.58−4.64 (m, 1H), 5.10 (d, J=12 Hz, 1H), 5.24 (d, J=16 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.68−5.86 (m, 2H), 7.02−7.05 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.40−7.54 (m, 4H), 7.97−8.03 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.64, 方法D), ＭＳ m/z 687 (M⁺+1).
【０１８３】
この明細書の工程１２eに記載の加水分解方法は、工程１２dの生成物などのすべてのビニルＡcca含有のＮ−ＢOCトリペプチドに用いることができる。
【０１８４】
実施例１３
化合物１０、ＢOCＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(lR,2S ビニルＡcca)−ＣＯＮＨＳＯ₂−シクロプロパン、すなわち、別称{１−[２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)Ｐ1ジアステレオマー(下記)を、工程１３a−bに記載のようにして製造した。
【化６０】

【０１８５】
工程１３a:シクロプロピルスルホンアミドの製造
【化６１】

【０１８６】
０℃に冷却したTHF100 mLの溶液に、アンモニアガスを飽和するまで吹き込んだ。この溶液に、THF50 mL中シクロプロピルスルホニルクロリド(Array BiopＨarmaから購入)5 g(28.45 mmol)の溶液を添加し、溶液をrtにて一夜温め、さらに１日攪拌した。混合物を溶媒が１−２ mL残るまで濃縮し、30 gのSi0₂のプラグ(30%から60% ＥtＯＡc／ヘキサンで溶出)にかけ、白色固体のシクロプロピルスルホンアミド3.45g(100%)を得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 0.94−1.07 (m, 4H), 2.52−2.60 (m, 1H) ; ¹³ＣＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 5.92, 33.01.
【０１８７】
工程１３b:化合物１０の製造
THF(3 mL)中ＣＤＩ(0.238g, 1.47 mmol)の溶液に、THF(20 mL)中工程１２eの生成物(0.837 g, 1.22 mmol)の溶液を、10 minアルゴン気流下滴下しながら添加した。得られた溶液を30 min攪拌し、30 min還流させ、放置してrtまで冷却した。シクロプロピルスルホンアミド(0.591g, 4.88 mmol)を一度に添加し、THF(2 mL)中ＤＢＵ(0.36 mL, 2.44 mmol)の溶液を添加した。反応物を18 h攪拌し、ＥtＯＡc(200mL)で希釈し、pＨ 4.0緩衝液(3x30mL)、水(2x30 mL)、食塩水(30mL)で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、Biotage 40 Mカラム(CH₂Cl₂中0%から5% MeOHで溶出)にかけ、不透明ガラス状の化合物１０を得た(0.48g, 500)。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 0.80−1.10 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 1.17 (s, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.38−1.41 (m, 1 H), 1.83−1.85 (m, 1H), 2.15−2.20 (m, 1H), 2.35−2.40 (m, 1H), 2.60−2.70 (m, 1H), 2.84 (bs, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.08−4.10 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.50−4.55 (m, 2H), 5.07 (d, J=10. 1 Hz, 1H), 5.25 (d, J=17. 1 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.77−5.84 (m, 1H), 7.05−7.07 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (d, J=2 Hz, 1H), 7.47−7.55 (m, 3H), 8.04−8.07 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.55, 方法A), ＭＳ m/z 790 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ C_4lH₅₂N₅SO₉ 計算値: 790.3486, 実測値 790.3505.
【０１８８】
このカップリング方法は、ビニルＡccaまたはエチルＡcca Ｐ1部のいずれかを含有するトリペプチドのＮ−アシルスルホンアミドの製造に用いることができる。
【０１８９】
実施例１４
化合物１１、ＢOCＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ1(lR,2S ビニルＡcca)−ＢOCＮＨ−２−シクロブタン、すなわち、別名、{l−[２−(l−シクロブタンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロ−プロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステルの(lR,2S)Ｐ1ジアステレオマー(下記)を工程１４a−bに記載のようにして製造した。
【化６２】

【０１９０】
工程14a: Preparation ofシクロブチルスルホンアミド
【化６３】

【０１９１】
−７８℃に冷却した無水ジエチルエーテル(Et₂O)30 mL中シクロブチルブロミド5.0 g(37.0 mmol)の溶液に、ペンタン中1.7M tert−ブチルリチウム44 mL(74.8 mmol)を添加し、この溶液をゆっくり−35℃に1.5 hかけて温めた。混合物を−４０℃に冷却したヘキサン100 mL中5.0 g(37.0 mmol)あらたに蒸留したスルフリルクロリドの溶液に管を通して添加し、1 hかけて０℃に温め、注意深く真空にて濃縮した。この混合物を再度Et₂0に溶解させ、一度かなりの氷−冷水で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)注意深く濃縮した。この混合物をTHF20 mLに再度溶解させ、500 mLのTHF中飽和NH₃に滴下しながら添加し、一夜攪拌しながら放置した。混合物を真空にて濃縮し、黄色固体の粗生成物を得、最低量のMeOH１−２滴の入ったヘキサン中ＣＨ₂Ｃl₂のから再結晶化し、白色固体としてシクロブチルスルホンアミド1.90 g(38%)を得た。¹ＨＮＭＲ(CDCl₃) δ 1.95−2.06 (m, 2H), 2.30−2.54 (m, 4H), 3.86 (p, J=8 Hz, 1H), 4.75 (brs, 2H); ¹³ＣＮＭＲ(CDC1₃) δ 16.43, 23.93, 56.29. ＨＲＭＳ m/z (M−H)^- C₄H₈NS0₂ 計算値: 134.0276, 実測値 134.0282.
【０１９２】
工程１４b:化合物１１の製造
工程１３bの方法に従って、工程１２eの生成物100 mg(0. 146 mmol)を、33.1 mg(0.20 mmol)のＣＤＩ、シクロブチルスルホンアミド27.6 mg(0.20 mmol)およびＤＢＵ31 μL(0.20 mmol)と反応させ、84.1 mg(72%)の泡状の化合物１１を得た。ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.62 (804) (方法D). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.03, 1.04 (2s, 9H), 1.27, 1.30 (2s, 9H), 1.33−1.43 (m, 1H), 1.80−2.50 (m, 11H), 2.66−2.80 (m, 1H), 3.71−3.88 (m, 1H), 3.92, 3.94 (2s, 3H), 4.00−4.13 (m, 2H), 4.51−4.59 (m, 2H), 4.97−5.04 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.74−5. 92 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.36−7.38 (m, 1H), 7.45−7.55 (m, 3H), 8.04−8.11 (m, 3H).
【０１９３】
実施例１５
化合物１２、ＢOCＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−ＣＯＮＨＳ０₂シクロペンタン、別名、(１−[２−(１−シクロペンタンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル} カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)Ｐ1ジアステレオマー(下記)を、工程１５a−bに記載のようにして製造した。
【化６４】

【０１９４】
工程１５a:シクロペンチルスルホンアミドの製造
【化６５】

【０１９５】
エーテル中2M シクロペンチルマグネシウムクロリド18.5 mL(37.0 mmol)の溶液を、−７８℃に冷却したヘキサン100 mL中あらたに蒸留したスルフリルクロリド(Aldrichから入手)3.0 mL(37.0 mmol)の溶液に滴下しながら添加した。混合物を1 hかけて０℃に温め、ついで注意深く真空にて濃縮した。この混合物をＥt₂Ｏ(200 mL)に再度溶解させ、かなりの氷−冷水(200 mL)で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、注意深く濃縮した。この混合物をTHF35 mLに再度溶解させ、500 mLのTHF中飽和NH₃に滴下しながら添加し、一夜攪拌しながら放置した。混合物を真空にて濃縮し、黄色固体の粗生成物を得、残渣をろ過し、溶出剤として70% ＥtＯＡc−ヘキサンを用いてシリカゲル50gを通し、ついで濃縮した。残渣を最低量のMeOH１−２滴の入ったヘキサン中ＣＨ₂Ｃl₂から再結晶化し、白色固体としてシクロペンチルスルホンアミド2.49 g(41%)を得た。¹ＨＮＭＲ CDC1₃) δ 1.58−1.72 (m, 2H), 1.74−1.88 (m, 2H), 1.942.14 (m, 4H), 3.48−3.59 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H); ¹³ＣＮＭＲ(CDC1₃) δ: 25.90, 28.33, 63.54; ＭＳ m／e 148 (M−H)^-.
【０１９６】
工程１５b:化合物１２の製造
工程１３bの方法に従って、工程１２eの生成物60 mg(0.087 mmol)を、19.8 mg(0.122 mmol)のＣＤＩ、シクロペンチルスルホンアミド18 mg(0.122 mmol)およびＤＢＵ18 μL(0.122 mmol)と反応させ、泡状の化合物１２を45.1 mg(63%)得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.03 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.37−1.43 (m, 1H), 1.55−2.09 (m, 9H), 2.15−2.22 (m, 1H), 2.29−2.39 (m, 1H), 2.63−2.70 (m, 1H), 3.43−3.53 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.04−4.15 (m, 1H), 4.23−4.30 (m, 1H), 4.47−4.57 (m, 2H), 5.08 (d, J=10. 2 Hz, 1H), 5.25 (d,J=16.5 Hz. 1H), 5.52 (m, 1H), 5.70−5.80 (m, 1H), 6.54 (d, J=9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=9.2, 2.2 Hz. 1H), 7.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.45−7.55 (m, 3H), 8.00−8.06 (m, 3H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.66, 方法A). ＭＳ m/z 818 (M+1)⁺ ; 816 (M−1)^-.
【０１９７】
実施例１６
化合物１３、ＢOCＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−ＢOCＮＨ−２−シクロヘキサン、または別名、(lR,2S)Ｐ1ジアステレオマー{l−[２−(l−シクロヘキサンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル} カルバミン酸tert−ブチルエステル(下記)を、工程１６a−bに記載のようにして製造した。
【化６６】

【０１９８】
工程１６a:シクロヘキシルスルホンアミドの製造
【化６７】

【０１９９】
エーテル中2M シクロヘキシルマグネシウムクロリド18.5 mL(37.0 mmol)の溶液を、−７８℃に冷却したヘキサン100 mL中あらたに蒸留したスルフリルクロリド(Aldrichから入手)3.0 mL(37.0 mmol)の溶液に滴下しながら添加した。混合物を1 hかけて０℃に温め、ついで注意深く真空にて濃縮した。この混合物をＥt₂Ｏ(200 mL)に再度溶解させ、かなりの氷−冷水(200 mL)で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、注意深く濃縮した。この混合物をTHF35 mLに再度溶解させ、500 mLのTHF中飽和NH₃に滴下しながら添加し、一夜攪拌しながら放置した。混合物を真空にて濃縮し、黄色固体の粗生成物を得、残渣をろ過し、溶出剤として70% ＥtＯＡc−ヘキサンを用いてシリカゲル50gを通し、濃縮した。残渣を最低量のMeOH１−２滴の入ったヘキサン中ＣＨ₂Ｃl₂から再結晶化し、白色固体としてシクロヘキシルスルホンアミド1.66 g(30%)を得た。: ¹ＨＮＭＲ(CDCl₃) δ 1.11−1.37 (m, 3H), 1.43−1.56 (m, 2H), 1.67−1.76 (m, 1H), 1.86−1.96 (m, 2H), 2.18−2.28 (m, 2H), 2.91 (tt, J=12, 3.5 Hz, 1H), 4.70 (bs, 2H) ; ¹³ＣＮＭＲ(CDC1₃) δ 25.04, 25.04, 26.56, 62.74; ＭＳ m／e 162 (M−1)^-.
【０２００】
工程１６b:化合物１３の製造
工程１３bの方法に従って、工程１２eの生成物60 mg(0.087 mmol)を、19.8 mg(0. 122 mmol)のＣＤＩ、シクロヘキシルスルホンアミド20 mg(0.122 mmol)およびＤＢＵ18 μL(0.122 mmol)と反応させ、泡状の化合物１３を33.2 mg(46%)得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.03 (s, 9H), 1.14−1.55 (m, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.59−1.73 (m, 1H), 1.73−1.92 (m, 3H), 2.04−2.23 (m, 3H), 2.30−2.49 (m, 1H), 2.63−2.69 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.04−4.13 (m, 1H), 4.24−4.28 (m, 1H), 4.47−4.56 (m, 2H), 5.05−5.09 (m, 1H), 5.21−5.28 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.69−5.84 (m, 1H), 7.05 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.47−7.55 (m, 3H), 7.99−8.07 (m, 3H) ＬＣ−ＭＳ (保持時間: 1.72, 方法A), 832 (M⁺+H). ＭＳ m/z 832 (M+1)⁺ ; 830 (M−1)^-.
【０２０１】
実施例１７
化合物１４、ＢOCＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−ＣＯＮＨＳ０₂(ネオペンタン)、または別名、{１−[２−[１−(２,２−ジメチルプロパン−１−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)Ｐ1ジアステレオマー(下記)を工程１７a−bに記載のようにして製造した。
【化６８】

【０２０２】
工程１７a：ネオペンチルスルホンアミドの製造
【化６９】

【０２０３】
工程１６aの方法に従って、エーテル中0.75M ネオペンチルマグネシウムクロリド(Alfa)49 mL(37 mmol)を白色固体のネオペンチルスルホンアミド1.52g(27%)に変換した。¹ＨＮＭＲ(CDC1₃) δ 1.17 (s, 9H), 3.12 (s, 2H), 4.74 (brs, 2H) ; ¹³ＣＮＭＲ(CDC1₃) δ 29.46, 31.51, 67.38; ＭＳ m／e 150 (M−1)^-.
【０２０４】
工程１７b:化合物１４の製造
工程１３bの方法に従って、工程１２eの生成物60 mg(0.087 mmol)を、19.8 mg(0.122 mmol)のＣＤＩ、ネオペンチルスルホンアミド13.2 mg(0.096 mmol)およびＤＢＵ18 μL(0.122 mmol)と反応させ、39.1 mg(55%)の泡状の化合物を得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d4,−1／2 回転異性体) 8 1.04 (s, 9H), 1. 13,1.15 (２個のs (回転異性体), 9H), 1.29 (s, 9H), 1.37−1.44 (m, 1H), 1.79, 1.88 (２個のdd (回転異性体), J=8,5 Hz, 1H), 2.15−2.25 (m, 1H), 2.28−2.41 (m, 1H), 2.61−2.72 (m, 1H), 3.14 (d, J=13. 9 Hz, 1H), 3.52 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.06−4.15 (m, 1H), 4.24−4.29 (m, 1H), 4.47−4.53 (m, 2H), 5.10 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.25, 5.29 (２個のd (回転異性体), J=17 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.70−5.86 (m, 1H), 6.54, 6.64 (２個のd (回転異性体), J=9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.45−7.55 (m, 3H), 8.00−8.06 (m, 3H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.73, 方法A), 820 (M⁺+H). ＭＳ m/z 820 (M+l)⁺ ; 818 (M−1)^-.
【０２０５】
実施例１８
化合物１５、ＢOCＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−ＣＯＮＨＳ０₂(CH₂シクロブタン)、または別名、{１−[２−(１−シクロブチルメタンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステルの(lR,2S)Ｐ1ジアステレオマー(下記)を工程１８a−bに記載のようにして製造した。
【化７０】

【０２０６】
工程１８a:シクロブチルカルビニルスルホンアミドの製造
【化７１】

【０２０７】
アセトン150 mL中シクロブチルカルビニルブロミド(Aldrich)12.3 g(83 mmol)およびヨウ化ナトリウム13.7g(91 mmol)の溶液を一夜還流させ、ついで、rtに冷却した。無機の固体をろ取し、アセトンおよびヨウ化シクロプロピルカルビニル(8. 41g, 46%)を周囲温度、および150 torr８０℃で、それぞれ留去した。
【０２０８】
−７８℃に冷却した無水ジエチルエーテル(Et₂0)30 mL中ヨウ化シクロブチルカルビニル4.0 g(21.98 mmol)の溶液を、シクロヘキサン中1.3M sec−ブチルリチウム17 mL(21.98 mmol)の溶液に管を通して添加し、この溶液を5 min攪拌した。
【０２０９】
この混合物に、−７８℃に冷却したヘキサン110 mL中新たに蒸留したスルフリルクロリド3.0 g(21.98 mmol)に管を通して添加し、混合物をrtに1 hかけて温め、ついで注意深く真空にて濃縮した。この混合物を再度Et₂0に溶解させ、一度かなりの氷−冷水で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)注意深く濃縮した。この混合物をTHF30 mLに再度溶解させ、500 mLのTHF中飽和NH₃に滴下しながら添加し、一夜攪拌しながら放置した。混合物を真空にて濃縮し、黄色固体の粗生成物を得、最低量のMeOH１−２滴の入ったヘキサン中ＣＨ₂Ｃl₂のから再結晶化し、白色固体としてシクロブチルカルビニルスルホンアミド1.39 g(42%)を得た。¹ＨＮＭＲ(CDC1₃) δ 1.81−2.03 (m, 4H), 2.142.28 (m, 2H), 2.81−2.92 (m, 1H), 3.22 (d, J=7 Hz, 2H), 4.74 (brs, 2H) ; ¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃) δ 19.10, 28.21, 30.64, 60.93 ; ＭＳ m／e 148 (M−1)^-.
【０２１０】
工程１８b: 化合物１５
工程１３bの方法に従って、工程１２eの生成物100 mg(0. 146 mmol)を、33.1 mg(0.204 mmol)のＣＤＩ、シクロブチルカルビニルスルホンアミド30 mg(0.204 mmol)およびＤＢＵ31 L(0.204 mmol)と反応させ、33 mg(28%)の泡状の化合物１５を得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄, 回転異性体〜2／3) δ 1.04, 1.05 (２個のs (回転異性体) 9H), 1.27, 1.30 (２個のs (回転異性体) 9H), 1.37−1.40 (m, 1H), 1.73−1.97 (m, 5H), 2.06−2.24 (m, 3H), 2.35−2.49 (m, 1H), 2.65−2.89 (m, 2H), 3.17−3.45 (m, 2H), 3.92, 3.93 (２個のs (回転異性体) 3H), 4.04, 4.10 (２個のd (回転異性体) J=12 Hz, 1H), 4.23−4.28 (m, 1H), 4.49−4.57 (m, 2H), 5.03−5.08 (m, 1H), 5.20−5.27 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.77−5.88 (m, 1H), 6.54, 6.62 (２個のd (回転異性体), J=8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.45−7.54 (m, 3H), 8.03−8.09 (m, 3H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.73, 方法B), 818 (M⁺+H)
【０２１１】
実施例１９
化合物１６、ＢOCＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−ＣＯＮＨＳ０₂(ＣＨ₂シクロプロパン)、または別名、{１−[２−(１−シクロプロピルメタンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステルの(lR,2S)Ｐ1ジアステレオマー(下記)を、工程１９a−bに記載のようにして製造した。
【化７２】

【０２１２】
工程１９a:シクロプロピルカルビニルスルホンアミド
【化７３】

【０２１３】
工程１８aの方法を用いて、シクロプロピルカルビニルスルホンアミドを、シクロプロピルカルビニルブロミド(Aldrich)から製造した(JACS 1981, p. 442−445も参照)。¹ＨＮＭＲ(CDCl₃) δ 0.39−0.44 (m, 2H), 0.67−0.76 (m, 2H), 1.13−1.27 (m, 1H), 3.03 (d, J=7. 3 Hz, 2H), 4.74 (brs, 2H) ; ¹³ＣＮＭＲ(CDC1₃) δ 4.33, 5.61, 59.93; ＭＳ m／e 134 (M−1)^-.
【０２１４】
工程１９b: 化合物１６の製造
工程１３bの方法に従って、工程１２eの生成物108 mg(0.159 mmol)を、36 mg(0.222 mmol)のＣＤＩ、シクロプロピルカルビニルスルホンアミド30 mg(0.222 mmol)およびＤＢＵ33 μL(0.222 mmol)と反応させ、42 mg(33%)の泡状の化合物１６を得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄, 回転異性体〜2／3) δ 0.32−0.39 (m, 2H), 0.54−0.68 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 1.27, 1.29 (２個のs (回転異性体), 9H), 1.08−1.41 (m, 1H), 1.55−1.86 (m, 2H), 2.10−2.25 (m, 1H), 2.35−2.51 (m, 1H), 2.62−2.80 (m, 1H), 3.07−3.15 (m, 1H), 3.37−3.44 (m, 1H), 3.94, 3.94 (２個のs (回転異性体), 3H), 4.03−4.15 (m, 1H), 4.22−4.28 (m, 1H), 4.51−4.60 (m, 2H), 4.99−5.08 (m, 1H), 5.18−5.28 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.77−5.94 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.46−7.56 (m, 3H), 8.03−8.12 (m, 3H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.68, 方法D), 804 (M⁺+H). ＭＳ m／e 804 (M+1)⁺ ; 802 (m−1)^-.
【０２１５】
実施例２１
化合物１７、ＢOCＮＨ−Ｐ3 (L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−ＣＯＮＨＳ０2 (４−ブロモベンゼンスルホンアミド)、または別名、{１−[２−[１−(４−ブロモベンゼンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)Ｐ1ジアステレオマー(下記)を下記のようにして製造した。
【化７４】

【０２１６】
THF(2 mL)中工程１２eの生成物(0.035 g, 0.05 mmol)の溶液を、ＣＤＩ(0.0165g, 0.13 mmol)に添加し、得られた溶液を30 min還流させ、rtまで冷却した。この溶液に、THF中飽和アンモニアで市販の４−ブロモスルホニルクロリドを処理して製造した４−ブロモフェニルスルホンアミド(0.0482g, 0.20 mmol)を一度に添加後、ＤＢＵ (0.0194 mL, 0.13 mmol)を添加した。反応物を18 h攪拌し、ＥtＯＡc(lOOmL)で希釈し、pＨ 4.0緩衝液(lOmL)、水(10 mL)、食塩水(lOmL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、Isco lOgのカラム(CH₂C1₂中0%から15% MeOHで溶出)で精製し、さらに精製が必要な生成物を得た。残渣を、Analtech社製20X40 cM 1000μ ＰＴＬＣプレートを用いて精製し、泡状の化合物１７(0.0357g, 79%)を得た: ¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.03 (s, 9H), 1.26, 1.30 (２個のs (回転異性体), 9H), 1.43 (m, 1H), 1.74 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 2.02−2.21 (m, 1H), 2.32−2.47 (m, 1H), 2.58−2.66 (m, 1H), 3.92, 3.93 (２個のs (回転異性体), 3H), 4.03−4.10 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.46−4.58 (m, 2H), 4.87−4.91 (m, 1H), 5.13 (d, J=17 Hz, 1H), 5.39−5.46 (m, 1H), 5.56−5.88 (m, 1H), 7.04 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.20−7.18 (m, 1H), 7.35−7.37 (m, 1H), 7.44−7.58 (m, 5H), 7.68−7.79 (m, 2H), 8.00−8.10 (m, 3H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.77, 方法A). ＨＲＭＳ m/z (M⁺+H) C₄₄H₅₁SBrN₅O₉: 計算値 904.2591, 実測値 904.2580.
【０２１７】
この方法はまたアリールＮ−アシルスルホンアミドの一般的製造方法として用いることができる。
【０２１８】
実施例２１
化合物１８、{１−[２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}カルバミン酸テトラヒドロフラン−３(S)−イルエステルの(1R,2S)Ｐ1ジアステレオマー(下記)を工程２１a−bに記載のようにして製造した。
【化７５】

【０２１９】
工程２１a: クロロホーメートの製造
【化７６】

【０２２０】
この方法は市販されていないクロロホーメートの製造に用いることができる。０℃に冷却したTHF(150 mL)中市販の試薬である(S)−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン5.96 g(67.6 mmol)およびピリジン (5.8 mL; 72 mmol)の溶液を、トルエン(48 mL, 92.6 mmol)中1.93 Mホスゲン溶液に10 minかけてアルゴン気流下添加した。得られた溶液を放置してrtまで2 hかけて温めた。得られた固体をろ過し、母液を注意深く室温にて真空で濃縮し、理論的な量を得た。得られた残渣をTHF100 mLに溶解させ、３(S)−オキソ−テトラヒドロフランクロロホーメートの0.68M保存溶液を調製し、これは使用時まで冷蔵庫で保存できる。同様にして、他の市販のアルコールを対応するクロロホーメートの0.68M保存溶液に変換することができる。
【０２２１】
工程２１b: 化合物１８の製造
工程１２eの生成物(１−{[l−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル] アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル)の(1R,2S)Ｐ1ジアステレオマー3.5グラム(4.90 mmol)の溶液を、ジオキサン中4N HCl 170 mL(680 mmol)で2 h処理し、ついで真空にて濃縮し、3.37 g(〜100%)を得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.18 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1. 44 (dd, J=9.1, 5.1 Hz, 1H), 1.72 (dd, J=8. 1,5.5 Hz, 1H), 2.18−2.26 (m, 1H), 2.46−2.53 (m, 1H), 2.84 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.09−4.27 (m, 4H), 4.53 (d, J=12 Hz, 1H), 4.76−4.81 (m, 1H), 5.10 (dd, J=10, 1.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.72−5.84 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 7.46 (dd, J=9. 2,2 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.68−7.79 (m, 3H), 8.08−8.16 (m, 2H), 8.42 (d, J=9 Hz, 1H) ; ¹³ＣＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 14.62, 23.22, 26.70, 35.15, 35.89, 36.16, 40.90, 55.30, 57.06, 60.44, 60.86, 62.46, 81.47, 100.56, 102.42, 116.03, 118.04, 121.92, 126.60, 130.14, 130.77, 133.24, 133.89, 135.18, 143.58, 158.19, 166.57, 167.87, 168.59, 171.52, 173.87. ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.41, 方法D), ＭＳ m/z 615 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ C₃₅H₄₃N₄0₆: 計算値 615.3183, 実測値 615.3185.
【０２２２】
THF4 mL中ＨＣl塩200 mg(0.29 mmol)およびEt₃N220 μL(0.93 mmol)のスラリーに、３(S)オキソ−テトラヒドロフランクロロホーメートの0.68M溶液0.93 mL(0.63 mmol)を添加し、混合物を一夜攪拌した。混合物を真空にて濃縮し、残渣をAnaltech社製の２個の1000μＰＴＬＣプレート(各20X40 cm, 70% ＥtＯＡc−ヘキサンで溶出)のクロマトグラフィーにかけ、所望のＰ4カルバメート[テトラヒドロフラン−３(S)−イル−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)]Ｎ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−ＣＯ₂Ｅtを115 mg(56%)得た。¹ＨＮＭＲ(CDCl₃) δ 1.02 (S, 9H), 1.22 (t, J=7 Hz, 3H), 1.38−1.43 (m, 1H), 1.50−2.25 (m, 4H), 2.33−2.45 (m, 1H), 2.65 (dd, J=13,7 Hz, 1H), 3.47−4.25 (m, 8H), 4.34−4.49 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.08 (d, J=10 Hz, 1H), 5.25 (d, J=17 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.71−5.83 (m, 1H), 6.97−7.09 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45−7.55 (m, 3H), 7.89−8.05 (m, 3H) ; ¹³ＣＮＭＲ(CDC1₃) δ 14.64, 23.27, 26.92, 33.72, 35.01, 35.97, 36.09, 36.22, 40.87, 54.99, 55.98, 60.32, 61.03, 62.380, 67.77, 73.90, 76.68, 77.99, 100.03, 107.52, 116.48, 118.01, 119.15, 124.23, 129.07, 128.96, 129.75, 130.52, 135.18, 141.29, 152.18, 158.08, 161.10, 161.80, 163.00, 171.51, 172.84, 174.55. ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.35, 方法B), ＭＳ m/z 729.3 (M⁺+l).
【０２２３】
80% THF−MeOH7.1 mL中115 mg(0.164 mmol)の溶液に、H₂02.8 mL中LiOH・H₂0 40 mg(1.0 mmol)の溶液を添加した。混合物を１日攪拌し、pＨ 7(2N HClを用いて)酸性化し、水層のみが残るまで真空にて濃縮した。溶液をpＨ=４(2N HClを用いて)酸性化し、繰り返しＥtＯＡc(3 X 50 mL)で抽出した。一緒にしたＥtＯＡc層(150 mL)を乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、濃縮し、112 mg(〜100%)の所望の泡状のカルボン酸、[テトラヒドロフラン−３(S)−イル−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)]Ｎ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2 [(4R)−(２−フェニル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−ＣＯ₂Ｈを得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.02, 1.03 (２個のs (回転異性体), 9H), 1.42−1.45 (m, 1H), 1.58−1.65 (m, 1H), 1.67−1.70 (m, 1H), 1.82−1.90 (m, 1H), 2.15−2.21 (m, 1H), 2.46−2.51 (m, 1H), 2.70−2.74 (m, 1H), 3.59−3.90 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 4.23−4.26 (m, 1H), 4.52 (d, J=12 Hz, 1H), 4.62−4.77 (m, 2H), 5.07−5.10 (m, 1H), 5.23−5.27 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.80−5.88 (m, 1H), 7.09−7.15 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.49−7.56 (m, 3H), 8.04−8.09 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.48, 方法D): ＭＳ m／e 701 (M⁺+1).
【０２２４】
THF(5.8 mL)中[テトラヒドロフラン−３(S)−イル−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)]Ｎ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−ＣＯ₂Ｈ (0.156 g, 0.223 mmol)およびＣＤＩ(0.0471g, 0.291 mmol)の溶液を、40 min還流させ、放置してrtまで冷却した。シクロプロピルスルホンアミド(0.0533 g, 0.447 mmol)を一度に添加後、ＤＢＵ (0.0422 mg, 0.291 mmol)の溶液を添加した。反応物を18 h攪拌し、ＥtＯＡc(lOOmL)で希釈し、pＨ 4.0緩衝液(3x30mL)、水(20 mL)、食塩水(20mL)で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、Biotage 40 Mカラム(CH₂Cl₂0%から4% MeOHで溶出)で精製し、所望の生成物[テトラヒドロフラン−３(S)−イル−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)]Ｎ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−ＣＯＮＨＳ０₂−シクロプロパン、または別名、化合物１８、{l−[２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}カルバミン酸テトラヒドロフラン−３(S)−イルエステルの(1R,2S)Ｐ1ジアステレオマー(0.117g, 65%)を泡状物質として得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.02−1.07 (m, 11H), 1.22−1.28 (m, 2H), 1.42−1.45 (m, 1H), 1.57−1.64 (m, 1H), 1.80−1.92 (m, 2H), 2.19−2.27 (m, 1H), 2.31−2.41 (m, 1H), 2.68 (dd, J=14,7 Hz, 1H), 2.90−2.96 (m, 1H), 3.61−3.81 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.07−4.11 (m, 1H), 4.25−4.29 (m, 1H), 4.49−4.60 (m, 2H), 4.72−4.76 (m, 1H), 5.10−5.13 (m, 1H), 5.27−5.33 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.72−5.80 (m, 1H), 7.10−7.14 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.49−7.58 (m, 3H), 8.05−8.08 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.37, 方法D), ＭＳ m/z 804 (M⁺+1).
【０２２５】
この実施例２１の方法は、本発明のカルバメートＮ−アシルスルホンアミドの製造に一般的に用いることができる。
【０２２６】
実施例２２
化合物１９、[tert−ブチル−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)]ＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−ＢOCＮＨ−２−シクロプロパン、または別名、１−[２−(３−tert−ブチルウレイド)−３,３−ジメチルブチリル]−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピル)アミドの(1R,2S)Ｐ1ジアステレオマー(下記)を工程２２a−cに記載のようにして製造した。
【化７７】

【０２２７】
工程２２a:[tert−ブチル−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)] ]ＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−Ｃ０₂Ｅtの製造
THF3 mL中ＮＨ₂−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−Ｃ０₂Ｅt・二塩酸塩175 mg(0.245 mmol)およびEt₃N139μL(1.0 mmol)のスラリーに、市販のtert−ブチルイソシアナート57 μL(0.50 mmol)を添加した。混合物を一夜攪拌し、pＨ 4.0 緩衝液20 mLで希釈し、4 x 50 mL部のＥtＯＡcで抽出した。一緒にした有機層を真空にて濃縮し、残渣をbiotage 25 Mカラム(15%から100% ＥtＯＡc／ヘキサンで溶出)のクロマトグラフィーにかけ、152 mg(86%)の標題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ(CDCl₃) δ 1.03 (s, 9H), 1.17 (s, 9H), 1.34−1.45 (m, 1H), 1.61−1.74 (m, 1H), 2.15−2.24 (m, 1H), 2.32−2.51 (m, 1H), 2.61−2.75 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 4.01−4.17 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.51−4.60 (m, 2H), 5.07 (d, J=11 Hz, 1H), 5.24 (d, J=17 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.69−5.81 (m, 1H), 7.00−7.11 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.44−7.58 (m, 3H), 8.02−8.13 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 2.36, 方法A), ＭＳ m/z 714 (M⁺+1).
【０２２８】
工程２２b: [tert−ブチル−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)]ＨＮ−Ｐ3 (L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−ＣＯ₂Ｈの製造
80% THF−MeOH9.4 mL中工程２２aの生成物152 mg(0.21 mmol)の溶液に、H₂03.9 mL中LiOH・H₂0 52 mg(1.3 mmol)の溶液を添加した。混合物を１日攪拌し、pＨ 7(2N ＨＣlを用いて)に酸性化し、水層だけが残るまで真空にて濃縮した。溶液をpＨ＝４(2N HClを用いて)の酸性にし、繰り返しＥtＯＡc(3 X 50 mL)で抽出した。一緒にしたＥtＯＡc層(150 mL)を乾燥させ(MgSO₄)、濃縮し、122 mg(85%)の泡状の標題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.01 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.38−1.42 (m, 1H), 1.81−2.28 (m, 2H), 2.22−2.64 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.12 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 4.34−4.41 (m, 1H), 4.51 (d, J=lO Hz, 1H), 4.69 (d, J=11 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.08 (d, J=12 Hz, 1H), 5.21 (d, J=17 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.57−5.72 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.05 (dd, J=9. 2,2.6 Hz, 1H), 7.40−7.53 (m, 4H), 8.01−8.03 (m, 2H), 8.09 (d, J=9.2 Hz, 1H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1. 37, 方法B) m／z 686 (M⁺+1).
【０２２９】
工程２２c:化合物１９の製造
THF(5.8 mL)中工程２２bの生成物(0.120 g, 0.0.175 mmol)、ＣＤＩ(0.0368g, 0.227 mmol)の溶液を、40 min還流させ、放置してrtまで冷却した。シクロプロピルスルホンアミド(0.0416 g, 0.349 mmol)を一度に添加後、ＤＢＵ (0.0345 mg, 0.227 mmol)の溶液を添加した。反応物を18 h攪拌し、ＥtＯＡc(lOOmL)で希釈し、pＨ 4.0緩衝液(3x30mL)、水(20 mL)、食塩水(20mL)で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、Biotage 40 Mカラム(CH₂Cl₂中0%から4% MeOHで溶出)で精製し、泡状の化合物１９を得た(0.0872g, 63%)。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.04 (s, 9H), 1.17 (s, 9H), 1.15−1.31 (m, 4H), 1.40 (dd, J=9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 2.16−2.22 (m, 1H), 2.30−2.37 (m, 1H), 2,65 (dd, J=14, 7, 1H), 2.90−2.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.11 (dd, J=11.7, 3.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.50 (dd, J=10.4, 7 Hz, 1H), 4.57 (d, J=12 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=10,2 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=17,2 Hz, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.70−5.77 (m, 1H), 7.07 (dd, J=9.2, 2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (d, J=2 Hz, 1H), 7.48−7.55 (m, 3H), 8.04−8.06 (m, 2H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.51, 方法D) ＭＳ m／e 789 (M⁺+1).
【０２３０】
実施例２３
化合物２０:１−{２−[３−シクロプロピルメチル−３−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ウレイド]−３,３−ジメチルブチリル}−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル)アミドの(1R,2S)Ｐ1ジアステレオマー(下記)を工程２３a−bに記載のようにして製造した。
【化７８】

【０２３１】
工程２３a:シクロプロピルメチル−中３,３,３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩の製造
【化７９】

ＣＨ₂Ｃl₂(100 mL)中３,３,３−トリフルオロ酢酸(9.7 mL, 110 mmoles)およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド(13.92 g, 1.1当量)の溶液を、０℃にてＥＤＡＣ(21.08 g, 1当量)で処理した。混合物を放置して室温まで温めた。一夜攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥtＯＡcおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させ、粗活性エステルを得、これをさらに精製することなく用いた(22.78 g, 92%)。¹ＨＮＭＲ(CDCl₃) δ 2.86 (s, 4H), 3.51 (m, 2H).
【０２３２】
０℃のＣＨ₂Ｃl₂(80 mL)中３,３,３−トリフルオロ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド活性エステル(12.98 g, 57.65 mmoles)の攪拌溶液をシクロプロピルメチルアミン(5.0 mL, 1 当量)で処理した。混合物を室温にて14時間攪拌し、蒸発させた。残渣をＥtＯＡcおよび水に分配し、有機相を水、食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させ、粗アミドを得た。これを高真空下で数時間、その後、０℃窒素気流下で乾燥させた。注意深くテトラヒドロフラン中水素化ホウ素の1M 溶液(173 mL, 3 当量, 173 mmol)で処理した。混合物を14時間加熱還流させ、その後再度０℃に冷却した。過剰に泡立たないように非常に注意深くMeOH (50 mL)を添加し、混合物を5時間加熱還流させた。再度０℃に冷却後、ＣＨ₂Ｃl₂(25 mL)中t−ブチルピロカーボネート(17.62 g, 1.4 当量)の溶液を添加した。得られた混合物を室温にて一夜攪拌し、ついで蒸発させた。残渣をＥtＯＡcおよび水に分配し、有機層を水、食塩水で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、蒸発させ、粗のＢoc−保護アミンを得た。これをＣＨ₂Ｃl₂(25 mL)に溶解させ、ジオキサン(36 mL, 2.5 当量, 144 mmol)中4M ＨＣlで処理し、混合物を室温にて一夜攪拌後、蒸発させた。得られた白色固体をエーテルでトリチュレートし、生成物をろ取し、エーテルで洗浄し、真空にて乾燥させた(10.10 g, 86%)。¹ＨＮＭＲ δ (D₂0) 0.36 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.89 (m, 2H).
【０２３３】
この方法の工程は、ジアルキルアミン塩酸塩およびトリペプチドＮ−末端イソシアナートからトリペプチドＰ4 Ｎ−末端ジアルキルウレアの製造に用いることができ、ついで本発明の化合物の製造に用いることができる。トリペプチドイソシアナートは、SynLett. Feb. 1995; (2); 142−144に記載の方法と同様にして、ＤＩＰＥＡなどの第三級障害塩基またはEt₃Nおよびホスゲンなどのアミン成分を用いて製造することができる。
【０２３４】
工程２３b:化合物２０の製造
０℃に冷却したＣＨ₂Ｃl₂ 8 mL中このＨＣl塩110 mg(0.0.16 mmol)およびＤＩＰＥＡ400 μL(2.30 mmol)のスラリーに、市販のトリホスゲン62 mg(0.21 mmol)を添加した。混合物を3h攪拌し、シクロプロピルメチル−３,３,３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩73.4 mg(0.36 mmol)を添加し、反応容器を放置して、rtにて一夜温めた。混合物をpＨ 4.0 緩衝液20 mLで希釈し、ＥtＯＡc 4 x 50で抽出した。一緒にした有機層を一度飽和水性NaHCO₃で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、真空にて濃縮し、残渣を、biotage 40+ Mカラム(30%から50% ＥtＯＡc／ヘキサンで溶出)のクロマトグラフィーにかけ、68 mg(48%)の所望のＰ4 ジアルキルウレア[Ｎ,Ｎ−シクロプロピルメチル−３,３,３−トリフルオロプロピル]−(Ｃ＝Ｏ)]ＨＮ−Ｐ3 (L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(1R, 2S ビニルＡcca)−Ｃ０₂Ｅtを得た: ¹ＨＮＭＲ(CDCl₃／メタノール−d₄) δ 0.19−0.22 (m, 2H), 0.49−0.53 (m, 2H), 0.77−0.92 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 1.24 (t, J=7 Hz, 3H), 1.42 (dd, J=9,5 Hz, 1H), 1.72 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 2.17−2.22 (m, 1H), 2.27−2.35 (m, 2H), 2.40−2.45 (m, 1H), 2.68−2.73 (m, 1H), 3.01 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 3.30−3.46 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.05−4.20 (m, 3H), 4.46−4.51 (m, 2H), 4.62−4.66 (m, 1H), 5.09 (d, J=10 Hz, 1H), 5.26 (d, J=17 Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.74−5.81 (m, 1H), 7.09 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.39 (d, J=2 Hz, 1H), 7.51−7.56 (m, 3H), 8.04−8.06 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.79, 方法B) ＭＳ m/z 808 (M⁺+1).
【０２３５】
THF4 mLおよびMeOH2.5 mlの溶液中Ｐ4 ジアルキルウレア[Ｎ,Ｎ−シクロプロピルメチル−３,３,３−トリフルオロプロピル]−(Ｃ＝Ｏ)]ＨＮ−Ｐ3 (L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−Ｃ０₂Ｅt 65 mg(0.081 mmol)の溶液に、H₂0 2 mL中LiOH 12 mg(0.48 mmol)の溶液を添加した。混合物を一夜攪拌し、さらに、6 mg(0.24 mmol)部のLiOHを添加し、混合物を12 h攪拌した。混合物をpＨ 5の酸性にし(2N ＨＣlを用いて)、水層だけが残るまで真空にて濃縮した。溶液を繰り返しＥtＯＡc(5X 15 mL)で抽出した。一緒にしたＥtＯＡc層(75 mL)を乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、濃縮し、58 mg(92%)の所望のカルボン酸、[Ｎ,Ｎ−シクロプロピルメチル−３,３,３−トリフルオロプロピル]−(Ｃ＝Ｏ)]ＨＮＰ3 (L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−ＣＯ₂Ｈを泡状物質として得た: ¹ＨＮＭＲ(CDC1₃−メタノール−d₄) δ 0.25−0.28 (m, 2H), 0.560.62 (m, 2H), 0.85−0.98 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.46−1.49 (m, 1H), 1.77 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 2.18−2.23 (m, 1H), 2.33−2.43 (m, 2H), 2.56−2.61 (m, 1H), 2.69 (dd, J=14,8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 3.43−3.53 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.13 (dd, J=12, 4 Hz, H), 4.50−4.53 (m, 2H), 4.69 (t, J=8 Hz, 1H), 5.11−5.13 (m, 1H), 5.28−5.32 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.82−5.90 (m, 1H), 7.11 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.43 (d, J=2 Hz, 1H), 7.51−7.58 (m, 3H), 7.99−8.05 (m, 2H), 8.08 (d, J=9 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.63, 方法A), ＭＳ m/z 780 (M⁺+1).
【０２３６】
THF(2 mL)中[Ｎ,Ｎ−シクロプロピルメチル−３,３,３−トリフルオロプロピル]−(Ｃ＝Ｏ)]ＨＮ−Ｐ3 (L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(lR,2SビニルＡcca)−Ｃ０₂Ｈ (58 mg, 0.74 mmol)およびＣＤＩ (17 mg, 0.104 mmol)の溶液を、60 min還流させ、放置してrtまで冷却した。シクロプロピルスルホンアミド(13 mg, 0.104 mmol)を一度に添加後、ＤＢＵ (16 CL, 0.104 mmol)の溶液を添加した。反応物を72 h攪拌し、ＥtＯＡc(lOOmL)で希釈した。溶液をpＨ 4.0 緩衝液(2x20mL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、Analtech社製1000p ＰＴＬＣプレート(20X40 cm, CH₂C1₂中2% MeOHで溶出)のクロマトグラフィーにかけ、泡状の化合物２０を18 mg(27%)得た: ¹ＨＮＭＲ(CDC1₃−メタノール−d₄) δ 0.22−0.27 (m, 2H), 0.50−0.56 (m, 2H), 0.86−0.94 (m, 1H), 1.00−1.11 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.18−1.25 (m, 2H), 1.46−1.48 (m, 1H), 1.90 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 2.18−2.24 (m, 1H), 2.30−2.46 (m, 3H), 2.70 (dd, J=14,8 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.07 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 3.43−3.49 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.16 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 4.50−4.54 (m, 2H), 4.57−4.61 (m, 1H), 5.12 (d, J=12 Hz, 1H), 5.30 (d, J=17 Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.75 (d, J=9 Hz, 1H), 5.83−5.90 (m, 1H), 7.13 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (d, J=2 Hz, 1H), 7.52−7.59 (m, 3H), 8.08−8.10 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.65, 方法A), ＭＳ m/z 883 (M⁺+1). ＭＳ m／e 883.2 (M+1)⁺, 881 (M−1)^-.
【０２３７】
実施例２４
化合物２１、Ｎ−Ｂoc−Ｐ3−(L−Val)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−7−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−プロリン)]−P１−(１−アミノシクロプロパン−１−)ＣＯＮＨ−２−シクロプロパンを、下記の工程２４a−d記載のようにして製造した。
【化８０】

【０２３８】
工程２４aにおいて、生成物、Ｐ2 ＨＮ−[(4R)−(２−フェニル−7−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリンメチルエステル二塩酸塩]を、Ｎ−Ｂoc−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン (Ｎ−Ｂoc (4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン、４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル)から製造した。
【化８１】

【０２３９】
具体的には、−７８℃に冷却したMeOH500 mL中Ｎ−Ｂoc(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン、４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル10 g(21.5 mmol)の溶液に、ＨＣlガスを10 min吹き込んだ。混合物をrtに温め、一夜攪拌し、真空にて濃縮した。残渣を繰り返しトルエンおよびジオキサンと共蒸留させ、9.71g(100%)のオフホワイトの標題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ(DMSO−d₆) δ 2.56−2.66 (m, 1H), 2.73−2.80 (m, 1H), 3.67−3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.76−4.82 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.42 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.65−7. 72 (m, 4H), 8.23−8. 27 (m, 2H), 8.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 9.68 (bs, 1H), 11.4 (bs, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 0.94, 方法D), ＭＳ m／e 379 (M⁺+1).
【０２４０】
工程２４bにおいて、生成物、１−(２−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−３−メチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸(下記)はまた、別名、Ｐ3 Ｎ−ＢOC (L−Val)−Ｐ2[(4R)−(２−フェ
ニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)プロリン)]−Ｃ０₂Ｈを製造した。
【化８２】

【０２４１】
具体的には、DMF(20mL)中[ＨＮ−(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)メチルエステル・ビス塩酸塩]1.95g(4.32 mmol)、Ｎ−Ｂoc−１−バリン1.22g(5.62 mmol)、NMM1.89 mL(17.28 mmol)の懸濁液に、０℃にてＨＡＴＵ1.81 g(4.76 mmol)を添加した。反応混合物を放置してゆっくりとrtまで一夜温め、２日攪拌し、ＥtＯＡc(100 mL)で希釈し、pＨ 4.0緩衝液(2x50 mL)、飽和水性NaHC0₃ (50 mL)、食塩水(50mL)で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、Biotage 40 Mカラム(ヘキサン中15%から100% ＥtＯＡcで溶出)で精製し、2.39 g(96%)の泡状の１−(２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−３−メチル−ブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(別名、Ｐ3 Ｎ−ＢOC(L−Val)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)プロリン)]−ＣＯ₂Ｍe)を得た。¹ＨＮＭＲ(CDC1₃) δ 0.98 (d, J=7 Hz, 3H), 1.05 (d, J=7 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H), 2.00−2.11 (m, 1H), 2.31−2.40 (m, 1H), 2.79 (dd,J=14,8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.04−4.14 (m, 1H), 4.21−4.26 (m, 1H), 4.49 (d, J=12 Hz, 1H), 4.75 (t, J=8 Hz, 1H), 5.13 (d, J=8 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.09 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.41−7.55 (m, 4H), 7.99−8.04 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.40, 方法A), ＭＳ m／e 578 (M⁺+1).
【０２４２】
THF(223 mL)、CH₃0H(30 mL)およびH₂0 (119 mL)中１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(2.865 g, 4.96 mmol)の溶液を、LiOH (952 mg, 39.7 mmol)に添加した。反応混合物を１日攪拌し、中性のpＨに酸性化し、水層のみが残るまで真空にて濃縮し、得られた水性残渣をpＨ 4.0に1.0 N 水性HClを添加して酸性化し、固体NaClで飽和させた。この水性混合物を繰り返しＥtＯＡc(5X200 mL)で抽出は、一緒にした有機溶媒を乾燥させ(Mg₂SO₄)させ、ろ過し、真空にて濃縮し、泡状の標題化合物2.77 g(99%)を得た。¹ＨＮＭＲ(CDC1₃) δ 0.97 (d, J=7 Hz, 3H), 1.03 (d, J=7 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.94−2.06 (m, 1H), 2.37−2.47 (m, 1H), 2.83 (dd,J=14,8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.02−4.09 (m, 2H), 4.63−4.69 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 6.74 (d, J=8 hz, 1H), 7.15 (dd, J=9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.40 (d, J=2 Hz, 1H), 7.51−7.61 ( (m, 3H), 8.03−8.06 (2H), 8.15 (d, J=9 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.36, 方法A), ＭＳ m/z 564 (M⁺+1).
【０２４３】
工程２４cにおいて、生成物、１−{[１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル−オキシ)ピロリジン−２−カルボニル] アミノ}シクロプロパンカルボン酸(下記)、別名、ＢOC Ｐ3−(L−Val)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−P１−(１−アミノシクロプロパンカルボン酸)を製造した。
【化８３】

【０２４４】
具体的には、−７８℃に冷却したMeOH60 mL中市販の１−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−カルボン酸3.0 g(14.9 mmol)の溶液に、ＨＣlガスを10 min吹き込んだ。混合物をrtに温め、一夜攪拌し、真空にて濃縮し、白色固体の１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル・塩酸塩2.26 g(100%)を得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.36−1.39 (m, 2H), 1.55−1.58 (m, 2H), 3.80 (s, 3H).
【０２４５】
ついで、50% CH₂C1₂／THF(15mL)中工程２４bの生成物400 mg(0.71 mmol)、１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル・二塩酸塩155 mg(0.92 mmol)、およびNMM0.40 mL(3.55 mmol)の懸濁液に、０℃にてPyBrop0.43 g(0.92 mmol)を添加した。反応混合物をゆっくりrtまで温め、一夜放置した。ＥtＯＡc(500 mL)で希釈し、pＨ 4.0緩衝液(2x50 mL)、飽和水性NaHCO₃ (50 mL)、食塩水(50mL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、Biotage 40 Mカラム(0%から1% MeOH／ＥtＯＡcで溶出)で精製し、１−{[１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イル−オキシ)ピロリジン−２−カルボニル] アミノ}−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(別名、ＢOC Ｐ3−(L−Val)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ１−(１−アミノシクロ−プロパンカルボン酸メチルエステル)308 mg(66%)を泡状物質として得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 0.95 (d, J=7 Hz, 3H), 0.98 (d, J=7 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.39−1.56 (m, 4H), 1.89−2.05 (m, 1H), 2.41−2.48 (m, 1H), 2.70 (dd, J=14,8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.02−4.05 (m, 2H), 4.52−4.63 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 7.04 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.34 (d, J=2 Hz, 1H), 7.45−7.55 (m, 3H), 8.03−8.06 (m, 3H); ¹³ＣＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 17.36, 18.03, 18.98, 19.64, 28.54, 31.66, 34.36, 35.89, 52.92, 54.38, 55.97, 59.68, 60.42, 77.96, 80.41, 99.96, 107.55, 116.43, 119.16, 124.27, 128.96, 129.72, 130.47, 141.31, 152.22, 157.86, 161.22, 161.85, 163.03, 173.91, 174.28, 174.83; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1. 39, 方法A) ＭＳ m／e 661 (M⁺+1).
【０２４６】
次に、THF(21 mL), CH₃0H (3 mL)およびH₂0 (11 mL)中１−{[１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル−オキシ)ピロリジン−２−カルボニル] アミノ}シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(308 mg, 0.47 mmol)の溶液に、LiOH (56 mg, 2.33 mmol)を添加した。反応混合物を１日攪拌し、中性のpＨに酸性化し、水層のみが残るまで真空にて濃縮し、得られた水性残渣をpＨ 4.0に1.0 N 水性HClを添加して酸性化し、固体NaClで飽和させた。この水性混合物を繰り返しＥtＯＡc(3X50 mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒を乾燥させ(MgSO₄)させ、ろ過し、真空にて濃縮し、泡状の標題化合物292 mg(95%)を得た。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 0.96 (d, J=7 Hz, 3H), 0.99 (d, J=7 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.09−1.47 (m, 4H), 1.51−1.60 (m, 1H), 1.90−2.00 (m, 1H), 2.50−2.59 (m, 1H), 2.80 (dd, J=14,8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.02−4. 12 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 7.24 (dd, J=9, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.60−7.66 (m, 3H), 8.02−8.08 (m, 2H), 8.23 (d, J=9 Hz, 1H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.50, 方法D) ＭＳ m/z 647 (M⁺+1).
【０２４７】
工程２４dにおいて、化合物２１をＣＤＩ (81.2 mg, 0.50 mmol)を、THF(3 mL)中工程２４cの生成物(0.270 g, 0.42 mmol)の溶液に添加して製造し、ついで、60 min還流させた。溶液を放置してrtまで冷却した。シクロプロピルスルホンアミド (0.0607g, 0.50 mmol)をついで一度に添加し、正確に測定したＤＢＵ (0.075 mL, 0.50 mmol)の溶液を添加した。反応物を18 h攪拌し、ＥtＯＡc(200mL)で希釈し、pＨ 4.0緩衝液(3x30mL)、水(2x30 mL)、食塩水(30mL)で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、20X40 cM 1000p Analtech ＰＴＬＣプレート(CH₂C1₂中2% MeOHで溶出)を用いて精製し、泡状の化合物２１を得た(o.113g, 40%): ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.49 (750) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 30OMHz) δ 0.88−1.18 (m, 10H), 1.23 (s, 9H), 1.37−1.79 (m, 4H), 2.00−2.09 (m, 1H), 2.43−2.53 (m, 1H), 2.63−2.76 (m, 1H), 2.76−2.89 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.02−4.11 (m, 2H), 4.54−4.62 (m, 2H), 5.57 (m, 1H), 7.09 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (d, J=2 Hz, 1H), 7.49−7.57 (m, 3H), 8.03−8.11 (m, 3H).
【０２４８】
実施例２５
化合物２２、１−[２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニルシクロブチルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(下記)、別名、ＢOC Ｐ3−(１−tBuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ1−(１−アミノシクロブタン−１−)ＣＯＮＨＳ０₂−シクロプロパン、工程２５a−dに記載のようにして製造した。
【化８４】

【０２４９】
工程２５aにおいて、生成物、１−(２−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸(下記)、別名、Ｐ3 Ｎ−ＢOC (L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−ＣＯ₂Ｈ、を２つの連続工程を用いて製造した。
【化８５】

【０２５０】
具体的には、DMF(20mL)中[ＨＮ−(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)メチルエステル・ビス塩酸塩]3.90g(8.60 mmol)、Ｎ−Ｂoc−１−tert−ロイシン(１−tBuGly) 2.65g(11.47 mmmol)、NMM3.48 g(34.40 mmol)の懸濁液に、ＨＡＴＵ3.62 g(9.52 mmol)を０℃にて添加した。反応混合物をゆっくりrtに温め、一夜放置し、4日間攪拌し、ＥtＯＡc(200 mL)で希釈し、pＨ 4.0緩衝液(3x40 mL)、飽和水性NaHCO₃ (40 mL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO₄)、Biotage 40 Mカラム(15%から70% ＥtＯＡc／ヘキサンにて溶出)で精製した。泡状の１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、別名、Ｐ3 Ｎ−ＢOC (１−tBuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−ＣＯ₂Ｍe、4.16 g(81%)を得た。¹ＨＮＭＲ(CDC1₃) δ 1.07 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 2.29−2.39 (m, 1H), 2.78 (dd, J=14,8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.06−4.11 (m, 1H), 4.31 (d, J=10 Hz, 1H), 4.54 (d, J=ll Hz, 1H), 4.72−4.77 (m, 1H), 5.23 (d, J=10 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.07 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.44−7.52 (m, 3H), 7.99−8.03 (m, 3H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.43, 方法A) ＭＳ m／e 592 (M⁺+l).
【０２５１】
ついで、THF(318 mL)、CH₃0H (42 mL)およびH₂0 (170 mL)中１−(２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(4.179 g, 7.06 mmol)の溶液に、LiOH (1.356 g, 56.5 mmol)を添加した。反応混合物を１日攪拌し、中性のpＨに酸性化し、水層のみが残るまで真空にて濃縮し、得られた水性残渣をpＨ 4.0に1.0 N 水性HClを添加して酸性化し、固体NaClで飽和させた。この水性混合物を繰り返し80%ＥtＯＡc／THF(4X300 mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒を乾燥させ(MgSO₄)させ、ろ過し、真空にて濃縮し、泡状の標題化合物3.69 g(91%)を得た。¹ＨＮＭＲ(CDCl₃) δ 1.03 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 2.36−2. 43 (m, 1H), 2.78−2.83 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (d, J=10 Hz, 1H), 4.24 (d, J=9 Hz, 1H), 4.54 (d, J=12 Hz, 1H), 4.63−4.67 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 7.09 (dd, J=9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.51−7.55 (m, 3H), 7.99−8.00 (m, 3H), 8.09 (d, J=9 Hz, 1H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.44, 方法A), ＭＳ m/z 578 (M⁺+1).
【０２５２】
工程２５bにおいて、１−アミノシクロブタンカルボン酸・塩酸塩(下記)を製造した。
【化８６】

具体的には、１−アミノシクロブタンカルボン酸(100 mg, 0.869 mmol)(Tocris)をMeOH10 mLに溶解させ、ＨＣlガスを2h吹き込んだ。反応混合物を18 h攪拌し、ついで真空にて濃縮し、黄色油状物質144 mgを得た。エーテル10 mLでトリチュレートし、白色固体の標題化合物100 mgを得た。¹ＨＮＭＲ(CDC1₃) δ 2.10−2.25 (m, 1H), 2.28−2.42 (m, 1H), 2.64−2.82 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 9.21 (br s, 3H).
【０２５３】
工程２５cにおいて、生成物、１−{[１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル] アミノ}−シクロブタンカルボン酸(下記)、別名、ＢOC Ｐ3−(１−tBuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ1−(１−アミノシクロブタン−１−) ＣＯ₂Ｍeを２個の連続工程を用いて製造した。
【化８７】

【０２５４】
塩化メチレン2 mL中１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸(100 mg, 0.173 mmol)の混合物に、ＤＩＰＥＡ(112 mg, 0.865 mmol)、ついで、HBTU (78.4 mg, 0.207)、HOBT−H20 (32 mg, 0.207 mmol)、最終的に１−アミノシクロブタン−カルボン酸メチルエステル−hydroクロリド(30 mg, 0.182 mmol)を添加した。混合物をrtにて24 h攪拌し、ＥtＯＡc(50 mL)で希釈し、飽和水性NaHC0₃ (25 mL)、食塩水(25 mL)で洗滌し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空にて濃縮し、黄色油状の粗生成物134 mgを得た。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、無色油状の93 mg(78 %)の１−{[１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン4−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル] アミノ} シクロブタン−カルボン酸メチルエステル、別名、ＢOC Ｐ3−(１−tBuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−プロリン)]−Ｐ１−(１−アミノシクロブタン−１−)ＣＯ₂Ｍe、を得た。¹ＨＮＭＲ(CDC1₃) δ 1.06 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.98−2.09 (m, 2H), 2.23−2.32 (m, 2H), 2.42−2.50 (m, 1H), 2.61−2.71 (m, 2H), 2.93−3.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.37 (d, J=12 Hz, 1H), 4.47 (d, J=9 Hz, 1H), 4.87 (t, J=7 Hz, 1H), 5.23−5.26 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.36 (brs, 1H), 7.04−7.08 (m, 2H), 7.45−7.54 (m, 5H), 8.05−8.08 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.67分, 方法D), ＭＳ m/z 689 (M⁺+1). ＨＰＬＣ保持時間: 13.42 min.
【０２５５】
THF(3 mL)、メタノール (1.5 mL)および水(0.4 mL)中１−{[１−(２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−シクロブタン−カルボン酸メチルエステル (2) (93 mg, 0.135 mmol)の混合物に、30 mgのLiOH (65 mg, 2.7 mmol)を添加した。混合物をrtにて3日間攪拌し、真空にて濃縮し、ついで、エーテル (50 mL)および水(25 mL)に分配した。水層をpＨ 4に1N HClを用いて酸性化し、エーテル (3 x 50 mL)で抽出した。一緒にしたエーテル層を乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、ろ過し、真空にて濃縮し、白色泡状の標題化合物81 mg(89%)を得た。¹ＨＮＭＲ(CDC1₃) δ 1.04 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.98−2.09 (m, 2H), 2.20−2.30 (m, 2H), 2.50−2.58 (m, 1H), 2.66−2.80 (m, 2H), 2.84−2.93 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.31 (d, J=9 Hz, 1H), 4.54 (d, J=10 Hz, 1H), 4.83 (t, J=7 Hz, 1H), 5.28 (d, J=12 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.08 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.47−7.55 (m, 4H), 7.64 (br s, 1H), 8.06−8.08 (m, 3H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.66, 方法D), ＭＳ m/z 675 (M⁺+1). ＨＰＬＣ保持時間: 11.06 min.
【０２５６】
工程２５dにおいて、化合物２２を工程２５cの生成物64 mg(0.095 mmol)およびＣＤＩ(19.9 mg, 0.123 mmol)の混合物から1 h加熱還流して製造した。反応混合物をrtに冷却後、シクロプロピルスルホンアミド(14.9 mg, 0.123 mmol)、ついで、ＤＢＵ(18.7 mg, 0.123 mmol)を添加した。rtにて24 h攪拌後、反応物をＥtＯＡc(50 mL)およびpＨ 4緩衝液(25 mL)に分配した。有機相を飽和NaHC0₃水溶液(25 mL)で洗滌し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、ろ過し、真空にて濃縮した。粗生成物をAnaltech社製の1000p 20 x 40 cm ＰＴＬＣプレート(塩化メチレン中2.5% メタノールで２回溶出)で精製し、30 mg(41%)の化合物２２を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.67, 方法D) ＭＳ m/z 778 (M⁺+1). ＨＰＬＣ保持時間: 12.03 min.
【０２５７】
実施例２６
下記の本発明の化合物もまた前掲実施例１−２５に記載の方法で製造した。
化合物２３
【化８８】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.86 (806) (方法D). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 0.89 (t, J=7. 3 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H), 1.26−1.44 (m, 12H), 1.67−1.73 (m, 2H), 1.78−1.80 (m, 1H), 2.01−2.09 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.68−2.72 (m, 1H), 3.06−3.17 (m, 2H), 3.92, 3.94 (2s, 3H), 4.15−4.18 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.49−4.55 (m, 2H), 5.00 (d, J=10 Hz, 1H), 5.18 (d, J=17 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.82−5.90 (m, 1H), 7.06 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.36−7.38 (m, 1H), 7.46−7.554 (m, 3H), 8.04−8.09 (m, 3H).
【０２５８】
化合物２４
【化８９】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.79 (790) (方法D). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 0.74 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.79−1.29 (m, 10H), 1.34−1.42 (m, 1H), 2.00−2.15 (m, 2H), 2.28−2.35 (m, 1H), 2.39−2.44 (m, 1H), 2.65 (dd, J=14,6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.13 (d, J=12 Hz, 1H), 4.22 (d, J=ll Hz, 1H), 4.28 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 4.57−4.61 (m, 1H), 5.00 (d, J=ll Hz, 1H), 5.13 (d, J=17 Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.92−5.99 (m, 1H), 6.73 (d, J=9 Hz, NH), 7.20 (s, 1H), 7.42 (d, J=2 Hz, 1H), 7.48−7.56 (m, 4H), 7.82 (d, J=9 Hz, 1H), 8.03−8.04 (m, 3H).
【０２５９】
化合物２５
【化９０】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.84 (778) (方法D). ¹ＨＮＭＲ：(メタノール−d₄ 500MHz) δ 1.03 (s, 9H), 1.24−1.38 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.83 (m, 1H), 2.09−2.18 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.66−2.77 (m, 1H), 3.03−3.30 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.02−4.14 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.51−4.57 (m, 2H), 5.05 (d, J=10 Hz, 1H), 5.23 (d, J=17 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.75−5.89 (m, 1H), 7.06 (d, J=9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.47−7.54 (m, 3H), 8.03−8.10 (m, 3H).
【０２６０】
化合物２６
【化９１】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.85 (792) (方法D). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.04 (s, 9H), 1.26−1.30 (m, 12H), 1.34 (m, 1H), 1.56−1.66 (m, 1H), 1.69−1. 83 (m, 2H), 2.00−2.11 (m, 1H), 2.46−2.55 (m, 1H), 2.64−2.73 (m, 1H), 3.13−3.19 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.12−4.18 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.50−4.58 (m, 2H), 5.01 (d, J=10 Hz, 1H), 5.19 (d, J=17 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.80−5.92 (m, 1H), 7.06 (d, J=9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.47−7.55 (m, 3H), 8.04−8.12 (m, 3H).
【０２６１】
化合物２７
【化９２】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.80 (792) (方法D).
【０２６２】
化合物２８
【化９３】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.57 (690) (方法D). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.04−1.33 (m, 4H), 1.17 (s, 9H), 1.42 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.13 (d, J=10 Hz, 1H), 5.32 (d, J=17 Hz, 1H), 5.65−5.76 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.74 (m, 3H), 8.15 (m, 2H), 8.48 (m, 1H).
【０２６３】
化合物２９
【化９４】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.57 (802) (方法D). ¹ＨＮＭＲ: (CDC1₃, 500MHz) δ 0.94−1.78 (m, 13H), 1.07 (s, 9H), 1.87−2.03 (m, 2H), 2.16−2.19 (m, 1H), 2.32−2.45 (m, 2H), 2.64−2.68 (m, 1H), 3.91−3.96 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.06 (d, J=12 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 4.56−4.60 (m, 1H), 4.98−5.01 (m, 1H), 5.13−5.16 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 6.01−6.08 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.92 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.42−7.51 (m, 4H), 7.86 (d, J=9 Hz, 1H), 7.99−8.03 (m, 2H).
【０２６４】
化合物３０
【化９５】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.90 (804) (方法D). ¹ＨＮＭＲ: (CDC1₃, 500MHz) δ 1.20−1.34 (m, 10H), 1.30 (s, 9H), 1.39−1.42 (m, 1H), 1.44−1.55 (m, 2H), 1.55−1.64 (m, 2H), 1.64−1.75 (m, 2H), 1.92 (dd, J=8, 6 Hz, 1H), 2.25−2.30 (m, 1H), 2.39−2.44 (m, 1H), 2.58−2.62 (m, 1H), 3.76−3.82 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.03 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 4.19 (t, J=9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 9,7 Hz, 1H), 4.64 (d, J=12 Hz, 1H), 5. 09 (d, J=ll Hz, 1H), 5.20 (d, J=17 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.54 (d, J=8 Hz, 1H), 5.73−5.80 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.01 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.41−7.50 (m, 4H), 7.98−8.00 (m, 3H).
【０２６５】
化合物３１
【化９６】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH+): 1.80 (776) (方法D).
【０２６６】
化合物３２
【化９７】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.85 (778) (方法D). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 0.87 (d, J= 7 Hz, 1H), 1.06−1.08 (m, 9H), 1.29−1.37 (m, 10H), 1.96−2.06 (m, 1H), 2.04−2.12 (m, 1H), 2.27−2.40 (m, 1H), 2.64−2.68 (m, 1H), 2.94−2.99 (m, 1H), 3.76 (d, J=11. 0 Hz, 1H), 3.94, 3.96 (2s, 3H), 4.07 (d, J=11. 6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=11. 6,4.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=10. 7,6.4 Hz, 1H), 4.99 (dd, J=10. 4,1.6 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.01−6. 09 (m, 1H), 6.94 (dd, J=9, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2. 4 Hz, 1H), 7.46−7.54 (m, 4H), 7.89 (d, J=9. 1 Hz, 1H), 7.98−8.03 (m, 2H).
【０２６７】
化合物３３
【化９８】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.87 (790) (方法D). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 0.84 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.14−1.19 (m, 2H), 0.89−0.94 (m, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.51 (m, 1H), 1.61−1.75 (m, 2H), 2.01−2.07 (m, 2H), 2.32−2.36 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.68 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1H), 3.90, 4.01 (2s, 3H), 4.11 (d, J=11. 9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=11. 9,3.4 Hz, 1H), 4.54−4.60 (m, 2H), 4.99 (d, J=11. 0 Hz, 1H), 5.13 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.53, 5.57 (m, 1H), 5.87−5.97 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.47−7.55 (m, 4H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.02−8.07 (m, 3H).
【０２６８】
化合物３４
【化９９】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.93 (792) (方法D).
【０２６９】
化合物３５
【化１００】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1. 65 (877) (方法B). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.06 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.29−1.33 (m, 1H), 1.70−1.73 (m, 1H), 2.06−2.12 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.60−2.71 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.08−4.12 (m, 1H), 4.25−4.28 (m, 1H), 4.52−4.57 (m, 2H), 4.91 (d, J=11 Hz, 1H), 5.14 (d, J=17 Hz, 1H), 5.53 (m, 2H), 6.97−7.08 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.47−7. 55 (m, 3H), 7.81−7.88 (m, 4H), 8.04−8.09 (m, 3H).
【０２７０】
化合物３６
【化１０１】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.73 (841) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.06 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 1.32−1.35 (m, 1H), 1.69 (dd, J=8, 5.5 Hz, 1H), 2.11−2.18 (m, 1H), 2.31−2.37 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.62 (dd, J=14,7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.08−4.13 (m, 1H), 4.25−4.29 (m, 1H), 4.52−4.57 (m, 2H), 4.92 (d, J=12 Hz, 1H), 5.16 (d, J=17 Hz, 1H), 5.37−5.46 (m, 1H), 5.58 (m, 1H),), 7.10 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.27 (2s, 1H), 7.38−7.42 (m, 2H), 7.44−7.47 (m, 1H), 7.49−7.58 (m, 3H), 7.77 (m, 2H), 8.04, 8.06 (2s, 2H), 8.10 (d, J=9 Hz, 1H).
【０２７１】
化合物３７
【化１０２】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.59 (841) (方法B). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.04 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.21−1.43 (m, 1H), 1.72 (dd, J=7,5 Hz, 1H), 2.06−2.21 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 2.56−2.72 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.05−4.11 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.48−4.55 (m, 2H), 4.90 (d, J=ll Hz, 1H), 5.13 (d, J=17 Hz, 1H), 5.40−5.87 (m, 2H), 7.06 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.18−7.25 (m, 3H), 7.37 (d, J=2 Hz, 1H), 7.46−7.53 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.2, 2H), 8.03−8.10 (m, 3H).
【０２７２】
化合物３８
【化１０３】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.66 (826) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.06 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 1. 31−1.34 (m, 1H), 1.71 (dd, J=8, 5.5 Hz, 1H), 2.11−2.16 (m, 1H), 2.30−2.39 (m, 1H), 2.64−2.72 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.11 (dd, J=12, 2.6 Hz, 1H), 4.25−4.29 (m, 1H), 4.52−4.57 (m, 2H), 4.91 (d, J=10 Hz, 1H), 5.15 (d, J=17 Hz, 1H), 5.37−5.46 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 7.10 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (d, J=2 Hz, 1H), 7.49−7. 58 (m, 5H), 7.61−7. 65 (m, 1H), 7.96−7.97 (m, 2H), 8.04,8.05 (2s, 2H), 8.10 (d, J=9 Hz, 1H).
【０２７３】
化合物３９
【化１０４】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.73 (895) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.03 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.32 (m, 1H), 1.69−1.73 (m, 1H), 2.00−2.06 (m, 1H), 2.43−2.50 (m, 1H), 2.56−2.60 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.04−4.17 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.45 (d, J=12 Hz, 1H), 4.52 (t, J=8. 5 Hz, 1H), 4.84 (d, J=10 Hz, 1H), 5.09 (d, J=17 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 7.04−7.25 (m, 4H), 7.33−7.40 (m, 2H), 7.47−7.57 (m, 3H), 8.02−8.11 (m, 3H).
【０２７４】
化合物４０
【化１０５】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.66 (851) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) 8 1.02 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.74 (dd, J=7, 5 Hz, 1H), 2.05−2.11 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.61−2.73 (m, 1H), 3.91, 3.94 (2s, 3H), 4.06−4.11 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.48 (d, J=12 Hz, 1H), 4.56 (t, J=9 Hz, 1H), 4.90−4.95 (m, 1H), 5.14 (d, J=17 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.69−5.76 (m, 1H), 7.02−7.08 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.35−7.39 (m, 1H), 7.47−7.59 (m, 3H), 7.76−7.79 (m, H), 8.01−0.22 (m, 5H).
【０２７５】
化合物４１
【化１０６】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.65 (851) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.02 (s, 9H), 1. 26 (s, 9H), 1.21−1.30 (m, 1H), 1.73 (dd, J=7, 5 Hz, 1H), 2.03−2.09 (m, 1H), 2.41−2.50 (m, 1H), 2.62−2.69 (m, 1H), 3.92, 3.94 (2s, 3H), 4.07−4.11 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.48 (d, J=12 Hz, 2H), 4.52−4.59 (m, 1H), 5.13 (d, J=17 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.72−5.80 (m, 1H), 7.04 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.35−7.39 (m, 1H), 7.46−7.54 (m, 3H), 7.73 (m, 2H), 7.89−8.10 (m, 5H).
【０２７６】
化合物４２
【化１０７】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.70 (860) (方法B). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.04 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.31−1.35 (m, 1H), 1.71 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 2.11−2.17 (m, 1H), 2.37−2. 44 (m, 1H), 2.67 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.12 (dd, J=11. 9,3.1 Hz, 1H), 4.24−4.27 (m, 1H), 4.53−4.60 (m, 2H), 4.81−4.84 (m, 1H), 5.12 (d, J=16. 2 Hz, 1H), 5.19−5.28 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 7.10 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.30 (d, J=2 Hz, lH), 7.42−7.47 (m, 1H), 7.50−7.59 (m, 5H), 8.04−8.13 (m, 4H).
【０２７７】
化合物４３
【化１０８】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.63 (860) (方法B).
【０２７８】
化合物４４
【化１０９】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.78 (860) (方法B). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.06 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.30−1.34 (m, 1H), 1.72 (dd, J=8,'5. 5 Hz, 1H), 2.11−2.16 (m, 1H), 2.32−2.43 (m, 1H), 2.68 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.07−4.12 (m, 1H), 4.24−4.27 (m, 1H), 4.53−4.57 (m, 2H), 4.92 (d, J=10 Hz, 1H), 5.15 (d, J=17 Hz, 1H), 5.37−5.45 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 7.11 (d, J=9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.52−7.57 (m, 5H), 7.91−7.94 (m, 2H), 8.04, 8.05 (2s, 2H), 8.10−8.13 (m, 1H).
【０２７９】
化合物４５
【化１１０】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.82 (879) (方法B). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.06 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.33 (dd, J=9, 5 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 2.11−2.17 (m, 1H), 2.36−2.43 (m, 1H), 2.71 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.13 (dd, J=12, 3 Hz 1H), 4.25 (s, 1H), 4.53−4.58 (m, 2H), 4.94 (d, J=10 Hz, 1H), 5.17 (d, J=17 Hz, 1H), 5.46−5.53 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 7.13 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37−7.42 (m, 2H), 7.53−7.58 (m, 3H), 7.92−7.95 (m, 1H), 8.04−8.06 (m, 3H), 8.13 (d, J=9. 5 Hz, 1H).
【０２８０】
化合物４６
【化１１１】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.76 (858) (方法B). ¹ＨＮＭＲ:(メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.03 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.33 (dd, J=9.5, 5 Hz, 1H), 1.72 (dd, J=8,6 Hz, 1H), 2.12−2.18 (m, 1H), 2.36−2.43 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.70 (dd, J=14, 7 Hz, lH), 3.95 (s, 3H), 4.12 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 4.22−4.26 (m, 1H), 4.54−4.59 (m, 2H), 5.15 (d, J=17 Hz, 1H), 5.28−5.35 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 7.11 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.20−7.27 (m, 3H), 7.40 (d, LJ=2 Hz, 1H), 7.51−7. 57 (m, 3H), 7.72 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 8.04, 8.05 (2s, 2H), 8.12 (d, J=9 Hz, 1H).
【０２８１】
化合物４７
【化１１２】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.79 (894) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1. 05 (s, 9H), 1.26, 1.28 (2s, 9H), 1.31−1.34 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.08−2.16 (m, 1H), 2.37−2.42 (m, 1H), 2.68 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.13 (dd, J=12 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.53−4.57 (m, 2H), 5.13 (d, J==17 Hz, 1H), 5.42−5.49 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 7.12 (d, J=9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.54−7.57 (m, 3H), 7.70−7.74 (m, 1H), 7.93 (d, J=7 Hz, 1H), 8.04, 8.05 (2s, 2H), 8.12−8.22 (m, 3H).
【０２８２】
化合物４８
【化１１３】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.74 (894) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.01 (s, 9H), 1.26, 1.28 (2s, 9H), 1.30−1.33 (m, 1H), 1.72 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 2.21−2.26 (m, 1H), 2.38−2.44 (m, 1H), 2.69 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.12−4.15 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.54−4.59 (m, 2H), 4.82 (dd, J=10, 2 Hz, 1H), 5.10 (d, J=17 Hz, 1H), 5.23−5.30 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 7.12 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (d, J=2 Hz, lH), 7.51−7.58 (m, 3H), 7.74−7.81 (m, 2H), 7.87−7.91 (m, 1H), 8.04,8.05 (2s, 2H), 8.12 (d, J=9 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7 Hz, 1H).
【０２８３】
化合物４９
【化１１４】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.67 (844) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) 8 1.04 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 1.68−1.70 (m, 1H), 1.92−2.00 (m, 1H), 2.57−2.65 (m, 1H), 2.74 (dd, J=14,8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.18−4.27 (m, 2H), 4.49−4.59 (m, 2H), 4.89−4.93 (m, 1H), 5.11 (dd, J=17, 2 Hz, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.62−5.72 (m, 1H), 7.04−7.14 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.39−7.41 (m, 1H), 7.48−7.55 (m, 3H), 7.87−7.93 (m, 2H), 8.06−8.13 (m, 3H).
【０２８４】
化合物５０
【化１１５】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.55 (851) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 0.76 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.49 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 2.03−2.05 (m, 1H), 2.31−2.43 (m, 2H), 2.71 (dd, J=13,6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.04−4.13 (m, 1H), 4.48−4.64 (m, 2H), 5.07−5.16 (m, 1H), 5.23−5.34 (m, 1H), 5.55−5.76 (m, 2H), 7.05−7.10 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (d, J=2 Hz, 1H), 7.47−7.58 (m, 4H), 7.78−7.89 (m, 1H), 7.92−7.99 (m, 1H), 8.03, 8.05 (2s, 2H), 8.09−8.17 (m, 1H), 8.39 (d, J=7. 3 Hz, 1H).
【０２８５】
化合物５１
【化１１６】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.66 (871) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.06 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 1.69−1.72 (m, 1H), 2.09−2.15 (m, 1H), 2.42−2.48 (m, 1H), 2.71 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.13−4.16 (m, 1H), 4.22−4.26 (m, 1H), 4.55−4.58 (m, 2H), 4.89 (d, J=10 Hz, 1H), 5.14 (d, J=17 Hz, 1H), 5.47−5. 54 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.63 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 7.13−7.15 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.54−7.61 (m, 3H), 8.04, 8.06 (2s, 2H), 8.15 (d, J=9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8 Hz, 1H), 8.72 (d, J=9 Hz, 1H).
【０２８６】
化合物５２
【化１１７】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.70 (871) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 500MHz) δ 1.05 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.27−1.31 (m, 1H), 1.70 (dd, J=8,5, Hz, 1H), 2.10−2.16 (m, 1H), 2.42−2.50 (m, 1H), 2.71 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.12−4.14 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.54−4.60 (m, 2H), 4.91 (d, J=12 Hz, 1H), 5.15 (d, J=17 Hz, 1H), 5.51−5.59 (m, 2H), 7.13 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, J=2 Hz, 1H), 7.53−7.56 (m, 3H), 7.99−8.04 (m, 2H), 8.09−8.31 (m, 3H), 8.27 (d, J=9 Hz, 1H).
【０２８７】
化合物５３
【化１１８】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.70 (871) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.02 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.42 (m, 1H), 1.66−1.72 (m, 1H), 1.90−1.98 (m, 1H), 2.56−2.66 (m, 1H), 2.70−2.80 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.16−4.26 (m, 2H), 4.47−4.59 (m, 2H), 5.09 (dd, J=17, 1.5 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.60−5.78 (m, 1H), 6.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.37−7.40 (m, 1H), 7.48−7.65 (m, 4H), 8.04−8.10 (m, 3H), 8.18−8.29 (m, 2H), 8.67 (s, 1H).
【０２８８】
化合物５４
【化１１９】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.79 (844) (方法B). ¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.02 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 1.77 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 2.00−2.19 (m, 1H), 2.38−2.69 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.03−4.14 (m, 1H), 4.20−4.33 (m, 1H), 4.45 (d, J=12 Hz, 1H), 4.55 (t, J=9 Hz, 1H), 5.12 (d, J=17 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.67−5.88 (m, 1H), 7.01−7.18 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.40−7.57 (m, 3H), 7.82−7.92 (m, 1H), 8.01−8.10 (m, 3H).
【０２８９】
化合物５５
【化１２０】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.75 (905, MS) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.02 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), 1.42 (m, 1H), 1.75 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 2.00−2.12 (m, 1H), 2.38−2.46 (m, 1H), 2.57−2.69 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.03−4.10 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.47 (d, J=12 Hz, 1H), 4.54 (t, J=9 Hz, 2H), 4.93 (d, J=ll Hz, 1H), 5.14 (d, J=17 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.62−5.84 (m, 1H), 7.04 (dd, J=9, 2.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.29−7.37 (m, 2H), 7.45−7.61 (m, 4H), 7.77−7.88 (m, 1H), 7.98−8.11 (m, 4H).
【０２９０】
化合物５６
【化１２１】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.72 (952, MS) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz), δ 1.02 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.32 (m, 1H), 1.84 (dd, J=7. 5,5 Hz, 1H), 2.06−2.13 (m, 1H), 2.43−2.52 (m, 1H), 2.63 (dd, J=14,7 Hz 1H), 3.92 (s, 3H), 4.03−4.10 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.45 (d, J=11 Hz, 2H), 4.53−4.58 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.08−5.20 (m, 1H), 5.36, 5.42 (m, 1H), 5.71−5.99 (m, 1H), 7.02−7.08 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.31−7.38 (m, 2H), 7.44−7.53 (m, 3H), 7.90−8.13 (m, 5H). ＨＲＭＳ C₄₄H₅₁IN₅0₉S：計算値 952.2452 実測値 952.2476.
【０２９１】
化合物５７
【化１２２】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.64 (884) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.04 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 1.28−1.37 (m, 1H), 1.72 (dd, J=7.9, 5.7 Hz, 1H), 2.11−2.20 (m, 1H), 2.45−2.54 (m, 1H), 2.78 (dd, J=13.4, 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.10−4.19 (m, 1H), 4.25−4.35 (m, 1H), 4.64−4.73 (m, 2H), 5.04 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5.16−5.28 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 7.30 (dd, J=9.2, 1.8. Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.60 (m, 6H), 8.06−8.08 (m, 2H), 8.15 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J=9.2 Hz, 1H).
【０２９２】
化合物５８
【化１２３】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.57 (884) (方法B). ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.03 (s, 9H), 1.24, 1.29 (2s, 10H), 1.43 (s, 1H), 1.55−1.86 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.36−2.45 (m, 1H), 2.59−2.66 (m, 1H), 3.92, 3.94 (2s, 3H), 4.10 (m, 1H), 4.23−4.26 (m, 1H), 4.45−4.58 (m, 2H), 4.91 (d, J=11. 7 Hz, 1H), 5.12 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.64−5.76 (m, 1H), 7.05 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.36 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.47−7.55 (m, 3H), 7.59−7.64 (m, 2H), 7.79−7.84 (m, 2H), 8.02−8.08 (m, 3H).
【０２９３】
化合物５９
【化１２４】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.74 (857) (方法B). ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.05 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 1.70−1.79, (m, 1H), 2.10 (q, J=8.8 Hz, 1H), 2.32−2.41 (m, 1H), 2.62 (dd, J=13,7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.06−4.11 (m, 1H), 4.24−4.33 (m, 1H), 4.48−4.57 (m, 2H), 5.00 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.64−5.66 (m, 1H), 6.91−6.96 (m, 1H), 7.01−7.07 (m, 1H), 7.18−7.41 (m, 3H), 7.47−7.55 (m, 3H), 7.80−7.78 (m, 2H), 8.02−8.08 (m, 3H).
【０２９４】
化合物６０
【化１２５】

¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.04 (s, 9H), 1.24−1.44 (m, 19H), 1.76 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 2.03−2.21 (m, 1H), 2.40−2.50 (m, 1H), 2.58−2.65 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.08−4.14 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.45−4.58 (m, 2H), 4.92 (dd, J=10.4, 2 Hz, 1H), 5.15 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 7.05 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.34−7.68 (m, 6H), 7.77−7.83 (m, 2H), 7.95−8.07 (m, 3H).
【０２９５】
化合物６１
【化１２６】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.58 (790) (方法A) ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.05 (s, 9H), 1.26, 1.27 (2s, 18H), 1.33−1.44 (m, 1H), 1.81−1.85 (m, 1H), 2.18−2.35 (m, 2H), 2.67−2.74 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.01−4.10 (m, 1H), 4.19−4.25 (m, 1H), 4.57−4.62 (m, 2H), 5.10 (d, J=12 Hz, 1H), 5.24 (d, J=17 Hz, 1H), 5.53−5.65 (m, 2H), 6.51 (d, J=9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (d, J=2 Hz, 1H), 7.47−7.57 (m, 3H), 8.03−8.06 (m, 2H), 8.10 (d, J=9 Hz, 1H) ; ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ C₄₂H₅₆N₅SO₈: 計算値 790.3850 実測値: 790.3834.
【０２９６】
化合物６２
【化１２７】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.61 (790) (方法A). ¹ＨＮＭＲ:メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.03 (s, 9H), 1.21−1.37 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.79−1.86 (m, 1H), 2.00−2.39 (m, 1H), 2.68−2.72 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.04−4.13 (m, 1H), 4.24−4.33 (m, 1H), 4.54−4.69 (m, 2H), 5.09 (d, J=10 Hz, 1H), 5.28 (d, J=17 Hz, 1H), 5.48−5.67 (m, 2H), 7.05−7.09 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.49−7.62 (m, 3H), 8.04−8.11 (m, 3H); ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ C₄₂H₅₆N₅SO₈ 計算値: 790.3850 実測値: 790.3827.
【０２９７】
化合物６３
【化１２８】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.78 (841) (方法D)
【０２９８】
化合物６４
【化１２９】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 2.04 (953, MS) (方法B). ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.06, 1.08 (2s, 9H), 1.20−1.29 (m, 28H), 1.43 (m, 1H), 1.73 (dd, J=7.9, 5.7 Hz 1H), 2.03−2.14 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.68 (dd, J=13.9, 6.2 Hz, 1H), 2.85−2. 94 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.14 (dd, J=11.9, 2.7 Hz, 1H), 4.24−4.36 (m, 3H), 4.48−4.61 (m, 2H), 4.78 (d, J=11. 3 Hz, 1H), 5.06 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 7.07−7.11 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (d, J=1. 8, 1H), 7.47−7.57 (m, 3H), 8.04−8.11 (m, 3H). ＨＲＭＳ C₅₃H₇₀N₅0₉S 計算値 952.4894 実測値 952.4898.
【０２９９】
化合物６５
【化１３０】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.77 (902) (方法B). ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.04 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.33−2.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.42−4.58 (m, 2H), 4.91−4.94 (m, 1H), 5.15 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 7.04−7.07 (m, 1H), 7.34−7.68 (m, 12H), 7.94−8.07 (m, 5H). ＨＲＭＳ C₅₀H₅₆N₅O₉S 計算値 902.3799 実測値 902.3790.
【０３００】
化合物６６
【化１３１】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.86 (909) (方法B) ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.03 (s, 9H), 1.25, 1.30 (2s, 9H), 1.43 (m, 1H), 1.72−1. 76 (m, 1H), 2.02−2.11 (m, 1H), 2.42−2.51 (m, 1H), 2.61−2.71 (m, 1H), 3.93, 3.94 (2s, 3H), 4.08−4.13 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.47−4.58 (m, 2H), 5.12 (d, J=17. 2 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.64−5.78 (m, 1H), 7.06 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.28−7.32 (m, 2H), 7.37−7.39 (m, 1H), 7.47−7.55 (m, 3H), 7.89−8.12 (m, 5H). ＨＲＭＳ C₄₅H₅₁F₃N₅O₁₀S 計算値 910.3309 実測値 910.3298.
【０３０１】
化合物６７
【化１３２】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.43 (764) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.03 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.44−1.52 (m, 1H), 1.52−1.65 (m, 11H), 2.27−2.37 (m, 1H), 2.65 (dd, J=13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.92−3.01 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.07−4.13 (m, 1H), 4.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.48−4.53 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.67 (d, J=9.5 Hz, NH), 7.24 (s, 1H), 7.36−7.38 (m, 1H), 7.38 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.47−7.57 (m, 3H), 8.03−8.07 (m, 3H).
【０３０２】
化合物６８
【化１３３】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.49 (764) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 0.86−1.16 (m, 6H), 1.19 (s, 9H), 1. 43−1. 91 (m, 3H), 2.33−2.42 (m, 1H), 2.51−2.68 (m, 2H), 2.92−3.03 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05−4.12 (m, 2H), 4.54 (dd, J=10.6, 6.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.78 (d, J=9.5 Hz, NH), 7.09 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.47−7.57 (m, 3H), 8.03−8.10 (m, 3H).
【０３０３】
化合物６９
高Rf異性体 (MeOH／CH₂Cl₂)
【化１３４】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.49 (788) (方法B). ¹ＨＮＭＲ:メタノール−d₄, 300MHz) δ 0.85−1.75 (m, 13H), 1.47 (s, 9H), 1.75−1.80 (m, 1H), 1.95−2.04 (m, 1H), 2.47−3.03 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.51−4.69 (m, 2H), 4.93−5.02 (m, 1H), 5.31−5.40 (m, 1H), 5.46, 5.55 (2s, 1H), 5.80−5.94 (m, 1H), 7.12 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.46−7.57 (m , 3H), 7.95 (d, J=9. 2 Hz, 1H), 8.04−8.11 (m, 2H) ; ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ C₄₁H₅₀N₅SO₉: 計算値 788.3329, 実測値 788.3322.
【０３０４】
化合物７０
低Rf異性体 (MeOH／CH₂Cl₂)
【化１３５】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.55 (788) (方法B). ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.26−1.93 (m, 10H), 2.12−2.21 (m, 1H), 2.32−2.40 (m, 1H), 2.53−2.65 (m, 1H), 2.80 (brs, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.09−4.18 (m, 1H), 4.37 (d, J=12 Hz, 1H), 4.54−4.59 (m, 2H), 5.19 (d, J=9. 2 Hz, 1H), 5.33 (d, J=16. 5 Hz, 1H), 5.46−5.60 (m, 2H), 7.11−7.15 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.43 (d, J=2 Hz, 1H), 7.48−7.58 (m, 3H), 8.01−8.07 (m, 3H). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ C₄₁H₅₀N₅SO₉: 計算値 788.3329, 実測値 788.3330.
【０３０５】
化合物７１
【化１３６】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.53 (790) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 0.94 (d, J=6. 2 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H), 1.28−1.33 (m, 1H), 1.70−2.74 (m, 10H), 3.68 (m, 1H), 3.93, 3.98 (2s, 3H), 4.04−4.33 (m, 2H), 4.45−4.60 (m, 2H), 5.14 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.78−5.90 (m, 1H), 7.20, 7.25 (2s, 1H), 7.37−7.42 (m, 1H), 7.49−7.56 (m, 4H), 8.03−8.06 (m, 3H).
【０３０６】
化合物７２
【化１３７】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.62 (816). ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 300MHz) δ 1.24 (s, 9H), 1.39−1.58 (m, 2H), 1.50−2.53 (m, 17H), 2.72−2.80 (m, 1H), 3.75−3.89 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.02−4.13 (m, 2H), 4.54−4.67 (m, 2H), 5.03 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.78−5.93 (m, 1H), 7.08 (dd, J=9.2, 2 Hz, 1H), 7.25, 7.27 (2s, 1H), 7.39 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.46−7.57 (m, 3H), 8.04−8.06 (m, 2H), 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H).
【０３０７】
化合物７３
【化１３８】

ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.65 (883) (方法A). ¹ＨＮＭＲ: メタノール−d₄, 500MHz) δ 0.22−0.27 (m, 2H), 0.50−0.56 (m, 2H), 0.86−1.36 (m, 5H), 1.09 (s, 9H), 1.46−1.48 (m, 1H), 1.90 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 2.18−2.24 (m, 1H), 2.30−2.46 (m, 1H), 2.70 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 3.43−3.49 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.16 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 4.50−4.54 (m, 2H), 4.57−4.61 (m, 1H), 5.12 (d, J=12 , Hz, 1H), 5.30 (d, J=17 Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.75 (d, J=9 Hz, NH), 5.83−5.90 (m, 1H), 7.13 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (d, J=2 Hz, 1H), 7.52−7.59 (m, 3H), 8.08−8.10 (m, 3H).
【０３０８】
化合物７４および７５
【化１３９】

化合物7４−(1S,2S)異性体: ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.71 (806).
化合物７５−(1R,2R)異性体: ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.69 (806).
【０３０９】
化合物７６
【化１４０】

(1R,2S／lS,2R １：１混合物): ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.69 (804).
【０３１０】
化合物７７および７８
【化１４１】

化合物７７−(lS,2S)異性体: ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 2.10 (832).
化合物７８−(1R,2R)異性体: ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.73 (832).
【０３１１】
化合物７９
【化１４２】

(1R,2S／1S,2R １：１混合物): ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.72 (830).
【０３１２】
化合物８０
【化１４３】

(1R,2R)異性体: ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.87 (861).
【０３１３】
化合物８１−８３
【化１４４】

化合物８１−(1R,2S／1S,2R １：１混合物): ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.86 (858).
化合物８２−(lS,2R)異性体: ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.87 (858).
化合物８３−(lR,2S)異性体: ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.87 (858).
【０３１４】
化合物８４
【化１４５】

(1R,2S)異性体: ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.66 (818).
【０３１５】
化合物８５
【化１４６】

(1R,2S)異性体: ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.57 (804).
【０３１６】
化合物８６−８８
【化１４７】

化合物８６−(1R,25／lS,2R １：１混合物): ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.51 (764).
化合物８７−(1R,2S)異性体: ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.50 (764).
化合物８８−(15,2R)異性体: ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.52 (764).
【０３１７】
化合物８９
【化１４８】

(1R,2S／1S,2R １：１混合物): ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.44 (750).
【０３１８】
化合物９０
【化１４９】

(1R,2S／1S,2R １：１混合物): ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1. 54 (764).
【０３１９】
化合物９１
【化１５０】

(1R,25／15,2R １：１混合物): ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.52 (790).
【０３２０】
化合物９２
【化１５１】

(1R,2S／1S,2R １：１混合物): ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.45 (776).
【０３２１】
化合物９３
【化１５２】

(1R,2S／1S,2R １：１混合物): ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.55 (790).
【０３２２】
化合物９４
【化１５３】

(1R,2S／1S,2R １：１混合物): ＬＣ／ＭＳ rt−min (MH⁺): 1.65 (818).
【０３２３】
実施例２７
化合物９５、１−{２−[ビス−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−アセチル}−４(R)−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２(S)−カルボン酸(１(R)−シクロプロパンスルホニルアミノ−カルボニル−２(S)−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)を下記工程２７a−eに記載のようにして製造した。
【化１５４】

【０３２４】
工程２７a:２(S)−(１(R)−エトキシカルボニル−２(S)−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４(R)−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(下記)の製造
【化１５５】

工程１２a(7.5 g, 39.1 mmol)の生成物を、ジクロロメタン(150 mL)中ジイソプロピルエチルアミン(32.5 mL, 186 mmol)と一緒にした。得られた混合物に、ＨＯＢＴ水和物(6.85 g, 44.7 mmol)および工程１cの生成物(17.3 g, 37.3 mmol)、ついで、ＨＢＴＵ(16.96 g, 44.7 mmol)を添加した。直後、わずかに発熱し、混合物を室温にて一夜攪拌した。ついで、混合物を真空にて濃縮し、酢酸エチル(600 mL)に再溶解させた。溶液を水(2 x 200 mL)で、ついで、10% 水性炭酸水素ナトリウム(2 x 200 mL)、ついで、水(150 mL)および最後に食塩水(150 mL)で洗滌した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空にてベージュ色のガラス状固体に濃縮した。精製は、Biotage Flash 75Mカートリッジ(66% ヘキサン／酢酸エチル)上フラッシュクロマトグラフィーで、複数のバッチ(各7 g)で行い、最初の溶出異性体として、Ｂoc−ＮＨ−Ｐ2−Ｐ1−ＣＯＯＥtの(1R,2S)ビニルＡcca Ｐ1異性体(9.86 g total, 44.0%収率)、ついで、第２の溶出異性体として、Ｂoc−ＮＨ−Ｐ2−Ｐl−ＣＯＯＥtの(1S,2R)ビニルＡccaＰ1異性体(10.43 g 全工程46.5%収率)を得た。合計1.97 gの画分混合物を回収し、２個のジアステレオマーへの変換全工程収率９９.３％を得た。
【０３２５】
(1R,2S)異性体−¹ＨＮＭＲ: (メタノール−d₄) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.4 (s, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.73 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 0.4H), 1.79 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 0.6H), 2.21 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.44−2.49 (m, 1H), 2.66−2.72 (m, 0.4H), 2.73−2.78 (m, 0.6H), 3.93−3.95 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.10−4.17 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.7 Hz, 0.4H), 5.32 (d, J = 17.4 Hz, 0.6H), 5.49 (bs, 1H), 5.66−5.82 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48−7.55 (m, 3H), 8.02−8.05 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ (ＨＰＬＣ条件“B”, 保持時間: 1.55), ＭＳ m/z 602 (M⁺+1).
【０３２６】
工程２７b:２(S)−(１(R)−カルボキシ−２(S)−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４(R)−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(下記)の製造
【化１５６】

【０３２７】
工程２７aの(1R,2S)異性体 (9.86 g, 16.4 mmol)を、THF(150 mL)およびメタノール(80 mL)の混合物中1 N ＮaＯＨ (50 mL, 50 mmol)で12 h処理した。混合物を水層だけが残るまで真空にて濃縮した。水(100 mL)を添加し、1 N HClをpＨ=3になるまでゆっくり添加した。ついで、混合物を酢酸エチル(3 x 200 mL)で抽出し、有機抽出物を食塩水で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空にて濃縮し白色粉末の標題化合物を得た(9.2 g, 98%収率)。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.41 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.77 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.16−2.21 (m, 1H), 2.44−2.51 (m, 1H), 2.74−2.79 (m, 1H), 3.93−3.96 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.79−5.86 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.54−7.60 (m, 3H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(ＨＰＬＣ条件 “B”, 保持時間: 1.46), ＭＳ m/z 574 (M⁺+l).
【０３２８】
工程２７c:２(S)−(１(R)−シクロプロパンスルホニルアミノ−カルボニル−２(S)−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４(R)−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(下記)の製造
【化１５７】

【０３２９】
工程２７bの生成物(7.54 g, 13.14 mmol)を、無水THF中ＣＤＩ(3.19 g, 19.7 mmol)およびＤＭＡＰ(2.41 g, 19.7 mmol)を一緒にし、得られた混合物を45 min加熱還流させた。わずかに不透明な混合物を放置して室温まで冷却し、これに、シクロプロピルスルホンアミド(1.91 g, 15.8 g)を添加した。ＤＢＵ(5.9 mL, 39.4 mmol)を添加すると、混合物は完全に澄明になった。褐色の溶液を一夜攪拌した。ついで、混合物を真空にて油状物質に濃縮し、酢酸エチル(500 mL)に再溶解させた。溶液をpＨ=4緩衝液(3 x 200 mL)で洗滌し、一緒にした緩衝液の洗液を酢酸エチル(200 mL)で抽出しなおした。一緒にした有機層を食塩水(150 mL)で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。真空にてろ液を濃縮し、ベージュ色の固体を得た。粗生成物を、Biotage Flash 75Mカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィー(25% ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得た(5.85 g, 66%収率)。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.03−1.09 (m, 2H), 1.15−1.28 (m, 2H), 1.40−1.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.87 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1 H), 2.21−2.27 (m, 1H), 2.36−2.42 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.93−2.97 (m, 1H), 3.90−3.96 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.40 (dd, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10. 4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.73−5.80 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.61−7.63 (m, 3H), 8.04−8.05 (m, 2H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ; ＬＣＭＳ(ＨＰＬＣ条件“B”, 保持時間: 1.48), ＭＳ m/z 677 (M⁺+1).
【０３３０】
工程２７d: ４(R)−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２(S)−カルボン酸(１(R)−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２(S)−ビニル−シクロプロピル)−アミド(下記)の製造
【化１５８】

【０３３１】
工程２７cの生成物(5.78 g, 8.54 mmol)を、1,4−ジオキサン(50 mL, 200 mmol)中4.0 M HClで一夜処理した。反応混合物を真空にて濃縮し、数日間５０℃の真空オーブンに入れた。かくして、ベージュ色粉末の標題化合物のビス−塩酸塩を得た(5.85 g,定量的)。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.03−1.18 (m, 3H), 1.26−1.30 (m, 1H), 1.36−1.40 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.37 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.51−2.57 (m, 1H), 2.94−2.98 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.80 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.61−5.69 (m, 1H), 5.99 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.72−7.79 (m, 3H), 8.09 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(ＨＰＬＣ条件“B”, 保持時間: 1.01), ＭＳ m/z 577 (M⁺+1).
【０３３２】
工程２７e: 化合物９５の製造
【化１５９】

【０３３３】
ＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂(Ａrgonaut Technologies, 0.047 g, 0.175 mmol)含有の反応容器に、DMF(0.25 mL)中ビシン(0.044 mmol)の溶液、ついで、DMF(0.50 mL)中化合物６(0.020g, 0.029 mmol)の溶液、DMF(0.25 mL)中ＨＡＴＵ (0.017 g, 0.044 mmol)の溶液を添加した。混合物を３日間室温にて振盪させた。反応にＰＳトリスアミン樹脂(Ａrgonaut Technologies, 0.025g, 0.086 mmol)を添加し、混合物を18 h室温にて振盪させた。反応混合物を真空にて濃縮し、1,2−ジクロロエタンおよびメタノールの10:1の混合物(1 mL)に再溶解させた。ＭＰ−カーボナート樹脂(Ａrgonaut Technologies, 0.056 g, 0.175 mmol)を添加し、混合物を５日間室温にて振盪させた。反応混合物をろ過し、シリカゲル0.25 gを通し、１,２−ジクロロエタン:メタノール(10:1)1.5 mLで溶出させた。溶媒を真空にて除去し、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法“A”)で精製し、ビス−トリフルオロ酢酸塩として分離した: ＬＣ−ＭＳ(ＨＰＬＣ条件“G”, 保持時間: 1.16), ＭＳ m/z 722 (M⁺+1).
【０３３４】
実施例２８
化合物９６、１−(２−アセチルアミノ−ペント−４−イノイル)−４(R)−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２(S)カルボン酸(１(R)−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２(S)−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)
【化１６０】

【０３３５】
この化合物を実施例２７の方法に従って製造し、分取ＨＰＬＣ(Prep ＨＰＬＣ方法“A”)で精製し、モノトリフルオロ酢酸塩として分離した。ＬＣ−ＭＳ(ＨＰＬＣ条件 “G”, 保持時間: 1.28), ＭＳ m/z 714 (M⁺+1).
【０３３６】
実施例２９
化合物９７、{１Ｓ−[２Ｓ−(１Ｒ−シクロプロパンスルホニルアミノ−カルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２−ビニル−シクロプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(下記)を工程２９a−bに記載のようにして製造した。
【化１６１】

【０３３７】
工程２９a: ４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(１Ｒ−シクロプロパンスルホニルアミノ−カルボニル−２Ｓ−ビニルシクロプロピル)アミド(下記)の製造
【化１６２】

【０３３８】
工程２７cの生成物(505.0 mg, 0.746mmol)を激しく噴出すCO₂ガスを制御しながら、ゆっくりと50% TFA(lOmL)で処理した。rtにて0.5 hr攪拌後、溶媒を濃縮し、得られた粘稠な褐色油状物質を真空下一夜乾燥させ、褐色固体を定量的収率で得た。生成物はさらに精製することなく用いた。¹ＨＮＭＲ(メタノール−d₄) δ 1.03−1.06 (m, 1H), 1.07−1.13 (m, 1H), 1.14−1.19 (m, 1H), 1.25−1. 30 (m, 1H), 1.37 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.31 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.52−2.58 (m, 1H), 2.93−3.01 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 13.3, 4.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 13.3, 1.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.76 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.3, 1.4 Hz, 1H), 5.61−5.69 (m, 1H), 5.96−5.98 (m, 1H), 7.46 (dd, Lut 9.2, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71−7.79 (m, 3H), 8.05−8.07 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.10), ＭＳ m/z 577 (M⁺+l);
【０３３９】
工程２９b: 化合物９７の製造
【化１６３】

【０３４０】
DCM (3mL)中工程２９aの生成物(70. Omg, 0. 087mmol)の溶液に、DIEA(76μL, 0.43mmol)、HBTU (40mg, 0.104mmol)、HOBt(16mg, 0.104mmol)およびアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸(0.104mmol)を添加した。rtにて14 hr攪拌後、溶媒を濃縮し、得られた物質を分離し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Si0₂, DCM中5% MeOHで溶出)で精製し、41%の高RF異性体(IC₅₀ = 250nM, NMRはきれいでなかったのでここには記載せず)および50%低RF異性体(IC₅₀ = 24nM)). ¹ＨＮＭＲ(低RF異性体) (MeOH) δ 0.85−0.92 (m, 1H), 0.97−1.03 (m, 3H), 1.06−1.10 (m, 1H), 1.15−1.21 (m, 2H), 1.26−1.33 (m, 2H), 1.38 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.58−1.66 (m, 1H), 1.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.86 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.01 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.40 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.46−2.49 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.84−2.94 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.63−4.70 (m, 2H), 4.94−4.99 (m, 1H), 5.07 (d, J = = 10.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5,54 (bs, 1H), 5.82−5.87 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.50−7.56 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (cl, J = 6.7 Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.51), ＭＳ m/z 786 (M⁺+1).
【０３４１】
実施例３０
化合物９８、１−(２Ｓ−アセチルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(１Ｒ−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)を下記の工程３０a−cに記載のようにして製造した。
【化１６４】

【０３４２】
工程３０a:{１Ｓ−[２Ｓ−(ｌＲ−シクロ−プロパンスルホニルアミノ−カルボニル−２Ｓ−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(下記)の製造
【化１６５】

【０３４３】
DCM (lOmL)中(工程２９a(0.671mmol)の溶液に、DIEA(542μL, 3.36mmol)、ＨＡＴＵ(354mg, l. Olmmol)、ＨＯＡt (127mg, l. Olmmol)およびＢoc−Tle−ＯＨ(173mg, 0.805mmol)を添加した。rtにて１６hr攪拌後、溶媒を濃縮し、得られた褐色粘稠油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Si0₂, DCM中95% MeOHで溶出)で精製し、わずかに黄色の泡状固体を得た(527mg, 99%収率)。ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.57), ＭＳ m/z 790 (M⁺+1).
【０３４４】
工程３０b: １Ｓ−(２−アミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(１Ｒ−シクロプロパン−スルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニルシクロプロピル)−アミド(下記)の製造
【化１６６】

【０３４５】
工程３０aの生成物(950 mg, 1.20mmol)を激しく噴出すCO₂ガスを制御しながら、ゆっくりと25% TFA(25mL)で処理した。rtにて1.5 hr攪拌後、溶媒を濃縮し、薄褐色の溶液のスラリーを得、Ｅt₂Ｏを添加し沈澱させた。薄褐色の生成物(l.lOg 99%収率)を真空ろ過によって得、さらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.13), ＭＳ m/z 690 (M⁺+1).
【０３４６】
工程３０c: 化合物９８の製造
DCM (lmL)中工程３０bの生成物(11.1 mg, 0.0121 mmol)の溶液に、ポリビニルピリジン(6.4 mg, 0.0605 mmol)および無水酢酸(30 μL)を添加した。反応バイアルを14 h攪拌させ、内容物をろ過し、DCMで洗滌した。溶媒を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、TFA塩として白色のガラス状固体(4.0 mg, 45%収率)を得た。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.06 (s, 9H), 1.08−1.10 (m, 2H), 1.23−1.26 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.24−2.46 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 2.93−2.98 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.17 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.57−4.61 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.71−5.78 (m, 1H), 5.86 (d, J = 3.1, 1H), 4.45 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71−7.79 (m, 3H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 3H), 8.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.35), ＭＳ m/z 732 (M⁺+1).
【０３４７】
実施例３２
下記の化合物を実施例３０の方法に従って製造した。
化合物９９
化合物９９、１−[３,３−ジメチル−２Ｓ−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ブチリル]−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)
【化１６７】

【０３４８】
化合物９９を無水フルオロ酢酸を用いて製造した。
¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.99−1.03 (m, 4H), 1.09 (s, 9H), 1.23−1.26 (m, 3H), 1.46 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.24 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.41−2.47 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 4.59−4.63 (m, 3H), 5.14 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.3, 1.1 Hz, 1H), 5.72−5.79 (m, 1H), 5.87 (d, J = 4.0, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.73−7.79 (m, 4H), 8.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 8.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.50), ＭＳ m/z 786 (M⁺+1).
【０３４９】
化合物１００
化合物１００、Ｎ−{１Ｓ−[２Ｓ−(ｌＲ−シクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−スクシンアミド酸(下記)
【化１６８】

【０３５０】
化合物１００を無水コハク酸を用いて製造した。
¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.04−1.09 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.23−1.25 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.20−2.29 (m, 4H), 2.39−2.50 (m, 2H), 2.76 (d, J = 6.71 Hz, 1H), 2.93−2.98 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 0.2, 6.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.71−5.78 (m, 1H), 5.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71−7.79 (m, 3H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.31), ＭＳ m/z 790 (M⁺+1).
【０３５１】
化合物１０１
化合物１０１、１−[２Ｓ−(２,２−ジメチルプロピオニルアミノ)−３,３−ジメチル−ブチリル]−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロ−プロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)−アミド(下記)
【化１６９】

【０３５２】
化合物１０１をトリメチルアセチルクロリドを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.01 (bs, 9H), 1.02−1.04 (m, 4H), 1.05 (bs, 9H), 1.23−1.29 (m, 5H), 1.49 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 2.40−2.47 (m, 1H), 2,72−2.79 (m, 1H), 2.92−2.96 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.54−4.60 (m, 3H), 5.14 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 17.4, 1.0 Hz, 1H), 5.75−5.82 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40−7.43 (m, 1H), 7.54 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.72−7.78 (m, 4H), 8.07−8.10 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.54), ＭＳ m/z 774 (M⁺+1).
【０３５３】
実施例３３
化合物１０２
化合物１０２、１−[２Ｓ−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−３,３−ジメチル−ブチリル]−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(１Ｒ−シクロ−プロパンスルホニルアミノ−カルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)
【化１７０】

【０３５４】
DCM (lmL)中工程３０bの生成物(ll. lmg, 0.0121 mmol)の溶液に、DIEA(llpL, 0.0605 mmol)、ＨＡＴＵ (6.9mg, 0.0182mmol)、ＨＯＡt (2.5mg, 0.01812mmol)およびグリコール酸(1. 4mg, 0. 0182mmol)を添加した。rtにて16hr攪拌後、溶媒および過剰のDIEAを濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、TFA塩として白色固体(3.5mg, 39%収率)を得た。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.06−1.07 (m, 2H), 1.07 (s, 9H), 1.22−1.25 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.24 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.42−2.47 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 7.3 Hz, 1H), 2.92−2.98 (m, 1H), 3.74 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 3H), 4.19 (dd, J = 12.5, 3.4 Hz, 1H), 4.56−4.61 (m, 3H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.72−5.79 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H), 7.45 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.72−7.79 (m, 4H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.30), ＭＳ m/z 748 (M⁺+1).
【０３５５】
実施例３４
下記の化合物を実施例３３の方法に従って製造した。
【０３５６】
化合物１０３
化合物１０３、１−[２Ｓ−(３,３−ジメチル−ブチリルアミノ)−３,３−ジメチル−ブチリル]−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロ−プロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)
【化１７１】

【０３５７】
化合物１０３をｔ−ブチル酢酸を用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.78 (s, 9H), 0.90−0.98 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.23−1.29 (m, 5H), 1.45 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.86−1.91 (m, 2H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.24 (d, 8.9 Hz, 1H), 2.39−2.45 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.93−2.97 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 13.3, 1.1 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5. 31 (dd, J = 17.2, 1.1 Hz, 1H), 5.72−5.79 (m, 1H), 5.85 (bs, 1H), 7.42 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72−7.79 (m, 4H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.58), ＭＳ m/z 788 (M⁺+1).
【０３５８】
化合物１０４
化合物１０４、１−[２Ｓ−(２−シクロプロピル−アセチルアミノ)−３,３−ジメチル−ブチリル]−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロ−プロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)−アミド(下記)
【化１７２】

【０３５９】
化合物１０４をシクロプロピル酢酸を用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.07−0.10 (m, 2H), 0.39−0.34 (m, 2H), 0.77−0.82 (m, 1H), 1.00−1.07 (m, 4H), 1.08 (s, 9H), 1.21−1.26 (m, 3H), 1.46 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 1.96−2.02 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 17.7, 8.6 Hz, lH), 2.43−2.46 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.92−2.98 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.19 (dd, J = 12.5, 3.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 2H), 5.15 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.72−5.87 (m, 1H), 5.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.72−7.79 (m, 4H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.49), ＭＳ m/z 772 (M⁺+1).
【０３６０】
化合物１０５
化合物１０５、１−{２Ｓ−[(ビシクロ[１.１.１]ペンタン−２−カルボニル)−アミノ]−３,３−ジメチル−ブチリル}−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(１Ｒ−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)
【化１７３】

【０３６１】
化合物１０５をビシクロ[１.１.１]ペンタン−２−カルボン酸を用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.05 (s, 9H), 1.06−1.10 (m, 4H), 1.23−1.26 (m, 2H), 1.44−1.48 (m, 1H), 1.60−1.62 (m, 1H), 1.68 (d, J = 2.4 Hz, lH), 1.91 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 2.22−2,27 (m, 1H), 2.40−2.46 (m, 1H), 2.55−2.60 (m, 2H), 2.75−2.81 (m, 1H), 2.92−2.98 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 4.57−4.64 (m, 3H), 5.15 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H) 5.32 (dd, J = 17.4, 1.5 Hz, 1H), 5.74−5.80 (m, 1H), 5.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39−7.42 (m, 1H), 7.53 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72−7.78 (m, 4H), 8.06−8.10 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.52), ＭＳ m/z 784 (M⁺+1).
【０３６２】
実施例３５
化合物１０６
化合物１０６、酢酸{ｌＳ−[２Ｓ−(ｌＲ−シクロプロパン−スルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピルカルバモイル}−メチルエステル(下記)
【化１７４】

【０３６３】
DCM (2mL)中工程３０bの生成物(35. Omg, 0.0381 mmol)の溶液に、DIEA(40pL, 0.0191 mmol)、ＨＡＴＵ (29mg, 0.0762mmol)およびアセト酢酸(6.7mg, 0.0572mmol)を添加した。rtにて16hr攪拌後、溶媒を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラム(Si0₂, DCM中5%MeOHで溶出)で精製し、黄色固体(30mg, 99%収率)を得た。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.87−0.93 (m, 1H), 0.96−1.02 (m, 1H), 1.06 (s, 11H), 1.20−1.26 (m, 2H), 1.27−1.29 (M, 1H), 1.45 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.22 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.33−2.36 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H), 2.92−2.96 (m, 1H), 3.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.69−3.76 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.52 (dd, J = 10.1, 6.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 5.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.73−5.80 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49−7.56 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.7 Hz, 2H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.33), ＭＳ m/z 790 (M⁺+1).
【０３６４】
実施例３６
下記の化合物を実施例３５の方法に従って製造した。
【０３６５】
化合物１０７
化合物１０７、１−[２Ｓ−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−３,３−ジメチル−ブチリル]−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロ−プロパンスルホニルアミノ−カルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)
【化１７５】

【０３６６】
化合物１０７をメトキシ酢酸を用いて製造し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、TFA塩として白色固体(18.8mg, 56%収率)を得た。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.04−1.12 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.24−1.26 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 1.46 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.24 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.39−2.45 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 13.3, 7.2 Hz, 1H), 2.93−2.96 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 74. 2, 15.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.18 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 4.56−4.60 (m; 3H), 5.14 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 5.73−5.80 (m, 1H), 5.82 (bs, 1H), 7.39 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69−7.72 (m, 3H), 8.08 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.2 Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.35)., ＭＳ m/z 762 (M⁺+1).
【０３６７】
化合物１０８
化合物１０８、１−{２Ｓ−[２−(４−メトキシ−フェノキシ)アセチルアミノ]−３,３−ジメチル−ブチリル}−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロプロパンスルホニルアミノ−カルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)
【化１７６】

【０３６８】
化合物１０８を４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.04 (s, 9H), 1.08−1.10 (m, 2H), 1.23−1.27 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.24 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.41−2.47 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.93−2.98 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.18 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.58−4.62 (m, 3H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.73−5.81 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 7.33 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71−7.78 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.54), ＭＳ m/z 854 (M⁺+1).
【０３６９】
化合物１０９
化合物１０９、１−{２Ｓ−[２−(４−フルオロ−フェノキシ)アセチルアミノ]−３,３−ジメチル−ブチリル}−４Ｒ−(７−メトキシ−2フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)−アミド(下記)
【化１７７】

【０３７０】
化合物１０９を４−フルオロフェノキシ酢酸を用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.04 (s, 3. 6H), 1.05 (s, 5.4H), 1.07−1.10 (m, 2H), 1.22−1.27 (m, 2H), 1.44−1.48 (m, 1H), 1.88−1.92 (m, 1H), 2.2１−2.26 (m, 1H), 2.4１−2.47 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.93−2.97 (m, 1H), 4.01 (s, 1.2H), 4.02 (s, 1.8H), 4.16−4.20 (m, 1H), 4.28 (d, J = 5.2 Hz, 0.4H), 4.31 (d, J = 5.2 Hz, 0.6H), 4.40 (d, J = 5. 2 Hz, 0.6H), 4.41 (d, J = 5.2 Hz, 0.4H), 4.58−4.62 (m, 3H), 5.12−5.15 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 17.1, 0.91 Hz, 0.4H), 5.31 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 0.6H), 5.73−5.81 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H), 6.88−6.92 (m, 2H), 6.97−7.02 (m, 2H), 7.3１−7.35 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 7.63 (s, 0.4H), 7.64 (s, 0.6H), 7.70−7.77 (m, 3H), 7.86−7.89 (m, 1H), 8.05−8.08 (m, 2H), 8. 4 (d, J = 9.5 Hz, 0.4H), 8.5 (d, J = 9.2 Hz, 0.6H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.56), ＭＳ m/z 842 (M⁺+1).
【０３７１】
化合物１１０
化合物１１０、１−{２Ｓ−[(フラン−２−カルボニル)−アミノ]−３,３−ジメチル−ブチリル}−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロ−プロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)
【化１７８】

【０３７２】
化合物１１０をフランカルボン酸を用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.09 (s, 3.6H), 1.10 (s, 5.4H), 1.11−1.15 (m, 2H), 1.25−1.28 (m, 2H), 1.47 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 1.91 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.42−2.47 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 2.95−2.99 (m, 1H), 4.04 (s, 1.2H), 4.05 (s, 1.8H), 4.14−4.19 (m, 1H), 4.61−4.66 (m, 1H), 4.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 10.1, 0.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 17.4 Hz, 0. 6H), 5.33 (d, J = 16.5 Hz, 0.4H), 5.74−5.81 (m, 1H), 5.87 (bs, 1H), 6.52−6.53 (m, 1H), 6.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.60−7.66 (m, 2H), 7.73−7.78 (m, 3H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.42), ＭＳ m/z 784 (M⁺+1).
【０３７３】
化合物１１１
化合物１１１、１−{２Ｓ−[(１−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボニル)−アミノ]−３,３−ジメチル−ブチリル}−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)
【化１７９】

【０３７４】
化合物１１１を１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸を用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.64−0.68 (m, 1H), 0.79−0.84 (m, 1H), 0.89−0.93 (m, 1H), 0.99−1.04 (m, 1H), 1.04−1.08 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.23−1.26 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.41−2.47 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 2.93−2.97 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.17 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.59−4.62 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 10.4,1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.72−5.79 (m, 1H), 5.85 (bs, 1H), 7.41 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71−7.78 (m, 4H), 8.07 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.33), ＭＳ m/z 774 (M⁺+1).
【０３７５】
化合物１１２
化合物１１２、１−[２Ｓ−(２−フルオロ−アセチルアミノ)−３,３−ジメチル−ブチリル]−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロ−プロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)
【化１８０】

【０３７６】
化合物１１２をフルオロ酢酸ナトリウム塩を用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1. 08 (s, 9H), 1.03−1.12 (m, 3 H), 1.22−1.26 (m, 2H), 1.45 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 1.9O (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.41−2.27 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 2.92−2.97 (m, 1H), 3.97 (s, lH), 4.06 (s, 3H), 4.19 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 4.58−4.62 (m, 3H), 4.64 (q, J = 14.0 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 14.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.71−5.77 (m, 1H), 5.87 (bs, 1H), 7.44, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71−7.79 (m, 3H), 8.08 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.42), ＭＳ m/z 750 (M⁺+1).
【０３７７】
実施例３７
化合物１１３
化合物１１３、{１Ｓ−[２Ｓ−(１Ｒ−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−l−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}カルバミン酸メチルエステル(下記)
【化１８１】

【０３７８】
DCM (2mL)中工程３０bの生成物(35mg, 0.0381mmol)の溶液に、ポリスチレン上１,３−ジメチルパーヒドロ−１,２,３−ジアザホスフィン(lOOmg, 2.3mmol／g, 0.229mmol)およびメチルクロロホーメート(9L, 0.114mmol)を添加した。反応バイアルを16 h回転させ、ろ過し、DCMで洗滌した。溶媒を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体生成物をTFA塩として得た(14.7mg, 35%収率)。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.05 (s, 9H), 1.07−1.11 (m, 2H), 1.22−1.26 (m, 2H), 1.44 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 1.90 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 2.24 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.40−2.46 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, lH), 2.92−2.97 (m, 1H) 3.38 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.14 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.58−4.64 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.70−5.77 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H), 7.43 (dd, J = 9.3,2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.72−7.79 (m, 3H), 8.09 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9. 5 Hz, 1H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.47), ＭＳ m/z 748 (M⁺+1)
【０３７９】
実施例３８
下記の化合物を実施例３７の方法に従って製造した。
化合物１１４
化合物１１４、[１Ｓ−[２Ｓ−(１Ｒ−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(下記)
【化１８２】

【０３８０】
化合物１１４をベンジルクロロホーメートを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.05 (s, 9H), 1.06−1.09 (m, 2H), 1.23−1.24 (m, 2H), 1.45 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 1.90 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.40−2.46 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.92−2.97 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.59−4.73 (m, 4H), 5.14 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.71−5.67 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H), 7.15 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.72−7.79 (m, 3H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.67), ＭＳ m/z 824 (M⁺+l)
【０３８１】
化合物１１５
化合物１１５、{ｌＳ−[２Ｓ−(ｌＲ−シクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸エチルエステル(下記)
【化１８３】

【０３８２】
化合物１１５をエチルクロロホーメートを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.04 (s, 9H), 1.06−1.11 (m, 4H), 1.23−1.28 (m, 2H), 1.44 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 1.90 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.24 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.39−2.45 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 2.92−2.97 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 4.58−4.63 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.71−5.78 (m, 1H), 5.84 (bs, 1H), 7.39 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.70−7.75 (m, 3H), 8.08 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.53), ＭＳ m/z 762 (M⁺+1).
【０３８３】
化合物１１６
化合物１１６、{ｌＳ−[２Ｓ−(ｌＲ−シクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸フェニルエステル(下記)
【化１８４】

【０３８４】
化合物１１６をフェニルクロロホーメートを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.01−1.10 (m, 5H), 1.13 (s, 7H), 1.23−1.26 (m, 2H), 1.42−1.47 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.39−2.45 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.93−2.97 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 0.7H), 4.16 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 0.3 H), 4.62 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, lH), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.69−5.77 (m, 1H), 5.81 (bs, 0.7H), 5.87 (bs, 0.3H), 6.92 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 0.70H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1.4H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 0.3H), 7.57 (s, 0.7H), 7.65 (s, 0.3H), 7.69−7.77 (m, 3H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1.4H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 0.6H), 8.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H).. ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.62), ＭＳ m/z 810 (M⁺+1).
【０３８５】
化合物１１７
化合物１１７、１−(２Ｓ−メタンスルホニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロ−プロパンスルホニルアミノ−カルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)
【化１８５】

【０３８６】
化合物１１７をメタンスルホニルクロリドを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.09−1.12 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 1.23−1.26 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.23 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.40−2.47 m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.93−2.96 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.10 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.0, 1.2 Hz, 1H), 5.71−5.78 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71−7.79 (m, 3H), 8.06 (dd, J = 6. 9, 1.7 Hz, 1H), 8.37 (d,
J = 9.5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.38), ＭＳ m/z 768 (M⁺+1).
【０３８７】
化合物１１８
化合物１１８、１−(２Ｓ−シクロプロパンスルホニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン4−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(１Ｒ−シクロ−プロパンスルホニルアミノ−カルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)
【化１８６】

【０３８８】
化合物１１８をシクロプロパンスルホニルクロリドを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.73−0.78 (m, 2H), 0.83−0.91 (m, 2H), 1.06−1.10 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 1.22−1.26 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.32−2.36 (m, 1H), 2,. 41−2.47 (m, 1H), 2. 79 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 2.92−2.96 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.71−5.76 (m, 1H), 5.81 (bs, 1H), 7.43 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71−7.79 (m, 3H), 8.07 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.44), ＭＳ m/z 794 (M⁺+1).
【０３８９】
化合物１１９
化合物１１９、１−[２Ｓ−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−３,３−ジメチル−ブチリル]−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(１Ｒ−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)
【化１８７】

【０３９０】
化合物１１９を４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.93 (s, 3.6H), 1.01 (s, 2H), 1.08 (s, 5.4H), 1.22−1.26 (m, 2H), 1.41−1.47 (m, 1H), 1.85−1.91 (m, 1H), 2.22−2.27 (m, 1H), 2.40−2.46 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 014.0, 7.3 Hz, 0.4H), 2.79 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 0.6H), 2.91 (m, 1H), 4.0 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.15 (t, J = 3.5 Hz, 0.4H), 4.17 (t, J = 3.7 Hz, 0.6H) 4.44 (d, J = 12.5 Hz, 10.4H), 4.47−4.51 (m, 1H), 4.58 (d, J = 12.5 Hz, 0.6H), 4.60−4.64 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1, 12.1 Hz, 1H), 5.68−5.78 (m, 1H), 5.83 (bs, 0.6H), 5.87 (bs, 0.4H), 7.07−7.12 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 0.4H), 7.44 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 0.6H), 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.71−7.81 (m, 4H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 0.6H), 8.07−8. 11 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 0.4H), 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 0.6H), 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 0.4H); ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.35), ＭＳ m/z 732 (M⁺+1).
【０３９１】
化合物１２０
化合物１２０、１−[２Ｓ−(２−クロロ−アセチルアミノ)−３,３−ジメチル−ブチリル]−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(１Ｒ−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニルシクロプロピル)−アミド(下記)
【化１８８】

【０３９２】
化合物１２０を無水クロロ酢酸を用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.04−1.11 (m, 3H), 1.08 (s, 9H), 1.22−1.25 (m, 2H), 1.44 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 1.90 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.24 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.40−2.46 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 2.92−2.97 (m, 1H), 3.91 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 12.4,3.2 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10. 2, 1.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.1,1.5 Hz, 1H), 5.70−5.78 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H), 7.43 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71−7.79 (m, 3H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H). ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.47), ＭＳ m/z 767 (M⁺+1).
【０３９３】
化合物１２１
化合物１２１、Ｎ−{ｌＳ−[２Ｓ−(ｌＲ−シクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−オキザルアミン酸メチルエステル(下記)
【化１８９】

【０３９４】
化合物１２１をメチルオキザリルクロリドを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.02−1.12 (m, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.23−1.26 (m, 2H), 1.45 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 1.90 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.41−2.47 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.92−2.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 4.57−4.62 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 10. 4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.72−5.77 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H), 7.41 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, H), 7.71−7.79 (m, 3H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.43), ＭＳ m/z 776 (M⁺+l)
【０３９５】
化合物１２２
化合物１２２、{ｌＳ−[２Ｓ−(ｌＲ−シクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸2−フルオロエチルエステル(下記)
【化１９０】

【０３９６】
化合物１２２を２−フルオロエチルクロロホーメートを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.01−1.09 (m, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.23−1.25 (m, 2H), 1.44 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.24 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.40−2.46 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.92−2.97 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 0.5H), 3.95 (dd, J = 5.5, 2.8 Hz, 0.5H), 3.97 (dd, J = 5.5, 2.8 HZ, 0.5H), 4.01 (dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 0.5H), 4.05 (s, 3H), 4.14 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H) 4.24 (s, 1H), 4.36−4.38 (m, 1H), 4.45−4.48 (m, 1H), 4.59−4.64 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.70−5.77 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H), 7.42 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71−7.78 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.46), ＭＳ m/z 780 (M⁺+1).
【０３９７】
化合物１２３
化合物１２３、{１Ｓ−[２Ｓ−(ｌＲ−シクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸ビニルエステル(下記)
【化１９１】

【０３９８】
化合物１２３をビニルクロロホーメートを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.05 (m, 9H), 1.01−1.13 (m, 3H), 1.24 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.29 (bs, 1H), 1.44 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 2.24 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.40−2.45 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.92−2.97 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.11 (dd, J =12.2, 2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.60−4. 66 (m, 3H), 5.14 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.70−5.77 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H), 6.68 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.72−7.79 (m, 3H), 8.08 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.56), ＭＳ m/z 760 (M⁺+1).
【０３９９】
化合物１２４
化合物１２４、{ｌＳ−[２Ｓ−(ｌＲ−シクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸プロプ−２−イニルエステル(下記)
【化１９２】

【０４００】
化合物１２４をプロパルギルクロロホーメートを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.01−1.09 (m, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.21−1.26 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1 H), 1.90 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.24 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.40−2.46 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 2.93−2.97 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.33 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.59−4.66 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.70−5.77 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.71−7.79 (m, 3H), 8.08 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 9. 5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.49), ＭＳ m/z 772 (M⁺+1).
【０４０１】
化合物１２５
化合物１２５、{ｌＳ−[２Ｓ−(ｌＲ−シクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸２,２−ジメチル−プロピルエステル(下記)
【化１９３】

【０４０２】
化合物１２５をネオペンチルクロロホーメートを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.81 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 1.06−1.12 (m, 3H), 1.23−1.25 (m, 2H), 1.29 (s, 1H), 1.45 (dd, J =9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.25 (q, Lu = 8.8,1H), 2.40−2. 46 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14. 4, 7.5 Hz, 1H), 2.93−2.98 (m, 1H), 3.17 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 12.4, 2.3 Hz, 1H), 4.21 (s, lH), 4.61−4.66 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.2, 1.1 Hz, 1H, 5.71−5.79 (m, 1H), 5.85 (bs, 1H), 7.40 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.71−7.79 (m, 3H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.74), ＭＳ m/z 804 (M⁺+1).
【０４０３】
化合物１２６
化合物１２６、{ｌＳ−[２Ｓ−(１Ｒ−シクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸アリルエステル(下記)
【化１９４】

【０４０４】
化合物１２６をアリルクロロホーメートを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.05 (s, 9H), 1.06−1.09 (m, 4H), 1.22−1.25 (m, 2H), 1.44 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 1.90 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 8.9 Hz, lH), 2.40−2.46 (m, 1H), 2.78 (q, J = 14.0, 7 Hz, 1H), 2.92−2.97 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.10−4.15 (m, 1H), 4.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.60−4.66 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 10.5, 1.1 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.71−7.79 (m, 3H), 8.08 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.56), ＭＳ m/z 774 (M⁺+1).
【０４０５】
化合物１２７
化合物１２７、{１Ｓ−[２Ｓ−(１Ｒ−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸ブチルエステル(下記)
【化１９５】

【０４０６】
化合物１２７をＮ−ブチルクロロホーメートを用いて製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.07−1.11 (m, 2H), 1.23−1.31 (m, 4H), 1.40−1.46 (m, 3H), 1.90 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.40−2.46 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 2.92−2.97 (m, 1H), 3.55−3.60 (m, 1H), 3.71−3.76 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.60−4.66 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 10.4, 2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz), 1H), 5.70−5.78 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H), 7.41 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72−7.79 (m, 3H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.68), ＭＳ m/z 790 (M⁺+1).
【０４０７】
実施例３９
化合物１２８
化合物１２８、１−[３,３−ジメチル−２Ｓ−(２−ニトロフェニルアミノ)−ブチリル]−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(１Ｒ−シクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル−２Ｓ−ビニルシクロプロピル)アミド(下記)を下記の工程３９a−bに記載のようにして製造した。
【化１９６】

【０４０８】
工程３９a: ３,３−ジメチル−２Ｓ−(２−ニトロ−フェニルアミノ)ラク酸(下記)の製造
【化１９７】

【０４０９】
与圧培地フラスコのEtOH (無水, 25 mL)中L−tert−ロイシン(1.0 g, 7.7 mmol)のスラリーに、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン (812 pL, 7.7 mmol)およびK₂CO₃ (2.3g, 15.4 mmol)を添加した。１０５℃にて2 hr加熱後、得られた赤色反応混合物をろ過し、過剰のK₂CO₃を除去し、DCMで洗滌した。溶媒を濃縮し、赤色のペーストをDCMに再溶解させ、1N HClで中性にし、水層をDCMで抽出した。一緒にしたDCM層をＭgＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。赤色固体をMeOHに再溶解させ、濃縮し、スラリーとし、Ｅt₂Ｏを添加して沈澱させた。赤色固体生成物を真空ろ過して得た(1.6g, 82%収率)。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.09 (s, 1H), 1.14 (s, 9H), 3.80 (s, 3H), 6.60 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.9, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.60), ＭＳ m/z 253 (M⁺+l).
【０４１０】
工程３９b: 化合物１２８の製造
DMF(2mL)中工程２７dの生成物(48.4mg, 0.0745 mmol)の溶液に、DIEA(65μL, 0.372 mmol)、ＨＡＴＵ (57mg, 0.149mmol)および工程３９aの生成物(38.0 mg, 0.149mmol)を添加した。rtにて16hr攪拌後、溶媒を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、オレンジ色の固体をTFA塩として得た(22.1mg, 32%収率)。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.07−1.10 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.21−1.30 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.24 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.40−2.46 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.94−2.99 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 10.7, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.89 (br, s, 1H), 6.49 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.73−7.79 (m, 3H), 7.96 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.67), ＭＳ m/z 811 (M⁺+1).
【０４１１】
実施例４０
化合物１２９
化合物１２９、１−[３,３−ジメチル−２Ｓ−(３−ニトロピリジン−４−イルアミノ)−ブチリル]−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(１Ｒ−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニルシクロプロピル)アミド(下記)を下記の工程s４０a−bに記載のようにして製造した。
【化１９８】

【０４１２】
工程４０a: ３,３−ジメチル−２Ｓ−(３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミノ)−ラク酸カリウム塩 (下記)の製造
【化１９９】

【０４１３】
与圧培地フラスコのEtOH (無水, 75 mL)中L−tert−ロイシン(3.0 g, 21.93 mmol)のスラリーに、４−メトキシ−３−ニトロピリジン (3.38g, 21.93 mmol)およびK₂CO₃(6.7 g, 48.25 mmol)を添加した。１０５℃にて14 hr加熱後、得られた黄色反応混合物をろ過し、過剰のK₂CO₃を除去し、DCMで洗滌した。溶媒を濃縮し、得られた黄色のペーストをMeOHでトリチュレートしてスラリーとし、過剰のK₂CO₃をろ過して除去した。ついで生成物を熱MeOHに溶解し、スラリーになるまで濃縮し、Ｅt₂Ｏを添加して、黄緑色固体の沈澱物を得た(4.95 g, 77%収率)。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.97 (s, 1H), 1. 13 (s, 9H), 3.88 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H) ;ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 0.81), ＭＳ m/z 254 (M⁺+1).
【０４１４】
工程４０a: 化合物１２９の製造
化合物１２９を工程３９bの方法に従って製造した。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.07−1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.21−1.31 (m, 2H), 1.46 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.27 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.45−2.50 (m 1H), 2.79 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 2.94−2.99 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.25 (dd, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.71−5.78 m, 1H), 5.95 (bs, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.71−7.79 (m, 3H), 7.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.36), ＭＳ m/z 812 (M⁺+1).
【０４１５】
実施例４１
化合物１３０および１３１
化合物１３０および１３１、具体的には、１−{３,３−ジメチル−２Ｓ−[メチル−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−ブチリル}−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(１Ｒ−シクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミドのＰ3異性体を下記の工程４１a−dに記載のようにして製造した。
【０４１６】
工程４１a: ３,３−ジメチル−２Ｓ−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)ラク酸メチルエステル(下記)の製造
【化２００】

【０４１７】
DCM (50 mL)中１−(+)−メチル tert−ロイシネート塩酸塩(2.5 g, 13.8 mmol)の溶液に、DIEA(7.2 mL, 41.4 mmol)および２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(3.5 g, 15.2 mmol)を添加した。rtにて24hr攪拌後、反応混合物1N HCl(20 mmL)で洗滌し、DCM (25 mL)で抽出した。一緒にしたDCM 層をH₂0 (10 mL)で洗滌し、1N ＮaＯＨで中和した。ついで、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、Ｅt₂Ｏを添加して沈澱させ、黄色固体生成物(3.05 g, 67%収率)を得た。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.98 (s, 9H), 3.38 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 7.77−7.83 (m, 2H), 7.84−7.86 (m, 1H), 8.04−8.05 (m, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.39), ＭＳ m/z 353 (M⁺+l+Na).
【０４１８】
工程４１b: ３,３−ジメチル−２Ｓ−[メチル−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−ラク酸メチルエステルの製造
【化２０１】

【０４１９】
DMF(10 mL)中３,３−ジメチル−２Ｓ−[(２−ニトロベンゼンスルホニル)−アミノ]−ラク酸メチルエステル (505 mg, 1.53 mmol)の溶液に、K₂CO₃ (423 mg, 3.06 mmol)を添加した。rtにて20 min攪拌後、ヨードメタン(476μL, 7.65 mmol)を滴下しながら添加し、rtにて攪拌を継続した。2hr後、過剰のK₂CO₃を真空ろ過して除去し、MeOHで洗滌した。溶媒を濃縮し、得られたペーストをDCM (30 mL)に再溶解させ、H₂0 (3 mL)で洗滌した。水層をDCM 2 x 25 mLで抽出した。一緒にしたDCMを食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、黄色固体(484 mg, 92%収率)を得た。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.11 (s, 9H), 3.10 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.44 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7. 6, 1.8 Hz, 1H), 7.77−7. 83 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.49), ＭＳ m/z 345 (M⁺+1).
【０４２０】
工程４１c: ３,３−ジメチル−２Ｓ−[メチル(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ] ラク酸(下記)の製造
【化２０２】

【０４２１】
THF／MeOH(１：１)(4mL)工程４１bの生成物(250 mmg, 0.73 mmol)の溶液に、H₂0 (2 mL)中LiOH (122 mg, 2.90 mmol)の溶液を添加した。rtにて24hr攪拌後、溶媒を濃縮し、H₂0 (5 mL)で希釈し、DCM 2 x 20 mLで希釈した。DCM 層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮し、褐色粘稠な出発物質(72 mg)を得た。水層を濃HCl(−pＨ 3)で酸性にし、DCM 3 x 20 mlで抽出した。一緒にしたDCM層をＭgＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、薄黄色固体生成物(140 mg, 回収した出発物質(72 mg, 29%)に基づいて82%収率). ¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.14 (s, 9H), 3.12 (s, 3H), 4.43 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7. 63, 1.52 Hz, 1H), 7.74−7.78 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 7.32, 1.83 Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.33), ＭＳ m/z 331 (M⁺+1).
【０４２２】
工程４１d: 化合物１３０および１３１(下記)の製造
【化２０３】

【０４２３】
DCM (2 mL)中工程４１cの生成物(44.1 mg, 0.133 mmol)の溶液に、オキザリルクロリド(59μL, 0.67 mmol)およびDMF(1 μL)を添加した。rtにて0.5 hr攪拌後、溶媒を濃縮し、得られた酸クロリド残渣を真空下0.5 hr乾燥させ、次の反応に粗のまま使用した。ついで、粗の酸クロリドを、DMF(1 mL)中工程２９aの生成物(107 mg, 0.133 mmol)およびホスファジーン塩基Ｐ1−ｔ−ブチル−トリス(テトラメチレン) (249 pL, 1.33 mmol, Fluka)の溶液で処理した。rtにて14hr攪拌後、反応混合物をDCM (20 mL)で希釈し、1N HCl(3 mL)で洗滌した。水層をDCM (20 mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、第１の異性体(16.2 mg, 12%収率)および第２の異性体(11.4 mg, 9%収率)を得た。
【０４２４】
第１の異性体(下記)は化合物１３０であり、分析データを下記に示す:
【化２０４】

¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.97−1.01 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.04 (s, 2H), 1.13−1.16 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.45−2.51 m, 1H), 2.80 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.83−2.88 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.97 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.21 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.70−5.78 (m, 1), 5.89 (bs, 1H), 7.46 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70−7.81 (m, 6H), 7.89 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.92−7.95 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2−1.2 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.39), ＭＳ m/z 890 (M⁺+1).
【０４２５】
第２の異性体(下記)は化合物１３１であり、分析データを下記に示す:
【化２０５】

¹ＨＮＭＲ: (MeOH) δ 1.01 (s, 9H), 1.03−1.08 (m, 2H), 1.19−1.24 (m, 2H), 1.54 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.81−1.86 (m, 2H), 1.92 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 2.24−2.31 (m, 1H), 2.41−2.50 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.90−2.95 (m, 1H), 3.08−3.17 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.97 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.06 (s, 1H), 4.12 ((dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.48 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 17. 1 Hz, 1H), 5.79−5.84 (m, 1H), 5.87 (bs, 1H), 7.39 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.45−7.48 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65−7.69 (m, 3H), 7.70−7.80 (m, 6H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.65), ＭＳ m/z 890 (M⁺+1).
【０４２６】
実施例４２
化合物１３２および１３３
化合物１３２および１３３、これらは(３,３−ジメチル−２−メチルアミノ−ブチリル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロ−プロピル)アミドの２Ｓおよび２ＲＰ3異性体であり、下記のようにして製造した。
【化２０６】

【０４２７】
化合物１３２の製造を上記に示す。具体的には、DMF(1 mL)中化合物１３０(13.9 mg, 0.016 mmol)の溶液に、２−メルカプトエタノール(3滴)およびＤＢＵ (5滴)を添加し、rtにて攪拌を開始した。24hr後、溶媒を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにて精製し、白色固体生成物をビス−TFA塩として得た(7.2 mg, 48%収率)。¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.86−0.91 (m, 1H), 1.07−1.14 (m, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.19−1.22 (m, 1H), 1.25−1.33 (m, 4), 1.42 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 2.27 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.41−2.47 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.79−2.84 (m, 1H), 2.93−2.97 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.4 Hz, 1H), 5.68−5.75 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H), 7.37 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65−7.70 (m, 3H), 8.05−8.09 (m, 2H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.18), ＭＳ m/z 704 (M⁺+1).
【０４２８】
化合物１３３(下記)を化合物１３２の製造方法によって、化合物１３１を用いて製造した。
【化２０７】

¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 0.86−0.93 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.15−1.23 (m, 4H), 1.27−1.33 (m, 3H), 1.37−1.45 (m, 3H), 1.92 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.32 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.49−2.57 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 2.95−3.00 (m, 1H), 3.38−3.49 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.15 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, lH), 5.34 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.70−5.77 m, 1H), 5.97 (bs, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.69−7.76 (m, 3H), 8.09 (dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.21), ＭＳ m/z 704 (M⁺+1);
【０４２９】
実施例４３
化合物１３４
化合物１３４、１−(２Ｒ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピオニル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロプロパン−スルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニル−シクロプロピル)アミド(下記)を下記のようにして製造した。
【化２０８】

【０４３０】
DCM (2mL)中４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(ｌＲ−シクロ−プロパンスルホニルアミノカルボニル−２Ｓ−ビニルシクロプロピル)アミド・ジヒドロクロリド(49.5 mg, 0.061 mmol)の溶液に、DIEA(64μL, 0.37 mmol)、ＨＡＴＵ (28. Omg, 0.074mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチル−１−フェニル−アラニン(14.Omg, 0.061mmol)を添加した。rtにて0.5hr攪拌後、溶媒および過剰のDIEAを濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体の化合物１３４をビス−TFA塩として(14. Omg, 23%収率)、黄色固体の化合物１３５をビス−TFA塩として(6.1 mg, 10%収率)得た。 ¹ＨＮＭＲ(MeOH 化合物１３４) δ 1.12−1.16 (m, 2H), 1.20−1.25 (m, 1H), 1.28−1.33 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 2.26−2.31 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 12.8, 8.1 Hz, lH), 3.01 (bs, 6H), 3.05−3.09 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 13.4, 3.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.76−5.81 (m, 1H), 7.32−7.35 (m, 2H), 7.36−7.40 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67−7.71 (m, 4H), 8.02−8.04 (m, 2H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.37), ＭＳ m/z 752 (M⁺+1).
【０４３１】
実施例４４
化合物１３５
化合物１３５、１−(２Ｓ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピオニル)−４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸(１Ｒ−シクロプロパンスルホニルアミノ−カルボニル−２Ｓ−ビニルシクロプロピル)アミド(下記)を実施例４３の方法によって製造した。
【化２０９】

¹ＨＮＭＲ(MeOH) δ 1.10−1.22 (m, 2H), 1.21−1.28 (m, 1H), 1.29−1.35 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 2.28−2.36 (m 2H), 2.58−2.36 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 3.06−3.08 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 5.63 (bs, 1H), 5.75−5.83 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 7.38−7.42 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69−7.76 (m, 4H), 8.02−8.02 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.30), ＭＳ m/z 752 (M⁺+l) ;
【０４３２】
実施例４５
１−アミノ−スピロ[２.３]ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 (下記)を下記に記載の工程４５a−４５cで製造した。
【化２１０】

【０４３３】
工程４５a: [２.３]ヘキサン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステル(下記)の製造
【化２１１】

【０４３４】
無水のＣＨ₂Ｃl₂ (15 mL)中メチレン−シクロブタン(1.5 g, 22 mmol)およびRh₂(OAc)₄ (125 mg, 0.27 mmol)の混合物に、ジメチルジアゾマロネート(J. Leeら、Synth. Comm., 1995, 25, 1511−1515に従って製造)3.2 g(20 mmol)を０℃にて6 hかけて添加した。ついで、反応混合物rtに温め、さらに2 h攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10:1 ヘキサン／Ｅt₂Ｏ〜5:1 ヘキサン／Et₂0で溶出)で精製し、黄色油状の3.2 g(72%)の[２.３] ヘキサン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステルを得た。 ¹ＨＮＭＲ(300 MHz, CDC1₃) δ 3.78 (s, 6 H), 2.36 (m, 2 H), 2.09 (m, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 1.67 (s, 2 H). ＬＣ−ＭＳ: ＭＳ m/z 199 (M⁺+1)(方法D).
【０４３５】
工程４５b: スピロ[２.３]ヘキサン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル(下記)の製造
【化２１２】

【０４３６】
MeOH 2 mLおよび水0.5 mL中スピロ[２.３] ヘキサン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステル 1 (200 mg, 1.0 mmol)の混合物に、KOH (78 mg, 1.4 mmol)を添加した。この溶液をrtにて２日攪拌した。ついで、希ＨＣlで酸性にし、エーテルで２回抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、濃縮し、135 mg(73%)の２を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ(300 MHz, CDC1₃) δ 3.78 (s, 3 H), 2.36−1.90 (m, 8 H). ＬＣ−ＭＳ: ＭＳ m/z 185 (M⁺+1)(方法D).
【０４３７】
工程４５c:標題化合物、アミノ−スピロ[２.３]ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造
無水t−BuOH 3 mL中スピロ[２.３]ヘキサン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル２ (660 mg, 3.58 mmol)の混合物に、DPPA 1.08 g(3.92 mmol)およびEt₃N 440 mg(4.35 mmol)を添加した。混合物を21 h加熱・還流し、ついで、H₂0およびエーテルに分配した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空にて濃縮し、油状物質を得た。この油状物質に、4 M ＨＣl／ジオキサン溶液3 mLを添加した。この酸性溶液をrtにて2 h攪拌し、ついで、真空にて濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートし、400 mg(58 %)の３を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲ(300 MHz, d₆−DMSO) δ 8.96 (br s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 2.12 (m, 4 H), 1.93 (m, 1 H), 1.56 (q, 2 H, J=8 Hz). 遊離アミンのＭＳ: ＭＳ m/z 156 (M⁺+1)(方法D).
【０４３８】
実施例４６
化合物１３６
化合物１３６、{１−[２−(１−シクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル−スピロ[２.３]ヘキセ−１−イルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(下記)を工程４６a−cに記載のようにして製造した。
【化２１３】

【０４３９】
工程４６a: １−{[１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−スピロ[２.３]ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル(下記)の製造
【化２１４】

【０４４０】
ＣＨ₂Ｃl₂中１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸(50 mg, 0.087 mmol)の混合物に、iPr₂EtN (56 mg, 0.43 mmol)、ついで、HBTU (40 mg, O. 10mmol)、HOBT−H₂0 (16 mg, 0.10 mmol)および１−アミノ−スピロ[２.３]−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(18 mg, 0.094 mmol)を添加した。rtにて一夜攪拌した。反応混合物をＥtＯＡcで希釈し、飽和aq. NaHC0₃、食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１：１ヘキサン／ＥtＯＡcで溶出させ、白色固体の標題生成物(60 mg, 96%)を得た。ＬＣ−ＭＳ: (保持時間 1.74 min), ＭＳ m/z 715 (M⁺+1)(方法D).
【０４４１】
工程４６b:１−{[１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−スピロ[２.３]ヘキサン−１−カルボン酸(下記)の製造
【化２１５】

【０４４２】
THF 3 mL、MeOH 1.5 mLおよびH₂0 0.4 mL中１−{[１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−スピロ[２.３]ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル(60 mg, 0.084 mmol)の混合物に、LiOH (30 mg, 1.5 mmol)を添加した。混合物をrtにて３日間攪拌した。ついで、濃縮し、飽和NaHCO₃水溶液およびエーテル間に分配した。水層を希ＨＣlでpＨ=4の酸性にし、ＥtＯＡcで３回抽出した。一緒にしたＥtＯＡc抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、55 mgの１−{[１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−スピロ[２.３] ヘキサン−１−カルボン酸を白色固体として得た(93%)。ＬＣ−ＭＳ: (保持時間 1.71 min), ＭＳ m/z 701 (M⁺+1)(方法D).
【０４４３】
工程４６c: 化合物１３６
THF(3mL)中ＣＤＩ(17 mg, 0.10 mmol)の混合物に、１−{[１−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−スピロ[２.３]−ヘキサン−１−カルボン酸(55 mg, 0.078 mmol)を添加した。混合物を1 h加熱・還流させ、放置してrtまで冷却した。シクロプロピルスルホンアミド(13 mg, 0.10 mmol)、ついで、ＤＢＵ (16 mg, 0.10 mmol)を添加した。混合物をrtにて24 h攪拌し、ついで、ＥtＯＡcで希釈した。溶液pＨ=4の緩衝液、飽和NaHCO₃水溶液および食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取TLCにかけ、CH₂C1₂中2.5% MeOHで３回溶出させ、13 mg の化合物１４８、{１−[２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−スピロ[２.３]ヘキシ−１−イルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た(20%)。ＬＣ−ＭＳ: (保持時間 1.63 min), ＭＳ m/z 804 (方法D).
【０４４４】
実施例４７
下記の化合物はまた工程４５cの生成物を用いて、実施例４６の方法に従っても製造された。
化合物１３７
【化２１６】

ＬＣ−ＭＳ: (保持時間 1.62 min), ＭＳ m/z 804 (方法D).
【０４４５】
化合物１３８
【化２１７】

ＬＣ−ＭＳ: (保持時間 1.56 min), ＭＳ m/z 790 (方法D).
【０４４６】
実施例４８
化合物１３９
化合物１３９、 [１−[２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−スピロ[２.４]ヘプト−１−イルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル} カルバミン酸tert−ブチルエステル(下記)を工程４８a−dに記載のようにして製造した。
【化２１８】

【０４４７】
工程４８a: スピロ[２.４]ヘプタン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステル(下記)を下記のようにして製造した。
【化２１９】

工程４５aの方法を用いて、メチレンシクロペンタン1.14g(13.9 mmol)およびジメチルジアゾマロネート2.0 g(12.6 mmol)を反応させ、ジメチルエステル1.8 gを得た(67%)。¹ＨＮＭＲ(300 MHz, CDC1₃) δ 3.73 (s, 6 H), 1.80 (m, 2 H), 1.70 (m, 4 H), 1.60 (m, 4 H). ＬＣ−ＭＳ: ＭＳ m/z 213 (M⁺+1)(方法D).
【０４４８】
工程４８b: スピロ[２.４]ヘプタン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル(下記)を下記のようにして製造した。
【化２２０】

【０４４９】
工程４５bの方法を用いて、工程４８aの生成物1.7 g(8.0 mmol)およびKOH 493 mg(8.8 mmol)からスピロ[２.４]ヘプタン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル1.5 g(94%)を得た。¹ＨＮＭＲ(300 MHz, CDC1₃) δ 3.80 (s, 3 H), 2.06 (d, 1 H, J=5 Hz), 1.99 (d, 1 H, J=5 Hz), 1.80−1.66 (m, 8 H). ＬＣ−ＭＳ: ＭＳ m/z 199 (M⁺+1)(方法D).
【０４５０】
工程４８c: １−アミノ−スピロ[２.４]ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(下記)を下記のようにして製造した。
【化２２１】

【０４５１】
工程４５cの方法を用いて、工程４８bの生成物500 mg(2.5 mmol)、DPPA 705 mg(2.5 mmol)およびEt₃N 255 mg(2.5 mmol)からこの塩酸塩180 mg(35%)を得た。¹ＨＮＭＲ(300 MHz, d₆−DMSO) δ 8.90 (br s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 1.84 (m, 1 H), 1.69 (m, 4 H), 1.58 (m, 4 H), 1.46 (d, 1 H, J=6 Hz). 遊離アミンのＬＣ−ＭＳ: ＭＳ m/z 170 (M⁺+1)(方法D).
【０４５２】
工程４８d: 化合物１３９を、実施例４６の方法に従って、工程４８cの生成物を用いて製造した。保持時間 (min.) 1.69 ＭＳデータ(M+1) m／z 818(方法D).
【０４５３】
実施例４９
化合物１４０
化合物１４０、{１−[２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−スピロ[２.２]ペンタン−１−イルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(下記)を工程４９a−dに記載のようにして製造した。
【化２２２】

【０４５４】
工程４９a: スピロ[２.２]ペンタン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステル(下記)を下記のようにして製造した。
【化２２３】

【０４５５】
無水CH₂C1₂(10 mL)中メチレンシクロプロパン(1.0 g, 18.5 mmol)(P. Binger, US Patent Serial No. 5,723,714の記載に従って製造)およびRh₂(OAc)₄(82mg, 0.185 mmol)の混合物に、ジメチルジアゾマロネート(2.9 g, 18.3 mmol)を０℃にて添加した。フラスコの頂上に冷却した指状の突起物を設置し、その温度を−１０℃に維持した。反応混合物をrtに温め、さらに2 h攪拌した。混合物を真空にて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10:1 ヘキサン／Ｅt₂Ｏ〜5:1 ヘキサン／Ｅt₂Ｏで溶出)で精製し、黄色油状のジメチルエステル0.85 g(25%)を得た。¹ＨＮＭＲ(300 MHz, CDC1₃) δ 3.73 (s, 6 H), 1. 92 (s, 2 H), 1. 04 (d, 4 H, J=3 Hz).
【０４５６】
工程４９b: スピロ[２.２]ペンタン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル(下記)を下記のようにして製造した。
【化２２４】

工程４５bの方法を用いて、工程４９aの生成物800 mg(4.3 mmol)およびKOH 240 mg(4.3 mmol)からスピロ[２.２]ペンタン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル600 mg(82%)を得た。¹ＨＮＭＲ(300 MHz, CDC1₃) δ 3.82 (s, 6 H), 2.35 (d, 1 H, J=3 Hz), 2.26 (d, 1 H, J=3 Hz), 1.20 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 1.11 (m, 1 H), 1.05 (m, 1 H). ＬＲＭＳ: ＭＳ m/z 169 (M⁺−1)(方法D).
【０４５７】
工程４９c:１−アミノ−スピロ[２.２]ペンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(下記)を下記のようにして製造した。
【化２２５】

【０４５８】
工程４５cの方法を用いて、工程４９bの生成物400 mg(2.3 mmol)、DPPA 700 mg(2.5 mmol)およびEt₃N 278 mg(2.7 mmol)から塩酸塩82 mg(20%)を得た。¹ＨＮＭＲ(300 MHz, CDCl₃) δ 9.19 (br s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 2.16, (d, J=5. 5 Hz, 1 H), 2.01 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 1.49 (m, 1 H), 1.24, (m, 1 H), 1.12 (m, 2 H). 遊離アミンのＬＲＭＳ: ＭＳ m/z 142 (M⁺+1)(方法D).
【０４５９】
工程４９d: 化合物１４０を工程４９cの生成物を用いて、実施例４６の方法に従って製造した。保持時間 (min.) 1.59 ＭＳデータ(M+1) m／z 790(方法D).
【０４６０】
実施例５０
化合物１４１
化合物１４１、{１−[２−(１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−スピロ[２.２]ペンタン−１−イルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(下記)を工程５０a−dに記載のようにして製造した。
【化２２６】

【０４６１】
工程５０a:５−アミノ−スピロ[２.３] ヘキサン−５−カルボン酸エチルエステル(下記)を下記のようにして製造した。
【化２２７】

【０４６２】
ビシクロプロピリデン(A. Meijereら, Org. Syn. 2000, 78, 142−151)からA. Meijereら、J. Org. Chem. 1988, 53, 152−161の記載と同様にして製造したスピロ[２.３]ヘキサン−４−オン１３(500 mg, 5 mmol)を、EtOH50 mLおよび水50 mL中アンモニウムカルバメート (1.17 g, 15 mmol)およびシアン化カリウム(812 mg, 12.5 mmol)と混合した。混合物を５５℃にて２日間加熱した。ついで、ＮaＯＨ(7 g, 175 mmol)を添加し、溶液を一夜加熱還流した。ついで、混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣlにてpＨ 1の酸性にし、真空にて濃縮した。EtOHを粗アミノ酸混合物に添加し、ついで、蒸発乾固させ(5x)、残渣の水分を除去した。EtOH 100 mLに溶解させた残渣を０℃に冷却した。1 mLのSOC1₂で処理し、３日間還流させた。固体をろ取し、ろ液を真空にて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を3 N ＮaＯＨ、NaClおよびＥtＯＡcに分配した。有機相を炭酸カリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をC18シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(MeOH／H₂0で溶出) を用いて精製し、180 mg(21%)の油状の１５を得た。¹ＨＮＭＲ(300 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (br s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 2.80 (s, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.34 (m, 2 H), 1.31 (s, 3 H), 1.02 (s, 1 H), 0.66 (m, 3 H). ¹³ＣＮＭＲ(300 MHz, CDC1₃) δ 170.2 (s), 63.0 (s), 62.8 (s), 26.1 (s), 26.0 (s), 24.9 (s), 13.9 (s), 11.4 (s), 10.9 (s). ＬＣ−ＭＳ: ＭＳ m/z 170 (M⁺+1)(方法D).
【０４６３】
工程５０d: 化合物１４１を、工程５０cの生成物を用いて実施例４６の方法に従って製造した。保持時間 (min.) 1.87 ＭＳデータ(M+1) m／z 804 (方法D).
【０４６４】
実施例５１
塩の製造
【化２２８】

塩、ＢOCＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(４Ｒ)(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(1R,2SビニルＡcca)−ＢOCＮＨ−２−シクロプロパンメタンスルホン酸塩(下記)を下記のようにして製造した。
【０４６５】
−７８℃に冷却したＣＨ₂Ｃl₂ 5 mLに溶解したＢOCＮＨ−Ｐ3(１−t−BuGly)−Ｐ2[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(1R,2SビニルＡcca)−ＣＯＮＨＳ０₂−シクロプロパン100 mg(0.124 mmol)の溶液に、メタンスルホン酸8.4 L(0.13 mmol)を添加し、混合物をrtまで10 minかけて温めた。混合物を真空にて濃縮し、最小量のEt₂0中ＣＨ₂Ｃl₂から沈澱させ、ろ過し、濃縮し、白色固体としてＢOCＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−7−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(１Ｒ,２ＳビニルＡcca)−ＢOCＮＨ−２−シクロプロパンメタンスルホン酸塩98 mgを得た: ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.63, 方法A), ＭＳ m/z 790 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ C₄₁H₅₂N₅S0₉: 計算値 790.3486, 実測値 790.3505.
【０４６６】
【化２２９】

塩、ＢOCＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−7−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(1R,2SビニルＡcca)−ＢOCＮＨ−２−シクロプロパントリフルオロ酢酸塩(下記)を下記のようにして製造した。
【０４６７】
−７８℃に冷却したＣＨ₂Ｃl₂ 5 mLに溶解したＢOCNH−Ｐ3 (L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(1R,2SビニルＡcca)−ＢOCＮＨ−２−シクロプロパン100 mg(0.124 mmol)の溶液に、TFA 10.7 μL(0.14 mmol)を添加し、混合物をrtまで10 minかけて温めた。混合物を真空にて濃縮し、最小量のEt₂0中ＣＨ₂Ｃl₂から沈澱させ、ろ過し、濃縮し、白色固体として、ＢOCＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(1R,2SビニルＡcca)−ＣＯＮＨＳ０₂−シクロプロパン・トリフルオロ酢酸塩98.4 mgを得た: ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.61, 方法A), ＭＳ m/z 790 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺ C₄₁H₅₂N₅SO₉: 計算値 790.3486, 実測値 790.3505
【０４６８】
【化２３０】

塩、ＢOCＮＨ−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−7−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(1R,2SビニルＡcca)−ＣＯＮＨＳ０₂−シクロプロパン塩酸塩(下記)を下記のようにして製造した。
【０４６９】
−７８℃に冷却したＣＨ₂Ｃl₂ 5 mLに溶解したＢOCNH−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(1R,2SビニルＡcca)−ＣＯＮＨＳ０₂−シクロプロパン100 mg(0.124 mmol)の溶液に、ジオキサン中47 μL(0.19 mmol)の4N HClを添加し、混合物をrtまで10 minかけて温め、ついで、真空にて濃縮した。この方法をさらに20 μl(0.08 mmol)で繰り返した。混合物を最小量のEt₂0中ＣＨ₂Ｃl₂から沈澱させ、ろ過し、濃縮し、白色固体として、ＢOCNH−Ｐ3(L−t−BuGly)−Ｐ2[(4R)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ1(1R,2SビニルＡcca)−ＣＯＮＨＳＯ₂−シクロプロパン塩酸塩94 mgを得た:ＬＣ−ＭＳ(保持時間: 1.66, 方法A), ＭＳ m/z 790 (M⁺+1). ＨＲＭＳ m/z (M+H)⁺
C₄₁H₅₂N₅S0₉: 計算値 790.3486, 実測値 790.3495.
【０４７０】
実施例５２
生物学的検討
組換えＨＣＶＮＳ３／４Ａロテアーゼ複合体ＦＲＥＴペプチド試験
このインビトロ試験の目的は、本発明の化合物による下記に記載のＢＭＳ，Ｈ７７ＣまたはＪ４１６Ｓ株から誘導されたＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ複合体の阻害を測定することである。この試験は本発明の化合物が、ＨＣＶ可視的タンパク質分解活性阻害においてどの程度有効かの指標を提供するものである。
【０４７１】
ＨＣＶ−感染患者の血清をサンフランシスコ病院のT. Wright博士から入手した。ＨＣＶゲノム(BMS株)の設計された全長のcＤＮＡ鋳型を、血清ＲＮＡの逆転写−ＰＣＲ(ＲＴ−ＰＣＲ)によって得られたＤＮＡフラグメントから、他の遺伝子型１a株間の相同性に基づいて選択されたプライマーを用いて構築した。全ゲノム配列の決定から、遺伝子型１aは、Simmondsらの分類によって、ＨＣＶ分離物として指定された(P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follett, PL YapおよびH Marsden, J. Clin. Microbiol., 31(6), 1493−1503 (1993)参照)。非構造的領域のアミノ酸配列、ＮＳ２−５Ｂ、はＨＣＶ遺伝子型１a(H77C)に＞９７％および遺伝子型１b(J4L6S)に８７％一致していることが示された。感染クローン、Ｈ７７Ｃ(１a遺伝子型)およびＪ４Ｌ６Ｓ(１b 遺伝子型)は、R. PurcelL(NIH)から入手し、配列は遺伝子バンクに公開されている(AAB67036, Yanagi, M., Purcell, R. H., Emerson, S.U.およびBukh, J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(16), 8738−8743 (1997); AF054247, Yanagi, M., St Claire, M., Shapiro, M., Emerson, S.U., Purcell, R.H.およびBukh, J, Virology 244 (1), 161−172. (1998)).
【０４７２】
ＢＭＳ、Ｈ７７ＣおよびＪ４Ｌ６Ｓ株を組換えＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の製造に用いた。これらの株について組換えＨＣＶＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体(アミノ酸から1711)をコードするＤＮＡを、P. Gallinariらに記載と同様にして調製した(Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R. Biochemistry, 38(17): 5620−32, (1999)参照)。要約すると、３−リジン可溶化末端を、ＮＳ４Ａコード領域の３'−末端に付加した。ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ開裂部位(アミノ酸1711)のＰ1位のシステインをグリシンに変えて、リジンタグのタンパク質分解開裂を避けた。さらに、システインからセリン変異をＰＣＲによってアミノ酸の１４５４位に導入し、ＮＳ３ヘリカーゼドメインの自己分解開裂を避けた。変異ＤＮＡフラグメントをpＥＴ２１bバクテリア発現ベクターにクローニングし、ＮＳ３／４Ａ複合体を、Ｅ. coli ＢＬ２１(DE3)に、P. Gallinariらに記載と同様のプロトコルに修正を加えて発現させた(Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R., J Virol. 72(8): 6758−69 (1998)参照)。要約すると、ＮＳ３／４Ａ発現を、２０℃にて２２時間0.5mM ＩＰＴＧで誘発した。通常の発酵(1OL)で湿潤細胞ペースト約８０gを得た。細胞を、25mM HEPES、pＨ7.5,20% グリセリン、500mM NaCl、0.5% トリトン−X100、lμg／ml リゾチーム、5mM MgCl₂, lμg／ml DNaseI、5mM β−メルカプトエタノール(βME)、プロテアーゼ阻害剤−EDTA無含有からなる溶解緩衝液(lOmL／g)に再懸濁させ、ホモジナイズし、２０分４℃にてインキュベートした。ホモジネートを超音波処理し、235000gで１hr４℃にて超遠心にかけた。上清にイミダゾールを最終濃度15mMになるように添加し、pＨを8.0に調整した。粗タンパク質抽出物を、緩衝液Ｂ(25mM HEPES, pＨ8.0, 20% グリセリン, 500mM NaCl, 0.5% トリトン−X100, 15mM イミダゾール, 5mM βME)で前−平衡化したNi−NTAカラムに充填した。試料は流速１mL／minで充填した。カラムを１５カラム容量の緩衝液Ｃ(0.2% トリトン−X100以外は緩衝液Ｂと同じ)で洗滌した。タンパク質を５カラム容量の緩衝液中200mMイミダゾールで洗滌した。
【０４７３】
ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体−含有画分を集め、緩衝液Ｄ(25mM HEPES, pＨ7.5, 20% グリセリン, 300mM NaCl, 0.2% トリトン−X100, lOmM βME)で前−平衡化した脱塩カラムSuperdex−S200に充填した。試料は流速１mL／minで充填した。ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体−含有画分を集め、約0.5mg／mlに濃縮した。ＢＭＳ、Ｈ７７ＣおよびＪ４Ｌ６Ｓ株から誘導したＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量分析によって９０％以上であると評価した。
【０４７４】
酵素は−８０℃にて保存し、氷上で解凍し、使用前に試験用緩衝液で希釈した。Talianiら、Anal. Biochem. 240(2): 60−67 (1996)に記載のＮＳ３／４Ａプロテアーゼ試験に用いられた基質は、酵素によってエステル結合のところで切断された。配列はゆるくＮＳ４Ａ／ＮＳ４Ｂ天然開裂部位に基づいている。ペプチド基質を、組換えＮＳ３／４Ａ複合体の３つのうちの１つとともに、本発明の化合物の存在下または不存在下でインキュベートし、Cytofluor Series 4000を用いてリアルタイムで観測した。
【０４７５】
試薬は下記のようなものであった: HEPESおよびグリセリン(最高純度)はＧＩＢＣＯ−ＢＲＬから入手した。ＤＭＳＯはSigmaから得た。β−メルカプトエタノールはBio Radから入手した。
試験用緩衝液: 50mM HEPES, pＨ7.5; 0.15M NaCl; 0.1% トリトン; 15% グリセリン; 10mM βME。
基質: 2 mM 最終濃度(−20℃にて保管ＤＭＳＯ中2mM 保存溶液から)。
ＨＣＶＮＳ３／４Ａ１a型(lb)、２−３ nM 最終濃度(25mM HEPES 中5μM保存溶液, pＨ7.5, 20% グリセリン, 300mM NaCl, 0.2% トリトンX100, lOmM βMEから)。
【０４７６】
試験はFalcon社製９６−ウエルポリスチレンプレート中で行った。各ウエルは試験用緩衝液中２５μl ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体、１０% DMSO／試験用緩衝液中本発明の化合物５０μ1および試験用緩衝液中基質２５μ1を含んだ。対照(化合物無し)も同じ試験用プレートに調製した。酵素複合体を、化合物または対照溶液と１ min混合し、基質を添加して酵素反応を開始させた。試験用プレートをCytofluor Series 4000 (Perspective Biosystems)を用いて直ぐに読み取った。２５℃にて３４０nmの放出および４９０nmの励起を読み取るように装置を設定した。反応は一般に約１５分間行われた。
阻害パーセントは下記の方程式によって算出した:
１００−[(δＦ_inh／δＦ_con)×１００]
式中、δＦは曲線のうちの直線の範囲にわたる蛍光の変化である。非直線カーブフィットを阻害−濃度データに適用し、５０％有効濃度(IC₅₀)をExcel Xl−フィットソフトウエアを用いて算出した。
【０４７７】
被験化合物はすべて、９μＭ以下のＩＣ₅₀であることが判明した。好ましい化合物は、ＩＣ₅₀が０.０２１μMであり、化合物５８ではそれ以下であった。さらに、本発明の化合物は一様に、１a株と比較すると１b株に対してより大きい能力を示したが、ＮＳ３／４Ａ複合体の１つ以上の型に対して被験化合物は類似した阻害特性を示すことが判明した。
【０４７８】
特異性試験
特異性試験は、他のセリンまたはシステインプロテアーゼと比較して、ＨＣＶＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害における本発明の化合物の選択性を示すために行われた。
【０４７９】
種々のセリンプロテアーゼに対する本発明の化合物の特異性を測定した:ヒト白血球エラスターゼ、ブタ膵臓エラスターゼ、および牡ウシ膵臓α−キモトリプシン、１つのシステインプロテアーゼ:ヒト肝臓カテプシンＢ。すべての場合に、各酵素に特異的な比色定量p−ニトロアニリン(pNA)基質を用いる９６−ウエルプレートフォーマットプロトコルを、何らかの修正を加えて前記(特許WO 00／09543)と同様に用いた。
【０４８０】
各試験はrtにて１時間の酵素−阻害剤プレインキュベーションの後、基質添加およびSpectramax Proミクロプレートリーダーで測定して〜30%まで加水分解して変換した。化合物の濃度は効力に従って、１００から０.４ μMまで変化した。
【０４８１】
各試験についての最終条件およびプロトコルは、別の試験を含めて前記(特許 WO 00／09543)と同様であった:
・50mM トリス−HCl pＨ8、0.5M Na₂SO₄、50mM NaCl、O.l mM EDTA、3% DMSO、0.01%ツイーン−20、および133 0M succ−AAA−pNAおよび20nM エラスターゼを含む
【０４８２】
阻害％は、式:
[１−((ＵＶ_inh−ＵＶ_blank)／(ＵＶ_ct1−ＵＶ_blank))]×１００
を用いて算出した。
【０４８３】
非直線カーブフィットを阻害−濃度データに適用し、５０％有効濃度(IC₅₀)をExcel Xl−フィットソフトウエアを用いて算出した。
【０４８４】
ＨＣＶレプリコン細胞に基づく試験
ＨＣＶレプリコン全細胞系を、Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285 (5424): 1103 (1999)に記載と同様にして確立した。この系によって、ＨＣＶＲＮＡ複製に対する本発明のＨＣＶプロテアーゼ化合物の効果を評価することができる。要約すると、Lohmann論文に記載のＨＣＶ株１Ｂ配列(受託番号:AJ238799)を用いて、５'配列内リボソーム進入部位(IRES)、新遺伝子、ＥＭＣＶ−ＩＲＥＳおよびＨＣＶ非構造的タンパク質、ＮＳ３−ＮＳ５Ｂおよび３'ＮＴＲをコードするＨＣＶ cＤＮＡを産生させた。cＤＮＡのインビトロ転写物をＨｕｈ７細胞に形質移入し、ＨＣＶレプリコンを構成的に発現する細胞の選択を選択マーカーネオマイシン(G418)の存在下で行った。得られた細胞系をＲＮＡ産生の陽性および陰性および経時的タンパク質産生について調べた。
【０４８５】
ＨＣＶレプリコンを構成的に発現するＨｕｈ７細胞を、１０% ＦＣＳ(胎仔ウシ血清)および１mg／ml Ｇ４１８(Gibco−BRL)を含有するＤＭＥＭ中で生長させた。細胞を前夜、９６ウエル組織−培養滅菌プレート中に播種した(1.5 x 104 細胞／ウエル)。４% ＦＣＳ、１:１００ペニシリン／ストレプトマイシン、１:１００ L−グルタミンおよび０.５% ＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ中化合物を調製した。化合物／ＤＭＳＯ混合物を細胞に添加し、４日間３７℃にてインキュベートした。４日後、細胞を、Rneasyキット(Qiagen)を用いて融解させ、ＥＣ₅₀測定のためにＲＮＡを分離し精製するか、またはＣＣ₅₀記録のためにアラマーブルー(Trek Diagnotstic Systems)を用いて細胞毒性を評価するかのいずれかを行った。ＥＣ₅₀測定のための、精製総ＲＮＡをRiboGreen(Jones LJ, Yue ST, Cheung CY, Singer VL, Anal. Chem., 265 (2): 368−74 (1998))を用いて正規化し、ＨＣＶＲＮＡ発現の相対量を、Taqmannの方法(Kolykhalov AA, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM, Journal of Virology 74, 2046−2051 (2000))を用いて測定した。要約すると、５μ1(<１ng)の容量に調製したＲＮＡを、下記:５X ＥＺ rＴth緩衝液、3mM ＭnＯＡc₂、３mM dＮＴＰs、２００nM正方向プライマー、600nM逆方向プライマー、lOOnMプローブおよびrＴthポリメラーゼを含有するReady−Mix２０μ1に添加した。既知濃度のＨＣＶＲＮＡ転写物を含有する試料を標準として行った。下記のサイクリングプロトコル(95℃, 1 min; 60 ℃, 0.5 min; 95 ℃, 2 min; 94 ℃, 0.5 minの４０サイクル;60 ℃, 1 min;および60 ℃, 10 minで完了)を用いて、ＨＣＶＲＮＡ発現を、Perkin Elmer操作法に記載と同様にして定量した。化合物(ＣＣ₅₀)の毒性を、細胞をインキュベートする培地に対してアラマーブルーを１０分の１容量添加して測定した。４hr後、Cytofluor Series 4000 (Perspective Biosystems)を用いて、各ウエルの蛍光度を５３０nMの励起波長および放出波長５８０nMで読取った。
【０４８６】
ラットのインビボＰＫ検討
すべての動物実験は動物保護法のもとでＵＳＤＡ指針に従って行われた。全身および肝臓の暴露を評価するために、代表的な化合物を、経口(胃挿管)または静脈内投与(ボーラスまたは点滴)で、頚静脈管が留置されている雄スプラーグドーリーラットに投与した。投与後の所定時間に、埋められた管から連続して血液試料を採取した。遠心分離によってＥＤＴＡ−処理血液から血漿を分離し、−２０℃にて分析まで保存した。肝臓は炭酸ガス窒息死後、ラットから摘出し、食塩水で洗滌し、吸い取り紙で乾燥した。分析のために、１つの葉の外側の２ g部を細切し、８０% アセトニトリル／ＨＢＳＳ緩衝液４ mlとホモジナイズした。遠心分離後、上清を分析まで−２０℃に維持した。血漿および肝臓ホモジネート試料中の代表的化合物の定量を各化合物に最適な特定のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって行った。
【０４８７】
生物学的試料
下記の表１は、前記の方法に従って、インビトロ試験した本発明の代表的化合物Ｉを挙げたものである。
【０４８８】
細胞の活性および特異性：
本発明の代表的化合物を、ＨＣＶレプリコン細胞試験および概説した特異性試験のいくつかで評価した。例えば、化合物５８は、酵素試験で、ＮＳ３／４ＡＢＭＳ株に対してＩＣ₅₀が１７nMであることが判明した。同様の力価は公表されているＨ７７c(lOnMのIC₅₀)およびＪ４ｌ６Ｓ (8nMのIC₅₀)株で得られた。レプリコン試験では、ＥＣ₅₀値は２５０nMであった。この化合物はまた、化合物を経口または静脈内投与して、ウイルス標的暴露を行ったとき、インビボ効果についても能力を示した。
【０４８９】
特異性試験において、同じ化合物が下記の活性を示すことが判明した: ＨＬＥ＝３５μM; ＰＰＥ＞１００μM;キモトリプシン＞１００μM;カテプシンＢ＞１００μM。これらの結果はこの種の化合物がＮＳ３プロテアーゼに対して著しく特異的であり、これらの多くがＨＣＶレプリコン複製を阻害することを示している。
【０４９０】
被験化合物は下記の範囲の活性を有することが判明した:
ＩＣ₅₀活性範囲:Ａは、＜５０μM ;Ｂは、＜５μM ;
Ｃは、＜０.５μM ;Ｄは、＜０.０５μM
ＥＣ₅₀活性範囲: Ａは、＜５０μM ;Ｂは、＜５μM ;
Ｃは、＜０.５μM ;Ｄは、＜０.０５μM
【０４９１】
【表１】

【０４９２】
【表２】

【０４９３】
【表３】

Claims

式：

[式中、
(a)Ｒ₁は、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロアルキル)であり、これらはすべて所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、アミド、アミノまたはフェニルで１〜３回置換されていてもよいか、またはＲ₁は、Ｃ₆またはＣ₁₀アリールであり、これらは所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、アミド、アミノまたはフェニルで１〜３回置換されていてもよく;
(b)ｍは、１または２であり;
(c)ｎは、１または２であり;
(d)Ｒ₂は、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₂ ₋ ₆アルケニルまたはＣ₃ ₋ ₇シクロアルキルであり、各々は所望により、ハロゲンで１〜３回置換されていてもよいか、または、Ｒ₂は、Ｈであり;
(e)Ｒ₃は、所望によりフェニルで置換されたＣ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₁₂アルケニル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロアルキル)であり、ここで、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₂ ₋ ₆アルケニルで置換されていてもよい;かまたはＣ₁ ₋ ₆アルコキシであるか、または、Ｒ₃は、それらが結合している炭素原子とともに、所望によりＣ₂ ₋ ₆アルケニルで置換されていてもよいＣ₃ ₋ ₇シクロアルキル基を形成しており;
(f)Ｙは、Ｈ、ニトロで置換されているフェニル、ニトロで置換されているピリジル、またはＣ₁ ₋ ₆アルキル(ここで、上記アルキルは、所望により、シアノ、ＯＨまたはＣ₃ ₋ ₇シクロアルキルで置換されていてもよい)であり;
(g)Ｂは、Ｈ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｒ_４−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ₄Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、
Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ₄ＳＯ₂−、または
Ｒ₄Ｎ(Ｒ₅)−ＳＯ₂−であり;
(h)Ｒ₄は、
(i)所望によりフェニル、カルボキシル、Ｃ₁ ₋ ₆アルカノイル、１−３ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいＣ₁ ₋ ₁₀アルキルである;かまたは、所望によりハロゲンまたはＣ₁ ₋ ₆アルコキシで置換されていてもよい−Ｏ−フェニルであり;
(ii)Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルコキシ、またはＣ₄ ₋ ₁₀アルキルシクロ−アルキリルであり、所望によりすべてがヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ)カルボニル、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換されていてもよく;
(iii)所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ;アミド;または(低級アルキル)アミドであり;
(iv)Ｃ₆またはＣ₁₀アリールまたはＣ₇ ₋ ₁₆アラルキルであり、所望によりすべてがＣ₁ ₋ ₆アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい;かまたは
(v)Ｈetまたは(低級アルキル)−Ｈet、所望により両方ともＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノで置換されていてもよく;
(vi)ビシクロ(１.１.１)ペンタンであり;
(vii)−Ｃ(Ｏ)ＯＣ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₂ ₋ ₆アルケニル、Ｃ₂ ₋ ₆アルキニルであり; および
(i)Ｒ₅は、ＨまたはＣ₁ ₋ ₆アルキルであり、上記Ｃ₁ ₋ ₆アルキルは所望により１−３ハロゲンで置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
ｍが、２である、請求項１記載の化合物。
ｎが、１である、請求項１記載の化合物。
Ｒ₁が、シクロプロピルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ₁が、シクロブチル、請求項１記載の化合物。
Ｒ₁が、所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ₂が、エチルまたはビニルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ₃が、Ｃ₁ ₋ ₆アルキルである、請求項１記載の化合物。
ｍが、２、ｎが、１であり、Ｒ₂が、エチルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ₁が、シクロプロピルである、請求項９記載の化合物。
Ｒ₁が、シクロブチルである、請求項９記載の化合物。
Ｒ₁が、所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項９記載の化合物。
ｍが、２、ｎが、１であり、Ｒ₂が、ビニルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ₁が、シクロプロピルである、請求項１３記載の化合物。
Ｒ₁が、シクロブチルである、請求項１３記載の化合物。
Ｒ₁が、所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項１３記載の化合物。
式：

[式中、
(a) Ｒ₁₁が、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロ−アルキル)、ナフチル、またはフェニル(ここで、上記フェニルは、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、アミドまたはフェニルで１〜３回置換されていてもよい)であり;
(b)Ｒ₁₂が、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₂ ₋ ₆アルケニルまたはＨであり;
(c)Ｒ₃が、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₁₂アルケニル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロアルキル)、ここで、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₆アルケニル、またはＣ₁ ₋ ₆アルコキシで置換されていてもよく;
(d)Ｙが、ＨまたはＣ₁ ₋ ₆アルキル(ここで、上記アルキルは、所望により、シアノまたはＣ₃ ₋ ₇シクロアルキルで置換されていてもよい)であり;
(e)Ｂが、Ｈ、Ｒ_４− ₍Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ₄Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ₄ＳＯ₂−、またはＲ₄−Ｎ(Ｒ₅)−ＳＯ₂−であり;
(f)Ｒ₄が、
(i)所望によりカルボキシル、Ｃ₁ ₋ ₆アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいＣ₁ ₋ ₁₀アルキルであり;
(ii)Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルコキシ、またはＣ₄ ₋ ₁₀アルキルシクロ−アルキルであり、所望によりすべてがヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ)カルボニル、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミドまたは(低級アルキル)アミドで置換されていてもよく;
(iii)所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ; アミド;または(低級アルキル)アミドであり;
(iv)Ｃ₆またはＣ₁₀アリールまたはＣ₇ ₋ ₁₆アラルキル、所望により、すべてがＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミドまたは、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい;かまたは
(v)Ｈetまたは(低級アルキル)−Ｈet、両方ともが所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノで置換されていてもよく;および
(g)Ｒ₅が、ＨまたはＣ₁ ₋ ₆アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
Ｒ₁₁が、シクロプロピル、シクロブチルまたは所望により置換されていてもよいフェニルから選ばれる、請求項１７記載の化合物。
式：

[式中、
(a)Ｒ₁₁が、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロ−アルキル)、ナフチル、またはフェニル(ここで、上記フェニルは、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、アミドまたはフェニルで１〜３回置換されていてもよい)であり;
(b)Ｒ₃が、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₁₂アルケニル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロアルキル)、ここで、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₆アルケニル、またはＣ₁ ₋ ₆アルコキシで置換されていてもよく;
(c)Ｙが、ＨまたはＣ₁ ₋ ₆アルキル(ここで、上記アルキルは、所望により、シアノまたはＣ₃ ₋ ₇シクロアルキルで置換されていてもよい)であり;
(d)Ｂが、Ｈ、Ｒ_４− ₍Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ₄Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ₄ＳＯ₂−、またはＲ₄−Ｎ(Ｒ₅)−ＳＯ₂−であり;
(e)Ｒ₄が、
(i)所望により、カルボキシル、Ｃ₁ ₋ ₆アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいＣ₁ ₋ ₁₀アルキルであり;
(ii)Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルコキシ、またはＣ₄ ₋ ₁₀アルキルシクロ−アルキルであり、所望によりすべてがヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ)カルボニル、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミドまたは(低級アルキル)アミドで置換されていてもよく;
(iii)所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ; アミド;または(低級アルキル)アミドであり;
(iv)Ｃ₆またはＣ₁₀アリールまたはＣ₇ ₋ ₁₆アラルキル、所望により、すべてがＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミドまたは、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい;かまたは
(v)Ｈetまたは(低級アルキル)−Ｈet、両方ともが所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されているアミノで置換されていてもよく;および
(f)Ｒ₅が、ＨまたはＣ₁ ₋ ₆アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
Ｒ₁₁が、シクロプロピル、シクロブチルまたは所望により置換されていてもよいフェニルから選ばれる、請求項１９記載の化合物。
式：

[式中、
(a)Ｒ₁₁が、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロ−アルキル)、ナフチル、またはフェニル(ここで、上記フェニルは、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、アミドまたはフェニルで１〜３回置換されていてもよい)であり;
(b)Ｒ₃が、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₁₂アルケニル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロアルキル)、ここで、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₆アルケニル、またはＣ₁ ₋ ₆アルコキシで置換されていてもよく;
(c)Ｙが、ＨまたはＣ₁ ₋ ₆アルキル(ここで、上記アルキルは、所望により、シアノまたはＣ₃ ₋ ₇シクロアルキルで置換されていてもよい)であり;
(d)Ｂが、Ｈ、Ｒ_４− ₍Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ₄Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ₄ＳＯ₂−、またはＲ₄−Ｎ(Ｒ₅)−ＳＯ₂−であり;
(e)Ｒ₄が、
(i)所望により、カルボキシル、Ｃ₁ ₋ ₆アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいＣ₁ ₋ ₁₀アルキルであり;
(ii)Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルコキシ、またはＣ₄ ₋ ₁₀アルキルシクロ−アルキルであり、所望によりすべてがヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ)カルボニル、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミドまたは(低級アルキル)アミドで置換されていてもよく;
(iii)所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されているアミノ; アミド;または(低級アルキル)アミドであり;
(iv)Ｃ₆またはＣ₁₀アリールまたはＣ₇ ₋ ₁₆アラルキル、所望により、すべてがＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミドまたは、所望により、Ｃ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい;かまたは
(v)Ｈetまたは(低級アルキル)−Ｈet、両方ともが所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノで置換されていてもよく;および
(f)Ｒ₅が、ＨまたはＣ₁ ₋ ₆アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
Ｒ₁₁が、シクロプロピル、シクロブチルまたは所望により置換されていてもよいフェニルから選ばれる、請求項２１記載の化合物。
式：

[式中、
(a)Ｒ₁₁が、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロ−アルキル)、ナフチル、またはフェニル(ここで、上記フェニルは、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、アミドまたはフェニルで１〜３回置換されていてもよい)であり;
(b)Ｒ₃が、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₁₂アルケニル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロアルキル)、ここで、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₆アルケニル、またはＣ₁ ₋ ₆アルコキシで置換されていてもよく;
(c)Ｙが、ＨまたはＣ₁ ₋ ₆アルキル(ここで、上記アルキルは、所望により、シアノまたはＣ₃ ₋ ₇シクロアルキルで置換されていてもよい)であり;
(d)Ｂが、Ｈ、Ｒ_４− ₍Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ₄Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ₄−Ｎ(Ｒ₅)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ₄ＳＯ₂−、またはＲ₄−Ｎ(Ｒ₅)−ＳＯ₂−であり;
(e)Ｒ₄が、
(i)所望によりカルボキシル、Ｃ₁ ₋ ₆アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいＣ₁ ₋ ₁₀アルキルであり;
(ii)Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルコキシ、またはＣ₄ ₋ ₁₀アルキルシクロ−アルキルであり、所望によりすべてがヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ)カルボニル、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミドまたは(低級アルキル)アミドで置換されていてもよく;
(iii)所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ; アミド;または(低級アルキル)アミドであり;
(iv)Ｃ₆またはＣ₁₀アリールまたはＣ₇ ₋ ₁₆アラルキル、所望により、すべてがＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミドまたは、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい;かまたは
(v)Ｈetまたは(低級アルキル)−Ｈet、両方ともが所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノで置換されていてもよく;および
(f)Ｒ₅が、ＨまたはＣ₁ ₋ ₆アルキルであり；
(g)ｎが、１または２であり；
(h)ｐが、１、２、３、４または５である]
で示される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
Ｒ₁₁が、シクロプロピル、シクロブチルまたは所望により置換されていてもよいフェニルから選ばれる、請求項２３記載の化合物。
式：

[式中、
(a)Ｒ₃₁が、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロ−アルキル)であり、所望によりすべてがヒドロキシで置換されていてもよく、ハロ、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、Ｃ₁ ₋ ₆ チオアルキル、アミド、アミノ、(Ｃ₁ ₋ ₆アルキル)アミド、Ｃ₆またはＣ₁₀アリール、Ｃ₇ ₋ ₁₆アラルキル、Ｈet、または(Ｃ₁ ₋ ₆アルキル)−Ｈetであり、上記アリール、アリールアルキルまたはＨetは所望によりハロ、アルキルまたは低級アルキル−Ｈetで置換されていてもよく;
(b)ｎが、１または２であり;
(c)Ｒ₃₂が、Ｈ、Ｃ₁ ₋ ₆アルキル、Ｃ₁ ₋ ₃アルコキシ、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、Ｃ₂ ₋ ₆アルケニル、またはＣ₂ ₋ ₆アルキニルであり、所望によりすべてがハロゲンで置換されていてもよく;
(d)Ｒ₁₃が、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₁₂アルケニル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、Ｃ₄ ₋ ₁₃シクロアルケニル、またはＣ₄ ₋ ₁₀(アルキルシクロアルキル)であり、所望によりすべてがヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、アミノ、アミド、(低級アルキル)アミド、Ｃ₆またはＣ₁₀アリール、またはＣ₇−Ｃ₁₆アラルキルで置換されていてもよく；
(e)Ｙが、ＨまたはＣ₁ ₋ ₆アルキルであり;
(f)Ｂ₂が、Ｈ、Ｒ₁ _４− ₍Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ₁₄Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ₁₄−Ｎ(Ｒ₁₅)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ₁₄−Ｎ(Ｒ₁₅)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ₁₄ＳＯ₂−、またはＲ₁₄−Ｎ(Ｒ₁₅)−ＳＯ₂−であり;
(g)Ｒ₄が、
(i)所望により、カルボキシル、Ｃ₁ ₋ ₆アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいＣ₁ ₋ ₁₀アルキルであり;
(ii)Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルコキシ、またはＣ₄ ₋ ₁₀アルキルシクロ−アルキルであり、所望によりすべてがヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ)カルボニル、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミドまたは(低級アルキル)アミドで置換されていてもよく;
(iii)所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ; アミド;または(低級アルキル)アミドであり;
(iv)Ｃ₆またはＣ₁₀アリールまたはＣ₇ ₋ ₁₆アラルキル、所望により、すべてがＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミドまたは、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい;かまたは
(v)Ｈetまたは(低級アルキル)−Ｈet、両方ともが所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または、所望によりＣ₁ ₋ ₆アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノで置換されていてもよく;および
(h)Ｒ₁₅が、ＨまたはＣ₁ ₋ ₆アルキルである]
で示される化合物。
請求項２５に記載の化合物の塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
Ｒ₃₁が、Ｃ₃ ₋ ₆シクロアルキル、Ｃ₄ ₋ ₁₀アルキルシクロアルキル、Ｃ_1-8アルキルＣＦ₃またはＣＣl₃である、請求項２５記載の化合物。
Ｂ₂が、Ｒ₁₄−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−で示されるアシル誘導体、またはＲ₁₄−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−で示されるカルボキシルである、請求項２５記載の化合物。
Ｒ₂が、Ｈ、Ｃ₁ ₋ ₃アルキル、Ｃ₃ ₋ ₅シクロアルキル、またはＣ₂ ₋ ₄アルケニルであり、所望によりすべてがハロで置換されていてもよい、請求項２５記載の化合物。
Ｒ₃₁が、Ｃ₁ ₋ ₈アルキル、Ｃ₃ ₋ ₇シクロアルキル、またはＣ₄ ₋ ₁₀アルキルシクロアルキルであり、所望により、すべてがヒドロキシで置換されていてもよいか、Ｃ₁ ₋ ₆アルコキシ、Ｃ₁ ₋ ₆チオアルキル、アセトアミドまたはＣ₆またはＣ₁₀アリールである、請求項２５記載の化合物。
Ｂが、(ＣＨ₃)₃−Ｏ−ＣＯ−であり；
Ｙが、Ｈであり;
ｎが、１であり;
Ｒ₃₁が、メチル、シクロプロピルまたは−ＣＦ₃であり；
Ｒ₃₂が、エチルまたはビニルであり;および
Ｒ₁₃が、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチルまたはシクロヘキシルメチルである、請求項２５記載の化合物。
(a)請求項１−３１のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ;および
(b)医薬的に許容され得る担体
を含む医薬組成物。
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法であって、当該処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。
ＨＣＶ感染症を治療する方法であって、当該処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。