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CN100391967C - 丙型肝炎三肽抑制剂 - Google Patents

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CN100391967C CNB018221106A CN01822110A CN100391967C CN 100391967 C CN100391967 C CN 100391967C CN B018221106 A CNB018221106 A CN B018221106A CN 01822110 A CN01822110 A CN 01822110A CN 100391967 C CN100391967 C CN 100391967C
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Abstract

本发明涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的三肽化合物、组合物和方法。具体地说，本发明提供新的三肽类似物、含这样的类似物的药用组合物和在治疗HCV感染中采用这些类似物的方法。

Description

丙型肝炎三肽抑制剂
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)是非甲、非乙型肝炎的所有病例中90％的主要病原体(Choo等，1989，Kuo等，1989)。HCV感染的发病率逐渐变成与全世界2-15％感染的个体有关的日益严重的公众健康问题。虽然HCV的初期感染经常是无症状的，但大多数HCV感染发展成可以持续数十年的慢性疾病。在这些慢性HCV感染中，相信约20-50％最初发展成慢性肝疾病(例如肝硬变)，并且20-30％的这些情况将导致肝衰竭或肝癌。就目前HCV感染人群年龄来讲，预测其死亡率和与HCV有关的死亡率将为三倍。
已批准的HCV感染疗法采用干扰素(IFN)，后者通过刺激宿主抗病毒应答间接影响HCV感染。然而，当在30％以下的受治疗患者身上产生持续的抗病毒应答时，IFN治疗基本上是无效的。另外，IFN治疗在90％以上的患者体内诱导一系列不同程度的副作用(例如急性胰腺炎、抑郁症、视网膜变性、甲状腺炎)。IFN和利巴韦林的联合疗法能达到稍高的持续应答率，但未能改善IFN诱导的副作用。
开发抗病毒药物的一般策略一直是将病毒复制必需的病毒性编码的酶失活。在HCV的情况下，选择性靶向HCV丝氨酸蛋白酶NS3的抑制剂将可能通过抑制HCV复制，而为治疗患者体内的HCV感染提供有利的治疗。
在已证实的能有效抑制HCV复制的化合物中，三肽化合物作为选择性的HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，在标题为丙型肝炎抑制剂三肽的国际申请号PCT/CA99/00736，公开号WO 00/09543中公开。然而，这些化合物不足以抑制HCV丝氨酸蛋白酶或者不具有足够的效用，因此，不可能向HCV感染的患者提供最佳的治疗。
目前需要的是可通过选择性抑制HCV NS3丝氨酸蛋白酶，用于治疗HCV感染的患者的化合物，其中这些化合物具有能有效抑制患者体内的HCV复制的合适的细胞通透性。
发明概述
本发明涉及具有式I结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体，
其中：
(a)R1为C1-8烷基、C3-7环烷基或C4-10(烷基环烷基)，它们全都由卤代、氰基、硝基、C1-6烷氧基、酰胺基、氨基或者苯基任选取代1-3次，或者R1为C6或C10芳基，其由卤代、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰胺基、氨基或者苯基任选取代1-3次；
(b)m为1或2；
(c)n为1或2；
(d)R2为C1-6烷基、C2-6链烯基或者C3-7环烷基，其各自由卤素任选取代1-3次，或者R2为H；
(e)R3为由苯基任选取代的C1-8烷基、C3-12链烯基、C3-7环烷基或者C4-10(烷基环烷基)，其中该环烷基或者烷基环烷基由羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基或者C1-6烷氧基任选取代，或者R3与其连接的碳原子一起形成由C2-6链烯基任选取代的C3-7环烷基；
(f)Y为H、由硝基取代的苯基、由硝基取代的吡啶基或者C1-6烷基，其中所述烷基由氰基、OH或者C3-7环烷基任选取代；
(g)B为H、C1-6烷基、R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-、R4-N(R5)-C(＝O)-、R4-N(R5)-C(＝S)-、R4SO2-或者R4-N(R5)-SO2-；
(h)R4为(i)由以下基团任选取代的C1-10烷基：苯基、羧基、C1-6烷酰基、1-3个卤素、羟基、-OC(O)C1-6烷基、C1-6烷氧基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者(低级烷基)酰胺基；或者由卤素或C1-6烷氧基任选取代的-O-苯基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或者C4-10烷基环烷基，所有这些基团由羟基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者(低级烷基)酰胺基任选取代；(iii)由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基；酰胺基或者(低级烷基)酰胺基；(iv)C6或C10芳基或C7-16芳烷基，所有这些基团由C1-6烷基、卤素、硝基、羟基、酰胺基、(低级烷基)酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；或者(v)Het或者(低级烷基)-Het、两者由C1-6烷基、羟基、酰胺基、(低级烷基)酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；(vi)双环(1.11)戊烷；(vii)-C(O)OC1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基；和
(i)R5为H或者C1-6烷基，所述C1-6烷基由1-3个卤素任选取代。
本发明还涉及药用组合物，用于抑制HCV NS3蛋白酶，或者用于治疗丙型肝炎病毒感染的患者的药用组合物，该组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其盐、溶剂合物或药物前体，和药学上可接受的载体。
另外，本发明涉及治疗丙型肝炎病毒感染的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的本发明化合物或其盐、溶剂合物或药物前体。
另外，本发明涉及通过给予患者有效量的本发明化合物或其药用的盐、溶剂合物或药物前体来抑制HCV NS3蛋白酶的方法。
发明详述
除非另外说明，本发明应用以下定义。例如：当用(R)或者(S)表示取代基的构型时，其相对于整个化合物来讲，而不单独相对于该取代基来讲。
在此使用的术语“卤代”是指选自溴、氯、氟或者碘的卤素取代基。
在此使用的术语“C1-6烷基”是指含1-6个碳原子的无环的、直或者支链的烷基取代基，其包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基。
在此使用的术语“C2-10链烯基”，单独或者与另一个基团组合，是指含2-10个碳原子，并且另外含至少一个双键的如上定义的烷基。例如链烯基包括烯丙基和乙烯基。
卤代烷基指由1个或者更多个卤代基取代的烷基，例如三氟甲基。
在此使用的术语“C1-6烷氧基”是指基团-O(C1-6烷基)，其中烷基如上定义，含最多可达6个的碳原子。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基和1，1-二甲基乙氧基。后者基团一般称之为叔丁氧基。
在此使用的术语“C1-6卤代烷氧基”是指基团-O(C1-6卤代烷基)，其中卤代烷基如上定义。
在此使用的术语“C1-6烷酰基”是指含1-6个碳原子的直或者支链的1-氧代烷基，其包括例如甲酰基、乙酰基、1-氧代丙基(丙酰基)、2-甲基-1-氧代丙基、1-氧代己基等。
在此使用的术语“C3-7环烷基”是指含3-7个碳原子的环烷基取代基，其包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
这个术语也包括“螺”-环状基团，例如螺-环丙基或者螺-环丁基：
或
Figure C0182211000162
术语“不饱和的环烷基”包括例如环己烯基。
在此使用的术语“C4-10烷基环烷基”是指含3-7个碳原子的连接烷基的环烷基，该连接基团含最多可达10个的碳原子，例如，环丙基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基或者环庚基乙基。
在此使用的术语“C3-7环烷氧基”是指连接氧原子的C3-7环烷基，例如丁氧基或者环丙氧基。
在此使用的术语“C6或C10芳基”是指或者含6个碳原子的芳族单环基团或者含10个碳原子的芳族双环基团，例如芳基包括苯基、1-萘基或者2-萘基。
在此使用的术语“C7-16芳烷基”是指连接烷基的如上定义的C6或C10芳基，包括例如苄基、丁基苯基和1-萘基甲基。
在此使用的术语“氨基芳烷基”是指由C7-16芳烷基取代的氨基，例如以下氨基芳烷基，
Figure C0182211000163
在此使用的术语“(C1-6烷基)酰胺”是指由C1-6烷基单取代的酰胺，例如
Figure C0182211000164
在此使用的术语“羧基(C1-6烷基)”是指通过以上定义的C1-6烷基连接的羧基(COOH)，其包括例如丁酸。
在此使用的术语“杂环”是指通过自含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或者7-元饱和的或不饱和(包括芳族)杂环中除去氢衍生的单价基团。另外，术语杂环包括如上定义的杂环，后者与一个或者更多个环结构稠合。合适杂环的实例包括(但不限于)吡咯烷、四氢呋喃、噻唑烷、吡咯、噻吩、二氮
Figure C0182211000171
、1H-咪唑、异噁唑、噻唑、四唑、哌啶、1，4-二噁烷、4-吗啉、吡啶、嘧啶、噻唑并[4，5-b]-吡啶、喹啉或者吲哚或者以下的杂环：
Figure C0182211000172
或
在此使用的术语“C1-6烷基-杂环”是指通过直链或者支链烷基连接的如上定义的杂环基，其中如上定义的烷基含1-6个碳原子。C1-6烷基-Het的实例包括：
Figure C0182211000174
或
Figure C0182211000175
当用于命名本发明化合物时，在此使用的表示法“P1’、P1、P2、P3和P4”描绘了结合的蛋白酶抑制剂的氨基酸残基相对于天然肽裂解底物的结合点的相对位置。裂解发生在P1与P1’之间的天然底物中，其中非主要位置表示氨基酸自肽天然裂解位置的C-末端开始朝着C-末端延伸；而主要位置自裂解部位示意的N-末端发出并朝着C-末端延伸。例如，P1’指远离裂解部位的C-末端的右手未端的第一位置(即N-末端第一位置)；而P1自C-末端裂解部位的左手侧链开始编号，P2：自C-末端的第二个位置等)(参见Berger A.& Schechter I.，Transactions of the Royal Society London系列(1970)，B257，249-264]。
因此，以下指明在式I化合物中，该分子的“P1’-P4”部分：
Figure C0182211000181
在此使用的术语“1-氨基环丙基-羧酸”(Acca)指下式的化合物：
在此使用的术语“叔丁基甘氨酸”指下式的化合物：
有关氨基酸或者氨基酸衍生物的术语“残基”是指衍生自通过消除羧基的羟基和α-氨基酸基团的一个氢的所相对应的α-氨基酸的基团。例如，术语Gln、Ala、Gly、Ile、Arg、Asp、Phe、Ser、Leu、Cys、Asn、Sar和Tyr分别代表L-谷氨酰胺、L-丙氨酸、甘氨酸、L-异亮氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-苯丙氨酸、L-丝氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸、L-天冬酰胺、肌氨酸和L-酪氨酸的“残基”。
有关氨基酸或者氨基酸残基的术语“侧链”是指连接α-氨基酸的α-碳原子的基团。例如，甘氨酸的R-基团侧链为氢，对于丙氨酸，该侧链为甲基，对缬氨酸它为异丙基。对于α-氨基酸的具体R-基团或者侧链，可参照Biochemistry(参见第4章)中A.L.Lehninger的文章内容，
Figure C0182211000191
或
Figure C0182211000192
对本发明的化合物，优选m为2。也优选n为1。另外还优选R2为乙基或者乙烯基。R1为环丙基、环丁基或者任选取代的苯基也是优选的。
另外，优选R1为环戊基。
在一个优选实施方案中，本发明的化合物具有式II的结构，
Figure C0182211000193
式II
其中R3、B和Y如在式I中定义，同时R11为C1-8烷基、C3-7环烷基或者C4-10(烷基环烷基)、萘基或者苯基，其中所述苯基由卤代、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰胺基或者苯基任选取代1-3次。另外，R12为C1-6烷基、C2-6链烯基或者H。本发明还包括式II化合物的盐、溶剂合物、药物前体以及包含式II的化合物或其盐、溶剂合物或药物前体的药用组合物。
在另一个优选实施方案中，本发明的化合物具有式III的结构，
Figure C0182211000201
式III
其中R3、B和Y如在式I中定义，R11如在式II中定义。在式III化合物中，R11优选选自环丙基、环丁基或者任选取代的苯基。本发明还包括式III化合物的盐、溶剂合物、药物前体以及含式III的化合物或其盐、溶剂合物或药物前体的药用组合物。
在另一个优选实施方案中，本发明的化合物具有式IV的结构，
Figure C0182211000211
式IV
其中R3、B和Y如在式I中定义，且R11如在式II中定义。在式IV的化合物中，R11优选选自环丙基、环丁基或者任选取代的苯基。本发明还包括式IV化合物的盐、溶剂合物、药物前体以及含有式IV化合物或其盐、溶剂合物或药物前体的药用组合物。
另一个优选实施方案为式V的化合物，
Figure C0182211000212
式V
其中R3、n、B和Y如在式I中定义，R11如在式II中定义，且p为1-5。
在式V的化合物中，R11优选选自环丙基、环丁基或者任选取代的苯基。本发明的化合物包括式V化合物的螺旋官能团的非对映体，其中所述非对映体或者以混合物存在或者以单一非对映体存在，后者可单独制备或者自非对映体混合物中分离。
本发明还包括式V化合物的盐、溶剂合物、药物前体以及含式V的化合物或其盐、溶剂合物或药物前体的药用组合物。
在另一个优选实施方案中，本发明的化合物具有以下结构式，
式VI
其中：
(a)R31为C1-8烷基、C3-7环烷基或C4-10(烷基环烷基)，它们全部由羟基、卤代、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、酰胺基、氨基、(C1-6烷基)酰胺基、C6或C10芳基，C7-16芳烷基、Het或者(C1-6烷基)-Het任选取代，所述芳基、芳基烷基或Het由卤代、烷基或低级烷基Het任选取代；
(b)n为1或2；
(c)R32为H、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基、C2-6链烯基或者C2- 6炔基，所有这些基因由卤素任选取代；
(d)R33为C1-8烷基、C3-12链烯基、C3-7环烷基、C4-13环烯基或者C4-C10(烷基环烷基)，它们全部由羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、氨基、酰胺基、(低级烷基)酰胺基、C6或C10芳基或者C7-C16芳烷基任选取代；
(e)Y2为H或者C1-C6烷基；
(f)B2为H、R14-(C＝O)-；R14O(C＝O)-、R14-N(R15)-C(＝O)-；R14-N(R15)-C(＝S)-、R14SO2-或者R14-N(R15)-SO2-；
(g)R14为(i)由以下基团任选取代的C1-10烷基：羧基、C1-6烷酰基、羟基、C1-6烷氧基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者(低级烷基)酰胺基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环氧氧基或者C4-10烷基环烷基，所有这些基团由羟基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者(低级烷基)酰胺基任选取代；(iii)由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基；酰胺基或者(低级烷基)酰胺基；(iv)C6或C10芳基或C7-16芳烷基，所有这些基团由C1-6烷基、羟基、酰胺基、(低级烷基)酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；或者(v)Het或者(低级烷基)-Het、两者由C1-6烷基、羟基、酰胺基、(低级烷基)酰胺基或者由C1-6烷基任选单取代或二取代的氨基任选取代；和
(h)R15为H或者C1-6烷基。
本发明还包括式VI化合物的盐、溶剂合物、药物前体以及含式VI的化合物或其盐、溶剂合物或药物前体的药用组合物。
本发明的化合物，根据它们的碱性部分，通过加入药学上可接受的酸可以形成盐。酸加成盐可由式I的化合物和药学上可接受的无机酸，包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或者有机酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、枸橼酸、丙二酸、富马酸、扁桃酸、草酸、琥珀酸、氨基磺酸或者酒石酸形成。因此，这样的药学上可接受的盐的实例包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、氨基磺酸盐和酒石酸盐。
胺基团的盐也可以包括季铵盐，其中氨基的氮带有合适的有机基团，例如烷基、链烯基、炔基或者芳烷基部分。
由碱性基团取代的本发明的化合物可以作为通过碱加成形成的盐存在。这样的碱加成盐包括衍生于无机碱的那些盐，它们包括例如碱金属盐(例如钠和钾)、碱土金属盐(例如钙和镁)、铝盐和铵盐。另外，合适的碱加成盐包括生理上可接受的有机碱的盐，所述有机碱例如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺、2-羟基乙胺、双-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脱氢枞胺、N，N’-二氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可力丁、奎宁、喹啉、乙二胺、鸟氨酸、胆碱、N，N’-苄基苯乙胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)氨基甲烷和四甲基氢氧化铵和碱性氨基酸例如赖氨酸、精氨酸和N-甲基谷氨酰胺。通过本领域技术人员已知的方法可以制备这些盐。
本发明的某些化合物及其盐可以以与水的溶剂合物的形式存在，例如水合物，或者与有机溶剂的溶剂合物形式存在，例如甲醇、乙醇或者乙腈分别形成甲醇化物、乙醇合物或者乙腈合物。本发明包括其每一种溶剂合物及其混合物。
本发明也包括本发明化合物的药学上可接受的药物前体。药物前体是本发明化合物的衍生物，其具有化学上或者代谢上可以裂解的基团，并且通过溶剂分解或者在生理条件下变成体内具有药学活性的本发明的化合物。以常规方式，用化合物的官能团例如用氨基、羟基或者羧基可以形成式I-VI的化合物的药物前体。药物前体衍生物形式经常提供溶解性、组织适配性或者在哺乳动物器官中延迟释放的优点(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。药物前体包括本领域的实践者熟知的酸衍生物，例如通过使母体酸性化合物与合适的醇反应制备的酯，或者通过使母体酸化合物与合适的胺反应制备的酰胺。衍生自存在于本发明的化合物上的酸性基团(当存在时)的简单的脂族或者芳族酯为优选的药物前体。在某些情况下，要求制备双酯型药物前体，例如(酰氧基)烷基酯或者(烷氧基羰基)氧基)烷基酯。
另外，本发明的化合物或其盐、溶剂合物或药物前体可以存在多晶形。本发明也包括任何这样的多晶形形式。
本发明的化合物(式I-IV和VI)也含两个或者更多个手性中心。例如，式I-IV和VI的化合物可以包括下式的P1环丙基元素
Figure C0182211000251
其中C1和C2各自代表在环丙基环的1和2位上的不对称碳原子。在式I-IV和VI化合物的其它片段上没有其它可能的不对称中心时，这两个不对称中心的存在是指式I-IV和VI的化合物可以作为非对映体的外消旋混合物存在，例如如下所示的式I-IV和VI的化合物的非对映体，其中Q为对酰胺的顺式或者羰基的顺式构型。
对羰基顺式                                              对酰胺顺式
本发明包括对映体和对映体的混合物，例如外消旋混合物。
按下文实例所述，可以制备外消旋混合物，之后拆分成各自的光学异构体，或者可以通过手性合成制备这些光学异构体。
通过本领域技术人员已知的方法，例如通过形成非对映体盐，后者通过结晶、气-液或者液相色谱法，对映体与对映体特异性试剂选择性反应来制备，可以拆分对映体。应清楚的是当通过分离技术将所要求的对映体转变为另一个化学实体时，就需要另一个步骤形成所要求的对映体形式。或者，采用光学活性试剂，底物、催化剂或者溶剂，通过不对称合成，或者通过不对称转化将一种对映体转变为其它的对映体，可以合成具体的对映体。
本发明的某些化合物也可以以不同的、可被分离的、稳定的构象形式存在。由于围绕不对称单键的限制性旋转而产生的扭转性不对称性，例如由于位阻或者环张力，可以允许分离不同的构象异构体。本发明包括这些化合物及其混合物的每个构象异构体。
本发明的某些化合物可以以两性离子形式存在，本发明包括这些化合物及其混合物的每个两性离子形式。
本发明的化合物用于抑制HCV NS3蛋白酶，预防或者治疗丙型肝炎病毒造成的感染，以及治疗随后的病理症状。治疗包括给予需此治疗的患者本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体，或者含药用载体和治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体的药用组合物。
本领域技术人员应意识到在此所提的治疗可扩展至预防以及治疗已确认的感染或者症状。这包括在暴露于病毒之前和之后开始治疗。另外，本发明可以以与免疫调节剂例如α-、β-或者γ-干扰素；与其它的抗病毒药例如利巴韦林、金刚烷胺；与其它的HCV NS3蛋白酶抑制剂；与HCV生命循环中其它靶标的抑制剂，其靶标包括(但不限于)解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或内部核糖体进入位点(IRES)；或者与它们的组合物进行联合给药。可将其它的药物与本发明的化合物组合成单一剂型。或者将这些其它的药物以部分的多剂量形式分别给予哺乳动物。
这些方法用于减少哺乳动物体内HCV NS3蛋白酶活性。这些方法用于抑制哺乳动物体内的病毒复制。如果所述药用组合物仅包含作为活性成分的本发明的化合物，这种方法可以另外包含给予所述哺乳动物选自以下药物的步骤：免疫调节剂、抗病毒药、HCV蛋白酶抑制剂或者HCV生命循环中其它靶标例如解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或IRES的抑制剂。这种另外的药物可以在给予本发明组合物之前、同时或者之后给予哺乳动物。
本发明的化合物还可以用于抗病毒化合物的制备和筛选或复制试验。另外，本发明的化合物可用于建立或者测定其它的抗病毒化合物对HCV NS3蛋白酶的结合部位，例如通过竞争性抑制作用。
本发明的化合物可以以含有常规非毒性、药学上可接受的载体、添加剂和媒介物的单位剂型形式通过口服、非肠道(包括皮下注射、静脉、肌内、动脉内注射或者输注技术)、经吸入喷雾或者直肠进行给药。
本发明还提供用于上述治疗方法的药用组合物。本发明的药用组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂结合的有效量的式I-VI化合物。
这些制剂中活性成分的重量占该制剂重量的0.1％-99.9％。“药学上可接受的”是指所述载体、稀释剂或者赋形剂必须与制剂的其它的成分相适配，并且对其接受者无毒。
采用熟知的并易于得到的成分，通过已知的方法可制备本发明的药用组合物。可将本发明的组合物配制成通过采用本领域熟知的方法给予患者服用后能提供快速、持续或者延迟释放的活性成分的制剂。在制备本发明的组合物中，通常将活性成分与载体混合或者用载体稀释，或者包埋在载体中，该载体可以是胶囊、小药囊、纸或者其它的容器的形式。当该载体用作稀释剂时，其可以为固体、半固体或者液体材料，其作用为媒介物、赋形剂或者活性成分的介质。因此，所述组合物可以以片剂、丸剂、粉末剂、珠粒(beadlets)、锭剂、小药囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶(作为固体或者以液体介质的形式存在)、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、灭菌注射溶液、灭菌包装粉末等的形式存在。
所述化合物可通过多种途径给予，包括口服、鼻内、直肠、经皮、皮下、静脉、肌内和鼻内给药。
当口服给药时，按照药用制剂领域中熟知的技术，可以制备这些组合物。用于口服给药时，一般可将所述化合物与赋形剂例如粘合剂、填充剂、润滑剂、增量剂、稀释剂、崩解剂等本领域已知的赋形剂一起制成制剂。
用于非肠道给药时，将所述化合物在以下药学上可接受的非毒性的、非肠道可接受的稀释剂或者溶剂中制成制剂，例如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、5％葡萄糖、林格尔溶液或者等渗氯化钠溶液或者合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，例如灭菌的、刺激性小的固定油，包括合成的单-或二甘油酯和脂肪酸，包括油酸。
可将本发明的化合物或其盐或者溶剂合物制成单位剂型，按照所涉及的具体的治疗，它们含介于约0.1mg-1000mg之间或者更多的剂量。一个单位剂型的实例为在10mL的灭菌玻璃安瓿中包含5mg的本发明化合物。另一个剂型的实例为在含20mL等渗盐水的灭菌安瓿中包含约10mg作为药学上可接受的盐的本发明化合物。
本发明的化合物也可以以分剂量，以1-100mg/kg体重的剂量给予人体。一个优选的剂量范围为以分剂量口服1-20mg/kg体重。然而，应理解的是对任何具体的患者，具体的剂量水平和给药次数可以是变化的，并且将依多种因素而定，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、给药途径、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物联合、具体症状的严重性和宿主正在经历的疗法。
以下给出用于合成包括在本发明中的化合物的通法。公开以下所示的制备法仅为说明之用，并不意指限制通过任何其它的方法来制备化合物的过程。
本领域技术人员应清楚：对于制备本发明的化合物，多种方法是可行的。制备这些化合物可以通过包括制备结构上类似的化合物的化学领域中已知的方法或者通过在此描述的新方法进行。这些化合物(或其药学上可接受的盐)和用于制备这些化合物的新中间体的制备方法提供本发明其它的特征，其通过以下方法阐明，其中除非另外指明，其中同属基团的含义如上定义。应认识到制备这种化合物是优选的或者必须的，其中采用常规保护基保护官能团，然后除去保护基而得到本发明的化合物。
按照流程I中阐明的通法，可以合成本发明的化合物(其中CPG为羧基保护基，APG为氨基保护基)：
流程I
Figure C0182211000291
简言之，通过熟知的肽偶合技术，可以连接P1、P2和P3。只要最终的化合物对应于式I-VI的肽，可以以任何顺序，将P1、P2和P3基团连接在一起。例如，P3可以连接于P2-P1，或者P1连接于P3-P2。
通常，采用所描述的方法，通过使N-末端残基的α-氨基脱保护，然后使下一个适合的N-保护的氨基酸的未保护羧基通过肽连接偶合，延长肽链。重复这种脱保护和偶合过程，直到得到所需的序列。如流程I中所示，以分步骤方式，用成分氨基酸进行这种偶合。两个氨基酸、一个氨基与一个肽或者两个肽片段之间的偶合可以采用标准偶合方法进行，例如叠氮法、混合羰基-羧酸酐(氯代甲酸异丁基酯)法、碳化二亚胺(二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺或者水溶性碳化二亚胺)法、活性酯(对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯)法、Woodward试剂K-方法、羰基二咪唑法、磷试剂或者氧化-还原方法。通过加入1-羟基苯并三唑或者4-DMAP，可以增强这些方法中的一些方法(尤其是碳化二亚胺方法)。这些偶合反应在溶液(液相)或者固相中进行。
更确切地讲，该偶合步骤包括在偶合试剂的存在下，使一个反应物的游离羧基与另一个反应物的游离氨基脱水偶合，形成一个连接酰胺键。在关于肽化学的普通教材例如M.Bodanszky“PeptideChemistry”，第2次再版，Springer-Verlag，Berlin，Germany，(1993)中，可以发现这些偶合试剂的描述。适合的偶合试剂的实例为N，N’-二环己基碳化二亚胺、在N，N’-二环己基碳化二亚胺存在下的1-羟基苯并三唑或者N-乙基-N’-[(3-二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺。一种实用和有用的偶合试剂为市场上可以得到的(苯并三唑-1-基氧基)三-(二甲基氨基)膦鎓六氟磷酸盐，或者以其本身单独使用或者在1-羟基苯并三唑或DMAP存在下使用。另一种实用和有用的偶合试剂为市场上可以得到的2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐。再一种实用和有用的偶合试剂为市场上可以得到的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
所述偶合反应在惰性溶剂例如二氯甲烷、乙腈或者二甲基甲酰胺中进行。加入过量的叔胺例如二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷或者4-DMAP以维持反应混合物pH为大约8。反应温度一般介于0-50℃之间，反应时间一般介于15分钟-24小时之间。
偶合反应期间，一般必须保护成分氨基酸的官能团，以避免不合乎需要的键的形成。可以使用的保护基团列于Greene，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley &Sons，New York(1981)和“肽类：分析，合成，生物学(The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology)”，第3卷，Academic Press，New York(1981)中，其公开内容结合到本文中作为参考。
必须保护被偶合成延长的肽链的各氨基酸的α-氨基(APG)。可以采用本领域已知的任何保护基团。这些基团的实例包括：1)酰基，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；2)芳族氨基甲酸酯，例如苄氧基羰基(Cbz或Z)和取代的苄氧基羰基以及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯，例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；4)环烷基氨基甲酸酯，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；5)烷基，例如三苯基甲基和苄基；6)三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基；和7)含硫醇基的基团，例如苯基硫代羰基和二硫杂琥珀酰基。
优选的α-氨基的保护基团为Boc或者Fmoc。适于肽合成保护的许多氨基酸衍生物为市场上可以得到的。
在下一个氨基酸偶合之前，裂解新加入的氨基酸残基的α-氨基保护基团。当采用Boc基团时，选择的方法为纯的或者在二氯甲烷中的三氟乙酸，或者在二噁烷中或在乙酸乙酯中的HCl。然后，在偶合前或者就地将得到的铵盐用碱性溶液例如含水缓冲液，或者在二氯甲烷或乙腈或二甲基甲酰胺中的叔胺进行中和。当采用Fmoc基团时，选择的试剂为哌啶或者在二甲基甲酰胺中的取代的哌啶，但可以采用任何仲胺。在介于0-室温(rt或者RT)之间的温度下，一般为20-22℃，进行脱保护反应。
采用任何上述的基团制备肽的期间，必须保护具有侧链官能团的任何氨基酸。本领域技术人员应清楚的是：这些侧链官能团的适合的保护基团的选择和使用依据该氨基酸和所述肽中的其它的保护基团的存在而定。选择这些保护基是重要的，因为在α-氨基脱保护和偶合期间，不必除去所述基团。
例如，当Boc用作α-氨基保护基团时，以下侧链保护基团是合适的：对甲苯磺酰基(tosyl)部分可以用于保护氨基酸(例如Lys和Arg)的氨基侧链；乙酰氨基甲基、苄基(Bn)或者叔丁基磺酰基部分可以用于保护含有半胱氨酸的侧链的硫化物；苄基(bencyl)(Bn)醚可以用于保护含有丝氨酸、苏氨酸或者羟基脯氨酸的侧链的羟基；而苄基酯可以用于保护含有天冬氨酸和谷氨酸的侧链的羧基。
当Fmoc被选择用于α-胺保护时，一般的以叔丁基为基础的保护基团是可行的。例如，Boc可以用于赖氨酸和精氨酸，叔丁基醚用于丝氨酸、苏氨酸和羟基脯氨酸，而叔丁基酯可以用于天冬氨酸和谷氨酸。三苯基甲基部分可以用于保护含有半胱氨酸的侧链的硫化物。
肽的延伸一经完成，即除去所有的保护基团。当采用液相合成时，可以通过选择保护基团所指明的任一方式除去保护基团。这些方法对本领域技术人员是熟知的。
另外，在本发明化合物的制备中，可遵循以下指导。例如，为形成一种化合物，其中将R4-C(O)-、R4-S(O)2，一种保护的P3或者一个整个肽或者肽片段分别偶合成合适的酰氯或者磺酰氯时，该化合物或者是市场上可以得到的或者其合成法是本领域熟知的。
在制备一种化合物，其中将R4-C(O)-，一种保护的P3或者整个肽或者一个肽片段偶合成合适的氯代甲酸酯，该化合物或者是市场上可以得到的或者其合成法是本领域熟知的。对于Boc-衍生物，可采用(Boc)2O。
例如：
Figure C0182211000321
a)用光气处理环戊醇，以得到相应的氯代甲酸酯。
b)在碱例如三乙胺存在下，用所要求的NH2-三肽处理氯代甲酸酯，得到氨基甲酸环戊基酯。在制备一种化合物中，可将其中的R4-N(R5)-C(O)-或者R4-NH-C(S)-，一种保护的P3或者整个肽或者一个肽片段，用光气处理随后用胺处理，如在SynLett.Feb 1995，(2)，142-144中所述，或者与市场上可以得到的异氰酸酯和合适的碱例如三乙胺反应。
如在专利Ger.Offen.(1998)，第84页，DE 19802350或者WO98/32748中所述，在制备一种化合物中，可将其中的R4-N(R5)-S(O2)，一种保护的P3或者整个肽或者一个肽片段用新鲜制备的或者市场上可以得到的磺酰氯处理，随后用胺处理进行。
所述C-末端残基的α-羧基通常可被保护成酯(CPG)，后者可以被裂解得到羧酸。可采用的保护基团包括1)烷基酯，例如甲基、三甲基甲硅烷基乙基和叔丁基，2)芳烷基酯，例如苄基和取代的苄基，或者3)可通过温和的碱处理或者温和的还原方法裂解的酯例如三氯乙基和苯甲酰基酯。
在碱例如4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)和/或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下，在肽偶合试剂例如CDI或者EDAC存在下，将生成的α-羧酸(从通过温和的酸、温和的碱处理或者温和的还原方法裂解得到)与R0SO2NH2[通过在氨饱和的四氢呋喃溶液中处理R0SO2Cl来制备]偶合，引入P1’部分，有效地装配所述三肽P1’-P1-P2-P3-APG。
另外，如果通过以上描述的方法除去P3保护基团APG并用B部分置换，可在碱例如4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)和/或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下，在肽偶合试剂例如CDI或者EDAC存在下，将来源于裂解(通过温和的酸、温和的碱处理或者温和的还原方法得到)生成的α-羧酸与R0SO2NH2[通过在氨饱和的四氢呋喃溶液中处理R0SO2Cl来制备]偶合，引入P1’部分，制备三肽P1’-P1-P2-P3-B。
本发明的化合物可通过多种方法制备，包括在以下实施例中描述的那些方法，以及在2000年11月20日递交的，Campbell和Good的标题为“丙型肝炎三肽抑制剂(Hepatitis C Tripeptide Inhibitors)”的美国临时申请第60/249968号中描述的方法。美国临时申请第60/249968号的内容通过引用整体结合到本文中作为参考。
例证
以下的具体实例阐明本发明的化合物的合成法，但不以精神或者范围对本发明构成限制。为制备本发明所包含的化合物，可将这些方法进行改变，但不具体公开。另外，以某些不同方式产生相同化合物的不同方法对本领域技术人员也是显而易见的。
除非另外指明，溶液百分比表示重量对体积的关系，溶液比率表示体积对体积的关系。在Bruker 300、400或者500MHz波谱仪上记录核磁共振(NMR)谱；化学位移(δ)以每百万分之一报道。按照Still的快速层析技术(W.C.Still等，J.Org.Chem.，(1978)，43，2923)，于硅胶(SiO2)上进行快速层析法。
采用SPD-10AV UV-Vis检测器，在Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上记录所有的液相层析(LC)数据，用在电喷雾模式(ES+)下，用Micromass Platform测定质谱(MS)数据。
除非另外指明，采用具有以下条件的7个方法学中的一种，通过LC/MS，分析每个化合物。
柱：(方法A)-YMC ODS S7 C18 3.0×50mm
    (方法B)-YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
    (方法C)-YMC S7 C18 3.0×50mm
    (方法D)-YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm
    (方法E)-YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm
    (方法F)-YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
    (方法G)-YMC C18 S5 4.6×50mm]
梯度：100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B
洗脱时间：2分钟(A、B、D、F、G)；8分钟(C、E)
保留时间：1分钟(A、B、D、F、G)；2分钟(C、E)
流速：5mL/min
检测器波长：220nm
溶剂A：10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA
溶剂B：10％H2O/90％MeOH/01％TFA。
按照以下方法制备在以下实施例中描述的本发明的化合物和化学中间体。
实施例1
按步骤1a-c中所述，制备以下所示的Boc-(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸。
Figure C0182211000351
步骤1a：以下显示4-羟基-2-苯基-7-甲氧基喹啉的制备。
向间-甲氧基苯胺(300g，2.44mol)和苯甲酰基乙酸乙酯(234.2g，1.22mole)在甲苯(2.0L)中的溶液中，加入HCl(4.0N的二噁烷溶液，12.2mL，48.8mmol)。使用迪安-斯达克装置，将得到的溶液回流6.5小时(收集约56ml的水溶液)。将混合物冷却至室温，用HCl水溶液(10％，3×500mL)、NaOH水溶液(1.0N，2×200mL)、水(3×200mL)分配多次，干燥(MgSO4)有机层，然后真空浓缩，得到油状残余物(329.5g)。使用迪安-斯达克装置，将粗品产物在油浴(280℃)上加热80分钟(收集约85mL液体)。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(400mL)研磨固体残余物，过滤得到的悬浮液，再用CH2Cl2(2×150mL)洗涤滤饼。真空干燥(50℃；1托；1天)得到的固体，得到为浅棕色固体的分析纯的4-羟基-7-甲氧基-2-苯基喹啉(60.7g，20％总计)。
1H NMRδ(DMSO)：3.86(s，3H)，6.26(s，1H)，6.94(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55-7.62(m，3H)，7.80-7.84(m，2H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，11.54(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ：55.38，99.69，107.07，113.18，119.22，126.52，127.17，128.97，130.34，134.17，142.27，149.53，161.92，176.48.
LC-MS(保留时间：1.26，方法D)，MS m/z 252(M++1)。
步骤1b：以下所示为4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉的制备。
将步骤1a的产物(21.7g，86.4mmole)悬浮于POCl3(240mL)中。把悬浮液回流2小时。真空除去POCl3后，将残余物在EtOAc(1L)和冷的NaOH水溶液(用1.0N 200mL NaOH和20mL 10.0N NaOH制成)之间分配，然后搅拌15分钟。用水(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到为浅棕色固体的4-氯-2-苯基-7-甲氧基喹啉(21.0g，90％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.97(s，3H)，7.36(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.49-7.59(m，4H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.26-8.30(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ：55.72，108.00，116.51，119.52，120.48，124.74，127.26，128.81，130.00，137.58，141.98，150.20，156.65，161.30.
LC-MS(保留时间：1.547，方法D)，MS m/z 270(M++1)。
步骤1c：以下所示为Boc-(4R)-(2-苯基-7-甲氧基-喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸的制备。
Figure C0182211000371
在0℃下，向Boc-4R-羟基脯氨酸(16.44g，71.1mmol)在DMSO(250mL)中的悬浮液中，加入t-BuOK(19.93g，177.6mmol)。将生成的混合物搅拌1.5小时，然后，于1小时内以分三次加入步骤1b的产物(21.02g，77.9mmol)。将反应物搅拌1天，将反应混合物倾入到冷水(15L)中，并用Et2O(4×200mL)洗涤。将水溶液酸化至pH4.6，过滤，得到白色固体，真空干燥得到产物Boc(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)脯氨酸(32.5g，98％)。1H NMR
1H NMR(DMSO)δ1.32，1.35(两个s(旋转异构体)9H)，2.30-2.42(m，1H)，2.62-2.73(m，1H)，3.76(m，2H)，3.91(s，3H)，4.33-4.40(m，1H)，5.55(m，1H)，7.15(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.37(d，J＝2.6Hz，1H)，7.42-7.56(m，4H)，7.94-7.99(m，1H)，8.25，8.28(2s，2H)，12.53(brs，1H)；
LC-MS(保留时间：1.40，方法D)，MS m/z 465(M++1)。
实施例2
按以下步骤2a-2h中所述，制备1-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]氨基}-2-乙基环丙烷-甲酸。
步骤2a：以下所示为2-乙基环丙烷-1，1-二甲酸二叔丁基酯的制备。
Figure C0182211000382
向氯化苄基三乙基铵(21.0g，92.2mmol)在50％NaOH水溶液(92.4g在185mL H2O中)的悬浮液中，加入1，2-二溴丁烷(30.0g，138.9mmol)和丙二酸二叔丁基酯(20.0g，92.5mmol)。在室温下，将反应混合物剧烈搅拌18小时，然后加入冰水混合物。用CH2Cl2(3x)提取粗品产物，并用水(3x)、盐水连续洗涤，合并有机提取液。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。将生成的残余物快速层析化(100g SiO2，3％Et2O的己烷液)，得到标题产物(18.3g，67.8mmol，73％收率)，将其直接用于下一步反应。
步骤2b：以下所示为外消旋的2-乙基环丙烷-1，1-二甲酸叔丁基酯的制备。
Figure C0182211000391
在0℃下，将步骤2a的产物(18.3g，67.8mmol)加入到叔丁醇钾(33.55g，299.0mmol)在干燥乙醚(500mL)中的悬浮液中，随后加入H2O(1.35mL，75.0mmol)，并于室温下剧烈搅拌过夜。将反应混合物倾入到冰水混合物中，并用乙醚(3x)洗涤。在0℃下，用10％枸橼酸水溶液酸化水层，用EtOAc(3x)提取。用水(2x)、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到为淡黄色油状物的标题产物(10g，46.8mmol，69％收率)。
步骤2c：以下所示为(1R，2R)/(1S，2S)2-乙基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基羰基氨基)环丙烷-甲酸叔丁基酯的制备。
向步骤2b的产物(10g，46.8mmol)和3g新活化的4A分子筛在干燥苯(160mL)中的悬浮液中，加入Et3N(7.50mL，53.8mmol)和DPPA(11mL，10.21mmol)。将反应混合物回流3.5小时，然后加入2-三甲基甲硅烷基-乙醇(13.5mL，94.2mmol)，并将反应混合物回流过夜。过滤反应混合物，用Et2O稀释，用10％枸橼酸水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液、水(2x)、盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。
将残余物与10g的Aldrich聚异氰酸酯清除剂树脂悬浮于120mL的CH2Cl2中，在室温下搅拌过夜，然后过滤，得到为淡黄色油状物的标题产物(8g，24.3mmol；52％)：
1H NMR(CDCl3)δ0.03(s，9H)，0.97(m，5H)，1.20(bm，1H)，1.45(s，9H)，1.40-1.70(m，4H)，4.16(m，2H)，5.30(bs，1H).
步骤2d：以下显示(1R，2R)/(1S，2S)1-氨基-2-乙基环丙烷甲酸叔丁基酯的制备。
Figure C0182211000401
乙基对羧基为顺式
向步骤2c的产物(3g，9mmol)中，加入在THF中的1.0M TBAF溶液(9.3mL，9.3mmol)，然后将该混合物加热至回流反应1.5小时，冷却至室温，然后用500ml EtOAc稀释。用水(2×100mL)、盐水(2×100mL)连续洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，真空浓缩。
步骤2e：以下所示为2-乙基-1-{[4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-羰基]氨基}环丙烷-甲酸甲酯的(1R，2R)和(1S，2S)P1异构体的制备。
Figure C0182211000402
将步骤2d的粗品产物(假定为9mmol)在10mL的CH2Cl2中的溶液滴加入到3.5g(7.53mmol，0.84当量)的来自步骤1c的Boc(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸、4.1g(10.8mmol，1.2当量)的HATU和3mL的NMM在32mL的CH2Cl2中的混合物中。在室温下，将该溶液搅拌1天，用100mL的CH2Cl2稀释，然后用pH4.0缓冲液(4×50mL)洗涤。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤有机层，用乙酸乙酯(150mL)提取水洗涤液，用pH4.0缓冲液(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)回洗有机层。干燥(MgSO4)合并的有机溶液，浓缩，然后使用Isco 110g柱纯化两次(用20％-50％EtOAc/己烷洗脱)，得到1.38g(32％)的(1R，2R)P1异构体和1.60g(37％)的(1S，2S)P1异构体。
(1R，2R)P1异构体的数据：1H NMR(甲醇-d4)δ0.95-1.05(m，3H)，1.11(dd，J＝9，5Hz，1H)，1.38，1.42，1.44(3s，18H)，1.35-1.69(m，4H)，2.35-2.52(m，1H)，2.64-2.80(m，1H)，3.87-3.97(m，2H)，3.95(s，3H)，4.37-4.45(m，1H)，5.47(m，1H)，7.15(dd，J＝9，2.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48-7.55(m，3H)，8.01-8.04(m，3H).
(1S，2S)P1异构体的数据：1H NMR(甲醇-d4)δ0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12-1.26(m，1H)，1.39，1.41(两个s(旋转异构体)9H)，1.44(s，9H)，1.39-1.69(m，4H)，2.35-2.52(m，1H)，2.67-2.80(m，1H)，3.93(m，2H)，3.96(s，3H)，4.36-4.46(m，1H)，5.48(m，1H)，7.14-7.17(m，1H)，7.26(s，1H)，7.41(m，1H)，7.47-7.57(m，3H)，8.02-8.05(m，3H).
步骤2f：以下所示为2-乙基-1-{[4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-环丙烷甲酸甲酯的(1R，2R)P1异构体的制备。
Figure C0182211000421
将来自步骤2e的2-(1-叔丁氧基羰基-2-乙基环丙基-1-氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(830mg，1.3mmol)的(1R，2R)P1异构体的溶液用100mL的4N HCl/二噁烷处理1天，然后真空浓缩。用100mL乙醚研磨生成的固体，得到670mg(95％)的2-乙基-1-{[4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}环丙烷-甲酸，将其立即溶于100mL的60％MeOH/CH2Cl2中。将反应混合物冷却至0℃，加入3.1mL的2MTMSCHN2，于10分钟内温热至室温。反应仅完成50％，之后通过滴加4N HCl/二噁烷猝灭，然后再次经历完成反应的反应条件，随后用过量的4N HCl/二噁烷猝灭。浓缩该溶液，得到700mg的2-乙基-1-{[4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]氨基}-环丙烷-甲酸甲酯二盐酸盐。
1H NMR(甲醇-d4)δ0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24-1.29(m，1H)，1.50-1.68(m，4H)，2.55-2.65(m，1H)，2.96(dd，J＝14.7，7.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.96(bs，2H)，4.07(s，3H)，4.66(dd，J＝10.3，7.5Hz，1H)，5.97(s，1H)，7.48(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.70-7.75(m，3H)，8.07-8.09(m，2H)，8.42(d，J＝9.1Hz，1H).
通过在MeOH中与Et3N/(BOC)2O反应，可将该二盐酸盐任选转化为N-BOC类似物，形成2-(1-叔丁氧基羰基-2-乙基环丙基-1-氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-甲酸甲酯的1R，2R P1异构体。
1HNMR(CDCl3)δ0.99(t，J＝7Hz，3H)，1.15-1.29(m，1H)，1.40，1.44(两个s(旋转异构体)9H)，1.40-1.62(m，4H)，2.39-2.46(m，1H)，2.65-2.76(m，1H)，3.68(s，3H)，3.89-3.98(m，2H)，3.96(s，3H)，4.40-4.45(m，1H)，5.48(m，1H)，7.16(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.41(d，J＝2Hz，1H)，7.48-7.56(m，3H)，8.02-8.05(m，3H).
步骤2g：以下所示为1-{[1-(2-叔丁氧基羰基-氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]氨基}-2-乙基环丙烷甲酸甲酯的(1R，2R)P1异构体的制备。
在0℃下，向步骤2f的产物(120mg，0.21mmol)、N-BOC-L-缬氨酸(51mg，0.23mmol)、NMM(0.10ml，0.84mmol)在DMF(2.5mL)中的悬浮液中，加入HATU(89mg，0.23mmol)。搅拌2天后，用EtOAc(80mL)稀释该反应混合物，用pH4.0缓冲液(2×30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，经Isco 10g柱纯化(用在己烷中的15％-60％EtOAc洗脱)，得到不透明玻璃状物质的标题产物(132mg，0.19mmol，91％)。
1H NMRδ0.97-1.01(m，6H)，1.13(m，1H)，1.23(dd，J＝9，5Hz，1H)，1.27(s，9H)，1.44(dd，J＝8，5Hz，1H)，1.52-1.66(m，3H)，1.98-2.05(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，3.69(s，3H)，3.98(s，3H)，4.05-4.12(m，2H)，4.59-4.69(m，2H)，5.58(m，1H)，7.12(dd，J＝9.2，2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，8.07，8.08(2s，2H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.54，方法D)，MS m/z 689(M++1)。
步骤2h：以下所示为1-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-羰基]氨基}-2-乙基环丙烷甲酸的(1R，2R)P1异构体的制备。
Figure C0182211000441
向步骤2g的产物(124mg，0.18mmol)在THF(7.9mL)、CH3OH(0.8mL)和H2O(4.2mL)中的悬浮液中，加入LiOH(62mg，1.1mmol)。将反应混合物搅拌两天，酸化至中性pH，然后真空浓缩，直到仅剩下水层。通过加入1.0N HCl水溶液，将生成的含水残余物酸化至pH3.0，用EtOAc(4×80mL)提取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机溶剂，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到不透明玻璃状物质的标题产物(100mg，0.148mmol，82％)。
1H NMRδ0.88-1.03(m，9H)，1.11(m，1H)，1.23(s，9H)，1.19-1.70(m，5H)，1.96-2.01(m，1H)，2.43-2.52(m，1H)，2.70-2.77(m，1H)，3.98(s，3H)，4.00-4.10(m，2H)，4.57-4.65(m，2H)，5.59(s，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.30(s，1H)，7.41(m，1H)，7.53-7.60(m，3H)，8.04-8.07(m，2H)，8.12(d，J＝9Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.50，方法D)，MS m/z 675(M++1)。
实施例3
如下制备以下所示的化合物1，{1-[2-(2-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基环丙基-氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸异丙基酯的(1R，2R)P1异构体。
Figure C0182211000451
向EDAC(21mg，0.11mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，加入步骤2h的产物(40mg，0.06mmol)在CH2Cl2中的溶液(2×0.5mL分次加入)，随后加入4-DMAP(14.5mg，0.11mmol)和市售提供的(Aldrich)甲磺酰胺(11.3mg，0.11mmol)。将生成的溶液搅拌8天，然后加入DBU(16.7mg，0.11mmol)。将反应物再搅拌2天，用EtOAc(80mL)稀释，并用pH4.0缓冲液(3×30mL)、NaHCO3水溶液(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，经Isco 10g柱纯化(用在己烷中的15％-100％EtOAc洗脱)，得到不透明玻璃状物质的化合物1(23.4mg，50％)。
1H NMR(甲醇-d4)δ0.93-0.97(m，9H)，1.13-1.17(m，1H)，1.22(s，9H)，1.43-1.65(m，4H)，2.06-2.15(m，1H)，2.31-2.40(m，1H)，2.62(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.94(s，3H)，4.02-4.11(m，2H)，4.52-4.64(m，2H)，5.56(m，1H)，7.09(d，J＝9，2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.38(d，J＝2Hz，1H)，7.47-7.57(m 3H)，8.03-8.09(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.45，方法D)，MS m/z 752(M++1)。
此处实施例3中所述的偶合方法可用于制备含有乙烯基Acca(例如在步骤11e的产物中包含)，或乙基Acca(例如在步骤2h的产物中包含)的三肽酸的N-酰基磺酰胺衍生物。
实施例4
按步骤4a-d中所述，制备以下所示的化合物2：{1-[2-(1-环丙烷磺酰基氨基-羰基-2-乙基环丙基-氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸叔丁基酯的(1R，2R)P1异构体。
Figure C0182211000461
步骤4a：以下所示为(2-(1-羧基-2-乙基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯)的(1R，2R)P1异构体的制备。
向1.55g(2.83mmol)的步骤2f的产物的二盐酸盐在60mLCH3CN中的悬浮液中，加入1.60mL(12mmol)的TMSCN，然后在Ar下，将混合物加热回流30分钟。向生成的溶液中加入0.93g(4.26mmol)的(BOC)2O，把混合物加热回流5小时，然后冷却至室温。加入大约10mL MeOH，将反应物搅拌10分钟，然后真空浓缩。将残余物经Biotage 25M柱层析化(用0％-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到1.550g(95％)为泡沫状物的标题产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.03(m，3H)，1.11-1.56(m，3H)，1.44(s，9H)，1.66(m，2H)，2.47(m，1H)，2.65-2.78(m，1H)，3.95(s，5H)，4.41-4.46(m，1H)，5.50(m，1H)，7.21(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56-7.58(m，3H)，7.98-8.08(m，3H)；13C NMR(CD3OD，旋转异构体，2C＝O在δ175弱的强度)δ13.85，21.69，23.08，28.66，33.90，37.88，49.64，49.93，53.35，56.39，60.53，78.28，82.24，100.82，105.23，116.26，120.29，124.63，129.30，130.20，131.79，138.45，149.26，156.19，160.16，164.16，164.36；
LC-MS(保留时间：1.54，方法D)，MS m/z 575(M++1)。C32H38N3O7的HRMS m/z(M+H)+理论值：576.2710，实测值：576.2716。
步骤4b：以下所示为2-(1-环丙烷磺酰基氨基-羰基-2-乙基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的(1R，1S)异构体的制备。
Figure C0182211000481
将步骤4a的产物(1.55g，2.70mmol)和CDI(0.568g，3.50mmol)在THF(22mL)、DMF(3mL)和CH2Cl2(25mL)中的溶液回流60分钟，加入2滴Et3N，将混合物再回流30分钟，然后使之冷却至室温。
一次加入环丙基磺酰胺(0.424g，3.50mmol)，之后，加入DBU(523□1，0.291mmol)的溶液。将反应物搅拌14小时，加入150uL(1mmol)的DBU和100mg(0.83mmol)的环丙基磺酰胺，将混合物再搅拌11小时。用EtOAc(100mL)稀释混合物，并用pH4.0缓冲液(3×30mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，经Biotage 65M柱纯化(用在CH2Cl2中的0％-5％MeOH洗脱)，得到为泡沫状物的标题产物(1.52g，83％)。
1H NMR(甲醇-d4)δ0.94-1.65(m，12H)，1.44(s，9H)，2.27-2.36(m，1H)，2.53-2.59(m，1H)，2.93-3.01(m，1H)，3.93(s，3H)，3.87-3.97(m，2H)，4.22-4.36(m，1H)，5.47(m，1H)，7.14(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48-7.56(m，3H)，7.97-8.04(m，3H)；13C NMR(CD3OD，旋转异构体)δ6.00，6.30，6.73，13.95，20.83，23.90，28.75，31.72，32.07，33.09，35.41，36.47，37.00，40.56，56.11，60.42，78.07，82.68，100.16，107.54，116.46，119.52，124.01，129.01，129.91，130.76，141.08，156.38，161.20，162.13，163.33，164.91，171.84，175.85；
LC-MS(保留时间：1.67，方法B)，MS m/z 679(M++1)。C35H43N4SO8的HRMS m/z (M+H)+理论值：679.2802，实测值：679.2805。
步骤4c：以下所示为(4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酸(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙基环丙基)酰胺二盐酸盐的(1R，2R)P1异构体的制备。
Figure C0182211000491
2.5小时。将混合物真空浓缩至～2mL，加入30mL的Et2O。过滤生成的沉淀，并在高真空(40℃，1托)下将白色固体干燥过夜，得到1.424g(99％)的标题产物。
1H NMR(甲醇-d4)δ0.97-1.75(m，13H)，2.27-2.36(m，1H)，2.53-2.61(m，1H)，2.92-3.01(m，1H)，4.07(s，3H)，3.87-4.30(m，2H)，6.01(m，1H)，7.48(dm，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.79(m，5H)，8.13(d，J＝3.1Hz，1H)，8.57(d，J＝9.1Hz，1H)；13C NMR(CD3OD，旋转异构体)δ6.02，6.48，6.56，13.89，21.22，22.69，32.00，33.11，33.86，37.10，41.63，52.86，57.14，60.46，81.18，100.68，102.44，116.11，122.13，126.93，130.22，130.85，133.27，134.01，143.82，158.35，162.72，167.31，170.26，171.15；
LC-MS(保留时间：1.23，方法B)，MS m/z 579(M++1)。C30H35SN4O6的HRMS m/z(M+H)+理论值：579.2277，实测值：579.2250。
步骤4d：化合物2的制备。向步骤4c的产物(100mg，0.154mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液中，加入53.2mg(0.23mmol)的BOC-L-叔-亮氨酸、31.3mg(0.23mmol)的HOAT、87.5mg(0.23mmol)的HATU和161μL(0.92mmol)的DIPEA。将混合物搅拌1天，然后在100mL的EtOAc和50mL的pH4.0缓冲液之间分配。用盐水(50mL)洗涤EtOAc层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物经两个来自Analtech的1000μ PTLC板层析化(每一个20×40cm，用在CH2Cl2中的2％MeOH洗脱)，得到115mg(94％)为泡沫状物的化合物2。
H NMR(甲醇-d4)δ0.90-1.08(m，2H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)，1.03(s，9H)，1.12-1.33(m，2H)，1.26(s，9H)，1.43-1.66(m，5H)，2.29-2.40(m，1H)，2.64(dd，J＝14，7Hz，1H)，2.85-3.02(m，1H)，3.93(s，3H)，4.07-4.12(m，1H)，4.24-4.27(m，1H)，4.50-4.56(m，2H)，5.53(m，1H)，6.67(d，J＝9.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.46-7.56(m，3H)，8.03-8.07(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.52方法A)，MS m/z 792(M++1)。C41H54N5O9S的HRMS m/z(M+H)+理论值：792.3642，实测值：792.3654。
实施例5
如下制备以下所示的化合物3：{1-[2-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁基酯的(1R，2R)P1异构体。
Figure C0182211000511
向步骤4c的产物(700mg，1.074mmol)在14mL CH2Cl2中的溶液中，加入350mg(1.61mmol)的N-BOC-L-缬氨酸、219.3mg(1.61mmol)的HOAT、613mg(1.61mmol)的HATU和1.12mL(6.45mmol)的DIPEA。将混合物搅拌1天，并在700mL的EtOAc和350mL的pH4.0缓冲液之间分配。用盐水(350mL)洗涤EtOAc层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物经Biotage 40+M柱层析化(用在CH2Cl2中的0％-10％MeOH洗脱)，得到800mg稍不纯的粗品残余物。将该物料经5个来自Analtech的1000μ PTLC板层析化(每一个20×40cm，用在CH2Cl2中的2％MeOH洗脱)，得到650mg(78％)为白色固体的化合物3。LC-MS室温-分钟(MH+)：1.45(778)(方法A)。HRMS m/z：对C40H52N5SO9的(M+H)理论值：778.3486，实测值：778.3509。
1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ0.66-1.37(m，5H)，0.82(d，J＝7Hz，3H)，0.88(t，J＝7，3H)，1.05(m，12H)，1.61-1.81(m，3H)，2.07-2.43(m，3H)，2.55-2.67(m，1H)，2.79-3.10(m，1H)，3.82-3.87(m，1H)，3.91(s，3H)，4.03(d，J＝12Hz，1H)，4.12-4.17(m，1H)，4.49-4.55(m，1H)，5.28(m，1H)，6.82-6.94(m，2H)，7.38-7.50(m，4H)，7.68-7.81(m，1H)，7.92-7.96(m，2H).
实施例6
如下制备以下所示的化合物4：(1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸(1-环丙烷-磺酰基氨基羰基-2-乙基环丙基)酰胺二盐酸盐的(1R，2R)P1异构体。
Figure C0182211000521
将总共600mg的化合物3溶于60mL的4N HCl/二噁烷中，然后搅拌2.5小时。浓缩该浆状物，直到剩余大约1mL的溶剂，加入60mL的Et2O，过滤混合物，并将得到的固体真空干燥过夜(50℃，25托)，得到500mg(86％)为白色固体的化合物4。
1H NMR(甲醇-d4)δ0.99(t，J＝7Hz，3H)，1.03-1.20(m，9H)，1.22-1.29(m，2H)，1.46-1.70(m，4H)，2.27-2.37(m，1H)，2.42-2.51(m，1H)，2.78-2.83(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，4.06(s，3H)，4.15-4.26(m，2H)，4.48(d，J＝13Hz，1H)，4.71-4.76(m，1H)，5.92(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.59(d，J＝2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.70-7.77(m，3H)，8.10，8.10(2s，2H)，8.41(d，J＝9Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.10，方法A)，MS m/z 677(M++1)。
实施例7
如下制备以下所示的化合物5：1-[2-(2-环丙基乙酰基氨基)-3-甲基丁酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酸(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙基环丙基)酰胺的(1R，2R)P1异构体。
Figure C0182211000531
向85mg(0.113mmol)的化合物4、119μL(0.68mmol)的DIPEA、23.1mg(0.17mmol)的HOAT和17mg(0.17mmol)的环丙基乙酸在2mL CH2Cl2中的溶液中，加入64.6mg(0.17mmol)的HATU。将混合物搅拌18小时，然后在100mL的EtOAc和35mL的pH4.0缓冲液之间分配。用盐水(35mL)洗涤EtOAc层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物经一个来自Analtech的20×40cm 1000μ PTLC板层析化(用在CH2Cl2中的2％MeOH洗脱)，得到63mg(73％)为泡沫状物的化合物5。1H-NMR(甲醇-d4)δ0.07-0.10(m，2H)，0.37-0.44(m，2H)，0.80-0.86(m，1H)，0.94-0.97(m，6H)，1.00(d，J＝7Hz，3H)，1.05-1.10(m，2H)，1.16-1.21(m，2H)，1.25-1.30(m，1H)，1.50-1.57(m，2H)，1.60-1.65(m，2H)，1.93-2.01(m，2H)，2.15-2.22(m，1H)，2.33-2.38(m，1H)，2.61(dd，J＝14，6.6Hz，1H)，2.93-2.98(m，1H)，3.94(s，3H)，4.13(dd，J＝12，3.5Hz，1H)，4.44(t，J＝9Hz，1H)，4.49-4.56(m，2H)，5.60(m，1H)，7.12(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.55(m，3H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，8.04-8.05(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.51方法A)，MS m/z 786(M++1)。对C40H50N5O8S的HRMS m/z(M+H)+的理论值：760.3380，实测值：760.3398。
实施例8
如下制备以下所示的化合物6，1-[2-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基丙基}-氨基甲酸环戊基酯的(1R，2R)P1异构体。
Figure C0182211000541
向85mg(0.113mmol)的化合物4和119μL(0.68mmol)的DIPEA在2mL CH2Cl2中的溶液中，加入在THF中的400μL(0.27mol)纯氯代甲酸环戊基酯(以与在实施例21，步骤21a中使用的氯代甲酸酯类似的方式制备)。将该混合物搅拌18小时，然后在100mL的EtOAc和35mL的pH4.0缓冲液之间分配。用盐水(35mL)洗涤EtOAc层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物经一个来自Analtech的20×40cm1000μ PTLC板层析化(用在CH2Cl2中的2％MeOH洗脱)，得到71mg(79％)为泡沫状物的P4(环戊基-O(C＝O))N-P3(L-Val)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基-喹啉-4-氧代)脯氨酸]-P1(1R，2R乙基Acca)-CONHSO2环丙烷，{1-[2-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸环戊基酯。1H NMR(甲醇-d4，旋转异构体～1/1)δ(甲醇d-4，旋转异构体～1/1)δ0.80-1.80(m，26H)，2.04-2.22(m，1H)，2.24-2.39(m，1H)，2.61-2.69(m，1H)，2.95(m，1H)，3.94(s，3H)，4.04-4.12(m，2H)，4.53～4.65(m，3H)，5.51-5.57(m，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.39-7.40(m，1H)，7.49-7.56(m，3H)，8.03-8.09(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.69，方法D)，MS m/z 816(M++1)。C41H52N5O9S的HRMS m/z(M+H)+的理论值：790.3486，实测值：790.3479。
实施例9
如下制备以下所示的化合物7，1-[2-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}氨基甲酸乙酯的(1R，2R)P1异构体。
Figure C0182211000551
向85mg(0.113mmol)的化合物4和119μL(0.68mmol)的DIPEA在2mL CH2Cl2中的溶液中加入27μL(0.27mol)纯氯代甲酸乙酯(Aldrich)。将混合物搅拌18小时，然后在100mL的EtOAc和35mL的pH4.0缓冲液之间分配。用盐水(35mL)洗涤EtOAc层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物经一个来自Analtech的20×40cm 1000μ PTLC板层析化(用在CH2Cl2中的2％MeOH洗脱)，得到66mg(78％)为白色固体的化合物7。1H NMR(甲醇-d4)δ0.70(t，J＝7Hz，3H)，0.88-1.34(m，15H)，1.46-1.80(m，4H)，2.07-2.38(m，2H)，2.46(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，3.66-3.81(m，2H)，3.88(s，3H)，4.05-4.13(m，1H)，4.21(s，1H)，4.54(dd，J＝11，6Hz，1H)，4.60(dd，J＝11.6Hz，1H)，5.49，5.52(m，1H)，6.57(d，J＝8Hz，NH)，7.20(s，1H)，7.35(s，1H)，7.47-7.55(m，4H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，8.02-8.05(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.39；方法A)，MS m/z 750(M++1)。C38H48N5O9S的HRMS m/z(M+H)+的理论值：750.3173，实测值：750.3172。
实施例10
如下制备以下所示的化合物8，4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-1-[3-甲基-2-(3-丙基脲基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酸(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙基-环丙基)酰胺的(1R，2R)P1异构体。
Figure C0182211000561
向85mg(0.113mmol)的化合物4和119μL(0.68mmol)的DIPEA在2mL CH2Cl2中的溶液中，加入27μL(0.27mol)纯异氰酸正丙基酯(Aldrich)。将混合物搅拌18小时，然后在100mL的EtOAc和35mL的pH4.0缓冲液之间分配。用盐水(35mL)洗涤EtOAc层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物经一个来自Analtech的20×40cm 1000μ PTLC板层析化(用在CH2Cl2中的2％MeOH洗脱)，得到74mg(85％)为泡沫状物的化合物8。
1H NMR(MeOD)δ0.81(t，J＝7Hz，3H)，0.88-1.68(m，20H)，2.05-2.14(m，1H)，2.32-2.38(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，2.87-2.99(m，3H)，3.93(s，3H)，4.09-4.12(m，1H)，4.24-4.27(m，1H)，4.50-4.54(m，2H)，5.55(m，1H)，6.01(d，J＝9Hz，NH)，7.09(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，7.37(d，J＝2.1Hz，1H)，7.47-7.52(m，3H)，8.02-8.04(m，2H)，8.06(d，J＝9.1Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.38；方法A)，MS m/z 763(M++1)。C39H51N6O8S的HRMS m/z(M+H)+的理论值：763.3489，实测值：763.3477。
实施例11
如下制备以下所示的化合物9，1-[2-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸2-氟代乙酯的(1R，2R)P1异构体。
Figure C0182211000571
向85mg(0.113mmol)的化合物4和119μL(0.68mmol)的DIPEA在2mL CH2Cl2中的溶液中，加入32μL(0.27mol)纯氯代甲酸2-氟代乙基酯(Aldrich)。将该混合物搅拌18小时，然后在100mL的EtOAc和35mL的pH4.0缓冲液之间分配。用盐水(35mL)洗涤EtOAc层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物经一个来自Analtech的20×40cm1000μ PTLC板层析化(用在CH2Cl2中的2％MeOH洗脱)，得到63mg(72％)为白色固体的化合物9。1H NMR(甲醇-d4)δ0.75-1.23(m，14H)，1.26-1.33(m，1H)，1.55-1.83(m，4H)，2.10-2.36(m，3H)，2.48(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，3.83(s，3H)，3.78-4.64(m，8H)，5.49(m，1H)，6.64(m，NH)，7.18(s，1H)，7.29(s，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，8.04-8.05(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.33，方法A)，MS m/z 768(M++1)。C38H47FN5O9S的HRMS m/z(M+H)+的理论值：768.3079，实测值：768.3091。
实施例12
按步骤12a-e中所述，制备以下所示的1-{[1-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-羰基]氨基}-2-乙烯基环丙烷甲酸的(1R，2S)P1异构体。
Figure C0182211000581
步骤12a：以下所示(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐的制备。
通过以下方法A和B的每一种制备所命名的化合物。
方法A
A.1)以下所示甘氨酸乙酯的N-苄基亚胺的制备。
Figure C0182211000583
将甘氨酸乙酯盐酸盐(303.8g，2.16mole)悬浮于叔丁基甲基醚(1.6L)中。加入苯甲醛(231g，2.16mole)和无水硫酸钠(154.6g，1.09mole)，使用冰水浴将混合物冷却至0℃。于30分钟内滴加三乙胺(455mL，3.26mole)，然后在室温下将混合物搅拌48小时。然后，通过加入冰冷的水(1L)猝灭反应物，并分离有机层。用叔丁基甲基醚(0.5L)提取水相，用饱和NaHCO3水溶液(1L)和盐水(1L)的混合物洗涤合并的有机相。经MgSO4干燥该溶液，真空浓缩，得到392.4g为稠厚黄色油状物的N-苄基亚胺产物，将其直接用于下一步。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.41(d，J＝1.1Hz，2H)，7.39-7.47(m，3H)，7.78-7.81(m，2H)，8.31(s，1H).
A.2)外消旋的N-Boc-(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的制备。
于60分钟内，向叔丁醇锂(84.06g，1.05mol)在干燥甲苯(1.2L)中的悬浮液中，滴加甘氨酸乙酯的N-苄基亚胺(100.4g，0.526mol)和反式-1，4-二溴-2-丁烯(107.0g，0.500mol)在干燥甲苯(0.6L)中的混合物。加入完成后，通过加入水(1L)和叔丁基甲基醚(TBME，1L)猝灭该深红色混合物。分离水相，用TBME(1L)提取二次。合并有机相，加入1N HCl(1L)，并在室温下将混合物搅拌2小时。分离有机相，并用水(0.8L)提取。然后合并水相，用盐(700g)饱和，加入TBME(1L)，之后将混合物冷却至0℃。然后，通过滴加10N NaOH，将搅拌着的混合物碱化至pH14，分离有机层，用TBME(2×500mL)提取水相。干燥(MgSO4)合并的有机提取液，浓缩至1L的体积。向该游离胺的溶液中，加入二碳酸二叔丁基酯(131.0g，0.6mol)，并在室温下将混合物搅拌4天。向反应物中再加入二碳酸二叔丁基酯(50g，0.23mol)，将混合物回流3小时，然后使之冷却至室温过夜。经MgSO4干燥该反应混合物，然后真空浓缩，得到80g的粗品物质。经快速层析法(2.5Kg的SiO2，用1％-2％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化该残余物，得到57g(53％)为黄色油状物的外消旋N-Boc-(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯，将其在冰箱中放置时固化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.43-1.49(m，1H)，1.76-1.82(br m，1H)，2.14(q，J＝8.6Hz，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，5.12(dd，J＝10.3，1.7Hz，1H)，5.25(br s，1H)，5.29(dd，J＝17.6，1.7Hz，1H)，5.77(ddd，J＝17.6，10.3，8.9Hz，1H)；MS m/z 254.16(M+-1).
A.3外消旋的(1R，2S)/(1S，2R)1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐的制备。
Figure C0182211000601
将N-Boc-(1R，2S/1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(9.39g，36.8mmol)溶于4NHCl/二噁烷(90ml，360mmol)中，并在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，以定量的收率得到(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(7g，100％)。
1H NMR(甲醇-d4)δ：1.32(t，J＝7.1，3H)，1.72(dd，J＝10.2，6.6Hz，1H)，1.81(dd，J＝8.3，6.6Hz，1H)，2.38(q，J＝8.3Hz，1H)，4.26-4.34(m，2H)，5.24(dd，10.3，1.3Hz，1H)5.40(d，J＝17.2，1H)，5.69-5.81(m，1H).
方法B
Figure C0182211000602
在-78℃下，向叔丁醇钾(11.55g，102.9mmol)在THF(450mL)中的溶液中，加入在THF(112mL)中的市售提供的甘氨酸乙酯的N，N-二苄基亚胺(25.0g，93.53mmol)。将反应混合物温热至0℃，搅拌40分钟，然后再冷却到-78℃。向该溶液中加入反式-1，4-二溴-2-丁烯(20.0g，93.50mmol)，在0℃下将混合物搅拌1小时，然后再冷却到-78℃。加入叔丁醇钾(11.55g，102.9mmol)，将混合物立即温热至0℃，再搅拌1小时，之后真空浓缩。用Et2O(530mL)处理粗品产物，加入1N HCl水溶液(106mL，106mmol)，在室温下将得到的两相混合物搅拌3.5小时。分离两层，将水层用Et2O(2x)洗涤，并用饱和NaHCO3水溶液碱化。用Et2O(3x)提取所要求的胺，用盐水洗涤合并的有机提取液，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到游离胺。将该物料用在二噁烷中的4N HCl溶液(100mL，400mmol)处理，然后浓缩，得到为棕色半固体的(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(5.3g，34％收率)，除了存在小量未鉴别的芳族杂质(8％)外，其与从方法A得到的物料相同。
步骤12b：以下所示2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的(1R，2S)P1异构体的制备。
Figure C0182211000621
在0℃下，于10分钟内，向步骤1c的Boc-4(R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)脯氨酸(11.0g，23.7mmol)、来自步骤11b的(1R，2S)和(1S，2R)P1衍生的非对映体的外消旋混合物的HCl盐(5.40g，28.2mmol)，其中羧基与乙烯基部分为顺式、NMM(20.8mL；18.9mmol)在500mL的50％CH2Cl2/THF中的溶液中，分3次加入偶合试剂PyBrop或溴代三吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐(16.0g，34.3mmol)。在室温下，把溶液搅拌1天，然后用pH4.0缓冲液(4×50mL)洗涤。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤有机层，用乙酸乙酯(150mL)提取水洗涤液，用pH4.0缓冲液(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)回洗有机层。干燥(MgSO4)有机溶液，浓缩并使用Biotage 65M柱纯化(用50％EtOAc/己烷洗脱)，得到7.5g以上的2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的(1R，2S)和(1S，2R)P1异构体的1∶1混合物(50％总计)，或者经Biotage 65M柱，使用15％至60％EtOAc-己烷缓慢梯度洗脱，得到3.54g(25％)的高Rf洗脱的(1R，2S)P1异构体和3.54g(25％)的低Rf洗脱的(1S，2R)P1异构体。
对(1R，2S)P1异构体的数据：1H NMR(CDCl3)δ1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.47-1.57(m，1H)，1.88(m，1H)，2.05-2.19(m，1H)，2.39(m，1H)，2.88(m，1H)，3.71-3.98(m，2H)，3.93(s，3H)，4.04-4.24(m，2H)，4.55(m，1H)，5.13(d，J＝10Hz，1H)，5.22-5.40(m，1H)，5.29(d，J＝17Hz，1H)，5.69-5.81(m，1H)，7.02(brs，1H)，7.09(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.41-7.52(m，4H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，8.03，8.05(2s，2H)；13CNMR(CDCl3)δ：14.22；22.83，28.25，33.14，33.58，39.92，51.84，55.47，58.32，61.30，75.86，81.27，98.14，107.42，115.00，117.84，118.27，122.63，123.03，127.50，128.72，129.26，133.39，140.06，151.23，159.16，160.34，161.35，169.78，171.68.
LC-MS(保留时间：1.62，方法D)，MS m/z 602(M++1)。
对(1S，2R)P1异构体的数据：1H NMRδ1.25(t，J＝7Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.46-1.52(m，1H)，1.84(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.39(m，1H)，2.94(m，1H)，3.82(m，2H)，3.97(s，3H)，4.05-4.17(m，2H)，4.58(m，1H)，5.15(d，J＝10.8Hz，1H)，5.33(d，J＝17Hz，1H)，5.30-5.43(m，1H)，5.72-5.85(m，1H)，7.05(s，1H)，7.13(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.46-7.60(m，4H)，7.98(d，J＝9，1H)，8.06-8.10(m，2H).
LC-MS(保留时间：1.66，方法D)，MS m/z 602(M++1)。
步骤12c：以下所示1-{[4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-羰基]-1-氨基}-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的(1R，2S)P1非对映体二盐酸盐的制备。
Figure C0182211000641
将步骤12b的产物(5.88g，9.77mmol)溶于HCl/二噁烷(4.0M；200ml)中，并在室温下搅拌2.5小时。浓缩反应混合物，得到标题产物。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.24(t，J＝7Hz，3H)，1.50(dd，J＝10，5Hz，1H)，1.78(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，2.24-2.33(m，1H)，2.56-2.66(m，1H)，3.05(dd，J＝14.6，7.3Hz，1H)，3.98(s，2H)，4.06(s，3H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，4.76(dd，J＝10.6，7.3Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.2，1.8Hz)，5.32(dd，J＝17，2Hz)，5.70-5.83(m，1H)，6.05·(m，1H)，7.48(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.65-7.79(m，5H)，8.12-8.15(m，2H)，8.54(d，J＝9.5Hz，1H)；13C NMR(甲醇-d4)δ：14.77，23.23，34.86，37.25，41.19，43.90，52.66，60.35，62.32，62.83，68.27，72.58，73.70，81.21，100.70，102.44，116.13，118.67，122.25，126.93，130.27，130.94，133.19，134.14，134.89，143.79，158.39，166.84，167.44，169.57，171.33.
LC-MS(保留时间：1.55，方法D)，MS m/z 502(M++1)。
步骤12d：以下所示1-{[1-2-叔丁氧基-羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)p-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯的(1R，2S)P1异构体的制备。
Figure C0182211000651
在0℃下，向步骤12c的产物(1.95g；3.4mmol)、N-BOC-L-叔-亮氨酸(0.94g，4.08mmol)、NMM(1.87ml，17mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液中，加入HATU(1.55g，4.08mmol)。搅拌2天后，将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用pH4.0缓冲液(2×30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，经Biotage40M柱纯化(用在己烷中的15％-60％EtOAc洗脱)，得到为白色固体的标题产物(2.21g，90％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(s，9H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.38-1.43(m，1H)，1.41(s，9H)，1.80-1.85(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，2.39-2.47(m，1H)，2.90-2.99(m，1H)，3.90-4.01(m，1H)，3.93(s，3H)，4.12(q，J＝7Hz，2H)，4.36(d，J＝10Hz，1H)，4.45(d，J＝12Hz，1H)，4.75-4.85(m，1H)，5.09-5.13(m，1H)，5.21-5.34(m，2H)，5.69-5.81(m，1H)，7.00-7.09(m，2H)，7.42-7.54(m，5H)，8.01-8.05(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ14.30，22.85，26.40，28.25，32.20，34.09，35.39，39.97，53.86，55.47，58.28，58.96，61.29，75.94，79.86，97.98，107.43，115.06，117.98，118.38，123.03，127.52，128.76，129.24，133.40，140.26，151.44，155.74，159.16，160.09，161.32，169.55，170.64，，172.63.
LC-MS(保留时间1.85，方法D)，MS m/z 715(M++1)。
步骤12e：标题产物1-{[1-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-羰基]氨基}-2-乙烯基环丙烷甲酸的(1R，2S)P1异构体的制备。向步骤12d的产物(2.63g，3.68mmol)在THF(150mL)、CH3OH(80mL)和H2O(20mL)中的悬浮液中，加入LiOH(1.32g，55.2mmol)。将反应混合物搅拌2天，酸化至中性pH，然后真空浓缩直到仅剩下水层。通过加入1.0N HCl水溶液，将得到的含水残余物酸化至pH3.0，用EtOAc(4×200mL)提取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机溶剂，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为白色固体的标题产物(2.41g，96％)。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ0.98，1.01(两个s(旋转异构体)9H)，1.40，1.42(两个s(旋转异构体)9H)，1.35-1.47(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，2.03-2.14(m，1H)，2.45-2.52(m，1H)，2.64-2.78(m，1H)，3.94(s，3H)，3.96-4.12(m，1H)，4.34(d，J＝10Hz，1H)，4.52(d，J＝11Hz，1H)，4.58-4.64(m，1H)，5.10(d，J＝12Hz，1H)，5.24(d，J＝16Hz，1H)，5.34(m，1H)，5.68-5.86(m，2H)，7.02-7.05(m，1H)，7.32(m，1H)，7.40-7.54(m，4H)，7.97-8.03(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.64，方法D)，MS m/z 687(M++1)。
在步骤12e中公开的水解方法在此可用于制备所有的含有乙烯基Acca的N-BOC三肽，例如步骤12d的产物。
实施例13
按步骤13a-b中所述，制备以下所示的化合物10，BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷或者另一个命名{1-[2-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸叔丁基酯的(1R，2S)P1非对映体。
步骤13a：环丙基磺酰胺的制备
Figure C0182211000672
向冷却至0℃的100mL的THF溶液中，鼓泡通入气态氨直到达到饱和。向该溶液中加入5g(28.45mmol)的环丙基磺酰氯(从ArrayBiopharma购买)在50mL的THF中的溶液，将溶液温热至室温过夜，然后再搅拌1天。浓缩混合物，直到剩余1-2mL的溶剂，加入到30gSiO2管塞上(用30％-60％EtOAc/己烷洗脱)，得到3.45g(100％)为白色固体的环丙基磺酰胺。
1H NMR(甲醇-d4)δ0.94-1.07(m，4H)，2.52-2.60(m，1H)；13C NMR(甲醇-d4)δ5.92，33.01.
步骤13b：化合物10的制备。在氩气下，于10分钟内，向CDI(0.238g，1.47mmol)在THF(3mL)中的溶液中，滴加步骤12e的产物(0.837g，1.22mmol)在THF(20mL)中的溶液。将得到的溶液搅拌30分钟，回流30分钟，然后使之冷却至室温。加入一份环丙基磺酰胺(0.591g，4.88mmol)，之后加入DBU(0.36mL，2.44mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应物搅拌18小时，用EtOAc(200mL)稀释，并用pH4.0缓冲液(3×30mL)、水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，经Biotage 40M柱纯化(用在CH2Cl2中的0％-5％MeOH洗脱)，得到为不透明玻璃状物质的化合物10(0.48g，50％)。
1H NMR(甲醇-d4)δ0.80-1.10(m，2H)，1.03(s，9H)，1.17(s，2H)，1.27(s，9H)，1.38-1.41(m，1H)，1.83-1.85(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，2.35-2.40(m，1.H)，2.60-2.70(m，1H)，2.84(bs，1H)，3.93(s，3H)，4.08-4.10(m，1H)，4.25(s，1H)，4.50-4.55(m，2H)，5.07(d，J＝10.1Hz，1H)，5.25(d，J＝17.1Hz，1H)，5.53(m，1H)，5.77-5.84(m，1H)，7.05-7.07(m，1H)，7.23(s，1H)，7.37(d，J＝2Hz，1H)，7.47-7.55(m，3H)，8.04-8.07(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.55，方法A)，MS m/z 790(M++1)。对C41H52N5SO9的HRMS m/z(M+H)+的理论值：790.3486，实测值：790.3505。
该偶合方法可用于制备含有乙烯基Acca或乙基Acca P1部分的三肽酸的N-酰基磺酰胺。
实施例14
按步骤14a-b中所述，制备以下所示的化合物11，BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丁烷或者另一个命名{1-[2-(1-环丁烷-磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸叔丁基酯的(1R，2S)P1非对映体。
Figure C0182211000691
步骤14a：环丁基磺酰胺的制备
Figure C0182211000692
向5.0g(37.0mmol)的环丁基溴化物在30mL无水乙醚(Et2O)中的冷却至-78℃的溶液中，加入44mL(74.8mmol)在戊烷中的1.7M叔丁基锂，并于1.5小时内将溶液缓慢温热至-35℃。把该混合物通过导管缓慢导入到5.0g(37.0mmol)新蒸的硫酰氯在100mL己烷中的冷却至-40℃的溶液中，于1小时内温热至0℃，然后小心真空浓缩。将该混合物再次溶于Et2O中，用一些冰冷的水洗涤一次，干燥(MgSO4)，然后小心浓缩。把该混合物再次溶于20mL的THF中，滴加入到500mL在THF中的饱和NH3中，并使之搅拌过夜。将混合物真空浓缩为粗品黄色固体，并从小量在含有1-2滴MeOH的CH2Cl2的己烷溶液中重结晶，得到1.90g(38％)为白色固体的环丁基磺酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.95-2.06(m，2H)，2.30-2.54(m，4H)，3.86(p，J＝8Hz，1H)，4.75(brs，2H)；13C NMR(CDCl3)δ16.43，23.93，56.29.
对C4H8NSO2的HRMS m/z(M-H)-的理论值：134.0276，实测值：134.0282。
步骤14b：化合物11的制备。按照步骤13b的方法，使100mg(0.146mmol)的步骤12e的产物与33.1mg(0.20mmol)的CDI、27.6mg(0.20mmol)的环丁基磺酰胺和31μL(0.20mmol)的DBU反应，得到84.1mg(72％)为泡沫状物的化合物11。LC-MS室温-分钟(MH+)：1.62(804)(方法D)。1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.03，1.04(2s，9H)，1.27，1.30(2s，9H)，1.33-1.43(m，1H)，1.80-2.50(m，11H)，2.66-2.80(m，1H)，3.71-3.88(m，1H)，3.92，3.94(2s，3H)，4.00-4.13(m，2H)，4.51-4.59(m，2H)，4.97-5.04(m，1H)，5.54(m，1H)，5.74-5.92(m，1H)，7.24(s，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.45-7.55(m，3H)，8.04-8.11(m，3H).
实施例15
按步骤15a-b中所述，制备以下所示的化合物12，BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环戊烷或者另一个命名{1-[2-(1-环戊烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸叔丁基酯的(1R，2S)P1非对映体。
Figure C0182211000711
步骤15a：环戊基磺酰胺的制备
Figure C0182211000712
将18.5mL(37.0mmol)的2M氯化环戊基镁在乙醚中的溶液滴加入到3.0mL(37.0mmol)新蒸硫酰氯(从Aldrich得到)在100mL己烷中的冷却至-78℃的溶液中。于1小时内，将混合物温热至0℃，然后小心地真空浓缩。将该混合物再次溶于Et2O(200mL)中，用一些冰冷的水(200mL)洗涤一次，干燥(MgSO4)，小心浓缩。将该混合物再次溶于35mL的THF中，滴加入到500mL在THF中的饱和NH3中，然后使之搅拌过夜。将该混合物真空浓缩为粗品黄色固体，通过50g硅胶过滤残余物，使用70％EtOAc-己烷作为洗脱剂，然后浓缩该溶液。把残余物从小量的在含有1-2滴MeOH的CH2Cl2的己烷溶液中重结晶，得到2.49g(41％)为白色固体的环戊基磺酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.72(m，2H)，1.74-1.88(m，2H)，1.94-2.14(m，4H)，3.48-3.59(m，1H)，4.80(bs，2H)；13CNMR(CDCl3)δ25.90，28.33，63.54；MS m/e 148(M-H)-.
步骤15b：化合物12的制备。按照步骤13b的方法，使60mg(0.087mmol)的步骤12e的产物与19.8mg(0.122mmol)的CDI、18mg(0.122mmol)的环戊基磺酰胺和18μL(0.122mmol)的DBU反应，得到45.1mg(63％)为泡沫状物的化合物12。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.29(s，9H)，1.37-1.43(m，1H)，1.55-2.09(m，9H)，2.15-2.22(m，1H)，2.29-2.39(m，1H)，2.63-2.70(m，1H)，3.43-3.53(m，1H)，3.94(s，3H)，4.04-4.15(m，1H)，4.23-4.30(m，1H)，4.47-4.57(m，2H)，5.08(d，J＝10.2Hz，1H)，5.25(d，J＝16.5Hz.1H)，5.52(m，1H)，5.70-5.80(m，1H)，6.54(d，J＝9Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.2，2.2Hz.1.H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45-7.55(m，3H)，8.00-8.06(m，3H).
LC-MS(保留时间：1.66，方法A)，MS m/z 818(M+1)+；816(M-1)-。
实施例16
按步骤16a-b中所述，制备以下所示的化合物13，BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环己烷或者另一个命名{1-[2-(1-环己烷-磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸叔丁基酯的(1R，2S)P1非对映体。
Figure C0182211000731
步骤16a：环己基磺酰胺的制备
Figure C0182211000732
将18.5mL(37.0mmol)的2M氯化环己基镁(TCI Americas)在乙醚中的溶液滴加入到3.0mL(37.0mmol)新蒸硫酰氯在100mL己烷中的冷却至-78℃的溶液中。于1小时内，将混合物温热至0℃，然后小心地真空浓缩。将该混合物再次溶于Et2O(200mL)中，用一些冰冷的水(200mL)洗涤一次，干燥(MgSO4)，然后小心地浓缩。将该混合物再次溶于35mL的THF中，滴加入到500mL在THF中的饱和NH3中，然后使之搅拌过夜。将该混合物真空浓缩为粗品黄色固体，通过50g硅胶过滤残余物，使用70％EtOAc-己烷作为洗脱剂，然后浓缩。将残余物从小量的在含有1-2滴MeOH的CH2Cl2的己烷溶液中重结晶，得到1.66g(30％)为白色固体的环己基磺酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.11-1.37(m，3H)，1.43-1.56(m，2H)，1.67-1.76(m，1H)，1.86-1.96(m，2H)，2.18-2.28(m，2H)，2.91(tt，J＝12，3.5Hz，1H)，4.70(bs，2H)；13CH NMR(CDCl3)δ25.04，25.04，26.56，62.74；MS m/e 162(M-1)-.
步骤16b：化合物13的制备。按照步骤13b的方法，使60mg(0.087mmol)的步骤12e的产物与19.8mg(0.122mmol)的CDI、20mg(0.122mmol)的环己基磺酰胺和18μL(0.122mmol)的DBU反应，得到33.2mg(46％)为泡沫的化合物13。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.14-1.55(m，6H)，1.29(s，9H)，1.59-1.73(m，1H)，1.73-1.92(m，3H)，2.04-2.23(m，3H)，2.30-2.49(m，1H)，2.63-2.69(m，1H)，3.41(m，1H)，3.94(s，3H)，4.04-4.13(m，1H)，4.24-4.28(m，1H)，4.47-4.56(m，2H)，5.05-5.09(m，1H)，5.21-5.28(m，1H)，5.51(m，1H)，5.69-5.84(m，1H)，7.05(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.99-8.07(m，3H)
LC-MS(保留时间：1.72，方法A)，832(M++H)。MS m/z 832(M+1)+；830(M-1)-。
实施例17
按步骤17a-b中所述，制备以下所示的化合物14，BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2(新戊烷)或者另一个命名{1-[2-[1-(2，2-二甲基丙烷-1-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的(1R，2S)P1非对映体。
Figure C0182211000751
步骤17a：新戊基磺酰胺的制备
Figure C0182211000752
按照步骤16a的方法，将在乙醚中的49mL(37mmol)的0.75M氯化新戊基镁(Alfa)转化为1.52g(27％)为白色固体的新戊基磺酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(s，9H)，3.12(s，2H)，4.74(brs，2H)；13C NMR(CDCl3)δ29.46，31.51，67.38；MS m/e 150(M-1)-.
步骤17b：化合物14的制备。按照步骤13b的方法，使60mg(0.087mmol)的步骤12e的产物与19.8mg(0.122mmol)的CDI、13.2mg(0.096mmol)的新戊基磺酰胺和18μL(0.122mmol)的DBU反应，得到39.1mg(55％)为泡沫状物的化合物14。1H NMR(甲醇-d4，～1/2旋转异构体)δ1.04(s，9H)，1.13，1.15(两个s(旋转异构体)，9H)，1.29(s，9H)，1.37-1.44(m，1H)，1.79，1.88(两个dd(旋转异构体)，J＝8，5Hz，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.28-2.41(m，1H)，2.61-2.72(m，1H)，3.14(d，J＝13.9Hz，1H)，3.52(d，J＝13.9Hz，1H)，3.94(s，3H)，4.06-4.15(m，1H)，4.24-4.29(m，1H)，4.47-4.53(m，2H)，5.10(d，J＝10.6Hz，1H)，5.25，5.29(两个d(旋转异构体)，J＝17Hz，1H)，5.53(m，1H)，5.70-5.86(m，1H)，6.54，6.64(两个d(旋转异构体)，J＝9Hz，1H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45-7.55(m，3H)，8.00-8.06(m，3H).LC-MS(保留时间：1.73，方法A)，820(M++H)。MS m/z 820(M+1)+；818(M-1)-。
实施例18
按步骤18a-b中所述，制备以下所示的化合物15，BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2(CH2环丁烷)或者另一个命名{1-[2-(1-环丁基甲磺酰基氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的(1R，2S)P1非对映体。
Figure C0182211000761
步骤18a：环丁基亚甲基磺酰胺的制备
Figure C0182211000762
将12.3g(83mmol)的环丁基亚甲基溴化物(Aldrich)和13.7g(91mmol)的碘化钠在150mL丙酮中的溶液回流过夜，然后冷却至室温。滤除无机固体，然后分别在环境和150托80℃下蒸馏丙酮和环丙基亚甲基碘化物(8.41g，46％)。
将4.0g(21.98mmol)的环丁基亚甲基碘化物在30mL无水乙醚(Et2O)中的冷却至-78℃的溶液通过导管加入到17mL(21.98mmol)在环己烷中的1.3M仲丁基锂的溶液中，并将该溶液搅拌5分钟。向该混合物中，通过导管加入3.0g(21.98mmol)的新蒸硫酰氯在110mL己烷中的冷却至-78℃的溶液中，于1小时内，将该混合物温热至室温，然后小心地真空浓缩。将该混合物再次溶于Et2O中，用一些冰冷的水洗涤一次，干燥(MgSO4)，然后小心地浓缩。将该混合物再次溶于30mL的THF中，滴加入到500mL在THF中的饱和NH3中，之后使之搅拌过夜。将该混合物真空浓缩为粗品黄色固体，并从小量的在含有1-2滴MeOH的CH2Cl2的己烷溶液中重结晶，得到1.39g(42％)为白色固体的环丁基亚甲基磺酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-2.03(m，4H)，2.14-2.28(m，2H)，2.81-2.92(m，1H)，3.22(d，J＝7Hz，2H)，4.74(brs，2H)；13C NMR(CDCl3)δ19.10，28.21，30.64，60.93；MS m/e 148(M-1)-.
步骤18b：化合物15的制备。按照步骤13b的方法，使100mg(0.146mmol)的步骤12e的产物与33.1mg(0.204mmol)的CDI、30mg(0.204mmol)的环丁基亚甲基磺酰胺和31μL(0.204mmol)的DBU反应，得到33mg(28％)为泡沫状物的化合物15。
1H NMR(甲醇-d4，旋转异构体-2/3)δ1.04，1.05(两个s(旋转异构体)9H)，1.27，1.30(两个s(旋转异构体)9H)，1.37-1.40(m，1H)，1.73-1.97(m，5H)，2.06-2.24(m，3H)，2.35-2.49(m，1H)，2.65-2.89(m，2H)，3.17-3.45(m，2H)，3.92，3.93(两个s(旋转异构体)3H)，4.04，4.10(两个d(旋转异构体)J＝12Hz，1H)，4.23-4.28(m，1H)，4.49-4.57(m，2H)，5.03-5.08(m，1H)，5.20-5.27(m，1H)，5.53(m，1H)，5.77-5.88(m，1H)，6.54，6.62(两个d(旋转异构体)，J＝8Hz，1H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.37(s，1H)，7.45-7.54(m，3H)，8.03-8.09(m，3H).
LC-MS(保留时间：1.73，方法B)，818(M++H)。
实施例19
按步骤19a-b中所述，制备以下所示的化合物16，BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2(CH2环丙烷)或者另一个命名{1-[2-(1-环丙基甲磺酰基氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的(1R，2S)P1非对映体。
Figure C0182211000781
步骤19a：环丙基亚甲基磺酰胺的制备
Figure C0182211000791
使用步骤18a的方法，从环丙基亚甲基溴化物(Aldrich)制备环丙基亚甲基磺酰胺(也可参见JACS 1981，第442-445页)。
1HNMR(CDCl3)δ0.39-0.44(m，2H)，0.67-0.76(m，2H)，1.13-1.27(m，1H)，3.03(d，J＝7.3Hz，2H)，4.74(brs，2H)；13C NMR(CDCl3)δ4.33，5.61，59.93；MS m/e134(M-1)-.
步骤19b：化合物16的制备。按照步骤13b的方法，使108mg(0.159mmol)的步骤12e的产物与36mg(0.222mmol)的CDI、30mg(0.222mmol)的环丙基亚甲基磺酰胺和33μL(0.222mmol)的DBU反应，得到42mg(33％)为泡沫状物的化合物16。
1H NMR(甲醇-d4，旋转异构体-2/3)δ0.32-0.39(m，2H)，0.54-0.68(m，2H)，1.03(s，9H)，1.27，1.29(两个s(旋转异构体)，9H)，1.08-1.41(m，1H)，1.55-1.86(m，2H)，2.10-2.25(m，1H)，2.35-2.51(m，1H)，2.62-2.80(m，1H)，3.07-3.15(m，1H)，3.37-3.44(m，1H)，3.94，3.94(两个s(旋转异构体)，3H)，4.03-4.15(m，1H)，4.22-4.28(m，1H)，4.51-4.60(m，2H)，4.99-5.08(m，1H)，5.18-5.28(m，1H)，5.55(m，1H)，5.77-5.94(m，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.38(s，1H)，7.46-7.56(m，3H)，8.03-8.12(m，3H).
LC-MS(保留时间：1.68，方法D)，804(M++H)。MS m/e 804(M+1)+；802(m-1)-。
实施例20
如下制备以下所示的化合物17，BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2(4-溴代苯磺酰胺)或者另一个命名为{1-[2-[1-(4-溴代苯磺酰基氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的(1R，2S)P1非对映体。
向步骤12e的产物(0.035g，0.05mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入CDI(0.0165g，0.13mmol)，并将生成的溶液回流30分钟，使之冷却至室温。向该溶液中加入一份通过在THF中用饱和氨处理市售提供的4-溴代磺酰氯而制备的4-溴代苯基磺酰胺(0.0482g，0.20mmol)，之后加入DBU(0.0194mL，0.13mmol)的溶液。将该反应物搅拌18小时，用EtOAc(100mL)稀释，并用pH4.0缓冲液(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，经Isco 10g柱纯化(用在CH2Cl2中的0％-15％MeOH洗脱)，得到需要进一步纯化的产物。使用一个来自Analtech的20×40 cM 1000μ PTLC板纯化残余物，得到为泡沫状物的化合物17(0.0357g，79％)：
1H NMR(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.26，1.30(两个s(旋转异构体)，9H)，1.43(m，1H)，1.74(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.02-2.21(m，1H)，2.32-2.47(m，1H)，2.58-2.66(m，1H)，3.92，3.93(两个s(旋转异构体)，3H)，4.03-4.10(m，1H)，4.24(m，1H)，4.46-4.58(m，2H)，4.87-4.91(m，1H)，5.13(d，J＝17Hz，1H)，5.39-5.46(m，1H)，5.56-5.88(m，1H)，7.04(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.44-7.58(m，5H)，7.68-7.79(m，2H)，8.00-8.10(m，3H).
LC-MS(保留时间：1.77，方法A)。对C44H51SBrN5O9的HRMS m/z(M++H)的理论值：904.2591，实测值：904.2580。
该方法也可用作制备芳基N-酰基磺酰胺的通法。
实施例21
按步骤21a-b中所述，制备以下所示的化合物18，{1-[2-(1-环丙基磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基-氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}氨基甲酸四氢呋喃-3(S)-基酯的(1R，2S)P1非对映体。
Figure C0182211000811
步骤21a：氯代甲酸酯的制备
Figure C0182211000812
该方法用于制备市场上不可得到的氯代甲酸酯。在氩气下，于10分钟内，向5.96g(67.6mmol)市售提供的试剂(S)-3-羟基四氢呋喃和吡啶(5.8mL；72mmol)在THF(150mL)中的冷却至0℃的溶液中，加入光气在甲苯中的1.93M溶液(48mL，92.6mmol)。于2小时内，使生成的溶液温热至室温，过滤生成的固体，在室温下，小心地真空浓缩母液，直到得到理论上的物质。将生成的残余物溶于100mL的THF中，制备3(S)-氧代-四氢呋喃氯代甲酸酯的0.68M贮备液，其可在冰箱中贮存备用。以类似方式，可将其它市售提供的醇转化为相应的氯代甲酸酯的0.68M贮备液。
步骤21b：化合物18的制备。将3.5克(4.90mmol)的步骤12e的产物(1-{[1-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-羰基]氨基}-2-乙烯基环丙基甲酸乙酯)的(1R，2S)P1非对映体的溶液用170mL(680mmol)的4N HCl-二噁烷溶液处理2小时，然后真空浓缩，得到～3.37g(～100％)。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.18(s，9H)，1.25(t，J＝7.0Hz，1H)，1.44(dd，J＝9.1，5.1Hz，1H)，1.72(dd，J＝8.1，5.5Hz，1H)，2.18-2.26(m，1H)，2.46-2.53(m，1H)，2.84(dd，J＝14，7Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.09-4.27(m，4H)，4.53(d，J＝12Hz，1H)，4.76-4.81(m，1H)，5.10(dd，J＝10，1.5Hz，1H)，5.27(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.72-5.84(m，1H)，5.89(m，1H)，7.46(dd，J＝9.2，2Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.68-7.79(m，3H)，8.08-8.16(m，2H)，8.42(d，J＝9Hz，1H)；13CNMR(甲醇-d4)δ14.62，23.22，26.70，35.15，35.89，36.16，40.90，55.30，57.06，60.44，60.86，62.46，81.47，100.56，102.42，116.03，118.04，121.92，126.60，130.14，130.77，133.24，133.89，135.18，143.58，158.19，166.57，167.87，168.59，171.52，173.87.
LC-MS(保留时间：1.41，方法D)，MS m/z 615(M++1)。对C35H43N4O6的HRMS m/z(M+H)+的理论值：615.3183，实测值：615.3185。
向200mg(0.29mmol)的该HCl盐和220μL(0.93mmol)的Et3N在4mL的THF中的浆状物中，加入0.93mL(0.63mmol)的3(S)-氧代-四氢呋喃氯代甲酸酯的0.68M溶液，将混合物搅拌过夜。真空浓缩混合物，并将残余物经两个来自Analtech的1000μ PTLC板层析(每一个20×40cm，用70％EtOAc-己烷洗脱)，得到115mg(56％)要求的P4氨基甲酸酯[四氢呋喃-3(S)-基-O(C＝O)]N-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基-喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2Et。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(S，9H)，1.22(t，J＝7Hz，3H)，1.38-1.43(m，1H)，1.50-2.25(m，4H)，2.33-2.45(m，1H)，2.65(dd，J＝13，7Hz，1H)，3.47-4.25(m，8H)，4.34-4.49(m，1H)，4.62(m，1H)，4.72(m，1H)，5.08(d，J＝10Hz，1H)，5.25(d，J＝17Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.71-5.83(m，1H)，6.97-7.09(m，1H)，7.17(s，1H)，7.35(s，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.89-8.05(m，3H)；13CNMR(CDCl3)δ14.64，23.27，26.92，33.72，35.01，35.97，36.09，36.22，40.87，54.99，55.98，60.32，61.03，62.380，67.77，73.90，76.68，77.99，100.03，107.52，116.48，118.01，119.15，124.23，129.07，128.96，129.75，130.52，135.18，141.29，152.18，158.08，161.10，161.80，163.00，171.51，172.84，174.55.
LC-MS(保留时间：1.35，方法B)，MS m/z 729.3(M++1)。
向115mg(0.164mmol)在7.1mL的80％THF-MeOH中的溶液中，加入40mg(1.0mmol)的LiOH.H2O在2.8mL H2O中的溶液。将混合物搅拌1天，酸化至pH7(使用2N HCl)，真空浓缩直到仅剩下水层。将溶液酸化至pH＝4(使用2N HCl)，并用EtOAc反复分配(3×50mL)。干燥(MgSO4)合并的EtOAc层(150mL)，浓缩得到112mg(～100％)要求的为泡沫状物的羧酸，[四氢呋喃-3(S)-基-O(C＝O)]N-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基-喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2H。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.02，1.03(两个s(旋转异构体)，9H)，1.42-1.45(m，1H)，1.58-1.65(m，1H)，1.67-1.70(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，2.15-2.21(m，1H)，2.46-2.51(m，1H)，2.70-2.74(m，1H)，3.59-3.90(m，4H)，3.95(s，3H)，4.05(dd，J＝12，3Hz，1H)，4.23-4.26(m，1H)，4.52(d，J＝12Hz，1H)，4.62-4.77(m，2H)，5.07-5.10(m，1H)，5.23-5.27(m，1H)，5.57(m，1H)，5.80-5.88(m，1H)，7.09-7.15(m，1H)，7.27(m，1H)，7.40(m，1H)，7.49-7.56(m，3H)，8.04-8.09(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.48，方法D)：MS m/e 701(M++1)。
将[四氢呋喃-3(S)-基-O(C＝O)]N-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基-喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2H(0.156g，0.223mmol)和CDI(0.0471g，0.291mmol)在THF(5.8mL)中的溶液回流40分钟，然后使之冷却至室温。加入一份环丙基磺酰胺(0.0533g，0.447mmol)，之后加入DBU(0.0422mg，0.291mmol)的溶液。将反应物搅拌18小时，用EtOAc(100mL)稀释，用pH4.0缓冲液(3×30mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后经Biotage 40M柱纯化(用在CH2Cl2中的0％-4％MeOH洗脱)，得到所要求的为泡沫状物的产物[四氢呋喃-3(S)-基-O(C＝O)]N-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷或者另一个命名，化合物18，{1-[2-(1-环丙基磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基-氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}氨基甲酸四氢呋喃-3(S)-基酯的(1R，2S)P1非对映体(0.117g，65％)。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.02-1.07(m，11H)，1.22-1.28(m，2H)，1.42-1.45(m，1H)，1.57-1.64(m，1H)，1.80-1.92(m，2H)，2.19-2.27(m，1H)，2.31-2.41(m，1H)，2.68(dd，J＝14，7Hz，1H)，2.90-2.96(m，1H)，3.61-3.81(m，4H)，3.95(s，3H)，4.07-4.11(m，1H)，4.25-4.29(m，1H)，4.49-4.60(m，2H)，4.72-4.76(m，1H)，5.10-5.13(m，1H)，5.27-5.33(m，1H)，5.59(m，1H)，5.72-5.80(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.28(m，1H)，7.41(m，1H)，7.49-7.58(m，3H)，8.05-8.08(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.37，方法D)，MS m/z 804(M++1)。
该实施例21的方法通常可用于制备本发明的氨基甲酸酯N-酰基磺酰胺。
实施例22
按步骤22a-c中所述，制备以下所示的化合物19，[叔丁基-NH(C＝O)]NH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷或者另一个命名1-[2-(3-叔丁基脲基)-3，3-二甲基丁酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酸(1-环丙基磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基)酰胺的(1R，2S)P1非对映体。
Figure C0182211000851
步骤22a：[叔丁基-NH(C＝O)]HN-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2Et的制备。向175mg(0.245mmol)的NH2-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2Et二盐酸盐和139μL(1.0mmol)的Et3N在3mL THF中的浆状物中，加入57μL(050mmol)市售提供的异氰酸叔丁基酯。将混合物搅拌过夜，用20mL的pH4.0缓冲液稀释，并用4×50mL的EtOAc分次分配。真空浓缩合并的有机层，残余物经Biotage 25M柱层析(用15％-100％EtOAc/己烷洗脱)，得到152mg(86％)的标题产物。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)，1.17(s，9H)，1.34-1.45(m，1H)，1.61-1.74(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.32-2.51(m，1H)，2.61-2.75(m，1H)，3.92(m，3H)，4.01-4.17(m，3H)，4.32(m，1H)，4.51-4.60(m，2H)，5.07(d，J＝11Hz，1H)，5.24(d，J＝17Hz，1H)，5.53(m，1H)，5.69-5.81(m，1H)，7.00-7.11(m，1H)，7.21(m，1H)，7.36(m，1H)，7.44-7.58(m，3H)，8.02-8.13(m，3H)；
LC-MS(保留时间：2.36，方法A)，MS m/z 714(M++1)。
步骤22b：[叔丁基-NH(C＝O)]HN-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2H的制备。向152mg(0.21mmol)步骤22a的产物在9.4mL的80％THF-MeOH中的溶液中，加入52mg(1.3mmol)的LiOH.H2O在3.9mL的H2O中的溶液。将混合物搅拌1天，酸化至pH7(使用2N HCl)，真空浓缩，直到仅剩下水层。把溶液酸化至pH＝4(使用2N HCl)，并用EtOAc反复分配(3×50mL)。干燥(MgSO4)合并的EtOAc层(150mL)，浓缩得到122mg(85％)为泡沫状物的标题产物。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.01(s，9H)，1.30(s，9H)，1.38-1.42(m，1H)，1.81-2.28(m，2H)，2.22-2.64(m，2H)，3.94(s，3H)，4.12(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.34-4.41(m，1H)，4.51(d，J＝10Hz，1H)，4.69(d，J＝11Hz，1H)，4.79(m，1H)，5.08(d，J＝12Hz，1H)，5.21(d，J＝17Hz，1H)，5.33(m，1H)，5.57-5.72(m，1H)，6.95(s，1H)，7.05(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.40-7.53(m，4H)，8.01-8.03(m，2H)，8.09(d，J＝9.2Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.37，方法B)m/z 686(M++1)。
步骤22c：化合物19的制备。将步骤22b的产物(0.120g，0.0175mmol)和CDI(0.0368g，0.227mmol)在THF(5.8mL)中的溶液回流40分钟，然后使之冷却至室温。加入一份环丙基磺酰胺(0.0416g，0.349mmol)，之后加入DBU(0.0345mg，0.227mmol)的溶液。将反应物搅拌18小时，用EtOAc(100mL)稀释，并用pH4.0缓冲液(3×30mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，经Biotage 40M柱纯化(用在CH2Cl2中的0％-4％MeOH洗脱)，得到为泡沫状物的化合物19(0.0872g，63％)。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.04(s，9H)，1.17(s，9H)，1.15-1.31(m，4H)，1.40(dd，J＝9.5，5.2Hz，1H)，1.86(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.16-2.22(m，1H)，2.30-2.37(m，1H)，2，65(dd，J＝14，7，1H)，2.90-2.95(m，1H)，3.94(s，3H)，4.11(dd，J＝11.7，3.7Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.50(dd，J＝10.4，7Hz，1H)，4.57(d，J＝12Hz，1H)，5.09(dd，J＝10，2Hz，1H)，5.26(dd，J＝17，2Hz，1H)，5.56(m，1H)，5.70-5.77(m，1H)，7.07(dd，J＝9.2，2Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.38(d，J＝2Hz，1H)，7.48-7.55(m，3H)，8.04-8.06(m，2H)，8.10(d，J＝9.2Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.51，方法D)MS m/e 789(M++1)。
实施例23
按步骤23a-b中所述，制备以下所示的化合物20：1-{2-[3-环丙基甲基-3-(3，3，3-三氟丙基)-脲基]-3，3-二甲基丁酰基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)酰胺的(1R，2S)P1非对映体。
Figure C0182211000881
步骤23a：环丙基甲基-3，3，3-三氟丙基胺盐酸盐的制备
Figure C0182211000882
将3，3，3-三氟乙酸(9.7mL，110mmoles)和N-羟基琥珀酰亚胺(13.92g，1.1当量)在CH2Cl2(100mL)中的于0℃下的搅拌着的溶液用EDAC(21.08g，1当量)处理。使混合物温热至室温。搅拌过夜后，蒸发溶剂，将残余物在EtOAc和水之间分配。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，蒸发，得到粗品活性酯，其无须进一步纯化即可使用(22.78g，92％)。
1H-NMRδ(CDCl3)2.86(s，4H)，3.51(m，2H).
将3，3，3-三氟乙酸N-羟基琥珀酰亚胺活性酯(12.98g，57.65mmol)在CH2Cl2(80mL)中的于0℃下的搅拌着的溶液用环丙基甲基胺(5.0mL，1当量)处理。在室温下，将混合物搅拌14小时，然后蒸发。把残余物在EtOAc和水之间分配。用水、盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，蒸发，得到粗品酰胺。将其在高真空下干燥几小时，然后在氮气气氛下，于0℃下，将其用硼烷在四氢呋喃中的1M溶液(173mL，3当量，173mmol)小心处理。在回流下，把混合物加热14小时，然后再次冷却至0℃。非常小心地加入MeOH(50mL)以避免过量起泡，然后在回流下把混合物加热5小时。再次冷却至0℃时，加入焦碳酸单叔丁基酯(17.62g，1.4当量)在CH2Cl2(25mL)中的溶液。在室温下，将生成的混合物搅拌过夜，然后蒸发。把残余物在EtOAc和水之间分配。用水、盐水洗涤有机物，经MgSO4干燥，蒸发，得到粗品Boc-保护的胺。将其溶于CH2Cl2(25mL)中，并用在二噁烷中的4M HCl(36mL，2.5当量，144mmol)处理。在室温下，将混合物搅拌过夜，然后蒸发。用乙醚研磨生成的白色固体，然后经过滤收集产物，用乙醚洗涤，真空干燥(10.10g，86％)。
1H-NMRδ(D2O)0.36(m，2H)，0.67(m，2H)，1.07(m，1H)，2.72(m，2H)，2.99(m，2H)，3.89(m，2H).
该方法的步骤可用于从二烷基胺盐酸盐和三肽N-末端异氰酸酯制备三肽P4N-末端二烷基脲，其随后在制备本发明化合物中使用。以与在SynLett.Feb.1995；(2)；142-144中所述的类似方法，使用胺组分、三元受阻碱例如DIPEA或Et3N和光气，制备三肽异氰酸酯。
步骤23b：化合物20的制备。向110mg(0.016mmol)的该HCl盐和400μL(2.30mmol)的DIPEA在8mL CH2Cl2中的冷却至0℃的浆状物中，加入62mg(0.21mmol)市售提供的三光气。把混合物搅拌3小时，加入73.4mg(0.36mmol)的环丙基甲基-3，3，3-三氟丙基胺盐酸盐，使反应物容器温热至室温过夜。用20mL的pH4.0缓冲液稀释该混合物，并用4×50mL的EtOAc分次分配。用饱和NaHCO3水溶液将合并的有机层洗涤一次，干燥(MgSO4)，真空浓缩，残余物经biotage 40+M柱层析(用30％-50％EtOAc/己烷洗脱)，得到68mg(48％)所要求的P4二烷基脲[N，N-环丙基甲基-3，3，3-三氟丙基]-(C＝O)]HN-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基-喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2Et：
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ0.19-0.22(m，2H)，0.49-0.53(m，2H)，0.77-0.92(m，1H)，1.05(s，9H)，1.24(t，J＝7Hz，3H)，1.42(dd，J＝9，5Hz，1H)，1.72(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.27-2.35(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，2.68-2.73(m，1H)，3.01(dd，J＝15，6Hz，1H)，3.08(dd，J＝15，6Hz，1H)，3.30-3.46(m，2H)，3.95(s，3H)，4.05-4.20(m，3H)，4.46-4.51(m，2H)，4.62-4.66(m，1H)，5.09(d，J＝10Hz，1H)，5.26(d，J＝17Hz，1H)，5.57(m，1H)，5.74-5.81(m，1H)，7.09(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.39(d，J＝2Hz，1H)，7.51-7.56(m，3H)，8.04-8.06(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.79，方法B)，MS m/z 808(M++1)。
向65mg(0.081mmol)的P4二烷基脲[N，N-环丙基甲基-3，3，3-三氟丙基]-(C＝O)]HN-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基-喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2Et在4mL的THF和2.5ml的MeOH的溶液中的溶液中，加入12mg(0.48mmol)的LiOH在2mL H2O中的溶液。把混合物搅拌过夜，加入另外一份6mg(0.24mmol)的LiOH，将混合物搅拌过夜，加入另外一份6mg(0.24mmol)的LiOH并将混合物搅拌12小时。将混合物酸化至pH5(使用2NHCl)，真空浓缩直到仅剩下水层。将该溶液用EtOAc反复分配(5×15mL)。干燥(MgSO4)合并的EtOAc层(75mL)，浓缩，得到58mg(92％)所要求的为泡沫状物的羧酸[N，N-环丙基甲基-3，3，3-三氟丙基]-(C＝O)]HN-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基-喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2H：
1H NMR(CDCl3-甲醇-d4)δ0.25-0.28(m，2H)，0.56-0.62(m，2H)，0.85-0.98(m，1H)，1.09(s，9H)，1.46-1.49(m，1H)，1.77(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.18-2.23(m，1H)，2.33-2.43(m，2H)，2.56-2.61(m，1H)，2.69(dd，J＝14，8Hz，1H)，3.08(dd，J＝15，6Hz，1H)，3.16(dd，J＝15，6Hz，1H)，3.43-3.53(m，2H)，3.98(s，3H)，4.13(dd，J＝12，4Hz，H)，4.50-4.53(m，2H)，4.69(t，J＝8Hz，1H)，5.11-5.13(m，1H)，5.28-5.32(m，1H)，5.54(m，1H)，5.82-5.90(m，1H)，7.11(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.43(d，J＝2Hz，1H)，7.51-7.58(m，3H)，7.99-8.05(m，2H)，8.08(d，J＝9Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.63，方法A)，MS m/z 780(M++1)。
将[N，N-环丙基甲基-3，3，3-三氟丙基]-(C＝O)]HN-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基-喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2H(58mg，0.74mmol)和CDI(17mg，0.104mmol)在THF(2mL)中的溶液回流60分钟，然后使之冷却至室温。加入一份环丙基磺酰胺(13mg，0.104mmol)，之后加入DBU(16□L，0.104mmol)的溶液。将反应物搅拌72小时，用EtOAc(100mL)稀释。用pH4.0缓冲液(2×20mL)洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，浓缩，经一个来自Analtech的1000μ PTLC板层析(20×40cm，用在CH2Cl2中的2％MeOH洗脱)，得到18mg(27％)为泡沫状物的化合物20：1H NMR(CDCl3-
甲醇-d4)δ0.22-0.27(m，2H)，0.50-0.56(m，2H)，0.86-0.94(m，1H)，1.00-1.11(m，2H)，1.09(s，9H)，1.18-1.25(m，2H)，1.46-1.48(m，1H)，1.90(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.18-2.24(m，1H)，2.30-2.46(m，3H)，2.70(dd，J＝14，8Hz，1H)，2.80(m，1H)，3.07(dd，J＝15，7Hz，1H)，3.13(dd，J＝15，7Hz，1H)，3.43-3.49(m，2H)，3.98(s，3H)，4.16(dd，J＝12，3Hz，1H)，4.50-4.54(m，2H)，4.57-4.61(m，1H)，5.12(d，J＝12Hz，1H)，5.30(d，J＝17Hz，1H)，5.63(m，1H)，5.75(d，J＝9Hz，1H)，5.83-5.90(m，1H)，7.13(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.43(d，J＝2Hz，1H)，7.52-7.59(m，3H)，8.08-8.10(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.65，方法A)，MS m/z 883(M++1)。MS m/e 883.2(M+1)+，881(M-1)-。
实施例24
按以下步骤24a-d中所述，制备化合物21，N-BOC-P3-(L-Val)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基-喹啉-4-氧代)-脯氨酸)]-P1-(1-氨基环丙烷-1-)CONHSO2环丙烷。
Figure C0182211000921
在步骤24a中，用N-BOC-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸(N-Boc(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸、4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯制备P2HN-[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸甲酯二盐酸盐]
具体地讲，向10g(21.5mmol)的N-Boc(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸、4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯在500mL的MeOH中的冷却至-78℃的溶液中，鼓泡通入气体HCl 10分钟。将混合物温热至室温，搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物用甲苯和二噁烷反复共沸，得到9.71g(100％)为灰白色固体的标题产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.56-2.66(m，1H)，2.73-2.80(m，1H)，3.67-3.86(m，2H)，3.79(s，3H)，3.97(s，3H)，4.76-4.82(m，1H)，5.95(m，1H)，7.42(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.65-7.72(m，4H)，8.23-8.27(m，2H)，8.51(d，J＝9.2Hz，1H)，9.68(bs，1H)，11.4(bs，1H)；
LC-MS(保留时间：0.94，方法D)，MS m/e 379(M++1)。
在步骤24b中，制备以下所示的产物1-(2-叔丁氧基-羰基氨基-3-甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸，其也可称作P3N-BOC(L-Val)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)脯氨酸)]-CO2H。
Figure C0182211000941
具体地讲，在0℃下，向1.95g(4.32mmol)的[HN-(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)甲酯双盐酸盐]、1.22g(5.62mmol)N-BOC-L-缬氨酸、1.89mL(17.28mmol)的NMM在DMF(20mL)中的悬浮液中，加入1.81g(4.76mmol)的HATU。使反应混合物缓慢温热至室温反应过夜，搅拌2天，用EtOAc(100mL)稀释、用pH4.0缓冲液(2×50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，经Biotage 40M柱纯化(用15％-100％EtOAc的己烷液洗脱)，得到2.39g(96％)为泡沫状物的1-(2-叔丁氧基羰基-氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯，(也可称作P3N-BOC(L-Val)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)脯氨酸)]-CO2Me)。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(d，J＝7Hz，3H)，1.05(d，J＝7Hz，3H)，1.34(s，9H)，2.00-2.11(m，1H)，2.31-2.40(m，1H)，2.79(dd，J＝14，8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.96(s，3H)，4.04-4.14(m，1H)，4.21-4.26(m，1H)，4.49(d，J＝12Hz，1H)，4.75(t，J＝8Hz，1H)，5.13(d，J＝8Hz，1H)，5.35(m，1H)，6.96(s，1H)，7.09(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.41-7.55(m，4H)，7.99-8.04(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.40，方法A)，MS m/e 578(M++1)。
将1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.865g，4.96mmol)在THF(223mL)、CH3OH(30mL)和H2O(119mL)中的溶液加入到LiOH(952mg，39.7mmol)中。把反应混合物搅拌1天，酸化至中性pH，真空浓缩直到仅剩下水层。通过加入1.0N HCl水溶液，将得到的含水残余物酸化至pH4.0，然后用固体NaCl饱和。用EtOAc(5×200mL)反复提取该含水混合物，干燥(MgSO4)合并的有机溶剂，过滤，真空浓缩，得到2.77g(99％)为泡沫状物的标题产物。
1H NMR(CDCl3)δ0.97(d，J＝7Hz，3H)，1.03(d，J＝7Hz，3H)，1.19(s，9H)，1.94-2.06(m，1H)，2.37-2.47(m，1H)，2.83(dd，J＝14，8Hz，1H)，3.96(s，3H)，4.02-4.09(m，2H)，4.63-4.69(m，2H)，5.58(m，1H)，6.74(d，J＝8hz，1H)，7.15(dd，J＝9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.40(d，J＝2Hz，1H)，7.51-7.61((m，3H)，8.03-8.06(2H)，8.15(d，J＝9Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.36，方法A)，MS m/z 564(M++1)。
在步骤24c中，制备以下所示的产物1-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基-氧基)吡咯烷-2-羰基]氨基}-环丙烷甲酸，其也可称作BOC P3-(L-Val)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-P1-(1-氨基环丙烷甲酸)。
Figure C0182211000951
具体地讲，向3.0g(14.9mmol)市售提供的1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷-甲酸在60mL的MeOH中的冷却至-78℃的溶液中鼓泡通入气体HCl 10分钟。将混合物温热至室温，搅拌过夜，然后真空浓缩，得到2.26g(100％)为白色固体的1-氨基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.36-1.39(m，2H)，1.55-1.58(m，2H)，3.80(s，3H).
然后，在0℃下，向400mg(0.71mmol)步骤24b的产物、155mg(0.92mmol)1-氨基-环丙烷甲酸甲酯二盐酸盐和0.40mL(3.55mmol)的NMM在50％CH2Cl2/THF(15mL)中的悬浮液中，加入0.43g(0.92mmol)的PyBrop。使反应混合物缓慢温热至室温过夜，用EtOAc(500mL)稀释，用pH4.0缓冲液(2×50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后经Biotage 40M柱纯化(用在EtOAc中的0％-1％MeOH洗脱)，得到308mg(66％)为泡沫状物的1-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基-氧基)吡咯烷-2-羰基]氨基}-环丙烷甲酸甲酯(也可称作BOC P3-(L-Val)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-P1-(1-氨基环丙烷甲酸甲酯)。
1H NMR(甲醇-d4)δ0.95(d，J＝7Hz，3H)，0.98(d，J＝7Hz，3H)，1.24(s，9H)，1.39-1.56(m，4H)，1.89-2.05(m，1H)，2.41-2.48(m，1H)，2.70(dd，J＝14，8Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.91(s，3H)，4.02-4.05(m，2H)，4.52-4.63(m，2H)，5.47(m，1H)，7.04(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，7.45-7.55(m，3H)，8.03-8.06(m，3H)；13C NMR(甲醇-d4)δ17.36，18.03，18.98，19.64，28.54，31.66，34.36，35.89，52.92，54.38，55.97，59.68，60.42，77.96，80.41，99.96，107.55，116.43，119.16，124.27，128.96，129.72，130.47，141.31，152.22，157.86，161.22，161.85，163.03，173.91，174.28，174.83；
LC-MS(保留时间：1.39，方法A)，MS m/e 661(M++1)。
随后，向1-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基-氧基)吡咯烷-2-羰基]氨基}-环丙烷甲酸甲酯(308mg，0.47mmol)在THF(21mL)、CH3OH(3mL)和H2O(11mL)中的溶液中，加入LiOH(56mg，2.33mmol)。将反应混合物搅拌1天，酸化至中性pH，然后真空浓缩，直到仅剩下水层。通过加入1.0N HCl水溶液，将得到的含水残余物酸化至pH4.0，并用EtOAc(3×50mL)反复提取，干燥(MgSO4)合并的有机溶剂，过滤并真空浓缩，得到292mg(95％)为泡沫状物的标题产物。
1H NMR(甲醇-d4)δ0.96(d，J＝7Hz，3H)，0.99(d，J＝7Hz，3H)，1.17(s，9H)，1.09-1.47(m，4H)，1.51-1.60(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.50-2.59(m，1H)，2.80(dd，J＝14，8Hz，1H)，3.99(s，3H)，4.02-4.12(m，1H)，4.62(m，2H)，5.69(m，1H)，7.24(dd，J＝9，2.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.60-7.66(m，3H)，8.02-8.08(m，2H)，8.23(d，J＝9Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.50，方法D)，MS m/z 647(M++1)。
在步骤24d中，通过向步骤24c的产物(0.270g，0.42mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入CDI(81.2mg，0.50mmol)并然后回流60分钟，制备化合物21。使溶液冷却至室温。然后以一份加入环丙基磺酰胺(0.0607g、0.50mmol)，之后加入DBU的净溶液(0.075mL，0.50mmol)。将反应物搅拌18小时，用EtOAc(200mL)稀释，用pH4.0缓冲液(3×30mL)、水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并使用一个20×40cM 1000μ Analtech PTLC板纯化(用在CH2Cl2中的2％MeOH洗脱)，得到为泡沫的化合物21(0.113g，40％)：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.49(750)(方法A)。
1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ0.88-1.18(m，10H)，1.23(s，9H)，1.37-1.79(m，4H)，2.00-2.09(m，1H)，2.43-2.53(m，1H)，2.63-2.76(m，1H)，2.76-2.89(m，1H)，3.94(s，3H)，4.02-4.11(m，2H)，4.54-4.62(m，2H)，5.57(m，1H)，7.09(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.38(d，J＝2Hz，1H)，7.49-7.57(m，3H)，8.03-8.11(m，3H).
实施例25
按以下步骤25a-d中所述，制备以下所示的化合物22，1-[2-(1-环丙烷磺酰基氨基-羰基环丁基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸叔丁基酯，其也可称作BOC P3-(L-tBuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-P1-(1-氨基环丁烷-1-)CONHSO2环丙烷。
Figure C0182211000981
在步骤25a中，使用两步程序制备以下所示的产物1-(2-叔丁氧基-羰基氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酸，其也可称作P3 N-BOC(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-CO2H。
Figure C0182211000982
具体地讲，在0℃下，向3.90g(8.60mmol)的[HN-(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)甲酯双盐酸盐]、2.65g(11.47mmol)的N-BOC-L-tert-亮氨酸(L-tBuGly)、3.48g(34.40mmol)的NMM在DMF(20mL)中的悬浮液中，加入3.62g(9.52mmol)的HATU。使反应混合物缓慢温热至室温过夜，搅拌4天，用EtOAc(200mL)稀释，用pH4.0缓冲液(3×40mL)、饱和NaHCO3水溶液(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，经Biotage 40M柱纯化(用在己烷中的15％-70％EtOAc洗脱)，得到4.16g(81％)为泡沫状物的1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯，其也可称作P3 N-BOC(L-tBuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-CO2Me。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(s，9H)，1.37(s，9H)，2.29-2.39(m，1H)，2.78(dd，J＝14，8Hz，1H)，3.96(s，3H)，4.06-4.11(m，1H)，4.31(d，J＝10Hz，1H)，4.54(d，J＝11Hz，1H)，4.72-4.77(m，1H)，5.23(d，J＝10Hz，1H)，5.34(m，1H)，6.96(s，1H)，7.07(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.44-7.52(m，3H)，7.99-8.03(m，3H).
LC-MS(保留时间：1.43，方法A)，MS m/e 592(M++1)。
然后，向1-(2-叔丁氧基羰基-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(4.179g，7.06mmol)在THF(318mL)、CH3OH(42mL)和H2O(170mL)中的溶液中，加入LiOH(1.356g，56.5mmol)。将反应混合物搅拌1天，酸化至中性pH，然后真空浓缩，直到仅剩下水层。通过加入1.0N HCl水溶液将得到的含水残余物酸化至pH4.0，然后用固体NaCl饱和。用80％EtOAc/THF(4×300mL)反复提取含水混合物，干燥(MgSO4)合并的有机溶剂，过滤并真空浓缩，得到3.69g(91％)为泡沫状物的标题产物。
1HNMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)，1.27(s，9H)，2.36-2.43(m，1H)，2.78-2.83(m，1H)，3.94(s，3H)，4.05(d，J＝10Hz，1H)，4.24(d，J＝9Hz，1H)，4.54(d，J＝12Hz，1H)，4.63-4.67(m，1H)，5.52(m，1H)，7.09(dd，J＝9Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.38(s，1H)，7.51-7.55(m，3H)，7.99-8.00(m，3H)，8.09(d，J＝9Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.44，方法A)，MS m/z 578(M++1)。
在步骤25b中，制备以下所示的1-氨基环丁烷甲酸甲酯·盐酸盐。
Figure C0182211001001
具体地讲，将1-氨基环丁烷甲酸(100mg，0.869mmol)(Tocris)溶于10mL MeOH中，鼓泡通入HCl气体2小时。将反应混合物搅拌18小时，然后真空浓缩，得到144mg的黄色油状物。用10mL乙醚研磨，得到100mg为白色固体的标题产物。
1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.25(m，1H)，2.28-2.42(m，1H)，2.64-2.82(m，4H)，3.87(s，3H)，9.21(br s，3H).
在步骤25c中，使用两步程序制备以下所示的产物1-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-羰基]氨基}-环丁烷甲酸，其也可称作BOC P3-(L-tBuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸)]-P1-(1-氨基环丁烷-1-)CO2Me。
向1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.173mmol)在2mL二氯甲烷中的混合物中，加入DIPEA(112mg，0.865mmol)，随后加入HBTU(78.4mg，0.207)、HOBT·H2O(32mg，0.207mmol)，最后加入1-氨基环丁烷-甲酸甲酯·盐酸盐(30mg，0.182mmol)。在室温下将混合物搅拌24小时，用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到134mg为黄色油状物的粗品产物。用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱的快速层析法纯化，得到93mg(78％)为无色油状物的1-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]氨基}环丁烷-甲酸甲酯，其也可称作BOC P3-(L-tBuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基-喹啉-4-氧代)-脯氨酸)]-P1-(1-氨基环丁烷-1-)CO2Me。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(s，9H)，1.43(s，9H)，1.98-2.09(m，2H)，2.23-2.32(m，2H)，2.42-2.50(m，1H)，2.61-2.71(m，2H)，2.93-3.02(m，1H)，3.74(s，3H)，3.96(s，3H)，4.37(d，J＝12Hz，1H)，4.47(d，J＝9Hz，1H)，4.87(t，J＝7Hz，1H)，5.23-5.26(d，J＝9.8Hz，1H)，5.36(brs，1H)，7.04～7.08(m，2H)，7.45～7.54(m，5H)，8.05～8.08(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.67分钟，方法D)，MS m/z 689(M++1)。HPLC保留时间：13.42分钟。
向1-{[1-(2-叔丁氧基羰基-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-羰基]-氨基}-环丁烷-甲酸甲酯(2)(93mg，0.135mmol)在THF(3mL)、甲醇(1.5mL)和水(0.4mL)中的混合物中，加入30mg的LiOH(65mg，2.7mmol)。在室温下，将该混合物搅拌3天，真空浓缩，然后在乙醚(50mL)和水(25mL)之间分配。使用1N HCl将水层酸化至pH4，并用乙醚(3×50mL)提取。干燥(MgSO4)合并的乙醚层，过滤并真空浓缩，得到81mg(89％)为白色泡沫状物的标题产物。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(s，9H)，1.41(s，9H)，1.98-2.09(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)，2.50-2.58(m，1H)，2.66～2.80(m，2H)，2.84-2.93(m，1H)，3.98(s，3H)，4.31(d，J＝9Hz，1H)，4.54(d，J＝10Hz，1H)，4.83(t，J＝7Hz，1H)，5.28(d，J＝12Hz，1H)，5.39(br s，1H)，7.03(s，1H)，7.08(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.47～7.55(m，4H)，7.64(br s，1H)，8.06～8.08(m，3H).
LC-MS(保留时间：1.66，方法D)，MS m/z 675(M++1)。HPLC保留时间：11.06分钟。
在步骤25d中，用64mg(0.095mmol)步骤25c的产物和CDI(19.9mg，0.123mmol)在THF(3mL)中的混合物，在回流下加热1小时，制备化合物22。将反应混合物冷却至室温后，加入环丙基磺酰胺(14.9mg，0.123mmol)，随后加入DBU(18.7mg，0.123mmol)。在室温下搅拌24小时后，在EtOAc(50mL)和pH4缓冲液(25mL)之间分配反应物。用饱和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品产物经一块来自Analtech的1000μ20×40cmPTLC板纯化(用在二氯甲烷中的2.5％甲醇洗脱两次)，得到30mg(41％)为白色固体的化合物22。LC-MS(保留时间：1.67，方法D)，MSm/z 778(M++1)。HPLC保留时间：12.03分钟。
实施例26
通过以上实施例1-25中描述的方法，也可制备以下本发明化合物。
化合物23
Figure C0182211001031
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.86(806)(方法D).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ0.89(t，J＝7.3Hz，1H)，1.04(s，9H)，1.26-1.44(m，12H)，1.67-1.73(m，2H)，1.78-1.80(m，1H)，2.01-2.09(m，1H)，2.53(m，1H)，2.68-2.72(m，1H)，3.06-3.17(m，2H)，3.92，3.94(2s，3H)，4.15-4.18(m，1H)，4.25(s，1H)，4.49-4.55(m，2H)，5.00(d，J＝10Hz，1H)，5.18(d，J＝17Hz，1H)，5.53(m，1H)，5.82-5.90(m，1H)，7.06(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.46-7.554(m，3H)，8.04-8.09(m，3H).
化合物24
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.79(790)(方法D).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ0.74(t，J＝7.3Hz，3H)，1.08(s，9H)，0.79-1.29(m，10H)，1.34-1.42(m，1H)，2.00-2.15(m，2H)，2.28-2.35(m，1H)，2.39-2.44(m，1H)，2.65(dd，J＝14，6Hz，1H)，3.99(s，3H)，4.13(d，J＝12Hz，1H)，4.22(d，J＝11Hz，1H)，4.28(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.57-4.61(m，1H)，5.00(d，J＝11Hz，1H)，5.13(d，J＝17Hz，1H)，5.51(m，1H)，5.92-5.99(m，1H)，6.73(d，J＝9Hz，NH)，7.20(s，1H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.48-7.56(m，4H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)，8.03-8.04(m，3H).
化合物25
Figure C0182211001041
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.84(778)(方法D).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.03(s，9H)，1.24-1.38(m，3H)，1.26(s，9H)，1.83(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，2.41(m，1H)，2.66-2.77(m，1H)，3.03-3.30(m，2H)，3.93(s，3H)，4.02-4.14(m，1H)，4.25(m，1H)，4.51-4.57(m，2H)，5.05(d，J＝10Hz，1H)，5.23(d，J＝17Hz，1H)，5.53(m，1H)，5.75-5.89(m，1H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.37(s，1H)，7.47-7.54(m，3H)，8.03-8.10(m，3H).
化合物26
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.85(792)(方法D).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.04(s，9H)，1.26-1.30(m，12H)，1.34(m，1H)，1.56-1.66(m，1H)，1.69-1.83(m，2H)，2.00-2.11(m，1H)，2.46-2.55(m，1H)，2.64-2.73(m，1H)，3.13-3.19(m，2H)，3.93(s，3H)，4.12-4.18(m，1H)，4.25(m，1H)，4.50-4.58(m，2H)，5.01(d，J＝10Hz，1H)，5.19(d，J＝17Hz，1H)，5.54(m，1H)，5.80-5.92(m，1H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.37(m，1H)，7.47-7.55(m，3H)，8.04-8.12(m，3H).
化合物27
Figure C0182211001052
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.80(792)(方法D).
化合物28
Figure C0182211001061
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.57(690)(方法D).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.04-1.33(m，4H)，1.17(s，9H)，1.42(m，1H)，1.89(m，1H)，2.33(m，1H)，2.43(m，1H)，2.84(m，1H)，2.95(s，1H)，4.06(s，3H)，4.19(m，2H)，4.56(m，1H)，4.76(m，1H)，5.13(d，J＝10Hz，1H)，5.32(d，J＝17Hz，1H)，5.65-5.76(m，1H)，5.90(m，1H)，7.47(m，1H)，7.63(s，2H)，7.74(m，3H)，8.15(m，2H)，8.48(m，1H).
化合物29
Figure C0182211001071
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.57(802)(方法D).1H NMR：(CDCl3，500MHz)δ0.94-1.78(m，13H)，1.07(s，9H)，1.87-2.03(m，2H)，2.16-2.19(m，1H)，2.32-2.45(m，2H)，2.64-2.68(m，1H)，3.91-3.96(m，1H)，3.96(s，3H)，4.06(d，J＝12Hz，1H)，4.20(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.56-4.60(m，1H)，4.98-5.01(m，1H)，5.13-5.16(m，1H)，5.29(m，1H)，6.01-6.08(m，1H)，6.88(s，1H)，6.92(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.42-7.51(m，4H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，7.99-8.03(m，2H).
化合物30
Figure C0182211001081
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.90(804)(方法D).1H NMR：(CDCl3，500MHz)δ1.20-1.34(m，10H)，1.30(s，9H)，1.39-1.42(m，1H)，1.44-1.55(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.64-1.75(m，2H)，1.92(dd，J＝8，6Hz，1H)，2.25-2.30(m，1H)，2.39-2.44(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，3.76-3.82(m，1H)，3.93(s，3H)，4.03(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.19(t，J＝9Hz，1H)，4.49(dd，J＝9，7Hz，1H)，4.64(d，J＝12Hz，1H)，5.09(d，J＝11Hz，1H)，5.20(d，J＝17Hz，1H)，5.32(m，1H)，5.54(d，J＝8Hz，1H)，5.73-5.80(m，1H)，6.94(s，1H)，7.01(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.41-7.50(m，4H)，7.98-8.00(m，3H).
化合物31
Figure C0182211001082
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.80(776)(方法D).
化合物32
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.85(778)(方法D).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ0.87(d，J＝7Hz，1H)，1.06-1.08(m，9H)，1.29-1.37(m，10H)，1.96-2.06(m，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.27-2.40(m，1H)，2.64-2.68(m，1H)，2.94-2.99(m，1H)，3.76(d，J＝11.0Hz，1H)，3.94，3.96(2s，3H)，4.07(d，J＝11.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝11.6，4.6Hz，1H)，4.63(dd，J＝10.7，6.4Hz，1H)，4.99(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，5.31(m，1H)，6.01-6.09(m，1H)，6.94(dd，J＝9，2.4Hz，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.98-8.03(m，2H).
化合物33
Figure C0182211001101
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.87(790)(方法D).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ0.84(d，J＝6.4Hz，3H)，1.14-1.19(m，2H)，0.89-0.94(m，6H)，1.28(s，9H)，1.51(m，1H)，1.61-1.75(m，2H)，2.01-2.07(m，2H)，2.32-2.36(m，1H)，2.49(m，1H)，2.68(dd，J＝13.9，6.3Hz，1H)，3.90，4.01(2s，3H)，4.11(d，J＝11.9Hz，1H)，4.20(dd，J＝11.9，3.4Hz，1H)，4.54-4.60(m，2H)，4.99(d，J＝11.0Hz，1H)，5.13(d，J＝17.4Hz，1H)，5.53，5.57(m，1H)，5.87-5.97(m，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.47-7.55(m，4H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02-8.07(m，3H).
化合物34
Figure C0182211001102
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.93(792)(方法D).
化合物35
Figure C0182211001111
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.65(877)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.06(s，9H)，1.27(s，9H)，1.29-1.33(m，1H)，1.70-1.73(m，1H)，2.06-2.12(m，1H)，2.36(m，1H)，2.60-2.71(m，1H)，3.94(s，3H)，4.08-4.12(m，1H)，4.25-4.28(m，1H)，4.52-4.57(m，2H)，4.91(d，J＝11Hz，1H)，5.14(d，J＝17Hz，1H)，5.53(m，2H)，6.97-7.08(m，4H)，7.24(s，1H)，7.39(s，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.81-7.88(m，4H)，8.04-8.09(m，3H).
化合物36
Figure C0182211001121
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.73(841)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.06(s，9H)，1.28(s，9H)，1.32-1.35(m，1H)，1.69(dd，J＝8，5.5Hz，1H)，2.11-2.18(m，1H)，2.31-2.37(m，1H)，2.40(s，3H)，2.62(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.08-4.13(m，1H)，4.25-4.29(m，1H)，4.52-4.57(m，2H)，4.92(d，J＝12Hz，1H)，5.16(d，J＝17Hz，1H)，5.37-5.46(m，1H)，5.58(m，1H)，)，7.10(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.27(2s，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.49-7.58(m，3H)，7.77(m，2H)，8.04，8.06(2s，2H)，8.10(d，J＝9Hz.1H).
化合物37
Figure C0182211001131
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.59(841)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.04(s，9H)，1.26(s，9H)，1.21-1.43(m，1H)，1.72(dd，J＝7，5Hz，1H)，2.06-2.21(m，1H)，2.34(m，4H)，2.56-2.72(m，1H)，3.93(s，3H)，4.05-4.11(m，1H)，4.25(s，1H)，4.48-4.55(m，2H)，4.90(d，J＝11Hz，1H)，5.13(d，J＝17Hz，1H)，5.40-5.87(m，2H)，7.06(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.18-7.25(m，3H)，7.37(d，J＝2Hz，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.80(d，J＝8.2，2H)，8.03-8.10(m，3H).
化合物38
Figure C0182211001141
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.66(826)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.06(s，9H)，1.28(s，9H)，1.31-1.34(m，1H)，1.71(dd，J＝8，5.5Hz，1H)，2.11-2.16(m，1H)，2.30-2.39(m，1H)，2.64-2.72(m，1H)，3.95(s，3H)，4.11(dd，J＝12，2.6Hz，1H)，4.25-4.29(m，1H)，4.52-4.57(m，2H)，4.91(d，J＝10Hz，1H)，5.15(d，J＝17Hz，1H)，5.37-5.46(m，1H)，5.57(m，1H)，7.10(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.40(d，J＝2Hz，1H)，7.49-7.58(m，5H)，7.61-7.65(m，1H)，7.96-7.97(m，2H)，8.04，8.05(2s，2H)，8.10(d，J＝9Hz，1H).
化合物39
Figure C0182211001151
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.73(895)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.03(s，9H)，1.26(s，9H)，1.32(m，1H)，1.69-1.73(m，1H)，2.00-2.06(m，1H)，2.43-2.50(m，1H)，2.56-2.60(m，1H)，3.93(s，3H)，4.04-4.17(m，1H)，4.22(s，1H)，4.45(d，J＝12Hz，1H)，4.52(t，J＝8.5Hz，1H)，4.84(d，J＝10Hz，1H)，5.09(d，J＝17Hz，1H)，5.46(m，1H)，5.70(m，1H)，7.04-7.25(m，4H)，7.33-7.40(m，2H)，7.47-7.57(m，3H)，8.02-8.11(m，3H).
化合物40
Figure C0182211001152
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.66(851)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.02(s，9H)，1.26(s，9H)，1.31(m，1H)，1.74(dd，J＝7，5Hz，1H)，2.05-2.11(m，1H)，2.46(m，1H)，2.61-2.73(m，1H)，3.91，3.94(2s，3H)，4.06-4.11(m，1H)，4.22(s，1H)，4.48(d，J＝12Hz，1H)，4.56(t，J＝9Hz，1H)，4.90-4.95(m，1H)，5.14(d，J＝17Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.69-5.76(m，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.21(s，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.47-7.59(m，3H)，7.76-7.79(m，H)，8.01-0.22(m，5H).
化合物41
Figure C0182211001161
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.65(851)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.02(s，9H)，1.26(s，9H)，1.21-1.30(m，1H)，1.73(dd，J＝7，5Hz，1H)，2.03-2.09(m，1H)，2.41-2.50.(m，1H)，2.62-2.69(m，1H)，3.92，3.94(2s，3H)，4.07-4.11(m，1H)，4.22(s，1H)，4.48(d，J＝12Hz，2H)，4.52-4.59(m，1H)，5.13(d，J＝17Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.72-5.80(m，1H)，7.04(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.46-7.54(m，3H)，7.73(m，2H)，7.89-8.10(m，5H).
化合物42
Figure C0182211001171
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.70(860)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.04(s，9H)，1.27(s，9H)，1.31-1.35(m，1H)，1.71(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.11-2.17(m，1H)，2.37-2.44(m，1H)，2.67(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.12(dd，J＝11.9，3.1Hz，1H)，4.24-4.27(m，1H)，4.53-4.60(m，2H)，4.81-4.84(m，1H)，5.12(d，J＝16.2Hz，1H)，5.19-5.28(m，1H)，5.58(s，1H)，7.10(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.50-7.59(m，5H)，8.04-8.13(m，4H).
化合物43
Figure C0182211001172
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.63(860)(方法B).
化合物44
Figure C0182211001181
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.78(860)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.06(s，9H)，1.27(s，9H)，1.30-1.34(m，1H)，1.72(dd，J＝8，5.5Hz，1H)，2.11-2.16(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，2.68(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.07-4.12(m，1H)，4.24-4.27(m，1H)，4.53-4.57(m，2H)，4.92(d，J＝10Hz，1H)，5.15(d，J＝17Hz，1H)，5.37-5.45(m，1H)，5.58(m，1H)，7.11(d，J＝9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.39(s，1H)，7.52-7.57(m，5H)，7.91-7.94(m，2H)，8.04，8.05(2s，2H)，8.10-8.13(m，1H).
化合物45
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.82(879)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.06(s，9H)，1.26(s，9H)，1.33(dd，J＝9，5Hz，1H)，1.73(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.11-2.17(m，1H)，2.36-2.43(m，1H)，2.71(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.96(s，3H)，4.13(dd，J＝12，3Hz  1H)，4.25(s，1H)，4.53-4.58(m，2H)，4.94(d，J＝10Hz，1H)，5.17(d，J＝17Hz，1H)，5.46-5.53(m，1H)，5.60(m，1H)，7.13(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.53-7.58(m，3H)，7.92-7.95(m，1H)，8.04-8.06(m，3H)，8.13(d，J＝9.5Hz，1H).
化合物46
Figure C0182211001201
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.76(858)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.03(s，9H)，1.27(s，9H)，1.33(dd，J＝9.5，5Hz，1H)，1.72(dd，J＝8，6Hz，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.36-2.43(m，1H)，2.58(s，3H)，2.70(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.12(dd，J＝12，3Hz，1H)，4.22-4.26(m，1H)，4.54-4.59(m，2H)，5.15(d，J＝17Hz，1H)，5.28-5.35(m，1H)，5.59(m，1H)，7.11(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.20-7.27(m，3H)，7.40(d，J＝2Hz，1H)，7.51-7.57(m，3H)，7.72(dd，J＝9，3Hz，1H)，8.04，8.05(2s，2H)，8.12(d，J＝9Hz，1H).
化合物47
Figure C0182211001211
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.79(894)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.05(s，9H)，1.26，1.28(2s，9H)，1.31-1.34(m，1H)，1.72(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，2.37-2.42(m，1H)，2.68(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.96(s，3H)，4.13(dd，J＝12Hz，1H)，4.25(s，1H)，4.53-4.57(m，2H)，5.13(d，J＝17Hz，1H)，5.42-5.49(m，1H)，5.59(m，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.40(s，1H)，7.54-7.57(m，3H)，7.70-7.74(m，1H)，7.93(d，J＝7Hz，1H)，8.04，8.05(2s，2H)，8.12-8.22(m，3H).
化合物48
Figure C0182211001221
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.74(894)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.01(s，9H)，1.26，1.28(2s，9H)，1.30-1.33(m，1H)，1.72(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.21-2.26(m，1H)，2.38-2.44(m，1H)，2.69(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.96(s，3H)，4.12-4.15(m，1H)，4.25(s，1H)，4.54-4.59(m，2H)，4.82(dd，J＝10，2Hz，1H)，5.10(d，J＝17Hz，1H)，5.23-5.30(m，1H)，5.60(m，1H)，7.12(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.40(d，J＝2Hz，1H)，7.51-7.58(m，3H)，7.74-7.81(m，2H)，7.87-7.91(m，1H)，8.04，8.05(2s，2H)，8.12(d，J＝9Hz，1H)，8.32(d，J＝7Hz，1H).
化合物49
Figure C0182211001231
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.67(844)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.04(s，9H)，1.26(s，9H)，1.43(m，1H)，1.68-1.70(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，2.57-2.65(m，1H)，2.74(dd，J＝14，8Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.18-4.27(m，2H)，4.49-4.59(m，2H)，4.89-4.93(m，1H)，5.11(dd，J＝17，2Hz，1H)，5.56(m，1H)，5.62-5.72(m，1H)，7.04-7.14(m，3H)，7.28(s，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.48-7.55(m，3H)，7.87-7.93(m，2H)，8.06-8.13(m，3H).
化合物50
Figure C0182211001241
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.55(851)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ0.76(s，9H)，1.35(s，9H)，1.49(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，2.03-2.05(m，1H)，2.31-2.43(m，2H)，2.71(dd，J＝13，6Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.04-4.13(m，1H)，4.48-4.64(m，2H)，5.07-5.16(m，1H)，5.23-5.34(m，1H)，5.55-5.76(m，2H)，7.05-7.10(m，1H)，7.25(s，1H)，7.40(d，J＝2Hz，1H)，7.47-7.58(m，4H)，7.78-7.89(m，1H)，7.92-7.99(m，1H)，8.03，8.05(2s，2H)，8.09-8.17(m，1H)，8.39(d，J＝7.3Hz，1H).
化合物51
Figure C0182211001251
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.66(871)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.06(s，9H)，1.26(s，9H)，1.43(m，1H)，1.69-1.72(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，2.42-2.48(m，1H)，2.71(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.96(s，3H)，4.13-4.16(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，4.55-4.58(m，2H)，4.89(d，J＝10Hz，1H)，5.14(d，J＝17Hz，1H)，5.47-5.54(m，1H)，5.62(m，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.35(s，1H)，7.40(s，1H)，7.54-7.61(m，3H)，8.04，8.06(2s，2H)，8.15(d，J＝9Hz，1H)，8.31(d，J＝8Hz，1H)，8.44(d，J＝8Hz，1H)，8.72(d，J＝9Hz，1H).
化合物52
Figure C0182211001261
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.70(871)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ1.05(s，9H)，1.26(s，9H)，1.27-1.31(m，1H)，1.70(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.10-2.16(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，2.71(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.12-4.14(m，1H)，4.24(s，1H)，4.54-4.60(m，2H)，4.91(d，J＝12Hz，1H)，5.15(d，J＝17Hz，1H)，5.51-5.59(m，2H)，7.13(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.38(d，J＝2Hz，1H)，7.53-7.56(m，3H)，7.99-8.04(m，2H)，8.09-8.31(m，3H)，8.27(d，J＝9Hz，1H).
化合物53
Figure C0182211001271
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.70(871)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.02(s，9H)，1.26(s，9H)，1.42(m，1H)，1.66-1.72(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，2.56-2.66(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.93(s，3H)，4.16-4.26(m，2H)，4.47-4.59(m，2H)，5.09(dd，J＝17，1.5Hz，1H)，5.54(m，1H)，5.60-5.78(m，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.48-7.65(m，4H)，8.04-8.10(m，3H)，8.18-8.29(m，2H)，8.67(s，1H).
化合物54
Figure C0182211001281
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.79(844)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.02(s，9H)，1.25(s，9H)，1.43(m，1H)，1.77(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.00-2.19(m，1H)，2.38-2.69(m，2H)，3.91(s，3H)，4.03-4.14(m，1H)，4.20-4.33(m，1H)，4.45(d，J＝12Hz，1H)，4.55(t，J＝9Hz，1H)，5.12(d，J＝17Hz，1H)，5.44(m，1H)，5.67-5.88(m，1H)，7.01-7.18(m，4H)，7.34(s，1H)，7.40-7.57(m，3H)，7.82-7.92(m，1H)，8.01-8.10(m，3H).
化合物55
Figure C0182211001291
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.75(905 in MS)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.02(s，9H)，1.25(s，9H)，1.42(m，1H)，1.75(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.38-2.46(m，1H)，2.57-2.69(m，1H)，3.90(s，3H)，4.03-4.10(m，1H)，4.23(s，1H)，4.47(d，J＝12Hz，1H)，4.54(t，J＝9Hz，2H)，4.93(d，J＝11Hz，1H)，5.14(d，J＝17Hz，1H)，5.44(m，1H)，5.62-5.84(m，1H)，7.04(dd，J＝9，2.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.45-7.61(m，4H)，7.77-7.88(m，1H)，7.98-8.11(m，4H).
化合物56
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.72(952 in MS)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)，δ1.02(s，9H)，1.26(s，9H)，1.32(m，1H)，1.84(dd，J＝7.5，5Hz，1H)，2.06-2.13(m，1H)，2.43-2.52(m，1H)，2.63(dd，J＝14，7Hz 1H)，3.92(s，3H)，4.03-4.10(m，1H)，4.23(s，1H)，4.45(d，J＝11Hz，2H)，4.53-4.58(m，2H)，4.89(m，1H)，5.08-5.20(m，1H)，5.36，5.42(m，1H)，5.71-5.99(m，1H)，7.02-7.08(m，2H)，7.16(s，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.44-7.53(m，3H)，7.90-8.13(m，5H).
对C44H51IN5O9S的HRMS的理论值952.2452，实测值952.2476。
化合物57
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.64(884)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.04(s，9H)，1.23(s，9H)，1.28-1.37(m，1H)，1.72(dd，J＝7.9，5.7Hz，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.45-2.54(m，1H)，2.78(dd，J＝13.4，6.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.03(s，3H)，4.10-4.19(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，4.64-4.73(m，2H)，5.04(d，J＝17.9Hz，1H)，5.16-5.28(m，1H)，5.80(m，1H)，7.30(dd，J＝9.2，1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，.7.56(s，1H)，7.60(m，6H)，8.06-8.08(m，2H)，8.15(d，J＝7.3Hz，1H)，8.30(d，J＝9.2Hz，1H).
化合物58
Figure C0182211001311
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.57(884)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.03(s，9H)，1.24，1.29(2s，10H)，1.43(s，1H)，1.55-1.86(m，2H)，2.00(m，1H)，2.09(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，2.59-2.66(m，1H)，3.92，3.94(2s，3H)，4.10(m，1H)，4.23-4.26(m，1H)，4.45-4.58(m，2H)，4.91(d，J＝11.7Hz，1H)，5.12(d，J＝16.8Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.64-5.76(m，1H)，7.05(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，2H)，7.47-7.55(m，3H)，7.59-7.64(m，2H)，7.79-7.84(m，2H)，8.02-8.08(m，3H).
化合物59
Figure C0182211001321
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.74(857)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)d 1.05(s，9H)，1.26(s，9H)，1.43(m，1H)，1.70-1.79，(m，1H)，2.10(q，J＝8.8Hz，1H)，2.32-2.41(m，1H)，2.62(dd，J＝13，7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.93(s，3H)，4.06-4.11(m，1H)，4.24-4.33(m，1H)，4.48-4.57(m，2H)，5.00(d，J＝12.1Hz，1H)，5.14(d，J＝17.2Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.64-5.66(m，1H)，6.91-6.96(m，1H)，7.01-7.07(m，1H)，7.18-7.41(m，3H)，7.47-7.55(m，3H)，7.80-7.78(m，2H)，8.02-8.08(m，3H).
化合物60
Figure C0182211001331
1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.04(s，9H)，1.24-1.44(m，19H)，1.76(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.03-2.21(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.58-2.65(m，1H)，3.93(s，3H)，4.08-4.14(m，1H)，4.24(s，1H)，4.45-4.58(m，2H)，4.92(dd，J＝10.4，2Hz，1H)，5.15(d，J＝17.2Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.71(m，1H)，7.05(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.34-7.68(m，6H)，7.77-7.83(m，2H)，7.95-8.07(m，3H).
化合物61
Figure C0182211001332
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.58(790)(方法A)1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.05(s，9H)，1.26，1.27(2s，18H)，1.33-1.44(m，1H)，1.81-1.85(m，1H)，2.18-2.35(m，2H)，2.67-2.74(m，1H)，3.95(s，3H)，4.01-4.10(m，1H)，4.19-4.25(m，1H)，4.57-4.62(m，2H)，5.10(d，J＝12Hz，1H)，5.24(d，J＝17Hz，1H)，5.53-5.65(m，2H)，6.51(d，J＝9Hz，1H)，7.07(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.40(d，J＝2Hz，1H)，7.47-7.57(m，3H)，8.03-8.06(m，2H)，8.10(d，J＝9Hz，1H)；
对C42H56N5SO8的HRMS m/z(M+H)+的理论值：790.3580，实测值：790.3834。
化合物62
Figure C0182211001341
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.61(790)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.03(s，9H)，1.21-1.37(m，1H)，1.23(s，9H)，1.29(s，9H)，1.79-1.86(m，1H)，2.00-2.39(m，1H)，2.68-2.72(m，1H)，3.95(s，3H)，4.04-4.13(m，1H)，4.24-4.33(m，1H)，4.54-4.69(m，2H)，5.09(d，J＝10Hz，1H)，5.28(d，J＝17Hz，1H)，5.48-5.67(m，2H)，7.05-7.09(m，1H)，7.26(s，1H)，7.40(m，1H)，7.49-7.62(m，3H)，8.04-8.11(m，3H)；对C42H56N5SO8的HRMS m/z(M+H)+的理论值：790.3580，实测值：790.3827。
化合物63
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.78(841)(方法D).
化合物64
Figure C0182211001352
LC/MS室温-分钟(MH+)：2.04(953 in MS)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.06，1.08(2s，9H)，1.20-1.29(m，28H)，1.43(m，1H)，1.73(dd，J＝7.9，5.7Hz 1H)，2.03-2.14(m，1H)，2.38(m，1H)，2.68(dd，J＝13.9，6.2Hz，1H)，2.85-2.94(m，1H)，3.95(s，3H)，4.14(dd，J＝11.9，2.7Hz，1H)，4.24-4.36(m，3H)，4.48-4.61(m，2H)，4.78(d，J＝11.3Hz，1H)，5.06(d，J＝17.2Hz，1H)，5.58(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.18(s，2H)，7.27(s，1H)，7.40(d，J＝1.8，1H)，7.47-7.57(m，3H)，8.04-8.11(m，3H).
对C53H70N5O9S的HRMS的理论值：952.4894，实测值：952.4898。
化合物65
Figure C0182211001361
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.77(902)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.04(s，9H)，1.27(s，9H)，1.43(m，1H)，1.74(m，1H)，2.06(m，1H)，2.33-2.71(m，2H)，3.94(s，3H)，4.09(m，1H)，4.24(m，1H)，4.42-4.58(m，2H)，4.91-4.94(m，1H)，5.15(d，J＝16.5Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.74(m，1H)，7.04-7.07(m，1H)，7.34-7.68(m，12H)，7.94-8.07(m，5H).
对C50H56N5O9S的HRMS的理论值902.3799，实测值902.3790。
化合物66
Figure C0182211001371
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.86(909)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.03(s，9H)，1.25，1.30(2s，9H)，1.43(m，1H)，1.72-1.76(m，1H)，2.02-2.1.1(m，1H)，2.42-2.51(m，1H)，2.61-2.71(m，1H)，3.93，3.94(2s，3H)，4.08-4.13(m，1H)，4.23(s，1H)，4.47-4.58(m，2H)，5.12(d，J＝17.2Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.64-5.78(m，1H)，7.06(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.37-7.39(m，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.89-8.12(m，5H).
对C45H51F3N5O10S的HRMS的理论值910.3309，实测值910.3298。
化合物67
Figure C0182211001381
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.43(764)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.03(s，9H)，1.26(s，9H)，1.44-1.52(m，1H)，1.52-1.65(m，11H)，2.27-2.37(m，1H)，2.65(dd，J＝13.7，6.8Hz，1H)，2.92-3.01(m，1H)，3.94(s，3H)，4.07-4.13(m，1H)，4.26(d，J＝9.2Hz，1H)，4.48-4.53(m，1H)，5.56(s，1H)，6.67(d，J＝9.5Hz，NH)，7.24(s，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.38(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47-7.57(m，3H)，8.03-8.07(m，3H).
化合物68
Figure C0182211001382
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.49(764)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ0.86-1.16(m，6H)，1.19(s，9H)，1.43-1.91(m，3H)，2.33-2.42(m，1H)，2.51-2.68(m，2H)，2.92-3.03(m，1H)，3.95(s，3H)，4.05-4.12(m，2H)，4.54(dd，J＝10.6，6.2Hz，1H)，4.67(d，J＝12.1Hz，1H)，5.58(s，1H)，6.78(d，J＝9.5Hz，NH)，7.09(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47-7.57(m，3H)，8.03-8.10(m，3H).
化合物69
高Rf异构体(MeOH/CH2Cl2)
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.49(788)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ0.85-1.75(m，13H)，1.47(s，9H)，1.75-1.80(m，1H)，1.95-2.04(m，1H)，2.47-3.03(m，3H)，3.93(s，3H)，4.0(m，2H)，4.51-4.69(m，2H)，4.93-5.02(m，1H)，5.31-5.40(m，1H)，5.46，5.55(2s，1H)，5.80-5.94(m，1H)，7.12(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04-8.11(m，2H)；对C41H50N5SO9的HRMS m/z(M+H)+的理论值：788.3329，实测值788.3322。
化合物70
低Rf异构体(MeOH/CH2Cl2)
Figure C0182211001401
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.55(788)(方法B).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.09(s，9H)，1.26-1.93(m，10H)，2.12-2.21(m，1H)，2.32-2.40(m，1H)，2.53-2.65(m，1H)，2.80(brs，1H)，3.95(s，3H)，4.09-4.18(m，1H)，4.37(d，J＝12Hz，1H)，4.54-4.59(m，2H)，5.19(d，J＝9.2Hz，1H)，5.33(d，J＝16.5Hz，1H)，5.46-5.60(m，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.22(s，1H)，7.43(d，J＝2Hz，1H)，7.48-7.58(m，3H)，8.01-8.07(m，3H).
对C41H50N5SO9的HRMS m/z(M+H)+的理论值：788.3329，实测值788.3330。
化合物71
Figure C0182211001411
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.53(790)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ0.94(d，J＝6.2Hz，6H)，1.08(s，9H)，1.28-1.33(m，1H)，1.70-2.74(m，10H)，3.68(m，1H)，3.93，3.98(2s，3H)，4.04-4.33(m，2H)，4.45-4.60(m，2H)，5.14(d，J＝17.6Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.78-5.90(m，1H)，7.20，7.25(2s，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.49-7.56(m，4H)，8.03-8.06(m，3H).
化合物72
Figure C0182211001421
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.62(816).1H NMR：(甲醇-d4，300MHz)δ1.24(s，9H)，1.39-1.58(m，2H)，1.50-2.53(m，17H)，2.72-2.80(m，1H)，3.75-3.89(m，1H)，3.94(s，3H)，4.02-4.13(m，2H)，4.54-4.67(m，2H)，5.03(d，J＝10.2Hz，1H)，5.24(d，J＝17.2Hz，1H)，5.54(s，1H)，5.78-5.93(m，1H)，7.08(dd，J＝9.2，2Hz，1H)，7.25，7.27(2s，1H)，7.39(d，J＝2.2Hz，1H)，7.46-7.57(m，3H)，8.04-8.06(m，2H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H).
化合物73
LC/MS室温-分钟(MH+)：1.65(883)(方法A).1H NMR：(甲醇-d4，500MHz)δ0.22-0.27(m，2H)，0.50-0.56(m，2H)，0.86-1.36(m，5H)，1.09(s，9H)，1.46-1.48(m，1H)，1.90(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.18-2.24(m，1H)，2.30-2.46(m，1H)，2.70(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.07(dd，J＝15，7Hz，1H)，3.13(dd，J＝15，7Hz，1H)，3.43-3.49(m，2H)，3.98(s，3H)，4.16(dd，J＝12，3Hz，1H)，4.50-4.54(m，2H)，4.57-4.61(m，1H)，5.12(d，J＝12，Hz，1H)，5.30(d，J＝17Hz，1H)，5.63(m，1H)，5.75(d，J＝9Hz，NH)，5.83-5.90(m，1H)，7.13(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.43(d，J＝2Hz，1H)，7.52-7.59(m，3H)，8.08-8.10(m，3H).
化合物74和75
Figure C0182211001431
化合物74-(1S，2S)异构体：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.71(806)。
化合物75-(1R，2R)异构体：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.69(806)。
化合物76
Figure C0182211001441
(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.69(804)。
化合物77和78
Figure C0182211001442
化合物77-(1S，2S)异构体：LC/MS室温-分钟(MH+)：2.10(832)。
化合物78-(1R，2R)异构体：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.73(832)。
化合物79
Figure C0182211001451
(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.72(830)。
化合物80
Figure C0182211001452
(1R，2R)异构体：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.87(861)。
化合物81-83
Figure C0182211001461
化合物81-(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.86(858)。
化合物82-(1S，2R)异构体：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.87(858)。
化合物83-(1R，2S)异构体：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.87(858)。
化合物84
Figure C0182211001462
(1R，2S)异构体：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.66(818)。
化合物85
Figure C0182211001471
(1R，2S)异构体：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.57(804)。
化合物86-88
Figure C0182211001472
化合物86-(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.51(764)。
化合物87-(1R，2S)异构体：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.50(764)。
化合物88-(1S，2R)异构体：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.52(764)。
化合物89
Figure C0182211001481
(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.44(750)。
化合物90
Figure C0182211001482
(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.54(764)。
化合物91
Figure C0182211001491
(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.52(790)。
化合物92
Figure C0182211001492
(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.45(776)。
化合物93
(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.55(790)。
化合物94
Figure C0182211001502
(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)：LC/MS室温-分钟(MH+)：1.65(818)。
实施例27
按以下步骤27a-e中所述，制备以下所示的化合物95，1-{2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙酰基}-4(R)-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2(S)-甲酸(1(R)-环丙烷磺酰基氨基-羰基-2(S)-乙烯基-环丙基)酰胺。
Figure C0182211001511
步骤27a：以下所示2(S)-(1(R)-乙氧基羰基-2(S)-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4(R)-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的制备。
Figure C0182211001512
在二氯甲烷(150mL)中，将步骤12a的产物(7.5g，39.1mmol)与二异丙基乙基胺(32.5mL，186mmol)混合。向得到的混合物中加入HOBT水合物(6.85g，44.7mmol)和步骤1c的产物(17.3g，37.3mmol)，随后加入HBTU(16.96g，44.7mmol)。立即发生轻微放热，并在室温下将混合物搅拌过夜。然后真空浓缩混合物，并再次溶于乙酸乙酯(600mL)中。先后用水(2×200mL)、10％碳酸氢钠水溶液(2×200mL)、水(150mL)、最后用盐水(150mL)洗涤溶液。经无水硫酸镁干燥有机物，然后过滤，将滤液真空浓缩为米色玻璃状固体。经在Biotage Flash 75M柱上的快速层析法以多批次(每批7g)进行纯化(66％己烷/乙酸乙酯)，得到作为最初洗脱的异构体的BOC-NH-P2-P1-COOEt的(1R，2S)乙烯基acca P1异构体(9.86g总计，44.0％收率)，随后洗脱作为第二个洗脱的异构体的BOC-NH-P2-P1-COOEt的(1S，2R)乙烯基acca P1异构体(10.43g总计，46.5％收率)。回收总共1.97g的混合流分，两个非对映体的总转化率为99.3％。
(1R，2S)异构体-1H NMR：(甲醇-d4)δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.4(s，4H)，1.45(s，6H)，1.73(dd，J＝7.9，1.5Hz，0.4H)，1.79(dd，J＝7.8，2.4Hz，0.6H)，2.21(q，J＝8.2Hz，1H)，2.44-2.49(m，1H)，2.66-2.72(m，0.4H)，2.73-2.78(m，0.6H)，3.93-3.95(m，2H)，3.96(s，3H)，4.10-4.17(m，2H)，4.44(q，J＝7.8Hz，1H)，5.13(d，J＝10.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.7Hz，0.4H)，5.32(d，J＝17.4Hz，0.6H)，5.49(bs，1H)，5.66-5.82(m，1H)，7.16(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48-7.55(m，3H)，8.02-8.05(m，3H)；
LC-MS(HPLC条件“B”，保留时间：1.55)，MS m/z 602(M++1).
步骤27b：以下所示2(S)-(1(R)-羧基-2(S)-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4(R)-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的制备。
Figure C0182211001521
将步骤27a的(1R，2S)异构体(9.86g，16.4mmol)用在THF(150mL)和甲醇(80mL)中的1N NaOH(50mL，50mmol)处理12小时。真空浓缩混合物，直到仅剩下水层。加入水(100mL)，并缓慢加入1N HCl直到达到pH＝3。然后用乙酸乙酯(3×200mL)提取混合物，用盐水洗涤合并的有机提取液，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到为白色粉末的标题化合物(9.2g，98％收率)。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.41(s，2H)，1.45(s，9H)，1.77(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，2.16-2.21(m，1H)，2.44-2.51(m，1H)，2.74-2.79(m，1H)，3.93-3.96(m，2H)，3.98(s，3H)，4.44(t，J＝7.9Hz，1H)，5.11(d，J＝9.5Hz，1H)，5.30(d，J＝17.1Hz，1H)，5.52(s，1H)，5.79-5.86(m，1H)，7.22(dd，J＝9.16，2.14Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.43(d，J＝2.14Hz，1H)，7.54-7.60(m，3H)，8.04(dd，J＝7.8，1.4Hz，2H)，8.08(d，J＝9.1Hz，1H)；
LC-MS(HPLC条件“B”，保留时间：1.46)，MS m/z 574(M++1).
步骤27c：以下所示2(S)-(1(R)-环丙烷磺酰基氨基-羰基-2(S)-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4(R)-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的制备。
Figure C0182211001531
在无水THF中，将步骤27b的产物(7.54g，13.14mmol)与CDI(3.19g，19.7mmol)和DMAP(2.41g，19.7mmol)混合，并将得到的混合物加热至回流45分钟。使该稍微不透明的混合物冷却至室温，并向其中加入环丙基磺酰胺(1.91g，15.8g)。加入DBU(5.9mL，39.4mmol)后，混合物变得完全澄明。将该棕色溶液搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩为油状物，再次溶于乙酸乙酯(500mL)中。用pH＝4缓冲液(3×200mL)洗涤溶液，用乙酸乙酯(200mL)回提取该合并的缓冲液的洗涤液。用盐水(150mL)洗涤合并的有机物，经无水硫酸钠干燥，然后过滤。真空浓缩滤液，得到米色固体。经在Biotage Flash 75M柱上的快速层析法纯化该粗品产物(25％己烷/乙酸乙酯)，得到标题产物(5.85g，66％收率)。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.03-1.09(m，2H)，1.15-1.28(m，2H)，1.40-1.44(m，2H)，1.46(s，9H)，1.87(dd，J＝8.1，5.6Hz，1H)，2.21-2.27(m，1H)，2.36-2.42(m，1H)，2.65(dd，J＝13.7，6.7Hz，1H)，2.93-2.97(m，1H)，3.90-3.96(m，2H)，4.00(s，3H)，4.40(dd，J＝9.5，7.0Hz，1H)，5.12(d，J＝10.4Hz，1H)，5.31(d，J＝17.4Hz，1H)，5.64(s，1H)，5.73-5.80(m，1H)，7.30(dd，J＝9.2，2.1Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.47(s，1H)，7.61.-7.63(m，3H)，8.04-8.05(m，2H)，8.15(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(HPLC条件“B”，保留时间：1.48)，MS m/z 677(M++1).
步骤27d：以下所示4(R)-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2(S)-甲酸(1(R)-环丙烷磺酰基氨基羰基-2(S)-乙烯基-环丙基)-酰胺的制备。
Figure C0182211001541
将步骤27c的产物(5.78g，8.54mmol)用在1，4-二噁烷中4.0M HCl(50mL，200mmol)处理过夜。真空浓缩反应混合物，并于50℃下于真空烘箱中放置几天。由此得到为米色粉末状物的标题化合物的双盐酸盐(5.85g，定量)。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.03-1.18(m，3H)，1.26-1.30(m，1H)，1.36-1.40(m，2H)，1.95(dd，J＝8.2，5.8Hz，1H)，2.37(q，J＝8.9Hz，1H)，2.51-2.57(m，1H)，2.94-2.98(m，1H)，3.09(dd，J＝14.6，7.3Hz，1H)，3.98(d，J＝3.7Hz，1H)，3.99(s，1H)，4.08(s，3H)，4.80(dd，J＝10.7，7.6Hz，1H)，5.15(dd，J＝10.2，1.4Hz，1H)，5.32(dd，J＝17.1，1.2Hz，1H)，5.61-5.69(m，1H)，5.99(t，J＝3.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.72-7.79(m，3H)，8.09(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H)，8.53(d，J＝9.2Hz，1H)；
LC-MS(HPLC条件“B”，保留时间：1.01)，MS m/z 577(M++1).
步骤27e：化合物95的制备。
Figure C0182211001551
向含有PS-DIEA树脂(Argonaut Technologies，0.047g，0.175mmol)的反应容器中，加入N-二(羟乙基)甘氨酸(0.044mmol)在DMF(0.25mL)中的溶液，随后加入化合物6(0.020g，0.029mmol)在DMF(0.50mL)中的溶液，接着加入HATU(0.017g，0.044mmol)在DMF(0.25mL)中的溶液。在室温下，将混合物振摇3天。向反应物中加入PS-叔胺树脂(Argonaut Technologies，0.025g，0.086mmol)，在室温下将混合物振摇18小时。真空浓缩反应混合物，再次溶于1，2-二氯乙烷和甲醇的10∶1混合物(1mL)中。加入MP-碳酸酯树脂(Argonaut Technologies，0.056g，0.175mmol)，在室温下将混合物振摇5天。过滤反应混合物，通过0.25g硅胶并用1.5mL的10∶1 1，2-二氯乙烷：甲醇洗脱。真空除去溶剂，得到粗品产物，经制备型HPLC(Prep HPLC方法“A”)纯化，分离为双-三氟乙酸盐：LC-MS(HPLC条件“G”，保留时间：1.16)，MS m/z 722(M++1)。
实施例28
以下所示化合物96，1-(2-乙酰基氨基-戊-4-酰基)-4(R)-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2(S)-甲酸(1(R)-环丙烷磺酰基氨基-羰基-2(S)-乙烯基-环丙基)酰胺的制备。
Figure C0182211001561
按照实施例27的方法，然后经制备型HPLC(Prep HPLC方法“A”)纯化并分离为单-三氟乙酸盐，制备该化合物。LC-MS(HPLC条件“G”，保留时间：1.28)，MS m/z 714(M++1)。
实施例29
按步骤29a-b中所述，制备以下所示的化合物97，{1S-[2S-(1R-环丙烷磺酰基氨基-羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2-乙烯基-环丙基}-氨基甲酸叔丁基酯。
Figure C0182211001571
步骤29a：以下所示4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙烷磺酰基氨基-羰基-2S-乙烯基-环丙基)酰胺的制备。
Figure C0182211001572
将步骤27c的产物(505.0mg，0.746mmol)用50％TFA(10mL)缓慢处理，以控制从剧烈沸腾中放出的CO2气体。在室温下搅拌0.5小时后，浓缩溶剂，然后将生成的棕色粘稠油状物真空干燥过夜，以定量收率得到棕色固体。产物无须进一步纯化即可使用。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.03-1.06(m，1H)，1.07-1.13(m，1H)，1.14-1.19(m，1H)，1.25-1.30(m，1H)，1.37(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，1.96(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，2.31(q，J＝8.5Hz，1H)，2.52-2.58(m，1H)，2.93-3.01(m，2H)，3.94(dd，J＝13.3，4.0Hz，1H)，4.02(dd，J＝13.3，1.4Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.76(dd，J＝10.4，7.6Hz，1H)，5.15(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.3，1.4Hz，1H)，5.61-5.69(m，1H)，5.96-5.98(m，1H)，7.46(dd，J＝9.2，1.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.71-7.79(m，3H)，8.05-8.07(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)，8.40(d，J＝9.4Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.10)，MS m/z 577(M++1).
步骤29b：化合物97的制备。
向步骤29a的产物(70.0mg，0.087mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，加入DIEA(76μL，0.43mmol)、HBTU(40mg，0.104mmol)、HOBt(16mg，0.104mmol)和氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸(0.104mmol)。在室温下搅拌14小时后，浓缩溶剂，分离生成的物质，并经快速柱层析法(SiO2，用在DCM中的5％MeOH洗脱)纯化，得到41％的高RF值的异构体(IC50＝250nM，NMR图谱混乱，因此在此不包括在内)和50％的低RF值的异构体(IC50＝24nM)。
1H NMR(低的Rf异构体)(Me0H)δ0.85-0.92(m，1H)，0.97-1.03(m，3H)，1.06-1.10(m，1H)，1.15-1.21(m，2H)，1.26-1.33(m，2H)，1.38(dd，J＝9.2，4.6Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.58-1.66(m，1H)，1.80(t，J＝5.8Hz，1H)，1.86(t，J＝6.3Hz，1H)，2.01(q，J＝8.9Hz，1H)，2.40(q，J＝7.9Hz，1H)，2.46-2.49(m，1H)，2.72(dd，J＝13.7，7.0Hz，1H)，2.84-2.94(m，1H)，3.95(s，3H)，4.10(s，2H)，4.63-4.70(m，2H)，4.94-4.99(m，1H)，5.07(d，J＝10.4Hz，1H)，5.30(d，J＝16.8Hz，1H)，5，54(bs，1H)，5.82-5.87(m，1H)，7.14(dd，J＝9.2，2.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.39(s，1H)，7.50-7.56(m，3H)，7.98(d，J＝8.9Hz，1H)，8.06(d，J＝6.7Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.51)，MS m/z 786(M++1).
实施例30
按以下步骤30a-c中所述，制备以下所示的化合物98，1-(2S-乙酰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙烷-磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)酰胺。
Figure C0182211001591
步骤30a：以下所示{1S-[2S-(1R-环丙烷磺酰基氨基-羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的制备。
Figure C0182211001601
向步骤29a的产物(0.671mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，加入DIEA(542μL，3.36mmol)、HATU(354mg，1.01mmol)、HOAt(127mg，1.01mmol)和Boc-Tle-OH(173mg，0.805mmol)。在室温下搅拌16小时后，浓缩溶剂，并经快速柱层析法(SiO2，用在DCM中的95％MeOH洗脱)纯化生成的棕色粘稠油状物，得到稍带黄色泡沫状物的固体(527mg，99％收率)。LC-MS(保留时间：1.57)，MS m/z 790(M++1)。
步骤30b：以下所示1S-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙烷-磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)-酰胺的制备。
将步骤30a的产物(950mg，1.20mmol)用25％TFA(25mL)缓慢处理，以控制从剧烈沸腾中放出的CO2气体。在室温下搅拌1.5小时后，浓缩溶剂，得到浅棕色溶液的浆状物，加入Et2O，生成沉淀。经真空过滤得到浅棕色产物(1.10g，99％收率)，无须进一步纯化即可使用。LC-MS(保留时间：1.13)，MS m/z 690(M++1)。
步骤30c：化合物98的制备。向步骤30b的产物(11.1mg，0.0121mmol)在DCM(1mL)中的溶液中，加入聚乙烯基吡啶(6.4mg，0.0605mmol)和乙酸酐(30μL)。使反应物管瓶旋转14小时，过滤内容物，用DCM洗涤。浓缩溶剂，经反相制备型HPLC纯化残余物，得到为TFA盐的白色玻璃状固体(4.0mg，45％收率)。
1H NMR(甲醇)δ1.06(s，9H)，1.08-1.10(m，2H)，1.23-1.26(m，2H)，1.45(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.81(s，3H)，1.90(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，2.25(q，J＝8.9Hz，1H)，2.24-2.46(m，1H)，2.75(dd，J＝14.2，6.9Hz，1H)，2.93-2.98(m，1H)，4.06(s，3H)，4.17(dd，J＝12.4，3.2Hz，1H)，4.50(t，J＝4.3Hz，1H)，4.57-4.61(m，2H)，5.14(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.2，1.4Hz，1H)，5.71-5.78(m，1H)，5.86(d，J＝3.1，1H)，4.45(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.71-7.79(m，3H)，8.08(dd，J＝8.2，1.5Hz，3H)，8.30(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.35)，MS m/z 732(M++1).
实施例32
按照实施例30的方法，制备以下化合物。
化合物99
以下所示为化合物99，1-[3，3-二甲基-2S-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-丁酰基]-4R-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙烷磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)酰胺。
Figure C0182211001621
使用氟代乙酸酐制备化合物99。
1H NMR(甲醇)δ0.99-1.03(m，4H)，1.09(s，9H)，1.23-1.26(m，3H)，1.46(dd，J＝9.5，5.2Hz，1H)，1.91(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，2.24(q，J＝9.0Hz，1H)，2.41-2.47(m，1H)，4.06(s，3H)，4.16(dd，J＝12.5，3.1Hz，1H)，4.59-4.63(m，3H)，5.14(dd，J＝10.2，1.7Hz，1H)，5.30(dd，J＝17.3，1.1Hz，1H)，5.72-5.79(m，1H)，5.87(d，J＝4.0，1H)，7.40(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.73-7.79(m，4H)，8.08(d，J＝6.7Hz，3H)，8.29(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.50)，MS m/z 786(M++1).
化合物100
以下所示为化合物100，N-{1S-[2S-(1R-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-琥珀酸。
使用琥珀酸酐制备化合物100。
1HNMR(甲醇)δ1.04-1.09(m，2H)，1.10(s，9H)，1.23-1.25(m，2H)，1.44(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.90(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，2.20-2.29(m，4H)，2.39-2.50(m，2H)，2.76(d，J＝6.71Hz，1H)，2.93-2.98(m，1H)，4.06(s，3H)，4.12(dd，J＝12.7，3.2Hz，1H)，4.49(d，J＝5.2Hz，1H)，4.59(dd，J＝10.2，6.9Hz，1H)，4.65(d，J＝11.9Hz，1H)，5.14(dd，J＝10.6，1.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.1，1.2Hz，1H)，5.71-5.78(m，1H)，5.85(d，J＝3.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71-7.79(m，3H)，8.08(d，J＝7.0Hz，2H)，8.31(dd，J＝11.6，2.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.31)，MS m/z 790(M++1).
化合物101
以下所示为化合物101，1-[2S-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙烷磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)-酰胺。
Figure C0182211001641
使用三甲基乙酰氯制备化合物101。
1HNMR(甲醇)δ1.01(bs，9H)，1.02-1.04(m，4H)，1.05(bs，9H)，1.23-1.29(m，5H)，1.49(dd，J＝9.6，6.5Hz，1H)，1.90(dd，J＝8.1，5.7Hz，1H)，2.40-2.47(m，1H)，2,72-2.79(m，1H)，2.92-2.96(m，1H)，4.06(s，3H)，4.20(d，J＝12.5Hz，1H)，4.54-4.60(m，3H)，5.14(dd，J＝10.5，1.7Hz，1H)，5.32(dd，J＝17.4，1.0Hz，1H)，5.75-5.82(m，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.54(t，J＝2.3Hz，1H)，7.66(d，J＝3.1Hz，1H)，7.72-7.78(m，4H)，8.07-8.10(m，2H)，8.31(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.54)，MS m/z 774(M++1).
实施例33
化合物102
以下所示为化合物102，1-[2S-(2-羟基-乙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙烷磺酰基氨基-羰基-2S-乙烯基-环丙基)-酰胺。
向步骤30b的产物(11.1mg，0.0121mmol)在DCM(1mL)中的溶液中，加入DIEA(11μL，0.0605mmol)、HATU(6.9mg，0.0182mmol)、HOAt(2.5mg，0.01812mmol)和乙醇酸(1.4mg，0.0182mmol)。在室温下搅拌16小时后，浓缩溶剂和过量的DIEA，经反相制备型HPLC纯化得到的残余物，得到为TFA盐的白色固体(3.5mg，39％收率)。
1H NMR(甲醇)δ1.06-1.07(m，2H)，1.07(s，9H)，1.22-1.25(m，2H)，1.45(dd，J＝9.6，5.3Hz，1H)，1.90(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，2.24(q，J＝8.9Hz，1H)，2.42-2.47(m，1H)，2.76(dd，J＝7.3Hz，1H)，2.92-2.98(m，1H)，3.74(d，J＝16.5Hz，1H)，3.90(d，J＝16.2Hz，1H)，4.60(s，3H)，4.19(dd，J＝12.5，3.4Hz，1H)，4.56-4.61(m，3H)，5.14(d，J＝10.4Hz，1H)，5.30(d，J＝17.1Hz，1H)，5.72-5.79(m，1H)，5.86(bs，1H)，7.45(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.72-7.79(m，4H)，8.08(d，J＝7.0Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.30)，MS m/z 748(M++1).
实施例34
按照实施例33的方法制备以下化合物。
化合物103
以下所示为化合物103，1-[2S-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙烷磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)-酰胺。
Figure C0182211001661
使用叔丁基乙酸制备化合物103。                    1HNMR(甲醇)δ0.78(s，9H)，0.90-0.98(m，2H)，1.04(s，9H)，1.23-1.29(m，5H)，1.45(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.86-1.91(m，2H)，1.97(d，J＝12.8Hz，1H)，2.24(d，8.9Hz，1H)，2.39-2.45(m，1H)，2.76(dd，J＝13.6，6.0Hz，1H)，2.93-2.97(m，1H)，4.06(s，3H)，4.16(dd，J＝12.4，2.9Hz，1H)，4.52(t，J＝4.4Hz，1H)，4.60(dd，J＝10.5，6.9Hz，1H)，4.65(dd，J＝13.3，1.1Hz，1H)，5.14(dd，J＝10.5，1.4Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.2，1.1Hz，1H)，5.72-5.79(m，1H)，5.85(bs，1H)，7.42(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.72-7.79(m，4H)，8.08(d，J＝7.0Hz，3H)，8.30(d，J＝9.2Hz，2H)；
LC-MS(保留时间：1.58)，MS m/z788(M++1).
化合物104
以下所示为化合物104，1-[2S-(2-环丙基-乙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙烷磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)-酰胺。
Figure C0182211001671
用环丙基乙酸制备化合物104。
1H NMR(甲醇)δ0.07-0.10(m，2H)，0.39-0.34(m，2H)，0.77-0.82(m，1H)，1.00-1.07(m，4H)，1.08(s，9H)，1.21-1.26(m，3H)，1.46(dd，J＝9.6，5.3Hz，1H)，1.90(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，1.96-2.02(m，2H)，2.25(dd，J＝17.7，8.6Hz，1H)，2.43-2.46(m，1H)，2.78(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)，2.92-2.98(m，1H)，4.07(s，3H)，4.19(dd，J＝12.5，3.4Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.60(dd，J＝10.7，7.7Hz，2H)，5.15(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.2，1.4Hz，1H)，5.72-5.87(m，1H)，5.87(d，J＝3.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.72-7.79(m，4H)，8.09(d，J＝7.6Hz，2H)，8.30(d，J＝9.2Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.49)，MS m/z 772(M++1).
化合物105
以下所示为化合物105，1-{2S-[(双环[1.1.1]戊烷-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酰基}-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙烷磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)酰胺。
Figure C0182211001681
用双环[1.1.1]戊烷-2-甲酸制备化合物105。
1H NMR(甲醇)δ1.05(s，9H)，1.06-1.10(m，4H)，1.23-1.26(m，2H)，1.44-1.48(m，1H)，1.60-1.62(m，1H)，1.68(d，J＝2.4Hz，1H)，1.91(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，2.01(dd，J＝9.8，3.1Hz，1H)，2.22-2,27(m，1H)，2.40-2.46(m，1H)，2.55-2.60(m，2H)，2.75-2.81(m，1H)，2.92-2.98(m，1H)，4.06(s，3H)，4.16(dd，J＝12.7，3.2Hz，1H)，4.57-4.64(m，3H)，5.15(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)5.32(dd，J＝17.4，1.5Hz，1H)，5.74-5.80(m，1H)，5.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.53(t，J＝2.3Hz，1H)，7.72-7.78(m，4H)，8.06-8.10(m，2H)，8.30(dd，J＝9.2，3.8Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.52)，MS m/z 784(M++1).
实施例35
化合物106
以下所示为化合物106，乙酸{1S-[2S-(1R-环丙烷-磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基}-甲酯。
Figure C0182211001691
向步骤30b的产物(35.0mg，0.0381mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，加入DIEA(40μL，0.0191mmol)、HATU(29mg，0.0762mmol)和乙酰乙酸(6.7mg，0.0572mmol)。在室温下旋转16小时后，浓缩溶剂，经快速柱层析(SiO2，用在DCM中的5％MeOH洗脱)纯化得到的残余物，得到黄色固体(30mg，99％收率)。
1H NMR(甲醇)δ0.87-0.93(m，1H)，0.96-1.02(m，1H)，1.06(s，11H)，1.20-1.26(m，2H)，1.27-1.29(M，1H)，1.45(dd，J＝9.5，5.2Hz，1H)，1.87(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，2.08(s，3H)，2.22(q，J＝8.9Hz，1H)，2.33-2.36(m，1H)，2.66(dd，J＝13.1，6.9Hz，1H)，2.92-2.96(m，1H)，3.22(q，J＝7.3Hz，2H)，3.69-3.76(m，2H)，3.95(s，3H)，4.16(dd，J＝12.1，3.5Hz，1H)，4.40(d，J＝12.2Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.52(dd，J＝10.1，6.7Hz，1H)，4.67(s，1H)，5.11(d，J＝10.4Hz，1H)，5.29(d，J＝17.1Hz，1H)，5.59(bs，1H)，5.73-5.80(m，1H)，7.17(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.49-7.56(m，3H)，8.04(d，J＝8.9Hz，1H)，8.06(d，J＝6.7Hz，2H)；
LC-MS(保留时间：1.33)，MS m/z 790(M++1).
实施例36
按照实施例35的方法制备以下化合物。
化合物107
以下所示为化合物107，1-[2S-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基-羰基-2S-乙烯基-环丙基)-酰胺。
Figure C0182211001701
用甲氧基乙酸制备化合物107，并经反相制备型HPLC纯化，得到为TFA盐的白色固体(18.8mg，56％收率)。
1H NMR(甲醇)δ1.04-1.12(m，2H)，1.06(s，9H)，1.24-1.26(m，2H)，1.37(dd，J＝6.4，4.0Hz，1H)，1.46(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.90(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，2.24(q，J＝8.9Hz，1H)，2.39-2.45(m，1H)，2.74(dd，J＝13.3，7.2Hz，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.34(s，3H)，3.73(dd，J＝74.2，15.2Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.18(dd，J＝12.5，3.1Hz，1H)，4.56-4.60(m；3H)，5.14(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，5.73-5.80(m，1H)，5.82(bs，1H)，7.39(dd，J＝9.2，2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.61(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69-7.72(m，3H)，8.08(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.24(dd，J＝9.2Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.35)，MS m/z 762(M++1).
化合物108
以下所示为化合物108，1-{2S-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酰基}-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基-羰基-2S-乙烯基-环丙基)酰胺。
Figure C0182211001711
用4-甲氧基苯氧基乙酸制备化合物108。
1H NMR(甲醇)δ1.04(s，9H)，1.08-1.10(m，2H)，1.23-1.27(m，2H)，1.47(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.91(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，2.24(q，J＝8.9Hz，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.76(dd，J＝13.7，7.0Hz，1H)，2.93-2.98(m，1H)，3.73(s，3H)，4.02(s，3H)，4.18(dd，J＝12.4，3.2Hz，1H)，4.23(d，J＝15.0Hz，1H)，4.37(d，J＝15.0Hz，1H)，4.58-4.62(m，3H)，5.14(d，J＝10.4Hz，1H)，5.31(d，J＝16.2Hz，1H)，5.73-5.81(m，1H)，5.86(bs，1H)，6.85(d，J＝5.5Hz，4H)，7.33(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.71-7.78(m，3H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，8.25(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.54)，MS m/z 854(M++1).
化合物109
以下所示为化合物109，1-{2S-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酰基}-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)-酰胺。
Figure C0182211001721
用4-氟苯氧基乙酸制备化合物109。
1H NMR(甲醇)δ1.04(s，3.6H)，1.05(s，5.4H)，1.07-.10(m，2H)，1.22-1.27(m，2H)，1.44-1.48(m，1H)，1.88-1.92(m，1H)，2.21-2.26(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.76(dd，J＝13.4，6.7Hz，1H)，2.93-2.97(m，1H)，4.01(s，1.2H)，4.02(s，1.8H)，4.16-4.20(m，1H)，4.28(d，J＝5.2Hz，0.4H)，4.31(d，J＝5.2Hz，0.6H)，4.40(d，J＝5.2Hz，0.6H)，4.41(d，J＝5.2Hz，0.4H)，4.58-4.62(m，3H)，5.12-5.15(m，1H)，5.30(dd，J＝17.1，0.91Hz，0.4H)，5.31(dd，J＝17.1，1.2Hz，0.6H)，5.73-5.81(m，1H)，5.86(bs，1H)，6.88-6.92(m，2H)，6.97-7.02(m，2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.49(d，J＝2.4Hz，0.4H)，7.50(d，J＝2.4Hz，0.6H)，7.63(s，0.4H)，7.64(s，0.6H)，7.70-7.77(m，3H)，7.86-7.89(m，1H)，8.05-8.08(m，2H)，8.4(d，J＝9.5Hz，0.4H)，8.5(d，J＝9.2Hz，0.6H)；
LC-MS(保留时间：1.56)，MS m/z 842(M++1).
化合物110
以下所示为化合物110，1-{2S-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酰基}-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)-酰胺。
用糠酸制备化合物110。
1H NMR(甲醇)δ1.09(s，3.6H)，1.10(s，5.4H)，1.11-1.15(m，2H)，1.25-1.28(m，2H)，1.47(q，J＝5.5Hz，1H)，1.91(q，J＝5.5Hz，1H)，2.25(q，J＝8.9Hz，1H)，2.42-2.47(m，1H)，2.79(dd，J＝14.7，7.5Hz，1H)，2.95-2.99(m，1H)，4.04(s，1.2H)，4.05(s，1.8H)，4.14-4.19(m，1H)，4.61-4.66(m，1H)，4.73(d，J＝9.2Hz，1H)，5.15(dd，J＝10.1，0.9Hz，1H)，5.32(d，J＝17.4Hz，0.6H)，5.33(d，J＝16.5Hz，0.4H)，5.74-5.81(m，1H)，5.87(bs，1H)，6.52-6.53(m，1H)，6.85(d，J＝3.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.73-7.78(m，3H)，7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，8.18(d，J＝9.2Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.42)，MS m/z 784(M++1).
化合物111
以下所示为化合物111，1-{2S-[(1-羟基-环丙烷-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酰基}-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)酰胺。
Figure C0182211001741
用1-羟基-1-环丙烷甲酸制备化合物111。
1H NMR(甲醇)δ0.64-0.68(m，1H)，0.79-0.84(m，1H)，0.89-0.93(m，1H)，0.99-1.04(m，1H)，1.04-1.08(m，2H)，1.09(s，9H)，1.23-1.26(m，2H)，1.45(dd，J＝9.5，5.2Hz，1H)，1.91(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，2.25(q，J＝8.9Hz，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.76(dd，J＝14.2，6.9Hz，1H)，2.93-2.97(m，1H)，4.06(s，3H)，4.17(dd，J＝12.4，3.2Hz，1H)，4.52(d，J＝9.2Hz，1H)，4.59-4.62(m，2H)，5.14(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.1，1.2Hz，1H)，5.72-5.79(m，1H)，5.85(bs，1H)，7.41(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.71-7.78(m，4H)，8.07(dd，J＝6.7，1.5Hz，1H)，8.27(d，J＝9.2Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.33)，MS m/z 774(M++1).
化合物112
以下所示为化合物112，1-[2S-(2-氟-乙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)-酰胺。
Figure C0182211001751
用氟乙酸钠盐制备化合物112。
1H NMR(甲醇)δ1.08(s，9H)，1.03-1.12(m，3H)，1.22-1.26(m，2H)，1.45(q，J＝5.5Hz，1H)，1.90(q，J＝5.5Hz，1H)，2.25(q，J＝8.9Hz，1H)，2.41-2.27(m，1H)，2.27(dd，J＝14.0，6.7Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)，3.97(s，1H)，4.06(s，3H)，4.19(dd，J＝12.5，3.1Hz，1H)，4.58-4.62(m，3H)，4.64(q，J＝14.0Hz，1H)，4.73(q，J＝14.0Hz，1H)，5.14(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.1，1.2Hz，1H)，5.71-5.77(m，1H)，5.87(bs，1H)，7.44，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.71-7.79(m，3H)，8.08(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)，8.31(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.42)，MS m/z 750(M++1).
实施例37
化合物113
以下所示为化合物113，{1S-[2S-(1R-环丙烷-磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}氨基甲酸甲酯。
Figure C0182211001761
向步骤30b的产物(35mg，0.0381mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，加入1，3-二甲基-全氢-1，2，3-二氮杂膦-聚苯乙烯(100mg，2.3mmol/g，0.229mmol)和氯代甲酸甲酯(9μL，0.114mmol)。将反应管瓶旋转16小时，过滤，用DCM洗涤。浓缩溶剂，经反相制备型HPLC纯化残余物，得到为TFA盐的白色固体产物(14.7mg，35％收率)。
1H NMR(甲醇)δ1.05(s，9H)，1.07-1.11(m，2H)，1.22-1.26(m，2H)，1.44(q，J＝5.2Hz，1H)，1.90(q，J＝5.7Hz，1H)，2.24(q，J＝8.7Hz，1H)，2.40-2.46(m，1H)，2.77(dd，J＝13.9，6.9Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)3.38(s，3H)，4.06(s，3H)，4.14(dd，J＝12.2，3.1Hz，1H)，4.23(s，1H)，4.58-4.64(m，2H)，5.13(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.30(dd，J＝17.1，1.2Hz，1H)，5.70-5.77(m，1H)，5.86(bs，1H)，7.43(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.72-7.79(m，3H)，8.09(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)，8.36(d，J＝9.5Hz，1H)，；
LC-MS(保留时间：1.47)，MS m/z 748(M++1).
实施例38
按照实施例37的方法制备以下化合物。
化合物114
以下所示为化合物114，{1S-[2S-(1R-环丙基磺酰基-氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸苄基酯。
Figure C0182211001771
用氯代甲酸苄基酯制备化合物114。
1H NMR(甲醇)δ1.05(s，9H)，1.06-1.09(m，2H)，1.23-1.24(m，2H)，1.45(q，J＝5.5Hz，1H)，1.90(q，J＝5.5Hz，1H)，2.25(q，J＝8.7Hz，1H)，2.40-2.46(m，1H)，2.77(dd，J＝13.4，7.0Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)，3.98(s，3H)，4.12(dd，J＝12.2，2.4Hz，1H)，4.23(s，1H)，4.59-4.73(m，4H)，5.14(dd，J＝10.2，1.4Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.71-5.67(m，1H)，5.86(bs，1H)，7.15(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.27(d，J＝6.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.72-7.79(m，3H)，8.07(d，J＝7.0Hz，1H)，8.31(d，J＝9.2Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.67)，MS m/z 824(M++1).
化合物115
以下所示为化合物115，{1S-[2S-(1R-环丙基磺酰基-氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸乙酯。
Figure C0182211001781
用氯代甲酸乙酯制备化合物115。
1H NMR(甲醇)δ1.04(s，9H)，1.06-1.11(m，4H)，1.23-1.28(m，2H)，1.44(q，J＝5.5Hz，1H)，1.90(q，J＝5.5Hz，1H)，2.24(q，J＝8.7Hz，1H)，2.39-2.45(m，1H)，2.76(dd，J＝14.5，6.9Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)，4.05(s，3H)，4.13(dd，J＝12.2，2.8Hz，1H)，4.58-4.63(m，2H)，5.14(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.71-5.78(m，1H)，5.84(bs，1H)，7.39(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.70-7.75(m，3H)，8.08(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.32(d，J＝9.2Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.53)，MS m/z 762(M++1).
化合物116
以下所示为化合物116，{1S-[2S-(1R-环丙基磺酰基-氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸苯酯。
Figure C0182211001791
用氯代甲酸苯酯制备化合物116。
1H NMR(甲醇)δ1.01-1.10(m，5H)，1.13(s，7H)，1.23-1.26(m，2H)，1.42-1.47(m，1H)，1.90(dd，J＝7.8，6.0Hz，1H)，2.25(q，J＝8.7Hz，1H)，2.39-2.45(m，1H)，2.76(dd，J＝13.9，6.9Hz，1H)，2.93-2.97(m，1H)，4.03(s，2H)，4.06(s，1H)，4.11(dd，J＝12.4，2.9Hz，0.7H)，4.16(dd，J＝12.7，2.9Hz，0.3H)，4.62(q，J＝7.8Hz，1H)，4.69(d，J＝12.5Hz，1H)，5.14(d，J＝10.4Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.69-5.77(m，1H)，5.81(bs，0.7H)，5.87(bs，0.3H)，6.92(d，J＝7.93Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.21(t，J＝7.3Hz，0.70H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1.4H)，7.41(d，J＝2.4Hz，0.7H)，7.55(d，J＝2.1Hz，0.3H)，7.57(s，0.7H)，7.65(s，0.3H)，7.69-7.77(m，3H)，8.01(d，J＝7.3Hz，1.4H)，8.08(d，J＝7.0Hz，0.6H)，8.28(t，J＝9.2Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.62)，MS m/z 810(M++1).
化合物117
以下所示为化合物117，1-(2S-甲磺酰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基-羰基-2S-乙烯基-环丙基)-酰胺。
Figure C0182211001801
用甲磺酰氯制备化合物117。
1H NMR(甲醇)δ1.09-1.12(m，2H)，1.08(s，9H)，1.23-1.26(m，2H)，1.45(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.90(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，2.23(q，J＝8.7Hz，1H)，2.40-2.47m，1H)，2.74(s，3H)，2.78(dd，J＝14.0，7.0Hz，1H)，2.93-2.96(m，1H)，4.01(s，1H)，4.06(s，3H)，4.10(dd，J＝12.5，3.1Hz，1H)，4.58(d，J＝14.4Hz，1H)，4.61(dd，J＝10.4，6.7Hz，1H)，5.15(dd，J＝10.5，1.4Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.0，1.2Hz，1H)，5.71-5.78(m，1H)，7.45(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.71-7.79(m，3H)，8.06(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)，8.37(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.38)，MS m/z 768(M++1).
化合物118
以下所示为化合物118，1-(2S-环丙基磺酰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基-羰基-2S-乙烯基-环丙基)-酰胺。
Figure C0182211001811
用环丙基磺酰氯制备化合物118。
1H NMR(甲醇)δ0.73-0.78(m，2H)，0.83-0.91(m，2H)，1.06-1.10(m，2H)，1.08(s，9H)，1.22-1.26(m，2H)，1.45(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.90(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，2.25(q，J＝8.9Hz，1H)，2.32-2.36(m，1H)，2，.41-2.47(m，1H)，2.79(dd，J＝13.9，6.7Hz，1H)，2.92-2.96(m，1H)，3.95(s，1H)，4.06(s，3H)，4.13(dd，J＝12.4，2.9Hz，1H)，4.52(d，J＝12.5Hz，1H)，4.61(q，J＝7.0Hz，1H)，5.14(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.2，1.4Hz，1H)，5.71-5.76(m，1H)，5.81(bs，1H)，7.43(dd，J＝9.5，2.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.71-7.79(m，3H)，8.07(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.36(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.44)，MS m/z 794(M++1).
化合物119
以下所示为化合物119，1-[2S-(4-氟-苯磺酰基-氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)酰胺。
Figure C0182211001821
用4-氟苯磺酰氯制备化合物119。
1H NMR(甲醇)δ0.93(s，3.6H)，1.01(s，2H)，1.08(s，5.4H)，1.22-1.26(m，2H)，1.41-1.47(m，1H)，1.85-1.91(m，1H)，2.22-2.27(m，1H)，2.40-2.46(m，1H)，2.75(dd，J＝014.0，7.3Hz，0.4H)，2.79(dd，J＝14.7，7.6Hz，0.6H)，-2.91(m，1H)，4.0(s，1H)，4.05(s，3H)，4.15(t，J＝3.5Hz，0.4H)，4.17(t，J＝3.7Hz，0.6H)4.44(d，J＝12.5Hz，10.4H)，4.47-4.51(m，1H)，4.58(d，J＝12.5Hz，0.6H)，4.60-4.64(m，1H)，5.13(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1，12.1Hz，1H)，5.68-5.78(m，1H)，5.83(bs，0.6H)，5.87(bs，0.4H)，7.07-7.12(m，1H)，7.40(dd，J＝9.2，2.4Hz，0.4H)，7.44(dd，J＝9.2，2.4Hz，0.6H)，7.55(d，J＝1.5Hz，1H)，7.64(d，J＝6.7Hz，1H)，7.71-7.81(m，4H)，7.93(d，J＝8.5Hz，0.6H)，8.07-8.11(m，2H)，8.18(d，J＝9.2Hz，0.4H)，8.28(d，J＝9.5Hz，0.6H)，8.41(d，J＝9.5Hz，0.4H)；
LC-MS(保留时间：1.35)，MS m/z 732(M++1).
化合物120
以下所示为化合物120，1-[2S-(2-氯-乙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)-酰胺。
Figure C0182211001831
用氯代乙酸酐制备化合物120。
1H NMR(甲醇)δ1.04-1.11(m，3H)，1.08(s，9H)，1.22-1.25(m，2H)，1.44(q，J＝5.2Hz，1H)，1.90(q，J＝5.5Hz，1H)，2.24(q，J＝8.8Hz，1H)，2.40-2.46(m，1H)，2.77(dd，J＝14.2，6.6Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)，3.91(d，J＝13.1Hz，1H)，3.99(d，J＝13.4Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.16(dd，J＝12.4，3.2Hz，1H)，4.52(t，J＝4.3Hz，1H)，4.59(q，J＝7.0Hz，1H)，4.64(d，J＝12.5Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.2，1.7Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.1，1.5Hz，1H)，5.70-5.78(m，1H)，5.86(bs，1H)，7.43(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.71-7.79(m，3H)，8.08(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.34(d，J＝9.5Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.47)，MS m/z 767(M++1).
化合物121
以下所示为化合物121，N-{1S-[2S-(1R-环丙基磺酰基-氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-草酸甲酯。
Figure C0182211001841
用甲基草酰氯制备化合物121。
1H NMR(甲醇)δ1.02-1.12(m，3H)，1.07(s，9H)，1.23-1.26(m，2H)，1.45(q，J＝5.5Hz，1H)，1.90(q，J＝5.5Hz，1H)，2.25(d，J＝8.9Hz，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.77(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)，3.79(s，3H)，4.07(s，3H)，4.16(dd，J＝12.7，2.9Hz，1H)，4.57-4.62(m，2H)，5.14(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.1，1.2Hz，1H)，5.72-5.77(m，1H)，5.86(bs，1H)，7.41(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64(s，H)，7.71-7.79(m，3H)，8.08(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.27(d，J＝9.2Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.43)，MS m/z 776(M++1).
化合物122
以下所示为化合物122，{1S-[2S-(1R-环丙基磺酰基-氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸2-氟-乙基酯。
Figure C0182211001851
用氯代甲酸2-氟乙基酯制备化合物122。
1H NMR(甲醇)δ1.01-1.09(m，3H)，1.05(s，9H)，1.23-1.25(m，2H)，1.44(q，J＝5.3Hz，1H)，1.89(q，J＝5.5Hz，1H)，2.24(q，J＝8.9Hz，1H)，2.40-2.46(m，1H)，2.77(dd，J＝13.9，6.9Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)，3.92(dd，J＝5.7，2.9Hz，0.5H)，3.95(dd，J＝5.5，2.8Hz，0.5H)，3.97(dd，J＝5.5，2.8HZ，0.5H)，4.01(dd，J＝5.0，2.6Hz，0.5H)，4.05(s，3H)，4.14(dd，J＝12.2，2.8Hz，1H)4.24(s，1H)，4.36-4.38(m，1H)，4.45-4.48(m，1H)，4.59-4.64(m，2H)，5.14(dd，J＝10.4，1.2Hz，1H)，5.30(d，J＝17.1Hz，1H)，5.70-5.77(m，1H)，5.86(bs，1H)，7.42(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.71-7.78(m，3H)，8.09(d，J＝8.2Hz，2H)，8.33(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.46)，MS m/z 780(M++1).
化合物123
以下所示为化合物123，{1S-[2S-(1R-环丙基磺酰基-氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸乙烯基酯。
Figure C0182211001861
用氯代甲酸乙烯基酯制备化合物123。
1H NMR(甲醇)δ1.05(m，9H)，1.01-1.13(m，3H)，1.24(d，J＝2.4Hz，2H)，1.29(bs，1H)，1.44(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.90(dd，J＝8.1，5.7Hz，1H)，2.24(q，J＝8.6Hz，1H)，2.40-2.45(m，1H)，2.78(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)，4.06(s，3H)，4.11(dd，J＝12.2，2.8Hz，1H)，4.24(d，J＝8.9Hz，1H)，4.32(d，J＝5.5Hz，1H)，4.60-4.66(m，3H)，5.14(d，J＝10.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.70-5.77(m，1H)，5.86(bs，1H)，6.68(dd，J＝14.2，6.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.5，2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.65(s，1H)，7.72-7.79(m，3H)，8.08(d，J＝7.02Hz，1H)，8.30(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.56)，MS m/z 760(M++1).
化合物124
以下所示为化合物124，{1S-[2S-(1R-环丙基磺酰基-氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸丙-2-炔基酯。
Figure C0182211001871
用氯代甲酸炔丙基酯制备化合物124。
1H NMR(甲醇)δ1.01-1.09(m，3H)，1.05(s，9H)，1.21-1.26(m，2H)，1.44(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.90(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，2.24(q，J＝8.9Hz，1H)，2.40-2.46(m，1H)，2.77(dd，J＝14.2，6.9Hz，1H)，2.83(t，J＝2.1Hz，1H)，2.93-2.97(m，1H)，4.06(s，3H)，4.12(dd，J＝12.2，2.9Hz，1H)，4.22(s，1H)，4.33(d，J＝2.4Hz，2H)，4.59-4.66(m，2H)，5.14(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.30(d，J＝17.4Hz，1H)，5.70-5.77(m，1H)，5.86(bs，1H)，7.46(dd，J＝9.2，2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.71-7.79(m，3H)，8.08(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H)，8.37(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.49)，MS m/z 772(M++1).
化合物125
以下所示为化合物125，{1S-[2S-(1R-环丙基磺酰基-氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯。
Figure C0182211001881
用氯代甲酸新戊基酯制备化合物125。
1H NMR(甲醇)δ0.81(s，9H)，1.04(s，9H)，1.06-1.12(m，3H)，1.23-1.25(m，2H)，1.29(s，1H)，1.45(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.91(dd，J＝8.1，5.5Hz，1H)，2.25(q，J＝8.8，1H)，2.40-2.46(m，1H)，2.77(dd，J＝14.4，7.5Hz，1H)，2.93-2.98(m，1H)，3.17(d，J＝10.1Hz，1H)，3.41(d，J＝10.4Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.11(dd，J＝12.4，2.3Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.61-4.66(m，2H)，5.14(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.2，1.1Hz，1H，5.71-5.79(m，1H)，5.85(bs，1H)，7.40(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝2.1，1H)，7.65(s，1H)，7.71-7.79(m，3H)，8.08(dd，J＝8.2，1.5Hz，2H)，8.32(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.74)，MS m/z 804(M++1).
化合物126
以下所示为化合物126，{1S-[2S-(1R-环丙基磺酰基-氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸烯丙基酯。
Figure C0182211001891
用氯代甲酸烯丙基酯制备化合物126。
1H NMR(甲醇)δ1.05(s，9H)，1.06-1.09(m，4H)，1.22-1.25(m，2H)，1.44(q，J＝5.5Hz，1H)，1.90(q，J＝5.5Hz，1H)，2.25(q，J＝8.9Hz，1H)，2.40-2.46(m，1H)，2.78(q，J＝14.0，7Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)，4.05(s，3H)，4.10-4.15(m，1H)，4.21(d，J＝5.5Hz，1H)，4.22(s，1H)，4.60-4.66(m，2H)，5.08(dd，J＝10.5，1.1Hz，1H)，5.14(dd，J＝10.4，1.2Hz，1H)，5.17(dd，J＝17.1，1.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.1，1.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.5，2.1Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.71-7.79(m，3H)，8.08(dd，J＝6.9，1.7Hz，2H)，8.33(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.56)，MS m/z 774(M++1).
化合物127
以下所示为化合物127，{1S-[2S-(1R-环丙基磺酰基-氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸丁基酯。
Figure C0182211001901
用氯代甲酸正丁基酯制备化合物127。
1H NMR(甲醇)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.04(s，9H)，1.07-1.11(m，2H)，1.23-1.31(m，4H)，1.40-1.46(m，3H)，1.90(q，J＝5.5Hz，1H)，2.25(q，J＝8.7Hz，1H)，2.40-2.46(m，1H)，2.77(dd，J＝14.2，6.9Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.71-3.76(m，1H)，3.97(s，1H)，4.06(s，3H)，4.13(dd，J＝12.2，2.4Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.60-4.66(m，2H)，5.13(dd，J＝10.4，2Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz)，1H)，5.70-5.78(m，1H)，5.86(bs，1H)，7.41(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.72-7.79(m，3H)，8.07(d，J＝7.0Hz，1H)，8.34(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.68)，MS m/z 790(M++1).
实施例39
化合物128
通过以下步骤39a-b的方法制备以下所示的化合物128，1-[3，3-二甲基-2S-(2-硝基-苯基氨基)-丁酰基]-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基-氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)酰胺。
Figure C0182211001911
步骤39a：以下所示为3，3-二甲基-2S-(2-硝基-苯基氨基)-丁酸的制备。
Figure C0182211001921
向装于中压瓶中的L-叔-亮氨酸(1.0g，7.7mmol)的EtOH(无水，25mL)浆状液中，加入1-氟-2-硝基苯(812μL，7.7mmol)和K2CO3(2.3g，15.4mmol)。加热至105C反应2小时后，过滤生成的红色反应混合物以除去过量的K2CO3，并用DCM洗涤。浓缩溶剂，用DCM再次溶解红色糊状物，用1N HCl中和。用DCM提取水层。经MgSO4干燥合并的DCM层，然后浓缩。用MeOH再次溶解红色固体，浓缩为浆状物，加入Et2O以得到沉淀。经真空过滤得到红色固体产物(1.6g，82％收率)。
1H NMR(甲醇)δ1.09(s，1H)，1.14(s，9H)，3.80(s，3H)，6.60(ddd，J＝8.6，7.0，1.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(ddd，J＝8.9，7.0，1.8Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.60)，MS m/z 253(M++1).
步骤39b：化合物128的制备。
向步骤27d的产物(48.4mg，0.0745mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入DIEA(65μL，0.372mmol)、HATU(57mg，0.149mmol)和步骤39a的产物(38.0mg，0.149mmol)。在室温下搅拌16小时后，浓缩溶剂并经反相制备型HPLC纯化残余物，得到为TFA盐的橙色固体(22.1mg，32％收率)。
1H NMR(甲醇)δ1.07-1.10(m，2H)，1.13(s.，9H)，1.21-1.30(m，2H)，1.42(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.91(dd ，J＝8.2，5.5Hz，1H)，2.24(q，J＝8.7Hz，1H)，2.40-2.46(m，1H)，2.75(dd，J＝13.9，7.2Hz，1H)，2.94-2.99(m，1H)，4.08(s，3H)，4.12(dd，J＝12.5，2.4Hz，1H)，4.48(d，J＝11.0Hz，1H)，4.67(d，J＝7.6Hz，1H)，5.14(dd，J＝10.7，1.5Hz，1H)，5.30(d，J＝17.1Hz，1H)，5.68(m，1H)，5.89(br，s，1H)，6.49(t，J＝7.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.9Hz，1H)，6.91(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.73-7.79(m，3H)，7.96(t，J＝9.5Hz，2H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.67)，MS m/z 811(M++1).
实施例40
化合物129
按照以下步骤40a-b的方法，制备以下所示的化合物129，1-[3，3-二甲基-2S-(3-硝基-吡啶-4-基氨基)-丁酰基]-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)酰胺。
Figure C0182211001931
步骤40a：以下所示为3，3-二甲基-2S-(3-硝基-吡啶-4-基氨基)-丁酸钾盐的制备。
Figure C0182211001941
向装于中压瓶中的L-叔-亮氨酸(3.0g，21.93mmol)的EtOH(无水，75mL)浆状液中，加入4-甲氧基-3-硝基吡啶(3.38g，21.93mmol)和K2CO3(6.7g，48.25mmol)。加热至105℃反应14小时后，过滤生成的黄色反应混合物以除去过量的K2CO3，并用DCM洗涤。浓缩溶剂，然后用MeOH研磨生成的黄色糊状物，并经过滤除去多的K2CO3。然后用热的MeOH溶解产物，浓缩为浆状物，并加入Et2O以得到黄绿色固体的沉淀(4.95g，77％收率)。
1H NMR(甲醇)δ0.97(s，1H)，1.13(s，9H)，3.88(s，1H)，6.92(d，J＝6.4Hz，1H)，8.15(d，J＝6.4Hz，1H)，9.07(s，1H)；
LC-MS(保留时间：0.81)，MS m/z 254(M++1).
步骤40a：化合物129的制备。按照步骤39b的方法制备化合物129。
1H NMR(甲醇)δ1.07-1.11(m，2H)，1.16(s，9H)，1.21-1.31(m，2H)，1.46(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.91(dd，J＝8.1，5.6Hz，1H)，2.27(q，J＝8.7Hz，1H)，2.45-2.50(m 1H)，2.79(dd，J＝14.4，7.0Hz，1H)，2.94-2.99(m，1H)，4.04(s，3H)，4.25(dd，J＝12.7，3.2Hz，1H)，4.58(d，J＝11.3Hz，1H)，4.71(dd，J＝10.4，7.3Hz，1H)，4.80(s，1H)，5.14(d，J＝10.4Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.71-5.78m，1H)，5.95(bs，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.5，2.1Hz，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.71-7.79(m，3H)，7.99(d，J＝7.0Hz，1H)，8.10(d，J＝7.0Hz，1H)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，9.22(s，1H)；
LC-MS(保留时间：1.36)，MS m/z 812(M++1).
实施例41
化合物130和131
按以下步骤41a-d中描述的方法，制备化合物130和131，具体地讲是1-{3，3-二甲基-2S-[甲基-(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]-丁酰基}-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基-氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)酰胺的异构体。
步骤41a：以下所示为3，3-二甲基-2S-(2-硝基-苯磺酰基氨基)丁酸甲酯的制备。
Figure C0182211001951
向L-(+)-叔-亮氨酸甲酯盐酸盐(2.5g，13.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，加入DIEA(7.2mL，41.4mmol)和2-硝基苯磺酰氯(3.5g，15.2mmol)。在室温下搅拌24小时后，用1N HCl(20mmL)洗涤该反应混合物，并用DCM(25mL)提取。用H2O(10mL)洗涤合并的DCM层，用1N NaOH中和。然后将其用MgSO4干燥，并浓缩为浆状物，加入Et2O以得到黄色固体产物的沉淀(3.05g，67％收率)。
1H NMR(甲醇)δ0.98(s，9H)，3.38(s，3H)，3.79(s，1H)，7.77-7.83(m，2H)，7.84-7.86(m，1H)，8.04-8.05(m，1H)；
LC-MS(保留时间：1.39)，MS m/z 353(M++1).
步骤41b：3，3-二甲基-2S-[甲基-(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]-丁酸甲酯的制备。
Figure C0182211001961
向3，3-二甲基-2S-[(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]-丁酸甲酯(505mg，1.53mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入K2CO3(423mg，3.06mmol)。在室温下搅拌20分钟后，滴加碘甲烷(476μL，7.65mmol)，继续在室温下搅拌。2小时后，经真空过滤除去过量的K2CO3，并用MeOH洗涤。浓缩溶剂，用DCM(30mL)再次溶解生成的糊状物，并用H2O(3mL)洗涤。用2×25mL DCM提取水层。用盐水洗涤合并的DCM，经MgSO4干燥并浓缩，得到黄色固体(484mg，92％收率)。
1H NMR(甲醇)δ1.11(s，9H)，3.10(s，3H)，3.49(s，3H)，4.44(s，1H)，7.73(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.77-7.83(m，2H)，8.02(dd，J  ＝7.3，1.8Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.49)，MS m/z 345(M++1).
步骤41c：以下所示为3，3-二甲基-2S-[甲基-(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]丁酸的制备。
Figure C0182211001962
向步骤41b的产物(250mg，0.73mmol)在1∶1 THF/MeOH(4mL)中的溶液中，加入LiOH(122mg，2.90mmol)在H2O(2mL)中的溶液。在室温下搅拌24小时后，浓缩溶剂，用H2O(5mL)稀释，并用2×20mL DCM提取。经MgSO4干燥DCM层，然后浓缩，得到棕色粘稠的起始物料(72mg)。用浓HCl酸化水层(～pH3)，并用3×20ml DCM提取。经MgSO4干燥合并的DCM层，然后浓缩，得到浅黄色固体产物(140mg，以回收的起始物料计(72mg，29％)，82％收率)。
1H NMR(甲醇)δ1.14(s，9H)，3.12(s，3H)，4.43(s，1H)，7.71(dd，J＝7.63，1.52Hz，1H)，7.74-7.78(m，2H)，8.03(dd，J＝7.32，1.83Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.33)，MS m/z 331(M++1).
步骤41d：以下所示为化合物130和131的制备。
Figure C0182211001971
向步骤41c的产物(44.1mg，0.133mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，加入草酰氯(59μL，0.67mmol)和DMF(1μL)。在室温下搅拌0.5小时后，浓缩溶剂，将生成的酰氯残余物真空干燥0.5小时，用作下一步反应的粗品。然后将所述粗品酰氯用步骤29a的产物(107mg，0.133mmol)和磷腈碱P1-叔丁基-三-(四亚甲基)(249μL，1.33mmol，Fluka)在DMF(1mL)中的溶液处理。在室温下搅拌14小时后，用DCM(20mL)稀释反应混合物，并用1N HCl(3mL)洗涤。用DCM(20mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，然后浓缩。将生成的残余物经反相HPLC纯化，得到第一个异构体(16.2mg，12％收率)和第二个异构体(11.4mg，9％收率)。
对以下所示为第一个异构体，即化合物130，其分析数据如下：
Figure C0182211001981
1H NMR：(甲醇)δ0.97-1.01(m，3H)，1.03(s，9H)，1.04(s，2H)，1.13-1.16(m，2H)，1.44(dd，J＝9.5，5.2Hz，1H)，1.93(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，2.27(q，J＝8.7Hz，1H)，2.45-2.51m，1H)，2.80(dd，J ＝14.3，7.3Hz，1H)，2.83-2.88(m，1H)，3.16(s，3H)，3.97(s，1H)，4.06(s，3H)，4.21(dd，J＝12.5，3.7Hz，1H)，4.38(d，J＝12.5Hz，1H)，4.60(dd，J＝9.3，7.5Hz，1H)，4.75(s，1H)，5.13(dd，J＝10.7，1.8Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.1，1.2Hz，1H)，5.70-5.78(m，1)，5.89(bs，1H)，7.46(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.70-7.81(m，6H)，7.89(dd，J＝8.6，0.9Hz，1H)，7.92-7.95(m，1H)，8.07(dd，J＝8.2-1.2Hz，2H)，8.19(d，J＝9.2Hz，1H)，
LC-MS(保留时间：1.39)，MS m/z 890(M++1).
对以下所示为第二个异构体，即化合物131，其分析数据如下：
Figure C0182211001982
1H NMR：(甲醇)δ1.01(s，9H)，1.03-1.08(m，2H)，1.19-1.24(m，2H)，1.54(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.81-1.86(m，2H)，1.92(dd，J＝7.8，5.6Hz，1H)，2.24-2.31(m，1H)，2.41-2.50(m，1H)，2.80(dd，J＝13.9，6.9Hz，1H)，2.90-2.95(m，1H)，3.08-3.17(m，2H)，3.11(s，3H)，3.97(s，1H)，4.04(s，3H)，4.06(s，1H)，4.12((dd，J＝12.2，2.8Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.48(d，J＝12.2Hz，1H)，4.72(dd，J＝10.5，6.9Hz，1H)，5.14(d，J＝10.4Hz，1H)，5.34(d，J＝17.1Hz，1H)，5.79-5.84(m，1H)，5.87(bs，1H)，7.39(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65-7.69(m，3H)，7.70-7.80(m，6H)，8.06(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.2，1.5Hz，2H)，8.24(d，J＝9.5Hz，1H)
LC-MS(保留时间：1.65)，MS m/z 890(M++1).
实施例42
化合物132和133
按以下所述的方法，制备化合物132和133，其为(3，3-二甲基-2-甲基氨基-丁酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)酰胺的2S和2RP3异构体。
Figure C0182211001991
以上所示为化合物132的制备。具体地讲，向化合物130(13.9mg，0.016mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，加入2-巯基乙醇(3滴)和DBU(5滴)，并在室温下搅拌ON。24小时后，浓缩溶剂，并将残余物经反相HPLC纯化，得到为双-TFA盐的固体产物(7.2mg，48％收率)。
1H NMR(甲醇)δ0.86-0.91(m，1H)，1.07-1.14(m，3H)，1.16(s，9H)，1.19-1.22(m，1H)，1.25-1.33(m，4)，1.42(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.92(dd，J＝8.1，5.7Hz，1H)，2.27(q，J＝8.7Hz，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.54(s，3H)，2.79-2.84(m，1H)，2.93-2.97(m，1H)，4.03(s，3H)，4.13(dd，J＝12.2，3.1Hz，1H)，4.47(d，J＝12.2Hz，1H)，4.76(dd，J＝9.3，7.5Hz，1H)，5.15(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.30(dd，J＝17.4Hz，1H)，5.68-5.75(m，1H)，5.86(bs，1H)，7.37(dd，J＝9.2，2.1Hz，1H)，7.52(bs，1H)，7.56(s，1H)，7.65-7.70(m，3H)，8.05-8.09(m，2H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.18)，MS m/z 704(M++1).
通过制备化合物132的方法，使用化合物131制备以下所示的化合物133。
Figure C0182211002011
1H NMR(甲醇)δ0.86-0.93(m，1H)，1.09(s，9H)，1.15-1.23(m，4H)，1.27-1.33(m，3H)，1.37-1.45(m，3H)，1.92(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，2.32(q，J＝8.7Hz，1H)，2.49-2.57(m，1H)，2.75(s，3H)，2.86(dd，J＝14.0，7.6Hz，1H)，2.95-3.00(m，1H)，3.38-3.49(m，1H)，4.04(s，3H)，4.15(s，1H)，4.29(dd，J＝12.5，3.1Hz，1H)，4.39(d，J＝12.2Hz，1H)，4.75(t，J＝8.2Hz，1H)，5.16(dd，J＝10.4，1.2Hz，1H)，5.34(d，J＝17.1Hz，1H)，5.70-5.77m，1H)，5.97(bs，1H)，7.44(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.69-7.76(m，3H)，8.09(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，8.14(d，J＝9.2Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.21)，MS m/z 704(M++1).
实施例43
化合物134
如下制备化合物134，1-(2R-二甲基氨基-3-苯基-丙酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基-磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基-环丙基)酰胺。
Figure C0182211002021
向4R-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基羰基-2S-乙烯基环丙基)酰胺二盐酸盐(49.5mg，0.061mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，加入DIEA(64μL，0.37mmol)、HATU(28.0mg，0.074mmol)和N，N-二甲基-L-苯基-丙氨酸(14.0mg，0.061mmol)。在室温下搅拌0.5小时后，浓缩溶剂和过量的DIEA，并经反相制备型HPLC纯化生成的残余物，得到为双-TFA盐的白色固体的化合物134(14.0mg，23％收率)，为双-TFA盐的黄色固体的化合物135(6.1mg，10％收率)。
1H NMR(化合物134的甲醇)δ1.12-1.16(m，2H)，1.20-1.25(m，1H)，1.28-1.33(m，1H)，1.42(dd，J＝9.5，5.2Hz，1H)，1.98(dd，J＝7.9，5.2Hz，1H)，2.26-2.31(m，2H)，2.64(dd，J＝12.8，8.1Hz，1H)，3.01(bs，6H)，3.05-3.09(m，2H)，3.42(dd，J＝13.4，3.7Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.08(s，1H)，4.48(dd，J＝10.1，4.0Hz，1H)，4.58(dd，J＝9.8，7.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.33(d，J＝17.4Hz，1H)，5.60(bs，1H)，5.76-5.81(m，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.36-7.40(m，4H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.67-7.71(m，4H)，8.02-8.04(m，2H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.37)，MS m/z 752(M++1).
实施例44
化合物135
通过实施例43的方法，制备以下所示的化合物135，1-(2S-二甲基氨基-3-苯基-丙酰基)-4R-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-甲酸(1R-环丙基磺酰基氨基-羰基-2S-乙烯基-环丙基)酰胺。
Figure C0182211002041
1H NMR(甲醇)δ1.10-1.22(m，2H)，1.21-1.28(m，1H)，1.29-1.35(m，1H)，1.42(dd，J＝9.5，5.2Hz，1H)，1.97(dd，J＝8.2，5.2Hz，1H)，2.28-2.36(m 2H)，2.58-2.36(m，2H)，3.03(s，6H)，3.06-3.08(m，3H)，3.39(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，4.04(s，3H)，4.08(s，1H)，4.11(d，J＝12.8Hz，1H)，4.51(dd，J＝10.7，4.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝9.8，7.0Hz，1H)，5.16(dd，J＝10.2，1.7Hz，1H)，5.34(dd，J＝16.8，1.5Hz，1H)，5.63(bs，1H)，5.75-5.83(m，1H)，7.33(dd，J＝6.1，2.4Hz，1H)，7.38-7.42(m，5H)，7.47(s，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69-7.76(m，4H)，8.02-8.02(m，2H)，8.18(d，J＝9.2Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.30)，MS m/z 752(M++1).
实施例45
按以下步骤45a-45c中所述，制备以下所示的1-氨基-螺[2.3]己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐。
Figure C0182211002051
步骤45a：以下所示[2，3]己烷-1，1-二甲酸二甲酯的制备。
Figure C0182211002052
在0℃下，用6小时的时间，向亚甲基-环丁烷(1.5g，22mmol)和Rh2(OAc)4(125mg，0.27mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的混合物中，加入3.2g(20mmol)的重氮基丙二酸二甲酯(按照J.Lee等，Synth.Comm.，1995，25，1511-1515制备)。然后将反应混合物温热至室温，并再搅拌2小时。浓缩混合物，并经快速层析法纯化(用10∶1己烷/Et2O-5∶1己烷/Et2O洗脱)，得到3.2g(72％)为黄色油状物的[2，3]己烷-1，1-二甲酸二甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.78(s，6H)，2.36(m，2H)，2.09(m，3H)，1.90(m，1H)，1.67(s，2H).
LC-MS：MS m/z 199(M++1)(方法D).
步骤45b：以下所示螺[2，3]己烷-1，1-二甲酸甲酯的制备。
Figure C0182211002053
向螺[2，3]己烷-1，1-二甲酸二甲酯1(200mg，1.0mmol)在2mLMeOH和0.5mL水中的混合物中，加入KOH(78mg，1.4mmol)。在室温下，将该溶液搅拌2天。然后用稀HCl将该溶液酸化，并用乙醚提取两次。干燥(MgSO4)合并的有机相，并浓缩，得到135mg(73％)为白色固体的2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.78(s，3H)，2.36-1.90(m，8H).LC-MS：MS m/z 185(M++1)(方法D).
步骤45c：标题产物1-氨基-螺[2.3]己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐的制备。向螺[2，3]己烷-1，1-二甲酸甲酯2(660mg，3.58mmol)在3mL无水t-BuOH中的混合物中，加入1.08g(3.92mmol)的DPPA和440mg(4.35mmol)的Et3N。将该混合物加热回流21小时，然后在H2O和乙醚之间分配。经硫酸镁干燥乙醚相，过滤并真空浓缩，得到油状物。向该油状物中加入3mL的4M HCl/二噁烷溶液。在室温下，将该酸性溶液搅拌2小时，然后真空浓缩。用乙醚研磨残余物，得到400mg(58％)为白色固体的3。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.96(br s，3H)，3.71(s，3H)，2.41(m，1H)，2.12(m，4H)，1.93(m，1H)，1.56(q，2H，J＝8Hz).
游离胺的LC-MS：MS m/z 156(M++1)(方法D).
实施例46
化合物136
按步骤46a-c中所述，制备以下所示的化合物136，{1-[2-(1-环丙基磺酰基-氨基羰基-螺[2.3]己-1-基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯。
Figure C0182211002061
步骤46a：以下所示1-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-螺[2.3]己烷-1-甲酸甲酯的制备。
Figure C0182211002071
向1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸(50mg，0.087mmol)在CH2Cl2中的混合物中，加入iPr2EtN(56mg，0.43mmol)，然后加入HBTU(40mg，0.10mmol)、HOBT·H2O(16mg，0.10mmol)和1-氨基-螺[2，3]-甲酸甲酯盐酸盐(18mg，0.094mmol)。在室温下搅拌过夜。然后用EtOAc稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。把残余物经快速层析法纯化，用1∶1己烷/EtOAc洗脱，得到为白色固体的标题产物(60mg，96％)。LC-MS：(保留时间1.74分钟)，MS m/z 715(M++1)(方法D)。
步骤46b：以下所示1-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-螺[2.3]己烷-1-甲酸的制备。
Figure C0182211002081
向1-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-螺[2.3]-己烷-1-甲酸甲酯(60mg，0.084mmol)在3mL THF、1.5mL MeOH和0.4mL H2O中的混合物中，加入LiOH(30mg，1.5mmol)。在室温下将混合物搅拌3天。然后浓缩，并在饱和NaHCO3水溶液和乙醚之间分配。用稀HCl将水层酸化至pH＝4，并用EtOAc提取三次。经硫酸镁干燥合并的EtOAc提取液，过滤并浓缩，得到55mg为白色固体的1-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-螺[2.3]己烷-1-甲酸(93％)。LC-MS：(保留时间1.71分钟)，MS m/z 701(M++1)(方法D)。
步骤46c：化合物136的制备。向CDI(17mg，0.10mmol)在THF(3mL)中的混合物中，加入1-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-螺[2.3]-己烷-1-甲酸(55mg，0.078mmol)。将混合物加热回流1小时，然后冷却至室温。加入环丙基磺酰胺(13mg，0.10mmol)，随后加入DBU(16mg，0.10mmol)。在室温下，将混合物搅拌24小时，然后用EtOAc稀释。将溶液用pH＝4缓冲液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用制备型TLC纯化残余物，用2.5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱三次，得到13mg为白色固体的化合物148，{1-[2-(1-环丙基磺酰基氨基羰基-螺[2.3]己-1-基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(20％)。LC-MS：(保留时间1.63分钟)，MS m/z 804(方法D)。
实施例47
按照实施例46的方法，使用步骤45c的产物也可制备以下化合物。
化合物137
Figure C0182211002091
LC-MS：(保留时间1.62分钟)，MS m/z 804(方法D)。
化合物138
Figure C0182211002101
LC-MS：(保留时间1.56分钟)，MS m/z 790(方法D)。
实施例48
化合物139
按步骤48a-d中所述，制备以下所示的化合物139，{1-[2-(1-环丙基磺酰基-氨基羰基-螺[2.4]庚-1-基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯。
Figure C0182211002102
步骤48a：如下制备以下所示的螺[2.4]庚烷-1，1-二甲酸二甲酯。
Figure C0182211002111
使用步骤45a的方法，使1.14g(13.9mmol)的亚甲基环戊烷和2.0g(12.6mmol)的重氮基丙二酸二甲酯反应，得到1.8g(67％)的所述二甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.73(s，6H)，1.80(m，2H)，1.70(m，4H)，1.60(m，4H).
LC-MS：MS m/z 213(M++1)(方法D).
步骤48b：如下制备以下所示的螺[2.4]庚烷-1，1-二甲酸甲酯。
Figure C0182211002112
使用步骤45b的方法，用1.7g(8.0mmol)的步骤48a的产物和493mg(8.8mmol)的KOH，制得1.5g(94％)的螺[2.4]庚烷-1，1-二甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，2.06(d，1H，J＝5Hz)，1.99(d，1H，J＝5Hz)，1.80-1.66(m，8H).
LC-MS：MS m/z 199(M++1)(方法D).
步骤48c：如下制备以下所示的1-氨基-螺[2.4]庚烷-1-甲酸甲酯盐酸盐。
Figure C0182211002113
使用步骤45c的方法，用500mg(2.5mmol)步骤48b的产物、705mg(2.5mmol)的DPPA和255mg(2.5mmol)的Et3N，得到180mg(35％)的该盐酸盐。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.90(br s，3H)，3.74(s，3H)，1.84(m，1H)，1.69(m，4H)，1.58(m，4H)，1.46(d，1H，J＝6Hz).
游离胺的LC-MS：MS m/z 170(M++1)(方法D).
步骤48d：按照实施例46的方法，使用步骤48c的产物，制备化合物139。保留时间(分钟)1.69。MS数据(M+1)m/z 818(方法D)。
实施例49
化合物140
按步骤49a-d中所述，制备以下所示的化合物140，{1-[2-(1-环丙基磺酰基-氨基羰基-螺[2.2]戊烷-1-基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯。
Figure C0182211002121
步骤49a：如下制备以下所示的螺[2.2]戊烷-1，1-二甲酸二甲酯。
Figure C0182211002122
在0℃下，向亚甲基环丙烷(1.0g，18.5mmol)(按照P.Binger US专利系列号5,723,714制备)和Rh2(OAc)4(82mg，0.185mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的混合物中，加入重氮基丙二酸二甲酯(2.9g，18.3mmol)。在烧瓶的顶部安装有冷的finger，其温度保持在-10℃。将反应混合物温热至室温，并再搅拌2小时。真空浓缩混合物，并经快速层析法(用10∶1己烷/Et2O-5∶1己烷/Et2O洗脱)纯化，得到0.85g(25％)为黄色油状物的所述二甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.73(s，6H)，1.92(s，2H)，1.04(d，4H，J＝3Hz).
步骤49b：如下制备以下所示的螺[2.2]戊烷-1，1-二甲酸甲酯。
Figure C0182211002131
使用步骤45b的方法，用800mg(4.3mmol)步骤49a的产物和240mg(4.3mmol)的KOH，得到600mg(82％)的螺[2.2]戊烷-1，1-二甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82(s，6H)，2.35(d，1H，J＝3Hz)，2.26(d，1H，J＝3Hz)，1.20(m，1H)，1.15(m，1H)，1.11(m，1H)，1.05(m，1H).LRMS：MS m/z 169(M+-1)(方法D).
步骤49c：如下制备以下所示的1-氨基-螺[2.2]戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐。
使用步骤45c的方法，用400mg(2.3mmol)步骤49b的产物、700mg(2.5mmol)的DPPA和278mg(2.7mmol)的Et3N，得到82mg(20％)的所述盐酸盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.19(br s，3H)，3.81(s，3H)，2.16，(d，J＝5.5Hz，1H)，2.01(d，J＝5.5Hz，1H)，1.49(m，1H)，1.24，(m，1H)，1.12(m，2H).
游离胺的LRMS：MS m/z 142(M++1)(方法D).
步骤49d：按照实施例46的方法，使用步骤49c的产物，制备化合物140。保留时间(分钟)1.59。MS数据(M+1)m/z 790(方法D)。
实施例50
化合物141
按步骤50a-d中所述，制备以下所示的化合物141，{1-[2-(1-环丙基磺酰基-氨基羰基-螺[2.2]戊烷-1-基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯。
步骤50a：如下制备以下所示的5-氨基-螺[2.3]己烷-5-甲酸乙酯。
Figure C0182211002142
按照A.Meijere等，J.Org.Chem.1988，53，152-161，方法在50mLEtOH和50mL水中，将用双环亚丙基(A.Meijere等，Org.Syn.2000，78，142-151)制备的螺[2.3]己-4-酮13(500mg，5mmol)与氨基甲酸铵(1.17g，15mmol)和氰化钾(812mg，12.5mmol)合并。在55℃下，将该混合物加热2天。然后加入NaOH(7g，175mmol)，将溶液加热回流过夜。然后混合物冷却至0℃，用浓HCl酸化至pH1，真空浓缩。向该粗品氨基酸混合物中加入EtOH，然后浓缩至干(5x)以除去残余的水。将残余物溶于100mL的EtOH中，并冷却至0℃。然后用1mL SOCl2处理，回流3天。经过滤除去固体，真空浓缩滤液，得到粗品产物。将粗品产物在3N NaOH、NaCl和EtOAc之间分配。经碳酸钾干燥有机相，并浓缩。经C18硅胶柱层析法纯化残余物(用MeOH/H2O洗脱)，得到180mg(21％)为油状物的15。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(br s，2H)，4.27(s，2H)，2.80(s，1H)，2.54(s，1H)，2.34(m，2H)，1.31(s，3H)，1.02(s，1H)，0.66(m，3H).13C NMR(300MHz，CDCl3)δ170.2(s)，63.0(s)，62.8(s)，26.1(s)，26.0(s)，24.9(s)，13.9(s)，11.4(s)，10.9(s).LC-MS：MSm/z 170(M++1)(方法D).
步骤50d：按照实施例46的方法，使用步骤50c的产物，制备化合物141。保留时间(分钟)1.87。MS数据(M+1)m/z 804(方法D)。
实施例51
盐的制备
Figure C0182211002151
X＝CH3SO3 -
如下制备以上所示的盐，BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙基甲磺酸盐。
向溶于5mL CH2Cl2中的冷却至-78℃的100mg(0.124mmol)的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷的溶液中，加入8.4μL(0.13mmol)的甲磺酸，用10分钟将混合物温热至室温。真空浓缩混合物，从小量的CH2Cl2的Et2O溶液中沉淀，过滤并浓缩，得到98mg为白色固体的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷甲磺酸盐：LC-MS(保留时间：1.63，方法A)，MS m/z790(M++1)。对C41H52N5SO9的HRMS m/z(M+H)+理论值：790.3486，实测值：790.3505。
Figure C0182211002161
X＝CH3CO2 -
如下制备以上所示的盐，BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷三氟乙酸盐。
向溶于5mL CH2Cl2中的冷却至-78℃的100mg(0.124mmol)的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷的溶液中，加入10.7μL(0.14mmol)的TFA，用10分钟将混合物温热至室温。真空浓缩混合物，从小量的CH2Cl2的Et2O溶液中沉淀，过滤并浓缩，得到98.4mg为白色固体的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷三氟乙酸盐：LC-MS(保留时间：1.61，方法A)，MS m/z790(M++1)。对C41H52N5SO9的HRMS m/z(M+H)+理论值：790.3486，实测值：790.3505。
Figure C0182211002171
X＝Cl-
如下制备以上所示的盐，BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷盐酸盐。
向溶于5mL CH2Cl2中的冷却至-78℃的100mg(0.124mmol)的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷的溶液中，加入47μL(0.19mmol)的在二噁烷中的4N HCl，用10分钟将混合物温热至室温，然后真空浓缩。用另外20μL(0.08mmol)重复该过程。将混合物从小量的CH2Cl2的Et2O溶液中沉淀，过滤并浓缩，得到94mg为白色固体的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷盐酸盐：LC-MS(保留时间：1.66，方法A)，MS m/z790(M++1)。对C41H52N5SO9的HRMS m/z(M+H)+理论值：790.3486，实测值：790.3495。
实施例52
生物学研究
重组HCV NS3/4A蛋白酶复合物FRET肽试验
这个体外试验的目的是测量本发明的化合物对来源于BMS，H77C或者J416S菌株的HCV NS3蛋白酶复合物(如以下描述)的抑制作用。该试验提供本发明的化合物如何有效地抑制HCV病毒蛋白水解活性的指征。
自旧金山医院(San Francisco Hospital)的T.Wright博士处得到来源于HCV感染的患者的血清。采用从血清RNA的逆转录-PCR(RT-PCR)得到的DNA片段，并使用以其它的基因型1a菌株之间的同源物为基础而选择的引物，构建HCV基因组(BMS菌株)的工程化全长cDNA模板。按照Simmonds等(P Simmonds，KA Rose，S Graham，SWChan，F McOmish，BC Dow，EA Follett，PL Yap和H Marsden，J.Clin.Microbiol.，31(6)，1493-1503(1993))的分类，自全部基因组序列测定中，将基因型1a指定为HCV分离物。非结构区域NS2-5B的氨基酸序列显示与HCV基因型1a(H77C)有＞97％的同一性和与基因型1b(J4L6S)有87％的同一性。感染克隆物H77C(1a基因型)和J4L6S(1b基因型)来源于R.Purcell(NIH)，其序列在基因库中公开(AAB67036，参见Yanagi，M.，Purcell，R.H.，Emerson，S.U.和Bukh，J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(16)，8738-8743(1997)；AF054247，参见Yanagi，M.，St Claire，M.，Shapiro，M.Emerson，S.U.，Purcell，R.H.和Bukh，J，Virology 244(1)，161-172(1998))。
BMS、H77C和J4L6S菌株用于制备重组NS3/4A蛋白酶复合物。根据P.Gallinari等(参见Gallinari P，Paolini C，Brennan D，Nardi C，Steinkuhler C，De Francesco R.，Biochemistry.38(17)：5620-32(1999))所述，处理这些菌株的DNA编码的重组HCV NS3/4A蛋白酶复合物(氨基酸1027-1711)。简言之，将三个赖氨酸溶解尾巴加入到NS4A编码区的3’-末端。将NS4A-NS4B裂解部位(氨基酸1711)的P1位点上的半胱氨酸转化为甘氨酸，以避免赖氨酸标记物的蛋白水解裂解。另外，通过在氨基酸位点1454上的PCR，引发半胱氨酸至丝氨酸的突变，以阻止NS3解旋酶功能区的自溶裂解。在pET21b细菌表达载体上，克隆变体DNA片段，然后按照P.Gallinari等(参见Gallinari P，Brennan D，Nardi C，Brunetti M，Tomei L，Steinkuhler C，De FrancescoR.，J Virol.72(8)：6758-69(1998))描述的改进方法，在大肠杆菌BL21(DE3)上表达NS3/4A复合物。简言之，于20℃下，用0.5mM IPTG诱发NS3/4A表达22小时。一般的发酵液(10L)得到约80g的湿细胞沉淀。将该细胞重悬浮于溶解缓冲液(10mL/g)中，后者由25mMHEPES，pH7.5、20％甘油、500mM NaCl、0.5％Triton-X100、1ug/ml溶菌酶、5mM MgCl2、1ug/ml DnaseI、5mM β-巯基乙醇(βME)和不含EDTA的蛋白酶抑制剂构成，将该悬浮液匀浆化，并于4℃温育20分钟。将匀浆超声处理，并通过在235000g速度下，于4℃超声离心1小时澄清。将咪唑加入到上清液中，使其最终浓度为15mM，然后将pH调至8.0。将粗的蛋白提取物装载到预先用缓冲液B(25mMHEPES，pH8.0，20％甘油，500mM NaCl，0.5％Triton-X100，15mM咪唑，5mM βME)平衡的Ni-NTA柱上。在1mL/min的流速下，装载样品。用15倍柱体积的缓冲液C(除0.2％Triton-X100以外，与缓冲液B相同)冲洗该柱。用5倍柱体积在缓冲液中的200mM咪唑洗脱蛋白。
收集含NS3/4A蛋白酶复合物的流分，然后装载到预先用缓冲液D(25mM HEPES，pH7.5，20％甘油，300mM NaCl，0.2％Triton-X100，10mM βME)平衡的脱盐柱Superdex-S200上。在1mL/min的流速下，装载样品。收集含NS3/4A蛋白酶复合物的流分，然后浓缩至约0.5mg/ml。经SDS-PAGE和质谱分析判断，来源于BMS、H77C和J4L6S菌株的NS3/4A蛋白酶复合物的纯度在90％以上。
将所述酶在-80℃下贮存，于冰上融化并在使用前在试验缓冲液中稀释。通过该酶，使Taliani等在Anal.Biochem.240(2)：60-67(1996)中描述的用于NS3/4A蛋白酶试验的底物在酯键处裂解。所述序列大概以NS4A/NS4B天然裂解部位为基准。在本发明的化合物的不存在或者存在下，将所述肽底物与三种重组NS3/4A复合物其中之一来共同温育，并采用Cytofluor Series 4000有效时间内跟踪该反应。
使用的试剂如下：自GIBCO-BRL处得到HEPES和甘油(Ultrapure)。自Sigma处得到DMSO。自Bio Rad处得到β-巯基乙醇。
试验缓冲液：50mM HEPES，pH7.5；0.15M NaCl；0.1％Triton；15％甘油；10mM βME。底物：2μM最终浓度(得自于-20℃下DMSO中贮存的2mM储备液)。HCV NS3/4A型1a(1b)、2-3nM最终浓度(得自在25mM HEPES，pH7.5、20％甘油、300mM NaCl、0.2％Triton-X100、10mM βME中的5μM储备液)。
该试验在来源于Falcon的96孔聚苯乙烯板上进行。每孔含25μl在试验缓冲液中的NS3/4A蛋白酶复合物、50μl在10％DMSO/试验缓冲液中的本发明化合物和25μl在试验缓冲液中的底物。在相同的试验板上也制备对照组(没有化合物)。在启动通过加入底物的酶促反应前，将所述酶复合物与化合物或者对照溶液混合1分钟。采用Cytofluor Series 4000(Perspective Biosystems)迅速读取试验板。于25℃下，设置仪器以读取340nm的发射波长和490nm的激发波长下的读取值。反应通常进行约15分钟。
用以下方程计算抑制百分率：
100-[(δFinh/δFcon)×100]
其中δF为曲线的线性范围内的荧光变化。非线性曲线拟合应用于抑制率-浓度数据，通过使用Excel X1-拟合软件计算50％有效浓度(IC50)。
发现所有的受试化合物具有9μM或更小的IC50值。如对化合物58发现的那样，优选化合物具有0.021μM或更小的IC50值。另外，对本发明化合物进行了抗一种以上类型的NS3/4A复合物的试验，虽然一致证实所述化合物对菌株1b比对菌株1a具有更大的效力，但发现本发明的化合物具有类似的抑制性质。
特异性试验
进行特异性试验以证实：与其它的丝氨酸或者半胱氨酸蛋白酶相比较，本发明化合物在抑制HCV NS3/4A蛋白酶上的选择性。
本发明化合物对以下多种丝氨酸蛋白酶的特异性被证实：人白细胞弹性蛋白酶、猪胰弹性蛋白酶和牛胰α-胰凝乳蛋白酶和一种半胱氨酸蛋白酶：人肝组织蛋白酶B。在所有这些试验情况下，按先前描述的(专利WO 00/09543)带有某些改进的方法，采用对每种酶特异的比色剂对硝基苯胺(pNA)底物，使用96孔滴定格式板方法进行。
每种试验包括：在RT下将酶抑制剂预温育1小时随后加入底物，然后水解至～30％的转变，该转变通过在Spectramax Pro微量滴定板读数器上测量。依其效力而定，化合物浓度范围为100～0.4μM。
每一个实验的最终条件和方法如先前报道(专利WO 00/09543)，并包括以下另外试验：
50mM Tris-HCl pH8，0.5M Na2SO4，50mM NaCl，0.1mM EDTA，3％DMSO，含133mM succ-AAA-pNA和20nM弹性蛋白酶的0.01％Tween-20
用以下方程计算抑制百分率：
[1-((UVinh-UVblank)/(UVctl-UVblank))]×100
将非线性曲线拟合应用于抑制率-浓度数据，通过采用Excel X1-拟合软件，计算50％有效浓度(IC50)。
基于HCV复制子细胞的试验
按Lohmann V，Korner F，Koch J，Herian U，Theilmann L，Bartenschlager R.，Science 285(5424)：110-3(1999)中所述，建立HCV复制子全细胞系统。这个系统能够使我们评价我们的HCV蛋白酶化合物对HCV RNA复制的作用。简言之，采用在Lohmann论文(Assession号：AJ238799)中描述的HCV菌株1B序列，HCV cDNA被生成编码将5’内核糖体入口位点(IRES)，新的基因EMCV-IRES和HCV非结构蛋白NS3-NS5B和3’NTR编码，生成HCV cDNA。体外转录的cDNA被转染到Huh7细胞中，然后在选择性标记物新霉素(G418)存在下，实现组成性表达HCV复制子细胞的选择。得到的细胞系特征在于在规定时间内正性和负性RNA产生和蛋白产生。
使Huh7细胞，即组成型表达HCV的复制子，在含10％FCS(胎牛血清)和1mg/ml G418(Gibco-BRL)的DMEM中生长。过夜前将细胞(1.5×104细胞/孔)接种到96孔组织培养灭菌板上。在含4％FCS、1∶100青霉素/链霉素、1∶100L-谷氨酰胺和0.5％DMSO的DMEM中，制备化合物。将化合物/DMSO混合物加入到细胞中，并且于37℃温育4天。4天后，采用Rneady试剂盒(Qiagen)，将细胞溶胞，以分离和纯化用于EC50测定的RNA，或者采用alamar Blue(Trek DiagnotsticSystems)读取CC50以评价细胞毒性。对EC50的测定，采用RiboGreen(Jones LJ，Yue ST，Cheung CY，Singer VL，Anal.Chem.，265(2)：368-74(1998))将纯化的总RNA归一化，并且采用Taqmann方法(KolykhalovAA，Mihalik K，Feinstone SM，Rice CM，Journal of Virology 74，2046-2051(2000))测定HCV RNA表达的相对量。简言之，将制备成5μl(≤1ng)体积的RNA加入到20μl含有以下组分的Ready-Mix中：5X EZrTth缓冲液，3mM MnOAc2，3mM dNTPs，200nM正相引物，600nM反相引物，100nM探针和rTth聚合酶。含已知浓度的HCV RNA转录物的样品被用作标准物。采用以下循环方法(95℃，1分钟；60℃，0.5分钟；95℃，2分钟；40个周期的94℃，0.5分钟；60℃，1分钟；并且在60℃完成，10分钟)，按Perkin Elmer年报中描述的方法，将HCVRNA表达定量。通过将1/10th体积的alamar Blue加入到温育这些细胞的培养基中，测定化合物的毒性(CC50)。4小时后，采用CytofluorSeries 4000(Perspective Biosystems)，用530nm的激发波长和580nm的发射波长，读取来源于每孔的荧光信号。
体内大鼠PK研究
在Animal Welfare Act下，按照USDA指南进行所有的动物实验。为测量全身和肝接触毒性，将代表性化合物口服(胃插管)或者静脉(大剂量注射或输注)给予带有埋藏的颈静脉导管的Sprague Dawley大鼠。在给药后预先确定的时间下，自植入的导管中采集系列血液样品。通过离心使血浆与EDTA处理的血液分离，并在-20℃下贮存，以备分析。在用二氧化碳将大鼠窒息后，自大鼠中取出肝，用盐水冲洗并吸水干燥。为进行分析，将每份2g的外部裂片绞碎，并用4ml的80％乙腈/HBSS缓冲液匀浆化。离心后，将上清液在-20℃下保存直到分析。通过对每一化合物最佳化的特异性LC/MS/MS方法，对在血浆和肝匀浆样品中的代表性化合物进行定量。
生物实施例
下表1列出根据上述方法体外测试的本发明的代表性化合物I。
细胞活性和特异性：
在HCV复制子细胞试验中或者在几种所列举的特异性试验中，评价本发明的代表性化合物。例如，发现化合物58对酶试验中的NS3/4A BMS具有17nM的IC50。用已公开的H77C(10nM的IC50)和J4L6S(8nM的IC50)菌株得到相似的效力值。在复制子试验中的EC50值为250nM。因为当化合物口服和静脉给药时获得病毒靶标暴露，所以该化合物也证实体内效力的潜在性。
在特异性试验中，发现该相同的化合物具有以下活性：HLE＝35μM；PPE＞100μM；胰凝乳蛋白酶＞100μM；组织蛋白酶B＞100μM。这些结果指明本族化合物对NS3蛋白酶具有高特异性，并且这些成员中有许多可抑制HCV复制子的复制。
已发现受试化合物具有如下范围内的活性：
IC50活性范围：A为＜50μM；B为＜5μM；
C为＜0.5μM；D为＜0.05μM
EC50活性范围：A为＜50μM；B为＜5μM；
C为＜0.5μM；D为＜0.05μM。
  化合物   IC50   EC50   化合物   IC50   EC50
  1   C   2   D   D
  3   D   D   5   D   D
  6   D   D   7   D   C
  8   D   D   9   D   C
  10   D   D   11   D   D
  12   C   C   13   C   C
  14   C   C   15   C   B
  16   C   C   17   C   C
  18   D   D   19   D   D
  20   D   C   21   D   B
  22   D   C   23   D   C
  24   C   C   25   D   C
  26   D   C   27   D   C
  28   D   B   29   D   D
  30   D   D   31   D   D
  32   D   D   33   D   D
  34   D   C   35   D   C
  36   D   C   37   D   D
  38   D   D   39   D   C
  40   D   C   41   D   C
  42   D   C   43   D   C
  44   D   C   45   D   C
  46   D   C   47   D   C
  48   D   C   49   D   C
  50   C   B   51   D   C
  52   C   C   53   D   A
  54   D   C   55   D   D
  56   D   C   57   C   C
  58   D   C   59   D   D
  60   C   C   61   C   B
  化合物   IC50   EC50   化合物   IC50   EC50
  62   B   63   D   C
  64   B   65   C
  66   C   67   D   B
  68   D   B   69   C   C
  70   C   71   D   D
  72   C   C   73   D   C
  74   B   75   C
  76   C   77   A
  78   D   79   C
  80   B   81   B
  82   A   83   B
  84   B   85   C
  86   D   C   87   D
  88   C   89   C   B
  90   C   91   D   D
  92   D   93   D
  97   C   98   D   C
  99   D   C   100   D   C
  101   D   C   102   D   C
  103   D   D   104   D   D
  105   D   D   106   D   C
  107   D   C   108   D   C
  109   D   C   110   D   C
  111   D   B   112   D   D
  113   D   D   114   D   D
  115   D   D   116   D   D
  117   D   C   118   D   C
  119   D   C   120   D   D
  121   D   C   122   D   D
  123   D   D   124   D   D
  化合物   IC50   EC50   化合物   IC50   EC50
  125   D   D   126   D   D
  127   D   D   128   B   B
  129   B   A   132   D   B
  136   C   B   137   B   B
  138   B   139   B
  140   D   C   141   C   B

Claims (34)

1.一种具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体，
Figure C018221100002C1
其中：
(a)R1为C1-8烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基，它们都任选由卤代、氰基、硝基、C1-6烷氧基、酰胺基、氨基或者苯基取代1-3次，或者R1为C6或C10芳基，其由卤代、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰胺基、氨基或者苯基任选取代1-3次；
(b)m为1或2；
(c)n为1或2；
(d)R2为C1-6烷基、C2-6链烯基或者C3-7环烷基，每个任选由卤素取代1-3次，或者R2为H；
(e)R3为由苯基任选取代的C1-8烷基、C3-12链烯基、C3-7环烷基或者C4-10烷基环烷基，其中所述环烷基或者烷基环烷基由羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基或者C1-6烷氧基任选取代，或者R3与其连接的碳原子一起形成由C2-6链烯基任选取代的C3-7环烷基；
(f)Y为H、由硝基取代的苯基、由硝基取代的吡啶基或者C1-6烷基，其中所述烷基由氰基、OH或者C3-7环烷基任选取代；
(g)B为H、C1-6烷基、R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-、R4-N(R5)-C(＝O)-、R4-N(R5)-C(＝S)-、R4SO2-或者R4-N(R5)-SO2-；
(h)R4为(i)由以下基团任选取代的C1-10烷基：苯基、羧基、C1-6烷酰基、1-3个卤素、羟基、-OC(O)C1-6烷基、C1-6烷氧基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者C1-6烷基酰胺基或者由卤素或C1-6烷氧基任选取代的-O-苯基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或者C4-10烷基环烷基，所有的这些基团由羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者C1-6烷基酰胺基任选取代；(iii)由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基；酰胺基或者C1-6烷基酰胺基；(iv)C6或C10芳基或C7-16芳烷基，所有的这些基团由C1-6烷基、卤素、硝基、羟基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；或者(v)Het或者C1-6烷基-Het、两者由C1-6烷基、羟基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；(vi)双环(1.1.1)戊烷；(vii)-C(O)OC1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基；和
(i)R5为H或者C1-6烷基，所述C1-6烷基由1-3个卤素任选取代。
2.权利要求1的化合物，其中m为2。
3.权利要求1的化合物，其中n为1。
4.权利要求1的化合物，其中R1为环丙基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为环丁基。
6.权利要求1的化合物，其中R1为任选取代的苯基。
7.权利要求1的化合物，其中R2为乙基或者乙烯基。
8.权利要求1的化合物，其中R3为C1-6烷基。
9.权利要求1的化合物，其中m为2，n为1和R2为乙基。
10.权利要求9的化合物，其中R1为环丙基。
11.权利要求9的化合物，其中R1为环丁基。
12.权利要求9的化合物，其中R1为任选取代的苯基。
13.权利要求1的化合物，其中m为2，n为1和R2为乙烯基。
14.权利要求13的化合物，其中R1为环丙基。
15.权利要求13的化合物，其中R1为环丁基。
16.权利要求13的化合物，其中R1为任选取代的苯基。
17.一种具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体，
Figure C018221100004C1
其中：
(a)R11为C1-8烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基、萘基或苯基，其中所述苯基由卤代、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰胺基或者苯基任选取代1-3次；
(b)R12为C1-6烷基、C2-6链烯基或者H；
(c)R3为C1-8烷基、C3-12链烯基、C3-7环烷基或者C4-10烷基环烷基，其中所述环烷基或者烷基环烷基由羟基、C1-6烷基、C1-6链烯基或者C1-6烷氧基任选取代；
(d)Y为H或者C1-6烷基，其中所述烷基由氰基或者C3-7环烷基任选取代；
(e)B为H、R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-、R4-N(R5)-C(＝O)-、R4-N(R5)-C(＝S)-、R4SO2-或者R4-N(R5)-SO2-；
(f)R4为(i)由以下基团任选取代的C1-10烷基：羧基、C1-6烷酰基、羟基、C1-6烷氧基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者C1-6烷基酰胺基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或者C4-10烷基环烷基，所有的这些基团由羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者C1-6烷基酰胺基任选取代；(iii)由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基；酰胺基或者C1-6烷基酰胺基；(iv)C6或C10芳基或C7-16芳烷基，所有的这些基团由C1-6烷基、羟基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；或者(v)Het或者C1-6烷基-Het，两者由C1-6烷基、羟基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；和
(g)R5为H或者C1-6烷X基。
18.权利要求17的化合物，其中R11选自环丙基、环丁基或者任选取代的苯基。
19.一种具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体，
Figure C018221100005C1
其中：
(a)R11为C1-8烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基、萘基或苯基，其中所述苯基由卤代、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰胺基或者苯基任选取代1-3次；
(b)R3为C1-8烷基、C3-12链烯基、C3-7环烷基或者C4-10烷基环烷基，其中所述环烷基或者烷基环烷基由羟基、C1-6烷基、C1-6链烯基或者C1-6烷氧基任选取代；
(c)Y为H或者C1-6烷基，其中所述烷基由氰基或者C3-7环烷基任选取代；
(d)B为H、R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-、R4-N(R5)-C(＝O)-、R4-N(R5)-C(＝S)-、R4SO2-或者R4-N(R5)-SO2-；
(e)R4为(i)由以下基团任选取代的C1-10烷基：羧基、C1-6烷酰基、羟基、C1-6烷氧基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者C1-6烷基酰胺基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或者C4-10烷基环烷基，所有的这些基团由羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者C1-6烷基酰胺基任选取代；(iii)由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基；酰胺基或者C1-6烷基酰胺基；(iv)C6或C10芳基或C7-16芳烷基，所有的这些基团由C1-6烷基、羟基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；或者(v)Het或者C1-6烷基-Het，两者由C1-6烷基、羟基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；和
(f)R5为H或者C1-6烷基。
20.权利要求19的化合物，其中R11选自环丙基、环丁基或者任选取代的苯基。
21.一种具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体，
Figure C018221100007C1
其中：
(a)R11为C1-8烷基、C3-7环烷基或者C4-10烷基环烷基、萘基或苯基，其中所述苯基由卤代、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰胺基或者苯基任选取代1-3次；
(b)R3为C1-8烷基、C3-12链烯基、C3-7环烷基或者C4-10烷基环烷基，其中所述环烷基或者烷基环烷基由羟基、C1-6烷基、C1-6链烯基或者C1-6烷氧基任选取代；
(c)Y为H或者C1-6烷基，其中所述烷基由氰基或者C3-7环烷基任选取代；
(d)B为H、R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-、R4-N(R5)-C(＝O)-、R4-N(R5)-C(＝S)-、R4SO2-或者R4-N(R5)-SO2-；
(e)R4为(i)由以下基团任选取代的C1-10烷基：羧基、C1-6烷酰基、羟基、C1-6烷氧基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者C1-6烷基酰胺基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或者C4-10烷基环烷基，所有的这些基团由羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者C1-6烷基酰胺基任选取代；(iii)由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者C1-6烷基酰胺基；(iv)C6或C10芳基或C7-16芳烷基，所有的这些基团由C1-6烷基、羟基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；或者(v)Het或者C1-6烷基-Het，两者由C1-6烷基、羟基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；和
(f)R5为H或者C1-6烷基。
22.权利要求21的化合物，其中R11选自环丙基、环丁基或者任选取代的苯基。
23.一种具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体，
Figure C018221100008C1
其中：
(a)R11为C1-8烷基、C3-7环烷基或者C4-10烷基环烷基、萘基或苯基，其中所述苯基由卤代、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰胺基或者苯基任选取代1-3次；
(b)R3为C1-8烷基、C3-12链烯基、C3-7环烷基或者C4-10烷基环烷基，其中所述环烷基或者烷基环烷基由羟基、C1-6烷基、C1-6链烯基或者C1-6烷氧基任选取代；
(c)Y为H或者C1-6烷基，其中所述烷基由氰基或者C3-7环烷基任选取代；
(d)B为H、R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-、R4-N(R5)-C(＝O)-、R4-N(R5)-C(＝S)-、R4SO2-或者R4-N(R5)-SO2-；
(e)R4为(i)由以下基团任选取代的C1-10烷基：羧基、C1-6烷酰基、羟基、C1-6烷氧基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者C1-6烷基酰胺基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或者C4-10烷基环烷基，所有的这些基团由羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者C1-6烷基酰胺基任选取代；(iii)由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基；酰胺基或者C1-6烷基酰胺基；(iv)C6或C10芳基或C7-16芳烷基，所有的这些基团由C1-6烷基、羟基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；或者(v)Het或者C1-6烷基-Het，两者由C1-6烷基、羟基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；
(f)R5为H或者C1-6烷基；
(g)n为1或2；和
(h)p为1、2、3、4或5。
24.权利要求23的化合物，其中R11选自环丙基、环丁基或者任选取代的苯基。
25.一种具有下式的化合物，
Figure C018221100009C1
其中：
(a)R31为C1-8烷基、C3-7环烷基或者C4-10烷基环烷基，它们全部由羟基、卤代、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、酰胺基、氨基、C1-6烷基酰胺基、C6或C10芳基，C7-16芳烷基、Het或者C1-6烷基-Het任选取代，所述芳基、芳基烷基或Het由卤代、烷基或低级烷基Het任选取代；
(b)n为1或2；
(c)R32为H、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基、C2-6链烯基或者C2-6炔基，所有这些基团由卤素任选取代；
(d)R13为C1-8烷基、C3-12链烯基、C3-C7环烷基、C4-13环烯基或者C4-C10烷基环烷基，它们全部由羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、氨基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基、C6或C10芳基或者C7-C16芳烷基任选取代；
(e)Y2为H或者C1-C6烷基；
(f)B2为H、R14-(C＝O)-、R14O(C＝O)-、R14-N(R15)-C(＝O)-、R14-N(R15)-C(＝S)-、R14SO2-或者R14-N(R15)-SO2-；
(g)R14为(i)由以下基团任选取代的C1-10烷基：羧基、C1-6烷酰基、羟基、C1-6烷氧基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者C1-6烷基酰胺基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或者C4-10烷基环烷基，所有的这些基团由羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基、酰胺基或者C1-6烷基酰胺基任选取代；(iii)由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基；酰胺基或者C1-6烷基酰胺基；(iv)C6或C10芳基或C7-16芳烷基，所有的这些基团由C1-6烷基、羟基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基或者由C1-6烷基任选单-或二取代的氨基任选取代；或者(v)Het或者C1-6烷基-Het、两者由C1-6烷基、羟基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基或者由C1-6烷基任选单取代或二取代的氨基任选取代；和
(h)R15为H或者C1-6烷基。
26.权利要求25的化合物的盐、溶剂合物或药物前体。
27.权利要求25的化合物，其中R31为C3-6环烷基、C4-10烷基环烷基、C1-8烷基CF3或CCl3。
28.权利要求25的化合物，其中B2为式R14-O-(C＝O)-的酰基衍生物或式R14-O-(C＝O)-的羧基。
29.权利要求25的化合物，其中R2为H、C1-3烷基、C3-5环烷基或C2-4链烯基，所有的这些基团由卤代任选取代。
30.权利要求25的化合物，其中R31为C1-8烷基、C3-7环烷基或者C4-10烷基环烷基，所有这些基团由羟基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、乙酰氨基或C6或C10芳基任选取代。
31.权利要求25的化合物，其中
B为(CH3)3-O-CO-；
Y为H，n为1；
R31为甲基、环丙基或者-CF3；
R32为乙基或者乙烯基；和
R13为叔丁基、异丙基、仲丁基、异丁基或者环己基甲基。
32.一种药用组合物，它包含
(a)权利要求1-31中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体；和
(b)药学上可接受的载体。
33.权利要求1-31中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体在制备用于抑制HCV NS3蛋白酶的药物中的用途。
34.权利要求1-31中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体在制备用于在需要的哺乳动物中治疗HCV感染的药物中的用途。
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