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JP2000516596A - 細胞接着インヒビター - Google Patents

細胞接着インヒビター

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JP2000516596A
JP2000516596A JP10508988A JP50898898A JP2000516596A JP 2000516596 A JP2000516596 A JP 2000516596A JP 10508988 A JP10508988 A JP 10508988A JP 50898898 A JP50898898 A JP 50898898A JP 2000516596 A JP2000516596 A JP 2000516596A
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JP
Japan
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alkyl
aryl
group
alkenyl
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JP10508988A
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ゼン，ゾングリ
エル． エンシンガー，キャロル
ピー． アダムス，スティーブン
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バイオジェン，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対して有用な新規の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的処方物ならびに細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対してこれらの化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は治療剤および予防剤として使用し得る。これらは特に多くの炎症および自己免疫疾患の処置に対して非常に適切である。

Description

【発明の詳細な説明】 細胞接着インヒビター 発明の技術分野 本発明は、細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害、改変または予防に対 して有用である新規の化合物に関する。本発明はまた、所望の活性を有するさら なる新規化合物の同定方法、これらの化合物を含有する薬学的処方物、ならびに 細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対してこれらを使用す る方法に関連する。本発明の化合物および薬学的組成物は治療剤または予防剤と して使用され得る。これらは特に、多くの炎症性疾患および自己免疫疾患の処置 に対して非常に適切である。 発明の背景 細胞接着は、細胞が互いに結合するか、特定の標的に向かって移動するかまた は細胞外マトリックス内に局在することによるプロセスである。このように、細 胞接着は多数の生物学的現象の基礎となる基本的な機構の１つを構成する。例え ば、細胞接着は、造血細胞の内皮細胞への接着を担い、そしてその後の造血細胞 の血管外への移動および炎症性損傷部位への移動を担う。このように、細胞接着 は哺乳動物における炎症および免疫反応のような多くの病理において役割を果た す。 細胞接着に対する分子ベースでの研究により、種々の細胞表面高分子（細胞接 着分子またはレセプターとして総合的に知られている）が、細胞-細胞および細 胞-マトリクス相互作用を媒介することが明らかとなった。例えば、「インテグ リン」と呼ばれるタンパク質のスーパーファミリーは、造血細胞とそれらの微環 境との間の接着相互作用において重要な媒介物である(M.E.Hemler，「インテグ リンファミリーにおけるVLAタンパク質：白血球における構造、機能およびその 役割。」，Ann.Rev.Immunol.,8,365頁(1990))。インテグリンは、αおよびβと 呼ばれる２つのサブユニットからなる非共有ヘテロダイマー複合体である。今日 までに同定された少なくとも16の異なるサブユニット（α１〜α９、α-Ｌ、α- Ｍ、α−Ｄ、α-Ｘ、α-IIB、α-Ｖ、およびα-Ｅ）が存在し、そして少なくと も９の異なるβサブユニット（β１〜β９）が存在する。そのαおよびβサブユ ニット成分のタイプに基づいて、各インテグリン分子はサブファミリーに類別さ れ得る。 α4β1インテグリンは、超遅発型(very late)抗原-４（「VLA-4」）、またはC D49d/CD29としてもまた知られており、広範に多様な細胞-細胞および細胞-マト リックス接着相互作用の両方に関与する白血球細胞表面レセプターである(M.E.H emler，Ann.Rev.Immunol.,8,365頁(1990)。これはサイトカイン誘導性内皮細胞 表面タンパク質、血管細胞接着分子-１（「VCAM-1」）、ならびに細胞外マトリ ックスタンパク質フィブロネクチン（「FN」）に対するレセプターとして作用す る(Rueggら、J.Cell Biol.,177,179頁(1991);Waynerら、J.Cell Biol.,105,1873 頁(1987);Kramerら、J.Biol.Chem.,264,4684頁(1989);Gehlsenら、Science,24,1 228頁(1988))。抗-VLA4モノクローナル抗体(「mAb」)は、インビトロおよびイン ビボの両方において、VLA4依存性接着相互作用を阻害することが示されている(F ergusonら、Proc.Natl.Acad.Sci.，88,8072頁(1991);Fergusonら、J.Immunol.,1 50,1172頁(1993))。インビボ実験の結果は、VLA4依存性細胞接着のこの阻害がい くつかの炎症性病理および自己免疫疾患を予防、阻害または改変し得ることを示 唆する(R.L.Lobbら、「インビボにおけるα4インテグリンの病態生理学的な役割 」,J.Clin.Invest.,94,1722-28頁(1994))。 別のインテグリン、αIIbβIIIaインテグリン（「IIb/IIIa」）は、正常な血 小板の膜表面で見出される最も豊富なインテグリンである。Jenningsら、J.Biol .Chem.,257,p10458(1982)。血小板は、適切な機能について、糖タンパク（例え ば、「IIbβIIIa」インテグリン）の接着相互作用に依存する。J.Hawiger，Athe ros clerosis Reviews,21,pp.165-86(1990)。従って、この相互作用の阻害は 、血小板血栓形成または凝集の１つの調節方法である。種々の化合物は、αIIb βIIIaインテグリンがそれらの天然リガンドに結合するのを阻害し、それにより 高血栓状態に関連するヒト障害を調節し得ることが知られている。IIb/IIIaを阻 害することが知られている化合物は、以下の特許および特許出願に記載されてい る： これらの参考文献のそれぞれは、その全体が本明細書中に参考として援用され る。 VLA-4を結合するのに必要な最小活性アミノ酸配列を同定するために、Komoriy aらは、フィブロネクチン特定の種のCS-1領域（VLA-4結合ドメイン）のアミノ酸 配列に基づいて、種々の重複するペプチドを合成した。(「フィブロネクチンの 別のスプライスされたタイプIII関連セグメントドメイン内の主要な細胞タイプ 特異的接着部位(CS1)についての最少の必須配列はロイシン-アスパラギン酸-バ リンである」J.Biol.Chem.,266(23),15075-79頁(1991))。彼らは８アミノ酸ペプ チド（Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr）、ならびに２つのより小さい重複ペ ンタペプチド（Glu-Ile-Leu-Asp-ValおよびLeu-Asp-Val-Pro-Ser）を同定し、こ れらはFN-依存性細胞接着に対して阻害活性を有した。これらの結果は、Leu-Asp -Valのトリペプチドが細胞接着活性に対する最少配列であることを示唆した。Le u-Asp-ValがVLA-4の活性型を発現するリンパ球に対してのみ結合することが最近 示された。従って、インビボでのこのようなペプチドの有用性に関する問題が生 じた(E.A.Waynerら、「フィブロネクチンのＶ領域におけるLDV配列の、造血細胞 による活性化依存性認識」J.Cell.Biol.,116(2),489-497頁(1992))。しかし、LD V配列を含有する特定のより大きなペプチドはインビボにおいて活性であること が続いて示された(T.A.Fergusonら、「２つのインテグリン結合ペプチドはイン ビボにおいてＴ細胞媒介性免疫応答を排除する」Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88,80 72-76頁(1991);およびS.M.Wahlら、「合成フィブロネクチンペプチドは白血球接 着および再発を妨害することによりラットにおける関節炎を抑制する」J.Clin.I nvest. ,94,655-62頁(1994))。 環状ペンタペプチドであるArg-Cys-Asp-TPro-Cys(ここで、TProは4-チオプロ リンを示す)がまた記載されており、これはFNに対するVLA-4およびVLA-5の接着 の両方を阻害し得る(D.M.Nowlinら、「新規な環状ペンタペプチドは、α4β1お よびα5β1インテグリン媒介性細胞接着を阻害する」J.Biol.Chem.,268(27)2035 2-59頁(1993);およびPCT出願PCT/US91/04862を参照のこと)。このペンタペプチ ドは、いくつかの細胞外マトリックスタンパク質に対する認識部位内の共通モチ ーフとして知られているFN由来のArg-Gly-Aspのトリペプチド配列に基づいてい た。 他のVLA-4インヒビターの例は、例えば、同時係属中の米国特許出願第08/376, 372号（これは、本明細書中に参考として援用される）に報告されている。USSN3 76,372は、b-アミノ酸を含む線状ペプチジル化合物（これは、細胞接着阻害活性 を有する）を記載する。国際特許出願WO94/15958およびWO92/00995（これらは、 本明細書中に参考として援用される）は、細胞接着阻害活性を有する環状ペプチ ドおよびペプチド模倣化合物を記載する。国際特許出願WO93/08823およびWO92/0 8464（これらは、本明細書中に参考として援用される）は、グアニジニル−、ウ レア−およびチオウレア−含有細胞接着阻害化合物を記載する。米国特許第5,26 0,277号は、グアニジニル細胞接着調節化合物を記載し、これもまた本明細書中 に援用される。 これらの進歩にもかかわらず、細胞接着の小さく強力なインヒビター、特に、 VLA-4またはIIb/IIIa細胞接着の強力なインヒビターの必要性は残ったままであ る。理想的には、このようなインヒビターは、経口投与し得るような小ささであ る。このような化合物は、細胞接着およびVLA-4またはIIb/IIIa結合により媒介 される種々の病理の処置、改変、予防または抑制のために有用な薬剤を提供する 。 発明の要旨 本発明は、細胞接着、および、特に、リガンドのVLA-4への結合を阻害する新 規化合物を提供することにより、この問題を解決する。これらの化合物は、VLA- 4媒介細胞接着、およびその接着に関連する病理（例えば、炎症および免疫反応 ）の阻害、予防および抑制に有用である。本発明の化合物はまた、単独であるい は他の治療剤または予防剤と組み合わせて使用され、細胞接着を阻害、改変、予 防または抑制し得る。 従って、本発明は、細胞接着に関連する疾患および状態（以下を含むがこれら に限定されない）の研究、診断、処置または予防に使用され得る新規化合物、処 方物および方法を提供する：関節炎、喘息、アレルギー、成人呼吸困難症候群、 心血管疾患、血栓または有害な血小板凝集、同種移植片拒絶、新生物疾患、乾癬 、多発性硬化症、CNS炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎および関連 す る炎症性腎疾患、糖尿病、眼炎症（例えば、ぶどう膜炎）、アテローム性動脈硬 化症、炎症性および自己免疫疾患。本発明はまた、これらのVLA-4媒介細胞接着 インヒビターを含む薬学的処方物ならびに細胞接着の阻害のために本発明の化合 物および組成物を使用する方法を提供する。 本発明の１つの実施態様によれば、これらの新規化合物、組成物および方法は 、炎症性および免疫疾患の処置において有利に使用される。本発明はまた、本発 明の化合物の調製方法およびこれらの方法において有用な中間体を提供する。 従って、本発明は、式(I)を有する化合物を含有する細胞接着インヒビターに 関する： Ａ−Ｂ （Ｉ） ここでAは、顕著なIIb/IIIa活性を与えない特異性決定基を含み、そしてBは、イ ンテグリン骨格を含む。より詳細には、本発明は、VLA-4阻害活性を有する式(I) の化合物およびIIb/IIIa活性を有する化合物から誘導されるインテグリン骨格に 関する。 他の実施態様では、クレームされている発明は、好ましいVLA-4インヒビター に関し、ここで、Bは、表２に示す化合物のインテグリン骨格から、あるいは、 より好ましくは表１の化合物において同定される骨格から選択される。さらに、 最も好ましい化合物は、表３中のものであり、そして好ましい骨格および好まし い特異性決定基は、表１、２および３に例示の化合物に由来するものである。 さらに、本発明は、一般に、IIb/IIIaインヒビターからIIb/IIIa特異性決定基 を除去し、そしてこの特異性決定基をVLA-4特異性決定基で置き換え、それによ り以前に記載されていない新規VLA-4インヒビターを作製することによる、細胞 接着インヒビターの作製方法に関する。 より詳細には、本発明の細胞接着インヒビターの作製方法は、IIb/IIIa阻害活 性を有する第１の化合物を提供する工程を包含する。第１の化合物は、IIB/IIIa 特異性決定基を含み、この決定基は、例えば、フェニルアミジン部分であり得る 塩基性窒素官能性およびインテグリン骨格を含む。フェニルアミジン部分を除去 するか、あるいは存在しないなら（例えば、窒素官能性がピペリジンまたはベン ジルアミンである場合）、パラ配向でファントム(phantom)結合を作製すること により「ファントム」フェニルアミジン部分を作製し、そして不必要な結合を以 下でより詳細に説明するように除去し、そして「ファントム」部分を除去する。 次いで、フェニルアミジン部分は、VLA-4特異性決定基で置き換えられ、それに より、VLA-4特異性決定基およびインテグリン骨格、ならびにVLA-4活性を有する 第２の化合物を作製する。特定の実施態様では、インテグリン骨格と特異性決定 基との間の連結部のある地点に、あるいはそれに隣接してさらなる基を挿入し、 化合物に所望の特性を与えるのが好ましくあり得る。このような所望の特性は、 当業者に容易に決定され、そして、このような特性は、例えば、可焼性、または 化合物の活性を変化させるように設計された構造改変を含み得る。任意の適切な さらなる基が使用され得、そして当業者に公知である。好ましい基としては、カ ルボニル、カルボキサミド、エーテル、窒素、酸素、スルフィド、硫黄アミン、 およびメチレンが挙げられ得るが、これらに限定されない。 さらに他の実施態様では、上記方法は、細胞接着に関連した状態を処置するた めの薬学的組成物の作製に使用され得る。上記のVLA-4インヒビターの作製方法 が続き、次いで、適切な薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、添加剤、安定化 剤などが添加され得る。クレームされている方法はまた、「カクテル」組成物、 すなわち、本発明の化合物に加えて他の活性試薬を含むものを包含する。このよ うな組成物は、以下でより詳細に記載する。 特定の実施態様は、治療有効量の組成物を投与することによる、哺乳動物にお いて細胞接着関連状態を処置する方法を包含する。クレームされている処置方法 は、ヒトに対して最も適切であるが、他の哺乳動物もまた適切な被験体である。 有利には、本発明の化合物の比較的小さいサイズのため、組成物は、固体、液体 または懸濁液の形態での経口投与に特に適している。 本発明のさらなる特徴および利点は、以下の説明に示され、一部は説明から明 らかであり、あるいは本発明の実施により習得され得る。本発明の目的および他 の利点は、特に書かれている説明および請求の範囲に指摘されている方法および 組成物により実現され達成される。発明の詳細な説明 A. 定義 本説明中で以下の略語を使用する。 記号 試薬もしくはフラグメント Ac アセチル Bn ベンジル Boc tert-ブトキシカルボニル Bu ブチル Cbz カルボベンジルオキシ Cy シクロヘキシル CyM シクロヘキシルメチル DIPEA ジイソプロピルエチルアミン EDC １-（３-ジエチルアミノプロピル）-３- エチルカルボジイミド HOBT １-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 I-amyl イソアミル I-Pn イソペンチル I-Pr イソプロピル Me メチル 2-MPUBA ４-(N=-(２-メチルフェニル)ウレア)- フェニルメチルアミノ 2-MPUPA ４-(N=-(２-メチルフェニル)ウレア)- フェニルアセチル NMP N-メチルピロリジノン NMM N-メチルモルホリン Ph フェニル PUPA ４-(N=-フェニルウレア)フェニルアセチル Su スクシンイミジル TBTU ２-(１H-ベンゾトリアゾール-１-イル)- １,１,３,３-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート TEA トリエチルアミン TFA トリフルオロ酢酸 THAM トリス(ヒドロキシ)メチルアミノメタン定義 本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、単独または組合せにおい て、炭素原子を１〜10個、好ましくは１〜６個、さらに好ましくは１〜４個含む 直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。このような基の例は、メチル、エチル、 n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル 、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、デシル、などが挙げられるが、これらに限 定されない。 用語「アルケニル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を２〜10個、好 ましくは２〜６個、さらに好ましくは２〜４個含む直鎖または分岐鎖のアルケニ ル基をいう。このような基の例は、エテニル、E-プロペニル、Z-プロペニル、イ ソプロペニル、E-ブテニル、Z-ブテニル、E-イソブテニル、Z-イソブテニル、E- ペンテニル、Z-ペンテニル、デセニルなどが挙げられるが、これらに限定されな い。 用語「アルキニル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を２〜10個、好 ましくは２〜６個、さらに好ましくは２〜４個含む直鎖または分岐鎖のアルキニ ル基をいう。このような基の例は、エチニル（アセチレニル）、プロピニル、プ ロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニル、などが挙げられるが、これらに 限定されない。 用語「シクロアルキル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を３〜12個 、好ましくは３〜８個、さらに好ましくは３〜６個含む環式アルキル基をいい、 必要に応じてアリール縮合され得る。このような基の例は、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限 定されない。 用語「シクロアルケニル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を４〜８ 個、好ましくは５〜６個を含み、かつ１個以上の二重結合を含む環式炭素環をい う。このようなシクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニ ル、シクロペンタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。 用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレ ニル、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式 芳香族基；またはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル(oxazo lyly)、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２-ピラゾリニル、ピラゾリジ ニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-ト リアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル 、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イ ソインドリル、3H-インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、2,3-ジヒド ロベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H-インダゾリル、ベンズイミダゾ リル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノ リニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフ チリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェ ノチアジニル、フェノキサジニル、およびピラゾロ[1,5-C]トリアジニルなどか らなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基をいう。 本出願において定義される「アリール」、「アシクロアルキル」および「アシ クロアルケニル」基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオ ロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ 、カルボキシ、カルボアルコキシ、Ar'置換アルキル、Ar'置換アルケニルまたは アルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエチレン、アルコキシ、アル ケノキシまたはアルキノキシ、Ar'置換アルコキシ、Ar'置換アルケノキシまたは アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ar '置換アルキルアミノ、Ar'置換アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ar' 置換カルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、脂肪族アシルまたは芳香族 アシル、Ar'置換アシル、Ar'置換アルキルカルボニルオキシ、Ar'置換カルボニ ルアミノ、Ar'置換アミノ、Ar'置換オキシ、Ar'置換カルボニル、アルキルカル ボ ニルアミノ、Ar'置換アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ 、Ar'置換アルコキシカルボニルアミノ、Ar'-オキシカルボニルアミノ、アルキ ルスルホニルアミノ、モノ（Ar'スルホニル）アミノまたはビス（Ar'スルホニル ）アミノ、Ar'置換アルキルスルホニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、 チオモルホリノカルボニルアミノ、N-アルキルグアニジノ、N-Ar'グアニジノ、N -N-（Ar',アルキル）グアニジノ、N,N-(Ar',Ar')グアニジノ、N,N-ジアルキルグ アニジノ、N,N,N-トリアルキルグアニジノ、N-アルキルウレア、N,N-ジアルキル ウレア、N-Ar'ウレア、N,N-（Ar',アルキル）ウレア、N,N-(Ar')2ウレア、アラ ルキルオキシカルボニル置換アルキル、アラルキルアミノカルボニルおよびチオ アリールオキシなどからなる群から独立して選択される３つまでの置換基を独立 して含み得る。ここで、"Ar'"はアリールと同様に定義されるが、このアリール は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフル オロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2,-ジオキシメチレン、1 ,2,-ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルア ミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、 脂肪族アシルまたは芳香族アシル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカル ボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、N-アルキルウレアまたはN,N-ジアル キルウレアからなる群から選択される３個までの置換基を有する。 用語「アラルキル」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール置換アルキル 基をいい、ここで、用語「アルキル」ならびに「アリール」は、上記で定義した 通りである。適切なアラルキル基の例は、フェニルメチル、フェネチル、フェニ ルヘキシル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、テトラゾリルメチル、フリル メチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニルプロピルなどが挙げ られるがこれらに限定されない。 用語「アルコキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキルエーテル基を いい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。適切なアルキ ルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n- ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられるがこ れらに限定されない。 用語「アルケノキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルケニル-0-の式 の基をいい、ここで、用語「アルケニル」は、上記で定義した通りであり、ただ しその基はエノールエーテルではない。適切なアルケノキシ基の例は、アリルオ キシ、E-３-メチル-２-プロペノキシおよびZ-３-メチル-２-プロペノキシなどが 挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルキニルオキシ」は、単独でま たは組合せにおいて、アルキニル-0-の式の基をいい、ここで、用語「アルキニ ル」は、上記で定義した通りであり、ただしその基はイノールエーテルではない 。適切なアルキノキシ基の例は、プロパルギルオキシ、２-ブチニルオキシなど が挙げられるが、これらに限定されない。 用語「チオアルコキシ」は、式アルキル-S-のチオエーテルラジカルをいい、 ここで、アルキルは上記で定義した通りである。 用語「アルキルアミノ」は、単独でまたは他の置換基との組合せにおいて、 モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基（すなわち、アルキル -NH-式または(アルキル)2-N-式の基）をいい、ここで、用語「アルキル」は、上 記で定義した通りである。適切なアルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチ ルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、t-ブチルアミノ、N,N-ジエチ ルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。 用語「アルケニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルケニル-NH- または(アルケニル)2N-式の基をいい、ここで、用語「アルケニル」は、上記で 定義した通りであり、ただしその基はエナミンではない。このようなアルケニル アミノ基の例は、アリルアミノ基である。 用語「アルキニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキニル-NH- または(アルキニル)2N-式の基をいい、ここで、用語「アルキニル」は、上記で 定義した通りであり、ただしその基はアミンではない。このようなアルキニルア ミノ基の例は、プロパルギルアミノ基である。 用語「アリールオキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-0-式の 基をいい、ここで、アリールは、上記で定義した通りである。アリールオキシ基 の例は、フェノキシ、ナフトキシ、ピリジルオキシなどが挙げられるが、これら に限定されない。 用語「アリールアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-NH-式の 基をいい、ここで、アリールは、上記で定義した通りである。アリールアミノ基 の例は、フェニルアミノ(アニリド)、ナフチルアミノ、２-ピリジルアミノ、３- ピリジルアミノ、および４-ピリジルアミノなどが挙げられるが、これらに限定 されない。 用語「ビアリール」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-アリール-式 の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。 用語「チオアリール」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-S-式の基 をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。チオアリー ル基の例は、チオフェニル基である。 用語「アリール縮合シクロアルキル」は、単独でまたは組合せにおいて、アリ ール基と２つの隣接原子を共有するシクロアルキル基をいい、ここで、用語「シ クロアルキル」および「アリール」は、上記で定義した通りである。アリール縮 合シクロアルキル基の例は、ベンゾ縮合シクロブチル基である。 用語「脂肪族アシル」は、単独でまたは組合せにおいて、アルカン、アルケン 、またはアルキンカルボン酸から誘導されるアルキル-CO-、アルケニル-CO-、お よびアルキニル-CO-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」、「アルケニル」 、および「アルキニル」は、上記で定義した通りである。このような脂肪族アシ ル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４-メチルバレリ ル、アクリロイル、クロチル、プロピオリル、メチルプロピオリルなどが挙げら れるが、これらに限定されない。 用語「芳香族アシル」または「アロイル（aroyl）」は、単独でまたは組合せ において、アリール-CO-式の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定 義した通りである。適切な芳香族アシル基の例は、ベンゾイル、４-ハロベンゾ イル、４-カルボキシベンゾイル、ナフトイル、ピリジルカルボニルなどが挙げ られるが、これらに限定されない。 用語「ヘテロシクロイル」は、単独でまたは組合せにおいて、ヘテロ環-CO-式 の基をいい、ここで、用語「ヘテロ環」は下記で定義する通りである。適切なヘ テロシクロイル基の例は、テトラヒドロフラニルカルボニル、ピペリジニルカル ボニル、テトラヒドロチオフェンカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定 されない。 用語「モルホリノカルボニル」および「チオモルホリノカルボニル」は、単独 でまたは他の用語との組合せにおいて、それぞれN-カルボニル化モルホリノ基お よびN-カルボニル化チオモルホリノ基をいう。 用語「アルキルカルボニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキ ル-CONH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りであ る。 用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アル キル-OCONH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通り である。 用語「アルキルスルホニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキ ル-SO2NH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りで ある。 用語「アリールスルホニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アリー ル-SO2NH-式の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りで ある。 用語「N-アルキルウレア」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキル-NH-CO -NH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。 用語「N-アリールウレア」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-NH-CO -NH-式の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。 用語「ヘテロ環」および「ヘテロ環式環」は、単独でまたは組合せにおいて、 少なくとも１つの環内窒素、酸素または硫黄原子を含む非芳香族の３〜10員環を いう。このヘテロ環は必要に応じてアリール縮合され得る。このヘテロ環はまた 、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ フルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール 、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、Ar'置換アルキル、Ar'置換アルケニ ルまたはアルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエチレン、アルコキ シ、 アルケノキシまたはアルキノキシ、Ar'置換アルコキシ、Ar'置換アルケノキシま たはアルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ 、Ar'置換アルキルアミノ、Ar'置換アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、 Ar'置換カルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、脂肪族アシルまたは芳 香族アシル、Ar'置換アシル、Ar'置換アルキルカルボニルオキシ、Ar'置換カル ボニルアミノ、Ar'置換アミノ、Ar'置換オキシ、Ar'置換カルボニル、アルキル カルボニルアミノ、Ar'置換アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル アミノ、Ar'置換アルコキシカルボニルアミノ、Ar'-オキシカルボニルアミノ、 アルキルスルホニルアミノ、モノ（Ar'スルホニル）アミノまたはビス（Ar'スル ホニル）アミノ、Ar'置換アルキルスルホニルアミノ、モルホリノカルボニルア ミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、N-アルキルグアニジノ、N-Ar'グアニ ジノ、N-N-（Ar',アルキル）グアニジノ、N,N-(Ar',Ar')グアニジノ、N,N-ジア ルキルグアニジノ、N,N,N-トリアルキルグアニジノ、N-アルキルウレア、N,N-ジ アルキルウレア、N-Ar'ウレア、N,N-（Ar',アルキル）ウレア、N,N-(Ar')2ウレ ア、アラルコキシカルボニル置換アルキル、カルボキシアルキル、オキソ、アリ ールスルホニル、およびアラルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選 択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され得る。 用語「脱離基」は、一般に、求核剤（例えば、アミン、およびアルコールまた はチオール求核剤）によって容易に置換され得る基をいう。このような脱離基は 当該分野で周知であり、そしてカルボキシレート、N-ヒドロキシスクシンイミド 、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン（ハロゲン化物）、トリフレート 、トシレート、メシレート、アルコキシ、チオアルコキシなどを含む。 用語「疎水性基」は、水との結びつきまたは水の吸収に対して耐性である基を いう。このような疎水性基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ ル、ヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、Ｎ−ベンジルイミダゾリル、メ チルチオエチルなどを含むが、これらに限定されない。 用語「酸性官能基」は、その中に酸性水素を有する基をいう。このような基の 例は、カルボン酸、テトラゾール、イミダゾール、ヒドロキシル、メルカプト、 ヒドロキシルアミノカルボニル、スルホン酸、スルフィン酸、リン酸およびホス ホン酸を含むが、これらに限定されない。 用語「適切に保護された−アミノ酸の活性化誘導体」および「活性化置換フェ ニル酢酸誘導体」は、−ＯＨ基がより上位の（superior）脱離基で置換されてい るカルボン酸誘導体をいう。活性化酸誘導体の例は、対応するアシルハライド（ 例えば、酸フッ化物、酸塩化物および酸臭化物）、対応する活性化エステル（例 えば、ニトロフェニルエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ ）のエステル、またはヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）のエステル）、お よび当該分野の技術範囲内の他の従来の誘導体を含むが、これらに限定されない 。 用語「アミノ酸側鎖」は、アミノ酸のα−炭素に結合した側鎖をいう。アミノ 酸側鎖の例は、アラニン、バリン、フェニルアラニンおよびアスパラギン酸に対 して、それぞれメチル、イソプロピル、ベンジルおよびカルボキシメチルを含む が、これらに限定されない。 用語「保護された」または「保護基」は、分子の官能基に結合し、次いで後の 工程で除去されて完全な官能基および分子を現し得る適切な化学基をいう。種々 の官能基に適切な保護基の例は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective G roups in Organic Synthesis」、第２版、John Wiley and Sons(1991);L.Fieser およびM.Fieser、「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis」、 John Wiley and Sons(1994);L.Paquette編、「Encyclopedia of Reagents for O rganic Synthesis」、John Wiley and Sons(1995)に記載されている。 本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得、それゆえラセミ体およ びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々の ジアステレオマーとして生じる。これらの化合物の全てのこのような異性体は、 本発明に明白に含まれる。各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳ配置であり得る 。本出願に例示される具体的な化合物は特定の立体化学配置で示され得るが、任 意の所定のキラル中心で反対の立体化学を有する化合物またはその混合物が本発 明の一部として想定される。アミノ酸およびアミノ酸側鎖は特定の配置で示され 得るが、天然および非天然形態の両方が本発明の一部として想定される。 上記定義を考慮して、本出願中で使用される他の化学用語は、当業者に容易に 理解され得る。用語は、単独で、またはそれらの任意の組み合わせで使用され得 る。基の好ましい鎖長およびより好ましい鎖長は、すべてのこのような組み合わ せに当てはまる。Ｂ．説明 本発明の化合物は、現存するIIb/IIIaインテグリン阻害化合物が、VLA-4阻害 化合物に変換され得、そしてIIb/IIIa阻害化合物が、独特のVLA-4インテグリン 骨格をIIb/IIIa特異性決定基と合わせることによって作成され得るという発見か ら得る。公知のIIb/IIIaインヒビターは、構造的には「特異性決定基」および「 インテグリン骨格」を含むものとして記載され得る。「特異性決定基」は、結合 パートナーに対する所望の選択性を化合物に与える化合物の一部である。「イン テグリン骨格」は、この化合物の残りの部分である。したがって、例えば、代表 的なIIb/IIIa特異性決定基は、塩基性窒素官能性を含み得、そしてインテグリン 骨格は、酸性官能性を有する部分を示し得る。 したがって、例えば、本発明の新規化合物は、式(I)の化合物を包含し、 Ａ−Ｂ (I) ここで、Ａは特異性決定基であり、そしてＢはインテグリン骨格である。より詳 細には、本発明の目的のために、式(I)の化合物はVLA-4阻害活性を有し、そして 、Ａは、化合物に顕著なIIb/IIIa活性を与えない特異性決定基を含み、そしてＢ は、IIb/IIIaインヒビターに由来する。本明細書で使用される場合、用語「顕著 な活性」とは、約50μＭより低いIC50値を有することを意味する。 VLA-4 特異性決定基およびIIb/IIIa骨格を含むVLA-4インヒビター。 好ましい実施態様では、式(I)の化合物はVLA-4インヒビターであり、ここでＡ は、顕著なIIB/IIIa活性を与えないVLA-4特異性決定基であり、そしてＢは、IIb /IIIa活性を有する分子に由来するインテグリン骨格である。より好ましい実施 態様では、Ｂは、表２に記載されるIIb/IIIaインヒビターのいずれか１つに由来 するインテグリン骨格である。しかし、本発明に基づいて、そして本発明の方法 を使用して、実際に、IIb/IIIa活性を有する任意の化合物が、IIb/IIIa特異性決 定基を除去すること、およびVLA-4特異性決定基でこれを置換することによって 、 VLA-4インヒビターに変換され得ることが、理解されるべきである。変換の方法 は、以下により詳細に説明される。 驚くべきことに、IIb/IIIaインヒビターからのインテグリン骨格がVLA-4特異 性決定基に付着される場合、VLA-4阻害活性を有する化合物が形成される。さら に、得られるVLA-4インヒビターは、１つのクラスとして、骨格が由来するIIb/I IIaインヒビターに対してなんら顕著なIIb/IIIa阻害活性を示さない。したがっ て、本発明は、IIb/IIIa阻害活性を有する化合物に由来する任意のインテグリン 骨格、および任意のVLA-4特異性決定基を含む、VLA-4インヒビターを提供する。 本発明はまた、細胞接着阻害活性、より好ましくは、VLA-4阻害活性を有する これらの化合物を製造する方法を包含する。これらの化合物を含む薬学的組成物 を製造する方法、ならびにこれらを使用する処置の方法が、本明細書でさらに開 示される。 出願人らは、IIb/IIIa阻害活性を有する化合物を同定する方法、およびVLA-4 阻害活性を有する化合物を同定する方法を、本明細書で提供する。さらに、出願 ノ、らは、IIb/IIIa活性を有する任意の化合物上の「骨格」を同定する方法、お よびVLA-4阻害活性を有する任意の化合物上の特異性決定基を同定する方法を記 載する。新規VLA-4インヒビターを生成するために決定されたVLA-4特異性と「骨 格」とを合わせる方法が、さらに開示される。 IIb/IIIa 阻害活性を有する化合物をVLA-4阻害活性を有する新規化合物に変換 する方法 一般に、本発明は、IIb/IIIa阻害活性を有する化合物を、VLA-4阻害活性を有 しそして顕著なIIb/IIIa活性を保持しない新規化合物に変換する方法を提供する 。一般に、この方法は、IIb/IIIaインヒビター中でインテグリン骨格を同定する 工程、およびVLA-4特異性決定基を同定する工程を包含する。特異性決定基は、 分子上に結合活性を与える化合物の一部である。一旦これらの構造が同定される と、IIb/IIIaインテグリン骨格を、VLA-4阻害活性を有する化合物からの特異性 決定基と合わせ、そして新しいVLA-4インヒビターを得ることができる。 したがって、基本的実施態様では、当業者は、最初に、IIb/IIIa阻害活性を有 する化合物を同定する。IIb/IIIa阻害活性を有する化合物は当業者に周知であり 、 そして容易に利用可能である。例えば、表２、および発明の背景で本明細書に援 用される参考文献を参照のこと。本発明の目的のために、当業者はこれらの公知 の化合物のいずれかを使用し得る。あるいは、特定の化合物がIIB/IIIa活性を有 するかどうか、当業者に公知のアッセイで決定し得る。アッセイが陽性であるな らば、骨格は本発明で有用である。IIb/IIIa阻害活性についてのアッセイは、当 該技術分野で周知である。したがって、例えば、IIb/IIIa活性は、例えば、フィ ブリノーゲンまたはフィブロネクチンのような公知のIIb/IIIaリガンドへの、あ るいは公知のアンタゴニストへの、IIb/IIIaレセプターの結合を阻害する、化合 物の能力を評価することによって、証明され得る。（WO93/00095、特に、参考と して本明細書に援用される）。さらに、上記のリガンドへの結合は、血小板凝集 アッセイにおいて当業者によって評価され得る。 多くの現存するgp IIB/IIIaインヒビターは、フェニルアミジン部分を折衷す る特異性決定基を含み、これは、本発明の目的のために、IIb/IIIaインヒビター のVLA-4インヒビターへの変換のための配向の点として用い得る。フェニルアミ ジン部分を有さないインヒビターでは、現存する塩基性官能性は、以下にさらに 詳細に説明されるように、「ファントム」フェニルアミジン部分に変換される。 したがって、本明細書の教示によれば、IIB/IIIa特異性決定基を置換することに よって、IIb/IIIa活性を有する任意の化合物をVLA-4インヒビターに実際に変換 し得る。 以下の教示は、IIb/IIIa阻害活性を有する任意の化合物を開始物質として使用 して、当業者が本発明のVLA-4インヒビターを製造することを可能にする。した がって、以下の教示に基づいて、任意のIIb/IIIa化合物の化学構造を取り、そし てVLA-4阻害活性を有する化合物の構造を予測し得る。出願人らは、多くの化合 物にこの教示をうまく適用し、そしてこのように同定された化合物が実際にVLA- 4阻害活性を有することを決定した。教示Ｉ ： ある実施態様では、当業者は、例えば、以下のような、IIb/IIIa活性を有する 化合物の化学構造を同定する： 上述のように、このIIb/IIIa構造をVLA-4阻害活性を有する構造に変換するた めに、IIb/IIIa特異性決定基をVLA-4特異性決定基と置換しなければならない。 公知のIIb/IIIaインヒビターは、しばしば、フェニルアミジン部分または他の 塩基性官能性を含む特異性決定基を有する。したがって、例えば、上記のIIb/II Iaインヒビターでは（US5,239,113、参考として本明細書に援用される）、特異 性決定基はフェニルアミジン部分を含む。この化合物をVLA-4阻害化合物に変換 するために、フェニルアミジンは「除去」され、そしてVLA-4特異性決定基が付 加される。 この変換の第１の工程では、例えば、上記の化合物のフェニルアミジン部分の フェニル環は、ジフェニルウレアの内部フェニル環であるとみなされ得る。第２ の工程では、アミジン官能性は除去され、そしてウレアの残りが付加される。こ の例では、特異性決定基とインテグリン骨格との間の連結の結合は、ウレアの内 部フェニル環に続くアミド結合である。この教示の工程は、アミジンを有するフ ェニル環に限定されない。これらは、例えば、アミジン官能性を有するピペラジ ンおよびピペリジン環に同様に適用され得る。 この教示によって生成される化合物は、VLA-4阻害活性を有する新しい化合物 である。一般的に、IIb/IIIaインヒビターおよびVLA-4特異性決定基（すなわち 、ウレア）のインテグリン骨格からなる。この化合物は、顕著なIIb/IIIa阻害活 性を有さない。教示II ： すべてのIIb/IIIaインヒビターがフェニルアミジン部分を有するとは限らない 。したがって、フェニルアミジン部分を含まないIIb/IIIa化合物をVLA-4インヒ ビターに変換するために、塩基性官能性は、関連の点として使用され得る。例え ば、以下のIIb/IIIaインヒビターでは（WO 92/19595、参考として本明細書に援 用される）、当業者は、塩基性官能性、すなわち、理論的には「ファントム」フ ェニルアミジンを生成するための関連の点として、特異性決定基の塩基性官能性 、すなわちピペリジン窒素、を使用する。 これは、ピペリジンの３位とラクタム窒素に対してαの炭素との間に「ファン トム」結合を描くことによって行われる。「ファントム」結合は、以下の構造に おいて破線で示される。「ファントム」環上の基の配向は、好ましくはパラであ る。 この「ファントム」フェニルアミジンを生成することにおける第２の工程は、 以下に示すように、必要のない結合および原子を除去して、「ファントム」パラ 置換されたフェニルアミジンを有する構造を生成することである。 第３に、「ファントム」特異性決定基は、フェニルアミジン部分を含むので、 VLA-4活性を有する化合物の構造は、教示Ｉの工程に従って描かれ得る。この例 では、特異性決定基とインテグリン骨格との間の連結の結合は、ウレアの内部フ ェニル環をラクタム窒素に連結することである。 教示III： 他の実施態様では、元のIIb/IIIa化合物は、グアニジン基を含む特異性決定基 を有し得る。教示IIにおけるように、塩基性官能性は、IIb/IIIaインヒビターを VLA-4インヒビターに変換することに関連の点として使用され得る。 上記の構造では（WO 93/08174、参考として本明細書に援用される）、「ファ ントム」フェニルアミジンは、内部グアニジン窒素およびアミドカルボニルに対 してαの炭素から構築される。この構築は、「ファントム」環上の基が好ましい パラ配向であるように選択される。「ファントム」結合は、以下の構造において 破線で描かれる。 上述のように、アミジン官能性は除去され、そしてウレア部分の残りと置換さ れる。この例における連結の結合は、アミド結合である。いくつかの実施態様で は、連結の結合でまたはそれに隣接して官能性を添加することが望ましくあり得 る。したがって、この例では、選択的メチレンが、ウレアの内部フェニル環とア ミドカルボニルとの間に挿入される。したがって、以下の構造を有する化合物は 、顕著なIIb/IIIa活性を有することなくVLA-4阻害活性を有する。 教示IV： さらなる実施態様では、ある元のIIb/IIIa化合物は、以下の構造で示されるよ うに（WO 94/14776、参考として本明細書に援用される）、特異性決定基として 、4,4'-ビスピペリジル部分を有する。 この例は、教示IIに類似する；「ファントム」環は、以下のようにビスピペリ ジル系の3と3'炭素との間に形成される： これまでの教示のように、必要とされない原子は、得られる「ファントム」環 がパラ置換されるように除去される。 アミジン機能は除去され、そしてウレアが教示Ｉでのように構築される。この 例では、連結の結合はアミド結合である。いくつかの実施態様では、連結の結合 で官能性を改変することが望ましくあり得る。したがって、この場合では、強調 させたアミド結合が反転され得る。この変換から得られる１つまたは複数の化合 物は、顕著なIIb/IIIa活性を有さずにVLA-4に対する阻害活性を有する。 教示IVの工程は、4-ピペラジニルフェニル、4-ピリジル-ピペラジニル、4-ピ ペリジニルピペラジニル、4-ピペリジニルフェニル、および4-ビニルピペリジニ ルによって例示される（しかしこれらに限定されない）類似のIIb/IIIa特異性決 定基を有する構造に適用され得る。 新規VLA-4阻害化合物を同定するための教示Ｉ〜IVに概説されるものと同様の プロセスが、例えば、アミジノフェニル、ビスピペリジル、ピペリジル、ベンジ ルアミノ、ピリジニル、アミノピリジル、アルキルアミノ、アミジノピペラジニ ル、グアニジノなどのような特異性決定基における官能基を含む、IIb/IIIaイン ヒビターに適用され得る。したがって、これらの分析は、特に上で示されたもの と同様である。さらに、上記の教示の適用は、特異性決定基およびインテグリン 骨格を同定するだけでなく、遺漏により、２つの部分間の連結の結合も同定する 。したがって、IIb/IIIaインヒビターの特異性決定基部分は、VLA-4阻害化合物 が、特異性決定基の適切な交換から得るために、インテグリン骨格とは明らかに 区別可能である。本明細書の分析から生じるVLA-4インヒビターは、VLA-4特異性 決定基とインテグリン骨格との間の連結の結合でまたはそれに隣接して、官能性 の延長、短縮、逆転、または置換によってさらに改良され得る。このような連結 する 官能性には、C1-C3アルキル、C1-C3アルケニル、C1-C3アルキニル、アミド、エ ステル、エーテル、およびチオエーテルが挙げられるが、これらに限定されない 。しかし、このような変化は当業者に明らかであると考えられ、そして任意の変 更は所望の化合物特性に基づいて行われる。さらに、教示Ｉ〜IVはすべて、VLA- 4特異性決定基を含むためにo-メチルフェニルウレイドフェニル部分の導入を提 供するが、任意のVLA-4特異性決定基が、本明細書で他に詳細に記載されるよう な何らかの他のものと交換され得ることが理解される。したがって、上記の教示 は、当業者が実際にIIb/IIIa阻害活性を有する任意の化合物をVLA-4インヒビタ ーに変換することを可能にする。教示Ｖ ： もう１つの実施態様では、任意のVLA-4特異性決定基は、一旦同定されると、V LA-4阻害活性を有する新しい化合物が得られるように任意の他のものと交換され 得る。例えば、以下の化合物は、上記のように得られるVLA-4インヒビターであ る。 連結の結合はアミド結合である。したがって、VLA-4特異性決定基は、o-メチ ルフェニルウレイド-フェニルアセチル部分である。これは、その全体が、例え ば、以下に記載のようなインドリルカルボニルアミノフェニルアセチル部分のよ うな、種々のVLA-4特異性決定基と置換され得る。この化合物は、VLA-4阻害活性 を有する。 教示VI： さらにもう１つの実施態様では、VLA-4特異性決定基は置換され、そして連結 の結合も上記の教示IVに記載されるように改変され得る。例えば、教示Ｖのo-メ チルフェニルウレイドフェニルアセチル部分は、以下に示すようなVLA-4特異性 決定基o-ヒドロキシ-フェニルエチニルフェニルアセチルと置換され得る。この 代わりのVLA-4特異性決定基は、本明細書で他に開示される。この新しい化合物 は、VLA-4阻害活性を有する。 第２の工程では、連結のアミド結合は、例えば、示されるようなエーテル結合 と置換され得る。官能性のこのような交換が、連結の結合でまたはそれに隣接して作成され得るの で、エーテル結合の酸素原子は、強調された炭素のいずれかの代わりに配置され 得る。この変換から得られる１つまたは複数の化合物は、VLA-4阻害活性を有す る。したがって、教示ＶおよびVIは、当業者が、VLA-4特異性決定基を予測可能 に交換すること、ならびに選択的VLA-4阻害活性を保持しながら連結の結合で官 能性を改変することの両方を可能にする。本発明の組成物 本発明は、レセプターへのリガンドの結合を阻害することによってVLA-4媒介 細胞接着を阻害し得る広いクラスの新規化合物を提供する。これらの化合物は、 式(I)で表される： Ａ−Ｂ (I) ここで、Ａは特異性決定基であり、そしてＢはインテグリン骨格である。詳細に は、Ａは、顕著なIIb/IIIa活性を与えないVLA-4特異性決定基を含み、そしてＢ はインテグリン骨格、好ましくはIIb/IIIaインヒビターからのインテグリン骨格 を含む。より詳細には、本発明は、式(I)の化合物およびその薬学的に受容可能 な誘導体を含み、ここで： Ａは、以下からなる群より選択される特異性決定基である：アルキル；N-アル キルまたはN-アリールアミドで必要に応じて置換された脂肪族アシル；アロイル ；ヘテロシクロイル；アルキル-またはアリールスルホニル；必要に応じてアリ ールで置換されたアラルキルカルボニル；ヘテロシクロアルキルカルボニル；ア ルコキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル；必要に応じてアリールと縮 合されたシクロアルキルカルボニル；ヘテロシクロアルコキシカルボニル；アル キルアミノカルボニル；必要に応じてビス(アルキルスルホニル)アミノ、アルコ キシカルボニルアミノ、またはアルケニルで置換されたアリールアミノカルボニ ルおよびアラルキルアミノカルボニル；アルキルスルホニル；アラルキルスルホ ニル；アリールスルホニル；必要に応じてアリールと縮合されたシクロアルキル スルホニル；ヘテロシクリルスルホニル；ヘテロシクリルアルキルスルホニル； アラルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；シクロアルキルオキ シカルボニル；ヘテロシクリルオキシカルボニル；ヘテロシクリルアルコキシカ ルボニル；必要に応じてアリールで置換されたモノ-またはジ-アルキルアミノカ ルボニル；(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル；モノ-またはジ-アラルキ ルアミノカルボニル；モノ-またはジ-アリールアミノカルボニル；(アリール)( アルキル)アミノカルボニル；モノ-またはジ-シクロアルキルアミノカルボニル ；ヘテロシクリルアミノカルボニル；ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル ；(アルキル)(ヘテロシクリル)アミノカルボニル；(アルキル)(ヘテロシクリル アルキル)アミノカルボニル；(アラルキル)(ヘテロシクリル)アミノカルボニル ；(アラルキル)(ヘテロシクリルアルキル)アミノカルボニル；必要に応じてアリ ールで置換されたアルケノイル；必要に応じてアリールで置換されたアルケニル スルホニル；必要に応じてアリールで置換されたアルキノイル；必要に応じてア リールで置換されたアルキニルスルホニル；シクロアルケニルカルボニル；シク ロアルケニルスルホニル；シクロアルキルアルカノイル；シクロアルキルスルホ ニル；アリールアロイル、ビアリールスルホニル；アルコキシスルホニル；アラ ルコキシスルホニル；アルキルアミノスルホニル；アリールオキシスルホニル； アリールアミノスルホニル；N-アリールウレア置換されたアルカノイル；N-アリ ールウレア置換されたアルキルスルホニル；シクロアルケニル置換されたカルボ ニル；シクロアルケニル置換されたスルホニル；必要に応じてアリールで置換さ れたアルケノキシカルボニル；必要に応じてアリールで置換されたアルケノキシ スルホニル；必要に応じてアリールで置換されたアルキノキシカルボニル；必要 に応じてアリールで置換されたアルキノキシスルホニル；必要に応じてアリール で置換されたアルケニル-またはアルキニル-アミノカルボニル；必要に応じてア リールで置換されたアルケニル-またはアルキニル-アミノスルホニル；アシルア ミノ置換されたアルカノイル；アシルアミノ置換されたアルキルスルホニル；ア ミノカルボニル置換されたアルカノイル；カルバモイル置換されたアルカノイル ；カルバモイル置換されたアルキルスルホニル；ヘテロシクリルアルカノイル； ヘテロシクリルアミノスルホニル；カルボキシアルキル置換されたアラルコイル ；カルボキシアルキル置換されたアラルキルスルホニル；オキソカルボシクリル 縮合されたアロイル；オキソカルボシクリル縮合されたアリールスルホニ ル；ヘテロシクリルアルカノイル；N',N-アルキル、アリールヒドラジノカルボ ニル；アリールオキシ置換されたアルカノイルおよびヘテロシクリルアルキルス ルホニル；アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール縮合されたシク ロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリール置換されたアルキル（「ア ラルキル」）、アリール置換されたアルケニルまたはアルキニル、シクロアルキ ル置換されたアルキル、シクロアルケニル置換されたシクロアルキル、ビアリー ル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリール置換されたアルコキシ （「アラルコキシ」）、アリール置換されたアルケノキシまたはアルキノキシ、 アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アリール置換され たアルキルアミノ、アリール置換されたアルケニルアミノまたはアルキニルアミ ノ、アリールオキシ、アリールアミノ、N-アルキルウレア置換されたアルキル、 N-アリールウレア置換されたアルキル、アルキルカルボニルアミノ置換されたア ルキル、アミノカルボニル置換されたアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリ ル置換されたアルキル、ヘテロシクリル置換されたアミノ、カルボキシアルキル 置換されたアラルキル、オキソカルボシクリル縮合されたアリールおよびヘテロ シクリルアルキル。 Ｂは、好ましくは、式IIa、IIb、またはIIcからなる群より選択される骨格を 含み、n＝0〜5； m＝1〜4； q＝1または2； r＝0または1； Yは、H2または0であり； Wは、CO2H、SO3H、PO4H2、テトラゾール、およびHからなる群から選択され； Zは、COまたは(CR1R2)nであり； R1およびR2は、H；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シク ロアルケニル；アリール；アラルキル；ヘテロ環；および必要に応じてシクロア ルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル 、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アル コキシカルボニル、またはカルボキサミドで置換されたアルキルからなる群より 独立して選択され； R7は、H；アリール；置換されたアリール；アラルキル；アルキル；アルケニル ；必要に応じてヘテロ環、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、アルコシキ、またはハロゲンで置換されたアルキルからなる群より選択され； R10は、R2、NHSO2R11、NH2、OR2、およびNHZR12からなる群より選択され； R12は、H；アルキル；シクロアルケニル；アリール；アラルキル；ヘテロ環；お よび必要に応じてシクロアルキル、ヘテロ環、アルコキシル、ヒドロキシル、ハ ロゲン、アラルコキシ、チオアルコシキ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、 カルボキサミド、またはアラルコキシで置換されたアルキルからなる群より選択 され； R13は、Hまたは-CH2(CH2)mCH2-であり； R2およびR7は、-(CH2)m-を形成するためにひとまとめにされ得； R2およびR10は、-(CH2)m-を形成するためにひとまとめにされ得； R11は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニ ル；アリール；アラルキル；ヘテロ環；および必要に応じてシクロアルキル、シ クロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキ シル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコシキ、カルボキシ、アルコシキカル ボニル、またはカルボキサミドで置換されたアルキルからなる群より選択される 。 さらにもう１つの代わりの好ましい実施態様では、Ｂは、式IVa、IVb、または IVcの構造であり、 ここで、 A4は、(CR1R2)n、O、S、NR1、SO2NR1、CONR1、CH2NR11、NR1SO2、CH2O、CH2NCOR11 、CH2CONR1からなる群より選択され； n＝0〜5； m＝1〜4； Wは、CO2H、SO3H、PO4H2、テトラゾール、およびHからなる群から選択され； Zは、COまたは(CR1R2)nであり； R1およびR2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク ロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、必要に応じてシクロアルキル 、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒド ロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ カルボニル、およびカルボキサミドで置換されたアルキルからなる群より独立し て 選択され； R4は、H、OR1、SR1、NR1R2、アルキル、NZR1、NSO2R11、およびCO2R1からなる群 より選択され； R5およびR6は、H、OR1、ハロゲン、アルキル、およびNR1R2からなる群より独立 して選択され；そして R11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、必要に応じてシクロアルキル、シクロア ルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、 ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコシキ、カルボキシ、アルコシキカルボニル 、およびカルボキサミドで置換されたアルキルからなる群より選択される。 代わりの好ましい実施態様では、Ｂは、式VaまたはVbの構造を含む。 A6は、NR1、O、S、CR1(NR1R2)、および(CR1R2)rからなる群から選択され； A5は、SO2R11、COR7、および(CR1R2)nR7からなる群より選択され； n＝0〜5； m＝1〜4； r＝0または1； Wは、CO2H、SO3H、PO4H2、テトラゾール、およびHからなる群から選択され； Pは、COまたはSO2であり； R1およびR2は、H；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シク ロアルケニル；アリール；アラルキル；ヘテロ環；および必要に応じてシクロア ルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル 、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アル コ キシカルボニル、またはカルボキサミドで置換されたアルキルからなる群より独 立して選択され； R7は、H；アリール；置換されたアリール；アラルキル；アルキル；アルケニル ；必要に応じてヘテロ環、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、アルコシキ、またはハロゲンで置換されたアルキルからなる群より選択され； R8がHである場合、R9はR7であるか、またはR8およびR9は一緒になって、必要に 応じてヒドロキシル、-OR1、-N1R1R2、-SR1、SO2R11、-SOR11で置換される、４ 〜７員環を形成し； R11は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニ ル；アリール；アラルキル；ヘテロ環；および必要に応じてシクロアルキル、シ クロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキ シル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコシキ、カルボキシ、アルコシキカル ボニル、またはカルボキサミドで置換されたアルキルからなる群より選択される 。 式Ｉにおいて「A」と定義される化学基は、上記の「特異性決定基」の例であ る。式Ｉにおいて「B」と定義される化学基は、上記の「インテグリン骨格」の 例である。公知のIIb/IIIaインヒビターからの「インテグリン骨格」の特定の例 は描かれるが、これらのIIb/IIIaインヒビターの化学構造誘導体は、類似のIIb/ IIIa阻害活性を有することが当業者に公知である。このようなIIb/IIIa誘導体か らまたはIIb/IIIa活性を有することが示され得る任意の化合物からの「インテグ リン骨格」が、本発明のVLA-4インヒビターに組み込まれ得ることも想像される 。 「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物の、任意の薬学的に受容可 能な塩、エステル、このようなエステルの塩、アミド、またはこのようなアミド の塩を示す。本発明はまた、患者への投与の際に、本発明の化合物を（直接また は間接的に）提供し得る任意の他の化合物（例えば、プロドラッグ）を包含する 。本発明はまた、細胞接着および細胞接着が媒介する病状を阻害、予防、または 抑制する能力によって特徴づけられる本発明の化合物の代謝物または残基を包含 する。 他の好ましい実施態様では、Aは、アルキル、必要に応じてN-アルキル-または N-アリールアミドで置換された脂肪族アシル、アロイル、ヘテロシクロイル、ア ルキル-およびアリールスルホニル、必要に応じてアリールで置換されたアラル キルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア ラルキルオキシカルボニル、必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルカ ルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、必 要に応じてビス-(アルキルスルホニル)アミノで置換されたアリールアミノカル ボニルおよびアラルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、また はアルケニルからなる群より選択される。 より好ましくは、Aは、脂肪族アシル、アロイル、アラルキルカルボニル、ヘ テロシクロイル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、および ヘテロシクロアルキルカルボニルからなる群から選択される。他の実施態様では 、Aは、好ましくは、(N-Ar'-ウレア)-パラ置換されたアラルキルカルボニル、(N -Ar'-ウレア)-パラ置換されたアラルキル、および(N-Ar'-ウレア)-パラ置換され たアリールからなる群より選択される。最も好ましくは、Aは、(N-Ar'-ウレア)- パラ置換されたフェニルメチルカルボニル、(N-Ar'-ウレア)-パラ置換されたフ ェニルメチル、および(N-Ar'-ウレア)-パラ置換されたフェニルからなる群より 選択される。 本発明の特定の好ましい化合物の例は、表２に提供される。 より好ましい化合物の例は、表１に記載の化合物を含む。 最も好ましい化合物は、表３に記載の化合物である。 さらに、好ましい化合物は、VLA-4結合アッセイによって測定した場合、約1pM 〜約10μMのIC50を有する。より好ましいインヒビターは、約100nMよりも低い、 より好ましくは約1pM〜約100nM、および最も好ましくは約１pM〜約10nMのIC50を 有する。新規IIb/IIIaインヒビターおよびそれを製造する方法 他の実施態様では、出願人らは、IIb/IIIa先例が存在しないインテグリン骨格 を有する新規VLA-4インヒビターを、新規IIb/IIIaインヒビターに、うまく変換 し得ることを発見した。したがって、出願人らは、新規IIb/IIIaインヒビターを 生成すること、新規VLA-4インヒビターの特異性決定基をIIb/IIIa特異性決定基 で置換することによって、IIb/IIIaおよびVLA-4骨格の携帯性をさらに証明した 。詳細には、ペプトイド骨格のような、新規骨格を有するVLA-4インヒビターは 、VLA-4特異性決定基をIIb/IIIa特異性決定基で置換することによって、新規IIb /IIIaインヒビターに変換され得る。したがって、例えば、AがVLA-4特異性決定 基であり、そしてBが好ましくはペプトイドを含むVLA-4骨格である、式Ｉの化合 物を有する。次に、元のAをIIb/IIIa活性を有する特異性決定基で置換し、それ によってIIb/IIIa阻害活性を有する新規化合物を生成する。 この概念は、その構造が以下に示される化合物Aによって証明される： 化合物Aは、VLA-4阻害活性を有する化合物であり、顕著なIIb/IIIa活性を与えな い特異性決定基、および示されるようなインテグリン骨格を含む。このインテグ リン骨格の例は、IIb/IIIaの文献に報告されていない。VLA-4特異性決定基をビ スピペリジニルのようなIIb/IIIa特異性決定基で置換することによって、化合物 Bのような化合物を得、これは強力なIIb/IIIaインヒビターである。 したがって、１つの好ましい実施態様では、PB-1およびPB-2によって表される 化合物はまた、新規VLA4骨格を公知のIIb/IIIa特異性決定基と合わせることによ って誘導される新規IIb/IIIaインヒビターとして請求され、 ここで、Aは、表２に例示されるような任意のIIb/IIIa特異性決定基である。 A3は、NR1、O、S、および(CR1R2)rからなる群から選択され； A5は、SO2R11，COR7、および(CR1R2)nR7からなる群より選択され； n＝0〜5； m＝1〜4； r＝0、1； Wは、CO2H、SO3H、PO4H2、テトラゾール、およびHからなる群から選択され； Pは、CO、SO2からなる群より選択され； R1およびR2は、H；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シク ロアルケニル；アリール；アラルキル；ヘテロ環；および必要に応じてシクロア ルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル 、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、また はアルコキシカルボニル、カルボキサミドで置換されたアルキルからなる群より 独立して選択され； R7は、H；アリール；置換されたアリール；アラルキル；アルキル；アルケニル ；必要に応じてヘテロ環、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、アルコシキ、またはハロゲンで置換されたアルキルからなる群より選択され； R15およびR16は、独立してHまたはメチルであり； R11は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニ ル；アリール；アラルキル；ヘテロ環；および必要に応じてシクロアルキル、シ クロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキ シル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコシキ、カルボキシ、アルコシキカル ボニル、またはカルボキサミドで置換されたアルキルからなる群より選択される 。 この変換は、新しいIIb/IIIaインヒビターが、現在VLA-4インヒビターから発 見されたインテグリン骨格に基づいて設計され得ることを証明する。したがって 、本発明のVLA-4インヒビターは、新規IIb/IIIaインヒビターを生成するために 有用なインテグリン骨格の新しいソースである。 議論を容易にするために、出願人らは、本発明のVLA-4インヒビターをいう場 合、薬学的調製物および処置方法を本明細書で例示した。しかし、出願人らの発 明は、本発明のVLA-4インヒビターの代わりにまたはこれに加えて新規のIIb/III aインヒビターを含む、本明細書に開示された同じ調製物および処置の方法を包 含することが意図される。 本発明の化合物は、任意の従来の技術を用いて合成され得る。好ましくは、こ れらの化合物は、例えばαアミノ酸およびその機能的等価物のような容易に入手 可能な出発原料から化学的に合成される。これらの化合物の合成のためのモジュ ラーおよび収束法がまた、好ましい。収束アプローチにおいて、例えば、最終生 成物の大きな切片は、成長している分子鎖へ小片の成長性の付加ではなく、合成 の最終段階において合わせられる。 本発明の化合物はまた、選択的生物学的特性を増強する適切な官能性を付加す ることにより改変され得る。このような改変は、当該分野で公知であり、所定の 生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加し 、経口の利用可能性を増加し、注射による投与を可能にする可溶性を増加し、代 謝を変化させ、そして排泄の割合を変化させる改変を含む。これらの改変の例と しては、ポリエチレングリコールとのエステル化、ピバリン酸(pivolate)または 脂肪酸置換基との誘導体化、カルバメートへの転換、芳香族環の水酸化、および 芳香族環のヘテロ原子置換が挙げられるが、これらに限定されない。 本明細書の全体にわたって使用されるように、用語「患者」は、ヒトを含む哺 乳動物をいう。そして、用語「細胞」は、ヒト細胞を含む哺乳動物細胞をいう。 一旦合成されると、本発明の化合物の活性およびVLA-4またはIIb/IIIaの特異 性は、インビトロおよびインビボでのアッセイを用いて決定および／または確認 され得る。 例えば、これらの化合物の細胞接着阻害活性は、VLA-4発現細胞のフィブロネ クチン被覆プレートまたはCS1-被覆プレートへの結合の阻害に必要なインヒビタ ーの濃度を決定することによって測定され得る。このアッセイにおいて、マイク ロタイターウェルは、フィブロネクチン（CS-1配列を含む）またはCS-1のいずれ かで被覆される。CS-1が使用される場合、ウェルに結合させるために、ウシ血清 アルブミンのようなキャリアタンパク質に結合されなければならない。一旦ウェ ルが被覆されると、次いで、種々の濃度の試験化合物が、適切に標識されたVLA- 4発現細胞とともに添加される。あるいは、試験化合物が最初に添加され、そし て細胞の添加前に被覆されたウェルとインキュベートされ得る。細胞は、少なく とも30分間ウェル中でインキュベートされる。インキュベーションに続いて、ウ ェルは空にされ、そして洗浄される。結合の阻害は、種々の濃度の試験化合物の それぞれについて、および試験化合物を含まないコントロールについて、プレー トに結合した蛍光または放射活性を定量化することにより測定される。 このアッセイで利用され得るVLA-4発現細胞としては、Ramos細胞、Jurkat細胞 、A375黒色腫細胞、およびヒト末梢血リンパ球(PBL)が挙げられる。これらの細 胞は市販され、そして所望であれば、蛍光かまたは放射活性で標識され得る。 直接的結合アッセイはまた、本発明の化合物の阻害活性を定量化するために使 用され得る。（「DBA」）直接的結合アッセイにおいて、例えば、IgG1分子のヒ ンジ領域（「VCAM 2D-IgG」）の上に付着されたVCAMの最初の２つのイムノグロ ブリンドメイン(D1D2)を含むVCAM-IgG融合タンパク質は、アルカリホスファター ゼ（「AP」）のようなマーカー酵素と結合される。このVCAM-IgG融合体の合成は 、PCT公開WO 90/13300号において記載され、この開示は本明細書中に参考として 援用される。この融合体のマーカー酵素への結合は、当該分野で周知の架橋法に よって達成され得る。 次いで、VCAM-IgG酵素結合体は、多ウェル濾過プレート（例えば、MilliporeM ultiscreen Assay System(Millipore Corp.，Bedford，MA))のウェル中に置かれ る。次いで、種々の濃度の試験阻害化合物がウェルに添加され、次いでVLA-4発 現細胞が添加される。細胞、化合物、およびVCAM-IgG酵素結合体がともに混和さ れ、そして室温でインキュベートされる。 インキュベーションに続いて、ウェルは真空吸引され、後ろに細胞および任意 の結合したVCAMが残る。結合したVCAMの定量化は、VCAM-IgGに結合された酵素の 適切な比色基質を添加すること、および反応産物の量を決定することによって決 定される。減少した反応産物は、増加した結合阻害活性を示す。このプロトコル は、以下により詳細に記載される。 A．アッセイのためのプレートの調製 １．96ウェルMillipore Multiscreen Assay System濾過プレート1を、200:1/ウ ェルのブロッキング緩衝液(1×リン酸緩衝化生理食塩水、１％Tween 20、１％BS A)で少なくとも１時間室温にてブロックする。1Millipore Multiscreen Assay System(Millipore Corporation，Bedford，MA ) 96ウェル濾過プレート（カタログ番号MAHV N45 50） 真空源（カタログ番号XX55 000 00） 真空マニホールド（カタログ番号MAVM 096 01） Millipore Multiscreen Assay System Operating and Maintenance Manual ２．プレートを真空マニホールドで吸引し、200μｌ/ウェルのアッセイ緩衝液(T ris緩衝化生理食塩水、0.1％BSA、２mMグルコース、10mM HEPES、pH7.5)でプレ ートの中間を吸引して洗浄する。２回繰り返す。次いで、紙の上でプレートの底 を染み込ませて過剰な緩衝液を除く。 Ｂ．アッセイ試薬のプレートへの添加 ３．アッセイ緩衝液中の４μｇ/mlのVCAMIg-AP溶液（VCAMIgに結合されたアルカ リホスファターゼ）を調製し、そして0.2：低タンパク結合シリンジフィルター( Gelman Sciences #4454)で濾過する。このストックから、アッセイ緩衝液中のVC AMIg-APの0.4μｇ/mlの実行(working)緩衝液を調製する。全てのウェルに25:1の 0.4μｇ/ml VCAMIg-APを添加する。 ５．アッセイ緩衝液中に試験されるべき化合物の希釈物を調製する。濃度は、望 ましい最終濃度の４倍であり、そして３連で行われるべきである。指定されたウ ェルに25μｌの化合物の希釈物を添加する。 ６．25μｌのアッセイ緩衝液を（試験化合物の代わりに）全結合(TB)ウェルに、 そして75μｌのアッセイ緩衝液を細胞をさらには受けない非特異的結合(NSB)ウ ェルに添加する。 ７．Jurkat細胞を遠心分離して細胞培養培地を除き、そしてアッセイ緩衝液中で １回洗浄する。洗浄Jurkat細胞を、2mM MnCl2を含むアッセイ緩衝液において８ ×106/mlの濃度で再懸濁する。混台物を上下にピペッティングして均一な細胞懸 濁を確実にする。50:1の細胞懸濁物を、NSBウェルを除く各ウェルに添加する。 ８．プレートの横を穏やかにたたいてウェルの内容物を混合する。プレートを60 分間室温(RT)でインキュベートする。 Ｃ．発色アッセイ ９．プレートを真空マニホールド上に配置してウェルの内容物を排液する。100 μｌ/ウェルの洗浄緩衝液（1mM MnCl2を含むアッセイ緩衝液）で２回洗浄する。 プレートを排液し、そしてペーパータオル上に染み込ませる。 10．10mg/mlの4-ニトロフェニルリン酸を基質緩衝液（0.1Mグリシン、1mM ZnCl2 、1mM MgCl2、pH 10.5）に添加する。100μｌ/ウェルを添加し、そして正確に室 温で30分インキュベートする。 11．反応を停止するために、100μｌ/ウェルの3N NaOHを添加する。 12．96ウェルプレートを、Molecular Devices ELISAプレートリーダーにおいて4 05nmで読みとる。データを、SoftMaxソフトウェアで解析する。 本発明の化合物のVLA-4阻害特異性を評価するために、インテグリンの他の主 要な群（すなわち、β2およびβ3）、ならびにVLA-5、VLA-6、およびα4β7のよ うな他の81インテグリンについてアッセイを行う。これらのアッセイは、上記の 接着阻害および直接結合アッセイに類似であり得、適切なインテグリン発現細胞 および対応するリガンドを置き換える。例えば、多形核細胞（PMN）は、その表 面でβ2インテグリンを発現し、そしてICAMに結合する。β3インテグリンは血小 板凝集に関与し、そして阻害は、標準的な血小板凝集アッセイにおいて測定され 得る。VLA-5は、Arg-Gly-Asp配列に特異的に結合し、一方、VLA-6はラミニンに 結合する。α4β7はVLA-4の最近発見されたホモログであり、これはまた、フィ ブロネクチンおよびVCAMに結合する。α4β7に関する特異性は、上記のVCAM-IgG -酵素マーカー結合物、およびα4β7を発現するが、VLA-4を発現しない細胞株（ 例えば、RPMI-8866細胞またはJY細胞）を用いる結合アッセイにおいて決定され る。 一旦VLA-4-特異的インヒビターが同定されると、これらはインビボのアッセイ においてさらに特徴づけられ得る。このようなアッセイの１つは、例えば、P.L ．Chisholmら、「インテグリンα-4サブユニットに対するモノクローナル抗体が 、マウス接触過敏応答を阻害する」、Eur ．J．Immunol.，23，682-688頁(1993) および「Current Protocols in Immunology」、J．E．Coliganら、編、John Wil ey & Sons、New York，1、4.2.1〜4.2.5頁、(1991)（これらの開示は、本明細書 中で参考として援用される）に記載されるように、動物における接触過敏の阻害 を試験する。このアッセイにおいて、動物の皮膚は、剌激物（例えばジニトロフ ルオロベンゼン）に曝すこと、次いで軽い物理的剌激（例えば、鋭い刃で皮膚を 軽く引っかくこと）により感作される。回復期間後、動物は同様の手順に従って 再感作される。感作の数日後、動物の一方の耳を化学的刺激剤に曝し、一方、他 方の耳を非刺激コントロール溶液で処置する。耳を処置した直後に、この動物に 皮下注射によりVLA-4インヒビターの種々の投与量を与える。細胞接着関連炎症 のインビボの阻害は、処置した耳と未処置の耳とにおける動物の耳の膨張する応 答を測定することにより評価される。膨張は、ノギス、または耳の厚さを測定す るために適切な他の器具を用いて測定する。このようにして、炎症を阻害するた めに最も適切な本発明のインヒビターを同定し得る。 本発明のインヒビターを試験するために使用され得る他のインビボのアッセイ は、ヒツジ喘息アッセイである。このアッセイは、本質的には、W．M．Abraham ら、「α栄インテグリンは、ヒツジにおいて抗原誘導後期気道応答および伸長し た気道過敏性を媒介する」J ．Clin Invest.，93，776-87頁(1994)（この開示は 本明細書中で参考として援用される）において記載されるように行われる。この アッセイは、アレルギー性のヒツジにおけるAscaris抗原-誘導後期気道応答およ び気道過敏性の阻害を測定する。 本発明の化合物はまた、血小板凝集アッセイにおいて試験され得る。 本発明の化合物は、無機または有機の酸および塩基より誘導される薬学的に受 容可能な塩の形態で使用され得る。このような酸の塩は以下を包含する：酢酸塩 、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスル ホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホ ン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エ タンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ 硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩 、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸 塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（pamo ate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニル-プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、 ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル 酸塩、およびウンデカン酸塩。塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ 例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カル シウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキ シルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミ ン）、およびアルギニン、リジンのようなアミノ酸を有する塩などを包含する。 また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチ ル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）；ジアルキル 硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩）；長 鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの 塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジ ル、およびフェネチルの臭化物）などのような試薬を用いて４級化され得る。こ れにより、水溶性または油溶性または分散性の生成物が得られる。 本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所的、直腸、鼻腔 、口腔、膣、または移植リザーバーを通じて投与され得る薬学的組成物中に処方 され得る。本明細書中で用いられる用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、 関節内、滑液嚢内、胸骨内、クモ膜下腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内注射 または注入技術を含む。 本発明の薬学的組成物は、本発明の任意の化合物またはその薬学的に受容可能 な誘導体を任意の薬学的に受容可能なキャリアと共に含有する。本明細書中で用 いられる用語「キャリア」は、本明細書中で、受容可能なアジュバントおよびビ ヒクルを包含する。本発明の薬学的組成物中で使用され得る薬学的に受容可能な キャリアは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、 血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝化物質（例えば、リン酸 塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的 グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水 素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シ リカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、 ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリ ル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、 ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含むが、これらに限定されない。 本発明によれば、薬学的組成物は、例えば、水溶性または油性の懸濁物のよう な、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁物は、適切な分散剤ま たは湿潤剤、および懸濁剤を用いて当該分野で公知の技術に従って処方され得る 。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈物あるい は溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁物（例えば、1,3-ブタンジオール中 の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リン ゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発油は、 溶媒または懸濁媒体として従来的に使用される。この目的のために、低刺激性の 不揮発油は、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含有して使用され得る。 オレイン酸またはそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の薬学的に受容 可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製に 有用であり、特に、これらのポリオキシエチレン化形態である。これらの油溶液 または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈物または分散物（例えば、Ph ．Helvま たは類似のアルコール）を含有し得る。 本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水溶性懸濁物、または溶液を包含 するが、これらに限定されない経口的に受容可能な任意の投与形態で、経口投与 され得る。経口用途のための錠剤の場合は、通常使用されるキャリアはラクトー スおよびコーンスターチを含む。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム） もまた、代表的に添加される。カプセル形態における経口投与のために、有用な 希釈物は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。水溶性の懸濁物が 経口用途のために必要とされる場合、活性成分が乳化剤および懸濁剤と組み合わ される。所望される場合は、特定の甘味料、香料、または色素剤もまた添加され 得る。 あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され 得る。これらは、薬剤を適切な非刺激性賦形剤（これは室温で固体であるが、直 腸温度においては液体であり、それにより、直腸内で融解して薬物を放出する） と混合することにより調製され得る。このような物質は、ココアバター、密ろう 、およびポリエチレングリコールを含む。 本発明の薬学的組成物はまた、特に処置する標的が、目、皮膚、または腸管下 部の疾患を含む、局所的な適用により容易に接近できる領域または器官を含有す る場合に、局所的に投与され得る。適切な局所的処方物は、これらの各領域また は器官について容易に調製される。 腸管下部のための局所的な適用は、直腸坐薬処方物（上記を参照のこと）にお いて、または適切な浣腸剤処方物において達成され得る。局所的経皮パッチもま た、使用され得る。 局所適用のために、薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解 させた活性成分を含有する適切な軟膏中で処方され得る。本発明の化合物の局所 的な投与のためのキャリアは、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレン グリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス 、および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１つ 以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含有す る適切なローション剤またはクリーム剤中で処方され得る。適切なキャリアは、 鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワック ス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、お よび水を含むが、これらに限定されない。 眼用途のために、薬学的組成物は、等張pH調整滅菌生理食塩溶液中の微粒化懸 濁物として、または好ましくは、等張pH調整滅菌生理食塩溶液中の溶液として、 塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を用いるか、または用いないかのいず れかで処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的組成物は、例えば、ワ セリンのような軟膏中で処方され得る。 本発明の薬学的組成物はまた、ネブライザー、乾燥粉末吸入器、または計量投 与吸入器の使用を通じて、鼻腔エアロゾルまたは鼻腔吸入により投与され得る。 このような組成物は、製剤処方の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベ ンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する ための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化 剤または分散剤を用いて、生理食塩溶液中の溶液として調製され得る。 単回投与形態を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量 は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変化する。しかし、任意 の特定の患者のための特定の投与量および処置用法は、使用される特定の化合物 の活性、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物 の組み合わせ、および処置医の判断、ならびに処置されている特定の疾患の重篤 度を含む種々の因子に依存することが理解されるべきである。活性成分の量はま た、もしあれば、成分が同時投与される治療剤または予防剤に依存し得る。 細胞接着を妨害、抑制、または阻害するために効果的な本発明の化合物の投与 量および用量比は、インヒビターの性質、患者のサイズ、処置の目標、処置され る病状の性質、使用される特定の薬学的組成物、および処置医の判断のような種 々の因子に依存する。１日あたり約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは、１日 あたり約0.1〜約10mg/kg体重の活性成分化合物の投与レベルが有用である。 他の実施態様によれば、本発明の化合物を含有する組成物はまた、コルチコス テロイド、気管支拡張剤、抗喘息剤（マスト細胞安定剤）、抗炎症剤、抗リウマ チ剤、免疫抑制剤、抗代謝剤、免疫調節剤、抗乾癖剤、および抗糖尿病剤からな る群より選択される付加的な薬剤を含み得る。これらの各クラス中の特定の化合 物は、「Comprehensive Medicinal Chemistry」Pergamon Press，Oxford，Engla nd，970-986頁（1990）（この開示は本明細書中で参考として援用される）中の 適切な群見出しで列挙される任意の化合物から選択され得る。この群内にはまた 、テオフィリン、スルファサラジン、およびアミノサリチル酸塩（抗炎症剤）； シ クロスポリン、FK-506、およびラパマイシン（免疫抑制剤）；シクロホスファミ ドおよびメソトレキセート（抗代謝剤）；ステロイド（吸引、経口、または局所 的）；ならびにインターフェロン（免疫調節剤）のような化合物が含まれる。 他の実施態様によれば、本発明は、細胞接着関連炎症、および細胞接着関連免 疫または自己免疫応答を、妨害、阻害、または抑制するための方法を提供する。 VLA4関連細胞接着は、種々の炎症、免疫疾患、および自己免疫疾患において中心 的な役割を果たす。従って、本発明の化合物による細胞接着の阻害は、炎症、免 疫疾患、および自己免疫疾患（関節炎、喘息、アレルギー、成人呼吸困難症候群 、循環器病、血栓または有害な血小板凝集、同種移植拒絶、新生物疾患、乾癬、 多発性硬化症、中枢神経炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎および関 連する炎症性腎疾患、糖尿病、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎）、アテローム硬 化症、炎症性疾患および自己免疫疾患を含むが、これらに限定されない）の処置 方法または予防方法において利用され得る。本発明はまた、これらのVLA-4-媒介 細胞接着インヒビターを含む薬学的処方物、および細胞接着の阻害のための本発 明の化合物および組成物を用いる方法を提供する。好ましくは、本発明の方法を 用いて処置される疾患は、喘息、関節炎、アレルギー、成人呼吸困難症候群、循 環器病、血栓または有害な血小板凝集、同種移植拒絶、新生物疾患、乾癬、多発 性硬化症、中枢神経炎症、クローン病、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎）、アテ ローム硬化症、乾癬、移植拒絶反応、多発性硬化症、糖尿病、および炎症性腸疾 患から選択される。 これらの方法は、単治療において、または抗炎症剤または免疫抑制剤との組み 合わせにおいて本発明の化合物を使用し得る。このような組み合わせ療法は、単 回投与形態、あるいは同時にまたは異なる時間に投与される複数回投与形態にお ける薬剤の投与を包含する。 AX7の調製 A) NMP(20mL)中β-アラニンt-ブチルエステル(67mg、0.124mmol)の溶液に、NMP(1 0mL)中ベンジル2-ブロモアセテートの溶液を、０℃にて、ゆっくり添加し た。反応混合物を、０℃にて４時間および室温にて６時間撹拌した。混合物をEt OAc（150mL）で希釈し、水(50mL×２)、飽和NaCl(30mL)で洗浄し、そしてNa2SO4 で乾燥した。過剰の溶媒の除去後、残渣を、溶出液としてヘキサン/EtOAc（1:1 ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、210mg（72％） のアミンを得た。CH2Cl2（20mL）中のこのアミン（160mg、0.55mmol）の溶液に 、Et3N（167mg；1.65mmol）の存在下、p-アニソイルクロリドを５℃にて滴下し た。室温で18時間撹拌した後、混合物をEt2O（150mL）で希釈し、５％クエン酸 （30mL）、飽和NaHCO3（30mL）、飽和NaCl（30mL）で洗浄し、そしてNa2SO4で乾 燥した。過剰の溶媒の除去後、残渣を、溶出液としてヘキサン/EtOAc（2:1）を 使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、230mg（98％）の所 望の生成物を得た。 B) 工程A(170mg；0.4mmol)からの化合物、10％Pd(OH)2(140mg、0.1mmol)、および EtOAc（30mL）を、H2（１atm）雰囲気下で18時間室温にて撹拌した。混合物を濾 過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、100mg（74％）の所望の化合物を得た。 C) DMF（1.0mL）中の工程Ｂからの化合物(50mg、0.148mmol)を、EDC・HCl（34mg、 0.178mmol）で15分間活性化した。活性化した酸を、室温にて18時間（33mg、0.1 48mmol）とカップリングした。混合物をEtOAcで希釈し、５％クエン酸、飽和NaH CO3で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮して、67mg(84％ )の所望の化合物を得た。 D) CH2Cl2（５mL）中の工程Cからの化合物（67mg、0.124mmol）の溶液を、TFA（ ５mL）で処理した。反応混合物を、室温にて６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮 した。粗生成物を、15％CH3CN/H2O（0.1％TFA）から40％CH3CN/H2O（0.1％TFA） の直線グラジエントを10mL/分の流速で使用して、Vydac逆相C18カラム（22mm×2 5cm）上で精製して、AX7（10.0mg、17％単離収率）を得た： BX17の調製 A) 水(70mL)中の2-メチルアミン-5-ヨード安息香酸（6.93g；25mmol）およびNa2C O3(2.65g)の溶液に、トルエン中のホスゲンの溶液（1.93M；20mL；38.5mmol）の 溶液を滴下した。室温にて４時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、そして固体 を集めた。固体を、水（100mL×２）で洗浄し、そして乾燥して、5.9g（78％） の所望の生成物を得た。上記固体(5.33g，17.6mmol)、β−アラニンエチルエス テルヒドロクロリド（3.07g；20mmol）、Et3N（2.23g、22mmol）、および4-ジメ チルアミノピリジン（50mg；0.41mmol）のDMF（50mL）中の混合物を、60℃にて ２時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAc（90mL）で希釈 し、水、飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。過剰 の溶媒の除去後、5.7g（86％）の所望の化合物を得た： B) 工程Aからの化合物(3.76g；10mmol)、α-ブロモアセチルブロミド（3.03g；15 mmol）、CH2Cl2（25mL）、および水(25mL)の混合物を、室温にて２時間撹拌した 。分離後、有機層を、５％クエン酸、および飽和NaHCO3で洗浄し、そしてＮa2SO4 で乾燥した。過剰の溶媒の除去後、4.2g（85％）の所望の化合物を得た： C) 工程Bからの化合物（3.1g；6.24mmol）およびCs2CO3（3.05g；9.36mmol）のDM F(20mL)中の混合物を、窒素下室温にて２時間撹拌した。混合物を、EtOAc（90mL ）で希釈し、水、５％クエン酸、および飽和NaHCO3で洗浄し、そしてNa2SO4で乾 燥した。過剰の溶媒の除去後、残渣を、溶出液としてヘキサン/EtOAc（1:2）を 使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.65g(64％)の所望 の化合物を得た： D) 工程Cからの化合物（100mg；0.24mmol）、2-メチルフェニルウレアフェニルア ミン（87mg；0.36mmol）、PdCl2(PPh3)2(17mg；0.024mmol）、およびBu3N（89mg 、0.48mmol）のDMF（10mL）中の混合物を、CO（１atm）下で18時間100℃にて加 熱した。混合物をEtOAc（90mL）で希釈し、５％クエン酸、および飽和NaHCO3で 洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。過剰の溶媒の除去後、残渣を、溶出液として CH2Cl2中５％MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、 40mg（30％）の所望の化合物を得た：E) MeOH（4mL）中の工程Dからの化合物（20mg、0.036mmol）の溶液を、水性LiOH （2N、2mL）で処理した。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで、TFAで(p H＝5〜6まで)酸性にした。生成物を、15％CH3CN/H2O（0.1％TFA）から27％CH3CN /H2O（0.1％TFA）の直線グラジエントを10mL/分の流速で使用して、Vydac逆相C1 8カラム（22mm×25cm)上で精製して、BX17（12.0mg、63％単離収率）を得た： BX31の調製 A) ピリジン（48mL）中の3-メチル-4-ニトロ安息香酸（3.62g、20mmol）の溶液に 、ベンゼンスルホニルクロリド（7.1g、40mmol）を室温にて添加した。10分間撹 拌した後、混合物を５℃まで冷却し、そしてt-ブチルアルコール（4.44g、60mmo l）を添加した。得られる混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を、氷およ び水（200mL；1:1)の混合物に注いだ。固体を集め、そして水（30mL×３）で洗 浄した。真空下で乾燥した後、4.6g（97％）のエステルを得た。 CCl4（50mL）中の上記のエステル（3.55g、15mmol）の溶液に、N-ブロモスク シンイミド（2.94g、16.5mmol）および過酸化ベンゾキシル（182mg、0.75mmol） を室温にて添加した。混合物を18時間還流した。過剰の溶媒の除去後、残渣を、 溶出液としてヘキサン/EtOAc（19:1）を使用するフラッシュクロマトグラフィー によって精製して、1.90g（40％）のブロミドを黄色油として得た。 CH2Cl2（20ml）中のブロミド(1.57g、10mmol)の溶液を、メチルアミン（THF中 2N；30mL；60mmol）の溶液に、室温にて60分間かけて添加した。得られる混合物 を室温にて18時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2（80mL）に溶 解し、飽和NaHCO3（20mL）、および飽和NaCl（20mL）で洗浄し、そしてNa2SO4で 乾燥した。過剰の溶媒を除去後、残渣を、溶出液としてヘキサン/EtOAc（1:1） を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、810mg（61％）の 所望の化合物を明るい黄色油として得た： B) 工程Aからの化合物（810mg；3.05mmol）、ジ-t-ブチルジカーボネート（1.33g 、6.1mmol）、およびEt3N（926mg、9.15mmol）のCH2Cl2（50mL）中の混合物を、 -18時間撹拌した。混合物をCH2Cl2（50mL）で希釈し、５％クエン酸、および飽 和 NaHCO3で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。過剰の溶媒の除去後、残渣を、溶出 液としてヘキサン/EtOAc（3:1）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによ って精製して、1.06g（95％）の生成物を得た。 保護されたアミン（1.06g；2.9mmol）、10％Pd/C（300mg、0.28mmol）、およ びEtOH（40mL）の混合物を、H2（50psi）雰囲気下で室温にて18時間撹拌した。 混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサ ン/EtOAc（4:1）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、6 20mg（64％）の所望の化合物を得た：C) 工程Bからの化合物（0.62g；1.84mmol）およびジメチルアセチレンジカルボキ シレート（275mg；1.93mmol）のMeOH（30mL）中の混合物を、窒素雰囲気下で１ 時間還流した。過剰の溶媒の除去後、0.85g（96％）の付加物を得た。これらの 付加物（0.85g、1.78mmol）、10％Pd/C（300mg、0.28mmol）、およびEtOH（40mL ）の混合物を、H2（40psi）雰囲気下室温にて５時間撹拌した。混合物を濾過し 、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン/EtOAc（3:1 ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.75g（88％） の還元された生成物を得た。 上記の還元された生成物（0.99g、2.06mmol）のCH2Cl2（30mL）の溶液を、室 温にて、TFA（10mL)で処理した。反応混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下 で濃縮して、0.68g（99％）の所望の生成物をTFA塩として得た： D) 工程Cからの化合物（200mg；0.62mmol）およびNaOMe（0.5N；2.47mL；1.23mmo l）のMeOH（30mL）中の混合物を、窒素雰囲気下で５時間還流した。０℃まで冷 却後、HCl（1N、２mL）を添加した。過剰の溶媒の除去後、残渣を、溶出液とし てMeOH/CH2Cl2（1:9）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し て、110mg（82％）の所望の酸を明るい黄色固体として得た： E) DMF（1.0mL）中工程Dからの酸（45mg、0.154mmol）を、EDC・HCl（35.5mg、0.1 85mmol）で15分間活性化した。活性化した酸を、2-メチルフェニルウレアフェニ ルアミン（41mg、0.169mmol）と室温にて72時間カップリングした。混合物をEtO Acで希釈し、５％クエン酸、および飽和NaHCO3で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し た。有機溶媒を減圧下で濃縮して、82％の収率で所望の化合物を得た： F) 工程Eからの化合物(65mg、0.13mmol)のMeOH（3mL）中の溶液を、水性LiOH（2N 、1mL）で処理した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、次いでTFAで（pH＝ 5〜6まで）酸性にした。生成物を、15％CH3CN/H2O（0.1％TFA）から32％CH3CN/H2 O（0.1％TFA）の直線グラジエントを10mL/分の流速で使用して、Vydac逆相C18 カラム（22mm×25cm）上で精製して、BX31（15mg、23％単離収率）を得た：BX36の調製 A) 4-メチル-3-ニトロ安息香酸（10g、55mmol）のピリジン（100mL）中の溶液に 、ベンゼンスルホニルクロリド（19.4g、110mmol）を、室温にて添加した。10分 間撹拌した後、混合物を５℃まで冷却し、そしてt-ブチルアルコール（12.2g、1 65mmol）を添加した。得られる混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を、氷 および水（500mL；1:1）の混合物に注いだ。固体を集め、そして水（30mL×３） で洗浄した。真空下で乾燥した後、12.5g（96％）のエステルを得た。 上記のエステル（7.1g、30mmol）のCCl4（50mL）中の溶液に、N-ブロモスク シンイミド（5.88g、32mmol）および過酸化ベンゾキシル（727mg、3mmol）を室 温にて添加した。混合物を18時間還流した。過剰の溶媒の除去後、残渣を、溶出 液としてヘキサン/EtOAc（19:1）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによ って精製して、8.0g（91％）のブロミドを黄色油として得た。CH2Cl2（20ml）中 のブロミド(3.16g、10mmol)の溶液を、メチルアミン（THF中2N；30mL；60mmol） の溶液に、室温にて60分間かけて添加した。得られる混合物を室温にて18時間撹 拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2（80mL）に溶解し、飽和NaHCO3（ 20mL）、および飽和NaCl（20mL）で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。過剰の溶 媒を除去後、残渣を、溶出液としてヘキサン/EtOAc（1:1）を使用するフラッシ ュクロマトグラフィーによって精製して、1.43g（54％）の所望のアミンを明る い黄色油として得た：B) 工程Aからの化合物（1.09g；3.45mmol）、ジ-t-ブチルジカーボネート（1.5g 、6.9mmol）、およびEt3N（1.05g、10.35mmol）のCH2Cl2（50mL）中の混合物を 、18時間撹拌した。混合物をCH2Cl2（50mL）で希釈し、５％クエン酸、および飽 和NaHCO3で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。過剰の溶媒の除去後、残渣を、溶 出液としてヘキサン/EtOAc（3:1）を使用するフラッシュクロマトグラフィーに よって精製して、1.16g（92％）の生成物を得た。 保護されたアミン（1.16g；3.17mmol）、10％Pd/C（300mg、0.28mmol）、およ びEtOH（40mL）の混合物を、H2（50psi）雰囲気下で室温にて18時間撹拌した。 混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサ ン/EtOAc（4:1）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0 .78g（73％）の所望の化合物を得た： C) MeOH（30mL）中の工程Ｂからの化合物（0.78g；2.32mmol）およびジメチルア セチレンジカルボキシレート（363mg；2.55mmol）の混合物を、窒素雰囲気下で ２時間環流した。過剰の溶媒の除去後、1.05g（95％）の付加物を得た。これら の付加物（1.05g、2.2mmol）、10％Pd/C（300mg、0.28mmol）、およびEtOH（40m L）の混合物を、室温で、H2（50psi）雰囲気下で、６時間撹拌した。混合物を濾 過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、0.99g（94％）の還元生成物を得た。 室温のCH2Cl2（30mL）中の上記の還元生成物（0.99g、2.06mmol）の溶液を、T FA（15mL)で処理した。反応物を４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、0 .90g（99％）の所望の化合物をTFA塩として得た： TLC、CH2Cl2中10％MeOH、Rf＝0.22。 D) MeOH（60mL）中の工程Ｃからの化合物（550mg；1.70mmol）およびNaOMe（0.5N ；6.8mL；3.4mmol）の混合物を、窒素雰囲気下で一晩環流した。０ECに冷却した 後、HCl（1N、5mL）を添加した。過剰の溶媒の除去後、残渣を溶出液としてMeOH /CH2Cl2（1:9）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、200m g（40％）の所望の酸を淡黄色固体として得た： E) DMF（0.5mL）中の工程Ｄからの酸（50mg、0.17mmol）を、EDC（39mg、0.204mm ol）で15分間活性化した。活性化された酸を、2-メチルフェニルウレアフェニル アミン（45mg、0.188mmol）と、室温で、96時間カップリングした。混合物をEtO Acで希釈し、５％クエン酸および飽和NaHCO3で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した 。有機溶液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を10％収率で得た：F) MeOH（3mL）中の工程Ｅからの化合物（9.0mg、0.017mmol）の溶液を、水性LiO H（2N、1mL）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでTFAで酸性 にした（pH＝５〜６まで）。生成物を、15％CH3CN/H2O（0.1％TFA）から32％CH3 CN/H2O（0.1％TFA）の、10mL/分の流速での直線勾配を使用して、Vydac逆相C18 カラム（22mm×25cm）で精製して、BX36（3.0mg、35％単離収率）を得た： BX47の調製 Ａ．氷酢酸（125mL）中のN-メチルイサト酸無水物（10.12g、57.15mmol）および グリシン（4.29g、57.17mmol）のスラリーを、120℃で3.5時間で加熱した。次い で、反応溶液を減圧下でどろどろしたオイル（thick oil）に濃縮し、そしてエ ーテル（100mL）を添加した。得られた固体を濾過し、エーテルでリンスし、そ して風乾して、8.80gの黄褐色固体を得た。この固体を、CHCl3(250mL)で１時間 スラリーにした。この溶液を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、所望の生 成物として同定される7.43g（68％収率）の黄褐色固体を得た：Ｂ．手順Ａからの化合物（1.52g、8.01mmol）、無水CsF（1.22g、8.03mmol）、 テトラエチルオルトシリケート（1.79mL、8.03mmol）、およびエチルアクリレー ト（0.96mL、8.86mmol）を、無水THF（8.0mL）中、室温で、26時間スラリーにし た。次いで、反応混合物をCeliteを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そし て得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（CHCl3 6 10:1 CHCl3/ エーテル）によって精製して、所望の生成物として同定される1.63g（70％収率 ）の淡黄色固体を得た： Ｃ．手順Ｂからの化合物（1.61g、5.55mmol）を、氷冷発煙硝酸（7.4mL）中に溶 解した。反応溶液を徐々に室温まで温め、そして２時間後、飽和水性NaHCO3（10 0mL）/氷（100g）の混合物中に注いだ。スラリーを、固体NaHCO3で中性pHにした 。水溶液を酢酸エチル（４×100mL）で抽出した。合わせた有機相を水（１×100 mL）および飽和水性NaCl（１×100mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧 下で濃縮して、所望の生成物として同定される1.83g（98％収率）の黄色のオイ ルを得た：Ｄ．2:1エタノール/水（54mL）中の手順Ｃからの化合物（1.82g、5.44mmol）お よび＜10ミクロンのFe粉末（0.91g、16.99mmol）のスラリーを加熱して、環流し 、そして氷酢酸（0.63mL、01mmol）を添加した。２時間後、熱い反応混合物をCe liteを通して濾過し、そしてパッドを熱エタノール（３×50mL）で洗浄した。濾 液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（125mL）中に溶解し、飽和水性NaHCO3（２×4 0mL）、水（１×40mL）、および飽和水性NaCl（１×40mL）で洗浄し、乾燥し（M gSO4）、そして減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。この固体を1:1CHCl3/THF中 に溶解し、シリカゲルプラグを通過させ、そして減圧下で濃縮して、所望の 生成物として同定される1.20g（72％収率）の黄色泡を得た： Ｅ．4-o-トリルウレイドフェニル酢酸（0.57g、2.00mmol）、EDC HCl（0.43g、2 .24mmol）、および手順Ｄからの化合物（0.61g、2.00mmol）を、無水DMF（10mL ）中に、室温で、窒素雰囲気下で溶解した。３日間撹拌した後、反応を水（30mL ）でクエンチした。得られたスラリーを24時間撹拌し、そして濾過した。黄褐色 の沈澱を５％水性クエン酸（２×20mL）、10％水性NaHCO3（３×20mL）、および 水（２×20mL）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、所望の生成物として同定さ れる0.76g（66％収率）の黄褐色固体を得た：Ｆ．1.0Mナトリウムトリメチルシラノレート/CH2Cl2(4.0mL、4.0mmol）を、無水 THF（100mL）中の手順Ｅからの化合物（0.57g、0.99mmol）の溶液に、窒素雰囲 気下で、室温で添加した。５時間撹拌した後、反応物を濾過し、そして沈澱をTH Fで洗浄した。沈澱を1:1氷酢酸/エーテル（10mL）で22時間スラリーにし、濾過 し、1:1氷酢酸/エーテル（３×10mL）およびエーテルで洗浄し、そして風乾して 、BX47として同定される0.42g（78％収率）の白色固体を得た： RX18の調製 Ａ．トリエチルアミン（0.35mL、2.51mmol）を、無水THF（5mL）中の"-ブロモ-3 -ニトロトルエン（0.22g、1.04mmol）およびβ-エチルアラニンAHCl（0.19g、1. 24mmol）のスラリーに、窒素雰囲気下で添加した。反応物を室温で24時間および 60ECで18時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチル（50mL）で希釈し、水（１× 15mL）、５％水性NaHCO3（１×15mL）、および飽和水性NaCl（１×15mL）で洗浄 し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下で濃縮して、黄色のオイルを得た。このオ イルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（2:1酢酸エチル/ヘキサン）によっ て精製して、所望の生成物として同定される0.22g（84％収率）の黄色のオイル を得た：Ｂ．手順Ａからの化合物（0.072g、0.28mmol）、無水ピリジン（0.035mL．0.43m mol）、およびベンゾイルクロリド（0.050mL、0.43mmol）を０℃で２時間撹拌し た。次いで、反応溶液を酢酸エチル（14mL）で希釈し、５％水性クエン酸（２× ５mL）、10％水性NaHCO3（２×５mL）、水（１×５mL）、および飽和水性Nacl（ １×５mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下で濃縮して、どろどろ したオイルを得た。このオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（95:5ク ロロホルム/エーテル）により精製して、所望の生成物として同定される0.089g （92％収率）の無色のオイルを得た： Ｃ．2:1エタノール/酢酸エチル（1.8mL）中の10％Pd/C（0.016g、0.15mmol）お よび手順Ｂからの化合物（0.086g、0.25mmol）のスラリーを、H2雰囲気（60psi ）に、室温で、18時間供した。次いで、反応物をCeliteを通して濾過し、パッド を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた洗浄物を減圧下で濃縮して、所望の生 成物として同定される0.80g（95％収率）のオレンジ色のオイルを得た：MS（ESP +）327m/z；1H NMR（CDCl3、300MHz、ppm）ピークは非常にブロードであったが 、所望の生成物と一致した。 Ｄ．窒素雰囲気下の室温のNMP（0.60mL）中の手順Ｃからの生成物（0.077g、0.2 4mmol）、4-o-トリルウレイドフェニル酢酸（0.075g、0.26mmol）、TBTU（0.089 g、0.28mmol）、およびジイソプロピルエチルアミン（0.046m、0.26mL）の溶液 を、３日間撹拌した。次いでこれを酢酸エチル（25mL）で希釈し、５％水性クエ ン酸（２×６mL）、５％水性NaHCO3（２×６mL）、水（１×６mL）、および飽和 水性NaCl（１×６mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下で濃縮して、 黄色のオイルを得た。このオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（99:1 クロロホルム/メタノール−98:2クロロホルム/メタノール）により精製して、所 望の生成物として同定される0.11g（78％収率）の白色ガラスを得た：MS（ESP+ ）593、615m/z；1H NMR（CDCl3、300MHz、ppm）ピークは非常にブロードであっ たが、所望の生成物と一致した。 Ｅ．2:1 THF/水（3mL）中の手順Ｄからの生成物（0.047g、0.079mmol）および水 酸化リチウム水和物（0.021g、0.51mmol）の溶液を、室温で４時間撹拌した。次 いで反応を氷酢酸でクエンチし、そして減圧下で濃縮して、白色固体を得た。こ の固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（98:1:1クロロホルム/メタノー ル/酢酸−94:5:1クロロホルム/メタノール/酢酸）により精製して、凍結乾燥後 、RX18として同定される0.037g（82％収率）の白色ガラスを得た： 固体支持体上の1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオンの合成のための一般的手順β- アラニンのアナログ Ａ．Fmoc保護β-アラニン（7.0g、2.8mmol）を負荷したWang樹脂を、ジメチルホ ルムアミド（75mL）中の20％ピペリジンで15分間処理した。次いでこの樹脂をジ メチルホルムアミド（３×75mL）、メタノール（１×75mL）、およびジクロロメ タン（３×75mL）で洗浄した。Ｂ．N-メチルピロリジノン（50mL）中の2-フルオ ロ-5-ニトロ安息香酸（5.18g、28.0mmol）およびジイソプロピルカルボジイミド （4.4mL、28.0mmol）の溶液を、樹脂に添加した。樹脂を５時間にわたって機械 的に振とうした後、樹脂をN-メチルピロリジノン（３×10mL）およびジクロロメ タン（３×75mL）で洗浄した。Ｃ．樹脂を14の等しい（重量で）部分に分け、そ して別々の反応器に入れた。樹脂を含む各々の反応器に、N-メチルピロリジノン 中の第一級アミンの0.20M溶液（10mL）を添加した。この工程において使用した いくつかの代表的な第一級アミンは以下のとおりである：ベンジルアミン、フェ ネチルアミン、sec-ブチルアミン、テトラヒドロフリルアミン、グリシンメチル エステル、β-アラニンエチルエステル、バリンメチルエステル、β-アラニンt- ブチルエステル、2-アミノ1-メトキシプロパン、イソブチルアミン、(アミノメ チル)シクロプロパン、4-アミノ-1-べンジルピペリジン、4-フルオロベンジルア ミン、およびシクロヘキシルアミン。各々の樹脂を機械的に20時間振とうした。 樹脂をN-メチルピロリジノン（３×10mL）およびジクロロメタン（２×10mL）で 洗浄した。Ｄ．次いで、各々の樹脂を、10mLの1/1エタノール/N-メチルピロリジ ノン中の2.0g（8.86mmol）の塩化スズ(II)二水和物で１時間80℃で処理した。樹 脂をN-メチルピロリジノン（２×10mL）、1/l水/N-メチルピロリジノン中の重炭 酸ナトリウムの0.5％溶液（５×10mL）、N-メチルピロリジノン（５×10mL）、 およびジクロロメタンで洗浄した。Ｅ．各々の樹脂に、５mLのN-メチルピロリジ ノン中の4-(2-トリルウレイド)フェニル酢酸（570mg、2.0mmol）およびジイソプ ロピルカルボジイミド（0.315mＬ、２mmol）の混合物を添加した。樹脂を機械的 に５時間振とうした。次いで、各々の樹脂をN-メチルピロリジノン（３×10mL） およびジクロロメタン（２×10mL）で洗浄した。Ｆ．各々の樹脂の反応器に、N- メチルピロリジノン（10mL）中のブロモアセチルブロミドの0.2M溶液およびジイ ソプロピルエチルアミン（0.350mL、2.0mmol）を添加した。５時間の連続的機械 的な振とうの後、各々の樹脂をN-メチルピロリジノン（５×10mL）で洗浄した。 Ｇ．各々の樹脂に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（1,8-diazabicyc lo[5.4.0]undec-7-ene）の0.2M溶液（10mL）を添加した。樹脂を機械的に５時間 にわたって振とうし、N-メチルピロリジノン（３×10mL）、ジクロロメタン（３ ×10mL）で洗浄し、次いで乾燥した。Ｈ．各々の樹脂にトリフルオロ酢酸/水、9 .5/0.5の溶液（5.0mL）を添加した。樹脂を30分間にわたって振とうした。樹脂 を濾過した。各々の酸溶液を別々の50mL遠心分離チューブに採集した。各々のチ ューブにエチルエーテル（30mL）を添加した。各々のチューブを５分間スピンダ ウンした。エーテルを流し出した。粗生成物（ペレット）をRP-HPLCにより精製 して、対応する1,4-ベンゾジアゼピン-2,5ジオンを得た。例： DL-3-アミノ酪酸アナログ β-アラニンアナログについて記載した手順と正確に同じ手順を、Fmoc-DL-ア ミノ酪酸Wang樹脂（0.476g、0.20mmol）に適用した。溶媒および試薬に対する樹 脂の比率は、その手順に比例した。工程Ｃにおいて、N-メチルピロリジノン中の β-アラニンt-ブチルエステルの0.20M溶液（10mL）を、樹脂に添加した。工程Ｈ が完了した後に、BY76、MS、m/z 616を得た。 ペプトイドの合成のための一般的手順手順Ａ １．CH2Cl2（100mL）中の4-ニトロフェニルイソシアネート（60.0mmol）に、 アニリンまたは置換アニリン（60.0mmol）を室温で添加した。反応混合物を室温 で1.5時間撹拌した。固体尿素生成物を濾過し、CH2Cl2（3×100mL）およびエー テル（３×100mL）で洗浄した。次いで、尿素生成物を風乾した。 E-1に対する前駆体： 収率： E2に対する前駆体： 収率： ２．エタノール（30mL）中の工程Ａからの生成物（15.0mmol）に、塩化スズ(I I)二水和物（45.0mmol，Aldrich）を添加し、そして得られる混合物を（油浴を 用いて）75℃で2.5時間還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、そして1N HClを 溶液を酸性化するために添加した。酸性化された反応混合物をEtOAc（３×100mL ）で洗浄した。水性抽出物を組合せ、そして飽和K2CO3溶液を使用してpHを10〜1 2に上げた。これを、EtOAc（３×100mL）で抽出した。EtOAc抽出物を組合せ、そ して飽和NaHCO3溶液で洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。真空下での濾 過および濃縮は、純粋な生成物を提供した。 E-1: 収率： E-2: 収率： 手順Ｂ １．20mLの脱イオン水中の4,4=-ビピペリジンジヒドロクロリド（5.0g，20mmo l）の溶液を、5N NaOHでpH８〜９まで上げた。溶液を240mLのエタノールで希釈 し、そして室温で撹拌した後、160mLのエタノール中のジ-t-ブチルジカーボネー トを一度に添加した。得られる溶液を、5N NaOHの定期的な添加によりpH８〜９ で維持した。室温での３時間の後、反応溶液を1N HClを用いて酸性化した。EtOA c（２×100mL）での洗浄の後、水性溶液をpH７にまで上げ、次いでEtOAcで洗浄 してモノBoc生成物を抽出した。有機層を、飽和水性NaHCO3（２×100mL）、飽和 水性NaCl（２×100mL）で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させた。真空下で溶液を 濃縮した後、2.5g（52％収率）のモノ-Boc二級アミンを得た。 手順Ｃ １．NMP（5mL）中の一級アミン（1.0mmol、手順Ａから得た）の溶液または二 級アミン（1.0mmol、手順Ｂから得た）の溶液に、EDC（1.1mmol）を添加し、そ してその後迅速にブロモ酢酸(1.0mmol）を室温で添加した。反応混合物を室温で 18時間を超えて撹拌した後、反応をEtOAc（15mL）および脱イオン水（10mL） に分配した。有機相を５％クエン酸（２×10mL）、飽和水性NaHCO3（２×10mL） 、および飽和水性NaCl（10mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、そし て真空下で濃縮してブロマイド生成物を得た： F-1: 収率： F-2: 収率： F-3: 収率： ２．０℃のNMP（４mL)中のアミン（５mmol）の溶液へ、NMP（２mL）中の工程C 1からのブロマイド生成物（1.0mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で30 分間撹拌した後、反応物をEtOAc（15mL）および脱イオン水（10mL）に分配した 。有機相を飽和水性NaHCO3（２×10mL）および飽和水性NaCl（10mL）で洗浄した 。有機相を乾燥させ（MgSO4）、そして真空下で濃縮して二級アミン生成物を得 た。 G-1: 収率： G-2: 収率： G-3: 収率： ３．NMP（３mL）中の工程C2からの二級アミン（1.0mmol）の溶液に、EDC（1.1 mmol）を添加し、そしてその後迅速にブロモ酢酸（1.0mmol）を０℃で添加した 。反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、反応物をEtOAc（15mL）および脱イオ ン水（10mL）に分配した。有機相を５％クエン酸（２×10mL）、飽和水性NaHCO3 （２×10mL）、および飽和水性NaCl（10mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Mg SO4）、そして真空下で濃縮しＮ置換ブロモアセチル生成物を得た。 H-1; 収率： H-2: 収率： H-3: 収率： H-4: 収率： 4.a．CH2Cl2（20mL）中のβ4アラニンt-ブチルエステルヒドロクロリド（５mm ol，SIGMA）の溶液に、トリエチルアミン（５nmol）を室温で添加した。溶液を 室温で15分間撹拌した後、形成された沈殿を濾過し、そしてCH2Cl2を真空下で除 去して遊離のアミン、βアラニンt-ブチルエステルを得た。 4.b．０℃のNMP（10mL）中の工程4.a（５mmol）からのＳアラニンt-ブチルエス テル（５mmol）に、NMP（２mL）中の工程C3からのＮ置換ブロモアセチル生成物 の溶液を滴下した。０℃で18時間を超えて反応混合物を撹拌した後、反応物をEt OAc（15mL）および脱イオン水（10mL）に分配した。有機相を、飽和水性NaHCO3 （２×10mL）および飽和水性NaCL（10mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4 ）そして真空下で濃縮して二級アミン生成物を得た。 I-1: 収率： I-2: 収率： I-3: 収率：I-4: 収率： 手順Ｄ １．室温でNMP（10mL）中のBoc-L-プロリンまたはBoc-L-置換プロリン（10mmo l）およびEDC（11mmol）の撹拌溶液に、手順Ａから得たアミンE-1（10mmol）を 添加した。溶液を18時間を超えて撹拌した後、返応物をEtOAc（100mL）および脱 イオン水（60mL）に分配した。有機相を５％クエン酸（２×60mL）、飽和水性Na HCO3、および飽和水性NaCl（50mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO4）そし て真空下で濃縮してカップリング生成物を得た。 J-1に対する前駆体： 収率： ２．工程D1の生成物に、CH2Cl2（25mL）中の75％TFAの溶液を０℃でゆっくり と添加した。混合物を０℃でおよそ２時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し た。生成物をCH2Cl2中に再溶解し、さらに２回濃縮し、そして高真空下に置き、 TFAの最終トレースを除去した。次いで、固体残渣をエーテル中で18時間を超え て粉砕し、濾過し、そして風乾した（定量的収率）。 J-1: 収率： J-2: 収率： 実施例１AY50 Ａ．手順Ｃで記載した方法に従って、工程C1でアミンE-1（手順Ａにおける0- トルイジンを用いて得た）および工程C2でイソアミルアミンを用いて、工程C4に おいてアミン生成物（I-1）を得た。 Ｂ．実施例1A（0.9102mmol，0.504g）で調製したアミンの撹拌した溶液を、ま ず０℃、20mLのNMP中のDIEA（0.9102mmol，158.6:1）で（窒素雰囲気下で）処理 し、次いで塩化ベンゾイル（0.9102mmol，105.7:1）を滴下した。溶液を４時間 撹拌した後、反応物をEtAOc（50mL）および脱イオン水（40mL）に分配した。有 機相を５％クエン酸（２×25mL）、飽和水性NaHCO3（２×25mL）、および飽和水 性NaCl（25mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO4）、真空下で濃縮して、泡 沫としての所望の化合物（350mg、59％）を得た： Ｃ．実施例1B（350mg，0.5315mmol）からの生成物に、CH2Cl2（５mL）中の25 ％TFAの溶液を０℃でゆっくり添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を真 空下で濃縮した。生成物をCH2Cl2中に再溶解し、さらに２回濃縮し、そして高真 空下において最終トレースのTFAを除去した。生成物をHPLCにより精製し、AY50 （260mg，91％）を凍結乾燥粉末として得た： 実施例２AY49 Ａ．実施例1Bに記載される手順を、実施例1Aに記載される手順により調製した アミン（I-1，0.9102mmol，0.504g）、DIEA（0.9102mmol，158.5:1）、およびm- アニソイルクロライド（0.9102mmol，127.9μｌ）を用いて行い、泡沫としての 所望の生成物（380mg，61％収率）を得た： Ｂ．実施例1Cに記載される手順を、工程Ｂからの化合物（380mg，0.5523mmol ）およびCH2Cl2（10mL）中の25％ TFAを利用して行って、凍結乾燥粉末としての AY49（315.0mg，91％）を得た：実施例３AY62 Ａ．CH2Cl2（20mL）中の2,3-ジメトキシ安息香酸（10.9781mmol，2.0g）の溶 液およびDMFの１滴に、オキサリルクロライド（10.9781mmol，957.702:1）を室 温で滴下した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、2,3-ジメトキシベン ゾイルクロライド（1.9g，90％）を得た： Ｂ．実施例1Bに記載される手順を、実施例1Aに記載される手順によって調製し たアミン（I-1，2.0031mmol，1.073g）、DIEA（2.2034mmol，383.81:1）、およ び実施例3Aで調製した2,3-ジメトキシベンゾイルクロライド（2.2034mmol，440. 677mg）を用いて行い、泡沫としての所望の生成物（856.0mg，51％収率）を得た ： Ｃ．実施例1Cに記載される手順を、工程Ｂからの化合物（856.0mg，1.1922mmo l）およびCH2Cl2中の25％ TFAを利用して行い、凍結乾燥粉末としてのAY62（786 .0mg，98％）を得た：実施例４CX13 Ａ．工程C1でアミンE-1(手順Ａでo-トルイジンを用いることにより得た)、お よび工程C2でイソアミルアミンを用いる手順Ｃにおける工程C2から得た、アミン (G-1、0.271mmol、100.0mg)を、４mLのNMP中のモノメチルアジピン酸(0.271mmol 、40.15:1)およびEDC(0.271mmol、51.951mg)の撹拌した溶液に室温で添加した。 反応液を、室温で、18時間を超える間撹拌した後、反応液をEtOAc(15mL)および 脱イオン水(10ml)中に分配した。有機溶媒層を、５%クエン酸(２×10mL)、飽和N aHCO3水(２×10mL)、および飽和NaCl水(10mL)で洗浄した。この有機溶媒層を乾 燥し(MgSO4)そして真空下で濃縮し、泡沫として所望の化合物を得た(103mg、75 ％)： Ｂ．メタノール(２mL)中の、工程Ａからの化合物(103mg、0.2034mmol)の撹拌 溶液を、LiOH水(1.0M，1.0mL、1.0mmol)で、室温おいて３時間処理した。反応液 を1N HClで酸性にし、そして真空下で乾燥した。粗生成物を、HPLCにより精製し 、凍結乾燥粉末としてCX13(66.0mg、65%)を得た：実施例５P1 Ａ．工程C1でアミンE-1(手順Ｂで4、4'-ビピペリジンジヒドロクロライドを用 いることにより得た)、および工程C2でアンモニアを用いて、手順Ｃにおいて記 載された方法に従い、工程C4においてアミン生成物(I-2)を得た。 Ｂ．３mLのNMP中の、安息香酸(0.1351mmol、16.5mg)およびEDC(0.1351mmol、2 5.902mg)の撹拌溶液に、実施例５Ａに記載された手順により調製されたアミン(I -2、0.1351mmol、69.0mg)を添加した。反応液を18時間を超える間撹拌した後、 反応液をEtOAc(10mL)および脱イオン水(５mL)中で分画した。有機溶媒層を、５% クエン酸(２×５mL)、飽和NaHCO3水(２×５mL)、および飽和NaCl水(５mL)で洗浄 した。この有機溶媒層を乾燥し(MgSO4)そして真空下で濃縮し、泡沫として所望 の生成物を得た(35.0mg、51％)： Ｃ．工程Ｂからの化合物(35.0mg、0.068mmol)およびCH2Cl2中の25% TFAを利用 して実施例１Ｃで記載された手順を実施し、凍結乾燥粉末としてP1(17.0mg、55% )を得た： 実施例６P2 Ａ．工程C1でアミンE-1(手順Ｂで4、4'-ビピペリジンジヒドロクロライドを用 いることにより得た)、および工程C2でメチルアミンを用いて、手順Ｃにおいて 記載された方法を行い、工程C4においてアミン生成物(I-3)を得た。 Ｂ．実施例６Ａで記載された手順により調製されたアミン(I-3、0.2835mmol、 148.8mg)、安息香酸(0.2836mmol、34.63mg)およびEDC(0.2836mmol、54.37mg)を 利用して、実施例５Ｂに記載された手順を行い、泡沫として所望の生成物を得た (84.0mg、56%収率)。 Ｃ．工程Ｂからの化合物(84.0mg、0.158mmol)およびCH2Cl2中の25% TFAを利用 して実施例１Ｃで記載された手順を実施し、凍結乾燥粉末としてP2(49.0mg、66% )を得た。 実施例７P3 Ａ．工程C1でアミンE-1(手順Ｂで4、4'-ビピペリジンジヒドロクロライドを用 いることにより得た)、および工程C2でイソアミルアミンを用いて、手順Ｃにお いて記載された方法を行い、工程C4においてアミン生成物(I-4)を得た。 Ｂ．実施例７Ａで記載された手順により調製されたアミン(I-4、0.05131mmol 、29.8mg)、安息香酸(0.05131mmol、6.2657mg)およびEDC(0.05131mmol、9.836mg )を利用して、実施例５Ｂに記載された手順を実施し、泡沫として所望の生成物 を得た(15.0mg、51%収率)。 Ｃ．工程Ｂからの化合物(15.0mg、0.0256mmol)およびCH2Cl2中の25% TFAを利 用して実施例１Ｃで記載された手順を実施し、凍結乾燥粉末としてP3(9.0mg、67 %)を得た： 実施例８CY14 Ａ．Boc-L-プロリンを用いて手順Ｄから得られた遊離アミン生成物(J-10.2955 mmol、100.0mg)を、４mlのNMP中のモノメチルアジピン酸(0.2955mmol、43.78:1) およびEDC(0.2955mmol、56.65mg)の撹拌した溶液に室温で添加した。反応液を、 室温で、18時間を超える間撹拌した後、反応液をEtOAc(15mL)および脱イオン水 中に分配した。有機溶媒層を、５%クエン酸(２×10mL)、飽和NaHCO3水(２×10mL )、および飽和NaCl水(10mL)で洗浄した。この有機溶媒層を乾燥し(MgSO4)そして 真空下で濃縮し、泡沫として所望の生成物を得た(88.2mg、62％)： Ｂ．MeOH(２mL)中の、工程Ａからの化合物(88.2mg、0.1832mmol)およびLiOH水 (1.0M、1.0mL、1.0mmol)を利用して、実施例４Ｂに記載の方法と同一の方法を実 施し、凍結乾燥粉末としてCY14(50.8mg、60%)を得た： 実施例９CY17 Ａ．窒素雰囲気下、-75℃(ドライアイス/アセトン)で撹拌した25mLの無水THF 中のtert-ブチルジエチルホスホノアセテート(3.0mmol、756.75mg)の溶液に、n- ブチルリチウム(3.0mmol、1.875mL)を、５分間の期間にわたって滴下により添加 した。この溶液を０℃で１時間撹拌した後、エチルレブリネート(2.7mmol、425. 7：1)を０℃でN2の下添加した。反応液を、徐々に室温まで暖め、そして3.5時間 撹拌した。3.5時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水(３×100mL)で洗浄し、そして 真空下で濃縮した。次いで、100mLのエーテルを残留物に添加し、そしてエーテ ル層を、脱イオン水(60mL)、および飽和NaCl水(２×60mL)で洗浄した。有機溶媒 層を乾燥し(MgS04)、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。この粗製物を、2 0：1ヘキサン：EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粘 性の液体として、オルト位が保護されたt-ブチル-6-カルボエトキシ-3-メチル-3 -ペンテノエート(404.0mg、54%)を得た： Ｂ．10mLのEtOAc中の実施例９Ａからの生成物(0.8277mmol、200.3mg)を、加圧 水素化容器中で5mole%の10%Pd/C(0.04139mmol、43.63mg)を用いて還元した。１ 時間後、反応混合物を30分間遠心分離した。EtOAc(２×30mL)を用いた遠心分離 をさらに30分間繰り返した。すべての有機溶媒層をプールし、そして真空下で濃 縮し、t-ブチル-6-カルボエトキシ-3−メチル-3-ペンタノエート(150mg、75%)を 得た： Ｃ．MeOH(２mL)中の、t-ブチル-6-カルボエトキシ-3-メチル-3-ペンタノエー ト(150.0mg、0.6147mmol)およびLiOH水(1.0M、1.0mL、1.0mmol)を利用して、実 施例４Ｂに記載の方法と同一の方法を実施し、固体としてモノ酸(mono-acid)生 成物(100mg、75%)を得た： Ｄ．NMP(３mL)中で、実施例９Ｃからの酸生成物(0.0925mmole、20.0mg)、手順 ＤでBoc-L-プロリンを用いることにより得られたアミン(J-1、0.0925mmol、31.3 0mg)、およびEDC(0.0925mmol、17.73mg)を利用して実施例８Ａに記載の手順を実 施し、所望の化合物を得た(39.3mg、73%）： Ｅ．工程Ｄからの化合物(39.3mg、0.0703mmol)およびCH2Cl2中の25%TFAを利用 して、実施例１Ｃ中に記載の手順を実施し、凍結乾燥粉末としてCY17(20.2mg、6 0%)を得た： 実施例１０CX12 Ａ．手順Ｄで、Boc-L-チオプロリンを用いて得られたアミン(J-2、0.2974mmol 、100.0mg)、NMP(３mL)中のアジピン酸(0.2974mmol、43.46mg)およびEDC(0.3569 mm ol、68.414mg)を利用して、実施例８Ａに記載の手順を実施し、粗製酸生成物を 得た。この粗製物をHPLCにより精製し、凍結乾燥粉末としてC12(30.0mg、30%)を 得た： 実施例１１AX41 Ａ．工程C1でアミン(E-1)(手順Ａでo-トルイジンを用いることにより得た)、 および工程C2でイソアミルアミンを用い、手順Ｃに記載の方法に従い、工程C4で アミン(I-1)を得た。 Ｂ．０℃においてNMP(４mL)中の実施例１１Ａで調製されたアミン(0.072mmol 、39.8mg)およびDIEA(0.0864mmol、15.1：１)の撹拌溶液に、無水酢酸(0.0792mm o1、7.5：１)を添加した。この溶液を４時間０℃で撹拌した後、反応液をEtOAc( 10mL)および脱イオン水(５mL)中で分画した。有機溶媒層を、５%クエン酸(２× ５mL)、飽和NaHCO3水(２×５mL)、および飽和NaCl水(５mL)で洗浄した。この有 機溶媒層を乾燥し(MgSO4)そして真空下で濃縮し、泡沫として所望の化合物を泡 沫として得た(20mｇ、50％)： Ｃ．工程Ｂからの化合物(20.0mｇ、0.034mmol)およびCH2Cl2中の25% TFAを利用 して実施例１Ｃに記載された手順を実施し、凍結乾燥粉末としてAX41(9.0mg、50 %)を得た： 実施例１２AY48 Ａ．工程C1でアミンE-1(手順Ａでo-トルイジンを用いることにより得た)、お よび工程C2でイソアミルアミンを用い、手順Ｃに記載の方法に従い、工程C4でア ミン(I-1)を得た。 Ｂ．実施例１２Ａからのアミン(0.0905mmol、50.0mg)、モノメチルスクシネー ト(0.0905mmol、11.96mg)およびEDC(0.09955mmol、19.084mg)を利用して実施例 ５Ｂに記載される手順を実施し、所望の化合物を泡沫として得た(30mg、50%)。 Ｃ．工程Ｂからの化合物(30.0mg、0.045mmol)およびCH2Cl2中の25% TFAを利用 して実施例１Ｃに記載された手順を実施し、凍結乾燥粉末としてAY48（15mg、46 %)を得た：実施例１３AY44 Ａ．工程C1でアミンE-1(手順Ａでo-トルイジンを用いることにより得た)、お よび工程C2でイソアミルアミンを用い、手順Ｃに記載の方法に従い、工程C4でア ミン(I-1)を得た。 Ｂ．実施例１２Ａからのアミン(0.0398mmol、22.0mg)、3-メトキシプロピオン 酸(0.0398mmol、3.7μｌ)およびEDC(0.04378mmol、8.393mg)を利用して実施例５ Ｂに記載される手順を実施し、所望の化合物を泡沫として得た(15mg、59%)。 Ｃ．工程Ｂからの化合物(15mg、0.0234mmol)およびCH2Cl2中の25%TFAを利用して 実施例１Ｃで記載された手順を実施し、凍結乾燥粉末としてAY44（10mg、74%)を 得た： SX44の合成 Ａ．ジクロロメタン(30mL)中の1、4-フェニレンジアミン(9.15g、86mmol)の懸濁 液に、o-トリルイソシアネート(10.5mL、86mmol)を添加した。室温で30分間撹拌 した後、懸濁液を濾過し、そしてジクロロメタン(200mL)で洗浄した。真空下で の乾燥により所望の生成物を灰色の固体として得た(15.8g、65.6mmol．76%)、HP LC上で99%以上の純度。 Ｂ．０℃まで冷却したDMF(20mL)中の(2R)-[(t-ブチルオキシカルボニル)メチル ］-4-メチル吉草酸(Oxford Asymmetry)(2.4g、10.4mmol)に、HOBT(2.1g、15.5mm ol)次いでEDC(2.4g、13.0mmol)およびHunigs塩基(5.4mL、31.1mmoL)を添加した 。15分間撹拌した後、2、3-ジメトキシβ-フェニルアラニンメチルエステル塩酸 塩(2.9g、10.4mmol)を添加した。室温まで暖めて一晩撹拌した後、60%水性重炭 酸塩で生成物を沈殿させることにより反応物を後処理(work up)した。生成物を 濾過し、そして水、５%クエン酸および塩水で洗浄した。生成物を真空下で乾燥 し、所望の生成物を白色の粉末として得た(4.5g、9.9mmol．99%)、HPLC上で88% 以上の純度。 Ｃ．工程Ｂからの化合物（4.5g、9.9mmol）のジクロロメタン（l5mL）中の溶液 に、トリフルオロ酢酸（5mL）を添加し、そして反応物を室温で３時間撹拌した 。溶媒を真空中で除去し、そして生成物をエーテルの添加により沈澱させた。固 体の濾過、および真空下での乾燥により、所望の化合物を、HPLCに基づいて>96 ％ 純度の白色粉末として得た（2.9g、7.3mmol．74％）： Ｄ．DMF（15mL）中の工程Ｃからの化合物（1.9g、4.8mmol）の溶液に、HBTU（2. 1g、5.5mmol）を添加し、続いてHunig's塩基（2.1mL、12.1mmol）および工程Ａ からの化合物（1.15g、4.8mmol）を添加した。一晩室温で撹拌した後、反応物を 、60％重炭酸水からの沈澱により後処理し、水、５％クエン酸、およびブライン で洗浄した。真空下での乾燥により、所望の生成物（2.9g、4.7mmol，98％）をH PLCに基づき>87％純度の黄褐色の固体として得た：Ｅ．DMF（15mL）を含むメタノール（30mL）中の工程Ｄからの化合物（2.9g、4.6 mmol）の溶液に、2M LiOH(7mL、13.8mmol）を添加し、そして反応物を一晩室温 で撹拌した。メタノールを真空下で除去し、そして粗混合物を、０℃の1M HClの 溶液に滴下した。沈澱物を濾過し、水、メタノール／エーテル（１：９）、およ びエーテルで洗浄した。生成物を真空下で乾燥させ、粗SX44をHPLCに基づき>91 ％純度で得た。イソプロパノールからの再結晶により、純粋なSX44を、HPLCに基 づき>98％純度の白色固体（1.25g、2.1mmol、46％）として得た： SY62の合成 Ａ．-78℃に冷却した乾THF中（40mL）の(S)-3−(1-オキソプロピル)-4-（フェニ ルメチル）-2-オキサゾリジノン（922mg、3.95mmol）の溶液に、リチウムジイソ プロピルアミド（2.4mL、4.5mmol、Aldrich 2.0M）を滴下した。反応物を１時間 -78℃で放置し、淡黄色の溶液を得た。次いで、t-ブチルブロモアセテート（1.7 4mL、11.8mmol）を一度に添加し、そして反応物をさらに15分間-78℃で撹拌し、 次いで０℃に温め、そしてさらに45分間反応を進行させた。反応物を、飽和塩化 アンモニウムでクエンチし、そしてTHFを除去した。水相をジクロロメタン（３ ×50mL）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、そして濃縮して濃いシロップを生成させた。このシロップは、冷 凍庫に配置する場合、蝋状の固体に固まった。冷ヘキサンでの粉末化により、所 望の生成物（735mg、2.11mmol、54％）を、HPLCにより>90％純度の白色固体とし て得た：Ｂ．THF（15mL）および水（5mL）中の工程Ａからの化合物（350mg、1.00mmol） の０℃の溶液に、30％の過酸化水素（1.10mL、10.1mmol）に続き2.0M水酸化リチ ウム（1.0mL、2.0mmol）を添加し、そして溶液を、HPLCにより簡潔を確認するま で２〜３時間撹拌した。反応を過剰の亜硫酸ナトリウムでクエンチし、そしてpH を、必要に応じて飽和重炭酸ナトリウムで約10に調整した。THFを真空下で除去 し、そして水層を水（30mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（30mL）で２回抽 出した。次いで、水層を1M HClでpH約2にまで酸性化し、そして酢酸エチルで抽 出した（３×50mL）。合わせた有機抽出物を、ブライン（30mL）で２回洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して所望の生成物（153mg、0.81mmol、8 1％）を、HPLCに基づき>95％純度の明澄なシロップとして得た。これは、冷凍庫 内で放置することにより蝋状の固体になる： Ｃ．SX44Bの合成について使用される手順に続き、工程Ｂからの化合物（153mg、 0.81mmol）を2,3-ジメトキシβフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（253mg 、0.85mmol）に結合させ、所望の化合物（268mg、0.6mmol、78％）を、HPLCに基 づき>85％純度で白色の泡として得た： Ｄ．SX44Cの手順に続き、工程Ｃからの化合物（268mg、0.6mmol）を脱保護して 所望の生成物（210mg、0.59mmol，98％）を、濃い淡黄色のシロップとして得た ：Ｅ．SX44Dの調製の手順に続き、工程Ｄからの化合物（210mg，0.60mmol）をSX44 A（168mg，0.70mmol）と結合させて、所望の化合物（320mg、0.55mmol、92％） を、HPLCに基づき72％純度の黄褐色の固体として得た： Ｆ．SX44Dの加水分解の手順に続いて、工程Ｅからの化合物（300mg、0.52mmol） は、粗SY62（108mg）をHPLC上で>90％純度で得た。少量をHPLCで生成して、SY62 （8mg）を>99％純度の白色固体として得た： SY60の合成 Ａ．ジクロロメタン(5mL)無水コハク酸（200mg、2.0mmol）の溶液にSX44A（482m g、2.0mmol）を添加し、そしてスラリーを一晩室温で撹拌した。固体を濾過し、 そしてジクロロメタンで洗浄して所望の生成物（630mg、ｌ.8mmol、92％）を、 淡灰色の固体として得た： Ｂ．DMF（4mL）中の工程Ａからの化合物（192mg、0.56mmol）の溶液へ、HBTU（2 65mg、0.70mmol）に続いてHunig=s塩基（0.2mL）、および2,3-ジメトキシ-β-フ ェニルアラニンメチルエステル（154mg、0.56mmol）を添加した。一晩室温で撹 拌した後、生成物を60％重炭酸水で沈澱させ、水、５％クエン酸、ブラインで洗 浄し、そして真空下で乾燥させ、所望の生成物（100mg、0.18mmol、32％）を、H PLCに基づき>85％純度の黄褐色の固体として得た： Ｃ．メタノール中の工程Ｂからの化合物（100mg、0.18mmol）の溶液に、2M LiOH （0.3mL）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。メタノールを除去し、-そ して生成物を1N HClで沈澱させた。固体を濾過し、水、エーテル／メタノール （９：１）、そしてエーテルで洗浄した。真空下で乾燥させ、SY60（74mg、0.13 mmol、72％）を、HPLCに基づき>97％純度の淡黄褐色の固体として得た： RX19の合成 Ａ．室温でDMF（20ml）中のN-t-boc-L-ロイシン-N-ヒドロキシスクシンイミドエ ステル（3.28g、0.01mmol）に、チラミン（1.37g，0.01mmol）を、撹拌させなが ら、30分にわたり滴下した。２時間の撹拌の後、DMFを減圧下でポンプオフし、 そして残渣を50mlの塩化メチレンに入れた。有機層を５％クエン酸（２×15ml） 、H2O（15ml）、およびブライン（15ml）で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、濾 過し、そして濃縮して所望の化合物（3.32g、95％）を白色粉末として得た：Ｂ．アセトン中の工程Ａからの化合物（1g、2.85mmol）およびブロモ-メチルア セテート（0.45g、2.85mmol）の混合物を固体K2CO3とともに3.5時間還流した。 反応混合物を冷却し、濾過し、そして濃縮して所望の生成物（1.09g、91％）を 琥珀色のゴムとして得た。 Ｃ．1mlの冷CH2Cl2中の工程Ｂからの化合物（353mg、0.836mmol）に、TFA（3ml ）を添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して 所望の生成物を提供した。これは、精製なしに使用した： Ｄ．2-MPUPA（225mg、0.79mmol）、HOBt（169mg、1.25mmol）、およびEDC（192m g、1.00mmol）の混合物を、DMF（5ml）中で室温で1.5時間撹拌した。別のバイア ルに、冷DMF（1ml）中の工程Ｃからの化合物（0.836mmol）を撹拌しつつTFAを滴 下しながら中和した（リトマスで緑）、2つの溶液を合わせ、そして室温で一晩 撹拌した。反応混合物を濾過し、そして容積を、真空下で半減させ、次いで迅速 に撹拌した５％炭酸ナトリウム（50ml）に滴下した。１時間の撹拌の後、固体を 濾過により収集し、水で洗浄し、そして風乾させ、所望の化合物（140mg、35％ ）をベージュ色の固体として得た： Ｅ．DMF（1ml）中の工程Ｄからの化合物（24mg、0.041mmol）および2N LiOH（62 μｌ、0.122mmol）の溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、TFAで酸性化 し（リトマスで赤）、そして分離用HPLCにより直接精製し、RX19（10mg、43％） を白色固体として得た： RX23の合成 Ａ．０℃にてDMF（12ml）中のm-ヒドロキシアニリン（1.09g、0.01mmol）および H0Bt(2.og、0.0l5mmol)の撹拌溶液に、EDC（2.7g、0.014mmol）を添加した。混 合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。次に、反応を０℃に冷却し、そし て2-MPUPA（2.84g、0.01mmol）を添加した。トリエチルアミンを、混合物が塩基 性（リトマスで緑）になるまで滴下し、そして室温で一晩撹拌を続けた。濾過に 続いて、混合物を500mlの激しく撹拌した５％重炭酸ナトリウムに滴下した。2時 間の撹拌の後、固体を、粗い焼結ガラス漏斗を通した濾過により収集し、そして H2Oで何回も洗浄した。真空下での一晩の乾燥により、所望の生成物（3.2g、85 ％）をオフホワイトの固体として得た：Ｂ．DMF（1ml）中の工程Ａからの化合物（200mg、0.53mmol）および4-ブロモ-ブ チル酸エチル（104mg、0.53mmol）の撹拌溶液にK2CO3（120mg、1.45mmol）を添 加した。スラリーを6時間70〜75℃で撹拌し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、 そして激しく撹拌した50mlの５％HClに滴下した。水性スラリーを３×50mlのEto Acで抽出した。有機層を合わせ、そしてブライン（25ml）で洗浄し、MgSO4で乾 燥させ、そして濃縮して所望の化合物（150mg、57％）を黄色の固体として得た 。 Ｃ．DMF（1ml）中の工程Ｂからの化合物（150mg、0.31mmol）の室温の撹拌溶液 に、2N LiOH（385μＬ、0.77mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌し、そしてTF Aでの酸性化（リトマスで赤）の後、アリコートを分離用HPLCで精製し、RX23を 得た： RX19の合成 Ａ．250mgのK2CO3を伴う、RX23A（119mg、0.317mmol）および3-ブロモ-プロピオ ンアルデヒドジメチルアセタール（89mg、0.49mmol）を利用する、RX23Bの合成 について記載される通り。固体を濾過し、そしてDMFを高真空下でポンプオフし た。メタノールからの再結晶化により、所望の生成物（75mg、52％）を白色固体 として得た： Ｂ．触媒量のp-トルエンスルホン酸を有する2mLの50／50 THF/H2O中の工程Ａか らの化合物（29mg、0.061mol）を40℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で 還元し、そして精製なしに使用した：m/z 454。粗残渣を2mlのアセトンに入れ、 氷浴中で０℃に冷却し、そして44μＬのJones試薬を添加した。反応混合物を一 晩撹拌しながら室温まで温めた。イソプロパノール（2ml）を添加し、そして混 合物をさらに30分間撹拌し、濾過し、そして高真空下で濃縮した。分離用HPLCに よりRX19（15.5mg、57％）を黄褐色の固体として得た： BX41の調製 Ａ．H2O（35mL）中のNa2CO3（1.33g、12.51mmol）の溶液に2-アミノ-4-フルオロ 安息香酸（1.94g、12.51mmol）を滴下した。混合物を室温で均一になるまで撹拌 し、次いで氷浴中で冷却した。冷溶液に徐々にホスゲン（トルエン中の9.72mlの 1.93M溶液、18.76mmol）を添加した。添加の完了後、反応物を2時間室温で激し く撹拌した。沈澱固体を吸引濾過で収集し、H2O（１×35mL、１×20mL）で洗浄 し、続いてn-ヘキサンで洗浄し、そしてフィルター上で乾燥させた。2.023g（89 ％）の所望の生成物を白色固体として得た：Ｂ．乾燥N2流下、NaH（0.459gの60％分散液、11.48mmol）をn-ヘキサン（２×10 mL）で洗浄し、無水DMF（55mL）中に懸濁し、そして氷浴中で冷却した。冷懸濁 液に、無水DMF（55mL）中のパートＡからの生成物（1.98g、10.93mmol）の溶液 を滴下した。添加の完了後、混合物を０℃で45分間撹拌した。得られたほとんど 無色の溶液に、MeI（0.71mL、11.48mmol）を添加した。反応物を室温で2時間TLC 分析により完全と判断されるまで撹拌した。DMFを、高真空下でロータリーエバ ポレーションにより除去した。シロップ状の残渣をEtOAc/H2Oに溶解し、分離し 、そして有機層を、H2O（1×）、ブライン（1×）で洗浄し、そして乾燥した（M gSO4）。濾過および濃縮により、2.04g（96％）の所望の生成物を淡黄色の固体 として得た： Ｃ．氷AcOH（22mL）中のパートＢからの生成物（2.04g，10.45mmol）およびグリ シン（0.79g、10.45mmol）の混合物をN2下で激しく還流した。18時間後、反応物 をTLC分析により完了と判断し、そして室温に冷却した。ほとんどのAcOHを、高 真空下でロータリーエバポレーションにより除去した。シロップ状の残渣をEt2O （20mL）で粉末化し、そして室温で2時間激しく撹拌した。沈澱固体を吸引濾過 により収集し、Et2Oで洗浄し、そしてフィルター上で乾燥した。1.806g（83％） の所望の生成物を白色固体として得た： Ｄ．BX47、パートＢの調製について記載した様式で、上記パートＣの生成物（0. 50g、2.402mmol）、アクリル酸エチル（0.39mL、3.60mmol）、無水CsF（0.401g 、2.642mmol）、およびテトラエチルオルトシリケート（0.54mL、2.40mmol）をT HF（8mL）中で室温でN2下18時間反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグ ラフィー（100％CH2Cl2から10％Et2O/CH2Cl2）で精製し、0.51g（69％）の純粋 な生成物を白色固体として得た： Ｅ．BX47、パートＣの調製について記載した様式で、上記のパートＤの生成物（ 0.51g、1.68mmol）を発煙硝酸（3mL）と18時間反応させた。0.49g（83％）の所 望の粗生成物を泡として得た： Ｆ．BX47、パートＤの調製について記載した様式で、上記のパートＥの生成物（ 0.35g、0.991mmol）、Fe粉末（0.166g、2.97mmol）、および氷AcOH（0.11mL、1. 98mmol）をN2下で３時間2:1 EtOH/H2O中で還流させた。0.302g（94％）の所望の 粗生成物をオイルとして得た：Ｇ．パートＦの生成物（0.30g、0.93mmol）、4-ニトロフェニル酢酸（0.169g、0 .93mmol）、およびEDC（0.269g，1.40mmol）を無水DMF中に溶解し、そして室温 でN2下で撹拌した。18時間後、反応物をTLC分析により完全と判断し、そしてDMF を、高真空下でロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をEtAcO/H2O に溶解し、分離し、そして有機層を、H2O（1×）および５％NaHCO3（1×）で洗 浄し た。合わせた水層をEtOAc（2×）で抽出した。プールした有機層を、ブライン（ 1×）で洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。濾過、エバポレーションおよびフラ ッシュクロマトグラフィー（100％CHCl3〜40％THF/CHCl3）により、0.279g（61 ％）所望の純粋な生成物を泡として得た： Ｈ．上記パートＦの様式で、上記のパートＧの生成物（0.28g，0.574mmol）、Fe 粉末（0.096g、1.722mmol）、および氷AcOH（66μｌ）をN2下で２時間EtOH/H2O( 6mL)中で還流させた。0.208g（78％）の所望の粗生成物を泡として得た：Ｉ．EtOAc（4.5mL）中のパートＨの生成物（0.21g、0.456mmol）およびo-トリル イソシアネート（0.11mL、0.89mmol）の溶液を、N2下で2時間、TLC分析により完 全と判断されるまで還流した。反応物を室温まで冷却した。沈澱固体を吸引濾過 により収集し、EtOAcでリンスし、そしてフィルター上で乾燥して、0.159g（59 ％）の純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た： Ｊ．N2下の無水THF（17mL）中のパートＩの生成物（0.100mg,0.170mmol）の緩や かな還流した懸濁液に、トリメチルシラノレート（0.68mLのCH2Cl2中の1.0M溶液 、0.678mmol）を添加した。熱を奪い、そして反応物を室温で一晩撹拌した。沈 澱固体を吸引濾過により収集し、THFでリンスし、そしてフィルター上で乾燥し た。粗生成物を氷AcOH（1mL）に溶解し、Et2O（1mL）で処理し、そして激しく一 晩撹拌した。得られた固体を収集し、1:1Et2O/ACOHでリンスし、そしてフィルタ ー上で乾燥した。0.059g（62％）のBX41をオフホワイトの固体として得た：BX67の調製 Ａ．BX41、パートＤの調製について記載した様式で、1-メチル-1,4-ベンゾジア ゼピン-2,5-ジオン（5.00g、26.29mmol）、無水CsF（4.393g、28.92mmol）、ク ロトン酸エチル（4.90mL、39.44mL）およびテトラエチルオルトシリケート（5.8 6mL、26.29mmol）を無水THF（88mL）中で室温N2下で72時間反応させた。粗生成 物をフラッシュクロマトグラフィー（100％CH2Cl2〜25％Et2O/CH2Cl2）で精製し 、4.04g（50％）の所望の純粋な生成物を白色固体として得た： Ｂ．BX47、パートＥの調製について記載した様式で、上記のパートＡの生成物（ 4.04g，13.27mmol）を発煙硝酸（26mL）と2時間反応させた。-20℃での粗生成物 のEt2O（45mL）での粉末化により、固体の塊を得、これをスパーテルで粉砕した 。次いで、懸濁液を室温で18時間激しく撹拌した。固体を吸引濾過により収集し 、Et2Oで洗浄し、そしてフィルター上で乾燥した。4.061g（88％）の純粋な生成 物を淡黄色の粉末として得た：Ｃ．2:1 EtOH/H2O（120mL）中のパートＢの生成物（4.06g．11.62mmol）、Fe粉 末（1.95g、34.87mmol）、および氷AcOH（1,33mL、23.24mmol）の懸濁液をN2下 で３時間還流した。完了した反応物を室温まで冷却し、H2O（40mL）で希釈し、 そしてCeliteを通して濾過した。反応フラスコおよび濾過ケーキをEtOAcで洗浄 した（４×l00mL）。分液漏斗において、合わせた濾液を５％NaHCO3（2×l00mL ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をEtOAc（１×100mL）で抽出し、そしてプー ルした有機物をブライン（１×100mL）で洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。 濾過および濃縮により、粗生成物を泡として得た。これを、最初に-20℃で、次 に還流温度で２時間、Et2Oでの粉末化により精製した。室温に冷却後、固体を吸 引濾過で収集し、Et2Oでリンスし、そしてフィルター上で乾燥した。3.09g（83 ％）の純粋な生成物を桃白色の固体として得た： Ｄ．BX41、パートＧの調製について記載される様式で、パートＣの生成物（3.09 g、9.66mmol）を、EDC（2.78g、14.49mmol）の存在下で、4-ニトロフェニル酢酸 （2.10g、11.59mmol）と無水DMF（50mL）中、室温N2下で18時間縮合させた。粗 生成物を室温にてEt2Oでの粉末化により精製した。固体を吸引濾過により収集し 、Et2O（100mL）で洗浄し、そしてフィルター上で乾燥した。4.30g（92％）の所 望の生成物を淡黄色の粉末として得た：Ｅ．上記パートＣに記載の様式で、パートＤの生成物（4.30g、8.91mmol）をFe 粉末（1.49g、26.74mmol）およびAcOH（1.02mL、17.82mmol）で、EtOH/H2O(90mL )中で還流させながら還元した。水性の作業後、3.98g（99％）の粗生成物を脆い 泡として得た： Ｆ．BX41、パートＩの調製に記載の様式で、パートＥの生成物（3.98g、8.8mmol ）を、EtOAc（90ml）中で、o-トリルイソシアネート（2.18mL、17,6mmol）を伴 い、３時間還流した。反応物を室温まで冷却し、そして原容積のおよそ１／３に なるまで濃縮した。沈澱固体を、吸引濾過により収集し、EtAcO（１×25mL）で リンスし、そしてフィルター上で乾燥した。3.77g（73％）の所望の生成物をオ フホワイトの粉末として得た：Ｇ．CH2Cl2（7mL）中のパートＦの生成物（1.00g、1.71mmol）の澱んだ溶液に、 室温で、トリメチルシラノレート（CH2Cl2中の10.25mLの1.0M溶液、10.25mmol） を徐々に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を濃縮して乾燥させ、そして 固体残渣を1N HClでpH２〜３に処理した。粘着性の混合物をH2O（50mL）で希釈 し、そして20％ Et2O/THF（１×100mL）で抽出した。有機層をH2O（１×25mL） およびブライン（２×25mL）で洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。濾過および エバボレーションにより、0.93gの粗生成物を得、これをMeCN（25mL）から再結 晶して、0.657g（69％）のBX67をベージュ色の粉末として得た： MX3の調製 Ａ．無水DME（8mL）中のZ-ASP(OtBU)（1.00g、3.09mmol）の溶液に、-20℃で、N2 下で以下を順に添加した：N-メチルモルホリン（0.34mL、3.09mmol）およびイ ソブチルクロロホルメート（0.40mL、3.09mmol）。５分後、反応物をガラス綿を 通して濾過し固体を取り出した。濾過物に、CH2N2エーテル溶液（約4.64mmol） を０℃で添加した。30分後、過剰CH2N2を、10分間乾燥N2流を反応物に通して泡 立てることにより除去した。反応物を濃縮して乾燥させ、そして残渣をMeOH（16 mL）に溶解し、これに室温でEtN3（1.55mL）中の安息香酸銀（0.14g、0.62mmol ）の溶液を添加した。30分の撹拌後、反応物をエバポレートして乾燥させ、残渣 をEtOAcに溶解し、そしてこの溶液をSiO2のパッドを通して通過させた。濾過物 を５％NaHCO3（３×）、H2O（１×）、５％クエン酸（３×）、およびブライン （２×）で洗浄し、そして乾燥させた（MgSO4）。濾過およびエバポレーション により、粗生成物をオイル状で得た（0.70g、64％）： Ｂ．MeOH（3mL）中の上記の生成物（0.70g，1.99mmol）の溶液を、室温で１Ｎ N aOH（3mL）で処理した。１時間の撹拌後、反応物をTLCにより完了を判断した。M eOHをロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をH2Oで希釈し、そして Et2O（３×）で抽出した。これらの抽出物を捨てた。水溶液を、1M NaHSO4の添 加により酸性化（pH４）し、そして、EtOAc（３×）で抽出した。合わせたEtOAc 抽出物を、H2O（１×）、およびブライン（1×）で洗浄し、そして乾燥した（Mg SO4）。生成物をオイル状で得た（0.52g、77％）： Ｃ．EtOAC（55mL）中のDCC（1.85g）8.95mmol）とHOBT（1.37g、8.95mmol）との 混合液を、室温で20分間均一になるまで撹拌した。次いで、パートＢの生成物（ 1.85g,8.95mmol）、4-メトキシベンジルアミン（1.17ml、8.95mmol）、およびN- メチルモルホリン（1,97mL、17.9mmol）を添加した。一晩公判後、反応物を濾過 して固体を取り出し、ケーキを新鮮なEtOAc（50mL）で洗浄した。濾過物をH2O（ 2×）、５％クエン酸（1×）、５％NaHCO3（１×）、およびブライン（１×）で 洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。100％CHCl3に続き10％EtOAc/CHCl3で のSiO2上のフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出により、生成物を白色固体 として得た（3.41g、83％）： Ｄ．MeOH（20mL）中のこの生成物（0.50g，1.1mmol）およびDegussa型E101 NE/W 10％Pd/C（0.117g）の懸濁液を25psi H2下で18時間水素添加した。反応物をCeli teを通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾過物をエバポレートして乾燥させた。生 成物を無色のオイルとして得た（0.36g，100％）： Ｅ．パートＤからの生成物（0.36g、1.1mmol）およびschenmoser塩（0.204g、1. 1mmol）をMeCN中（10mL）で不活性大気下にて42時間還流した。反応物を室温ま で冷却し、そしてエバポレートして乾燥させた。残渣を５％NaHCO3で希釈し、Et OAc（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％NaHCO3（１×）、H2O（１× ）、およびブライン（１×）で洗浄し、そして乾燥させた（MgSO4）。フラッシ ュクロマトグラフィー（CHCl3/EtOAc勾配）により、生成物をオイルとして得た （0.19g、51％）：Ｆ．DMF（25mL）中のo-トリルウレイドフェニル酢酸（3.53g、12.4mmol）、H-Le u-OtBu・HCl（2.78g、12.4mmol）、TBTU（3.98g、12.4mmol）、およびiPr2NEt（ 4.32mL、24.8mmol）の混合物を一晩室温で撹拌した。生成物をH2O（10mL）の添 加により沈澱させた。固体を中程度のフリット上での濾過により収集し、2:1DMF /H2O（35mL）、H2O（25mL）、およびEt2O（2×25mL）で洗浄し、そしてフィルタ ー上で乾燥させた（4.18g、74％）。この生成物のすべてをCH2Cl2（16mL）中に 懸濁し、TFA（16mL）で処理し、そして室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮して シロップを得、これをCH2Cl2（２×20mL）からエバポレートした。残渣を室温で EtO2で２時間粉末化した。固体を中程度のフリット上での濾過により収集し、Et2 O（50mL）で洗浄し、そしてフィルター上で乾燥した（3.40g、93％）：MS(FAB) 398。 Ｈ．工程Ｇからの生成物（0.66g、1.96mmol）、パートＦの生成物（0.78g、1.96 mmol）、およびEDC（0.410g、2.14mmol）をNMP（4mL）中で室温で48時間撹拌し た。反応物をEtOAc（60mL）中に注ぎ、H2O（８×6mL）、ブライン（１×）で洗 浄し、そして乾燥させた（MgSO4）。所望のジアステレオマーを、1:1EtOAc/CH2C l2を用いる反復フラッシュカラムクロマトグラフィーにより純粋に精製した（0. 34g、24％）：Ｇ．この生成物（0.34g．0.476mmol）をTFA（3mL）中で室温で３時間撹拌した。 反応物を濃縮して乾固させ、そして残渣をCH2Cl2からエバポレートした（３×3m L）。粗生成物を室温でEt2Oで粉末化し、濾過により収集し、そしてフィルター 上で乾燥させた。生成物MX3を、淡黄色の固体（0.263g、84％）として得た:MS(E SP+)680.2(M+Na)；1H NMR（d6-DMSO 300MHz,ppm）回転異性体の構造および表示 と一致した。 種々の改変や変更が、本発明の精神または範囲を逸脱することなく本発明の方 法および組成物においてなされ得ることが当業者には明らかである。従って、本 発明は、添付の請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内にあるという条件で本 発明の改変および変更を包含する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 31/381 31/381 31/4015 31/4015 31/4035 31/4035 31/405 31/405 31/4184 31/4184 31/421 31/421 31/4433 31/4433 31/4525 31/4525 31/4535 31/4535 31/454 31/454 31/496 31/496 31/501 31/501 31/55 31/55 31/5513 31/5513 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 11/06 11/06 29/00 29/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 235/08 Ｃ０７Ｄ 235/08 243/14 243/14 263/22 263/22 273/01 273/01 // Ｃ０７Ｄ 207/27 207/27 Ｚ 209/18 209/18 209/20 209/20 209/42 209/42 209/46 209/46 307/30 307/30 317/60 317/60 333/24 333/24 333/36 333/36 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 403/04 403/04 403/12 403/12 405/04 405/04 405/06 405/06 405/12 405/12 409/06 409/06 409/12 409/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アダムス，スティーブン ピー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01810，アンドバー，バークレー レーン 12

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）を有する化合物を含む細胞接着インヒビターであって、 Ａ−Ｂ （Ｉ） ここでＡは、顕著なIIb/IIIa活性を与えないVLA-4特異性決定基を含み、そして Ｂは、インテグリン骨格を含む、細胞接着インヒビター。 ２．前記インヒビターがVLA-4阻害活性を有し、そしてＢがIIb/IIIa活性を有す る化合物由来のインテグリン骨格を含む、請求項１に記載のインヒビター。 ３．Ｂが、表２中の化合物のインテグリン骨格よりなる群から選択される、請求 項２に記載の細胞接着インヒビター。 ４．請求項１に記載の細胞接着インヒビターであって、Ｂが式IIa、IIbおよびII cよりなる群から選択される化合物であり、 ここで、 Ａ1は、ＮＲ1、Ｏ、Ｓ、（ＣＲ1Ｒ2）rおよび、Ｎ［（ＣＲ1Ｒ2）m（Ｃ＝Ｙ）Ａ2 Ｒ1］よりなる群から選択され； Ａ2は、Ｏ、ＮＲ2、Ｓ、および（ＣＲ1Ｒ2）rよりなる群から選択され； Ａ3は、ＮＲ1、Ｏ、Ｓ、および（ＣＲ1Ｒ2）rよりなる群から選択され； Ｘは、Ｈ2、Ｏ、およびＳよりなる群から選択され； Ｙは、Ｈ2、またはＯであり； ｒ＝０，１であり； ｎ＝０〜５であり； ｍ＝１〜４であり； Ｗは、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ4Ｈ2、テトラゾール、およびＨよりなる群から選 択され； Ｚは、ＣＯ、または（ＣＲ1Ｒ2）nであり； Ｕは、ＣＯＲ12、（ＣＲ1Ｒ2）nＲ12、およびＳＯ2Ｒ11よりなる群から選択され ； Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ アルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じて シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アル コキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキ シ、アルコキシカルボニル、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりな る群から選択され； Ｒ3は、Ｒ1、またはアミノ酸側鎖であり； Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ＯＲ1、ハロゲン、アルキル、ＳＲ1、ＮＺＲ12 、およびＮＲ1Ｒ2よりなる群から選択され； Ｒ11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じてシクロアルキル、シクロア ルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、 ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりなる群から選択され；そして Ｒ12は、Ｈ、アルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環； 必要に応じてシクロアルキル、ヘテロ環、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲ ン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カル ボキサミド、およびアラルコキシで置換されたアルキルよりなる群から選択され る、 細胞接着インヒビター。 ５．請求項２に記載の細胞接着インヒビターであって、Ｂが式IIIa、式IIIbおよ び式IIIcよりなる群から選択される骨格を含み、 ｎ＝０〜５であり； ｍ＝１〜４であり； ｑ＝１または２であり； ｒ＝０または１であり； Ｙは、Ｈ2またはＯであり； Ｗは、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ4Ｈ2、テトラゾール、およびＨよりなる群から選 択され； Ｚは、ＣＯまたは（ＣＲ1Ｒ2）nであり； Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロア ルキル；シクロアルケニル；アリール；アラルキル；ヘテロ環；および必要に応 じてシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、 アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カル ボキシ、アルコキシカルボニル、またはカルボキサミドで置換されたアルキルよ りなる群から選択され； Ｒ7は、Ｈ；アリール；置換アリール；アラルキル；アルキル；アルケニル；必 要に応じてヘテロ環、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア ルコキシ、またはハロゲンで置換されたアルキルよりなる群から選択され； Ｒ10は、Ｒ2、ＮＨＳＯ2Ｒ11、ＮＨ2、ＯＲ2、およびＮＨＺＲ12よりなる群から 選択され； Ｒ12は、Ｈ；アルキル；シクロアルケニル；アリール；アラルキル；ヘテロ環； および必要に応じてシクロアルキル、ヘテロ環、アルコキシル、ヒドロキシル、 ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、カルボキサミド、またはアラルコキシで置換されたアルキルよりなる群から選 択され； Ｒ13は、Ｈまたは−ＣＨ2（ＣＨ2）mＣＨ2−であり； Ｒ2およびＲ7は一緒になって−（ＣＨ2）m−を形成し得； Ｒ2およびＲ10は一緒になって−（ＣＨ2）m−を形成し得； Ｒ11は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニ ル；アリール；アラルキル；ヘテロ環；および必要に応じてシクロアルキル、シ クロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキ シル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカル ボニル、カルボキサミド、またはアラルコキシで置換されたアルキルよりなる群 から選択される、 細胞接着インヒビター。 ６．請求項２に記載の細胞接着インヒビターであって、Ｂが式IVa、式IVbおよび 式IVcよりなる群から選択される骨格を含み、 ここで、 Ａ4は、（ＣＲ1Ｒ2）n、Ｏ、Ｓ、ＮＲ1、ＳＯ2ＮＲ1、ＣＯＮＲ1、ＣＨ2ＮＲ11 、ＮＲ1ＳＯ2、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＮＣＯＲ11、およびＣＨ2ＣＯＮＲ1よりなる群か ら選択され； ｎ＝０〜５であり； ｍ＝１〜４であり； Ｗは、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ4Ｈ2、テトラゾール、およびＨよりなる群から選 択され； Ｚは、ＣＯ、または（ＣＲ1Ｒ2）nであり； Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア ルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じてシ クロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコ キシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ 、アルコキシカルボニル、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりなる 群から選択され； Ｒ4は、Ｈ、ＯＲ1、ＳＲ1、ＮＲ1Ｒ1、アルキル、ＮＺＲ1、ＮＳＯ2Ｒ11、およ びＣＯ2Ｒ1よりなる群から選択され； Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ＯＲ1、ハロゲン、アルキル、およびＮＲ1Ｒ2 よりなる群から選択され；そして Ｒ11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じてシクロアルキル、シクロア ルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、 ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりなる群から選択される、 細胞接着インヒビター。 ７．請求項２に記載の細胞接着インヒビターであって、Ｂが式ＶaまたはＶbを有 する骨格を含み、 ここで、 Ａ3は、ＮＲ1、Ｏ、Ｓ、および（ＣＲ1Ｒ2）rよりなる群から選択され； Ａ5は、ＳＯ2Ｒ11、ＣＯＲ7、および（ＣＲ1Ｒ2）nＲ7よりなる群から選択され ； ｎ＝０〜５であり； ｍ＝１〜４であり； ｒ＝０、１であり； Ｗは、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ4Ｈ2、テトラゾール、およびＨよりなる群から選 択され； Ｐは、ＣＯ、またはＳＯ2であり； Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア ルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じてシ クロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコ キシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ 、アルコキシカルボニル、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりなる 群から選択され； Ｒ7は、Ｈ、アリール、置換アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル；必 要に応じてヘテロ環、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア ルコキシ、およびハロゲンで置換されたアルキルよりなる群から選択され； Ｒ8がＨである場合、Ｒ9はＲ7であり、あるいはＲ8およびＲ9は一緒になって４ 〜７員環（必要に応じてヒドロキシル、−ＯＲ1、−Ｎ1Ｒ1Ｒ2、−ＳＲ1、ＳＯ2 Ｒ11、−ＳＯＲ11で置換された）を形成し得； Ｒ11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じてシクロアルキル、シクロア ルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、 ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりなる群から選択される、 細胞接着インヒビター。 ８．化合物６３、６４、および６６よりなる群から選択される、VLA-4インヒビ ター。 ９．化合物４２、４４、４５、４６、４８、４９、５０、５１、５２、および５ ３よりなる群から選択される、VLA-4インヒビター。 １０．Ａが、以下よりなる群から選択される、請求項１または２に記載の細胞接 着インヒビター： アルキル；脂肪族アシル（必要に応じてN-アルキル-またはN-アリールアミド で置換された）；アロイル；ヘテロシクロイル；アルキル-またはアリールスル ホニル；アラルキルカルボニル（必要に応じてアリールで置換された）；ヘテロ シクロアルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニ ル；シクロアルキルカルボニル（必要に応じてアリールと縮合された）；ヘテロ シクロアルコキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル；アリールアミノカル ボニルおよびアラルキルアミノカルボニル（必要に応じてビス（アルキルスルホ ニル）アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはアルケニル で置換された）；アルキルスルホニル；アラルキルスルホニル；アリールスルホ ニル；シクロアルキルスルホニル（必要に応じてアリールと縮合された）；ヘテ ロシクリルスルホニル；ヘテロシクリルアルキルスルホニル；アラルコキシカル ボニル；アリールオキシカルボニル；シクロアルキルオキシカルボニル；ヘテロ シクリルオキシカルボニル；ヘテロシクリルアルコキシカルボニル；モノ-また はジ-アルキルアミノカルボニル（必要に応じてアリールで置換された）；（ア ルキル）（アラルキル）アミノカルボニル；モノ-またはジ-アラルキルアミノカ ルボニル；モノ-またはジ-アリールアミノカルボニル；（アリール）（アルキル ）アミノカルボニル；モノ-またはジ-シクロアルキルアミノカルボニル；ヘテロ シクリルアミノカルボニル；ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル；（アル キル）（ヘテロシクリル）アミノカルボニル；（アルキル）（ヘテロシクリルア ルキル）アミノカルボニル；（アラルキル）（ヘテロシクリル）アミノカルボニ ル；（アラルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノカルボニル；アルケノイ ル（必要に応じてアリールで置換された）；アルケニルスルホニル（必要に応じ てアリールで置換された）；アルキノイル（必要に応じてアリールで置換された ）；アルキニルスルホニル（必要に応じてアリールで置換された）；シクロアル ケニルカルボニル；シクロアルケニルスルホニル；シクロアルキルアルカノイル ；シクロアルキルアルキルスルホニル；アリールアロイル、ビアリールスルホニ ル；アルコキシスルホニル；アラルコキシスルホニル；アルキルアミノスルホニ ル；アリールオキシスルホニル；アリールアミノスルホニル；N-アリールウレア 置換アルカノイル；N-アリールウレア置換アルキルスルホニル；シクロアルケニ ル置換カルボニル；シクロアルケニル置換スルホニル；アルケノキシカルボニル （必要に応じてアリールで置換された）；アルケノキシスルホニル（必要に応じ てアリールで置換された）；アルキノキシカルボニル（必要に応じてアリールで 置換された）；アルキノキシスルホニル（必要に応じてアリールで置換された） ；アルケニル-またはアルキニル-アミノカルボニル（必要に応じてアリールで置 換された）；アルケニル-またはアルキニル-アミノスルホニル（必要に応じてア リールで置換された）；アシルアミノ置換アルカノイル；アシルアミノ置換アル キルスルホニル；アミノカルボニル置換アル カノイル；カルバモイル置換アルカノイル；カルバモイル置換アルキルスルホニ ル；ヘテロシクリルアルカノイル；ヘテロシクリルアミノスルホニル；カルボキ シアルキル置換アラルコイル；カルボキシアルキル置換アラルキルスルホニル； オキソカルボシクリル縮合アロイル；オキソカルボシクリル縮合アリールスルホ ニル；ヘテロシクリルアルカノイル；N=，N=-アルキル，アリールヒドラジノカ ルボニル；アリールオキシ置換アルカノイルおよびヘテロシクリルアルキルスル ホニル；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール縮合シ クロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリール置換アルキル、アリール 置換されたアルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロ アルケニル置換シクロアルキル、ビアリール、アルコキシ、アルケノキシ、アル キノキシ、アリール置換アルコキシ、アリール置換されたアルケノキシまたはア ルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アリ ール置換アルキルアミノ、アリール置換アルケニルアミノまたはアルキニルアミ ノ、アリールオキシ、アリールアミノ、N-アルキルウレア置換アルキル、N-アリ ールウレア置換アルキル、アルキルカルボニルアミノ置換アルキル、アミノカル ボニル置換アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル置換アルキル、ヘテロシ クリル置換アミノ、カルボキシアルキル置換アラルキル、オキソカルボシクリル 縮合アリール、およびヘテロシクリルアルキル。 １１．Ａが、以下よりなる群から選択される、請求項１０に記載の細胞接着イン ヒビター：アルキル；脂肪族アシル（必要に応じてN-アルキル-またはN-アリー ルアミドで置換された）；アロイル；ヘテロシクロイル；アルキルーおよびアリ ールスルホニル：アラルキルカルボニル（必要に応じてアリールで置換された） ；ヘテロシクロアルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アラルキルオキシ カルボニル；シクロアルキルカルボニル（必要に応じてアリールと縮合された） ；ヘテロシクロアルコキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル；アリールア ミノカルボニル、およびアラルキルアミノカルボニル（必要に応じてビス-(アル キルスルホニル)アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはアルケニルで置換 された）。 １２．Ａが、以下よりなる群から選択される、請求項１１に記載の細胞接着イン ヒビター：脂肪族アシル、アロイル、アラルキルカルボニル、ヘテロシクロイル 、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、およびヘテロシクロア ルキルカルボニル。 １３．Ａが、以下よりなる群から選択される、請求項１２に記載の細胞接着イン ヒビター：(N-Ar=-ウレア)-パラ置換アラルキルカルボニル、(N-Ar=-ウレア)-パ ラ置換アラルキル、および(N-Ar=-ウレア)-パラ置換アリール。 １４．Ａが、以下よりなる群から選択される、請求項１３に記載の細胞接着イン ヒビター：(N-Ar=-ウレア)-パラ置換フェニルメチルカルボニル、(N-Ar=-ウレア )-パラ置換フェニルメチル、および(N-Ar=-ウレア)-パラ置換フェニル。 １５．請求項１４に記載の細胞接着インヒビターであって、ここで： Ｂが式IIa、IIbおよびIIcよりなる群から選択され、 ここで、 Ａ1は、ＮＲ1、Ｏ、Ｓ、（ＣＲ1Ｒ2）rおよび、Ｎ［（ＣＲ1Ｒ2）m（Ｃ＝Ｙ）Ａ2 Ｒ1］よりなる群から選択され； Ａ2は、Ｏ、ＮＲ2、Ｓ、および（ＣＲ1Ｒ2）rよりなる群から選択され； Ａ3は、ＮＲ1、Ｏ、Ｓ、および（ＣＲ1Ｒ2）rよりなる群から選択され； Ｘは、Ｈ2、Ｏ、およびＳよりなる群から選択され； Ｙは、Ｈ2、またはＯであり； ｒ＝０，１であり； ｎ＝０〜５であり； ｍ＝１〜４であり： Ｗは、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ4Ｈ2、テトラゾール、およびＨよりなる群から選 択され； Ｚは、ＣＯ、または（ＣＲ1Ｒ2）nであり； Ｕは、ＣＯＲ12、（ＣＲ1Ｒ2）nＲ12、およびＳＯ2Ｒ11よりなる群から選択され ； Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア ルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じてシ クロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコ キシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ 、アルコキシカルボニル、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりなる 群から選択され； Ｒ3は、Ｒ1、またはアミノ酸側鎖であり； Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ＯＲ1、ハロゲン、アルキル、ＳＲ1、ＮＺＲ12 、およびＮＲ1Ｒ2よりなる群から選択され； Ｒ11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アリール、アラルキル、ヘテロ環：必要に応じてシクロアルキル、シクロア ルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、 ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりなる群から選択され；そして Ｒ12は、Ｈ、アルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ 環；必要に応じてシクロアルキル、ヘテロ環、アルコキシル、ヒドロキシル、ハ ロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 カルボキサミド、およびアラルコキシで置換されたアルキルよりなる群から選択 される、 細胞接着インヒビター。 １６．請求項１３に記載のVLA-4インヒビターであって、ここで： Ｂが式IIIa、式IIIbおよび式IIIcよりなる群から選択される構造であり、 ここで ｍ＝１〜４であり； ｑ＝１、２であり； ｒ＝０、１であり； Ｙは、Ｈ2、またはＯであり； Ｗは、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ4Ｈ2、テトラゾール、およびＨよりなる群から選 択され； Ｚは、ＣＯ、または（ＣＲ1Ｒ2）nであり； ｎ＝０〜５であり； Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア ルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；および必要に応 じてシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、 アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カル ボキシ、アルコキシカルボニル、またはカルボキサミドで置換されたアルキルよ りなる群から選択され； Ｒ7は、Ｈ、アリール、置換アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル；必 要に応じてヘテロ環、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア ルコキシ、およびハロゲンで置換されたアルキルよりなる群から選択され； Ｒ10は、Ｒ2、ＮＨＳＯ2Ｒ11、ＮＨ2、ＯＲ2、およびＮＨＺＲ12よりなる群から 選択され； Ｒ12は、Ｈ、アルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環； 必要に応じてシクロアルキル、ヘテロ環、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲ ン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カル ボキサミド、およびアラルコキシで置換されたアルキルよりなる群から選択され ； Ｒ13は、Ｈまたは−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−であり； Ｒ2およびＲ7は必要に応じて一緒になって−（ＣＨ2）m−を形成し得； Ｒ2およびＲ10は必要に応じて一緒になって−（ＣＨ2）m−を形成し得； Ｒ11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じてシクロアルキル、シクロア ルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、 ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりなる群から選択され； Ｑは、（ＣＲ1Ｒ2）r、またはＮＲ12である、 インヒビター。 １７．請求項１３に記載のVLA-4インヒビターであって、ここで： Ｂが式IVa、式IVbおよび式IVcよりなる群から選択される構造であり、ここで、 Ａ4は、（ＣＲ1Ｒ2）n，Ｏ、Ｓ、ＮＲ1、ＳＯ2ＮＲ1、ＣＯＮＲ1、ＣＨ2ＮＲ11 、ＮＲ1ＳＯ2、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＮＣＯＲ11、およびＣＨ2ＣＯＮＲ1よりなる群か ら選択され； ｎ＝０〜５であり； ｍ＝１〜４であり； Ｗは、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ4Ｈ2、テトラゾール、およびＨよりなる群から選 択され； Ｚは、ＣＯ、または（ＣＲ1Ｒ2）nであり； Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア ルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じてシ クロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコ キシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ 、アルコキシカルボニル、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりなる 群から選択され； Ｒ4は、Ｈ、ＯＲ1、ＳＲ1、ＮＲ1Ｒ2、アルキル、ＮＺＲ1、ＮＳＯ2Ｒ11、およ びＣＯ2Ｒ1よりなる群から選択され； Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ＯＲ1、ハロゲン、アルキル、およびＮＲ1Ｒ2 よりなる群から選択され；そして Ｒ11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じてシクロアルキル、シクロア ルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、 ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりなる群から選択される、 インヒビター。 １８．請求項１３に記載のVLA-4インヒビターであって、ここで： Ｂが式Ｖaまたは式Ｖbの構造であり、 ここで、 Ａ3は、ＮＲ1、Ｏ、Ｓ、および（ＣＲ1Ｒ2）rよりなる群から選択され； Ａ5は、ＳＯ2Ｒ11、ＣＯＲ7、および（ＣＲ1Ｒ2）nＲ7よりなる群から選択され ； ｎ＝０〜５であり； ｍ＝１〜４であり； ｒ＝０、１であり； Ｗは、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ4Ｈ2、テトラゾール、およびＨよりなる群から選 択され； Ｐは、ＣＯ、またはＳＯ2であり； Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア ルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じてシ クロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコ キシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ 、アルコキシカルボニル、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりなる 群から選択され； Ｒ7は、Ｈ、アリール、置換アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル；必 要に応じてヘテロ環、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア ルコキシ、およびハロゲンで置換されたアルキルよりなる群から選択され； Ｒ8がＨである場合、Ｒ9はＲ7であり、あるいはＲ8およびＲ9は一緒になってプ ロリン、チオプロリン、またはピペコリン環を形成し得； Ｒ11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じてシクロアルキル、シクロア ルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、 ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりなる群から選択される、 インヒビター。 １９．以下の（ａ）および（ｂ）を含む薬学的組成物： （ａ）細胞接着の防止、阻害または抑制に有効な量の請求項１または２に記載 の細胞接着インヒビター；および （ｂ）薬学的に受容可能なキャリア。 ２０．前記インヒビターが、VLA-4直接結合アッセイにより測定されたとき、約 １pM〜約10μMのＩＣ50を有する、請求項２に記載のVLA-4インヒビター。 ２１．前記インヒビターが、約１pM〜約100nMのＩＣ50を有する、請求項２０に 記載のVLA-4インヒビター。 ２２．前記インヒビターが、約１pM〜約10nMのＩＣ50を有する、請求項２１に記 載のVLA-4インヒビター。 ２３．IIb/IIIa阻害活性を有する第一の化合物を、IIb/IIIa阻害活性に基づく細 胞接着を顕著に阻害することなく哺乳動物においてVLA-4細胞接着を妨害し得る 第二の異なる化合物に変換する方法であって、ここで該第一の化合物はIIb/IIIa 特異性決定基を含み、該特異性決定基はフェニルアミジン部分または塩基性官能 基、およびインテグリン骨格を含み、該方法は、以下の工程を包含する、方法： ａ）該第一の化合物の該特異性決定基中の該フェニルアミジン部分を同定する か、または、存在しない場合、該特異性決定基中の該塩基性官能基をファントム フェニルアミジン部分に、パラ配向にファントム結合を作出し、必要でない結合 を除去することにより変換する工程； ｂ）工程ａ）で同定された該フェニルアミジン部分を除去し、そして該部分を VLA-4特異性決定基と置換し、それにより第二の化合物を作出する工程。 ２４．前記特異性決定基の位置に、またはその近接部にさらなる基を挿入して、 前記第二の化合物に所望の特性を付与する工程をさらに包含する、請求項２３に 記載の方法。 ２５．前記さらなる基がメチレンである、請求項２４に記載の方法。 ２６．前記第二の化合物を修飾して、該化合物のVLA-4活性を変化させる工程を さらに包含する、請求項２４に記載の方法。 ２７．細胞接着に関連した状態の処置のための薬学的組成物を生成する方法であ って、以下の工程を包含する、方法： ａ）IIb/IIIa阻害活性を有する第一の化合物を提供する工程であって、該第一 の化合物は、（ｉ）IIb/IIIa特異性決定基、および（ii）インテグリン骨格を含 み、該特異性決定基は、フェニルアミジン部分または塩基性窒素官能基を含む、 工程； ｂ）該IIb/IIIa特異性決定基を除去し、そしてそれをVLA-4特異性決定基と置 換し、それによりVLA-4阻害活性を有する第二の化合物を作出する工程；および ｃ）該第二の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、それによ り薬学的組成物を生成する工程。 ２８．請求項に記載の方法により得られた薬学的組成物。 ２９．前記薬学的組成物を商業規模で製造する工程をさらに包含する、請求項２ ７に記載の方法。 ３０．哺乳動物において細胞接着関連状態を処置する方法であって、該哺乳動物 に、VLA-4活性を妨害し得る、式（Ｉ）を有する治療有効量の化合物を投与する 工程を包含する、方法： Ａ−Ｂ （Ｉ） ここでＡは、顕著なIIb/IIIa活性を与えないVLA-4特異性決定基であり、そして Ｂは、インテグリン骨格を含む。 ３１．ＢがIIb/IIIa活性を有する化合物由来のインテグリン骨格を含む、請求項 ３０に記載の処置方法。 ３２．Ｂが、表２中の化合物のインテグリン骨格よりなる群から選択される、請 求項３１に記載の方法。 ３３．請求項３１に記載の方法であって、Ｂが式IIa、式IIbおよび式IIcよりな る群から選択される化合物であり、 ここで、 Ａ1は、ＮＲ1、Ｏ、Ｓ、（ＣＲ1Ｒ2）rおよび、Ｎ［（ＣＲ1Ｒ2）m（Ｃ＝Ｙ）Ａ2 Ｒ1］よりなる群から選択され； Ａ2は、Ｏ、ＮＲ2、Ｓ、および（ＣＲ1Ｒ2）rよりなる群から選択され； Ａ3は、ＮＲ1、Ｏ、Ｓ、および（ＣＲ1Ｒ2）rよりなる群から選択され； Ｘは、Ｈ2、Ｏ、およびＳよりなる群から選択され； Ｙは、Ｈ2、またはＯであり； ｒ＝０，１であり； ｎ＝０〜５であり； ｍ＝１〜４であり； Ｗは、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ4Ｈ2、テトラゾール、およびＨよりなる群から選 択され； Ｚは、ＣＯ、または（ＣＲ1Ｒ2）nであり； Ｕは、ＣＯＲ12、（ＣＲ1Ｒ2）nＲ12、およびＳＯ2Ｒ11よりなる群から選択され ； Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ アルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じて シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アル コキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキ シ、アルコキシカルボニル、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりな る群から選択され； Ｒ3は、Ｒ1、またはアミノ酸側鎖であり； Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ＯＲ1、ハロゲン、アルキル、ＳＲ1、ＮＺＲ12 、およびＮＲ1Ｒ2よりなる群から選択され； Ｒ11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アリール、アラルキル、ヘテロ環；必要に応じてシクロアルキル、シクロア ルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、 ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、およびカルボキサミドで置換されたアルキルよりなる群から選択され；そして Ｒ12は、Ｈ、アルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環； 必要に応じてシクロアルキル、ヘテロ環、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲ ン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カル ボキサミド、およびアラルコキシで置換されたアルキルよりなる群から選択され る、 方法。 ３４．Ｂが以下の式IIIa、IIIbおよびIIIcからなる群から選択される化合物であ る、請求項３１に記載の方法： ここで ｍは１〜４であり； ｑは１、２であり； ｒは０、１であり； ＹはH2、または0であり； Ｗは、CO2H、SO3H、PO4H2、テトラゾール、およびＨからなる群から選択され； ＺはCO、または(CR1R2)nであり； ｎは０〜５であり； R1およびR2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル キル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環からなる群から選択 され；該アルキルは、必要に応じてシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ 環、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコ キシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキサ ミドで置換され； R7は、Ｈ、アリール、置換アリール、アラルキル、アルキル、アルケニルからな る群から選択され；該アルキルは、必要に応じてヘテロ環、チオアルコキシ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、およびハロゲンで置換され； R10は、R2、NHSO2R11、NH2、OR2、およびNHZR12からなる群から選択され； R12は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環から なる群から選択され；該アルキルは、必要に応じてシクロアルキル、ヘテロ環、 アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキシ、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、およびアラルコキシで置換され ； R13はＨまたは-CH2(CH2)mCH2-であり； R2およびR7は、必要に応じて一緒になって-(CH2)m-を形成し得； R2およびR10は、必要に応じて一緒になって-(CH2)m-を形成し得； R11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アリール、アラルキル、ヘテロ環からなる群から選択され；該アルキルは、 必要に応じてシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アル キニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキ シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキサミドで置換され； Ｑは(CR1R2)r、またはNR12である。 ３５．前記インヒビターが表３の化合物からなる群から選択される、請求項３１ に記載の方法。 ３６．前記化合物が表１の化合物からなる群から選択される、請求項３１に記載 の方法。 ３７．Ａが以下からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法： アルキル；必要に応じてN-アルキル-またはN-アリールアミドで置換された脂肪 族アシル；アロイル；ヘテロシクロイル；アルキル-またはアリールスルホニル ；必要に応じてアリールで置換されたアラルキルカルボニル；ヘテロシクロアル キルカルボニル；アルコキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル；必要に 応じてアリールと縮合したシクロアルキルカルボニル；ヘテロシクロアルコキ シカルボニル；アルキルアミノカルボニル；必要に応じてビス（アルキルスルホ ニル）アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはアルケニルで置換されたアリ ールアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボニル；アルキルスルホニル ；アラルキルスルホニル；アリールスルホニル；必要に応じてアリールと縮合し たシクロアルキルスルホニル；ヘテロシクリルスルホニル；ヘテロシクリルアル キルスルホニル；アラルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；シクロ アルキルオキシカルボニル；ヘテロシクリルオキシカルボニル；ヘテロシクリル アルコキシカルボニル；必要に応じてアリールで置換されたモノ-またはジ-アル キルアミノカルボニル；（アルキル）（アラルキル）アミノカルボニル；モノ- またはジ-アラルキルアミノカルボニル；モノ-またはジ-アリールアミノカルボ ニル；（アリール）（アルキル）アミノカルボニル；モノ-またはジ-シクロアル キルアミノカルボニル；ヘテロシクリルアミノカルボニル；ヘテロシクリルアル キルアミノカルボニル；（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノカルボニル；（ アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノカルボニル；（アラルキル）（ヘ テロシクリル）アミノカルボニル；（アラルキル）（ヘテロシクリルアルキル） アミノカルボニル；必要に応じてアリールで置換されたアルケノイル；必要に応 じてアリールで置換されたアルケニルスルホニル；必要に応じてアリールで置換 されたアルキノイル；必要に応じてアリールで置換されたアルキニルスルホニル ；シクロアルケニルカルボニル；シクロアルケニルスルホニル；シクロアルキル アルカノイル；シクロアルキルアルキルスルホニル；アリールアロイル；ビアリ ールスルホニル；アルコキシスルホニル；アラルコキシスルホニル；アルキルア ミノスルホニル；アリールオキシスルホニル；アリールアミノスルホニル；N-ア リールウレア-置換アルカノイル；N-アリールウレア-置換アルキルスルホニル； シクロアルケニル-置換カルボニル；シクロアルケニル-置換スルホニル；必要に 応じてアリールで置換されたアルケノキシカルボニル；必要に応じてアリールで 置換されたアルケノキシスルホニル；必要に応じてアリールで置換されたアルキ ノキシカルボニル；必要に応じてアリールで置換されたアルキノキシスルホニル ；必要に応じてアリールで置換されたアルケニル-またはアルキニル-アミノカル ボニル；必要に応じてアリールで置換されたアルケニル-またはアルキニル- アミノスルホニル；アシルアミノ-置換アルカノイル；アシルアミノ-置換アルキ ルスルホニル；アミノカルボニル-置換アルカノイル；カルバモイル-置換アルカ ノイル；カルバモイル-置換アルキルスルホニル；ヘテロシクリルアルカノイル ；ヘテロシクリルアミノスルホニル；カルボキシアルキル-置換アラルコイル； カルボキシアルキル-置換アラルキルスルホニル；オキソカルボシクリル-縮合ア ロイル；オキソカルボシクリル-縮合アリールスルホニル；ヘテロシクリルアル カノイル；N',N'-アルキル、アリールヒドラジノカルボニル；アリールオキシ- 置換アルカノイルおよびヘテロシクリルアルキルスルホニル；アルキル、アルケ ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール-縮合シクロアルキル、シクロア ルケニル、アリール、アリール-置換アルキル（「アラルキル」）、アリール-置 換アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル-置換アルキル、シクロアルケ ニル-置換シクロアルキル、ビアリール、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノ キシ、アリール-置換アルコキシ（「アラルコキシ」）、アリール-置換アルケノ キシまたはアルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニル アミノ、アリール-置換アルキルアミノ、アリール-置換アルケニルアミノまたは アルキニルアミノ、アリールオキシ、アリールアミノ、N-アルキルウレア-置換 アルキル、N-アリールウレア-置換アルキル、アルキルカルボニルアミノ-置換ア ルキル、アミノカルボニル-置換アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-置 換アルキル、ヘテロシクリル-置換アミノ、カルボキシアルキル置換アラルキル 、オキソカルボシクリル-縮合アリールおよびヘテロシクリルアルキル。 ３８．Ａが以下からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法： アルキル；必要に応じてN-アルキル-またはN-アリールアミドで置換された脂肪 族アシル；アロイル；ヘテロシクロイル；アルキル-およびアリールスルホニル ；必要に応じてアリールで置換されたアラルキルカルボニル；ヘテロシクロアル キルカルボニル；アルコキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル；必要に 応じてアリールと縮合したシクロアルキルカルボニル；ヘテロシクロアルコキシ カルボニル；アルキルアミノカルボニル；必要に応じてビス-(アルキルスルホニ ル)アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはアルケニルで置換されたアリ ールアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボニル。 ３９．Ａが以下からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法： 脂肪族アシル、アロイル、アラルキルカルボニル、ヘテロシクロイル、アルコキ シカルボニル、アラルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボ ニル。 ４０．Ａが以下からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法： （N-Ar'-ウレア）-パラ-置換アラルキルカルボニル、（N-Ar'-ウレア）-パラ-置 換アラルキルおよび(N-Ar'-ウレア)-パラ-置換アリール。 ４１．Ａが以下からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法： （N-Ar=-ウレア）-パラ-置換フェニルメチルカルボニル、（N-Ar=-ウレア）-パ ラ-置換フェニルメチルおよび(N-Ar=-ウレア)-パラ-置換フェニル。 ４２．Ｂが以下の式IVa、式IVbおよび式IVcからなる群から選択される構造であ り： ここでA4は、(CR1R2)n、O、S、NR1、SO2NR1、CONR1、CH2NR11，NR1SO2、CH2O、C H2NCOR11、およびCH2CONR1からなる群から選択され； ｎは０〜５であり； ｍは１〜４であり； Ｗは、CO2H、SO3H，PO4H2、テトラゾール、およびＨからなる群から選択され； ＺはCO、または(CR1R2)nであり； R1およびR2は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ ル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環からなる群から選択さ れ；該アルキルは、必要に応じてシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環 、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコ キシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキサ ミドで置換され； R4は、Ｈ、OR1、SR1、NR1R2、アルキル、NZR1、NSO2R11、およびCO2R1からなる 群から選択され； R5およびR6は、独立して、Ｈ、OR1、ハロゲン、アルキル、およびNR1R2からなる 群から選択され；そして R11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アリール、アラルキル、ヘテロ環からなる群から選択され；該アルキルは、 必要に応じてシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アル キニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキ シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキサミドで置換される、 請求項３１に記載の方法。 ４３．Ｂが以下の式VaまたはVbの構造であり： ここでA3は、NR1、O、S、および(CR1R2)rからなる群から選択され； A5は、SO2R11、COR7、および(CR1R2)nR7からなる群から選択され； ｎは０〜５であり； ｍは１〜４であり； ｒは０、１であり； Ｗは、CO2H、SO3H、PO4H2、テトラゾール、およびＨからなる群から選択され； ＰはCO、またはSO2であり； R1およびR2は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ ル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環からなる群から選択さ れ；該アルキルは、必要に応じてシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環 、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコ キシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキサ ミドで置換され； R7は、Ｈ、アリール、置換アリール、アラルキル、アルキル、アルケニルからな る群から選択され；該アルキルは、必要に応じてヘテロ環、チオアルコキシ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、およびハロゲンで置換され； R8がＨである場合、R9はR7であり、あるいは、R8およびR9は一緒になって４〜７ 員環を形成し得、該環は必要に応じてヒドロキシル、-OR1、-N1R1R2、-SR1、SO2 R11、-SOR11で置換され； R11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アリール、アラルキル、ヘテロ環からなる群から選択され；該アルキルは、 必要に応じてシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル、アル キニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオアルコキ シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキサミドで置換される、 請求項３１に記載の方法。 ４４．以下の式(II)を有する化合物を含むIIb/IIIaインヒビター： Ｘ−Ｙ ここでＸは、顕著なVLA-4活性を与えないIIb/IIIa特異性決定基を含み、、そし てＹはVLA-4インヒビター由来のインテグリン骨格を含む。 ４５．Ｙが以下の式のペプトイドを含み： ここでＡは表２に例示される任意のIIb/IIIa特異性決定基であり； A3は、NR1、O、S、および(CR1R2)rからなる群から選択され； A5は、SO2R11、COR7、および(CR1R2)nR7からなる群から選択され； ｎは０〜５であり； ｍは１〜４であり； ｒは０、１であり； Ｗは、CO2H、SO3H、PO4H2、テトラゾール、およびＨからなる群から選択され； ＰはCO、SO2からなる群から選択され； R1およびR2は独立して、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキ ル；シクロアルケニル；アリール；アラルキル；ヘテロ環からなる群から選択さ れ；そして該アルキルは、必要に応じてシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ テロ環、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、ア ラルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはカル ボキサミドで置換され； R7は、Ｈ；アリール；置換アリール；アラルキル；アルキル；アルケニルからな る群から選択され；そして該アルキルは、必要に応じてヘテロ環、チオアルコキ シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、またはハロゲンで置換さ れ； R15およびR16は、独立してＨまたはメチルであり； R11は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニ ル；アリール；アラルキル；ヘテロ環からなる群から選択され；そして該アルキ ルは、必要に応じてシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アルケニル 、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アラルコキシ、チオア ルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはカルボキサミドで置換さ れる、請求項４４に記載のIIb/IIIaインヒビター。 ４６．IIb/IIIaインヒビターの作製方法であって、 a)VLA-4特異性決定基およびインテグリン骨格を含むVLA-4インヒビターを提供 する工程； b)該VLA-4特異性決定基をIIb/IIIa特異性決定基で置き換え、それにより、IIb /IIIa阻害活性を有する化合物を作製する工程 を包含する方法。 ４７．工程a)の前記インテグリン骨格がペプトイドである、請求項４６に記載の 方法。 ４８．IIb/IIIa細胞接着に関連する状態を処置する方法であって、請求項４４に 記載のインヒビターの有効量を含む組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する 、方法。 ４９．請求項４４に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する 、薬学的組成物。 ５０．表１の化合物から選択される、細胞接着インヒビター。 ５１．請求項５０に記載の１つ以上のインヒビターおよび薬学的に受容可能なキ ャリアを含有する、薬学的組成物。 ５２．前記細胞接着関連状態が、喘息または成人呼吸困難症候群である、請求項 ３０に記載の方法。 ５３．前記細胞接着関連状態が、多発性硬化症である、請求項３０に記載の方法 。 ５４．前記細胞接着関連状態が、糖尿病である、請求項３０に記載の方法。 ５５．前記細胞接着関連状態が、炎症性または自己免疫疾患である、請求項３０ に記載の方法。
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