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KR102630416B1 - 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체 - Google Patents

알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체 Download PDF

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KR102630416B1
KR102630416B1 KR1020217016023A KR20217016023A KR102630416B1 KR 102630416 B1 KR102630416 B1 KR 102630416B1 KR 1020217016023 A KR1020217016023 A KR 1020217016023A KR 20217016023 A KR20217016023 A KR 20217016023A KR 102630416 B1 KR102630416 B1 KR 102630416B1
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피터 에이. 블롬그렌
태린 캠벨
자야라만 찬드라세크하르
크리스토퍼 티. 클라크
줄리안 에이. 코델리
케빈 에스. 커리
제프리 이. 크로프
야사민 모아자미
니콜 나바
리나 파텔
스테판 페로
제이슨 케이. 페리
카산드라 에프. 세딜로
나탈리 시거
커크 엘. 스티븐스
제니퍼 앤 트라이버그
수에트 씨. 영
종동 자오
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112021060708503-pct00422

본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법, 및 염증성 질환을 치료하는 치료 방법을 제공한다.

Description

알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 10월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/752,805 및 2019년 3월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/823,987에 대한 우선권을 주장하며, 둘 다는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 α4β7 인테그린 억제 작용을 갖는 신규 화합물, α4β7 인테그린 억제 작용을 갖는 화합물의 전구약물 및 그의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
인테그린은 세포-세포 및 세포-세포외 매트릭스 상호작용을 비롯한 수많은 세포 과정에 관여하는 이종이량체 세포 표면 단백질이다. 세포외 리간드의 결합 시, 인테그린은 세포 내부로의 신호 전달을 매개하여, 림프구 세포 포획, 부착 및 조직 내로의 침윤을 유발한다.
인테그린은 알파 및 베타 서브유닛으로 이루어진 이종이량체 단백질이다. 18개의 공지된 알파 서브유닛 및 8개의 공지된 베타 서브유닛이 있다. α4β7 인테그린은 림프구의 표면 상에서 발현되고, 세포외 리간드 점막 어드레싱 세포 부착 분자-1 (MAdCAM-1)을 인식한다. α4β7 인테그린은 장 점막 내의 세정맥 및 장-연관 림프성 조직 (GALT) 내의 고 내피 세정맥 (HEV) 상에서 발현되는 MAdCAM-1과의 상호작용을 통해 장 조직으로의 림프구 트래픽킹 및 장 조직에서의 체류를 제어한다. 인테그린과 그의 각각의 리간드의 상호작용을 억제하는 것은 다양한 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 효과적인 방법으로서 제안된 바 있고, α4β7-MAdCAM-1 상호작용을 차단하는 것은 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염)에서 치료 이익을 나타냈다.
염증성 장 질환을 포함하는 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 위한 개선된 α4β7 인테그린 길항제 분자가 필요하다.
본 개시내용은 α4β7 인테그린에 대한 억제제인 화합물을 제공한다. 또한, 본 개시내용은 화합물을 포함하는 조성물, 예컨대 제약 조성물, 키트 및 화합물의 사용 (또는 투여) 및 제조 방법을 제공한다. 본원에 제공된 화합물은 α4β7 인테그린에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 화합물을 또한 제공한다. 본 개시내용은 α4β7 인테그린에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물을 추가로 제공한다. 더욱이, 본 개시내용은 α4β7 인테그린에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060708503-pct00001
L은 결합, -O-, -O-C(O)-*, -NH-, -C(O)-N(H)-*, 및 -N(H)-C(O)-*로부터 선택되고; 여기서 *는 R1에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
R1은 A1, A2, A3, 및 A4로부터 선택되고;
A1은 S, N, 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고; 여기서 A1은 임의로 1 내지 3개의 C(O)을 포함하고; 여기서 A1은 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환되고;
A2는 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환된 C6-10아릴이고;
A3은 C5-10시클로알킬 또는 5-14원 헤테로시클릴이고; 여기서 A3은 옥소 및 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
A4는 -NRa1Ra2이고;
여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -S(O)m-C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-C3-8시클로알킬, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 및 -O-페닐로부터 선택되고;
여기서 Ra의 각각의 C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-C3-8시클로알킬, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 및 -O-페닐은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 Ra의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, 및 -S(O)m-C1-6알킬은 1 내지 3개의 Ra3으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Ra3은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알콕실, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
여기서 Ra3의 각각의 C3-8시클로알킬 및 3-6원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 Ra4로 임의로 치환되고; 각각의 Ra4는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕실, -NRb1Rb2, -Rb3S(O)mRb4, -S(O)mRb4, -NRb1S(O)nRb4, -COORb1, -CONRb1Rb2, -NRb1COORb2, -NRb1CORb4, -Rb3NRb1Rb2, -S(O)nNRb1Rb2, C3-12시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-12원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
여기서 R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, 및 C1-8할로알콕실은 1 내지 2개의 Rc로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 아지도, 옥소, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rc의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Rb로 임의로 치환되고;
여기서 R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C3-12시클로알킬, 및 3-12원 헤테로시클릴은 독립적으로 =CRb1Rb2 및 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb는 독립적으로 아지도, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb의 각각의 C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
여기서 Rb1 및 Rb2의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 Rb1 및 Rb2의 각각의 C1-8알킬 및 C1-8할로알킬은 1 내지 2개의 Rb5로 임의로 치환되고;
여기서 Rb3은 C1-4알킬렌이고;
여기서 Rb4는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb4의 각각의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 Rb6으로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb5는 독립적으로 시아노, 히드록실, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; Rb5의 각각의 C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb6은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Rb6의 각각의 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 또는 5-6원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 및 5-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, C1-4알킬렌-C6-10아릴, 및 C1-4알킬렌-(5-6원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, 및 -NRa1Ra2로부터 선택되고;
R13은 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
R14는 H, C1-6알킬, -C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C(O)NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)로부터 선택되고;
여기서 R14의 각각의 C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R14는 R13에 부착되어 있는 N과 함께, 5원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 5원 헤테로시클릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, 및 C6-10아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 C6-10아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
n은 1, 및 2로부터 선택된다.
정의 및 일반적인 파라미터
하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범위에 대한 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 대신에 예시적인 실시양태의 설명으로서 제공되는 것임이 인지되어야 한다.
본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 경우를 제외하고는 통상 하기에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
두 글자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기의 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 잃지 않으면서 하나 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 파상선은 기의 부착 지점을 나타낸다. 달리 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학적 기가 쓰여지거나 명명된 순서에 의해 방향성이 나타내어지거나 암시되는 것은 아니다.
하기 제시된 바와 같은 화학적 기 상의 물결선, 예를 들어, 는 부착 지점을 나타내고, 즉 이는 기가 또 다른 기재된 기에 연결되는 파괴된 결합을 나타낸다.
접두어 "Cu-v"는 후속하는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-8 알킬"은 알킬 기가 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특정한 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 분자식에 의해 확인되는 경우에, 그 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있고; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸 (즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸 (즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸 (즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸 (즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 (즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필 (즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알킬렌" (다른 기의 일부인 것 포함)은 분지형 및 비분지형 2가 "알킬" 기를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬렌은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-20알킬렌), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬렌), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬렌), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬렌)를 갖는다. 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 또는 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 프로필렌 및 부틸렌의 정의는 동일한 수의 탄소를 갖는 해당 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필렌은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 및 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알케닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐 (1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알키닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알키닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 이들 기를 또한 포함한다.
"알콕시" 및 "알콕실"은 상호교환적으로 사용되고, 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕실 및 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다. "할로알콕실"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알콕실 기를 지칭한다.
"아실"은 기 -C(=O)R을 지칭하고, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐, 및 벤조일을 포함한다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 모노시클릭)를 갖거나 또는 융합계를 포함한 다중 고리 (예를 들어 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기 정의된 헤테로아릴을 포괄하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다.
"아지도"는 -N3 기를 지칭한다.
"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 기 -CN를 지칭한다.
"시클로알킬"은 단일 고리 또는 융합, 가교된 및 스피로 고리계를 포함하는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 시클릭 기)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 시클로알킬 기는 또한 하나의 방향족 고리 및 하나의 비-방향족 고리를 갖는 융합된 고리계를 포함하나 완전 방향족 고리계는 아닌, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 부분 불포화 고리계을 포함한다.
"가교된"은 고리 상의 비-인접 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐 또는 헤테로알킬레닐 기 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합을 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐이 가교된 고리계의 예이다.
용어 "융합된"은 인접한 고리에 결합된 고리를 지칭한다.
"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 지칭한다. 스피로 기의 예는 1,1-디에틸시클로펜탄, 디메틸-디옥솔란 및 4-벤질-4-메틸피페리딘을 포함하고, 여기서 시클로펜탄 및 피페리딘은 각각 스피로 치환기이다.
"스피로"는 또한 2개의 고리가 단일 공통 원자를 통해 연결된 비시클릭 부분을 지칭한다. 스피로 화합물은 완전 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 스피로 기의 예는 5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄 및 5λ2-아자스피로[2.4]헵탄을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환된 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용함으로써 지칭될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그러한 것은 아닌 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 디플루오로메틸 (-CHF2) 및 트리플루오로메틸 (-CF3)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (즉, O, N, S, S(O), S(O)2, 및 N-옥시드 기로부터 선택된 적어도 1개의 환상 헤테로원자)를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 고리 또는 비-방향족 다중 고리계를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 3 내지 약 20개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 환상 원자, 예를 들어 5 내지 10개의 환상 원자 또는 예를 들어 5 내지 6개의 환상 원자를 갖는다. 따라서, 용어는 고리 내에 약 1 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 고리 내의 O, N, S, S(O), S(O)2, 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 약 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 다중 축합된 고리 (예를 들어 비시클릭 헤테로시클릴) 계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클은 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란 (에폭시드), 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-클로로피페리딘 등으로부터 유래된 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클은 스피로사이클, 예컨대, 예를 들어, 아자 또는 옥소-스피로헵탄을 포함한다. 헤테로시클릴 기는 또한 하나의 방향족 고리 및 하나의 비-방향족 고리를 갖는 융합 고리계를 포함하나 완전 방향족 고리계는 아닌, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 부분 불포화 고리계를 포함한다. 예는 디히드로퀴놀린, 예를 들어 3,4-디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 예를 들어 1,2-디히드로이소퀴놀린, 디히드로이미다졸, 테트라히드로이미다졸 등, 인돌린, 이소인돌린, 이소인돌론 (예를 들어, 이소인돌린-1-온), 이사틴, 디히드로프탈라진, 퀴놀리논, 스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-3'-온 등을 포함한다. 헤테로사이클의 추가의 예는 예를 들어 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노나닐 및 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐을 포함한다.
"히드록실" 및 "히드록시"는 상호교환가능하게 사용되고, -OH를 지칭한다.
"옥소"는 기 (=O) 또는 (O)를 지칭한다. 화합물의 호변이성질체 형태가 존재하는 경우, 히드록실 및 옥소 기는 상호교환가능하다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자, 즉 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 질소 또는 황은 산화될 수 있는 것인 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 호변이성질체 또는 공명 구조를 갖는 기를 포함한 방향족 기를 지칭한다. 따라서, 용어는 1개 이상의 환상 O, N, S, S(O), S(O)2, 및 N-옥시드 기를 갖는 고리를 포함한다. 용어는 1개 이상의 환상 C(O) 기를 갖는 고리를 포함한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자 (즉, 5 내지 20원 헤테로아릴), 5 내지 12개의 고리 원자 (즉, 5 내지 12원 헤테로아릴) 또는 5 내지 10개의 고리 원자 (즉, 5 내지 10원 헤테로아릴), 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 및 헤테로원자의 산화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딘-2(1H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 피리미딘-4(3H)-온, 퀴놀린-2(1H)-온, 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 및 피라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하지 않거나 그와 중첩되지 않는다.
"술포닐"은 기 -S(O)2R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다. 술포닐의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐 및 톨루엔술포닐이다.
기의 그래프 표현이 단일 결합된 질소 원자에서 종결될 때마다, 그 기는 달리 나타내지 않는 한 -NH 기를 나타낸다. 유사하게, 달리 나타내지 않는 한, 수소 원자(들)는 원자가를 완성하거나 안정성을 제공하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식의 관점에서 필요한 경우에 존재하는 것으로 내포되고 간주된다.　
특정의 흔히 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 본원에서 1개의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로 지칭된 경우에는, 최종 언급된 기는 모이어티를 분자의 나머지에 부착시키는 원자를 함유한다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 다른 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 1개 이상의 치환기로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않는 것을 의미한다. 1개 이상의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬술피닐, 술폰산, 알킬술포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 무한히 부가되는 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 비규정 구조 (예를 들어, 치환된 헤테로알킬 기 등에 의해 추가로 치환된, 그 자체로 치환된 아릴로 치환된, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴 기)는 본원에 포함되도록 의도된 것은 아니다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서의 최대 연속 치환 수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴에 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용불가능한 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하도록 의도된 것은 아니다. 이러한 허용될 수 없는 치환 패턴은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학적 기를 변형시키기 위해 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학적 기를 기재할 수 있다. 예를 들어, 용어 "치환된 아릴"은 "알킬아릴"을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 기의 임의의 치환기는 그 자체로 비치환된다.
일부 실시양태에서, 용어 "치환된 알킬"은 히드록실, 할로, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 추가 실시양태에서, "치환된 시클로알킬"은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소 및 히드록실을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 지칭하고; "치환된 헤테로시클릴"은 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소 및 히드록실을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로시클릴 기를 지칭하고; "치환된 아릴"은 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 시아노를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭하고; "치환된 헤테로아릴"은 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 시아노를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭하고, "치환된 술포닐"은 기 -S(O)2R이며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 1개 이상의 치환기로 치환된 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 1개 이상의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 치환된다. 다른 실시양태에서, 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 비치환된다.
화합물 중 일부는 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형으로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 제시되든 상관없이 및 호변이성질체 중에서의 평형의 특성에 상관없이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것들이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 환자의 대사 연구, 반응 동력학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에서 또는 방사성 치료에서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체된 본 개시내용의 화합물을 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 내성을 나타내고, 따라서 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우에 본 개시내용의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본 개시내용의 화합물 내의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
다수의 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
용어 주어진 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 주어진 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 모노, 디 또는 트리 시클로알킬 아민, 모노, 디 또는 트리 아릴아민 또는 혼합된 아민 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
염, 예컨대 TFA 염은 유리-염기/산 또는 다른 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보조 활성 성분은 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 1개 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 유발되는 1종 이상의 증상을 감소시키고/거나, 질환 또는 상태의 정도를 저하시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발생을 저속화 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키고/거나, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키고/거나, 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것 (예를 들어, 질환 상태를 호전시키고/거나, 질환 또는 상태의 부분 또는 전체 완화를 제공하고/거나, 또 다른 의약의 효과를 증진시키고/거나, 질환의 진행을 지연시키고/거나, 삶의 질을 증가시키고/거나, 생존을 연장시키는 것).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 위험 또는 가족력이 있는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상일 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물에 대한 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 저속화를 제공하기 위해 대상체에게 투여되는 경우에 치료를 실시하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 α4β7 인테그린 활성의 억제에 반응하는 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 대상체, 치료될 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 감소를 나타낸다. "α4β7 인테그린의 활성의 억제" 또는 그의 변형은 본 출원의 화합물의 부재 하의 α4β7 인테그린의 활성에 비해 본 출원의 화합물의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 α4β7 인테그린의 활성의 감소를 지칭한다. "α4β7 인테그린의 억제"는 본원에 기재된 화합물의 부재 하의 α4β7 인테그린의 활성에 비해 본원에 기재된 화합물의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 α4β7 인테그린 활성의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, α4β7 인테그린 활성의 억제는 치료 전에 동일한 대상체에서 또는 치료를 받지 않는 다른 대상체에서 비교될 수 있다.
화합물
α4β7 인테그린의 억제제로서 기능하는 화합물이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060708503-pct00003
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 L은 상기와 같이 정의된다.
또 다른 측면에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060708503-pct00004
L은 결합, -O-, -O-C(O)-*, -NH-, -C(O)-N(H)-*, 및 -N(H)-C(O)-*로부터 선택되고; 여기서 *는 R1에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
R1은 A1, A2, 및 A3으로부터 선택되고;
A1은 S, N, 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고; 여기서 A1은 임의로 1 내지 3개의 C(O)을 포함하고; 여기서 A1은 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환되고;
A2는 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환된 C6-10아릴이고;
A3은 C5-10시클로알킬 또는 5-14원 헤테로시클릴이고; 여기서 A3은 옥소 및 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -S(O)m-C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-C3-8시클로알킬, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 및 -O-페닐로부터 선택되고;
여기서 Ra의 각각의 C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-C3-8시클로알킬, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 및 -O-페닐은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 Ra의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, 및 -S(O)m-C1-6알킬은 1 내지 3개의 Ra3으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Ra3은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알콕실, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
여기서 Ra3의 각각의 C3-8시클로알킬 및 3-6원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 Ra4로 임의로 치환되고; 각각의 Ra4는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕실, -NRb1Rb2, -Rb3S(O)mRb4, -S(O)mRb4, -NRb1S(O)nRb4, -COORb1, -CONRb1Rb2, -NRb1COORb2, -NRb1CORb4, -Rb3NRb1Rb2, -S(O)nNRb1Rb2, C3-12시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-12원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
여기서 R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, 및 C1-8할로알콕실은 1 내지 2개의 Rc로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 아지도, 옥소, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rc의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Rb로 임의로 치환되고;
여기서 R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C3-12시클로알킬, 및 3-12원 헤테로시클릴은 독립적으로 =CRb1Rb2 및 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb는 독립적으로 아지도, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb의 각각의 C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
여기서 Rb1 및 Rb2의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 Rb1 및 Rb2의 각각의 C1-8알킬 및 C1-8할로알킬은 1 내지 2개의 Rb5로 임의로 치환되고;
여기서 Rb3은 C1-4알킬렌이고;
여기서 Rb4는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb4의 각각의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 Rb6으로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb5는 독립적으로 시아노, 히드록실, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; Rb5의 각각의 C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb6은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Rb6의 각각의 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 또는 5-6원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 및 5-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, C1-4알킬렌-C6-10아릴, 및 C1-4알킬렌-(5-6원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, 및 -NRa1Ra2로부터 선택되고;
R13은 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
R14는 H, C1-6알킬, -C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C(O)NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)로부터 선택되고;
여기서 R14의 C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R14는 R13에 부착되어 있는 N과 함께, 5원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 5원 헤테로시클릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, 및 C6-10아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 C6-10아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
n은 1, 및 2로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060708503-pct00005
여기서 R1, R2, R3, R5, R6, R14, Rb1, 및 Rb2는 상기 화학식 (I), (II), 또는 본 개시내용에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 화학식 (IIb)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060708503-pct00006
여기서 R1, R2, R3, R5, R6, R14, 및 Rb는 상기 화학식 (I), (II), 또는 본 개시내용에 정의된 바와 같다. X1은 CRx1, 및 N으로부터 선택되고; X2는 CRx1Rx2, NRx2, O, 및 S(O)2로부터 선택된다. Rx1은 H, 및 Rb로부터 선택되고; Rx2는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다. p는 0, 1, 및 2로부터 선택된다. q는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 화학식 (IIc)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060708503-pct00007
여기서 R1, R2, R3, R5, R6, R14, 및 Rb4는 상기 화학식 (I), (II), 또는 본 개시내용에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 화학식 (IId)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060708503-pct00008
각각의 Y1, Y2, Y3, Y4, 및 Y5는 독립적으로 CRy, 및 N으로부터 선택된다. Ry는 H, 및 Ra로부터 선택된다. Ra, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R14는 상기 화학식 (I), (II), 또는 본 개시내용에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 화학식 (IIe)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060708503-pct00009
여기서 Ra, R2, R4, R6, 및 R14는 상기 화학식 (I), (II), 또는 본 개시내용에 정의된 바와 같다. u는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 화학식 (IIf)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060708503-pct00010
여기서 Ry는 독립적으로 H, 및 Ra로부터 선택된다. Ra, R2, R4, R6, 및 R14는 상기 화학식 (I), (II), 또는 본 개시내용에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 화학식 (IIg)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060708503-pct00011
여기서 Ra, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R14는 상기 화학식 (I), (II), 또는 본 개시내용에 정의된 바와 같다. Y3, Y4, 및 Y5는 상기 화학식 (IId) 또는 본 개시내용에 정의된 바와 같다. 각각의 Ry는 독립적으로 H, 및 Ra로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 화학식 (IIh)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060708503-pct00012
여기서 R2, R3, R4, R5, R6, 및 R14는 상기 화학식 (I), (II), 또는 본 개시내용에 정의된 바와 같다. 각각의 Ry는 독립적으로 상기 화학식 (IId) 또는 본 개시내용에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 화학식 (IIi)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060708503-pct00013
여기서 Ra, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R14는 상기 화학식 (I), (II), 또는 본 개시내용에 정의된 바와 같다. r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 일부 실시양태에서, L은 결합이다. 일부 실시양태에서, L은 -O-이다. 일부 실시양태에서, L은 -C(O)-N(H)-*이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 벤조티아졸릴, 피리디노닐, 퀴놀리노닐, 이소퀴놀리노닐, 퀴나졸린디오닐, 피라지노닐, 피리미디노닐, 피리미딘디오닐, 피리다지노닐, 퀴나졸리노닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로시클로펜타[b]피리디노닐, 나프티리디노닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 및 크로메노닐로부터 선택된다. 각각의 R1은 독립적으로 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이속사졸릴, 피리디노닐, 퀴놀리노닐, 퀴나졸린디오닐, 피라지노닐, 피리미디노닐, 피리다지노닐, 퀴나졸리노닐, 벤조푸라닐, 및 크로메노닐로부터 선택되고, 각각의 R1은 독립적으로 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 일부 실시양태에서, "R1-L-"은
Figure 112021060708503-pct00014
로부터 선택된다. 각각의 "R1-L-"은 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, -O-(3-6원 헤테로시클릴), 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, CN, OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 일부 실시양태에서, "R1-L-"은
Figure 112021060708503-pct00015
로부터 선택된다. 각각의 "R1-L-"은 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, CN, OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00016
로부터 선택된다. 각각의 R1은 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00017
로부터 선택된다. 각각의 R1은 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00018
로부터 선택되고; 각각의 R1은 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로, CN, -OH, NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, OH, CN, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00019
로부터 선택되고; 각각의 R1은 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로, CN, -OH, NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, OH, CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 일부 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된
Figure 112021060708503-pct00020
이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3으로 치환된다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, OH, NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, CN, OH, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3,
Figure 112021060708503-pct00021
, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, -O-시클로프로필, -O-CH2-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-CH2시클로부틸, -O-시클로펜틸, -O-CH2시클로펜틸, -O-시클로헥실, -O-CH2시클로헥실, 및 -O-페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, CN, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -CH2OCH2CH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00022
Figure 112021060708503-pct00023
Figure 112021060708503-pct00024
로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00025
로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00026
로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00027
로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00028
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00029
이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 일부 실시양태에서, "R1-L-"은 -O-C(O)-N Ra1Ra2이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, 및 C1-4알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 및 -C(CH3)3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, CH3, 및 -CH2CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Ra1 및 Ra2는 둘 다 CH3이다. 일부 실시양태에서, "R1-L-"은 -O-C(O)-N(CH3)2이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 C3-6시클로알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴 또는 5-6원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 포함한다. 일부 실시양태에서, C3-6시클로알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, 및 C1-4알킬렌-페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, C3-6시클로알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 Cl, -CH3, 시클로프로필, 및 -CH2-페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 C3-6시클로알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴 또는 5-6원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 포함한다. 일부 실시양태에서, C3-6시클로알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, 및 C1-4알킬렌-페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, C3-6시클로알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 Cl, -CH3, 시클로프로필, 및 -CH2-페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, 각각의 R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 H, 할로, CN, OH, -NRb1Rb2, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, 및 C1-6할로알콕실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 H, 할로, CN, OH, -NRb1Rb2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 H, F, Cl, CN, OH, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 H, 할로, CN, OH, -NRb1Rb2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 F, Cl, CN, OH, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2 및 R6은 둘 다 F이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R5는 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R5는 독립적으로 H, F, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 및 -OCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5는 둘 다 H이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R2는 F이고, R6은 -CH3이다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는 H, -NRb1Rb2, -NRb1S(O)nRb4, 및 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4의 3-8원 헤테로시클릴은 S, N, O, 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 기를 함유한다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는 -NRb1Rb2이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 3-8원 헤테로시클릴은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, Rb1은 H, C1-4알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb1은 H, 및 CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb2는 C1-6알킬, C1-8할로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb1은 H이고, Rb2는 C1-6알킬, C1-8할로알킬, C3-6시클로알킬, 및 5-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb1은 H이고, Rb2는 C1-6할로알킬이다. 일부 실시양태에서, Rb2는 -C1-5알킬렌-CF3이다. 일부 실시양태에서, Rb2는 -메틸렌-CF3, -에틸렌-CF3, -프로필렌-CF3, -부틸렌-CF3, 및 -펜틸렌-CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb2는 1 또는 2개의 Rb5로 치환된 -C1-5알킬렌-CF3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb5는 독립적으로 히드록실, C1-4알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb5는 독립적으로 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 페닐로부터 선택된다. Rb5의 각각의 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 페닐은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRb1Rb2, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, Rb5는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 페닐로부터 선택되고; 각각의 Rb5는 F, Cl, CN, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, Rb5는 페닐이다. 일부 실시양태에서, Rb5는 F, Cl, CN, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Rb5는 F, Cl, CN, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Rb5는 비치환된 페닐이다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060708503-pct00030
로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060708503-pct00031
로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060708503-pct00032
이다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 3-8원 헤테로시클릴이고; 각각의 Rb는 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4는 F, Cl, CN, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는 3-8원 스피로, 융합된 또는 가교된 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 아제티디닐, 아지리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 1,1-디옥시드-티오모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐로부터 선택되고; 각각의 R4는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되고; 각각의 R4는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, CN, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, 및 -CF3으로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 스피로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 아자 스피로헵타닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 아자스피로[3.3]헵타닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 아자스피로[2.4]헵타닐이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, CN, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, 및 -CF3으로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 융합된 또는 가교된 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 아자비시클로[2.2.2] 옥타닐, 및 옥사-아자비시클로[2.2.2]옥타닐로부터 선택되고; 각각의 R4는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된다. 각각의 Rb는 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, CN, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, 및 -CF3으로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060708503-pct00033
로부터 선택되고; 각각의 R4는 할로, OH, CN, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060708503-pct00034
로부터 선택되고; 각각의 R4는 F, Cl, OH, CN, NH2, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, C3-6시클로알킬, 및 -CH2C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060708503-pct00035
로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060708503-pct00036
로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060708503-pct00037
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060708503-pct00038
이다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는 -NHS(O)2Rb4이다. 일부 실시양태에서, Rb4는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb4는 -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 페닐은 할로, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피리디닐로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 피리디닐은 F, 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (I), (II), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060708503-pct00039
로부터 선택된다.
화학식 (IIb)의 일부 실시양태에서, X1은 CH 또는 N이다. 일부 실시양태에서, X1은 N이다. 일부 실시양태에서, X2는 CH2, NRx2, O, 및 S(O)2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 O이다. 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH2이다. 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 S(O)2이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 F, OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택된다.
화학식 (IIb)의 일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다. 일부 실시양태에서, q는 1이다. 일부 실시양태에서, q는 2이다.
화학식 (IId)의 일부 실시양태에서, Y1, Y2, Y3, Y4, 및 Y5는 CRy이다. 일부 실시양태에서, Y1, Y2, Y3, Y4, 및 Y5 중 적어도 1개는 N이다. 일부 실시양태에서, Y1은 N이고; Y2, Y3, Y4, 및 Y5는 CRy이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이고; Y1, Y3, Y4, 및 Y5는 CRy이다. 일부 실시양태에서, Y3은 N이고; Y1, Y2, Y4, 및 Y5는 CRy이다. 일부 실시양태에서, Y1 및 Y5는 N이고; Y1, Y2, 및 Y3은 CRy이다.
화학식 (IId)의 일부 실시양태에서, (IIf), (IIg), 또는 (IIh), 각각의 Ry는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, CN, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, CN, OH, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3,
Figure 112021060708503-pct00040
, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, -O-시클로프로필, -O-CH2-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-CH2시클로부틸, -O-시클로펜틸, -O-CH2시클로펜틸, -O-시클로헥실, -O-CH2시클로헥실, 및 -O-페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, OH, CN, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -CH2OCH2CH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 H, F, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -CH2OCH2CH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다.
화학식 (IIe)의 일부 실시양태에서, u는 1, 2, 및 3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, u는 3이다.
화학식 (IIg)의 일부 실시양태에서, Y3, Y4, 및 Y5는 독립적으로 CRy, 및 N으로부터 선택되고; 여기서 Ry는 H, 및 Ra로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Y3은 N이고; Y4 및 Y5는 CRy이다. 일부 실시양태에서, Y5는 N이고; Y3, 및 Y4는 CRy이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, CN, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 및 -OCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rx1은 독립적으로 H, F, Cl, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다.
화학식 (IIi)의 일부 실시양태에서, r은 1, 2, 및 3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, r은 3이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 일부 실시양태에서, 각각의 R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 H, F, Cl, CN, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7, R8, R9, R10, 및 R11은 H, F, CN, -N(CH3)2, -CH3, 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7 내지 R11은 H, F, 및 -N(CH3)2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R7 내지 R11은 H이다. 일부 실시양태에서, R7은 H, F, CN, -N(CH3)2, -CH3, 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R7은 F이다. 일부 실시양태에서, R8은 H, F, CN, -N(CH3)2, -CH3, 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R8은 F이다. 일부 실시양태에서, R10은 H, F, CN, -N(CH3)2, -CH3, 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R10은 F, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R11은 -CH3이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R12는 H이다. 일부 실시양태에서, R12는 -CH3이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R13은 H이다. 일부 실시양태에서, R13은 -CH3이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R7, R8, R9, R10, R11, R12, 및 R13은 H이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R14는 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R14의 각각의 C3-8시클로알킬 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R14는 -C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C(O)NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬렌-NRa1Ra2, 및 -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 생물계에 투여하는 경우, 제공된 에스테르는 R14가 수소인 활성 성분을 화학 반응(들), 효소 촉매된 화학 반응(들), 및/또는 대사 화학 반응(들)의 결과로서 생성한다.
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 일부 실시양태에서, R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -CH2C(O)N(CH3)2, -(CH2)2N(CH2CH3)2, -CH2-O-C(O)CH3, -(CH2)2-O-C(O)CH3, -CH2-O-C(O)C(CH)3, -(CH2)2-O-C(O)C(CH)3, -CH2-O-C(O)-O-CH3, -CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3, -CH2-O-C(O)-O-CH2CH3, -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2, -CH2-O-C(O)-O-C(CH3)3, -(CH2)2C(O)CH3,
Figure 112021060708503-pct00041
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R14는 H, -CH2-O-C(O)C(CH)3, -CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3,
Figure 112021060708503-pct00042
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R14는 R13에 부착되어 있는 N과 함께, 5원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, 5원 헤테로시클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, 및 C6-10아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 5원 헤테로시클릴은 CH3, CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 5원 헤테로시클릴은 페닐로 치환되고, 페닐은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 H이다.
일부 실시양태에서, R14는 CH3, 또는 CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R14는 CH3이다. 일부 실시양태에서, R14는 CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 1-354로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 355-406으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 407-496으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
Figure 112021060708503-pct00043
Figure 112021060708503-pct00044
Figure 112021060708503-pct00045
로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 화학식 (J)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060708503-pct00046
여기서
L은 결합, -O-, -O-C(O)-*, -NH-, -C(O)-N(H)-*, 및 -N(H)-C(O)-*로부터 선택되고; 여기서 *는 R1에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
R1은 A1, A2, A3, 및 A4로부터 선택되고;
A1은 S, N, 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고; 여기서 A1은 임의로 1 내지 3개의 C(O)을 포함하고; 여기서 A1은 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환되고;
A2는 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환된 C6-10아릴이고;
A3은 C5-10시클로알킬 또는 5-14원 헤테로시클릴이고; 여기서 A3은 옥소 및 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
A4는 -NRa1Ra2이고;
여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -S(O)m-C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-C3-8시클로알킬, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 및 -O-페닐로부터 선택되고;
여기서 Ra의 각각의 C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-C3-8시클로알킬, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 및 -O-페닐은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 Ra의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, 및 -S(O)m-C1-6알킬은 1 내지 3개의 Ra3으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Ra3은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알콕실, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
여기서 Ra3의 각각의 C3-8시클로알킬 및 3-6원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 Ra4로 임의로 치환되고; 각각의 Ra4는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕실, -NRb1Rb2, -Rb3S(O)mRb4, -S(O)mRb4, -NRb1S(O)nRb4, -COORb1, -CONRb1Rb2, -NRb1COORb2, -NRb1CORb4, -Rb3NRb1Rb2, -S(O)nNRb1Rb2, C3-12시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-12원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
여기서 R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, 및 C1-8할로알콕실은 1 내지 2개의 Rc로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 아지도, 옥소, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rc의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Rb로 임의로 치환되고;
여기서 R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C3-12시클로알킬, 및 3-12원 헤테로시클릴은 독립적으로 =CRb1Rb2 및 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb는 독립적으로 아지도, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb의 각각의 C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
여기서 Rb1 및 Rb2의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 Rb1 및 Rb2의 각각의 C1-8알킬 및 C1-8할로알킬은 1 내지 2개의 Rb5로 임의로 치환되고;
여기서 Rb3은 C1-4알킬렌이고;
여기서 Rb4는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb4의 각각의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 Rb6으로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb5는 독립적으로 시아노, 히드록실, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; Rb5의 각각의 C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb6은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Rb6의 각각의 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 또는 5-6원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 및 5-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, C1-4알킬렌-C6-10아릴, 및 C1-4알킬렌-(5-6원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, 및 -NRa1Ra2로부터 선택되고;
R13은 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
R15는 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C3-10시클로알킬, 3-14원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C(O)NRa1Ra2, 및 -L1-R16으로부터 선택되고;
여기서 L1은 -C1-4알킬렌-, -C1-4알킬렌-O-, -C1-4알킬렌-C(O)-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬렌-, -C1-4알킬렌-C(O)-O-, -C1-4알킬렌-C(O)-O-C1-4알킬렌, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-C1-4알킬렌-, -C1-4알킬렌-NRa1C(O)-O-, 및 -C1-4알킬렌-O-C(O)-NRa1-로부터 선택되고;
여기서 R16은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, 3-14원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 R15 및 R16의 각각의 C3-10시클로알킬, 3-14원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로, 히드록실, -COORb7, -NRa1Ra2, -S(O)2Ra5, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, 및 -C1-4알킬렌-NRa1Ra2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
Ra5는 C1-6알킬이고;
Rb7은 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
n은 1, 및 2로부터 선택된다.
화학식 (J) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ja)의 화합물이다:
Figure 112021060708503-pct00047
여기서
각각의 Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 독립적으로 CRy, 및 N으로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ry는 독립적으로 H 및 Ra로부터 선택되고; 여기서 Rz는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
화학식 (J) 또는 (Ja), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Jb)의 화합물이다:
Figure 112021060708503-pct00048
여기서
각각의 Y2 및 Y4는 독립적으로 CRy, 및 N으로부터 선택된다. 각각의 Ry는 독립적으로 H 및 Ra로부터 선택된다. Rz는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다. X1은 CRx1, 및 N으로부터 선택된다. X2는 CRx1Rx2, NRx2, O, 및 S(O)2로부터 선택된다. Rx1은 H, 및 Rb로부터 선택되고; Rx2는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다. q는 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고; r은 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
화학식 (J) 또는 (Ja) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Jc)의 화합물이다:
Figure 112021060708503-pct00049
여기서
Rz는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 r은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
화학식 (J), (Ja), (Jb), 또는 (Jc), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Jd)의 화합물이다:
Figure 112021060708503-pct00050
여기서
Rz는 H, -CH3, -CD3 -CH2F, -CHF2, -CF3, 및 -CH2CH3으로부터 선택되고; X1은 CRx1, 및 N으로부터 선택된다. X2는 CRx1Rx2, NRx2, O, 및 S(O)2로부터 선택된다. Rx1은 H, 및 Rb로부터 선택되고; Rx2는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다. q는 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고; r은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
화학식 (J), (Ja), (Jb), (Jc) 또는 (Jd), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Je)의 화합물이다:
Figure 112021060708503-pct00051
여기서
X1은 CRx1, 및 N으로부터 선택된다. X2는 CRx1Rx2, NRx2, O, 및 S(O)2로부터 선택된다. Rx1은 H, 및 Rb로부터 선택되고; Rx2는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다. q는 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
화학식 (J) 또는 (Ja), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 여기서 화합물은 화학식 (Jf)의 화합물이다.
Figure 112021060708503-pct00052
여기서
각각의 Y1 및 Y4는 독립적으로 CRy, 및 N으로부터 선택된다. 각각의 Ry는 독립적으로 H 및 Ra로부터 선택된다. Rz는 H, -CH3, -CD3 -CH2F, -CHF2, -CF3, 및 -CH2CH3으로부터 선택된다. X1은 CRx1, 및 N으로부터 선택된다. X2는 CRx1Rx2, NRx2, O, 및 S(O)2로부터 선택된다. Rx1은 H, 및 Rb로부터 선택되고; Rx2는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다. q는 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고; r은 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
화학식 (J), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Jg)의 화합물이다:
Figure 112021060708503-pct00053
여기서
각각의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 CRy1Ry2, NRz1, 및 O로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ry1 및 Ry2는 독립적으로 H 및 Ra로부터 선택되고; 여기서 각각의 Rz 및 Rz1은 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (J), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00054
로부터 선택되고; 여기서 각각의 R1은 1 내지 4개의 Ra로 치환된다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-4알킬이다. 일부 실시양태에서, Ra는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00055
로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (J), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00056
로부터 선택되고; 각각의 R1은 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로, CN, -OH, NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, OH, CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (J)의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00057
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00058
이다.
화학식 (I) 또는 (J), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은 1 내지 2개의 Ra로 치환된
Figure 112021060708503-pct00059
이다. 각각의 Ra는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060708503-pct00060
이다.
화학식 (J), (Ja), 또는 (Jc), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R3 및 R5는 H이다.
화학식 (J), (Ja), (Jb), (Jc), (Jd), (Je) 또는 (Jf), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 H, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-6시클로알킬, 및 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -NH2, 및 -N(CH3)2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 F, Cl, 및 -CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 F이고, R6은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 F, 및 Cl로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2 및 R6은 F이다.
화학식 (J), (Ja), (Jb), (Jc), (Jd), (Je) 또는 (Jf), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 1 내지 3개의 Rb로 치환된
Figure 112021060708503-pct00061
이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb는 독립적으로 -CH3, -CF3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060708503-pct00062
이다.
화학식 (Ja) 또는 (Jb)의 일부 실시양태에서, Y2는 N이다. 화학식 (Ja) 또는 (Jb)의 일부 실시양태에서, Y2는 N이고, Y4는 CH이다. 화학식 (Ja)의 일부 실시양태에서, Y1, Y3, 및 Y4는 CRy이다. (Ja)의 일부 실시양태에서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4 중 1개 이상은 N이다. 일부 실시양태에서, Y4는 CH이다. (Ja)의 일부 실시양태에서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 CRy이다.
화학식 (Jf)의 일부 실시양태에서, Y1은 N이다. 일부 실시양태에서, Y4는 N이다. 일부 실시양태에서, 둘 다 Y1 및 Y4는 N이다.
화학식 (Ja), (Jb), (Jc), (Jd) 또는 (Jf), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, Rz는 -CH3이다.
화학식 (Jb), (Jd), (Je) 또는 (Jf), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X1은 N이다.
화학식 (Jb), (Jd), (Je) 또는 (Jf), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X2는 O이다. 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 O이다.
화학식 (Jb), (Jd), (Je) 또는 (Jf) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, q는 1이다.
화학식 (Jb), (Jd), (Je) 또는 (Jf)의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb는 C1-4할로알킬이다. 일부 실시양태에서, Rb는 독립적으로 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb는 CF3이다.
화학식 (J), (Ja), (Jb), (Jc), (Jd), (Je) 또는 (Jf), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15는 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 및 C6-10아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R15는 H, C1-6알킬, 및 페닐로부터 선택되고; 페닐은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R15는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸펜틸, 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R15는 H, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R15는 H이다. 일부 실시양태에서, R15는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R15는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R15는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R15는 F, -CH3, -CF3, -OCF3, 및 -(CH2)2N(CH2CH3)2로부터 선택된 1개의 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R15는 -CH2CH2N(CH2CH3)2이다.
화학식 (J), (Ja), (Jb), (Jc), (Jd), (Je) 또는 (Jf), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15는 -L1-R16이다. 일부 실시양태에서, L1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-O-C(O)-C1-4알킬, 및 -CH2-O-C(O)-O-C1-4알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R16은 -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH3, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된다. R16의 각각의 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 및 테트라히드로피라닐은 F, -CH3, -CH2CH3, 히드록실, 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (J), (Ja), (Jb), (Jc), (Jd), (Je) 또는 (Jf), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15는 H, -CH3, -CH2CH3,
Figure 112021060708503-pct00063
로부터 선택된다.
화학식 (J), (Ja), (Jb), (Jc), (Jd), (Je) 또는 (Jf), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15는 H, -CH3, 및 -CH2CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R15는 H이다. 일부 실시양태에서, R15는 -CH2CH3이다.
화학식 (Jg), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, Z1은 O이다. 일부 실시양태에서, Z2는 O이다. 일부 실시양태에서, Z3은 O이다. 일부 실시양태에서, Z4는 O이다. 일부 실시양태에서, Z1은 NRz1이다. 일부 실시양태에서, Z2는 NRz1이다. 일부 실시양태에서, Z3은 NRz1이다. 일부 실시양태에서, Z4는 NRz1이다. 일부 실시양태에서, Rz1은 H, -CH3, 및 -CH2CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rz1은 H이다.
화학식 (Jg), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, Rz는 -CH3이다.
화학식 (Jg), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R3 및 R5는 H이다.
화학식 (Jg), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 H, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-6시클로알킬, 및 3-7원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -NH2, 및 -N(CH3)2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 F, Cl, 및 -CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 F이고, R6은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 F, 및 Cl로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2 및 R6은 F이다.
화학식 (Jg), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 1 내지 3개의 Rb로 치환된
Figure 112021060708503-pct00064
이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb는 독립적으로 -CH3, -CF3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060708503-pct00065
이다.
화학식 (Jg), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15는 H, -CH3, -CH2CH3, 및 -CH2CH2CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R15는 H이다. 일부 실시양태에서, R15는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R15는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R15는 -CH2CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
Figure 112021060708503-pct00066
Figure 112021060708503-pct00067
Figure 112021060708503-pct00068
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
Figure 112021060708503-pct00069
로부터 선택된다.
탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있고, 여기서 n은 분자 내 수소 원자의 수인, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이 또한 제공된다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 내성을 증가시킬 수 있고, 따라서 포유동물에의 투여 시 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1 내지 6개의 중수소 (2H, 또는 D)를 함유한다. 일부 실시양태에서, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 하나는 1 내기 6개의 D를 함유한다. 일부 실시양태에서, R6은 1 내지 6개의 D를 함유한다. 일부 실시양태에서, R6은 CD3이다.
또한 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 제공된다. "제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다. "제약상 허용되는 염" 또는 "생리학상 허용되는 염"은, 예를 들어 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 추가로, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성 제약상 허용되는 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용으로 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
"전구약물"은 인간 신체에의 투여 시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 불활성 유도체이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합물의 광학 이성질체, 라세미체 또는 그의 다른 혼합물이 제공된다. 이러한 상황에서, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉, 광학 활성 형태는 비대칭 합성에 의해 또는 라세미체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 라세미체의 분해는, 예를 들어, 통상적인 방법 예컨대 분해제의 존재 하에서의 결정화 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 히드록시아미딘 화합물의 Z- 및 E- 형태 (또는 시스- 및 트랜스- 형태)가 또한 제공된다. 특히, 단지 하나의 명칭이 탄소-탄소 이중 결합 뿐만 아니라 히드록시아미딘 결합 둘 다에 명명되더라도 Z- 및 E- 형태가 포함된다.
키랄성이 명시되지 않았지만 존재하는 경우, 실시양태는 특정 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 비라세미 혼합물에 관한 것으로 이해된다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 1:1이 아닌 비에서의 거울상이성질체의 혼합물은 "비라세미" 혼합물이다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
"회전장애이성질체"는 단일 결합에 대한 장애 회전으로 인해 발생하는 입체이성질체이며, 여기서 결합에 대한 회전에 대한 장벽은 개별 입체이성질체의 단리를 가능하게 하기에 충분히 높다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 회전장애이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 본원에 제공된 조성물은 라세미 혼합물 또는 1종의 거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉률로 함유하는 혼합물 또는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 각각의 및 모든 이성질체 형태가 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 같이 명백하게 본원에 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 킬레이트, 비-공유 착물 및 그의 혼합물이 또한 제공된다. "킬레이트"는 2개 (또는 그 초과)의 지점에서의 금속 이온에 대한 화합물의 배위에 의해 형성된다. "비-공유 착물"은 화합물과 또 다른 분자 사이에 공유 결합이 형성되지 않는, 화합물과 상기 분자의 상호작용에 의해 형성된다. 예를 들어, 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기적 상호작용 (이온 결합으로 또한 불림)을 통해 착물화가 발생할 수 있다.
화합물의 치료 용도
본원에 기재된 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내부와 같이 살아있는 개체 내부를 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 시험관내 세포 배양물 및 개체로부터 수득된 유체 또는 조직 샘플을 포함한 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 예시적인 조직 샘플은 종양 및 그의 생검물을 포함한다. 이러한 문맥에서, 본 발명은 치유 및 실험적 목적을 포함한 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대한 α4β7 인테그린 억제제의 투여의 최적 스케줄 및/또는 투여를 결정하기 위해 생체외 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험적 목적을 위해 또는 클리닉에서 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 하기 기재되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비-인간 대상체에서 안전성 또는 내약성 투여량을 검사하기 위해 추가로 특징화될 수 있다. 이러한 특성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 검사될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 또는 (IIi)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 중수소화 유사체는 α4β7 인테그린 활성의 억제에 반응성이거나 또는 반응성인 것으로 여겨지는 질환 상태, 장애 및 상태 (또한 집합적으로 "적응증"으로 지칭됨)를 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 α4β7 인테그린의 활성을 억제하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 과도한 또는 파괴성 면역 반응 또는 세포, 예컨대 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하거나, 면역억제를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 화학식 (J), (Ja), (Jb), (Jc), (Jd), (Je), 또는 (Jf)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 중수소화 유사체는 α4β7 인테그린 활성의 억제에 반응성이거나 반응성인 것으로 여겨지는 질환 상태, 장애, 및 상태 (또한 집합적으로 "적응증"으로도 지칭함)을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 α4β7 인테그린의 활성을 억제하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 과도한 또는 파괴성 면역 반응 또는 세포, 예컨대 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하거나, 면역억제를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
방법
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 α4β7 인테그린의 억제제로서 유용한 본원에 기재된 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 및 적어도 1종의 추가의 치료제 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, α4β7 인테그린을 억제함으로써 치료에 적용가능한 환자에서의 질환 또는 상태의 치료에 유용한 본원에 기재된 화합물이 제공된다. 본원에 기재된 화합물로 치료될 수 있는 질환 또는 상태는 고형 종양, 당뇨병, 염증성 질환, 이식편 대 숙주 질환, 원발성 경화성 담관염, HIV, 자가면역 질환, 염증성 장 질환 (IBD), 알콜성 간염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE) 및 루푸스 신염을 포함한다.
일부 실시양태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 환자에서의 염증성 질환 또는 상태의 치료에 유용한 본원에 기재된 화합물이 제공된다.
"투여하는" 또는 "투여"는 1종 이상의 치료제를 환자에게 전달하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 투여는 본원에 기재된 화합물이 요법을 필요로 하는 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분인 단독요법이다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 2종 이상의 치료제가 치료 과정 동안 함께 전달되도록 하는 공-투여이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료제는 단일 투여 형태 또는 "조합된 투여 단위"로 공동-제제화되거나 또는 개별적으로 제제화되고, 후속적으로 조합된 투여 단위로 조합될 수 있으며, 이는 전형적으로 단일 또는 이중층 정제 또는 캡슐로서 정맥내 투여 또는 경구 투여를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 그를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량, 예컨대 상기 화합물의 용량당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg으로 투여한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 용량당 약 0.1 mg 내지 약 400 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 용량당 약 0.1 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 용량당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 용량당 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 다른 실시양태에서, 유효량은 용량당 약 1 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 또는 약 300 mg이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 적어도 1종의 추가의 치료제를 그를 필요로 하는 인간 환자에게 화합물에 대한 용량에 대하여 화합물 또는 제제의 용량당 각 작용제의 유효량, 독립적으로 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg으로 투여한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 화합물의 조합 치료의 유효량은 독립적으로 용량당 화합물당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 화합물의 조합 치료의 유효량은 독립적으로 용량당 화합물당 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 화합물의 조합 치료의 유효량은 각각의 성분에 대해, 용량당 각각 약 1 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 200 mg 또는 약 500 mg이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 용량 및/또는 본원에 기재된 화합물의 용량 및/또는 추가의 치료제의 용량의 조합을 1일에 1회, 1일에 2회, 또는 1일에 3회 투여한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 용량 및/또는 추가의 치료제의 용량을 화합물당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 로딩 용량으로서 제1일 및 최대 1달 동안 매일 또는 격일 또는 매주 투여한 다음, 이어서 본원에 기재된 화합물 및/또는 1종 이상의 추가의 치료제 또는 요법의 정기 요법을 투여한다. 유지 용량은 다중 성분 약물 요법의 각 성분에 대해 1일에 1회, 1일에 2회, 1일에 3회, 또는 매주 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg이다. 검증된 관리 제공자 또는 치료 의사는 어느 용량 요법이 특정한 환자 또는 특정한 제시 상태에 대해 최적인지 알고 있으며, 그 환자를 위한 적절한 치료 요법 결정을 내릴 것이다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 검증된 관리 제공자는 환자의 특정한 필요에 맞추기 위해 본원에 기재된 화합물 및/또는 추가의 치료제(들)의 용량 요법을 조정할 수 있다. 따라서, 실제로 투여되는 본원에 기재된 화합물의 용량의 양 및 추가의 치료제의 용량의 양은 치료될 상태(들), 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 (예를 들어, 염 또는 유리 염기) 및 그의 상대 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 환경을 고려하여 통상적으로 의사에 의해 결정될 것이다.
공-투여는 또한 성분 약물, 예를 들어 1종 이상의 본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 추가의 (예를 들어, 제2, 제3, 제4 또는 제5) 치료제(들)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 1종 이상의 본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제(들)의 이러한 조합물은 동시에 또는 각각의 작용제 또는 조합물의 약동학적 및/또는 약역학적 특성에 따라 각각의 투여의 합리적인 기간 (예를 들어, 약 1분 내지 24시간) 내에 순차적으로 (차례로) 투여될 수 있다. 공-투여는 또한 치료 요법의 작용제가 고정된 투여 또는 조합된 투여 매질, 예를 들어 고체, 액체 또는 에어로졸 중에서 조합가능한 고정 조합물을 사용한 치료를 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 약물 또는 약물 성분을 투여하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 일부 실시양태는 α4β7 인테그린에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 제제를 투여하는 것 예컨대 예를 들어 키트를 통하여 투여하는 것을 포함하는, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이다. 검증된 관리 제공자가 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물(들) 중 임의의 것 또는 화합물의 조합을 투여하거나 또는 그의 투여를 지시할 것으로 이해될 것이다.
"정맥내 투여"는 직접 정맥으로, 또는 "정맥내로" 물질을 투여하는 것이다. 다른 투여 경로와 비교하여, 정맥내 (IV) 경로는 신체 전반에 걸쳐 유체 및 의약을 전달하기 위한 보다 빠른 방법이다. 주입 펌프는 전달되는 의약의 유량 및 총량에 대한 정밀 제어를 가능하게 할 수 있다. 그러나, 유량의 변화가 심각한 결과를 갖지 않을 경우 또는 펌프가 이용가능하지 않을 경우에, 점적은 종종 단순하게 백을 환자의 수준보다 높게 위치시키고 속도를 조절하기 위해 클램프를 사용함으로써 유동되도록 둔다. 대안적으로, 신속 주입기는 환자가 높은 유량을 요구하고 IV 접근 장치가 이를 수용하기에 충분히 큰 직경의 것일 경우에 사용될 수 있다. 이는 유체 주위에 위치시켜 유체를 환자에게 강제하는 팽창가능한 커프 또는 주입되는 유체를 또한 가열할 수도 있는 유사한 전기 장치이다. 환자가 오로지 특정 시간에만 의약을 요구할 경우, 간헐적 주입이 사용되며, 이는 추가의 유체를 요구하지 않는다. 이는 정맥내 점적 (펌프 또는 중력 점적)에서와 동일한 기술을 사용할 수 있으나, 의약의 완전 용량이 제공된 후, 튜브가 IV 접근 장치로부터 분리된다. 일부 의약은 또한 IV 푸시 또는 볼루스에 의해 제공되며, 이는 시린지가 IV 접근 장치에 연결되고 의약이 직접 주입됨 (정맥을 자극할 수 있거나 너무 빠른 효과를 유발할 수 있을 경우에, 천천히)을 의미한다. 의약이 IV 튜브의 유체 스트림 내로 주입되면, 이것이 튜브로부터 환자에게 도달함을 보장하는 일부 수단이 존재해야 한다. 통상적으로 이것은 유체 스트림을 정상적으로 흐르게 하여 이에 따라 의약을 혈류로 전달하도록 함으로써 달성되지만, 그러나, 제2 유체 주입은 때때로 플러시로서 사용되어, 주입 후 의약을 혈류 내로 보다 신속하게 밀어낼 수 있도록 한다. 따라서 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은 IV 투여에 의해 단독으로 또는 경구 또는 비경구 경로에 의해 치료 요법의 특정 성분의 투여와 조합하여 투여될 수 있다.
"경구 투여"는 물질이 구강을 통해 섭취되는 투여 경로이고, 협측, 구순하 및 설하 투여, 뿐만 아니라 경장 투여 및 예를 들어 튜브를 통해 수행되어 의약이 구강 점막 중 어느 곳과도 직접 접촉하지 않는 경우가 아니라면 기도를 통한 것을 포함한다. 치료제의 경구 투여를 위한 전형적인 형태는 정제 또는 캡슐의 사용을 포함한다. 따라서 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은 경구 경로에 의해 단독으로 또는 IV 또는 비경구 경로에 의해 치료 요법의 특정 성분의 투여와 조합하여 투여될 수 있다.
제약 제제
본원에 기재된 화합물은 제약 제제로 투여될 수 있다. 본 개시내용에 의해 고려되는 제약 제제/조성물은 담체 뿐만 아니라, 본원에 기재된 화합물 또는 임의로 추가의 치료제와 조합된 본원에 기재된 화합물의 조합물을 포함한다.
본 개시내용에 의해 고려되는 제약 제제/조성물은 또한 주사에 의한 투여를 위한 것으로 의도될 수 있고, 수용액, 오일 현탁액, 에멀젼 (참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일과의 것), 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클을 포함한다. 염수 중의 수용액이 또한 주사에 통상적으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 그의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴을 사용함으로써, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 및/또는 계면활성제를 사용함으로써, 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구되는 양의 성분 화합물(들)을 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분을 포함하는 적절한 용매 중에 혼입시키고, 필요한 경우에 이어서 여과 멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 그의 사전 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가의 목적 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
임의로 목적에 유용한 추가의 작용제/요법과 조합하여 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제 또는 담체에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체와 함께 봉입되거나 혼합된다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질로서), 예를 들어 최대 20 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 분말의 형태로 존재할 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가적으로 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속 방출 제제가 사용된다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다.
특정 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태" 또는 "조합된 투여 단위"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 미리 결정된 양의 1종 이상의 활성 물질 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 정제, 캡슐, 앰플 또는 주사용 바이알 내에, 임의로 적합한 제약 부형제와 함께, 목적하는 효과를 생성하도록 계산된 추가의 치료제와 조합함)을 함유한다. 그러나, 각각의 활성제의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 상대 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분(들)은 제약 부형제와 혼합되어 본 개시내용의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비-제제 조성물을 형성한다. 이들 예비-제제 조성물을 균질한 것으로 지칭하는 경우에, 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 활성 성분(들)이 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산된다는 것을 의미한다.
본 개시내용의 본원에 기재된 화합물을 임의로 제2 작용제와 조합하여 포함하는 정제 또는 환제는 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나, 또는 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 요소를 포함할 수 있고, 외부 투여 요소는 내부 투여 요소 상의 외피의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 내부 투여 요소는 본원에 기재된 화합물을 포함할 수 있고, 외부 투여 요소는 제2 또는 추가의 치료제를 포함할 수 있거나 또는 그 반대이다. 대안적으로, 조합된 투여 단위는 정제 또는 캡슐의 1 부분 또는 절반이 본원에 기재된 화합물의 제제로 채워지는 한편 정제 또는 캡슐의 다른 부분 또는 절반은 추가의 치료제를 포함하는, 캡슐 또는 정제에서와 같이 병렬 구성일 수 있다.
다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 제제의 투여량의 제조에 사용된 기술 및 물질을 알고 있다.
"지속 방출 제제" 또는 "연장 방출 제제"는 장기간에 걸쳐 신체 내로 치료제를 천천히 방출하도록 설계된 제제인 반면, "즉시 방출 제제"는 단기간에 걸쳐 신체 내로 치료제를 신속하게 방출하도록 설계된 제제이다. 일부 경우에, 즉시 방출 제제는 치료제가 신체 내의 목적하는 표적 (예를 들어 위)에 도달했을 때에만 방출되도록 코팅될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 본원에 개시된 화합물의 지속 방출 제제를 발생시킬 수 있다. 따라서 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합물은 지속 방출 제제를 통해 단독으로 또는 경구, IV 또는 비경구 경로에 의해 치료 요법의 특정 성분의 투여와 조합하여 전달될 수 있다.
동결건조 제제는 또한 본원에 기재된 화합물을 단독으로 또는 추가의 치료제 와 조합하여 투여하는데 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 동결건조에 적용가능한 약물 물질의 동결건조 제제를 제조 및 사용하는 방법을 알고 있다.
분무-건조된 제제는 또한 본원에 기재된 화합물을 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합하여 투여하는데 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 분무-건조에 적용가능한 약물 물질의 분무-건조된 제제를 제조 및 사용하는 방법을 알고 있다. 다른 공지된 제제 기술은 또한 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합물을 제제화하는데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 조건의 치료에 유용하다. 적어도 부분적으로 α4β7 인테그린에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 비제한적 예는 비제한적으로 여드름, 산-유발 폐 손상, 애디슨병, 부신 증식증, 부신피질 기능부전, 성인-개시 스틸병, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 연령-관련 황반 변성, 노화, 알콜성 간염, 알콜성 간 질환, 알레르겐-유발 천식, 알레르기성 기관지폐, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기, 알레르기성 뇌척수염, 알레르기성 신경염, 동종이식편 거부, 탈모증, 원형 탈모증, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축성 측삭 경화증, 협심증, 혈관부종, 혈관섬유종, 무한성 외배엽 이형성증-ill, 항-사구체 기저막 질환, 항원-항체 복합체 매개 질환, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 아프타성 구내염, 충수염, 관절염, 복수, 아스페르길루스증, 천식, 아테롬성동맥경화증, 아테롬성동맥경화판, 아토피성 피부염, 위축성 갑상선염, 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈 (면역 범혈구감소증, 발작성 야간 혈색소뇨), 자가면역 다발내분비병증, 자가면역 혈소판감소증 (특발성 혈소판감소성 자반증, 면역-매개 혈소판감소증), 자가면역 간염, 자가면역 갑상선 장애, 자가염증성 질환, 요통, 바실루스 안트라시스 감염, 베체트병, 벌 쏘임-유발 염증, 베체트 증후군, 벨 마비, 베릴륨중독증, 블라우 증후군, 골통, 세기관지염, 수포성 유천포창 (BP) 천식, 화상, 윤활낭염, 심장 비대, 손목 터널 증후군, 캐슬만병, 이화 장애, 백내장, 복강 질환, 뇌 동맥류, 화학적 자극제-유발 염증, 맥락망막염, 지방이영양증 및 승온 (CANDLE) 증후군을 동반한 만성 비정형 호중구성 피부병, 만성 심부전, 미숙아 만성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 췌장염, 만성 전립선염, 만성 재발성 다초점성 골수염, 반흔성 탈모증, 결장염, 복합 부위 통증 증후군, 기관 이식의 합병증, 결막염, 결합 조직 질환, 접촉성 피부염, 각막 이식 신생혈관화, 각막 궤양, 크론병, 크리오피린-연관 주기성 증후군, 피부 홍반성 루푸스 (CLE), 크립토코쿠스증, 낭성 섬유증, 인터류킨-1 수용체 길항제의 결핍 (DIRA), 피부염, 피부염 내독소혈증, 피부근염, 당뇨병성 황반 부종, 게실염, 습진, 뇌염, 자궁내막증, 내독소혈증, 호산구성 폐렴, 상과염, 수포성 표피박리증, 다형성 홍반, 적모구감소증, 식도염, 가족성 아밀로이드성 다발신경병증, 가족성 한랭 두드러기, 가족성 지중해열, 태아 성장 지연, 섬유근육통, 누공 크론병, 식품 알레르기, 거대 세포 동맥염, 녹내장, 교모세포종, 사구체 질환, 사구체 신염, 사구체신염, 글루텐-감수성 장병증, 통풍, 통풍성 관절염, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 육아종성 간염, 그레이브스병, 성장판 손상, 길랑-바레 증후군, 장 질환, 탈모, 하시모토 갑상선염, 두부 손상, 두통, 청각 상실, 심장 질환, 혈관종, 용혈성 빈혈, 혈우병성 관절, 헤노흐-쇤라인 자반증, 간염, 유전성 주기성 발열 증후군, 결합 조직의 유전적 장애, 대상 포진 및 심플렉스, 화농성 한선염 (HS), 고관절 치환술, 호지킨병, 헌팅톤병, 유리질 막 질환, 과민성 염증 반응, 고암모니아혈증, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 과다호산구성 증후군 (HES), 회귀열을 동반한 고이뮤노글로불린혈증 D (HIDS), 과민성 폐장염, 비대성 골 형성, 형성부전성 및 다른 빈혈, 형성부전성 빈혈, 어린선, 특발성 탈수초성 다발신경병증, 특발성 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염), 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소성 자반증, 이뮤노글로불린 신병증, 면역 복합체 신염, 면역 혈소판감소성 자반증 (ITP), 색소실조증 (IP, 블로흐-지멘스 증후군), 감염성 단핵구증, 감염성 질환 예컨대 바이러스성 질환 예컨대 AIDS (HIV 감염), A형, B형, C형, D형, 및 E형 간염, 포진; 염증, CNS의 염증, 염증성 장 질환 (IBD), 하기도의 염증성 질환 예컨대 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐 질환, 상기도 예컨대 코 및 부비동의 염증성 질환 예컨대 비염 또는 부비동염, 염증성 호흡기도 질환, 염증성 허혈성 사건 예컨대 졸중 또는 심장 정지, 염증성 폐 질환, 염증성 근병증 예컨대 심근염, 염증성 간 질환, 염증성 신경병증, 염증성 통증, 곤충 교상-유발 염증, 간질성 방광염, 간질성 폐 질환, 홍채염, 자극-유발 염증, 허혈/재관류, 관절 치환술, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 각막염, 기생충 감염에 의해 유발된 신장 손상, 신장 이식 거부, 렙토스피라증, 백혈구 부착 결핍, 경화성 태선 (LS), 램버트-이튼 근무력 증후군, 뢰플러 증후군, 루푸스, 루푸스 신염, 라임병, 마르팡 증후군 (MFS), 비만 세포 활성화 증후군, 비만세포증, 수막염, 수막종, 중피종, 혼합 결합 조직 질환, 머클-웰스 증후군 (두드러기 난청 아밀로이드증), 점막염, 다발성 기관 손상 증후군, 다발성 경화증, 근육 소모, 근육 이영양증, 중증 근무력증 (MG), 골수이형성 증후군, 심근염, 근염, 코 부비동염, 괴사성 소장결장염, 신생아 발병 다기관 염증성 질환 (NOMID), 신생혈관 녹내장, 신증후군, 신경염, 신경병리학적 질환, 비-알레르겐 유발 천식, 비만, 안구 알레르기, 시신경염, 기관 이식 거부, 오시에르-웨버 증후군, 골관절염, 골형성 부전증, 골괴사, 골다공증, 골관절염, 이염, 산찬상 손발톱비대증, 파제트병, 골의 파제트병, 췌장염, 파킨슨병, 소아 류마티스학, 골반 염증성 질환, 천포창, 심상성 천포창 (PV), 수포성 유천포창 (BP), 심막염, 주기열, 치주염, 복막 자궁내막증, 악성 빈혈 (애디슨병), 백일해, PFAPA (주기열 아프타성 인두염 및 자궁경부 선병증), 인두염 및 선염 (PFAPA 증후군), 식물 자극제-유발 염증, 페포자충 감염, 폐렴, 폐장염, 덩굴 옻나무/우루시올 오일-유래 염증, 다발관절염 노도사, 다발연골염, 다낭성 신장 질환, 다발근육통 류마티스성, 거대 세포 동맥염, 다발근염, 낭염, 재관류 손상 및 이식 거부, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 폐고혈압, 원발성 경화성 담관염 (PSC), 직장염, 건선, 심상성 건선, 건선성 관절염, 건선성 표피, 정신사회적 응력 질환, 폐 질환, 폐 섬유증, 폐고혈압, 괴저성 농피증, 화농성 육아종 수정체후 섬유증식증, 화농성 무균 관절염, 레이노 증후군, 라이터병, 반응성 관절염, 신질환, 신장 이식편 거부, 재관류 손상, 호흡 곤란 증후군, 망막 질환, 수정체후 섬유증식증, 레이노 증후군, 류마티스성 심장염, 류마티스성 질환, 류마티스성 열, 류마티스 관절염, 비염, 비염 건선, 장미증, 사르코이드증, 슈니츨러 증후군, 공막염, 경화증, 경피증, 척추측만증, 지루, 패혈증, 패혈성 쇼크, 중증 통증, 세자리 증후군, 겸상 적혈구성 빈혈, 실리카-유발 질환 (규폐증), 쇼그렌 증후군, 피부 질환, 피부 자극, 피부 발진, 피부 감작 (접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 수면 무호흡, 척수 손상, 척추관 협착, 척추관절병증, 스포츠 손상, 염좌 및 균주, 스티븐스-존슨 증후군 (SJS), 졸중, 지주막하 출혈, 일광화상, 활막 염증, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 전신 홍반성 루푸스, 전신 비만 세포 질환 (SMCD), 전신 혈관염, 전신-개시 소아 특발성 관절염, 측두 동맥염, 건염, 건활막염, 혈소판감소증, 갑상샘염, 갑상선염, 조직 이식, 톡소플라스마증, 트라코마, 이식 거부, 외상성 뇌 손상, 결핵, 세관간질성 신염, 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 연관된 주기성 증후군 (TRAPS), 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 제1형 또는 제2형 당뇨병으로부터의 합병증, 궤양성 결장염, 두드러기, 자궁 유섬유종, 포도막염, 포도막망막염, 혈관 재협착, 혈관염, 혈관염 (NHLBI), 백반증, 베게너 육아종증, 및 휘플병을 포함한다.
추가 실시양태에서, 방법은 α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 장애의 증상을 완화시키기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 장애의 증상을 갖는 포유동물을 확인하고, 포유동물에게 증상을 호전시키기 (즉, 중등도를 경감시키기)에 효과적인 양의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태는 염증성 질환 또는 LPS 유발 내독소 쇼크이다. 일부 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다. 특정한 실시양태에서, 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 류마티스 관절염 (RA), 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD), 패혈증, 건선, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 강직성 척추염, 급성 통풍 및 강직성 척추염, 반응성 관절염, 단일관절성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 소아 관절염, 소아 발병 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염 또는 건선성 관절염이다. 다른 실시양태에서, 질환은 염증이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 과도한 또는 파괴성 면역 반응, 예컨대 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 및 루푸스이다.
일부 실시양태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태는 염증성 장 질환 (IBD)이다. 본원에 사용된 용어 "염증성 장 질환" 또는 "IBD"는 위장관의 염증성 장애를 기재하는 집합적 용어이며, 그의 가장 흔한 형태는 궤양성 결장염 및 크론병이다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 IBD의 다른 형태는 전환 결장염, 허혈성 결장염, 감염성 결장염, 화학적 결장염, 현미경적 결장염 (콜라겐성 결장염 및 림프구성 결장염 포함), 비정형 결장염, 가막성 결장염, 전격성 결장염, 자폐 소장결장염, 불확정 결장염, 베체트병, 위십이지장 CD, 공회장염, 회장염, 회결장염, 크론 (육아종성) 결장염, 과민성 장 증후군, 점막염, 방사선 유발 장염, 단장 증후군, 복강 질환, 위 궤양, 게실염, 낭염, 직장염 및 만성 설사를 포함한다.
IBD를 치료 또는 예방하는 것은 IBD의 1종 이상의 증상을 호전 또는 감소시키는 것을 또한 포함한다. 본원에 사용된 용어 "IBD의 증상"은 검출된 증상 예컨대 복통, 설사, 직장 출혈, 체중 감소, 열, 식욕 상실 및 다른 보다 심각한 합병증, 예컨대 탈수, 빈혈 및 영양실조를 지칭한다. 다수의 이러한 증상은 정량 분석 처리된다 (예를 들어 체중 감소, 열, 빈혈 등). 일부 증상은 혈액 시험 (예를 들어, 빈혈) 또는 혈액의 존재 (예를 들어 직장 출혈)를 검출하는 시험으로부터 용이하게 결정된다. 용어 "여기서 상기 증상은 감소된다"는 질환으로부터의 회복 속도 (예를 들어 체중 증가 속도)에 대한 검출가능한 영향을 포함하나 이에 제한되지는 않는 검출가능한 증상의 정성적 또는 정량적 감소를 지칭한다. 진단은 전형적으로 점막의 내시경 관찰 및 내시경 생검 시편의 병리학적 검사에 의해 결정된다.
IBD의 과정은 다양하며, 종종 질환 완화 및 질환 악화의 간헐적 기간과 연관되어 있다. 다양한 방법이 IBD의 질환 활성 및 중증도 뿐만 아니라 IBD를 갖는 대상체에서의 치료에 대한 반응을 특징화하기 위해 기재된 바 있다. 본 방법에 따른 치료는 일반적으로 임의의 질환 활성 수준 또는 정도의 IBD를 갖는 대상체에게 적용가능하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성의 화합물의 투여에 의해 치료되는 질환 또는 상태는 급성 통풍 및 강직성 척추염, 알레르기성 장애, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 박테리아 감염, 골암 통증 및 자궁내막증으로 인한 통증, BRAF 저항성 흑색종, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종, 화상, 윤활낭염, 항문부암, 내분비계암, 신장암 또는 요관암 (예를 들어 신세포 암종, 신우 암종), 음경암, 소장암, 갑상선암, 요도암, 혈액암 예컨대 급성 골수성 백혈병, 설암, 자궁경부 암종, 자궁내막 암종, 난관 암종, 신우 암종, 질 암종 또는 외음부 암종, 만성 골수성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 통증, 전형적 바터 증후군, 감기 결막염, 관상동맥 심장 질환, 피부 또는 안내 흑색종, 피부염, 월경곤란증, 습진, 자궁내막증, 가족성 선종성 폴립증, 섬유근육통, 진균 감염, 통풍, 부인과 종양, 자궁 육종, 난관 암종, 두통, 혈우병성 관절병증, 파킨슨병, AIDS, 대상 포진, 호지킨병, 헌팅톤병, 과다프로스타글란딘 E 증후군, 인플루엔자, 홍채염, 소아 관절염, 소아 발병 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 요통 및 경부통, 림프구성 림프종, 근막 장애, 근염, 신경통, 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병, 신경염증성 장애, 신경병증성 통증, 외음부 암종, 파킨슨병, 소아 악성종양, 폐 섬유증 직장암, 비염, 사르코이드증, 연부 조직 육종, 공막염, 피부암, 소아기 고형 종양, 척수축 종양, 염좌 및 좌상, 위암, 졸중, 아급성 및 만성 근골격 통증 증후군 예컨대 윤활낭염, 외과 또는 치과 절차, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 연관된 증상, 활막염, 치통, 궤양, 자궁암, 자궁 육종, 포도막염, 혈관염, 바이러스 감염, 바이러스 감염 (예를 들어 인플루엔자) 및 상처 치유를 포함한다.
궤양성 결장염을 갖는 대상체에서의 질환 활성의 평가에 유용한 기준은, 예를 들어 문헌 [Truelove et al. (1955) Br Med J 2:1041-1048]에 기재되어 있다. 이들 기준을 사용하여, 질환 활성은 IBD를 갖는 대상체에서 경도 질환 활성 또는 중증 질환 활성으로서 특징화될 수 있다. 중증 질환 활성에 대한 모든 기준을 충족하지 않으며, 경도 질환 활성에 대한 기준을 초과하는 대상체는 중등도 질환 활성을 갖는 것으로서 분류된다.
본원에 개시된 치료 방법은 또한 질환 과정의 임의의 시점에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 완화 (즉, 불활성 질환) 시간 주기 중인 IBD를 갖는 대상체에게 적용된다. 이러한 실시양태에서, 본 방법은 완화 시간 주기를 연장시킴 (예를 들어, 불활성 질환 기간을 연장시킴)으로써 또는 활성 질환의 발병을 방지, 감소 또는 지연시킴으로써 이익을 제공한다. 다른 실시양태에서, 방법은 활성 질환의 주기 동안 IBD를 갖는 대상체에 적용될 수 있다. 이러한 방법은 활성 질환 주기의 지속기간을 감소시키거나, IBD의 1종 이상의 증상을 감소 또는 호전시키거나 또는 IBD를 치료함으로써 이익을 제공한다.
임상 실시에서 IBD의 치료 효능을 결정하기 위한 방법이 기재된 바 있으며, 예를 들어 하기를 포함한다: 증상 제어; 누공 폐쇄; 요구되는 코르티코스테로이드 요법의 정도; 및 삶의 질에서의 개선. 건강-관련 삶의 질 (HRQL)은, IBD를 갖는 대상체에서 삶의 질을 평가하기 위해 임상 실시에 광범위하게 사용되는 염증성 장 질환 설문지 (IBDQ)를 사용하여 평가될 수 있다. (문헌 [Guyatt et al. (1989) Gastroenterology 96:804-810] 참조). 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 면역-매개 간 손상, 질환 또는 상태이다.
일부 실시양태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태는 알콜성 간염이다. 알콜성 간염은 만성 및 활성 알콜 남용을 갖는 대상체에서 발생하는 황달 및 간부전을 특징으로 하는 임상 증후군이다. (문헌 [Akriviadis E. et. al, Ann Gastroenterol. 2016 Apr-Jun; 29(2): 236-237] 참조). 알콜성 간염은 간경변증 및 간 세포의 섬유증을 초래할 수 있다. 글루코코르티코이드 (예를 들어 프레드니솔론) 및 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어 펜톡시필린)는 알콜성 간염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원의 화합물은 독립적 치료로서 사용되거나 또는 알콜성 간염에 대한 현행 치료와 조합되어 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태는 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 루푸스-관련 또는 다른 자가면역 장애 또는 SLE의 증상이다. 전신 홍반성 루푸스의 증상은 관절통, 관절 종창, 관절염, 피로, 탈모, 구내염, 림프절 팽윤, 태양광에 대한 감수성, 피부 발진, 두통, 무감각, 자통, 발작, 시각 문제, 성격 변화, 복통, 오심, 구토, 비정상적 심장 리듬, 객혈 및 호흡 곤란, 반점형 피부 색 및 레이노 현상을 포함한다.
조합 요법
본원에 기재된 화합물을 1종 이상의 추가의 활성제 또는 요법과 조합하여 환자에게 제공하는 치료 방법이 또한 제공된다.
따라서, 일부 실시양태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태, 및/또는 α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태와 공동-존재하거나 그에 의해 악화되거나 촉발되는 질환 또는 증상, 예를 들어 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응을 치료하는 방법은, 그를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을, 적어도 부분적으로 α4β7에 의해 매개되는 질환 또는 상태, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태에 부수적이거나 그와 공동-존재하는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응을 치료하는데 유용할 수 있는 추가의 작용제 (예를 들어, 제2, 제3, 제4 또는 제5 활성제)와 임의로 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 제2, 제3, 제4 또는 제5 활성제로의 치료는 본원에 기재된 화합물로의 치료 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 단일 투여 형태로 또 다른 치료제와 조합된다. 본원에 기재된 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 치료제는 본원에 제공된 치료제 또는 본원에 제공된 적어도 1종의 치료제를 포함하는 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 화합물을 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위한 작용제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위한 작용제의 예는 알파-태아단백질 조정제; 아데노신 A3 수용체 길항제; 아드레노메둘린 리간드; AKT1 유전자 억제제; 항생제; 항진균제; ASK1 억제제; ATPase 억제제; 베타 아드레날린수용체 길항제; BTK 억제제; 칼시뉴린 억제제; 탄수화물 대사 조정제; 카텝신 S 억제제; CCR9 케모카인 길항제; CD233 조정제; CD29 조정제; CD3 길항제; CD40 리간드 억제제; CD40 리간드 수용체 길항제; 케모카인 CXC 리간드 억제제; CHST15 유전자 억제제; 콜라겐 조정제; CSF-1 길항제; CX3CR1 케모카인 조정제; 에코바이오틱스; 에오탁신 리간드 억제제; EP4 프로스타노이드 수용체 효능제; F1F0 ATP 신타제 조정제; 파르네소이드 X 수용체 (FXR 및 NR1H4) 효능제 또는 조정제; 분변 미생물총 이식 (FMT); 프랙탈카인 리간드 억제제; 유리 지방산 수용체 2 길항제; GATA 3 전사 인자 억제제; 글루카곤-유사 펩티드 2 효능제; 글루코코르티코이드 효능제; 글루코코르티코이드 수용체 조정제; 구아닐레이트 시클라제 수용체 효능제; HIF 프롤릴 히드록실라제 억제제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; HLA 부류 II 항원 조정제; 저산소증 유도성 인자-1 자극제; ICAM1 유전자 억제제; IL-1 베타 리간드 조정제; IL-12 길항제; IL-13 길항제; IL-18 길항제; IL-22 효능제; IL-23 길항제; IL-23A 억제제; IL-6 길항제; IL-7 수용체 길항제; IL-8 수용체 길항제; 인테그린 알파-4/베타-1 길항제; 인테그린 알파-4/베타-7 길항제; 인테그린 길항제; 인터류킨 리간드 억제제; 인터류킨 수용체 17A 길항제; 인터류킨-1 베타 리간드; 인터류킨 1 유사 수용체 2 억제제; IL-6 수용체 조정제; JAK 티로신 키나제 억제제; Jak1 티로신 키나제 억제제; Jak3 티로신 키나제 억제제; 락토페린 자극제; LanC 유사 단백질 2 조정제; 백혈구 엘라스타제 억제제; 백혈구 프로테이나제-3 억제제; MAdCAM 억제제; 멜라닌 농축 호르몬 (MCH-1) 길항제; 멜라노코르틴 효능제; 메탈로프로테아제-9 억제제; 마이크로바이옴-표적화 치료제; 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 효능제; 뉴레귤린-4 리간드; NLPR3 억제제; NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제; 핵 인자 카파 B 억제제; 오피오이드 수용체 길항제; OX40 리간드 억제제; 옥시도리덕타제 억제제; P2X7 퓨린수용체 조정제; PDE 4 억제제; 펠리노 상동체 1 억제제; PPAR 알파/델타 효능제; PPAR 감마 효능제; 단백질 fimH 억제제; P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 억제제; Ret 티로신 키나제 수용체 억제제; RIP-1 키나제 억제제; RIP-2 키나제 억제제; RNA 폴리머라제 억제제; 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 1 자극제; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 효능제; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 길항제; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조정제; 줄기 세포 항원-1 억제제; 슈퍼옥시드 디스뮤타제 조정제; SYK 억제제; 조직 트랜스글루타미나제 억제제; TLR-3 길항제; TLR-4 길항제; 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 억제제; TLR-9 효능제; TNF 알파 리간드 억제제; TNF 리간드 억제제; TNF 알파 리간드 조정제; TNF 길항제; TPL-2 억제제; 종양 괴사 인자 14 리간드 조정제; 종양 괴사 인자 15 리간드 억제제; Tyk2 티로신 키나제 억제제; 유형 I IL-1 수용체 길항제; 바닐로이드 VR1 효능제; 및 조눌린 억제제, 및 그의 조합을 포함한다.
아데노신 A3 수용체 길항제는 PBF-677을 포함한다.
아드레노메둘린 리간드는 아드레노메둘린을 포함한다.
항생제는 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 메트로니다졸, 반코마이신, 리파마이신, 리팍시민 및 토술플록사신을 포함한다.
ASK1 억제제는 GS-4997을 포함한다.
알파-태아단백질 조정제는 ACT-101을 포함한다.
항-CD28 억제제는 JNJ-3133 및 아바타셉트를 포함한다.
베타 아드레날린수용체 길항제는 NM-001을 포함한다.
BTK 억제제는 GS-4059를 포함한다.
칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스 및 시클로스포린을 포함한다.
탄수화물 대사 조정제는 ASD-003을 포함한다.
카텝신 S 억제제는 VBY-129를 포함한다.
CCR9 케모카인 길항제는 CCX-507을 포함한다.
CD233 조정제는 GSK-2831781을 포함한다.
CD29 조정제는 PF-06687234를 포함한다.
CD3 길항제는 NI-0401을 포함한다.
CD4 길항제는 IT-1208을 포함한다.
CD40 리간드 억제제는 SAR-441344 및 레톨리주맙을 포함한다.
CD40 유전자 억제제는 NJA-730을 포함한다.
CD40 리간드 수용체 길항제는 FFP-104, BI-655064를 포함한다.
샤페로닌 결합 이뮤노글로불린 단백질은 IRL-201805를 포함한다.
케모카인 CXC 리간드 억제제는 LY-3041658을 포함한다.
CHST15 유전자 억제제는 STNM-01을 포함한다.
콜라겐 조정제는 ECCS-50 (DCCT-10)을 포함한다.
COT 단백질 키나제 억제제는 GS-4875를 포함한다.
CSF-1 길항제는 JNJ-40346527 (PRV-6527) 및 SNDX-6352를 포함한다.
CX3CR1 케모카인 조정제는 E-6130을 포함한다.
에코바이오틱스는 SER-287을 포함한다.
에오탁신 리간드 억제제는 베르틸리무맙을 포함한다.
EP4 프로스타노이드 수용체 효능제는 KAG-308을 포함한다.
F1F0 ATP 신타제 조정제는 LYC-30937 EC를 포함한다.
프랙탈카인 리간드 억제제는 퀘트몰리맙 (E-6011)을 포함한다.
유리 지방산 수용체 2 길항제는 GLPG-0974를 포함한다.
GATA 3 전사 인자 억제제는 SB-012를 포함한다.
글루카곤-유사 펩티드 2 효능제는 테두글루티드 및 아프라글루티드를 포함한다.
글루코코르티코이드 수용체 효능제는 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 덱사메타손 인산나트륨을 포함한다.
글루코코르티코이드 수용체 조정제/TNF 리간드 억제제는 ABBV-3373을 포함한다.
구아닐레이트 시클라제 수용체 효능제는 돌카나티드를 포함한다.
HIF 프롤릴 히드록실라제 억제제는 DS-1093 및 AKB-4924를 포함한다.
HIF 프롤릴 히드록실라제-2 억제제/저산소증 유도성 인자-1 자극제는 GB-004를 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 억제제는 기비노스타트를 포함한다.
히스톤 데아세틸라제-6 억제제는 CKD-506을 포함한다.
HLA 클래스 II 항원 조정제는 HLA 클래스 II 단백질 조정제를 포함한다.
ICAM1 유전자 억제제는 알리카포르센을 포함한다.
IL-12 길항제는 우스테키누맙 (IL12/IL23)을 포함한다.
IL-13 길항제는 트랄로키누맙을 포함한다.
IL-18 길항제는 GSK-1070806을 포함한다.
IL-22 효능제는 RG-7880을 포함한다.
IL-23 길항제는 틸드라키주맙, 리산키주맙 (BI-655066), 미리키주맙 (LY-3074828), 브라지쿠맙 (AMG-139) 및 PTG-200을 포함한다.
IL-23A 억제제는 구셀쿠맙을 포함한다.
IL-6 길항제는 올로키주맙을 포함한다.
IL-7 수용체 길항제는 OSE-127을 포함한다.
IL-8 수용체 길항제는 클로트리마졸을 포함한다.
인테그린 알파-4/베타-1 길항제는 나탈리주맙을 포함한다.
인테그린 알파-4/베타-7 길항제는 에트롤리주맙 (a4b7/aEb7), 베돌리주맙, 카로테가스트 메틸, TRK-170 (a4b7/a4b1), PN-10943 및 PTG-100을 포함한다.
인테그린 길항제는 E-6007을 포함한다.
인터류킨 리간드 억제제는 비메키주맙 (IL-17A/IL-17F)을 포함한다.
인터류킨 수용체 17A 길항제는 브로달루맙을 포함한다.
인터류킨-1 베타 리간드는 K(D)PT를 포함한다.
인터류킨 1 유사 수용체 2 억제제는 BI-655130을 포함한다.
IL-6 수용체 조정제는 올람키셉트를 포함한다.
JAK 티로신 키나제 억제제는 토파시티닙 (1/3), 페피시티닙 (1/3), TD-3504, TD-1473을 포함한다. Jak1 티로신 키나제 억제제는 WO2008/109943에 개시된 화합물을 포함한다. 다른 JAK 억제제의 예는 AT9283, AZD1480, 바리시티닙, BMS-911543, 페드라티닙, 필고티닙 (GLPG0634), 간도티닙 (LY2784544), INCB039110, 레스타우르티닙, 모멜로티닙 (CYT0387), NS-018, 파크리티닙 (SB1518), 페피시티닙 (ASP015K), 룩솔리티닙, 토파시티닙 (이전에 타소시티닙), XL019, 우파다시티닙 (ABT-494), 필고티닙, GLPG-0555, SHR-0302 및 브레포시티닙 (PF-06700841) (JAK1/Tyk2)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
Jak3 티로신 키나제 억제제는 PF-06651600을 포함한다.
락토페린 자극제는 재조합 인간 락토페린 (VEN-100)을 포함한다.
LanC 유사 단백질 2 조정제는 BT-11을 포함한다.
백혈구 엘라스타제 억제제/백혈구 프로테이나제-3 억제제는 티프렐레스타트를 포함한다.
MAdCAM 억제제는 SHP-647 (PF-547659)을 포함한다.
멜라닌 농축 호르몬 (MCH-1) 길항제는 CSTI-100을 포함한다.
멜라노코르틴 MC1 수용체 효능제는 ASP-3291 및 PL-8177을 포함한다.
메탈로프로테아제-9 억제제는 GS-5745를 포함한다.
마이크로바이옴 조정제는 ABI-M201을 포함한다.
나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 효능제는 플레카나티드를 포함한다.
뉴레귤린-4 리간드는 NRG-4를 포함한다.
NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제는 JNJ-4500을 포함한다.
NLPR3 억제제는 다판수트릴, BMS-986299, SB-414, MCC-950, IFM-514, JT-194, PELA-167, 및 NBC-6을 포함한다.
파르네소이드 X 수용체 (FXR 및 NR1H4) 효능제 또는 조정제는 AGN-242266, 실로펙서 트로메타민 (GS-9674), EDP-305, EYP-001, GNF-5120, MET-409, 니두펙서 (LMB-763), 오베티콜산, TERN-101 및 트로피펙소르를 포함한다.
핵 인자 카파 B 억제제는 테타닉스를 포함한다.
오피오이드 수용체 길항제는 날트렉손 및 IRT-103을 포함한다.
OX40 리간드 억제제는 KHK-4083을 포함한다.
옥시도리덕타제 억제제는 올살라진을 포함한다.
펠리노 상동체 1 억제제는 BBT-401을 포함한다.
P2X7 퓨린수용체 조정제는 SGM-1019를 포함한다.
PDE 4 억제제는 아프레밀라스트를 포함한다.
PPAR 알파/델타 효능제는 엘라피브라노르 (GFT-1007)를 포함한다.
PPAR 감마 효능제는 GED-0507-34-레보를 포함한다.
단백질 fimH 억제제는 시보핌록 (EB-8018)을 포함한다.
P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 억제제는 SEL-K2, AbGn-168H 및 네이훌리주맙을 포함한다.
Ret 티로신 키나제 수용체 억제제는 GSK-3179106을 포함한다.
RIP-1 키나제 억제제는 GSK-2982772를 포함한다.
RIP-2 키나제 억제제는 GSK-2983559를 포함한다.
스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 1 자극제는 에트라시모드를 포함한다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제는 오자니모드, 모크라비모드 (KRP-203), 및 BMS-986166을 포함한다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제/스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 효능제는 오자니모드를 포함한다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 길항제는 아미셀리모드 (MT-1303)를 포함한다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조정제는 OPL-002를 포함한다.
줄기 세포 항원-1 억제제는 암피온 (DMI-9523)을 포함한다.
슈퍼옥시드 디스뮤타제 조정제는 미디스마제를 포함한다.
Syk 억제제는 GS-9876을 포함한다.
조직 트랜스글루타미나제 억제제는 잠필리맙을 포함한다.
TLR-3 길항제는 PRV-300을 포함한다.
TLR-4 길항제는 JKB-122를 포함한다.
톨-유사 수용체 8 (TLR8) 억제제는 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, VTX-1463 및 VTX-763을 포함한다.
TLR-9 효능제는 코비톨리모드, IMO-2055, IMO-2125, 레피톨리모드, 리테니모드, MGN-1601 및 PUL-042를 포함한다.
TNF 알파 리간드 억제제는 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 인플릭시맙, 골리무맙, DLX-105, 데비오-0512, HMPL-004, CYT-020-TNFQb, 헤마이-007 및 V-565를 포함한다.
TNF 길항제는 AVX-470, 툴리네르셉트 및 에타네르셉트를 포함한다.
TPL-2 억제제는 GS-4875를 포함한다.
종양 괴사 인자 14 리간드 조정제는 AEVI-002를 포함한다.
종양 괴사 인자 15 리간드 억제제는 PF-06480605를 포함한다.
Tyk2 티로신 키나제 억제제는 PF-06826647 및 BMS-986165를 포함한다.
TrkA 수용체 길항제는 SNA-125를 포함한다.
유형 I IL-1 수용체 길항제는 아나킨라를 포함한다.
조눌린 억제제는 라라조티드 아세테이트를 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 항-염증제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 항염증제는 NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 소듐, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐 및 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 소듐 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 소듐 및 히드록시클로로퀸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 또한 COX-2 특이적 억제제 (즉, COX-1에 대한 IC50보다 적어도 50배 더 낮은 IC50로 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브를 포함한다.
추가 실시양태에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 소듐 살리실레이트 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항염증 치료제는 금 화합물, 예컨대 골드 소듐 티오말레이트 또는 아우라노핀이다.
일부 실시양태에서, 항염증제는 대사 억제제, 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 레플루노미드이다.
일부 실시양태에서는, 항염증 화합물은 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 엔타네르셉트 또는 인플릭시맙 (이는 항-TNF 알파 모노클로날 항체임)이다.
본원에 기재된 화합물을 면역억제제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 일부 실시양태에서, 면역억제제는 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린 또는 미코페놀레이트 모페틸이다.
본원에 기재된 화합물을 IBD의 치료를 위한 작용제 부류와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 IBD의 치료를 위한 작용제의 부류의 예는 ASK1 억제제, 베타 아드레날린수용체 길항제, BTK 억제제, 베타-글루쿠로니다제 억제제, 브라디키닌 수용체 조정제, 칼시뉴린 억제제, 칼슘 채널 억제제, 카텝신 S 억제제, CCR3 케모카인 길항제, CD40 리간드 수용체 길항제, 케모카인 CXC 리간드 억제제, CHST15 유전자 억제제, 콜라겐 조정제, CSF-1 길항제, 시클로옥시게나제 억제제, 시토크롬 P450 3A4 억제제, 에오탁신 리간드 억제제, EP4 프로스타노이드 수용체 효능제, 에리트로포이에틴 수용체 효능제, 프랙탈카인 리간드 억제제, 유리 지방산 수용체 2 길항제, GATA 3 전사 인자 억제제, 글루카곤-유사 펩티드 2 효능제, 글루코코르티코이드 효능제, 구아닐레이트 시클라제 수용체 효능제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, HLA 부류 II 항원 조정제, IL-12 길항제, IL-13 길항제, IL-23 길항제, IL-6 길항제, IL-6 수용체 조정제, 인터류킨-7 수용체 조정제, IL-7 길항제, IL-8 길항제, 인테그린 알파-4/베타-1 길항제, 인테그린 알파-4/베타-7 길항제, 인테그린 알파-E 길항제, 인테그린 길항제, 인테그린 베타-7 길항제, 인터류킨 리간드 억제제, 인터류킨-2 리간드, 인터류킨 수용체 17A 길항제, 인터류킨-1 베타 리간드, 인터류킨-1 베타 리간드 조정제, IRAK4 억제제, JAK 티로신 키나제 억제제, Jak1 티로신 키나제 억제제, Jak3 티로신 키나제 억제제, LanC 유사 단백질 2 조정제, 리폭시게나제 조정제, MAdCAM 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 멜라노코르틴 효능제, 메탈로프로테아제-9 억제제, 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 효능제, 뉴레귤린-4 리간드, NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제, 오피오이드 수용체 길항제, 오피오이드 수용체 델타 길항제, 옥시도리덕타제 억제제, P2X7 퓨린수용체 효능제, PDE 4 억제제, 식세포작용 자극 펩티드 조정제, 칼륨 채널 억제제, PPAR 알파 효능제, PPAR 델타 효능제, PPAR 감마 효능제, 단백질 fimH 억제제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 1 자극제, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 조정제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조정제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 조정제, STAT3 유전자 억제제, 줄기 세포 항원-1 억제제, 슈퍼옥시드 디스뮤타제 조정제, 슈퍼옥시드 디스뮤타제 자극제, SYK 억제제, TGF 베타 1 리간드 억제제, 티물린 효능제, TLR 길항제, TLR 효능제, TNF 알파 리간드 억제제, TNF 길항제, 종양 괴사 인자 14 리간드 조정제, 유형 II TNF 수용체 조정제, Tpl 2 억제제 및 조눌린 억제제를 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 IBD의 치료를 위한 작용제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 중수소화 유사체와 조합하여 사용될 수 있는 IBD의 치료를 위한 작용제의 예는 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위해 본원에 제공된 것들, 및 ABX-464, 아달리무맙; 알리카포르센, ALLO-ASC-CD, AMG-966, 아나킨라, 아프레밀라스트; 알레쿠엘; AMG-139; 아미셀리모드, ASD-003, ASP-3291, AX-1505, BBT-401, 발살라지드; 베클로메타손 디프로피오네이트; BI-655130, BMS-986184; 부데소니드; CEQ-508; 세르톨리주맙; ChAdOx2-HAV, 덱사메타손 인산나트륨, DNVX-078, 에타네르셉트; 시비네티드; 클로스트리디움 부티리쿰; ETX-201, 골리무맙; GS-4997, GS-9876, GS-4875, GS-4059, 인플릭시맙; 메살라진, HLD-400, LYC-30937 EC; IONIS-JBI1-2.5Rx, JNJ-64304500, JNJ-4447, 날트렉손; 나탈리주맙; 네이훌리주맙, 올살라진; PH-46-A, 프로피오닐-L-카르니틴; PTG-100; 레메스템셀-L; 타크롤리무스; 테두글루티드; 토파시티닙; ASP-1002; 우스테키누맙; 베돌리주맙; AVX-470; INN-108; SGM-1019; PF-06480605; PF-06651600; PF-06687234; RBX-8225, SER-287; 테타닉스; TOP-1288; VBY-129; 99mTc-아넥신 V-128; 베르틸리무맙; DLX-105; 돌카나티드; FFP-104; 필고티닙; 포랄루맙; GED-0507-34-레보; 기비노스타트; GLPG-0974; 이베로가스트; JNJ-40346527; K(D)PT; KAG-308; KHK-4083; KRP-203; 라라조티드 아세테이트; LY-3074828, 미디스마제; 올로키주맙; 오바세이브; P-28-GST; PF-547659; 프레드니솔론; QBECO; RBX-2660, RG-7835; JKB-122; SB-012; STNM-01; 데비오-0512; TRK-170; 주캡사이신; ABT-494; 암피온; BI-655066; 카로테가스트 메틸; 코비톨리모드; 엘라피브라노르; 에트롤리주맙; GS-5745; HMPL-004; LP-02, 오자니모드; 페피시티닙; 퀘트몰리맙 (E-6011); RHB-104; 리팍시민; 틸드라키주맙; 트랄로키누맙; 브로달루맙; 라퀴니모드; 플레카나티드; 비도플루디무스; 및 AZD-058을 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 이식편 대 숙주 질환의 치료를 위한 작용제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 이식편 대 숙주 질환의 치료를 위한 작용제의 예는 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위해 본원에 제공된 것들, 및 [18F]F-AraG, AM-01, 알파 1 항트립신 자극제: AAT-IV 및 CSL-964; 알로세트라, 에파발류킨 알파 (AMG-592), 삼산화비소, ATIR-101, 벨라타셉트, 벨리무맙, 베타 락타마제 조정제: 리박사마제, 보르테조밉, 브렌툭시맙 베도틴, 브리모니딘, 브리모니딘 타르트레이트, 칸나비디올, 시클로스포린, CYP-001, um, 딜라누비셀, 도르나제 알파, DSM-9843, 에쿨리주맙, EDP-1066, 에베롤리무스, 푸레스템, GL-101, 이브루티닙, IMSUT-CORD, IRX-4204, 이톨리주맙, KD-025, MaaT-013, 밀라투주맙, 미조리빈, 미코페놀레이트 모페틸, MSCTC-0010, 날로티마젠 카르말류셀, MET-2, 닐로티닙, 나르소플리맙 (OMS-721), 파크리티닙, PF-05285401, 프로트뮨, QPI-1002, 레메스템셀-L, RGI-2001, 사라틴, SCM-CGH, 시롤리무스, T-알로10, 텔미사르탄, TOP-1288, TZ-101, 보클로스포린; CCR5 케모카인 길항제: 레론리맙 (PRO-140); CD40 리간드 수용체 길항제: 이스칼리맙; 보체 C1s 하위성분 억제제: CE-1145, 수팀리맙, 신리제, BIVV-009; B-림프구 항원 CD20 억제제: 오비누투주맙, 리툭시맙; CASP9 유전자 자극제: 리보젠렉류셀; CD3 길항제 또는 CD7 억제제: T-가드; 보체 C5a 인자 억제제: 올렌달리주맙; 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제: 베겔로맙; JAK1/2 티로신 키나제 억제제: 룩솔리티닙; Jak1 티로신 키나제 억제제: 이타시티닙; 인터류킨-2 리간드: 알데스류킨; 인터류킨 22 리간드: F-652; IL-2 수용체 알파 서브유닛 억제제: 바실릭시맙 및 이놀리모맙; IL-6 수용체 효능제: PLX-1; IL-6 수용체 길항제: 클라자키주맙; OX40 리간드 억제제: KY-1005; 이러한 OX40 억제제의 예는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 U.S. 8,450,460에 개시된 화합물임; 신호 전달자 CD24 조정제: CD24-IgFc; 소마토스타틴 수용체 효능제: 티모글로불린; 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제: 포네시모드를 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 원발성 경화성 담관염의 치료를 위한 작용제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 원발성 경화성 담관염의 치료를 위한 작용제의 예는 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위해 본원에 제공된 것들, 및 BTT-1023, CM-101, 도코넥센트, GRI-0124, HTD-1801, HTD-2802, 히메크로몬, IDN-7314, NGM-282, 노르우르소데옥시콜산, ORBCEL-C, 인테그린 알파-V/베타-1 및 베타-6 길항제: PLN-74809; PPAR 델타 효능제: 셀라델파르 리신; SCT-5-27, PTGS2 유전자 및 TGF 베타 1 유전자 억제제: SCT-5-27 및 STP-705; 파르네소이드 X 수용체 (FXR, NR1H4) 효능제 또는 조정제: AGN-242266, 실로펙서 트로메타민 (GS-9674), EDP-305, EYP-001, GNF-5120, MET-409, 니두펙서 (LMB-763), 오베티콜산, TERN-101, 트로피펙소르; 간 X 수용체 길항제: DUR-928; 및 CCR5/CCR2 케모카인 길항제: 세니크리비록을 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 HIV를 치료하기 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 면역 조정제, 예를 들어, 면역자극제 또는 면역억제제이다. 특정의 다른 실시양태에서, 면역 조정제는 CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 및/또는 PD-1 경로를 포함한 면역 체크포인트의 기능을 변경시킬 수 있는 작용제이다. 다른 실시양태에서, 면역 조정제는 면역 체크포인트 조정제이다. 예시적인 면역 체크포인트 조정제는 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙), 항-LAG-3 항체, 항-B7-H3 항체, 항-B7-H4 항체, 항-Tim3 항체, 항-BTLA 항체, 항-KIR 항체, 항-A2aR 항체, 항 CD200 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CD28 항체, 항-CD80 또는 -CD86 항체, 항-B7RP1 항체, 항-B7-H3 항체, 항-HVEM 항체, 항-CD137 또는 -CD137L 항체, 항-OX40 또는 -OX40L 항체, 항-CD40 또는 -CD40L 항체, 항-GAL9 항체, 항-IL-10 항체 및 A2aR 약물을 포함한다. 특정의 이러한 면역 경로 유전자 산물의 경우, 이러한 유전자 산물의 길항제 또는 효능제의 사용이 고려되며, 이러한 유전자 산물의 소분자 조정제의 사용도 고려된다. 일부 실시양태에서, 면역 조정제는 시토카인 매개 신호전달 경로에서의 매개체의 기능을 변경시킬 수 있는 작용제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물)은 본원에 기재된 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물 10 mg 내지 1000 mg)으로 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일하게 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 및 적어도 1종의 추가의 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 중수소화 유사체를 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종 또는 1 내지 3종 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다. 본 개시내용에 제공된 임의의 제약 조성물은 각각의 및 모든 조성물이 키트의 사용에 대해 구체적으로 및 개별적으로 열거된 바와 같이 동일하게 키트에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 염증성 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트 내의 지침서는 IBD의 치료를 위한 제약 조성물의 사용에 관한 것이다.
약어 및 두문자어 목록
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Figure 112021060708503-pct00071
Figure 112021060708503-pct00072
Figure 112021060708503-pct00073
Figure 112021060708503-pct00074
합성
본 개시내용의 화합물은 본원에 개시된 방법 및 그의 상용 변형을 사용하여 제조될 수 있으며, 이는 본원의 개시내용 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 고려하여 명백할 것이다. 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 본원의 교시에 더하여 사용될 수 있다. 전형적인 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 다른 화학식 중 1종 이상으로 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 중수소화 유사체의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다.
염, 예컨대 TFA 염은 유리-염기/산 또는 다른 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
일반적 합성
본 개시내용에 따른 화합물의 전형적인 실시양태는 하기 기재된 일반적 반응식 및/또는 실시예를 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 기재를 고려하면, 반응식은 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환함으로써 변경되어 상응하게 상이한 생성물을 생성할 수 있음이 명백할 것이다. 합성의 기재는 상응하는 생성물을 제공하기 위해 출발 물질이 어떻게 변경될 수 있는지에 대한 수많은 예를 제공하기 위해 이어진다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 수득되거나 또는 본 개시내용의 실시양태인 화합물을 합성하는 공개된 방법을 사용하여 합성되며, 합성될 화합물의 구조의 검토는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체는 일반적으로 본원의 실시예를 고려하여 간단한 검사 과정에 의해 필요한 출발 물질의 정체를 명확하게 할 것이다.
반응식 1
Figure 112021060708503-pct00075
반응식 1은 화학식 (I)의 일부 화합물을 제조하는데 사용된 일반적 경로를 기재한다. Z로서 히드록실 또는 할로겐 기 및 X로서 할로겐 기를 갖는 중간체 AA1로부터, 아미노산 에스테르 (AA2)를 다양한 조건 (예를 들어, 숄코프, 마루오카 등)에 의해 제조할 수 있다. 유리 아민을 보호기 (PG), 예를 들어 트리틸, Boc 등에 의해 적절하게 보호한 후, AA2를 표준 조건 (예를 들어, 미야우라) 하에 보론산 또는 보론산 에스테르 (AA3)로 전환시켰다. R1을 다양한 교차 커플링 조건 하에 도입하여 AA4를 수득하였다. 적절한 조건 하에 아민 보호기 (PG)를 제거한 후, 아민을 산과 커플링시켜 헤테로시클릭 화합물 AA5를 수득하였다.
반응식 2
Figure 112021060708503-pct00076
반응식 2는 화학식 (I)의 일부 화합물을 제조하는데 사용된 일반적 경로를 기재한다. Z로서 할로겐 기를 갖는 중간체 BB1로부터, 아미노산 에스테르 (BB2)를 다양한 조건 하에 (주로 네기시에 의해) 제조할 수 있다. 적절한 보호기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, CBZ)를 제거한 후, BB2를 표준 조건 (예를 들어, Pd/H2) 하에 유리 아민 (BB3)으로 전환시켰다. R1을 다양한 우레아 형성 조건 하에 적절한 카르복실산 또는 아민과 함께 도입하여 BB4를 수득하였다. 적절한 조건 하에 아민 보호기 (PG)를 제거한 후, 아민을 카르복실산 또는 산 클로라이드와 커플링시켜 헤테로시클릭 화합물 BB5를 수득하였다.
실시예
실시예 1
8-브로모-5-메틸퀴놀린 (1A)의 합성: 니트로벤젠 (660 mL) 및 75% H2SO4 (3.6 L) 중 2-브로모-5-메틸 아닐린 (1200 g, 6.45 mol)의 교반 용액에 글리세롤 (1180 g, 6.45 mol)을 실온에서 첨가하고, 이어서 150℃로 3시간 동안 천천히 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 온도를 10℃로 유지하면서 빙수에 부었다. pH를 수성 10N NaOH에 의해 ~10으로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 물질을 수득하였으며, 이를 DCM/헥산 (5:1) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 1A를 수득하였다.
Figure 112021060708503-pct00077
8-브로모-5-(브로모메틸)퀴놀린 (1B)의 합성: 벤젠 (7.5 L) 중 화합물 1A (500 g, 2.25 mol)의 교반 용액에 실온에서 NBS (481 g, 2.7 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 텅스텐 광원 하에 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이 물질을 실온에서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 물질을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 1B를 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-브로모퀴놀린-5-일)-2-((디페닐메틸렌)아미노) 프로파노에이트 (1C)의 합성: DCM (9 L) 중 1B (392 g, 1.3 mol)의 교반 용액에 실온에서 (-)-신코니딘 (35 g, 0.12 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, KOH (2.4 L, 50% 수성)을 첨가하고, 이어서 메틸 2-((디페닐메틸렌)아미노) 아세테이트 (300 g, 1.2 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이 물질을 100-200 메쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산 중 10-15% 에틸 아세테이트를 용리키셔 화합물 1C를 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-브로모퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (1D)의 합성: 메탄올 (2 L) 중 1C (400 g, 845 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (2.8 L, 4N)을 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 포화 NaHCO3을 사용하여 ~pH 8로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 라세미 1D의 70:30 혼합물을 수득하였다. MTBE 중 이 물질의 현탁액을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 고체를 수득하였으며, 이를 실온에서 MTBE와 함께 다시 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 1D를 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 4N HCl을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, MTBE로 연화처리하여 1D를 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일) 프로파노에이트 (1E)의 합성: 마이크로웨이브 바이알에 DME (2 mL) 중 1D (50 mg, 0.145 mmol), (2-클로로-4-시아노페닐)보론산 (45 mg, 0.246 mmol), Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.007 mmol), 및 수성 Na2CO3 (0.217 mL, 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 20분 동안 교반되도록 하였다. EA 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EA 중 0-30% MeOH을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2-플루오로-6-메틸벤즈아미도)프로파노에이트 (1F)의 합성: THF (2 mL) 중 1E (29 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드 (21 mg, 0.12 mmol) 및 DIEA (0.07 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 한 다음, DCM으로 희석하고, 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 DCM 중 MeOH (0-30%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2-플루오로-6-메틸벤즈아미도)프로판산 (1)의 합성: THF (3 mL) 중 1F (35 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 수성 LiOH (0.35 mL, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 488.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.82 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.96 (s, 3H).
실시예 2
Figure 112021060708503-pct00078
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2-클로로-6-플루오로 벤즈아미도)프로판산 (2)의 합성: 표제 화합물을 2-클로로-6-플루오로벤조일 클로라이드 및 1E로 출발하여 화합물 1F 및 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 508.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.77 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.6, 10.6 Hz, 1H).
실시예 3
메틸 (S)-3-(8-브로모퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도) 프로파노에이트 (3A)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 1D로 출발하여 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로 벤즈아미도)프로파노에이트 (3B)의 합성: 표제 화합물을 3A로 출발하여 화합물 1E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060708503-pct00079
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로 벤즈아미도)프로판산 (3)의 합성: 표제 화합물을 3B로 출발하여 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 492.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.41 (s, 1H).
실시예 4
Figure 112021060708503-pct00080
메틸 (S)-3-(8-브로모퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도) 프로파노에이트 (4A)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 및 1D로 출발하여 화합물 3A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-(5-(2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)퀴놀린-8-일)보론산 (4B)의 합성: 디옥산 중 4A (0.61 g, 1.4 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.42 g, 1.6 mmol)에 이어서 KOAc (0.4 g, 4.1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.03 g, 0.03 mmol), 및 카탁시움 A (0.04 g, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 플러싱한 다음, 100℃로 4시간 동안 가열하였다. EA를 첨가한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
메틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로파노에이트 (4C)의 합성: DME 중 교반 용액 4B (0.08 g, 0.017 mmol)에 4-브로모-3,5-디클로로벤조니트릴 (0.08 g, 0.034 mmol), XPhos Pd G3 (0.014 g, 0.0017 mmol) 및 수성 K3PO4 (0.6 mL, 1 M)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기하고, 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디클로로 벤즈아미도)프로판산 (4)의 합성: 표제 화합물을 4C로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 558.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 4.83 (ddd, J = 11.8, 8.6, 3.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 14.5, 3.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.5, 11.0 Hz, 1H).
실시예 5
(S)-(5-(2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)퀴놀린-8-일)보론산 (5A)의 합성: 표제 화합물을 3A로 출발하여 실시예 4의 화합물 4B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(8-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (5B)의 합성: 마이크로웨이브 바이알에 DME (2 mL) 중 5A (145 mg, 0.234 mmol), 1-브로모-4,5-디클로로-2-메톡시벤젠 (50 mg, 0.195 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.01 mmol), 및 수성 Na2CO3 (0.293 mL, 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. EA 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-3-(8-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (5)의 합성: 표제 화합물을 5B로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 530.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.73 - 8.61 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H), 1.05 (s, 1H).
Figure 112021060708503-pct00081
실시예 6
Figure 112021060708503-pct00082
2-브로모-5-플루오로-1-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (6A)의 합성: DMF 중 2-브로모-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (0.21 g, 0.64 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (133 mg, 0.96 mmol) 및 아이오도메탄 (0.105 g, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. EA 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 구배로서 헥산/EA를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
메틸 (2S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-플루오로-2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (6B)의 합성: 표제 화합물을 5A 및 6A로 출발하여 화합물 5B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-플루오로-2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 (6)의 합성: 표제 화합물을 6B로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 549.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (dd, J = 12.4, 8.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (dqd, J = 8.2, 6.6, 1.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.3, 7.4, 3.8 Hz, 2H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 31.6, 4.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.42 (ddd, J = 21.3, 14.6, 10.4 Hz, 1H).
실시예 7 및 8
Figure 112021060708503-pct00083
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-((R)-8-(4-플루오로-2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 (7)의 제조: 6을 AD-H 5 μm 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 50 mL/분으로 25% EtOH/TFA 공용매를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체성 회전장애이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제1 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 549.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (tt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 4H).
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-((S)-8-(4-플루오로-2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 (8)의 제조: 6을 AD-H 5 μm 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 50 mL/분으로 25% EtOH/TFA 공용매를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체성 회전장애이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제2 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 549.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (tt, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 14.6, 5.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 4H).
실시예 9
Figure 112021060708503-pct00084
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(3-메톡시나프탈렌-2-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (9A)의 합성: 표제 화합물을 2-브로모-3-메톡시나프탈렌 및 5A로 출발하여 화합물 5B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(3-메톡시나프탈렌-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (9)의 합성: 표제 화합물을 9A로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 513.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.64 (m, 3H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.38 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 4.80 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.6, 4.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H).
실시예 10
Figure 112021060708503-pct00085
1-브로모-2-(시클로프로필메톡시)-4,5-디플루오로벤젠 (10A)의 합성: MeCN 중 2-브로모-4,5-디플루오로페놀 (1.2 g, 5.5 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (2.3 g, 16.4 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (0.82 g, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. EA 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 구배로서의 헥산/EA를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
메틸 (S)-3-(8-(2-(시클로프로필메톡시)-4,5-디플루오로페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (10B)의 합성: 표제 화합물을 10A 및 5A로 출발하여 화합물 5B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2-(시클로프로필메톡시)-4,5-디플루오로페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (10)의 합성: 표제 화합물을 10B로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 538.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 9.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.76 (td, J = 10.3, 9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 14.6, 10.0 Hz, 1H), 3.10 (p, J = 4.8 Hz, 2H), 0.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 0.24 (dt, J = 9.0, 2.9 Hz, 2H), -0.01 - -0.05 (m, 2H).
실시예 11
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (11A)의 합성: 표제 화합물을 2-브로모-3,5,6-트리메틸 피리딘 및 5A로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060708503-pct00086
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (11)의 합성: 표제 화합물을 11A로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 476.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.78 - 8.72 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.49 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.4, 10.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
실시예 12
Figure 112021060708503-pct00087
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(5,6-디메틸-3-(트리플루오로 메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (12A)의 합성: 표제 화합물을 Pd XPhos G4와 함께 2-브로모-5,6-디메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘 및 5A로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(5,6-디메틸-3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (12)의 합성: 표제 화합물을 12A로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 530.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 4.74 (td, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 13
Figure 112021060708503-pct00088
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (13A)의 합성: 표제 화합물을 3-브로모-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 및 5A로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (13)의 합성: 표제 화합물을 13A로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 464.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.08 - 8.98 (m, 1H), 8.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.50 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.68 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 4H).
실시예 14
Figure 112021060708503-pct00089
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-[3,8'-비퀴놀린]-5'-일)프로파노에이트 (14A)의 합성: 표제 화합물을 3-브로모-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 5A로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-[3,8'-비퀴놀린]-5'-일)프로판산 (14)의 합성: 표제 화합물을 14A로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 514.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 4.75 (td, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H).
실시예 15
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(5'-플루오로-[8,8'-비퀴놀린]-5-일)프로파노에이트 (15A)의 합성: 표제 화합물을 (5-플루오로퀴놀린-8-일)보론산 및 3A로 출발하여 화합물 3B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(5'-플루오로-[8,8'-비퀴놀린]-5-일)프로판산 (15)의 합성: 표제 화합물을 15A로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 502.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.43 (m, 8H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, J = 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H).
Figure 112021060708503-pct00090
실시예 16
Figure 112021060708503-pct00091
메틸 (S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(3-(디플루오로 메톡시)-2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (16A)의 합성: DCM 중 1E (0.15 g, 0.41 mmol)의 교반 용액에 3-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로벤조산 (0.11 g, 0.49 mmol), HATU (0.187 g, 0.49 mmol) 및 TEA (0.36 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(3-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (16)의 합성: 표제 화합물을 16A로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 559.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (m, J = 8.4 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.21 (m, 6H), 4.75 (ddd, J = 11.7, 8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.10 (m, 2H) 2.99 (dd, J = 14.3, 11.3 Hz, 1H).
실시예 17
Figure 112021060708503-pct00092
(S)-2-(6-클로로-2,3-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐) 퀴놀린-5-일)프로판산 (17)의 합성: 표제 화합물을 6-클로로-2,3-디플루오로벤조일 클로라이드 및 1E로 출발하여 화합물 1F 및 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 559.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 14.6, 10.6 Hz, 1H).
실시예 18
Figure 112021060708503-pct00093
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시 페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 (18)의 합성: 표제 화합물을 (4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)보론산 및 3A로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 551.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.10 - 8.69 (m, 2H), 7.96 - 7.30 (m, 4H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.86 - 3.66 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 8H), 3.45 (dd, J = 14.7, 10.1 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 19
Figure 112021060708503-pct00094
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로 벤즈아미도)프로판산 (19)의 합성: 표제 화합물을 2-브로모-1,3-디클로로-5-플루오로벤젠 및 5A로 출발하여 화합물 5B 및 5의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 518.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 4.78 (ddd, J = 10.2, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.6, 10.3 Hz, 1H).
실시예 20
Figure 112021060708503-pct00095
(S)-3-(8-(3,5-디클로로피리딘-4-일)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로 벤즈아미도)프로판산 (20)의 합성: 표제 화합물을 4-브로모-3,5-디클로로피리딘 및 5A로 출발하여 화합물 5B 및 5의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 501.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.66 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.47 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 2H), 4.80 (ddd, J = 10.4, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.6, 10.4 Hz, 1H).
실시예 21
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤즈아미도)프로판산 (21)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로-4-메톡시벤조산 및 1E로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 523.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 4H), 7.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.62 (s, 6H), 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 124.4, 13.3 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Figure 112021060708503-pct00096
실시예 22
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디클로로-4-플루오로벤즈아미도)프로판산 (22)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드 및 1D로 출발하여 화합물 3A, 3B, 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 541.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 4.84 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 14.5, 4.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H).
Figure 112021060708503-pct00097
실시예 23
Figure 112021060708503-pct00098
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2-플루오로-6-메톡시 벤즈아미도)프로판산 (23)의 합성: 표제 화합물을 2-플루오로-6-메톡시 벤조일 클로라이드 및 1E로 출발하여 화합물 1F 및 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 504.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H).
실시예 24
Figure 112021060708503-pct00099
메틸 2,6-디플루오로-4-(2-옥소프로필)벤조에이트 (24A)의 합성: 1,4-디옥산 중 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 (0.15 g, 0.41 mmol)의 교반 용액에 아세톤 (1.8 mL), Pd(OAc)2 (18 mg, 0.081 mmol), Cs2CO3 (1.05 g, 3.2 mmol), 및 4,5-비스(디페닐 포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (93.98 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 5분 동안 플러싱한 다음, 100℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EA로 헹구고, 용리액으로서 헥산 중 EA를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 2,6-디플루오로-4-(2-히드록시프로필)벤조에이트 (24B)의 합성: MeOH 중 24A (306.4 mg, 1.34 mmol)의 교반 용액에 아세트산암모늄 (1.04 g, 13.43 mmol)을 첨가하였다. 이어서, NaBH4 (83.81 mg, 2.22 mmol)를 주요 발열을 방지하기 위해 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 NaOH (1M) 및 DCM을 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EA 및 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
2,6-디플루오로-4-(2-히드록시프로필)벤조산 (24C)의 합성: THF 중 24B (87.3 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 LiOH (79.56 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, HCl (1M) 및 EA를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
(2S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(2-히드록시프로필) 벤즈아미도)프로판산 (24): 표제 화합물을 1E 및 24C로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 550.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 3.80 (pd, J = 8.9, 7.6, 3.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 25
tert-부틸 (S)-4-((3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-1-메톡시 -1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-3,5-디플루오로벤조에이트 (25A)의 합성: 표제 화합물을 4-(tert-부톡시카르보닐)-2,6-디플루오로벤조산 및 1E로 출발하여 화합물 16A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-4-((3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-3,5-디플루오로벤조산 (25B)의 합성: DCM 중 25A (150 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 이어서 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060708503-pct00100
(S)-4-((1-카르복시-2-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)에틸)카르바모일)-3,5-디플루오로벤조산 (25): 표제 화합물을 25B로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 535.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.64 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.41 (s, 1H).
실시예 26
Figure 112021060708503-pct00101
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(페닐카르바모일) 벤즈아미도)프로판산 (26): 표제 화합물을 25B 및 아닐린으로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 611.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.88 - 8.80 (m, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 7H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H).
실시예 27
Figure 112021060708503-pct00102
메틸 (R)-2,6-디플루오로-4-((1-페닐에틸)카르바모일)벤조에이트 (27A)의 합성: DMF 중 3,5-디플루오로-4-(메톡시카르보닐)벤조산 (20 mg, 0.093 mmol)의 교반 용액에 (R)-1-페닐에탄-1-아민 (13.46 mg, 0.11 mmol), HATU (42 mg, 0.11 mmol), 및 TEA (0.06 mL, 0.463 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 용리액으로서 DCM/MeOH을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
(R)-2,6-디플루오로-4-((1-페닐에틸)카르바모일)벤조산 (27B)의 합성: THF 중 27A (29.5 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 수성 LiOH (0.46 mL, 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하고, 감압 하에 농축시키고, 이어서 용리액으로서 DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1-페닐에틸) 카르바모일)벤즈아미도)프로판산 (27): 표제 화합물을 27B로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 639.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 6H), 7.32 (dt, J = 15.1, 7.5 Hz, 4H), 7.21 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 28
Figure 112021060708503-pct00103
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로 에틸)카르바모일)벤즈아미도)프로판산 (28): 표제 화합물을 25B로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 616.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.60 (m, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H).
실시예 29
에틸 (S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디클로로-4-아이오도벤즈아미도)프로파노에이트 (29A)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디클로로-4-아이오도벤조산 및 1E로 출발하여 화합물 16A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디클로로-4-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤즈아미도)프로파노에이트 (29B)의 합성: THF 중 29A (60 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 2-메틸부트-3-인-2-올 (0.02 ml, 0.27 mmol), CuI (3.44 mg, 0.02 mmol), PdCl2(PPh3)2 (12.71 mg, 0.02 mmol), 및 DIEA (0.08 ml, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 감압 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디클로로-4-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤즈아미도)프로판산 (29): 표제 화합물을 29B로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 606.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 4.85 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 3.7 Hz, 6H).
Figure 112021060708503-pct00104
실시예 30
메틸 퀴놀린-5-카르복실레이트 (30A)의 합성: 진한 H2SO4 (750 mL) 중 3-니트로벤조산 (244.0 g, 1.46 mol)의 교반 용액에 글리세롤 (1.17 L, 15.33 mol) 및 3-아미노벤조산 (500.0 g, 3.65 mol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 150℃로 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (5.0 L)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 고체 Na2CO3으로 중화시켰다. 수성 층을 EA (4 L x 2)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA/석유 에테르를 사용하여 정제하여 30A를 수득하였다.
5-(메톡시카르보닐)퀴놀린 1-옥시드 (30C)의 합성: m-CPBA (604.8 g, 2.19 mol)를 0℃에서 클로로포름 (4.1 L) 중 화합물 30A (205.0 g, 1.095 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 5% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 30C를 수득하였다.
Figure 112021060708503-pct00105
5-(메톡시카르보닐)-3-니트로퀴놀린 1-옥시드 (30D)의 합성: t-BuONO (708.1 mL, 5.9 mol)를 아세토니트릴 (6.0 L) 중 화합물 30C (120.0 g, 0.59 mol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 오토클레이브에서 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 EA로 세척하여 화합물 30D를 수득하였다.
메틸 3-아미노퀴놀린-5-카르복실레이트 (30E)의 합성: Fe 분말 (39.38 g, 0.705 mol) 및 진한 HCl (50.0 mL)을 에탄올 (500 mL) 및 물 (500 mL)의 혼합물 중 화합물 30D (25.0 g, 0.1 mol)의 용액에 70℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 50% EA를 사용하여 정제하여 30E를 수득하였다.
메틸 3-플루오로퀴놀린-5-카르복실레이트 (30F)의 합성: 물 (60.0 mL) 중 아질산나트륨 (13.64 g, 0.197 mol)의 용액을 0℃에서 50% HBF4 (200 mL) 중 화합물 30E (20.0 g, 0.0989 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 여과하였다. 여과된 화합물을 클로로벤젠에 첨가하고, 반응 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 환류하였다. 클로로벤젠을 증류에 의해 제거하여 물질을 생성하고, 이를 DCM 및 물 중에 용해시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 4-5% EA를 사용하여 정제하여 30F를 수득하였다.
메틸 8-브로모-3-플루오로퀴놀린-5-카르복실레이트 (30G)의 합성: NBS (41.89 g, 0.243 mol)를 H2SO4 (500.0 mL) 중 30F (25.0 g, 0.121 mol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고, 수득된 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 화합물 30G를 수득하였다.
(8-브로모-3-플루오로퀴놀린-5-일)메탄올 (31H)의 합성: THF (260 mL) 중 30G (26.0 g, 0.091 mol)의 교반 용액에 0℃에서 THF 중 2M LiBH4 (137 mL, 0.274 mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 2N HCl (pH 4-5)을 사용하여 산성화시키고, 40℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화 (pH 8-9)하고, DCM (250 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 펜탄으로 세척하여 31H를 수득하였다.
8-브로모-5-(브로모메틸)-3-플루오로퀴놀린 (30I)의 합성: PBr3 (48.5 g, 0.179 mol)을 0℃에서 DCM (230 mL) 중 31H (23.0 g, 0.0897 mol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 0℃로 냉각키시고, 포화 Na2CO3 용액을 사용하여 염기성화 (PH 8-9)하여 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 30I를 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-브로모-3-플루오로퀴놀린-5-일)-2-((디페닐메틸렌) 아미노)프로파노에이트 (30J)의 합성: DCM (500 mL) 중 메틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)아세테이트 (16.6 g, 0.0655 mol)의 교반 용액에 실온에서 (-)-신코니딘 (1.93 g, 0.0065 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. KOH 용액 (50%) (133 mL) 및 30I (23.0 g, 0.0721)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 물 및 EA로 세척한 후, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EA로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 30J를 수득하였다.
유리 염기 메틸 (S)-2-아미노-3-(8-브로모-3-플루오로퀴놀린-5-일) 프로파노에이트 (30K)의 합성: 1,4-디옥산 중 4M HCl (720 mL)을 0℃에서 메탄올 (420 mL) 중 30J (60 g, 0.1221 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (100 mL) 중에 용해시키고, EA (100 mL x 2 L)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 포화 Na2CO3을 사용하여 염기성화 (pH~8)하고, DCM (500 mL X 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 30K를 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-브로모-3-플루오로퀴놀린-5-일) 프로파노에이트 히드로클로라이드의 키랄 정제 (30K): 30K를 키랄팩 IC (30x250 mm), 5 μm 칼럼을 사용하여 유량 100 mL/분으로 50% (IPA 중 0.5% TEA) 공용매를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 목적 거울상이성질체를 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-브로모-3-플루오로퀴놀린-5-일)프로파노에이트 히드로클로라이드 (30K)의 합성: 유리 아민을 DCM (300 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 1,4-디옥산 중 4M HCl (100 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켜 30K를 HCl 염으로서 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-브로모-3-플루오로퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디클로로 벤즈아미도)프로파노에이트 (30L)의 합성: 표제 화합물을 30K 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드로 출발하여 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)-3-플루오로퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로판산 (30)의 합성: 표제 화합물을 30L로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 542.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 3.69 (dd, J = 14.6, 4.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H).
실시예 31
5-브로모-8-아이오도-2-메틸퀴놀린 (31A)의 합성: 니트로벤젠 (1.7 mL) 및 75% H2SO4 (15 mL) 중 2-아이오도-5-브로모아닐린 (5 g, 17 mmol)의 교반 용액에 부트-2-엔알 (2.35 g, 34 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이어서 150℃로 3시간 동안 천천히 가열하였다. 주의: 매우 발열 반응임. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 빙수에 부었다. pH를 고체 KOH을 사용하여 ~12로 조정하고, 생성된 물질을 수집하였다. 물질을 물로 3회 세척하고, 이어서 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 여과하였다. 유기 용액을 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5-100% DCM/헥산의 선형 구배로 용리시키면서 정제하여 31A를 수득하였다.
Figure 112021060708503-pct00106
5-브로모-8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)-2-메틸퀴놀린 (31B)의 합성: 1,2-디메톡시에탄 (12 mL) 중 화합물 31A (850 mg, 2.44 mmol) 및 (4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)보론산 (586 mg, 2.44 mmol)의 교반 용액에 물 중 2M 탄산나트륨 (2.44 mL, 4.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 건조 질소로 탈기하였다. 이에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (141 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 이를 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5-50% 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배로 용리시키면서 정제하여 31B를 수득하였다.
메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)아크릴레이트 (31C)의 합성: DMF (4.7 mL) 중 31B (190 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 아세트산팔라듐 (II)을 첨가하고, 반응물을 질소로 30분 동안 탈기하였다. 이에, 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아크릴레이트 (230 mg, 1.1 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (152 mg, 0.55 mmol), 및 트리메틸아민 (0.074 mL, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨, 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5-100% 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배로 용리시키면서 정제하여 화합물 31C를 수득하였다.
메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (31D)의 합성: 60℃에서 THF (3 mL) 중 31C (150 mg, 0.28 mmol) 및 토실 히드라지드 (781 mg, 4 mmol)의 교반 용액에 물 (3 mL) 중 아세트산나트륨 (609 mg, 4 mmol)을 적가한 다음, 반응을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이들 조건으로 2회 더 처리하여 31D를 수득하였다.
메틸 2-아미노-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)-2-메틸 퀴놀린-5-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드 (31E)의 합성: 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 화합물 31D (150 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 (0.7 mL, 1.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이를 EA로 희석하고, 생성된 고체를 연화처리에 의해 수집하여 31E를 수득하였다.
메틸 2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시 페닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (31F)의 합성: 표제 화합물을 31E 및 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드로 출발하여 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐) -2-메틸퀴놀린-5-일)프로판산 (31G)의 합성: 수산화나트륨 방법을 통해 합성하여 31G를 수득하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시 페닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)프로판산 (31)의 합성: 2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시 메틸)-2,6-디메톡시페닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)프로판산 (31G)을 IC SFC 칼럼 상에서 20% MeOH/DEA 공용매를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 거울상이성질체로 분리하여 목적 거울상이성질체 31H를 제2 용리 피크로서 수득하였다.
MS (m/z) 565.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 9H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 32
Figure 112021060708503-pct00107
(8-브로모-3-플루오로퀴놀린-5-일)메탄올 (32A)의 합성: THF (19 mL) 중 메틸 8-브로모-3-플루오로퀴놀린-5-카르복실레이트 (1.06 g, 3.73 mmol)가 들은 플라스크를 N2로 플러싱한 다음, LiBH4 (813 mg, 37.3 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (6 mL)을 첨가한 다음, 이어서 1M HCl (84 mL)의 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 2.5시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 EA로 희석하였다. 수성 층을 추출하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
8-브로모-5-(브로모메틸)-3-플루오로퀴놀린 (32B)의 합성: 트리페닐포스핀 (1.12 g, 4.27 mmol) 및 CBr4 (1.42 g, 4.27 mmol)를 DCM (5.7 mL) 중 32A (729 mg, 2.85 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 헥산 중 0-40% EA를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-3-(8-브로모-3-플루오로퀴놀린-5-일)-2-((디페닐메틸렌) 아미노)프로파노에이트 (32C)의 합성: DCM (7 mL) 중 tert-부틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)아세테이트 (270 mg, 0.914 mmol)의 교반 용액에 (-)-신코니딘 (27 mg, 0.091 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 0℃로 냉각시킨 후, 50% 수성 KOH 용액 (1.8 mL)을 첨가한 다음, 이어서 32B (321 mg, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 빙조에서 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 3.5시간 후, 반응물을 물 및 DCM으로 희석하고, 수성 층을 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-30% EA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로퀴놀린-5-일)-2-((디페닐메틸렌)아미노)프로파노에이트 (32D)의 합성: 32C (65 mg, 0.122 mmol), (2,6-디클로로-4-플루오로페닐)보론산 (51 mg, 0.244 mmol), K3PO4 (91 mg, 0.426 mmol), SPhos Pd G3 (95 mg, 0.122 mmol)을 톨루엔 (2.4 mL) 중에 용해시키고, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% EA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-2-아미노-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로 퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (32E)의 합성: 2M HCl (0.43 mmol, 0.21 mL)을 THF (0.84 mL) 중 32D (88.2 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 및 EA를 첨가하였다. 수성을 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 1% TEA를 포함하는 헥산 중 0-90% EA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (32F)의 합성: DCM (0.54 mL) 중 32E (36.6 mg, 0.081 mmol)의 교반 용액에 TEA (23 μL, 0.161 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 (15 μL, 0.121 mmol)를 적가하였다. 실온에서 1.25시간 동안 교반한 후, 물 및 DCM을 첨가하였다. 수성 층을 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-40% EA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (32)의 합성: TFA (0.12 mL, 1.61 mmol)를 DCM (0.40 mL) 중 32F (47.9 mg, 0.081 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 추가 TFA (0.06 mL, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 더 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 정제용 HPLC에 의해 1% TFA을 포함하는 물 중 0-100% MeCN을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 537.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.5, 6.5, 1.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.82 (ddd, J = 10.2, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.78-3.55 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 14.7, 10.3 Hz, 1H).
실시예 33
Figure 112021060708503-pct00108
메틸 (S)-2-(4-아세틸-2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(2-클로로-4-시아노 페닐)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (33A)의 합성: 표제 화합물을 1E 및 4-아세틸-2,6-디플루오로벤조산으로 출발하여 화합물 16A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(1-히드록시에틸) 벤즈아미도)프로판산 (33): 표제 화합물을 33A로 출발하여 화합물 24B 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 563.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.50 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 34
8-브로모-7-플루오로-5-메틸퀴놀린 (34A)의 합성: 표제 화합물을 2-브로모-3-플루오로-5-메틸아닐린로 출발하여 실시예 1의 화합물 1A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 240.0 [M+H]+.
8-브로모-5-(브로모메틸)-7-플루오로퀴놀린 34B의 합성: 표제 화합물을 34A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 317.9 [M+H]+.
8-브로모-7-플루오로-5-(((2S,5S)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로 피라진-2-일)메틸)퀴놀린 (34C)의 합성: THF (10 mL) 중 (R)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (0.365 mL, 2.04 mmol)의 용액을 교반하면서 양성 질소 압력 하에 -78℃로 냉각시켰다. 혼합물을 n-BuLi (0.98 mL, 1.6 M, 1.57 mmol)로 적가방식으로 처리하였다. 이어서, 34B의 용액 (497 mg, 1.57 mmol)을 THF 용액 (1.0 M)으로서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 냉각 조로부터 제거하여, NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하고, 격렬하게 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EA로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-20% EA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 422.1 [M+H]+.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-브로모-7-플루오로퀴놀린-5-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드 (34D)의 합성: THF (3.6 mL) 중 34C (380 mg, 0.9 mmol)의 교반 용액에 2M 수성 염산 (2.7 mL, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 혼합물로서)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (m/z) 327.0 [M+H]+.
Figure 112021060708503-pct00109
메틸 (S)-3-(8-브로모-7-플루오로퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도) 프로파노에이트 (34E)의 합성: 표제 화합물을 34로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 467.0 [M+H]+.
(2S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)-7-플루오로퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (34)의 합성: 표제 화합물을 34E로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 510.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.87 (dt, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.9, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.49 (ttd, J = 8.7, 6.6, 2.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.82 (dddd, J = 10.8, 8.4, 4.2, 2.2 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 18.1, 14.5, 4.1 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 19.5, 14.6, 10.8 Hz, 1H).
실시예 35
Figure 112021060708503-pct00110
(S)-(5-(2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)-3-플루오로퀴놀린-8-일)보론산 (35A)의 합성: 표제 화합물을 30L로 출발하여 화합물 5A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(3-플루오로-8-(4-(트리플루오로메틸) 이소퀴놀린-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (35)의 합성: 표제 화합물을 35A 및 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린 (71B)으로 출발하여 화합물 4C 및 4의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 601.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 9.29 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 3.4, 2.8 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 10.1, 6.9, 2.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 4.85 (dtd, J = 23.5, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H).
실시예 36
메틸 (S)-3-(8-브로모-3-아이오도퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도) 프로파노에이트 (36A)의 합성: AcOH (2.5 mL) 중 3A (300 mg, 0.67 mmol)의 용액을 N-아이오도숙신이미드 (300 mg, 1.34 mmol)로 처리하고, 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 제2 정량의 N-아이오도숙신이미드 (300 mg, 1.34 mmol)를 첨가하고, 교반을 70℃에서 추가로 24시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 수성 DCM으로 2회 역추출하였다. 합한 유기 층을 헥산 중 0-100% EA를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제용 실리카 겔에 흡수시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 575.0 [M+H]+.
메틸 (S)-3-(8-브로모-3-시아노퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도) 프로파노에이트 (36B)의 합성: DMF (1.5 mL) 중 36A (50 mg, 0.087 mmol) 및 시안화제1구리 (12 mg, 0.130 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 조사 하에 135℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA 및 포화 수성 NaCl로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 추가로 EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-40% EA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 474.0 [M+H]+.
Figure 112021060708503-pct00111
(S)-3-(3-시아노-8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (36)의 합성: 표제 화합물을 36B로 출발하여 화합물 18의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 576.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.71 (q, J = 1.3 Hz, 2H), 4.82 (ddd, J = 10.0, 8.2, 4.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 9H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 37
메틸 (S)-3-(8-브로모-3-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로 벤즈아미도)프로파노에이트 (37A)의 합성: 바이알을 36A (50 mg, 0.087 mmol) 및 (1,10-페난트롤린)(트리플루오로메틸)구리(I) (98 mg, 0.313 mmol)로 채우고, 격막 캡으로 밀봉하고, 질소로 15분 동안 퍼징하였다. DMF (1 mL, 질소로 15분 동안 폭기시켜 사전 탈기함)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성된 여과물을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 수성 층을 EA로 2회 역추출하였다. 합한 유기 층을 헥산 중 0-50% EA를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 대한 실리카 겔에 흡수시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 517.1 [M+H]+.
Figure 112021060708503-pct00112
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시 페닐)-3-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)프로판산 (37)의 합성: 표제 화합물을 37A로 출발하여 화합물 18의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 619.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.08 - 9.06 (m, 1H), 8.97 (dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.72 (q, J = 1.3 Hz, 2H), 4.78 (ddd, J = 9.7, 8.0, 4.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 14.8, 4.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 9H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 38
4-((2-브로모-5-메틸페닐)아미노)-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온 (38A)의 합성: 빙초산 (4 mL) 중 2-브로모-5-메틸아닐린 (2.149 g, 12 mmol) 및 4-(tert-부틸아미노)-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온 (2.05 g, 10.5 mmol)의 교반 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하고, 반응물을 75℃로 16시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하여 38A를 수득하였다.
8-브로모-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (38B)의 합성: 헵탄 (9 mL) 중 화합물 38A (2.81 g, 9.1 mmol)의 교반 현탁액에 POCl3 (0.855 mL, 9.12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 밤새 가열하였다. 이를 물 중 2M 탄산나트륨의 용액에 부었다. 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기부를 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 1-20% 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배로 용리시키면서 정제하여 38B를 수득하였다.
8-브로모-5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (38C)의 합성: 벤젠 (10 mL) 중 38B (1.32 g, 4.6 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.97 g, 5.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 텅스텐 작업 램프 하에 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 2회, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5-70% DCM/헥산의 선형 구배로 용리시키면서 정제하여 화합물 38C를 수득하였다.
Figure 112021060708503-pct00113
tert-부틸 3-(8-브로모-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-2-((디페닐 메틸렌)아미노)프로파노에이트 (38D)의 합성: 건조 질소 하에 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 tert-부틸 2-((디페닐메틸렌) 아미노)아세테이트 (260 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시켰다. THF 중 1M 리튬 헥사메틸디실라지드 (0.968 mL, 0.968 mmol)를 적가한 다음, 반응물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이에 THF (2 mL) 중 38C (357 mg, 0.97 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 이를 포화 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하고, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기부를 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5-50% 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배로 용리시키면서 정제하여 화합물 38D를 수득하였다.
tert-부틸 2-아미노-3-(8-브로모-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (38E)의 합성: 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 화합물 38D (335 mg, 0.57 mmol)의 교반 용액에 물 중 0.5M 시트르산 (5.7 mL, 2.87 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이를 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 1회 세척하였다. 수성 층을 ~8의 pH에 도달할 때까지 물 중 1M 수산화나트륨으로 처리하고, 이를 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 38E를 수득하였다.
tert-부틸 3-(8-브로모-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (38F)의 합성: 표제 화합물을 38E 및 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드로 출발하여 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
tert-부틸 2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (38G)의 합성: 물 (0.5 mL, 0.67 mmol) 중 1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 중 38F (187 mg, 0.33 mmol) 및 (4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)보론산 (104 mg, 0.44 mmol)에 2M 탄산나트륨의 용액을 첨가하고, 반응물을 질소로 탈기하였다. 이에 XPhos Pd G3 (14 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 이를 85℃로 1시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 1-10% MeOH/DCM의 선형 구배로 용리시키면서 정제하여 38G를 수득하였다.
2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시 페닐)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)프로판산 (38)의 합성: DCM (1 mL) 중 38G (214 mg, 0.32 mmol)의 용액에 TFA (723 mg, 6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 이를 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 38을 수득하였다.
MS (m/z) 619.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 6.72 (q, J = 1.3 Hz, 2H), 4.77 (ddd, J = 10.1, 8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 8H), 3.44 (dd, J = 14.8, 10.1 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 39
Figure 112021060708503-pct00114
8-브로모-6-플루오로-5-메틸퀴놀린 (39A) 표제 화합물을 2-브로모-4-플루오로-5-메틸아닐린을 사용하여 실시예 1의 화합물 1A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 240.0 [M+H]+.
8-브로모-5-(브로모메틸)-6-플루오로퀴놀린 (39B)의 합성: 표제 화합물을 39A를 사용하여 실시예 1의 화합물 1B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 317.9 [M+H]+.
8-브로모-6-플루오로-5-(((2S,5S)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로 피라진-2-일)메틸)퀴놀린 (39C)의 합성: 표제 화합물을 39B를 사용하여 화합물 34C4의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 422.1 [M+H]+.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-브로모-6-플루오로퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (39D)의 합성: 표제 화합물을 39C를 사용하여 화합물 34의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 327.0 [M+H]+.
메틸 (S)-3-(8-브로모-6-플루오로퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도) 프로파노에이트 (39E)의 합성: 표제 화합물을 39D를 사용하여 실시예 16의 화합물 16A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 467.0 [M+H]+.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시 페닐)-6-플루오로퀴놀린-5-일)프로판산 (39)의 합성: 표제 화합물을 39E를 사용하여 화합물 18의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 569.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.83 - 8.70 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.77 (td, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 11H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 40
Figure 112021060708503-pct00115
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)-7-플루오로퀴놀린-5-일)프로판산 (40): 표제 화합물을 34E를 사용하여 화합물 18의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 569.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.80 (ddd, J = 10.6, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.80 (dd, J = 14.6, 4.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 8H), 3.43 (dd, J = 14.8, 10.5 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 41
2,6-디플루오로-4-((페녹시카르보닐)아미노)벤조산 (41A)의 합성: DCM 중 4-아미노-2,6-디플루오로벤조산 (504 mg, 2.16 mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트 (0.41 ml, 3.24 mmol) 및 피리딘 (0.87 ml, 10.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리액으로서 수성 0.1% TFA/MeCN을 사용하여 역상 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((페녹시카르보닐)아미노)벤즈아미도)프로판산 (41)의 합성: 표제 화합물을 41A 및 1E로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 686.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.85 - 7.37 (m, 6H), 7.32 - 7.13 (m, 5H), 6.72 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 8H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Figure 112021060708503-pct00116
실시예 42 및 실시예 43
Figure 112021060708503-pct00117
메틸 (S)-3-(8-브로모퀴놀린-5-일)-2-(4-시아노-2,6-디플루오로 벤즈아미도) 프로파노에이트 (42A)의 합성: DCM 중 4-시아노-2,6-디플루오로벤조산 (0.12 g, 0.65 mmol)의 교반 용액에 1D (0.2 g, 0.65 mmol), HATU (0.25 g, 0.65 mmol) 및 TEA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리액으로서 헥산 중 EA를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
(S)-2-(4-시아노-2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시 페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 (42): 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (2 mL) 중 42A (0.24 g, 0.5 mmol), (4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)보론산 (200 mg, 0.5 mmol), XPhos Pd G3 (0.043 g, 0.05 mmol), 및 K3PO4 (0.21 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. EA 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM을 사용하여 정제하여 둘 다 42 및 43을 수득하였다.
MS (m/z) 576.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.68 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 3.44 - 3.33 (m, 1H),1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(S)-2-(4-카르바모일-2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시 페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 (43).
MS (m/z) 595.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 9.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.73 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 4.75 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.91 - 3.61 (m, 1H), 3.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.46 - 3.22 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 44
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐) 퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (44A)의 합성: 표제 화합물을 (4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시 페닐)보론산으로 출발하여 화합물 1E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(4-아미노-2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐) 퀴놀린-5-일)프로판산 (44): 표제 화합물을 44A 및 4-아미노-2,6-디플루오로벤조산으로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 567.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 2H), 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 37.5 Hz, 3H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.75 - 4.62 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 6.1 Hz, 7H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Figure 112021060708503-pct00118
실시예 45
Figure 112021060708503-pct00119
메틸 2,6-디플루오로-4-(메틸술폰아미도)벤조에이트 (45A)의 합성: DCM 중 메틸 4-아미노-2,6-디플루오로벤조에이트 (500 mg, 0.3 mmol)의 교반 용액에 메틸 술포닐 클로라이드 (0.31 ml, 0.4 mmol), 및 피리딘 (1.08 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 1M HCl, 중탄산염, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 EA/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
2,6-디플루오로-4-(메틸술폰아미도)벤조산 (45B)의 합성: THF 중 45A (534 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 수성 LiOH (5 mL, 2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반되도록 하고, 물로 희석하고, 1 M HCl로 산성화시켰다. 물질을 DCM으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EA/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(메틸 술폰아미도)벤즈아미도)프로판산 (45): 표제 화합물을 45B로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 585.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 4H), 6.83 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 3.14 (s, 3H).
실시예 46
Figure 112021060708503-pct00120
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(페닐 술폰아미도)벤즈아미도)프로판산 (46): 표제 화합물을 페닐 술포닐 클로라이드로 출발하여 화합물 45A, 45B, 및 45의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 647.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.73 - 7.53 (m, 7H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.47 - 3.27 (m, 1H).
실시예 47
Figure 112021060708503-pct00121
합성 메틸 (S)-3-(8-브로모퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)프로파노에이트 (47A): 표제 화합물을 2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤조산으로 출발하여 실시예 16의 화합물 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)프로판산 (47)의 합성: 표제 화합물을 47A로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 742.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 5H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.83 - 4.59 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.34 (s, 1H).
실시예 48
2,6-디플루오로-4-((메틸술포닐)메틸)벤조산 (48A)의 합성: DMF 중 메틸 4-(브로모메틸)-2,6-디플루오로벤조에이트 (125 mg, 0.47 mmol)의 교반 용액에 메틸 소듐 술피네이트 (96.28 mg, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 이를 65℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. EA 및 물을 첨가하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 물질을 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 전환시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060708503-pct00122
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((메틸술포닐) 메틸)벤즈아미도)프로판산 (48): 표제 화합물을 48A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 584.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.93 (s, 3H).
실시예 49
Figure 112021060708503-pct00123
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((페닐술포닐) 메틸)벤즈아미도)프로판산 (49): 표제 화합물을 화합물 페닐 소듐 술피네이트로 출발하여 실시예 48의 화합물 48A의 합성에 대해 제시된 방법에 따른 다음, 이어서 49A로 출발하여 16 및 16C에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 646.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.69 - 7.50 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.40 (s, 1H).
실시예 50
Figure 112021060708503-pct00124
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 (50): 표제 화합물을 47A 및 (4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)보론산으로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 802.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.82 - 7.43 (m, 5H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.72 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 3.43 (s, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 51
Figure 112021060708503-pct00125
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((메틸술포닐) 메틸)벤즈아미도)프로판산 (51): 표제 화합물을 47A 및 (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)보론산으로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 741.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.78 - 7.47 (m, 5H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 1H).
실시예 52
Figure 112021060708503-pct00126
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)-3-(8-(티오펜-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (52): 표제 화합물을 47A 및 티오펜-3-일보론산으로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 689.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 3H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 4H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.66 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 14.5, 10.1 Hz, 1H).
실시예 53
(S)-3-(8-보로노퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)프로판산 (53A)의 합성: 표제 화합물을 47A로 출발하여 화합물 4B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060708503-pct00127
(S)-3-(8-(2-클로로-4-(시아노메틸)페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)프로판산 (53): 표제 화합물을 53A 및 2-(4-브로모-3-클로로페닐)아세토니트릴으로 출발하여 화합물 5B 및 5의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 756.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.33 (dt, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 5H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.36 (s, 2H).
실시예 54
Figure 112021060708503-pct00128
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)프로판산 (54): 표제 화합물을 47A 및 (2-클로로-4-시클로프로필페닐)보론산으로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 757.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.74 (dt, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 4H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 3.45 - 3.25 (m, 1H), 2.02 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.84 - 0.73 (m, 2H).
실시예 55
Figure 112021060708503-pct00129
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)-3-(8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (55): 표제 화합물을 47A 및 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸으로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 702.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.75-3.60 (m, 1 H), 3.30 (dd, J = 14.4, 10.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
실시예 56
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)-3-(8-(피리미딘-4-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (56): 표제 화합물을 53A 및 4-브로모피리미딘으로 출발하여 화합물 5B 및 5의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 685.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.68 (ddd, J = 10.3, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
Figure 112021060708503-pct00130
실시예 57
Figure 112021060708503-pct00131
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)-3-(8-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (57): 표제 화합물을 53A 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로 출발하여 화합물 5B 및 5의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 752.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.20 - 9.05 (m, 2H), 8.98 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 3H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.78 - 4.62 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 14.5, 10.2 Hz, 1H).
실시예 58
Figure 112021060708503-pct00132
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)-3-(8-(피리미딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (58): 표제 화합물을 53A 및 2-브로모피리미딘으로 출발하여 화합물 5B 및 5의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 685.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.15 - 9.02 (m, 3H), 8.76 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.58 (p, J = 0.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.77 (ddd, J = 10.4, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 14.6, 10.4 Hz, 1H).
실시예 59
(S)-3-(8-(2-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)프로판산 (59): 표제 화합물을 53A 및 2-브로모벤조니트릴으로 출발하여 화합물 5B 및 5의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 708.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 9.23 - 9.03 (m, 1H), 8.90 - 8.77 (m, 1H), 8.77 - 8.47 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 8.18 - 7.82 (m, 5H), 7.82 - 7.15 (m, 7H), 6.89 - 6.72 (m, 2H), 4.78 - 4.36 (m, 1H), 3.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H).
Figure 112021060708503-pct00133
실시예 60
Figure 112021060708503-pct00134
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)-3-(8-(3-플루오로-2-메톡시페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 (60): 표제 화합물을 47A 및 (3-플루오로-2-메톡시페닐)보론산으로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 731.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 4H), 7.31 (ddd, J = 11.8, 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 1H).
실시예 61
Figure 112021060708503-pct00135
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)-3-(8-(4-플루오로-2-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 (61): 표제 화합물을 47A 및 (4-플루오로-2-(메틸술포닐)페닐)보론산으로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 779.3 [M+H]+.
1H NMR (50:50 부분입체이성질체) δ 11.21 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 8.1, 3.4 Hz, 1H), 8.80 (td, J = 3.8, 3.3, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 3H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 14.3, 4.0 Hz, 0.5H), 3.62 (dd, J = 14.7, 5.1 Hz, 0.5H), 3.44 (dd, J = 14.6, 9.6 Hz, 0.5H), 3.27 (dd, J = 14.5, 10.5 Hz, 0.5H), 2.85 (s, 1.5H), 2.80 (s의 400 MHz, DMSO-d6) (혼합물, 1.5H).
실시예 62
(S)-3-(8-(크로만-8-일)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일) 페닐)술폰아미도)벤즈아미도)프로판산 (62): 표제 화합물을 47A 및 크로만-8-일보론산으로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 739.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (dt, J = 5.4, 0.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (q, J = 1.1 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.64 (m, 2H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.72 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 1H), 2.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 5.6 Hz, 3H).
Figure 112021060708503-pct00136
실시예 63
Figure 112021060708503-pct00137
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)-3-(8-(o-톨릴)퀴놀린-5-일)프로판산 (63): 표제 화합물을 47A 및 o-톨릴보론산으로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 697.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.4, 10.3 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H).
실시예 64
Figure 112021060708503-pct00138
(2S)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)-3-(8-(2-메톡시-6-메틸페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 (64): 표제 화합물을 47A 및 (2-메톡시-6-메틸페닐)보론산으로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 727.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 42.8 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 - 7.89 (m, 4H), 7.72 (dt, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.37 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 3.77 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 14.4, 10.6 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H).
실시예 65
Figure 112021060708503-pct00139
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)-3-(8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 (65): 표제 화합물을 47A 및 (2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산으로 출발하여 화합물 3B 및 3의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 751.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 8.77 (dt, J = 4.0, 1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.54 (m, 6H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 2H), 4.69 (ddd, J = 10.2, 8.1, 4.6 Hz, 1H), 3.71 (ddd, J = 29.9, 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 25.9, 14.5, 10.2 Hz, 1H).
실시예 66
Figure 112021060708503-pct00140
(S)-3-(8-(4-클로로이소퀴놀린-3-일)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (66): 표제 화합물을 5A 및 3-브로모-4-클로로이소퀴놀린으로 출발하여 화합물 5B 및 5의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 514.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 4.75 (td, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H).
실시예 67
Figure 112021060708503-pct00141
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(4-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-[3,8'-비퀴놀린]-5'-일)프로판산 (67): 표제 화합물을 5A 및 3-브로모-4-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 518.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.24 (dq, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.80 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.5, 10.1 Hz, 1H).
실시예 68
Figure 112021060708503-pct00142
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(6-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (68): 표제 화합물을 4B 및 2-클로로-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘으로 출발하여 화합물 4C 및 4의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 549.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 4.84 (td, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.6, 4.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H).
실시예 69
Figure 112021060708503-pct00143
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (69): 표제 화합물을 4B 및 2-클로로-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘으로 출발하여 화합물 4C 및 4의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 565.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.06 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.43 (m, 1H).
실시예 70
Figure 112021060708503-pct00144
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(5-메톡시-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (70): 표제 화합물을 5A 및 4-클로로-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 495.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 7H), 3.43 (q, J = 13.6 Hz, 1H).
실시예 71
Figure 112021060708503-pct00145
4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-아민 (71A)의 합성: MeCN 중 3-아미노 이소퀴놀린 (150 mg, 1.04 mmol)의 교반 용액에 3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-1,2-벤즈아이오독솔 (412.1 mg, 1.25 mmol) 및 트리스(트리메틸실릴)실릴 클로라이드 (0.35 ml, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EA로 헹구고, 용리액으로서 헥산 중 EA를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
3-브로모-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린 (71B)의 합성: HBr (6.9 mL) 중 71A (91 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 Br2 (0.13 ml, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 유지하고, 이때 NaNO2 (147.96 mg, 2.14 mmol)를 물에서 예비제조된 용액 (5 mL)으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 60분 동안 가온되도록 하였다. 반응물을 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 농축시키고, Hex/EA로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (71): 표제 화합물을 4B 및 71B로 출발하여 화합물 5B 및 5의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 552.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.75 (dt, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (ddd, J = 8.7, 5.6, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.3, 4.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 1H), 7.12 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 4.77 (dtd, J = 18.5, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 25.7, 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 1H).
실시예 72
Figure 112021060708503-pct00146
(S)-3-(8-(6-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디클로로 벤즈아미도)프로판산 (72): 표제 화합물을 4B 및 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민으로 출발하여 화합물 4C 및 4의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 550.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.80 (td, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.6, 9.9 Hz, 1H).
실시예 73
Figure 112021060708503-pct00147
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (73): 표제 화합물을 4B 및 3-아이오도-1,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 578.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 9.27 (dd, J = 27.2, 8.3 Hz, 1H), 8.83 (dt, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 4H), 6.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.71 (m, 1H), 3.73 (td, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.38 (ddd, J = 24.5, 14.7, 10.5 Hz, 1H), 2.52 (m, 3H).
실시예 74
tert-부틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 (74A)의 합성: DCM (50 mL) 및 tert-부틸 알콜 (50 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산 (5 g, 21.1 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.2 g, 42.2 mol)에 이어서 4-디메틸아미노피리딘 (0.8 g, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 시트르산의 10% 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 물질을 수득하였다. 이 물질을 헥산 중에 현탁시키고, 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 화합물 74A를 수득하였다.
MS (m/z) 236.6 [M+H-C4H8]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.56 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
tert-부틸 (R)-2,6-디플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조에이트 (74B)의 합성: 톨루엔 (5 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 (74A) (250 mg, 0.55 mmol), (R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민 (85 mg, 0.67 mmol), 및 탄산세슘 (904 mg, 2.8 mmol)의 교반 현탁액에 XPhos Pd G3 (42 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 폭기하고, 이어서 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 화합물 74B를 수득하였다.
MS (m/z) 284.1 [M+H-C4H8]+.
Figure 112021060708503-pct00148
(R)-2,6-디플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조산 (74C)의 합성: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-2,6-디플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조에이트 (74B) (188 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시켜 화합물 74C를 수득하였다..
MS (m/z) 338.1 [M+H]+.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로 부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)프로판산 (74): 표제 화합물을 74C로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 617.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 - 8.77 (m, 2H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 4H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.29 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 1.75 (ddt, J = 10.1, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 1.51 (ddt, J = 17.6, 14.4, 7.3 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 75
Figure 112021060708503-pct00149
(R)-2,6-디플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)벤조산 (75A)의 합성: 교반용 막대가 들은 150 mL 압력 용기에 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로 벤조에이트 (700 mg, 1.8 mmol), RuPhos (169 mg, 0.36 mmol), tBuBrettPhos Pd G3 (155 mg, 0.18 mmol), Cs2CO3 (2.95 g, 9.1 mmol), (R)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘 (416 mg, 2.7 mmol) 및 톨루엔 (18 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA를 포함하는 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 헹구고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 EA를 사용하여 정제하였다. 이 물질에 THF (6 mL) 및 수성 LiOH (6.2 mL, 1.0 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1.0 M HCl로 산성화시킨 후, EA로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 75A를 수득하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미도)프로판산 (75): 표제 화합물을 75A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 645.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 4H), 6.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.99 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 3H).
실시예 76
(R)-2,6-디플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)벤조산 (76A)의 합성: 표제 화합물을 (R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-2-(트리플루오로 메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아미도)프로판산 (76): 표제 화합물을 76A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 629.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.15 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.16 - 1.91 (m, 4H).
Figure 112021060708503-pct00150
실시예 77
Figure 112021060708503-pct00151
(R)-2,6-디플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)벤조산 (77A)의 합성: 표제 화합물을 (R)-2-(트리플루오로메틸)피페라진으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-2-(트리플루오로 메틸)피페라진-1-일)벤즈아미도)프로판산 (77): 표제 화합물을 77A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 644.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.79 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.71 (td, J = 9.2, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.26 (br, 1H), 4.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.29 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 3H).
실시예 78
Figure 112021060708503-pct00152
2,6-디플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)벤조산 (78A)의 합성: 표제 화합물을 2-(트리플루오로메틸)아제티딘 히드로클로라이드로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸) 아제티딘-1-일)벤즈아미도)프로판산 (78): 표제 화합물을 78A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 617.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.87 - 8.77 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 4H), 6.24 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.91 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 11.7, 5.6, 2.6 Hz, 1H).
실시예 79
Figure 112021060708503-pct00153
2,6-디플루오로-4-모르폴리노벤조산 (79A)의 합성: 표제 화합물을 모르폴린으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-모르폴리노 벤즈아미도)프로판산 (79): 표제 화합물을 79A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 577.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.69 (q, J = 5.9, 4.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 4H), 3.42 (s, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 4H).
실시예 80
Figure 112021060708503-pct00154
4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2,6-디플루오로벤조산 (80A)의 합성: 표제 화합물을 티오모르폴린 1,1-디옥시드로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (80): 표제 화합물을 80A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 625.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.75 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.06 (s, 4H).
실시예 81
2,6-디플루오로-4-모르폴리노벤조산 (81A)의 합성: 표제 화합물을 3-(트리플루오로메틸)모르폴린 히드로클로라이드로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060708503-pct00155
2,6-디플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤조산 (81): 표제 화합물을 81A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 645.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (dt, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.89 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 12.2 Hz, 1H).
실시예 82 및 83
Figure 112021060708503-pct00156
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로판산 (82)의 제조: 81을 키랄팩 AD-H 5um 21x250mm 칼럼을 사용하여 유량 50 mL/분으로 25% MeOH/DEA 공용매를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 입체이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제1 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 645.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 8.0-8.4 (br, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 6.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 13.1 Hz, 2H).
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((S)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로판산 (83)의 제조: 81을 초임계 유체 크로마토그래피 유량 50 mL/분으로 25% EtOH/TFA 공용매를 사용하여 키랄팩 AD-H 5 μm 21x250 mm 칼럼에 의해 그의 2종의 입체이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제2 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 645.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.42 (m, 4H), 6.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.88 (dt, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.41 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 11.8 Hz, 1H).
실시예 84
Figure 112021060708503-pct00157
(S)-2,6-디플루오로-4-(2-메틸모르폴리노)벤조산 (84A)의 합성: 표제 화합물을 (S)-2-메틸모르폴린으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((S)-2-메틸 모르폴리노)벤즈아미도)프로판산 (84): 표제 화합물을 84A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 591.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 4H), 6.62 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 3H), 3.44 (s, 1H), 2.70 (td, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 12.3, 10.4 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 85
(S)-2,6-디플루오로-4-(2-메틸모르폴리노)벤조산 (85A)의 합성: 표제 화합물을 (S)-2-(트리플루오로메틸)모르폴린으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((S)-2-(트리플루오로 메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로판산 (85): 표제 화합물을 85A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 645.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.29 (dq, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.69 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.92 - 2.72 (m, 2H).
Figure 112021060708503-pct00158
실시예 86
Figure 112021060708503-pct00159
(R)-2,6-디플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)벤조산 (86A)의 합성: 표제 화합물을 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄-1-아민으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)벤즈아미도)프로판산 (86): 표제 화합물을 86A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 665.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.77 (m, 2H), 8.61 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 7H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 6.53 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.67 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.37 (s, 1H).
실시예 87
Figure 112021060708503-pct00160
(R)-2,6-디플루오로-4-(메틸(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤조산 (87A)의 합성: 표제 화합물을 (R)-1,1,1-트리플루오로-N-메틸프로판-2-아민으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(메틸((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)프로판산 (87): 표제 화합물을 87A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 617.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 8.81 (m, 2H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 4H), 6.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.93 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 88
Figure 112021060708503-pct00161
2,6-디플루오로-4-((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)아미노)벤조산 (88A)의 합성: 표제 화합물을 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-아민으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)프로판산 (88): 표제 화합물을 88A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 657.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 5H), 6.69 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.40 (s, 1H).
실시예 89
Figure 112021060708503-pct00162
4-((1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-2,6-디플루오로벤조산 (89A)의 합성: 표제 화합물을 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(4-((1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로 에틸)아미노)-2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (89): 표제 화합물을 89A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 629.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 4H), 6.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.91 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 1H), 0.60 (dq, J = 8.5, 4.1, 3.3 Hz, 1H), 0.49 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 2H), 0.34 - 0.23 (m, 1H).
실시예 90
Figure 112021060708503-pct00163
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로판산 (90)의 제조: 89를 IE 5 μm 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 45 mL/분으로 30% EtOH/TFA 공용매를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 입체이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제1 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 629.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 4H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.66 - 0.56 (m, 1H), 0.53 - 0.42 (m, 2H), 0.33 - 0.26 (m, 1H).
실시예 91
Figure 112021060708503-pct00164
메틸 (S)-3-(8-브로모퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (91A)의 합성: DCM 중 1D (15 g, 43.4 mmol)의 교반 용액에 TEA (15.12 mL, 108.5 mmol) 및 트리틸 클로라이드 (12.7 g, 45.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, EA로 3회 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EA/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-(5-(3-메톡시-3-옥소-2-(트리틸아미노)프로필)퀴놀린-8-일)보론산 (91B)의 합성: 표제 화합물을 91A로 출발하여 화합물 4B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로 피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (91C)의 합성: 표제 화합물을 91B 및 3-아이오도-1,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 11A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (91D)의 합성: DCM 중 91C (0.3 g, 0.46 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (0.064 g, 0.49 mmol) 및 TFA (0.18 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켜 물질을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (91): 표제 화합물을 91D로 출발하여 화합물 74의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 671.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.70 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 9.4, 5.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.21 (m, 5H), 2.51 (s, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.51 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 92
2-클로로-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (92A)의 합성: 0℃에서 메탄올 중 2,4-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (157.5 mg, 0.729 mmol)의 교반 용액에 소듐 메톡시드 분말 (118.19 mg, 2.188 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 EA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (92B)의 합성: 표제 화합물을 92A로 출발하여 화합물 91C 및 91D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (92): 표제 화합물을 92B로 출발하여 화합물 74의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 657.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.7, 7.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.74 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.53 (s, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure 112021060708503-pct00165
실시예 93
Figure 112021060708503-pct00166
(R)-2,6-디플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤조산 (93A)의 합성: 표제 화합물을 (R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴린으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (93): 표제 화합물을 92B 및 93A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 685.9 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.55 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.23 (t, J = 12.5 Hz, 1H).
실시예 94
Figure 112021060708503-pct00167
메틸 (S)-3-(8-브로모퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로파노에이트 (94A)의 합성: 표제 화합물을 93A로 출발하여 실시예 16의 화합물 16A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(5-((S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)퀴놀린-8-일)보론산 (94B)의 합성: 표제 화합물을 94A로 출발하여 화합물 4B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(5,6-디메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (94): 표제 화합물을 94B 및 2-클로로-5,6-디메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 683.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 3H), 6.74 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.72 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.30 (m, 3H), 3.21 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 95
Figure 112021060708503-pct00168
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (95): 표제 화합물을 94B 및 3-클로로-1,4,6-트리메틸피리딘-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 645.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.81 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 13.5, 7.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.70 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 3.21 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.73 (d, J = 10.6 Hz, 3H).
실시예 96
Figure 112021060708503-pct00169
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (96): 표제 화합물을 94B 및 3-아이오도-1,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 699.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 8.86 - 8.79 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 25.1, 8.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.32 (m, 6H), 3.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
실시예 97
Figure 112021060708503-pct00170
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(4,5-디메틸피리미딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (97): 표제 화합물을 94B 및 2-클로로-4,5-디메틸피리미딘으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 617.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 37.8, 12.3 Hz, 2H), 4.97 - 4.75 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 12.9, 8.0 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 25.2, 12.9, 4.2 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H),3.41-3.36 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 14.4, 11.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 98
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (98): 표제 화합물을 94B 및 3-브로모-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 685.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.44 (dd, J = 14.0, 9.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 12.5 Hz, 1H).
Figure 112021060708503-pct00171
실시예 99
Figure 112021060708503-pct00172
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (99): 표제 화합물을 94B 및 2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 632.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.72 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.94 - 4.78 (m, 2H), 4.15 (s, 4H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.74 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
실시예 100
Figure 112021060708503-pct00173
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(4-클로로-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (100A)의 합성: 표제 화합물을 4-클로로-3-아이오도-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 91C 및 91D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(4-클로로-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로판산 (100): 표제 화합물을 100A로 출발하여 화합물 93의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 665.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 4.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 12.0, 8.5 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예 101
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(3-(디메틸아미노)피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (101A)의 합성: 표제 화합물을 2-브로모-N,N-디메틸피리딘-3-아민으로 출발하여 화합물 91C 및 91D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(3-(디메틸아미노)피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (101): 표제 화합물을 101A로 출발하여 화합물 93의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 630.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 - 8.92 (m, 2H), 8.77 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.36 (m, 3H), 3.23 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.50 (m, 6H).
Figure 112021060708503-pct00174
실시예 102
Figure 112021060708503-pct00175
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(4-메톡시-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (102A)의 합성: 표제 화합물을 3-브로모-4-메톡시-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 91C 및 91D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(4-메톡시-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (102): 표제 화합물을 102A로 출발하여 화합물 93의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 661.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.04 - 8.93 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.70 (m, 5H), 3.61 - 3.37 (m, 6H), 3.23 (t, J = 12.3 Hz, 1H).
실시예 103
Figure 112021060708503-pct00176
1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 4-메틸벤젠술포네이트 (103A)의 합성: DMF (27 mL) 중 TEA (1.8 mL, 12.9 mmol) 중 4-히드록시-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온(1.5 g, 10.8 mmol)의 교반 현탁액에 N-Ph 트리플이미드 (3.85 g, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 동안 현탁된 고체가 용액이 되었다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
4-(아제티딘-1-일)-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (103B)의 합성: 압력 튜브에 톨루엔 (5.5 mL) 중 103A (450 mg, 1.66 mmol), 아제티딘 (0.11 mL, 1.66 mmol), XPhos Pd G3 (140 mg, 0.17 mmol), 및 Cs2CO3 (1.08 g, 3.3 mmol)을 첨가하였다. N2로 폭기한 후, 혼합물을 90℃에서 가열하고, 90분 동안 격렬히 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EA로 헹구면서 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
4-(아제티딘-1-일)-3-아이오도-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (103C)의 합성: 아세트산 (0.5 mL) 중 103B (90 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 N-아이오도숙신이미드 (125 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 이를 농축시키고, 수성 포화 NaHCO3 및 수성 포화 Na2S2O3의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 수성 층을 EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(4-(아제티딘-1-일)-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (103D)의 합성: 표제 화합물을 103C로 출발하여 화합물 91C 및 91D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(4-(아제티딘-1-일)-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로판산 (103E): 표제 화합물을 103D로 출발하여 화합물 93의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 686.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.55 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 17.5, 11.8 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 12.6, 4.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.35 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 3H), 1.83 (dt, J = 27.5, 7.6 Hz, 1H).
실시예 104
Figure 112021060708503-pct00177
메틸 (S)-2-아미노-3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-[3,8'-비퀴놀린]-5'-일)프로파노에이트 (104A)의 합성: 표제 화합물을 3-브로모-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 91C 및 91D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-[3,8'-비퀴놀린]-5'-일)프로판산 (104): 표제 화합물을 104A로 출발하여 화합물 93의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 667.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.79 (1H, m), 7.99 (1H, s), 7.82 - 7.58 (6H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.78 (2H, d, J = 11.8 Hz), 4.95 - 4.88 (1H, m), 4.76 - 4.66 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.96 (2H, dd, J = 11.4, 3.9 Hz), 3.70 (4H, m), 3.50 (3H, ddd, J = 44.1, 17.5, 11.8 Hz), 3.24 (1H, t, J = 12.6 Hz).
실시예 105
Figure 112021060708503-pct00178
2-클로로-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (105A)의 합성: 표제 화합물을 디메틸 아민으로 출발하여 실시예 92의 화합물 92A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(4-(디메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (105B)의 합성: 표제 화합물을 105A로 출발하여 화합물 91C 및 91D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(4-(디메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (105): 표제 화합물을 105B로 출발하여 화합물 93의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 698.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 30.1, 6.7 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.23 (s, 1H).
실시예 106
Figure 112021060708503-pct00179
1,4-디메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (106A)의 합성: DMF 중 4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 NaH (25 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하고, 이 때 버블링을 중지시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 p-톨루엔 술포네이트 (116 mg, 0.062 mmol)를 적가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 감압 하에 농축시키고, Hex/EA 0-100%로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
3-아이오도-1,4-디메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (106B)의 합성: 106A (0.72 g, 4 mmol) 순수한 TFA의 교반 용액에 TFAA (1.6 g, 8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 100℃로 5분 동안 가열한 다음, 이어서 NIS (1.08 g, 5 mmol)를 첨가하고, 추가로 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, TFA을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EA 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 추가로 정제 없이 수득하였다.
(S)-2-아미노-3-(8-(1,4-디메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로 피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (106C)의 합성: 표제 화합물을 106B로 출발하여 화합물 91C 및 91D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1,4-디메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (106): 표제 화합물을 106C로 출발하여 화합물 93의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 699.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.86 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 11.4, 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 2H), 3.56 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 10.2 Hz, 3H).
실시예 107
Figure 112021060708503-pct00180
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도) -3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (107)의 제조: 91을 IC 5 μm 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 60 mL/분으로 30% MeOH 공용매를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 회전이성질체성 거울상이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제1 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 671.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.72 (m, 2H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.42 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.41 (m, 7H), 1.75 (s, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 108
메틸 (S)-3-(8-아미노퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (108A)의 합성. 디옥산 (5 mL) 중 (91A) (1.148 g, 2.08 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (2.04 g, 6 mmol), 벤조페논 이민, (755 mg, 4.16 mmol), rac-Binap-Pd-G3 (103 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, THF로 희석하고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (289 mg, 4.1 mmol) 및 아세트산나트륨 (850 mg, 6 mmol) 및 메탄올 (1 mL)을 첨가하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-(5-(디메틸아미노)-2-((에톡시카르보닐)아미노) 벤즈아미도)퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (108B)의 합성. 2-아미노-5-(디메틸아미노)벤조산 (299 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액 및 아세토니트릴 (3 mL)을 0℃로 냉각시키고, 피리딘 (672 uL, 8.3 mmol), 및 에틸 클로로포르메이트 (0.635 mL, 6.645 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조로부터 제거하고, 30분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 전체 혼합물을 DMF (4mL) 에 용해시킨 108A (675 mg, 1.38 mmol)에 첨가하고, 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 생성물 혼합물을 DCM으로 슬러리화하고, 실리카 겔에 첨가하고, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060708503-pct00181
메틸 (S)-3-(8-(6-(디메틸아미노)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (108C)의 합성. DMF (2 mL) 중 108B (100 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (96 mg, 0.695mmol) 및 메탄올 (1mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 실리카 겔에 직접 흡수시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-(6-(디메틸아미노)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로 퀴나졸린-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (108D)의 합성: DMF (1 mL) 중 108C (250 mg, 0.37 mol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (51 mg, 0.37 mmol) 및 메틸 토실레이트 (103 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켜 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산 중 EA로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(6-(디메틸아미노)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (108E)의 합성. 108D를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 추가 정제 없이 합성에 사용하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(6-(디메틸아미노)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (108): 표제 화합물을 108E로 출발하여 화합물 74의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 699.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.79 (m, 2H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.55 (m, 3H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 5.74 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.51 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.49 - 3.30 (m, 1H), 2.94 (s, 6H).
실시예 109
Figure 112021060708503-pct00182
N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-3-옥소부탄아미드 (109A)의 합성: 개방형 바이알 (아세톤-부산물을 증발시키기 위함) 중에서 110℃의 톨루엔 (4.0 mL) 중 4-플루오로-N-메틸아닐린 (0.500 g, 4.00 mmol)의 용액에 2,2,6-트리메틸-4H-1,3-디옥신-4-온 (0.568 g, 4.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EA를 사용하여 정제하여 생성물 (케토 및 엔올 형태의 혼합물)을 수득하였다.
6-플루오로-1,4-디메틸퀴놀린-2(1H)-온 (109B)의 합성: 109A (0.250 g, 1.20 mmol) 및 진한 H2SO4의 혼합물 (5.53 g, 56.4 mmol)을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 침전물을 여과하여 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
6-플루오로-1,4-디메틸퀴놀린-2(1H)-온 (109C)의 합성: 마이크로웨이브 바이알에 109B (0.210 g, 1.10 mmol), NBS (0.489 g, 2.75 mmol) 및 CH3CN (11 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(6-플루오로-1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-[3,8'-비퀴놀린]-5'-일)프로판산 (109): 표제 화합물을 109C로 출발하여 화합물 113의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 671.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 3H), 7.80 - 7.49 (m, 6H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.49 - 6.38 (m, 2H), 4.72 (ddd, J = 10.6, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 14.3, 10.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.8, 7.4, 3.3 Hz, 1H), 1.51 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.0 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 110
Figure 112021060708503-pct00183
2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 (110A)의 합성: THF/H2O (1:1/0.76 mL) 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트 (0.109 g, 0.534 mmol)의 현탁액에 LiOH (64.0 mg, 2.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 (110B)의 합성: 마이크로웨이브 바이알에 110A (0.200 g, 1.05 mmol), NIS (0.828 g, 3.68 mmol), LiOAc (0.104 g, 1.58 mmol) 및 DMF/물의 혼합물 (9:1, 12 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 가열 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 (110C)의 합성: 0℃에서 DMF (5 mL) 중 110B (0.275 g, 1.01 mmol)의 용액에 NaH (32.0 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄 (0.187 g, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 완결된 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0-25%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (110): 표제 화합물을 110C로 출발하여 화합물 113의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 640.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.87 - 8.79 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 2H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.77 (s, 5H), 3.75 - 3.69 (m, 8H), 3.43 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 111
2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 (111A)의 합성: THF/H2O (1:1/0.76 mL) 중 메틸 2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트 (0.109 g, 0.534 mmol)의 현탁액에 LiOH (64.0 mg, 2.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 (111B)의 합성: 마이크로웨이브 바이알에 111A (0.200 g, 1.05 mmol), NIS (0.828 g, 3.68 mmol), LiOAc (0.104 g, 1.58 mmol) 및 DMF/물의 혼합물 (9:1, 12 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 가열 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure 112021060708503-pct00184
2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 (111C)의 합성: 0℃에서 DMF (5 mL) 중 111B (0.275 g, 1.01 mmol)의 용액에 NaH (32.0 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄 (0.187 g, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 완결된 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0-25%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (111): 표제 화합물을 111C로 출발하여 화합물 113의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 708.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.61 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 18.7, 8.8, 5.3 Hz, 3H), 7.24 (dd, J = 36.0, 7.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.36 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.61 (m, 1H), 2.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 112
2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 (112A)의 합성: EtOH (2 mL) 중 4-아미노니코틴알데히드 (0.15 g, 1.2 mmol)의 교반 용액에 멜드럼 산 (0.17 g, 1.2 mmol), 피페리딘 (10 μL, 0.13 mmol), 및 아세트산 (20 μL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060708503-pct00185
3-아이오도-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (112B)의 합성: DMF/물의 혼합물 (9:1, 5 mL) 중 화합물 112A (80 mg, 0.42 mmol)의 용액을 함유한 마이크로웨이브 바이알 (10 mL)에, NIS (331 mg, 1.47 mmol) 및 LiOAc (42 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉한 다음, 마이크로웨이브 가열 하에 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
3-아이오도-1-메틸-1,6-나프티리딘-2-온 (112C)의 합성: 0℃에서 DMF (4 mL) 중 화합물 112B (114 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60%, 20 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 MeI (31 μL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. EA 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 MeOH을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (112): 표제 화합물을 112C로 출발하여 화합물 113의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 640.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.87 - 8.81 (m, 2H), 8.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.7, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 113
Figure 112021060708503-pct00186
메틸 (S)-3-(8-브로모퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로 메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로파노에이트 (113A)의 합성: 표제 화합물을 74C로 출발하여 실시예 16의 화합물 16A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(5-((S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도) -3-메톡시-3-옥소프로필)퀴놀린-8-일)보론산 (113B)의 합성: 표제 화합물을 113A로 출발하여 화합물 4B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (113): 표제 화합물을 113B 및 5-브로모-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 620.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.83 (m, 1H), 8.78 (dd, J = 15.0, 8.3 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.69 (m, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.63 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.24 (s, 3H), 1.75 (ddt, J = 15.0, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.51 (ddt, J = 17.8, 14.5, 7.3 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 114
Figure 112021060708503-pct00187
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (114): 표제 화합물을 113B 및 5-브로모-1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 634.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.44 (m, 3H), 6.78 - 6.67 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.57 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.72 (ddd, J = 56.2, 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 3.21 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.92 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.6, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 1.50 (ddd, J = 13.7, 10.3, 7.0 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 115
Figure 112021060708503-pct00188
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,4,5,6-테트라메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (115): 표제 화합물을 113B 및 3-브로모-1,4,5,6-테트라메틸피리딘-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 631.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.86 (m, 1H), 8.79 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.39 (m, 2H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 13.8, 10.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 2.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 116
Figure 112021060708503-pct00189
(S)-3-(8-(5-클로로-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)프로판산 (116): 표제 화합물을 113B 및 3-브로모-5-클로로-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 637.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 14.5, 4.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 14.5, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 117
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(4,5,6-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (117): 표제 화합물을 113B 및 3-클로로-1,5,6-트리메틸피라진-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 618.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.68 (dt, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.4, 9.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.8, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Figure 112021060708503-pct00190
실시예 118
Figure 112021060708503-pct00191
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (118): 표제 화합물을 113B 및 5-브로모-2,3-디메틸피리미딘-4(3H)-온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 604.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 14.5, 9.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.7, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 119
Figure 112021060708503-pct00192
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (119): 표제 화합물을 113B 및 6-클로로-2,5-디메틸피리다진-3(2H)-온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 604.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 6.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 14.3, 10.1 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 1.50 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 120
Figure 112021060708503-pct00193
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (120): 표제 화합물을 113B 및 2-브로모-3-메톡시-6-메틸피리딘으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 603.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 24.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.31 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.54 (dd, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 121
Figure 112021060708503-pct00194
4-(4-브로모-3,5-디메톡시벤질)모르폴린 (121A)의 합성: DCM (3 mL) 중 (4-브로모-3,5-디메톡시페닐)메탄올 (300 mg, 1.214 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸 아민 (0.306 mL, 2.428 mmol)을 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.094 mL, 1.214 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반되도록 하였다. 모르폴린 (0.134 mL, 3.642 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔 (2 mL) 중에 용해시키고, 다시 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제 없이 수득하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(2,6-디메톡시-4-(모르폴리노메틸)페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 (121): 표제 화합물을 113B 및 121A로 출발하여 화합물 5B 및 5의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 717.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 16.9, 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (q, J = 1.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.66 (td, J = 8.8, 8.1, 4.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 12.1 Hz, 5H), 3.58 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 3.38 (dd, J = 14.2, 10.2 Hz, 3H), 3.19 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.76 (ddt, J = 10.7, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 1.51 (ddt, J = 17.5, 14.2, 7.3 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 122
메틸 (S)-2-아미노-3-(4-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-[3,8'-비퀴놀린]-5'-일)프로파노에이트 (122A)의 합성: 표제 화합물을 3-브로모-4-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 91C 및 91D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060708503-pct00195
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(4-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-[3,8'-비퀴놀린]-5'-일)프로판산 (122): 표제 화합물을 122A로 출발하여 화합물 74의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 669.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.81 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.66 (m, 4H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 2H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 4H), 3.30 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 0.92 (td, J = 7.4, 2.4 Hz, 3H).
실시예 123
Figure 112021060708503-pct00196
3-아이오도-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 (123A)의 합성: THF 중 1-메틸-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 (243 mg, 1.07 mmol)의 교반 용액에 LiMg-TMP (1.74 mL, 1M)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하고, 이어서 THF 중 아이오딘 (488 mg, 2 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 감압 하에 농축시키고, 용리액으로서 EA/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(1-메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-[3,8'-비퀴놀린]-5'-일)프로판산 (123): 표제 화합물을 113B 및 123A로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 707.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.77 (m, 2H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 2H), 4.70 (tt, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.44 (ddd, J = 35.4, 14.5, 9.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 124
Figure 112021060708503-pct00197
3-아이오도-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 (124A)의 합성: 표제 화합물을 6-플루오로-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 123A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(1-메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-[3,8'-비퀴놀린]-5'-일)프로판산 (124): 표제 화합물을 113B 및 124A로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 724.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.70 (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.69 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 47.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 17.5, 7.4 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 125
Figure 112021060708503-pct00198
3-아이오도-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 (125A)의 합성: 표제 화합물을 6-(디메틸아미노)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 123A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(6-(디메틸 아미노)-1-메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-[3,8'-비퀴놀린]-5'-일)프로판산 (125): 표제 화합물을 113B 및 125A로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 724.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.70 (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.69 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 47.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 17.5, 7.4 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 126
Figure 112021060708503-pct00199
3-아이오도-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-2H-시클로펜타 [b]피리딘-2-온 (126A)의 합성: 표제 화합물을 1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-2H-시클로펜타[b]피리딘-2-온으로 출발하여 화합물 123A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (126): 표제 화합물을 113B 및 126A로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 697.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.75 (m, 2H), 8.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 5.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 1H), 6.56 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 2H), 4.77 - 4.53 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.86 - 3.56 (m, 1H), 3.10 (q, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H), 2.98 (dt, J = 17.6, 7.4 Hz, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.24 - 1.98 (m, 3H), 1.89 - 1.67 (m, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.7, 10.3, 7.0 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)..
실시예 127
Figure 112021060708503-pct00200
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(6-플루오로-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-[3,8'-비퀴놀린]-5'-일)프로판산 (127): 표제 화합물을 113B 및 3-브로모-6-플루오로-1,2-디메틸퀴놀린-4(1H)-온으로 출발하여 화합물 11A 및 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 671.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 8.84 - 8.78 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 12.7, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 14.8, 3.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 14.6, 10.5 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 128
(R)-2,6-디플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤조산 (128A)의 합성: 표제 화합물을 (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민으로 출발하여 화합물 75A 실시예 75의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060708503-pct00201
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (128): 표제 화합물을 91D 및 128A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 657.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 2H), 4.65 (dt, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.47 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.51 (s, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 4H).
실시예 129
Figure 112021060708503-pct00202
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (129): 표제 화합물을 91D로 출발하여 화합물 75의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 697.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 3.73 (td, J = 19.1, 14.5, 4.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.02 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.97 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 3H).
실시예 130
Figure 112021060708503-pct00203
(S)-4-(3-(2,2-디플루오로에틸)모르폴리노)-2,6-디플루오로벤조산 (130A)의 합성: 표제 화합물을 (S)-3-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(4-((S)-3-(2,2-디플루오로에틸)모르폴리노)-2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (130): 표제 화합물을 91D 및 130A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 695.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.66 (d, J = 3.2 Hz, 7H), 3.44 (s, 5H), 1.77 (s, 1H), 1.55 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 131
Figure 112021060708503-pct00204
(S)-2,6-디플루오로-4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)모르폴리노)벤조산 (131A)의 합성: 표제 화합물을 (S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)모르폴린으로부터 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (131): 표제 화합물을 91D 및 131A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 713.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 8.86 - 8.77 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 1H), 6.66 - 6.50 (m, 3H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 22.0, 13.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 6H), 3.07 (td, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 15.4, 11.8, 8.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 - 2.20 (m, 1H).
실시예 132
Figure 112021060708503-pct00205
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (132): 표제 화합물을 91D로 출발하여 화합물 76의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 683.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 4.83 - 4.66 (m, 2H), 3.72 (td, J = 15.5, 4.6 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 4H), 3.18 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.19 - 1.93 (m, 4H).
실시예 133
2,6-디플루오로-4-(프로필아미노)벤조산 (133A)의 합성: 표제 화합물을 프로판-1-아민으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(프로필아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (133): 표제 화합물을 91D 및 133A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 603.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.15 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 2H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 1H), 3.49 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.51 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure 112021060708503-pct00206
실시예 134
Figure 112021060708503-pct00207
(S)-4-(sec-부틸아미노)-2,6-디플루오로벤조산 (134A)의 합성: 표제 화합물을 (S)-부탄-2-아민으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(4-(((S)-sec-부틸)아미노)-2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (134): 표제 화합물을 91D 및 134A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 617.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.77 (m, 1H), 8.73 - 8.57 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.15 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 2H), 4.67 (dt, J = 14.5, 5.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 3.49 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.47 - 3.24 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.57 - 1.31 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 135
Figure 112021060708503-pct00208
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(메틸((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (135): 표제 화합물을 91D로 출발하여 화합물 87의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 671.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 7.4, 3.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 4.70 (dt, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 15.0, 4.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.35 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 136
Figure 112021060708503-pct00209
2,6-디플루오로-4-((2R,5R)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤조산 (136A)의 합성: 표제 화합물을 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)모르폴린으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 입체이성질체의 혼합물을 EtOH 중 5% TFA로 용리시키면서 키랄 SFC (OJ-H 칼럼)을 통해 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 4개의 피크로 분리하여 중간체 136A를 수득하였다. 표제 화합물을 제1 용리 피크로서 확인하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((2R,5R)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (136): 표제 화합물을 91D 및 136A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 713.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.10 (s, 13H), 3.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.42 (d, J = 20.5 Hz, 4H), 2.53 (s, 4H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 137
Figure 112021060708503-pct00210
2,6-디플루오로-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤조산 (137A)의 합성: 표제 화합물을 (시스)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)모르폴린으로 출발하여 화합물 75A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다. 입체이성질체의 혼합물을 EtOH 중 10% TFA로 용리시키면서 키랄 SFC (IG-H 칼럼)을 통해 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 2개의 피크로 분리하여 중간체 137A를 수득하였다. 표제 화합물을 제1 용리 피크로서 확인하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (137): 표제 화합물을 91D 및 137A로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 712.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 9.1, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.48 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 13.9, 9.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.3, 10.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 4H), 1.34 - 1.24 (m, 3H).
실시예 138
7-플루오로-5-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일)메틸)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린 (138A)의 합성: 34C (676 mg, 1.601 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (813 mg, 3.202 mmol), 아세트산칼륨 (471 mg, 4.802 mmol), 카탁시움 A (86 mg, 0.192 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (46 mg, 0.080 mmol)에 디옥산 (13.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, N2 풍선으로 고정시키고, 105℃에서 14시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가로 정제 없이 수득하였다.
Figure 112021060708503-pct00211
3-(7-플루오로-5-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일)메틸)퀴놀린-8-일)-4-메톡시-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (138B)의 합성: 디옥산 (5 mL) 중 138A (325 mg, 0.277 mmol), 3-브로모-4-메톡시-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (128 mg, 0.554 mmol), 및 XPhos Pd G3 (70 mg, 0.083 mmol)의 교반 용액에 1M 인산칼륨 (0.96 mL, 0.989 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼징하고, 밀봉하고, 90℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 Hex/EA 0-100%에 이어서 DCM/MeOH 0-30%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(7-플루오로-8-(4-메톡시-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (138C)의 합성: 아세토니트릴 (3.8 mL) 중 138B (80 mg, 0.162 mmol)의 교반 용액에 2M HCl (0.404 mL, 0.809 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가로 정제 없이 수득하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(7-플루오로-8-(4-메톡시-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (138): 표제 화합물을 137C로 출발하여 화합물 74의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 650.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.66 (d, J = 3.2 Hz, 7H), 3.44 (s, 5H), 1.77 (s, 1H), 1.55 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 139
메틸 (S)-3-(8-브로모-3-플루오로퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (139A)의 합성: 표제 화합물을 30K로 출발하여 화합물 91A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(8-브로모-3-(디메틸아미노)퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노) 프로파노에이트 (139B)의 합성: 139A (445 mg, 0.781 mmol)를 DMF (2.4 mL) 중에 용해시키고, 여기에 K2CO3 (113 mg, 0.82 mmol) 및 디메틸아민 (4.69 mmol, 2.3 mL, THF 중 2.0M)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 21.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EA 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 추출하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% EA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-(3-(디메틸아미노)-5-(3-메톡시-3-옥소-2-(트리틸아미노)프로필) 퀴놀린-8-일)보론산 (139C)의 합성: 표제 화합물을 91A로 출발하여 화합물 4B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (139D)의 합성: 표제 화합물을 139C 및 3-아이오도-1,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 91C 및 91D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)퀴놀린-5-일)프로판산 (139): 표제 화합물을 139D로 출발하여 화합물 74의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 714.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 4.67 (dt, J = 13.4, 9.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.48 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 3.10 (d, J = 3.9 Hz, 6H), 2.53 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 10.7, 7.5, 3.7 Hz, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Figure 112021060708503-pct00212
실시예 140
(S)-(3-플루오로-5-(3-메톡시-3-옥소-2-(트리틸아미노)프로필)퀴놀린-8-일)보론산 (140A)의 합성: 표제 화합물을 139A로 출발하여 화합물 4B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060708503-pct00213
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (140B)의 합성: 표제 화합물을 140A 및 3-아이오도-1,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온으로 출발하여 화합물 91C 및 91D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로퀴놀린-5-일)프로판산 (140): 표제 화합물을 140B로 출발하여 화합물 74의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 689.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.3, 5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.68 (td, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.62 (td, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.41 (td, J = 15.3, 9.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.9, 7.1, 3.3 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.6, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 141
Figure 112021060708503-pct00214
(R)-2-플루오로-6-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤조산 (141A)의 합성: 표제 화합물을 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조에이트로 출발하여 화합물 93A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로판산 (141): 표제 화합물을 141A 및 91D로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 695.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.77 (m, 2H), 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.69 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.59 - 3.19 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 1.99 - 1.97 (m, 3H).
실시예 142
Figure 112021060708503-pct00215
(R)-2-플루오로-6-메틸-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조산 (142A)의 합성: 표제 화합물을 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조에이트로 출발하여 화합물 74B 및 74C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)프로판산 (142): 표제 화합물을 142A 및 91D로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 667.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dt, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 9.9, 8.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 20.7, 9.0, 4.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 - 6.34 (m, 2H), 6.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.71 (ddd, J = 28.0, 14.6, 4.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.29 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.95 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 0.96 - 0.87 (m, 3H).
실시예 143
(R)-2,6-디클로로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조산 (143A)의 합성: 표제 화합물을 tert-부틸 4-브로모-2,6-디클로로벤조에이트로 출발하여 화합물 74B 및 74C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060708503-pct00216
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (143): 표제 화합물을 143A 및 91D로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 703.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J = 26.1, 8.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 18.5, 9.6 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 4.85 - 4.63 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.69 (ddd, J = 19.3, 14.5, 4.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.85 - 1.60 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 11.8, 7.9 Hz, 1H), 0.93 (td, J = 7.3, 3.0 Hz, 3H).
실시예 144
(R)-2-클로로-6-플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조산 (144A)의 합성: 표제 화합물을 tert-부틸 4-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조에이트로 출발하여 화합물 74B 및 74C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060708503-pct00217
(S)-2-(2-클로로-6-플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (144): 표제 화합물을 144A 및 91D로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 687.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (dd, J = 12.0, 8.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 6.61 - 6.51 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 23.5, 11.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.49 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.48 - 3.28 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 3H).
실시예 145
Figure 112021060708503-pct00218
tert-부틸 (R)-2-플루오로-5-메틸-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤조에이트 (145B)의 합성: 표제 화합물을 tert-부틸 4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤조에이트로 출발하여 화합물 74B 및 74C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)-2-(2-플루오로-5-메틸-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)프로판산 (145): 표제 화합물을 145B 및 91D로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 667.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 24.9, 7.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 1H), 6.76 - 6.61 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.73 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 15.9, 9.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 2.53 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.10 (t, J = 2.9 Hz, 3H), 1.96 - 1.62 (m, 2H), 0.98 - 0.82 (m, 3H).
실시예 146
(R)-3-브로모-2,6-디플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조산 (146A)의 합성. 디클로로에탄 (4 mL) 중 74C (216 mg, 0.76mmol)의 교반 용액에 TFA (0.292 mL, 3.8 mmol), 및 N-브로모숙신이미드 (143 mg, 0.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실리카 겔에 첨가하고, 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
(트리메틸실릴)메틸 2,6-디플루오로-3-((E)-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시)프로프-1-엔-1-일)-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조에이트 (146B)의 합성. 마이크로웨이브 바이알에 146A (230 mg, 0.635 mmol), 디옥산 (4 mL), (트리메틸실릴)디아조메탄 용액 (1N 에테르) (0.635 mL, 0.635 mmol), 탄산칼륨 (176 mg, 1.3 mmol) 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 (73.4 mg, 0.06 mmol), 및 (E)-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-엔-1-일)보론산 (236.31 mg, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 110℃로 35분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실리카 겔에 첨가하고 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
(트리메틸실릴)메틸 (R)-2,6-디플루오로-3-(3-히드록시프로필)-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조에이트 (146C)의 합성. 146B (160 mg, 0.314 mmol)를 목탄 상 5% 팔라듐 (25 mg)을 갖는 파르 진탕기 병에 첨가하고, 혼합물을 H2의 50 PSI 하에 밤새 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 메탄올 중 HCl (9 mL, 3N)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물의 휘발성 성분을 회전 증발기에서 제거하고, DCM 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 (수성)으로 세척하고, 잔류물을 DCM 중 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060708503-pct00219
(트리메틸실릴)메틸 (R)-5,7-디플루오로-1-(1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (146D)의 합성. DCM (1 mL) 중 146C (107 mg, 0.215 mmol), 및 TEA (0.1 ml, 0.9 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (39 uL, 0.5 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 (수성)로 세척하고, 유기 층의 휘발성 성분을 회전 증발기에서 제거하고, THF (2 mL)로 희석하고, 탄산칼륨 (173 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
(R)-5,7-디플루오로-1-(1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (146E)의 합성. 146D (95 mg, 0.2 mmol)에 메탄올 (10 mL) 및 수산화리튬 (4 mg) 및 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 디옥산 중 HCl로 중화시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 이와 같이 하여 수득한 표제 화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.
(S)-2-(5,7-디플루오로-1-((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (146): 표제 화합물을 91D 및 146E로 출발하여 화합물 16A 및 16의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 711.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.30 (dd, J = 86.9, 8.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.50 (m, 3H), 7.00 (d, J = 35.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 29.5, 6.2 Hz, 1H), 4.22 - 3.85 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 1H), 3.56 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.10 - 1.66 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 147
Figure 112021060708503-pct00220
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도) -3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (147)의 제조: 91을 IC 5 μm 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 60 mL/분으로 30% MeOH 공용매를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 회전장애이성질체성 거울상이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제2 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 671.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.67 - 3.63 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 148
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로판산 (148)의 제조: 89를 IE 5 μm 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 45 mL/분으로 30% EtOH/TFA 공용매를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 거울상이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제2 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 629.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 4H), 6.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 1.03 (ddt, J = 13.0, 8.1, 4.2 Hz, 1H), 0.66 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.30 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H).
Figure 112021060708503-pct00221
실시예 355
메틸 (S)-3-(8-((디페닐메틸렌)아미노)퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (355A)의 합성: 교반용 막대가 구비된 화염-건조 200 mL 플라스크에 디옥산 (101 mL, 0.2 M) 중 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (Binap 리간드) (1.26 g, 2.029 mmol, 0.10 당량)을 첨가하고, 플라스크를 진공 하에 퍼징한 다음, N2로 3회 플러싱하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (팔라듐 dba) (0.93 g, 1.015 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 탄산세슘 (19.83 g, 60.87 mmol, 3 당량), 벤조페논 이민 (6.81 mL, 40.58 mmol, 2 당량), 및 메틸 (S)-3-(8-브로모퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (91A) (11.19 g, 20.29 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응물을 N2 풍선 하에 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL, 3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 실리카 겔에 패킹하였다. 정제를 과량의 벤조페논 이민이 용리할 때까지 (~20분) 헥산 중 20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 수행하고, 이어서 EtOAc의 백분율을 헥산 중 25%로 증가시켜 생성물을 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 진공 하에 농축시켰다.
메틸 (S)-3-(8-아미노퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (355B)의 합성: 355A (11.19 g, 17.17 mmol, 1 당량)를 THF (100 mL) 내지 중에 용해시키고, 이를 히드록실아민 HCl (4.77 g, 68.67 mmol, 4 당량), 및 아세트산나트륨 3수화물 (14.02 g, 103.01 mmol, 6 당량)을 첨가하였다. MeOH (50 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 사전 패킹된 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 정제를 과량의 히드록시-이민이 용리할 때까지 (~20분) 헥산 중 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 수행하고, 이어서 EtOAc의 백분율을 헥산 중 25%로 증가시켜 생성물을 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 진공 하에 농축시켰다.
Figure 112021060708503-pct00222
메틸 (S)-3-(3-(5-(3-메톡시-3-옥소-2-(트리틸아미노)프로필)퀴놀린-8-일)우레이도)이소니코티네이트 (355C)의 합성: 교반용 막대가 구비된 화염-건조 플라스크에 4-메톡시카르보닐피리딘-3-카르복실산 (0.22 g, 1.23 mmol, 1.2 당량), 트리에틸아민 (0.43 ml, 3.08 mmol, 3 당량), DPPA (0.24 mL, 1.13 mmol, 1.1 당량), 355B, 및 톨루엔 (5.12 mL, 0.2 M)을 첨가하였다. 반응물을 응축기로 고정하고 (분위기에 개방됨), 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL, 3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 (25 mL), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
메틸 (S)-3-(8-(2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (355D)의 합성: 355C (0.68 g, 1.03 mmol, 1.0 당량)를 THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL), 내지 중에 용해시키고, 이를 고체 탄산칼륨 (0.71 g, 5.13 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물 및 포화 NH4Cl (4 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL, 3x)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 합한 유기 상을 농축시키고, EtOAc (~10 mL)을 첨가한 다음, 헥산을 교반하는 내지 형태 침전물 하에 적가하였다. 여과물을 수집하고, 고진공 하에 건조시켰다.
메틸 (S)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (355E)의 합성: 화염-건조 플라스크에 중간체 355D (4.05 g, 6.396 mmol, 1.0 당량), 탄산칼륨 (0.88 g, 6.4 mmol, 1.0 당량) 및 DMF (32 mL, 0.2 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 메틸 토실레이트 (0.97 mL, 6.4 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH 0-5%로 용리시키면서 정제하였다.
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸) 모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (355)의 합성: 355E (1.49 g, 2.29 mmol, 1 당량)를 DCM (51 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.44 mL, 2.75 mmol, 1.2 당량), 및 TFA (0.53 ml, 6.88 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 농축시켰다. 생성된 물질을 DCM에 재현탁시키고, 진공 하에 다시 농축시켜 잔류 TFA를 제거하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 생성된 물질 (1.47 g, 2.31 mmol, 1.0 당량), 141A (0.85 g, 2.78 mmol, 1.2 당량), 및 HATU (1.06 g, 2.78 mmol, 1.2 당량)를 바이알에 첨가하고, DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. DIEA (2.42 mL, 13.89 mmol, 6.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 농축시키고, DCM/MeOH 0-5%를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
ES/MS m/z [M+H]: 695.198;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.95 - 8.80 (m, 2H), 8.71 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 4.8, 3.8, 0.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 4.90 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 3H), 3.66 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.51 (ddd, J = 25.5, 13.6, 9.8 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 3H).
실시예 356
Figure 112021060708503-pct00223
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (356): 355 (0.49 g, 0.70 mmol, 1.0 당량)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 1M LiOH (3.5 ml, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 디옥산 중 4 M HCl (1.75 mL, 10 당량)을 첨가하여 재순환하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결시켜 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 수득하였다.
ES/MS (m/z) [M+H]: 681.151
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.92 - 8.77 (m, 2H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 2H), 6.74 - 6.58 (m, 2H), 5.00 - 4.59 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.59 - 3.40 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 35.1, 12.3 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H).
실시예 357
Figure 112021060708503-pct00224
(((S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노일)옥시)메틸 피발레이트 (357): 356 (611 mg, 0.898 mmol)을 아세토니트릴 (44 mL) 중에 용해시키고, 아이오도메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 (434.6 mg, 1.8 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.31 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
ES/MS (m/z) 735.063 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.00 (m, 2H), 8.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.67 - 8.57 (m, 2H), 7.91 (ddd, J = 5.0, 3.1, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.53 (dt, J = 14.8, 9.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
실시예 358
Figure 112021060708503-pct00225
2-(디에틸아미노)에틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸) 모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (358): 356 (45 mg, 0.066 mmol)에 THF (3 mL), 2-(디에틸아미노)에탄올 (23.24 mg, 0.2 mmol), 트리페닐 포스핀 (0.05 g, 0.2 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트, 95% (0.1 ml, 0.2 mmol), 및 DIEA (0.41 ml, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 회전 증발기로 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피하여 동결건조 후 TFA 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
ES/MS (m/z) 780.300 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.28 (dt, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 9.20 (ddd, J = 8.7, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 24.7, 5.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 - 6.27 (m, 1H), 5.18 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.53 (td, J = 9.2, 7.8, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 (ddt, J = 19.3, 8.0, 3.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz,1H), 3.72 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 3.60 (ddt, J = 32.1, 17.2, 8.3 Hz, 3H), 3.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.49 - 1.10 (m, 9H), 1.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 359
페닐 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (359): 356 (567 mg, 0.833 mmol)을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 페놀 (0.12 g, 1.25 mmol), TBTU (0.4 g, 1.25 mmol), DIEA (0.44 mL, 2.5 mmol), 및 DMAP (0.1 g, 0.83 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카 상에 직접 로딩하고 메탄올 중 에틸아세테이트 (0-10%)로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
ES/MS (m/z) 757.213 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.89 - 8.83 (m, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 3H).
Figure 112021060708503-pct00226
실시예 360
Figure 112021060708503-pct00227
에틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (360): DMF (1.0 mL) 중 356 (150 mg, 0.22 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (173 mg, 0.66 mmol)에 이어서 DIEA (117 μL, 0.66 mmol) 및 에탄올 (129 μL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, DIAD (217 μL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음, 이어서 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 정상에 의해 DCM 중 0-30%, 30-60%, 및 60-100% 9:1 DCM:MeOH의 용리 구배를 사용하여 정제하였다.
ES/MS (m/z) [M+H]: 709.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.0, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 8.6, 2.5 Hz, 2H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 4.82 (td, J = 14.4, 12.1, 5.3 Hz, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.65 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.36 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.16 (td, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H).
실시예 361
Figure 112021060708503-pct00228
1-((에톡시카르보닐)옥시)에틸 (2S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸) 모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (361): DMF (1 mL) 중 356 (30 mg, 0.044 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (8.2 mg, 0.132 mmol)에 이어서 아이오딘화나트륨 (26 mg, 0.176 mmol) 및 1-클로로에틸 에틸 카르보네이트 (20 mg, 0.132 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
ES/MS (m/z) [M+H]: 797.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.90 - 8.81 (m, 1H), 8.70 - 8.57 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.35 - 4.06 (m, 3H), 3.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 3.53 (q, J = 14.3, 13.3 Hz, 2H), 3.42 - 3.13 (m, 2H), 2.03 (d, J = 20.9 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 362
(R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸) 모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (362): 356 (0.52 g, 0.76 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고트리페닐포스핀 (0.6 g, 2.28 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.46 mL, 2.28 mmol), (2R)-테트라히드로푸란-2-일]메탄올 (0.23 g, 2.28 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.41 ml, 2.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올 (0-10%)로 용리시키면서 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
ES/MS (m/z) 735.063 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 4.58 (q, J = 7.5, 6.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 7H), 3.74 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.24 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.86 (ddq, J = 40.9, 13.8, 6.4 Hz, 6H), 1.57 (q, J = 8.7, 8.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 0.97 - 0.74 (m, 2H).
Figure 112021060708503-pct00229
실시예 363
Figure 112021060708503-pct00230
시클로프로필 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸) 모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (363): THF (4.80 mL) 중 356 (0.650 g, 0.955 mmol)의 용액에 시클로프로필 알콜 (0.166 g, 2.87 mmol), DMAP (0.117 g, 0.955 mmol), DIEA (0.370 g, 2.87 mmol), 및 TBTU (0.920 g, 2.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 25분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (x2)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 EtOAc 0-100%에 이은 EtOAc 0-50% 중 MeOH로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 농축시켜 생성물을 수득하였다. 이어서, 생성물을 DMSO (12 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
ES/MS (m/z) 721.3 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 6.79 - 6.61 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 21.2, 12.1 Hz, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 1H), 3.80 - 3.43 (m, 7H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 - 0.48 (m, 3H).
실시예 364
Figure 112021060708503-pct00231
2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸) 모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (364): DMF (4.3 mL) 중 356 (438.6 mg, 0.64 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸 (279.6 mg, 1.93 mmol)의 교반 용액에 아이오딘화나트륨 (289.8 mg, 1.93 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 사용하여 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 이 물질을 역상 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 789.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 2H), 7.91 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 2H), 4.90 - 4.76 (m, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 3H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 4H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.34 (d, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
실시예 365
프로필 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (365): 아세토니트릴 (1 mL) 중 356 (30 mg, 0.044 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (72 mg, 0.22 mmol) 및 n-프로필 아이오다이드 (15 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 디메틸술폭시드 및 트리플루오로아세트산으로 희석한 다음, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
ES/MS (m/z) 723.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.58 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure 112021060708503-pct00232
실시예 366
Figure 112021060708503-pct00233
이소프로필 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (366): 아세토니트릴 (1 mL) 중 356 (30 mg, 0.044 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (72 mg, 0.22 mmol) 및 이소프로필 아이오다이드 (15 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 디메틸술폭시드 및 트리플루오로아세트산으로 희석한 다음, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 366을 수득하였다.
ES/MS (m/z) 723.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 6.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 29.2, 20.4 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (q, J = 13.5, 11.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 398
Figure 112021060708503-pct00234
메틸 (S)-3-(3-(5-(3-메톡시-3-옥소-2-(트리틸아미노)프로필)퀴놀린-8-일)우레이도)피콜리네이트 (398A)의 합성: 바이알에 0.2 M 톨루엔 (0.51 ml) 중에 용해시킨 355B (50 mg, 0.1 mmol), 2-메톡시카르보닐 피리딘-3-카르복실산 (27.86 mg, 0.15 mmol), 및 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.31 mmol)을 첨가하였다. DPPA (0.03 mL, 0.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉하고, 90℃로 20분 동안 가열하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x 40 mL)로 추출하고, 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (398B)의 합성: 표제 화합물을 398A로 출발하여 화합물 355E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (398): 표제 화합물을 398B로 출발하여 화합물 355의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
ES/MS (m/z) 695.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11-12.65 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 - 8.83 (m, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.61 (ddd, J = 4.4, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 6.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.57 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
실시예 399
Figure 112021060708503-pct00235
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (399): 표제 화합물을 398으로 출발하여 화합물 356의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
ES/MS (m/z) 681.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.88 - 8.81 (m, 1H), 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (ddd, J = 4.4, 2.1, 1.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.8, 3.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 13.0, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.57 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).
실시예 400
메틸 (S)-4-(3-(5-(3-메톡시-3-옥소-2-(트리틸아미노)프로필)퀴놀린-8-일)우레이도)니코티네이트 (400A)의 합성: 포스겐 (톨루엔, 2.18 mL, 3.06 mmol 중 15% 용액, 2당량)을 메틸 4-아미노니코티네이트 (0.466 g, 3.06 mmol, 2 당량), DIEA (0.8 mL, 4.59 mmol, 3 당량), 및 DCM의 용액 (2 mL)을 함유하는 화염-건조 바이알에 첨가하였다. 합한 시약을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 355B (0.746 g, 1.53 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 용리액으로서 DCM 중 메탄올 (0-5%)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어서, 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (400B)의 합성: 표제 화합물을 400A로 출발하여 화합물 355E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060708503-pct00236
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (400): 표제 화합물을 400B로 출발하여 화합물 355의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
ES/MS (m/z) 695.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.88 - 8.80 (m, 2H), 8.66 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 5.8, 5.3, 2.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.59 (m, 2H), 4.88 - 4.78 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 5H), 3.57 (d, J = 2.2 Hz, 5H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).
실시예 401
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (401): 표제 화합물을 400으로 출발하여 화합물 356의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
ES/MS (m/z) 681.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.95 - 8.76 (m, 3H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 3H), 6.74 - 6.56 (m, 2H), 4.90 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.35 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H).
Figure 112021060708503-pct00237
실시예 402
Figure 112021060708503-pct00238
메틸 (S)-2-(3-(5-(3-메톡시-3-옥소-2-(트리틸아미노)프로필)퀴놀린-8-일)우레이도)니코티네이트 (402A)의 합성: 화염-건조 바이알에 들은 DCM (0.62 mL, 0.2 mmol) 중 355B (60.0 mg, 0.123 mmol)의 용액에 메틸 2-아미노니코티네이트 (37.0 mg, 0.246 mmol) 및 DIEA (48.0 mg, 0.369 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하였다. 톨루엔 중 포스겐의 용액 (162 mg, 0.246 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 디클로로메탄 중 MeOH 0-20%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (400B)의 합성: 표제 화합물을 402A로 출발하여 화합물 355E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (402C): 표제 화합물을 402B로 출발하여 화합물 355의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060708503-pct00239
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (402): 표제 화합물을 402C로 출발하여 화합물 356의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
ES/MS (m/z) 681.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 4.87 - 4.72 (m, 3H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
실시예 403
메틸 (S)-3-(3-(5-(3-메톡시-3-옥소-2-(트리틸아미노)프로필)퀴놀린-8-일)우레이도)피라진-2-카르복실레이트 (403A)의 합성: 교반용 막대가 구비된 바이알에 3-(메톡시카르보닐)피라진-2-카르복실산 (0.18 g, 1.01 mmol, 1.5 당량), 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.02 mmol, 3.0 당량), DPPA (0.17 mL, 0.81 mmol, 1.2 당량), 355B (0.33 g, 0.67 mmol, 1.0 당량), 및 톨루엔 (3.36 mL 0.2 M)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (25 mL, 3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc 0-100%의 용리 구배를 사용하여 단계적으로 정제하였다.
메틸 (S)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로프테리딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (403B)의 합성: 표제 화합물을 403A로 출발하여 화합물 355E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060708503-pct00240
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로프테리딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (403): 표제 화합물을 403B로 출발하여 화합물 355의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
ES/MS (m/z) 696.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.92 - 8.86 (m, 2H), 8.73 - 8.68 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 4.90 - 4.79 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (t, J = 13.9, 7.6, 2.5 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.05 (s, 3H).
실시예 404
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로프테리딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (404): 표제 화합물을 403으로 출발하여 화합물 356의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
ES/MS (m/z) 682.7 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.83 (m, 3H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.89 - 4.75 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.03 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
Figure 112021060708503-pct00241
실시예 405
Figure 112021060708503-pct00242
메틸 (S)-4-(3-(5-(3-메톡시-3-옥소-2-(트리틸아미노)프로필)퀴놀린-8-일)우레이도)피리미딘-5-카르복실레이트 (405A)의 합성: DIEA (0.5 mL, 3.1 mmol, 3 당량) 및 트리포스겐 (212 mg, 0.72 mmol, 0.7 당량)을 DCM (0.2 M) 중 메틸 4-아미노피리미딘-5-카르복실레이트 (314 mg, 2.0 mmol, 2 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 355B (500 mg, 1 mmol, 1 당량)를 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 상에 농축시키고, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시켜 크로마토그래피하고; 생성물을 75%로 용리시켰다.
메틸 (S)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (405B)의 합성: 표제 화합물을 405A로 출발하여 화합물 355E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (405): 표제 화합물을 405B로 출발하여 화합물 355의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
ES/MS (m/z) 696.8 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.26 - 9.18 (m, 1H), 8.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 6.76 - 6.64 (m, 2H), 4.88 - 4.80 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.04 (s, 3H).
실시예 406
Figure 112021060708503-pct00243
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (406): 표제 화합물을 405로 출발하여 화합물 356의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
ES/MS (m/z) 682.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 - 9.18 (m, 1H), 8.91 - 8.82 (m, 2H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 4.90 - 4.74 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.02 (s, 3H).
실시예 407 및 408
Figure 112021060708503-pct00244
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (407)의 제조: 356을 AD-H 5 μm 4.6x100 mm 칼럼을 사용하여 유량 3 mL/분으로 30% EtOH 공용매를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 회전장애이성질체성 거울상이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제2 용리 피크로서 확인하였다.
ES/MS (m/z) 681.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 - 8.72 (m, 2H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.37 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.50 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).
제조 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로판산 (408): 356을 AD-H 5 μm 4.6x100 mm 칼럼을 사용하여 유량 3 mL/분으로 30% EtOH 공용매를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 회전장애이성질체성 거울상이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제1 용리 피크로서 확인하였다.
ES/MS (m/z) 681.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 - 8.72 (m, 2H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 4.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.51 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).
실시예 487 및 488
제조 에틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (487): 360을 AD-H 5 μm 4.6x100 mm 칼럼을 사용하여 유량 3 mL/분으로 30% EtOH 공용매를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 회전장애이성질체성 거울상이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제1 용리 피크로서 확인하였다.
ES/MS (m/z) 709.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 4.90 - 4.74 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Figure 112021060708503-pct00245
제조 에틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (488): 360을 키랄팩 IC 칼럼을 사용하여 EA/헵탄 (80/20)을 사용하는 모의 이동층 (SMB) 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 회전장애이성질체성 거울상이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제2 용리 피크로서 확인하였다.
ES/MS (m/z) 709.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 2H), 4.91 - 4.75 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
α4β7 인테그린 세포 포획 검정
MadCAM-1과의 α4β7 인테그린 상호작용을 방지하는데 있어서 억제제의 효력을 재조합 MadCAM-1 세포외 도메인-코팅된 플레이트 상의 α4β7 인테그린 발현 세포의 포획을 모니터링함으로써 측정하였다.
384-웰 플레이트 (코닝(Corning) 3702)를 MAdCAM-1 20μL을 웰당 1.0 μg/mL로 분배하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션함으로써 MadCAM-1 세포외 도메인으로 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 PBS로 세척하고, 3% BSA로 2시간 동안 차단한 후, 다시 세척하였다.
RPMI8866 세포를 스핀 다운시키고, 검정 배지 (DMEM + 0.5%FBS + 0.5 mM MnCl2) 중에 0.5x106 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 사전에 웰당 시험 화합물 60 nL이 스폿팅된 384-웰 플레이트 (그라이너(Greiner) 781280)에 분배하였다 (60 μL/웰). 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 50 μL을 차단된 MadCAM-1-코팅된 플레이트로 옮기고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 훽스트 33342 (0.06 mg/mL)를 함유하는 12% 글루타르알데히드 10μL을 세포에 첨가하였다 (2% 글루타르알데히드 및 0.01 mg/mL 최종 농도). 검정 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 웰당 PBS 70μL로 3회 세척하고, 셀로믹스 어레이스캔(Cellomics ArrayScan) 기기 상에서 영상화하였다. 플레이트에 결합되어 있는 세포를 계수하고, 화합물 농도에 대해 플롯팅하여 시험 화합물의 EC50를 결정하였다. 결과는 표 1 및 2에 제시되었다.
표 1
Figure 112021060708503-pct00246
Figure 112021060708503-pct00247
표 2 내의 실시예 149-354를 본원에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
표 2
Figure 112021060708503-pct00248
Figure 112021060708503-pct00249
Figure 112021060708503-pct00250
Figure 112021060708503-pct00251
Figure 112021060708503-pct00252
Figure 112021060708503-pct00253
Figure 112021060708503-pct00254
Figure 112021060708503-pct00255
Figure 112021060708503-pct00256
Figure 112021060708503-pct00257
Figure 112021060708503-pct00258
Figure 112021060708503-pct00259
Figure 112021060708503-pct00260
Figure 112021060708503-pct00261
Figure 112021060708503-pct00262
Figure 112021060708503-pct00263
Figure 112021060708503-pct00264
Figure 112021060708503-pct00265
Figure 112021060708503-pct00266
Figure 112021060708503-pct00267
Figure 112021060708503-pct00268
Figure 112021060708503-pct00269
Figure 112021060708503-pct00270
Figure 112021060708503-pct00271
Figure 112021060708503-pct00272
Figure 112021060708503-pct00273
Figure 112021060708503-pct00274
Figure 112021060708503-pct00275
Figure 112021060708503-pct00276
Figure 112021060708503-pct00277
Figure 112021060708503-pct00278
Figure 112021060708503-pct00279
Figure 112021060708503-pct00280
Figure 112021060708503-pct00281
Figure 112021060708503-pct00282
Figure 112021060708503-pct00283
Figure 112021060708503-pct00284
Figure 112021060708503-pct00285
Figure 112021060708503-pct00286
Figure 112021060708503-pct00287
Figure 112021060708503-pct00288
Figure 112021060708503-pct00289
Figure 112021060708503-pct00290
Figure 112021060708503-pct00291
Figure 112021060708503-pct00292
Figure 112021060708503-pct00293
Figure 112021060708503-pct00294
Figure 112021060708503-pct00295
Figure 112021060708503-pct00296
Figure 112021060708503-pct00297
Figure 112021060708503-pct00298
Figure 112021060708503-pct00299
Figure 112021060708503-pct00300
표 3 내의 실시예 355-406을 본원에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
표 3
Figure 112021060708503-pct00301
Figure 112021060708503-pct00302
Figure 112021060708503-pct00303
Figure 112021060708503-pct00304
Figure 112021060708503-pct00305
Figure 112021060708503-pct00306
Figure 112021060708503-pct00307
Figure 112021060708503-pct00308
Figure 112021060708503-pct00309
Figure 112021060708503-pct00310
Figure 112021060708503-pct00311
Figure 112021060708503-pct00312
Figure 112021060708503-pct00313
Figure 112021060708503-pct00314
Figure 112021060708503-pct00315
Figure 112021060708503-pct00316
Figure 112021060708503-pct00317
Figure 112021060708503-pct00318
Figure 112021060708503-pct00319
Figure 112021060708503-pct00320
Figure 112021060708503-pct00321
Figure 112021060708503-pct00322
Figure 112021060708503-pct00323
Figure 112021060708503-pct00324
Figure 112021060708503-pct00325
Figure 112021060708503-pct00326
Figure 112021060708503-pct00327
Figure 112021060708503-pct00328
Figure 112021060708503-pct00329
Figure 112021060708503-pct00330
Figure 112021060708503-pct00331
Figure 112021060708503-pct00332
Figure 112021060708503-pct00333
Figure 112021060708503-pct00334
Figure 112021060708503-pct00335
Figure 112021060708503-pct00336
Figure 112021060708503-pct00337
Figure 112021060708503-pct00338
Figure 112021060708503-pct00339
Figure 112021060708503-pct00340
Figure 112021060708503-pct00341
α4β1 세포 포획 검정
VCAM-1과의 α4β1 인테그린 상호작용을 방지하는데 있어서 억제제의 효력을 재조합 VCAM-1 세포외 도메인-코팅된 플레이트로의 α4β1 발현 세포의 포획을 모니터링함으로써 측정하였다.
384-웰 플레이트 (코닝(Corning) 3702)를 VCAM-1 20 μL을 웰당 0.5 μg/ml로 분배하고 밤새 4℃에서 인큐베이션함으로써 VCAM-1 세포외 도메인으로 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 PBS로 세척하고, 3% BSA로 2시간 동안 차단한 후, 다시 세척하였다.
Jurkat 세포를 스핀 다운시키고, 검정 배지 (DMEM + 0.5%FBS + 0.5 mM MnCl2)) 중에 0.5x106 세포/ml의 밀도로 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 사전에 웰당 시험 화합물 60 nL이 스폿팅된 384-웰 플레이트 (그라이너(Greiner) 781280)에 분배하였다 (60 μL/웰). 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 50 μL를 차단된 VCAM-1-코팅된 플레이트로 옮기고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 훽스트 33342 (0.06 mg/mL)를 함유하는 12% 글루타르알데히드 10μL을 세포에 첨가하였다 (2% 글루타르알데히드 및 0.01 mg/mL 훽스트 33342 최종 농도). 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 웰당 PBS 70μL로 3회 세척하고, 셀로믹스 어레이스캔(Cellomics ArrayScan) 기기 상에서 영상화하였다. 플레이트에 결합된 세포를 계수하고, 화합물 농도에 대해 플롯팅하여 시험 화합물의 EC50을 결정하였다.
표 3 내의 모 카르복실산은 α4β1 및 α4β7에 대한 세포 포획 검정에서의 EC50 값의 비로부터 계산된 바와 같이 α4β1에 비해 적어도 70배 선택성을 나타낸다. 이들 검정은 각각 재조합 VCAM-1 또는 MadCAM-1 세포외 도메인-코팅된 플레이트에 의한 α4β1 또는 α4β7 발현 세포의 포획을 측정한다.
개 생체이용률 실험
인간에서의 연방 및 기관 동물 관리 및 사용 위원회 (IACUC) 가이드라인에 따라 비-나이브 수컷 비글 개 (투여 경로당 3마리의 동물)에서 약동학적 연구를 수행하였다. 정맥내 (iv) 투여를 30분에 걸쳐 주입을 통해 투여하였다. 개에 대한 정맥내 용량은 멸균 용액 중에 제제화하였다. 하나의 용액 제제는 20% 폴리에틸렌 글리콜 300 및 80% 물, pH 8-9였다. 개에서의 경구 투여는 용액으로서 위관영양에 의해 투여하였다. 개에 대한 하나의 제제는 72% 10 mM HCl, 5% N-메틸피롤리돈, 20% 폴리에틸렌 글리콜 200, 및 3% 비타민 E TPGS, pH 2-3이었다. 혈액 샘플을 투여후 24시간에 걸쳐 수집하고, 혈장을 단리하고, 혈장 중 시험 화합물의 농도를 아세토니트릴에 의한 단백질 침전 후에 LC/MS/MS를 사용하여 결정하였다. 비-구획 약동학적 분석을 혈장 농도-시간 데이터에 대해 수행하였다.
생체이용률 (%F)은 에스테르 전구약물의 경구 투여 후 전신 순환 중 모 카르복실산의 농도/시간 곡선하 면적 (AUC)을 모 카르복실산의 정맥내 투여 후 순환 중 모 카르복실산의 양의 AUC로 나눈 것으로서 정의되며, 이들은 동일한 용량에 대해 정규화한 것이다. 개 경구 생체이용률에 대한 결과는 표 4에 제시된다.
표 4
Figure 112021060708503-pct00342

Claims (99)

  1. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023079505713-pct00344

    여기서
    L은 결합, -O-, -O-C(O)-*, -NH-, -C(O)-N(H)-*, 및 -N(H)-C(O)-*로부터 선택되고; 여기서 *는 R1에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
    R1은 1 내지 2개의 Ra로 치환된 이고; 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕실, -NRb1Rb2, -Rb3S(O)mRb4, -S(O)mRb4, -NRb1S(O)nRb4, -COORb1, -CONRb1Rb2, -NRb1COORb2, -NRb1CORb4, -Rb3NRb1Rb2, -S(O)nNRb1Rb2, C3-12시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-12원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    여기서 R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, 및 C1-8할로알콕실은 1 내지 2개의 Rc로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 아지도, 옥소, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rc의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Rb로 임의로 치환되고;
    여기서 R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C3-12시클로알킬, 및 3-12원 헤테로시클릴은 독립적으로 =CRb1Rb2 및 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 Rb는 독립적으로 아지도, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb의 각각의 C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    여기서 Rb1 및 Rb2의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 Rb1 및 Rb2의 각각의 C1-8알킬 및 C1-8할로알킬은 1 내지 2개의 Rb5로 임의로 치환되고;
    여기서 Rb3은 C1-4알킬렌이고;
    여기서 Rb4는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb4의 각각의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 Rb6으로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 Rb5는 독립적으로 시아노, 히드록실, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; Rb5의 각각의 C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 Rb6은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Rb6의 각각의 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 또는 5-6원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 및 5-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, C1-4알킬렌-C6-10아릴, 및 C1-4알킬렌-(5-6원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, 및 -NRa1Ra2로부터 선택되고;
    R13은 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
    R14는 H, C1-6알킬, -C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C(O)NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)로부터 선택되고;
    여기서 R14의 각각의 C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R14는 R13에 부착되어 있는 N과 함께, 5원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 5원 헤테로시클릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, 및 C6-10아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 C6-10아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    n은 1, 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R3 및 R5가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 각각의 R2 및 R6이 독립적으로 F 및 -CH3으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R4가 -CF3으로 치환된
    Figure 112023079505713-pct00411
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R14가 H, 메틸, 및 에틸로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.





  7. 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023079505713-pct00475
  8. 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023079505713-pct00476
  9. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023079505713-pct00477
  10. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023079505713-pct00478
  11. 제7항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, α4β7 인테그린과 연관된 염증성 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물이며,
    여기서 염증성 질환 또는 상태는 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 결장염, 크론병, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 및 원발성 경화성 담관염 (PSC)으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 적어도 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 적어도 1종 이상의 추가의 치료제가 독립적으로 JAK 티로신 키나제 억제제, 종양 진행 유전자좌 2 (TPL2) 억제제, 및 IRAK4 억제제로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 추가의 치료제가 JAK 티로신 키나제 억제제이고, JAK 티로신 키나제 억제제가 필고티닙인 제약 조성물.
  15. 제7항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, α4β7 인테그린과 연관된 염증성 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물이며,
    여기서 염증성 질환 또는 상태는 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 결장염, 크론병, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 및 원발성 경화성 담관염 (PSC)으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  16. 제8항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, α4β7 인테그린과 연관된 염증성 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물이며,
    여기서 염증성 질환 또는 상태는 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 결장염, 크론병, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 및 원발성 경화성 담관염 (PSC)으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 적어도 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 적어도 1종 이상의 추가의 치료제가 독립적으로 JAK 티로신 키나제 억제제, TPL2 억제제, 및 IRAK4 억제제로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 추가의 치료제가 JAK 티로신 키나제 억제제이고, JAK 티로신 키나제 억제제가 필고티닙인 제약 조성물.
  20. 제8항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, α4β7 인테그린과 연관된 염증성 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물이며,
    여기서 염증성 질환 또는 상태는 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 결장염, 크론병, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 및 원발성 경화성 담관염 (PSC)으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
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