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MX2010011306A - Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de la hepatitis c. - Google Patents

Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de la hepatitis c.

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Publication number
MX2010011306A
MX2010011306A MX2010011306A MX2010011306A MX2010011306A MX 2010011306 A MX2010011306 A MX 2010011306A MX 2010011306 A MX2010011306 A MX 2010011306A MX 2010011306 A MX2010011306 A MX 2010011306A MX 2010011306 A MX2010011306 A MX 2010011306A
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MX
Mexico
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alkyl
optionally substituted
group
independently
fluorine atoms
Prior art date
Application number
MX2010011306A
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English (en)
Inventor
Leonid Beigelman
Scott Seiwert
Brad Buckman
Vladimir Serebryany
Antitsa Dimitrova Stoycheva
Steven B Porter
Williamson Ziegler Bradford
Original Assignee
Intermune Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Intermune Inc filed Critical Intermune Inc
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Abstract

Compuestos de las fórmulas generales I, II, III, IV, V, VI, VII y X, y composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden dichos compuestos. Además, las realizaciones proveen métodos de tratamiento, incluyendo métodos para tratar una infección de virus de hepatitis C y métodos para tratar la fibrosis hepática, donde los métodos generalmente comprenden administrarle a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz de uno de los compuestos o las composiciones de la invención.

Description

NUEVOS INHIBIDORES MACROCÍCLICOS DE LA REPLICACIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de las Solicitudes Provisorias de los EEUU N° 61/045220, presentada el 15 de Abril de 2008; 61/105736, presentada el 15 de Octubre de 2008; 61/105751 , presentada el 15 de Octubre de 2008; 61/143728, . presentada el 9 de Enero de 2009; y 61/150,693, presentada el 6 de Febrero de 2009; todas las cuales se incorporan en la presente documentación a modo de referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención La presente invención se relaciona con compuestos, procesos para su síntesis, composiciones y métodos para el tratamiento de una infección de virus de hepatitis C (HCV).
Descripción de la técnica relacionada La infección de virus de hepatitis C (HCV) es la infección hematógena crónica más común en los Estados Unidos. Si bien la cantidad de infecciones nuevas se ha reducido, la carga que significa la infección crónica es sustancial: los Centros para el Control de Enfermedades estiman que hay 3,9 millones (1 ,8%) de personas infectadas en los Estados Unidos. La enfermedad hepática crónica ocupa el décimo lugar entre las primeras causas de muerte en adultos en los Estados Unidos, y es la causa de aproximadamente 25000 muertes anuales, que equivalen a aproximadamente 1 % de las muertes por toda causa. Los estudios indican que aproximadamente 40% de las enfermedades hepáticas crónica están relacionadas con el HCV, lo que arroja un total estimado de 8000- 10000 muertes anuales. La enfermedad hepática terminal asociada con el HCV es la indicación más frecuente de trasplante hepático en adultos.
La terapia antiviral de la hepatitis C crónica registró una evolución rápida en la última década, donde se observaron adelantos significativos en la eficacia del tratamiento. No obstante, incluso con una terapia combinada donde se usa IFNa pegilado alfa más ribavirina, entre 40% y 50% de los pacientes fracasa el tratamiento, es decir, o bien no hay respuesta (NR) o hay reincidencia. En la actualidad, estos pacientes carecen de una alternativa terapéutica efectiva. En particular, los pacientes que tienen fibrosis avanzada o cirrosis diagnosticada por biopsia se hallan en riesgo significativo de desarrollar complicaciones de la enfermedad hepática avanzada, incluyendo ascitis, ictericia, hemorragias varicosas, encefalopatía e insuficiencia hepática progresiva, así como un marcado aumento del riesgo de carcinoma hepatocelular.
La elevada prevalencia de la infección crónica de HCV tiene consecuencias importantes sobre la salud pública, debido a la carga futura que representa la enfermedad ' hepática crónica en los Estados Unidos. Los datos derivados de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES III) indican que entre fines de la década de 1960 y comienzos de la década de 1980 se produjo un aumento importante de la tasa de infecciones nuevas de HCV, particularmente entre personas de 20 a 40 años de edad. Se calcula que la cantidad de personas de 20 años o más con infecciones de HCV de larga data podría aumentar a más del cuádruple entre 1990 y 2015, por lo que aumentaría de 750000 a más de 3 millones. El aumento porcentual entre las personas infectadas de 30 a 40 años dé edad sería aún mayor. Como el riesgo de la enfermedad hepática crónica por HCV está relacionado con la duración de la infección, con lo que aumenta progresivamente el riesgo de cirrosis en las personas infectadas durante más de 20 años, esto resultará en un incremento sustancial de la morbilidad y la mortalidad por cirrosis en los pacientes que se infectaron entre los años 1965-1985.
El HCV es un virus de ARN de cadena positiva con envoltura de la familia Flaviviridae. El genoma del HCV comprende una sola cadena de ARN que tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y posee un marco abierto de lectura (ORF) que codifica una única gran poliproteína de alrededor de 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta proteína es cortada en múltiples sitios por proteasas celulares y virales, con lo que se producen las proteínas estructurales y no estructurales (NS) del virus. En el caso del HCV, la generación de proteínas maduras no estructurales (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) es realizada por dos proteasas virales. La primera proteasa viral realiza el corte en la unión NS2-NS3 de la poliproteína. La segunda proteasa viral es la proteasa de serina contenida en la región N-terminal de NS3 (denominada en la presente "proteasa NS3"). La proteasa NS3 media todos los eventos posteriores de corte en sitios hacia el extremo 3' respecto de la posición de NS3 en la poliproteína (es decir, sitios ubicados entre el extremo C de NS3 y el extremo C de la poliproteína). La proteasa NS3 presenta actividad tanto en la forma cis, en él sitio de corte NS3-NS4, como en la forma trans, en los sitios restantes NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B. Se cree que la proteína NS4A desempeña múltiples funciones, ya que actúa como un cofactor de la proteasa NS3 y posiblemente colabora en la localización de NS3 y otros componentes de la replicasa viral en la membrana. Aparentemente, la formación del complejo entre NS3 y NS4A es necesaria para el procesamiento de los acontecimientos mediados por NS3 y aumenta la eficiencia proteolítica en todos los sitios reconocidos por NS3. La proteasa NS3 también presenta actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una polimerasa ARN dependiente de ARN que participa en la replicación del ARN del HCV.
SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN Las presentes formas de realización proveen compuestos de la Fórmula general I: (I) o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: R1es -(CR5R6)nR4; n es 0, 1 o 2; R2 se selecciona del grupo formado por arilo, heteroarilo y una unidad policíclica, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1 b, -NHC(0)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR b, -NR1aR1b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3 ], -S[(CH2)pNR3aR3 ], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)PR4a, -0(CH2)pR4a, y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; dichos arilo y heteroarilo como sustituyente optativo están cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, arilo, heteroarilo, -NR1aR1b, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-e alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH^qC^cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, d-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1 aR1b, -NHC(0)NR1 aR1 b, -NHC(S)NR1aR1 b, -C(0)NR1 aR1 b, -NR1aR1 b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)PNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)PNR3aR3b, -(CH2)pR a y -0(CH2)pR4a; R1a y R1 b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y ?ß 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, Ci_6 alcoxi, fenilo, y h¡droxi-Ci_6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y Ci-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; R3 es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, -(CH2)qC6 0 10 arilo, y un anillo heteroaromático, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, C1-6 alquilo, -(CH2)tC3_ ycicloalquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, , hidroxi-C -6 alquilo, C -6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es -NR9aR9b; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por C -6 alquilo, -(CH^qC^cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un ácido carboxílico; en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3_7Cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)tC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci_6 alcoxi, hidroxi-C1-6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o -NR9aR9b es una cicloalquilamina secundaria de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anilló, y que está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, C-i-6 alquilo, d-6 alcoxi, y fenilo; o R9a y R9 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C-i-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)OR1?, en donde R e es C1-6 alquilo, o -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, N(R1d)2, -NH(CO)R1d, y -NH(CO)NHR1d, en donde cada R d se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, C-?-ß alquilo, y -(CH2)qC3-7cicloalquilo; cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxil— Ci_6 alquilo, fenilo, alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1.6 alcoxi sustituido cón hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3-7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-C-i-6 alquilo, fenilo, C1-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; Z se selecciona del grupo formado por R es hidrógeno, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -SOmR2a; R20 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR aR b, y -C(S)NR1aR1b; R2 y R22 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo; con la salve no sea Las presentes formas de realización además proveen compuestos de la Fórmula general I en donde: (a) R1 es hidrógeno; (b) R2 es hidrógeno, -C(0)R4 o se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, arilo, heteroarilo y unidad policíclica, cada uno opcionalmente sustituido con uno ó más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR1 b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)PNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a y -OÍCH^pR 3; (c) R4 es Ci_6 alquilo o unidad una policíclica opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, -(CH2)qC3-7CÍcloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxil— Ci_6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R4 es -NR90aR90b o Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; 1. en donde R90a y R90b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o C -6 alquilo; o R90a y R90b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo; (d) R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, 03.7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci.6 alquilo, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (e) R2a se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 o io arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci.6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, Ci_6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-C1-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (f) R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y Ci-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (g) R4a es imidazolilo o pirazolilo; (h) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (i) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1- 6; (j) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (k) cada r és en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (I) R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado or -(CH2)rC(0)NHR9c, -(CH2)rC(0)OR9c, y -(CH2)qR9d; en donde R9c es C6 o 10 arfo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; 2. en donde R9d es C& 0 10 arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; en donde R9e se selecciona del grupo formado por hidrógeno, Ce o 10 arilo, y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R3 es un -CONR100aR100b; (m) R100a es -(CH2)vCONR200aR200b, y R100b es un hidrógeno o -(CH2)vCONR200aR200b; o R 00a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con -(CH2)vCONR300aR300b; (n) cada v es en forma independiente 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; (o) R 00a y R200b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (p) R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos (r) R19 es hidrógeno, -SOmR2a, o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (s) R20 se selecciona del grupo formado por -SOmR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR1b, y -C(S)NR1aR1b; (t) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (u) la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
Las presentes formas de realización además proveen compuestos de la Fórmula general I en donde: (a) R1 es hidrógeno; (b) R2 es rC(0)R4, hidrógeno, o C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (c) R4 es -NR90aR90b, o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (d) R90a y R90b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o C-i-e alquilo; o R90a y R90b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo; (e) R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es -(CH2)qC3-7cicloalquilo sustituido con metilo; o R9 se selecciona del grupo formado por -(CH2)rC(0)NHR9c, -(CH2)rC(0)OR9c, y -(CH2)pR9d; en donde R9c es C6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; 3. en donde R9d es C6 0 10 arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; 4. en donde R9e se selecciona del grupo formado por hidrógeno, C6 0 10 arilo, y d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un -CONR100a 00b; (f) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (g) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (h) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (i) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1- 6; (j) R100a es hidrógeno, y R100b es un hidrógeno, o -(CH2)yCONR200aR200b; o R100a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con -(CH2)vCONR300aR300b; (k) cada v es en forma independiente 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; (I) R200a y R200b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C -6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (m) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (n) R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-e alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (p) R19 es hidrógeno, -SOmR2a, o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (q) R20 se selecciona del grupo formado por -SOmR2a, -C(0)OR a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR1b, y -C(S)NR1aR1 b; (r) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (s) la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
Las presentes formas dé realización además proveen compuestos de la Fórmula general I en donde: (a) R1es -(CR5R6)nR4; (b) n es 0, 1 o 2; (c) R2 se selecciona del grupo formado por arilo, heteroarilo y unidad policíclica, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR aR b, -NHC(0)NR aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR b, -C(0)R2a, -C(0)OR a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)PNR3aR3b], -S[(CH2)PNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -0(CH2)pR4a, y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; dichos arilo y heteroarilo como sustituyente optativo están cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C -6 alcoxi, arilo, heteroarilo, -NR1aR1b, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-e alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (d) R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C-i-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR a, -SO„,R2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)PR4a y (e) R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-C-i-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (f) cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, Ci_6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-C-i-e alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (g) R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y Ci-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (h) cada R4a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; (i) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (j) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1- 6; (k) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (I) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1- 6; (m) R3es -P(O)R 0aR10b, en donde R10a y R10b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidroxi, -(0)V-Ci_6 alquilo, -(0)v- (CH2)qC3.7Cicloalquilo, -(0)v-arilo, y -(0)v-heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, Ci_6 alquilo, -(CH2)tC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci. 6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (n) en donde cada v es en forma independiente 0 o 1 ; (o) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (p) R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)uC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxil— Ci_6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3-7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, 0^6 alquilo, -(CH2)uC3-7Cicloalquilo, C2-e alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, Ci_6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i.6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (q) cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; (s) 9 es hidrógeno, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -SOmR2a; (t) R20 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR2a, -C(0)OR a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR1b, y -C(S)NR1aR1b; (u) R21 y R22 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (v) la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
Las presentes formas de realización proveen compuestos de la Fórmula general II: o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: R1es -(CR5R6)„R4; n es 0, 1 o 2; R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C6 0 10 arilo, y un anillo heteroaromático, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, C1-6 alquilo, -(CH2)tC3_ 7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es -NR9aR9b; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por C-i-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un ácido carboxílico; en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, d-e alquilo, -(CH2)tC3-7Cicloalqu¡lo, C2-6 alquenilo, C-i_6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o -NR9aR9b es una cicloalquilamina secundaria de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, C-i-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, y fenilo; o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)OR1e, en donde R1e es Ci_6 alquilo, o -(CH2)qC3-7cicloalquilo, N(R1d)2, -NH(CO)R1d, y -NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, C-i-6 alquilo, y -(CH2)qC3-7cicloalquilo; cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR aR1b, -NHC(0)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR , -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a y -OÍCH^pR43; R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)qC3,7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, C -6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, Ci.6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y Ci-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; cada p es n forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, -(CH2)uC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, d-6 alcoxi, h¡drox¡l-Ci_6 alquilo, fenilo, Ci-e alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3-7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, d-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; R11 y R 2 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, C1-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7C¡cloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR7R8, -NHC(0)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7R8, -C(0)R13, -C(0)OR13, -NHC(0)R13, -NHC(0)OR13, -SOmR13, -NHS(0)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR R15], -S[(CH2)PNR14R15], -(CH2)PNR14R15, -(CH2)PR16, -0(CH2)pR16, y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; R7 y R8 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C -6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-io alquilcicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-C1-6 alquilo, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R13 se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 o 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(??2)?03- 7cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-C1-6 alquilo; o R13 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R13 es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; R14 y R15 se seleccionan cada uno en forma independiente entre hidrógeno y Ci-6 alquilo; o R14 y R15 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R 6 es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; V se selecciona del grupo formado por -O-, -S-, y -NR15-; W es -N- o -CR15-; en donde R15 es H, o se selecciona del grupo formado por C-i.6 alquilo, (CH2)qC3-7cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, C1-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, o fenilo; cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; selecciona del grupo formado R19 es hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -SOmR2a; R se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR , -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR1b, y -C(S)NR1aR1b; R21 y R22 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
Las presentes formas de realización además proveen compuestos de la Fórmula general II en donde: (a) R1 es hidrógeno; (b) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (c) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (d) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (e) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1- 6; (f) R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por d-6 alquilo, -(CH2)qC3-7CÍcloalquilo, C6 0 10 arito, y un heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, Ci-6 alquilo, -(CH2)tC3.7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C-i.6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es NR9aR9b; 5. en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3_ 7C¡cloalqu¡lo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, -(CH2)tC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C-i-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, 6. o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, 7. o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; 8. o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci_6 alquilo, C-i-6 alcoxi, y fenilo, 9. o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)OR1e, en donde R1e es C1-6 alquilo, o -(CH2)qC3-7cicloalquilo, N(R1d)2, - NH(CO)R1d, y -NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, Ci-6 alquilo, y -(CH2)qC3-7cicloalquilo; o R9 se selecciona del grupo formado por -(CH2)rC(0)NHR9c, -(CH2)rC(0)OR9c, y -(CH2)qR9d; en donde R9c es Ce 0 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; 10. en donde R9d es C6 0 10 arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; 11 . en donde R9e se selecciona del grupo formado por hidrógeno, C6 0 10 arilo, y C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un -CONR100aR100b; o R3 es un ácido carboxílico; (g) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (h) R100a es -(CH2)vCONR200aR200b, y R100b es un hidrógeno o -(CH2)vCONR200aR200b; o R100a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con -(CH2)vCONR300aR300b; (i) cada v es en forma independiente 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; (j) R200a y R200b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, d-e alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (k) R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-e alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (I) R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7Cicloalqu¡lo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR7R8, -NHC(0)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7R8, -C(0)R13, -C(0)OR13, -NHC(0)R13, -NHC(0)OR13, -SOmR13, . -NHS(0)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR1 R15], -S[(CH2)PNR1 R15], -(CH2)PNR14R1S, -(CH2)PR16 y -0(CH2)pR16; (m) R7 y R8 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por C1-6 alquilo, -(CH2)qC3.7Cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-io alquilcicloalquilo, C2-e alquenilo, hidroxi-C1-6 alquilo, C-i_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (n) R13 se selecciona del grupo formado por C-i-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y ?ß ? -?? arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3. cicloalquilo, C-i-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R13 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R13 es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (o) R 4 y R15 se seleccionan cada uno en forma independiente entre hidrógeno y Ci.6 alquilo; o R14 y R15 se toman junto con él nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (p) R16 es imidazolilo o pirazolilo; (q) V se selecciona del grupo formado por -O-, -S-, y -NR23-; (r) R es H, o se selecciona del grupo formado por C-i-6 alquilo, -(CH2)qC3_7cicloalquiio, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, C1-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, o fenilo; en donde dicho fenilo como sustituyente optativo está también opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (s) W es -N- o -CR30-; (t) R30 es H, o se selecciona del grupo formado por C-i-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, o fenilo; (v) R19 es hidrógeno, -SOmR2a, o d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (w) R20 se selecciona del grupo formado por -SOmR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR aR1b, y -C(S)NR1aR1 ; (x) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; (y) R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (z) R2a se selecciona del grupo formado por C-i-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y ?ß 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C -6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3- 7cicloalquilo, C-i-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-C1-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; y (aa) la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
Las presentes formas de realización proveen compuestos de la Fórmula general III o IV: o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: R1es -(CR5R6)nR4; n es 0, 1 o 2; R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C6 0 10 arilo, y un anillo heteroaromático, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, d-6 alquilo, -(CH2)tC3-ycicloalquilo, C2-6 alquenilo, C-i-e alcoxi, hidroxi-C1-6 alquilo, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es -NR9aR9b¡ o R3 es un -CONHO(CH2)mRi0 donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7C¡cloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un ácido carboxílico; en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7C¡cloalqu¡lo, y Ce 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, -(CH2)tC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, alcoxi, hidroxi-C-i-6 alquilo, fenilo, C-i-e alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroárilo; o -NR9aR9b es una cicloalquilamina secundaria de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, C-i-6 alquilo, alcoxi, y fenilo; o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroárilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)OR1e, en donde R1e es Ci-6 alquilo, o -(CH2)qC3-7C¡cloalqu¡lo, -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, y -NH(CO)NHR d, en donde cada R1d se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, Ci-6 alquilo, y (CH2)qC3-7cicloalquilo; cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR b, -NR1aR b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR a, -NHS(0)2R2a, -NR a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH^R43 y R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, · hidroxi-C-i-e alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 o 10 arílo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, C2-6 álquenilo, -{C 2)qC3. 7cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; R3a v R3b se se|eccjonan Cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y C1-6 alquilo; o R3a. y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R4a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; · cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1.6 alquilo, -(CH2)uC3_7cicloalquilo, C2-6 álquenilo, C-i-6 alcoxi, hidroxi-Ci_6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3-7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, C-|.6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, C-i-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C-¡ alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR7R8, -NHC(0)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7R8, -C(0)R13, -C(0)OR13, -NHC(0)R13, -NHC(0)OR13, -SOmR13, -NHS(0)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR14R15], -S[(CH2)pNR14R15], -(CH2)pNR14R15, -(CH2)PR16 y -0(CH2)pR16; R7 y R8 son cada uno ,en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-s alquilo, -(CH2)qC3-7c¡cloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 alquilcicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-C1-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R13 se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 o io arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3- 7cicloalquilo, Ci_6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-C-i-6 alquilo; o R13 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R13 es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; R14 y R15 se seleccionan cada uno en forma independiente entre hidrógeno y Ci^ alquilo; o R14 y R15 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R16 es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; ' R17 es un hidrógeno, o se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, C-i.6 alquilo, d-6 alcoxi, fenilo, y -NR1aR1b; E y F son en forma independiente -N- o -CR18-; cuando E es -CR18-, F es -N-; cuando F es -CR18-, E es -N-; cada R18 es en forma independiente un hidrógeno, o se selecciona del grupo formado por C -6 alquilo, (CH2)qC3- cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentés cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, C-i-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, y fenilo; cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; selecciona del grupo formado R19 es hidrógeno, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -SOmR2a; R se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR¿ 2aa, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR aR1b, y -C(S)NR1aR1b; R21 y R22 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
Las presentes formas de realización proveen compuestos de la Fórmula general V o VI: (V) (VI) sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: R es -(CR5R6)„R4; n es 0, 1 o 2; R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, 01-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3, cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N[(CH2)POH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR1aR b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3 ], -S[(CH2)PNR3aR3b], -(CH2)PNR3aR3b, -(CH2)pR4a y -CKCHj pR43; R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, C -6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R se selecciona en forma independiente del grupo formado por C-i-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C-i-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; R3a v R3b se se|eccjonan Cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y Ci_6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo, cada R a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, Ce 0 10 arilo, y un anillo heteroaromático, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, C1-6 alquilo, -(CH2)tC3_ 7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, Ci-e alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-e alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es -NR9aR9b; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un ácido carboxílico; en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7C¡cloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)tC3-7C¡cloalquilo, C2-6 alquenilo, alcoxi, hidroxi-Ci.6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o -NR9aR9b es una cicloalquilamina secundaria de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, C-i-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, y fenilo, o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3.7Cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)OR e, en donde R1e es C -6 alquilo, o -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, y -NH(CO)NHR1d, en donde cada R d se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, d-6 alquilo, y -(CH2)qC3-7C¡cloalquilo; cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)uC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxil— Ci_6 alquilo, fenilo, Ci.6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C -6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3-7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)uC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-C-i-6 alquilo, fenilo, C1-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; selecciona del grupo formado R es hidrógeno, C-i-e alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -SOmR2a; R20 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR b, y -C(S)NR1aR1 b; R21 y R22 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
Las presentes formas de realización además proveen compuestos de la Fórmula general V o VI en donde: (a) R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (b) R se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 o io arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3. cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurario; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (c) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (d) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (e cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (f) R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C6 0 10 arilo, y un heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, C1-6 alquilo, -(CH2)tC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C-i-e alcoxi, hidroxi-C1-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es NR9aR9b; 12. en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por C1-6 alquilo, -(CH2)qC3_ ycicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)tC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidrox¡-Ci_6 alquilo, fenilo, d-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, 13. o R9a y R9 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, 14. o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; 15. o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, C -6 alquilo, Ci-6 alcoxi, y fenilo, 16. o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada úno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)OR1e, en donde R1e es Ci-6 alquilo, o -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, N(R1d)2, - NH(CO)R1 d, y -N H(CO)NHR1d, en donde cada R1d se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, Ci_6 alquilo, y -(CH2)qC3-7Cicloalquilo; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por d-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo1 arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un -CONR100aR100b; o R3 es un ácido carboxílico; (g) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; . (h) R100a es -(CH2)vCONR200aR200b, y R100b es un hidrógeno o -(CH2)vCONR200aR 00b¡ o R100a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con -(CH2)vCONR300aR300b; (i) cada v es en forma independiente 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; (j) R200a y R200b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (k) R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)pC6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (I) Z se selecciona del grupo formado por (m) R19 es hidrógeno, -SOmR2a, o C -6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (n) R20 se selecciona del grupo formado por -SOmR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR1b, y -C(S)NR1aR1b; (o) R2 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (p) la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
Las presentes formas de realización proveen compuestos de la Fórmula general VII: o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: (a) R es hidrógeno; (b) R2 se selecciona del grupo formado por: , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alquilo, d-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3- 7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C-i-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)PNR3"aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a y -0(CH2)pR a; (c) R a y R b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3- cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)qC3. cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquiló, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y 01-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (d) cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, d-e alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C1-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; (e) R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y Ci-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (f) R4a es imidazolilo o pirazolilo; (g) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (h) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (i) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (j) cada r es eh forma independiente un entero seleccionado entre 1- 6; (k) R20 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR1aR1b, -NHC(S)NR aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)PNR3aR3b], -S[(CH2)PNR3aR3b], -(CH2)PNR3aR3b, -(CH2)PR a y -0(CH2)pR4a; (I) R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por -(CH2)rC(0)NHR9c, -(CH2)rC(0)OR9c, y -(CH2)qR9d¡ en donde R9c es Ce 0 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; 17. en donde R9d es C6 0 10 arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; 18. en donde R9t> se selecciona del grupo formado por hidrógeno, 0 10 arilo, y C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es -(CH2)qC3-7cicloalquilo sustituido con metilo; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un -CONR100aR100b; o R3 es ácido carboxílico; (m) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (n) R100a es -(CH2)vCONR200aR200b, y R100 es un hidrógeno o -(CH2)vCONR200aR200b; o R100a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con -(CH2)vCONR300aR300b; (o) cada v es en forma independiente 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; (p) R200a y R200b son cada uno en forma independiente hidrógeno b -(CH2)pCe o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-e alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (q) R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (r) Z se selecciona del grupo formado por (s) R13 es hidrógeno, -SOmRza, o d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (t) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (u) la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
Las presentes formas de realización proveen compuestos de la Fórmula general X: donde: (a) Y es una unidad que tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de Y se halla a 4 Á o menos de al menos una unidad seleccionada entre la unidad de imidazol His57 de la proteasa NS3 y el átomo de nitrógeno Gly137 de la proteasa NS3; (b) Pi' es una unidad diferente de Y que tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de Pi' se halla a 6 Á o menos de al menos una unidad de bolsillo S*\ ' de la proteasa NS3 seleccionada del grupo que consiste en Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41 , Ser42 y Phe43; (c) L es una unidad que consiste en entre 1 y 5 átomos seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno, hidrógeno y azufre; (d) P2 es una unidad seleccionada del grupo que consiste en arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido; (e) la línea punteada representa un enlace doble opcional; (f) P2 está localizado respecto de L de modo que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de P2 se halla a 5 Á o menos de cualquier átomo del esqueleto o la cadena lateral de al menos un residuo de la proteasa NS3 seleccionado del grupo que consiste en Tyr56, His57, Val78, Asp79, Gln80, Asp81 , Arg155 y Ala156; (g) R50 es H y R60 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido; o R50 y R60, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una unidad seleccionada del grupo que consiste en heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido; y (h) R50 y R60 están localizados de modo que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de R50 o R50 se halla a 5 Á o menos de cualquier átomo del esqueleto o la cadena lateral de al menos un residuo de la proteasa NS3 seleccionado del grupo que consiste en Arg123, Ala156, Ala157, VaM 58, Cys159 y Asp168.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES Definiciones Como se las usa en la presente documentación, las abreviaturas orgánicas comunes se definen como se indica a continuación.
DBU 1 ,8-diazabiciclo[,4,0]undec-7-eno DCE 1 ,2-dicloroetano DCM Cloruro de metileno DIEA Düsopropiletilamina DMA Dimetilacetamida DMAP 4-(dimetilamino)piridina DME Dimetoxietano DMF N.N'-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido Et Etilo EtOAc Acetato de etilo Gramo(s) h Hora (horas) HATU Hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil uronio HOBT 1 -gidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alto desempeño iPr Isopropilo IU Unidades internacionales LCMS Cromatografía liquida-espectrometría de masa LDA Diisopropilamida de litio mCPBA Ácido meta-cloroperoxibenzoico MeOH Metanol MeCN Acetonitrilo ml Mililitró(s) MTBE Metil butil éter terciario NH4OAc Acetato de amonio PG Grupo protector Pd/C Paladio en carbón activado ppt Precipitado PyBOP Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio RCM Metátesis con cierre de anillo rt Temperatura ambiente sBuLi sec-butil-itio TEA Trietilamina TCDI 1 , 1 '-tiocarbonil diimidazol Tert, t Terciario TFA Ácido trifluoracético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía en capa delgada T EDA Tetrametiletilendiamina Microlitro(s) Como se lo usa en la presente documentación, el término "fibrosis hepática", que se usa indistintamente con "fibrosis de hígado", hace referencia al crecimiento de tejido cicatrizal en el hígado que puede ocurrir en el contexto de una infección como hepatitis crónica.
Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en la presente documentación, y hacen referencia a un mamífero que incluye, sin limitaciones, primates, incluyendo simios y seres humanos.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "función hepática" hace referencia a la función normal del hígado, que incluye, sin limitaciones, una función de síntesis, que incluye, sin limitaciones, la síntesis de proteínas tales como proteínas séricas (por ejemplo, albúmina, factores de coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo, alanina transaminasa, aspartato transaminasa), 5'-nucleosidasa, y-glutaminiltranspeptidasa, etcétera), síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol y síntesis de ácidos biliares; una función hepática metabólica, que incluye, sin limitaciones, metabolismo de carbohidratos, metabolismo de aminoácidos y amonio, metabolismo hormonal, y metabolismo lipídico; detoxificación de drogas exógenas, una función hemodinámica, que incluye la hemodinamia esplénica y portal; y semejantes.
El término "respuesta viral sostenida" (SVR; también llamada "respuesta sostenida" o "respuesta duradera"), como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a la respuesta de un individuo a un régimen de tratamiento de una infección de HCV, en términos de la titulación de HCV en suero. En general, una "respuesta viral sostenida" hace referencia a RNA de HCV que no se encuentra detectable (por ejemplo, menos de aproximadamente 500, menos de aproximadamente 200 o menos de aproximadamente 100 copias del genoma por mililitro de suero) en el suero del paciente durante un periodo de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses o al menos aproximadamente seis meses posteriores a la cesación del tratamiento.
Los "pacientes con falla de tratamiento", como se los denomina en la presente documentación, generalmente hacen referencia a pacientes infectados con HCV que no han presentado respuesta a la terapia para el HCV (denominados "no respondedores"), o aquellos que inicialmente han respondido a la terapia previa, pero en los cuales la respuesta terapéutica no se mantuvo (denominados "recaídos"). La terapia previa generalmente puede incluir un tratamiento de monoterapia con IFN-a o una terapia combinada con IFN-a, donde la terapia combinada puede incluir la administración de IFN-a y un agente antiviral, tal como ribavirina.
Como se lo usa en la presente documentación, los términos "tratamiento", "tratado" y semejantes, hacen referencia a la obtención de un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico, en términos de la prevención completa o parcial de una enfermedad o sus síntomas, y/o puede ser terapéutico, en términos de una cura parcial o completa para una enfermedad y/o un efecto adverso atríbuible a la enfermedad. El "tratamiento", como se lo usa en la presente documentación, abarca cualquier tratamiento de la enfermedad en un mamífero, particularmente un ser humano, e incluye: (a) la prevención de la ocurrencia de la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero que no ha sido diagnosticado como afectado por ella; (b) la inhibición de la enfermedad, por ejemplo, la detención de su desarrollo; y (c) el alivio de la enfermedad, por ejemplo, al provocarse una regresión de la enfermedad.
Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en la presente documentación, y hacen referencia a un mamífero, que incluye, sin limitaciones, murinos, simios, seres humanos, animales mamíferos de granja, animales mamíferos de uso deportivo, y mamíferos criados como mascotas.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "agonista del receptor de ¡nterferón tipo I" hace referencia a cualquier ligando de origen natural o de origen no natural del receptor de ¡nterferón tipo I humano, el cual se une y provoca la transduccion de señal a través del receptor. Los agonistas del receptor de ¡nterferón tipo I incluyen interferones, que incluyen interferones de origen natural, interferones modificados, interferones sintéticos, interferones pegilados, proteínas de fusión que comprenden un ¡nterferón y una proteína heteróloga, interferones barajados; anticuerpos específicos para una receptor de ¡nterferón; agonistas químicos no peptídicos; y semejantes.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "agonista del receptor de ¡nterferón tipo II" hace referencia a cualquier ligando del receptor de ¡nterferón tipo II humano, de origen natural o no natural, que se une y provoca la traducción de la señal a través del receptor. Los agonistas del receptor de ¡nterferón tipo II incluyen el interferón-? humano nativo, especies de IFN-y recombinantes, especies de IFN-? glicosiladas, especies de IFN-y pegiladas, especies modificadas o variantes de IFN-y, proteínas de fusión de IFN-y, anticuerpos agonistas específicos del receptor, agonistas no peptídicos, y semejantes.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "agonista de receptor de ¡nterferón tipo III" hace referencia a cualquier ligando de receptor a de IL-28 humano, de origen natural o no natural ("IL-28R"), cuya secuencia de aminoácidos fue descripta por Sheppard, et al., más adelante, que se une y provoca la transducción de la señal a través del receptor.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "agonista del receptor de interferón" hace referencia a cualquier agonista del receptor de interferón tipo I, agonista del receptor de interferón tipo II o agonista del receptor de interferón tipo III.
El término "acontecimiento de dosificación", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a la administración de un agente antiviral a un paciente que lo necesite, el cual eventualmente puede abarcar una o más descargas de un agente antiviral desde un dispositivo de administración de droga. Por lo tanto, el término "acontecimiento de dosificación", como se lo usa en la presente documentación, incluye, sin limitaciones, la implementación de un dispositivo de administración continua (por ejemplo, una bomba u otro sistema de descargas inyectables controladas) o una inyección subcutánea simple, seguida por la implementación de un sistema de administración continua.
La "administración continua", como se lo usa en la presente documentación (por ejemplo, en el contexto de "la administración continua de una sustancia a un tejido"), hace referencia al movimiento de droga desde el sitio de administración, por ejemplo, hacia el interior de un tejido, en una forma que provea una administración de una cantidad deseada de sustancia dentro del tejido, durante un periodo de tiempo seleccionado, donde el paciente recibe aproximadamente la misma cantidad de droga cada minuto durante el periodo de tiempo seleccionado.
La "descarga controlada", como se lo usa en la presente documentación (por ejemplo, en el contexto de "una descarga controlada de droga"), abarca la descarga de sustrato (por ejemplo, un agonista de receptor tipo I o tipo III de interferón, por ejemplo, de IFN-ct) a una velocidad, un intervalo y/o una cantidad seleccionada o controlada de alguna manera que no está sustancialmente influida por el ambiente de uso. Por consiguiente, la "descarga controlada "abarca, sin limitaciones, una administración sustancialmente continua y una administración que sigue un patrón (por ejemplo, una administración intermitente durante un periodo de tiempo que se interrumpe por intervalos de tiempo regulares o irregulares).
Los términos "que sigue un patrón" o "temporal",, usados en el contexto de la administración de una droga, abarca la administración de la droga siguiendo un patrón, generalmente un patrón sustancialmente regular, durante un periodo de tiempo preseleccionado (por ejemplo, una inyección en bolo). La administración de la droga "siguiendo un patrón" o "temporal" abarca la administración de droga a una velocidad o un rango de velocidades crecientes, decrecientes, sustancialmente constantes o pulsátiles (por ejemplo, cantidad de droga por unidad de tiempo, o volumen de formulación de droga por unidad de tiempo), y además abarca una administración que es continua o sustancialmente continua, o crónica.
El término "dispositivo de administración controlada de droga" abarca cualquier dispositivo donde la administración (por ejemplo, la velocidad, tiempo de descarga) de una droga u otra sustancia deseada que está contenida en él está controlada o determinada por el dispositivo mismo, y o se ve sustancialmente influida por el ambiente de uso, o se descarga a una velocidad que es reproducible dentro del ambiente de uso.
El término "sustancialmente continuo", usado por ejemplo, en el contexto de "la infusión sustancialmente continua" o "la administración sustancialmente continua", hace referencia a la administración de una droga de una manera que es sustancialmente ininterrumpida durante un periodo de administración de droga preseleccionado, donde la cantidad de droga recibida por el paciente durante cualquier intervalo de 8 horas en el periodo preseleccionado nunca cae a cero. Más aun, la administración de droga "sustancialmente continua" puede abarcar adicionalmente la administración de la droga a una velocidad o un rango de velocidades sustancialmente constante (por ejemplo, cantidad de droga por unidad de tiempo, o volumen de formulación de droga por unidad de tiempo), donde dicha administración es sustancialmente ininterrumpida durante un periodo de tiempo preseleccionado.
El "estado sustancialmente estacionario", como se lo usa en el contexto de un parámetro biológico que puede variar en función del tiempo, hace referencia a un parámetro biológico que presenta un valor sustancialmente constante en el período del tiempo, tal como el área bajo la curva definida por el valor del parámetro biológico en función del tiempo durante cualquier periodo de 8 horas durante el período de tiempo (AUC8hr), y que no se halla más que aproximadamente 20% sobre o aproximadamente 20% debajo, y preferiblemente, no más de aproximadamente 15% sobre y aproximadamente 15% debajo, y más preferiblemente no más de 10% sobre y 10% debajo del área promedio bajo la curva del parámetro biológico, durante un periodo de 8 horas durante el período del tiempo (AUC8hr). El AUC8hr promedio está definida como cociente (q) del área bajo la curva del parámetro biológico durante el período de tiempo completo (AUCtotal), dividido por la cantidad de intervalos de 8 horas que hay en el tiempo total (total/3 días), es decir, q = (AUCtotal)/(total/3dias). Por ejemplo, en el contexto de una concentración de una droga en suero, la concentración de la droga en suero se mantiene en un estado sustancialmente estacionario durante el período del tiempo cuando el área bajo la curva de la concentración de la droga en suero en el tiempo, durante cualquier periodo de 8 horas en dicho período del tiempo (AUC8hr), no se halla más de aproximadamente 20% sobre y 20% debajo del área promedio bajo la curva de la concentración de la droga en suero, durante un periodo de 8 horas en dicho período de tiempo (AUC8hr promedio), es decir, el AUC8hr no se halla más de 20% sobre o 20% debajo del AUC8hr promedio para la concentración sérica de la droga durante el período del tiempo.
El término "alquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical de un hidrocarburo completamente saturado, incluyendo, sin limitaciones, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, como se lo usa en la presente documentación, incluye radicales de hidrocarburos completamente saturados definidos por las siguientes fórmulas generales: la fórmula general de los hidrocarburos lineales o ramificados que no contienen una estructura cíclica, que es CnH2n+2; la fórmula general de los hidrocarburos completamente saturados que contienen un anillo, que es CnH2n; la fórmula general de los hidrocarburos completamente saturados que contienen dos anillos, que es CnH2(n-i); la fórmula general de los hidrocarburos completamente saturados que contienen tres anillos, que es CnH2(n-2)-El término "halo" hace referencia a flúor, cloro, bromo o iodo.
El término "alcoxilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada unido de forma covalente a la molécula principal a través de una unión -O-. Entre los ejemplos de grupos alcoxilo se incluyen, sin limitaciones, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, f-butoxilo, y semejantes.
El término "alquenilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical monovalente, de cadena lineal o ramificada, de entre dos y veinte átomos de carbono, que contiene un enlace doble entre carbonos, e incluye, sin limitaciones, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y semejantes.
El término "alquinilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical monovalente, de cadena lineal o ramificada, de entre dos y veinte átomos de carbono, que contiene un enlace triple entre carbonos e incluye, sin limitaciones, 1-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, y semejantes.
El término "unidad policíclica", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a una unidad bicíclica o . una unidad tricíclica que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos, donde al menos uno de los anillos no es un anillo de arilo o heteroarilo. La unidad bicíclica contiene dos anillos, donde los anillos están fusionados, y donde la unidad bicíclica puede estar unida en cualquier posición de los dos anillos.
Por ejemplo, la unidad bicíclica puede hacer referencia a un radical que unidad tricíclica contiene una unidad bicíclica con un anillo fusionado adicional, y la unidad tricíclica puede estar unida en cualquier posición de los tres anillos. Por ejemplo, la unidad tricíclica puede hacer referencia a un El término "arilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical aromático homocíclico que comprende un anillo o varios anillos fusionados. Entre los ejemplos de grupos arilo se incluyen, sin limitaciones, fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo, y semejantes. El término "cicloalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical que consiste en un sistema de anillos alifático saturados que tiene entre tres y veinte átomos de carbono, que incluye, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y semejantes. El término "cicloalquenilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical que consiste en un sistema de anillos alifáticos, que tiene entre tres y veinte átomos de carbono, que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en el anillo. Entre los ejemplos de grupos cicloalquenilo se incluyen, sin limitaciones, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y semejantes.
El término "policicloalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical que consiste en un sistema de anillos alifáticos saturado que tiene al menos dos anillos que están fusionados, con o sin carbonos que actúan como cabezas de puente. Entre los ejemplos de grupos policicloalquilo se incluyen, sin limitaciones, biciclo[,4,0]decan¡l, biciclo[,2,1]heptanilo, adamantilo, norbornilo, y semejantes.
El término "policicloalquenilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical que consiste en un sistema de anillos alifáticos que tiene al menos dos anillos que están fusionados, con o sin carbonos que actúan como cabeza de puente donde al menos uno de los anillos tiene un doble enlace carbono-carbono. Entre los ejemplos de grupos policicloalquenilo se incluyen, sin limitaciones, norbornilenilo, 1 ,1 '-biciclopentenilo, y semejantes.
El término "hidrocarburo policíclico", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical que consiste en un sistema de anillos, donde todos los miembros de los anillos son átomos de carbono. Los hidrocarburos policíclicos pueden ser aromáticos o pueden contener una cantidad menor de la cantidad máxima de enlaces dobles no acumulativos. Entre los ejemplos de hidrocarburos policíclicos se incluyen, sin limitaciones, naftilo, dihidronaftilo, indenilo, fluorenilo, y semejantes.
El término "heterociclo" o "heterociclilo" o "heterocicloalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical de un sistema de anillos no aromáticos que tiene al menos un anillo, uno o más de cuyos átomos no son de carbono, es decir, son heteroátomos. En los sistemas de anillos fusionados, los uno o más heteroátomos pueden estar presentes en solamente uno de los anillos. Entre los ejemplos de grupos heterocíclicos se incluyen, sin limitaciones, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirolidinilo, piranilo, piperidilo, piperazilo, y semejantes.
El término "heteroarilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo heterocíclico aromático que contiene un anillo o varios anillos fusionados. En los sistemas de anillos fusionados, los uno o más heteroátomos pueden estar presentes en solamente uno de los anillos. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen, sin limitaciones, benzotiazilo, benzoxazilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, y semejantes.
El término "alquilarilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a uno o más grupos arilo agregados a un radical alquilo. Entre los ejemplos de grupos arilalquilo se incluyen, sin limitaciones, bencilo, fenetilo, fenpropilo, fenbutilo, y semejantes.
El término "cicloalquilalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a uno o más grupos cicloalquilo agregados a un radical alquilo. Entre los ejemplos de cicloalquilalquilo se incluyen, sin limitaciones, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, y semejantes.
El término "heteroarilalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a uno o más grupos heteroarilo agregados a un radical alquilo. Entre los ejemplos de heteroarilalquilo se incluyen, sin limitaciones, piridilmetilo, furanilmetilo, tiofeniletilo, y semejantes.
El término "heterociclilalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a uno o más grupos heterociclilo agregados a un radical alquilo. Entre los ejemplos de heterociclilalquilo se incluyen, sin limitaciones, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, tetrahidrofuranilmetilo, pirrolidinilpropilo, y semejantes.
El término "ariloxilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical arilo unido de forma covalente a la molécula a través de una unión -O-.
El término "alquiltiol", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada unido a la molécula principal a través de una unión -S-. Entre los ejemplos de grupos alcoxilo se incluyen, sin limitaciones, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, f-butoxilo, y semejantes.
El término "ariltiol", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical arilo unido de forma covalente a la molécula principal , a través de una unión -S-.
El término "alquilamino", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical nitrógeno con uno o más grupos alquilo unidos a él. De esta manera, monoalquilamino hace referencia a un radical nitrógeno con un grupo alquilo unido a él y dialquilamino hace referencia a un radical nitrógeno con dos grupos alquilo unidos a él.
El término "cianoamino", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un radical nitrógeno con un grupo nitrilo unido a él.
El término "carbamilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a RNHCOO-.
Los términos "ceto" y "carbonilo" utilizados en la presente documentación hacen referencia a C=0 El término "carboxilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a -COOH.
El término "sulfamilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a -SO2NH2.
El término "sulfonilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a -S02-.
El término "sulfinilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a -SO-.
El término "tiocarbonilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a C=S.
El término "tiocarboxilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a CSOH.
Como se lo utiliza en la presente documentación, un radical indica especies con un solo electrón desapareado, de modo tal que las especies que contienen el radical pueden unirse de forma covalente con otras especies. Por lo tanto, en este contexto, un radical no es necesariamente un radical libre. Más bien, un radical indica una unidad específica de una molécula más grande. El término "radical" puede usarse indistintamente con los términos "grupo" y "unidad".
Como se utiliza en la presente documentación, un grupo sustituido es derivado de una estructura progenitora no sustituida en la cual hubo un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno por otro átomo o grupo. A menos que se indique lo contrario, cuando están sustituidos, los uno o más grupos sustituyentes son uno o más grupos seleccionados individual e independientemente entre CrC6 alquilo, C C6 alquenilo, CrC6 alquinilo, C3-C7 cicloalquil (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxilo, carboxilo, CN, -SC alquilo, -CF3 y -OCF3), C3-C6 heterocicloalquilo (por ejemplo, tetrahidrofurilo) (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxilo, carboxilo, CN, -SCValquilo, -CF3 y -OCF3), arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxilo, carboxilo, CN, -SC>2-alquilo, -CF3 y -OCF3), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxilo, carboxilo, CN, -S02-alquilo, -CF3 y -OCF3), halo (por ejemplo, cloro, bromo, iodo y fluoro), ciano, hidroxilo, C Ce alcoxilo, ariloxilo, sulfhidrilo (mercapto), C C6 alquiltiol, ariltiol, mono y di-(C C6)alquil amino, sales de amonio cuaternario, amino(Ci-C6)alcox¡lo, hidroxi(CrC6)alquilamino, amino(Ci-C6)alquiltiol, cianoamino, nitro, carbamilo, ceto (oxo), carbonilo, carboxilo, glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tiocarbonilo, tiocarboxilo, y combinaciones de- éstos. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por aquellos entrenados en la técnica y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts Protective Groups ¡n Organic Synthesis; John Wiley and Sons: Nueva York, 1999. En cualquier parte que un sustituyente se describe como "opcionalmente sustituido" aquél sustituyente puede ser sustituido con los sustituyentes anteriores, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
En los compuestos descriptos puede haber átomos de carbono asimétricos. Todos esos isómeros, que incluyen diasteroisómeros y enantiómeros, y también mezclas éstos, han de quedar incluidos dentro del alcance del compuesto mencionado. En ciertos casos, los compuestos pueden existir en formas tautoméricas. Todas las tautoméricas tienen como intención ser incluidas en el alcance. De igual modo, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de formas isoméricas cis- y trans- de los compuestos. Ambos, los isómeros cis- y trans-, así como las mezclas de los isómeros cis- y trans-, están contemplados. De esta manera, la referencia en la presente a un compuesto incluye todas las formas isoméricas mencionadas con anterioridad, a menos que en el contexto se indique claramente lo contrario.
Puede haber isótopos presentes en los compuestos descriptos. Cada elemento químico representado en la estructura de un compuesto puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, respecto de la estructura de un compuesto, puede describirse explícitamente o puede interpretarse que hay un hidrógeno presente en el compuesto. En cualquier posición del compuesto donde haya un átomo de hidrógeno presente, el átomo de hidrógeno podrá ser cualquier isótopo de hidrógeno, incluyendo, sin limitaciones, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio). Por consiguiente, la referencia en la presente documentación a un compuesto abarca todas las formas isotópicas potenciales, a menos que en el contexto se indique claramente lo contrario.
En las realizaciones se incluyen diferentes formas, que incluyen derivados polimorfos, solvatos, hidratos, confórmeros, sales y prodrogas. Un polimorfo es una composición que tiene la misma fórmula química, pero una estructura diferente. Un solvato es una es una composición formada por solvatación (la combinación de moléculas de solvente con moléculas o iones del soluto). Un hidrato es un compuesto formado mediante la incorporación de agua. Un confórmero es una estructura que es un isómero conformacional. El isomerismo conformacional es el fenómeno de moléculas con la misma fórmula estructural pero conformaciones diferentes (confórmeros) de átomos en relación a un enlace que puede rotar. Las sales de los compuestos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Por ejemplo, las sales de los compuestos pueden prepararse por medio de la reacción de una base o un ácido apropiado con un equivalente estequiométrico del compuesto. Una prodroga es un compuesto que es sometido a una biotransformación (conversión química) antes de presentar sus efectos farmacológicos. Por ejemplo, una prodroga puede contemplarse como una droga que contiene grupos protectores especializados, usados de manera transitoria para alterar o eliminar propiedades no deseables en la molécula progenitora. De este modo, las referencias a un compuesto en la presente documentación incluyen todas las formas mencionadas con anterioridad, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Cuando se proveen rangos de valores, ha de comprenderse que cada valor mencionado, hasta un décimo de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior y el inferior del rango, y cualquier otro valor establecido o mencionado en dicho rango, queda abarcado por las realizaciones. Los límites superiores e inferiores de estos rangos menores pueden quedar incluidos de forma independiente en los rangos menores, y también están abarcados por la invención y sujetos a cualquier límite excluido específicamente en el rango mencionado. Cuando el rango establecido incluye uno o ambos límites, los rangos que excluyen ambos límites también están incluidos en las realizaciones.
A menos que se los defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos que se utilizan en la presente documentación, tienen el mismo significado que el que le asigna comúnmente aquél entrenado en la técnica a quien le conciernen las realizaciones. A pesar que cualquier método y material similar o equivalente a aquellos descriptos en la presente también puede ser utilizado en la práctica o la evaluación de las realizaciones, los métodos y materiales preferidos se describirán a continuación. Todas las publicaciones mencionadas en la presente documentación quedan incorporadas en la presente documentación a modo de referencia para exponer y describir los métodos y/o materiales en conexión con los cuales se citan dichas publicaciones.
Vale destacar que, como se los utiliza en la presente documentación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/a", "uno" y "el/la" incluyen referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, en referencia a "un método" se incluye una pluralidad de dichos métodos, y en referencia a "una dosis" se incluyen referencias a una o más dosis, y equivalentes de éstas conocidos por aquellos entrenados en la técnica, a así sucesivamente.
En las presentes realizaciones, se proveen compuestos de las fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII y X, y también composiciones farmacéuticas y formulaciones que comprenden cualquier compuesto de las fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII y X. Un compuesto de la invención es útil para el tratamiento de una infección de HCV y otros trastornos, como se describirá más adelante.
Fórmula I Las formas de realización proveen un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I: (I) o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: R1es -(CR5R6)nR4; n es 0, 1 o 2; R2 se selecciona del grupo formado por arilo, heteroarilo y unidad policíclica, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, C1-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR1aR b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)POH], -0[(CH2)PNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -0(CH2)pR a, y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; dichos arilo y heteroarilo como sustituyente optativo están cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, Ci.6 alcoxi, arilo, heteroarilo, -NR1aR1b, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7Cicloalqu¡lo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N[(CH2)POH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)PNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a y -0(CH2)pR4a; R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-C1-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, 03.7 cicloalquilo, y Ce 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3. ycicloalquilo, Ci-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y C -6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7C¡cloalquilo, -(CH2)qC6 0 10 arilo, y un anillo heteroaromático, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, C-i-6 alquilo, -(CH2)tC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es -NR9aR9b; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un ácido carboxílico; en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3_7Cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)tC3.7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-d-e alquilo, fenilo; Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado, por nitrógeno, oxígeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o -NR9aR9b es una cicloalquilamina secundaria de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, y fenilo; o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo,. -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)OR1e, en donde R1e es d-e alquilo, o -(CH2)qC3-7CÍcloalquilo, N(R1d)2, -NH(CO)R1d, y -NH(CO)NHR d, en donde cada R1d se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, C-i-6 alquilo, y -(CH2)qC3-7cicloalquilo; cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, -(CH2)UC3- 7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxil-Ci_6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3-7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)uC3.7CÍcloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-C-i-6 alquilo, fenilo, C1-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; R19 es hidrógeno, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -SOmR2a; R20 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR1b, y -C(S)NR1aR1b; R21 y R22 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo; con la salve no sea Algunas formas de realización incluyen compuestos de Fórmula que tienen la estructura: En algunas formas de realización, Rzo se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR2a, y -C(0)R2a.
En otra forma de realización, R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C -6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; n es 0; y R3es -C(0)NHS(0)2R9 donde R9 es C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo.
En otra forma de realización, R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
En algunas formas de realización, R4 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
En otra forma de realización, en donde R4 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por flúor y CF3.
En otra forma de realización, R2 se selecciona del grupo formado por tiazol, oxazol, imidazol, benzotiazol, benzoxazol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, imidazopiridina, y imidazopirazina, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR aR1 b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)PNR3aR3b, y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de . flúor; dichos arilo y heteroarilo como sustituyente optativo están cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, arilo, heteroarilo, -NR1aR1b, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
En aún otra forma de realización, R2 se selecciona del grupo formado por tiazol, oxazol, imidazol, benzotiazol, benzoxazol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, imidazopiridina, y imidazopirazina, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci_6 alcoxi, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, arilo y heteroarilo; en donde dichos arilo y heteroarilo como sustituyente optativo están cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por C1-6 alquilo, y -NR aR1 b, en donde q es 0 y R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o C-i-6 alquilo.
En algunas formas de realización, R2 se selecciona del grupo formado por tiazol, oxazol, imidazol, benzotiazol, benzoxazol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, imidazopiridina, y imidazopirazina, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, d-6 alcoxi, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, fenilo, tiazol, oxazol, tiofeno, y piridina; en donde dicho tiazol y oxazol como sustituyente optativo están cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por C-i-6 alquilo, y -NR1aR1b, en donde q es 0 y R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci-6 alquilo.
En otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo, tiazol, oxazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno, -C(0)CH3, o -S02CH3.
En otra forma de realización, n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, C-i-e alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R2D es hidrógeno.
En aún otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno.
En otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor y opcionalmente sustituido con CF3; y R20 es hidrógeno.
En algunas formas de realización, Z es propilo.
En otra forma de realización, R3 es ácido carboxílico.
En otra forma de realización, R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es C3_7Cicloalquilo opcionalmente sustituido con C-i-6 alquiío o Ci-6 alcoxi.
En otra forma de realización, R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 es Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con CF3; m es 0 o 1; y q es 0 o 1.
En otra forma de realización, R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es -NR9aR9b y R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci_6 alquilo o -NR9aR9b es una pirrolidina o piperidina.
Fórmula I (alternativa 1) En una forma de realización alternativa de la Fórmula I: (a) R1 es hidrógeno; (b) R2 es hidrógeno, -C(0)R4 o se selecciona del grupo formado por d-6 alquilo, arilo, heteroarilo y unidad policíclica, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, d-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR1aR1b, -NHC(S)NR aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR aR1 , -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CHzJpR 3 y -0(CH2)pR4a¡ (c) R4 es C1-6 alquilo o unidad una policíclica opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxil— Ci_ 6 alquilo, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R4 es -NR90aR90b o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; en donde R90a y R90b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci-6 alquilo; o R90a y R90b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo; (d) R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C2_ 6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, C-i-e alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (e) R2a se selecciona del grupo formado por C-i-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y ?ß ? -?? añilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C2_ 6 alquenilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, Ci-ß alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (f) R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y C1-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (g) R 3 es imidazolilo o pirazolilo; (h) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (i) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (j) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (k) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (I) R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado -por -(CH2)rC.(0)NHR9c, -(CH2)rC(0)OR9c, y -(CH2)qR9d; en donde R9c es C6 0 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; en donde R9d es C6 0 10 arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; en donde R9e se selecciona del grupo formado por hidrógeno, Ce o 10 arilo, y C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R3 es un -CONR100aR100b; (m) R100a es -(CH2)vCONR200aR200b, y R100b es un hidrógeno o -(CH2)vCONR200aR200b; o R100a y R 00b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con -(CH2)yCONR300aR300b; (n) cada v es en forma independiente 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; (o) R200a y R200b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (p) R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-e alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (r) R19 es hidrógeno, -SOmR2a, o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (s) R20 se selecciona del grupo formado por -SOmR2a, -C(0)OR a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR1b, y -C(S)NR1aR1b; (t) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (u) la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
En otra forma de realización, R20 se selecciona del grupo formado OmR2a, y -C(0)R2a.
En otra forma de realización, R20 es -C(0)OR2a.
En otra forma de realización, R2a es Ci-6 alquilo.
En otra forma de realización, Z es ^ ^ .
En otra forma de realización, R3 es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 H2)qC3-7Cicloalquilo sustituido con metilo.
En otra forma de realización, R3 es -CONR 00aR100b.
En otra forma de realización, R100a y R100b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros sustituido con -(CH2)vCONR300aR300b En otra forma de realización, R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)pC60 io arilo; v es 0; y p es 1.
En otra forma de realización, R100a es -(CH2)vCONR200aR200b, y R100b es un hidrógeno, o -(CH2)vCONR200aR200b En otra forma de realización, R2 es hidrógeno.
En otra forma de realización, R2 es -C(0)R4 donde R4 es a dihidroisoindol opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxil— Ci_6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
En otra forma de realización, R4 es a dihidroisoindol opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci-e alquilo, Ci.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
En otra forma de realización, R2 es -C(0)R4 donde R4 es C-i-e alquilo.
En otra forma de realización, R2 es d-ß alquilo.
En otra forma de realización, R2 es -C(0)R4 donde R4 es -NR90aR90b; en donde R90a y R90b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci-6 alquilo; o R y R se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo.
En otra forma de realización, R90a y R90b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci-6 alquilo.
Fórmula I (alternativa 2) En una forma de realización alternativa de la Fórmula I: (a) R1 es hidrógeno; (b) R2 es -C(0)R4, hidrógeno, o Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (c) R4 es -NR90aR90b, o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; · (d) R90a y R90b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o d-6 alquilo; o R90a y R90 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo; (e) R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es -(CH2)qC3-7cicloalquilo sustituido con metilo; o R9 se selecciona del grupo formado por -(CH2)rC(0)NHR9c, -(CH2)rC(0)OR9c, y -(CH2)qR9d; en donde R9c es Ce 0 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; en donde R9d es C6 0 10 arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; en donde R9e se selecciona del grupo formado por hidrógeno, C6 o 10 arilo, y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por d-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un -CONR100aR100b; (f) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (g) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (h) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (i) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (j) R100a es hidrógeno, y R100b es un hidrógeno, o -(CH2)vCONR200aR200b; o R100a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en él anillo, y que está opcionalmente sustituido con -(CH2)vCONR300aR300b; (k) cada v es en forma independiente 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; (I) R y R son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (m) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (n) R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)pC6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúo (o) Z se selecciona del grupo formado por (p) R19 es hidrógeno, -SOmR2a, o d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (q) R20 se selecciona del grupo formado por -SOmR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR1b, y -C(S)NR1aR1b; (r) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (s) la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
En otra forma de realización, R20 es -C(0)OR2a.
En otra forma de realización, R2a es C1-6 alquilo.
En otra forma de realización, Z es ^ ^ .
En otra forma de realización, R3 es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es -(CH2)qC3-7Cicloalquilo sustituido con metilo.
En otra forma de realización, R3 es -CONR 00aR100b.
En otra forma de realización, R100a y R100b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros sustituido con -(CH2)vCONR300aR300b.
En otra forma de realización, R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)pC60 io arilo; v es 0; y p es 1.
En otra forma de realización, R 00a es hidrógeno, y R100b es un hidrógeno o -(CH2)vCONR200aR200b En otra forma de realización, R2 es C1-6 alquilo.
En otra forma de realización, R2 es -C(0)R4; R4 es -NR90aR90b o C1-6 alquilo; y R90a y R90b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o C-i-6 alquilo; o R90a y R90b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros.
En otra forma de realización, R90a y R90b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci-6 alquilo.
En otra forma de realización, R y R se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros.
Fórmula I (alternativa 3) En una forma de realización alternativa de la Fórmula I: (a) R1es -(CR5R6)nR4; (b) n es 0, 1 o 2; (c) R2 se selecciona del grupo formado por arilo, heteroarilo y unidad policíclica, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, d-e alcoxi, C2-6 alquenilo," C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci-6 alquiltio, -N[(CH2)POH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1 b, -NHC(0)NR1aR b, -NHC(S)NR1aR b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -0(CH2)pR4a, y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; dichos arilo y heteroarilo como sustituyente optativo están cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C -6 alquilo, C-i-6 alcoxi, arilo, heteroarilo, -NR1aR1b, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (d) R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, d-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1 b, -NHC(0)NR1aR1b, -NHC(S)NR aR b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR1 b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)POH], -0[(CH2)PNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)PR4a y -0(CH2)pR4a; (e) R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por C -6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (f) cada R se selecciona en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, 03.7 cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3. ycicloalquilo, Ci-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-e alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (g) R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y C1-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (h) cada R4a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; (i) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (j) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (k) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (I) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1- 6; (m) R3es -P(O)R10aR 0b, en donde R10a y R10b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidroxi, -(0)v-Ci. 6 alquilo, -(0)v- (CH2)qC3-7Cicloalquilo, -(0)v-arilo, y -(0)v-heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, d-6 alquilo, -(CH2)tC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (n) en donde cada v es en forma independiente 0 o 1 ; (o) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (p) R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)UC3. ycicloalquilo, C2-6 alquenilo, alcoxi, hidroxil-Ci_s alquilo, fenilo, C1-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3- cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (q) cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; (r) Z se selecciona del grupo formado por ^ . ^ , - v (s) R19 es hidrógeno, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -SOmR2a; (t) R20 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR b, y -C(S)NR aR b; (u) R21 y R22 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (v) la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
En otra forma de realización, R10a es hidroxi.
En otra forma de realización, R10 es -0-C1-6 alquilo.
En otra forma de realización, R 0bes -O-metilo o -O-etilo.
En otra forma de realización, R10bes -C-i-6 alquilo.
En otra forma de realización, R10b es metilo o etilo.
En otra forma de realización, R 0a es hidroxi o -O-Ci-6 alquilo y R10b es C1-6 alquilo.
Fórmula II Las formas de realización proveen un compuesto de Fórmula II: o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: R1es -(CR5R6)nR4; n es 0, 1 o 2; R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C6 0 10 arilo, y un anillo heteroaromático, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, Ci-6 alquilo, -(CH2)tC3_7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es -NR9aR9b; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un ácido carboxílico; en donde R9a y R9 son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2) C3-7cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)tC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C-i_6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o -NR9aR9b es una cicloalquilamina secundaria de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, y fenilo; o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)OR1e, en donde R e es Ci-6 alquilo, o -(CH2)qC3-7C¡cloalquilo, N(R1d)2, -NH(CO)R1d, y -NH(CO)NHR1d, en donde cada'R1d se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, Ci-6 alquilo, y -(CH2)qC3-7cicloalquilo; cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR aR1b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a y -0(CH2)pR4a; R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por C-i-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3-ycicloalquilo, C -6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-e alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y C-i-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R4a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, clano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)UC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxil— Ci_e alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3-7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)uC3- cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-d-6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci_6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C3_6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C * alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR7R8, -NHC(0)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7R8, -C(0)R13, -C(0)OR13, -NHC(0)R13, -NHC(0)OR13, -SOmR13, -NHS(0)2R13, -NR13[(CH2)POH], -0[(CH2)pNR14R15], -S[(CH2)PNR14R15], -(CH2)PNR14R15, -(CH2)PR16, -0(CH2)pR16, y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; R7 y R8 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-i0 alquilcicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R13 se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 o io arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3- cicloalquilo, alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R13 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R13 es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; R14 y R15 se seleccionan cada uno en forma independiente entre hidrógeno y C1-6 alquilo; o R14 y R 5 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R16 es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; V se selecciona del grupo formado por -O-, -S-, y -NR15-; W es -N- o -CR15-; en donde R15 es H, o se selecciona del grupo formado por d-6 alquilo, (CH2)qC3- cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, d-e alquilo, C-i-6 alcoxi, o fenilo; cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; R19 es hidrógeno, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -SOmR2a; R20 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R a, -C(0)NR1aR1b, y -C(S)NR1aR1b; R2 y R22 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula II tiene la estructura: En algunas formas de realización, R20 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR2a, y -C(0)R2a.
En otra forma de realización, R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, C-i-e alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; n es 0; y R3es -C(0)NHS(0)2R9 donde R9 es C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo.
En otra forma de realización, R se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d.6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
En otra forma de realización, R4 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
En otra forma de realización, R4 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por flúor y CF3.
En otra forma de realización, R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C -6 alcoxi, y -(CH2)qC3-7cicloalquilo donde q es 0.
En otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo, tiazol, oxazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno, -C(0)CH3, o -S02CH3.
En otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno.
En otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno.
En otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor y opcionalmente sustituido con CF3; y R20 es hidrógeno.
En otra forma de realización, Z es propilo.
En otra forma de realización, R3 es ácido carboxílico.
En otra forma de realización, R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es C3_7cicloalqu¡lo opcionalmente sustituido con Ci_6 alquilo o Ci-6 alcoxi.
En otra forma de realización, R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R 0 es C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con CF3; m es 0 o 1 ; y q es 0 o 1.
En otra forma de realización, R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es -NR9aR9b y R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o C-i-6 alquilo o -NR9aR9b es una pirrolidina o piperidina.
Fórmula II (alternativa) En una forma de realización alternativa de la Fórmula II: (a) R1 es hidrógeno; (b) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (c) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (d) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (e) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1- 6; (f) R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por C -6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C6 0 10 arilo, y un heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, C-i.6 alquilo, -(CH2)tC3-7C¡cloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es NR9aR9b; en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3_7cicloalquilo, y C6 o io arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, - (CH2)tC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, d-6 alcoxi, hidroxi-Ci.6 alquilo, fenilo, C1-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterocíclicó saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o R y R se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, y fenilo, o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3.7cicloalqu¡lo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)OR1e, en donde R e es d-6 alquilo, o -(CH2)qC3-7cicloalquilo, N(R1d)2, -NH(CO)R1d, y - NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, Ci-6 alquilo, y -(CH2)qC3-7cicloalquilo; R9 se selecciona del grupo formado por -(CH2)rC(0)NHR9c, (CH2)rC(0)OR9c, y -(CH2)qR9d; en donde R9c es C6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; en donde R9d es C6 0 10 arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; en donde R9e se selecciona del grupo formado por hidrógeno, C6 o 10 arilo, y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por d-e alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un -CONR100aR100b; o R3 es un ácido carboxílico; (g) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (h) R100a es -(CH2)vCONR200aR200b, y R100b es un hidrógeno o -(CH2)vCONR200aR200b; o R100a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con -(CH2)vCONR300aR300b; (i) cada v es en forma independiente 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; (j) R200a y R200b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (k) R y R son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (I) R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, C-i-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3- ycicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR7R8, -NHC(0)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7R8, -C(Ó)R13, -C(0)OR13, -NHC(0)R13, -NHC(0)OR13, -SOmR13, -NHS(0)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR14R15], -S[(CH2)PNR14R15], -(CH2)PNR14R15, -(CH2)PR16 y -0(CH2)pR16; (m) R7 y R8 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7C¡cloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-io alquilcicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (n) R13 se selecciona del grupo formado por d-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y Ce 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C -6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R13 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R13 es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (o) R14 y R15 se seleccionan cada uno en forma independiente entre hidrógeno y Ci-6 alquilo; o R14 y R15 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (p) R16 es imidazolilo o pirazolilo; (q) V se selecciona del grupo formado por -O-, -S-, y -NR23-; (r) R23 es H, o se selecciona del grupo formado por alquilo, -(CH2)qC3_7cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, C-i-6 alquilo, C-i-6 alcoxi, o fenilo; en donde dicho fenilo como sustituyente optativo está también opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (s) W es -N- o -CR30-; (t) R30 es H, o se selecciona del grupo formado por C-i-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci-e alquilo, Ci-6 alcoxi, o fenilo; (u) Z se selecciona del grupo formado por (v) R19 es hidrógeno, -SOmR2a, o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (w) R20 se selecciona del grupo formado por -SOmR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR1b, y -C(S)NR1aR1b; (x) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; (y) R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por C-i-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7C¡cloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-C1-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (z) R2a se selecciona del grupo formado por C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 o io arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C -6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3-7C¡cloalquilo, Ci-6 alcoxi, fenilo, y hidrox¡-d-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; y (aa) la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
En otra forma de realización, R20 se selecciona del grupo formado por -SOmR2a, y -C(0)R2a.
En otra forma de realización, R20 es -C(0)OR2a.
En otra forma de realización, R2a es Ci_6 alquilo.
En otra forma de realización, Z es ^ ^ .
En otra forma de realización, R3 es una acilsulfonamida de la fórmula -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es -(CH2)qC3-7C¡cloalquilo opcionalmente sustituido con C-i-6 alquilo.
En otra forma de realización, R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 es arilo opcionalmente sustituido y m es 0.
En otra forma de realización, R3es -C(0)NHS(0)2R9 donde R9 es NR9aR9b y R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o C-i-6 alquilo o NR9aR9b es pirrolidina o piperidina.
En otra forma de realización, V se selecciona del grupo formado por -O- y -S-; y W es -N-.
En otra forma de realización, Ves -NR21-; R21 es H, C -6 alquilo, o arilalquilo; y W es -N-.
En otra forma de realización, R11 y R 2 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C1-6 alcoxi, y -(CH2)qC3-7cicloalquilo donde q es 0.
Formulas III y IV Las formas de realización proveen un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula III o Fórmula IV: III IV o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: R1es -(CR5R6)nR4; n es 0, 1 o 2; R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3.7cicloalquilo, Ce 0 10 arito, y un anillo heteroaromático, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, Ci_6 alquilo, -(CH2)tC3_7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C-i-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es -NR9aR9b; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3.7Cicloalqu¡lo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un ácido carboxílico; en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)tC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci_e alcoxi, h¡drox¡-C-|.6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterocíclico saturado o ¡nsaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o -NR9aR9b es una cicloalquilamina secundaria de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci-6 alquilo, C1-6 alcoxi, y fenilo; o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, Ci-e alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)OR1e, en donde R1e es Ci-6 alquilo, o -(CH2)qC3-7C¡cloalquilo, -N(R1dj2, -NH(CO)R1d, y -NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, C-t.6 alquilo, y (CH2)qC3-7Cicloalquilo; cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, ~(CH2)qC3-7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, d-6 alquiltio, -N[(CH2)POH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR1a ,b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3 ], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)PNR3aR3b, -(CH2)pR a y -0(CH2)pR4a; R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci_6 alquilo, C -6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R2a se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y Ce o 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, Ci_6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la, posición C4 del anillo tetrahidrofurano; R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y d-e alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R4a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-e alquilo, -(CH2)UC3. 7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-C^-e alquilo, fenilo, Ci. 6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3-7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, C-i-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-e alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; R11 y R 2 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alquilo, C-i-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3- 7cicloalquilo, C3_6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Cu alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR7R8, -NHC(0)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7R8, -C(0)R13, -C(0)OR13, -NHC(0)R13, -NHC(0)OR13, -SOmR13, -NHS(0)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -0[(CH2)PNR14R15], -S[(CH2)PNR14R15], -(CH2)PNR14R15, -(CH2)PR16 y -0(CH2)pR16; .
R7 y R8 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-i0 alquilcicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R13 se selecciona del grupo formado por C-i-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 o io arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, daño, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, Ci_6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci.6 alquilo; o R13 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R13 es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; R14 y R15 se seleccionan cada uno en forma independiente entre hidrógeno y Ci-6 alquilo; o R14 y R15 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R16 es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; R17 es un hidrógeno, o se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3,7Cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci-6 alquilo, C -6 alcoxi, fenilo, y -NR1aR1b; E y F son en forma independiente -N- o -CR 8-; cuando E es -CR18-, F es -N-; cuando F es -CR18-, E es -N-; cada R18 es en forma independiente un hidrógeno, o se selecciona del grupo formado por C1-6 alquilo, (CH2)qC3-7C¡cloalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, C-i-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, y fenilo; cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; R es hidrógeno, C -6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -SOmR2a; R20 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR b, y -C(S)NR aR1 ; R21 y R22 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
Algunas formas de realización incluyen un compuesto de Fórmula III que tienen la estructura: Algunas formas de realización incluyen un compuesto de Fórmula IV que tienen la estructura: En otra forma de realización, R se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR2a, y -C(0)R2a.
En otra forma de realización, R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; n es 0; y R3es -C(0)NHS(0)2R9 donde R9 es C3- ycicloalquilo opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo.
En otra forma de realización, R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
En otra forma- de realización, R4 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
En otra forma de realización, R4 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por flúor y CF3.
En otra forma de realización, R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, C-i-6 alquilo, y Ci_ ß alcoxi.
En otra forma de realización, R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independíente del grupo formado por hidrógeno, metilo y metoxi.
En otra forma de realización, R17 es un hidrógeno, o se selecciona del grupo formado por fenilo, tiazol, tiofeno, oxazol y piridina, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo y -NR1aR1b, en donde R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci-6 alquilo.
En otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo, tiazol, oxazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno, -C(0)CH3, o -S02CH3.
En otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno.
En otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno, R4 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo y C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno.
En otra forma de realización, n es 0 o í; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor y opcionalmente sustituido con CF3; y R20 es hidrógeno.
En otra forma de realización, Z es propilo.
En otra forma de realización, R3 es ácido carboxílico.
En otra forma de realización, R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es C3_7Cicloalquilo opcionalmente sustituido con Ci-6 alquilo o Ci.6 alcoxi.
En otra forma de realización, R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 es Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con CF3; m es 0 o 1 ; y q es 0 o 1.
En otra forma de realización, R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es -NR9aR9b y R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o C1-6 alquilo o -NR9aR9b es una pirrolidina o piperidina.
Formulas V y VI Las formas de realización proveen un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula V o VI: n es 0, 1 o 2; R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C-i-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b -NHC(0)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR1 b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)PNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR a y -0(? 2)??* ; R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, h¡droxi-Ci_6 alquilo, alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por C-i-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y Ce 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3- 7cicloalquilo, d-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-d-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; 3a y 3b se se|eccjonan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y Ci-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; cada R 3 es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por d-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C6 0 10 arilo, y un anillo heteroaromático, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, C1-6 alquilo, -(CH2)tC3-7C¡cloalquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es -NR9aR9b; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por C-i-e alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un ácido carboxílico; en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)tC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci_e alcoxi, hidroxi-C -6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o R9a y R9 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o -NR9aR9b es una cicloalquilamina secundaria de tres a seis 0 miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, y fenilo, o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, C -6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)OR1e, en donde R1e es C1-6 alquilo, o -(CH2)qC3-7cicloalquilo, -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, y -NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, C-i-6 alquilo, y -(CH2)qC3-7cicloalqu¡lo; cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)UC3- ycicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxil— Ci_s alquilo, fenilo, C1-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3-7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci_6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, C -6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-ß alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; Z se selecciona del grupo formado por R19 es hidrógeno, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -SOmR2a; R20 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR b, y -C(S)NR1aR1b; R21 y R22 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
En otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo, tiazol, oxazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno, -C(0)CH3, o -S02CH3.
En otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno.
En otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y RG son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno.
En otra forma de realización, n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor y opcionalmente sustituido con CF3; y R20 es hidrógeno.
En otra forma de realización, Z es propilo.
En otra forma de realización, R3 es ácido carboxílico.
En otra forma de realización, R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es C3_7Cicloalquilo opcionalmente sustituido con C-i-6 alquilo o C-i-e alcoxi.
En otra forma de realización, R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 es Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3.7Cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con CF3; m es 0 o 1 ; y q es 0 o 1.
En otra forma de realización, R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es -NR9aR9b y R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci_6 alquilo o -NR9aR9b es una pirrolidina o piperidina.
Formulas V y VI (alternativa) En algunas formas de realización alternativas de las Fórmulas V y VI: (a) R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por C-i-e alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada . uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7C¡cloalqu¡lo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-ß alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (b) R se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C1-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (c) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (d) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (e cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (f) R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por C1-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C6 0 10 arilo, y un heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, C1-6 alquilo, -(CH2)tC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, alcoxi, hidroxi-Ci.6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es NR9aR9b; en donde R9a y R9 son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-e alquilo, -(CH2)qC3_7cicloalquilo, y C6 o 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, d-6 alquilo, -(CH2)tC3-7Cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-C1-6 alquilo, fenilo, C1-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterocíclico saturado o ¡nsaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, y fenilo, o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)OR1e, en donde R1e es d-6 alquilo, o -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, N(R1d)2> -NH(CO)R1d, y - NH(CO)NHR1d, en donde cada R d se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, C-i-6 alquilo, y -(CH2)qC3-7cicloalqu¡lo; o R3 es un -CONHO(CH2)jnR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un -CONR100aR100b; o R3 es un ácido carboxílico; (g) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (h) R100a es -(CH2)vCONR200aR200b, y R100b es un hidrógeno o -(CH2)vCONR200aR200b; o R100a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con -(CH2)vCONR300aR300b; (i) cada v es en forma independiente 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; (j) 200a y R200b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y d-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (k) R y R son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci'-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (I) Z se selecciona del grupo formado por (m) R 9 es hidrógeno, -SOmR2a, o C-t.6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (n) R20 se selecciona del grupo formado por -SOmR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C(0)NR1aR1b, y -C(S)NR1aR1b; (o) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (p) la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
En otra forma de realización, R20 se selecciona del grupo formado OmR2a, y -C(0)R2a.
En otra forma de realización, R20 es -C(0)OR a.
En otra forma de realización, en donde R2a es Ci-6 alquilo.
En otra forma de realización, Z En otra forma de realización, R3 es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es -(CH2)qC3-7Cicloalquilo opcionalmente sustituido con Ci-6 alquilo.
En otra forma de realización, R3 es ácido carboxílico.
En otra forma de realización, R3es -C(0)NHO(CH2)mR10 donde R10 es Ci-ealquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, o fenilo opcionalmente sustituido con CF3; m es 0 o 1 ; y q es 0 o 1.
En otra forma de realización, R3es -C(0)NHS(0)2R9 donde R9 es NR9aR9b y R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o C-i-6 alquilo o NR9aR9b es una pirrolidina o piperidina.
Fórmula VII Algunas formas de realización proveen un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula VII: VII o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: (a) R1 es hidrógeno; (b) R2 se selecciona del grupo formado por: cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, d-e alquilo, Ci-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7c¡cloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR1aR b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a( -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -0[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)PNR3aR3b, -(CH2)pR4a y -0(CH2)pR4a; (c) R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, C3- cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, .C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (d) cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3- cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3- 7cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; (e) R y R se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y Ci-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (f) R4a es imidazolilo o pirazolilo; (g) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (h) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (i) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (j) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (k) R20 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7Cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci-6 alquiltio, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(0)2NR1aR1b, -NHC(0)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR b, -C(0)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -SOmR2a, -NHS(0)2R2a, * -NR a[(CH2)POH], -0[(CH2)PNR3aR3b], -S[(CH2)PNR3aR3b], -(CH2)PNR3aR3b, -(CH2)pR4a y -0(CH2)pR4a; (I) R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por -(CH2)rC(0)NHR9c, -(CH2)rC(0)OR9c, y -(CH2)qR9d; en donde R9c es C6 0 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9" y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; en donde R9d es C6 0 10 arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH(CH2)qC(0)NHR9e; en donde R9e se selecciona del grupo formado por hidrógeno, C6 o io arilo, y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es -(CH2)qC3-7cicloalquilo sustituido con metilo; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por C-i-6 alquilo, -(CH2)qC3-7eicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un -CONR100aR100b; o R3 es ácido carboxílico; (m) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (n) R100a es -(CH2)vCONR200aR200b, y R100b es un hidrógeno o - (CH2)vCONR200aR200b; o R100a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con -(CH2)vCONR300aR300b; (o) cada v es en forma independiente 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; (p) R200a y R200b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta.5 átomos de flúor; (q) R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos dé flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (s) R19 es hidrógeno, -SOmRza, o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (t) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (u) la línea de guiones representa un doble enlace optativo.
En otra forma de realización, R2 se selecciona del grupo formado , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, hidroxi, Ci-6 alquilo, y Ci-6 alcoxi.
En otra forma de realización, R3 es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 es -(CH2)qC3-7cicloalquilo sustituido con metilo.
En otra forma de realización, R3 es -CONR100aR100b.
En otra forma de realización, R100a y R100b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros sustituido con -(CH2)vCONR300aR300b En otra forma de realización, R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)pC6 o io arilo; v es 0; y p es 1.
En otra forma de realización, R100a es hidrógeno, y R100b es un hidrógeno o -(CH2)vCONR200aR200b En otra forma de realización, R20 se selecciona del grupo formado por fenilo, tiazol, oxazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y fenilo.
En otra forma de realización, R20 es fenilo opcionalmente sustituido con uno ó más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, d-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, d-e alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y fenilo.
En otra forma de realización, R es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
En otra forma de realización, R20 es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor y opcionalmente sustituido con CF3.
En otra forma de realización, Z es Fórmula X Algunas formas de realización proveen un compuesto de Fórmula X: o una sal farmacéuticamente aceptable, prodroga o éster del mismo.
Algunas formas de realización del compuesto de fórmula X tienen la estructura de la Fórmula Xa: (Xa) Como se la usa en la presente documentación, una unidad de bolsillo S1' de una proteasa NS3 hace referencia a una unidad de la proteasa NS3 que interactúa con el aminoácido localizado en un sitio hacia el extremo C respecto del sitio de corte del polipéptido cortado por la proteasa NS3 (por ejemplo, las unidades de la proteasa NS3 que interactúan con el aminoácido S en el polipéptido sustrato DLEWT-STWVLV). Los ejemplos de unidades incluyen, sin limitaciones, átomos del esqueleto o las cadenas laterales del péptido de los aminoácidos Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41 , Ser42 y Phe43, véase Yao. et. al., Structure 1999, 7, 1353.
Según se utiliza en la presente documentación, una unidad bolsillo S2 de la proteasa NS3 hace referencia a una unidad de la proteasa NS3 que interactúa con el aminoácido situado a dos residuos N-terminales del sitio de corte del sustrato polipéptido cortado por la proteasa NS3 (por ejemplo, la unidades de la proteasa NS3 que interactúan con aminoácido V en el sustrato polipéptido DLEWT-STWVLV). Entre los ejemplos de unidades se incluyen, sin limitaciones, átomos de la cadena principal del péptido o de las cadenas laterales de aminoácidos His57, Arg155, Val78, i Asp79, Gln80 y Asp81 , véase Yao et al., Structure 1999, 7, 1353.
Las realizaciones que se describen en la presente documentación incluyen compuestos que contienen unidades que tienen un tamaño, una configuración y/o una posición seleccionados de modo que haya una interacción y/o se hallan cerca de regiones particulares, residuos de aminoácidos particulares y/o átomos particulares de la proteasa NS3, al unirse el compuesto a la proteasa NS3. Por ejemplo, en una realización del compuesto de las fórmulas generales (X) y (Xa), Y es una unidad que tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de Y se halla a 4 A o menos de al menos una unidad seleccionada entre la unidad de imidazol His57 de la proteasa NS3 y el átomo de nitrógeno Gly137 de la proteasa NS3. En otra realización del compuesto de las fórmulas genérales (X) y (Xa), Y es una unidad que tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de Y forma un enlace hidrógeno con un átomo del esqueleto o una cadena lateral del péptido localizado cerca del bolsillo que se une al sustrato de la proteasa NS3, incluyendo, sin limitaciones, la unidad de imidazol His57 de la proteasa NS3 y el átomo de nitrógeno Gly137 de la proteasa NS3. En algunas circunstancias, Y puede configurarse para formar un enlace hidrógeno con His57 de la unidad imidazol de la proteasa NS3 y el átomo nitrógeno de Gly137 de la proteasa NS3. La unidad -NH-SO2- es un ejemplo de una unidad Y.
De manera similar, en una realización del compuesto de las fórmulas generales (X) y (Xa), la unidad P1', diferente de Y, tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de Pi' se halla a 6 Á o menos de al menos una unidad de bolsillo SV de la proteasa NS3 seleccionada del grupo que consiste en Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41 , Ser42 y Phe43. En otra realización del compuesto de las fórmulas generales (X) y (Xa), la unidad P1', diferente de Y, tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de ?- forma una interacción no polar con uno o más átomos del esqueleto o la cadena lateral del péptido localizados en el bolsillo que se une al sustrato de la proteasa NS3, incluyendo, sin limitaciones, los residuos de aminoácidos del bolsillo SV de la proteasa NS3. Por ejemplo, la unidad P1 ' puede formar una interacción no polar con al menos un aminoácido seleccionado entre Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41 , Ser42 y Phe43. Las unidades C3-7 cicloalquilo, C4-io alquilcicloalquilo y di(Ci-4 alquil)amina son ejemplos de unidades P1\ Entre los ejemplos de Y-Pi', se incluyen -NH-S02-metilciclopropilo y -NH-S02-N(CH3)2.
De manera similar, en una realización del compuesto de las fórmulas generales (X) y (Xa), la unidad P2 tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de P2 se halla a 5 Á o menos de cualquier átomo del esqueleto o la cadena lateral de al menos un residuo de la proteasa NS3 seleccionado del grupo que consiste en Tyr56, His57, Val78, Asp79, Gln80, Asp81 , Arg155 y Ala156. En una realización del compuesto de las fórmulas generales (X) y (Xa), P2 está localizado respecto de L de manera de proveer esta configuración, donde L es una unidad que consiste en entre 1 y 5 átomos seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno, hidrógeno y azufre. En una realización, L es un átomo de oxígeno. En otra realización, L puede contener entre 2 y 5 átomos seleccionados del grupo formado por carbono, oxígeno, nitrógeno, hidrógeno, y azufre. Por ejemplo, L puede contener una unidad que tiene la fórmula -W-C(=V)-, donde cada uno de V y W se selecciona individualmente entre O, S o NH. Los ejemplos de unidades específicas para L incluyen, sin limitaciones, éster, amida, carbamato, tioéster y tioamida. En algunas realizaciones, P2 puede seleccionarse del grupo formado por arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido.
En otra realización del compuesto de las fórmulas generales (X) y (Xa), la unidad P2 tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de P2 forma una interacción no polar con uno más átomos del esqueleto o la cadena lateral del péptido localizados en el bolsillo que se une al sustrato de la proteasa NS3, incluyendo, sin limitaciones, los residuos de aminoácidos que forman el bolsillo S2 de la proteasa NS3. Por ejemplo la unidad P2 puede formar una interacción no polar con al menos un aminoácido seleccionado entre His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 y Asp81. La unidad P2 también puede configurarse para formar un enlace hidrógeno con un átomo o átomos de la cadena principal de péptidos o de la cadena lateral localizados en el bolsillo de unión de sustrato de la proteasa NS3, que incluye, sin limitaciones, residuos de aminoácidos que forman el bolsillo S2 de la proteasa NS3. Por ejemplo la unidad P2 puede formar un enlace hidrógeno con al menos un aminoácido seleccionado entre His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 y Asp81. En ciertas circunstancias, P2 puede formar una interacción no polar y un enlace hidrógeno con la cadena principal de péptidos o unidades de la cadena lateral o átomos localizados en el bolsillo de unión de sustrato de la proteasa NS3, dichos aminoácidos seleccionados entre His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 y Asp81. Dicho enlace hidrógeno sin interacciones polares puede ocurrir con el mismo residuo aminoácido o con otros residuos aminoácido en el bolsillo S2 de la proteasa NS3. En una realización del compuesto de las fórmulas generales (X) y (Xa), P2 está localizado respecto de L de manera de proveer esta configuración, donde L es una unidad como se describió con anterioridad. En algunas realizaciones, P2 puede seleccionarse del grupo formado por arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido.
En otra realización del compuesto de las fórmulas generales (X) y (Xa), las unidades R50 y R60 tienen un tamaño, una configuración y/o una localización tal que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de R50 o R60 se halla a 5 Á o menos de cualquier átomo del esqueleto o la cadena lateral de al menos un residuo de la proteasa NS3 seleccionado del grupo que consiste en Arg123, Alai 56, Alai 57, Valí 58, Cys159, y Asp168. En una realización, R50 es H y R60 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido; o R y R , tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una unidad seleccionada del grupo que consiste en heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido.
Composiciones Adicionalmente, las presentes realizaciones proveen composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden compuestos de las fórmulas generales I, II, III, IV, V, VI, VII o X.
Una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En la técnica se conoce una gran variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables, por lo que no es necesario describirlos detalladamente en la presente documentación. Los excipientes farmacéuticamente aceptables han sido ampliamente descriptos en una variedad de publicaciones, incluyendo, por ejemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 2a edición, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., editores, 7a edición, Lippincott, Williams, & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., editores, 3a edición. Amer. Pharmaceutical Assoc.
El público puede obtener fácilmente excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, vehículos, coadyuvantes, vehículos o diluyentes. Más aún, el público puede obtener fácilmente sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, agentes para ajustar el pH y amortiguadores del pH, agentes para ajustar la tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes, etcétera.
Las presentes realizaciones proveen un método para inhibir la actividad de la proteasa NS3/NS4 que comprende poner en contacto una proteasa NS3/NS4 con un compuesto descripto en la presente.
Las presentes realizaciones proveen un método para el tratamiento de hepatitis por modulación de la proteasa NS3/NS4 que comprende poner en contacto una proteasa NS3/NS4 con un compuesto descripto en la presente.
Los ejemplos de compuestos de las fórmulas I, II, III, IV, V, VI y VII incluyen los compuestos número 101-492, 701 , 1001-1075 y 1077-1147, como se detalla en la presente documentación.
Las realizaciones preferidas proveen un método para el tratamiento de la infección con el virus de la hepatitis C en un individuo, en donde el método comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto preferido.
Las realizaciones preferidas proveen un método para el tratamiento de fibrosis hepática en un individuo, en donde el método comprende la administración a un individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto preferido.
Las realizaciones preferidas proveen un método para aumentar la función hepática en un individuo que tiene infección por virus de la hepatitis C, en donde el método comprende la administración a un individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto preferido.
En muchas realizaciones, un compuesto de la invención inhibe la actividad enzimática de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (HCV). Es posible determinar fácilmente si un compuesto de la invención inhibe la proteasa NS3 del HCV usando cualquier método conocido. Los métodos típicos incluyen determinar si una poliproteína del HCV u otro polipéptido que comprende un sitio de reconocimiento NS3 es cortada o no por NS3 en presencia del agente. En muchas realizaciones, un compuesto de la invención inhibe la actividad enzimática de NS3 al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o más, en comparación con la actividad enzimática de NS3 en ausencia del compuesto.
En muchas realizaciones, un compuesto de la invención inhibe la actividad enzimática de una proteasa NS3 del HCV con una IC50 menor que aproximadamente 50 µ?, por ejemplo, un compuesto de la invención inhibe una proteasa NS3 del HCV con una IC50 menor que aproximadamente 40 µ?, menor que aproximadamente 25 µ?, menor que aproximadamente 10 µ?, menor que aproximadamente 1 µ?, menor que aproximadamente 100 nM, menor que aproximadamente 80 nM, menor que aproximadamente 60 nM, menor que aproximadamente 50 nM, menor que aproximadamente 25 nM, menor que aproximadamente 10 nM o menor que aproximadamente 1 nM, o menor.
En varias realizaciones, un compuesto de la invención inhibe la actividad enzimática de una helicasa NS3 del virus de la hepatitis C (HCV). Es posible determinar fácilmente si un compuesto de la invención inhibe la helicasa NS3 del HCV usando cualquier método conocido. En muchas realizaciones, un compuesto de la invención inhibe la actividad enzimática de NS3 al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90%, o más, en comparación con la actividad enzimática de NS3 en ausencia del compuesto.
En muchas realizaciones, un compuesto de la invención inhibe la replicación viral del HCV. Por ejemplo, un compuesto de la invención inhibe la replicación viral del HCV en al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 90% o más, en comparación con la replicación viral del HCV en ausencia del compuesto. Es posible determinar fácilmente si un compuesto de la invención inhibe la replicación viral de HCV usando métodos conocidos en la técnica, que incluye un ensayo de replicación viral in vitro.
Tratamiento de una infección de virus de hepatitis Los métodos y las composiciones descriptas en la presente generalmente son útiles en el tratamiento de una infección de HCV.
Es posible determinar si un método de la invención es eficaz en el tratamiento de una infección de HCV a través de la reducción de la carga viral, la reducción en el tiempo para la seroconversíón (virus no detectable en el suero del paciente), el incremento de la tasa de respuesta viral sostenida en la terapia, la reducción de la morbilidad o la mortalidad en resultados clínicos, u otros indicadores de la respuesta a la enfermedad. En general, una cantidad eficaz de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para reducir la carga viral u obtener una respuesta viral sostenida a la terapia.
Es posible determinar si un método de la invención es eficaz en el tratamiento de una infección de HCV midiendo la carga viral, o un parámetro asociado con la infección de HCV, que incluye, sin limitaciones, fibrosis hepática, elevaciones en los niveles de transaminasas séricas, y actividad necroinflamatoria en el hígado. Los indicadores de fibrosis hepática se describirán con mayor detalle más adelante.
El método incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, . V, VI, VII o X, opcionalmente en combinación con una cantidad eficaz de uno o más agentes antivírales adicionales. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para reducir las titulaciones virales hasta niveles no detectables, por ejemplo, entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 5000, entre aproximadamente 500 y aproximadamente 1000, o entre aproximadamente 100 y aproximadamente 500 copias de genoma/ml de suero. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto, de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una qué es eficaz para reducir la carga viral hasta menos de 100 copias de genoma /mi de suero.
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para lograr una reducción de 1 ,5-log, de 2-log, de 2,5-log, de 3-log, de 3,5-log, de 4-log, de 4,5-log, o de 5-log en la titulación viral en el suero del individuo. En varias realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para lograr una respuesta viral sostenida, por ejemplo, ARN de HCV no detectable o sustancialmente no detectable (por ejemplo, menos de aproximadamente 500, menos de aproximadamente 400, menos de aproximadamente 200 o menos de aproximadamente 100 copias de genoma por mililitro de suero) en el suero del paciente durante un período de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos de aproximadamente cuatro meses, al menos de aproximadamente cinco meses, o al menos de aproximadamente seis meses luego de la finalización de la terapia.
Tal como se indicó con anterioridad, es posible determinar si un método de la invención es eficaz en el tratamiento de una infección de HCV midiendo un parámetro asociado con infección de HCV, tal como la fibrosis hepática. Los métodos para determinar el grado de fibrosis hepática se describirán en detalle más adelante. En algunas realizaciones, el nivel de un marcador de la fibrosis hepática en suero indica el grado de fibrosis hepática.
A modo de ejemplo no limitativo, se miden los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica usando métodos convencionales. En general, un nivel de ALT de menos de aproximadamente 45 unidades internacionales se considera normal. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad eficaz para reducir los niveles de ALT a menos de aproximadamente 45 lU/ml de suero.
Una cantidad eficaz para el uso terapéutico de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para reducir el nivel de un marcador de la fibrosis hepática en suero en al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75% o al menos aproximadamente 80%, o más, en comparación con el nivel del marcador en un individuo no tratado, o en individuos tratados con placebo. Entre los métodos para medir marcadores séricos se incluyen métodos inmunológicos, por ejemplo, ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas (ELISA), radioinmunóensayos, y semejantes, usando un anticuerpo específico para un marcador sérico determinado.
En varias realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y un agente antiviral adicional es una cantidad sinérgica. El propio agente antiviral adicional puede ser una combinación de agentes antivirales, por ejemplo, una combinación de interferón-alfa pegilado y ribavirina. Como se la utiliza en la presente documentación, una "combinación sinérgica" o una "cantidad sinérgica" de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y un agente antiviral adicional es una dosificación combinada que es más eficaz en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una infección de HCV que la mejora creciente en el resultado del tratamiento que se podría predecir o esperar de una combinación solamente aditiva de (i) el beneficio terapéutico o profiláctico del compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, cuando se administra en la misma dosificación que una monoterapia y (ii) el beneficio terapéutico o profiláctico del agente antiviral adicional cuando se administra en la misma dosificación que una monoterapia.
En algunas realizaciones, una cantidad seleccionada de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y una cantidad seleccionada de un agente antiviral adicional son eficaces cuando se utilizan en una terapia de combinación para una enfermedad, pero la cantidad seleccionada del compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y/o la cantidad seleccionada de un agente antiviral adicional no es eficaz cuando se utiliza en una monoterapia para la enfermedad. De este modo, las realizaciones abarcan (1 ) regímenes en los que una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional potencia el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada del compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, cuando se utiliza en una terapia de combinación para una enfermedad, donde la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional no provee un beneficio terapéutico cuando se utiliza en una monoterapia para la enfermedad (2) regímenes donde una cantidad seleccionada del compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, potencia el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional cuando se utiliza en una terapia de combinación para una enfermedad, donde la cantidad seleccionada del compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, no provee un beneficio terapéutico cuando se utiliza en una monoterapia para la enfermedad y (3) regímenes donde una cantidad seleccionada del compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional provee un beneficio terapéutico cuando se utiliza en una terapia de combinación para una enfermedad, donde cada una de las cantidades seleccionadas del compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y el agente antiviral adicional, respectivamente, no provee un beneficio terapéutico cuando se utiliza en una monoterapia para la enfermedad. Como se la utiliza en la presente documentación, una "cantidad sinérgicamente eficaz" de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y un agente antiviral adicional, y sus equivalentes gramáticos, incluye cualquier régimen abarcado por cualquiera de las opciones (1) a (3) de anteriores. Fibrosis En las realizaciones se proveen métodos para el tratamiento de la fibrosis hepática (incluyendo formas de fibrosis hepática que son el resultado o están asociadas con la infección de HCV), que generalmente incluyen la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales. Más adelante se exponen las cantidades eficaces de los compuestos de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, con y sin uno o más agentes antivirales adicionales, así como los regímenes de dosificación La eficacia de un tratamiento con un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, para reducir la fibrosis hepática se determina con cualquiera de las diversas técnicas reconocidas para medir la fibrosis hepática y la función hepática. La reducción de la fibrosis hepática se determina analizando una biopsia de hígado. Un análisis de biopsia de hígado comprende evaluar dos componentes principales: la necroinflamación, evaluada a través del "grado", como medida de la severidad y la actividad de la enfermedad en curso, y las lesiones de fibrosis y remodelación parenquimatosa o vascular, evaluadas como "estadio", que reflejan la progresión de la enfermedad a largo plazo. Ver, por ejemplo, Brunt (2000) Hepatol. 31 :241-246; y METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20. Se asigna un calificación sobre la base del examen de la biopsia de hígado. Hay una serie de sistemas de calificaciones estandarizados que proporcionan una evaluación cuantitativa del grado y la severidad de la fibrosis. Incluyen las escalas de calificación METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, e Ishak.
La escala METAVIR se basa en el análisis de diversas características de una biopsia hepática, que incluyen la fibrosis (fibrosis portal, fibrosis centrolobular, y cirrosis); la necrosis (necrosis lobulillar y lobular, retracción acidófila y degeneración vacuolar); la inflamación (inflamación del tracto portal, acumulaciones linfoides portales y distribución de la inflamación portal); las alteraciones de los conductos biliares y el índice de Knodell (calificaciones de necrosis periportal, necrosis lobular, inflamación portal, fibrosis, y actividad global de la enfermedad). Las definiciones de cada estadio de la escala METAVIR son las siguientes: calificación: 0, sin fibrosis; calificación: 1 , agrandamiento en estrella del tracto portal, pero sin la formación de tabiques; calificación: 2, agrandamiento del tracto portal con la formación de tabiques escasos; calificación: 3, numerosos tabiques sin cirrosis; y calificación: 4, cirrosis.
La escala de Knodell, llamada también índice de Actividad de la Hepatitis, clasifica las muestras sobre la base de calificaciones en cuatro categorías histológicas: I. Necrosis periportal y/o necrosis anastomótica; II. Degeneración intralobular y necrosis focal; III. Inflamación portal; y IV. Fibrosis. En el sistema de estadios de Knodell, las calificaciones son los siguientes: calificación: 0, sin fibrosis; calificación: 1 , fibrosis leve (expansión fibrosa portal); calificación: 2, fibrosis moderada; calificación: 3, fibrosis severa (fibrosis anastomótica); y calificación: 4, cirrosis. A mayor calificación, mayor severidad del daño tisular hepático. Knodell (1981) Hepatol. 1 :431.
En la escala de Scheuer, las calificaciones son las siguientes: calificación: 0, sin fibrosis; calificación: 1 , tractos portales agrandados, fibróticos; calificación: 2, tabiques periportales o portales-portales, pero con arquitectura conservada; calificación: 3, fibrosis con alteración de la arquitectura, pero sin cirrosis evidente; calificación: 4, cirrosis probable o definida. Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372.
La escala de Ishak está descripta en Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699. Estadio 0, sin fibrosis; Estadio 1 , expansión fibrosa de algunas áreas portales, con o sin tabiques fibrosos cortos; Estadio 2, expansión fibrosa de la mayoría de las áreas portales, con o sin tabiques fibrosos cortos; Estadio 3, expansión fibrosa de la mayoría de las áreas portales con anastomosis ocasionales portales a portales (P-P); Estadio 4, expansión fibrosa de las áreas portales con marcadas anastomosis (P-P) así como portales-centrales (P-C); Estadio 5, anastomosis marcada (P-P y/o P-C) con nodulos ocasionales (cirrosis incompleta); Estadio 6, cirrosis, probable o definida. El beneficio de la terapia antifibrótica también puede medirse usando la escala de Child-Pugh, que comprende un sistema de puntos de componentes múltiples basado en las anormalidades en el nivel de bilirrubina en suero, el nivel de albúmina en suero, el tiempo de la protrombina, la presencia y la severidad de ascitis, y la presencia y la severidad de encefalopatía. Sobre la base de la presencia y la severidad de la anormalidad de estos parámetros, los pacientes pueden clasificarse en una de tres categorías de severidad creciente de la enfermedad clínica: A, B o C.
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz para el uso terapéutico de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que produce un cambio en una unidad o más en el estadio de fibrosis sobre la base de biopsias de hígado pre y post-terapia. En realizaciones particulares, una cantidad eficaz para el uso terapéutico de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, reduce la fibrosis hepática en al menos una unidad en la escala METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, o Ishak.
También pueden usarse los índices secundarios o indirectos de la función hepática para evaluar la eficacia del tratamiento con un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X. Como indicador de la eficacia de un método de tratamiento de la invención también puede medirse la evaluación morfométrica semiautomatizada computarizada del grado cuantitativo de fibrosis hepática, sobre la base de la coloración específica del colágeno y/o los marcadores de fibrosis hepática en suero. Entre los índices secundarios de la función hepática se incluyen, sin limitaciones, los niveles de transaminasas, el tiempo de la protrombina, el bilirrubina, recuento de plaquetas, la presión portal, el nivel de albúmina y la evaluación del acalificación de Child-Pugh.
Una cantidad eficaz de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para aumentar un índice de función hepática al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75% o al menos aproximadamente 80%, o más, en comparación con el índice de función hepática en un individuo no tratado o un individuo tratado con placebo. Aquellos entrenados en la técnica podrán medir fácilmente dichos índices de la función hepática usando métodos de ensayo convencionales, muchos de los cuales están disponibles comercialmente y se utilizan comúnmente en el ámbito clínico.
También pueden medirse marcadores séricos de fibrosis hepática como un indicativo de la eficacia de un método de tratamiento de la invención. Entre los marcadores de fibrosis hepática se incluyen, sin limitaciones, el hialuronato, el extremo N del péptido procolágeno III, el dominio 7S del colágeno tipo IV, el extremo C del péptido procolágeno I y la laminina. Entre otros marcadores bioquímicos adicionales de fibrosis hepática se incluyen la a-2-macroglobulina, la haptoglobina, la gammaglobulina, la apolipoproteína A y la gamma glutamil transpeptidasa Una cantidad eficaz para el uso terapéutico de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para reducir un nivel de un marcador de fibrosis hepática en suero en al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, o al menos aproximadamente 80%, o más, en comparación con el nivel del marcador en un individuo no tratado o un individuo tratado con placebo. Aquellos entrenados en la técnica podrán medir fácilmente dichos marcadores séricos de fibrosis hepática usando métodos de ensayo convencionales, muchos de los cuales están disponibles comercialmente y son utilizados comúnmente en el ámbito clínico. Entre los métodos para medir los marcadores séricos se incluyen métodos inmunológicos, por ejemplo, ensayos de ¡nmunoabsorción ligados a enzimas (ELISA), radioinmunoensayos y semejantes, usando un anticuerpo específico para un marcador sérico determinado.
También pueden usarse ensayos cuantitativos de la reserva funcional hepática para evaluar la eficacia del tratamiento con un agonista del receptor de interferón y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona). Éstos incluyen la eliminación de verde de indocianina (ICG), la capacidad de eliminación de la galactosa (GEC), la prueba de la aminopirina en el aire espirado (ABT), la eliminación de antipirina, la eliminación de monoetilglicina-xilidida (MEG-X) y la eliminación de cafeína.
Como se la emplea en la presente documentación, una "complicación asociada con la cirrosis del hígado" hace referencia a un trastorno que es una secuela de una enfermedad hepática descompensada, que ocurre posteriormente y como resultado del desarrollo de una fibrosis hepática, e incluye, sin limitaciones, el desarrollo de ascitis, las hemorragias por várices esofágicas, la hipertensión portal, la ictericia, la insuficiencia hepática progresiva, la encefalopatía, el carcinoma hepatocelular, la insuficiencia hepática que requiere un trasplante de hígado, y la mortalidad por causa hepática.
Una cantidad eficaz para el uso terapéutico de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para reducir la incidencia (por ejemplo, la probabilidad de que un individuo lo desarrolle) de un trastorno asociado con la cirrosis hepática en al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente .60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, o al menos aproximadamente 80%, o más, en comparación con un individuo no tratado, o un individuo tratado con placebo.
Aquellos entrenados en la técnica pueden determinar fácilmente si el tratamiento con un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es eficaz para reducir la incidencia de un trastorno asociado con cirrosis hepática.
La reducción de la fibrosis hepática aumenta la función del hígado. De este modo, en las realizaciones se proveen métodos para aumentar la función hepática que generalmente comprenden la administración de una cantidad eficaz para el uso terapéutico de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales. Entre las funciones hepáticas se incluyen, sin limitaciones, la síntesis de proteínas, tales como proteínas séricas (por ejemplo, albúmina, factores de coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo, alanina transaminasa, aspartato transaminasa), 5'-nucleosidasa, v-glutamiltranspeptidasa, etcétera), la síntesis de bilirrubina, la síntesis colesterol y la síntesis de ácidos biliares; una función metabólica hepática que incluye, sin limitaciones, el metabolismo de carbohidratos, el metabolismo de aminoácidos y amoníaco, el metabolismo de hormonas y el metabolismo de lípidos; la detoxificación de drogas exógenas; una función hemodihámica, que incluye hemodinamia esplénica y portal; y semejantes. Aquellos entrenados en la técnica pueden evaluar fácilmente si una función hepática está o no aumentada usando pruebas bien establecidas de función hepática. Así, la síntesis de marcadores de la función hepática, tales como la albúmina, la fosfatasa alcalina, la alanina transaminasa, la aspartato transaminasa, la bilirrubina, etcétera, puede evaluarse midiendo el nivel de dichos marcadores en suero, usando ensayos inmunológicos y enzimáticos convencionales. La circulación esplénica y hemodinamia portal pueden medirse a través de la presión de enclavamiento y/o la resistencia hepática, usando métodos convencionales. Las funciones metabólicas pueden medirse determinando el nivel de amoníaco en suero.
Es posible determinar si las proteínas séricas secretadas normalmente por el hígado se encuentran en el rango normal midiendo los niveles de dichas proteínas con ensayos inmunológicos y enzimáticos convencionales. Aquellos entrenados en la técnica conocen los límites normales de dichas proteínas séricas. Los siguientes son ejemplos con carácter ilustrativo. El nivel normal de alanina transaminasa es de aproximadamente 45 Ul por mililitro de suero. Los límites normales de aspartato transaminasa son de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 40 unidades por litro de suero. La bilirrubina se dosifica usando métodos convencionales. Los niveles normales de bilirrubina son usualmente de menos de aproximadamente 1 ,2 mg/dl. Los niveles de albúmina sérica se dosifican usando métodos convencionales. Los niveles normales de albúmina sérica son de entre aproximadamente 35 y aproximadamente 55 g/l. La prolongación del tiempo de protrombina se mide usando los métodos convencionales. El tiempo de protrombina normal es de menos de aproximadamente 4 segundos más prolongado que el control.
Una cantidad eficaz para el uso terapéutico de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una que es eficaz para aumentar la función hepática en al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o más. Por ejemplo, una cantidad eficaz para el uso terapéutico de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad eficaz para reducir un nivel elevado de un marcador sérico de la función hepática en al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o más, o para reducir el nivel del marcador sérico de la función hepática a un rango normal. Una cantidad eficaz para el uso terapéutico de un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, también es una cantidad eficaz para incrementar un nivel reducido de un marcador sérico de la función hepática en al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o más, o para aumentar el nivel de un marcador sérico de la función hepática a un rango normal.
Dosificaciones, formulaciones y rutas de administración En los métodos de la invención, el o los agentes activos (por ejemplo, el compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales) pueden administrársele al huésped usando cualquier medio conveniente que permita producir el efecto terapéutico deseado. De este modo, el agente puede incorporarse en diferentes formulaciones para la administración terapéutica. Más particularmente, los agentes de las realizaciones pueden formularse en composiciones farmacéuticas combinándolos con vehículos o diluyentes aceptables apropiados, y pueden formularse en preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles.
Formulaciones El o los agentes mencionados con anterioridad pueden) formularse usando reactivos y métodos reconocidos. Las composiciones se proveen en formulación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En la técnica se conoce una gran variedad de excipientes adecuados para el uso farmacéutico, por lo que no es necesario describirlos en detalle en la presente documentación. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se han descripto ampliamente en una variedad de publicaciones, incluyendo, por ejemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., editores, 7a edición, Lippincott, Williams, & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., editores, 3a edición Amer. Pharmaceutical Assoc.
El público puede obtener fácilmente excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, vehículos, coadyuvantes, transportes o diluyentes. Más aún, el público puede obtener fácilmente sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo agentes para ajustar el pH y amortiguadores del pH, agentes para ajustar la tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes, etcétera.
En algunas realizaciones, se formula un agente en una solución acuosa amortiguadora de pH. Entre las soluciones acuosas amortiguadoras adecuadas se incluyen, sin limitaciones, soluciones amortiguadoras con acetato, succinato, citrato y fosfato con una capacidad que varía entre aproximadamente 5 mM y aproximadamente 100 mM. En algunas realizaciones, la solución acuosa amortiguadora del pH incluye reactivos que proveen una solución isotónica. Dichos reactivos incluyen, sin limitaciones, cloruro de sodio y azúcares, por ejemplo, manitol, dextrosa, sacarosa, etcétera. En algunas realizaciones, la solución acuosa amortiguadora del pH incluye además un agente tensioactivo no iónico, tal como polisorbato 20 u 80. Opcionalmente, las formulaciones pueden incluir además un conservante. Los conservantes apropiados incluyen, sin limitaciones, un alcohol bencílico, fenol, clorobutanol, cloruro de benzalconio, etcétera. En muchos casos, la formulación se almacena a aproximadamente 4°C. Las formulaciones también pueden liofilizarse, en cuyo caso generalmente incluyen crioprotectores, tales como sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, manitol, etcétera. Las formulaciones liofilizadas pueden almacenarse durante períodos de tiempo extendidos, incluso a temperatura ambiente.
Por consiguiente, la administración de los agentes puede llevarse a cabo de varias maneras, que incluyen la administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, subcutánea, intramuscular, transdérmica, intratraqueal, etcétera. En muchas realizaciones, la administración se realiza por inyección en bolo, por ejemplo, mediante la inyección subcutánea de un bolo, la inyección intramuscular de un bolo, etcétera.
Las composiciones farmacéuticas de las realizaciones pueden administrarse en forma oral, parenteral o a través de un depósito implantado. Se prefiere la administración oral o la administración por inyección.
La administración subcutánea de una composición farmacéutica de las realizaciones se realiza usando métodos y dispositivos convencionales, por ejemplo, aguja y jeringa, un sistema de administración por catéter para inyección subcutánea, etcétera. Véanse, por ejemplo, las Patentes de los EEUU N° 3547119, 4755173, 4531937, 4311137 y 6017328. En la presente documentación, una combinación de un catéter para inyección subcutánea y un dispositivo para la administración de una composición farmacéutica de las realizaciones a un paciente a través del catéter sé denomina "un sistema de administración por catéter para inyección subcutánea". En muchas realizaciones, la administración subcutánea se realiza mediante la administración de un bolo utilizando aguja y jeringa.
En las formas de dosificación farmacéutica, los agentes pueden administrarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables, o también pueden utilizarse solos o en una asociación apropiada, así como en combinación con otros compuestos que tienen actividad farmacéutica. Los siguientes métodos y excipientes se proporcionan meramente a modo de ejemplo, y no constituyen una limitación.
Para las preparaciones orales, los agentes pueden utilizarse solos o en combinación con aditivos apropiados para hacer tabletas, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores, tales como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, conservantes y agentes saborizantes.
Los agentes pueden formularse en preparaciones para inyección disolviendo, suspendiendo o emulsionándolos en un solvente acuoso o no acuoso, tal como aceites .vegetales u otros aceites similares, glicéridos de ácidos alifáticos sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales, tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizadores y conservantes.
Además, los agentes pueden prepararse en supositorios mezclándolos con una variedad de bases, tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Los compuestos de las realizaciones pueden administrarse en forma rectal a través de un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, poliglicoles carbonera y polietilenglicoles, que se funden a la temperatura corporal, y no obstante son sólidos a temperatura ambiente.
Pueden proporcionarse formas de dosificación individuales para administración oral o rectal, tales como jarabes, elixires y suspensiones, donde cada unidad de dosificación, por ejemplo, cucharada de té, cucharada, tableta o supositorio, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más inhibidores. De manera similar, las formas de unidades de dosificación para inyección o administración intravenosa pueden comprender el o los inhibidores en una composición, como una solución en agua estéril, solución salina normal u otro vehículo farmacéuticamente aceptable.
Tal se utiliza lo en la presente documentación, el término "forma de dosificación individual", hace referencia a unidades físicamente discretas, apropiadas como unidades de dosificación para sujetos humanos y animales, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de los compuestos de las realizaciones en una cantidad suficiente calculada para producir el efecto que se desea, en asociación con un diluyente, un vehículo o un transporte farmacéuticamente aceptable. Las especificaciones para las formas de dosificación de unidades novedosas de las realizaciones dependen del compuesto particular utilizado y el efecto que se desea obtener, y de la farmacodinámica asociada con cada compuesto en el huésped.
El público puede obtener fácilmente excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, coadyuvantes, excipientes o diluyentes. Más aún, el público puede obtener fácilmente sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes para ajustar el pH y amortiguadores del pH, agentes para ajustar la tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes etcétera.
Otros agentes antivirales o antifibróticos Como se mencionó con anterioridad, en algunas realizaciones se llevará a cabo un método de la invención administrando un inhibidor de NS3 que es un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales.
En algunas realizaciones, el método incluye además la administración de uno o más agonistas del receptor de interferón. En la presente se describen agonistas del receptor de interferón.
En otras realizaciones, el método incluye además la administración de pirfenidona o un análogo de pirfenidona. En la presente documentación se describe la pirfenidona y los análogos de pirfenidona.
Los agentes antivirales adicionales que son apropiados para utilizar en la terapia de combinación incluyen, sin limitaciones, análogos de nucleótidos y nucleósidos. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen la azidotimidina (AZT) (zidovudina) y sus análogos y derivados; la 2\3'-didesoxünos¡na (DDI) (didanosina) y sus análogos y derivados; la 2',3 -didesoxicitidina (DDC) (didesoxicitidina) y sus análogos y derivados; la 2'3,'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (D4T) (eestavudina) y sus análogos y derivados; el combivir; el abacavir; el adefovir; el dipoxil; el cidofovir; la ribavirina; los análogos de ribavirina; etcétera.
En algunas realizaciones, el método incluye además la administración de ribavirina. En el índice Merck, Decimoprimera Edición, se describe la ribavirina, 1- -D-ribofuran sil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida, compuesto N° 8199, disponible en ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif. Su fabricación y formulación se describe en la Patente de los EEUU N° 4211771. Algunas realizaciones también comprenden el uso de derivados de ribavirina (véase, por ejemplo, la Patente de los EEUU N° 6277830). La ribavirina puede administrarse en forma de cápsulas o tabletas, o en una forma de administración igual o diferente, y a través de una vía igual o diferente que el compuesto inhibidor de NS-3. Por supuesto, se contempla el uso de otros tipos de administración de ambos medicamentos a medida que se encuentren disponibles, tales como por rocío nasal, por vía transdérmica, intravenosa, a través de un supositorio, mediante una forma de dosificación de liberación sostenida, etcétera. Cualquier forma de administración servirá siempre y cuando se proporcionen las dosificaciones correctas, sin destruir el ingrediente activo.
En algunas realizaciones, el método incluye además la administración de ritonavir. El ritonavir, [S-(5R*,8R*,10R*,11 R*)] éster 5-tiazolilmetílico de ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1 -metiletil)-1 -[-(1 -metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oico, disponible en Abbott Laboratories, es un inhibidor de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana y también de las enzimas hepáticas citocromo P450 3A y P450 2D6 frecuentemente involucradas en el metabolismo hepático de moléculas terapéuticas en el hombre. Debido a su fuerte poder de inhibición sobre el citocromo P450 3A y el efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 2D6, el ritonavir puede combinarse en dosis más bajas que las dosificaciones terapéuticas normales con otros inhibidores de proteasa para alcanzar niveles terapéuticos del segundo inhibidor de proteasa, mientras se reduce la cantidad de unidades de dosificación requeridas, la frecuencia de dosificación, o ambas.
También puede utilizarse la co-administración de dosis bajas de ritonavir para compensar las interacciones de drogas que tienden a disminuir los niveles de un inhibidor de proteasa que es metabolizado por CYP3A. Su estructura, síntesis, manufactura y formulación están descriptos en la Patente de los EEUU N° 5541206, la Patente de los EEUU N° 5635523, la patente de los EEUU N° 5648497, la patente de los EEUU N° 5846987 y la Patente de los EEUU N° 6232333. El ritonavir puede administrarse por vía oral, en forma de cápsulas o tabletas, como una solución oral, o una forma de administración igual o diferente y a través de una ruta igual o diferente a la del compuesto inhibidor de NS3. Por supuesto, se contempla el uso de otros tipos de administración de ambos medicamentos a medida que se encuentren disponibles, tales como por rocío nasal, por vía transdérmica, intravenosa, a través de un supositorio, mediante una forma de dosificación de liberación sostenida, etcétera. Cualquier forma de administración servirá siempre y cuando se proporcionen las dosificaciones correctas, sin destruir el ingrediente activo.
En algunas realizaciones, se administra un agente antiviral adicional durante todo el transcurso del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3. En otras realizaciones, se administra un agente antiviral adicional durante un período de tiempo que se superpone con el del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3, por ejemplo, el tratamiento con el agente antiviral adicional puede comenzar antes de que comience el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3, y puede terminar antes de que termine el tratamiento con el compuesto Inhibidor de NS3; el tratamiento con el agente antivlral adicional puede comenzar después de comenzar el tratamiento con el compuesto Inhibidor de NS3, y puede terminar después de que termina el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con el agente antiviral adicional puede comenzar después que comienza el tratamiento con el compuesto Inhibidor de NS3, y puede terminar antes de que termine el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; o el tratamiento con el agente antivirál adicional puede comenzar antes que comience el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3, y puede terminar después que termine el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
Métodos de tratamiento Monoterapias Los compuestos inhibidores de NS3 que se describen en la presente pueden utilizarse en terapia aguda o crónica de la enfermedad por HCV. En muchas realizaciones, el compuesto inhibidor de NS3 se administra durante un período de entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 7 días, o entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 2 semanas, o entre aproximadamente 2 semanas y aproximadamente 3 semanas, o entre aproximadamente 3 semanas y aproximadamente 4 semanas, o entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 2 meses, o entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 4 meses, o entre aproximadamente 4 meses y aproximadamente 6 meses, o entre aproximadamente. 6 meses y aproximadamente 8 meses, o entre aproximadamente 8 meses y aproximadamente 12 meses, o durante al menos un año, y puede administrárselo durante períodos de tiempo más prolongados. El compuesto inhibidor de NS3 puede administrarse 5 veces por día, 4 veces por día, tres veces por día, dos veces por día, todos los días, día por medio, dos veces por semana, tres veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes. En otras realizaciones, el compuesto inhibidor de NS3 se administra como una infusión continua.
En muchas realizaciones, se administra un compuesto inhibidor de NS3 de las realizaciones por vía oral.
Con relación a los métodos que se describieron con anterioridad para el tratamiento de la enfermedad provocada por el HCV en un paciente, puede administrársele a un paciente un compuesto inhibidor de NS3 como se describe en la presente documentación en una dosificación de entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente por día, en entre 1 y 5 dosis divididas por día. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de NS3 se administra en una dosificación de de entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal del paciente por día, en entre 1 y 5 dosis divididas por día.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con materiales vehículo para producir una forma de dosificación puede variar de acuerdo con el huésped a tratar y la forma de administración particular. Una preparación farmacéutica típica puede contener entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de ingrediente activo (% en peso). En otras realizaciones, la preparación farmacéutica puede contener entre aproximadamente 20% y aproximadamente 80% de ingrediente activo.
Aquellos entrenados en la técnica han de apreciar fácilmente que los niveles de dosificación pueden variar en función del compuesto inhibidor de NS3 específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos colaterales. Las dosificaciones preferidas de un compuesto inhibidor de NS3 dado pueden ser determinadas fácilmente por aquellos entrenados en la técnica empleando una variedad de medios. Un medio preferido consiste en medir la potencia fisiológica de un agonista del receptor de interferón dado.
En muchas realizaciones, se administran múltiples dosis de un compuesto inhibidor de NS3. Por ejemplo, se administra un compuesto inhibidor de NS3 una vez por mes, dos veces por mes, tres veces por mes, semana por medio (qow), una vez por semana (qw), dos veces por semana (biw), tres veces por semana (tiw), cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, día por medio (qod), cada día (qd), dos veces por día (qid), o tres veces por día (tid), durante un período de tiempo que varía entre aproximadamente un día y aproximadamente una semana, entre aproximadamente dos semanas y aproximadamente cuatro semanas, entre aproximadamente un mes y aproximadamente dos meses, entre aproximadamente dos meses y aproximadamente cuatro meses, entre aproximadamente cuatro meses y aproximadamente seis meses, entre aproximadamente seis meses y aproximadamente ocho meses, entre aproximadamente ocho meses y aproximadamente 1 año, entre aproximadamente 1 año y aproximadamente 2 años, o entre aproximadamente 2 años y aproximadamente 4 años, o más.
Terapias de combinación con ribavirina En algunas realizaciones, los métodos comprenden terapias de combinación que comprenden la administración de un compuesto inhibidor de NS3 como se describió con anterioridad, y una cantidad efectiva de ribavirina. La ribavirina puede administrarse en dosificaciones de aproximadamente 400 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1200 mg por día.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para incluir la co-administración al paciente de una cantidad efectiva para el uso terapéutico de ribavirina, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para incluir la co-administración al paciente de entre aproximadamente 800 mg y aproximadamente 1200 mg de ribavirina por vía oral por día, durante el transcurso deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. En otra realización, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad pueden ser modificados para incluir la coadministración al paciente de (a) 1000 mg de ribavirina por vía oral por día si el paciente tiene un peso corporal de menos de 75 kg o (b) 1200 mg de ribavirina por vía oral por día si el paciente tiene un peso corporal mayor que o igual a 75 kg, donde la dosis diaria de ribavirina se divide de forma opcional en 2 dosis durante el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
Terapias de combinación con levovirina En algunas realizaciones, los métodos comprenden una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió con anterioridad, y una cantidad efectiva de levovirina. La levovirina generalmente se administra en una cantidad que varía entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 125 mg, entre aproximadamente 125 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 400 mg, entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 1200 mg, entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 1000 mg, o entre aproximadamente 700 y aproximadamente 900 mg por día, o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, la levovirina se administra por vía oral en dosificaciones de aproximadamente 400, aproximadamente 800, aproximadamente 1000, o aproximadamente 1200 mg por día, durante el tratamiento deseado con el compuesto inhibidor de NS3.
Terapias de combinación con viramidina En algunas realizaciones, los métodos comprenden una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió con anterioridad, y una cantidad efectiva de viramidina. La viramidina generalmente se administra en una cantidad que varía entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 125 mg, entre aproximadamente 125 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300. mg, entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 400 mg, entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 1200 mg, entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 1000 mg, o entre aproximadamente 700 y aproximadamente 900 mg por día, o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, la viramidina se administra por vía oral en dosificaciones de aproximadamente 800, o aproximadamente 1600 mg por día, durante el tratamiento deseado con el compuesto inhibidor de NS3.
Terapias de combinación con ritonavir En algunas realizaciones, los métodos comprenden una terapia de combinación que comprende la administración de un compuesto inhibidor de NS3 como se describió con anterioridad, y una cantidad eficaz de ritonavir. El ritonavir generalmente se administra en una cantidad que varía entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 400 mg, entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 500 mg, o entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 600 mg, dos veces por día. En algunas realizaciones, el ritonavir se administra por vía oral en dosificaciones de aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 600 mg dos veces por día durante el tratamiento deseado con el compuesto inhibidor de NS3.
Terapias de combinación con inhibidores de alfa-glucosidasa Los inhibidores de a-glucosidasa adecuados incluyen cualquiera de los ¡mino azúcares descriptos con anterioridad, que incluyen alquilos de cadena larga que se derivan de imino azúcares como se describen en la Publicación de Patente de los EEUU N° 2004/0110795; inhibidores de a-glucosidasa asociada a retículo endoplasmático; inhibidores de a-glucosidasa unida a membrana; miglitol (Glyset®) y derivados activos y análogos de éstos; y acarbosa (Precose®) y derivados activos y análogos de ésta.
En varias realizaciones, los métodos comprenden una terapia de combinación que comprende la administración de un compuesto inhibidor de NS3 como se describió con anterioridad, y una cantidad eficaz de un inhibidor de a-glucosidasa, administrados por un período de entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 7 días, o , entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 2 semanas, o entre aproximadamente 2 semanas y aproximadamente 3 semanas, o entre aproximadamente 3 semanas y aproximadamente 4 semanas, o entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 2 meses, o entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 4 meses, o entre aproximadamente 4 meses y aproximadamente 6 meses, o entre aproximadamente 6 meses y aproximadamente 8 meses, o entre aproximadamente 8 meses y aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y puede administrarse por períodos de tiempo más largos.
Un inhibidor de a-glucosidasa puede administrarse cinco veces por día, 4 veces por día, tres veces por día, dos veces por día, cada día, día por medio, dos veces por semana, tres veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes. En otras realizaciones, se administra un inhibidor de a-glucosidasa como una infusión continua.
En muchas realizaciones, se administra en forma oral un inhibidor de la a-glucosidasa.
Con relación a los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de flavivirus, el tratamiento de una infección de HCV y el tratamiento de la fibrosis hepática que se produce como resultado de una infección de HCV, los métodos comprenden una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió con anterioridad, y una cantidad efectiva de un inhibidor de a-glucosidasa, administrados a un paciente en una dosificación de entre aproximadamente 10 mg por día y aproximadamente 600 mg por día en dosis dividas, por ejemplo, entre aproximadamente 10 mg por día y aproximadamente 30 mg por día, entre aproximadamente 30 mg por día y aproximadamente 60 mg por día, entre aproximadamente 60 mg por día y aproximadamente 75 mg por día, entre aproximadamente 75 mg por día y aproximadamente 90 mg por día, entre aproximadamente 90 mg por día y aproximadamente 120 mg por día, entre aproximadamente 120 mg por día y aproximadamente 150 mg por día, entre aproximadamente 150 mg por día y aproximadamente 180 mg por día, entre aproximadamente 180 mg por día y aproximadamente 210 mg por día, entre aproximadamente 210 mg por día y aproximadamente 240 mg por día, entre aproximadamente 240 mg por día y aproximadamente 270 mg por día, entre aproximadamente 270 mg por día y aproximadamente 300 mg por día, entre aproximadamente 300 mg por día y aproximadamente 360 mg por día, entre aproximadamente 360 mg por día y aproximadamente 420 mg por día, entre aproximadamente 420 mg por día y aproximadamente 480 mg por día, o de entre aproximadamente 480 mg y aproximadamente 600 mg por día.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió con anterioridad, y una cantidad efectiva de un inhibidor de a-glucosidasa administrados en una dosificación de alrededor de10 mg tres veces por día. En algunas realizaciones, se administra un inhibidor de a-glucosidasa en una dosificación de aproximadamente 15 mg tres veces por día. En algunas realizaciones, se administra un inhibidor de a-glucosidasa en una dosificación de aproximadamente 20 mg tres veces por día. En algunas realizaciones, se administra un inhibidor de a-glucosidasa en una dosificación de aproximadamente 25 mg tres veces por día. En algunas realizaciones, se administra un inhibidor de a-glucosidasa en una dosificación de aproximadamente 30 mg tres veces por día. En algunas realizaciones, se administra un inhibidor de a-glucosidasa en una dosificación de aproximadamente 40 mg tres veces por día. En algunas realizaciones, se administra un inhibidor de a-glucosidasa en una dosificación de aproximadamente 50 mg tres veces por día. En algunas realizaciones, se administra un inhibidor de a-glucosidasa en una dosificación de aproximadamente 100 mg tres veces por día. En algunas realizaciones, se administra un inhibidor de a-glucosidasa en una dosificación de entre aproximadamente 75 mg por día y aproximadamente 150 mg por día dividido en dos o tres dosis, donde el individuo pesa 60 kg o menos. En algunas realizaciones, un inhibidor de a-glucosidasa en una dosificación de entre aproximadamente 75 mg por día y aproximadamente 150 mg por día dividido en dos o tres dosis, donde el individuo pesa 60 kg o más.
La cantidad de ingrediente activo (por ejemplo, inhibidor de a-glucosidasa) que puede combinarse con materiales vehículo para producir una forma de dosificación puede variar según el hospedador a tratar y la forma particular de administración. Una preparación farmacéutica típica puede contener entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de ingrediente activo (% en peso). En otras realizaciones, la presentación farmacéutica puede contener entre aproximadamente 20% y aproximadamente 80% de ingrediente activo.
Aquellos entrenados en la técnica han de apreciar fácilmente que los niveles de dosificación pueden variar en función del inhibidor de a-glucosidasa específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos colaterales. Aquellos entrenados en la técnica pueden determinar fácilmente las dosificaciones preferidas para un inhibidor de a-glucosidasa dado de distintas maneras. Una manera típica comprende medir el potencial fisiológico de un agente activo dado.
En varias realizaciones, se administran múltiples dosis de un inhibidor de a-glucosidasa. Por ejemplo, los métodos comprenden una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió con anterioridad y una cantidad efectiva de inhibidor de a-glucosidasa, que se administran una vez por mes, dos veces por mes, tres veces por mes, semana por medio (qow), una vez por semana (qw), dos veces por semana (biw), tres veces por semana (tiw), cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, día por medio (qod), a diario (qd), dos veces por día (qid), o tres veces por día (tid), durante un período de tiempo que varía entre aproximadamente un día y aproximadamente una semana, entre aproximadamente dos semanas y aproximadamente cuatro semanas, entre aproximadamente un mes y aproximadamente dos meses, entre aproximadamente dos meses y aproximadamente cuatro meses, entre aproximadamente cuatro meses y aproximadamente seis meses, entre aproximadamente seis meses y aproximadamente ocho meses, entre aproximadamente ocho meses y aproximadamente 1 año, entre aproximadamente 1 año y aproximadamente 2 años, o entre aproximadamente 2 años y aproximadamente 4 años, o más.
Terapias de combinación con a-timosina En algunas realizaciones, los métodos comprenden una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió con anterioridad, y una cantidad efectiva de a-timosina. La a-timosina (Zadaxin™) se administra generalmente por inyección subcutánea. La a-timosina puede ser administrada tres veces por día, dos veces por día, cada día, día por medio, dos veces por semana, tres veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, de manera sustancialmente continua, o de manera continua durante el tratamiento deseado con el compuesto inhibidor de NS3. En muchas realizaciones, la a-timosina se administra dos veces por semana durante el tratamiento deseado con compuesto inhibidor de NS3. Las dosis efectivas de a-timosina varían entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 mg, por ejemplo, entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1 ,0 mg, entre aproximadamente 1 ,0 mg y aproximadamente 1 ,5 mg, entre aproximadamente 1 ,5 mg y aproximadamente 2,0 mg, entre aproximadamente 2,0 mg y aproximadamente 2,5 mg, entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 3,0 mg, entre aproximadamente 3,0 mg y aproximadamente 3,5 mg, entre aproximadamente 3,5 mg y aproximadamente 4,0 mg, entre aproximadamente 4,0 mg y aproximadamente 4,5 mg, o entre aproximadamente 4,5 mg y aproximadamente 5,0 mg. En realizaciones particulares, la a-timosina se administra en dosificaciones que contiene una cantidad de 1 ,0 mg ó 1 ,6 mg. La a-timosina puede administrarse durante un período de tiempo que comprende entre aproximadamente un día y aproximadamente un semana, entre aproximadamente dos semanas y aproximadamente cuatro semanas, entre aproximadamente un mes y aproximadamente dos meses, entre aproximadamente dos meses y aproximadamente cuatro meses, entre aproximadamente cuatro meses y aproximadamente seis meses, entre aproximadamente seis meses y aproximadamente ocho meses, entre aproximadamente ocho meses y aproximadamente 1 año, entre aproximadamente 1 año y aproximadamente 2 años, o entre aproximadamente 2 años y aproximadamente 4 años, o más. En una realización, la a-timosina se administra durante el tratamiento deseado con compuesto inhibidor de NS3.
Terapias de combinación con interferon (o interferones) En muchas realizaciones, los métodos comprenden una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió con anterioridad, y una cantidad efectiva de un agonista del receptor de interferon. En algunas realizaciones, se co-administra un compuesto de compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o X, y un agonista del receptor de interferon Tipo I ó III en los* tratamientos que se describen en la presente documentación. Los agonistas del receptor de de interferon Tipo I adecuados para el uso en la presente documentación incluyen cualquier interferón-a (IFN-a). En determinadas realizaciones, en interferón-a es un interferón-a PEGilado. En otras realizaciones, el interferón-a es un interferon consenso, tal como interferon alfacon-1 de INFERGEN®. En aún otras realizaciones, el interferón-a es un interferon consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado.
Las dosis efectivas de un IFN-a varían entre aproximadamente 3 pg y aproximadamente 27 pg, entre aproximadamente 3 MU y aproximadamente 10 MU, entre aproximadamente 90 pg y aproximadamente 180 pg, o entre aproximadamente 18 pg y aproximadamente 90 pg. Las dosis efectivas de IFN-a consenso de Infergen® incluyen aproximadamente 3 pg, aproximadamente 6 pg, aproximadamente 9 pg, aproximadamente 12 pg, aproximadamente 15 pg, aproximadamente 18 pg, aproximadamente 21 pg, aproximadamente 24 pg, aproximadamente 27 pg, o aproximadamente 30 pg de droga por dosis. Las dosis efectivas de IFN-a2a e IFN-a2b varían entre 3 millones de Unidades (MU) y 10 MU por dosis. Las dosis efectivas de IFN-a2a pegilado de PEGASYS® contienen una cantidad de entre aproximadamente 90 pg y 270 pg, o aproximadamente 180 pg de droga por dosis. Las dosis efectivas de IFN-a2b pegilado de PEG-INTRON® contienen una cantidad de entre aproximadamente 0,5 pg y 3.0 pg de droga por kg de peso corporal por dosis. Las dosis efectivas de interferón pegilado consenso (PEG-CIFN) contienen una cantidad de entre aproximadamente 18 pg y aproximadamente 90 pg, o entre aproximadamente 27 pg y aproximadamente 60 pg, o aproximadamente 45 pg de peso de aminoácidos CIFN por dosis de PEG-CIFN. Las dosis efectivas de CIFN monoPEG(30 kD, lineal)-ilado contienen una cantidad de entre aproximadamente 45 pg y aproximadamente 270 pg, o entre aproximadamente 60 pg y aproximadamente 180 pg, o entre aproximadamente 90 pg y aproximadamente 120 pg de droga por dosis. El IFN-a puede administrarse a diario, día por medio, una vez a la semana, tres veces por semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, de manera sustancialmente continua o de manera continua.
En muchas realizaciones, el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, y/o el agonista del receptor de interferón Tipo II se administra por un período de entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 7 días, o entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 2 semanas, o entre aproximadamente 2 semanas y aproximadamente 3 semanas, o entre aproximadamente 3 semanas y aproximadamente 4 semanas, o entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 2 meses, o entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 4 meses, o entre aproximadamente 4 meses y aproximadamente 6 meses, o entre aproximadamente 6 meses y aproximadamente 8 meses, o entre aproximadamente 8 meses y aproximadamente 12 meses, o al menos una vez al año, y puede administrarse por períodos de tiempo más prolongados. Los regímenes de dosificación incluyen administraciones tres veces por día, dos veces por día, cada día, día por medio, dos veces por semana, tres veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes. En algunas realizaciones se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, en los cuales la dosificación deseada de IFN-a se le administra a un paciente en forma subcutánea mediante administración en bolo diaria, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, o se administra por día al paciente en forma subcutánea por administración sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración de tratamiento deseada. En otras realizaciones, puede ponerse en práctica cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, donde la dosificación deseada de IFN-a Pegilado. (PEG-IFN-a) se administra al paciente en forma subcutánea mediante una administración en bolo cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, a lo largo de la duración deseada del tratamiento.
En otras realizaciones, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3 y un agonista del receptor de interferón Tipo II en los métodos de tratamiento de las realizaciones. Los agonistas del receptor de interferón Tipo II adecuados para uso en la presente incluyen cualquier interferón-ylFN-?). Las dosis efectivas de IFN-? pueden variar entre aproximadamente 0,5 pg/m2 y aproximadamente 500 pg/m2, generalmente entre aproximadamente 1 ,5 pg/m2 y 200 pg/m2, dependiendo del tamaño del paciente. Esta actividad se basa en 106 unidades internacionales (U) cada 50 pg de proteína. El IFN-? puede administrarse a diario, día por medio, tres veces por semana, o de manera sustancialmente continua o de manera continua.
En realizaciones específicas de interés, el IFN-? se le administra a un individuo en una dosificación individual de entre aproximadamente 25 pg y aproximadamente 500 pg, entre aproximadamente 50 pg y aproximadamente 400 pg, o entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 300 pg. En realizaciones particulares de interés, la dosis aproximadamente 200' g de IFN-?. En muchas realizaciones de interés, se administra I FN-y1 b.
Mientras que la dosificación de IFN-? es de 200 pg por dosis, la cantidad de IFN-? por peso corporal (asumiendo un rango de pesos corporales de entre aproximadamente 45 kg y aproximadamente 135 kg) está en el rango entre aproximadamente 4,4 pg de IFN-? por kg de peso corporal y aproximadamente 1 ,48 pg de IFN-? por kg de peso corporal.
La superficie corporal de los individuos de la invención generalmente varía entre aproximadamente 1 ,33 m2 y aproximadamente 2,50 m2. De este modo, en varias realizaciones, las dosificaciones de IFN-? varían entre aproximadamente 150 pg/m2 y aproximadamente 20 pg/m2. Por ejemplo, las dosificaciones de IFN-? varían entre aproximadamente 20 pg/m2 y aproximadamente 30 pg/m2, entre aproximadamente 30 pg/m2 y aproximadamente 40 pg/m2, entre aproximadamente 40 pg/m2 y aproximadamente 50 pg/m2, entre aproximadamente 50 pg/m2 y aproximadamente 60 pg/m2, entre aproximadamente 60 pg/m2 y aproximadamente 70 pg/m2, entre aproximadamente 70 pg/m2 y aproximadamente 80 pg/m2, entre aproximadamente 80 pg/m2 y aproximadamente 90 pg/m2, entre aproximadamente 90 pg/m2 y aproximadamente 100 pg/m2, entre aproximadamente 100 pg/m2 y aproximadamente 110 pg/m2, entre aproximadamente 110 pg/m2 y aproximadamente 120 pg/m2, entre aproximadamente 120 pg/m2 y aproximadamente 130 pg/m2, entre aproximadamente 130 pg/m2 y aproximadamente 140 pg/m2, o entre aproximadamente 140 pg/m2 y aproximadamente 150 pg/m2. En algunas realizaciones, los grupos de dosificaciones varían entre aproximadamente 25 pg/m2 y aproximadamente 100 pg/m2. En otras realizaciones, los grupos de dosificación varían entre aproximadamente 25 pg/m2 y aproximadamente 50 pg/m2.
En algunas realizaciones, un agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra en un primer régimen de dosificación, seguido por un segundo régimen de dosificación. El primer régimen de dosificación de agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III (también se lo denomina "régimen de inducción") generalmente incluye la administración dé una dosificación más grande del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. Por ejemplo, en el caso de IFN-a consenso de Infergen®. (CIFN), el primer régimen de dosificación comprende la administración de aproximadamente 9 pg de CIFN, aproximadamente 15 pg, aproximadamente 18 pg, o aproximadamente 27 pg. El primer régimen de dosificación puede comprender un único acontecimiento de dosificación, o al menos dos o más acontecimientos de dosificación. El primer régimen de dosificación de agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III puede administrarse a diario, día por medio, tres veces por semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, de manera sustancialmente continua o de manera continua.
El primer régimen de dosificación de agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra durante un primer período de tiempo, dicho período de tiempo puede ser de al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, o al menos aproximadamente 12 semanas.
El segundo régimen de dosificación del agonista de Ireceptor de interferón Tipo I o Tipo III (también denominado "dosis de mantenimiento") generalmente incluye la administración de una cantidad más baja de agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. Por ejemplo, en el caso de CIFN, el segundo régimen de dosificación comprende la administración de CIFN en una dosis de al menos aproximadamente 3 pg, al menos aproximadamente 9 µg, al menos aproximadamente 15 pg, o al menos aproximadamente 18 µg. El segundo régimen de dosificación puede comprender un único acontecimiento de dosificación, o al menos dos o más acontecimientos de dosificación.
El segundo régimen de dosificación de agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III puede administrarse a diario, día por medio, tres veces por semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, de manera sustancialmente continua o de manera continua.
En algunas realizaciones, cuando se administra un régimen de dosificación de "inducción/mantenimiento" del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, sé incluye una dosis "de cebado" del agonista del receptor de interferón Tipo II (por ejemplo, IFN-?). En estas realizaciones, se administra IFN-? durante un período de tiempo entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 14 días, entre aproximadamente 2 días y aproximadamente 10 días, o entre aproximadamente 3 días y aproximadamente 7 días, antes del comienzo del tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. Este período de tiempo se conoce como fase "de cebado".
En algunas de estas realizaciones, se continúa el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo II durante el período de tratamiento completo con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En otras realizaciones, el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo II se interrumpe antes de terminar el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En estas realizaciones, el tiempo de tratamiento total con el agonista del receptor de interferón Tipo II (incluyendo la fase "de cebado") es de entre aproximadamente 2 días y aproximadamente 30 días, entre aproximadamente 4 días y aproximadamente 25 días, entre aproximadamente 8 días y aproximadamente 20 días, entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 18 días, o entre aproximadamente 12 días y aproximadamente 16 días. En aún otras realizaciones, el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo II se interrumpe una vez que comienza el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III.
En otras realizaciones, se administra el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III en un régimen de dosificación única. Por ejemplo, en el caso del CIFN, la dosis de CIFN se halla generalmente en un rango de entre aproximadamente 3 pg y aproximadamente 15 pg, o entre aproximadamente 9 pg y aproximadamente 15 pg. La dosis del agonista del receptor de interferón tipo I o Tipo III se administra generalmente a diario, día por medio, tres veces por semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o de manera sustancialmente continua. La dosis del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra por un período dé tiempo, dicho período puede ser, por ejemplo, entre al menos aproximadamente 24 semanas y al menos aproximadamente 48 semanas, o más.
En algunas realizaciones, cuando se administra un único régimen de dosificación de agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, se incluye una dosis "de cebado" de agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III (por ejemplo, IFN-?). En estas realizaciones, se administra IFN-? durante un período de tiempo entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 14 días, entre aproximadamente 2 días y aproximadamente 10 días, o entre aproximadamente 3 días y aproximadamente 7 días, antes del comienzo del tratamiento con el agonista del réceptor de interferón Tipo I o Tipo III. Este período de tiempo se conoce como fase "de cebado". En algunas de estas realizaciones, se continúa el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo II durante el período de tratamiento completo con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En otras realizaciones, el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo II se interrumpe antes de terminar el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En estas realizaciones, el tiempo total de tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo II (incluyendo la fase "de cebado") es de entre aproximadamente 2 días y aproximadamente 30 días, entre aproximadamente 4 días y aproximadamente 25 días, entre aproximadamente 8 días y aproximadamente 20 días, entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 18 días, o entre aproximadamente 12 días y aproximadamente 16 días. En aún otras realizaciones, el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo II se interrumpe una vez que comienza el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III.
En realizaciones adicionales, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, un agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, y un agonista del receptor de interferón Tipo II durante los métodos de tratamiento deseados descriptos en la presente documentación. En algunas realizaciones, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, un interferón-a y un interferón-? durante los métodos de tratamiento deseados descriptos en la presente documentación.
En algunas realizaciones, en la invención se proveen métodos donde se utiliza una cantidad de un agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, un agonista del receptor de interferón Tipo II, y un compuesto inhibidor de NS3, efectiva para el tratamiento de la infección de HCV en un paciente. En algunas realizaciones se provee métodos que utilizan una cantidad efectiva de un IFN-a, IFN-? y un compuesto inhibidor de NS3 en el tratamiento de la infección de HCV en un paciente. En una realización se provee un método donde se utiliza una cantidad efectiva de un IFN-a consenso, lFN-? y un compuesto inhibidor de NS3 en el tratamiento de la infección de HCV en un paciente.
En general, una cantidad efectiva de un interferón consenso (CIFN) e IFN-? adecuada para la utilización en los métodos de la invención se provee con una relación de dosificación de 1 pg de CIFN: 10 pg de IFN-?, donde el CIFN e el IFN-? son especies no pegiladas y no glicosiladas.
En una realización, en la invención se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificados para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a e IFN-? consenso de INFERGEN® en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 pg y aproximadamente 30 pg de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 300 pg de droga por dosis de IFN-?, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a consenso e IFN-? de INFERGEN® en el tratamiento de la infección viral en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 pg y aproximadamente 9 pg de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 100 pg de droga por dosis de IFN-?, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a consenso e IFN-? de INFERGEN® en el tratamiento de la infección viral en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 pg de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 50 pg de droga activa de IFN-?, de forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a consenso e IFN-? de INFERGEN® en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 9 pg de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 90 pg y aproximadamente 100 pg de droga por dosis de IFN-?, de forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a consenso e IFN-? de INFERGEN® en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 30 pg de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosifcación de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 200 pg y aproximadamente 300 pg de droga por dosis de IFN-?, de forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana, dos veces, por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a consenso pegilado e IFN-? en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosificación de IFN-a consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de entre aproximadamente 4 pg y aproximadamente 60 pg de peso de aminoácidos CIFN por dosis de PEG-CIFN, en forma subcutánea, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 1 ,000 pg de droga por semana en dosis divididas administrado por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, o administrado de manera sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a consenso pegilado e IFN-? en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosificación de IFN-a consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de entre aproximadamente 18 pg y aproximadamente 24 pg de peso de aminoácido CIFN por dosis de PEG-CIFN, en forma subcutánea, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 300 pg de droga por semana en dosis divididas administrado por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, o de manera sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En general, una cantidad efectiva de IFN-a2a, 2b, 2c e IFN-? apropiada para utilizar en los métodos de las realizaciones se provee por una relación de dosificación de 1 millón de Unidades (MU) de IFN-a2a, 2b, 2c: 30 pg IFN-?, donde el IFN-a2a, 2b, 2c, y el IFN-? son especies no pegiladas y no glicosiladas.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a2a, 2b, 2c e IFN-? en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosificación de IFN-a2a, 2b, 2c que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 MU y aproximadamente 20 MU de droga por dosis de IFN-a2a, 2b, 2c por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 600 pg de droga por dosis de IFN-?, de forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a2a, 2b, 2c e IFN-? en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosificación de IFN-a2a, 2b, 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 3 MU de droga por dosis de IFN-a2a, 2b, 2c de forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 pg de droga por dosis de IFN-?, de forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a2a, 2b, 2c e IFN-? en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosificación de IFN-a2a, 2b, 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 10 MU de droga por dosis de IFN-a2a, 2b, 2c de forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 300 pg de droga por dosis de IFN-?, de forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, o por día, de manera sustancialmente continua o de manera continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a2a Pegilado de PEGASYS® e IFN-? en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende la administración a- un paciente de una dosificación de PEGASYS® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 90 pg y aproximadamente 360 pg de droga por dosis de PEGASYS®, de forma subcutánea, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 1 ,000 pg de droga por semana administrado en dosis divididas de forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o administrado de manera sustancialmente continua o de manera continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a2a Pegilado de PEGASYS® e IFN-? en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosificación de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 180 pg de droga por dosis de PEGASYS®, de forma subcutánea, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 300 pg de droga por semana administrada en dosis dividida de forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o administrado de manera sustancialmente continua o de manera continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-a2b e IFN-? PEGilados con PEG-INTRON® en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,75 pg y aproximadamente 3,0 pg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, en forma subcutánea, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 1000 pg de droga por semana, que se administra en dosis divididas en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o que se administra en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-a2b e IFN-? PEGilados con PEG-INTRON® en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 ,5 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, en forma subcutánea, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 300 pg de droga por semana, que se administra en dosis divididas en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o que se administra en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que tiene una infección de HCV de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 pg de IFN-a consenso INFERGEN® que se administra en forma subcutánea, diariamente o tres veces por semana, y ribavirina administrada en forma oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad dé 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o mas. En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que tiene una infección de HCV de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 g de IFN-a consenso INFERGEN® que se administra en forma subcutánea, diariamente o tres veces por semana; 50 pg de IFN-Yl b humano Actimmune® que se administra en forma subcutánea tres veces por semana; y ribavirina administrada en forma oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que tiene una infección de HCV de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg de IFN-a consenso INFERGEN® que se administra en forma subcutánea, diariamente o tres veces por semana; 100 µg de IFN-y1b humano Actimmune® que sé administra en forma subcutánea tres veces por semana; y ribavirina administrada en forma oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que tiene una infección de HCV de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 pg de IFN-a consenso INFERGEN® que se administra en forma subcutánea, diariamente o tres veces por semana; y 50 pg de IFN-y1b humano Actimmune® que se administra en forma subcutánea tres veces por semana, donde la duración de la terapia es de 48 semanas.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que tiene una infección de HCV de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 pg de IFN-a consenso INFERGEN® que se administra en forma subcutánea, diariamente o tres veces por semana; y 100 pg de IFN-yl b humano Actimmune® que se administra en forma subcutánea tres veces por semana, donde la duración de la terapia es de 48 semanas.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que tiene una . infección de HCV de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 pg de IFN-a consenso INFERGEN® que se administra en forma subcutánea, diariamente o tres veces por semana; 25 pg de IFN-y1 b humano Actimmune® que se administra en forma subcutánea tres veces por semana; y ribavirina administrada en forma oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que tiene una infección de HCV de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 pg de IFN-a consenso INFERGEN® que se administra en forma subcutánea, diariamente o tres veces por semana; 200 pg de IFN-y1 b humano Actimmune® que se administra en forma subcutánea tres veces por semana; y ribavirina administrada en forma oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que tiene una infección de HCV de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 pg de IFN-a consenso INFERGEN® que se administra en forma subcutánea, diariamente o tres veces por semana; y 25 pg de IFN-y1b humano Actimmune® que se administra en forma subcutánea tres veces por semana, donde la duración de la terapia es de 48 semanas.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que tiene una infección de HCV de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 pg de IFN-a consenso INFERGEN® que se administra en forma subcutánea, diariamente o tres veces por semana; y 200 pg de IFN-Yl b humano Actimmune® que se administra en forma subcutánea tres veces por semana, donde la duración de la terapia es de 48 semanas.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que tiene una infección de HCV de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 pg de IFN-? consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado. que se administra en forma subcutánea cada 10 días o semanalmente, y ribavirina administrada en forma oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV, de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 pg de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o semanalmente; 50 pg de IFN-y1b humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tres veces por semana; y ribavirina, administrada por vía oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV, de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 pg de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o semanalmente; 100 pg de IFN-y1b humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tres veces por semana; y ribavirina, administrada por vía oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV, de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 pg de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o semanalmente; 50 pg de IFN-y1 b humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tres veces por semana; donde la duración de la terapia es de 48 semanas.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV, de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 pg de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o semanalmente; 100 pg de IFN-v1b humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tres veces por semana; donde la duración de la terapia es de 48 semanas.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que tiene una infección de HCV de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 pg de IFN-? consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que se administra en forma subcutánea cada 10 días o semanalmente, y ribavirina administrada en forma oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV, de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 pg de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o semanalmente; 50 pg de IFN-y1 b humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tres veces por semana; y ribavirina, administrada por vía oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV, de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 pg de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o semanalmente; 50 µg de IFN-y1 b humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tres veces por semana; y ribavirina, administrada por vía oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV, de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 pg de IFN-a consenso monbPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o semanalmente; 50 pg de IFN-y1b humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tres veces por semana; donde la duración de la terapia es de 48 semanas.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV, de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 pg de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o semanalmente; 50 pg de IFN-y1b humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tres veces por semana; donde la duración de la terapia es de 48 semanas.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que. comprenda la administración a un individuo que tiene una infección de HCV de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 pg de IFN-y consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que se administra en forma subcutánea cada 10 días o semanalmente, y ribavirina administrada en forma oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV, de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 pg de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o semanalmente; 50 pg de IFN-y1 b humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tres veces por semana; y ribavirina, administrada por vía oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV, de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 pg de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o semanalmente; 50 pg de IFN-y1 b humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tres veces por semana; y ribavirina, administrada por vía oral diariamente, donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos que 75 kg, y 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV, de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 pg de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o semanalmente; 50 pg de IFN-y1b humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tres veces por semana; donde la duración de la terapia es de 48 semanas.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para que comprenda la administración a un individuo que sufre una infección de HCV, de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 pg de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, administrado por vía subcutánea cada 10 días o semanalmente; 50 pg de IFN-y1 b humano Actimmune®, administrado por vía subcutánea tres veces por semana; donde la duración de la terapia es de 48 semanas.
Cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprende la administración de un inhibidor de NS3, un agonista del receptor de interferón Tipo I (por ejemplo, un IFN-a), y un agonista del receptor de interferón Tipo II (por ejemplo, un IFN-?), puede incrementarse por medio de la administración de una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a (por ejemplo, un antagonista de TNF-a distinto de pirfenidona o un análogo de pirfenidona). Por ejemplo, entre los ejemplos no limitativos de antagonistas de TNF-a que son útiles para usar en dichas terapias de combinación se incluyen ENBREL®, REMICADE®, y HUMIRA™.
En una realización, se provee un método donde se usa una cantidad eficaz de ENBREL®, una cantidad eficaz de IFN-a, una cantidad eficaz de IFN-? y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de ENBREL® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 23 mg por dosis, de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 1 pg de entre aproximadamente 1 pg y aproximadamente 10 pg de entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 100 pg de entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 1 mg, de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 5 mg, de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 15 mg, de entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 20 mg, o de entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 23 mg de ENBREL®, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o una vez cada dos meses, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento.
En una realización, se provee un método donde se usa una cantidad eficaz de REMICADE®, una cantidad eficaz de IFN-a, una cantidad eficaz de IFN-? y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de REMICADE® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 4,5 mg/kg, de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg, de entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 1 ,0 mg/kg, de entre aproximadamente 1 ,0 mg/kg y aproximadamente 1 ,5 mg/kg, de entre aproximadamente 1 ,5 mg/kg y aproximadamente 2,0 mg/kg, de entre aproximadamente 2,0 mg/kg y aproximadamente 2,5 mg/kg, de entre aproximadamente 2,5 mg/kg y aproximadamente 3,0 mg/kg, de entre aproximadamente 3,0 mg/kg y aproximadamente 3,5 mg/kg, de entre aproximadamente 3,5 mg/kg y aproximadamente 4,0 mg/kg, o de entre aproximadamente 4,0 mg/kg y aproximadamente 4,5 mg/kg por dosis de REMICADE®, en forma intravenosa diaria, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o una vez cada dos meses, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento.
En una realización, se provee un método donde se usa una cantidad eficaz de HUMIRA™, una cantidad eficaz de IFN-a, una cantidad eficaz de IFN-? y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de HUMIRA™ que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 35 mg, de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 1 pg de entre aproximadamente 1 pg y aproximadamente 10 pg de entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 100 pg de entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 1 mg, de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 5 mg, de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 15 mg, de entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 20 mg, de entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 25 mg, de entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 30 mg, o de entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 35 mg por dosis de a HUMIRA™, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o una vez cada dos meses, o por día en forma sustancíalmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento.
Terapias de combinación con pirfenidona En muchas realizaciones, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió con anterioridad, y una cantidad eficaz de pirfenidona o un análogo de pirfenidona. En algunas realizaciones, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, uno o más agonistas de receptores de interferón, y pirfenidona o un análogo de pirfenidona en los métodos de tratamiento de las realizaciones. En determinadas realizaciones, se coadministra un compuesto inhibidor de NS3, un agonista del receptor de interferón Tipo I, y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona). En otras realizaciones, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, un agonista del receptor de interferón Tipo I, un agonista del receptor de interferón Tipo II, y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona). Entre los agonistas de receptor de interferón Tipo I útiles para usar en la presente se incluyen cualquier IFN-a, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1 , e IFNs-a PEGilados, tales como interferón alfa-2a pegilado, interferón alfa-2b pegilado, e interferones consenso PEGilados, tales como interferón consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado. Entre los agonistas de receptor de interferón Tipo II útiles para usar en la presente se incluyen cualquier interferón-?.
La pirfenidona o un análogo de pirfenidona,, puede administrarse una vez por mes, dos veces por mes, tres veces por mes, una vez por semana, dos veces por semana, tres veces por semana, cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, todos los días, o en dosis diarias divididas que están en el rango entre una vez diaria y 5 veces diarias, durante un período de tiempo que está en el rango de entre aproximadamente un día y aproximadamente una semana, de entre aproximadamente dos semanas y aproximadamente cuatro semanas, de entre aproximadamente un mes y aproximadamente dos meses, de entre aproximadamente dos meses y aproximadamente cuatro meses, de entre aproximadamente cuatro meses y aproximadamente seis meses, de entre aproximadamente seis meses y aproximadamente ocho meses, de entre aproximadamente ocho meses y aproximadamente 1 año, de entre aproximadamente 1 año y aproximadamente 2 años, o de entre aproximadamente 2 años y aproximadamente 4 años, o más.
Las dosificaciones eficaces de pirfenidona o un análogo de pirfenidona específico incluyen una dosificación basada en peso en el rango de entre aproximadamente 5 mg/kg/día y aproximadamente 125 mg/kg/día, o una dosificación fija de entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 3600 mg por día, o entre aproximadamente 800 mg y aproximadamente 2400 mg por día, o entre aproximadamente 1000 mg y aproximadamente 1800 mg por día, o entre aproximadamente 1200 mg y aproximadamente 1600 mg por día, administrada por vía oral en entre una y cinco dosis divididas por día. Se describen otras dosis y formulaciones de pirfenidona y análogos de pirfenidona específicos apropiados para usar en el tratamiento de enfermedades fibróticas en las Patentes de los EEUU N° 5310562, 5518729, 5716632 y 6090822.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para incluir una co-administración al paciente de una cantidad eficaz para el uso terapéutico de pirfenidona o un análogo de pirfenidona, mientras dura el curso de tratamiento deseado con el compuesto inhibidor de NS3.
Terapias de combinación con antagonistas de TNF-a En muchas realizaciones, los métodos comprenden terapias de combinación que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor de NS3 como se describió con anterioridad, y una cantidad eficaz de antagonista de TNF-a, en terapia de combinación para el tratamiento de una infección de HCV.
Las dosificaciones eficaces de un antagonista de TNF-a están en el rango de entre 0,1 pg y 40 mg por dosis, por ejemplo, entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 0,5 pg por dosis, entre aproximadamente 0,5 pg y aproximadamente 1 ,0 pg por dosis, entre aproximadamente 1 ,0 pg por dosis y aproximadamente 5,0 pg por dosis, entre aproximadamente 5,0 pg y aproximadamente 10 pg por dosis, entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 20 pg por dosis, entre aproximadamente 20 pg por dosis y aproximadamente 30 pg por dosis, entre aproximadamente 30 pg por dosis y aproximadamente 40 pg por dosis, entre aproximadamente 40 pg por dosis y aproximadamente 50 pg por dosis, entre aproximadamente 50 pg por dosis y aproximadamente 60 pg por dosis, entre aproximadamente 60 pg por dosis y aproximadamente 70 pg por dosis, entre aproximadamente 70 pg y aproximadamente 80 pg por dosis, entre aproximadamente 80 pg por dosis y aproximadamente 100 pg por dosis, entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 150 pg por dosis, entre aproximadamente 150 pg y aproximadamente 200 pg por dosis, entre aproximadamente 200 pg por dosis y aproximadamente 250 pg por dosis, entre aproximadamente 250 pg y aproximadamente 300 pg por dosis, entre aproximadamente 300 pg y aproximadamente 400 pg por dosis, entre aproximadamente 400 pg y aproximadamente 500 pg por dosis, entre aproximadamente 500 pg y aproximadamente 600 pg por dosis, entre aproximadamente 600 pg y aproximadamente 700 pg por dosis, entre aproximadamente 700 pg y aproximadamente 800 pg por dosis, entre aproximadamente 800 pg y aproximadamente 900 pg por dosis, entre aproximadamente 900 pg y aproximadamente 1000 pg por dosis, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 mg por dosis, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 15 mg por dosis, entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 20 mg por dosis, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 25 mg por dosis, entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 30 mg por dosis, entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 35 mg por dosis, o de entre aproximadamente 35 mg y aproximadamente 40 mg por dosis.
En algunas realizaciones, las dosificaciones eficaces de un antagonista de TNF-a se expresan como mg/kg de peso corporal. En estas realizaciones, las dosificaciones eficaces de un antagonista de TNF-a son de entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 0,5 mg/kg de ' peso corporal, entre aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 1 ,0 mg/kg de peso corporal, entre aproximadamente 1 ,0 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal, entre aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal, entre aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal, o de entre aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal.
En muchas realizaciones, se administra un antagonista de TNF-a durante un período de entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 7 días, o entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 2 semanas, o entre aproximadamente 2 semanas y aproximadamente 3 semanas, o entre aproximadamente 3 semanas y aproximadamente 4 semanas, o entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 2 meses, o entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 4 meses, o entre aproximadamente 4 meses y aproximadamente 6 meses, o entre aproximadamente 6 meses y aproximadamente 8 meses, o entre aproximadamente 8 meses y aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y puede administrarse durante períodos de tiempo más largos. El antagonista de TNF-a puede administrarse tres veces por día, dos veces por día, cada día, día por medio, dos veces por semana, tres veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, en forma sustancialmente continua o en forma continua.
En muchas realizaciones, se administran múltiples dosis de un antagonista de TNF-a. Por ejemplo, se administra un antagonista de TNF-a una vez por mes, dos veces por mes, tres veces por mes, cada dos semanas (qow), una vez por semana (qw), dos veces por semana (biw), tres veces por semana (tiw), cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, cada dos días (qod), todos los días (qd), dos veces a día (bid), o tres veces a día (tid), en forma sustancialmente continua o en forma continua, durante un período de tiempo que está en el rango de entré aproximadamente un día y aproximadamente una semana, de entre aproximadamente dos semanas y aproximadamente cuatro semanas, de entre aproximadamente un mes y aproximadamente dos meses, de entre aproximadamente dos meses y aproximadamente cuatro meses, de entre aproximadamente cuatro meses y aproximadamente seis meses, de entre aproximadamente seis meses y aproximadamente ocho meses, de entre aproximadamente ocho meses y aproximadamente 1 año, de entre aproximadamente 1 año y aproximadamente 2 años, o de entre aproximadamente 2 años y aproximadamente 4 años, o más.
Un antagonista de TNF-a y un inhibidor de NS3 por lo general se administran en formulaciones separadas. Ün antagonista de TNF-a y un inhibidor de NS3 pueden administrarse en forma sustancialmente simultánea, o separados por aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 4 días, aproximadamente 7 días, o aproximadamente 2 semanas uno del otro.
En una realización, se provee un método donde se usa una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 |jg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En una realización, se provee un método donde se usa una cantidad eficaz de ENBREL® y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de ENBREL® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 23 mg por dosis, de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 1 pg de entre aproximadamente 1 pg y aproximadamente 10 pg de entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 100 pg de entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 1 mg, de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 5 mg, de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 15 mg, de entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 20 mg, o de entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 23 mg de ENBREL®, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o una vez cada dos meses, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En una realización, se provee un método para usar una cantidad eficaz de REMICADE® y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de REMICADE® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 4,5 mg/kg, entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg, entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 1 ,0 mg/kg, entre aproximadamente 1 ,0 mg/kg y aproximadamente 1 ,5 mg/kg, entre aproximadamente 1 ,5 mg/kg y aproximadamente 2,0 mg/kg, entre aproximadamente 2,0 mg/kg y aproximadamente 2,5 mg/kg, entre aproximadamente 2,5 mg/kg y aproximadamente 3,0 mg/kg, entre aproximadamente 3,0 mg/kg y aproximadamente 3,5 mg/kg, entre aproximadamente 3,5 mg/kg .y aproximadamente 4,0 mg/kg, o. entre aproximadamente 4,0 mg/kg y aproximadamente 4,5 mg/kg por dosis de REMICADE®, por vía intravenosa diaria, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o una vez mes por medio, o diariamente, en forma sustancialmente continua o continua, mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
En una realización, se provee un método donde se usa una cantidad eficaz de HUMIRA™ y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de HUMIRA™ que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 35 mg, de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 1 pg, entre aproximadamente 1 pg y aproximadamente 10 pg, entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 100 pg, entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 1 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 5 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 15 mg, entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 20 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 25 mg, entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 30 mg, o de entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 35 mg por dosis de HUMIRA™, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o una vez cada dos meses, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
Terapias de combinación con timosina-a En muchas realizaciones, los métodos comprenden terapias de combinación que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor de NS3 como se describió con anterioridad, y una cantidad eficaz de timosina-a, en terapia de combinación para el tratamiento de una infección de HCV.
Las dosificaciones eficaces de timosina-p están en el rango de entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 mg, por ejemplo, entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1 ,0 mg, entre aproximadamente 1 ,0 mg y aproximadamente 1 ,5 mg, entre aproximadamente 1 ,5 mg y aproximadamente 2,0 mg, entre aproximadamente 2,0 mg y aproximadamente 2,5 mg, entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 3,0 mg, entre aproximadamente 3,0 mg y aproximadamente 3,5 mg, entre aproximadamente 3,5 mg y aproximadamente 4,0 mg, entre aproximadamente 4,0 mg y aproximadamente 4,5 mg, o de entre aproximadamente 4,5 mg y aproximadamente 5,0 mg. En realizaciones particulares, la timosina-a se administra en dosificaciones que contienen una cantidad de 1 ,0 mg ó 1 ,6 mg.
En una realización, se provee un método donde se usa una cantidad eficaz de ZADAXIN™ timosina-a y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de ZADAXIN™ que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 ,0 mg y aproximadamente 1 ,6 mg por dosis, en forma subcutánea dos veces por semana, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
Terapias de combinación con un antagonista de TNF-g y un interferón En algunas realizaciones se provee un método para tratar una infección de HCV en un individuo que tiene una infección de HCV, donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3, y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a, y una cantidad eficaz de uno o más interferones.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-? y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 300 pg dé droga por dosis de IFN-?, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-? y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF.-a en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente que comprende administrarle al paciente una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 100 pg de droga por dosis de IFN-?, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-? y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 1000 pg de droga por semana en dosis divididas que se administra por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres' veces por semana, dos veces por semana, o que se administra en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-? y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 300 pg de droga por semana en dosis divididas que se administra por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, o que se administra en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 40 mg por dosis de ,un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de INFERGEN® consenso IFN-a y un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 g y aproximadamente 30 g de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de INFERGEN® consenso IFN-a y un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección de HCV en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 g y aproximadamente 9 g de droga por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes, o por día en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-a consenso PEGilado y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de IFN-a consenso PEGilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de entre aproximadamente 4 pg y aproximadamente 60 pg de peso de aminoácidos de CIFN por dosis de PEG-CIFN, en forma subcutánea, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-a consenso PEGilado y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrarle al paciente una dosificación de IFN-a consenso PEGilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de entre aproximadamente 18 pg y aproximadamente 24 pg de peso de aminoácidos CIFN por dosis de PEG-CIFN, en forma subcutánea, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-a 2a, 2b o 2c y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de IFN-a 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 MU y aproximadamente 20 MU de droga por dosis de IFN-a 2a, 2b o 2c por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-a 2a, 2b o 2c y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de IFN-a 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de entre aproximadamente 3 MU de droga por dosis de IFN-a 2a, 2b o 2c por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-a 2a, 2b o 2c y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de IFN-a 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de entre aproximadamente 10 MU de droga por dosis de IFN-a 2a, 2b o 2c por vía subcutánea, una vez por día, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 ig y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descripfos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-a2a PEGilado PEGASYS® y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrarle al paciente una dosificación de PEGASYS® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 90 g y aproximadamente 360 ig de droga por dosis de PEGASYS®, en forma subcutánea, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 g y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-a2a PEGilado PEGASYS® y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrarle al paciente una dosificación de PEGASYS® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 180 pg de droga por dosis de PEGASYS®, en forma subcutánea, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-a2b PEGilado PEG-INTRON® y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,75 pg y aproximadamente 3,0 pg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, en forma subcutánea, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, modificado para usar una cantidad eficaz de IFN-a2b PEGilado PEG-INTRON® y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección viral en un paciente, que comprende administrarle al paciente una dosificación de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de entre aproximadamente 1 ,5 g de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, en forma subcutánea, cada semana, semana por medio, tres veces por mes, o una vez por mes, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, en forma subcutánea, diariamente, día por medio, tres veces por semana o dos veces por semana, o por día en forma sustancialmente continua o continua, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
Terapias de combinación con otros agentes antivirales Otros agentes, tales como los inhibidores de NS3 helicasa de HCV, también son drogas atractivas para las terapias de combinación, y se contemplan para usar en las terapias de combinación descriptas en la presente documentación. Las ribozimas, tales , como Heptazyme™, y los oligonucleótidos de fosforotioato, que son complementarios con secuencias de proteínas del HCV y que inhiben la expresión de las proteínas nucleares virales, también son apropiados para usar en las terapias de combinación descriptas en la presente documentación.
En algunas realizaciones, el o los agentes antivirales adicionales se administran durante todo el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 que se describe en la presente documentación, y el comienzo y el final de los períodos de tratamiento coinciden. En otras realizaciones, los agentes antivirales adicionales se administran durante un período de tiempo que se superpone con aquél del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3, por ejemplo, el tratamiento con el o los agentes antivirales adicionales comienza antes del inicio del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina antes de la finalización del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con los agentes antivirales adicionales comienza después del inicio del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina después de la finalización del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con los agentes antivirales adicionales comienza después del inicio del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina antes de la finalización del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; o el tratamiento con los agentes antivirales adicionales comienza antes del inicio del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina después de la finalización del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
El compuesto inhibidor de NS3 puede administrarse en combinación (es decir, en forma simultánea en formulaciones separadas; en forma simultánea en la misma formulación; puede administrarse en formulaciones separadas y dentro de aproximadamente 48 horas, dentro de aproximadamente 36 horas, dentro de aproximadamente 24 horas, dentro de aproximadamente 16 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 30 minutos, o dentro de aproximadamente 15 minutos o menos) con uno o más agentes antivirales adicionales.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por un régimen con IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen con IFN-a mencionado por un régimen con IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, que comprende administrar una dosificación de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, en forma subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen con IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen mencionado con IFN-a por un régimen con IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, que comprende administrar una dosificación de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis, en forma subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen con IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen mencionado con IFN-a por un régimen con IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado, que comprende administrar una dosificación de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 200 pg de droga por dosis,, en forma subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen con IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen mencionado con IFN-a por un régimen con interferón alfacon-1 INFERGEN®, que comprende administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de droga por dosis, en forma subcutánea, una vez todos los días o tres veces por semana, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen con IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen mencionado con IFN-a por un régimen con interferón alfacon-1 INFERGEN®, que comprende administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, en forma subcutánea, una vez todos los días o tres veces por semana, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen con IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen mencionado con IFN-? por un régimen con IFN-?, que comprende administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 25 pg de droga por dosis, en forma subcutánea tres veces por semana, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen con IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen mencionado con IFN-? por un régimen con IFN-?, que comprende administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, en forma subcutánea tres veces por semana, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen con IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen mencionado con IFN-? por un régimen con IFN-?, que comprende administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, en forma subcutánea tres veces por. semana, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e lFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de un IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 ig de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen de antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen mencionado con un antagonista de TNF por un régimen de antagonista de TNF, que comprende administrar una dosificación de un antagonista de TNF que se selecciona del grupo que consiste en: (a) etanercept en una cantidad de 25 mg de droga por dosis, por vía subcutánea, dos veces por semana, (b) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (c) adalimumab en una cantidad de 40 mg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana o una vez cada 2 semanas; mientras dura el tratamiento deseado cón un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de un IFN7a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de un IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 150 pg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de un IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semána, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de un IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 200 pg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de un IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ílado que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 25 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con ÍFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFÑ-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 25 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) . administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 25 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e I FN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con I FN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-Y, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 25 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, para reemplazar el régimen de combinación con IFN-a e IFN-? por un régimen de combinación con IFN-a e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (¡i) ¡nfliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0,2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 150 pg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de. un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) ¡nfliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí eii adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden uh régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 150 pg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por- semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (¡ii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 200 pg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) ¡nfliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de un IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 200 pg de droga por dosis, por vía subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) ¡nfliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 ig de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 25 de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 25 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ií) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (¡) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) ¡nfliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 25 g de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) ¡nfliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado ' por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (¡ii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 25 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) inflíximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de Interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado entre (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea, una vez por semana o una vez semana por medio; mientras dura el tratamiento deseado con un compuesto inhibidpr de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 100 de droga por dosis, en' forma subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF que se selecciona de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg en forma subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal en forma intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg en forma subcutánea, una vez por semana o una vez cada dos semanas;, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 150 pg de droga por dosis, en forma subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, ó una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF que se selecciona de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg en forma subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal en forma intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg en forma subcutánea, una vez por semana o una vez cada dos semanas;, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado que contiene una cantidad de 200 pg de droga por dosis, en forma subcutánea, una vez por semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF que se selecciona de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg en forma subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal en forma intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg en forma subcutánea, una vez por semana o una vez cada dos semanas;, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de droga por dosis, en forma subcutánea, una vez todos los días o tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF que se selecciona de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg en forma subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal en forma intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg en forma subcutánea, una vez por semana o una vez cada dos semanas;, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, puede modificarse cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que comprenden un régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF, para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF mencionado por un régimen de combinación de IFN-a y un antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de droga por dosis, en forma subcutánea, una vez todos los días o tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF que se selecciona de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg en forma subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal en forma intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg en forma subcutánea, una vez por semana o una vez cada dos semanas;, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen de combinación de IFN-? y un antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de la invención de IFN-? y un antagonista de TNF por un régimen de combinación de IFN-? y un antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-y que contiene una cantidad de 25 pg de droga por dosis, en forma subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF que se selecciona de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg en forma subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal en forma intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante o (üi) adalimumab en una cantidad de 40 mg en forma subcutánea, una vez por semana o una vez cada dos semaiias;, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen de combinación de IFN-? y un antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de la invención de IFN-? y un antagonista de TNF por un régimen de combinación de IFN-? y un antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de droga por dosis, en forma subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF que se selecciona de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg en forma subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal en forma intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante o (üi) adalimumab en una cantidad de 40 mg en forma subcutánea, una vez por semana o una vez cada dos semanas;, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen de combinación de IFN-? y un antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de la invención de IFN-? y un antagonista de TNF por un régimen de combinación de IFN-? y un antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de droga por dosis, en forma subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF que se selecciona de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg en forma subcutánea dos veces por semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal en forma intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas de allí en adelante o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg en forma subcutánea, una vez por semana o una vez cada dos semanas;, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que incluye un régimen con IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado por un régimen con interferón alfa-2a pegilado, que comprende administrar una dosificación de interferón alfa-2a pegilado que contiene una cantidad de 180 pg de droga por dosis, en forma subcutánea, una vez por semana, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que incluye un régimen con IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-a consenso monoPEG(30 kD, lineal)-ilado por un régimen con interferón alfa-2b pegilado, que comprende administrar una dosificación de interferón alfa-2b pegilado que contiene una cantidad de entre 1 ,0 pg y 1 ,5 pg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis, en forma subcutánea, una vez o dos veces a la semana, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad puede modificarse para incluir la administración de una dosificación de ribavirina que contiene una cantidad de 400 mg, 800 mg, 1000 mg o 1200 mg de droga por vía oral por día, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad puede modificarse para incluir la administración de una dosificación de ribavirina que contiene (i) una cantidad de 1000 mg de droga por vía oral por día para pacientes que tienen un peso corporal de menos de 75 kg o (ii) una cantidad de 1200 mg de droga por vía oral por día para pacientes que tienen un peso corporal mayor o igual a 75 kg, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad puede modificarse para reemplazar el régimen con inhibidor de NS3 de la invención por un régimen con inhibidor de NS3, que comprende administrar una dosificación de entre 0,01 mg y 0,1 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral todos los días, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad puede modificarse para reemplazar el régimen con inhibidor de NS3 de la invención por un régimen con inhibidor de NS3, que comprende administrar una dosificación de entre 0,1 mg y 1 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral todos los días, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad puede modificarse para reemplazar el régimen con inhibidor de NS3 de la invención por un régimen con inhibidor de NS3, que comprende administrar una dosificación de entre 1 mg y 10 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral todos los días, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad puede modificarse para reemplazar el régimen con inhibidor de NS3 de la invención por un régimen con inhibidor de NS3, que comprende administrar una dosificación de entre 10 mg y 100 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral todos los días, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen con inhibidor de NSB5 puede modificarse para reemplazar él régimen con inhibidor de NSB5 de la invención por un régimen con inhibidor de NSB5, que comprende administrar una dosificación de entre 0,01 mg y 0,1 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral todos los días, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen con inhibidor de NSB5 puede modificarse para reemplazar el régimen con inhibidor de NSB5 de la invención por un régimen con inhibidor de NSB5, que comprende administrar una dosificación de entre 0,1 mg y 1 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral todos los días, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen con inhibidor de NSB5 puede modificarse para reemplazar el régimen con inhibidor de NSB5 de la invención por un régimen con inhibidor de NSB5, que comprende administrar una dosificación de entre 1 mg y 10 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral todos los días, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad que se caracteriza por régimen con inhibidor de NSB5 puede modificarse para reemplazar el régimen con inhibidor de NSB5 de la invención por un régimen con inhibidor de NSB5, que comprende administrar una dosificación de entre 10 mg y 100 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía oral todos los días, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, a lo largo de la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
Las presentes realizaciones proveen un método para tratar una infcción de virus de hepatitis C que comprende administrarle a un ser humano dosificaciones de peginterferón alfa-2a y ribavirina, de acuerdo con un protocolo de tratamiento convencional (SOC), en combinación con ITMN-191 o una sal de éste farmacéuticamente aceptable. La estructura química de ITMN-191 se detalla más adelante. En algunas realizaciones, el peginterferón alfa-2a y la ribavirina, en combinación con ITMN-191 o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, se administran en combinación y proveen niveles de ARN de HCV inferiores a aproximadamente 43 lU/ml, inferiores a aproximadamente 25 lU/ml, o inferiores a aproximadamente 9,3 lU/ml, después de 14 días de tratamiento. En algunas realizaciones, la dosificación de peginterferón alfa-2a puede ser de aproximadamente 180 µg de peginterferón alfa-2a por dosis, con una administración subcutánea semanal en el transcurso del tratamiento. En algunas realizaciones, la dosificación de peginterferón alfa-2a puede ser una cantidad en el rango de entre aproximadamente 1 ,0 µg y aproximadamente 1 ,5 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis, con una administración subcutánea una o dos veces a la semana durante el transcurso del tratamiento deseado con ITMN-191 y ribavarina. En algunas realizaciones, la dosificación de ribavirina puede ser de aproximadamente 400 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1200 mg de droga, con una administración oral por día, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante el transcurso del tratamiento deseado con peginterferón alfa-2a e ITMN-191. En algunas realizaciones, la dosificación de ribavirina puede ser una cantidad de aproximadamente 1000 mg de droga, con una administración oral por día, para aquellos pacientes que tienen un peso corporal menor que 75 kg, o una cantidad de aproximadamente 1200 mg de droga, con una administración oral por día, para aquellos pacientes que tiene un peso corporal de mayor o igual que 75 kg, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante el transcurso del tratamiento deseado con peginterferón alfa-2a e ITMN-191.
En algunas realizaciones, las cantidades de alfa-2a y ribavirina administradas en el protocolo de SOC pueden reducirse debido a la combinación con ITMN-191. Por ejemplo, las cantidades de peginterferón alfa-2a y ribavirina pueden reducirse hasta cantidades inferiores a las indicadas en el protocolo de SOC, entre aproximadamente 10% y aproximadamente 75%, durante el tratamiento con la combinación.
Identificación del paciente En determinadas realizaciones, el régimen específico de terapia con drogas utilizado en el tratamiento del paciente con HCV se selecciona de acuerdo con ciertos parámetros de la enfermedad exhibidos por el paciente, tales como la carga viral inicial, el genotipo de la infección de HCV en el paciente, la histología hepática y/o la etapa de la fibrosis hepática en el paciente. De esta manera, en algunas realizaciones se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de la infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para tratar un paciente con falla de tratamiento durante 48 semanas.
En otras realizaciones se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el HCV, donde el método mencionado se modifica para tratar un paciente que no responde al tratamiento, donde el paciente recibe una terapia durante el transcurso de 48 semanas.
En otras realizaciones se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de la infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para tratar un paciente con una recaída, donde el paciente recibe una terapia durante el transcurso de 48 semanas. En otras realizaciones se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento dé la infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para tratar un paciente sin tratar, que está infectado con el genotipo 1 del HCV, donde el paciente recibe una terapia durante el transcurso de 48 semanas.
En otras realizaciones se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de la infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para tratar un paciente sin tratar, que está infectado con el genotipo 4 del HCV, donde el paciente recibe una terapia durante el transcurso de 48 semanas.
En otras realizaciones se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de la infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para tratar un paciente sin tratar, que está infectado con el genotipo 1 del HCV, donde el paciente tiene una carga viral alta (HVL), donde "HVL" hace referencia a una carga viral de HCV mayor que 2 x 106 copias de genoma de HCV por mililitro de suero, y donde el paciente recibe una terapia durante el transcurso de 48 semanas.
En una realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método de la invención se modifica para incluir los pasos de (1) identificar un paciente que tiene fibrosis hepática en etapa avanzada o severa, medida con una calificación en la escala de Knodell de 3 ó 4 y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método de la invención durante un período de tiempo de entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 60 semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente un año, o entre aproximadamente 36 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas. En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1) identificar un paciente que posee una etapa avanzada o grave de fibrosis hepática, medida con una calificación en la escala de Knodell de 3 ó 4 y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 48 semanas.
En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar un paciente que posee una infección con el genotipo 1 del HCV y una carga viral inicial mayor que 2 millones de copias de genoma viral por mililitro de suero del paciente y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 60 semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente un año, o entre aproximadamente 36 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas.
En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar un paciente que posee una infección con el genotipo 1 del HCV y una carga viral inicial mayor que 2 millones de copias de genoma viral por mililitro de suero del paciente y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 48 semanas.
En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1) identificar un paciente que posee una infección con el genotipo 1 del HCV y una carga viral inicial mayor que 2 millones de copias de genoma viral por mililitro de suero del paciente y una etapa de fibrosis hepática temprana o ausente, de 0, 1 , ó 2, medida de acuerdo con la escala Knodell, y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 60 semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente un año, o entre aproximadamente 36 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas. En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar un paciente que posee una infección con el genotipo 1 del HCV y una carga viral inicial mayor que 2 millones de copias de genoma viral por mililitro de suero del paciente y una etapa de fibrosis hepática temprana o ausente, de 0, 1 , ó 2, medida de acuerdo con la escala Knodell, y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 48 semanas.
En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1) identificar un paciente que posee una infección con el genotipo 1 del HCV y una carga viral inicial menor o igual que 2 millones de copias de genoma viral por mililitro de suero del paciente y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de entre aproximadamente 20 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 48 semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente 40 semanas, o hasta aproximadamente 20 semanas, o hasta aproximadamente 24 semanas, o hasta aproximadamente 30 semanas, o hasta aproximadamente 36 semanas, o hasta aproximadamente 48 semanas.
En otra realización, se provee cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método de la invención se modifica para incluir los pasos de (1) identificar un paciente que tiene una infección con genotipo I de HCV y una carga viral inicial menor o igual a 2 millones de copias de genoma viral por mi de suero del paciente y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método de la invención durante un período de tiempo de entre aproximadamente 20 semanas y aproximadamente 24 semanas.
En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1) identificar un paciente que posee una infección con el genotipo 1 del HCV y una carga viral inicial menor o igual que 2 millones de copias de genoma viral por mililitro de suero del paciente y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 48 semanas.
En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1) identificar un paciente que posee una infección con los genotipos 2 ó 3 de HCV y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 60 semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente un año, o entre aproximadamente 36 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas. En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1) identificar un paciente que posee una infección con los genotipos 2 ó 3 de HCV y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de entre aproximadamente 20 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 48 semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente 40 semanas, o hasta aproximadamente 20 semanas, o hasta aproximadamente 24 semanas, o hasta aproximadamente 30 semanas, o hasta aproximadamente 36 semanas, o hasta aproximadamente 48 semanas.
En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1) identificar un paciente que posee una infección con los genotipos 2 ó 3 de HCV y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de entre aproximadamente 20 semanas y aproximadamente 24 semanas.
En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar un paciente que posee una infección con los genotipos 2 ó 3 de HCV y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de al menos aproximadamente 24 semanas. En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1 ) identificar un paciente que posee una infección con los genotipos 1 ó 4 de HCV y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de entre aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 60 semanas, o entre aproximadamente 30 semanas y aproximadamente un año, o entre aproximadamente 36 semanas y aproximadamente 50 semanas, o entre aproximadamente 40 semanas y aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o ai menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas. En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1) identificar un paciente que posee una infección de HCV caracterizada por cualquiera de los genotipos 5, 6, 7, 8 y 9 de HCV y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de entre aproximadamente 20 semanas y aproximadamente 50 semanas. En otra realización, se proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad para el tratamiento de una infección de HCV, donde el método mencionado se modifica para incluir los pasos de (1) identificar un paciente que posee una infección de HCV caracterizada por cualquiera de los genotipos 5, 6, 7, 8 y 9 de HCV y luego (2) administrarle al paciente la terapia con drogas del método mencionado durante un período de tiempo de al menos aproximadamente 24 semanas y hasta aproximadamente 48 semanas.
Sujetos Aptos para el Tratamiento Cualquiera de los regímenes de tratamiento mencionados con anterioridad puede administrársele a individuos a los que se les ha diagnosticado una infección de HCV. Cualquiera de los regímenes de tratamiento mencionados con anterioridad puede administrársele a individuos que no han respondido al tratamiento previo para una infección de HCV ("pacientes con falla en el tratamiento", incluyendo los que no responden al tratamiento y los que sufren recaída).
Los individuos a quienes se les ha diagnosticado una infección de HCV son de particular interés en muchas realizaciones. Los individuos que están infectados con HCV se identifican por poseer ARN de HCV en su sangre, y/o por poseer un anticuerpo anti-HCV en suero. Dichos individuos incluyen individuos positivos en un ELISA anti-HCV, e individuos con un ensayo de inmunotransferencia recombinante (RIBA) positivo. Dichos individuos también pueden, aunque no necesariamente, tener elevados niveles de ALT en suero.
Los individuos que se diagnostican clínicamente como infectados con HCV incluyen individuos vírgenes (es decir, individuos que no han . recibido un tratamiento previo para el HCV, en particular, aquellos que no han recibido terapia a base de IFN-a y/o a base de ribavirina con anterioridad), e individuos en los cuales ha fallado el tratamiento previo contra el HCV (pacientes con "falla en el tratamiento"). Entre los pacientes con falla en el tratamiento se incluyen los que no presentan respuesta (es decir, individuos en los que la titulación de HCV no se ha reducido en forma significativa o suficiente con de un tratamiento previo para el HCV, por ejemplo, una monoterapia previa con IFN-a, una terapia previa con una combinación de IFN-a y ribavirina, o una terapia de combinación previa con IFN-a pegilado y ribavirina) y aquellos con recaída (es decir, individuos que recibieron un tratamiento previo para el HCV, por ejemplo, aquellos que recibieron una monoterapia previa con IFN-a, una terapia previa de combinación con IFN-p y ribavirina, o una terapia previa de combinación con IFN-a pegilado y ribavirina, cuya titulación de HCV disminuyó y luego aumentó).
En realizaciones de interés particulares, los individuos tienen una titulación de HCV de al menos aproximadamente 105, al menos aproximadamente 5 x 105, al menos aproximadamente 106 o al menos aproximadamente 2 x 106 copias de genoma del HCV por mililitro de suero. El paciente puede estar infectado con cualquier genotipo de HCV (genotipo 1 , incluyendo 1a y 1 b, 2, 3, 4, 6, etcétera, y los subtipos (por ejemplo, 2a, 2b, 3a, etcétera)), en particular, con un genotipo difícil de tratar, tal como el genotipo de HCV 1 , y subtipos y cuasiespecies de HCV particulares.
También son de interés los individuos positivos a HCV (como se describió con anterioridad) que presentan fibrosis severa o cirrosis temprana (no descompensados, Child's-Pugh clase A o menor), o cirrosis más avanzada (descompensados, Child's-Pugh clase B o C), debido a una infección crónica de HCV, y aquellos que se hallan virémicos a pesar de un tratamiento antiviral previo con terapias a base de IFN-a, los que no pueden tolerar las terapias a base de IFN-a o que tienen una contraindicación a dichas terapias. En realizaciones particulares de interés, los individuos positivos para HCV con etapa 3 ó 4 de fibrosis hepática de acuerdo al sistema de escala METAVIR son apropiados para el tratamiento con los métodos que se describen en la presente documentación. En otras realizaciones, los individuos aptos para el tratamiento con los métodos de las realizaciones son pacientes con cirrosis descompensada con manifestaciones clínicas, incluyendo pacientes con una cirrosis hepática muy avanzada, incluyendo aquellos que esperan un transplantae de hígado.
En aún otras realizaciones, los individuos aptos para el tratamiento con los métodos que se describen en la presente incluyen a pacientes con grados más leves de fibrosis incluyendo a aquellos con flbrosis temprana (etapas 1 y 2 en los sistemas de escala METAVIR, Ludwig, y Scheuer; o etapas 1 , 2, o 3 en el sistema de escala Ishak).
Preparación de los inhibidores de NS3 Metodología Los inhibidores de la proteasa del HCV en las siguientes secciones pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos y los esquemas indicados en cada sección. La numeración en cada una de las siguientes secciones de preparación de inhibidores de NS3, incluyendo las designaciones de métood general o procedimiento general, se aplica solamente a cada sección específica, y no ha de malinterpretarse o confundirse con la numeración en otras secciones, de haberla.
Preparación de inhibidores de NS3: Sección I Ejemplo 1 Síntesis general A Esquema I Los macrociclos de las estructuras generales l-D y l-E pueden sintetizarse como se detalla en el Esquema I. El carbamato de isoindolina 1 puede tratarse bajo condiciones básicas para hidrolizar el carbamato de isoindolina, de manera de proveer el alcohol 2. El alcohol 2 puede tratarse con un cloruro de heteroarilo, tal como 2-clorobenzotiazol, 2-cloro-6- metilbenzotiazol, 2,6-diclorobenzotiazol, 6-bromo-2-clorobenzotiazol, 1-cloroisoquinolina, y semejantes, bajo condiciones básicas, para proveer un compuesto con la estructura general l-A. El compuesto con la estructura general l-A puede tratarse con un ácido en metanol, para eliminar el grupo protector de Boc y formar un metil éster, de manera de proveer un compuesto con la estructura general l-B. El compuesto con la estructura general l-B puede tratarse con ácidos borónicos opcionalmente sustituidos, bajo condiciones catalizadas con Cu2+, de manera de proveer compuestos de N-arilo con la estructura general l-C. Los compuestos con la estructura general l-C pueden tratarse bajo condiciones básicas para h id rol izar el metil éster, de manera de proveer ácidos carboxílicos con la estructura general I- D. Finalmente, los ácidos con la estructura general l-D pueden unirse con sulfonamidas (o sulfamidas, no ilustradas), de manera de proveer compuestos con la estructura general l-E.
Ejemplo 1-1 : Procedimiento general A El compuesto 1 (10 g, 15,9 mmol.) se disolvió en metanol (100 mL), se agregó solución de NaOH 5 M (95 mL), la mezcla resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche, una vez finalizada la reacción. La mezcla se enfrió con agua y hielo, se agregó HCI 2 M para acidificar la mezcla a pH=3-4, luego la mezcla se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas se combinaron, se lavó con solución salina, se secó, se eliminó el solvente bajo presión reducida, se usó el compuesto crudo 2 (7,5 g) directamente en el paso siguiente.
Ejemplo 1-2: Procedimiento general B Una solución del Compuesto 2 (5 g, 1 mU100 mg) en DMF se agregó lentamente a una mezcla de NaH disuelto en DMF (1 ,5 mLJIOO mg NaH), se enfrió a 0-5 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 0-5 °C, luego se agregó haluro de heteroarilo (2c), la mezcla resultante se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla se enfrió a 0 °C (baño de agua y hielo), luego se agregó HCI 2 M cuidadosamente para bajar el pH (pH=3-4). La mezcla ácida se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina y se secó. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto general l-A (3,0 g, 60-70% de rendimiento).
Ejemplo 1-3: Procedimiento general C El compuesto general l-A (3,0 g) se disolvió en HCI en MeOH (25 mL/g, el compuesto l-A), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se eliminó el solvente, luego se agregó NaHC03 acuoso para neutralizar cualquier ácido remanente. La mezcla básica se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se secó y luego se eliminó el solvente para dar un residuo crudo. El compuesto general l-B crudo (2,8 g) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 1 -4: Procedimiento general D Una mezcla del compuesto general l-B (400 mg, 0,80 mmol.), ácido fenilborónico (146,8 mg, 1 ,2 mmol.), Cu(OAc)2 (188 mg, 1 ,0 mmol.), piridina (316 mg, 4 mmol.), N-óxido de piridina (76 mg, 0,8 mmol.) y tamices moleculares 4Á en diclorometano (10 mL) se agitó durante 12 h a temperatura ambiente en un recipiente abierto al aire. Durante este tiempo, la reacción se monitoreó por LCMS. A continuación, se agregó otro 1 ,5 eq de ácido borónico manteniendo la agitación. Una vez finalizada la reacción, se eliminó el solvente y la mezcla cruda se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto puro general l-C (80 mg, rendimiento aislado 15%). Si se utiliza un exceso de ácido borónico, se obtiene producto N,N-difenilo.
Ejemplo 1-5: Procedimiento general E El compuesto general l-C se disolvió en metanol (10 mU1 g compuesto l-C), se agregó NaOH 2 M acuoso (8 mU1 g compuesto l-C) a la solución de reacción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0 °C (baño de agua y hielo), luego se agregó HCI 2 M cuidadosamente para bajar el pH (pH=3-4). La mezcla acida se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina y se secó. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por TLC preparativa (EtOAc/metanol=10:1) para dar el compuesto general l-D (rendimiento, 90-100%).
Ejemplo 1-6: Procedimiento general F El compuesto general l-D (60 mg, 0,14 mmol. en 2 mL diclorometano) se agregó a CDI (45,6 mg, 0,28 mmol.) disuelto en diclorometano (1 mL) y luego se agitó 1 h. A continuación, se agregaron ciclopropilsulfonamida (25,4 mg, 0,21 mmol.) y DBU (0,2 mL, 5,0 eq), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 12 h monitoreando por LCMS. El solvente luego se eliminó y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto puro general l-E como un sólido blanco (-50% de rendimiento).
Ejemplo 1-7: El compuesto 324 se preparó en forma análoga al Procedimiento general E, y el rendimiento fue de 85%. MS (ESI) m/e (M+H+) 610,7. 325 El compuesto 325 se preparó en forma análoga al Procedimiento general E, y el rendimiento fue de 85%. MS (ESI) m/e (M+H+) 650,8.
Ejemplo 1-9: 326 El compuesto 326 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 767,9.
Ejemplo 1 -10: 327 El compuesto 327 se preparó en forma análoga al Procedimiento general E, y el rendimiento fue de 85%. MS (ESI) m/e (M+H+) 624,7.
Ejemplo 1-11 : 328 El compuesto 328 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 727,8.
Ejemplo 1-12: 235 El compuesto 235 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 709,8.
Ejemplo 1-13: 222 El compuesto 222 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 759,8.
Ejemplo 1 -14: 244 El compuesto 244 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50 %. MS (ESI) m/e (M+H+) 721 ,9.
Ejemplo 1-15: 329 El compuesto 329 se preparó en forma análoga al Procedimiento general E, y el rendimiento fue de 85%. MS (ESI) m/e (M+H+) 642,7.
Ejemplo 1-16: 330 El compuesto 330 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 759,8.
Ejemplo 1-17: 331 El compuesto 331 se preparó en forma análoga al Procedimiento general E, y el rendimiento fue de 85%. MS (ESI) m/e (M+H+) 609,1. 332 El compuesto 332 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 726,3.
Eje El compuesto 333 se preparó en forma análoga al Procedimiento general E, y el rendimiento fue de 85%. MS (ESI) m/e (M+H+) 643,6.
Ejem 334 El compuesto 334 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 760,8.
Eje 335 El compuesto 335 se preparó en forma análoga al Procedimiento general E, y el rendimiento fue de 85%. MS (ESI) m/e (M+H+) 609,1.
Ejemplo 1-22: El compuesto 336 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 827,8.
Ejemplo 1-23: 337 El compuesto 337 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 726,3.
Ejemplo 1 -24: 338 El compuesto 338 se preparó en forma análoga al Procedimiento general E, y el rendimiento fue de 85%. MS (ESI) m/e (M+H+) 710,7.
Ejemplo 1-25: 339 El compuesto 339 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 85%. MS (ESI) m/e (M+H+) 709,9.
Eje 340 El compuesto 340 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 760,8.
Ejemplo 1 -27: 341 El compuesto 341 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 727,8.
Ejem 342 El compuesto 342 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 741 ,9.
Ejemplo 1-29: 343 El compuesto 343 se preparó en forma análoga al Procedimiento general E, y el rendimiento fue de 85%. MS (ESI) m/e (M+H+) 610,7.
Ejemplo 1 -30: 344 El compuesto 344 se preparó en forma análoga al Procedimiento general E, y el rendimiento fue de 85%. MS (ESI) m/e (M+H+) 643,6.
Ejemplo 1-31 : 218 El compuesto 218 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 705,9.
Ejemplo 1-32: 217 El compuesto 217 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 726,3.
Ejemplo 1-33: 227 El compuesto 227 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 773,9.
El compuesto 226 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 794,3.
Ejemplo 1-35: 223 El compuesto 223 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 838,8.
Eje 345 El compuesto 345 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 777,8.
Ejemplo 1 -37: 214 El compuesto 214 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 770,8.
Ejemplo 1-38: 346 El compuesto 346 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de -45%. MS (ESI) m/e (M+H+) 772,2.
Ejemplo 1-39: 347 El compuesto 347 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de -45%. MS (ESI) m/e (M+H+) 772,2.
Ejemplo 1 -40: 220 El compuesto 220 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 791 ,9.
Ejemplo 1-41 : 348 El compuesto 348 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 695.
Ejemplo 1 -42: El compuesto 349 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 709.
PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN II Ejemplo 2 Esquema II ll-C ll-D R" = O-arilo o SC>2C¡cloalquilo; R" = O-arilo ó SC^cicloalquilo; R" = (CH2)nar¡lo o (CH2)nheteroar¡lo; y n = 0, 1 , o 2. R11, R12, V, y W son como se han definido.
Los macrocíclicos de las estructuras generales ll-D se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema II. El alcohol 2 puede tratarse con un cloruro de heteroarilo de fórmula ll-A, tal como 2-clorobenzotiazol, 2-cloro-6-metilbenzotiazol, 2,6-diclorobenzotiazol, 6-bromo-2-clorobenzotiazol, y similares, bajo condiciones básicas para dar un compuesto de estructura general ll-B. El compuesto de estructura general ll-B puede acoplarse con sulfonamidas (o sulfamidas no mostradas) o O-alquil o arilhidroxilaminas opcionalmente sustituidas obteniendo así compuestos de estructura general ll-C. Los compuestos protegidos con Boc de estructura general ll-C puede tratarse con ácido en un solvente adecuado para eliminar el grupo protector Boc para dar la amina libre. La amina libre luego puede acoplarse bajo condiciones apropiadas para dar un compuesto N-sustituido de estructura general l-D.
Ejemplo 2-1 : Método general A A una solución del Compuesto 2 (1 g, 2,2 mmol.) en 10 mL de DMF seca se agregó hidruro de sodio (0,53 g, 13,2 mmol.) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1 h antés de agregar 2-cloro-benzotiazol, la mezcla luego se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se detuvo por adición cuidadosa de metanol (10 mL) y agua (30 ml_). La solución resultante se agitó durante 15 min, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 3-B como un sólido blanco 0,78 g (rendimiento 60,5 %). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 12,22 (bra, 1 H), 8,61 (s, 2 H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,46 (q, J = 8 Hz, 1 H), 5,25 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4,00 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 2,29-2,30 (m, 1 H), 2,14-2,16 (m, 1 H), 1 ,43-1 ,47 (m, 2 H), 1 ,29-1 ,14 (ni, 16H). MS (ESI) m/e (M+H+) 598,7.
Ejemplo 3 Método general C 3-B 3-E A una solución del Compuesto 3-B (100 mg, 0,17 mmol.) en 5 mL de DMF seca se agregó PyBOP (177 mg, 0,34 mmol.) y HOBT (46 mg, 0,34 mmol.) a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó 2 h a la misma temperatura. A continuación, la mezcla en agitación se trató con clorhidrato de O-fenilhidroxilamina (26,9 mg, 0,19 mmol.) y DIEA (88 mg, 0,68 mmol.), la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se detuvo agregando agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 3-E como sólido blanco 50 mg (rendimiento 32,5%). MS (ESI) m/e (M+H+) 690,3.
Ejemplo 4 Método general D 4-B 4-C A una solución del Compuesto 4-B (100 mg, 0,17 mmol.) en DCM seco (3 mL) se agregó CDI (55 mg, 0,34 mmol.) a 25 °C, la mezcla se agitó 1 h a la misma temperatura. A continuación, la mezcla en agitación se trató con metilciclopropanilsulfonamida (46 mg, 0,34 mmol.) y DBU (0,1 mL, 0,85 mmol.), la mezcla resultante se agitó durante la noche a 25 °C.. Se eliminó el solvente para dar un residuo que se purificó por HPLC preparativa para dar 4-C como sólido blanco 50 mg (rendimiento 43%). MS (ESI) m/e (M+H+) 700,3.
Ejemplo 5- Síntesis de ariléteres N- sustituidos Esquema III R" = (CH2)narilo o (CH2)nheteroarilo; n= 0, 1 , o 2; y R" = O-arilo o S02cicloalquilo. R11, R12, V, y W son como se han definido.
Los macrocíclicos de las estructuras generales lll-C se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema III. Los ácidos carboxílicos protegidos con Boc de la estructura general lll-A puede tratarse con un ácido en un solvente adecuado para eliminar el grupo protector Boc para dar la amina libre. La amina libre luego puede acoplarse bajo condiciones apropiadas para dar un compuesto N-sustituido de estructura general lll-B. El compuesto de estructura general lll-B puede acoplarse con sulfonamidas (o sulfamidas; no mostradas) o O-alquil o arilhidroxilaminas opcionalmente sustituidas obteniendo así compuestos estructura general lll-C.
Ejemplo 5-1 Método general E Una solución del Compuesto 3-B (1 g, 1 ,67 mmol.) en DCM (5 mL) se trató con TFA (5 mL) a 25 °C. Después de agitar 2h, se eliminó el solvente para dar un residuo de 5 (1 ,0g, 100%), que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) m/e (M+H+) 499,2.
Ejemplo 5-2 a 141 A una solución del Compuesto 5 (100 mg, 0,2 mmol.) en DCM (5 agregó benzaldehído (13 mg, 0,24 mmol.), NaHB(OAc)3 (81 mg, 0,38 mmol.), y AcOH (0,02 mL) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 25 °C. Se eliminó el solvente para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar 141 como sólido blanco 50 mg (rendimiento 43,2%). H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 12,43 (ancho, 1 H ), 9,29 (ancho, 1 H), 9,16 (ancho, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,36-7,23 (m, 6 H), 5,83 (s, 1 H), 5,49 (q, J = 10,4 Hz, 1 H), 5,33 (t, J = 10 Hz, 1 H), 4,44 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 4,00 (m, 2 H), 3,87 (m, 1 H), 2,34-2,30 (m, 4 H), 2,04-1 ,97 (m, 3 H), 1 ,77 (ancho, 3 H), 1 ,47-1 ,23 (m, 9H). MS (ESI) m/e (M+H+) 589,4 Ejemplo 5-3 141 253 La acilsulfonamida 253 se preparó siguiendo el Método General D, el producto se aisló como un sólido blanco. Rendimiento =45,3%. MS (ESI) m/e (M+H+) 706,3.
Ejemplo 5-4 La acilsulfonamida 197 se preparó siguiendo el Método General D, el producto se aisló como un sólido blanco. Rendimiento =43%. MS (ESI) m/e El hidroxamato 309 se preparó siguiendo el Método General C.
Ejemplo 5-5 Método general G Una solución del Compuesto 253 (100 mg, 0,14 mmol.) en DCM (5 mL) se enfrió a 0 °C, luego se agregó Et3N (85 mg, 0,84 mmol.), luego se agregó lentamente cloruro de acetilo (55 mg, 0,7 mmol.). Una vez completa la adición, la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL), luego se lavó con 5% NaHCC>3, agua y salmuera. La mezcla de solventes orgánicos se secó sobre Na2S04 y luego el sólido se eliminó por filtración. El solvente orgánico se eliminó para dar una mezcla de producto crudo, que se aplicó a Prep-HPLC para dar el compuesto 315 como un sólido blanco 19 mg (rendimiento aislado 20%). MS (ESI) m/e (M+H+) 748,3.
Ejemplo 5-6 197 316 La amida 316 se preparó siguiendo el Método General G. Rendimiento aislado =16%. MS (ESI) m/e (M+H+) 734,3.
Ejemplo 5-7 197 317 La sulfonamida 317 se preparó siguiendo el Método General G, usando cloruro de metansulfonilo en lugar de cloruro de acetilo. Rendimiento aislado =15%. MS (ESI) m/e (M+H+) 770,2.
Ejemplo 6 Método general H Una mezcla del compuesto 5 (400 mg, 0,80 mmol.), ácido fenilborónico (147 mg, 1 ,2 mmol.), Cu(OAc)2 (188 mg, ,1 ,0 mmol.), piridina (316 mg, 4 mmol.), N-óxido de piridina (76 mg, 0,8 mmol.) y tamices moleculares 4Á en diclorometano (10 ml_) se agitó durante 12 h a temperatura ambiente abierto al aire. La reacción se monitoreó por LC-MS. Se agregaron otros 1 ,5 eq de ácido borónico y se agitó. Una vez finalizada la reacción, se eliminó el solvente y la mezcla cruda se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 101. (80 mg, rendimiento aislado 15%) H-RMN (400MHz, CDCI3): d 8,60 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,41 (t, J =7,6Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 7,6Hz, 2 H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,52 (d, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 5,54-5,47 (q, 1 H), 5,32-5,27 (t, 1 H), 4,48-4,41 (t, 1 H), 4,35-4,32 (m, 1 H), 4,01-3,82 (m, 2 H), 2,53-2,11 (m, 2 H), 2,26-2,1 1 (t, 1 H), 2,08-1 ,18 (ancho, 1 1 H). MS-ESI: m/z=575[M+1]+.
Ejemplo 6-1 El ácido 132 se preparó siguiendo el Método General H. Rendimiento aislado=18%. MS-ESI: m/z=605[M+1]+ El ácido 123. se preparó siguiendo el Método General H. Rendimiento aislado 12% MS-ESI: m/z=593[M+1]+.
Ejemplo 6-3 El ácido 110 se preparó siguiendo el Método General H.
Rendimiento aislado 16% MS-ESI: m/z=643[M+1]+.
Ejemplo 7 Método general I El compuesto 101 (60 mg, 0,14 mmol.) en diclorometano (2 mL) se agregó a CDI (46 mg, 0,28 mmol.) en diclorometano (1 mL), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla se trató con ciclopropilsulfonamida (25 mg, 0,21 mmol.) y DBU (0,2 mL, 5,0 eq), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 12 h y la reacción se monitoreó por LCMS. Una vez finalizada la reacción, se eliminó el solvente y el material crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto puro 157 como un sólido blanco. Rendim¡ento= 20%. MS-ESI: m/z = 678,2 [M+1]+.
Ejemplo 7-1 El compuesto 213 se preparó en forma análoga al Método general I, y el rendimiento fue de -45%. MS (ESI) m/e (M+H+) 692,0.
Ejemplo 7-2 101 269 El hídroxamato 269 se prepara siguiendo el Método General C.
Ejemplo 8: Síntesis Alternativa de Ariléteres Esquema IV iv-c IV-D R' = O-arilo o S02c¡cloalquilo; R" = (CH2)nar¡lo o (CH2)nheteroarilo; y n = 0, 1 , o 2. R11, R12, V, y W son como se han definido.
Los macrocíclicos de las estructuras generales IV-D se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema IV. El ácido carboxílico protegido con Boc de estructura general IV-A puede tratarse con ácido en metanol para eliminar el grupo protector Boc y esterificar el ácido carboxílico para dar una amina libre y un metiléster. El amino éster luego puede acoplarse bajo condiciones apropiadas para dar un compuesto N-sustituido de estructura general IV-B. Los metilésteres de estructura general IV-B pueden tratarse bajo condiciones básicas para hidrolizar el metiléster obteniendo así ácidos carboxílicos de estructura general IV-C. Finalmente, los ácidos de estructura general IV-C pueden acoplarse con sulfonamidas (o sulfamidas; no mostradas) o O-alquil o arilhidroxilaminas opcionalmente sustituidas obteniendo así compuestos de estructura general IV-D. Ejemplo 8-1 Método general J 3-B 6-A El compuesto 3-B se disolvió en HCI en MeOH (25 mLJg compuesto 14), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12h, luego se eliminó el solvente, se agregó NaHC03 acuoso para neutralizar el ácido, luego se agregó EtOAc para extraer la mezcla, la capa orgánica se secó, se eliminó el solvente, el compuesto crudo 6-A se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 8-2 Método general K 6-A 7-A Una mezcla del compuesto crudo 6-A (500 mg, 0,98 mmol.), ácido fenilborónico (371 mg, 1 ,95 mmol.), Cu(OAc)2 (249 mg, 1 ,37 mmol.), piridina (387 mg, 5 mmol.), N-óxido de piridina (93 mg, 0,98 mmol.) y tamices moleculares 4Á en diclorometano (10 mL) se agitó durante 12 h a temperatura ambiente abierto al aire. La reacción se monitoreó por LC-MS. Una vez finalizada la reacción, se eliminó el solvente y la mezcla cruda se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto puro 7-A. (400 mg, rendimiento aislado 60%). MS-ESI: m/z=657 [M+1]+ Si se utiliza un exceso de ácido borónico, puede obtenerse producto N,N-difenilo.
Ejemplo 8-3 Método general L 7-A 110 El compuesto 7-A (400 mg, 0,61 mmol.) se disolvió en metanol (5 mL), luego se agregaron NaOH (488 mg, 12,2 mmol.) y agua (1 mL), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez finalizada la reacción, se agregó HCI 2M para acidificar la mezcla a pH=4-5, se agregó EtOAc para extraer la mezcla, la capa orgánica se secó, y se eliminó el solvente para dar el ácido 110.
PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN III EJEMPLO 9 Esquema V: Ruta general de síntesis de precursores de arilamina 9 8 El compuesto 9 se puede sintetizar como se muestra en el Esquema V. El carbamato de isoindolina 6 puede tratarse bajo condiciones básicas, por ejemplo hidróxido de sodio en etanol, para hidrolizar el carbamato de isoindolina obteniendo así el alcohol 7. El alcohol 7 puede tratarse con 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-4-cloro-7-metoxi-8-metil-quinol¡na bajo condiciones básicas, por ejemplo hidruro de sodio en DMF, para dar el compuesto 8. El compuesto 8 puede tratarse bajo condiciones ácidas, por ejemplo HCI en dioxano, para eliminar el grupo protector Boc formando así el compuesto 9.
EJEMPLO 9-1 ' Método general M HO Una mezcla del carbamato 6 (8,4 g, 11 ,3 mmol.), etanol (60 mL) e i hidróxido de sodio acuoso 2 N (57 mL) se sometió a reflujo durante 4 h. El etanol se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en agua. Se agregó ácido clorhídrico (2N) hasta pH 2-3 y el compuesto precipitado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de metanol (30 mL) para dar el compuesto hidroxi 7 deseado como un sólido blanco. Rendimiento 5,12 g (77,7%). 1H-RMN (DMSO-d6), d: 10,87 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 5,61 (dt, 1 H), 5,14 (d, 1 H), 4,95 (dd, 1 H), 4,44 (m, 1 H), 4,36 (dd, 1 H), 4,05-4,18 (m, 2 H), 3,74-3,77 (m, 1 H), 3,67 (dd, 1 H), 2,39-2,48 (m, 1 H), 2,31 (dd, 1 H), 1 ,94-2,08 (m, 2 H), 1 ,70-1 ,90 (m, 2 H), 1 ,60 (dd, 1 H), 1 ,10-1 ,52 (m, 21 H), 0,84-0,92 (m, 2 H).
EJEMPLO 9-2 Método general MA 8 El compuesto 7 (292 mg, 0,5 mmol.) se co-evaporó con DMF y luego se disolvió en DMF anhidra (5 ml_). Después de enfriar hasta 0°C se agregó hidruro de sodio (80 mg, dispersión en aceite mineral al 60%, 2 mmol.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta cesar la formación de hidrógeno (15-20 min). Se agregó 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-4-cloro-7-metoxi-8-metil-quinolina (200 mg, 0,6 mmol.) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó a pH 2-3 con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El compuesto 8 se aisló por cromatografía en columna en 25% acetona-hexano. Rendimiento 220 mg (50,1 %). Espuma color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6), d: 10,85 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 5,66 (m, 1 H), 5,60 (dt, 1 H), 5,05 (dd, 1 H), 4,70 (d, 1 H), 4,46 (dd, 1 H), 4,01-4,06 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,91 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 2,62-2,70 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,30-2,46 (m, 2 H), 1 ,62-1 ,80 (m, 2 H), 1 ,48-1 ,60 (m, 2 H), 1 ,25,1 ,46 (m, 16 H), 1 ,10-1 ,22 (m, 11 H), 0,80-0,92 (m, 2 H).
EJEMPLO 9-3 Método general MB El compuesto 8 (220 mg, 0,25 mmol.) se disolvió en DCM (5 mL) y se trató con HCI-dioxano 4N (1 mL, 4 mmol.). Luego de agitar durante h a temperatura ambiente el sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo, y se secó al vacío para dar el compuesto 9 deseado. Rendimiento: 170 mg (83,4%; sal de HCI). Sólido color amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6), d: 10,86 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 8,29 (m, 3 H), 8,09 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 5,72 (m, 1 H), 5,62 (dt, 1 H), 5,11 (dd, 1 H), 4,55 (dd, 1 H), 4;32 (d, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 4,08 (dd, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,17 (m, 1 H), 2,74 (dd, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,40-2,59 (m, 2 H), 2,21 (dt, 1 H), 1 ,82-1 ,94 (m, 1 H), 1,64-1 ,82 (m, 2 H), 1 ,61 (dd, 1 H), 1 ,53 (dd, 1 H), 1 ,16-1 ,50 (m, 17 H), 0,88 (m, 2 H).
EJEMPLO 10 Esquema VI: Síntesis de precursor de alcohol de acilsulfonamida Método general N EJEMPLO 10-1 A una solución del carbamato 10 (1 ,00 g, 1 ,37 mmol.) en metanol (10 mL) se agregó NaOH acuoso (5 M, 8,6 mL). La mezcla se calentó a 50 °C, se agregó más metanol (10,0 mL) para disolver totalmente los sólidos remanentes. La solución transparente resultante se agitó a 50 °C durante 17h, el análisis por HPLC mostró la reacción completa: método Shimadzu MS 17 3 minutos ELSD 0,23 minutos (50%) MH+ 138; 1 ,90 minutos (44%) MH+ 569.
EJEMPLO 10-2 La solución se enfrió por debajo de los 10 °C y se agregó clorhídrico acuoso 2 M lentamente, hasta pH 4, habiendo precipitado una cantidad significativa de producto en esta instancia. La goma resultante y la solución acuosa se agitaron con acetato de etilo (30 mL) hasta disolverse completamente. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secó sobre Na2SÜ y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo 11 como un sólido color beige - 0,88g. HPLC -ELSD 1 ,90 minutos (99,1 %) MH+ 569.
EJEMPLO 10-3 13 El sólido crudo 11 se disolvió en diclorometano y se aplicó a una columna de 25 g de gel de sílice. El solvente se cambió a TBME que eluyó rápidamente una impureza no polar, 82 mg, sólido color marrón pálido, que resultó ser el derivado de metilcarbamato 13 de la isoindolina - 31 % de rendimiento. HPLC -ELSD sin señal, UV 1 ,76 minutos (96%) MH+ 196. 1H RMN (250 MHz, CDC ) d ppm 7,19 - 7,33 (m, 1 H,), 6,88 - 7,10 (m, 2 H,), 4,74 (dd, J = 9,9, 3,8 Hz, 4 H,), 3,79 (s, 3 H).
EJEMPLO 10-4 HO La elución adicional dio el producto 11 como un sólido color beige muy pálido. Rendimiento 480 mg (62%). Lentamente seguía eluyendo más producto. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 10,60 (s ancho, 0,2 H), 10,46 (s, 0,8 H), 8,48 (s ancho, 0,2 H), 7,74 (s, 0,8 H), 6,60 (s ancho, 0,2 H), 5,56 - 5,81 (m, 1 H), 5,34 (m, 0,8 H), 4,85 - 5,03 (m, 1 H), 4,41 - 4,73 (m, 2 H), 4,28 (s ancho, 1 H), 3,39 - 4,10 (m, 3 H), 2,73 - 2,98 (m, 1 H), 2,06 - 2,63 (m, 4 H), 1 ,68 - 2,05 (m, 3 H), 1 ,20 - 1 ,67 (m, 17 H), 0,65 - 1 ,13 (m, 4 H).
EJEMPLO 11 Esquema VII Vll-B Los macrocíclicos de las estructuras generales Vll-A y Vll-B se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema VII. El carbamato de isoindolina 1 puede tratarse con ácido en metanol para eliminar el grupo protector Boc y formar un metiléster obteniendo así el compuesto 12. El compuesto 12 puede tratarse con ácidos arilborónicos optativamente sustituidos, por ejemplo ácido fenilboránico, bajo condiciones catalizadas por Cu2+ obteniendo así compuestos N-arilo, tal como el compuesto 13. El compuesto 13 puede tratarse bajo condiciones básicas para hidrolizar el metiléster y el carbamato de isoindolina obteniendo así el hidroxi ácido 14. El hidroxi ácido 14 puede tratarse con un cloruro de heteroarilo, tal como 2-clorobenzotiazol, 2-cloro-6-metilbenzotiazol, 6-bromo-2-clorobenzotiazol, 2,6-diclorobenzotiazol, 2-clorobenzoxazol, 2-cloro-1-etil-1 H-benzoimidazol, y 2-cloro-1-isopropil-1 H-benzoimidazol y similares, bajo condiciones básicas para dar un compuesto de estructura general Vll-A. Finalmente, los ácidos de estructura general Vll-A pueden acoplarse con I sulfonamidas (o sulfamidas, no mostradas) obteniendo así compuestos estructura general Vll-B.
Ejemplo 11 -1 : Procedimiento general G El compuesto 1 (3,0 g) se disolvió en HCI en MeOH (25 mlJg compuesto 1), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se eliminó el solvente, luego se agregó NaHC03 acuoso para neutralizar cualquier ácido remanente. La mezcla básica se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se secó y luego se eliminó el solvente para dar un residuo crudo. El compuesto crudo 12 (2,8 g) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 11-2: Procedimiento general O Una mezcla del compuesto 12 (400 mg, 0,80 mmol.), ácido fenilborónico (146,8 mg, 1 ,2 mmol.), Cu(OAc)2 (188 mg, 1 ,0 mmol.), piridina (316 mg, 4 mmol.), N-óxido de piridina (76 mg, 0,8 mmol.) y tamices moleculares 4Á en diclorometano (10 mL) se agitó durante 12 h a temperatura ambiente abierto al aire. Se agregó otro 1 ,5 eq de ácido borónico y la reacción se agitó hasta completarse la reacción. La reacción se monitoreó por LC-MS. Una vez finalizada la reacción, se eliminó el solvente y la mezcla cruda se purificó por HPLC preparativa para dar compuesto puro 13, (400 mg, rendimiento aislado 75%).
Ejemplo 11 -3: Procedimiento general P A una solución agitada del compuesto 13 (400 mg, 0,56 mmol) en metanol (10 mL) se agregó solución de NaOH 5 M (2 mL), la mezcla resultante se calentó a 50 °C y se continuó agitando durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió a 0 °C (baño de agua y hielo), luego se agregó HCI 2 M cuidadosamente para bajar el pH (pH=3-4). La mezcla acida se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina y se secó. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el compuesto crudo 14 (380 mg) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 11-4: Procedimiento general Q Una solución del Compuesto 14 (380 g, 1 mL 100 mg compuesto 14) en DMF se agregó lentamente a una mezcla de NaH disuelto en DMF (1 ,5 mlJ100 mg NaH), enfriado a 0-5 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 0-5 °C, luego se agregó haluro de heteroarilo (R-CI), la mezcla resultante se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla se enfrió a 0 °C (baño de agua y hielo), luego se agregó HCI 2 M cuidadosamente para bajar el pH (pH=3-4). La mezcla ácida se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina y se secó. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto general Vll-A (150 mg, 40-70% de rendimiento).
Ejemplo 11-5: Procedimiento general R El compuesto general Vll-A (1 eq. en 2 mL diclorometano) se agregó a CDI (2-6 equiv.) disuelto en diclorometano (1 mL) y luego se agitó 1 h. A continuación, se agregaron 1-metilciclopropan-1-sulfonam¡da (2-6 equiv.) y DBU (0,1 mL), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 12 h monitoreando por LCMS. Una vez finalizada la reacción, el solvente luego se eliminó y el producto crudo se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto general Vll-B como un sólido blanco (~20-50% de rendimiento).
Ejemplo 11-6: El compuesto 350 se preparó en forma análoga al Procedimiento general R, y el rendimiento fue 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 792,2.
Ejemplo 11-7: El compuesto 351 se preparó en forma análoga al Procedimiento general R, y el rendimiento fue 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 812,2.
Ejemplo 11-8: El compuesto 352 se preparó en forma análoga al Procedimiento general R, y el rendimiento fue 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 856.
Ejemplo 11-9: 353 El compuesto 353 se preparó en forma análoga al Procedimiento general R, y el rendimiento fue 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 761.
Ejemplo 11-10: 318 El compuesto 318 se preparó en forma análoga al Procedimiento general Q, y el rendimiento fue 60%. MS (ESI) m/e (M+H+) 671 ,3.
Ejemplo 11-11 : 318 319 El compuesto 319 se preparó en forma análoga al Procedimiento general R, y él rendimiento fue 45%. MS (ESI) m/e (M+H+) 788,3.
Ejemplo 11-12: 388.
El compuesto 388 se preparó en forma análoga al Procedimiento general R, para dar 22 mg (22,7%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 775,3. 320 El compuesto 320 se preparó en forma análoga al Procedimiento general Q, y el rendimiento fue 61%. MS (ESI) m/e (M+H+) 685,3.
Ejemplo 11-14: 320 376 El compuesto 376 se preparó en forma análoga al Procedimiento general R, y el rendimiento fue de -45%. MS (ESI) m/e (M+H+) 803,3.
Ejemplo 11-15: 393.
El compuesto 393 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 39,2 mg (49%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 789,1.
El compuesto 321 se preparó en forma análoga al Procedimiento general Q, y el rendimiento fue 45%. MS (ESI) m/e (M+H+) 661 ,3.
Ejemplo 11-17: 322 El compuesto 322 se preparó en forma análoga al Procedimiento general Q, y el rendimiento fue 52%. MS (ESI) m/e (M+H+) 694,2.
Ejemplo 11-18: 323 El compuesto 323 se preparó en forma análoga al Procedimiento general Q, y el rendimiento fue 53%. MS (ESI) m/e (M+H+) 674,2.
Ejemplo 11-19: 376 465 Procedimiento general RH2 A una solución del Compuesto 376 (47 mg, 0,059 mmol.) en 3mL de catalizador en EtOAc (Pd/C, 10 mg, 20% en peso), la mezcla se desgasificó con hidrógeno 3 veces,, luego la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 ,5h, la reacción se monitoreó por LCMS. Una vez finalizada la reacción, el sólido se eliminó por filtración, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 465 (2,5 mg, 5,3%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 805,5.
Ejemplo 11 -20: 466 El compuesto 466 se preparó en forma análoga al Procedimiento general RH2 para dar 90,6 mg (48%), MS (ESI) m / z (M+H)+ 791 ,3.
PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN IV EJEMPLO 12 Esquema VIII Las N-arilaminas, tales como el compuesto 15, se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema VIII. El carbamato de isoindolina 16 puede tratarse con ácido, por ejemplo TFA en DCM, para eliminar el grupo protector Boc obteniendo así el compuesto 17. El compuesto 17 puede tratarse con ácidos arilborónicos optativamente sustituidos, por ejemplo ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil)fenilborónico bajo condiciones catalizadas por Cu2+ obteniendo asi compuestos N-arilo, tales como el compuesto 18. Finalmente, el compuesto 18 puede tratarse bajo condiciones básicas para hidrolizar el etiléster y el carbamato de isoindolina obteniendo así el hidroxi ácido 15. El hidroxi ácido 15 puede utilizarse para sintetizar los macrociclos por métodos adicionales descritos en la presente.
Ejemplo 12-1 : Procedimiento general S A una solución del Compuesto 16 (100 mg, 0,15 mmol.) en 3ml_ de DCM se agregó 3 mL de TFA, se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2h. Se eliminó el solvente para dar un residuo. El residuo se trató con agua (30 mL) y luego se agregó NaHC03 acuoso saturado para ajustar el pH (pH~10). La solución acuosa básica se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL). las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto 17 como sólido blanco (84,7 mg, rendimiento 100%). MS (ESI) m/e (M+H+) 556,2.
Ejemplo 12-2: Procedimiento general T A una solución del Compuesto 17 (1 g, 1 ,8 mmol.) en 15 mL de DCM se agregaron tamices moleculares de 4Á, Cu(OAc)2 (0,9 g, 4,5 mmol.), ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilborónico (0,75 g, 3,6 mmol.), piridina (2,8 g, 36 mmol.) y N-óxido de piridina (0,4 g, 4,5 mmol.) consecutivamente a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 48 h. La mezcla se concentró para dar un residuo, que se purificó por TLC preparativa para dar 18 como sólido blanco (760 mg, rendimiento 58,9%). MS (ESI) m/e (M+H+) 718,3.
Ejemplo 12-3: Procedimiento general U A una solución del Compuesto 18 (100 mg, 0,14 mmol.) en 5 mL de etanol se agregó 5 mL de NaOH aq. (20%) a 50 °C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante la noche. El etanol se eliminó bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se trató con agua (30 mL), y luego se agregó HCI acuoso diluido para ajustar el pH (pH~3). La fase acuosa ácida se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar el compuesto 15 como un sólido blanco (73 mg, rendimiento 100%). MS (ESI) m/e (M+H+) 527.
Ejemplo 12-4: El compuesto 354 se preparó en forma análoga al Procedimiento general B, y él rendimiento fue 20%. MS (ESI) m/e (M+H+) 760,7.
Ejemplo 12-5: 354 El compuesto 355 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, y el rendimiento fue 30%. MS (ESI) m/e (M+H+) 877,9.
PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN V Ejemplo 13 Esquema IX: Síntesis de O-Benzotiazol /V-Tiazol Aciisulfonamidas 231 Se pueden sintetizar A iazolaminas, tales como el compuesto 231 , como se muestra en el Esquema IX. El compuesto 19 puede tratarse con isotiocianato de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FmocNCS) para dar la tiourea 20. La tiourea 20 puede tratarse con a-bromocetonas, por ejemplo 1-bromo-3,3- dimetilbutan-2-ona, bajo condiciones básicas obteniendo así ésteres de N-tiazol, tales como el compuesto 21. El compuesto 21 puede tratarse bajo condiciones básicas para hidrolizar el etiléster obteniendo así ácidos carboxílicos, tales como el compuesto 119. Finalmente, los ácidos carboxílicos, por ejemplo el compuesto 119, pueden acoplarse con sulfonamidas (o sulfamidas, no mostradas) obteniendo así acilsulfonamidas, tales como el compuesto 231.
Ejemplo 13-1 : A una solución del Compuesto 19 (512 mg, 1 mmol.) y FmocNCS (281 mg, 1 mmol.) en DCM (5 mL) a 0 °C se agregó Et3N (5 mL, 3 mmol.) en una porción. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó 0,5 hora. A continuación, la reacción se purificó por TLC preparativa para dar 400 mg de producto deseado 20 como sólido blanco (70% de rendimiento).
Ejemplo 13-2: Procedimiento general I Una mezcla del compuesto 20 (400 mg, 0,7 mmol.), NaHCOá (120 mg, 1 ,4 mmol.) y 1 -bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (2,5 mL, 1 ,4 mmol.) en 6 mL de EtOH se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó por TLC preparativa para dar 350 mg de producto deseado 21 como sólido blanco (77% de rendimiento).
Ejemplo 13-3: Una mezcla del compuesto 21 (350 mg, 0,5 mmol.), NaOH (100 mg, 2,5 mmol.), H20 (1 mL), y metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los volátiles se eliminaron y la solución acuosa remanente se acidificó a 0 °C. A continuación, la solución ácida se extrajo con acetato de etilo.
Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 258 mg del compuesto 119 como sólido blanco. MS (ESI) m/e (M+H+) 638,2.
Ejemplo 13-4: Procedimiento general K 231 A la solución del compuesto 119 (360 mg) en DCM (5 mL) se agregó CDI (324mg, 2 mmol.) a temperatura ambiente en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. A continuación, se agregaron 1-metilc¡clopropan-1-sulfonamida (270 mg, 2 mmol.) y DBU (1 mL) sucesivamente. Se continuó agitrando por otras 20 hrs. Después de purificar, se obtuvo 80 mg del compuesto 231 como sólido blanco (rendimiento 21 %). S (ESI) m/e (M+H+) 755,2.
PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN VI Ejemplo 14 Esquema X: Preparación de 2-fenil-4-cloro-7-metoxi-quinolina Las 2-fenil-4-cloro-7-alcoxi-quinolinas optativamente sustituidas, tales como 2-fenil-4-cloro-7-metoxi-quinolina, se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema X. Un ß-cetoéster, tal como acetato de etilbenzoilo, se puede hacer reaccionar con una anilina opcionalmente sustituida para dar 2-fenil-4-hidroxi-7-alcoxi-quinolinas opcionalmente sustituidas, tales como 2-fenil-4-hidroxi-7-metox¡-quinolina. Las 2-fenil-4-hidroxi-7-alcoxi-quinolinas opcionalmente sustituidas, tales como 2-fenil-4-hidroxi-7-metoxi-quinolina, pueden tratarse con un agente de cloración, por ejemplo cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo y similares, obteniendo así 2-fenil-4-cloro-7-alcoxi-quinolinas optativamente sustituidas, tales como 2-fenil-4-cloro-7-metoxi-quinolina.
Ejemplo 14-1 : Procedimiento general V Preparación de 2-fenil-4-hidroxi-7-metoxi-quinolina: A una solución de acetato de etilbenzoilo (10,00 g, 52,0 mmol., 1 eq) y m-anisidina (7,05 g, 57,2 mmol., 1 ,1 eq) en tolueno (85 mL) se agregó HCI 4M en dioxano (0,520 mL, 2,08 mmol., 0,04 eq) por goteo. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 15 horas mientras se recogía agua en un aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se suspendió en difeniléter (28 mL) y la mezcla se calentó durante 2 h a 240 °C. La mezcla de reacción luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó diclorometano (55 mL), provocando la precipitación de un sólido color amarillo. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante otros 30 min y el sólido se recogió por filtración, enjuagando la torta con una pequeña cantidad de diclorometano. El sólido se transfirió a un balón de 100 mL y se agitó con diclorometano (50 mL) durante otros 45 min a temperatura ambiente. Después de la filtración y el secado bajo alto vacío, se aislaron 2,85 g (22%) del compuesto del título como un sólido color amarillo pálido. H R N (250 MHz, D SO-d6) d ppm 11 ,54 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,91 Hz, 1 H), 7,73 - 7,90 (m, 2 H), 7,48 - 7,64 (m, 3 H), 7,20 (d, J = 2,32 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 2,34, 8,97 Hz, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H). LC-MS: pureza 98% (UV), fe 1 ,52 min, m/z [M+1]+ 252,10.
Ejemplo 14-2: Procedimiento general WA Preparación de 2-fenil-4-cloro-7-metoxi-quinolina: Se suspendió 2-fenil-4-hidroxi-7-metoxi-quinolina (2,73 g, 10,9 1 eq) en oxicloruro de fósforo puro (30 mL). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo. Después de 2 h, el análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido totalmente. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se particionó entre acetato de etilo (100 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (80 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 10 min, y luego las dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío. El sólido beige obtenido se secó adicionalmente bajo alto vacío durante 2 horas para dar 2,66 g (91 %) del compuesto del título. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,25 - 8,35 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 9,14 Hz, 1 H), 7,47 - 7,61 (m, 4H), 7,38 (dd, J = 2,55, 9,18 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H). LC-MS: pureza 100% (UV), íR 2,58 min, m/z [M+1]+ 270,00.
Ejemplo 15 Preparación de 2-(4'-isopropil-tiazol-2-il)-4-cloro-7-metoxi-8-metil-quinolina Esquema XI: Preparación de 1-Bromo-3-metil-but-2-ona: Ejemplo 15-1 : Procedimiento general WB Preparación de 1 -Bromo-3-metil-but-2-ona: A una solución de 3-metil-butan-2-ona (20 g, 232 mmol., 1 ,0 eq.) en metanol seco (200 mL) previamente enfriado a 0 °C, se agregó bromo (37,1 1 g, 232 mmol., 1 ,0 eq.) rápidamente, con agitación vigorosa, manteniendo la 5 temperatura por debajo de 10 °C. Se continuó agitando a 10 °C durante 2 horas. Se agregó agua (40 ml_) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó una segunda porción de agua (80 ml_) y la mezcla resultante se extrajo con dietiléter (3 x 400 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavó con solución acuosa de carbonato de potasio 10% (150 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se eliminó bajo vacío para dar 27,5 g (72%) del compuesto del título como un aceite color amarillo que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 3,99 (s, 2 H) 2,99 (spt, J = 6,93 Hz, 1 H) 1 ,17 (d, J = 6,85 Hz, 6 H).
Ejemplo 16 Esquema XII: Preparación de cloruro de 4-isopropiltiazol-2-carbonilo: Los- cloruros de ácido tiazol-2- carboxílico opcionalmente sustituidos, tales como cloruro de 4-isopropiltiazol-2-carbonilo, se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema XII. Puede hacerse reaccionar tioxamato de etilo con. una a-bromocetona opcionalmente sustituida, tal como 1-bromo-3-metil-but-2-ona obteniendo así un etiléster tiazol-2-carboxílico opcionalmente sustituido, tal como 4-isopropil-tiazol-2 carboxilato de etilo. El etiléster tiazol-2-carboxílico opcionalmente sustituido, tal como 4-isopropil-tiazol-2 carboxiiato de etilo, luego puede tratarse bajo condiciones básicas, por ejemplo hidróxido de litio en metanol THF, para dar ácidos tiazol-2- carboxílicos opcionalmente sustituidos, tales como ácido 4-isopropil-tiazol-2- carboxílico. Finalmente, los ácidos tiazol-2- carboxílicos opcionalmente sustituidos, tales como ácido 4-¡sopropil-tiazol-2- carboxílico, pueden hacerse reaccionar con un agente de cloración, por ejemplo cloruro de oxalilo, cloruró de tionilo y similares, para dar un cloruro de ácido tiazoU2- carboxílico opcionalmente sustituido, tal como cloruro de 4-isopropiltiazol-2-carbonilo.
Ejemplo 16-1 : Procedimiento general X Preparación de 4-isopropil-tiazol-2 carboxilato de etilo: Se agregó 1-Bromo-3-met¡l-but-2-ona (17,5 g, 106,2 mmol., eq.) por goteo a una solución en ebullición de tioxamato de etilo (1 1 ,8 g, 88,7 mmol., 1 ,0 eq.) en etanol (100 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante otras 4 horas cuando el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se alcalinizó agregando algunas gotas de amoníaco acuoso concentrado. La mezcla de reacción luego se particionó entre agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 300 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash usando un gradiente de heptanos:acetato de etilo (9:1 a 85:15). Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente, se aislaron 11 ,1 g (74%) del compuesto del título como un sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDC ) d ppm 7,19 (s, 1 H), 4,48 (q, J = 7,17 Hz, 2 H), 3,25 (spt, J = 6,89 Hz, 1 H), 1 ,43 (t, J = 7,10 Hz, 3 H), 1 ,35 (d, J = 7,02 Hz, 6 H). LC-MS: 90% (UV), tR 1 ,87 min, m/z [M+1]+ 200,05 Ejemplo 16-2: Procedí miento general Y Preparación de ácido 4-lsopropil-tiazol-2- carboxílico: Se agregó hidróxido de litio monohidrato (0,947 g, 22,6 mmol., 1 ,1 eq.) a una solución de 4-isoprop¡l-tiazol-2 carboxilato de etilo (4,08 g, 20,5 mmol., 1 ,0 eq.) en tetrahidrofurano (45 mL) y metanol (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El análisis por LCMS de la mezcla de reacción mostró que restaba una pequeña cantidad de metiléster (ocurrió la frans-esterificación de etil a metiléster) por lo que se agregó hidróxido de litio monohidrato (86 mg, 2,0 mmol., 0,1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua ( 5 mL) y se lavó con dietiléter (40 mL). La fase acuosa se enfrió a 0 °C, y se acidificó a pH 3 por adición lenta de ácido clorhídrico 1 . La fase acuosa se extrajo con dietiléter (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío para dar una mezcla del producto del título 2,5 g (71 %) y 0,6 g del subproducto descarboxilado. La mezcla se usó en el paso siguiente sin purificación. adicional. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 7,29 (s, 1 H) 3,15 - 3,30 (spt, J = 6,85 Hz, 1 H), 1 ,35 (d, J = 6,85 Hz, 6 H). LC-MS: 72% (UV), fc 1 ,21 min, m/z [M+1]+ 171 ,95.
Análisis de subproducto descarboxilado: 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 8,91 (d, J = 1 ,98 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 1 ,98, 0,76 Hz, 1 H), 3,15 - 3,30 (spt, J = 6,85 Hz, 1 H), 1 ,35 ,(d, J = 6,85 Hz, 6H). LC-MS: 25% (UV), tR 1 ,37 min, m/z [M+1-C02]+ 128,05.
Ejemplo 16-3: Procedimiento general YA Preparación de cloruro de 4-isopropiltiazol-2-carbonilo Se agregó cloruro de oxalilo (5,71 g, 45 mmol., 3,0 eq) por goteo, a temperatura ambiente, a una solución de ácido 4-isopropil-tiazol-2- carboxílico (3,85 g, 22,5 mmol., 1 ,5 eq) en tolueno (40 ml_). Se continuó agitando a temperatura ambiente hasta cesar el burbujeo. La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante otra hora. El análisis por LCMS de una alícuota detenida con metanol reveló la conversión total del ácido al cloruro de ácido. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo vacío. El material crudo se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 17 Esquema XIII: Preparación de 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-4-cloro-7-metox¡-8-metil-quinolina: Las 2-(tiazol-2-¡l)-4-cloro-7-alcoxi-8-alqu¡l-qu¡nolin-2-fenil-4-cloro-7-alcoxi-quinolinas opcionalmente sustituidas, tales como 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-4-cloro-7-metoxi-8-metil-quinolina, se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema XIII. Las 3-Alcoxi-2-alquil-anilinas, tales como 3-metoxi-2-metil-anilina, pueden hacerse reaccionar con acetonitrilo (CH3CN) en presencia de ácidos de Lewis, por ejemplo tricloruro de boro y tricloruro de aluminio, para dar 2-alquil-3-alcoxi-6-acetil-anilinas tales como 2-metil-3-metoxi-6-acetil-anilina. Las 2-alquil-3-alcoxi-6-acetil-anilinas, tales como 2-metil-3-metoxi-6-acetil-anilina, pueden acoplarse a un cloruro de ácido tiazol-2-carboxílico opcionalmente sustituido, tal como cloruro de 4-isopropiltiazol-2-carbonilo para dar un 1-acetil-2-[(tiazol-2-il)-carbonilamino]-3-alquil-4-alcoxi-benceno opcionalmente sustituido, tal como 1-acetil-2-[(4-isopropil-tiazol-2-il)-carbonilamino]-3-metil-4-metoxi-benceno. El 1 -acetil-2-[(tiazol-2-il)-carbonilamino]-3-alquil-4-alcoxi-benceno opcionalmente sustituido, tal como 1-acetil-2-[(4-isopropil-tiazol-2-il)-carbonilamino]-3-metil-4-metoxi-benceno, puede ciclarse bajo condiciones básicas, por ejemplo tert-butóxido de sodio en tert-butanol, para dar una 2-(tiazol-2-il)-4-hidroxi-7-alcoxi-8- 35 alquil-quinolina opcionalmente sustituida, tal como 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-4-hidroxi-7-metoxi-8-metil-quinolina. Finalmente, una 2-(tiazol-2-il)-4-hidroxi-7-alcoxi-8-alquil-quinolina opcionalmente sustituida, tal como 2-(4-¡sopropiltiazol-2-il)-4-hidroxi-7-metoxi-8-metil-quinolina puede hacerse reaccionar con un agente de cloración, por ejemplo oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo y similares, para dar 2-(tiazol-2-il)-4-cloro-7-alcoxi-8-alquil-quinolin-2-fenil-4-cloro-7-alcoxi-quinolinas opcionalmente sustituidas, tales como 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-4-cloro-7-metoxi-8-metil-quiriolina.
Ejemplo 17-1 : Procedimiento general Z Preparación de 2-Metil-3-metoxi-6-acetil-anilina: Se agregó tricloruro de boro (solución 1 M en diclorometano, 31 ,4 mL, 31 ,4 mmol., 1 ,05 eq.) por goteo, a lo largo de 20 minutos, a 0 °C, a una solución de 3-metoxi-2-metil-anilina (4,10 g, 29,9 mmol., 1 ,0 eq.) en xilenos (48 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C, luego se agregó acetonitrilo (4,06 mL, 77,71 mmol., 2,6 eq.) por goteo manteniendo la mezcla de reacción en el rango de 0-10 °C. Se continuó agitando durante otros 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de goteo, usando diclorometano (20 mL) para enjuagar el recipiente de reacción inicial. Esta solución se agregó por goteo a una suspensión bajo agitación de tricloruro de aluminio (4,18 g, 31 ,38 mmol., 1 ,05 eq.) en diclorometano (10 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante luego se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y ácido clorhídrico 2M helado (120 mL) se agregó lentamente dando una suspensión color amarillo claro. La suspensión luego se agitó a 80 °C durante aproximadamente 90 minutos hasta obtenerse una solución amarillo transparente. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío. El sólido obtenido se lavó con dietiléter (2 x 5 mL) y se recogió por filtración para dar 2,31 g (43%) del compuesto del título como un sólido beige. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 7,66 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 6,45 (s ancho, 2 H), 6,31 (d, J = 9,14 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). LC-MS: 97% (UV), fe 1 ,16 min, m/z [M+1]+ 180,10 Ejemplo 17-2: Procedimiento general AA Preparación de 1-Acetil-2-[(4-isopropil-tiazol-2-il)-carbonilamino]-3-metil-4-metoxi-benceno Se agregó cloruro de oxalilo (5,71 g, 45 mmol., 3,0 eq) por goteo, a temperatura ambiente, a una solución de ácido 4-isopropil-tiazol-2-carboxílico (3,85 g, 22,5 mmol., 1 ,5 eq) en tolueno (40 mL). Se continuó agitando a temperatura ambiente hasta cesar el burbujeo. La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante otra hora. El análisis por LCMS de una alícuota detenida con metanol reveló la conversión total del ácido al cloruro de ácido. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se diluyó con dioxano seco (40 mL). Se agregó diisopropiletilamina (3,9 g, 30 mmol., 2 eq.) por goteo seguida por 2-metil-3-metoxi-6-acetil-anilina (2,7 g, 15,0 mmol., 1 ,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El análisis por LCMS mostró la conversión completa del material de partida al producto. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se disolvió con acetato de etilo (75 mL). La capa orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mL), agua (50 mL), y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash usando un gradiente de heptanos:acetato de etilo (4:1 a 6:4). Las fracciones relevantes se combinaron y el solvente se eliminó bajo vacío para dar 4,55 g (91 %) del compuesto del título como un sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 Hz, CDCI3) d ppm 11 ,28 (s ancho, 1 H), 7,76 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,23 (spt, J = 6,89 Hz, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1 ,42 (d, J = 6,87 Hz, 6 H). LC-MS: 99% (UV), fR 2,24 min, m/z [M+1]+ 333,05.
Ejemplo 17-3: Procedimiento general BB Preparación de 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-4-hidroxi-7-metoxi-8-metil-quinolina Se agregó tert-butóxido de sodio (3,20 g, 28,6 mmol., 2,1 eq.) en porciones, a temperatura ambiente, a una solución de 1-acetil-2-[(4-isopropil- tiazol-2-il)-carbonilamino]-3-metil-4-metoxi-benceno (4,52 g, 13,6 mmol., 1 ,0 eq.) en te/t-butanol seco (45 mL). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 4 horas. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se lavó con sulfato ácido de potasio acuoso 1 M (75 mL), agua (50 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío para dar 4,63 g (99%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. H RMN (500 Hz, CDCI3) d ppm 9,59 (s ancho, 1 H), 8,26 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,20 (spt, J = 6,87 Hz, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 1 ,39 (d, J = 7,02 Hz, 6 H). LC-MS: 95% (UV), tR 2,24 min, m/z [M+1]+ 315,15.
Ejemplo 17-4: Procedimiento general CC Preparación de 2-(4-isopropiltiazol-2-N)-4-cloro-7-metoxi-8-metil-quinolina Se cargó 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-4-hidroxi-7-metoxi-8-metil-quinolina (4,63 g, 13,6 mmol., 1 ,0 eq.) en un balón de 100 mL. Se agregó oxicloruro de fósforo (45 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3 horas. El monitoreo de la mezcla de reacción por 1H RMN mostró que el material de partida se había consumido totalmente. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (80 mL) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 2M en porciones que el pH de la fase 1 acuosa alcanzó 14 (se agitó la mezcla de reacción durante 1 min entre cada adición de NaOH). Las dos fases se separaron y la capa orgánica se lavó adicionalmente con agua (50 mL) y salmuera (50 ml_). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó b.ajo vacío para dar 4,11 g (91 %) del compuesto del título como un sólido color marrón pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 8,28 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 9,16 Hz; 1 H), 7,06 (s, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,20 (spt, J = 6,87 Hz, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 1 ,40 (d, J = 6,87 Hz, 6 H).
Ejemplo 18 Síntesis de precursor de RCM sal clorhidrato de (1ff.2 ?)-1-amino-2-vinil-ciclopropan- -carbonil-(1 '-metiD-ciclopropan-sulfonamida Esquema XIV: Ruta general de síntesis de sal clorhidrato de (1 /?,2R)-1 -amino-2-vinil-ciclopropan-1 -carbonil-(1 '-metil)-ciclopropan-sulfonamída La sal clorhidrato de (1 f?,2fí)-1-amino-2-vinil-ciclopropan-1-carbonil-(1 '-metil)-ciclopropan-sulfonamida se puede sintetizar como se muestra en el Esquema XIV. Puede tratarse (1 R,2R)-1 -(terf-butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1-carboxilato de etilo bajo condiciones básicas, por ejemplo hidróxido de litio en una mezcla de agua-THF, para hidrolizar el etiléster obteniendo así ácido (1 R,2R)-1 -(ferí-butoxicarbonilamino)-2-yinil-ciclopropan-1 -carboxílico. El ácido (1 R,2R)-1 -(terf-butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1 -carboxílico puede acoplarse con 1-metil-ciclopropansulfonamida, por ejemplo usando 1 ,1'-carbonildiimidazol en presencia de DBU, para dar (1 R,2R)-1-(te/t-butoxicarboniíamino)-2-viníl-ciclopropan-1-carbonil-(1'-metil)-ciclopropansulfonamida. Puede tratarse la (1R,2R)-1-(terí-butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1 -carbonil-(1 '-metil)-ciclopropansulfonamida bajo condiciones ácidas, por ejemplo usando una mezcla de ácido clorhídrico y dioxano, para eliminar el grupo protector Boc obteniendo así sal clorhidrato de (1 ,2R)-1-amino-2-vinil-ciclopropan-1 -carbonil-(1 '-metil)-ciclopropan-sulfonamida.
Ejemplo 18-1 : Procedimiento general DD Preparación de ácido (1R,2R)-1-(íerí-butoxicarbonilam¡no)-2-vinil-ciclopropan-1 - carboxílico: Se cargaron (1 ,2R)-1-(terf-butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1-carboxílato de etilo (2,0 g, 7,84 mmol., 1 ,0 eq.), agua (60 ml_) y tetrahidrofurano (50 mL) en un balón de 250 ml_ colocado en un baño de hielo/agua. Se agregó hidróxido de litio monohidrato (0,523 g, 12,94 mmol., 1 ,65 eq.) en porciones y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 15 horas. El análisis por TLC de la mezcla de reacción (heptanos:acetato de etilo, 1 :1) mostró que el material de partida se había consumido totalmente. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se descartó, y la fase acuosa se lavó adicionalmente con acetato de etilo (50 mL). La fase acuosa se acidificó a pH 3 por adición lenta de ácido clorhídrico 1M, luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 mL). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad para dar 1 ,72 g (96%) del compuesto del título como un sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 5,67 - 5,86 (m, 1 H), 5,31 (d, J = 17,10 Hz, 1 H), 5,18 - 5,28 (m, 1 H), 5,15 (d, J = 10,32 Hz, 1 H), 2,20 (q, J = 8,86 Hz, 1 H), 1 ,70 - 1 ,92 (m, 1 H), 1 ,50 - 1 ,65 (m, 1 H), 1 ,46 (s, 9 H). LC-MS: pureza 100% (ELS), tR 1 ,56 min, m/z [M-H]- 226,10.
Ejemplo 18-2: Procedimiento general DDLS Se cargaron {1R, 2S)-1 -(terí-butoxicarbonilamino)-2-vinil-, ciclopropan-1-carboxilato de etilo (61 g, 0,239 mol, 1 ,0 eq.) y tetrahidrofurano (700 mL) en un balón de 2 L colocado en un baño de hielo/agua. Se disolvió hidróxido de litio monohidrato (30 g, 0,714 mol, 3,0 eq.) en agua (800 mL) y se agregó lentamente a la mezcla. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 horas. El monitoreo de la conversión de la reacción por LCMS mostró algo de material de partida residual por lo que se agregó hidróxido de litio (20 g, 0,476 mol, 2 eq.). La reacción se agitó adicionalmente durante 5 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El monitoreo de la conversión de la reacción por LCMS mostró una conversión completa. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 por adición lenta de ácido clorhídrico 1M luego se extrajo con acetato de etilo (4 x 900 mL). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavó con salmuera (600 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad. Se agregó ciciohexano (100 mL) al material crudo seco y se concentró para dar 71 ,44 g (54,0 g, 100%, corregido por solvente residual) de ácido (1R,2R)-1-(te/f-butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1-carboxílico como un sólido color amarillo pálido que contenía ciciohexano residual (24,5% p/p según lo calculado en 1H RMN). El compuesto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 5,79 (dt, J = 17,01 , 9,65 Hz, 1 H), 5,27 (s ancho, 1 H), 5,30 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 5,14 (d, J = 10,38 Hz, 1 H), 2,20 (q, J = 8,85 Hz, 1 H), 1 ,70 - 1 ,90 (m, 1 H), 1 ,52 - 1 ,63 (m, 1 H), 1 ,45 (s, 9 H). LC-MS: pureza 100% (UV), fe 1 ,60 min, m/z [M+Na]+ 250,00.
Ejemplo 18-3: Procedimiento general EE Preparación de (1 ?,2 ?)-1-(ferí-butoxicarbonilamino)-2-v¡nil-ciclopropan-1 -carbonil-( -metil)-ciclopropansulfonamida: Se cargaron ácido ( R,2R)-1-(te/t-Butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1-carboxílico (3,80 g, 16,72 mmol., 1 ,0 eq.) y dicloroetano (60 mL) en un balón de 100 mL. Se agregó 1 ,1'-Carbonildiimidazol (3,80 g, 23,40 mmol., 1 ,4 eq.) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 15 horas. Se agregó 1-Metil-ciclopropansulfonamida (6,10 g, 45,14 mmol., 2,7 eq.) en porciones y luego se agregó por goteo DBU (6,834 g, 45,14 mmol., 2,7 eq.). Se continuó agitando a 50 °C durante otras 15 horas cuando el análisis por LCMS de la mezcla de reacción mostró que el material de partida se había consumido totalmente. Se eliminó el solvente bajo vacío. El residuo se particionó entre diclorometano (100 ml_) y ácido clorhídrico 0,5 M (60 ml_). La fase orgánica se lavó con salmuera (60 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash usando gradiente de heptanos:acetato de etilo (9:1 a 6:4) como eluyente. Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente bajo vacío, 4,0 g (70%) del compuesto del título se aisló como un sólido blancuzco. 1H R N (250 MHz, CDCI3) d ppm 9,56 (s ancho, 1 H), 5,46 - 5,78 (m, 1 H), 5,1 1 - 5,41 (m, 3 H), 2,16 (q, J = 8,53 Hz, 1 H), 1 ,91 (dd, J = 5,94, 8,07 Hz, 1 H), 1 ,59 - 1 ,79 (m, 3 H), 1 ,54 (s, 3 H), 1 ,50 (s, 9 H), 1 ,20 - 1 ,39 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (ELS), tR 1 ,81 min, m/z [M+Na]+ 367,05.
Ejemplo 18-4: Procedimiento general EELS Se cargaron ácido (ÍR,2S)-1-(tert-Butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1 -carboxílico (54,0 g, 0,239 mol, 1 ,0 eq., dicloroetano (700 mL) y tamices moleculares en un balón de 2,50 L. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los tamices moleculares se separaron por filtración y se lavó con diclorometano (2 x 40 mL). Se agregó 1 ,1 '-Carbonildiimidazol (54,3 g, 0,334 mol, 1 ,4 eq.) en porciones y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 50°C durante 3 horas hasta no notarse más evolución de gas. Se agregó 1 -metil-ciclopropansulfonamida (48,5 g, 0,358 mol, 1 ,5 eq.) en porciones y luego se agregó por goteo DBU (91 ,0 g, 0,598 mol, 2,5 eq.). Se continuó agitando a 50°C durante otras 20 horas cuando el análisis por LCMS de la mezcla de reacción mostró que el material de partida se había consumido totalmente. La mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico 0.05M (2 x 540 mL) y salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Después de eliminar el solvente bajo vacío, se aislaron 75,6 g (92%) de (1R,2R)-1-(te/f-butoxicarbonilam¡no)-2-vinil-ciclopropan-1-carbonil-(1'-metil)-ciclópropansulfonamida como un sólido color amarillo pálido. El compuesto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 9,57 (s ancho, 1 H), 5,51 - 5,69 (m, 1 H), 5,41 (s ancho, 1 H), 5,31 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 5,16 (d, J = 10,38 Hz, 1 H), 2,16 (q, J = 8,54 Hz, 1 H), 1 ,91 (dd, J = 7,78, 5,95 Hz, 1 H), ,71 (dd, J = 10,53, 5,04 Hz, 1 H), 1 ,60 - 1 ,67 (m, 1 H), 1 ,53 (s, 3 H), 1 ,46 - 1 ,51 (m, 9 H), 1 ,27 - 1 ,37 (m, 1 H), 0,80 - 0,92 (m, 2 H). LC-MS: pureza 95% (UV), tR 1 ,96 min, m/z [M+Na]+ 367,35.
Ejemplo 18-5: Procedimiento general FF Preparación de sal clorhidrato de (1R,2f?)-1-amino-2-vinil-ciclopropan-1-carbonil-(1'-metil)-ciclopropan-sulfonamida: Se cargaron (1 ,2R)-1-(te f-Butoxicarbonilamino)-2-vin¡l-ciclopropan-1-acil-(1'-metil)-ciclopropansulfonamida (4,00 g, 11 ,6 mmol., 1 ,0 eq.) y dioxano (20 ml_) en un balón de 50 ml_. Se agregó HCI 4 M en dioxano (10 ml_) por goteo a lo largo de 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido totalmente. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se secó adicionalmente bajo alto vacío durante 4 horas para dar 2,80 g (86%, corregido por contenido de solvente) del compuesto del título como un sólido espumoso blanco que contenía dioxano residual (25 % p/p según lo calculado en RMN). El compuesto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,06 (s ancho, 3H), 5,50 - 5,63 (m, 1 H), 5,35 (d, J = 16,51 Hz, 1 H), 5,21 (d, J = 11 ,37 Hz, 1 H), 2,35 (q, 1 H), 2,02 (t, J = 6,97 Hz, 1 H), 1 ,67 (dd, J = 6,79, 9,72 Hz, 1 H), 1 ,45 - 1 ,48 (m, 1 H), 1 ,43 (s, 3 H), 1 ,30 - 1 ,38 (m, 1 H), 0,84 - 0,98 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 0,80 min, m/z [M+H]+ 245,00.
Ejemplo 18-6: Procedimiento general FFLS Se cargó (íf?,2S)-1-(terr-Butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1-carbonil-(1 '-metil)-ciclopropansulfonamida (18,0 g, 52,3 mmol., 1 ,0 eq.) en a un balón de 500 mL colocado en un baño de hie|o/agua, y se agregó HCI 4 M en dioxano (180 mL) por goteo a lo largo de 5 min con agitación rápida. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido totalmente. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se evaporó adicionalmente desde diclorometano (2 x 100 mL). El producto crudo se secó adicionalmente bajo alto vacío durante 4 horas para dar 13,98 g (95%) de sal clorhidrato de (1 f?,2f?)-1-amino-2-vinil-ciclopropan-1 -carbonil-(1 '-metil)-ciclopropan-sulfonamida como un sólido beige. El compuesto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,06 (s ancho, 3H), 5,50 - 5,63 (m, 1 H), 5,35 (d, J = 16,51 Hz, 1 H), 5,21 (d, J = 11 ,37 Hz, 1 H), 2,35 (q, 1 H), 2,02 (t, J = 6,97 Hz, 1 H), 1 ,67 (dd, J = 6,79, 9,72 Hz, 1 H), 1 ,45 - 1 ,48 (m, 1 H), 1 ,43 (s, 3 H), 1 ,30 - 1 ,38 (m, 1 H), 0,84 - 0,98 (m, 2 H). LC-MS: pureza 99% (UV), tR 0,85 min, m/z [M+H]+ 245,10.
Ejemplo 18-7: Procedimiento general GG Preparación de (1 ?,2R)-1 -(íerí-butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1 -carbonil-ciclopropansulfonamida: Se cargaron ácido (1 R,2R)-1 -(te/†-Butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1 -carboxílico (1 ,72 g, 7,57 mmol., 1 ,0 eq.) y dicloroetano (38 mL) en un balón de 100 mL. Se agregó 1 ,1 '-Carbonildiimidazol (1 ,72 g, 10,61 mmol., 1 ,4 eq.) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 15 horas. Se agregó ciclopropansulfonamida (2,47 g, 20,4 mmol., 2,7 eq.) en porciones y luego se agregó por goteo DBU (3, 11 g, 20,4 mmol., 2,7 eq.). Se continuó agitando a 50 °C durante otras 15 horas cuando el análisis por LCMS de la mezcla de reacción mostró que el material de partida se había consumido totalmente. Se eliminó el solvente bajo vacío. El residuo se particionó entre diclorometano (50 mL) y ácido clorhídrico 0,5 M (20 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash usando gradiente de heptanos:acetato de etilo (60:50 to 50:50) como eluyente. Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente bajo vacío, se aislaron 1 ,12 g (45%) del compuesto del título como un semisólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 9,71 (s ancho, 1 H), 5,61 (s ancho, .1 H), 5,32 (d, J = 16,87 Hz, 1 H), 5,20 - 5,28 (m, 1 H), 5,18 (d, J = 10,27 Hz, 1 H), 2,88 - 3,00 (m, 1 H), 2,16 (q, J = 8,44 Hz, 1 H), 1 ,87 - 1 ,96 (m, 1 H), 1 ,51 (s, 9 H), 1 ,40 - 1 ,47 (m, 1 H), 1 ,24 - 1 ,36 (m, 2 H), 1 ,07 - 1 ,16 (m, 1 H), 0,99 - 1 ,07 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (ELS), fR 1 ,74 min, m/z [M-H]" 329,10.
Ejemplo 18-8: Procedimiento general HH .
Preparación de sal clorhidrato de (1 /?,2R)-1 -amino-2-vin¡l-ciclopropan-1 -carbonil-ciclopropan-sulfonamida: Se cargaron (1 R,2 ?)-1-(te/ -Butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1-acil-ciclopropan-sulfonamida (1 ,12 g, 3,4 mmol., 1 ,0 eq.) y dioxano (8,5 mL) en un balón de 25 ml_. Se agregó HCI 4M en dioxano (8,5 ml_) por goteo a lo largo de 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido totalmente. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se secó adicionalmente bajo alto vacío durante 4 horas para dar 1 ,25g (99% corregido por contenido de solvente) del compuesto del título como un sólido espumoso blanco que contenía dioxano residual (25 % p/p según lo calculado en RMN). El compuesto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 5,73 (ddd, J = 7,34, 10,13, 17,19 Hz, 1 H), 5,44 (d, J = 17,06 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 10,27 Hz, 1 H), 2,95 - 3,13 (m, 1 H), 2,28 - 2,46 (m, 1 H), 2,20 (t, J = 7,98 Hz, 1 H), 1 ,69 (dd, J = 7,89, 10,09 Hz, 1 H), 1 ,26 - 1 ,34 (m, 1 H), 1 ,20 - 1 ,27 (m, 1 H), 1 ,12 (d, J = 8,07 Hz, 2 H). LC-MS: pureza 100% (ELS), tR 0,55 min, m/z [M+H]+ 231 ,00.
Ejemplo 18-9: Preparación de (1R,2S)-1-(tert-Butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1-carbonil-N,W-dimetilsulfamida: Se cargaron ácido (í ,2S)-1-(terr-Butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1-carboxílico (1 ,3 g, 5,72 mmol, 1 ,0 eq.), dicloroetano (30 mL) y tamices moleculares en un balón de 100 mL. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los tamices moleculares se separaron por filtración y se lavó con dicloroetano (2 x 5 mL). Se agregó 1 ,1'-Carbonildiimidazol (1 ,29 g, 8,01 mmol, 1 ,4 eq.) en porciones y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 50°C durante 1 hora hasta no notarse más evolución de gas. Se agregó dimetilsulfamida (1 ,70 g, 13,62 mmol, 1 ,7 eq.) en porciones y luego se agregó por goteo DBU (3,2 mL, 21 ,63 mmol, 2,7 eq.). Se continuó agitando a 50°C durante otras 15 horas cuando el análisis por LCMS de la mezcla de reacción mostró que el material de partida se había consumido totalmente. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, usando un gradiente de metanol:diclorometano (desde diclorometano puro hasta 2% metanol en diclorometano). Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente, se aisló 1 ,5 g (78%) de (1 R,2S)-1-(tert-Butoxicarbonilamino)-2-v¡nil-ciclopropan-1-carbonil-/\/,/\/-dimetilsulfamida como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 8,90 - 9,88 (m, 1 H) 5,46 - 5,73 (m, 2 H) 5,14 (d, J = 10,38 Hz, 1 H) 2,90 (s, 6 H) 2,12 (q, J = 8,70 Hz, 1 H) 1 ,87 (dd, J = 7,93, 5,80 Hz, 1 H) 1 ,45 (s ancho, 9 H) 1 ,23 - 1 ,38 (m, 1 H). LC-MS: pureza 99% (UV), m/z [M+Na]+ 356,35.
Ejemplo 19 Esquema XV: Ruta general de síntesis de ácido 2-(3-trifluorometil-5-fluoro-fenilamino)-non-8-enoico Se pueden sintetizar N-arilaminoácidos, tales como ácido 2-(3-trifluorometil-5-fluoro-fenilamino)-non-8-enoico, como se muestra en el Esquema XV. Puede tratarse metiléster de ácido 2-Amino-non-8-enoico con ácidos arilborónicos optativamente sustituidos, por ejemplo ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilborónico bajo condiciones catalizadas por Cu2+ para dar N-arilaminoésteres, tales como metiléster de ácido 2-(3-trifluorometil-5-fluoro-fenilamino)-non-8-enoico. Finalmente, los N-arilaminoésteres, tales como metiléster de ácido 2-(3-trifluorometil-5-fluoro-fenilamino)-non-8-enoico, pueden tratarse bajo condiciones básicas para hidrolizar el metiléster obteniendo así N-arilaminoácidos, tales como ácido 2-(3-trifluorometil-5-fluoro-fenilamino)-non-8-enoico. Los N-arilaminoácidos pueden utilizarse para sintetizar macrociclos por métodos adicionales descritos en la presente.
Ejemplo 19-1 : Procedimiento general II Preparación de metiléster de ácido 2-(3-trifluorometil-5-fluoro-fenilamino)-non-8-enoico: La reacción se llevó a cabo en paralelo en 8 recipientes de reacción de 50 mL. Se cargaron acetato de cobre (II) (270 mg, 1 ,48 mmol., 1 ,1 eq.) y tamices moleculares de 4Á (700 mg) en un balón de 50 mL. Se agregó diclorometano (10 mL, previamente saturado con aire) en una única porción. Se agregó metiléster de ácido 2-amino-non-8-enoico (250 mg, 1 ,35 mmol., 1 ,0 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 5 min cuando la solución color azul claro inicial se había tornado azul oscuro. Se agregó ácido 3-fluoro-5-trifluorometilbencenborónico (560 mg, 2,70 mmol., 2 eq.) seguido por trietilamina (218 mg, 2,70 mmol., 2 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo una atmósfera de aire. Las 8 mezclas de reacción se combinaron y se agregó ácido clorhídrico 1 M (150 mL). La mezcla se agitó durante otros 5 min hasta que la fase acuosa se tornó azul pálido y la capa orgánica se tornó amarillo pálido. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, usando un gradiente de diclorometano:heptanos (desde heptano puro hasta 50% diclorometano en heptanos). Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente, se aislaron 970 mg (26%) del compuesto del título como un aceite color amarillo. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,66 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,42 (d, J = 10,83 Hz, 1 H), 5,72 - 5,87 (m, J = 6,71 , 6,71 , 10,26, 17,05 Hz, 1 H), 5,00 (dd, J = 1 ,83, 17,09 Hz, 1 H), 4,95 (dt, J = 0,95, 10, 15 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 4,05 (dt, J = 6,45, 8,32 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3H), 2,05 (q, J = 6,92 Hz, 2 H), 1 ,82 - 1 ,93 (m, 1 H), 1 ,71 - 1 ,82 (m, 1 H), 1 ,30 - 1 ,45 (m, 6 H). LC-MS: pureza 94% (UV), tR 2,63 min, m/z [M+H]+ 348,00.
Intermediarios sintetizados de acuerdo con los Métodos Generales precedentes Ejemplo 19-2: Se preparó metiléster de ácido 2-fenilamino-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general II, para dar 817 mg (58%), aceite color amarillo. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 7,21 - 7,34 (m, 2 H), 6,84 (t, J = 7,31 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,22 Hz, 2 H), 5,91 (m, J = 16,98, 10,20, 6,66, 6,66 Hz, 1 H), 4,94 - 5,22 (m, 2 H), 4,24 (s ancho, 1 H), 4,09 - 4,22 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,06 -2,28 (m, 2 H), 1 ,67 - 2,06 (m, 2 H), 1 ,29 - 1 ,66 (m, 6 H). LC-MS: pureza 92% (UV), tR 2,41 min, m/z [M+H]+ 262,20.
Ejemplo 19-3: Preparación de metiléster de ácido (5)-2-(3-fluoro-fenilamino)-non-8-enoico Procedimiento general IILS Además se preparó metiléster de ácido 2-(3-fluoro-fenilamino)-???-8-enoico de la siguiente manera. La reacción se llevó a cabo en paralelo en 45 recipientes de reacción de 50 mL. Se cargaron acetato de cobre (II) anhidro (381 mg, 2,07 mmol, 1 ,1 eq.), tamices moleculares de 4Á (350 mg) y diclorometano (20 mL, previamente saturado con aire) en un balón de 50 mL. Se agregó metiléster de ácido 2-amino-non-8-enoico (350 mg, 1 ,88 mmol, 1 ,0 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 5 min. Se agregó ácido 3-fluorobencenborónico (545 mg, 3,77 mmol, 2 eq.) seguido por trietilamina (386 mg, 3,77 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas bajo una atmósfera de aire. Las 45 mezclas de reacción se combinaron. Los tamices se filtraron y se lavó dos veces con diclorometano (30 mL x 2). Se agregó ácido clorhídrico 2M (800 mL). La mezcla se agitó durante otros 5 min. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en seco, usando un gradiente de acetato de etilo:heptanos (desde heptanos puros hasta 10% acetato de etilo en heptanos). Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente, se aislaron 10,27 g (43%, sin corregir) del compuesto del título como un aceite color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,06 - 7,14 (m, 1 H) 6,40 - 6,46 (m, 1 H) 6,35 - 6,40 (m, 1 H) 6,30 (dt, J=11 ,44, 2,21 Hz, 1 H) 5,80 (m, J=16,99, 10,24, 6,68, 6,68 Hz, 1 H) 5,00 (dd, J=17,17, 1 ,60 Hz, 1 H) 4,95 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 4,15 - 4,29 (m, 1 H) 3,98 - 4,07 (m, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 2,05 (q, J=6,87 Hz, 2 H) 1 ,80 - 1 ,91 (m, 1 H) 1 ,75 (dq, J=14,21 , 7,17 Hz, 1 H) 1 ,30 - 1 ,47 (m, 6 H). LC-MS: pureza 94% (UV), tR 5,14 min m/z [ +H]+ 280,40 Ejemplo 19-4: Se preparó metiléster de ácido 2-(3-trifluorometil-fenilamino)-???-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general II, para dar 931 mg (52%) como un aceite transparente. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 7,14 - 7,40 (m, 1 H), 6,97 (d, J = 7,61 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,75 (dd, J = 7,92, 2,44 Hz, 1 H), 5,80 (m, J = 17,06, 10,36, 6,70, 6,70 Hz, 1 H), 4,86 - 5,09 (m, 2 H), 4,33 (s ancho, 1 H), 4,09 (t, J = 6,24 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,05 (d, J = 7,01 Hz, 2 H), 1 ,69 - 1 ,97 (m, 2 H), 1 ,23 - 1 ,52 (m, 6 H). LC-MS: pureza 99% (U.V), tR 2,57 min, m/z [M+H]+ 330,50.
Ejemplo 19-5: Se preparó metiléster de ácido 2-(4-Fluoro-fenil)-amino-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general II, para dar 1 ,47 g (49%), aceite color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,88 (t, J = 8,70 Hz, 2 H), 6,49 - 6,63 (m, 2 H), 5,80 (m, J = 17,03, 10,28, 6,71 , 6,71 Hz, 1 H), 5,00 (dd, J = 17,09, 1 ,53 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 10,22 Hz, 1 H), 3,98 (d, J = 4,27 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 2,05 (q, J = 6,82 Hz, 2 H), 1 ,79 - 1 ,87 (m, 1 H), 1 ,71 - 1 ,78 (m, 1 H), 1 ,38 - 1 ,45 (m, 4 H), 1 ,34 - 1 ,38 (m, 2 H). LC-MS: 94% (UV), tR 2,44 min, m/z [M+Hf 280,20.
Ejemplo 19-6: Se preparó metiléster de ácido 2-(3,5-difluoro-fenil-amino)-???-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general II, para dar 630 mg (19%), aceite color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,17 (tt, J = 9,16, 2,14 Hz, 1 H), 6,06 - 6,13 (m, 2 H), 5,75 - 5,85 (m, 1 H), 5,00 (dd, J = 17,09, 1 ,83 Hz, 1 H); 4,95 (d, J = 10,38 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 3,96 - 4,02 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,85 (t, J = 7,32 Hz, 1 H), 2,02 - 2,08 (m, 3 H), 1 ,79 - 1 ,90 (m, 1 H), 1 ,69 - 1 ,79 (m, 1 H), 1 ,60 - 1 ,69 (m, 1 H), 1 ,38 - 1 ,43 (m, 2 H), 1 ,36 (dd, J = 7,02, 3,05 Hz, 1 H). LC-MS: pureza 86% (UV), tR 2,52 min, m/z [M+H]+ 298,10. Ejemplo 19-7: Se preparó metiléster de ácido 2-(2-benzoxazil-amino)-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general II, para dar 2,28 g (70%), aceite color amarillo. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,39 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 7,25 - 7,28 (m, 1 H), 7,18 (t, J = 7,55 Hz, 1 H), 7,04 - 7,08 (m, 1 H), 5,78 (m, J = 17,03, 10,24, 6,66, 6,66 Hz, 1 H), 5,64 (s ancho, 1 H), 4,98 (dd, J = 17,09, 1 ,53 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 10,07 Hz, 1 H), 4,61 - 4,66 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 1 ,99 - 2,06 (m, 3 H), 1 ,79 - 1 ,87 (m, 1 H), 1 ,43 - 1 ,51 (m, 1 H), 1 ,32 - 1 ,43 (m, 5 H). LC-MS: pureza 87% (UV), tR 4,67 min, m/z [M+H]+ 303,45.
Ejemplo 19-8: Se preparó metiléster de ácido 2-(3,4-Difluoro-fenil-amino)- ???-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general II, para dar 522 mg (16%), aceite color amarillo. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 6,95 (dt, J = 10,13, , 8,87 Hz, 1 H), 6,40 (ddd, J= 12,49, 6,62, 2,82 Hz, 1 H), 6,28 (m, J= 8,85, 3,11, 3,11, 1,68 Hz, 1 H), 5,80 (m, J= 17,02, 10,24, 6,70, 6,70 Hz, 1 H), 4,86- 5,10 (m, 2 H), 3,87 - 4,19 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 1,96 - 2,13 (m, 2 H), 1,64 - 1,94 (m, 2 H), 1 ,30 - 1 ,42 (m, 6 H). LC-MS: pureza 98% (UV), tR 2,47 min, m/z [M+H]+ 298,45. Ejemplo 19-9: Se preparó metiléster de ácido 2-(3,5-Dicloro-fenil-amino)- ???-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general II, para dar 1,70 g (42%), aceite color amarillo. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 6,71 (t, J= 1,75 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 1 ,68 Hz, 1 H), 5,80 (d, J = 6,85 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 1 ,68 Hz, 1 H), 4,94 - 4,99 (m, 1 H), 4,21 - 4,38 (m, 1 H), 3,93 - 4,10 (m, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,04-2,13 (m, 2 H), 1,71 -1,93(m, 2 H), 1,32- 1,41 (m, 6 H). LC- MS: pureza 97% (UV), tR 2,74 min, m/z [M+H]+ 330,10.
Ejemplo 19-10: Se preparó metiléster de ácido 2-(3-Trifluorometil-4-fluoro-fenilamino)-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general II, para dar 550 mg (14%), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,00 (t, J = 9,38 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 5,34, 3,05 Hz, 1 H), 6,66 - 6,74 (m, 1 H), 5,72 -5,87 (m, 1 H), 5,00 (dd, J = 17,17, 1 ,30 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 10,07 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 6,71 Hz, 1 H), 4,01 (q, J = 6,41 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,05 (q, J = 6,92 Hz, 2 H), 1 ,80 - 1 ,92 (m, 1 H), 1 ,69 - 1 ,80 (m, 1 H), 1 ,25 - 1 ,52 (m, 6 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,36 min, m/z [M+H]+ 348,50.
Ejemplo 19-11 : Se preparó metiléster de ácido 2-(4-Trifluorometil-fenilamino)-???-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general II, para dar 1 ,21 g (23%), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,41 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 6,62 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 5,71 - 5,89 (m, 1 H), 5,00 - 5,10 (m, 1 H), 4,95 (d, J = 10,22 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 4,07 - 4,15 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,00 - 2,10 (m, 2 H), 1 ,83 - 1 ,93 (m, 1 H), 1 ,77 (dq, J=14,13, 7,19 Hz, 1 H), 1 ,32 - 1 ,48 (m, 6 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,71 min, m/z [M+H]+ 330,20. 1 Ejemplo 19-12: Procedimiento general JJ Preparación de ácido 2-(3-trifluorometil-5-fluoro-fenilamino)-???-8-enoico: Se disolvió metiléster de ácido 2-(3-Trifluorometil-5-fluoro-fenilamino)-non-8-enoico (1 ,643 g, 4,73 mmol., 1 eq.) en tetrahidrofurano (40 mL). Una solución de hidróxido de litio monohidrato (0,596 g, 14,19 mmol., 3 eq.) en agua (40 mL) se agregó por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante otras 3 horas a temperatura ambiente cuando el análisis por LC S de una alícuota mostró que la reacción se había completado. El volumen de la mezcla de reacción se redujo a la mitad al vacío para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano y la solución obtenida se diluyó con clorhídrico ácido 1 ,5M (40 mL). La solución se extrajo con diclorometano (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío para dar 1 ,41 g (90%) del compuesto del título como un aceite color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,68 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,44 (dd, J = 1 ,98, 10,68 Hz, 1 H), 5,72 - 5,85 (m, J = 6,64, 6,64, 10,28, 17,03 Hz, 1 H), 5,00 (dq, J = 1 ,66, 17,15 Hz, 1 H), 4,95 (dt, J = 0,97, 10,1 1 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 5,80, 6,87 Hz, 1 H), 2,19 (s, 2 H), 2,05 (q, J = 6,87 Hz, 2 H), 1 ,90 - 1 ,99 (m, 1 H), 1 ,74 - 1 ,86 (m, 1 H), 1 ,43 - 1 ,51 (m, 2 H), 1 ,32 - 1 ,43 (m, 3 H). LC-MS: pureza 98% (UV), fR 2,33 min, m/z [M+H]+ 334,10 Ejemplo 19-13: Se preparó ácido 2-fenilamino-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ, para dar 630 mg (89%), sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,21 (dd, J= 8,54, 7,32 Hz, 2 H), 6,80 (t, J = 7,32 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 7,93 Hz, 2 H), 5,80 (m, J = 17,01 , 10,22, 6,68, 6,68 Hz, 1 H), 5,00 (dq, J= 17,13, 1,72 Hz, 1 H), 4,92-4,96 (m, 1 H), 4,03 (dd, J = 7,48, 5,65 Hz, 1 H), 2,05 (q, J = 7,02 Hz, 2 H), 1 ,88 - 1 ,98 (m, 1 H), 1 ,74 - 1 ,83 (m, 1 H), 1 ,48 (td, J= 6,87, 2,75 Hz, 2 H), 1,38 - 1,43 (m, 2 H), 1,32 - 1,38 (m, 2 H). LC-MS: pureza 92% (UV), tR 2,09 min, m/z [M+H]+ 248,20.
Ejemplo 19-14: Se preparó ácido 2-(3-fluoro-fenilamino)-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ, para dar 259 mg (94%), sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,09 - 7,15 (m, 1 H), 6,46 (td, J= 8,35, 2,21 Hz, 1 H), 6,40 (dd, J= 8,16, 2,06 Hz, 1 H), 6,33 (dt, J = 11,29, 2,29 Hz, 1 H), 5,79 (m, J= 17,03, 10,24, 6,66, 6,66 Hz, 1 H), 5,00 (dd, J= 17,09, 1,83 Hz, 1 H), 4,92 - 4,97 (m, 1 H) 4,03 (dd, J = 7,02, 5,80 Hz, 1 H), 2,05 (q, J = 6,97 Hz, 2 H), 1,88- 1,97 (m, 1 H), 1,74- 1,84 (m, 1 H), 1,43-1,52 (m, 2 H), 1,34 -1,43 (m, 4 H). LC-MS: pureza 97% (UV), tR 2,14 min, m/z [M+H]+ 266,15.
Procedimiento general JJLS El compuesto precedente además sé preparó de la siguiente manera. Se disolvió metiléster de ácido (3-Fluorofenilam¡no)-non-8-enoico (9,9 g, 35 mmol, 1 eq.) en tetrahidrofurano (300 mL). Una solución de hidróxido de litio monohidrato (4,47 g, 106 mmol, 3 eq.) en agua (300 mL) se agregó por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente cuando el análisis por LCMS de una alícuota mostró que la reacción se había completado. El volumen de la mezcla de reacción se redujo a la mitad bajo vacío para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano y la solución obtenida se diluyó con ácido clorhídrico 1 ,0M. La solución se extrajo con diclorometano (2 *150 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó bajo vacío para dar 9 g (95%) del compuesto del título como un sólido color amarillo que contenía impurezas desconocidas. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,12 (q, 1 H) 6,45 (td, J=8,35, 2,06 Hz, 1 H) 6,40 (dd, J=8,16, 1 ,60 Hz, 1 H) 6,32 (dt, J=11 ,29, 2,14 Hz, 1 H) 5,80 (m, J=17,01 , 10,26, 6,66, 6,66 Hz, 1 H) 4,93 -5,02 (m, 2 H) 4,03 (t, J=6,41 Hz, 1 H) 2,05 (q, J=6,82 Hz, 2 H) 1 ,89 - 1 ,96 (m, 1 H) 1 ,74 - 1 ,83 (m, 1 H) 1 ,33 - 1 ,51 (m, 6 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 4,74 min m/z [M+H]+ 266,05.
Ejemplo 19-15: Se preparó ácido 2-(3-trifluorometil-fenilamino)-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ, para dar 820 mg (92%), sólido color beige. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,28 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,76 (dd, J = 8,24, 2,14 Hz, 1 H), 5,73 - 5,85 (m, 1 H), 5,00 (dq, J = 17,09, 1,73 Hz, 1 H), 4,95 (m, J= 10,19, 2,10, 1,18, 1,18 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J = 7,02, 5,80 Hz, 1 H), 2,05 (q, J = 7,02 Hz, 2 H), 1,89 - 1,98 (m, 1 H), 1,80 (dq, J=14,61, 7,24 Hz, 1 H), 1,44 - 1,52 (m, 2 H), 1,31 - 1,44 (m, 4 H). LC-MS: pureza 97% (UV), tR 2,30 min, m/z [M+H]+ 316,10.
Ejemplo 19-16: Se preparó ácido 2-(4-Fluoro-fenil)-amino-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ, para dar 1,11 g (74%), sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,91 (t, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,59 (dd, J = 8,83, 4,26 Hz, 2 H), 5,80 (m, J= 17,04, 10,31, 6,66, 6,66 Hz, 1 H), 5,00 (dd, J= 17,10, 1,50 Hz, 1 H),4,95(d, J=9,93 Hz, 1 H), 3,95 (t, J = 6,31 Hz, 1 H), 2,05 (q, J = 6,94 Hz, 2 H), 1,85 - 1,96 (m, 2 H), 1,69 - 1,85 (m, 2 H), 1,45 - 1,52 (m, 2 H), 1,34 - 1,43 (m, 4 H). LC-MS: 93% (UV), tR 2,15 min, m/z [M+H]+ 266,10 Ejemplo 19-17: Se preparó ácido 2-(3,5-difluoro-fenilamino)-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ, para dar 667 mg (92%, corregido por solvente residual), sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,03 -6,28 (m, 2 H), 5,70 - 5,90 (m, 1 H), 4,82 - 5,08 (m, 2 H), 4,01 (t, J = 6,26 Hz, 1 H), 2,05 (q, = 6,92 Hz, 2 H), 1 ,89 - 1 ,98 (m, 1 H), 1 ,72 - 1 ,84 (m, 1 H), 1 ,58 - 1 ,72 (m, 1 H), 1 ,15 - 1 ,55 (m, 6 H). LC-MS: 96% (UV), tR 2,24 min, m/z [M+H]+ 284,15.
Ejemplo 19-18: Se preparó ácido (S)-2-(3-(trifluorometoxi)fenilamino)-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ, para dar 1 ,21 g (95%), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,17 (t, J = 8,09 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J = 8,24, 1 ,83 Hz, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 5,72 - 5,88 (m, 1 H), 4,89 - 5,07 (m, 2 H), 4,05 (dd, J = 7,02, 5,80 Hz, 1 H), 2,00 -2,14 (m, 2 H), 1 ,87 - 1 ,99 (m, 1 H), 1 ,72 - 1 ,85 (m, 1 H), 1,31 - 1 ,58 (m, 6 H). LC-MS: pureza 95% (UV), tR 2,35 min, m/z [M+Hf 332,50.
Ejemplo 19-19: Se preparó ácido 2-(2-benzoxazil-amino)-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ, para dar 2,05 g (96%), aceite color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 8,96 (s ancho, 1 H), 7,32 (t, J = 7,25 Hz, 2 H), 7,22 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,06 - 7,13 (m, 1 H), 5,81 (m, J = 17,05, 10,26, 6,71 , 6,71 Hz, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 4,99 (dd, J = 17,17, 1,45 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 10,22 Hz, 1 H), 4,59 (t, J = 5,19 Hz, 1 H), 2,11 - 2,22 (m, 1 H), 1 ,98 - 2,11 (m, 3 H), 1,62 (dd, J = 11,67, 6,48 Hz, 1 H), 1,51,(dd, J = 11,44, 6,10 Hz, 1 H), 1,35 -1,48 (m, 4 H). LC-MS: pureza 83% (UV), tR 4,30 min, m/z [M+H]+ 289,50.
Ejemplo 19-20: Se preparó ácido 2-(3,4-Difluoro-fenil-amino)-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ, para dar 618 mg (92%), sólido color amarillo. H R N (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,89 - 7,06 (m, 1 H), 6,43 (ddd, J = 12,37, 6,54, 2,84 Hz, 1 H), 6,25 - 6,36 (m, 1 H), 5,80 (m, J = 17,00, 10,27, 6,70, 6,70 Hz, 1 H), 4,87 - 5,07 (m, 2 H), 3,95 (dd, J = 6,94, 5,83 Hz, 1 H), 1,98 - 2,10 (m, 2 H), 1,83- 1,95 (m, 1 H), 1,77 (d,,J = 7,41 Hz, 1 H), 1,23- 1,56 (m, 8 H). LC-MS: pureza 89% (UV), tR 2,21 min, m/z [M+H]+ 284,10.
Ejemplo 19-21: Se preparó ácido 2-(3,5-Dicloro-fenil-amino)-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ, para dar 561 mg (34%), sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,73 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 5,74 - 5,86 (m, 1 H), 5,00 (d, J = 18,76 Hz, 1 H), 4,95 (d, J= 10,09 Hz, 1 H), 4,03 (s ancho, 1 H), 2,37 (t, J = 7,57 Hz, 1 H), 2,02 - 2,08 (m, 2 H), 1 ,85 - 1 ,98 (m, 1 H), 1,71 -1 ,84 (m, 1 H), 1,59 - 1,71 (m, 1 H), 1,28 - 1,52 (m, 7 H). LC-MS: pureza 97% (UV), tR 2,44 min, m/z [M+H]+ 316,00.
Ejemplo 19-22: Se preparó ácido 2-(3-Trifluorometil-4-fluoro-fenilamino)-non- 8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ, para dar 520 mg (98%), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,02 (t, J = 9,31 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 5,34, 2,90- Hz, 1 H), 6,70 - 6,75 (m, 1 H), 5,79 (m, J = 17,05, 10,26, 6,71 , 6,71 Hz, 1 H), 5,00 (dd, J = 17,17, 1 ,60 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 10,22 Hz, 1 H), 4,02 (t, J = 6,41 Hz, 1 H), 2,05 (q, J = 6,97 Hz, 2 H), 1 ,86 - 1 ,96 (m, 1 H), 1 ,75 - 1 ,83 (m, 1 H), 1 ,44 - 1 ,52 (m, 2 H), 1 ,33 - 1 ,43 (m, 4 H). LC-MS: pureza 96% (UV), tR 5,00 min, m/z [M+H]+ 334,45.
Ejemplo 19-23: Se preparó ácido 2-(4-Trifluorometil-fenilamino)-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ, para dar 1 ,16 g (97%), sólido aceitoso color amarillo pálido. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 7,42 (d, J = 8,68 Hz, 2 H), 6,64 (d, J = 8,68 Hz, 2 H), 5,79 (m, J = 17,04, 10,26, 6,68, 6,68 Hz, 2 H), 4,87 - 5,08 (m, 3 H) 4,11 (dd, J = 6,85, 5,79 Hz, 1 H), 3,71 - 3,85 (m, 2 H), 1 ,97 -2,14 (m, 3 H), 1 ,83 - 1 ,92 (m, 3 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,43 min, m/z [M+H]+ 316,50. 8 Ejemplo 19-24: Esquema XVI: Ruta general de síntesis de Macrociclo.
Los Macrociclos, tales como el compuesto 346, se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema XVI. Puede tratarse (2S,4R)-1-(íe -Butoxicarbonilamino)-4-hidroxi-prolina con un cloruro de heteroarilo, tal como 2-fenil-4-cloro-7-metoxi-quinolina, 1-cloro-isoquinolina y similares, bajo condiciones básicas, por ejemplo tert-butóxido de potasio en DMSO, para dar heteroariléteres, tales como (2S,4f?)-1-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(1-isoquinolin-1-oxi)-prolina. Los heteroariléteres, tales como (2S,4R)-1-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(1-isoquinolin-1-oxi)-prolina, pueden acoplarse con aminoacilsulfonamidas, tales como (1 R,2R)-1 -Amino-2-vinil-ciclopropan-1 -acil-(1 '-metil)ciclopropansulfonamida, usando un agente de acoplamiento, por ejemplo usando HATU en D F en presencia de DIPEA, para dar dipéptidos tales como el compuesto 22. El compuesto 22 puede tratarse bajo condiciones ácidas, por ejemplo HCI en dioxano, para eliminar el grupo protector Boc formando así aminas libres, tales como el compuesto 23. Las aminas libres, tales como el compuesto 23, pueden acoplarse con N-arilaminoácidos, tales como ácido 2-(3-trifluorometil-5-fluoro-fenilamino)-non-8-enoico, usando un agente de acoplamiento, por ejemplo usando HATU en DMF en presencia de DIPEA, para dar precursores de macrociclización, tales como el compuesto^4. Finalmente, los precursores de macrociclización, tales como el compuesto 24, pueden ciclarse en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador de Zhan, para dar macrociclos, tales como el compuesto 346.
Ejemplo 19-25: Procedimiento general KK Preparación de (2S,4/?)-1-(íert-butoxicarbonilamino)-4-(1 -isoquinolin-1 -oxi)-prolina: Se cargaron (2S,4R)-1 -(terí-Butoxicarbonilam¡no)-4-h¡drox¡-prolina (1 ,00 g, 4,64 mmol., 1 ,0 eq.) y dimetilsulfóxido (40 ml_) en un balón de 100 ml_. Se agregó tert-butóxido de potasio (1 ,04 g, 9,3 mmol., 2,0 eq.) en porciones a lo largo de 10 minutos a temperatura ambiente seguido por 1 -cloro-isoquinolina (0,836 g, 5,1 1 mmol., 1 ,1 eq ). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante otras 15 hrs cuando el análisis por LC S de la mezcla de reacción mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo (80 mL) y agua (40 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (40 mL). Las fases orgánicas se combinaron para dar "fase orgánica 1 ". La fase acuosa se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron para dar "fase orgánica 2". La fase orgánica 1 , al estar contaminada con trazas de cloroisoquinolina, se extrajo con solución acuosa de carbonoato ácido de sodio 1 (50 mL). La fase acuosa (pH 8) se lavó con acetato de etilo (2 x 40 mL) y se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 mL). Los extractos orgánicos se reunieron y se combinó con la fase orgánica 2x. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío para dar 1 ,86 g (92% corregido por solvente) del compuesto del título que contenía dimetilsulfóxido residual (18% p/p). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 8,19 (dd, J = 8,44, 13,39 Hz, 1 H), 7,91 - 8,04 (m, 1 H), 7,71 - 7,82 (m, 1 H), 7,68 (t, J = 7,24 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 7,43 Hz, 1 H), 7,21 - 7,27 (m, 1 H), 5,82 (s ancho, 1 H), 4,42 -4,75 (m, 1 H), 3,77 - 4,00 (m, 2 H), 2,67 - 2,80 (m, 1 H), 2,41 - 2,65 (m, 1 H), 1 ,46 (s, 9 H). LC-MS: pureza 100% (ELS) 92% (UV), tR 1 ,97 min, m/z [M+H]+ 359,05.
Ejemplo 19-26: Procedimiento general LL Preparación de intermediario heteroariléter protegido con Boc Se cargaron (2S,4R)-1-(íe -Butoxicarbonilamino)-4-(1-isoqu¡nol¡n-1 -oxi)-prolina (2,17 g, 6,0 mmol., 1 ,0 eq.) y A/./V-dimetilformamida (25 mL) en un balón de 50 mL bajo nitrógeno. Se agregaron HATU (2,76 g, 7,3 mmol., 1 ,2 eq.) y diisopropiletilamina (2,34 g, 18,1 mmol., 3,0 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 20 minutos. Se agregó sal clorhidrato de (1R,2R)-1-Amino-2-vinil-ciclopropan-1 -acil-(1 '-metil)ciclopropansulfonamida (1 ,78 g, 6,35 mmol., 1 ,05 eq.) en una porción y se continuó agitando a temperatura ambiente durante otras 15 horas. El monitoreo de la reacción por LCMS mostró la desaparición total del material de partida. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo (30 mL) y agua (20 mL). La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, usando un gradiente de heptanos:acetato de etilo (desde 7:3 hasta 4:6). Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar *el solvente, se aislaron 3,48 g (98%) del compuesto 22 como un sólido espumoso color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 9,88 (s ancho, 1 H), 8,14 (d, J = 8,44 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 7,72 - 7,82 (m, 1 H), 7,68 (t, J = 7,52 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,70 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 5,50 Hz, 1 H), 7,22 (s ancho, 1 H), 5,81 - 5,94 (m, 1 H), 5,67 -5,82 (m, 1 H), 5,30 (d, J = 17,24 Hz, 1 H), 5,16 (d, J = 10,27 Hz, 1 H), 4,42 (t, J = 7,89 Hz, 1 H), 3,67 - 3,96 (m, 2 H), 2,39 - 2,65 (m, 2 H), 2,13 (q, J = 8,56 Hz, 1 H), 1 ,98 (dd, J = 8,07, 5,50 Hz, 1 H), 1 ,58 - 1 ,71 (m, 2 H), 1 ,51 (s, 3 H), 1 ,47 (s, 9 H), 1 ,38 - 1 ,44 (m, 1 H), 0,86 - 0,92 (m, 1 H), 0,79 - 0,86 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), fR 2,29 min, m/z [M+H]+ 585,25.
Ejemplo 19-27: Procedimiento general M 23 Preparación de sal clorhidrato de intermediario heteroariléter desprotegido El compuesto intermediario heteroariléter protegido con Boc 22 (3,48 g, 5,95 mmol., 1 ,0 eq.) y dioxano (2,5 ml_) se cargaron en un balón de 25 ml_. Se agregó HCI 4M en dioxano (12,5 ml_) por goteo a lo largo de 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido totalmente. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se secó adicionaímente bajo alto vacío durante 4 horas para dar 2,70 g (94%) del compuesto 23 que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 10,57 - 10,86 (m, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 8,87 - 9,01 (m, 1 H), 8,36 (d, J - 7,70 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,44 Hz, 1 H), 7,80 (td, J = 7,61 , 1 ,28 Hz, 1 H), 7,65 (td, J = 7,70, 1 ,10 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 5,82 (t, J = 3,85 Hz, 1 H), 5,46 - 5,55 (m, 1 H), 5,27 (dd, J = 17,24, 1 ,47 Hz, 1 H), 5,10 (dd, J = 10,27, 1 ,83 Hz, 1 H), 4,54 - 4,67 (m, 1 H), 3,67 - 3,77 (m, 1 H), 3,59 - 3,67 (m, 1 H), 3,52 -3,55 (m, 1 H), 2,75 (dd, J = 14,31 , 7,34 Hz, 1 H), 2,29 (q, J = 8,93 Hz, 1 H), 2,22 (ddd, J - 14,12, 11 ,19, 4,40 Hz, 1 H), 1 ,80 (dd, J = 7,89, 4,95 Hz, 1 H), 1 ,33 - 1 ,43 (m, 5 H), 1 ,27 (dd, J - 9,35, 4,95 Hz, 1 H), 0,85 - 0,94 (m, 2 H). LC-MS: pureza 92% (UV), ÍR 1 ,43 min, m/z [M+H]+ 485,25.
Ejemplo 19-28: Procedimiento general NN Preparación de precursor de macrociclización: El compuesto intermediario heteroariléter desprotegido 23 (sal de HCI, 500 mg, 1 ,03 mmol., 1 ,0 eq.) y ?/,/V-dimetilformamida (9 mL) se cargaron en un balón de 25 mL bajo nitrógeno. Se agregaron HATU (505 mg, 1 ,33 mmol., 1 ,3 eq.) y diisopropiletilamina (665 mg, 5,15 mmol., 5,0 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 15 minutos. Se agregó ácido 2-(3- trifluorometil-5-fluoro-fenilamino)-non-8-enoico (376 mg, 1 ,13 mmol., 1 ,1 eq.) en una porción y se continuó agitando a temperatura ambiente durante otras 15 horas. El monitoréo de la reacción por LCMS mostró que el material de partida se había consumido totalmente. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se particionó entre diclorometano (20 mL) y agua (20 mL). La fase orgánica se lavó con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, usando un gradiente de heptanos:acetato de etilo (desde 95:5 to 50:50). Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente, se aislaron 531 mg (65%) del compuesto 24 como un sólido vitroso color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d???t? 10,21 (s ancho, 1 H), 8,06 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 5,95 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,66 - 7,73 (m, 1 H), 7,54 (t, J = 7,55 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 5,80 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,61 (d, J = 8,39 Hz, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,38 (d, J = 10,83 Hz, 1 H), 6,04 (s ancho, 1 H), 5,73 - 5,85 (m, 2 H), 5,24 (dd, J = 17,17, 0,99 Hz, 1 H), 5,13 (dd, J = 10,38, 1 ,22 Hz, 1 H), 5,08 (d, J = 9,77 Hz, 1 H), 4,99 (dd, J = 17,17, 1 ,75 Hz, 1 H), 4,94 (dt, J = 10,19, 0,93 Hz, 1 H), 4,50 (t, J = 8,39 Hz, 1 H), 4,05 - 4,17 (m, 3 H), 2,53 - 2,65 (m, 2 H), 2,02 - 2,09 (m, 4 H), 1 ,77 - 1 ,87 (m, 2 H), 1 ,68 - 1 ,75 (m, 2 H), 1 ,51 (s, 3 H), 1 ,44 - 1 ,49 (m, 2 H), 1 ,32 -1 ,43 (m, 4 H), 0,82 - 0,96 (m, 3 H). LC-MS: pureza 92% (UV), fR 2,79 min, m/z [M+H]+ 800,35.
Ejemplo 19-29: Procedimiento general OQ 346 Preparación del compuesto 346: El compuesto precursor de macrociclización 24 (200 mg, 0,250 mmol., 1 ,0 eq.) y tolueno (10 mL, previamente desgasificado burbujeando nitrógeno a través del solvente durante 30 min) se cargaron en un balón de 25 mL por el que previamente se había pasado nitrógeno gaseoso (es importante mantener la mezcla de reacción bajo una atmósfera protectora de nitrógeno cuando sea posible). Se agregó catalizador de Zhan (1 ,6 mg, 2 mol%) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 1 hora con burbujeo constante de nitrógeno gaseoso a través de la mezcla de reacción (por medio de una aguja). El análisis por LCMS mostró 80% de conversión, por lo que se agregó 1 mol% de catalizador más y se continuó la agitación a 65 °C. Después de 1 hora todo el material de partida se había consumido por lo que se detuvo el calentamiento y la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se agregó N-metil-etilendiamina (24 mg, 10 veces el peso del catalizador) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 15 minutos. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo (20 ml_) y agua (10 ml_). La capa orgánica se recogió y el pH de la fase acuosa se ajustó a 6-7 con ácido clorhídrico 0,5M. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, usando un gradiente de metanokdiclorometano (desde 0,5% hasta 1 % metanol en diclorometano). Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente, se aislaron 40,7 mg (21 %) del compuesto 346 como un sólido vitroso. H RMN (500 MHz, CDCI3) jSppm 10,09 (s ancho, 1 H), 8,05 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 5,80 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,63 - 7,68 (m, 1 H), 7,49 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,26 (s, 2 H), 7,00 (s ancho, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,52 (d, J = 8,39 Hz, 1 H), 6,30 (d, J = 10,68 Hz, 1 H), 5,98 (s ancho, 1 H), 5,65 - 5,74 (m, 1 H), 4,98 (t, J = 9,69 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 4,70 (t, J = 7,86 Hz, 1 H), 4,23 (td, J = 3,43, 8,66 Hz, 1 H), 4,13 - 4,20 (m, 2 H), 2,69 (dd, J = 3,43, 7,71 Hz, 2 H), 2,36 - 2,45 (m, 1 H), 2,27 (q, J = 8,80 Hz, 1 H), 2,00 - 2,07 (m, 1 H), 1 ,84 - 1 ,92 (m, 2 H), 1 ,74 - 1 ,82 (m, 2 H), 1 ,48 - 1 ,52 (m, 4 H), 1 ,39 - 1 ,48 (m, 4 H), 1 ,28 - 1 ,35 (m, 2 H), 0,80 - 0,85 (m, 2 H). LC-MS: pureza 93% (UV), tR 5,53 min, m/z [M+H]+ 772,40.
Ejemplo 19-30: 375 El compuesto 375 se preparó en forma análoga al Procedimiento general OO, y el rendimiento fue de 27%. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 10,16 (s ancho, 1 H), 8,00 (dd, 2 H), 7,79 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 7,43 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,61 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,71 (dd, J = 2,57, 5,14 Hz, 1 H), 6,35 - 6,41 (m, 1 H), 6,29 (t, 1 H), 5,97 (s ancho, 1 H), 5,75 (q, 1 H), 5,01 (t, J = 9,45 Hz, 1 H), 4,66 - 4,73 (m, 1 H), 4,31 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 11 ,55 Hz, 1 H), 4,09 - 4,18 (m, 2 H), 2,93 (s ancho, 1 H), 2,62 - 2,76 (m, 2 H), 2,46 - 2,56 (m, 1 H), 2,25 (d, J = 8,99 Hz, 1 H), 1 ,93 - 2,04 (m, 2 H), 1 ,73 - 1 ,88 (m, 2 ?), 1 ,42 - 1 ,55 (m, 6 H), 1 ,28 - 1 ,38 (m, 3 H), 1 ,08 - 1 ,21 (m, 2 H). LC-MS: pureza 99% (ELS) 96% (UV), tR 5,29 min, m/z [M+H]+ 758,30.
Ejemplo 19-31 : Se preparó (2S,4 ?)-1-(ferí-butoxicarbon¡lamino)-4-(2-fenil-7-metoxi-quinolina-4-oxi)-prolina en forma análoga al Procedimiento general KK, para dar 17,39 g (70%), sólido color beige. 1H RMN (250 MHz, CD3OD) d ppm 7,94 - 8,16 (m, 3 H) 7,50 - 7,65 (m, 3 H) 7,36 - 7,48 (m, 1 H) 7,25 - 7,32 (m, 1 H) 7,14 - 7,25 (m, 1 H) 5,36 - 5,61 (m, 1 H) 4,37 - 4,61 (m, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 3,85 -3,94 (m, 2 H) 2,70 - 2,88 (m, 1 H) 2,35 - 2,54 (m, 1 H) 1 ,34 - 1 ,53 (m, 9 H). LC-MS: pureza 96% (UV), tR 1 ,53 min m/z [M+H]+ 465,60.
Ejemplo 19-32: Se preparó (2S,4R)-1-(ferf-butoxicarbonilamino)-4-[-(3'-isopropil-tiazol-2il)-7-metoxi-8-metil-quinolina-4-oxi]-prolina en forma análoga al Procedimiento general KK, para dar 6,40 g (99%), sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,89 - 8,03 (m, 1 H) 7,44 - 7,56 (m, 1 H) 7,24 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,04 (s ancho, 1 H) 5,39 (s ancho, 1 H) 4,69 (s, 1 H) 4,47 - 4,60 (m, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 3,98 (s ancho, 1 H) 3,78 - 3,88 (m, 1 H) 3,18 - 3,25 (m, 1 H) 2,71 (s, 3 H) 1 ,47 (s, 9 H) 1 ,42 - 1 ,45 (m, 1 H) 1 ,40 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) 1 ,36 - 1 ,38 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,65 min, m/z [M+H]+ 528,30.
Procedimiento general KKLS Una preparación de (2S,4R)-1 -(te/f-butoxicarbonilamino)-4-[-(3'-isopropil-tiazol-2il)-7-metoxi-8-metil-quinolina-4-oxi]-prolina también se llevó a cabo usando el siguiente procedimiento: Se cargaron (2S, 4R)- 1-(ferf-Butoxicarbonilamino)-4-hidroxi-prolina (24,25 g, 105 mmol, 1 ,0 eq.) y dimetilsulfóxido (350 mL) en un balón de 2 L. Se agregó tert-butóxido de potasio (23,56 g, 210 mmol, 2,0 eq.) en porciones a lo largo de 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente mientras el color cambiaba desde amarillo pálido hasta anaranjado oscuro. Se agregó 2-(4-isopropilt¡azol-2-il)-4-cloro-7-metoxi-8-metil-quinolina (35,00 g, 105 mmol, 1 ,0 eq.) en porciones provocando la formación de un residuo pegajoso marrón. Se agregó más dimetilsulfóxido (150 mL) para facilitar la solubilización de los reactivos y se continuó agitando a 35°C durante otros 20 min. Como la mezcla de reacción se encontraba muy espesa más se agregó dimetilsulfóxido (300 mL). La mezcla resultante se agitó a 28°C durante 15 horas cuando el análisis por LCMS de la mezcla de reacción mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (300 mL) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se separó entre dos porciones para facilitar el tratamiento posterior. Ambas fracciones se trataron de la manera siguiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y agua (300 mL). La fase acuosa se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 1 M (~ 80 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavó con agua (5 x 350 mL) y salmuera (300 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío para dar 24 g y 25 g de producto crüdo respectivamente. Cada sólido se purificó separadamente por cromatografía flash en seco sobre 500 g de sílice y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (desde díclorometano puro hasta 5% metanol en diclorometano). Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente se aislaron 20,6 g (37%) y 21 ,7 g (39%) del producto deseado como un sólido color amarillo. El rendimiento combinado fue 42,3 g (76%). 1H R N (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,89 - 8,03 (m, 1 H) 7,44 - 7,56 (m, 1 H) 7,24 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,04 (s ancho., 1 H) 5,39 (s ancho., 1 H) 4,69 (s, 1 H) 4,47 - 4,60 (m, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 3,98 (s ancho., 1 H) 3,78 - 3,88 (m, 1 H) 3,18 - 3,25 (m, 1 H) 2,71 (s, 3 H) 1 ,47 (s, 9 H) 1 ,42 - 1 ,45 (m, 1 H) 1 ,40 (d, J=6,71 Hz, 6 H) 1 ,36 - 1 ,38 (m, 1 H). LC-MS: pureza 98% (UV), m/z [M+Na]+ 550,15.
Ejemplo 19-33: 25 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general LL, para dar 4,27 g (%), sólido color crema. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 10,03 (s ancho, 1 H) 8,05 (dd, J = 7,99, 1 ,45 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 9,14 Hz, 1 H), 7,39 - 7,62 (m, 4 H), 7,25 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 9,14, 2,28 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 5,63 - 5,92 (m, 1 H), 5,22 - 5,39 (m, 2 H), 5,16 (d, J = 10,36 Hz, 1 H), 4,37 (t, J = 7,84 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,88 (s ancho, 2 H), 2,90 - 3,01 (m, 1 H), 2,42 - 2,75 (m, 2 H), 2,13 (q, J = 8,58 Hz, 1 H), 2,00 (dd, J = 7,99, 5,56 Hz, 1 H), 1 ,56 - 1 ,88 (m, 1 H), 1 ,46 (s, 9 H), 1 ,27 - 1 ,39 (m, 2 H), 1 ,05 (d, J = 8,07 Hz, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 3,70 min, m/z [M+H]+ 677,40.
Ejemplo 19-34: 26 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general LL, para dar 2,32 g (86%), sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8ppm 8,65 (dd, J = 4,40, 1 ,28 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J = 8,44, 1 ,28 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9,17 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 7,89 Hz, 2 H), 7,57 - 7,60 (m, 3 H), 7,45 - 7,47 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,27 (dd, J = 9,17, 2,38 Hz, 1 H), 5,69 - 5,80 (m, 1 H), 5,61 (s ancho, 1 H), 5,31 (d, J = 17,06 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 10,64 Hz, 1 H), 4,37 - 4,46 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,92 - 3,96 (m, 1 H) 2,65 (dd, J = 13,85, 6,69 Hz, 1 H), 2,38 (ddd, J = 13,98, 9,86, 4,22 Hz, 1 H), 2,25 (q, J = 8,68 Hz, 1 H), 1 ,81 - 1 ,89 (m, 1 H), 1 ,56 - 1 ,64 (m, 1 H), 1 ,50 (s, 3 H), 1 ,47 (s, 9 H), 1 ,44 - 1 ,46 (m, 1 H), 1 ,37 - 1 ,44 (m, 2 H). LC-MS: pureza 95% (UV), tR 1 ,79 min, m/z [M+H]+ 691 ,80.
Ejemplo 19-35: Preparación del compuesto 27: 27 Procedimiento general LLLS Se cargaron (2S, 4R) -(ferf-Butoxicarbonilamino)-4-[-(3'-isopropil-tiazol-2il)-7-metoxi-8-metil-quinolina-4-oxi]-prolina (25,00 g, 47,38 mmol, 1 ,0 eq.) y ?/,/V-dimetilformamida (200 mL) en un balón de 1 L bajo nitrógeno. Se agregaron HATU (21 ,62 g, 56,86 mmol, 1 ,2 eq.) y diisopropiletilamina (50 mL, 284,3 mmol, 6,0 eq.) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. Se agregó sal clorhidrato de (7R, 2S)-1 -Amino-2-vinil-ciclopropan-1 -carbonil-(1 '-metil)ciclopropan-sulfonamida (13,98 g, 49,75 mmol, 1 ,05 eq.), previamente disuelta en /V,A/-dimetilformamida (50 mL) por goteo a lo largo de 15 minutos a 0°C y se continuó agitando durante 2 horas temperatura ambiente. El monitoreo de la conversión de la reacción por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se particíonó entre agua (0,5 L) y acetato de etilo (0,5 L) provocando la precipitación de un sólido. Las fases se separaron y el sólido se particíonó entre acetato de etilo (1 ,5 L) y agua (3 1). Las fases orgánicas se combinaron, se lavó con agua (2 x 1 L), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en seco, usando un gradiente de heptanos:acetato de etilo (desde 4:1 a EtOAc puro).
Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente, se aislaron 21 ,0 g (59%) del compuesto 27 como un sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 9,79 (s ancho., 1 H) 7,93 (d, J = 9,00 Hz, 1 H) 7,51 (s ancho, 1 H) 7,24 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,16 (s ancho, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 5,65 - 5,88 (m, 1 H) 5,37 - 5,48 (m, 1 H) 5,30 (d, J = 17,09 Hz, 1 H) 5,17 (d, J = 10,38 Hz, 1 H) 4,40 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 3,92 (s ancho, 2 H) 3,12 - 3,30 (m, 1 H) 2,71 (s, 3 H) 2,54 - 2,68 (m, 2 H) 2,12 (q, J = 8,70 Hz, 1 H) 1 ,99 (dd, J = 8,09, 5,80 Hz, 1 H) 1 ,61 - 1 ,78 (m, 3 H) 1 ,52 (s, 2 H) 1 ,44 - 1 ,50 (m, 9 H) 1 ,33 - 1 ,43 (m, 7 H) 0,76 -0,95 (m, 2 H). LC-MS: pureza 98% (UV), m/z [M+H]+ 754,45.
Ejemplo 19-36: 28 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general MM, para dar 571 mg (99%), sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 8,56 (d, J = 9,31 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 7,17 Hz, 2 H), 7,71 - 7,81 (m, 3 H), 7,66 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 2,29 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 9,31 , 2,29 Hz, 1 H), 6,01 (s ancho, 1 H), 5,64 (ddd, J = 17,13, 10,19, 8,70 Hz, 1 H), 5,34 (dd, J = 17,17, 0,99 Hz, 1 H), 5,16 (dd, J = 10,38, 1 ,22 Hz, 1 H), 4,81 - 4,84 (m, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 4,01 (s, 2 H), 3,11 (dd, J = 14,65, 7,48 Hz, 1 H), 2,91 - 2,99 (m, 1 H), 2,57 (ddd, J = 14,57, 10,68, 4,20 Hz, 1 H), 2,40 (q, J = 8,65 Hz, 1 H), 1 ,96 (dd, J = 7,93, 5,65 Hz, 1 H), 1 ,39 (dd, J = 9,46, 5,49 Hz, 1 H), 1 ,24 - 1 ,31 (m, 1 H), 0,99 - 1 ,19 (m, 3 H). LC-MS: pureza 99% (UV), tR 1 ,24 min, m/z [M+Hf 577,30.
Ejemplo 19-37: 29 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general MM, para dar 2,24 g (99%), sólido color beige. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 8,61 (dd, J = 4,43, 1 ,37 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 8,39, 1 ,37 Hz, 1 H), 7,95 - 7,98 (m, 2 H), 7,58 - 7,66 (m, 3 H), 7,52 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 2,14 Hz, 1 H), 7,36 - 7,41 (m, 2 H), 5,86 (t, J = 3,81 Hz, 1 H), 5,44 - 5,53 (m, 1 H), 5,21 (dd, J = 17,24, 1 ,37 Hz, 1 H), 5,03 (dd, J = 10,38, 1 ,53 Hz, 1 H), 4,68 (dd, J = 10,68, 7,32 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,83 - 3,88 (m, 2 H), 2,97 (dd, J = 15,1 1 , 7,48 Hz, 1 H), 2,42 (ddd, J = 14,80, 10,53, 4,27 Hz, 1 H), 2,25 (q, J = 8,65 Hz, 1 H), 1 ,82 (dd, J = 8,09, 5,65 Hz, 1 H), 1 ,44 - 1 ,49 (m, 1 H), 1 ,37 - 1 ,41 (m, 1 H), 1 ,37 (s, 3 H), 1 ,24 (dd, J = 9,61 , 5,65 Hz, 1 H), 0,70 - 0,82 (m, 2 H). LC-MS: pureza 78% (UV), tR 1 ,27 min, m/z [M+H]+ 591 ,30.
Ejemplo 19-38: 30 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general MM, para dar 3,16 g (96%), sólido color marrón. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 5ppm 8,41 (d, J = 9,31 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 9,46 Hz, 1 H), 5,88 (s ancho, 1 H), 5,57 - 5,67 (m, 1 H), 5,33 (d, J = 16,94 Hz, 1 H), 5,16 (d, J = 1 1 ,14 Hz, 1 H), 4,81 (dd, J = 10,60, 7,55 Hz, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 3,97 (s ancho, 2 H), 3,25 - 3,30 (m, 1 H), 3,06 (dd, J = 14,42, 7,40 Hz, 1 H), 2,64 (s, 3 H), 2,55 (ddd, J = 14,65, 10,60, 4,35 Hz, 1 H), 2,37 (q, J = 8,70 Hz, 1 H), 1 ,95 (dd, J = 7,93, 5,65 Hz, 1 H), 1 ,56 - 1 ,62 (m, 1 H), 1 ,51 - 1 ,54 (m, 1 H), 1 ,50 (s, 3 H), 1 ,44 (d, J = 7,02 Hz, 6 H), 1 ,38 (dd, J = 9,46, 5,65 Hz, 1 H), 0,85 - 0,94 (m, 2 H). LC-MS: pureza 99% (UV), tR 1 ,94 min, m/z [M+H]+ 654,10.
Ejemplo 19-39: El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 55,0 mg (26%), sólido espumoso color beige. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5ppm 10,19 (s ancho, 1 H), 8,01 - 8,07 (m, 1 H), 7,96 -8,01 (m, 1 H), 7,74 - 7,83 (m, 1 H), 7,71 (t, J = 7,52 Hz, 1 H), 7,61 - 7,68 (m, 1 H), 7,46 - 7,60 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 6,98 - 7,09 (m, 1 H), 6,89 (d, J = 4,77 Hz, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,65 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 6,03 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 5,73 - 5,85 (m, 3 H), 5,24 (d, J = 16,87 Hz, 1 H), 5,08 - 5,18 (m, 1 H), 4,99 (d, J = 15,77 Hz, 1 H), 4,94 (d, J = 10,64 Hz, 1 H), 4,83 (s ancho, 1 H), 4,44 - 4,57 (m, 1 H), 4,12 - 4,22 (m, 1 H), 4,04 - 4,12 (m, 1 H), 2,59 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 1 ,96 -2,11 (m, 3 H), 1 ,67 - 1 ,87 (m, 3 H), 1 ,51 (s, 3 H), 1 ,44 - 1 ,49 (m, 2 H), 1 ,31 - 1 ,43 (m, 5 H), 1 ,17 - 1 ,29 (m, 2 H), 0,83 - 0,98 (m, 2 H). LC-MS: pureza 75% (UV), tR 2,77 min, m/z [M+H]+ 782,45.
Ejemplo 19-40: El compuesto precedente se preparó en forma análoga al. Procedimiento general NN, para dar 57,4 mg (44%), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,17 (s ancho, 1 H), 8,06 (d, J = 8,44 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 7,75 - 7,80 (m, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 1 H), 7,48 - 7,54 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,94 (t, J = 7,89 Hz, 2 H), 6,61 (t, J = 7,34 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 7,89 Hz, 2 H), 5,99 (d, J = 2,93 Hz, 1 H), 5,71 - 5,84 (m, 2 H) 5,25 (d, J = 17,06 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 10,27 Hz, 1 H), 4,99 (dd, J = 17,06, 1,65 Hz, 1 H),4,93(dd,J= 10,18, 0,83 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 8,34 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 11,92 Hz, 1 H), 4,09 - 4,14 (m, 1 H) 4,06 (dd, J = 11,74, 3,67 Hz, 1 H), 2,55 (dd, J = 8,34, 2,66 Hz, 2 H), 1 ,98 - 2,09 (m, 4 H), 1 ,74 - 1 ,81 (m, 2 H), 1 ,72 (dd, J = 10,73, 5,04 Hz, 1 H), 1,65-1,70 (m, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 1,41 - ,47 (m, 2 H), 1,28-1,41 (m, 5 H), 0,79 - 0,95 (m, 3 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,64 min, m/z [M+H]+ 714,40.
Ejemplo 19-41: 33 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 432 mg (61 %), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,14 (s ancho, 1 H), 8,07 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 5,80 Hz, 1 H), 7,75 - 7,82 (m, 1 H), 7,66 - 7,74 (m, 1 H), 7,49 - 7,60 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 5,80 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H) 6,84 - 6,94 (m, 1 H), 6,18 - 6,38 (m, 3 H), 6,01 (s, 1 H), 5,70 - 5,87 (m, 2 H), 5,24 (dd, J = 17,09, 1 ,22 Hz, 1 H), 5,13 (dd, J = 10,38, 1 ,37 Hz, 1 H), 4,90 - 5,04 (m, 2 H), 4;70 (s ancho, 1 H), 4,51 (t, J = 8,39 Hz, 1 H), 4,01 - 4,21 (m, 3 H), 2,58 (dd, J = 8,39, 2,59 Hz, 2 H), 1 ,98 - 2,10 (m, 4 H), 1 ,75 - 1 ,83 (m, 2 H), 1 ,62 - 1 ,75 (m, 4 H), 1 ,56 (d, J=6,41 Hz, 1 H), 1 ,51 (s, 2 H) 1 ,43 - 1 ,48 (m, 1 H), 1 ,29 - 1 ,42 (m, 4 H), 0,80 - 0,97 (m, 2 H). LC-MS: pureza 97% (UV), tR 2,65 min, m/z [M+H]+ 732,50.
Ejemplo 19-42: 34 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 528 mg (42%), sólido color amarillo. 1H MN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,21 (s ancho, 1 H), 8,06 (d, J = 8,39 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 5,80 Hz, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,70 (t, J = 7,55 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 5,95 Hz, 1 H), 7,09 (s ancho, 1 H), 6,92 (t, J = 8,16 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 6,01 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 5,78 (dd, J = 10,22, 6,71 Hz, 1 H), 5,24 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 10,53 Hz, 1 H), 4,99 (dd, J = 17,09, 1 ,68 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 10,22 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 8,32 Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 7,12 Hz, 3 H), 4,09 (d, J = 3,36 Hz, 1 H), 2,55 - 2,60 (m, 2 H), 2,01 - 2,07 (m, 7 H), 1 ,65 - 1 ,84 (m, 5 H), 1 ,44 - 1 ,48 (m, 2 H), 1 ,31 - 1 ,42 (m, 5 H), 0,88 - 0,95 (m, 1 H), 0,79 - 0,87 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,72 min, m/z [M+H]+ 798,50.
Ejemplo 19-43: 35 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 209 mg (42%), sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5ppm 10,19 (s ancho, 1 H), 8,07 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 5,80 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 7,55 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,71 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 5,80 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, 3, H), 6,99 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 6,14 (s ancho, 1 H), 6,01 (s ancho, 1 H), 5,73 -5,86 (m, 3 H), 5,25 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 5,14 (d, J = 10,38 Hz, 1 H), 4,87 - 5,03 (m, 4 H), 4,72 (s ancho, 1 H), 4,55 (t, J = 8,16 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 11 ,75 Hz, 1 H), 4,09 - 4,14 (m, 1 H), 2,55 - 2,64 (m, 2 H), 2,07 - 2,13 (m, 1 H), 2,03 (d, J = 5,80 Hz, 2 H), ,89 - 1 ,97 (m, 2 H), 1 ,72 - 1 ,78 (m, 2 H), 1 ,65 - 1 ,71 (m, 1 H), 1 ,55 (s, 1 H), 1 ,47 (dd, J = 9,08, 5,57 Hz, 2 H), 1 ,30 - 1 ,39 (m, 4 H), 0,88 - 0,95 (m, 1 H), 0,81 -0,88 (m, 1 H). LC-MS: pureza 98% (UV), tR 2,16 min, m/z [M+H]+ 755,40.
Ejemplo 19-44: El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 103 mg (48%), aceite color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,20 (s ancho, 1 H), 8,02 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 5,80 Hz, 1 H), 7,74 - 7,78 (m, 1 H), 7,68 (t, J = 7,48 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,24 - 7,30 (m, 1 H), 6,60 - 6,70 (m, 0 H), 6,32 (ddd, J = 12,44, 6,49, 2,75 Hz, 0 H), 6,13 (d, J = 8,85 Hz, 0 H), 5,98 (s ancho, 0 H), 5,69 - 5,83 (m, 2 H), 5,23 (d, J = 17,39 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 10,99 Hz, 1 H), 4,98 (dd, J = 17,09, 1 ,53 Hz, 1 H), 4,92 (d, J = 10,38 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 9,61 , 7,17 Hz, 1 H), 4,08 -4,14 (m, 1 H), 4,03 - 4,08 (m, 1 H), 3,99 (dd, J = 8,54, 3,97 Hz, 1 H), 2,54 - 2,62 (m, 1 H), 2,46 - 2,54 (m, 1 H), 1 ,95 - 2,11 (m, 4 H), 1 ,59 - 1 ,83 (m, 4 H), 1 ,50 - 1 ,58 (m, 1 H), 1 ,49 (s, 3 H), 1 ,17 - 1 ,47 (m, 8 H), 0,95 - 1 ,18 (m, 1 H), 0,85 - 0,93 (m, 1 H), 0,76 - 0,84 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,23 min, m/z [M+H]+ 750,40.
\ Ejemplo 19-45: El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 142,5 mg (60%), sólido color amarillo. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 10,36 (s, 1 H), 8,00 - 8,14 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 7,42 - 7,62 (m, 4 H), 7,11 (dd, J- 2,44, 9,14 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,78 - 6,92 (m, 1 H), 6,73 (dd, J = 2,66, 5,41 Hz, 1 H), 6,52 - 6,68 (m, 1 H), 5,67 - 5,93 (m, 2 H), 5,41 - 5,62 (m, 1 H), 5,23 (dd, J= 1,29, 17,28 Hz, 1 H), 5,12 (dd, J = 1,45, 10,28 Hz, 1 H), 4,87 - 5,05 (m, 2 H), 4,69 (d, J = 10,05 Hz, 1 H), 4,46 (t, J = 8,30 Hz, 1 H), 4,03 - 4,22 (m, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 3,50 (s, 1 H), 2,55 -2,67 (m, 2H), 1,95-2,13 (m, 4 H), 1,65- 1,87 (m, 2 H), 1,29-1,49 (m, 8 H), 1,01 -1,17 (m, 2 H), 0,79 - 0,95 (m, 1 H). LC-MS: pureza 93% (UV), tR 4,58 min, m/z [M+H 892,10.
Ejemplo 19-46: El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 297 mg (50%), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,28 (s ancho, 1 H) 8,07 (d, J = 7,17 Hz, 2 H) 7,85 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,52 - 7,58 (m, 2 H) 7,50 (d, J = 7,02 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 7,1 1 (dd, J = 9,16, 2,44 Hz, 1 H) 7,07 (t, J = 7,86 Hz, 2 H) 7,05 (s, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 6,72 (t, J = 7,32 Hz, 1 H) 6,55 (d, J = 7,93 Hz, 2 H) 5,69 - 5,85 (m, 2 H) 5,50 (s ancho, 1 H) 5,23 (d, J = 16,94 Hz, 1 H) 5,13 (d, J = 1 1 ,14 Hz, 1 H) 4,99 (dd, J = 17,17, 1 ,60 Hz, 1 H) 4,93 (d, J = 10,07 Hz, 1 H) 4,36 - 4,50 (m, 2 H) 4,23 (d, J = 11 ,75 Hz, 1 H) 4,14 - 4,21 (m, 1 H) 4,06 (dd, J = 11 ,67, 3,43 Hz, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 2,90 - 2,99 (m, 1 H) 2,55 - 2,67 (m, 2 H) 1 ,97 - 2,08 (m, 4 H) 1 ,73 -1 ,83 (m, 2 H) 1 ,44 - 1 ,54 (m, 2 H) 1 ,32 - 1 ,43 (m, 7 H) 1 ,06 (s, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,64 min, m/z [M+H]+ 714,40.
Ejemplo 19-47: El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 240 mg (32%), sólido color beige. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 8,06 (d, J = 6,71 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,48 - 7,60 (m, 3 H), 7,43 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,10 (dd, J = 9,16, 2,44 Hz, 1 H), 6,93 - 7,03 (m, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 8,24, 1 ,83 Hz, 1 H), 5,70 - 5,86 (m, 2 H), 5,61 - 5,68 (m, 1 H), 5,30 (dd, J = 17,24, 1 ,37 Hz, 1 H), 5,12 (dd, J = 10,53, 1 ,37 Hz, 1 H), 4,93 - 4,99 (m, 1 H), 4,87 -4,91 (m, 1 H), 4,56 (dd, J = 10,22, 6,87 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 12,51 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 8,09, 5,04 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 12,36, 3,20 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 2,63 (dd, J = 13,73, 6,41 Hz, 1 H), 2,36 (ddd, J = 13,96, 10,45, 3,97 Hz, 1 H), 2,22 (q, J = 8,85 Hz, 1 H), 1 ,98 - 2,04 (m, 2 H), 1 ,78 - 1 ,91 (m, 2 H), 1 ,67 - 1 ,77 (m, 1 H), 1 ,54 - 1 ,64 (m, 2 H), 1 ,52 (s, 3 H), 1 ,42 - 1 ,51 (m, 3 H), 1 ,35 - 1 ,41 (m, 3 H), 1 ,26 -1 ,35 (m, 3 H), 0,86 - 0,95 (m, 2 ?). LC-MS: pureza 92% (UV), tR 2,27 min m/z [M+H]+ 888,45.
Ejemplo 19-48: El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 220 mg (31 %), sólido ceroso color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 8,02 (d, J = 7,02 Hz, 2 H), 7,86 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,43 - 7,55 (m, 3 H), 7,35 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 7, 18 (s, 1 H), 7,05 (dd, J = 9,16, 2,14 Hz, 1 H), 6,76 - 6,87 (m, 1 H), 6,18 - 6,31 (m, 3 H), 5,65 - 5,82 (m, 2 H), 5,50 (s ancho, 1 H), 5,26 (d, J = 17,70 Hz, 1 H), 5,07 (d, J = 11 ,29 Hz, 1 H), 4,95 (dd, J = 17,24, 1 ,68 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 10,38 Hz, 1 H), 4,49 (dd, J = 9,92, 7,17 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 12,21 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J = 7,78, 5,34 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 12,21 , 3,05 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,56 (dd, J = 12,36, 7,17 Hz, 1 H), 2,27 - 2,38 (m, 1 H), 2,17 (q, J = 8,85 Hz, 1 H), 1 ,99 (q, J = 7,22 Hz, 2 H), 1 ,83 (dd, J = 7,93, 5,49 Hz, 1 H), 1 ,72 - 1 ,81 (m, 1 H), 1 ,61 - 1 ,72 (m, 1 H), 1 ,50 - 1 ,61 (m, 2 H), 1 ,48 (s, 3 H), 1 ,38 - 1 ,47 (m, 2 H), 1 ,31 - 1 ,37 (m, 3 H), 1 ,24 - 1 ,28 (m, 2 H), 0,76 - 0,94 (m, 3 H). LC-MS: pureza 98% (UV), tR 2,13 min, m/z [M+H]+ 838,45.
Ejemplo 19-49: 41 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 191 mg (25%), sólido ceroso color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 8,03 (d, J = 7,02 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,46 - 7,55 (m, 3 H), 7,38 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,06 (dd, J = 9,16, 2,44 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,51 (d, J= 8,54 Hz, 1 H), 6,46 (d, J= 11,44 Hz, 1 H), 5,67 - 5,82 (m, 2 H), 5,57 (s ancho, 1 H), 5,28 (dd, J = 17,17, 0,84 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 11,75 Hz, 1 H), 4,95 (dd, J = 17,17, 1,75 Hz, 1 H), 4,88 - 4,90 (m, 1 H), 4,54 (dd, J = 10,07, 7,02 Hz, 1 H), 4,27 - 4,38 (m, 2 H), 4,04 (dd, J .= 12,05, 3,20 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,59 (dd, J = 14,04, 7,02 Hz, 1 H), 2,34 (ddd, J= 13,92, 10,26, 3,89 Hz, 1 H), 2,19 (q, J = 8,95 Hz, 1 H), 2,01 (q, J = 6,87 Hz, 2 H), 1,79 -1,88 (m, 2 H), 1,67 - 1,77 (m, 1 H), 1,53 - 1,62 (m, 2 H), 1,50 (s, 3 H), 1,43 - 1,49 (m, 2 H), 1,34 - 1,39 (m, 3 H), 1,28 - 1,34 (m, 3 H), 0,82 - 0,94 (m, 2 H). LC-MS: pureza 95% (UV), tR 2,29 min, m/z [M+Hf 906,45.
Ejemplo 19-50: 42 267 mg (62%), sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,09 (s ancho, 1 H), 8,05 (d, J = 7,48 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,51 -7,56 (m, 2 H), 7,49 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 1 ,83 Hz, 1 H), 7,08 - 7,14 (m, 2 H), 6,99 - 7,04 (m, 2 H), 6,55 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 6,40 - 6,45 (m, 2 H), 5,69 -5,83 (m, 2 H), 5,49 (s ancho, 1 H), 5,22 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 5,11 (d, J = 10,38 Hz, 1 H), 4,90 - 5,00 (m, 2 H), 4,75 (s ancho, 1 H), 4,47 (t, J = 8,09 Hz, 1 H), 4,11 -4,19 (m, 2 H), 4,05 - 4,11 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,59 (d, J = 7,48 Hz, 2 H), 2,03 (dd, J = 13,12, 5,65 Hz, 4 H), 1 ,83 - 1 ,97 (m, 2 H), 1 ,78 (d, J = 5,49 Hz, 2 H), 1 ,49 (s, 4 H), 1 ,29 - 1 ,43 (m, 6 H), 0,86 - 0,93 (m, 1 H), 0,81 - 0,87 (m, 1 H). LC-MS: pureza 99% (UV), tR 1 ,88 min, m/z [M+H]+ 904,90.
Ejemplo 19-51 : Se preparó metiléster de ácido (S)-2-(3-metil-5-trifluorometil-fenilamino)-???-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general II para dar 271 mg (64%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,80 (s, 1 H) 6,63 (s, 1 H) 6,57 (s, 1 H) 5,75 - 5,85 (m, 1 H) 4,93 - 5,03 (m, 2 H) 4,08 (t, J=6,41 Hz, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 2,02 - 2,08 (m, 2 H) 1 ,85 (s, 1 H) 1 ,76 (s, 1 H) 1 ,33 - 1 ,46 (m, 7 H). LC-MS: pureza 98% (UV), tR 5,65 min, m/z [M+H]+ 344,20.
Ejemplo 19-52: Se preparó metiléster de ácido (S)-2-(3-Fluoro-5-trifluorometoxi-fenilamino)-???-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general II para dar 225 mg (41 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,31 (d, J=9, 16 Hz, 1 H) 6,19 - 6,25 (m, 2 H) 5,74 - 5,85 (m, 1 H) 4,91 - 5,05 (m, 2 H) 4,41 (d, J=8,39 Hz, 1 H) 3,96 - 4,04 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 2,00 - 2, 10 (m, 2 H) 1 ,81 - 1 ,90 (m, 1 H) 1 ,75 (dq, J=14,13, 7,14 Hz, 1 H) 1 ,29 - 1 ,46 (m, 6 H). LC-MS: pureza 98% (UV), tR 2,69 min m/z [M+H]+ 364,10.
Ejemplo 19-53: Se preparó metiléster de ácido (S)-2-(3-cloro-5-trifluórometil-fenilamino)-???-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general II para dar 346 mg (20%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,94 (s, 1 H) 6,70 (d, J = 8,70 Hz, 2 H) 5,80 (m, J = 16,98, 10,22, 6,69, 6,69 Hz, 1 H) 4,91 - 5,04 (m, 2 H) 4,44 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 4,02 - 4,10 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 2,00 - 2,1 1 (m, 2 H) 1 ,82 - 1 ,92 (m, 1 H) 1 ,72 - 1 ,81 (m, 1 H) 1 ,30 - 1 ,46 (m, 6 H). LC-MS: pureza 98% (UV), tR 2,78 min, m/z [M+H]+ 363,95.
Ejemplo 19-54: Se preparó ácido (S)-2-(3-cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ para dar 312 mg (94%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,97 (s, 1 H) 6,73 (s, 1 H) 6,71 (s, 1 H) 5,73 - 5,85 (m, 1 H) 4,91 - 5,04 (m, 2 H) 4,51 (s ancho., 1 H) 4,09 (t, J=6,26 Hz, 1 H) 3,73 -3,81 (m, 1 H) 2,05 (q, J=6,71 Hz, 2 H) 1 ,90 - 1 ,98 (m, 1 H) 1 ,88 (dt, ^=6,48, 3,32 Hz, 1 H) 1 ,80 (dq, J=14,34, 7,32 Hz, 1 H) 1 ,32 - 1 ,51 (m, 5 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,51 min, m/z [M+H]+ 349,90.
Ejemplo 19-55: Se preparó ácido (S)-2-(3-metil-5-trifluorometil-fenilamino)-non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ para dar 236 mg (91 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,83 (s, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 6,59 (s, 1 H) 5,80 (m, J = 17,03, 10,28, 6,71 , 6,71 ??, 1 ?) 4,97 - 5,03 (m, 1 ?) 4,95 (dd, J = 10,22, 0,92 ??, 1 ?) 4,03 - 4,14 (m, 1 ?) 2,32 (s, 3 ?) 2,05 (q, J = 6,82 ??, 2 ?) 1 ,92 (d, J = 5,65 ??, 1 ?) 1 ,73 - 1 ,85 (m, 1 ?) 1 ,43 - 1 ,52 (m, 2 ?) 1 ,32 - 1 ,43 (m, 4 ?). LC-MS: pureza 97% (UV), tR 2,43 min, m/z [M+H]+ 330,45.
Ejemplo 19-56: Se preparó ácido (S)-2-(3-(trifluorometoxi)fenilamino)non-8-enoico en forma análoga al Procedimiento general JJ para dar 257 mg (92%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6,34 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 6,20 - 6,26 (m, 2 H) 5,73 -5,85 (m, 1 H) 4,90 - 5,05 (m, 2 H) 4,02 (t, J = 6,33 Hz, 1 H) 3,75 - 3,84 (m, 1 H) 2,94 (t, J = 7,25 Hz, 0 H) 1 ,99 - 2,10 (m, 2 H) 1 ,85 - 1 ,98 (m, 1 H) 1 ,79 (dq, J = 14,50, 7,27 Hz, 1 H) 1 ,62 - 1 ,73 (m, 1 H) 1 ,31 - 1 ,51 (m, 6 H) LC-MS: pureza 93% (UV), tR 5,14 min, m/z [M+H]+ 350,05.
Ejemplo 19-57: Se preparó 2-(3-(trifluorometoxi)fenilamino)non-8-enoato de (S)-metilo en forma análoga al Procedimiento general II para dar 160 mg (39%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,15 (t, J = 8,16 Hz, 1 H) 6,58 (d, J = 8,09 Hz, 1 H) 6,52 (dd, J = 8,16, 1,91 Hz, 1 H) 6,43 (s ancho, 1 H) 5,80 (m, J = 16,98, 10,22, 6,69, 6,69 Hz, 1 H) 5,00 (dd, J = 17,17, 1,75 Hz, 1 H) 4,95 (d, J = 10,22 Hz, 1 H) 4,27 (s ancho, 1 H) 4,01 - 4,07 (m, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 2,01 - 2,09 (m, 2 H) 1 ,81 -1 ,90 (m, 1 H) 1 ,76 (dq, J = 14,17, 7,18 Hz, 1 H) 1 ,30 - 1 ,46 (m, 6 H). LC-MS: pureza 100% (UV), fR 2,73 min, m/z [M+H]+ 743,30.
Ejemplo 19-58: 78 Se cargaron (1 R,2S)-1-(tert-butoxicarbonilamino)-2-vinil-ciclopropan-1-carbon¡l-(1'-metil)-dimet¡lsulfonamida (1 ,5 g, 4,50 mmol, 1 ,0 eq.) y dioxano (3 mL) en un balón de 50 mL y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Se agregó HCI 4M en dioxano (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, el análisis por LCMS de una alícuota mostró que la reacción se había completado. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se incluyó en una mezcla azeotrópica con diclorometano (2 x 30 mL) dos veces. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Se cargaron ácido (2S,4f?)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(2-(4-¡sopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi)pirrolidine-2-carboxílico (2,05 g, 4,05 mmol, 0,9 eq.) y /VJV-dimetilformamida (20 mL) en un balón de 50 mL y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregó HATU (2,2 g, 5,85 mmol, 1 ,3 eq.) en porciones seguido por diisopropiletilamina (4 mL, 22,5 mmol, 5,0 eq.). Se continuó agitando a 0°C durante otros 15 minutos. Una solución del residuo aminoácido en ?/,/V-dimetilformamida (5 mL) luego se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas cuando el análisis por LCMS de una alícuota mostró que la reacción se había completado. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, usando un gradiente de acetato de etilo:heptanos (desde 1 :9 hasta 7:3 acetato de etilo/heptanos). Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente, se aislaron 2,40 g (83%) del compuesto 79 como un sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDC ) d ppm 9,82 (s, 1 H) 7,92 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,24 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,07 (s ancho, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 5,71 - 5,85 (m, 1 H) 5,43 (s ancho, 1 H) 5,30 (d, J = 17,09 Hz, 1 H) 5,17 (d, J = 10,38 Hz, 1 H) 4,38 (t, J = 7,93 Hz, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 3,82 - 3,96 (m, 2 H) 3,20 (spt, J = 6,82 Hz, 1 H) 2,93 (s, 6 H) 2,70 (s, 3 H) 2,60 (d, J = 6, 10 Hz, 2 H) 2,11 (q, J = 8,65 Hz, 1 H) 1 ,97 (dd, J = 8,01 , 5,87 Hz, 1 H) 1 ,47 (s, 9 H) 1 ,40 - 1 ,44 (m, 1 H) 1 ,39 (d, J = 7,78 Hz, 6 H). LC-MS: pureza 100% (UV), rR2,48 min, m/z [M+H]+ 743,30.
Ejemplo 19-59: 79 El compuesto 78 (1 ,4 g, 1 ,884 mmol, 1 eq.) y dioxano (3 mL) se cargaron en un balón de 50 mL y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Se agregó HCI 4M en dioxano (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 hora. Después de este tiempo, el análisis por LCMS de una alícuota mostró que la reacción se había completado. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se incluyó en una mezcla azeotrópica con diclorometano (2 x 30 mL) dos veces para dar 1 ,41 g (99%) del compuesto 79 como un sólido color beige que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (250 MHz, MeOD) d ppm 9,19 (s, 1 H) 8,41 (d, J=9,44 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,58 (d, J=9,44 Hz, 1 H) 5,86 (s ancho., 1 H) 5,49 - 5,71 (m, 1 H) 5,22 - 5,37 (m, 1 H) 5,14 (dd, J=10,36, 1 ,22 Hz, 1 H) 4,70 - 4,83 (m, 1 H) 4,05 (s, 3 H) 3,96 (s, 2 H) 3,03 (s ancho., 1 H) 2,78 - 2,93 (m, 6 H) 2,60 (s, 4 H) 2,31 (s, 1 H) 1 ,84 - 1 ,98 (m, 1 H) 1 ,42 (d, J=6,85 Hz, 6 H) 1 ,34 (dd, J=9,44, 5,63 Hz, 1 H). LC- S: pureza 100% (UV), íR 1 ,55 min m/z [M+H]+ 643,25.
Ejemplo 20 Esquema XVII: Ruta de metátesis olefínica para dar N-Arilacilsulfonamidas Los macrociclos, tales como el compuesto. 358, se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema XVII. Puede tratarse {2S,4R)-^-(tert-Butoxicarbonilamino)-4-hidroxi-prolina con un cloruro de heteroarilo, tal como 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-4-cloro-7-metoxi-8-metil-quinolina y similares, bajo condiciones básicas, por ejemplo tert-butóxido de potasio en DMSO, para dar heteroariléteres, tales como (2S,4 ?)-1-(tert-butoxicarbonilamino)-4-[-(3'-isopropil-tiazol-2il)-7-metoxi-8-metil-quinolina-4-oxi]-prolina. Los heteroariléteres, tales como (2S,4R)-1-(tert-butox¡carbonilamino)-4-[-(3'-isopropil-tiazol-2il)-7-metoxi-8-metil-quinolina-4-oxi]-prolina, pueden acoplarse con aminoacilsulfonamidas, tales como (1 R,2R)-1-amino-2-vinil-ciclopropan-1 -acil-(1 '-metil)ciclopropansulfonamida, usando un agente de acoplamiento, por ejemplo usando HATU en DMF en presencia de DIPEA, para dar dipéptidos tales como el compuesto 43. El compuesto 43 puede tratarse bajo condiciones ácidas, por ejemplo HCI en dioxano, para eliminar el grupo protector Boc formando así aminas, tales como el compuesto 44. Las aminas, tales como el compuesto 44, pueden acoplarse con N-arilaminoácidos, tales como ácido 2-(3-trifluorometil-5-fluoro-fenilamino)-non-8-enoico, usando un agente de acoplamiento, por ejemplo usando HATU en DMF en presencia de DIPEA, para dar precursores de macrociclización, tales como el compuesto 45. Finalmente, los precursores de macrociclización, tales como el compuesto 45, puede ciclarse en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador de Zhan, para dar macrociclos, tales como el compuesto 358.
Ejemplo 20-1 : Procedimiento general PP (2S,4f?)-1 -(íerf-butoxicarbonilamino)-4-[-(3'-isopropil-tiazol-2il)-7-metoxi-8-metil-quinolina-4-oxi]-prolina: Se cargaron (2S,4R)-1 -(ferí-Butox¡carbonilamino)-4-hidroxi-prolina (24,25 g, 105 mmol., 1 ,0 eq.) y dimetilsulfóxido (350 ml_) en un balón de 2 L. Se agregó tert-butóxido de potasio (23,56 g, 210 mmol., 2,0 eq.) en porciones a lo largo de 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente mientras el color cambiaba de amarillo pálido a anaranjado oscuro. Se agregó 2-(4-¡sopropiltiazol-2-il)-4-cloro-7-metox¡-8-metil-quinolina (35,00 g, 105 mmol., 1 ,0 eq.) en porciones provocando la formación de un residuo pegajoso marrón. Se agregó más dimetilsulfóxido (150 mL) para facilitar la solubilización de los reactivos y se continuó agitando a 35°C durante otros 20 min. Como la mezcla de reacción se encontraba muy espesa se agregó más dimetilsulfóxido (300 mL). La mezcla resultante se agitó a 28°C durante 15 horas cuando el análisis por LCMS de la mezcla de reacción mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (300 mL) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se separó entre dos porciones para facilitar el tratamiento posterior. Ambas fracciones se trataron de la manera siguiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y agua (300 mL). La fase acuosa se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 1 M (~ 80 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavó con agua (5 x 350 mL) y salmuera (300 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío para dar 24 g y 25 g de producto crudo respectivamente. Cada sólido se purificó separadamente por cromatografía flash en seco sobre 500 g de sílice y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (desde diclorometano puro hasta 5% metanol en diclorometano). Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente se aislaron 20,6 g (37%) y 21 ,7 g (39%) del producto deseado como un sólido color amarillo. El rendimiento combinado fue 42,3 g (76%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7,89 - 8,03 (m, 1 H), 7,44 - 7,56 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,04 (s ancho, 1 H), 5,39 (s ancho, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 4,47 - 4,60 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,98 (s ancho, 1 H), 3,78 - 3,88 (m, 1 H), 3,18 - 3,25 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 1 ,47 (s, 9 H), 1 ,42 - 1 ,45 (m, 1 H), 1 ,40 (d, J = 6,71 Hz, 6 H), 1 ,36 - 1 ,38 (m, 1 H). LC- S: pureza 100% (UV), tR 2,65 min, m/z [M+Na]+ 550,20.
Ejemplo 20-2: Procedimiento general QQ 43 Síntesis del compuesto 43 Se cargaron (2S,4R)-1-(te f-Butoxicarbonilamino)-4-[-(3'-isopropil-tiazol-2il)-7-metoxi-8-metil-quinolina-4-oxi]-prolina (25,00 g, 47,38 mmol., 1 ,0 eq.) y ?/,/V-dimetilformamida (200 mL) en un balón de 1 L bajo nitrógeno. Se agregaron HATU (21 ,62 g, 56,86 mmol., 1 ,2 eq.) y diisopropiletilamina (50 mL, 284,3 mmol., 6,0 eq.) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. Se agregó sal clorhidrato de (7í?,2S)-1-Amino-2-vinil-ciclopropan-1-carbonil-(1'-metil)ciclopropan-sulfonamida (13,98 g, 49,75 mmol., 1 ,05 eq.), previamente disuelta en A/,/V-dimetilformamida (50 mL) por goteo a lo largo de 15 minutos a 0°C y se continuó agitando durante 2 horas temperatura ambiente. El monitoreo de la conversión de la reacción por LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se particionó entre agua (0,5 L) y acetato de etilo (0,5 L) provocando la precipitación de un sólido. Las fases se separaron y el sólido se particionó entre acetato de etilo (1 ,5 L) y agua (3 L). Las fases orgánicas se combinaron, se lavó con agua (2 x 1 L), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en seco, usando un gradiente de heptanos:acetato de etilo (desde 4:1 a EtOAc puro). Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente, se aislaron 21 ,0 g (59%) del compuesto 43 como un sólido color amarillo. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 9,79 (s ancho, 1 H), 7,93 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,51 (s ancho, 1 H), 7,24 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,16 (s ancho, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 5,65 - 5,88 (m, 1 H), 5,37 - 5,48 (m, 1 H), 5,30 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 5,17 (d, J = 10,38 Hz, 1 H), 4,40 (t, J = 7,78 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,92 (s ancho, 2 H), 3,12 - 3,30 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,54 - 2,68 (m, 2 H), 2,12 (q, J = 8,70 Hz, 1 H), 1 ,99 (dd, J = 8,09, 5,80 Hz, 1 H), 1 ,61 - 1 ,78 (m, 3 H), 1 ,52 (s, 2 H), 1 ,44 - 1 ,50 (m, 9 H), 1 ,33 - 1 ,43 (m, 7 H), 0,76 - 0,95 (m, 2 H). LC-MS: pureza 98% (UV), tR 2,50 min, m/z [M+H]+ 754,45.
Ejemplo 20-3: Procedimiento general RR 44 Síntesis del compuesto 44 El compuesto 43 (3,61 g, 4,78 mmol., 1 ,0 eq.) y diclorometano (45 mL) se cargaron en un balón de 100 mL. Se agregó HCI 4M en dioxano (30 mL) por goteo a lo largo de 5 minutos y el color de la mezcla de reacción anaranjado oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis por LCMS mostró que el material de partida se había consumido totalmente. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se secó adicionalmente bajo alto vacío durante 4 horas para dar 3,70 g (96%, 3,16 g corregido por contenido de solvente) del compuesto 44 como un sólido color marrón que contenía dioxano residual (15% p/p). El producto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6ppm 8,41 (d, J = 9,31 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 9,46 Hz, 1 H), 5,88 (s ancho, 1 H), 5,57 - 5,67 (m, 1 H), 5,33 (d, J = 16,94 Hz, 1 H), 5,16 (d, J = 11 ,14 Hz, 1 H), 4,81 (dd, J = 10,60, 7,55 Hz, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 3,97 (s ancho, 2 H), 3,25 - 3,30 (m, 1 H), 3,06 (dd, J = 14,42, 7,40 Hz, 1 H), 2,64 (s, 3 H), 2,55 (ddd, J = 14,65, 10,60, 4,35 Hz, 1 H), 2,37 (q, J = 8,70 Hz, 1 H), 1 ,95 (dd, J = 7,93, 5,65 Hz, 1 H), 1 ,56 - 1 ,62 (m, 1 H), 1 ,51 - 1 ,54 (m, 1 H), 1 ,50 (s, 3 H), 1 ,44 (d, J = 7,02 Hz, 6 H), 1 ,38 (dd, J = 9,46, 5,65 Hz, 1 H), 0,85 -0,94 (m, 2 H). LC-MS: pureza 99% (UV), tR 1 ,95 min, m/z [M+H]+ 654,10.
Ejemplo 20-4: Procedimiento general SS Síntesis del compuesto 45 El compuesto 44 (sal de HCI, 670 mg, 0,97 mmol., 1 ,0 eq.) y A/,A/-dimet¡lformam¡da (10 mL) se cargaron en un balón de 25 ml_ bajo nitrógeno. Se agregaron HATU (443 mg, 1 ,16 mmol., 1 ,2 eq.) y diisopropiletilamina (1 ,01 mL, 5,82 mmol., 6,0 eq.) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 15 minutos. Se agregó ácido (2S)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-non-8-enoico (376 mg, 1 ,13 mmol., 1 ,1 eq.) en una porción y se continuó agitando a temperatura ambiente durante otras 1 ,5 horas. El monitoreo de la conversión de la reacción por LCMS mostró que el material de partida se había consumido totalmente. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo (50 mL) y agua (30 mL). La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, usando un gradiente de heptanos:acetato de etilo (desde 9:1 a 1 :1).
Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente, se aislaron 688 mg (73%) del compuesto 45 como un sólido color amarillo pálido. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) 5ppm 10,13 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 9,14 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 0,91 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,58 - 6,72 (m, 2 H), 6,40 (dt, J = 10,89, 1 ,94 Hz, 1 H), 5,68 - 5,89 (m, 2 H), 5,55 - 5,66 (m, 1 H), 5,22 (dd, J = 17,21 , 1 ,37 Hz, 1 H), 5,05 - 5,16 (m, 2 H), 4,88 - 5,05 (m, 2 H), 4,38 -4,51 (m, 1 H), 4,09 - 4,25 (m, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 3,10 - 3,29 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,59 - 2,69 (m, 2 H), 1 ,99 - 2,10 (m, 4 H), 1 ,76 - 1 ,89 (m, 2 H), 1 ,67 - 1 ,76 (m, 2 H), 1 ,53 - 1 ,60 (m, 1 H), 1 ,50 (s, 3 H), 1 ,45 (s ancho, 1 H), 1 ,36 - 1 ,45 (m, 10 H), 1 ,30 -1 ,36 (m, 1 H), 0,82 - 0,97 (m, 2 H). LC- S: pureza 100 % (UV), tR 2,55 min, m/z [M+H]+ 969,40.
Ejemplo 20-5: Síntesis del compuesto 46 El compuesto 46 se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 346 mg (54%), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,38 (s ancho, 1 H), 7,82 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,65 (d, J = 8,39 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,38 (d, J = 10,68 Hz, 1 H), 5,80 (ddd, J = 17,09, 10,15, 6,94 Hz, 2 H), 5,61 (s ancho, 1 H), 5,23 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 10,53 Hz, 1 H), 5,06 (d, J = 9,61 Hz, 1 H), 4,99 (dd, J = 17,01 , 1 ,30 Hz, 1 H), 4,94 (d, J = 10,22 Hz, 1 H), 4,44 (dd, J = 9,38, 7,25 Hz, 1 H), 4,14 - 4,23 (m, 2 H), 4,08 - 4,13 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,20 (spt, J = 6,76 Hz, 1 H), 2,88 - 3,01 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,56 -2,69 (m, 2 H), 1 ,99 - 2,09 (m, 4 H), 1 ,80 - 1 ,89 (m, 1 H), 1 ,71 - 1 ,80 (m, 1 H), 1 ,58 -1 ,72 (m, 1 H), 1 ,43 - 1 ,58 (m, 3 H), 1 ,39 - 1 ,41 (m, 7 H), 1 ,26 - 1 ,38 (m, 4 H), 1 ,08 (t, J=7,86 Hz, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,74 min, m/z [M+H]+ 955,30. Ejemplo 20-6: Síntesis del compuesto 47 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 1 ,26 g (67%), sólido color amarillo pálido. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,08 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,98 - 7,05 (m, 2 H), 6,68 (t, J = 7,32 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 7,63 Hz, 2 H), 5,70 - 5,84 (m, 2 H), 5,58 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 5,24 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 5,09 - 5,15 (m, 1 H), 4,98 (dd, J = 17,09, 1 ,83 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 10,07 Hz, 1 H), 4,48 (t, J = 8,24 Hz, 2 H), 4,22 (d, J = 11 ,90 Hz, 1 H), 4,10-4,18(m, 1 H), 4,05 (dd, J = 11,60, 3,36 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,21 (spt, J = 6,92 Hz, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,57 - 2,65 (m, 2 H), 1,96 - 2,06 (m, 4 H), 1,74 - 1,82 (m, 2H), 1,68-1,75 (m, 2 H), 1,67 (s, 1 H), 1,58 (tt, = 13,96, 7,25 Hz, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 1 ,43 - 1 ,49 (m, 1 H), 1 ,40 (d, J = 6,71 Hz, 6 H), 1 ,23 - ,38 (m, 5 H), 0,87 -0,95 (m, 1 H), 0,81 - 0,87 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,43 min, m/z [M+H]+ 883,35.
Ejemplo 20-7: 48 Síntesis del compuesto 48 El compuesto 48 se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 2,07 g (60%), sólido blanco. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 10,33 (s ancho, 1 H), 7,81 (d, J = 9,14 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 6,95 - 7,09 (m, 4 H), 6,60 - 6,74 (m, 1 H), 6,52 (d, J = 7,61 Hz, 2 H), 5,68- 5,88 (m, 2 H), 5,58 (d, J=2,13Hz, 1 H), 5,24 (dd, J = 17,06, 1,37 Hz, 1 H), 5,13 (dd, J = 10,36, 1,52 Hz, 1 H), 4,84 - 5,07 (m, 2 H), 4,47 (t, J = 8,22 Hz, 2 H), 4,18 - 4,27 (m, 1 H), 4,10 - 4,18 (m, 1 H), 4,02 - 4,10 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,21 (spt, J = 6,73 Hz, 1 H), 2,87 - 3,02 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,55 - 2,65 (m, 2 H), 1 ,94¦ - 2,10 (m, 5 H), 1,68 - 1,84 (m, 3 H), 1,44 - 1,61 (m, 2 H), 1,40 (d, J= 6,85 Hz, 6 H), 1 ,34 (d, J = 6,40 Hz, 5 H), 1 ,00 - 1 ,10 (m, 2 H). LC-MS: pureza 84% (UV), tR 2,71 min, m/z [M+H]+ 869,00.
Ejemplo 20-8: Síntesis del compuesto 49: 49 Procedimiento general SSLS El compuesto 44 (sal de HCI, 4 g, 5,3 mmol, 1 ,0 eq.) y N,N-dimetilformamida (80 mL) se cargaron en un balón de 250 ml_ bajo nitrógeno. Se agregaron HATU (2,65 g, 6,4 mmol, 1 ,2 eq.) y diisopropiletilamina (6 mL, 32 mmol, 6,0 eq.) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 15 minutos. Se agregó ácido (2S)-2-(3-trifluorometil-fenilamino)-non-8-enoico (2,01 g, 6,4 mmol, 1 ,2 eq.) en una porción y se continuó agitando a temperatura ambiente durante otras 2 horas. El monitoreo de la conversión de la reacción por LC S mostró que el material de partida se había consumido totalmente. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo (80 mL) y agua (80 mL). La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (80 mL x 4), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, usando un gradiente de diclorometano:acetato de etilo (desde diclorometano puro hasta 10% acetato de etilo en diclorometano). Después de combinar las fracciones relevantes se eliminó el solvente bajo vacío para dar 3,08g (61 %) del compuesto 49 como un sólido color amarillo.
El residuo se disolvió en tolueno (300 mL) y se agregó carbón decolorante (924 mg, ~30 % en peso de la masa residual). La suspensión se calentó a 65°C durante 30 minutos y el carbón se eliminó por filtración estando caliente. La mezcla se usó en el paso siguiente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,12 (s, 1 H) 7,80 (d, J=9,14 Hz, 1 H) 7,56 (s ancho., 1 H) 7,17 (d, J=9,30 Hz, 1 H) 7,07 - 7,12 (m, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 6,88 - 6,95 (m, 2 H) 6,80 (s, 1 H) 6,67 (d, J=8,04 Hz, 1 H) 5,71 - 5,83 (m, 2 H) 5,60 (s ancho., 1 H) 5,23 (d, J=17,18 Hz, 1 H) 5,12 (d, J=10,40 Hz, 1 H) 4,98 (d, J=17,18 Hz, 1 H) 4,93 (d, J=10,09 Hz, 1 H) 4,86 (d, J=9,14 Hz, 1 H) 4,46 (t, J=8,28 Hz, 1 H) 4,19 (d, J=1 1 ,35 Hz, 2 H) 4,06 - 4,15 (m, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 3,21 (spt, J=6,78 Hz, 1 H) 2,71 (s, 3 H) 2,64 (d, J=7,25 Hz, 2 H) 1 ,97 - 2,08 (m, 4 H) 1 ,75 - 1 ,88 (m, 2 H) 1 ,71 (s ancho., 2 H) 1 ,62 - 1 ,70 (m, 1 H) 1 ,54 - 1 ,62 (m, 1 H) 1 ,51 (s, 3 H) 1 ,29 - 1 ,45 (m, 10 H) 1 ,23 - 1 ,29 (m, 1 H) 0,89 - 0,95 (m, 1 H) 0,82 - 0,87 {m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,60 min m/z [M+H]+ 951 ,31.
Ejemplo 20-9: 50 Síntesis del compuesto 50 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 385 mg (61 %), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,38 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 5,74 - 5,84 (m, 2 H), 5,61 (s ancho, 1 H), 5,23 (d, = 17,09 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 10,53 Hz, 1 H), 4,99 (d, J = 15,72 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 10,22 Hz, 1 H), 4,83 (d, J = 9,77 Hz, 1 H), 4,42 - 4,48 (m, 1 H), 4,20 (d, J = 11 ,60 Hz, 2 H), 4,07 - 4,11 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,20 (spt, J = 6,82 Hz, 1 H), 2,91 - 2,99 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,60 - 2,67 (m, 2 H), 1 ,98 -2,05 (m, 2 H), 1 ,79 - 1 ,88 (m, 1 H), 1 ,71 - 1 ,79 (m, 1 H), 1 ,47 - 1 ,60 (m, 2 H), 1 ,45 (dd, J = 8,39, 4,58 Hz, 1 H), 1 ,40 (d, J = 6,87 Hz, 8 H), 1 ,32 - 1 ,38 (m, 4 H), 1 ,30 (d, J = 7,48 Hz, 1 H), 1 ,03 - 1 ,11 (m, 2 H), 0,79 - 0,87 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,72 min, m/z [M+H]+ 937,35.
Ejemplo 20-10: 51 Síntesis del compuesto 51 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 344 mg (50%), sólido color amarillo pálido. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,09 (s ancho, 1 H) 7,83 (d, J - 9,16 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,97 (q, J = 7,83 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,40 (td, J = 8,39, 1,68 Hz, 1 H), 6,33 (dd, J= 8,16, 1,30 Hz, 1 H), 6,27 (d, J= 11,29 Hz, 1 H), 5,77 (dd, J = 17,09, 7,02 Hz, 2 H), 5,60 (d, J= 2,14 Hz, 1 H), 5,23 (d, J= 17,09 Hz, 1 H), 5,12 (d, J= 10,68 Hz, 1 H), 4,99 (dd, J= 17,09, 1,37 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 9,92 Hz, 1 H), 4,69 (d, J = 9,77 Hz, 1 H), 4,46 (t, J= 8,32 Hz, 1 H), 4,20 (d, J= 11,75 Hz, 1 H), 4,13 (q, J= 6,87 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J= 11,75, 3,20 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H) 3,21 (spt, J = 6,71 Hz, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,65 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 1 ,95 - 2,08 (m, 4 H), 1 ,79 (d, J = 6,87 Hz, 2 H), 1 ,71 (s, 2 H) 1,53 - 1,58 (m, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 1,45 - 1,49 (m, 1 H), 1,42 - 1,46 (m, 1 H), 1 ,40 (d, J = 6,87 Hz, 6 H), 1 ,28 - 1 ,37 (m, 4 H), 0,91 - 0,95 (m, 1 H), 0,81 - 0,87 (m, 1 H). LC-MS: pureza 99% (UV), tR 2,48 min, m/z [M+H]+ 901,45.
Ejemplo 20-11 : 52 Síntesis del compuesto 52 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 754 mg (58%), sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,10 (s ancho, 1 H), 7,80 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 9,31 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,62 - 6,68 (m, 2 H), 6,39 - 6,44 (m, 2 H), 6,03 (s ancho, 1 H), 5,72 - 5,83 (m, 2 H), 5,58 (d, J = 3,81 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 16,94 Hz, 1 H), 5,09 - 5,14 (m, 1 H), 4,97 (dd, J = 17,09, 1 ,68 Hz, 1 H), 4,92 (dd, J = 10,07, 0,76 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 9,92, 6,87 Hz, 1 H), 4,13 - 4,19 (m, 1 H), 4,07 (d, J = 3,20 Hz, 1 H), 4,01 - 4,05 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,89 - 3,98 (m, 1 H), 3,64 - 3,74 (ni, 4 H), 3,19 - 3,24 (m, 1 H), 3,17 (q, J = 7,48 Hz, 3 H), 2,71 (s, 3 H), 2,61 - 2,69 (m, 1 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 2,11 (q, J = 8,85 Hz, 1 H), 2,00 - 2,05 (m, 3 H), 1 ,61 - 1 ,68 (m, 1 H), 1 ,52 - 1 ,60 (m, 1 H), 1 ,51 (s, 3 H), 1 ,44 (d, J - 7,48 Hz, 6 H), 1 ,25 - 1 ,29 (m, 1 H), 0,93 (dt, J = 8,96, 6,12 Hz, 1 H), 0,80 - 0,89 (m, 1 H). LC-MS: pureza 91 % (UV), tR 2,66 min, m/z [M+Hf 901 ,45..
Ejemplo 20-12: 53 Síntesis del compuesto 53 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 685 mg (52%), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,34 (s ancho, 1 H), 7,74 (d, J = 8,99 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,69 (t, J = 8,67 Hz, 2 H), 6,44 (dd, J = 8,91 , 4,33 Hz, 2 H), 5,71 - 5,86 (m, 2 H), 5,60 (s ancho, 1 H), 5,24 (d, J = 17,18 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 10,40 Hz, 1 H), 4,99 (dd, J = 17,18, 1 ,89 Hz, 1 H), 4,93 (dd, J = 10,09, 0,95 Hz, 1 H), 4,45 (t, J = 8,35 Hz, 1 H), 4,30 - 4,41 (m, 1 H), 4,19 (d, J = 1 1 ,82 Hz, 1 H), 4,02 - 4,10 (m, 2 H), 4,01 (s, 3 H), 3,21 (spt, J = 6,88 Hz, 1 H), 2,90 - 2,99 (m, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,62 (d, J = 8,51 Hz, 2 H), 1 ,99 - 2,09 (m, 4 H), 1 ,74 (d, J = 4,89 Hz, 2 H), 1 ,53 - 1 ,59 (m, 1 H), 1 ,48 - 1 ,53 (m, 1 H), 1 ,45 (dt, J = 8,63, 4,28 Hz, 2 H), 1 ,40 (m, J = 6,94 Hz, 8 H), 1 ,30 - 1 ,37 (m, 4 H), 1 ,07 (d, J = 8,04 Hz, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,63 min, m/z [M+H]+ 887,40.
Ejemplo 20-13: Síntesis del compuesto 54 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 272 mg (51 %), sólido color beige. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,09 (s ancho, 1 H), 7,84 (d, J = 9,14 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 9,14 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,17 (tt, J = 9,08, 2,03 Hz, 1 H), 6,05 - 6,13 (m, 2 H), 5,70 - 5,85 (m, 2 H), 5,60 (s ancho, 1 H), 5,22 (dd, J = 17,02, 0,79 Hz, 1 H), 5,09 - 5,15 (m, 1 H), 4,99 (dd, J = 17,10, 1 ,81 Hz, 1 H), 4,92 (t, J = 10,01 Hz, 2 H), 4,43 - 4,49 (m, 1 H), 4,16 - 4,21 (m, 1 H), 4,06 - 4,10 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,20 (spt, J = 6,86 Hz, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,59 - 2,69 (m, 2 H), 1 ,95 - 2,04 (m, 3 H), 1 ,75 - 1 ,85 (m, 2 H), 1 ,68 - 1 ,74 (m, 2 H), 1 ,53 - 1 ,60 (m, 2 H), 1 ,50 (s, 3 H), 1 ,46 - 1 ,49 (m, 1 H), 1 ,42 - 1 ,46 (m, 2 H), 1 ,38 - 1 ,42 (m, 8 H), 1 ,34 - 1 ,38 (m, 2 H), 1 ,29 - 1 ,34 (m, 2 H). LC-MS: 100% (UV), tR 2,49 min, m/z [M+H]+ 919,35.
Ejemplo 20-14: 55 Síntesis del compuesto 55 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 359 mg (64%), aceite anaranjado. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,10 (s ancho, 1 H), 7,81 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 9,31 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,00 (t, J = 8,09 Hz, 1 H), 6,93 (s ancho, 1 H), 6,54 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 6,38 - 6,47 (m, 2 H), 5,69 - 5,85 (m, 2 H), 5,60 (s ancho, 1 H), 5,23 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 10,68 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 10,07 Hz, 1 H), 4,80 (s ancho, 1 H), 4,47 (t, J = 8,32 Hz, 1 H), 4,05 - 4,22 (m, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 3,21 (spt, J = 6,82 Hz, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,64 (d, J = 7,78 Hz, 2 H), 1 ,98 - 2,07 (m, 4 H), 1 ,75 - 1 ,88 (m, 3 H), 1 ,62 -1 ,69 (m, 2 H), 1 ,53 - 1 ,61 (m, 2 H), 1 ,51 (s, 3 H), 1 ,42 - 1 ,45 (m, 1 H), 1 ,40 (d, J = 6,87 Hz, 6 H), 1 ,37 - 1 ,39 (m, 1 H), 1 ,30 - 1 ,36 (m, 2 H), 0,82 - 0,95 (m, 2 H). LC-MS: pureza 98% (UV), tR 2,56 min, m/z [M+H]+ 967,40.
Ejemplo 20-15: Síntesis del compuesto 56 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 266 mg (42%), sólido color amarillo pálido. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,38 (s ancho, 1 H), 7,81 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,00 (t, J = 8,16 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,54 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,72 - 5,86 (m, 2 H), 5,61 (s ancho, 1 H), 5,23 (d, J = 17,24 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 10,38 Hz, 1 H), 4,99 (dd, J = 17,09, 1,53 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 10,22 Hz, 1 H), 4,77 (d, J= 9,61 Hz, 1 H), 4,45 (t, J = 8,32 Hz, 1 H), 4,17 - 4,20 (m, 1 H), 4,12 -4,17 (m, 1 H), 4,06 - 4,12 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,21 (spt, J = 6,74 Hz, 1 H), 2,89 -3,01 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,58 - 2,68 (m, 2 H), 2,00 - 2,10 (m, 4 H), 1,78 - 1,86 (m, 1 H), 1,68-1,78 (m, 1 H), 1,48 - 1,58 (m, 2 H), 1,43 - ,48 (m, 2 H), 1,39-1,41 (m, 7 H), 1,29 - 1,38 (m, 4 H), 1,02 - 1,12 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,73 min, m/z [M+H]+ 953,25.
Ejemplo 20-16: 57 Síntesis del compuesto 57 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 996 mg (73%), sólido color amarillo. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,11 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 9,14 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,07 - 7,13 (m, 2 H), 7,04 - 7,07 (m, 1 H), 6,94 - 7,03 (m, 3 H), 6,02 (d, J = 7,57 Hz, 1 H), 5,68 - 5,90 (m, 2 H), 5,54 - 5,64 (m, 1 H), 5,23 (d, J = 16,87 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 11 ,35 Hz, 1 H), 4,98 (dd, J = 17,02, 1 ,58 Hz, 1 H), 4,92 (dd, J = 10,17, 1 ,02 Hz, 1 H), 4,76 (td, J = 8,28, 5,36 Hz, 1 H), 4,48 - 4,52 (m, 1 H), 4,43 - 4,48 (m, 1 H), 4,12 (dd, J = 11 ,66, 3,47 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,17 -3,22 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,53 - 2,68 (m, 2 H), 1 ,97 - 2,10 (m, 4 H), 1 ,81 - 1 ,96 (m, 2 H), 1 ,67 - 1 ,80 (m, 2 H), 1 ,52 (s, 5 H), 1 ,43 - 1 ,47 (m, 1 H), 1 ,35 - 1 ,43 (m, 10 H), 0,89 - 0,97 (m, 1 H), 0,81 - 0,89 (m, 1 H). LC-MS: pureza 99% (UV), tR 2,49 min, m/z [M+H]+ 924,55.
Ejemplo 20-17: 58 Síntesis del compuesto 58 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 96 mg (23%), sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) jSppm 10,15 (s ancho, 1 H), 7,84 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H) 6,99 (s ancho, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,47 -6,51 (m, 1 H), 6,45 (d, J = 1 ,68 Hz, 2 H), 5,72 - 5,84 (m, 2 H), 5,56 - 5,62 (m, 1 H), 5,22 (d, J = 17,24 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 10,38 Hz, 1 H), 4,99 (dd, J = 17,17, 1 ,60 Hz, 1 H), 4,94 (dd, J = 10,22, 1 ,07 Hz, 1 H), 4,81 - 4,92 (m, 1 H), 4,45 (t, 1 H), 4,05 - 4,20 (m, 4 H), 3,98 (s, 4 H), 3,20 (spt, J = 6,87 Hz, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,59 - 2,67 (m, 2 H), 2,01 - 2,06 (m, 5 H), 1 ,82 - 1 ,97 (m, 2 H), 1 ,76 - 1 ,81 (m, 2 H), 1 ,71 (s ancho, 2 H), 1 ,52 - 1 ,61 (m, 1 H), 1 ,50 (s, 3 H), 1 ,42 - 1 ,48 (m, 1 H), 1 ,28 - 1 ,38 (m, 3 H), 0,77 - 0,96 (m, 2 H). LC-MS: pureza 90% (UV), tR 2,63 min, m/z [M+H]+ 951 ,30.
Ejemplo 20-18: 59 Síntesis del compuesto 59 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general SS, para dar 920 mg (66%), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,12 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,74 - 6,80 (m, 2 H), 6,57 - 6,62 (m, 1 H), 5,73 - 5,83 (m, 2 H), 5,62 (s ancho, 1 H), 5,22 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 10,38 Hz, 1 H), 4,99 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 10,22 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 10,38 Hz, 1 H), 4,45 (t, J = 8,32 Hz, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,08 (d, J = 6,56 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,20 (quin, J = 6,90 Hz, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,61 - 2,65 (m, 2 H), 1 ,98 - 2,08 (m, 4 H), 1 ,75 - 1 ,82 (m, 2 H), 1 ,72 (s ancho, 2 H), 1 ,50 (s, 3 H), 1 ,43 (d, J = 5,34 Hz, 2 H), 1 ,40 (d, J=6,87 Hz, 6 H), 1 ,30 - 1 ,38 (m, 3 H), 1 ,24 -1 ,30 (m, 3 H), 0,86 - 0,91 (m, 2 H). LC-MS: pureza 89% (UV), tR 5,57 min, m/z [M+H]+ 969,39.
Ejemplo 20-19: 60 Síntesis del compuesto 60 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 310 mg (48%), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,38 (s ancho, 1 H), 7,75 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 9,31 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,74 - 6,80 (m, 3 H), 6,56 -6,60 (m, 1 H), 5,75 - 5,84 (m, 2 H), 5,62 (s ancho, 1 H), 5,23 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 10,68 Hz, 1 H), 4,99 (dd, = 17,17, 1 ,45 Hz, 1 H), 4,92 - 4,95 (m, 1 H), 4,68 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 4,45 (t, J = 8,39 Hz, 1 H), 4,16 - 4,19 (m, 1 H), 4,06 -4,11 (m, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 3,17 - 3,25 (m, 1 H), 2,93 - 2,99 (m, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,59 - 2,69 (m, 2 H), 1 ,99 - 2,09 (m, 4 H), 1 ,78 - 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,69 - 1 ,77 (m, 1 H), 1 ,42 - 1 ,54 (m, 4 H), 1 ,39 - 1 ,41 (m, 7 H), 1 ,28 - 1 ,38 (m, 4 H), 1 ,09 (dd, J = 8,62, 3,89 Hz, 2 H). LC-MS: pureza 96% (UV), tR 5,45 min, m/z [M+H]+ 955,1 .
Ejemplo 20-20: 61 Síntesis del compuesto 61 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 499 mg (60%), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,04 (s ancho, 1 H), 7,81 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,16 - 7,20 (m, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,49 (d, J = 8,39 Hz, 2 H), 5,77 (dd, J = 10,15, 7,10 Hz, 2 H), 5,63 (s ancho, 1 H), 5,23 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 5,12 (d, J-= 10,38 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 10,07 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 9,61 Hz, 1 H), 4,48 (t, J = 8,39 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 11 ,75 Hz, 1 H), 4,10 - 4,19 (m, 1 H), 4,06 (dd, J = 11 ,75, 2,59 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,21 (spt, J = 6,84 Hz, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,64 (d, J = 7,93 Hz, 2 H), 1 ,99 - 2,08 (m, 4 H), 1 ,77 - 1 ,85 (m, 2 H), 1 ,68 - 1 ,73 (m, 2 H), 1 ,53 - 1 ,60 (m, 2 H), 1 ,50 (s, 3 H), 1 ,39 -1 ,42 (m, 8 H), 1 ,34 - 1 ,37 (m, 2 H), 0,82 - 0,95 (m, 4 H). LC-MS: pureza 94% (UV), tR 2,72 min, m/z [M+H]+ 951 ,40.
Ejemplo 20-21 : 62 Síntesis del compuesto 62 El compuesto precedente se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 245 mg (67%), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,29 (s ancho, 1 H), 7,80 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,16 - 7,24 (m, 3 H), 7,07 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,47 (d, J = 8,39 Hz, 2 H), 5,70 - 5,85 (m, 2 H), 5,62 (s ancho, 1 H), 5,23 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 10,38 Hz, 1 H),.4,99 (d, J = 17,09 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 10,22 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 9,31 Hz, 1 H), 4,47 (t, J = 8,39 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 11 ,75 Hz, 1 H), 4,12 - 4,20 (m, 1 H), 4,06 (dd, J = 11 ,75, 2,59 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,21 (spt, J = 6,79 Hz, 1 H), 2,89 - 2,99 (m, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,57 - 2,67 (m, 2 H), 1 ,99 - 2,08 (m, 4 H), 1 ,75 - 1 ,84 (m, 2 H), 1 ,51 - 1 ,61 (m, 1 H), 1 ,43 - 1 ,50 (m, 2 H), 1 ,39 - 1 ,42 (m, 7 H), 1 ,28 - 1 ,38 (m, 5 H), 1 ,06 (dd, J = 8,24, 2,90 Hz, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,71 min, m/z [M+H]+ 937,30.
Ejemplo 20-22: 230 El compuesto 230 se preparó en forma análoga al Procedimiento general 00, para dar 13,4 mg (38%), sólido color marrón. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,10 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 5,95 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,65 - 7,72 (m, 1 H), 7,45 - 7,52 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 5,95 Hz, 1 H), 6,97 (s ancho, 1 H), 6,66 - 6,79 (m, 2 H), 6,49 (d, J = 7,48 Hz, 1 H), 5,97 (s ancho, 1 H), 5,68 - 5,77 (m, 1 H), 5,01 (t, J = 9,61 Hz, 1 H), 4,69 (t, J = 7,86 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 4,24 - 4,28 (m, 1 H), 4,20 - 4,25 (m, 1 H), 4,12 - 4,20 (m, 1 H), 2,68 - 2,75 (m, 1 H), 2,60 - 2,68 (m, 1 H), 2,42 - 2,55 (m, 1 H), 2,27 (q, J = 8,65 Hz, 1 H), 1 ,94 - 2,08 (m, 2 H), 1 ,74 - 1 ,94 (m, 4 H), 1 ,41 - 1 ,57 (m, 7 H), 1 ,22 - 1 ,38 (m, 4 H), 0,80 - 0,86 (m, 2 H). LG-MS: pureza 85% (UV), tR 5,41 . min, m/z [M+H]+ 754,40.
Ejemplo 20-23: 221 El compuesto 221 se preparó en forma análoga al Procedimiento general 00, para dar 15,1 mg (33%), sólido color marrón. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,19 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 8,25 Hz, ,1 H), 8,01 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 7,98 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 7,52 Hz, 1 H), 7,39 (s ancho, 1 H), 7,29 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 6,73 (t, J = 7,89 Hz, 2 H), 6,46 (t, J = 7,34 Hz, 1 H), 6,38 (d, J = 7,70 Hz, 2 H), 5,95 (s ancho, 1 H), 5,70 - 5,79 (m, 1 H), 5,03 (t, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 7,70 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 11 ,74 Hz, 1 H), 4,19 (s ancho, 1 H), 4,11 - 4,17 (m, 2 H), 2,52 - 2,62 (m, 2 H), 2,42 - 2,50 (m, 1 H), 2,19 (q, J = 8,56 Hz, 1 H), 1 ,92 - 1 ,98 (m, 1 H), 1 ,89 (dd, J = 5,87, 7,89 Hz, 1 H), 1 ,74 - 1 ,86 (m, 3 H), 1 ,40 - 1 ,61 (m, 8 H), 1 ,22 - 1 ,40 (m, 3 H), 0,82 - 0,86 (m, 2 H). LC-MS: pureza 93% (UV), tR 5,16 min, m/z [M+H]+ 686,40.
Ejemplo 20-24: 243 El compuesto 243 se preparó en forma análoga al Procedimiento general OO, para dar 97 mg (53%), sólido gris. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,17 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 5,80 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 7,48 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 7,55 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,63 - 6,71 (m, 1 H), 6,12 - 6,23 (m, 3 H), 5,94 (s ancho, 1 H), 5,65 -5,74 (m, 1 H), 4,98 (t, J = 9,61 Hz, 1 H), 4,59 (t, J = 7,71 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 4,19 - 4,24 (m, 1 H), 4,12 - 4,19 (m, 2 H), 2,53 - 2,63 (m, 2 H), 2,43 - 2,53 (m, 1 H), 2,21 (q, J = 8,70 Hz, 1 H), 1 ,91 - 2,01 (m, 1 H), 1 ,72 - 1 ,88 (m, 5 H), 1 ,41 - 1 ,50 (m, 7 H), 1 ,22 - 1 ,41 (m, 3 H), 0,77 - 0,85 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,28 min, m/z [M+H]+ 704,45.
Ejemplo 20-25: 356 El compuesto 356 se preparó en forma análoga al Procedimiento general OO, para dar 24,2 mg (21 %), sólido color amarillo. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,46 (s ancho, 1 H), 7,91 (d, J = 9,17 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,34 Hz, 2 H), 7,65 (s ancho, 2 H), 7,28 - 7,37 (m, 2 H), 7,22 - 7,27 (m, 1 H), 7, 1 (s, 1 H), 6,90 (t, J = 8,71 Hz, 1 H), 6,75 - 6,81 (m, 1 H), 6,69 - 6,75 (m, 1 H), 5,78 (s ancho, 1 H), 5,63 - 5,74 (m, 1 H), 4,98 (t, J = 9,63 Hz, 1 H), 4,75 (t, J = 7,34 Hz, 1 H), 4,18 - 4,35 (m, 2 H), 4,06 - 4,19 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,79 - 2,95 (m, 1 H), 2,57 - 2,76 (m, 2 H), 2,32 - 2,45 (m, 1 H), 2,28 (q, J = 9,1 1 Hz, 1 H), 1 ,97 - 2,06 (m, 1 H), ,68 - 1 ,97 (m, 2 H), 1 ,27 - 1 ,58 (m, 9 H), 1 ,02 - 1 ,14 (m, 2 H), 0,80 - 1 ,00 (m, 2 H). IX-MS: pureza 100% (UV), tR 4,40 min,. m/z [M+H]+ 864,20.
Ejemplo 20-26: El compuesto 164 se preparó en forma análoga al Procedimiento general OO, para dar 45 mg (31 %), sólido color beige. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 8,09 (d, J = 7,32 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,52 - 7,59 (m, 2 H), 7,46 - 7,51 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 1 ,83 Hz, 1 H), 7,29 (s ancho, 1 H), 7,04. (dd, J = 2,44, 9,16 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,95 (t, J = 7,78 Hz, 2 H), 6,59 (t, J = 7,32 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 7,93 Hz, 2 H), 5,68 - 5,79 (m, 1 H), 5,46 (s ancho, 1 H), 5,01 (t, J = 9,31 Hz, 1 H), 4,51 (t, J = 5,65 Hz, 1 H), 4,10 - 4,29 (m, ,4 H), 3,94 (s, 3 H), 2,86 - 2,96 (m, 1 H), 2,43 - 2,65 (m, 3 H), 2,14 - 2,23 (m, 1 H), 1 ,93 - 2,01 (m, 1 H), 1 ,91 (dd, J = 6,26, 7,78 Hz, 1 H), 1 ,80 - 1 ,87 (m, 2 H), 1 ,54 (dd, J = 5,95, 9,31 Hz, 2 H), 1 ,41 - 1 ,52 (m, 4 H), 1 ,24 - 1 ,39 (m, 2 H), 1 ,05 - 1 ,19 (m, 2 H), 0,89 - 0,99 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 4,03 min, m/z [M+H]+ 778,50.
Ejemplo 20-27: 229 El compuesto 229 se preparó en forma análoga al Procedimiento general OO, para dar 23 mg (14%), sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,36 (s ancho, 1 H), 7,81 - 7,98 (m, 3 H), 7,76 (s ancho, 2 H), 7,36 (s ancho, 3 H), 7,14 - 7,24 (m, 2 H), 7,1 1 (s ancho, 1 H), 6,92 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,80 (s ancho, 1 H), 6,75 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 5,75 (s ancho, 1 H), 5,63 - 5,72 (m, 1 H), 4,97 (t, J = 9,69 Hz, 1 H), 4,75 (s ancho, 1 H), 4,23 - 4,39 (m, 2 H), 4,17 (d, J = 10,83 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,53 - 2,73 (m, 2 H), 2,19 - 2,42 (m, 2 H), 2,04 -2,1 1 (m, 1 H), 1 ,99 - 2,01 (m, 4 H), 1 ,87 - 1 ,98 (m, 1 H), 1 ,76 - 1 ,85 (m, 2 H), 1 ,66 -1 ,76 (m, 1 H), 1 ,43 - 1 ,49 (m, 4 H), 1 ,28 - 1 ,41 (m, 4 H), 0,74 - 0,85 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 4,41 min, m/z [M+H]+ 860,45.
Ejemplo 20-28: 242 El compuesto 242 se preparó en forma análoga al Procedimiento general OO, para dar 54 mg (31 %), sólido gris. 1H RMN (500 MHz, GDCI3) d ppm 10,11 (s ancho, 1 H), 8,08 (d, J = 7,32 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 9, 16 Hz, 1 H), 7,52 -7,58 (m, 2 H), 7,45 - 7,51 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 2,29 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,06 (dd, J = 2,44, 9,16 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,87 - 6,95 (m, 1 H), 6,34 (td, J = 2,06, 8,35 Hz, 1 H), 6,21 - 6,31 (m, 2 H), 5,67 - 5,77 (m, 1 H), 5,46 (s ancho, 1 H), 4,99 (t, J = 9,61 Hz, 1 H), 4,60 (t, J = 7,55 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 4,18 -4,25 (m, 1 H), 4,1 1 - 4,18 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 2,59 - 2,70 (m, 2 H), 2,40 - 2,53 (m, 1 H), 2,22 (q, J = 8,85 Hz, 1 H), 1 ,93 - 2,02 (m, 1 H), 1 ,76 - 1 ,91 (m, 4 H), 1 ,39 - 1 ,51 (m, 9 H), 1 ,25 - 1 ,37 (m, 3 H), 0,78 - 0,86 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 4,18 min, m/z [M+H]+ 810,40.
Ejemplo 20-29: 357 El compuesto 357 se preparó en forma análoga al Procedimiento general 00, para dar 72 mg (49%), sólido color marrón. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,10 (s ancho, 1 H), 8,06 (d, J = 7,48 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,51 - 7,57 (m, 2 H), 7,45 - 7,50 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 2,14 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,06 (dd, J = 2,29, 9,00 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,58 - 6,68 (m, 2 H), 6,38 (d, J = 10,83 Hz, 1 H), 5,64 - 5,74 (m, 1 H), 5,47 (s ancho, 1 H), 4,96 (t, J = 9,69 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 7,55 Hz, 1 H), 4,26 (td, J = 2,44, 8,16 Hz. 1 H), 4,13 - 4,20 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 2,59 - 2,73 (m, 2 H), 2,30 - 2,42 (m, 1 H), 2,25 (q, J = 8,90 Hz, 1 H), 1 ,99 - 2,09 (m, 1 H), 1 ,83 - 1 ,93 (m, 2 H), 1 ,76 - 1 ,82 (m, 2 H), 1 ,71 - 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,49 - 1 ,57 (m, 1 H), 1 ,48 (s, 3 H), 1 ,37 - 1 ,46 (m, 4 H), 1 ,25 - 1 ,34 (m, 2 H), 0,81 (s, 2 H) LC-MS: pureza 97% (UV), t 3,48 min, m/z [M+H]+ 878,57.
Ejemplo 20-30: 392 El compuesto 392 se preparó en forma análoga al Procedimiento general NN, para dar 59 mg (48%), sólido vitroso color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 9,93 (s ancho, 1 H), 8,06 (d, J = 7,63 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,50 - 7,58 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 7,17 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 2,14 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 9,08, 2,37 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,93 (t, J = 8,09 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,39 (d, Jf = 8,24 Hz, 1 H), 5,68 (q, J = 8,70 Hz, 1 H), 5,45 (s ancho, 1 H), 4,95 (t, J = 9,77 Hz, 1 H), 4,63 (t, J = 7,55 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 4,19- 4,26 (m, 1 H), 4,11 -4,19(m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 2.55 - 2,70 (m, 2 H), 2,35 - 2,47 (m, 1 H), 2,23 (q, J = 8,80 Hz, 1 H), 1 ,92 - 2,03 (m, 1 H), 1,79- 1,92 (m, 3 H), 1,70- 1,79 (m, 2 H), 1,47- 1,52 (m, 1 H), 1,46 (s, 3 H), 1,39 - 1,45 (m, 5 H), 1,22 - 1,35 (m, 2 H), 0,73 - 0,84 (m, 2 H). LC-MS: pureza 96% (UV), tR 4,62 min, m/z [M+H]+ 876,30.
Ejemplo 20-31 : Procedimiento general TT 358 El compuesto 45 (552 mg, 0,541 mmol., 1 ,0 eq.) y tolueno (83 mL, previamente desgasificado burbujeando nitrógeno a través del solvente durante 30 min) se cargaron en un balón de 250 mL por el que previamente se había pasado nitrógeno gaseoso y la mezcla de reacción se calentó a 65°C (es importante mantener la mezcla de reacción bajo una atmósfera protectora de nitrógeno). Se agregó catalizador de Zhan (1 ,8 mg, 0,5 mol%) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante otros 20 minutos con burbujeo constante de nitrógeno gaseoso a través de la mezcla de reacción (por medio de una aguja). Durante este tiempo el color de la mezcla de reacción se tornó de amarillo pálido a anaranjado pálido. El análisis por LCMS mostró 35% de conversión de material de partida a producto, por lo que se agregó más catalizador (1 ,8 mg, 0,5 mol%) y se continuó la agitación durante otros 25 minutos. El análisis por LCMS mostró 80% de conversión de material de partida a producto, por lo que se agregó más catalizador (1 ,8 mg, 0,5 mol%) y se continuó la agitación durante otros 25 minutos. El análisis por LCMS mostró 96% de conversión de material de partida a producto por lo que se detuvo el calentamiento de la reacción y la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se eliminó el solvente bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, usando un gradiente de metanohdiclorometano (desde diclorometano puro hasta 0,5% metanol en diclorometano). Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente, se aislaron 308 mg (60%) del compuesto del título como un sólido beige. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5ppm 10,14 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7;49 (s, 1 H), 7,24 - 7,35 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 9,46 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,58 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 10,99 Hz, 1 H), 5,57 - 5,67 (m, 1 H), 5,52 (s ancho, 1 H), 4,83 - 4,93 (m, 2 H), 4,66 (t, J = 7,78 Hz, 1 H), 4,18 - 4,25 (m, 1 H), 4,12 - 4,17 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,21 (spt, J = 6,92 Hz, 1 H), 2,70 - 2,78 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,57 - 2,65 (m, 1 H), 2,29 - 2,41 (m, 1 H), 2,21 (q, J = 8,95 Hz, 1 H), 2,16 (s ancho, 1 H), 1,92-2,03 (m, 1 H), 1,79-1,90 (m, 1 H), 1,65 -1,79 (m, 3 H), 1,43-1,51 (m, 3 H), 1,37-1,42 (m, 6 H), 1,33-1,51 (m, 4 H), 1,17-1,33 (m, 3 H), 0,70 - 0,81 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), ¾ 5,45 min, m/z [M+H]+ 941,08. Ejemplo 20-32: 359 El compuesto 359 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 644 mg (73%), sólido color amarillo pálido. H R N (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,14 (s ancho, 1 H), 7,72 (d, J = 9,14 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,21 (s ancho, 1 H), 7,08 (d, J = 9,30 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,90 (t, 2 H), 6,61 (t, J = 7,25 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 7,72 Hz, 2 H), 5,76 (q, 1 H), 5,55 (s ancho, 1 H), 5,04 (t, 1 H), 4,55 (t, J = 7,72 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 11 ,51 Hz, 1 H), 4,20 (dd, J = 12,45, 5,83 Hz, 2 H), 4,14 (dd, J = 1 1 ,66, 3,63 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,23 (spt, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,66 (dd, J = 8,20, 5,52 Hz, 1 H), 2,51 - 2,60 (m, 2 H), 2,19 (q, J = 8,62 Hz, 1 H), 1 ,94 - 2,00 (m, 1 H), 1 ,92 (dd, J = 8,04, 5,99 Hz, 1 H), 1 ,86 (dt, J = 6,66, 3,21 Hz, 1 H), 1 ,78 - 1 ,85 (m, 3 H), 1 ,62 (s, 3 H), 1 ,53 - 1 ,57 (m, 2 H), 1 ,52 (s, 3 H), 1 ,49 (d, J = 8,99 Hz, 2 H), 1 ,41 (d, J = 6,94 Hz, 6 H), 0,82 - 0,87 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,15 min, m/z [M+H]+ 855,29.
Ejemplo 20-33: 407 El compuesto 407 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 342 mg (42%), sólido color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,19 (s ancho, 1 H), 7,76 (d, J = 9,31 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,83 - 6,90 (m, 1 H), 6,55 - 6,61 (m, 1 H), 6,48 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 5,72 - 5,83 (m, 1 H), 5,58 (s ancho, 1 H), 5,02 (t, J = 9,61 Hz, 1 H), 4,64 (t, J = 8,24 Hz, 1 H), 4,29 (s, 1 H), 4,21 (s ancho, 1 H), 4,14 (dd, J = 1 ,75, 3,97 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,23 (quin, J = 6,79 Hz, 1 H), 2,89 - 2,97 (m, 1 H), 2,73 - 2,82 (m, 1 H), 2,69 - 2,73 (m, 3 H), 2,62 - 2,69 (m, 1 H), 2,50 - 2,63 (m, 1 H), 2,22 (q, J = 8,49 Hz, 1 H), 1 ,90 - 2,01 (m, 2 H), 1 ,83 (d, J = 9,31 Hz, 2 H), 1 ,58 (s, 46 H), 1 ,46 - 1 ,54 (m, 7 H), 1 ,41 (d, J = 6,87 Hz, 6 H), 1 ,29 - 1 ,38 (m, 3 H), 1 ,26 (s, 4 H), 1 ,06 - 1 ,21 (m, 3 H), 0,91 - 1 ,01 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 6,87 Hz, 1 H). LC-MS: pureza 99% (UV), tR 5,04 min, m/z [M+H]+ 841 ,30.
Ejemplo 20-34: Síntesis del compuesto 360: 360 Procedimiento general TTLS El compuesto 49 as una solución en tolueno (3,08 g, 3,24 mmol, 1 ,0 eq.) y tolueno (162 mL, previamente desgasificado burbujeando nitrógeno a través del solvente durante 30 min) se cargaron en a un balón de 500 mL por el que previamente se había pasado nitrógeno gaseoso y la mezcla de reacción se calentó a 65°C para dar una solución amarillo transparente (es importante mantener la mezcla de reacción bajo una atmósfera protectora de nitrógeno). Se agregó catalizador de Zhan (10,7 mg, 0,5 mol%) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante otros 20 min con burbujeo constante de nitrógeno gaseoso a través de la mezcla de reacción [por medio de una aguja). Durante este tiempo el color de la mezcla de reacción se tornó de amarillo pálido a anaranjado pálido (56% de conversión según LCMS-UV). Se agregó otra alícuota de catalizador (10,7 mg, 0,5 mol%) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 20 min. Como el análisis por LC S mostró algo de material de partida residual (97% de conversión según LCMS-UV) se agregó una tercera alícuota de catalizador (10,7 mg, 0,5 mol%) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 20 min. El análisis por LCMS-UV mostró que el material de partida se había consumido totalmente. Se eliminó el solvente bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, usando un gradiente de metanohdiclorometano (desde diclorometano puro hasta 0,65% metanol en diclorometano). Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente, se aislaron 1 ,44 mg (48%) del compuesto 360 como un sólido beige. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,08 (s, 1 H) 7,73 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,11 (d, J = 9,31 Hz, 1 H) 7,01 - 7,07 (m, 2 H) 6,76 - 6,87 (m, 3 H) 6,53 (d, J = 7,48 Hz, 1 H) 5,72 (q, 1 H) 5,58 (s ancho, 1 H) 5,00 (t, J = 9,61 Hz, 1 H) 4,67 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 4,54 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 4,25 - 4,29 (m, 1 H) 4,13 - 4,25 (m, 2 H) 3,96 (s, 3 H) 3,22 (spt, J = 6,87 Hz, 1 H) 2,71 - 2,77 (m, 2 H) 2,70 (s, 3 H) 2,42 - 2,53 (m, 1 H) 2,24 (q, J = 8,70 Hz, 1 H) 1 ,93 - 2,04 (m, 1 H) 1 ,83 - 1 ,92 (m, 2 H) 1 ,73 - 1 ,83 (m, 2 H) 1 ,50 (s, 3 H) 1 ,43 - 1 ,54 (m, 6 H) 1 ,41 (d, J = 6,87 Hz, 6 H) 1 ,31 (dd, J = 13,12, 6,71 Hz, 2 H) 0,78 - 0,87 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,38 min, m/z [M+H]+ 923,28.
Ejemplo 20-35: El compuesto 361 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 136 mg (44%), sólido color beige. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,18 (s ancho, 1 H), 7,70 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,01 - 7,08 (m, 2 H), 6,79 - 6,89 (m, 1 H), 6,33 (td, J = 1 ,83, 8,32 Hz, 1 H), 6,23 (dd, J = 1 ,45, 8,16 Hz, 1 H), 6,17 (d, J = 11 ,14 Hz, 1 H), 5,64 - 5,78 (m, 1 H), 5,52 (s ancho, 1 H), 4,99 (t, J = 9,61 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 7,78 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 4,07 - 4,22 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,23 (spt, J = 6,82 Hz, 1 H), 2,66 (s, 3 H), 2,54 - 2,64 (m, 2 H), 2,41 - 2,52 (m, 1 H), 2,17 (q, J = 8,75 Hz, 1 H), 1 ,91 -2,03 (m, 1 H), 1 ,85 (dd, J = 6,10, 7,63 Hz, 3 H), 1 ,79 (dd, J = 6,79, 10,76 Hz, 2 H), 1 ,50 - 1 ,55 (m, 2 H), 1 ,50 (s, 3 H), 1 ,42 - 1 ,47 (m, 2 H), 1 ,41 (d, J = 7,02 Hz, 6 H), 1 ,37 - 1 ,40 (m, 1 H), 1 ,25 - 1 ,37 (m, 2 H), 0,82 (s . ancho, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,19 min, m/z [M+H]+ 873,71.
Ejemplo 20-36: El compuesto 362 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 413 mg (59%), sólido vitroso color marrón pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,15 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,54 (t, J = 8,62 Hz, 2 H), 6,38 (dd, J = 8,85, 4,27 Hz, 2 H), 5,68 - 5,78 (m, 1 H), 5,55 (s ancho, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 5,02 (t, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,57 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 11 ,60 Hz, 1 H), 4,02 - 4,18 (m, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 3,23 (spt, J = 6,87 Hz, 1 H), 2,70 - 2,73 (m, 1 H), 2,68 (s, 3 H), 2,57 - 2,64 (m, 1 H), 2,51 - 2,58 (m, 1 H), 2,17 (q, J = 8,70 Hz, 1 H), 1 ,97 - 2,09 (m, 1 H), 1 ,93 (s ancho, 1 H), 1 ,87 - 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,73 - 1 ,82 (m, 5 H), 1 ,51 - 1 ,56 (m, 2 H), 1 ,50 (s, 3 H), 1 ,41 (d, J = 6,87 Hz, 6 H), 1 ,27 - 1 ,36 (m, 2 H), 0,78 - 0,86 (m, 2 H). LC-MS: pureza 98% (UV), tR 5,12 min, m/z [M+H]+ 873,29.
Ejemplo 20-37: 409 El compuesto 409 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 320 mg (58%), sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,24 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 0,76 Hz, 1 H), 6,49 - 6,56 (m, 2 H), 6,40 (dd, J= 8,85, 4,27 Hz, 2 H), 5,70 -5,79 (m, 1 H), 5,59 (dd, J = 6,03, 1 ,91 Hz, 1 H), 5,56 (s ancho, 1 H), 4,96 - 5,03 (m, 1 H), 4,61 (t, J = 7,86 Hz, 1 H), 4,35 (t, J = 7,02 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 11,60 Hz, 1 H), 4,12 - 4,16 (m, 1 H), 4,10 (dd, J = 11,60, 3,36 Hz, 1 H), 3,96 - 4,02 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,90 - 3,94 (m, 1 H), 3,17 - 3,28 (m, 1 H), 2,91 (s, 1 H), 2,70 - 2,75 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,61 - 2,68 (m, 1 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 2,47 - 2,52 (m, 1 H), 2,22 -2,30 (m, 1 H), 2,00- 2,10 (m, 1 H), 1 ,92 (dd, J = 7,93, 6,10 Hz, 2 H), 1,50 -1,55 (m, 3H), 1,45-1,48 (m, 1 H), 1,38- 1,43 (m, 7 H), 1,30-1,34 (m, 2 H), 1,12 - 1,19 (m, 1 H), 1,05 - 1,12 (m; 1 H). LC-MS: pureza 95% (UV), tR 2,51 min, m/z [M+H]+ 859,40.
Ejemplo 20-38: 363 El compuesto 363 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 100 mg (40%), sólido color beige. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 6 ppm 10,09 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,06 (s ancho, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,07 - 6,13 (m, 1 H), 6,04 (d, J = 7,63 Hz, 2 H), 5,64 - 5,75 (m, 1 H), 5,55 (s ancho, 1 H) 4,97 (t, J = 9,61 Hz, 1 H), 4,60 - 4,69 (m, 2 H), 4,12 - 4,22 (m, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 3,22 (spt, J = 6,87 Hz, 1 H), 2,69 - 2,78 (m, 2 H), 2,68 (s, 3 H), 2,35 - 2,48 (m, 1 H), 2,23 (q, J = 8,90 Hz, 1 H), 1 ,95 - 2,07 (m, 1 H), 1 ,81 - 1 ,88 (m, 2 H), 1 ,71 - 1 ,81 (m, 2 H), 1 ,50 - 1 ,56 (m, 1 H), 1 ,48 (s, 3 H), 1 ,44 (dd, J = 9,38, 6,03 Hz, 4 H), 1 ,40 (d, J=6,87 Hz, 6 H), ,23 - 1 ,36 (m, 3 H), 0,76 - 0,85 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,28 min, m/z [M+H]+ 891 ,60.
Ejemplo 20-39: 378 El compuesto 378 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 103 mg (40%), sólido color beige. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 10,09 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,05 (s, 2 H), 6,76 (t, J = 8,16 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 8,39 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,31 (dd, J = 1 ,83, 8,24 Hz, 1 H), 5,67 - 5,76 (m, 1 H), 5,57 (d, J = 2,90 Hz, 1 H), 4,99 (t, J = 9,61 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 7,86 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 4,13 - 4,26 (m, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 3,22 (spt, 1 H), 2,71 - 2,74 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,66 - 2,69 (m, 1 H), 2,41 - 2,53 (m, 1 H), 2,23 (q, J = 8,75 Hz, 1 H), 1 ,93 - 2,04 (m, 1 H), 1 ,88 (dd, J = 6,26, 7,93 Hz, 1 H), 1 ,70 - 1 ,87 (m, 4 H), 1 ,51 - 1 ,56 (m, 1 H), 1 ,49 (s, 3 H), 1 ,46 (dd, J = 5,65, 9,46 Hz, 3 H), 1 ,4.1 (d, J = 7,02 Hz, 6 H), 1 ,23 -1 ,36 (m, 3 H), 0,77 - 0,86 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), to' 5,39 min, m/z [M+Hf 939,33.
Ejemplo 20-40: 379 El compuesto 379 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 670 mg (72%), sólido vitroso color beige. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,38 (s ancho, 1 H), 7,58 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 0,46 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 7,48 Hz, 1 H), 6,98 -7,02 (m, 1 H), 6,91 - 6,97 (m, 1 H), 6,69 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 5,69 - 5,79 (m, 1 H), 5,59 (s ancho, 1 H), 4,99 - 5,05 (m, 1 H), 4,88 - 4,99 (m, 1 H), 4,75 (td, J = 8,93, 2,90 Hz, 1 H), 4,45 - 4,64 (m, 1 H), 4,26 (dd, J = 1 1 ,37, 3,43 Hz, 1 H), 3,72 - 3,79 (m, 5 H), 3,24 (spt, 1 H), 2,71 - 2,85 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,53 - 2,61 (m, 1 H), 2,34 (q, J = 8,75 Hz, 1 H), 2,04 - 2,14 (m, 1 H), 1 ,92 - 2,01 (m, 1 H), 1 ,86 (dt, J = 6,75, 3,26 Hz, 3 H), 1 ,77 - 1 ,83 (m, 2 H), 1 ,75 (s ancho, 1 H), 1 ,55 - 1 ,64 (m, 1 H), 1 ,52 (s, 3 H), 1 ,46 (dd, J = 9,54, 5,87 Hz, 2 H), 1 ,42 (d, J=6,87 Hz, 6 H), 1 ,31 -1 ,39 (m, 2 H), 0,83 (dd, J = 3,74, 2,52 Hz, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,09 min, m/z [M+H]+ 896,31.
Ejemplo 20-41 : 380 El compuesto 380 se preparó en forma análoga al Procedimiento general 00, para dar 30,8 mg (16%), sólido color beige. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 10,36 (s ancho, 1 H), 8,00 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,32 Hz, 1 H), 7,20 - 7,29 (m, 2 H), 6,98 -7,12 (m, 3 H), 6,90 - 6,97 (m, 1 H), 6,00 (s ancho, 1 H), 5,67 - 5,77 (m, 1 H), 5,01 (t, J = 9,61 Hz, 1 H), 4,90 - 4,98 (m, 1 H), 4,68 - 4,78 (m, 1 H), 4,39 - 4,51 (m, 1 H), 4,26 (dd, J = 4,42, 1 1 ,44 Hz, 1 H), 2,71 - 2,81 (m, 1 H), 2,63 - 2,71 (m, 1 H), 2,47 -2,62 (m, 1 H), 2,36 (q, J = 8,75 Hz, 1 H), 1 ,93 - 2,14 (m, 2 H), 1 ,76 - 1 ,89 (m, 3 H), 1 ,71 (s ancho, 2 H), 1 ,41 - 1 ,62 (m, 9 H), 1 ,28 - 1 ,41 (m, 3 H), 0,77 - 0,94 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,05 min, m/z [M+H]+ 727,25.
Ejemplo 20-42: 381 El compuesto 381 se preparó en forma análoga al Procedimiento general 00, para dar 103 mg (48%), sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,05 (s, 1 H), 8,00 - 8,01 (m, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 7,48 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 5,80 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,28 - 6,37 (m, 2 H), 6,01 (d, J = 9,31 Hz, 1 H), 5,96 (s ancho, 1 H), 5,75 (q, 1 H), 5,03 (t, J = 9,61 Hz, 1 H), 4,68 (t, J = 8,01 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 11 ,60 Hz, 1 H), 4,14 - 4,19 (m, 1 H), 4,11 (dd, J = 11 ,52, 3,74 Hz, 2 H), 2,70 - 2,77 (m, 1 H), 2,63 - 2,70 (m, 1 H), 2,48 - 2,57 (m, 1 H), 2,21 - 2,28 (m, 1 H), 1 ,92 - 2,01 (m, 2 H), 1 ,76 - 1 ,84 (m, 3 H), 1 ,52 - 1 ,56 (m, 2 H), 1 ,51 (s, 3 H), 1 ,47 - 1 ,50 (m, 3 H), 1 ,32 (d, J = 7,32 Hz, 2 H), 1 ,26 (s, 1 H), 0,83 - 0,85 (m, 2 H). LC-MS: pureza 98% (UV), tR 5,31 min, m/z [M+H]+ 722,0.
Ejemplo 20-43: 444 El compuesto 444 se preparó en forma análoga al Procedimiento general 00, para dar 216 mg (44%), sólido color beige. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,18 (s ancho, 1 H), 8,05 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 4,43 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,71 (t, 1 H), 7,52 (t, J = 7,32 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 3,81 Hz, 1 H), 6,68 (t, J = 8,01 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,30 - 6,36 (m, 2 H), 6,03 (s ancho, 1 H), 5,71 (q, J = 8,75 Hz, 1 H), 5,00 (t, J = 9,61 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 7,17 Hz, 1 H), 4,21 (s ancho, 3 H), 2,65 - 2,70 (m, 2 H), 2,42 - 2,52 (m, 1 H), 2,26 (q, J = 8,80 Hz, 1 H), 1 ,95 - 2,04 (m, 1 H), 1 ,81 - 1 ,91 (m, 3 H), 1 ,78 (d, J = 10,68 Hz, 1 H), 1 ,52 - 1 ,56 (m, 1 H), 1 ,38 - 1 ,57 (m, 10 H), 1 ,28 - 1 ,35 (m, 3 H), 0,77 - 0,93 (m, 1 H). LC-MS: pureza 99% (UV), tR 5,55 min, m/z [M+H]+ 770,3.
Ejemplo 20-44: 382 El compuesto 382 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 34 mg (40%), sólido blancuzco. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,01 (s ancho, 1 H), 7,77 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 5,49 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,41 (d, J = 1 ,53 Hz, 2 H), 5,75 (q, 1 H), 5,60 (s ancho, 1 H), 5,01 (t, J = 9,69 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 7,86 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 9,00Hz, 1 H), 4,21 (td, J = 8,54, 3,20 Hz, 1 H), 4,18 (s ancho, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,22 (quin, J = 6,75 Hz, 1 H), 2,75 (dd, J = 7,78, 2,14 Hz, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,40 -2,49 (m, 1 H), 2,26 (q, J = 8,95 Hz, 1 H), 1 ,98 - 2,07 (m, 1 H), 1 ,93 (t, J = 6,94 Hz, 1 H), 1 ,83 - 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,80 (d, J = 10,99 Hz, 2 H), 1 ,54 (s ancho, 1 H), 1 ,51 (s, 4 H), 1 ,48 (dd, J = 9,69, 6,03 Hz, 2 H), 1 ,44 (d, J = 6,41 Hz, 2 H), 1 ,41 (d, J = 6,87 Hz, 6 H), 1 ,28 - 1 ,37 (m, 2 H), 0,84 (t, J = 2,82 Hz, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,60 min, m/z [M+H]+ 923,31.
Ejemplo 20-45: 374 El compuesto 374 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 276 mg (33%), sólido color amarillo pálido. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,03 (s ancho, 1 H), 7,69 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,81 - 6,85 (m, 1 H), 6,76 (dd, J = 5,49, 2,59 Hz, 1 H), 6,35 - 6,43 (m, 2 H), 5,74 (q, 1 H), 5,59 (s ancho, 1 H), 5,02 (t, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 9,77 Hz, 1 H), 4,23 (d, 1 H), 4,12 - 4,20 (m, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 3,22 (spt, J = 6,84 Hz, 1 H), 2,73 - 2,81 (m, 2 H) 2,71 (s, 3 H), 2,50 (s ancho, 1 H), 2,21 (quin, 1 H), 1 ,90 - 2,02 (m, 2 H), 1 ,77 - 1 ,84 (m, 3 H), 1 ,63 (s, 2 H), 1 ¡52 - 1 ,56 (m, 1 H), ,50 (s, 3 H), 1 ,44 - 1 ,49 (m, 3 H), 1 ,41 (d, J = 6,87 Hz, 6 H), 1 ,26 - 1 ,36 (m, 2 H), 0,80 - 0,87 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,38 min, m/z [M+H]+ 941 ,30.
Ejemplo 20-46: 445 El compuesto 445 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 253 mg (57%), sólido color crema. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,12 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 6,36 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 5,71 - 5,80 (m, 1 H), 5,56 - 5,62 (m, 1 H), 5,03 (t, J = 9,61 Hz, 1 H), 4,63 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 11 ,90 Hz, 1 H), 4,16 -4,24 (m, 1 H), 4,12 (dd, J = 11 ,60, 3,05 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,23 (spt, J = 7,02 Hz, 1 H), 2,69 - 2,77 (m, 1 H), 2,68 (s, 3 H), 2,60 - 2,67 (m, 1 H), 2,48 - 2,59 (m, 1 H), 2,15 (q, J = 8,75 Hz, 1 H), 1 ,93 - 2,02 (m, 1 H), 1 ,90 (dd, J = 7,93, 6,10 Hz, 1 H), 1 ,76 - 1 ,87 (m, 3 H), 1 ,51 (s, 3 H), 1 ,44 - 1 ,60 (m, 6 H), 1 ,41 (d, J = 7,02 Hz, 6 H), 1 ,21 - 1 ,38 (m, 2 H), 0,74 - 0,87 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,34 min, m/z [M+H]+ 923,30.
Ejemplo 20-47: 369 El compuesto 369 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 297 mg (84%), sólido vitroso blancuzco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,16 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 9,31 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,77 - 6,82 (m, 3 H), 6,48 - 6,56 (m, 1 H), 5,74 (q, 1 H), 5,59 (s ancho, 1 H), 5,00 (t, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 7,78 Hz, 1 H), 4,50 (s ancho, 1 H), 4,20 - 4,29 (m, 2 H), 4,10 - 4,20 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,22 (spt, 1 H), 2,87 - 2,96 (m, 1 H), 2,72 - 2,78 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,44 - 2,56 (m, 1 H), 2,20 - 2,29 (m, 1 H), 1 ,96 - 2,05 (m, 1 H), 1 ,93 (t, 1 H), 1 ,74 - 1 ,91 (m, 2 H), 1 ,43 - 1 ,57 (m, 6 H), 1 ,41 (d, J = 6,87 Hz, 6 H), 1 ,28 - 1 ,37 (m, 2 H), 1 ,06 - 1 ,20 (m, 2 H), 0,92 - 0,99 (m, 1 H), 0,80 - 0,92 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,37 min, m/z [M+H]+ 909,24.
Ejemplo 20-48: 439 El compuesto 439 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 151 mg (47%), sólido vitroso blancuzco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,12 (s ancho, 1 H), 7,78 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 9,31 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,56 - 6,63 (m, 2 H), 6,35 (d, J = 10,68 Hz, 1 H), 5,70 - 5,79 (m, 1 H), 5,60 (s ancho, 1 H), 4,98 (t, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 7,71 Hz, 1 H), 4,26 (td, J = 8,43, 2,37 Hz, 1 H), 4,19 (s, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,22 (spt, J = 6,87 Hz, 1 H), 2,87 - 2,95 (m, 1 H), 2,74 (dd, J = 7,55, 2,37 Hz, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,38 - 2,49 (m, 1 H), 2,25 (q, J = 8,85 Hz, 1 H), 2,03 (dd, J = 15,03, 6,18 Hz, 1 H), 1 ,84 - 1 ,96 (m, 2 H), 1 ,80 (s ancho, 1 H), 1 ,52 - 1 ,59 (m, 1 H), 1 ,23 - 1 ,52 (m, 16 H), 1 ,06 - 1 ,21 (m, 2 H), 0,91 -1 ,00 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,37 min, m/z [M+H]+ 927,23.
Ejemplo 20-48A: 439 El compuesto 439 además se preparó de manera análoga al Procedimiento general D, para dar 1 12 mg, 21 %. MS (ESI) m / z (M+H)+ 927,6.
Ejemplo 20-49: 446 El compuesto 446 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 148 mg (67%), sólido color beige. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,24 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,15 (s ancho, 1 H), 7,09 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 6,36 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 5,69 - 5,82 (m, 1 H), 5,59 (s ancho, 1 H) 5,00 (t, J = 9,46 Hz, 1 H), 4,61 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 11 ,90 Hz, 1 H), 4,15 -4,22 (m, 1 H), 4,10 (dd, J = 11 ,60, 3,05 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,16 - 3,28 (m, 1 H), 2,86 - 2,95 (m, 1 H), 2,69 - 2,75 (m, 1 H), 2,68 (s, 3 H), 2,59 - 2,67 (m, 1 H), 2,49 -2,60 (m, 1 ?), 2,14 (q, J = 8,65 Hz, 1 H), 1 ,93 - 2,01 (m, 1 H), 1 ,89 - 1 ,93 (m, 1 H), 1 ,75 - 1 ,88 (m, 2 H), 1 ,44 - 1 ,60 (m, 6 H), 1 ,41 (d, J = 6,71 Hz, 6 H), 1 ,24 - 1 ,38 (m, 2 H), 1 ,12 - 1 ,19 (m, 1 H), 1 ,05 - 1 ,12 (m, 1 H), 0,88 - 0,99 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,21 min, m/z [M+H]+ 909,25.
Ejemplo 20-50: 377 El compuesto 377 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 137 mg (58%), sólido color beige. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,15 (s ancho, 1 H), 7,76 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,75 (t, J = 8,09 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,30 (dd, J = 8,24, 1 ,83 Hz, 1 H), 5,70 - 5,79 (m, 1 H), 5,59 (s ancho, 1 H), 5,00 (t, J = 9,46 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 4,18 - 4,26 (m, 2 H), 4,12 - 4,18 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,16 - 3,27 (m, 1 H), 2,88 - 2,95 (m, 1 H), 2,72 - 2,78 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,45 - 2,56 (m, 1 H), 2,24 (q, J = 8,54 Hz, 1 H), 1 ,96 - 2,03 (m, 1 H), 1 ,94 (dd, J = 7,93, 6,10 Hz, 1 H), 1 ,75 - 1 ,89 (m, 2 H), 1 ,43 - 1 ,57 (m, 6 H), 1 ,41 (d, J = 7,02 Hz, 6 H), 1 ,24 - 1 ,37 (m, 3 H), 1 ,04 - 1 ,21 (m, 2 H), 0,90 - 1 ,00 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,31 min, m/z [M+H]+ 925,32.
Ejemplo 20-51 : 447 El compuesto 447 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT, para dar 145 mg (52%), sólido color beige. 1H RMN' (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,22 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 9,31 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 4,12 Hz, 1 H), 6,36 - 6,42 (m, 2 H), 5,69 (q, J = 8,75 Hz, 1 H), 5,55 (s ancho, 1 H), 4,95 (t, J = 9,46 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 7,86 Hz, 1 H), 4,41 - 4,46 (m, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,10 - 4,17 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,22 (spt, 1 H), 2,85 - 2,91 (m, 1 H), 2,71 - 2,76 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,44 -2,53 (m, 1 H), 2,20 (q, J = 8,65 Hz, 1 H), 1 ,90 - 1 ,99 (m, 1 H), 1 ,85 (t, 1 H), 1 ,74 -1 ,82 (m, 3 H), 1 ,42 - 1 ,53 (m, 6 H), 1 ,40 (d, J = 6,87 Hz, 6 H), 1 ,25 - 1 ,32 (m, 2 H), 1 ,09 - 1 ,15 (m, 1 H), 1 ,03 - 1 ,08 (m, 1 H), 0,88 - 0,95 (m, 1 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,29 min, m/z [M+H]+ 927,25.
Ejemplo 20-52: 75 El compuesto 75 se preparó en forma análoga al Procedimiento general SS para dar 370 mg (52%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,14 (s, 1 H) 7,82 (d, J=9,00 Hz, 1 H) 7,57 (s ancho., 1 H) 7,15 - 7,22 (m, 2 H) 7,06 (s, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 6,79 - 6,86 (m, 1 H) 6,70 (d, J=15,87 Hz, 2 H) 5,73 - 5,85 (m, 2 H) 5,63 (s ancho., 1 H) 5,22 (d, J=17,24 Hz, 1 H) 5,06 - 5,15 (m, 2 H) 4,91 - 5,03 (m, 2 H) 4,45 (t, =8,24 Hz, 1 H) 4,15 - 4,23 (m, 2 H) 4,09 - 4,16 (m, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 3,21 (spt, J=7,02 Hz, 1 H) 2,68 - 2,73 (m, 3 H) 2,60 - 2,68 (m, 2 H) 1 ,97 - 2,04 (m, 2 H) 1 ,77 - 1 ,89 (m, 2 H) 1 ,66 - 1 ,77 (m, 2 H) 1 ,53 (s ancho., 2 H) 1 ,51 (s, 3 H) 1 ,44 (dd, =9,00, 5,19 Hz, 2 H) 1 ,40 (d, J=6,87 Hz, 6 H) 1 ,31 - 1 ,38 (m, 2 H) 1 ,26 (s, 2 H) 0,90 - 0,96 (m, 1 H) 0,83 - 0,90 (m, 1 H). LC- S: pureza 96% (UV), tR 5,73 min m/z [M+H]+ 965,00.
Ejemplo 20-53: 76 El compuesto 76 se preparó en forma análoga al Procedimiento general SS para dar 300 mg. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,16 (s ancho., 1 H) 7,80 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,57 (s ancho., 1 H) 7,17 (d, J=9,31 Hz, 1 H) 7^07 (s, 1 H) 6,89 (s ancho., 1 H) 6,77 (s, 1 H) 6,60 (s, 1 H) 6,55 (s, 1 H) 5,73 - 5,84 (m, 2 H) 5,61 (s ancho., 1 H) 5,22 (dd, J=17,09, 0,92 Hz, 1 H) 5,12 (dd, J=10,38, 1 ,22 Hz, 1 H) 4,99 (dq, J=17,09, 1 ,63 Hz, 1 H) 4,93 (dt, J=10,15, 0,95 Hz, 1 H) 4,77 - 4,83 (m, 1 H) 4,45 (t, J=8,32 Hz, 1 H) 4,18 - 4,23 (m, 2 H) 4,14 (s ancho., 1 H) 3,99 (s, 3 H) 3,17 - 3,25 (m, 1 H) 2,80 (s, 3 H) 2,70 (s, 3 H) 2,64 (dd, J=8,16, 1 ,91 Hz, 2 H) 2,20 (s, 3 H) 1 ,97 - 2,07 (m, 4 H) 1 ,77 - 1 ,87 (m, 2 H) 1 ,71 - 1 ,73 (m, 2 H) 1 ,51 (s, 3 H) 1 ,41 - 1 ,45 (m, 2 H) 1 ,40 (d, J=6,87 Hz, 6 H) 1 ,35 - 1 ,39 (m, 2 H) 0,82 - 0,95 (m, 2 H). LC-MS: pureza 97% (UV), tR 5,66 min m/z [M+H]+ 965,34.
Ejemplo 20-54: 77 El compuesto 77 se preparó en forma análoga al Procedimiento general SS para dar 252 mg (39%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,13 (s, 1 H) 7,83 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,21 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 6,91 (S, 1 H) 6,22 - 6,28 (m, 1 H) 6,16 - 6,34 (m, 2 H) 5,72 - 5,84 (m, 2 H) 5,60 (s ancho., 1 H) 5,23 (d, J=17,09 Hz, 1 H) 5,12 (d, J=10,53 Hz, 1 H) 4,89 - 5,06 (m, 3 H) 4,41 - 4,51 (m, 1 H) 4,05 - 4,20 (m, 3 H) 3,99 (s, 3 H) 3,20 (spt, J=6,79 Hz, 1 H) 2,71 (s, 3 H) 2,58 - 2,69 (m, 2 H) 1 ,98 - 2,08 (m, 5 H) 1 ,75 - 1 ,87 (m, 3 H) 1 ,66 -1 ,74 (m, 2 H) 1 ,56 (dd, J=14,34, 8,85 Hz, 1 H) 1 ,42 - 1 ,48 (m, 2 H) 1 ,40 (d, J=6,87 Hz, 6 H) 1 ,31 - 1 ,34 (m, 1 H) 1 ,29 - 1 ,38 (m, 3 H) 0,80 - 0,94 (m, 3 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 2,74 min, m/z [M+H]+ 985,15.
Ejemplo 20-55: 487 El compuesto 487 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT para dar 185 mg (54%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,00 (s, 1 H) 7,76 (d, J=9,00 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,15 (d, J=9,31 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 6,77 (s, 1 H) 6,66 (d, J=19,53 Hz, 2 H) 5,70 - 5,80 (m, 1 H) 5,61 (s ancho., 1 H) 5,01 (t, J=9,61 Hz, 1 H) 4,75 (d, J=8,70 Hz, 1 H) 4,68 (t, J=7,86 Hz, 1 H) 4,24 - 4,32 (m, 1 H) 4, 14 - 4,24 (m, 2 H) 3,96 (s, 3 H) 3,22 (spt, J=6,71 Hz, 1 H) 2,75 (dd, J=7,71 , 2,37 Hz, 2 H) 2,69 (s, 3 H) 2,36 - 2,49 (m, 1 H) 2,26 (q, J=8,65 Hz, 1 H) 1 ,98 - 2,1 1 (m, 1 H) 1 ,85 - 1 ,97 (m, 2 H) 1 ,74 - 1 ,85 (m, 2. H) 1 ,50 - 1 ,53 (m, 3 H) 1 ,40 (d, 6 H) 1 ,37 - 1 ,58 (m, 6 H) 1 ,28 - 1 ,37 (m, 2 H) 0,84 (s ancho., 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,60 min m/z [M+H]+ 957,25.
Ejemplo 20-56: 488 El compuesto 488 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT para dar 185 mg (67%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,05 (s ancho., 1 H) 7,69 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,54 (s ancho, 1 H) 7,1 1 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 6,85 (s anchó, 1 H) 6,70 (s, 1 H) 6,62 (s, 1 H) 6,49 (s, 1 H) 5,70 -5,77 (m, 1 H) 5,60 (s ancho, 1 H) 5,01 (t, 1 H) 4,66 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 4,51 (d, J = 6,26 Hz, 1 H) 4,30 (s ancho, 1 H) 4,20 (s ancho, 2 H) 3,95 (s, 3 H) 3,18 - 3,27 (m, 1 H) 2,70 - 2,77 (m, 2 H) 2,69 (s, 3 H) 2,41 - 2,51 (m, 1 H) 2,27 (q, J = 8,80 Hz, 1 H) 2,10 (s, 3 H) 1 ,97 - 2,06,(m, 1 H) 1 ,74 - 1 ,95 (m, 4 H) 1 ,51 - 1 ,58 (m, 2 H) 1 ,50 (s, 3 H) 1 ,43 - 1 ,49 (m, 3 H) 1 ,41 (d, J=6,87 Hz, 6 H) 1 ,24 - 1 ,38 (m, 3 H) 0,80 -0,86 (m, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,50 min, m/z [M+H]+ 937,31.
Ejemplo 20-57: 489 El compuesto 489 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT para dar 53 mg (23%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,02 (s, 1 H) 7,80 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,16 (d, J=9,31 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 6,81 (s, 1 H) 6,25 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 6,21 (s, 1 H) 6,15 (d, J=10,53 Hz, 1 H) 5,69 - 5,80 (m, 1 H) 5,60 (s ancho., 1 H) 5,01 (t, J=9,61 Hz, 1 H) 4,62 - 4,74 (m, 2 H) 4,22 (td, J=8,47, 2,90 Hz, 1 H) 4,19 (s, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 3,22 (spt, J=6,94 Hz, 1 H) 2,75 (dd, J=7,86, 2,37 Hz, 2 H) 2,69 (s, 3 H) 2,38 - 2,51 (m, 1 H) 2,25 (q, J=8,90 Hz, 1 H) 1 ,97 - 2,08 (m, 1 H) 1 ,93 (dd, J=7,93, 6,10 Hz, 1 H) 1 ,84 - 1 ,91 (m, 1 H) 1 ,74 -1 ,84 (m, 2 H) 1 ,53 - 1 ,59 (m, 2 H) 1 ,51 (s, 3 ?) 1 ,42 - 1 ,50 (m, 4 H) 1 ,40 (d, J=6,87 Hz, 6 H) 1 ,28 - 1 ,37 (m, 2 H) 0,84 (dd, J=3,59, 2,52 Hz, 2 H). LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,60 min, m/z [M+H]+ 951 ,31.
Ejemplo 20-58 80 El compuesto 80 se preparó en forma análoga al Procedimiento general SS para dar 340 mg (49%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,15 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 7,18 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 6,99 (t, J = 8,09 Hz, 1 H) 6,87 (s ancho, 1 H) 6,54 (d, J = 8,09 Hz, 1 H) 6,40 - 6,44 (m, 2 H) 5,70 - 5,83 (m, 5 H) 5,60 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 5,23 (dd, J = 17,09, 0,92 Hz, 1 H) 5,12 - 5,15 (m, 1 H) 4,99 (dd, J = 17,09, 1 ,68 Hz, 1 H) 4,93 (dd, J = 10,15, 0,84 Hz, 1 H) 4,79 (d, J = 9,46 Hz, 1 H) 4,46 (t, J = 8,32 Hz, 1 H) 3,99 (s ancho, 3 H) 3,20 (spt, J = 6,87 Hz, 1 H) 2,93 (s, 6 H) 2,71 (s, 3 H) 2,62 - 2,65 (m, 2 H) 1 ,96 -2,06 (m, 5 H) 1 ,73 - 1 ,86 (m, 2 H) 1 ,51 - 1 ,60 (m, 1 H) 1 ,44 - 1 ,51 (m, 1 H) 1 ,41 -1 ,44 (m, 1 H) 1 ,40 (d, J=6,87 Hz, 6 H) 1 ,29 - 1 ,38 (m, 3 H). LC-MS: pureza 100% (UV), fR2,72 min, m/z [M+H]+ 956,35.
Ejemplo 20-59 490 El compuesto 490 se preparó en forma análoga al Procedimiento general TT para dar 82 mg (28%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 10,15 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 7,18 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 6,99 (t, J = 8,09 Hz, 1 H) 6,87 (s ancho, 1 H) 6,54 (d, J = 8,09 Hz, 1 H) 6,40 - 6,44 (m, 2 H) 5,70 - 5,83 (m, 5 H) 5,60 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 5,23 (dd, J = 17,09, 0,92 Hz, 1 H) 5,12 - 5,15 (m, 1 H) 4,99 (dd, J = 17,09, 1 ,68 Hz, 1 H) 4,93 (dd, J = 10,15, 0,84 Hz, 1 H) 4,79 (d, J = 9,46 Hz, 1 H) 4,46 (t, J = 8,32 Hz, 1 H) 3,99 (s ancho, 3 H) 3,20 (spt, J = 6,87 Hz, 1 H) 2,93 (s, 6 H) 2,71 (s, 3 H) 2,62 - 2,65 (m, 2 H) 1 ,96 -2,06 (m, 5 H) 1 ,73 - 1 ,86 (m, 2 H) 1 ,51 - 1 ,60 (m, 1 H) 1 ,44 - 1 ,51 (m, 1 H) 1 ,41 -1 ,44 (m, 1 H) 1 ,40 (d, J = 6,87 Hz, 6 H) 1 ,29 - 1 ,38 (m, 3 H). LC-MS: pureza 100% (UV), fR2,72 min, m/z [M+H]+ 956,35.
Ejemplo 21 Esquema XVIII: Ruta general para la preparación de Aciisulfonamidas y Acilsulfamidas macrocíclicas Los inhibidores de proteasa macrocíclicos de las estructuras generales XXVIII-C y XXVIII-D se sintetizaron como se muestra en el Esquema XVIII para el precursor sintético 16 ("RCM éster). El compuesto 16 se trató bajo condiciones ácidas, por ejemplo con HCI-dioxano, para dar el derivado amino libre 17. Luego, este compuesto se ariló con un ácido borónico opcionalmente sustituido bajo condiciones catalizadas por Cu2+ para dar, intermediarios N-arilo de estructura general XXVIII-A. La hidrólisis básica simultánea de las funciones carbamato y éster, por ejemplo hidróxido de sodio acuoso en etanol, dio ácidos hidroxi carboxílicos de estructura general XXVIII-B, que luego se hicieron reaccionar con un cloruro de heteroarilo, tal como 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-4-cloro-7-metoxi-8-metil-quinolina y similares, bajo condiciones básicas, por ejemplo hidruro de sodio en DMF, para dar ácidos de la estructura general XXVIII-C. Finalmente, estos ácidos se acoplaron con sulfonamidas o sulfamidas, por ejemplo usando CDI en presencia de DBU, para dar los compuestos deseados de estructura general XXVIII-D.
Ejemplo 21-1 : Procedimiento qeneralUU 17 A una solución de compuesto N-Boc 16 (13,2 g, 20 mmol.) en DCM (80 ml_) se agregó solución de HCI-dioxano 4N (50 mL, 200 mmol.) y la reacción se dejó avanzar durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación al vacío el residuo se redisolvió en DCM y la solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó, y se secó bajo alto vacío para dar el intermediario amino 17 como una espuma blancuzca que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. Rendimiento 12,42 g (-100%), -90% pureza. 1H-RMN (CDCI3), d: 7,22-7,32 (m, 1 H), 6,95-7,08 (m, 3 H), 5,46-5,54 (m, 1 H), 5,30-5,36 (m, 1 H), 5,23 (dd, 1 H), 4,87-4,90 (m, 1 H), 4,71-4,78 (m, 2 H), 4,70 (d, 2 H), 4,07-4,20 (m, 2 H), 3,90-3,97 (m,-1 H), 3,69-3,80 (m, 2 H), 2,85-2,95 (m, 1 H), 2,00-2,30 (m, 4 H), 1 ,60 (dd, 1 H), 1 ,70-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,45-1 ,68 (m, 5 H), 1 ,35-1 ,42 (m, 5 H), 1 ,24 (t, 3 H).
Ejemplo 21-2: Procedimiento general W 63 A una solución de compuesto amino 17 (3,8 g, ~6,1 mmol. basado en ~90% pureza) en DCM (60 ml_) se agregaron ácido 3-fluorofenilborónico (1 ,29 g, 9,2 mmol.), piridina (1 ,7 ml_, 21 mmol.), acetato de cobre(ll) (0,4 g, 2,2 mmol.) y tamices moleculares 4A (~8 g). La mezcla se agitó abierto al aire durante 2 días y luego se neutralizó agregando hidróxido de amonio 10% (150 ml_). Los sólidos se separaron por filtración y se lavó con DCM. Se separó la fase orgánica, además se lavó con hidróxido de amonio acuoso 10%, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash en 40 a 70% acetato de etilo-hexano para dar el compuesto deseado 63 como espuma blanca. Rendimiento 2,18 g (55%). 1H-RMN (DMSO-d6), d: 8,75 (s, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 7. 21 (d, 1 H), 6,88-6,69 (m, 1 H), 6,41-6,49 (m, 2 H), 6,05-6,18 (dt, 1 H), 5,88 (d, 1 H), 5,53 (dd, 1 H), 5,40 (s ancho, 1 H), 5,31 (dd, 1 H), 4,31-4,70 (m, 6 H), 4,07 (m, 4 H), 3,81-3,87 (m, 1 H), 2,12-2,40 (m, 4 H), 1 ,90-2,00 (m, 1 H), 1 ,69-1 ,82 (m, 1 H), 1 ,55-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,18-1 ,53 (m, 9 H), 1 ,13 (t, 2 H). Ejemplo 21-3: 64 El compuesto 64 se preparó en forma análoga al Procedimiento general W, y el rendimiento fue 49,7%; espuma blanca.
Ejemplo 21-4: 65 El compuesto 65 se preparó en forma análoga al Procedimiento general W, y el rendimiento fue 62%; espuma blanca. 1H-RMN (CDCI3), d: 7,23-7,27 (m, 1 H), 6,95-7,08 (m, 3 H), 6,78-6,83 (m, 2 H), 6,53-6,58 (m, 2 H), 5,52 (dt, 1 H), 5,35 (m, 1 H), 5,25 (dd, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 4,75 (m, 2 H), 4,52-4,68 (m, 2 H), 4,32-4,41 (m, 2 H), 4,10-4,21 (m, 3 H), 3,95 (m, 1 H), 3,85 (dd, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 2,07-2,26m, 4 H), 1,93 (m, 1 H), 1,88 (dd, 1 H), 1,73 (dd, 1 H), 1,57 (m, 2 H), 1,42 (m,3H), 1,22-1,28 (m, 6 H).
Ejemplo 21-5: 66 El compuesto 66 se preparó en forma análoga al Procedimiento general W, y el rendimiento fue 65%. Espuma blanca.1H-RMN (CDCI3), d: 7,23-7,28 (m, 1 H), 6,93-7,09 (m, 2 H), 6,87-6,92 (m, 2 H), 6,80 (s ancho, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 5,51 (dt, 1 H), 5,39 (m, 1 H), 5,26 (dd, 1 H), 4,87 (m, 1 H), 4,75-4,80 (m, 3 H), 4,63 (m, 2 H), 4,42 (m, 1 H), 4,13-4,20 (m, 2 H), 4,04 (m, 1 H), 3,84 (dd, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 1,96-2,28 (m, 5 H), 1,88 (dd, 1 H), 1,75 (dd, 1 H), 1,54-1,60 (m, 2 H), 1 ,38-1 ,47 (m, 3 H), 1 ,22-1 ,36 (m, 6 H).
Ejemplo 21-6: 67 El compuesto 67 se preparó en forma análoga al Procedimiento general W, y el rendimiento fue 70%. Espuma blanca. 1H-RMN (CDCI3), d: 7,34 (d, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 6,96-7,06 (m, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 6,60 (d, 2 H), 5,52 (dt, 1 H), 5,38 (m, 1 H), 5,26 (dd, 1 H), 4,87-4,93 (m, 2 H), 4,73-4,77 (m, 2 H), 4,68 (m, 2 H), 4,43 (m, 1 H), 4,1 1-4,20 (m, 2 H), 4,15 (dd, 1 H), 3,87 (dd, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 1 ,95-2,27 (m, 5 H), 1 ,88 (dd, 1 H), 1 ,75 (dd, 1 H), 1 ,56 (dd, 1 H), 1 ,35-1 ,47 (m, 3 H), 1 ,20-1 ,35 (m, 6 H).
Ejemplo 21-7: 68 El compuesto 68 se preparó en forma análoga al Procedimiento general W, y el rendimiento fue 67%. Espuma blanca. H-RMN (CDCI3), d: 7,28 (m, 1 H), 6,87-7,08 (m, 4 H), 6,75 (m, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 5,52 (dt, 1 H), 5,38 (m, 1 H), 5,26 (dd, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 4,76 (m, 2 H), 4,61-4,71 (m, 3 H), 4,34 (m, 1 H), 4,10-4,20 (m, 2 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,81 (dd, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,05-2,26 (m, 4 H), 1 ,95-2,03 (m, 1 H), 1 ,88 (dd, 1 H), 1 ,75 (dd, 1 H), 1 ,56 (dd, 1 H), 1 ,35-1 ,50 (m, 3 H), 1 ,18-1 ,28 (m, 6 H).
Ejemplo 21 -8: 69 El compuesto 69 se preparó en forma análoga al Procedimiento general W, y el rendimiento fue 69,6%. Espuma blanca. 1H-RMN (CDCI3), d: 7,28 (m, 1 H), 6,92-7,06 (m, 2 H), 6,84 (d, 1 H), 6,56-6,61 (m, 2 H), 6,39 (dd, 1 H), 5,52 (dt, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 5,27 (dd, 1 H), 4,87 (m, 1 H), 4,76 (d, 2 H), 4,60-4,71 (m, 2 H), 4,36 dd, 1 H), 4,10-4,20 (m, 2 H); 4,01-4,07 (m, 1 H), 3,83-3,86 (m, 1 H), 2,84-2,88 (m, 1 H), 2,06-2,30 (m, 4 H), 1 ,95-2,00 (m, 1 H), 1 ,87 (dd, 1 H), 1 ,71-1 ,80 (m, 1 H), 1 ,57 (dd, 1 H), 1 ,35-1 ,50 (m, 3 H), 1 ,20-1 ,31 (m, 6 H). a Ejemplo 22: Esquema XIX: Ruta general de síntesis de 41 1 448 411 - El compuesto 63 puede tratarse bajo condiciones básicas, por ejemplo hidróxido de sodio acuoso en etanol, hidrolizando simultáneamente las funciones carbamato y etiléster obteniendo así los ácidos hidroxi carboxilicos, por ejemplo el compuesto 70. Los ácidos hidroxi carboxilicos, por ejemplo el compuesto 70, luego pueden hacerse reaccionar con un cloruro de heteroarilo, tal como 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-4-cloro-7-metoxi-8-metil-qu¡nolina y similares, bajo condiciones básicas, por ejemplo hidruro de sodio en DMF, para dar ácidos, tales como el compuesto 448. Finalmente, estos ácidos pueden acoplarse, por ejemplo usando CDI en presencia de DBU, con sulfonamidas (por ejemplo ciclopropilsulfonamida) o sulfamidas para dar macrociclos tales como el compuesto 411.
Ejemplo 22-1 Procedimiento general WW 448 A una mezcla del compuesto 63 (2,18 g, 3,35 mmol.) y etanol (20 mL) se agregó hidróxido de sodio acuoso (2N, 10 mL, 20 mmol.) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 70°C. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en agua. La solución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2N a pH ~3 y luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el intermediario crudo 70 como una espuma color beige (~1 ,7 g), utilizada en el paso siguiente sin purificación adicional.
El compuesto crudo 70 del paso anterior (1 ,7 g) se co-evaporó dos veces con DMF y luego se disolvió en DMF anhidra (10 mL). Esta solución se enfrió a 0°C y se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 536 mg, 13,4 mmol.) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta cesar la evolución de hidrógeno (30-40 min), luego se agregó 4-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (1 ,12 g, 3,35 mmol.) a la mezcla en agitación. La reacción se dejó avanzar durante la noche a 40°C. Después de la adición de agua y ácido clorhídrico 2N la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El ácido deseado (448) se aisló por cromatografía flash en 2-4% metanol en DCM para dar 1 ,88 g (74% al cabo de dos pasos), espuma color amarillo pálido. . 1H-RMN (DMSO-d6), d: 12,3 (s ancho, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 6,21 (dd, 1 H), 5,88 (d, 1 H), 5,73 (m, 1 H), 5,52 (m, 1 H), 5,33 dd, 1 H), 4,51 (dd, 1 H), 4,34-4,40 (m, 2 H), 3,98-4,05 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,17 (m, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,43 (m, 1 H), 2,15 (dd, 1 H), 1 ,99 (m, 1 H), 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,65 (m, 1 H), 1 ,15-1 ,49 (m, 13 H).
Ejemplo 22-2: 449 El compuesto 449 se preparó en forma análoga al Procedimiento general WW, y el rendimiento fue 58,5% (dos pasos). Espuma color beige. H-RMN (CDCI3), d: 7,80 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,85-7,16 (m, 5 H), 6,69 (dd, 1 H), 6,59 (d, 2 H), 5,50-5,60 (m, 1 H), 5,48 (m, 1 H), 5,35 (dd, 1 H), 4,70 (dd, 1 H), 4,38 (d, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 4,09 (d, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,26 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,47 (m, 1 H), 2,28 (m, 2 H), 2,17 (m, 1 H), 1 ,96 (m, 1 H), 1 ,82 (m, 2 H), 1 ,65 (dd, 1 H), 1 ,26-1 ,53 (m, 13 H).
Ejemplo 22-3: 450 El compuesto 450 se preparó en forma análoga al Procedimiento general WW, y el rendimiento fue 61 ,9% (dos pasos). Espuma color tostado. 1H-RMN (CDCI3), d: 7,71 (d, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,08 (s ancho, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,75 (m, 2 H), 6,52 (m, 2 H), 5,53 (m, 1 H), 5,45 (m, 1 H), 5,33 (dd, 1 H), 4,68 (dd, 1 H), 4,29 (d, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 4,10 (d, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,23 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,49 (dd, 1 H), 2,28 (m, 2 H), 2,13 (m, 1 H), 1 ,93 (m, 1 H), 1 ,80 (m, 2 H), 1 ,62 (dd, 1 H), 1 ,25-1 ,55 (13 H).
Ejemplo 22-4: El compuesto 451 se preparó en forma análoga al Procedimiento general WW, y el rendimiento fue 71 % (dos pasos). Espuma color amarillo. 1H-RMN (CDCI3), d: 7,79 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,13-7,17 (m, 2 H), .7,04 (s, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,84 (m, 2 H), 6,70 (d, 1 H), 5,45-5,60 (m, 2 H), 5,38 (dd, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 4,72 (dd, 1 H), 4,43 (m, 1 H), 4,35 (dd, 1 H), 4,06 (d, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,29 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,49 (m, 1 H), 2,31 (dd, 1 H), 2,21 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1 ,80-1 ,93 (m, 2 H), 1 ,65 (dd, 1 H), 1 ,26-1 ,59 (m, 13 H).
Ejemplo 22-5: 452 El compuesto 452 se preparó en forma análoga al Procedimiento general WW, y el rendimiento fue 38% (dos pasos). Espuma color marrón. H-RMN (CDCI3), d: 7,83 (d, 1 H), 7,50 (s. 1 H), 7,29 (d, 2 H), 7,16 (d, 1 H), 6,97-7,07 (m, 2 H), 6,56 (d, 2 H), 5,34 (m, 1 H), 5,49 (m, 1 H), 5,34 (dd, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 4,71 (dd, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,23 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,52 (dd, 1 H), 2,28 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1 ,97 (m, 1 H), 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,79 (dd, 1 H), 1 ,61 (dd, 1 H), 1,48 (m, 3 H), 1 ,25-1 ,39 (m, 10 H).
Ejemplo 22-6: 453 El compuesto 453 se preparó en forma análoga al Procedimiento general WW, y el rendimiento fue 51 ,1% (dos pasos). Espuma color tostado. 1H-RMN (CDCI3), d: 7,73 (d, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,88 (s ancho, 1 H), 6,81 (m, 2 H), 6,63 (m, 1 H), 5,54 (m, 1 H), 5,48 (m, 1 H), 5,37 (dd, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,55-4,65 (m, 1 H), 4,28-4,34 (m, 2 H), 4,05 (d, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,27 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,49 (m, 1 H), 2,15-2,25 (m, 3 H), 1 ,95 (m, 1 H), 1 ,79-1 ,85 (m, 2 H), 1 ,64 (dd, 1 H), 1 ,25-1 ,55 (m, 13 H).
Ejemplo 22-7: 454 El compuesto 454 se preparó en forma análoga al Procedimiento general WW, y el rendimiento fue 37,8% (dos pasos). Espuma color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3), d: 7,84 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,72 (s ancho, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 5,54 (m, 1 H), 5,50 (m, 1 H), 5,41 (dd, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,68 (dd, 1 H), 4,39 (m, 2 H), 4,02 (d, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,29 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,50 (m, 1 H), 2,32 (dd, 1 H), 2,20 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H),1 ,87 (m, 1 H), 1 ,81 (dd, 1 H), 1 ,65 (dd, 1 H), 1 ,25-1 ,55 (m, 13 H).
Ejemplo 22-8: Procedimiento general XX 411 A una solución de ácido carboxílico 448 (151 mg, 0,2 mmol.) en dicloroetano anhidro (5 mL) se agregó carbonildiimidazol (49 mg, 0,3 mmol.). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente se agregó ciclopropilsulfonamida (39 mg, 0,32 mmol.), seguida por' DBU (48 µ?, 0,32 mmol.). La reacción se agitó durante la noche a 40°C. Se agregaron agua y ácido clorhídrico 2N (0,5 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El compuesto 411 se aisló por cromatografía en columna en 40-50% acetato de etilo-hexano para dar 120 mg (70%). Espuma color amarillo pálido, m/z [M+1]+ 859,2,1 H-RMN (CDCI3), d: 10,31 (s ancho, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,57 (s ancho, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,81 (dd, 1 H), 6,31 (dd, 1 H), 6,14-6,22 (m, 2 H), 5,64-5,71 (m, 1 H), 5,48 (d ancho, 1 H), 4,90-4,96 (m, 2 H), 4,55 (dd, 1 H), 4,06-4,15- (m, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,21 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 2,56-2,58 (m, 2 H), 2,40-2,55 (m, 1 H), 2,15 (dd, 1 H), 1 ,90-2,02 (m, 1 H), 1 ,68- 1 ,84 (m, 3 H), 1 ,36-1 ,55 (m, 11 H), 1 ,20-1 ,35 (m, 2 H), 1 ,00-1 ,18 (m, 2 H), 0,85-1 ,00 (m, 2 H).
Ejemplo 22-9: 417 El compuesto 417 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XX, y el rendimiento fue 79%. Espuma color amarillo pálido, m/z [M+1]+ 862,6,1 H-RMN (DMSO-d6), d: 10,76 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,47 (ddd, 1 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,24 (dd, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 5,75 (m, 1 H), 5,63 (m, 1 H), 5,10 (dd, 1 H), 4,35-4,45 (m, 3 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 3,741 (s, 6 H), 2,55-2,70 (m, 5 H), 2,40-2,49 (m, 1 H), 2,28 (dd, 1 H), 1 ,70-1 ,85 (m, 2 H), 1 ,40-1 ,65 (m, 7 H), 1 ,36 (d, 3 H), 1 ,34 (d, 3 H), 1 ,20-1 ,30 (m, 2 H).
Ejemplo 22-10: 412 El compuesto 412 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XX, y el rendimiento fue 79%. Espuma color amarillo, m/z [M+1]+ 844,3,1 H-RMN (DMSO-d6), d: 10,76 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 6,71 (dd, 2 H), 6,52 (d, 2 H), 6,42 (dd, 1 H), 5,74 (m, 1 H), 5,59-5,70 (m, 2 H), 5,09 (dd, 1 H), 4,41-4,60 (m, 2 H), 4,31 (dd, 1 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 2,74 (s, 6 H), 2,52-2,68 (m, 5 H), 2,40-2,48 (m, 1 H), 2,27 (dd, 1 H), 1 ,72-1 ,85 (m, 2 H), 1 ,39-1 ,65 (m, 7 H), 1 ,36 (d, 3 H), 1 ,34 (d, 3 H), 1 ,15-1 ,30 (m, 2 H).
Ejemplo 22-11 : 455 El compuesto 455 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XX, y el rendimiento fue 54%. Espuma color amarillo, m/z [M+1]+ 870,1 ,1 H-RMN (CDCI3), d: 9,97 (s ancho, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,48 (s ancho, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,88 (dd, 2 H), 6,56 (t, 1 H), 6,43 (d, 2 H), 5,71 (dt, 1 H), 5,51 (m, 1 H), 5,02 (dd, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 4,10-4,22 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,60-3,65 (m, 2 H), 3,20-3,25 (m, 4 H), 2,68 (s, 3 H), 2,44-2,64 (m, 2 H), 2,13 (dd, 1 H), 1 ,72-1 ,92 (m, 11 H), 1 ,20-1 ,60 (m, 12 H). 456 El compuesto 456 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XX, y el rendimiento fue 35%. Espuma color amarillo, m/z [M+1]+ 884,2,1 H-RMN (CDCI3), d: 9,95 (s ancho, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,32 (s ancho, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,90 (dd, 2 H), 6,60 (t, 1 H), 6,44 (d, 2 H), 5,76 (dt, 1 H), 5,51 (m, 1 H), 5,06 (dd, 1 H), 4,48 (dd, 1 H), 4,09-4,25 (m, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 3,20-3,35 (m, 4 H), 2,67 (s, 3 H), 2,40-2,65 (m, 2 H), 2,12 (dd, 1 H), 1 ,75- 1 ,95 (m, 4 H), 1 ,25-1 ,68 (22 H).
Ejemplo 22-13: 415 El compuesto 415 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XX, y el rendimiento fue 74,8%. Espuma color amarillo pálido, m/z [M+1]+ 862,3,1 H-RMN (DMSO-d6), d: 10,78 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 6;48-6,55 (m, 2 H), 6,38-6,43 (m, 2 H), 5,74 m, 1 H), 5,65 (dt, 1 H), 5,55 (d, 1 H), 5,09 (dd, 1 H), 4,38-4,49 (m, 2 H), 4,30 (dd, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 2,74 (s, 6 H), 2,65 (m, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 2,45 (m, 1 H), 2,27 (dd, 1 H), 1 ,65-1 ,82 (m, 2 H), 1 ,40-1 ,60 (m, 7 H), 1 ,36 (d, 3 H), 1 ,34 (d, 3 H), 1 ,15-1 ,30 (m, 2 H).
Ejemplo 22-14: 457 El compuesto 457 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XX, y el rendimiento fue 79%. Espuma color amarillo pálido, m/z [M+1]+ 912,3,1 H-RMN (DMSO-d6), d: 10,76 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,67-6,75 (m, 3 H), 6,16 (d, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,63 (dt, 1 H), 5,10 (dd, 1 H), 4,40 - 4,50 (m, 3 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,17 (m, 1 H), 2,74 (s, 6 H), 2,63 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,44 (m, 1 H), 2,27 (dd, 1 H), 1 ,75-1 ,85 (m, 2 H), 1 ,37-1 ,60 (m, 7 H), 1 ,36 (d, 3 H), 1 ,34 (d, 3 H), 1 ,18-1 ,27 (m, 2 H).
Ejemplo 22-15: 458 El compuesto 458 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XX, y el rendimiento fue 85%. Espuma color amarillo pálido, m/z [M+1]+ 912,3,1 H-RMN (DMSO-d6), d: 10,78 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 6,72 (d, 2 H), 6,50 (d, 1 H), 6,42 (d, 2 H), 5,78 (m, 1 H), 5,64 (dt, 1 H), 5,10 (dd, 1 H), 4,52-5,70 (m, 2 H), 4,34 (m, 1 H), 3,97 (dd, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 2,75 (s, 6 H), 2,63 (m, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 2,38 (dd, 1 H) 1 ,72-1 ,84 (m, 2 H), 1 ,39-1 ,62 (m, 7 H), 1 ,36 (d, 3 H), 1 ,34 (d, 3 H), 1 ,23 (m, 2 H).
Ejemplo 22-16: 459 El compuesto 459 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XX, y el rendimiento fue 83%. Espuma color amarillo pálido, m/z [M+1]+ 930,3,1 H-RMN (DMSO-d6), d: 10,78 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 6,70 (m, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,05 (d, 1 H), 5,76 (m, 1 H), 5,64 (dt, 1 H), 5,09 (dd, 1 H), 4,37-4,49 (m, 3 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,36 (m, 1 H), 2,74 (s, 6 H), 2,60-2,64 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,40-2,49 (m, 1 H), 2,25 (dd, 1 H), 1 ,70-1 ,86 (m, 2 H), 1 ,38-1 ,60 (m, 7 H), 1 ,36 (d, 3 H), 1 ,34 (d, 3 H), 1 ,18- ,28 (m, 2 H).
Ejemplo 22-17: 460 El compuesto 460 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XX, y el rendimiento fue 83,8%. Espuma color amarillo pálido, m/z [M+1]+ 930,3,1 H-RMN (DMSO-d6), d: 10,77 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 5,64 (dt, 1 H), 5,1 1 (dd, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 4,38-4,46 (m, 2 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,17 (m, 1 H), 2,74 (s, 6 H), 2,58-2,68 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,40-2,49 (m, 1 H), 2,28 (dd, 1 H), 1 ,74-1 ,83 (m, 2 H), 1 ,40-1 ,63 (m, 7 H), 1 ,35 (d, 3 H), 1 ,34 (d, 3 H), 1 ,16-1,30 (m, 2 H).
Ejemplo 22-18: 391 El compuesto 391 se preparó en forma análoga al Procedimiento general R, para dar 39,7 mg (23,9%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 792,3.
Ejemplo 23 Esquema XX: Ruta general de síntesis de Acilsulfonamidas 1 xx-c Las N-arilaminas de la estructura general XX-C, se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema XX. El carbamato de isoindolina 6 puede tratarse con ácido, por ejemplo TFA en DCM, para eliminar el grupo protector Boc obteniendo así el compuesto 71. El compuesto 71 puede tratarse con ácidos arilborónicos optativamente sustituidos bajo condiciones catalizadas por Cu2+ obteniendo así carbamatos de ¡soindolina de la estructura general XX-A. El carbamato de isoindolina de la estructura general XX-A puede tratarse bajo condiciones básicas, por ejemplo hidróxido de sodio acuoso en metanol, para hidrolizar el carbamato de isoindolina obteniendo así alcoholes de la estructura general XX-B. El alcohol de la estructura general XX-B puede tratarse con un cloruro de heteroarilo, tal como 2-cloro-1-etil-benzoimidazol, 2-cloro-1-isobutil-benzoimidazol, 2-cloro-1-isopropil-6-metil-benzoimidazol, 2-cloro-1-isoprop¡l-6-metil-benzoimidazol, y similares, bajo condiciones básicas para dar un compuesto de estructura general XX-C.
Ejemplo 23-1 71 El compuesto 71 puede prepararse de manera análoga al Procedimiento general S.
Ejemplo 23-2: XX-A Los compuestos de estructura general XX-A pueden prepararse de manera análoga al Procedimiento general O.
Ejemplo 23-2: XX-B Los compuestos de estructura general XX-B pueden prepararse de manera análoga al Procedimiento general P.
Ejemplo 23-3: XX-C Los compuestos de estructura general XX-C pueden prepararse de manera análoga al Procedimiento general F. 402 El compuesto 402 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 5,1mg (9,8%). MS (ESÍ) m / z (M+H)+ 817,4.
Ejemplo 23-5: 401 El compuesto 401 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 5,1 mg (3,6%). MS (ESI) m / z (M+Na)+ 853,3.
Ejemplo 23-6: 365 ' El compuesto 365 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 50,7 mg, 28,3%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 717,3.
Ejemplo 23-7: 461 El compuesto 461 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 40 mg, 28%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 735,4.
Ejemplo 23-8: 462 El compuesto 462 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 32,6 mg, 15%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 731 ,4.
Ejemplo 23-9: Síntesis de 2-cloro-benzoímidazoles sustituidos: A una solución de 2-cloro-benzoimidazol (1 ,0 eq.) en DMF se agregó K2C03 (2,0 eq.) y ioduro de isobutilo (1 ,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se volcó sobre hielo-agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 4 g (96%) de 2-cloro-1-isobutil-benzoimidazol.
Ejemplo 23-10: Se preparó 2-Cloro-1 -neopentil-benzoimidazol en forma análoga al Ejemplo 23-9, para dar 1 ,1 g, 75,3%.
Ejemplo 23-11 : Esquema XXI: Síntesis de 2-cloro-/V-(2-propil)-benzoimidazoles sustituidos: XXI-C XXJ-D XXI-B A una solución de un compuesto de la estructura general XXI-A (1 ,0 eq.) en 15 mL de piridina se agregó cloroformiato de metilo (1 ,5 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2h. La solución resultante se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCI (1 M) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando éter de petróleo/acetato de etilo (10:1) para dar un compuesto de la estructura general XXI-B.
Ejemplo 23-12: XXI-C Un tubo schlenk se cargó con un compuesto de la estructura general XXI-B (1 eq.), Cul (0,2 eq.), trans-4-hidroxi-L-prolina (0,4 eq.) y K3P04 (2,0 eq.), se evacuó y se llenó con argón. Se agregaron isopropilamina (2,0 eq.) y D SO sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 12h y luego a 130°C durante 6h .La mezcla de reacción se volcó sobre solución saturada de NH4CI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04l se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM/MeOH (80:1) para dar un compuesto de la estructura general XXI-C. Ejemplo 23-13: XXI-D Una mezcla de un compuesto de la estructura general XXI-C en POCI3 se sometió a reflujo durante 6h. La mayor parte del POCI3 se eliminó al vacío y el residuo se detuvo con agua helada y se trató con NaOH aq. (5M) hasta pH=7-8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM/MeOH (40:1 ) para dar un compuesto de la estructura general XXI-D.
Ejemplo 23-14: Se preparó 2-Cloro-6-fluoro-1 -isopropil-benzoimidazol en forma análoga al Ejemplo 23-13, para dar 0,76 g (63%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,79 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 1 ,52 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
Ejemplo 23-15: Se preparó 2-cloro-1-isopropil-6-metil-benzoimidazol en forma análoga al. Ejemplo 23-13, para dar 0,87 g (53%).
Ejemplo 23-16: Se preparó 2-cloro-1-isopropil-7-metil-benzo¡midazol en forma ) análoga al Ejemplo 23-13.
Ejemplo 23-17: Se preparó 2-cloro-1-¡soprop¡l-5-metil-benzo¡midazol en forma análoga al Ejemplo 23-13.
Ejemplo 23-18: Se preparó 2-cloro-1-isopropil-4-metil-benzo¡midazol en forma análoga al Ejemplo 23-13.
Ejemplo 23-18: Se preparó 2-cloro-1-isopropil-7-fluoro-benzo¡midazol en forma análoga al Ejemplo 23-13. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7,5 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15-7,27 (m, 2 H), 5,0 (m, 1 H), 1 ,52 (d, J = 13,6 Hz, 6 H).
Ejemplo 23-19: Se preparó 2-cloro-1-isopropil-5-fluoro-benzoim¡dazol en forma análoga al Ejemplo 23-13.
Ejemplo 23-20: Se preparó 2-cloro-1-isopropil-4-fluoro-benzoimidazol en forma análoga al Ejemplo 23-13. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7,71 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 4,90 (m, 1 H), 1 ,57 (d, J = 8,0 Hz, 6 H).
Ejemplo 23-20: 467 El compuesto 467 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 60,9 mg (30,9%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 735,3.
Ejemplo 23-21 : 468 El compuesto 468 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 45 mg (22,8%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 735,3.
Ejemplo 23-22: 469 El compuesto 469 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 25,5 mg (12,9%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 735,3.
Ejemplo 23-23: Procedimiento general DDD · A una solución del compuesto general XX-B (1eq) en 3ml de DMSO se agregó t-BuOK (6 eq) con baño de agua y hielo. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 0,5h antes de agregar el compuesto 5 (1 , 1eq), y se dejó calentar .hasta temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche. La reacción se detuvo con agua (10 mL), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto general deseado XX-C. Ejemplo 23-24: 470 El compuesto 470 se preparó en forma análoga al Procedimiento general DDD, para dar 5,9 mg (3,0%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 731 ,4.
Ejemplo 23-25: 471 El compuesto 471 se preparó en forma análoga al Procedimiento general DDD, para dar 25,2 mg (10%). MS (ESI) m / z (M+H)+ MS: 731 ,3.
Ejemplo 23-26: 364 El compuesto 364 se preparó en forma análoga al Procedimiento general DDD, para dar 25,2 mg (10%). MS (ESI) m / z (M+H)+ MS: 731 ,3.
Método general DDDA A una solución del Compuesto 78 (150 mg, 0,27 mmol) en 3 mide DMSO se agregó í-BuOK (182 mg, 1 ,62 mmol.) con baño de agua y hielo. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 0,5 h antes de agregar 2-cloro-3-¡sopropil-3/-/-imidazo[,5-c]piridina (59 mg, 0,30 mmol.), y se dejó calentar hasta temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche. La reacción se detuvo con agua (10 mL), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC> , se concentró para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 491 (56,5 mg, 29%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 718,2.
Ejemplo 24: El compuesto 17 puede tratarse con un cloruro de heteroarilo, tal como 2-cloro-4-feniltiazol y similares, bajo condiciones básicas, por ejemplo hidruro de sodio en DMF, para dar el compuesto 463. El compuesto 463 puede acoplarse con sulfonamidas, (o sulfamidas, no mostradas) para dar macrociclos, como el compuesto 396.
Ejemplo 24-1: 463 El compuesto 463 se preparó en forma análoga al Procedimiento general B, para dar el producto deseado con 13,9% de rendimiento.
Ejemplo 24-2: 396 El compuesto 396 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 5,6 mg (12,6%). MS (ESI) m I z ( +H)+ 804,3.
Ejemplo 25 Esquema XXIII: Ruta general de síntesis de Acilsulfonamidas Los macrocíclicos de las estructuras generales XXIII-B y XXIII-C se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema XXIII. El carbamato de ¡soindolina 10 puede tratarse bajo condiciones básicas para hidrolizar el carbamato de ¡soindolina obteniendo así el alcohol 11. El alcohol 11 puede tratarse con un cloruro de heteroarilo, tal como 4-cloro-7-metoxi-2-fenilquinolina y similares, bajo condiciones básicas, por ejemplo tert-butóxido de sodio en DMSO, para dar un heteroariléter, tal como el compuesto 72. El heteroariléter, tal como el compuesto 72 puede tratarse con ácido en metanol para eliminar el grupo protector Boc y formar un metiléster obteniendo así un aminoéster, tal como el compuesto 73. El aminoéster, tal como el compuesto 73, puede tratarse con ácidos arilborónicos optativamente sustituidos bajo condiciones catalizadas por Cu2+ obteniendo así compuestos N-arilo de estructura general XXIII-A. Los compuestos de estructura general XXIII-A puede tratarse bajo condiciones básicas, por ejemplo hidróxido de litio en metanol y agua, para hidrolizar el metiléster obteniendo así ácidos carboxílicos de estructura general XXIII-B. Finalmente, los ácidos de estructura general XXIII-B pueden acoplarse con sulfonamidas (o sulfamidas, no mostradas) obteniendo así compuestos estructura general XXIII-C.
Ejemplo 25-1 : Procedimiento general YY 11 A una solución del Compuesto 10 (10 g, 15,9 mmol.) en 100 mL de metanol se agregó NaOH aq. (5 M, 95 mL), la mezcla resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche, La reacción se monitoreó por LCMS. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfrió con agua y hielo, se acidificó con HCI aq. (2 M) a pH=3-4, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 200 mL), las capas orgánicas se combinaron, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el solvente bajo presión reducida. El compuesto crudo 11 se usó directamente en el paso siguiente (7,5 g, 83%).
Ejemplo 25-2: Procedimiento general ZZ 72 A una solución del Compuesto 11 (4,0 g, 7 mmol.) en 4 mL de DMSO se agregó t-BuOK (6,0 g, 42 mmol.) en porciones a temperatura ambiente, luego la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de eso, se agregó 4-cloro-7-metoxi-2-fenilquinolina (2,8 g, 10,5 mmol.), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, la reacción se monitoreó por LCMS. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfrió con agua y hielo, se acidificó con HCI aq. (2 M) a pH=8, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mL), las capas orgánicas se combinaron, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el solvente bajo presión reducida, el producto crudo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto 72 (3,0 g , 54%).
Ejemplo 25-3: Procedimiento general AAA 73 El compuesto 72 (1 ,2 g, 1 ,5 mmol.) se disolvió en una solución de HCI (gas) en eOH (4 molJL, 100 mL), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12h. Después de eso, el solvente se evaporó, la mezcla se basificó con NaHC03 acuoso saturado, luego se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL), la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el solvente bajo presión reducida. El compuesto crudo 73 (910 mg, 99%) se usó directamente en el paso siguiente.
Ejemplo 25-4: 6 Las arilaminas de estructura general XXIII-A pueden prepararse acoplando un ácido arilborónico opcionalmente sustituido con el compuesto 73 usando un catalizador de cobre, como se muestra en el Esquema XXIII.
Ejemplo 25-5: 7 Los ácidos carbocíclicos de estructura general XXIII-B pueden prepararse por hidrólisis catalizada por base del metiléster de estructura general XXIII-A, como se muestra en el Esquema XXIII.
Ejemplo 25-6: 8 Las acilsulfonamidas de estructura general XXIII-C pueden prepararse acoplando 1-met¡lciclopropan-1-sulfonam¡da con los ácidos carbocíclicos de estructura general XXIII-B como se muestra en el Esquema XXIII.
Ejemplo 25-7: 229 El compuesto 229 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 58 mg (45%) del compuesto deseado. MS (ESI) m / z (M+H)+ 860,2.
Ejemplo 25-8: 355 El compuesto 355 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 127 mg (45%) del compuesto deseado. MS (ESI) m / z (M+H)+ 878,2.
Ejemplo 26 Esquema XXIV: Ruta general de síntesis de Acilsulfonamidas XXIV-A XXIV-B xxiv-c XXIV-D Los macrocíclicos de las estructuras generales XXIV-C y XXIV-D se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema XXIV. El carbamato de ¡soindolina 6 puede tratarse bajo condiciones ácidas, por ejemplo clorhídrico ácido en metanol, para eliminar el grupo protector Boc y formar un metiléster obteniendo así el compuesto 12. El compuesto 12. puede tratarse con ácidos arilborónicos optativamente sustituidos bajo condiciones catalizadas por Cu obteniendo así compuestos N-arilo, tales como el compuesto de la estructura general XXIV-A. Los compuestos de la estructura general XXIV-A pueden tratarse bajo condiciones básicas, por ejemplo hidróxido de sodio acuoso en metanol, para hidrolizar el metiléster y el carbamato de isoindolina obteniendo así un hidroxi ácido de la estructura general XXIV-B. El hidroxi ácido de la estructura general XXIV-B puede tratarse con un cloruro de heteroarilo, tal como 1-cloro-isoquinolina y similares, bajo condiciones básicas, tales como hidruro de sodio en DMF, para dar ácidos carboxílicos de la estructura general XXIV-C. Finalmente, los ácidos carboxílicos de la estructura general XXIV-C pueden acoplarse con sulfonamidas (o sulfamidas, no mostradas) obteniendo así compuestos estructura general XXIV-D. Ejemplo 26-1 : Procedimiento general BBB 12 El compuesto 6 (3 g) se disolvió en una solución HCI en MeOH (4 M, 100 ml_), la mezcla resultante se agitó a 25 °C, la reacción se monitoreó por LCMS, una vez finalizada la reacción, se eliminó el solvente, y se obtuvo la sal de HCI de aminoéster 12.
Ejemplo 26-2: XXIV-A Las arilaminas de estructura general XXIV-A pueden prepararse acoplando un ácido arilborónico opcionalmente sustituido con el compuesto 12 usando un catalizador de cobre, como se muestra en el Esquema XXIV.
Ejemplo 26-3: XXIV-B Los alcoholes de ácido carboxílico de estructura general XXIV-B pueden prepararse por hidrólisis catalizada por base del carbamato de isoindolina y metiléster de estructura general XXIV-A, como se muestra en el Esquema XXIV.
Ejemplo 26-4: XXIV-C Los ácidos carboxílicos de estructura general XXIV-C pueden prepararse por acoplamiento catalizado por base de alcoholes de ácido carboxílico de estructura general XXIV-B con 1-cloroisoquinolina, como se muestra en el Esquema XXIV.
Ejemplo 26-5: XXIV-D Las acilsulfonamidas de estructura general XXIV-D pueden prepararse acoplando 1-metilciclopropan-1-sulfonamida con los ácidos carbocíclicos de estructura general XXIV-C, como se muestra en el Esquema XXIV.
Ejemplo 26-6: 346 El compuesto 346 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 45 mg (26%) del compuesto deseado. MS (ESI) m / z (M+H)+ 772,2.
Ejemplo 26-7: 444 El compuesto 444 se preparó en forma análoga al Procedimiento general F, para dar 28,1 mg (16%) del compuesto deseado. MS (ESI) m / z (M+H)+ 770,1.
Ejemplo 27 Esquema XXV: Ruta general de síntesis de Acilsulfonamidas 76 XXV-A Los macrocíclicos de las estructuras generales XXV-A se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema XXV. El alcohol 11 puede tratarse con un cloruro de heteroarilo, tal como 4-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina y similares, bajo condiciones básicas, por ejemplo tert-butóxido de sodio en DMSO, para dar un heteroariléter, tal como el compuesto 75. El heteroariléter, tal como el compuesto 75, puede tratarse bajo condiciones ácidas, por ejemplo TFA en DCM, para eliminar el grupo protector Boc obteniendo así una aminoacilsulfonamida, tal como el compuesto 76. La aminoacilsulfonamida, tal como el compuesto 76, puede tratarse con ácidos arilborónicos optativamente sustituidos bajo condiciones catalizadas por Cu obteniendo así macrociclos de estructura general XXV-A.
Ejemplo 27-1 : Procedimiento general CCC 75 A una solución del Compuesto 11 (570 mg, 1 mmol.) en 4 mL de DMSO se agregó t-BuOK (732 mg, 6 mmol.) en porciones a temperatura ambiente, luego la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego, se agregó el compuesto 4-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (400 mg, 1 ,2 mmol.), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se monitoreó por LCMS. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfrió con agua y hielo, se acidificó con HCI aq. (2 ) a pH=8, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X. 50 mL), las capas orgánicas se combinaron, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el solvente bajo presión reducida, el producto crudo se purificó por cromatografía de columna, se obtuvieron 430 mg (85% pureza) del compuesto 75 (rendimiento 42%).
Ejemplo 27-2: general S.
Ejemplo 27-3: 464 El compuesto 464 se preparó en forma análoga al Procedimiento general D, para dar 154 mg (32%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 866,4.
Ejemplo 28 Esquema XXVI: Síntesis de análogos de N-arilo & P4 Quinolina Procedimiento general EEE 9 XXVI-A Una mezcla del compuesto 9 (1 eq.), ácido borónico (3 eq.), Cu(OAc)2 (2 eq.), piridina (10 eq.), N-óxido de piridina (2 eq.) y tamices moleculares 4A en diclorometano (5 ml_) se agitó durante 12 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de oxígeno. La reacción se monitoreó por LC-MS. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto general XXVI-A.
Ejemplo 28-1 472 El compuesto 472 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 5,5 mg (9,8%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 869,3.
Ejemplo 28-2 473 El compuesto 473 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 8,0 mg (14%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 891 ,3.
Ejemplo 28-3 474 El compuesto 474 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 5,5 mg (9,4%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 912,3.
Ejemplo 28-4 475 El compuesto 475 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 5,6 mg (9,6%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 912,3. 476 El compuesto 476 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 5,6 mg (6,4 %). MS (ESI) m / z (M+H)+ 880,1.
Ejemplo 28-6 477 El compuesto 477 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 5,4 mg (9,7%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 869,2.
Ejemplo 28-7 478 El compuesto 478 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 5,5 mg (9,7%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 885,3.
Ejemplo 28-8 479 El compuesto 479 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 22 mg (37%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 926,3.
Ejemplo 28-9 480 El compuesto 480 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 14,6 mg (17 %). MS (ESI) m / z (M+H)+ 908,9.
Ejemplo 28-10 481 El compuesto 481 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 19,7 mg (23 %). MS (ESI) m / z (M+H)+ 879,9.
Ejemplo 28-11 482 El compuesto 482 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 17,6 mg, 22 %. MS (ESI) m / z (M+H)+ 887.
Ejemplo 28-12 483 El compuesto 483 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 9 mg (15 %). MS (ESI) m I z (M+H)+ 898,4.
Ejemplo 28-13 484 El compuesto 484 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 29,1 mg (48 %). MS (ESI) m / z (M+H)+ 947,9.
Ejemplo 28-14 485 El compuesto 485 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 20,1 mg, (34 %). MS (ESI) m / z (M+H)+ 912.
Ejemplo 28-15: 492 El compuesto 492 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 12,9 mg (15% de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 873,4.
Ejemplo 28-16 : 493 El compuesto 493 se preparó en forma análoga al Procedimiento general EEE, para dar 5,8 mg (6,4% de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 939,3.
Ejemplo 29 Esquema XXVII: Síntesis de análogos de quinoxaleno Ejemplo 29-1 Una mezcla de o-fenilendiamina (2,16 g, 20 mmol) y tiofeno-2-glioxilato de etilo (3,68 g, 20 mmol.) en metanol anhidro (60 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El precipitado formado durante este tiempo se recogió y se lavó con metanol para dar un material sólido crudo color amarillo, que se recristalizó desde etanol para dar 3-(2-tienil)quinoxalin-2(1H)-ona pura (3,2 g, 70%). H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 12,7 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,35-7,29 (m, 1 H), 7,22 (t, J = 4,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 29-2 Una mezcla de 3-(2-t¡enil)quinoxalin-2(1 /-/)-ona (500 mg, 2,19 mmol.) y POCI3 (6 mL) se calentó a reflujo a 120°C. Una vez consumido el material, la mezcla de reacción se recogió con agua y hielo. El sólido se recogió y se secó al vacío para dar 2-cloro-3-(2-tienil)quinoxalina (400 mg, 74%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8,22 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,72-7,61 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 6,0 Hz, 1 H).
Ejemplo 29-4 XX-A 74 El compuesto 74 puede prepararse de manera análoga al procedimiento para preparar el compuesto general XX-B.
Ejemplo 29-4 A una solución del intermediario 74 (140 mg, 0,25 mmol) en 3ml de DMF seca se agregó Cs2C03 (407 mg, 1 ,25 mmol) y 2-cloro-3-(2-tienil)quinoxalina (74 mg, 0,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70°C durante la noche. La reacción se detuvo con agua (10ml), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera 70°C, se secó sobre Na2S04, se concentró para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 486 (56,4 mg, 27,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 +D20) d 10,84 (d, J = 8,8Hz , 2 H), 7,71 (d, J = 12,0 Hz, 1 H ), 7,56 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,0 (m,1 H), 6,76 (t, J = 10,6 Hz,2 H), 6,42 (m,3 H), 5,98 (s,1 H), 5,68 (m, 1 H), 4,95 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 12 Hz,1 H), 4,57 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,16 (m, 3 H), 2,50 (m, 3H), 2,14 (m, 1 H), 1 ,72-1 ,93 (m, 5 H), 1 ,18-1 ,51 (m,11 H). MS (ESI) m / z (M+H)+ 768,9. Tabla 1 : Ejemplos de compuestos que pueden prepararse de acuerdo con los Ejemplos 1-29 0 20 i 20 5 4 20 20 F 200 201 202 g 210 o 211 OMe 212 20 20 20 20 269 Br 270 271 275 o 276 9 277 278 20 20 20 626 35 3 0 420 0 421 g 422 O 426 0 427 0 428 Cl 1 /--^ 5 20 20 20 56 20 659 PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN VII Ejemplo 31-1: Síntesis del compuesto 1001 Método general XA A una solución del Compuesto 2 (1 g, 2,2 mmol . ) en 10 mL de D F seca se agregó hidruro de sodio (0,53 g, 13,2 mmol.) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1 h antes de agregar 2-cloro-benzotiazol, la mezcla luego se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se detuvo por adición cuidadosa de metanol (10 mL) y agua (30 mL) . La solución resultante se agitó durante 15 min, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión, reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 1001 como un sólido blanco 0,78 g (rendimiento 60,5 %). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,22 (bra, 1 H), 8,61 (s, 2 H) , 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) , 6,94 (d,. J = 6,8 Hz, ? H) , 5,74 (s, 1 H) , 5,46 (q, J = 8 Hz, 1 H) , 5,25 (t, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,51 (d, J = 12,8 Hz, 1 H) , 4,41 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 4,00 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) , 2,29-2,30 (m, 1 H) , 2,14-2,16 (m, 1 H) , 1, 43-1, 47 (m, 2 H) , 1,29-1,14 (m, 16H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 598,7.
Ejemplo 31-2: Síntesis del compuesto 1002: 1002 El ácido 1002 se preparó siguiendo el Método General XA, y el rendimiento fue de 65%. MS (ESI ) m/e (M+H+) 617,2.
Ejemplo 31-3: Síntesis del compuesto 1003: 1003 El ácido 1003 se preparó siguiendo el Método General XA, y el rendimiento fue de 65%. MS (ESI) m/e (M+H+) 677,6.
Ejemplo 31-4: Síntesis del compuesto 1004: 1004 El ácido 1004 se preparó siguiendo el Método General XA, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 613,3.
Ejemplo 31-5: Síntesis del compuesto 1005: 1005 El ácido 1005· se preparó siguiendo el Método General XA, y el. rendimiento fue de 51%, MS (ESI) m/e (M+H+) 629, 3.
Ejemplo 31-6: Síntesis del compuesto 1006: 1006 El ácido 1006 se preparó siguiendo el Método General XA, y el rendimiento fue de 41%, MS (ESI) m/e (M+H+) 633.
Ejemplo 32-1: Síntesis del compuesto 1079 Esquema XXX 1079 El compuesto 1079 se puede sintetizar por el método del Esquema XXX. El bencimidazol se puede introducir usando un benximidazol protegido con SEM, l-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -2-cloro-l/í-benzo [ d] imidazol . El grupo protector SEM se puede introducir por el tratamiento de 2-cloro-ltf-benzo [d] imidazol con una base, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, seguido por el agregado de cloruro de 2- ( trimetilsilil) etoximetilo (SEMC1) obteniendo así 1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -2-cloro-lff-benzo [ d] imidazol (1,13 g, 60,8%). El · alcohol, el compuesto. 7, puede tratarse con una base, ' tal como hidruro de sodio, hidruro. de potasio, hidruro de litio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, tert-butóxido de potasio, y similares, luego se hizo reaccionar con 1- ( (2-(trimetilsilil) etoxi)metil) -2-cloro-ltf-benzo [d] imidazol para dar el compuesto 701. Los grupos SEM y Boc se pueden eliminar bajo condiciones ácidas para dar el compuesto 702. Por ejemplo, el ácido puede ser ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares. El grupo Boc luego se puedé reintroducir por tratamiento del compuesto 702 con (Boc)20 en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y similares, para dar el compuesto compuesto 1079.
Ejemplo 32-2: Síntesis del compuesto 701: Método general XB A una solución del Compuesto 7 (300 mg, 0,515 mmol.) en 3mL de D F seca se agregó hidruro. de sodio (60%, 204 mg, 5,1 mmol.) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante lh, luego l-((2- ( trimetilsilil) etoxi)metil) -2-cloro-ltf-benzo [d] imidazol (175 mg, 0,618 mmol.) @se agregó. La mezcla de reacción se dejó tomar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mLx3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró para dar un residuo, que se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 701 como sólido blanco (150 mg, rendimiento 35,2%). MS (ESI ) m / z ( +H)+ 829,4.
Ejemplo 32-3: Síntesis del compuesto 702: Método general XC A una solución del Compuesto 701 (60 mg, 0,072 mmol.) en DCM seco (2 mL) se agregó TFA (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LCMS demostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró para dar el 7 compuesto crudo 702 (40 mg, 93%), que se usó sin purificación a'dicional .
Ejemplo 32-4: Síntesis del compuesto 1079: Método general XD A una solución del Compuesto 702 (40 mg, 0,067 mmol.) en THF seco (2 mL) se agregó NaHC03 (16,9 mg, 0,261 mmol.) y luego se agregó dicarbonato de tert-butilo (34,6 mg, 0,201 mmol.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por LC S demostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo (30 mL>3) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 1079 (14,2 mg, 15%) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 599,3.
Ejemplo 32-5: Síntesis de 1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -2-cloro-lH-benzo [d] imidazol : Método general XE A una solución de 2-cloro-l£f-benzo [d] imidazol (1 g, 6 6 mmol . ) en DMF seca (10 mL) se agregó hidruro de sodio (60%, 0,26 g, 6,5 mmol.) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. 2- (trimetilsilil) etoxim etilo cloruro de (SEMCI, 1,14 g, 6,8 mmol.) se agregó por goteo after la solución se agitó durante 1,5 h. La mezcla resultante se agitó durante la noche y luego quenched con agua y' se extrajo con acetato de etilo (30 mL><3). Las capas orgánicas combinadas se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar l-((2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -2-cloro-ltf-benzo [d] imidazol (1, 13 g, 60,8%).
Ejemplo 32-6: Síntesis del compuesto 1077: 7 1077 Método general XF A una suspensión de NaH (60%, 62 mg, 1,54 mmol . ) en 2 mL DMF se agregó compuesto 7 (150 mg, 0,257 mmol.) a 0 °C. Después de la mezcla se agitó durante 2 h a 0-5 °C, 2-cloro-l-isopropil-benzimidazol (60 mg, 0,31 mmol.) se agregó, la mezcla resultante se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfrió con agua y hielo, se acidificó con HC1 acuoso (1N) a ~pH=5-6, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL*3) , las capas orgánicas se combinaron, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 1077 (20 mg, 10,5%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 741,4.
Ejemplo 32-7: Síntesis del compuesto 1007: La acilsulfonamida 1007 se preparó siguiendo el Método General XF, y el rendimiento fue de 45%, MS (ESI) m/e (M+H+) 713.
Ejemplo 33-1: Síntesis del compuesto 1008: 1001 1008 Método general B A una solución del Compuesto 1001 (100 mg, 0,17 mmol.) en 5 mL de DMF seca se agregó HATU · (226 mg, , 0,6 mmol.) y DIEA (0,1 mL, 0,6 mmol.) a 20 °C. La mezcla resultante se agitó 1 h a la misma temperatura luego se trató con metilciclopropanilsulfonamida (45,9 mg, 0,34 mmol. ) , DMAP (104 mg, 0,85 mmol.), y DBU (0,1 mL, 0,85 mmol.). A continuación, la mezcla resultante se agitó durante la noche a 20 °C. La reacción se detuvo agregando EtOAc (20 mL) , y se lavó con solución amortiguadora de NoAc acuoso (pH 4, 2 x 15 mL) , NaHC03 acuoso al 5 (15 mL) y salmuera (20 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 1008 como un sólido blanco 32 mg (rendimiento 27%). MS (ESI) m/e (M+H+) 716,3.
Ejemplo 33-2: Síntesis del compuesto 1001 1009 La acilsulfonamida 1009 se preparó siguiendo el Método General B, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento = 45,3%. MS (ESI) m/e (M+H+) 702,3.
Ejemplo 33-3: Síntesis del compuesto 1010: 1002 1010 La acilsulfonamida 1010 se preparó siguiendo el Método General B, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento= 36%. MS (ESI) m/e (M+H+) 720,3. 72 Ejemplo 33-4: Síntesis del compuesto 1011: La acilsulfonamida 1011 se preparó siguiendo el Método General B, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento =43%. MS (ESI) m/e (M+H+) 734,3.
Ejemplo 33-5: Síntesis del compuesto 1012: 1003 1012 La acilsulfonamida 1012 se preparó siguiendo el Método General B, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento = 40%. MS (ESI) m/e (M+H+) 780,8.
Ejemplo 33-6: Síntesis del compuesto 1013: 1003 1013 La acilsulfonamida 1013 se preparó siguiendo el Método General B, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento= 36%. MS (ESI) m/e (M+H+) 794,8.
Ejemplo 33-7: Síntesis del compuesto 1014: 1004 1014 La acilsulfonamida 1014 se preparó siguiendo el Método General B, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento =37%. MS (ESI) m/e (M+H+) 730,3.
Ejemplo 33-8: Síntesis del compuesto 1015: 1004 1015 La acilsulfonamida 1015 se preparó siguiendo el Método General B, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento =41%. MS (ESI) m/e (M+H+) 716,3.
Ejemplo 33-9: Síntesis del compuesto 1016: 1005 1016 La acilsulfonamida.1016 se preparó siguiendo el Método General B, el producto puro se aisló, como un sólido blanco. Rendimiento =33%. MS (ESI) m/e (M+H+) 746,3.
Ejemplo 33-10: Síntesis del compuesto 1017: La acilsulfonamida 1017 se preparó siguiendo el Método General B, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento=39% . MS (ESI) m/e (M+H+) 742,3.
Ejemplo 33-11: Síntesis del compuesto 1018: 1006 1018 La acilsulfonamida 1018 se preparó siguiendo el Método General B, el producto puro se aisló, como un sólido blanco. Rendimiento.=42% . MS (ESI) m/e (M+H+) 736.
Ejemplo 33-12: Síntesis del compuesto 1019: 1006 1019 La acilsulfonamida 1019 se preparó siguiendo' el Método. General B, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento=40% . MS (ESI) m/e (M+H+) 742,3.
Ejemplo 34-1: Síntesis del compuesto 7-E: 1001 1020 Método general C A una solución del Compuesto 1001 (100 mg, 0,17 mmol.) en 5 mL de DMF seca se agregó PyBOP (177 mg, 0,34 mmol.) y HOBT (46 mg, 0,34 mmol.) a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó 2 h a la misma temperatura. A continuación, la mezcla en agitación se trató con clorhidrato de O-fenilhidroxilamina (26,9 mg, 0,19 mmol . ) y DI EA (88 mg, 0,68 mmol . ) , la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se detuvo agregando agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre a2S04 , y se concentró para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 1020 como sólido blanco 50 mg (rendimiento 32,5%). MS ( ES I ) m/e (M+H+) 690,3.
Ejemplo 34-2: 'Síntesis del compuesto 1021: 1002 1021 El hidroxamato 1021 se preparó siguiendo el Método General C, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento = 45,3%. MS (ESI) m/e (M+H+) 708,3.
Ejemplo 34-3: Síntesis del compuesto 1022: El hidroxamato 1022 se preparó siguiendo el Método General C, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento = 45,5%. ,MS (ESI) m/e (M+H+) 768,7. 1006 1023 El hidroxamato 1023 se preparó siguiendo el Método General C, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento = 43,5%. MS (ESI) m/e (M+H+) 724.
Ejemplo 34-5: Síntesis del compuesto 1024: 1004 1024 El' hidroxamato 1024 se preparó siguiendo el Método General C, el producto puro se aisló como un sólido blanco.. Rendimiento =43,5%. MS (ESI) m/e (M+H+) 704,3.
Ejemplo 34-6: Síntesis del compuesto 1025: 1005 1025 El hidroxamato 1025 se preparó siguiendo el Método General C, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento= 45,3%. MS (ESI) m/e (M+H+) 720,3.
Ejemplo 35-1: Síntesis del compuesto 1026: 1026 El ácido 1026 se preparó siguiendo el Método General A, se usó cloruro de oxazol en lugar de cloruro de tiazol. El rendimiento del ácido aislado 1026 fue de 16%, MS (ESI) m/e (M+H+) 583,3.
Ejemplo 35-2: Síntesis del compuesto 1027: 1026 1027 El hidroxamato 1027 se preparó siguiendo el Método General C, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento = 44,3%. MS (ESI), m/e (M+H+) 674, 3. 1026 1028 Método general D A una solución del Compuesto 1026 (100 mg, 0,17 mmol . ) en DCM seco (3 mL) se agregó CDI (55 mg, 0,34 mmol.) a 25 °C, la mezcla se agitó 1 h a la misma temperatura. A continuación, la mezcla en agitación se trató con metilciclopropanilsulfonamida (46 mg, 0,34 mmol.) y DBU (0,1 mL, 0,85 mmol.), la mezcla, resultante se agitó durante la noche a 25 °C. Se eliminó el solvente para dar un residuo que se purificó por HPLC preparativa para dar 1028 como sólido blanco 50 mg (rendimiento 43%) . S (ESI) m/e (M+H+) 700,3.
Ejemplo 36-2: Síntesis del compuesto 1029: 1026 1029 La acilsulfonamida 1029 se preparó siguiendo el Método General D, el producto puro se aisló como un sólido blanco. Rendimiento es 17,3%. MS (ESI) m/e (M+H+) 686,3.
Ejemplo 37-1: Síntesis del compuesto 2: Método general E A una solución del Compuesto 1 (10 g, 15,9 mmol.) en metanol (100 mL) se agregó 100 mL de solución acuosa de NaOH (20%). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 h. Se concentró ácido clorhídrico luego se agregó lentamente a 5-10 °C que el pH se ajustó a 3-4. El metanol se eliminó bajo vacío, y el residuo resultante se particionó entre agua (100 mL) y acetato de etilo (200 mL) . La fase acuosa se extrajo con . acetato de etilo (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 2, como un sólido color marrón 6,5 g (rendimiento 88%), que se usó sin purificación adicional.
PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN VIII Ejemplo 39-1: Procedimiento para la Síntesis de 2-cloro benzoxazoles o 2-cloro benzotiazoles : Esquema El intermediario de síntesis 2-cloro-5-metilbenzo [ d] oxazol se puede preparar por el método que se muestra en el Esquema XXXI. El 2-Amino-4-metil-fenol puede tratarse con etil xantato de potasio en un solvente, tal como etanol, metanol y similares, para dar 5-metilbenzo [d] oxazol-2-tiol. 5-metilbenzo [d] oxazol-2-tiol puede tratarse con un agente de cloración, tal como P(0)Cl3, P(0)Cl3 con PC15, y similares, para dar 2-cloro-5-metilbenzo [ d] oxazol .
Procedimiento general para preparar intermediarios 2-tiol benzoxazol o benzotiazol: Se agregó etil xantato de potasio (4,4 g, 27,5 mmol.) a una solución de 2-amino-4-metil-fenol (2 g, 16,2 mmol.) en etanol (40 mL) .. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se concentró y el residuo resultante se disolvió en agua. Se agregó ácido acético hasta ~pH=5 y precipitó un sólido blanco de la solución. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 5-metilbenzo [d] oxazol-2-tiol como un polvo (2,4 g, 92,3%) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) m/e (M+H+) 166.
Procedimiento general para preparar intermediarios 2-cloro benzoxazol o benzotiazol: ¦ A una suspensión de 5-metilbenzo [d] oxazol-2-tiol (1,0 g, 6,1 mmol.) en P0C13 (11,7 g, 76,4 mmol.) a temperatura ambiente se agregó PC15 (1,9 g, 9,15 mmol.) junto con CH2Cl2 (10 mL) . Después de 4 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el exceso de POCI3, y el residuo se trató con solución de Na2C03 solution until ~pH 8 was reached. La fase acuosa se extrajo con CH2C12. The combined organic extracts se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 2-cloro-5-metilbenzo [ d] oxazol (1,1 g crudo product) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) m/e (M+H+) 168.
Los siguientes intermediarios 2-cloro benzoxazol o 2-cloro benzotiazol se prepararon siguiendo el mismo procedimiento experimental para preparar 2-cloro-5-metilbenzo [ d] oxazol . jemplo 40-1: Síntesis del compuesto 1030: Método general O A una solución del Compuesto 11 (100 mg , 0,176 mmol.) en 3 mL de DMF seca se agregó hidruro de sodio (42 mg, 10,3 mmol.) a 0 °C.La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1 h antes de agregar 2-cloro-5-metilbenzooxazol, y se dejó tomar la temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche. La reacción se detuvo por adición cuidadosa de agua (15 mL) , se extrajo con acetato de etilo, relavado con agua, se secó sobre Na2S04, se concentró para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 1030 como sólido blanco 5,3 mg (rendimiento 4,3%) . LH RMN (400 MHz, CDC13) d 10,23 (bra, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H) , 5,72(m,2 H) , 5,67 (s, 1 H) , 5,30 (t, J=9,4 Hz, 2 H), 4,65 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 4,23 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 12,8 Hz, 1 H) , 4,41 (t, . J = 8 Hz, 1 H), 4,23 (t, J = 7,2 ??, 1 H) , 3,60 (d, J = 11,6 Hz, 1 H) , 2,90-2,95 (m, 1 H) , 2,43 (s,- 1 H) , 1,70 (m, 1 H) , 1,18-1,87 (m, 26 H), 1,0 (m, 1H ) . MS (ESI) m/e ( +H+) 700.
Ejemplo 40-2: Síntesis del compuesto 1031: El compuesto 1031 se preparó siguiendo el Método General O, y el rendimiento fue de 2%. MS (ESI) m/e (M+H+) 700.
E emplo 40-3 : Síntesis del compuesto 1032 : El compuesto 1032 se preparó siguiendo el Método General O. El producto puro se purificó por TLC para dar sólido blanco, y el rendimiento fue de 18%. MS (ESI) m/e (M+H+) 720. 11 1033 El compuesto 1033 se preparó siguiendo el Método General 0. El producto puro se aisló como un sólido blanco, y el rendimiento fue de 141. MS (ESI) m/e (M+H+) 700.
El compuesto 1034 se preparó siguiendo el Método General O. El producto puro se aisló como un sólido blanco, y el rendimiento fue de 6%. MS (ESI) m/e (M+H+) 704.
El compuesto 1035 se preparó siguiendo el Método General 0. El producto puro se aisló como un sólido blanco, y el rendimiento fue de 22%. MS (ESI) m/e (M+H+) 716.
El compuesto 1036 se preparó siguiendo el Método General 0. El producto puro se aisló como un sólido blanco, y el rendimiento fue de 4%. MS (ESI) m/e (M+H+) 720.
Ejemplo 40-8: Síntesis del compuesto 1037 El compuesto 1037 se preparó siguiendo el Método General 0. El producto puro se aisló como un sólido blanco, y el rendimiento fue de 15%. MS (ESI) m/e (M+H+) 704.
Ejemplo 40-9: Síntesis del compuesto 1038: El compuesto 1038 se preparó siguiendo el Método General 0. El producto puro se aisló como un sólido blanco, y el rendimiento fue de 7%. MS (ESI) m/e (M+H+) 704. jemplo 40-10: Síntesis del compuesto 1039: 11 1039 El compuesto 1039 se preparó siguiendo el Método General 0. El producto puro se aisló como un sólido blanco, y el rendimiento fue de 7%. MS (ESI) m/e (M+H+) 716.
Ejemplo 40-11: Síntesis del compuesto 1040: El compuesto 1040 se preparó siguiendo el Método General O. El producto puro se aisló como un sólido blanco, y el rendimiento fue de 3%. MS (ESI) m/e (M.+H+) 716.
Ejemplo 41-1: Síntesis del compuesto 1041: Método general P A una solución del Compuesto 2 (200 mg , 0,35 mmol . ) en 3 mL de DMF seca se agregó hidruro de sodio (84,5 mg, 2,11 mmol.) a 0 °C.La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante lh antes de agregar 2,6-Dicloro-benzoxazol, y se dejó tomar la temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche. La reacción se detuvo por adición cuidadosa de agua (20 mL) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SÜ4, se concentró para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 1041 como sólido blanco 12,8 mg (rendimiento 6,0%), MS (ESI) m/e (M+H+) 617. 1042 El compuesto 1042 se preparó siguiendo el Método General P. El producto puro se aisló como un sólido blanco, y el rendimiento fue de 7%. MS (ESI) m/e (M+H+) 601. 2 1043 El compuesto 1043 se preparó siguiendo el Método General P, y el rendimiento ' fue de 6%. MS (ESI) m/e (M+H+) 601. jemplo 41-4: Síntesis del compuesto 1044: 2 1044 El compuesto 1044 se preparó siguiendo el Método General P, y el rendimiento fue de 8%. MS (ESI) m/e (M+H+) 597.
El compuesto 1045 se preparó siguiendo el Método General P. El producto crudo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1045 1046 Método general Q A una solución del Compuesto 1045 (120 mg, 0,08 mmol.) que se usó sin purificación adicional en DCM seco (3 mL) se agregó CDI (20 mg, 0,16 mmol.) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 h antes de agregar metilciclopropanilsulfonamida (21,6 mg, 0,16 mmol) y DBU (0,12 mL, 0,8 mmol.). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 25 °C luego se concentró para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 1046 como sólido blanco 7 mg (rendimiento 3%). MS (ESI) m/e (M+H+) 734,2 .
Método general R A una solución del Compuesto 2 (300 mg, 0,65 · mmol . ) en 10 mL de DMF seca se agregó hidruro de sodio (155 mg 3,87 mmol.) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1 h antes de agregar 2-cloro-N- etilbenzoimdiazol (234 mg, 13 mmol.), y se dejó tomar la temperatura ambiente lentamente con baño de hielo y agitación durante la noche. La reacción se detuvo agregando metanol (10 mL) y agua (30 mL) . La solución resultante se agitó durante 15 min, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2=04, se concentró para dar un residuo, que se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 1047 como sólido blanco 130 mg (rendimiento 33%) . S (ESI) m/e (M+H+) 609,3.
Método general S A una solución del Compuesto 1047 (100 mg, 0,16 mmol.) en 3 mL de DCM seco se agregó CDI (54 mg, 0,32 mmol . ) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 h antes de agregar metilciclopropanilsulfonamida (43 mg, 0,32 mmol.) y DBU (0,1 mL, 0,85 mmol.). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 25 °C. Sé eliminó el solvente para dar residue. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mL) , se lavó con HC1 1N, luego NaHC03 sat. acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo crudo se purificó por TLC preparativa para dar 1048 como sólido blanco 40 mg (rendimiento 35%). MS (ESI) m/e (M+H+) 726,9. 2 1049 El compuesto 1049 se preparó siguiendo el Método General R, y el rendimiento es 53%. MS (ESI) m/e (M+H+) 671,3. 1049 1050 El compuesto 1050 se preparó siguiendo el Método General S, y el rendimiento es 53%. MS (ESI) m/e (M+H+) 789,0. jemplo 43-5: Síntesis del compuesto 1051: 1049 1051 El compuesto 1051 se preparó siguiendo el Método General S, y el rendimiento es 53%. MS (ESI) m/e (M+H+) 774,3.
Ejemplo 43-6: Síntesis de 1080: 1080 Método general XAX A una solución del Compuesto 1048 en acetato de etilo se agregó 5% Rh/Al203 (10 mol%) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atm de H2 durante 16h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 1080 36 mg, (26% de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 729,3.
Ejemplo 43-7 1081 El compuesto 1081 se preparó en forma análoga al Método general ??? para dar 170 mg (33% de rendimiento) . MS (ESI) m / z (M+H)+ 748,3.
PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3 : SECCIÓN IX Ejemplo 44-1: 1082 El compuesto 1082 se preparó en forma análoga Método general S, para dar 43,9 mg, 42%. MS (ESI) m / (M+H)+ 847.
Ejemplo 44-2: 1083 El compuesto 1083 se preparó en forma análoga al Método general S, para dar 20 mg, 13%. MS (ESI) m / z (M+H) + 841,1.
Ejemplo 44-3: 1084 El compuesto 1084 se preparó en forma análoga al Método general S, para dar 14,7 mg, 16%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 855,2.
Ejemplo 44-5: 1086 Método general XBX Una solución del Compuesto 1 (200 mg, 0,32 mmol.), HATU (182 mg, 0,48 mmol.) y DIEA (0,22 mL, 1,28 mmol.) en D F seca se agitó durante 1 h antes de agregar una solución de bencilsulfonamida (200 mg, 1,28 mmol.), DMAP (156 mg, 1,28 mmol.), y DBU (0,19 mL, 1,28 mmol.) en DMF seca (1,5 mL) . La mezcla se agitó durante la noche, luego la mezcla se diluyó con salmuera y acetato de etilo, las capas orgánicas se separaron, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el residuo se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 1086 (35,1 mg, 14%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 782.
Síntesis de Compuestos Benzimidazol XVIII-A Los macrociclos de las estructuras generales XVIII-A se pueden sintetizar de acuerdo con el método del Esquema XXXII. El compuesto 1 se puede acoplar con dimetilsulfamida para dar el compuesto 75. Por ejemplo, los reactivos de acoplamiento pueden ser CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, SUS combinaciones, y similares. A continuación, el compuesto 75 puede tratarse bajo condiciones básicas para hidrolizar el carbamato de isoindolina obteniendo asi el alcohol 76. El alcohol, el compuesto 76, pueden hacerse reaccionar con un benzimidazol opcionalmente sustituido bajo condiciones básicas para dar un compuesto de estructura general XVIII-A. Por ejemplo, la base puede ser hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, tert-butóxido de potasio, y similares.
Ejemplo 44-7 75 A una solución del Compuesto 1 ( 1 , 5 g, 2 , 38 mmol.) en diclorometano anhidro se agregó CDI ( 1 , 56 g, 9 , 5 mmol.) bajo protección de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 35°C durante 2 h, luego se agregó dimetilsulfamida ( 0 , 44 g, 3 , 57 mmol.)' y DBU ( 2 , 89 g, 19 , 04 mmol.), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 12 h y la reacción se monitoreó por LC-MS . Una vez finalizada la-reacción, se eliminó el solvente bajo presión reducida. Luego 7 4 el residuo se diluyó con salmuera' y acetato de etilo, las capas orgánicas se separaron, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto 75 (0, 94 g, 55%) . 75 76 A una solución del Compuesto 75 (1,4 g, 1,9 mmol) en 100 mL de metanol se agregó NaOH acuoso (5 M, 11 mL) , la mezcla resultante se calentó a 50°C y se agitó durante la noche. La reacción se monitoreó por LCMS . Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfrió con agua y hielo, se acidificó by HC1 acuoso (2 M) a pH=4-5, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mLO), las capas orgánicas se combinaron, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el solvente bajo presión reducida, el compuesto crudo 76 se usó directamente en el paso siguiente (0,89 g, 82%) .
Ejemplo 44-9 Procedimiento general FFF A una solución del Compuesto 76 (1,0 eq.) en 2 mL de DMSO se agregó t-BuOK (5 eq.) en porciones a temperatura ambiente, luego la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de esto, se agregó 2-clorobenzimidazol sustituido (1,2 eq.), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, la reacción se monitoreó por LC-MS . Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfrió con agua y hielo, se acidificó by HCl acuoso (2 M) a pH = ~8, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se eliminó bajo presión reducida, el producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto general XVIII-A.
Ejemplo 44-10 1129 El compuesto 1129 se preparó en forma análoga Procedimiento general FFF, para dar 5,2 mg (8 %). MS (ESI) / z (M+H)+ 744,4.
Ejemplo 44-11 1130 El compuesto 1130 se preparó en forma análoga al Procedimiento general FFF, para dar 57,1 mg (23,3%).. MS (ESI) m / z (M+H) + 701, 9. 1131 El compuesto 1131 se preparó en forma análoga al Procedimiento general FFF, para dar 52,8 mg. (20,7%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 730,5.
Ejemplo 44-13 1132 El compuesto 1132 se preparó en forma análoga al Procedimiento general FFF, para dar 52,3 mg (38,0%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 716, 5. 1133 El compuesto 1133 se preparó en forma análoga Procedimiento general FFF, y el rendimiento es 8%. MS (ESI) / z (M+H)+ 748,4.
Ejemplo 44-15 7 1134 El compuesto 1134 se preparó en forma análoga al Procedimiento general FFF, y el rendimiento es 13,4%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,84 (s, 1H), 9,06 (s, 1 H) , 7,37 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7,21 (s, 1 H) , 7,12 (m, 1 H) , 6,98 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,80 (s, 1 H), 5,69 (m, 1 H) , 5,14 (t, J =9 Hz, 1 H), 4,71 (m, 1 H), 4,33 (d, J = 12 ??,? H) , 4,48 (t, J = 4 Hz, 2 H), 4,08 (m, 1 H) , 3,96 (d, J = 4 Hz, 1 H) , 2,79 (s, 6 H), 2,73 (s, 1 H), 2, 33-2, 47 (m, 2 H) , 1,78 (m, 2 H) , 1,25-1,62 (m, 26 H) . MS (ESI) m / z (M+H)+ 748,5.
Ejenrplo 44-16 1135 El compuesto 1135 se preparó en forma análoga al Procedimiento general FFF, y el rendimiento es 8%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 10,84 (s, 1 H) , 9,06 (s, 1 H) , 7,37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H) , 7,12 (m, 1 H) , 6,98 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,80 (s, 1 ,H) , 5,69 (m, 1 H) , 5,14 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4,71 (m, 1 H), 4,33 (d, J = 12 Hz, 1 H) , 4,48 (t, J = 4 Hz, 2 H), 4,08 (m, 1 H) , 3,96 (d, J = 4 Hz, 1 H) , 2,79 (s, 6 H), 2,73 (s,l H), 2,33 - 2,47 (m, 2 H) , 1,78 (m, 2 H) , 1,25 - 1,62 (m, 26 H) . MS (ESI) m / z (M+H)+ 748,5.
Ejemplo 44-17 1136 El compuesto 1136 se preparó en forma análoga al Procedimiento general FFF, y el rendimiento es 10 %. MS (ESI) m / z (M+H) + 748, 3.
Ejemplo 44-18 1137 El compuesto 1137 se preparó en forma análoga al Procedimiento general FFF, y el rendimiento es18,6%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 744,3.
Ejemplo 44-19 1138 El compuesto 1138 se preparó en forma análoga al Procedimiento general FFF, y el rendimiento es 4,6%. H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 10,80 (s, l'H), 9,01 (s, 1 H) , 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,15 (m, 1 H) , 6,97 (m, 1 H) , 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 5,70 (s, 1 H) , 5,60 (m, 1 H) , 5,08 (m, 1 H) , 5,00 (m, 1 H), 4,51 (d, J = 12 Hz, 1 H) , 4,01 (m, 1 H) , 3,90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2,72 (s, 6 H) , 2,67 (s, 1 H) , 2,58 (s, 1 H) , 1,00-1,72 (m, 32 H) . MS (ESI) m / z (M+H)+ 744,3.
Ejemplo 44-20 1139 El compuesto 1139 se preparó en forma análoga al Procedimiento general FFF, para dar 20 mg, 26,8%. MS (ESI) / z (M+H)+ 744,3.
Ejemplo 44-21 1140 El compuesto 1140 se preparó en forma análoga Procedimiento general FFF, para dar 20 mg, 27,5%. MS (ESI) / z (M+H)+ 744,3.
Ejemplo 44-22: 76 1141 El compuesto 1141.se preparó en forma análoga Procedimiento general FFF, para dar 64,8 mg, 21%. MS (ESI) / z (M+H)+ 755,9.
Ejemplo 44-23: 1142 El compuesto 1142 se preparó en forma análoga al Procedimiento general¦ FFF, para dar 60 mg, 21,8%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 727,2 Ejemplo 44-24: Esquema XXXIII 1144 720 El compuesto 1144 se puede sintetizar por el método del Esquema XXXIII. El alcohol, el compuesto 76, puede tratarse con una base, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, tert-butóxido de potasio, y similares, luego se hizo reaccionar con l-((2-( trimetilsilil ) etoxi) metil) -2-cloro-l#-benzo [d] imidazol para dar el compuesto 1143. Los grupos SEM y Boc se pueden eliminar bajo condiciones ácidas para dar el compuesto 720. Por ejemplo, el ácido puede ser ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares. El grupo Boc luego se puede reintroducir por tratamiento del compuesto 720 con (Boc)20 en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y similares5, para dar el compuesto compuesto 1144.
Ejemplo 44-25: Síntesis del compuesto Método general XCX A una solución del Compuesto 76 (300 mg, 0,515 mmol . ) en 3 mL de DMF seca se agregó hidruro de sodio (60%, 204 mg, 5,1 mmol.) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante lh. Luego se agregó compuesto 7 (175 mg, 0,618 mmol.). La mezcla -de reacción se dejó tomar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL<3) , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC>4, se concentró para dar un residuo, que se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 1143 como sólido blanco (150 mg, rendimiento 35,2%) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 818.
Ejemplo 44-26: Síntesis del compuesto 720: A una solución del Compuesto 1143 (60 mg, 0,072 mmol.) en DCM seco (2 mL) se agregó TFA (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LCMS demostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto crudo 720 (40 mg, 93%), que se usó directamente sin purificación adicional.
Ejemplo 44-27: Síntesis del conrpuesto 1144: 1144 720 A una solución del Compuesto 720 (40 mg, 0,067 mmol.) en THF seco (2mL) se agregó NaHC03 (16,9 mg, 0,261 mmol.) y luego se agregó dicarbonato de tert-butilo (34,6 mg, 0,201 mmol.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por LCMS demostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo (30 mL*3) . La capa orgánica se secó sobre Na2SO,¡, se concentró y se purificó por TLC preparativa pa-ra dar el compuesto 1144 (14,2 mg, 15%) . MS (ESI) m/z (M+H)+688,4.
Ejemplo 44-28: Síntesis del compuesto 1145: A una solución del Compuesto 76 (120 mg, 0,21 mmol.) en 2 mL de DMSO se agregó t-BuOK (118 mg, 1,05 mmol.) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h antes de agregar 2-cloro-3-isopropil-3.fi-imidazo [ , 5-c]piridina (82 mg, 0,42 mmol.), y se agitó durante la noche. La reacción se detuvo con agua (10 mL) , se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04, se concentró para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 1145 (55,1 mg, 36,0 %) . MS (ESI) m / z (M+H)+ 731, 1.
Ejemplo 44-29: Síntesis de 2-cloro-l-ciclopentil-lH-benzo [d] imidazol : A una solución de 2-cloro-lH-benzo [d] imidazol (152 mg, 1,0 mmol.) en DMF se agregó K2'C03 (277 mg, 2,0 mmol . ) y iodociclopentano (295 mg,- 1,5 mmol.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se volcó en hielo-agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL ? 3) , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 2-cloro-l-ciclopentil-'lH-benzo[d] imidazol (130 mg, 59%) . ^ R N (400MHz, CDC13) d 7, 68-7, 60 (m, 1 H) , 7,39-7, 30 (m, 1 H) , 7,20-7,15 (m, 2 H) , 5,04-4,90 (m, 1 H) , 2,25-1,92 (m, 6 H) , 1,85-1,70 (m, 2 H) .
Ejemplo 44-30: Síntesis de 2-cloro-l-ciclopentil-lH-benzo [d] imidazol : A una solución del Compuesto 3-bromopiridin-4-amina (3 g, 17,4 mmol.) en 20 mL .de THF anhidro se agregó una solución de LiHMDS (1M en. THF, 36,4 mL, 36,4 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 30 min, se agregó cloroformato de metilo (2 g, 20,8 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 hrs y luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo con cloruro de amonio saturado acuoso. El solvente orgánico se evaporó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (Éter de petróleo : ?? = 1 : 2) para dar 3-bromopiridin-4-ilcarbamato de metilo (2, 34 g, 59%) .
Ejemplo 44-31: Síntesis de 3-isopropil-lH-imidazo [ , 5-c]piridin-2 (3H) -ona: then 130°C, 12h Se cargó un tubo sellado con 3-bromopiridin-4-ilcarbamato de metilo (1,76 g, 7,6 mmol . ) ,' Cul (290 mg, 1,52 mmol),- trans-4-hidroxi-L-prolina (400 mg, 3,04 mmol.) y K3PO4 (3,2 g, 15,2 mmol), se evacuó y volvió a llenar con argón. Se agregaron sucesivamente isopropilamina (674 mg, 11,4 mmol) y DMSO (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 12h y luego a 130°C durante 12h .La mezcla' de reacción se filtró y el filtrato se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar 3-isopropil-líf-imidazo [ , 5-c] piridin-2 (3H)-ona (765 mg, 57%) .
Ejemplo 44-32: Síntesis de 2-cloro-3-isopropil-3H-imidazo [ ,5-c]piridina: 3 Una mezcla de 3-isopropil-lH-imidazo [ , 5-c]piridin-2 (3H) -ona (0,5 g, 2,82 mmol . ) en P0C13 (5 mL) se sometió a reflujo durante 16 hrs. luego la mezcla de reacción se volcó sobre agua-hielo y se basificó con NH40H a pH=7~8: La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre a2S04 y se evaporó para dar 2-cloro-3-isopropil-3í/-imidazo [ , 5-c] piridina cruda que se usó directamente para el paso siguiente (150 mg, 27%).
E emplo 45-1: Síntesis del compuesto 1052: HATU, Et3N, DCM Método general T El compuesto 1 (100 mg, 0,16 mmol.), clorhidrato de 3-amino-N-bencilpropionamida (34 mg, 0,16 mmol.), y HATU (63 mg, 0,16 mmol.) se disolvieron en DCM (5 mL) . ¦ La mezcla en agitación se trató con Et3N (145 mg, 1,4. mmol.) y luego se agitó durante la noche. La solución orgánica se particionó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por TLC preparativa (DCM: MeOH 20:1) para dar el compuesto 1052, como sólido blanco (76 mg, rendimiento 61%).
El compuesto 1053 se preparó siguiendo el Método General T, y el rendimiento fue de 30 %. MS (ESI) m/e (M+H*) 775.
Ejemplo 45-3: El compuesto 1054 se preparó siguiendo el Método General T, y el rendimiento fue de 10%. MS (ESI) m/e (M+H+) 815.
Ejemplo 45-4; HO HO 2 1055 El compuesto 1055 se preparó siguiendo el Método General T, y el rendimiento fue de 53,3%. MS (ESI) m/e (M+H+) 612.
Ejemplo 45-5: 2 1056 El compuesto 1056 se preparó siguiendo el Método General T, y el rendimiento fue de 50%. MS (ESI) m/e (M+H+) 652.
El compuesto 1057 se preparó siguiendo el Método General T, y el rendimiento fue de 30%. MS (ESI) m/e (M+H+) 815,41.
Ejemplo 45-7: Procedim ento para la Síntesis de, clorhidrato de 3-Amino-N-bencilpropionamida: Esquema XXXIV El clorhidrato de 3-Amino-N-bencilpropionamida se puede preparar por el método que se muestra en el Esquema XXXIV. Se puede acoplar ácido 3-tert- Butoxicarbonilaminopropanoico con bencilamina para dar 3-tert-butoxicarbonilamino-N-bencilpropionamida . Por ejemplo, los reactivos de acoplamiento pueden ser CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt,¦ HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, sus combinaciones, y similares. El grupo Boc luego se puede eliminar bajo condiciones ácidas para dar clorhidrato de 3- amino-N-bencilpropionamida . Por ejemplo, el ácido puecjle ser ácido trifluoroacidico, ácido' clorhídrico y similares.
Una solución de ácido 3 tert-butoxicarbonilaminopropanoico (2 g, 10,6 mraol.) y HOSu (1,22 g, 10,6 mmol.) en 40 mL de DCM/Dioxano (2:1) se enfrió | en un baño de hielo. A esta solución se agregó DCC (2,4 g,| 11,6 mmol.), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente dijarante 1 h.' A la mezcla resultante se agregó bencilamina (lj,7 g, 15,8 mmol.), la mezcla se agitó durante .4 h a temperatura ambiente. El sólido que se formó en la mezcla se elimiiió por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrato y los productos del lavado se combinaron y se lavó con HC1 1N y sIaHC03 saturado acuoso. La. capa orgánica se. secó sobre Na2S( , se filtró y se concentró para dar 3-tert-butoxicarbonilam:.no-A7-bencilpropionamida (2,4 g, 82%). La 3--tert- Butoxicarbonilamino-W-bencilpropionamida se disolvió en HCl/MeOH enfriada (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se eliminó el solvente para dar clorhidrato de 3-amino-W-bencilpropionamida (1|,8 g, 100%) .
Clorhidratos de W-bencilamida amina similarjes se prepararon usando el mismo procedimiento experimenta L que para preparar clorhidrato de 3-amino-W-bencilpropionamid a .
Ejemplo 46-1: Síntesis del compuesto 1058: 1052 1058 Método general U A una solución del Compuesto 1052 (76 mg, 0,1 mmol.) en 2 mL MeOH, se agregó 5N NaOH (1 mL) . La mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el pH se ajustó a ~4 con 2N HC1, y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó on prep-TLC (DCMrMeOH 20:1) para dar el compuesto 1058 , como un sólido blanco (28 mg, rendimiento 47%) .
Ejemplo 46-2: Síntesis del compuesto 1059: 1058 1059 Método general V A¦ una solución del Compuesto 1058 (46 mg, 0,07 mmol.) en DCM (2 mL) se agregaron Ac20 (15 mg, 0,14 mmol . ) y Et3N (22 mg, 0,22 mmol.), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución orgánica se particionó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó on prep-TLC para dar el compuesto 1059 como un sólido blanco (27 mg, 56%). S (ESI) m/e (M+H+) 668,2.
Ejemplo 46-3: 1055 1060 El compuesto 1060 se preparó siguiendo el Método General V, y el rendimiento fue de 40%. MS (ESI) m/e (M+H+) 654.
Ejemplo 46-4 : 1056 1061 El compuesto 1061 se preparó siguiendo el Método General V, y el rendimiento fue de 37,7%. MS (ESI) m/e (M+H+) 694.
Ejemplo 46-5: El compuesto 1087 se preparó siguiendo el Método General T, para dar 46 mg (43% de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 652,3.
Ejemplo 46-6: 1087 1088 El compuesto 1088 se preparó siguiendo el Método General V, para dar 30 mg (28% de rendimiento) . MS (ESI) m / z (M+H)+ 694,1. 1058 1062 Método general W El compuesto 1058 se disolvió en DMF (1 mL) , la solución resultante se trató con CH3I (18,5 mg, 0,13 mmol . ) y la mezcla cooled to 0 °C. A continuación, la mezcla sé trató con NaH. (4,3 mg, 0,108 mmol.) y la mezcla se agitó a temperatura, ambiente durante la noche. La solución orgánica se particionó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó on Prep-TLC ( DCM : MeOH 20:1) para dar el compuesto 1062, como sólido blanco (20 mg, 28%). S (ESI) m/e (M+H+) 640,4.
Ejemplo 47-2: 1055 1063 El compuesto 1063 se preparó siguiendo el Método General W, y el rendimiento fue de 30%. MS (ESI) m/e (M+H+) 626.
Ejemplo 47-3: 1056 1064 El compuesto 1064 se preparó siguiendo el Método General W, y el rendimiento fue de 15%. MS (ESI) m/e (M+H+) 666.
Ejemplo 47-4: 1087 1089 El compuesto 1089 se preparó en forma análoga al Método general W, para dar 8 mg (8% de rendimiento) . MS (ESI) m / z (M+H) + 666, 3. jemplo 48-1: Síntesis del compuesto 1065: Método general X A una solución del Compuesto 7 (50 mg, 0,08 mmol.) en THF (1 mL) a -10. °C se agregó NaH (6,4 mg, 0,16 mmol.) . A continuación, la mezcla en agitación se trató con dimetilcarbámico cloruro de (9 mg, 0,08 mmol.) . The resultant mixture se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución orgánica se particionó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó on prep-TLC (DCMrMeOH 20:1) para dar el compuesto 1065, como un sólido blanco (21 mg, 37%) . MS (ESI) m/e (M+H+) 654,3.
Ejemplo 48-2: El compuesto 1072 se preparó siguiendo el Método General X, y el rendimiento fue de 60%. MS (ESI) m/e (M+H+) 680,3.
Ejemplo 48-3: Síntesis del compuesto 1066 : 1055 1066 El compuesto 1066 se preparó siguiendo el Método General X, y el rendimiento fue de 70%. MS (ESI) m/e (M+H+) 683. 1058 1067 El compuesto 1067 se preparó siguiendo el Método General X, y el . rendimiento fue de 60%. ' MS (ESI) m/e (M+H+) 697,4. jemplo 48-5: Síntesis del compuesto 1068: 1056 1068 El compuesto. 1068 se preparó siguiendo el Método General X, y el rendimiento fue de 60%. MS(ESI) m/e (M+H+) 723.
Ejemplo 48-6: El compuesto 1090 se preparó siguiendo el Método General X, para dar 35 mg (32%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 723,2.
Ejemplo 49-1: Procedimiento para la Síntesis del compuesto 1069: Esquema XXXV 1069 El compuesto 1069 se puede preparar de acuerdo con el método del Esquema XXXV. El compuesto 6 puede tratarse con una base, tal como hidróxido de sodio, para dar el compuesto 7. El compuesto 7 puede tratarse con un agente acilante, tal como cloruro de acetilo, anhídrido acético y similares, para dar el compuesto 1069.
Ejemplo 49-2 : Síntesis del compuesto 7 : Método general Y A una solución del Compuesto 6 (1,0 g, 1,37 mmol.) en 20 mL de metanol se agregó 8,6 mL de 5M Na'OH . La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 20 h. La solución se enfrió a menos de 5 °C y se acidificó usando HCl diluido y se extrajo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna para dar 0,58 g de 7 y el rendimiento fue de 73%.
El compuesto 1069 se preparó siguiendo el Método General V, y el rendimiento fue de 77%. MS (ESI) m/e ( +H+) 583,2.
Ejemplo 49-4: compuesto 11 se preparó siguiendo el Método General Y, y el rendimiento fue de 70%. MS (ESI) m/e (M+H+) 569,2. 611,2.
Método general VW A una solución del Compuesto 705 (2 g, 2,6 mmol . ) en 100 mL metanol se agregó 15 mL de Solución acuosa de NaOH (5 M) , la mezcla resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. La reacción se monitoreó por LCMS . Una vez finalizada la reacción, La mezcla se enfrió con agua y hielo, se acidificó by HCl 2 M a pH = ~3-4, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL<3), las capas orgánicas se combinaron, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el solvente bajo presión reducida, el producto crudo compuesto 7 (1,5 g, 99%) se usó directamente en el paso siguiente. MS (ESI) m / z (M+H)+ 583,1.
Ejemplo 49-7: Síntesis del compuesto 1091: OH Método general VX A una solución del Compuesto 7 (100 mg,. 0,17 mmol.) y DIEA (0,1 mL) en 1 mL de CH2CI2 se agregó una solución de (trimetilsilil) diazometano (2,0 M en hexanos, 0,17 mL, 0,34 mmol.) a 0°C. Después de agitar durante 3 h a 0°C, la mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC preparativa para. dar 1091 (4,2 mg, 4,1%). MS (ESI) m / z- (M+Na)+ 619,2.
Ejemplo 49-8: 1092 El compuesto 1092 se preparó en forma análoga al Método general D, para dar 33,7 mg, 14%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 662, 1.
Ejemplo 49-9: OH 1093 El compuesto 1093 se preparó en forma análoga al Método general D, para dar 91,7 mg, 19,1%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 678,3.
Ejemplo 49-10: OH 1094 El compuesto 1094 se preparó en forma análoga al Método general D, para dar 86,5 mg, 19,6%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 692,1.
Ejemplo 49-11: Procedimiento general para la preparación de carbamatos : ll-A ll-B Procedimiento general VA A una solución de un compuesto con. la estructura general II-A (1,0 eq.) en THF seco se agregó a NaH (10 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se inyectó cloruro dimetilcarbámico (1,1 eq.) en un matraz a 0-5 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El análisis por TLC demostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se volcó en hielo-agua, y se extrajo con acetato de etilo (*3) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar un compuesto con la estructura general II-B.
Ejemplo 49-12: 1095 El compuesto 1095 se preparó en forma análoga al Procedimiento general VA, para dar 20,9 mg, 31%. MS (ESI) m / z (M+Na)+ 755,2.
Ejemplo 49-13: 1096 El compuesto 1096 se preparó en forma análoga al Procedimiento general VA, para dar 41 mg, 46 %. MS (ESI) m / z (M+H)+ 749,2.
Ejemplo 49-14: 1097 El compuesto 1097 se preparó en forma análoga al Procedimiento general VA, para dar 42 mg, 50%. S (ESI) m / z (M+H)+ 763,2.
Ejemplo 49-15: Procedimiento general para la preparación de ésteres : ll-A ll-C Procedimiento general VB A una solución agitada del compuesto II-A (1 eq.) en CH2C12 se agregó trietilamina (6 eq.) y Ac20 (4 eq.J . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por TLC demostró que la reacción se había completado. La mezcla se detuvo agregando agua y se extrajo con EtOAc (*3). La capa orgánica combinada, se secó sobre a2S04, se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto II-C.
Ejemplo 49-16: O 1098 El compuesto 1098 se preparó en forma análoga al Procedimiento general VB, para dar 26,2 mg, 41%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 704,1.
Ejemplo 49-17: Preparación del compuesto 1099: Esquema XXXVI: 1099 El compuesto 1099 se puede preparar de acuerdo con el Esquema XXXVI. El compuesto 2 puede tratarse con un agente de metilado, tal como yoduro de metilo, triflato de metilo, dimetilsulfato, y similares, bajo condiciones básicas para dar el compuesto 721. Por ejemplo, la base puede ser hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y similares. El compuesto 721 sé puede acoplar con 2- ( sulfamoil) -W-fenilacetamida para dar el compuesto 1099. Por ejemplo, los reactivos de acoplamiento pueden ser CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, sus combinaciones, y similares.
Ejemplo 49-18: Método general VY A una solución del ' Compuesto 2 (200 mg, 0,21mmol.) y Mel (28 GL, 0,5 mmol . ) en 2 mL de DMF se agregó a NaH (60%, 34 mg, 0,84 mmol.) a -20°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -20°C. La solución resultante se dejó tomar la temperatura ambienté durante la noche. La mezcla se neutralizó con HC1 acuoso (1 N) . La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mLx3) y se secó sobre Na2S04, ' se concentró. El residuo se purificó con HPLC preparativa para dar el compuesto 721 (33 mg, 32%) .
Ejemplo 49-19: 721 1099 compuesto 1099 se preparó en forma análoga Método general VY, para dar 14,6 mg (29% de rendimiento) como sólido blanco. MS (ESI) m / z (M+Na)+ 698,3.
Ejemplo 50-1: Síntesis de (N-fenilaminocarbonil) metansulfonamida : Esquema XXXVII La 2- (Sulfamoil) -N-fenilacetamida se puede preparar de acuerdo con el método del Esquema XXXVII . El 2-cloroacetato de etilo puede tratarse con Na2S03 para dar ácido (etoxicarbonil)metansulfónico. El ácido se puede convertir en' ún cloruro ácido por el tratamiento de ácido (etoxicarbonil)metansulfónico con un agente clorante, tal como oxicloruro de fósforo y similares, para dar cloruro de (etoxicarbonil ) metansulfonilo . El cloruro ácido se puede convertir en una sulfonamida tratando cloruro de (etoxicarbonil) metansulfonilo con tert-butilamina, para obtener etil-2- (N-tert-butilsulfamoil ) acetato . El éster se puede hidrolizar bajo condiciones básicas, tales como hidróxido de sodio en etanol y agua, y similares, para dar ácido 2- (N-tert-butilsulfamoil) acético. El ácido 2- (W-tert-Butilsulfamoil ) acético se puede acoplar con anilina para dar 2- (2\7-tert-butilsulfamoil) -N-fenilacetamida . Por ejemplo, los reactivos de acoplamiento pueden ser CDI, DCC, DIC, EDAC, EDCI, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, sus combinaciones, y similares. El tert-butilo se puede eliminar bajo condiciones ácidas para dar 2- ( sulfamoil ) -N-fenilacetamida . Por ejemplo, el ácido puede ser ácido trifluoroacético, ácido' clorhídrico y similares.
Ejemplo 50-2: Preparación de Ácido (Etoxicarbonil) metansulfónico : A una solución de Na2S03 (10 g, 79 mmol.) en 50 mL de ¾0 se agregó una solución de etilo 2-cloroacetato (12,7 mL, 119 mmol.) en 55 mL de EtOH. La mezcla se calentó a reflujo por 6 h, después de las cuáles todos los volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida. Los materiales concentrados se secaron para dar ácido (etoxicarbonil)metansulfónico crudo (13,3 g, 100%) que se usó directamente sin purificación.
Ejemplo 50-2: Preparación de Cloruro de (Etoxicarbonil) metansulfonilo : Una mezcla de ácido (etoxicarbonil ) metansulfónico (10 g, 60 mmol.) y POCI3 (45 mL) se calentó a 125°C durante 5 h. La mezcla se enfrió y se filtró, y el exceso de P0C13 se eliminó para dar cloruro de (etoxicarbonil)metansulfonilo crudo (8,1 g, 80%) que se usó directamente sin purificación.
Ejemplo 50-3: Preparación de acetato de etil-2- (N-tert-butilsulfamollo) : ri /? 9 I t-Bu-NH2 W .0 O 1 — * >[- ^ Se disolvió tert-Butilamina (7,9 mL, 75 mmol.) en 50 mL de THF. La solución se enfrió a -20°C y se agregó lentamente cloruro de (etoxicarbonil)metansulfonilo disuelto-en 10 mL de THF. La mezcla de reacción se dejó tomar la temperatura ambiente y se agitó por 24 h. La mezcla se filtró, y el filtrato se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc; 2:1) para dar acetato de etil-2- (AZ-tert-butilsulfamoilo) (4,1 g, 43%). Ejemplo 50-4: Preparación de ácido 2-(N-tert-butilsulfamoil) acético : A una solución de acetato de etil-2- ( W-tert-butilsulfamoilo) (4 g, 17,9 mmol.) en 65 mL de EtOH y 13mL de H2O a 0°C se agregó lentamente NaOH (3,6 g, 89,5 mmol.) . La reacción se llevó temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El análisis por TLC demostró que la reacción se había completado. La mezcla se (acidificó a pH=5 con HC1 acuoso (1M) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (30 mL>3) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró para dar ácido 2- ( W-tert-butilsulfamoil) acético crudo (2,4 g, 69%), que se usó directamente sin purificación.
Ejemplo 50-5: Preparación de 2- (N-tert-butilsulfamoil) -N-fenilacetamida : A una solución del Compuesto ácido 2-(W-tert-butilsulfamoil) acético (5 g, 25,6 mmol.) en THF seco (20 mL) se agregó HOBt (13,8 g, 102,4 mmol.) y EDCI (18,3 g, 102,4 mmol.) . Luego se agregó anilina (3,6 g, 38,4 mmol.) sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El análisis por TLC demostró que la reacción se había completado. La mezcla se detuvo agregando agua y se extrajo con EtOAc (30mLx3) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE : EA=2 : 1) para dar 2- (A7-tert-butilsulfamoil ) -N-fenilacetamida (3, 5 g, 51%) .
Ejemplo 50-5: Preparación de 2- (sulfamoil) -N-fenilacetamida : La' solución del compuesto 2- (W-tert-butilsulfamoil) -N-f.enilacetamida (2,5 g, 9,2 mmol . ) en 40 mide TFA se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por TLC demostró que la reacción se había completado. El exceso de TFA se eliminó al vacío. El valor de pH se ajustó a 7-8 con NaHCC>3 . La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mLx3) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró para dar el compuesto 2- (sulfamoil ) -N-fenilacetamida (1,9 g, 96%), que se usó directamente sin purificación.
Ejemplo 50-6: Síntesis de 2- (2-sulfamoilfenoxi) acetamida: Esquema XXXVIII La 2- (2-Sulfamoilfenoxi) acetamida se puede preparar de acuerdo con el método del Esquema XXXVIII. El 2- Sulfamoil fluorobenceno puede hacerse reaccionar con alcohol bencílico bajo condiciones básicas para dar 1- ( fenoximetil ) - 2-sulfamoilbenceno . Por ejemplo, la base puede ser hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y similares. El grupo bencilo de 1- ( fenoximetil ) -2-sulfamoilbenceno puede separarse por hidrogenólisis para dar 1- (hidroxi ) -2- sulfamoilbenceno . Por ejemplo, la hidrogenólisis se puede catalizar usando un catalizador, tal como Pd/C en presencia de hidrógeno o una fuente de hidrógeno. La fuente de hidrógeno puede ser ácido fórmico, hidrazina, y similares. El grupo fenoxi de 1- (hidroxi) -2-sulfamoilbenceno se puede alquilar con 2-bromoacetamida en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y similares, para dar 2- ( 2-sulfamoilfenoxi ) acetamida .
Ejemplo 50-7: Preparación de 1- (fenoximetil) -2- sulfamoilbenceno : A una solución de alcohol bencílico (1 g, 8,6 mmol) en 10 mL de DMF seca se agregó NaH (0,7 g, 17,1 mmol . ) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min bajo N2. A la mezcla resultante se agregó 2-sulfamoil fluorobenceno (1 g, 5,7 mmol.) en 20 mL de DMF seca. La mezcla de reacción se agitó a 80-90°C durante 3 horas Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se volcó en hielo-agua y se neutralizó con HC1 acuoso (2 ) a pH 7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 1- (fenoximetil) -2-sulfamoilbenceno crudo (1 g, 66,7%), que se usó directamente sin purificación adicional.
E em lo 50-8: Pre aración de 1- (hidroxi) -2-sul amoilbenceno : A una solución de crudo 1- (fenoximetil) -2-sulfamoilbenceno crudo (1,6 g, 6 mmol.) en 200 mL de metanol se agregó Pd/C (0,64 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo H2 con una presión de 30 psi . Después de que el material se consumió, la mezcla de reacción se filtró .El solvente se evaporó para dar 1- (hidroxi ) -2-sulfamoilbenceno crudo (800 mg, 80%) que se usó directamente sin purificación.
Ejemplo 50-9: Preparación de 2- (2-sulfamoilfenoxi) acetamida : A una solución de 1- (hidroxi ) -2-sulfamoilbenceno crudo (400 mg, 2,4 mmol.) en 60 mL de acetonitrilo se agregó 2-bromoacetamida (332 mg, 2,4 mmol.), K2C03 ( 662 mg, 4,8 mmol.) y KI (400 mg, 2,4 mmol.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó por TLC preparativa para dar 2- ( 2-sulfamoilfenoxi ) acetamida (260 mg, 47%) .
Ejemplo 50-10: Síntesis de 2- (2-Sulfamoilfenoxi) -N-metilacetamida : Esquema XXXIX 2- (2-Sulfamoilfenoxi) -N-metilacetamida se puede preparar de acuerdo con el método del Esquema XXXIX. El bromuro de mromoacetilo pueden hacerse reaccionar clorhidrato de metilamina en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio para dar 2-bromo-I\7-metilacetamida . .El grupo fenoxi de 1- (hidroxi) -2-sulfamoilbenceno se puede alquilar con 2-bromo-N-metilacetamida en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y similares, para dar 2- (2-sulfamoilfenoxi) -W-metilacetamida.
Ejemplo 50-11: Síntesis de 2-Bromo-N-metilacetami da : A una solución de NaOH (0,64 g, 16 mmol . ) en 3 mL de agua y 3 mL de DCM se agregó clorhidrato de metilamina (0,51 g, 7,5 mmol.)-' A la mezcla se agregó el bromuro de mromoacetilo (1 g, 5 mmol.) en 3 mL de DCM a -10°C. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 30 min, luego a temperatura ambiente durante 2 h. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre a2S04. El solvente se evaporó para dar 2-bromo-N-metilacetamida cruda (400 mg, 54%), que se usó directamente sin purificación.
Ejemplo 50-12: Síntesis de 2- (2-Sulfamoilfenoxi) -N-metilacetamida: A una solución de 1- (hidroxi ) -2-sulfamoilbenceno crudo (400 mg, 2,4 mmol.) en 60 mL de acetonitrilo se agregó 2-bromo--V-metilacetamida (332 mg, 2,4 mmol.), K2CO3 (662 mg, 4,8 mmol.) y KI (400 mg, 2,4 mmol.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó por TLC preparativa para dar 2- (2-sulfamoilfenoxi) -W-metilacetamida (260 mg, 47%) .
PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN X Ejemplo 51-1: Síntesis del compuesto 707: Método general Z Se. cargaron el intermediario heteroariléter desprotegido 706 (sal de HC1, 500 mg, 1,03 mmol . , 1,0 eq.) y N, W-dimetilformamida (9 mL) en un balón de 25 mL bajo nitrógeno. Se agregaron HATU (505 mg, 1,33 mmol., 1,3 eq. ) y diisopropiletilamina (665 mg, 5,15 mmol., 5,0 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 15 minutos. Se agregó ácido (S) -2- ( 3-fluoro-5- ( trifluorometil) fenilamino) ???-8-enoico (376 mg, 1,13 mmol., 1,1 eq.) en una porción y se continuó agitando a temperatura ambiente durante otras 15 horas. El monitoreo de la reacción por LCMS mostró que el material de partida se había consumido totalmente. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se particionó entre diclorometano (20' mL) y agua (20 mL) . La fase orgánica se lavó con agua .(10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, usando un gradiente de heptanos : acetato de etilo (entre 95:5 y 50:50) . Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente, se aislaron 531 mg (65%) del compuesto 707 como un sólido vidrioso de color amarillo. 1H RMN (500 MHz , CDC13) D.ppm 10,21 (s ancho, 1 H) 8,06 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 5,95 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,66 - 7,73 (m, 1 H) 7,54 (t, J = 7,55 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 5, 80 Hz, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 6,61 (d, J = 8,39 Hz, 1 H) 6,58 (s, 1 H) 6,38 (d, J = 10,83 Hz, 1 H) 6,04 (s ancho, 1 H) 5,73 - 5,85 (m, 2 H) 5,24 (dd, J = 17,17, 0,99 Hz, 1 H) 5,13 (dd, J = 10,38, 1,22 Hz, 1 H) 5,08 (d, J = 9,77 Hz, 1 H) 4,99 (dd, J = 17,17, 1,75 Hz, 1 H) 4,94 (dt, J = 10,19, 0,93 Hz, 1 H) 4,50 (t, J = 8,39 Hz, 1 H) 4,05 - 4,17 (m, 3 H) 2,53 - 2,65 (m, 2 H) 2,02 - 2,09 (m, 4 H) 1, 77 - 1, 87 (m, 2 H) 1,68 -1,75 (m, 2 H) 1,51 (s, 3 H) 1,44 - 1,49 (m, 2 H) 1,32 - 1,43 (m, 4 H) 0,82 - 0, 96 (m, 3 H) . LC-MS: pureza 92% (UV) , tR 2,79 min, m/z [M+H]+ 800,35.
E emplo 51-1 : Procedimiento para la Síntesis del compuesto 1074: 710 1074 El compuesto 1074 se puede preparar de acuerdo con el método del Esquema XXXX. El compuesto 708 se puede acoplar con ácido ( S) -2- ( tert-butoxicarbonil ) aminonon-8- enoico para dar el compuesto 709. Por ejemplo, los reactivos de acoplamiento pueden ser CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, sus combinaciones, y similares. El compuesto 709 puede ciclarse usando un catalizador de metátesis de la olefina, tal como un catalizador Schrock, un catalizador de Grubb, un catalizador de Zhan, un catalizador Hoveydun, un catalizador Nolan, y similares. El éster del compuesto 709 se puede hidrolizar bajo condiciones básicas, tales como hidróxido de sodio en etanol y opcionalmente agua, y similares, para dar el compuesto 710. El compuesto 708 se puede acoplar con 1-metilciclopropan-l-sulfonamida para dar el compuesto 1074. Por ejemplo, los reactivos de acoplamiento pueden ser CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, sus combinaciones, y similares. 709 El compuesto 709 se preparó siguiendo el Método General Z, y el rendimiento es 78%. MS (ESI) m/e (M+H+) 693,3. jemplo 51-3: Síntesis del compuesto 1073: 1073 Método general AA A una solución del Compuesto 709 (200 mg, 0,288 mmol.) en.2 mL de tolueno anhidro se agregó Catalizador Zhan (30 mg, 0,044 mmol.)» esta solución se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo, el producto crudo se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 1073 (70 mg, 37%) como sólido blanco. MS (ESI) m/e (M+H+) 665,3. jemplo 51-4: Síntesis del compuesto 1074: 1074 El compuesto 1074 se preparó siguiendo el Método General S, y el rendimiento es 18%. MS (ESI) . m/e (M+H+) 754, 3.
Ejemplo 52-1: Síntesis de 2-fenil-4-cloro-7-metoxi-quinolina : Esquema XXXXI 2-Fenil-4-cloro-7-metoxi-quinolina se puede preparar according to Esquema XXXXI. Etilo benzoilacetato y m-anisidina se puede hacer reaccionar together bajo thermal conditions para dar 2-fenil-4-hidroxi-7-metoxi-quinolina en presencia de an ácido, tal como ácido clorhídrico y similares. 2-Fenil-4-hidroxi-7-metoxi-quinolina se puede convertir en 2-fenil-4-cloro-7-metoxi-quinolina usando un agente de cloración. Por ejemplo, the clorinating puede ser P(0)C13, P(0)C13 con PC15, y similares.
Ejemplo 52-2: Síntesis de 2-fenil-4-hidroxi-7-metoxi-quinolina : Método general BB: A una solución de etilo benzoilacetato (10,00 g, 52,0 mmol . , 1 eq) y m-anisidina (7,05 g, 57,2 mmol., 1,1 eq) en tolueno (85 mL) se agregó HC1 4M en dioxano (0, 520 mL, 2,08 mmol., 0,04 eq) drop ise. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche while etanol y agua were se recogió en a Dean y Stark' s apparatus . La mezcla de reacción, se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo vacio. El residuo se suspendió en difeniléter (28 mL) y la mezcla se calentó durante 2 h a 240°C. La mezcla de reacción luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y diclorometano (55 mL) se agregó, provocando la precipitación de un sólido color amarillo. Se continuó agitando a temperatura ambiente, durante otros 30 min y el sólido se recogió por filtración, enjuagando la torta con una pequeña cantidad de diclorometano. El sólido se transfirió a un balón de 100 mL y se .agitó con diclorometano (50 mL) for another 45 min a temperatura ambiente. Después de la filtración y el secado bajo alto vacio, the title compuesto, 2-fenil-4-hidroxi-7-metoxi-quinolina, se aisló como un sólido color amarillo pálido. Rendimiento: 2,85 g (22%) . XH RMN (250 MHz, DMSCHdg) ? 11,54 (s, 1 H) , 7,99 (d, J = 8,91 Hz, 1 H) , 7,73 -7,90 (m, 2 H), 7,48 - 7,64 (m, 3 H) , 7,20 (d, J = 2,32 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 2, 34, 8, 97 Hz, 1 H) , 6,26 (s, 1 H) , 3,86 (s, 3 H) . LC-MS: pureza 97% (ELS) 98% (UV) , tR 1,52 min, m/z [M+l]+ 252,10.
Ejemplo 52-2: Síntesis de 2-Fenil-4-cloro-7-metox:L-quinolina : Método general CC: 2-Fenil-4-hidroxi-7-metoxi-quinolina (2,73 10,9 mmol., 1 eq) se suspendió en oxicloruro de fósforo puro (30 mL) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo. Después de 2 h, el análisis por LCMS mostró full conversión del material de partida. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo vacio. El .residuo se particionó entre acetato de etilo (100 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (80 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 10 min, y luego las dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacio. The obtained solid, 2-fenil-4-cloro-7-metoxi-quinolina, se secó adicionalmente bajo alto vacio durante 2 h. Rendimiento: 2,66 g (91%) . ¾ RMN (250 Hz, DMSO-dg) ? 8,25 - 8,35 (m, 2 H) , 8,21 (s, 1 H) , 8,09 (d, J = 9,14 Hz, 1 H) , 7,47 - 7,61 (m, 4 H) , 7,38 (dd, J = 2,55, 9,18 Hz, 1 H) , 3,97 (s,' 3 H) . LC-MS : pureza 100% (ELS ) 100% (UV), tR 2,58 min, m/z [M+l]+ 270,00' Ejemplo 53-1: Síntesis del compuesto 1075: Esquema XXXXII El compuesto 1075 se puede preparar de acuerdo con el Esquema XXXXII. El compuesto 10 puede tratarse con una base, tal como hidróxido de sodio, to hidrolyze la isoindolina carbamato de , para dar compuesto 11. El alcohol, el compuesto 11, puede tratarse con una base, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, tert-butóxido de potasio, y similares, luego se hizo reaccionar con 2-fenil-4-cloro-7-metoxi-quinolina para dar el compuesto 1075.
Ejemplo 53-2: Síntesis del compuesto 11: 11 Método general DD : A una solución del carbamato 10 (3,00 g, 4,10 mmol.) en 26 mL de metanol se agregó 26 mL de 5M aqueous hidróxido de sodio. Precipitated material was not re-dissolved a 50°C so further metanol (10 mL) @se agregó. La solución transparente resultante se agitó a 50°C durante 17h when LCMS mostró que la reacción se había completado. La solución se enfrió por debajo de los 10°C y 2M aqueous ácido clorhídrico solution se agregó lentamente until ~pH 4, much product had precipitated a this stage. La goma resultante y solución acuosa were se agitó con acetato de etilo (30 mL) until all was en solution. La fase acuosa se extrajo adieionalmente con de acetato de etilo (3 ? 30mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacio para dar sólido color beige (2,50 g) que se purificó por cromatografía en columna flash usando a metanol/diclorometano gradient (neat DCM to 5% eOH en DCM) . Las fracciones relevantes se combinaron y el solvente se eliminó bajo vacio para dar el compuesto 11 como un sólido beige. Rendimiento 1,98 g (85%). ¾ RMN (250 Hz, CDC13) ? 10,60 (s ancho, 0,2 H) , 10,46 (s, 0,8 H) , 8,48 (s ancho, 0,2 H), 7,74 (s, 0,8 H) , 6,60 (s ancho, 0,2 H) , 5,56 - 5,81 (m, l' H), 5,34 (m, 0,8 H) , 4,85 - 5,03 (m, 1 H) , 4,41 - 4,73 (m, 2 H) , 4,28 (s ancho, 1 H) , 3,39 - 4,10 (m, 3 H) , 2,73 - 2,98 (m, 1 H), 2, 06 - 2, 63 (m, 4H) , 1, 68 - 2, 05 (m, 3 H) , 1,20 -1,67 (m, 17 H), 0,65 - 1,13 (m, 4 H) . LC-MS : pureza 100% (ELS) 99% (UV), tR 1,89 min m/z [ +Na]+ 591.
Ejemplo 53-3: Sintesis de 1075: 1075 Método general EE : ? una solución del Compuesto 11 (1,00 g, 1,76 mmol . , 1 eq) y 2-fenil-4-cloro-7-metoxi-quinolina (0,520 g, 1, 934 mmol., 1,1 eq) en dimetilsulfóxido (20 mL) se agregó tert-bütóxido de potasio (0,790 g, 7,04 mmol., 4 eq) en porciones. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 17 h. La reacción se monitoreó por LCMS mostrando la desaparición completa del material de partida asi como la separación parcial del N-butoxicarbonilo . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y 'se neutralizó con agua (10 mL) . La mezcla resultante se particionó entre acetato de etilo (40 mL) y agua (30 mL) . La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 * 40 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el solvente bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash usando un gradiente de metanol/diclorometano (DCM puro a 2%MeOH en DCM) . Las fracciones relevantes se combinaron y el solvente se eliminó bajo vacio para dar el compuesto 1075 como un sólido blancuzco v drioso. Rendimiento 0,468 g (33%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) ? 10,25 (s ancho, 1 H), 7,98 - 8,10 (m, 3 H) , 7,51 - 7,58 '(m, 2 H) , 7, 45 - 7, 50 (m, 1 H) , 7,43 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 2,50, 9,10 Hz, 1 H) , 6,99 (s, 1 H) , 6,94 (s, 1 H) , 5,68 (q, J = 8,83 Hz, 1 H) , 5,37 (s ancho, 1H) , 5,13 (d, J = 7,66 Hz, 1 H) , '4,96 (t, J = 9,38 Hz, 1 H) , 4,77 (d, J = 11,37 Hz, 1 H), 4,59 (t, J = 7,93 Hz, 1 H) , 4,52 - 4,64 (m, 1 H) , 4,32 (ddd, J = 3,07, 7, 93, 10,73 Hz, 1 H) , 4,04 (dd, J = 3,30, 11,05 Hz, 1 H) , 3,96 (s, 3 H) , 2,82 -2,94 (m, 1 H) , 2, 68 - 2, 77 (m, 1 H) , 2, 62 - 2,68 (m, 1 H) , 2,50 - 2, 60 (m, 1 H) , 2,33 (q, J = 8,48 Hz, 1 H) , 1,77 - 1,94 (m, 3 H), 1, 54 - 1,70 (m, 2 H) , 1, 42 - 1, 49 (m, 4 H) , 1,36 (s, 9 H), 1,26 - 1,32 (m, 2 H) , 1,01 - 1,16 (m, 2 H) , 0,84 -0,96 (m, 1 H) . LC-MS: pureza 96% (ELS) 99% (UV) , tR 1,88 min, m/z [M+l]+ 802.
E emplo 54-1 : Síntesis de compuestos y 1,078 : El Compuesto 1078 se puede sintetizar por uno de los siguientes métodos: Vll-C Los compuestos que tienen la estructura general VII-C se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema XXXXIII. El carbamato de isoindolina 16 puede tratarse con ácido, por ejemplo TFA en DCM, para eliminar el grupo protector Boc obteniendo asi el compuesto 17. El compuesto 17 puede tratarse ' con ácidos arilborónicos optativamente sustituidos en condiciones catalizadas por Cu2+ obteniendo asi un compuesto con la estructura general VII-A. Un compuesto con la estructura general VII-A puede tratarse bajo condiciones básicas para hidrolizar el etiléster y el carbamato de isoindolina obteniendo asi un ácido con la estructura general VII-B. El ácido con la estructura general VII-B se puede acoplar con 1-metilciclopropan-l-sulfonamida para dar un compuesto con la estructura general VII-C. Por ejemplo, los reactivos de acoplamiento pueden ser CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, sus combinaciones, y similares.
Ejemplo 55-2 Preparación del compuesto 17 Método general XCX A una solución del Compuesto 16 (2 g, 3,0 mmol . ) en diclorometano (20 mL) se agregó 10 mL de ácido trifluoroacético, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación, se eliminó el solvente, la mezcla se basificó por NaHC03 acuoso, se extrajo con acetato de etilo (3 ? 100 mL) , las capas orgánicas se combinaron, se lavó con solución salina, se' secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el solvente bajo presión reducida, el compuesto crudo 17 (1,6 g) se usó directamente en el paso siguiente .
Ejemplo 55-3 Procedimiento general para la preparación de compuestos de estructura general VII-A: 17 VII-A Procedimiento general XA Una mezcla del compuesto 17 (350 mg, 0,50 mmol.), ácido fenilborónico opcionalmente sustituido (1,5 mmol.), Cu(OAc)2 (188 mg,l,0 mmol.), piridina (316 mg, 4 mmol.), N-óxido de piridina (47,5 mg, 0,5 mmol.) y tamices moleculares 4A en diclorometano (10 mL) se agitó durante 12 h a temperatura ambiente abierto al aire. La reacción se monitoreó por LC- S. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se filtró. El filtrato se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacio. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyendo con PE/EtOAc = 1/1) para dar un compuesto de estructura general VII-A. (rendimiento 40-60%) .
Ejemplo 55-4 Procedimiento general para la preparación de compuestos de estructura general VII-B: Procedimiento general XB A una solución de un compuesto de estructura general VII-A (1 eq.) en metanol (10 mL) se agregó LiOH (30 eq. ) y algo de agua, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, una vez finalizada la reacción, La mezcla se enfrió con agua y hielo, se acidificó con HC1 acuoso (2 M) a pH=3-4, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL*3), las capas orgánicas se combinaron, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el solvente bajo presión 7 reducida, el material crudo se purificó por TLC preparativa para dar un compuesto de estructura general VII-B (EtOAc/Metanol = 10:1) (rendimiento 80-90%).
Ejemplo 55-5 Procedimiento general para la preparación de compuestos de estructura general VII-C: VII-B VII-C Procedimiento general XC A una solución de un compuesto de estructura general VII-B (1 eq.) en diclorométano anhidro se agregó CDI (4 eq. ) bajo protección de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 35°C durante 2 h, luego se agregó 1-metilciclopropan-1-sulfonamida (4 eq.) y DBU (8 eq. ) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 12 h y la reacción se monitoreó por LCMS . Una vez finalizada la reacción,, se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto final de estructura general VII-C (rendimiento 6-40%).
Ejemplo 55-6: Síntesis del compuesto 1100: 1100 El compuesto 1100 se preparó en forma' análog Procedimiento general XC, para dar 140 mg (40% rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 808.
Ejemplo 55-7: Síntesis del compuesto 1101: 1101 El compuesto 1101 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 5,4 mg (9% de rendimiento). MS (ESI) rri / z (M+H)+ 765,2.
Ejemplo 55-8 : Síntesis del compuesto 1102 : 1102 El compuesto 1102 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 26,4 mg (28% de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 722,1.
Ejemplo 55-9: Síntesis del compuesto 1103: 1103 El compuesto 1103 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 36,1 mg (38% de rendimiento). MS (ESI ) m / z (M+H)+ 736,1.
Ejemplo 55-10 : Síntesis del compuesto 1104 : 1104 El compuesto 1104 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 22,7 mg (19% de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 752,2.
Ejemplo 55-11: Síntesis del compuesto 1105: 1105 El compuesto 1105 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 22,5 mg (rendimiento 19%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 754,2.
Ejemplo 55-12: Síntesis del compuesto 1106 por el Procedimiento general XC : 1106 El compuesto 1106 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 5,5 mg (6% de rendimiento). MS (ESI) m/z (M+H)+ 793,4.
Ejemplo 55-13 : Síntesis del compuesto 1107 : 1107 El compuesto 1107 se preparó én forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 5,2 mg (6% de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 758,2.
Ejemplo 55-14: Síntesis del compuesto 1108: 1108 El compuesto 1108 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 5,6 mg (6% de rendimiento) . MS (ESI) m / z (M+Na)+ 798,2 Ejemplo 55-15: Síntesis del compuesto 1109: 1109 El compuesto 1109 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 20 mg' . (21% de rendimiento) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 747,4.
Ejemplo 55-16: Síntesis del compuesto 1110: 1110 El compuesto 1110 se preparó en forma análoga al Procedimiento - general XC, para dar 41,3 mg (35% de rendimiento) . MS (ESI) m / z (M+Na)+ 801,5.
Ejemplo 55-17: Síntesis del compuesto 1111: 1111 El compuesto 1111 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 5,4 mg (6% de rendimiento). MS (ESI) m / z ( +H)+ 740,3.
Ejemplo 55-18 : Síntesis del compuesto 1112 : 1112 El compuesto 1112 se preparó en .forma análoga Procedimiento general XC, para dar 5,4 mg (7% rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 779,5.
Ejemplo 55-19: Síntesis del compuesto 1113: 1113 El compuesto 1113 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 6,5 mg, (11% de rendimiento). MS (ESI) m/z (M+H)+ 747,3.
Ejemplo 55-20 : Síntesis del compuesto 111 : 1114 El compuesto 1114 se preparó en forma análoga Procedimiento general XC, para dar 30,1 mg (rendimiento %) . MS (ESI) m / z (M+H)+ 736.
Ejemplo 55-21: Síntesis del compuesto 1115: 1115 El compuesto 1115 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 5,6 mg (8 % de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 806,1.
Ejemplo 55-22: Síntesis del compuesto 1116: 1116 El compuesto 1116 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 5 mg (8,6% de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+- 790,1.
Ejemplo 55-23: Sintesis del compuesto 1117: 1117 El compuesto 1117 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XC, para dar 5,1 mg (6% de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 740,1.
Ejemplo 56-1: Síntesis del compuesto 1128: El compuesto 1128 se puede sintetizar como se muestra- en el Esquema XXXXIV. El compuesto 17 puede tratarse con ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil) fenilborónico en condiciones catalizadas por Cu2+ obteniendo asi el compuesto 722. El compuesto 722 puede tratarse bajo condiciones básicas para hidrolizar el etiléster obteniendo asi el compuesto 1070. Por ejemplo, la base puede ser hidróxido de litio, hidróxido- de sodio, hidróxido de potasio, y similares. El compuesto 1070 se puede acoplar con ciclopropan sulfonamida para dar el compuesto 1128. Por ejemplo, los reactivos de acoplamiento pueden ser CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, SUS combinaciones, y similares.
Ejemplo 56-2: 722 Se cargaron en un recipiente de reacción acetato de cobre (II) (457 mg, 2,5 mmol, 1,4 eq.), piridina (0,726 mL, 9,0 mmol, 5 eq.), piridina-N-óxido (170 mg, 1,8 mmol, 1 eq.), tamices moleculares de 4Á (700 mg) y diclorometano (100 mL, previamente saturado con aire). El compuesto 17 (lg, 1,8 mmol, 1 eq. ) se agregó en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante otros 5 min cuando la solución inicial de color celeste se habia oscurecido. Se agregó en porciones ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil ) fenilborónico (370 mg, 1,8 mmol, 1 eq.) . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de aire, a temperatura ambiente, por 72 horas, se agregó Agua a la mezcla de reacción y la fase acuosa se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico 1M. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó bajo vacío para dar 882 mg (68%) del producto deseado como un sólido marrón espumoso, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC- S: 73% (UV) , tR 2,61 min m/z [M +1]+ 719,35 (MET/CR/1278) . XH RMN (250 MHz, CDC13) ? 6,82 - 7,16 (m, 3 H), 6,51 - 6,68 (m, 2 H) , 6,40 (d, J = 10,96 Hz, 1 H) , 5,46 -5,70 (m, 1 H) , 5, 34 - 5, 47 (m, 1 H) , 5,15 - 5,34 (m, 1 H) , 5,01 (dd, J = 4,26, 8,22 Hz, 1 H) , 4,81 - 4,91 (m, 1 H) , 4,76 (d, J = 4,87 Hz, 2 H), 4,55 - 4,71 (m, 2 H) , 4,37 (t, J = 7,31 Hz, 1 H), 3,96 - 4,27 (m, 4 H) , 3,86 (d, J = 10,66 Hz, 1 H), 2, 69 - 2, 96 (m, 1 H) , 2,08 - 2,39 (m, 4 H) , 1,86 (dd, J = 5, 48, 8,22 Hz, 3 H) , 1,56 (dd, J = 5, 48, 9,75 Hz, 2 H) , 1,33 - 1,48 (m, 3 H) , 1,10 - 1,33 (m, 5 H) .
Ejemplo 56-3: 1070 El compuesto 1070 (882 mg, 1,2 mmol . , 1 eq.) y tetrahidrofurano (26 mL) se cargaron en un recipiente de reacción y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo durante 5 minutos. Se disolvió hidróxido de litio (128 mg, 3,06 mmol., 2,5 eq.) en una mezcla de agua (26 mL) y metanol (13 mL) y la solución resultante se agregó por goteo a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 15 horas. El análisis por LCMS de una muestra mostró hidrólisis limitada del éster, de modo que se agregó hidróxido de litio adicional (103 mg, 2 eq. ) y la mezcla de reacción se agitó por otras 24 horas. El análisis por LCM mostró una buena conversión del éster al ácido (86%) pero además la formación de subproducto derivado de 4-hidroxi-prolina derivative de modo que se detuvo la reacción. El volumen de la mezcla de reacción se redujo a la mitad al vacio y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 1M. La mezcla de reacción luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacío para dar 688 mg (82%) del producto deseado como un sólido color marrón. LC-MS : 46% (UV) , 88% ELS , tR 2,37 min m/z [M +1]+ 691,30. 1H RMN (500 MHz, CDC13) ? . ppm 7,11 -7,21 (m, 1 H) 6, 87 - 7, 00 (m, 2 H) 6,59 - 6, 66 (m, 1 H) 6,52 - 6,60 (m, 1 H) 6, 34 - 6, 45 (m, 1 H) 5,52 - 5, 65 (m, 1 H) 5,36 - 5,49 (m, 1 H) 5,16 - 5,31 (m, 1 H) 4,79 - 4,89 (m, 1 H) 4,57 - 4,80 (m, 5 H) 4,32 - 4,43 (m, 1 H) 3,98 - 4,05 (m, 1 H) 3, 85 - 3,97 (m, 2 H) 2, 73 - 2, 89 (m, 1 H) 2,21 - 2,36 (m, 2 H) 1,88 - 2,03 (m, 1 H) 1,81 - 1,89 (m, 1 H) 1,69 -1,79 (m, 1 H) 1, 54 - 1, 64 (m,- 1 H) 1,33 - 1,52 (m, 2 H) 1,13 - 1,34 (m, 7 H) .
Ejemplo 56-4: 1128 El compuesto 1070 (276 mg, 0,40 mmol . , 1 eq. ) y diclorometano (8 mL) se cargaron en el recipiente de reacción. Se agregó EDC (159 mg, 0,83 mmol., 2,1 eq. ) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) se lavó con agua (2 ? 10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo vacio. El residuo se disolvió en diclorometano (4 ,mL) y se agregaron ciclopropilsulfonamida (111 mg, 0,92 mmol, 2,3 eq) y DBU (152 mg, 1,0 mmol, 2,5 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 15 horas. El análisis por LC S de una muestra mostró que el material de partida se había consumido totalmente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) y luego se lavó con solución acuosa de ácido cítico al 10% (2 10 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se' eliminó bajo vacío para dar 150 mg (48% crudo, 68% puro por LCMS-UV) del producto aislado como un sólido color marrón. El sólido se purificó por HPLC preparativa para dar 5 mg (1,6% rendimiento general) del producto deseado como un sólido beige. LC-MS: pureza 100% (UV), tR 5,21 min m/z [ -H] ~ 792,20. ¾ R N (500 Hz, CDC13) ? 10,19 - 10,41 (m, 1 H) , 7,31 - 7,43 (m, 1 H) , 7,20 - 7,31 (m, 1 H), 6,87 - 7,10 (m, 2 H) , 6, 55 - 6, 62 (m, 1 H) , 6,47 -6,55 (m, 1 H) , 6, 26 - 6, 38 (m, 1 H) , 5,63' - 5,80 (m, 1 H) , 5,44 - 5,56 (m, 1 H) , 4,95 (t, J = 9,54 Hz, 1 H) , 4,77 (d, J = 10,27 Hz, 2 H) , 4,51 - 4,70 (m, 3 H) , 4,16 - 4,26 (m, 1 H) , 3,95 - 4,09 (m, 2 H) , 2,84 - 2,96 (m, 1 H) , 2,35 - 2,58 (m, 3 H), 2,21 - 2,33 (m, 1 H) , 1,94 - 2,08 (m, 1 H) , 1,79 - 1,93 (m, 2 H), 1, 66 - 1, 79 (m, 1 H) , 1,36 - 1,61 (m, 6 H) , 1,19 -1,36 (m, 3 H), 1,01 - 1,17 (m, 2 H) , 0,84 - 0,99 (m, 1 H) .
Ejemplo 57-1: Síntesis de N-aril aminas: Vlll-A Los compuestos que tienen la estructura general VIII-A se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema XXXXV. El compuesto 705 puede tratarse con ácido, por ejemplo TFA en DCM, para eliminar el grupo protector Boc obteniendo asi el compuesto 71. El compuesto 71 puede tratarse con un ácido borónico 'optativamente sustituido con arilo en condiciones catalizadas por Cu2+ obteniendo así un compuesto con la estructura general VIII-A.
Ejemplo 57-2: Método general XDX A una solución del Compuesto 705 (1 g, 1,34 mmol.) en diclorometano (2 mL) se agregó 1 mL de ácido trifluoroacético, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h, a continuación, se eliminó el solvente, la mezcla se basificó con NaHC03 acuoso, se extrajo con acetato de etilo (50 mL>3), las capas orgánicas se combinaron, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el solvente bajo presión reducida, el compuesto crudo 71 (0,86 g, 100%) se usó directamente en el paso siguiente.
Ejemplo 57-3: 71 VIII-A Procedimiento general XD Una mezcla del compuesto 71 (1· eq.), ácido borónico opcionalmente sustituido con fenilo (3 eq) , Cu(OAc)2 (2 eq.), piridina (10 eq. ) , N-óxido de piridina (1 eql ) y tamices moleculares 4Á en diclorometano (4 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de oxigeno. La reacción se monitoreó por LC-MS. Una vez finalizada la reacción, el sólido se eliminó por filtración, se eliminó el solvente y la mezcla cruda se purificó por TLC preparativa · o HPLC preparativa para dar final compuesto VIII-A. ' Ejemplo 57-4: 1118 El compuesto 1118 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XD, para dar 22,7 mg (18,6 % de rendimiento) . MS (ESI) m/z ( +H)+ 790,3. 1119 El compuesto 1119 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XD, para dar 12 mg (10 % de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 806,2.
Ejemplo 57-6: 1120 El compuesto 1120 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XD, para dar 12,5 mg (10 % de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 808,2.
Ejemplo 57-7: 7 1121 El compuesto 1121 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XD, para dar 21,2 mg (17 % de rendimiento) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 779,3.
Ejemplo 57-8: 1122 El compuesto 1122 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XD, para dar 11,1 mg (9 % de rendimiento) . MS (ESI) m / z (M+H)+ 815,1.
Ejemplo 57-9: 1123 El compuesto 1123 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XD, para dar 11,2 mg (10 % de rendimiento) . MS (ESI) m / z (M+H)+ 808,4.
Ejemplo 57-10: 1124 El compuesto 1124 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XD, para dar 2,7 mg (2,3 % de rendimiento). MS (ESI) m / z ( +H) +· 739, 9.
Ejemplo 57-11: 85 El compuesto 85 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XD, para dar 33 mg (25% de rendimiento) .
Ejemplo 57-11: 86 El compuesto 86 se preparó en forma análoga Procedimiento general XD, para dar 29 mg (15% rendimiento) .
Ejemplo 57-12: Esquema XXXXVI XXXXVI-A XXXXVI-B Procedimiento general XXD La solución de un compuesto con la estructura general XXXXVI-A en HCl/Et20 fresco (5 mL) se agitó a 0 °C protegido por nitrógeno durante l,5h. La mezcla .resultante se secó al vacio para dar un compuesto con la estructura general XXXXVI-B. 1146 El compuesto 1146 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XXD, para dar 7,9 mg · (45% de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 736,7.
Ejemplo 57-13: Preparación del compuesto 1147: 1147 El compuesto 1147 se preparó en forma análoga al Procedimiento general XXD, para dar 5,1 " mg (49% de rendimiento). MS (ESI) m / z (M+H)+ 736,8.
Ejemplo 58-1: Síntesis de N-aril aminas: Esquema XXXXVII : 1125 1126 El compuesto 1126 se puede sintetizar como se muestra en el Esquema XXXXVII. El compuesto 17 puede tratarse con 1- ert-butil-3-iodobenceno bajo cobre condiciones catalizadas, por ejemplo yoduro de cobre y L-prolina, obteniendo asi el compuesto 714. El compuesto 714 puede tratarse bajo condiciones básicas para hidrolizar el etiléster obteniendo asi ácido 1125. Por ejemplo,' la base puede ser hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y similares. Finalmente, ácido 1125 de se puede acoplar con 1-metilciclopropan-l-sulfonamida . para dar el compuesto 1126. Por. ejemplo, los reactivos de acoplamiento pueden ser CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, sus combinaciones, y similares.
Ejemplo 58-2: Método general XEX Se cargó un tubo schlenk con compuesto 17 (200 mg, 0,36mmol.), Cul (13,7 mg, 0,072 mmol . ) , L-prolina (16,6 mg, 0,144 mmol.) y K2CO3 (298,5 mg, 2,16 mmol.), se evacuó y volvió a llenar con argón. Se agregaron sucesivamente D SO (2 mL) y 1- ert-butil-3-iodobenceno (94 mg, 0,36 mmol.). La mezcla resultante, se calentó a 50°C durante 12 horas. La reacción se monitoreó por LCMS, una vez que el material se hubo consumido, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se filtró. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04, y se concentró al vacio. El residuo se purificó con TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1 ) para dar el compuesto 714 (30 mg, 12% de rendimiento) .
Ejemplo 58-3: 714 1125 Método general XFX A una solución del Compuesto 714 (30 mg, 0,043 mmol.) en metanol (5 mL) se agregó LiOH ( 30 mg, 1,29 mmol . ) y agua (0,5 mL) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez finalizada . la reacción, el solvente se evaporó, el residuo se acidificó con HC1 acuoso (1 N) a pH=5-6, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, " se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó por TLC preparativa (acetato de etilo/metanol = 10:1) para dar el compuesto 1125 (25 mg, 88%)".
Ejemplo 58-3: 1125 1126 compuesto 1126 se preparó en forma análoga Procedimiento general XC, para dar 7 mg (24% de rendimiento) . MS (ESI) m / z (M+H)+ 778,4.
Ejemplo 58-4: Método general XGX A una solución del Compuesto 71 (86,5 mg, 0,13 mmol.)' en etanol (2 mL) se agregó trietilamina (39 mg,0,39 mmol.) y 2-clorobenzoxazol (24 mg, 0,15mmol.), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se monitoreó por LCMS . Una vez finalizada la reacción, se eliminó el solvente y el residuo se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 1127 (28,1 mg, 28%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 763,3.
Ejemplo 59-1: Síntesis del compuesto 1085 Esquema XXXXVIII A un tubo Schlenk seco de nitrógeno purgado se agregaron diclorometano anhidro y solución de Et2 n en hexano (1,0 M, 10,2mL, 10,2 mmol) a 0°C. Se agregó por goteo Ciclopent-3-enol (0,25 mL, 2,97 mmol). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó en agitación hasta que cesó la evolución del gas. Luego se agregó por goteo diyodometano (0,48 mL, 5,94 mmol) lentamente. La reacción se dejó tomar la temperatura ambiente y se continuó^ agitando durante la noche. La reacción luego se diluyó con CH2CI2 y se detuvo con HC1 2M. La mezcla bifásica se vertió en un embudo separador y la capa orgánica se recogió. Se eliminó' el solvente bajo presión reducida hasta que quedaba 1 mL de material. La solución que contenia biciclo [ , 1 , 0 ] hexan-3-ol crudo se usó directamente para el paso siguiente.
Ejemplo 59-3: Preparación de succinimidilcarbonato de biciclo [, 1, 0] hexan-3-ilo : Se agregó diclorometano anhidro (1 mL) a la solución de crudo biciclo [, 1 ,0 ] hexan-3-ol (2,97 mmol.) del paso previo seguido por la adición por goteo de Et3N (0,88 mL, 6,11 mmol.). La reacción se continuó agitando a temperatura' ambiente bajo nitrógeno. Se agregó disuccinimidilcarbonato (988 mg, 3,86 mmol.) al recipiente en porciones. La reacción se dejó en agitación durante 2 días. La mezcla de reacción se detuvo con HC1 1M y se lavó con agua. El material deseado se extrajo con CH2C12, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el material crudo se purificó usando TLC preparativa (PE: EA = 3: 1) para dar succinimidilcarbonato de biciclo [', 1, 0] hexan^-3-ilo crudo (210 mg, pureza 50%) .
Ejemplo 59-4: Preparación del compuesto 1085: 1085 El compuesto crudo 77 (0,27 mmol . ) se disolvió en EtOAc (2 mL) ' y NaHC03 saturado acuoso (3 mL) . Se agitó vigorosamente. Después de 10 min, se agregó succinimidilcarbonato de biciclo [, 1, 0] hexan-3-ilo (78 mg, 0,33 mmol.) en una porción. Después de la mezcla resultante se agitó durante otros 30 min, la capa orgánica se recogió y se lavó con salmuera (5 mL) , se secó sobre NaSC , y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 1085: 51,3 mg, rendimiento 25%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 756,0.
Preparación de inhibidores de NS3 : Sección XI Ejemplo 60-1: Preparación de fosfinatos fQJORMe El dipéptido intermediario (producto de la Etapa 1) puede prepararse de acuerdo con el Esquema XXXXIX, usando los siguientes reactivos y condiciones: (a) N2H4, EtOH, temperatura ambiente; (b) PhCHO, tolueno, reflujo; (c) trans-1, 4-dibromo-buteno, CsOH, rt, DCM; (d) HCI (aq) , temperatura ambiente; (e) CbzCl, a2C03, DCM, temperatura ambiente; (f) Nal, Py, 110°C; protección con un grupo protector dé fosfinato R apropiado (por ejemplo, Me) (g) (COCI) 2, DMF, 0°C; luego MeLi, -78°C,. DCM; (h) protección con un grupo protector de fosfinato R apropiado (h') TMSI, DCM, 0°C Esquema L (Etapa 2) ácido carboxilico de RCM El producto macrociclico puede prepararse a partir del dipéptido intermediario de la Etapa 1, de acuerdo con el Esquema L.
Ejemplo 60-2: Preparación de fosfonatos Los fosfonatos pueden prepararse de manera análoga a los Esquemas XXXXIX y L, con la siguiente modificación: el intermediario A debe desprotegerse para proveer la amina libre, la cual debe unirse a prolina para obtener un dipéptido de dietil fosfonato con Boc. El dietil fosfonato puede ser sometido al resto del proceso de síntesis como un dietil fosfonato protegido,- que luego debe desprotegerse para proveer el compuesto final.
Ejemplo 61 - Ejemplos de actividad de NS3-NS4 La inhibición de la actividad de NS3-NS4 puede determinarse usando métodos de ensayo conocidos. Por ejemplo, pueden formarse complejos de NS3/NS4 y pueden determinarse las concentraciones de inhibición de compuestos de prueba como se describe en la Publicación de' Solicitud de Patente de los EEUU N° 2007/0054842, números de párrafo 1497-1509, que se incorpora en la presente documentación a modo de referencia en su totalidad. De manera similar, el replicón EC50 de la hepatitis C puede determinarse usando métodos de ensayos conocidos, como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de los EEUU N° 2007/0054842, números de párrafo 1510-1515. Los ensayos podrán realizarse a temperatura ambiente (23°C) , en un amortiguador de ensayo que contenga Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, 15% de glicerol, óxido de laurildimetilamina 0,6 mM (LDAO) , péptido NS4A 25 µ? y ditiotreitol 10 mM (DTT) .
Se determinó la inhibición de la actividad de NS3/NS4 para varios compuestos mencionados a modo de ejemplo en la presente documentación, y los resultados se presentan en las Tablas 2 y 3.
Tabla 2: Ejemplos de actividad de NS3-NS4 Compuesto EC50 nM ICso nM 101 A B 110 A C 119 A C 123 NA B 132 NA B 157 C D 164 D D 197 C D 213 C D 214 B D 217 B D 218 B D 220 D D 221 C D 222 B D 223 B D 226 B D 227 B D 229 D D 230 D D 231 C D 235 C D 242 D D 243 C D 244 C D 253 C D 309 A B 315 ? C 316 A C 317 A B 318 A D 319 D D 320 D D 321 NA C 322 NA C 323 NA D 324 NA C 325 A B 326 A D 327 NA C 328 C D 329 NA B 330 B D 331 ? B 332 B D 333 A B 334 B D 335 A C 336 B D 337 B D 338 A B 339 B D 340 C D 341 C D 342 B D 343 NA B 344 NA B 345 C D 346 D D 347 D D 348 B D 349 C D 350 B D 351 B D 352 C D 353 B D 354 B D 355 D D 356 D D 357 NA C 358 C D 359 D D 360 D D 361 D D 362 D D 363 C D 364 D 365 D D 369 D D 374 D D 375 D D 376 D D 377 D D 378 D D 379 D D 380 C D 381 C D 388 C D 391 C D 392 D D 393 C D 395 D D 396 ? D 401 B D 402 C D 407 D D 409 D D 411 D D 412 D D 415 D D 417 D D 439 D D 444 C D 445 D D 446 D D 447 D D 448 NA D 449 C D 455 D D 456 C D 457 D 458 C D 459 D D 460 D D 461 C D A representa una EC5o o una IC5o > 500 nM B representa una EC50 o una IC50 de entre 75 y 500 nM C representa una EC50 o una IC50 de entre 10 y 75 nM D representa una EC50 o una IC50 inferior a 10 nM NA significa que no hubo datos disponibles Tabla 3: Ejemplos de actividad de NS3-NS4 Compuesto IC50 EC50 número 701 C B 1001 B A 1007 C C 1008 C C 1009 C C 1010 C B 1011 C B 1012 C C 1013 C C 1014 C C 1015 C C 1016 c B 1017 c B 1018 c B 1019 c C 1020 B NA 1021 B NA 1022 A NA 1023 A NA 1024 A NA 1025 A NA 1027 A A 1028 C B 1029 C B 1030 C B 1031 C B 1032 C A 1033 C B 1034 C B 1035 C A 1036 C A 1037 C A 1038 C B 1039 C C 1040 C C 1041 A NA 1042 B NA 1043 B NA 1044 A NA 1046 C A 1048 C C 1050 C B 1051 C B 1052 A A 1053 B A 1054 A NA 1055 A NA 1056 A NA 1057 A A 1058 A A 1059 A NA 1060 A NA 1061 A A 1062 A A 1063 A NA 1064 A NA 1065 C A 1066 A NA 1067 A NA 1068 A NA 1069 C A 1071 C A 1072 C A 1075 C C 1077 C C 1078 C C 1079 C A 1080 C C 1081 C C 1082 C A 1083 C A 1084 C A 1085 C C 1086 C A 1087 A NA 1088 A NA 1089 A NA 1090 A NA 1091 A A 1092 A NA 1093 A A 1094 A A 1095 A N 1097 C NA 1098 A NA 1099 C C 1100 C C 1101 C B 1102 C C 1103 C C 1104 C c 1105 C c 1106 C B 1107 C B 1108 C B 1109 C B 1110 C B 1111 C B 1112 C ? 1113 C B 1114 C B 1115 C C 1116 C C 1117 C B 1118 C A 1119 C B 1120 C C 1121 C B 1122 C B 1123 c ? 1124 c B 1126 c C 1127 c B 1128 c C 1129 c C 1130 c C 1131 c C 1132 C C 1133 C C 1134 C C 1135 C C 1136 C C 1137 C C 1138 C C 1139 C C 1140 C C 1141 C c 1142 C c 1143 C ? 1144 C A 1145 C NA A representa una EC50 o una IC50 > 100 nM B representa una EC50 o una IC50 de entre 10 y 100 nM C representa una EC50 o una IC50 inferior a 10 nM NA significa que no hubo datos disponibles Ejemplo 62-1 - Efecto del tratamiento con ITMN-191 sobre la carga de virus HCV (comparativo) Monoterapia ITMN-191 El estudio fue diseñado para proveer la farmacocinética en plasma (PK) de varias dosis orales diarias ascendentes de una monoterapia con ITMN-191, y para evaluar la cinética viral (VK) de varias dosis orales diarias ascendentes de una monoterapia con ITMN-191 en pacientes, medida a partir de los cambios respecto del valor basal de los niveles de ácido ribonucleico del virus de hepatitis C (ARN 'del HCV) . El ITMN-191 se administró en forma de su sal de sodio.
Incremento de la dosis propuesto En la Parte A y la Parte B, se planearon hasta seis cohortes (brazos del tratamiento) de 10 pacientes cada una. En la Parte A, se planearon hasta cinco cohortes de 10 pacientes cada una, donde los pacientes no habían sido sometidos al tratamiento con anterioridad, y recibirían varias dosis ascendentes de la droga en estudio. Los pacientes en cada una de las cinco cohortes fueron asignados al azar en una relación de 8:2, para que recibieran ITMN-191 o placebo durante 14 días. En la Parte B, se planeó una cohorte de pacientes sin respuesta (NR) (Cohorte 6) , para que dichos pacientes recibieran un solo nivel de dosificación de la droga en estudio durante 14 días. Los pacientes en la Cohorte 6 fueron asignados al azar en una relación de 8:2, para que recibieran ITMN-191 (8 pacientes) o placebo (2 pacientes) . En la Tabla S-l se proveen las cohortes y las dosis propuestas.
Tabla S-l. Cohortes y dosis de la droga en estudio propuestas (activo/placebo) Dosis Cronograma Dosis Cantidad de Población Cohorte diaria pacientes de total Acti o/placebo3 pacientes Parte A (Tratamiento-Sin tratar) 1 100 ql2h 200 mg 8/2 Sin mg tratar 2 100 q8h 300 mg 8/2 Sin · mg tratar 3 200 ql2h 400 mg 8/2 Sin mg tratar 4 200 q8h' 600 mg 8/2 Sin mg tratar Cantidad de pacientes Convocatoria planeada: 60 pacientes (10 por cohorte). Convocatoria real: 50 pacientes.
En la Parte A, hubo 32 hombres y 8 mujeres, con una edad de entre 26 y 65 años.
Los pacientes que podían elegirse para participar en el estudio debían cumplir con todos los siguientes criterios: ¦ Entre 18 y 65 años de edad, inclusive, en el momento de la dosificación; Historia de hepatitis C crónica, genotipo 1, documentado con el genotipo del HCV, y niveles detectables de ARN del HCV en la visita de análisis; Historia- de tratamiento para el HCV: Parte A: Tratamiento-Sin tratar (es decir, nunca habían recibido una monoterapia o una terapia de combinación con IFN para su condición) Parte B: NR (sin respuesta), definidos como tratados previamente con la combinación de PEG-IFNOÍ más RBV; y sin una reducción =2 logio en el ARN del HCV a la 12a semana, o con niveles detectables de ARN del HCV a la 24a semana o más tarde, dentro del período de terapia; Ausencia de cirrosis determinada en una biopsia hepática o un procedimiento no invasivo (por ejemplo, fibroscan) durante los 2 años precedentes; y En la visita de análisis, valores de troponina cardiaca inferiores al 99° porcentual, sobre la base de una evaluación con inmunoensayos de troponina cardiaca de acuerdo con el protocolo.
El período de tratamiento consistió en 14 días de tratamiento ciego con la droga en estudio. En la Parte A, a los pacientes de los grupos de tratamiento-sin tratar se les proveyó una terapia opcional de acuerdo con el protocolo de tratamiento convencional (SOC), que consistió en PEG-IFND más ribivarina (RBV) , 24 horas después de la última dosis el día 14. En la Parte B, en los pacientes NR no se comenzó una terapia contra el HCV adicional antes del día 44.
Parte A (pacientes de los grupos de tratamiento-sin tratar) La edad general varió entre 25 años y 65 años. La mayoría de los pacientes de los grupos de tratamiento-sin tratar fueron hombres (80%) y europeos (90%) . La mediana del valor de BMI varió entre 23,6 kg/m2 y 26,9 kg/m2, con un rango general de entre 19 kg/m y 31 kg/m2. La mediana de la duración desde el diagnóstico de HCV varió entre 2 años y 7,5 años, con un rango general de entre 1 año y 34 años. La mediana de los niveles logio de ARN del HCV varió entre 5,73 logio IU/ml y 6,46 logio IU/ml. La mediana de los niveles ALT varió entre 56 U/1 y 74 U/1, con un rango general de entre 26 U/1 y 241 U/1.
Parte B (pacientes NR) La edad general varió entre 25 años y 62 años. De los 10 pacientes NR, 8 fueron hombres (ITMN-191) , 2 fueron mujeres (placebo), y 100% fueron europeos. La mediana del valor de BMI varió entre 23,5 kg/m2 y 25,1 kg/m2, con un rango general de entre 19 kg/m2 y 30 kg/m2. La mediana de la duración desde el diagnóstico de HCV varió entre 1 año y 9,5 años, con un rango general de entre 1 y 16 años. La mediana de los niveles de ARN del HCV varió entre 6,47 logio IU/ml y 6,64 logio IU/ml, con un rango general de entre 5,98 logio IU/ml y 7,63 logio IU/ml. La mediana de los niveles ALT varió entre 62,5 U/1 y 75,5 U/1, con un rango general de entre 26 U/1 y 152 U/1.
Disposición de los pacientes Todos los pacientes completaron 14 días dé tratamiento (40 con ITMN-191 y 10 con placebo) . Durante el periodo de dosificación de 14 días, 3 pacientes de los grupos de tratamiento-sin tratar en el brazo de tratamiento con 200 mg ql2h recibieron una dosis menor a la dosis diaria de la droga en estudio asignada de manera ciega (2 pacientes recibieron 100 mg ql2h de ITMN-191 durante los 14 días, y 1 paciente recibió 100 mg ql2h de ITMN-191 durante el día 1, hasta la primera dosis del día 5 del periodo de dosificación) . De los 50 pacientes convocados, 49 llegaron hasta el día 44 (se perdió 1 paciente en el seguimiento posterior al día 21), y 48 pacientes llegaron hasta el día 90. Entre los pacientes del grupo de tratamiento-sin tratar, 31/40 iniciaron un tratamiento SOC óptimo el día 15, y entre los pacientes NR, 7/10 iniciaron un tratamiento SOC óptimo el dia 44.
La eficacia se evaluó a partir de las reducciones logio en los niveles de ARN del HCV y las reducciones en los valores de ALT, usando la población para la evaluación de la eficacia, definida como aquellos pacientes que recibieron al menos 90% de las dosis indicadas de la droga en estudio asignada de manera ciega. Tres pacientes en la cohorte de tratamiento-sin tratar con 200 mg ql2h recibieron una cantidad menor a la dosis asignada al azar y fueron excluidos de todos los análisis de eficacia. Los niveles de ARN del HCV fueron determinados con una prueba Roche COBAS Taqman HCV/HPS, v2.0. Se trata de un método de PCR con transcriptasa inversa.
Cinética¦ iral (VK) Parte A (pacientes del grupo de tratamiento-sin tratar) En los pacientes del grupo de tratamiento-sin tratar, el tratamiento con ITMN-191 resultó en reducciones generalmente rápidas, sostenidas (durante el periodo de tratamiento de 14 días) y dependientes de la dosis de los niveles de ARN del HCV, con medianas de las reducciones de -3,12 logio IU/ml en la cohorte de 200 mg ql2h y -3,76 log10 IU/ml en la cohorte de 200 mg q8h al final del tratamiento (EOT) (día 14) . De manera similar, la mediana de las reducciones máximas en los niveles de ARN del HCV en las cohortes de 200 mg ql2h y 200 mg q8h fueron de -3,17 logio IU/ml y -3,90-logio IU/ml, respectivamente. Las medianas de los valores ALT ' disminuyeron desde niveles básales elevados en todas las cohortes tratadas ITMN-191 durante el tratamiento en estudio, y la mediana de la reducción EOT más elevada fue de -37,5 U/1, observada en la cohorte de 200 mg q8h.
Parte B (pacientes NR) En los pacientes NR, el tratamiento con 300 mg q8h de ITMN-191 resultó en una mediana de la reducción de -2,46 logio IU/ml al EOT. La mediana máxima de la reducción de los niveles de ARN del HCV fue de -2,.93 logio IU/ml. La mediana del valor de ALT disminuyó desde un nivel basal elevado en -34,5 U/1 al EOT.
Resistencia al virus En las Partes A y B, se definieron perfiles de recurrencia, estables y de reducción contigua de la respuesta, sobre la base del nivel de ARN del HCV al final del tratamiento (EOT), respecto del nivel de ARN del HCV máximo. En general, los pacientes ' que experimentaron recurrencia (14/40 pacientes) y estabilidad (12/40 pacientes) se hallaban en los brazos del tratamiento correspondientes a las dosis más bajas, mientras que la mayoría de los pacientes (14/40 pacientes) que experimentaron una' declinación continua en el nivel de ARN del HCV se hallaban en los brazos del tratamiento correspondientes a las dosis más altas. La frecuencia de la recurrencia para los pacientes del grupo de tratamiento-sin tratar (Parte A) fue mayor en el brazo de tratamiento con 100 mg q2h (4 pacientes) que en los brazos del tratamiento correspondientes a las dosis más altas (2 ó 3 pacientes) . La frecuencia de la recurrencia para los pacientes NR (Parte B) fue igual (2 pacientes) que para los pacientes del grupo de tratamiento-sin tratar én el brazo de tratamiento con 100 mg q8h. Sin embargo, no hubo diferencias de significación estadística en ITMN-191 AUC, CmaX, o Cx entre los grupos con recurrencia, estabilidad y declinación continua. Al EOT, cada paciente clasificado como poseedor de una recurrencia virológica presentó variantes de NS3 donde se había reemplazado la arginina en la posición de aminoácido 155, al menos en parte, por lisina. La sustitución de la arginina se observó 21 y 90 días después de la interrupción de la administración de ITMN-191. en la mayoría de los pacientes con NS3 amplificable en los puntos de tiempo mencionados, lo que indica que la NS3 con esta sustitución era genéticamente apta.
Conclusiones El tratamiento con ITMN-191 provee una reducción dependiente de la dosis en los niveles de ÁRN del HCV en los pacientes del grupo de tratamiento-sin tratar, con una dosificación diaria de 200 mg q8h durante 14 días, que provee la mediana más alta de la reducción de los niveles de ARN del HCV de todos los brazos de tratamientos. En las cohortes de tratamiento-sin tratar (Parte A) , la mediana máxima de la reducción posterior al valor basal logio en el ARN del HCV en las cohortes de 200 mg ql2h y 200 mg q8h fue de -3,17 logio IU/ml y -3,90 logio IU/ml, respectivamente, durante el tratamiento con la droga en. estudio. En la única cohorte NR (Parte B) , la dosis de 300 mg ql2h resulta en un cambio modesto en la mediana máxima posterior al valor basal en el ARN del HCV, de -2,93· logio IU/ml, durante el tratamiento con la droga en estudio. La recurrencia virológica ocurrió en 14 (35%) de los 40 pacientes tratados con ITMN-191, y estuvo asociada principalmente con una sustitución R155K en la secuencia codificante de ' la proteina NS3 al final del tratamiento. Las reducciones de la administración de ITMN-191 resultaron en reducciones de los niveles ALT básales elevados durante los 14 días de tratamiento en todas las cohortes.
Tabla 4. Evaluaciones de la cinética viral de la monoterapiá después de 14 días de tratamiento cada uno de los otros grupos de pacientes 2 Tres pacientes eliminados del análisis debido dosificación inconsistente 3 ARN del HCV Los datos en la Tabla 4 permiten concluir que, en el Grupo 2 (100 mg q8h) y el Grupo 3 (200 mg q8h) , 13% de los pacientes en cada grupo presentaron reducciones de los niveles de ARN del HCV hasta menos de 43 IU/ml .
Ejemplo 62-2 - Efecto del tratamiento con ITM -191 sobre la carga de virus HCV - Terapia de combinación Diseño del estudio Se trata de un estudio doblemente ciego, controlado con placebo y con varios centros en pacientes del grupo de tratamiento-sin tratar con infecciones crónicas de hepatitis C, genotipo 1. Todos los pacientes reciben un tratamiento de acuerdo con un protocolo de tratamiento convencional (SOC) con PEG-IFN alfa-2a y ribavirina sobre la base de su peso, de acuerdo con las instrucciones del producto. Además de este tratamiento de acuerdo con un protocolo de tratamiento, los pacientes se distribuyen al azar para que reciban ITMN-191 o el placebo correspondientes, administrados en estado alimentado, durante la totalidad de los 14 días, y una sola dosis el dia 15. El PEG-IFN alfa-2a y la ribavirina se administran desde el dia 0, y una vez completado el tratamiento con la droga en estudio, desde el dia 15 hasta el día 44. No se permiten otras terapias contra el HCV hasta antes del día 44. Todos los pacientes reciben el protocolo SOC, y luego se les administra una pildora que contiene ITMN- 191 o placebo. El ITMN-191 se administró en forma de su sal de sodio".
Los pacientes son admitidos a la instalación donde ha de realizarse el estudio para comenzar con PEG-IFN alfa-2a y ribavirina el día' 0. La administración de la droga en estudio (ITMN-191 o placebo) comienza el día 1 y continúa hasta la mañana del día 15, y los pacientes son dados de alta de la instalación el día 16. Los niveles de alimentación y actividad están estandarizados en todas las instalaciones de investigación. Los pacientes son contactados por teléfono el día 21, y vuelven a la instalación de investigación para la visita de seguridad y seguimiento el día 28 y la visita final del estudio el día 44.
Los niveles de dosificación iniciales con ITMN-191 administrados en este estudio resultaron en. exposiciones * generalmente similares a las observadas en un estudio con varias dosis crecientes de una monoterapia con ITMN-191 (véase el Ejemplo Comparativo 21-1 anterior) .
Durante el estudio, se obtienen muestras de sangre para realizar los análisis clínicos de laboratorio y determinar la PK ( farmacocinética) y la VK (cinética viral) . Además, se obtienen muestras de sangre para evaluar el VR (recurrencia viral): Para mpnitorear la toxicidad cardiaca potencial, se evalúa la troponina cardiaca cada día durante el periodo de tratamiento.
Métodos Se usan los niveles de ARN del HGV al final del tratamiento (EOT) y máximos para definir los patrones de recurrencia, declinación continua y estabilidad. Se amplificó el dominio de la proteasa NS3, y se analizó la población con una reacción de cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) . Los ampliciones fueron clonados, en un nuevo vector para la determinación del fenotipo de NS3, y este plásmido se usó para la secuenciación clonal. Los niveles de ARN del HCV se determinaron con una prueba Roche COBAS Taqman HCV/HPS, v2.0. Se trata de un método de PCR con transcriptasa inversa .
Resultados Después de 14 dias de terapia de combinación triple, la mediana del cambio en el ARN del. HCV respecto del valor basal excedió 5 logaritmos en cinco de las seis cohortes,, y fue' -5,5 log y -5,7 log .en las cohortes con el mejor desempeñó, respectivamente ql2h y q8h. Después de apenas 14 dias de tratamiento, el ARN del HCV se halló debajo del limite de cuantificación (<25 IU/ml) en casi tres cuartos (.71%, o 32 de 45) de los pacientes correspondientes a todas las dosis y todos los intervalos que habían recibido el tratamiento con ITMN-191, como se resume en la Tabla 5. En todas las cohortes ql2h y q8h, que recibieron ITMN-191 en combinación con SOC, las reducciones del ARN del HCV ocurrieron rápidamente, y no hubo evidencias de la recurrencia viral observada durante el tratamiento con la monoterapia con ITMN-191 (véase el Ejemplo Comparativo 62-1 anterior) .
Tabla 5. Evaluaciones de la cinética viral de la terapia de combinación después de 14 días de tratamiento 1 SOC es la terapia de combinación de interferón-alfa pegilado con ribavirina. La dosis y el cronograma están de acuerdo con las referencias de tratamiento para pacientes individuales. 2 ITMN-191 en combinación con SOC 3 ARN del HCV al EOT (final del tratamiento) . La mediana ARN del HCV fue igual o inferior al limite inferior de cuantificación al EOT 4 A los valores inferiores al limite de cuantificación (LOQ) de' 25 IU/ml se les asignó un valor de 1,236 loglO 5 A los valores inferiores al limite de detección (LOD) de 9,3 IU/ml se les asignó un valor de 0,667 loglO La combinación de ITMN-191 con el protocolo SOC provee una reducción mucho mayor en los niveles de ARN del HCV, en comparación con el protocolo de SOC solo, como lo evidencia el cambio en la mediana de los niveles de ARN del HCV que se detallan en la Tabla 5. Además, el protocolo de combinación previene una recurrencia viral en todos los grupos de tratamiento, en contraste con los pacientes tratados con ITMN-191 solo, donde se observó una recurrencia viral. Esta reducción extraordinaria y rápida en el ARN del HCV no se observó en los pacientes sometidos al protocolo SOC y el tratamiento con placebo. Se observó que al menos 57% de los pacientes tratados con la terapia de combinación alcanzaron niveles de ARN del HCV inferiores a 25 IU/ml. Además, se observó que al menos 13% de los pacientes tratados con la terapia de combinación presentaron niveles de ARN del HCV inferiores a 9,3 IU/ml (límite de detección del método de análisis). Adicionalmente, en los pacientes en los grupos de tratamiento de combinación no se dio la recurrencia viral.
Se observan diversas tendencias al comparar el primer estudio con la monoterapia con ITMN-191 (véase el Ejemplo, 62-1) con el estudio de combinación más reciente, como se resume en la Tabla 5. El tratamiento de combinación provee (grupo 4 y grupo 6, Tabla 6) una reducción de los niveles de ARN del HCV hasta menos de 43 IU/ml en un porcentaje significativo de los pacientes en cada grupo de estudio. Esta reducción se observa en el estudio de combinación, donde se administraron 100 mg de ITMN-191 cada 8 horas o 200 mg de ITMN-191 cada 8 horas. La comparación del nivel basal puede observarse en el grupo correspondiente al placebo (placebo solo) y el grupo sometido al tratamiento SOC (placebo con peginterferón alfa-2a y ribavirina) , donde no hubo pacientes · con niveles de ARN del HCV inferiores a 43 IU/ml después de 14 días de tratamiento.
La respuesta virológica superior de la terapia de combinación es evidente al comparar las cohortes correspondientes a la monoterapia con las cohortes correspondientes a · la terapia de combinación. La cohorte correspondiente a la monoterapia (grupo 3) , donde se administraron 100 mg de ITMN-191 cada 8 horas, resultó en una reducción de los niveles de ARN del HCV hasta menos de 43 IU/ml en 13% de pacientes, después 14 días de tratamiento. En contraste, la cohorte correspondiente del estudio de combinación, donde se administraron 100 mg de ITMN-191 cada 8 horas en combinación con interferón-alfa pegilado y ribavirina, presentó una reducción de los niveles de ARN del HCV hasta menos de 43 IU/ml en 75% de los pacientes (grupo 4), después de 14 días de tratamiento. La cohorte correspondiente al estudio de monoterapia, donde la cantidad de ITMN-191 fue incrementada hasta 200 mg, nuevamente administrada cada 8 horas, presentó una reducción similar de los niveles de ARN del HCV, - hasta menos de 43 IU/ml, en 13% de pacientes (grupo 5), después de 14 días de tratamiento. De manera similar a la comparación anterior, la cohorte correspondiente (grupo .6) , donde se administraron 200 mg de ITMN-191 cada 8 horas en combinación con interferón-alfa pegilado y ribavirina, presentó una reducción de los niveles de ARN del HCV hasta menos de 43 IU/ml en 88% de pacientes, después de 14 dias de tratamiento. Por consiguiente, las cohortes de combinación presentan una reducción superior en los niveles de ARN del HCV en comparación con las cohortes correspondientes a la monoterapia, como lo evidencia el porcentaje mucho mayor de pacientes con una reducción de los niveles de ARN del HCV en sangre.
Tabla 6. Comparación de las evaluaciones de la cinética viral entre las cohortes tratadas con placebo, SOC, monoterapia con ITMN-191 y terapia de combinación, después de 14 días de tratamiento monoterapia 2 NA = Sin datos: el tratamiento SOC ( interferón-alfa pegilado con ribavirina) se le administró a dos pacientes en cada uno de los otros grupos de pacientes en el estudio de la monoterapia 3 ARN del HCV medido después de 14 días de tratamiento Conclusión Se han desarrollado pequeñas moléculas inhibidoras de la proteasa del HCV NS3. La combinación de ITMN-191 con SOC provee, en promedio, la reducción del ARN del HCV en todas las cohortes de pacientes que es mayor que la que se obtiene con el protocolo SOC solo. La reducción del ARN del HCV se observa sin una recurrencia viral.
Si bien se ha descripto la presente invención con referencia a realizaciones especificas, aquellos entrenados en la técnica han de comprender . que pueden 'efectuarse diversos cambios y pueden sustituirse elementos equivalentes, sin apartarse del espíritu verdadero y el alcance de la invención. Además, pueden efectuarse muchas modificaciones para adaptar una situación particular, un material, una composición relacionada, un proceso, uno o más pasos de un proceso al objetivo, el espíritu y el alcance dé la presente invención. Todas estas modificaciones quedan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (258)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto CARACTERIZADO ' PORQUE tiene la' estructura de la Fórmul (I) o ' sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: (a) R^s -(CR5R6)„R4; (b) n es 0, 1. o 2; (c) R2 se selecciona del grupo formado por arilo, heteroarilo y unidad policiclica, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3- 7CÍcloalquilo, C3_6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, 'Ci-6 alquiltio, -N[ (CH2)pOH] [ (CH2)rOH] , -S (O) 2NRlaRlb, -NHC (0) NRlaRlb, -NHC(S)NRlaRlb, -CÍOÍNR1^, -NRlaRlb, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)OR2a, -S0,„R2 , -NHS(0)2R2a, -NR2a[ (CH2)POH] , -0[ (CH2)pNR3aR3b] , -S [ (CH2) pNR3aR3b] , - (CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pRa, -0(CH2)pR4a, y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; dichos arilo y heteroarilo como sustituyente optativo están cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, arilo, heteroarilo, -NRlaRlb, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (d) R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor> Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2- 6 alquenilo, C2-6 alquinilo, - (CH2) qC3_7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N [ (CH2) P0H] [ (CH2) r0H] , -S (0) 2NRlaRlb, -NHC (0) NRlaRlb, -NHC ( S ) NRlaRlb, -C (O) NRlaRlb, -NRlaRlb, -C(0)R2a, -C(0)0R2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)0R2a, -SC R23, -NHS(0)2R2a, -NR2a[ (CH2)p0H] , -0 [ (CH2) pNR3aR3b] , -S[ (CH2)pNR3aR3b] , -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a y -0(CH2)pRa; (e) Rla y Rlb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C2_6 alquenilo, hidroxi-Ci_6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5' átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o Rla y Rl se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo;. (f) cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por C1-6 alquilo, C3--7 cicloalquilo, y C& o 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3_ 7cicloalquilo, Ci_6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2 es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (g) R a y R se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno -y Ci-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (h) cada Ra es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; o (i) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (j) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (k) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (1) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (m) R3es -C (0) NHS (0) 2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por · Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3_7cicloalquilo, -(CH2)qC6 o io arilo, y un anillo heteroaromático, cada uno opcionalmente sustituido' con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -C00H, Ci_6 alquilo, - (CH2) tC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci_6 alcoxi, hidroxi-Cx-e alquilo, Ci_6 alquilo' opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es -NR9aR9b; o R3 es un -C0NH0 (CH2) mR1Q donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3- cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;, o R3 es un ácido carboxilico; en donde R9a y R9b son cada uno en , forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3_7Cicloalquilo, y Ce o 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)tC3- 7CÍcloalquilo, C2_6 alquenilo, Ci_6 alcoxi, hidroxi- Ci-6 alquilo, fenilo, 'Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterociclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxigeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o -NR aR es una cicloalquilamina secundaria, de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, y fenilo; o R9a y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3_ 7cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)ORle, en donde Rle es Ci_6 alquilo, o - (CH2)qC3-7cicloalquilo, N(Rld)2, -NH(CO)Rld, ¦ y -NH (CO) NHRld, en donde cada Rld se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, Ci-6 alquilo,' y - (CH2) qC3-7cicloalquilo; (n) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (o) R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma, independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, - (CH2) uC3-7CÍcloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxil-Ci-6 alquilo, fenilo, Ci_6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3-7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, - (CH2) uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, C1-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (p) cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; (q) Z se selecciona del grupo formado por (r) R es hidrógeno, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -S0„,R2a; (s) R se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SO,^23, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C (0) NRlaRlb, y -C (S)NRlaRlb; (t) R21 y R22 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (u) la linea de guiones representa un doble enlace optativo; con la salvedad de que el compuesto de fórmula I no sea
2. El compuesto de la reivindicación 1 CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura:
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, CARACTERIZADO PORQUE R20 se selecciona · del grupo formado por hidrógeno, -SOmR23, y -G(0)R2a.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO PORQUE: R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; n es 0; y R3es -C (0) NHS (O) 2R9 donde R9 es C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con Ci_6 alquilo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, CARACTERIZADO PORQUE R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, CARACTERIZADO PORQUE R4 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, CARACTERIZADO PORQUE R4 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por flúor y CF3.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, CARACTERIZADO PORQUE: n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo, tiazol, oxazol, benzoxazbl, benzotiazol, piridina, o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-s alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno, -C(0)CH3, o -S02CH3.
9. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, CARACTERIZADO PORQUE: n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, Ci-6 ' alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno.
10. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, CARACTERIZADO PORQUE: n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo y Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, CARACTERIZADO PORQUE: n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor y opcionalmente sustituido con CF3; y R20 es hidrógeno.
12. El compuesto .de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO PORQUE R2 se selecciona del grupo formado por tiazol, oxazol, imidazol, benzotiazol, benzoxazol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, imidazopiridina, y imidazopirazina, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci_6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N[ (CH2)POH] [ (CH2)rOH] , -S (0) 2NRlaRlb, -NHC (O) NRlaRlb, — HC ( S ) NRlaRlb, -C (O) NRlaRlb, -NRlaRlb, -C(0)R2a, -C(0)0R2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)0R2a, -SO,-*2*, -NHS(0)2R2a, -NR2a[ (CH2)P0H] , -0[ (CH2)pNR3aR3b] , -S [ (CH2) pNR3aR3b] , -(CH2)PNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -0(CH2)pR4a, y Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; dichos arilo y heteroarilo como sustituyente optativo están cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, arilo, heteroarilo, -NRlaRlb, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de¦ flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO PORQUE R2 se selecciona del grupo formado por tiazol, oxazol, imidazol, benzotiazol, benzoxazol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, imidazopiridina, y imidazopirazina, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci_6 alcoxi, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, arilo y heteroarilo; en donde dichos arilo y heteroarilo como sustituyente optativo están cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, y -NRlaRlb, en donde q es 0 y Rla y Rlb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci_6 alquilo.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO PORQUE R2 se selecciona del grupo formado por tiazol, oxazol, imidazol, benzotiazol, benzoxazol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina , quinazolina, quinoxalina, imidazopiridina, y imidazopirazina, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci_6 alcoxi, - (CH2)qC3-7cicloalquilo, fenilo, tiazol, oxazol, tiofeno, y piridina; en donde dicho tiazol y oxazol como sustituyente optativo están cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por Ci-s alquilo, y -NRlaRlb, en donde q es 0 y Rla y Rlb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci-6 alquilo.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO PORQUE Z es propilo.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO PORQUE R3 es ácido carboxilico.
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, CARACTERIZADO PORQUE R3es -C (0) NHS (0) 2R9, donde R9 es C3_ 7cicloalquilo opcionalmente sustituido con Ci-6 alquilo o Ci_6 alcoxi.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, CARACTERIZADO PORQUE R3 es un -C0NH0 (CH2 ) -^R10 donde R10 es Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3_7cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con CF3 m es 0 o 1; y q es 0 o 1.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, CARACTERIZADO PORQUE R3es -C (0) HS (O) 2R9, donde R9 es -NR9aR9b y R9a y R9b son cada uno en- forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci_6 alquilo o -NR9aR9b es una pirrolidina o piperidina.
20. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura de la Fórmula II: II o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: (a) Rxes -(CR5R6)„R4; (b) n es 0, 1 o 2; (c) R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2)qC3-7cicloalquilo, C6 o io arilo, y un anillo heteroaromático, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, Ci_6 alquilo, - (CH2) tC3-7cicloalquilo, C2_6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es -NR9aR9b; o R3 es un -C0NH0 (CHzJmR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3_ 7Cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un ácido carboxilico; en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno,, o se seleccionan en ' forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3_7cicloalquilo, y C6 o 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, - (CH2) tC3- cicíoalquilo, C2-6 alquenilo, Ci_6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi sustituido ,con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterociclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxigeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o -NR9aR9b es una cicloalquilamina secundaria de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, y fenilo; o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3--?cicloalquilo, Ci_6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH (CO) 0Rle, en donde Rle es Ci_6 alquilo, o - (CH2)qC3-7cicloalquilo, N(Rld)2, -NH(CO)Rld, y -NH (CO) NHRld, en donde cada Rld se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, Ci_ 6 alquilo, y - (CH2)qC3.7cicloalquilo; (d) cada m es en forma independiente 0, i o 2; (e) cada q es en forma independiente Ó, 1 o 2; (f) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (g) R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2- 6 alquenilo, C2_6 alquinilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, C3_6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N [ { CH2 ) pOH] [· ( CH2 ) rOH ] , -S (O) 2NRlaR , -NHC (O) NRlaR , -NHC ( S ) NR R , -C (O) NR R , -NRlaRlb, -C(0)R2a, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(O)0R2a, -SOfr2 , -NHS(0)2R2a, -NR2a[ (CH2)pOH] , -0 [ (-CH2) pNR3aR3b] , -S[ (CH2)PNR3aR3b] , -(CH2)pNR3aR3b, - (CH2) pR4a y -0 (CH2) pR4a; (h) Rla y Rlb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más - sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-5 alquilo, -(CH2)qC3_ 7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci_6 alquilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o Rla y Rlb se toman' junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (i) cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 o 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Cx-6 alquilo, C2_6 alquenilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C1-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (j) R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y C1-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (k) cada R4a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; (1) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (m) cada r es en forma, independiente un entero seleccionado entre 1-6; (n) R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, _ (C¾) uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxil-Ci-6 alquilo, fenilo, Ci_6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3_ cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno ' o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, - (CH2) uC3-7CÍcloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci_6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, Ci_6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (o) R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci_6 alcoxi, C2_6 alquenilo, C2-6 alquinilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, C3_6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci-6 alquiltio, -N [ (CH2)pOH] [ (CH2) rOH] , -S(0)2NR7R8, -NHC (0)NR7R8, -NHC ( S) NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7R8, -C(0)R13, -C(0)OR13, -NHC(0)R13, -NHC(0)OR13, -SO,^13, ' -NHS(0)2R13, -NR13[ (CH2)pOH] , -O [ (CH2) PNR14R15] , -S[ (CH2)pNR14R15] , -(CH2)pNR14R15, -(CH2)pR16, -0(CH2)pR16, y Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (p) R7 y R8 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, ¦ C4-10 alquilcicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; ·' (q) R13 se selecciona del grupo formado por C1-6 alquilo, C3_7 cicloalquilo, 'y C6 o 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C2_ 6 alquenilo, - (CH2) qC3_7cicloalquilo, Ci_6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R13 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R13 es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C del anillo tetrahidrofurano; (r) R14 y R15 se seleccionan cada uno en forma independiente entre hidrógeno y C1-6 alquilo; o R14 y R15 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (s) cada R16 es en forma independiente imidazolilo o razolilo; (t) V se selecciona del grupo formado por -0-, -S-, -NR15-; (u) W es -N- o -CR15-; en donde R15 es H, o se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, (CH2) qC3_7cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, o fenilo; (v) cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; (w) Z se selecciona del grupo formado por (x) R es hidrógeno, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -SOmR2a; (y) R se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOJ? , -C(0)0R2a, -C(0)R2a, -C (0) NRlaRlb, y -C(S)NRlaRlb; (z) R y R son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (aa) la linea de guiones representa un doble enlace optativo .
21. El compuesto de la reivindicación 20 CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura:
22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21, CARACTERIZADO PORQUE R20 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SO^23, y -C(0)R2a.
23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, CARACTERIZADO PORQUE: R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; n es 0; y R3es -C (0) NHS (O) 2R9 donde R9 es C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con Ci_6 alquilo.
24. El compuesto de la reivindicación 23, CARACTERIZADO PORQUE R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
25. El compuesto de la reivindicación 24, CARACTERIZADO PORQUE R4 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
26. El compuesto de la reivindicación 25, CARACTERIZADO PORQUE R4 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por flúor y CF3.
27. El compuesto de la reivindicación 20 o 21, CARACTERIZADO PORQUE: n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo, tiazol, oxazol, benzoxazpl, benzotiazol, piridina, o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada . uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, Cis alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno, -C(0)CH3, o -S02CH3.
28. El compuesto de la reivindicación 20 o 21, CARACTERIZADO PORQUE: n es 0 o 1 ; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y 20 R es hidrogeno.
29. El compuesto de la reivindicación 20 o 21, CARACTERIZADO PORQUE: n es 0 o 1; Rs y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo y Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R es hidrógeno.
30. El compuesto de la reivindicación 20 o 21, en donde : n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor y opcionalmente sustituido con CF3; R es hidrógeno.
31. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 20-30, CARACTERIZADO PORQUE R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, Ci-6 alcoxi, y - (CH2) qC3_7cicloalquilo donde q es 0.
32. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 20-31, CARACTERIZADO PORQUE Z es propilo.
33. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 20-32, CARACTERIZADO PORQUE R3 es ácido carboxilico.
3 . El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 20-32, CARACTERIZADO PORQUE R3 es -C (O) NHS (O) 2R9, donde R9 es C3_7cicloalquilo opcionalmente sustituido con Ci_6 alquilo o Ci-6 alcoxi.
35. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 20-32, CARACTERIZADO PORQUE R3 es un -CONHO (CH2)mR10 donde R10 es Ci-6 alquilo, - (CH2) qC3_7cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con CF3 m es 0 o 1 ; y q es 0 o 1.
36. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 20-32, CARACTERIZADO PORQUE R3 es -C (O) NHS (O) 2R9, donde R9 es -NR R y R y R son cáda uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci_6 alquilo o -NR9aR9b es una pirrolidina o piperidina.
37. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE . tiene la estructura de la Fórmula III o Fórmula IV: III IV o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: (a) Rxes -(CR5R6)nR4; (b) n es 0, 1 o 2; (c) R3es -C (O) NHS (O) 2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3_7cicloalquilo, o 10 arilo, y un anillo heterOaromático, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -C00H, Ci-6 alquilo, - (CH2) tC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, · Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es -NR9aR9b; o R3 es un -C0NH0 (CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3_ 7ciclqalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un ácido carboxilico; en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3_7CÍcloalquilo, y C6 o ío arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)tC3_ 7CÍcloalquilo, C2_6 alquenilo, Ci_6 alcoxi, hidroxi- Ci-6 alquilo, fenilo, Ci-ß alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi sustituido con hasta '5 átomos de flúor, o R9a y R9b ' se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterociclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxigeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o -NR9aR9b es una cicloalquilamina secundaria de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci_s alquilo, Ci_6 alcoxi, y fenilo; o R9a y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, -(CH2)qC3- 7cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)ORle, en donde Rle es Ci_6 alquilo, o - (CH2)qC3-7cicloalquilo, -N(Rld)2, -NH(C0)Rld, y -ÑH (CO) NHRld, en donde cada Rld se selecciona en forma' independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, Ci-6 alquilo, y (CH2) qC3_7cicloalquilo; (d) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (e) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (f) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (g) R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, C3_6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci-e alquiltio, -N [ ( CH2 ) P0H] [ ( CH2) rOH ] , -S (O) 2NRlaRlb, -NHC (O) NRlaRlb, -NHC (S ) NRlaRlb, -C (O) NRlaRlb, -NRlaRlb, -C(0)Ra, -C(0)OR2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)0R2a, -SOoR23, -NHS(0)2R2a, -NR2a[ (CH2)p0H] , -0 [ (CH2) pNR3aR3b] , -S[ (CH2)pNR3aR3b] , -(CH2)pNR3aR3b, - (CH2) pR4a y -0 (CH2) pR4a; (h) Rla y Rlb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3_ 7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci_6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o Rla y Rlb se toman junto con .el nitrógeno al cual están unidos para formar iridolinilo, pirrolidinilo, . piperidinilo, piperazinilo, o naorfolinilo; (i) R2a se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3_7 cicloalquilo, y C6 0 10 ' arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo, - (CH2) qC3_7cicloalquilo, C1-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (j) R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y C1-6 alquilo; o Ra y R se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (k) cada R4a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; (1) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (m) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (n) R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, - (CH2) uC3-7cicloalquilo, C2-s alqueriilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Cx-6 alquilo, - fenilo, Gi-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3-7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, - (CH2) uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci_6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor,, y Ci_6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (o) R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3_ 7cicloalquilo, C^s heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci-ß alquiltio, -N [ (CH2)POH] [ (CH2)rOH] , -S (0) 2NR7R8, -NHC (0) NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7R8, -C(0)R13, -C(0)0R13, -NHC(0)R13, -NHC(0)0R13, -SO,-!*13, -NHS(0)2R13, -NR13[ (CH2)p0H] , -0[ (CH2)PNR14R15] , -S [ (CH2) PNR14R15] , -(CH2)PNR1R15, -(CH2)pR16 y -0 (CH2)pR16; (p) R7 y R8 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 alquilcicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (q) R13 se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y Ce 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, C1-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci_6 alquilo; o R13 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R13 es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (r) R14 y R15 se seleccionan cada uno en forma independiente entre hidrógeno y Ci_6 alquilo; o R14 y R15 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, - piperidinilo, piperazinilo, ó morfolinilo; (s) cada R16 es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; (t) R17 es un hidrógeno, o se selecciona del grupo formado por C1-6 alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido . con uno o más sustituyentes' cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, fenilo, y -NRlaRlb; (u) E y F son en forma independiente -N- o -CR18-; cuando E es -CR18-, F es -N-; cuando F es -CR18-, E es -N-; (v) cada R18 es en forma independiente un hidrógeno, o se selecciona del grupo formado por Cí_6 alquilo, (CH2) qC3-7CÍcloalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci_6 alquilo," Ci_6 alcoxi, y fenilo; (w) cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; . (x) Z se selecciona del grupo formado por (y) R es hidrógeno, Ci-ß alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -SOmR23; >20 (z) se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOJR , -C(0)OR" 2a, -C(0)R ,z2aa, -C (O) NR >llaaRT,1lDb, y -C ( S) NR ¾ ; (aa) R y R son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un .ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (bb) la linea dé guiones representa un doble enlace optativo .
38. El compuesto de la reivindicación 37 CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura:
39. El compuesto de la reivindicación 37 CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura:
40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, CARACTERIZADO PORQUE R20 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SOmR23, y -C(0)R2a.
41. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 40, CARACTERIZADO PORQUE: R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; n es 0; y R3es -C (O) NHS (O) 2R9 donde R9 es C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con Ci_6 alquilo.
42. El compuesto de la reivindicación 41, CARACTERIZADO PORQUE R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
43. El compuesto de la reivindicación 42, CARACTERIZADO PORQUE R4 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
44. El compuesto de la reivindicación 43, CARACTERIZADO PORQUE R4 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por flúor y CF3.
45. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, CARACTERIZADO PORQUE: ' n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo, tiazol, oxazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno, -C(0)CH3, o -S02CH3.
46. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, CARACTERIZADO PORQUE: n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno.
47. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, CARACTERIZADO PORQUE: n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo y Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno.
48. . El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, CARACTERIZADO PORQUE: n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor y opcionalmente sustituido con CF3; y R20 es hidrógeno.
49. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 48, CARACTERIZADO PORQUE R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, Ci_6 alquilo, y Ci_6 alcoxi.
50. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 48, CARACTERIZADO PORQUE R11 y' R12 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, metilo y metoxi.
51. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 50, CARACTERIZADO PORQUE R17 es un hidrógeno, o se selecciona del grupo formado por fenilo, tiazol, tio'feno, oxazol y piridina, cada uno opcionalmente sustituido ,con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo y -NRlaRlb, en donde Rla y Rlb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci_6 alquilo.
52. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 51, CARACTERIZADO PORQUE Z es propilo.
53. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 52, CARACTERIZADO PORQUE R3 es ácido carboxilico.
54. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 52, CARACTERIZADO PORQUE R3es -C (O) NHS (O) 2R9, donde R9 es C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con Ci-6 alquilo o Ci_6 alcoxi.
55. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 52, CARACTERIZADO PORQUE R3 es un -C0NH0 (CH2)mR10 donde R10 es Ci-6 alquilo, - (CH2) qC3-7CÍcloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con CF3 m es 0 o 1; y q es O o 1.
56. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 37 a 52, CARACTERIZADO PORQUE R3es -C (O) NHS (O) 2R9, donde R9 es -NR9aR9b y R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci-6 alquilo o -NR9aR9b es una pirrolidina o piperidina.
57. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura de la Fórmula V o VI : o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: (a) Rxes -(CR5R6)nR4; (b) n es 0, 1 o 2; (c) R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en · forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2_ 6 alquenilo, C2-6 alquinilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci_6 alquiltio, -N [ (CH2) P0H] [ (CH2) r0H] , -S (O) 2NRlaRlb, . -NHC (0)NRlaRlb, -NHC ( S ) NRlaRlb, -C (O) NRlaRlb, -NRlaRlb, -C(0)R2a, -C(0)0R2a, . -NHC(0)R2a, -NHC(0)0R2a, SOP.2 , -NHS(0)2R2a, -NR2a[ (CH2)pOH] , -0 [ (CH2) pNR3aR3b] , -S [ (CH2 ) pNR3aR3b] , - (CH2 ) PNR3aR3b, - (CH2 ) pR4a y -0 (CH2 ) pR4a; (d) Rla y Rlb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3_ 7cicloalquilo, C2_6 alquenilo, hidroxi-Ci_6 alquilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o Rla y Rlb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilp, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (e) cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, C3_7 cicloalquilo, y C6 o 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C1-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (f) R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y C1-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (g) cada R4a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; (h) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (i) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (j) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (k) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (1) R3es -C (O) HS (O) 2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo,, - (CH2)qC3-7cicloalquilo, C6 o 10 arilo, y un anillo heteroaromático, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, Ci_6 alquilo, - (CH2) tC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci_6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Cis alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor,, o R9 es -NRaR9b; o R3 es un -CONHO (0?2)„^10 donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un ácido carboxilico; en donde R9a y Rb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, y C6 o io arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)tC3_ 7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi- Ci-6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterociclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxigeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente . del grupo formado por un átomo de hidrógeno y uñ grupo heteroarilo; o -NR9aR9b es una cicloalquilamina secundaria de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, y fenilo, o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3- 7cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)ORle, en donde Rle es Ci_6. alquilo, o - (CH2)qC3-7cicloalquilo, -N(Rld)2, -NH(CO)Rld, y -NH (CO) NHRld, en donde cada Rld se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, C1-6 alquilo, y - (CH2) qC3_7cicloalquilo; (m) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2 ; (n) R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno b más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, - (CH2) uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C1-6 alcoxi, hidroxil-Ci-6 alquilo, fenilo, C1-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman júnto con el carbono al cual están unidos para formar un C3-7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con' uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, - (CH2) uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci_6 alquilo, fenilo, Ci-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (o) cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; (q) R es hidrógeno, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o -SO„,R2a; (r) R se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -SO,-*23, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C (O) NRlaRlb, y -C(S)NRlaRlb; (s) R21 y R22 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un. ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (t) la linea de guiones representa un doble enlace optativo.
58. El compuesto de la reivindicación 57, CARACTERIZADO PORQUE : n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo, tiazol, oxazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, 0i_6 alquilo . opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno, -C(0)CH3, o -S02CH3.
59. El compuesto de la reivindicación 57, CARACTERIZADO PORQUE : n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada' uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, fenilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R20 es hidrógeno.
60. El compuesto de la reivindicación 57, CARACTERIZADO PORQUE : n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo y Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; y R es hidrógeno.
61. El compuesto de la reivindicación 57, CARACTERIZADO PORQUE : n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor y opcionalmente sustituido con CF3; y R20 es hidrógeno.
62. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 57-61, CARACTERIZADO PORQUE Z es propilo.
63. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 57-62, CARACTERIZADO PORQUE R3 es ácido carboxilico.
6 . El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 57-62, CARACTERIZADO PORQUE R3es -C (0) NHS (0) 2R9, donde R9 es C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con Ci_6 alquilo o Ci_ 6 alcoxi.
65. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 57-62, CARACTERIZADO PORQUE R3 es un -CONHO (CH2) ^R10 donde R10 es Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con CF3 m es 0 o 1; y q es 0 o 1.
66. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 57-62, CARACTERIZADO PORQUE R3es -C (0) HS (0) 2R9, donde R9 es -NR9aR9b y R9a y Rb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci_6 alquilo o -NR R es una pirrolidina o piperidina.
67. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE se selecciona del grupo formado por las fórmulas de los compuestos 101-492 en la descripción.
68. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE se selecciona del grupo formado por las fórmulas de los compuestos 101-156, 318, 320-325, 327, 329, 331, 335, 338, 343-344, 354, 448-454, y 463 en la descripción.
69. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE se selecciona del grupo formado por las fórmulas de los compuestos 269-314 en la descripción.
70. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE se selecciona del grupo formado por las fórmulas de los compuestos 390-391, 415, 417, 440-443, 455-460, y 490 en la descripción.
71. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE se selecciona del grupo formado por las fórmulas de los compuestos 157-163, 166-172, 175-176, 179-185, 188-194, 197-203, 213-219, 222-228, 231-232, 235-241, 244-250, 253-259, 315-317, 319, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 337, 339-342, 345, 348-353, 364-365, 367-368, 370-373, 376, 387-389, 393-405, 461-462, 465-471, y 491 en la descripción.
72. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE se selecciona del grupo formado por las fórmulas de los compuestos 164-165, 173-174,. 177-178, 186-187, 195-196, 204-212, 220-221, 229- 230, 233-234, 242-243, 251-252, 260-268, 346-347, 355-363, 366, 369, 374-375, 377-386, 392, 406-411, 413-414, 416, 418-439, 444-447, 464, 472-489, y 492 en la descripción.
73. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura de la Fórmula V o VI: (V) (VI) o sus sales prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: (a) Rla y Rlb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-S alquilo, -(CH2)qC3_ 7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci_6 alquilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o Rla y Rlb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (b) R2a se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, . C3-7 cicloalquilo, y C6 o 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, - (CH2) qC3_7cicloalquilo, Ci_6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano ' unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o Ra es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (c) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (d) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (e) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (f) R3es -C (0) NHS (O) 2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2)qC3-7cicloalquilo, Ce o 10 arilo, y un heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, Ci-6 alquilo, - (CH2) tC3_7CÍcloalquilo, C2_6 alquenilo, Ci_6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es NR9aR9 ; en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma, independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, y C6 o ío arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, - (CH2) tC3-7CÍcloalquilo, C2_6 alquenilo, Ci-e alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, Ci_6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de -flúor, y CH alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterociclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxigeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o R y R se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentés cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, y fenilo, o Ra y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentés cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, Ci_6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, -NH(CO)ORle, en donde Rle es Ci_6 alquilo, o - (CH2) qC3-7cicloalquilo, N(Rld)2, -NH(CO)Rld, y -NH(CO)NHRld, en donde cada Rld se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, Ci_ 6 alquilo, y - (CH2) qC3_7cicloalquilo; o R3 es un -CONHO (CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci_s alquilo, - (CH2) qC3-7CÍcloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un -CONR100aR100b; o R3 es un ácido carboxilico; (g) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (h) R100a es -(CH2)vCONR200aR200b, y R100b es un hidrógeno o - (CH2) vCONR200aR200b; o R100a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con - ( CH2 ) vCONR300aR300b; (i) cada v es en forma independiente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; (j) R200a y R200b son Cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 0 ??' arilo opcionalmente sustituido, con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi .opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (k) R300a y R300b son Cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (1) Z se selecciona del grupo formado por (m) R es hidrógeno, -SO.-R a, o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (n) R20 se selecciona del grupo formado por -'SO,-R2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C (0 ) NRlaRlb, y -C ( S ) NRlaRlb; (o) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (p) la linea de guiones representa un doble enlace optativo.
74. El compuesto de la reivindicación 73 CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura:
75. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 73-74, CARACTERIZADO PORQUE R20 se selecciona del grupo formado por -S0JL2*, y -C(0)R2 .
76. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 73-74, CARACTERIZADO PORQUE R20 es ' -C (0) 0R2a.
77. El compuesto de la reivindicación 76, CARACTERIZADO PORQUE R2a es Ci_e alquilo.
78. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 73-77, CARACTERIZADO PORQUE Z es
79. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 73-78, CARACTERIZADO PORQUE R3 es -C (0) NHS (0) 2R9, donde R9 es - (CH2 ) qC3-7CÍcloalquilo opcionalmente sustituido con Ci_6 alquilo.
80. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 73-78, CARACTERIZADO PORQUE R3 es ácido carboxilico.
81. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 73-78, en donde R3es -C (O) NHO (CH2) ^R10 CARACTERIZADO PORQUE R10 es Ci-6alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, o fenilo opcionalmente sustituido con CF3; m es 0 o 1; y q es 0 o 1.
82. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 73-78, CARACTERIZADO PORQUE R3 es -C (O) NHS (O) 2R9 donde R9 es NR9aR9b y R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci-6 alquilo o NR R es una pirrolidina piperidina.
83. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene 1 estructura de la Fórmula I: I o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: (a) R1 es hidrógeno; . . (b) R2 es hidrógeno, -C(0)R4 o se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, arilo, heteroarilo y unidad policiclica, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, C2-6 alquenilo, . C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3- cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci_6 alquiltio, -N[ (CH2)POH] [ (CH2)rOH] , -S (0) 2NRlaRlb, -NHC (0) NRlaRlb, -NHC ( S ) NRlaRlb, -C(0)NRlaRlb, -NRlaRlb, -C(0)R2a, -C(0)0R2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)0R2a, -SOn.R2*, -NHS(0)2R2a, -NR2a[ (CH2)POH] , -0[ (CH2)PNR3aR3b] , -S [ (CH2) pNR3aR3b] , - (CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a y -0(CH2)pR4a; (c) R4 es Ci-6 alquilo o unidad una policiclica opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo -formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxil-Ci_ 6 alquilo, Cj_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R4 es -NR90aR90b o Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta.5 átomos de flúor; en donde R90a y R90b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci_6 alquilo; o R90 y R90b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo; (d) Rla y Rlb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, C3_7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3- 7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o Rla y Rlb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (e) R2a se selecciona del grupo formado por C1-6 alquilo, C3_7 cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, C2-5 alquenilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, Ci-e alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (f) R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y Ci_6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (g) R4a es imidazolilo o pirazolilo; (h) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (i) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (j) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (k) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (1) R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por - (CH2) rC (O) NHR9c, - (CH2) rC (O) OR9c, y -(CHzJqR9 ; en donde R9c es C6 0 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0 (CH2) qC (O) NHR9e y -NH (CH2) qC (0) NHR9e; en donde R9d es 0ß o 10 arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0(CH2)qC(0)NHR9e y -NH ( CH2 ) qC (0 ) NHR9e; en donde R9e se selecciona del grupo formado por hidrógeno, C6 0 10 arilo, y X-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R3 es un -CONR100aR100b; (m) R100a es -(CH2)vCONR200aR200b, y R100 es un hidrógeno o - (CH2) vCONR200aR200b; o R100a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con - (CH2) vCONR300aR300b; (n) cada v es en forma independiente 0, 1, 2, 3, 4, 5 , o 6 ; (o) R200a y R200b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 0 io arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_e alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (p) R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C!-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (q) Z se selecciona del grupo formado por (r) R19 es hidrógeno, -SO-jR »^23a, o Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (s) R se selecciona del grupo formado por -SOmR 23a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C (0)NRlaRlb, y -C ( S ) NRlaRlb; (t) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (u) la linea de guiones representa un doble enlace optativo .
84. El compuesto de la reivindicación 83 CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura: R2 / O
85.. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 83 a 84, CARACTERIZADO PORQUE R20 se selecciona del grupo formado por -SO^R , y -C(0)R .
86. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 83 a 84, CARACTERIZADO PORQUE R20 es -C(0)OR2a.
87. El compuesto de la reivindicación 86, CARACTERIZADO PORQUE R2a es Ci_6 alquilo..
88. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 83 a 87, CARACTERIZADO PORQUE Z es
89. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 83 a 88, CARACTERIZADO PORQUE R3 es -C (0) NHS (0) 2R9, donde R9 es - (CH2) qC3-7CÍcloalquilo sustituido con metilo.
90. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 83 a 88, CARACTERIZADO PORQUE R3 es -CONR100aR100b .
91. El compuesto de la reivindicación 90, CARACTERIZADO PORQUE R100a y R100b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros sustituido con - (CH2) vCONR300aR300b .
92. El compuesto de la reivindicación 91, CARACTERIZADO PORQUE: R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)pC6 o io arilo; v es 0; y p es 1.
93. El compuesto de la reivindicación 91, CARACTERIZADO PORQUE R100a es - (CH2) vCONR200aR00b, y R100b es un hidrógeno, o - ( CH2 ) vC0NR200aR200b .
9 . El compuesto .de cualquiera de las reivindicaciones 83 a 93, CARACTERIZADO PORQUE R2 es hidrógeno.
95. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 83 a 93, CARACTERIZADO PORQUE R2 es -C(0)R4 donde R4 es a dihidroisoindol opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, - (CH2) qC3_7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxil-Ci-6 alquilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
96. El compuesto de la reivindicación 95, CARACTERIZADO PORQUE R4 es a dihidroisoindol opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, Ci_6 alquilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor .
97. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 83 a 93, CARACTERIZADO PORQUE R2 es -C(0)R4 donde R4 es Ci_6 alquilo .
' 98. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 83 a 93, CARACTERIZADO PORQUE R2 es Ci_6 alquilo.
99. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 83 a 93, CARACTERIZADO PORQUE R2 es -C(0)R4 donde R4 es - NR90aR90b; en donde ' R a y R90b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci_6 alquilo; o R90a y R90b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo.
100. El compuesto de la reivindicación 99, CARACTERIZADO PORQUE R90a y R90b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci-e alquilo.
101. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura de la Fórmula I: o s s sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: (a) R1 es hidrógeno; (b) R2 es -C(0)R4, hidrógeno, o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (c) R4 es -NR90aR0b, o CI-G alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (d) R a y R son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o Ci-6 alquilo; o R90a y R90b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo; (e) R3es -C (O) NHS (O) 2R9, donde R9 es -(CH2)qC3- 7cicloalquilo sustituido con metilo; o R9 se selecciona del grupo formado por -(CH2)rC(0)NHR9c, -(CH2)rC(0)OR9c, y -(CH2)<-R9d; en donde R9c es Ce 0 i0 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0 ( CH2 ) qC (0 ) NHR9e y -NH (CH2) qC (0) NHR9e; en donde R9d - es C6 0 10 arilo sustituido- con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0 (CH2 ) qC (0) NHR9e y -NH (CH2) qC (0) NHR9e; en donde R9e se selecciona del grupo formado por hidrógeno, C6 o io arilo, y Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R3 es un -C0NH0 (CH^nR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un -CONR100aR100b; -(f) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (g) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (h) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (i) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (j) R100a es hidrógeno, y R100b es un hidrógeno, o -( CH2 ) vCONR200aR200b; o R100a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y qúe está opcionalmente sustituido con -( CH2 ) vCONR300aR300b; (k) cada v. es en forma independiente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; (1) R200a y R200b son Cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 0 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta .5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (m) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (n) R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 0 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (o) Z se selecciona del grupo formado por (p) R es hidrógeno, -SOmR , o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (q) R20 se selecciona del grupo formado por -SO-jR23, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C (0)NRlaRlb, y -C ( S ) NRlaRlb; (r) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (s) la linea de guiones representa un doble enlace optativo; (t) Rla y Rlb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3- 7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 . alquilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos' de flúor; o Rla y Rlb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; y (u) R2a se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, C2_ 6 alquenilo, - (CH2) qC3_7CÍcloalquilo, Ci_6 alcoxi, fenilo, e hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrahidropirano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidropirano.
102. El compuesto de la reivindicación 101 CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura:
103. El compuesto de la reivindicación 101 o 102, CARACTERIZADO PORQUE R20 es -C(0)0R2a.
104. El compuesto de la reivindicación 103, CARACTERIZADO PORQUE R2a es Ci_6 alquilo.
105. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 101-104, CARACTERIZADO PORQUE Z es
106. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 101-105, CARACTERIZADO PORQUE R3 es -C (O) HS (O) 2R9, donde R9 es - (CH2) qC3-7cicloalquilo sustituido con metilo.
107. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 101-105, en donde R3 es -CONR100aR100b .
108. El compuesto de la reivindicación 107, CARACTERIZADO PORQUE R100a y R100b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros sustituido con - ( CH2 ) vCONR300aR300b .
109. El compuesto de la reivindicación 108, CARACTERIZADO PORQUE: R300a y R300b Son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)pC6 0 io arilo; v es 0; y p es 1.
110. El compuesto de la reivindicación 107, CARACTERIZADO PORQUE R100a es hidrógeno, y R100b es un hidrógeno o - (CH2) vCONR200aR200b .
111. Él compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 101-110, CARACTERIZADO PORQUE R2 es Ci-6 alquilo.
112. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 101-110, en donde: R2 es -C(0)R4; R4 es -NR90aR90b o Ci_6 alquilo; y R90a y R90b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o Ci-e alquilo; o R90a y R90b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros.
113. El compuesto de la reivindicación 112, CARACTERIZADO PORQUE R90a y R90b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci_6 alquilo.'
114. El compuesto de la reivindicación 112, CARACTERIZADO PORQUE R90a y R90b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros.
115. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura de la Fórmula II: II o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: (a) R1 es hidrógeno; (b) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (c) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (d) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (e) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (f) R3es -C (O) NHS (O) 2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, C6 o io arilo, y un heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes¦ cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -C00H, Ci_6 alquilo, -(CH2) tC3-7CÍcloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-e alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o R9 es NR9aR9b; en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, y C o io arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, - (CH2) tC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, Ci_6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor, o Ra y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un heterociclo, que es un grupo heterociclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxigeno y azufre, o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo heteroarilo; o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, y fenilo, o R9a y R9b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno · seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halógeno, ciano, nitro, hidroxi, Cxs alquilo, - (CH2) qC3-7CÍcloalquilo, Ci_6 alcoxi, C3- 6 cicloalcoxi, -NH(CO)ORle, en donde Rle es Ci_6 alquilo, o - (CH2) qC3-7cicloalquilo, N(Rld)2, -NH(C0)Rld, y -NH(CO)NHRld, en donde cada Rld se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, Ci_ 6 alquilo, y - (CH2) qC3_7cicloalquilo; o R9 se selecciona del grupo formado por -(CH2)rC(0)NHRc, -(CH2)rC(0)OR9c, y -(CH2)qR9d; e'n donde R9c es C6 o 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -O (CH2) qC (0) NHR9e y -NH (CH2) qC (0) NHR9e; en donde R9d es C6 0 10 arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0 (CH2) qC (0) NHR9e y -NH (CH2 ) qC (0) NHR9e; en donde R9e se selecciona del grupo formado por hidrógeno, e o 10 arilo, y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R3 es un -CONHO (CH2),»R10 donde R10 se selecciona del grupo formado ' por Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3- 7cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un -CONR100aR100b; o R3 es un ácido carboxilico; (g) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (h) R100a es -(CH2)vCONR200aR200b, y R100 es un hidrógeno o - (CH2) vCONR200aR200b; o R100a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que tiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con - (CH2) vCONR300aR300b; (i) cada v es en forma independiente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; (j) R200a y R200b son cada Uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 0 i0 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (k) R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(C¾)pC6 s 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (1) R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo,. C3_5 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci_6 alquiltio, -N[ (CH2)P0H] [ (CH2)r0H] , -S (0) 2NRR8, -NHC (0) NR7R8, -NHC (S)NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7R8, -C(0)R13, -C(0)0R13, -NHC(0)R13, -NHC(0)0R13, -SOmR13, -NHS(0)2R13, -NR13[ (CH2)P0H] , -0[ (CH2)PNR14R15] , -S [ (CH2) PNR1R15] , -(CH2)PNR14R15, -(CH2)pR16 y -0(CH2)pR16; (m) R7 y R8 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C4-10 alquilcicloalquilo, C2_6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o 7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (n) R13 se selecciona del grupo formado por i-& alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, C2_ 6 alquenilo, - (CH2) qC3_7cicloalquilo, C1-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R13 es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R13 es un anillo tetrafurano unido ' a través de la posición C4 del anillo tetrahidropirano; (o) R14 y R15 se seleccionan cada uno en forma independiente entre hidrógeno y C1-6 alquilo; o R14 y R15 sé toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (p) R es imidazolilo o pirazolilo; (q) V se selecciona del grupo formado por -0-, -S-, y -NR23-; (r) R23 es H, o se selecciona del grupo formado por Ci-6 alquilo, - (CH2) qC3.7cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, o fenilo; en donde dicho fenilo como sustituyente optativo está también opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada' uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (s) W es -N- o -CR30-; (t) R30 es H, o se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, - (CH2) qC3-7cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, o fenilo; (u) Z se selecciona del grupo formado por (v) R19 es hidrógeno, -SO,-R2 , o Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (w) R20 se selecciona del grupo formado por -SOmR23, -C(0)0R2a, -C(0)R2a, -C(0)NRlaRlb, y -C ( S ) NRlaRlb; (x) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; (y) Rla y Rlb son cada uno en . forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno¦ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-g alquilo, -(CH2)qC3_ 7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci_6 alquilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5· átomos de flúor; o Rla y Rlb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o . morfolinilo; (z) 2a se selecciona del grupo formado por Ci_6 alquilo, C3-.7 cicloal'quilo, y Ce 0 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C2_ 6 alquenilo, - (CH2) qC3_7cicloalquilo, C1-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrapirano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidropirano; y (aa) la linea de guiones representa un doble enlace optativo .
116. El compuesto de la reivindicación 115 CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura:
• 117. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 115 a 116, CARACTERIZADO PORQUE R20 se selecciona del grupo formado por -SOmR23, . y -C(0)R2a.
118. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 115 a 116, CARACTERIZADO PORQUE R20 es -C(0)OR2a.
119. El compuesto de la reivindicación 118, CARACTERIZADO PORQUE R2a es Ci-6 alquilo.
120. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 115 a 119, CARACTERIZADO PORQUE Z es * .
121. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 115 a 120, CARACTERIZADO PORQUE R3 es una acilsulfonamida de la fórmula -C (0) NHS (O) 2R9, donde R9 es - (CH2) qC3.7cicloalquilo opcionalmente sustituido con Ci_6 alquilo.
122. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 115 a 120, CARACTERIZADO PORQUE R3 es un -C0NH0 ( CH2 ) mR10 donde R10 es arilo opcionalmente sustituido y m es 0.
123. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 115 a 120, CARACTERIZADO PORQUE R3es -C (O) NHS (O) 2R9 donde R9 es NR9aR9b y R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o Ci-6 alquilo o NR9aR9b es pirrolidina o piperidina.
124. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 115 a 123, CARACTERIZADO PORQUE: V se selecciona del grupo formado por -O- y -S-; y W es -N-.
125. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 115 a 123, CARACTERIZADO PORQUE: Ves -NR21-; R21 es H, Ci-6 alquilo, o arilalquilo; y W es -N-.
126. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 115 a 125, CARACTERIZADO PORQUE R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, Ci-6 alcoxi, y - (CH2) qC3-7CÍcloalquilo donde q es 0.
127. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura:
128. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura de la Fórmula VII: o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: (a) R1 es hidrógeno; (b) R2 se selecciona del grupo formado por: y , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Cx-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, - (CH2) qC3-7CÍcloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci-6 alquiltio, -N[ (CH2)pOH] [ (CH2)rOH] , -S (0) 2NRlaRlb, -NHC (0) NRlaRl , -NHC ( S ) NRlaRlb, -C(0)NRlaRlb, -NRlaRlb, -C(0)R2a, -C(0)0R2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)0R2a, SOJ2*, -NHS(0)2R2a, -NR2a [ (CH2 ) P0H] , -0 [ (CH2) pNR3aR3b] , -S [ ( CH2) pNR3aR3b] , -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a y -0(CH2)pR4a; (c) Rla y Rlb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, -(CH2)qC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta '5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o Rla y Rlb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, ' o morfolinilo; (d) cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y C6 o 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, "-(CH2)qC3_ 7cicloalquilo, C1-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; (e) R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y C1-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (f) R a es imidazolilo o pirazolilo; (g) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (h) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (i) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (j) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (k) R20 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino., -SH, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, - (CH2) qC3_7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, C1-6 alquiltio, -N [ (CH2) pOH] [ (CH2) rOH] , -S (O) 2NRlaRlb, -NHC (O) NRlaRlb, -NHC ( S ) NRlaRlb, -C (O) NRlaRlb, -NRlaRlb, -C(0)R2a, -C(0)0R2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)0R2a, -S0„,Ra, -NHS(0)2R2a, -NR2a[ (CH2)P0H] , -0 [ (CH2) pNR3aR3b] , -S[ (CH2)pNR3aR3b] , -(CH2)pNR3aR3b, - (CH2 ) pR4a y -0 (CH2 ) pRa; (1) R3es -C(0)NHS(0)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por - (CH2) rC (0) NHR9c, - (CH2) rC (O) 0Rc, y -(CHzJq *1; en donde R9c es C6 0 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por -0 (CH2) qC (0) NHR9e y -NH (CH2) qC (0) NHRe; en donde R9d es C6 0 10 arilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma ' independiente del grupo formado por -0 (CH2) qC (0) NHR9e y -NH (CH2) qC (O) NHR9e; en donde R9e se selecciona del grupo formado por hidrógeno, Ce o io arilo, y Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R3es -C (O) NHS (0) 2R9, donde R9 es - (CH2 ) qC3-7CÍcloalquilo sustituido con metilo; o R3 es un -C0NH0 (CH2)'mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por Ci_6 / alquilo, -(CH2)qC3_ 7cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un -CONR100aR100b; o R3 es ácido carboxilico; (m) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2;. (n) R100a es -(CH2)vCONR200aR200b, y R100b es un hidrógeno o - (CH2) vCONR200aR200b; o R100a y R100b opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con - (CH2) vCONR300aR300b; (o) cada v es en forma independiente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; (p) R200a y R200b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 0 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, . y C]_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (q) R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)pC6 0 10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C!_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (s) R es hidrógeno, -SOn>R a, o Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (t) R21 y R21 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (u) la linea de guiones representa un doble enlace optativo.
129. El compuesto -de la reivindicación 128, CARACTERIZADO PORQUE R2 se selecciona del grupo · formado por y , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, hidroxi, Ci_6 alquilo, y Ci_6 alcoxi.
130. El compuesto de la reivindicación 128 o 129, CARACTERIZADO PORQUE R3 es -C (O) NHS (0) 2R9, donde R9 es - (CH2) qC3-cicloalquilo sustituido con metilo.
131. El compuesto de la reivindicación 128 o 129, CARACTERIZADO PORQUE R3 es -CONR100aR100b.
132. El compuesto de la reivindicación 131, CARACTERIZADO PORQUE R100a y R100b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo de tres a seis miembros sustituido con - ( CH2 ) vCONR300aR300b .
133. El compuesto de la reivindicación 132, CARACTERIZADO PORQUE: R300a y R300b son cada uno en forma independiente hidrógeno o -(CH2)PC6 o io arilo; v es 0; y p es 1.
134. El compuesto de la reivindicación 131, CARACTERIZADO PORQUE , R100a es hidrógeno, y R100b es un hidrógeno o - ( CH2 ) vCONR200aR200b .
135. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 128 a 134, CARACTERIZADO PORQUE R20 se selecciona del grupo formado por fenilo, tiazol, oxazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, Ci-g alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y fenilo.
136. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 128 a 134, CARACTERIZADO PORQUE R20 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y fenilo.
137. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones " 128 a 134, CARACTERIZADO PORQUE ,R20 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor.
138. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 128 a 134, en donde R20 es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor y opcionalmente sustituido con CF3.
139. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 128-138, CARACTERIZADO PORQUE Z es
140. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE se selecciona del grupo formado por compuestos que tienen los números de compuesto 1001-1147 como se los identifica en la descripción.
141. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura de la Fórmula I: (I) o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables en donde: (a) R*es -(CR5R6)nR4; (b) n es 0, 1 o 2; (c) R2 se selecciona del grupo formado por arilo, heteroarilo y unidad policiclica, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más s.ustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci_6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)qC3_ 7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci_6 alquiltio, -N[ (CH2)POH] [ (CH2)rOH] , -S (0) 2NRlaRlb, -NHC (0) NRlaRlb, -NHC(S)NRlaRlb, -C(0)NRlaRlb, -NRlaRlb, -C(0)R2 , -C(0)0R2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)0R2a, -S0,nR2a, -NHS(0)2R2a, -NR2a [ (CH2) P0H] , -0 [ ( CH2) pNR3aR3b] , -S [ (CH2 ) pNR3aR3b] , -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -0(CH2)pR4a, y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; dichos arilo y heteroarilo como sustituyente optativo están cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, arilo, heteroarilo, -NRlaRlb, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (d) R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, Ci_6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, C2_ 6 alquenilo, C2.6 alquinilo, - (CH2 ) qC3_7cicloalquilo, C3-6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, Ci_6 alquiltio, -N [ (CH2)pOH] [ (CH2) r0H] , -S (0) 2NRlaRlb, -NHC (0) NRlaRlb, -NHC ( S ) NRlaRlb, -C (0) NRlaRlb, -NRlaRlb, -C(0)R2a, -C(0)0R2a, -NHC(0)R2a, -NHC(0)0R2a, -SCnR23, -NHS(0)2R2a, -NR2a[ (CH2)P0H] , -0 [ (CH2) pNR3aR3b] , -S[ (CH2)pNR3aR3b] , -(CH2)pNR3aR3b, - ( CH2 ) pR4a y -0 (CH2 ) pR4a; (e) Rla y Rlb son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo . formado . por Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-6 alquilo, -(CH2)qC3_ 7cicloalquilo, C2_6 alquenilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o Rla y Rlb se toman junto con el nitrógeno al cual- están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (f) cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por Ci-6 alguilo, C3-7 cicloalquilo, y Cs o 10 arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo -(CH2)qC3-7cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, fenilo, y hidroxi-Ci-6 alquilo; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a .través de la posición C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posición C4 del anillo tetrahidrofurano; (g) R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrógeno y C1-6 alquilo; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (h) cada R4a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; (i) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (j) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (k) cada q es en forma independiente 0, 1 o 2; (1) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1-6; (m) R3es -P(O)R10aR10b, en. donde R10a y R10b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidroxi, -(0)v-Ci-6 alquilo, -(0)v- (CH2)qC3_ vcicloalquilo, -(O)v-arilo, y - (0) v-heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COÓH, Ci_6 alquilo, - (CH2) tC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci_6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (n) en donde cada v es en forma independiente 0 o 1; (o) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (p) R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrógeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci_6 alquilo, - (CH2) uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci_6 alcoxi, hidroxil-Ci-6 alquilo, fenilo,- C'i-6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un C3--7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo, - (CH2) uC3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alcoxi, hidroxi-Ci-6 alquilo, fenilo, Ci_6 alquilo sustituido con hasta 5 átomos de flúor, y Ci_6 alcoxi sustituido con hasta 5 átomos de flúor; (q) cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; (r) Z se selecciona del grupo formado por (s) . R19 es hidrógeno, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor,- o -SOa,R2a; (t) R se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -S0,nR2a, -C(0)OR2a, -C(0)R2a, -C (0) NRlaRlb, y -C(S)NRlaRlb; (u) R21 y R22 son cada uno hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (v) la linea de guiones representa un doble enlace optativo.
142. El compuesto de ' la reivindicación 141, CARACTERIZADO PORQUE R10a es.hidroxi.
143. El compuesto de la reivindicación 141 o 142, CARACTERIZADO PORQUE R10bes -0-Ci_6 alquilo.
144. El compuesto de la reivindicación 143, CATACTERI ZADO PORQUE R10bes -O-metilo o -O-etilo.
145. El compuesto de la reivindicación 141 o 142, CARACTERIZADO PORQUE R10bes -Ci_6 alquilo.
146. El compuesto de la reivindicación 145, CARACTERIZADO PORQUE R10b es metilo o etilo.
147. El compuesto de la reivindicación 141, CARACTERIZADO PORQUE R10a es hidroxi o -0-Ci_6 alquilo y R10b es Ci_6 alquilo.
148. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE es de la fórmula (X) : ¦ o una sal farmacéuticamente aceptable, prodroga o éster del mismo en donde: (a) Y es una unidad que tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de Y se halla a 4 Á o menos de al menos una unidad seleccionada entre la unidad de imidazol His57 de la proteasa NS3 y el átomo de nitrógeno Glyl37 de la proteasa NS3; (b) Pi' es una unidad diferente de Y, que tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de Pi' se halla a 6 A o menos de al menos una unidad de bolsillo SI' de la proteasa NS3 seleccionada del grupo que consiste en Lysl36, Glyl37, Serl39, His57, Gly58, Gln41, Ser42 y Phe43; (c) L es una unidad que consiste en entre 1 y 5 átomos seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxigeno, nitrógeno, hidrógeno y azufre; (d) P2 es una unidad seleccionada del grupo que consiste en arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido; (e) la linea punteada representa un enlace doble opcional ; (f) P2 está localizado respecto de L de modo que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de P2 se halla a 5 Á o menos de cualquier átomo del esqueleto o la cadena lateral de al menos un residuo de la proteasa NS3 seleccionado del grupo que consiste en Tyr56, His57, Val78, Asp79, Gln80, AspSl, Argl55 y Alal56; (g) R50 es H y R60 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido; o R50 y R60, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una unidad seleccionada del grupo que consiste en heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido; y (h) R50 y Rso están localizados de modo que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de R50 o R60 se halla a 5 Á o menos de cualquier átomo del esqueleto o la cadena lateral de al menos un residuo de la proteasa NS3 seleccionado del grupo que consiste en Argl23, Alal56, Alal57, Vall58, Cysl59, y Aspl68.
149. El compuesto de la reivindicación 148, CARACTERIZADO PORQUE Y es -NH-S02- y Pi' se selecciona del grupo que consiste en C3-7 cicloalquilo, C4-.10 alquilcicloalquil y di (Ci_4 alquil ) amina .
150. El compuesto de la reivindicación 149, CARACTERIZADO PORQUE ?-??' es -NH-S02-metilciclopropil .
151. El compuesto de la reivindicación 149, CARACTERIZADO PORQUE ?-??' es -NH-S02-N (CH3) 2.
152. El compuesto de la reivindicación 148, CARACTERIZADO PORQUE Y tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de Y forma un enlace hidrógeno con al menos una unidad seleccionada entre a la unidad de imidazol His57 de la proteasa NS3 y el átomo de nitrógeno Glyl37 de la proteasa NS3.
153. El compuesto de la reivindicación 148, CARACTERIZADO PORQUE Pi' tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de Pi' forma una interacción no polar con al menos una unidad dé bolsillo SI' de la proteasa NS3 seleccionada del grupo que consiste en Lysl36, Glyl37, Serl39, His57, Gly58, Gln41, Ser42 y Phe43.
154. El compuesto de la reivindicación 148, CARACTERIZADO PORQUE tiene la fórmula (Xa) (Xa) O una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o éster de la misma.
155. El compuesto de la reivindicación 154, CARACTERIZADO PORQUE Y es -NH-S02- y Pi' se selecciona del grupo que consiste en · C3_7 cicloalquilo, C4_io alquilcicloalquilo y di (Ci-4 alquil ) amina .
156. El compuesto de la reivindicación 155, CARACTERIZADO PORQUE ?-??' es -NH-S02-metilciclopropilo .
157. El compuesto de la reivindicación 155,' CARACTERIZADO PORQUE Y-Pi' es -NH-S02-N (CH3) 2 ·
158. El compuesto de la reivindicación 154, • CARACTERIZADO PORQUE Y tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de Y forma un enlace hidrógeno con al menos una unidad seleccionada entre a la unidad de imidazol His57 de la proteasa NS3 y el átomo de nitrógeno Glyl37 de la proteasa NS3.
159. El compuesto de la reivindicación 154, CARACTERIZADO PORQUE Pj.' tiene un tamaño y una configuración tales que, al unirse el compuesto a la proteasa NS3, al menos un átomo de ??' forma una interacción no polar con al menos una unidad de bolsillo SI' de la proteasa NS3 seleccionada del grupo que consiste en Lysl36, Glyl37, Serl39, His57, Gly58, Gln41, Ser42 y Phe43. < ¡
160. El compuesto de la reivindicación 148, en donde R50 es H y R60 es seleccionado del grupo que consiste en arilo insubstituido, arilo substituido, heteroarilo -insubstituido, heterociclico insubstituido y heterociclico substituido; o R50 y R60 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman una unidad seleccionada del grupo que consiste en heteroarilo insubstituido, heteroarilo substituido, heterociclico insubstituido y heterociclico substituido.
161. El compuesto de la reivindicación 148, siempre y cuando el compuesto de la fórmula (X) no sea
' 162. Una composición farmacéutica CARACTERIZADA PORQUE comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
163. Un método para inhibir la actividad de la proteasa NS3/NS4 in vitro CARACTERIZADO PORQUE comprende poner en contacto una proteasa NS3/NS4 con el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-161 o la composición de la reivindicación 162.
164. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 161 o una composición de la reivindicación 162 en la preparación de una medicina para inhibir la actividad de la proteasa NS3/NS4.
165. Uso de un compuesto de cualquiera de las reividicaciones 1 a 161 o ' una composición de la reivindicación 162 en la preparación de una medicina para tratar una infección de hepatitis C.
166. Él uso de la reivindicación 165, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un análogo de nucleósido.
167. El uso de la reivindicación 166, CARACTERIZADO PORQUE el análogo de nucleósido se selecciona entre ribavirina, levovirina, viramidina, un L-nucleósido e isatoribina.
168. El uso de la reivindicación 165, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana 1.
169. El uso de la reivindicación 168, CARACTERIZADO PORQUE el inhibidor de la proteasa es ritonavir.
170. El uso de la reivindicación 165, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B.
171. El uso de la reivindicación 165, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de interferón-gamma (IFN-?).
172. El uso de la reivindicación 171, CARACTERIZADO PORQUE el IFN-? es adecuado para ser administrado vía subcutánea en una cantidad de entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 300 µg.
173. El uso de la reivindicación 165, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de interferón-alfa (IFN-a).
174. El uso de 'la reivindicación 173, CARACTERIZADO PORQUE el IFN-oc es IFN-a consenso monoPEGilado, y adecuado para ser administrado con un intervalo de dosificación de cada 8 días a cada 14 días.
175. El uso de la reivindicación 173, CARACTERIZADO PORQUE el IFN-a es IFN-a consenso monoPEGilado, y adecuado para ser administrado con un intervalo de dosificación de una administración cada 7 días.
176. El uso de la reivindicación 173, CARACTERIZADO PORQUE el IFN-a es IFN-a consenso INFERGEN.
177. El uso de la reivindicación 165, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un agente seleccionado entre 3'-azidotimidina, 2' , 3' -dideoxiinosina, 2' , 3' -dideoxicitidina, 2 ' , 3' -didehidro-2' , 3' -dideoxitimidina (estavudina) , combivir, abacavir, adefovir, dipoxil, cidofovir, y un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa .
178. El uso de la reivindicación 165, CARACTERIZADO PORQUE la logra una respuesta viral sostenida.
179. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 161 o una composición de la reivindicación 162 en la preparación de una medicina para tratar fibrosis hepática.
180. El uso de. la reivindicación 179, en donde la medicina está manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un análogo de nucleósido.
181. El uso de la reivindicación 180, CARACTERIZADO PORQUE el análogo de nucleósido se selecciona entre ribavirina, levovirina, viramidina, un L-nucleósido e isatoribina.
182. El uso de la reivindicación 179, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana 1.
183. El uso de la reivindicación 182, CARACTERIZADO PORQUE el inhibidor de la proteasa es ritonavir.
184. El uso de la reivindicación 179, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B .
185. El uso de la reivindicación .179, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de interferón-gamma (IFN-?).
186. El uso de la reivindicación 185, en donde el IFN-? es adecuado para su administración vía subcutánea en una cantidad de entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 300 µg·
187. El uso de la reivindicación 179,. en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de interferón-alfa (IFN-a) .
188. El uso de la reivindicación 187, CARACTERIZADO PORQUE el IFN-a es IFN-a consenso monoPEGilado, y adecuado para ser administrado con un intervalo de dosificación de cada 8 días y cada 14 días.
189. El uso de la reivindicación 187, CARACTERIZADO PORQUE el IFN-ct es IFN-cc consenso monoPEGilado, y adecuado para ser administrado con un intervalo de dosificación de una administración cada 7 días.
190. El uso de la reivindicación 187, CARACTERIZADO PORQUE el IFN-a es IFN-a consenso INFERGEN.
191. El uso de la reivindicación 179, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un agente seleccionado entre 3'-azidotimidina, 2 ' , 3' -dideoxiinosina, 2' , 3' -dideoxicitidina, 2' , 3' -didehidro-2' , 3' -dideoxitimidina (estavudina) , combivir, abacavir, adefovir, dipoxil, cidofovir, y un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenase .
192. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 161 o una composición de la reivindicación 162 en la preparación de una medicina la función hepática en un individuo que tiene una infección por el virus de la hepatitis C.
193. El uso de la reivindicación 192, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un análogo de nucleósido.
194. El uso de la reivindicación 193, CARACTERIZADO PORQUE el análogo de nucleósido se selecciona entre ribavirina, levovirina, viramidina, un L-nucleósido e isatoribina .
195. El uso de la reivindicación 179, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana 1.
196. El uso de la reivindicación 195, CARACTERIZADO PORQUE el inhibidor de la proteasa es ritonavir.
197. El uso de la reivindicación 192, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B.
198. El uso de la reivindicación 192, en jdonde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de interferón-gamma (IFN-?) .
199. El uso de la reivindicación 198, CARACTERIZADO PORQUE el IFN-? es adecuado para ser administrado vía subcutánea en una cantidad de entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 300 µg.
200. El uso de la reivindicación 192, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de interferón-alfa (IFN-a) .
201. El uso de la reivindicación 200, CARACTERIZADO PORQUE el IFN- es IFN-a consenso monoPEGilado, y adecuado para ser administrado con un intervalo de dosificación de cada 8 días y cada 14 días.
202. El uso de la reivindicación 200, CARACTERIZADO PORQUE el IFN-a es IFN-a consenso monoPEGilado, y adecuado para ser administrado con un intervalo de dosificación de una administración cada 7 días.
203. El uso de la reivindicación 200, CARACTERIZADO PORQUE el IFN-a es IFN-a consenso INFERGEN.
204. El uso de la reivindicación 192, en donde la medicina es manufacturada para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un agente seleccionado entre 3'-azidotimidina, 2' , 3' -dideoxiinosina, 2' , 3' -dideoxicitidina, 2' , 3' -didehidro-2' , 3' -dideoxitimidina (estavudina) , combivir, abacavir, adefovir, dipoxil, cidofovir, y un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa .
205. Uso de un compuesto que tiene la fórmula XIX, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la preparación de una medicina para tratar una infección por el virus de la hepatitis C en . una población de humanos, en donde el compuesto tiene la fórmula XIX que tiene la siguiente estructura: XIX En donde la medicina es adecuada para su administración en combinación con peginterferon alfa-2a y ribavirina, por un periodo de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 14% de la población de seres humanos hasta un nivel promedio por debajo de aproximadamente 43 IU/ml.
¦ 206. El uso de la reivindicación 205, · en donde la medicina es adecuada para su administración aproximadamente-cada 6 horas, aproximadamente cada 18 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas o aproximadamente cada 48 horas en una dosis aproximadamente de 50mg.
207. El uso de la reivindicación 205, en donde la medicina es adecuada para su administración aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas o aproximadamente cada 48 horas en una dosis aproximadamente de lOOmg.
208. El uso de la reivindicación 205, en donde la medicina es adecuada para su administración aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, o aproximadamente cada 48 horas en una dosis aproximadamente de 150mg.
209. El uso de la reivindicación 205, en donde la medicina es adecuada ,para su administración aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, o aproximadamente cada 48 horas en una dosis aproximadamente de 200mg.
210. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 205 a 209, en donde el periodo de tiempo es de aproximadamente 14 días o menos.
211. El uso de la reivindicación 210, CARACTERIZADO PORQUE el periodo de tiempo es de más de 7 días.
212. El uso de la reivindicación 205, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con el peginterferón alfa-2a, la ribavirina por un periodo de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 57% de la población de seres humanos hasta un nivel promedio por debajo de aproximadamente 43 Iü/ml.
213. El uso de la reivindicación 212, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con el peginterferón alfa-2a, la ribavirina por un periodo de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 57% de la población de seres humanos hasta un nivel promedio por debajo de aproximadamente 25 Iü/ml.
214. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 212 a 213, en donde la medicina -es adecuada para administrarse en combinación con peginterferón alfa-2a¦ y la ribavirina por un periodo de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 75% de la población de seres humanos hasta un nivel promedio por debajo de aproximadamente 25 IU/ml.
215. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 212 a 214, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con peginterferón alfa-2a y la ribavirina por un periodo de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 88% de la población de seres humanos hasta un nivel inferior a aproximadamente 25 IU/ml.
216. El uso de la reivindicación 205, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con peginterferón alfa-2a y la ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 14% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
217. El uso de la reivindicación 216, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con peginterferón alfa-2a y la ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 20% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
218. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 216 a 217, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con peginterferón alfa-2a y la ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 30% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
219. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 216 a 218, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con peginterferón alfa-2a y la ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 40% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
220. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 216 a 219, en donde la cantidad de peginterferón alfa-2a, ribavirina y el compuesto que tiene l fórmula XIX es eficaz para reducir el ARN del HCV en al menos 50% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
221. El uso de la reivindicación 220,. en donde la cantidad de peginterferón alfa-2a, ribavirina y el compuesto que tiene la fórmula XIX es eficaz para reducir el ARN del HCV en al menos 57% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
222. El uso- de la reivindicación 205, en donde la medicina es adecuada para su administración una vez al día, una vez cada dos dias, una vez cada tres días, una vez cada cuatro dias, una vez cada cinco dias, una vez cada seis dias, o una vez cada siete dias.
223. Uso de un compuesto que tiene la fórmula XIX, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de una medicina para tratar la fibrosis hepática en una población de seres humanos, CARACTERI ADO PORQUE el compuesto que tiene la fórmula XIX tiene la siguiente estructura: XIX Donde la medicina es adecuada para su administración en combinación con el peginterf rón alfa-2a y la ribavirina por, un periodo de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 14% de la población de seres humanos hasta un nivel promedio inferior a aproximadamente 43 IU/ml.
224. El uso de la reivindicación 223, en donde la medicina es adecuada para su administración aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, o aproximadamente cada 48 horas en una dosis aproximadamente de 50mg.
225. El uso de la reivindicación -223, en donde la medicina es adecuada para su administración aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, o aproximadamente cada 48 horas en una dosis aproximadamente de lOOmg.
226. El uso de la reivindicación 223, en donde la medicina es adecuada para su administración aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada .24 horas, aproximadamente cada 36 horas o aproximadamente cada 48 horas en una dosis aproximadamente de 150mg.
227. El uso de la reivindicación 223, en donde la medicina es adecuada para su administración aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, o aproximadamente cada 48 horas ' en una dosis aproximadamente de 200mg.
228. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 223 a 227, en donde el periodo de tiempo es de aproximadamente 14 días o menos.
229. El uso de cualquiera de la reivindicación 228, en donde el periodo de tiempo es de más de 7 días.
.230. El uso de la reivindicación 223, en donde la medicina es adecuada para su administración en combinación con peginterferón alfa-2a y la ribavirina por un periodo de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 57% de la población de seres humanos hasta un nivel inferior a aproximadamente 43 •IU/ml.
231. El uso de la reivindicación 230, en donde la medicina es adecuada para su administración en combinación con peginterferón alfa-2a y la ribavirina por un periodo de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 57% de la población de seres humanos hasta un nivel inferior a aproximadamente 25 IU/ml.
232. El uso.de .cualquiera de las reivindicaciones 230 a 231, en donde la medicina es adecuada para su administración en combinación con peginterferón alfa-2a y la ribavirina por un periodo de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 75% de la población de seres humanos hasta un nivel . inferior a aproximadamente 25 IU/ml.
233. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 230 a 232, en donde la medicina es adecuada para su administración en combinación con peginterferón alfa-2a y la ribavirina por un periodo de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 88% de la población de seres humanos hasta un nivel inferior a aproximadamente 25 IU/ml.
234. El uso de la reivindicación 223, en donde la medicina es adecuada para su administración en combinación con peginterferón alfa-2a y la 'ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 14% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
235. El uso de la reivindicación 234, en donde la medicina es adecuada para su administración en combinación con peginterferón alfa-2a y la ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 20% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
236. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 234 a 235, en donde la medicina es adecuada para su administración en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina por un periodo de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 30% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
237. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 234 a 236, en donde la medicina es adecuada para su administración en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina por un periodo de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 40% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
238. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 234 a 237, en donde la cantidad de peginterferón alfa-2a, ribavirina y el compuesto que tiene la fórmula XIX es eficaz para reducir el ARN del HCV en al menos 50% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
239. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 234 a 238, en donde la cantidad de peginterferón alfa-2a, ribavirina y el compuesto que tiene la fórmula XIX es eficaz para reducir el ARN del HCV en al menos 57% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
240. El uso de la reivindicación 223, en donde la -medicina es adecuada para administrarse una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días, o una vez cada siete días.
241. Uso de un compuesto que tiene la fórmula XIX, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de una medicina para incrementar la función hepática en una población de seres humanos, en donde el compuesto tiene la fórmula XIX que tiene la siguiente fórmula: XIX En donde la medicina es adecuada para su administración en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos( 14% de la población de seres humanos hasta un nivel inferior a aproximadamente 43 IU/ml.
242. El uso de la reivindicación 241, en donde la medicina es adecuada para administrarse aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, o aproximadamente cada 48 horas en una dosis aproximadamente de 50mg.
.243. El uso de la reivindicación 241, en donde la medicina es adecuada para administrarse aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, o aproximadamente cada 48 horas en una dosis aproximadamente de lOOmg.
244. El uso de la reivindicación 241, en donde la medicina es adecuada para administrarse aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas o aproximadamente cada 48 horas en una dosis aproximadamente de 150mg.
245. El uso de la reivindicación 241, en donde la medicina es adecuada para administrarse aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas o aproximadamente cada 48 horas en una dosis aproximadamente de 200mg.
246. El uso de cualquiera de las reivindicacones 241 a 245, CARACTERIZADO PORQUE el periodo de- tiempo es de aproximadamente 14 días o menos .
247. El uso de la reivindicación 246, CARACTERIZADO PORQUE el período de tiempo de tiempo es de más de 7 días.
248. El uso de la reivindicación 241, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con peginterferon alfa-2a y ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 57% de la población de seres humanos hasta un nivel inferior a aproximadamente 43 IU/ml .
249. El uso de la reivindicación 248, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con peginterferon alfa-2a y ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 57% de la población de seres humanos hasta un nivel inferior a aproximadamente 25 IU/ml.
250. El uso de las reivindicaciones 248 a 249, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con peginterferon alfa-2a y ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 75% de la población de seres humanos hasta un nivel inferior a aproximadamente 25 IU/ml.
251. El uso de cualguiera de las reivindicaciones 248 a 250, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con peginterferon alfa-2a y ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 88% de la población de seres humanos hasta un nivel inferior a aproximadamente 25 IU/ml.
252. El uso de la reivindicación 241, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 14% de los individuos hasta un nivel¦ inferior a 9,3 IU/ml.
253. El uso de la reivindicación 252, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 20% de los individuos hasta un nivel inferior a 9, 3 IU/ml.
254. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 252 a 253, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 30% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
255. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 252 a 254, en donde la medicina es adecuada para administrarse en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina por un período de tiempo y en cantidades eficaces para reducir los niveles de ARN del HCV en la sangre de al menos 40% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
256. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 252 a 255, en donde la cantidad de peginterferón alfa-2a, ribavirina y el compuesto que tiene la fórmula XIX es eficaz para reducir el ARN del HCV en al menos 50% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
257. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 252 a 256, en donde la cantidad de peginterferón alfa-2a, ribavirina y el compuesto que tiene la fórmula XIX es eficaz para reducir el ARN del HCV en al menos 57% de los individuos hasta un nivel inferior a 9,3 IU/ml.
258. El uso de la reivindicación 241, en donde la medicina es adecuada para ser administrada una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días, o una vez cada siete días.
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