Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HU217114B - Új monoszacharidszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Új monoszacharidszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217114B
HU217114B HU903991A HU399190A HU217114B HU 217114 B HU217114 B HU 217114B HU 903991 A HU903991 A HU 903991A HU 399190 A HU399190 A HU 399190A HU 217114 B HU217114 B HU 217114B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
multiplet
group
formula
hydroxy
carbon atoms
Prior art date
Application number
HU903991A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903991D0 (en
HUT55793A (en
Inventor
Yuzuru Akamatsu
Masami Arai
Tetsuo Hiraoka
Noboru Ishida
Tomowo Kobayashi
Masahiro Nishijima
Masao Shiozaki
Original Assignee
Sankyo Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP1321153A external-priority patent/JP2839921B2/ja
Application filed by Sankyo Co. Ltd. filed Critical Sankyo Co. Ltd.
Publication of HU903991D0 publication Critical patent/HU903991D0/hu
Publication of HUT55793A publication Critical patent/HUT55793A/hu
Publication of HU217114B publication Critical patent/HU217114B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C07H11/04—Phosphates; Phosphites; Polyphosphates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C07H13/06—Fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

A találmány új (I) általánős képletű mőnőszacharidszármazékőkra ésezek előállítására vőnatkőzik, a megfelelő, főszfőrilcsőpőrtőt nemtartalmazó vegyületek fősz- főrilezése útján. Az (I) általánősképletben R1 jelentése hidrőxilcsőpőrt, flűőratőm vagy –OP(O)(OH)2képletű csőpőrt, R2 jelentéseR13|–C–C—CH– (CH2)10–14–CH3||||OR14R15általánős képletű csőpőrt, és ebben a képletben R13 és R14egymástól függetlenül hidrőgén- vagy flűőratőmőt jelent; és R15jelentése hidrőxilcsőpőrt vagy alkanőil-őxi-csőpőrt; R3 jelentésehelyettesítetlen alkanőilcsőpőrt vagyR16|–C–CH–CH–(CH2)10–14–CH3|||OR17 általánős képletű csőpőrt, és ebben a képletben R16jelentése hidrőgén- vagy flűőratőm, és R17 jelentése hidrőgénatőm,hidrőxilcsőpőrt vagy adőtt esetben halőgénatőmmal helyettesítettalkanőil-őxi-csőpőrt; R4 jelentése hidrőxilcsőpőrt vagy –OP(O)(OH)2képletű csőpőrt, azzal a megkötéssel, hőgy R1 és R4 közül legalább azegyik –OP(O)(OH)2 képletű csőpőrtőt jelent, R5 jelentésehidrőxilcsőpőrt vagy flűőratőm, azzal a megkötéssel, hőgy – kivéve haR1 és R5 közül legalább az egyik flűőratőmőt jelent – R2 és R3 közüllegalább az egyik hidrőxicsőpőrttal vagy alkanőil-őxi-csőpőrttal ésflűőratőmmal szűbsztitűált alkanőilcsőpőrt, vagy R3halőgénszűbsztitűált alkanőil- őxi-csőpőrttal helyettesített, fentiáltalánős képletű csőpőrt. Az (I) általánős képletű vegyületek azimműnrendszer nem kielégítő működése következtében fellépő betegségekkezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány új monoszacharidszármazékokra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, továbbá ezek előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány az úgynevezett „A” lipiddel szerkezetileg analóg monoszacharidszármazékokra és ilyen vegyületeket tartalmazó, elsősorban immunaktiváló és antitumor ha- 15 tású gyógyászati készítményekre, valamint ezek előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények felhasználhatók immunhiányos megbetegedésekben és rendellenességekben szenvedők kezelésére, profilaxisára és diagnosztizálására, valamint tumorok növekedésének gátlására.
Az enterobaktériumokhoz tartozó valamelyik faj, így például az Escherichia coli baktérium mint Gram-negatív baktérium sejtfalának legkülső rétege olyan toxikus komponenst, azaz endotoxint tartalmaz, amelyet a baktérium nem választ ki. Ennek az endotoxinnak különböző biológiai hatásai vannak az endotoxikus aktivitásán túlmenően: így például immunoadjuváns hatású, aktiválja a makrofágokat, mitogenesist vált ki, pyrogenesist okoz és tumomekrózist is kiválthat; továbbá fokozza az 30 antitestek termelését és kiváltja a TNF (tumomekrózisfaktor) termelését, mely két utóbbi hatás emlősöknél, beleértve az embert is, az immunrendszer fontos funkciói közé tartozik. így tehát ez az endotoxin érdeklődésre tarthat számot mint egy lehetséges prekurzora olyan hatóanyagoknak, amelyek felhasználhatók embereknél, illetve állatoknál az immunrendszer hiányosságaiból fakadó, illetve azt eredményező megbetegedések és rendellenességek kezelésére, profilaxisára, megszüntetésére vagy diagnosztizálására. 40
Már korábban felismerték, hogy ez az endotoxin egy lipopoliszacharidot foglal magában, és endotoxicitásának aktivitási központja abban a molekularészben van, amelyet immáron „A” lipidnek neveznek. Azt is felismerték korábban, hogy az „A” lipid bioszintézisének prekurzoraiként tekinthető „X” és „Y” lipidként említett monoszacharidok elkülöníthetők egy E. coli mutánsból, és ezek a lipidek hasonló hatásúak, mint az „A” lipid, bár hatásuk gyengébb.
Következésképpen az „A” lipid, továbbá az „X” és „Y” lipidek, valamint az „A” lipid nemredukáló sugárrészének különböző származékait szintetizálták, és vizsgálták ezek aktivitását [lásd például: Imoto és munkatársai: Tetrahedron Lett., 26, 1545 (1985) vagy Kiso és munkatársai: Carbohydrate Research, 162,127 (1987)].
Tekintettel azonban arra, hogy mindezek a származékok önmagukban bakteriális endotoxinok, alkalmazásuk gyógyászati hatóanyagként számos problémával járhat együtt, beleértve a letális kimenetelű toxicitás kiváltását, exotermikus aktivitást, leukopeniát és autoimmun 60 megbetegedéseket. Érthető tehát, hogy fennáll az igény ilyen típusú vegyületre, amely - miközben megtartja kedvező hatásait - a természetben előforduló vegyületek toxicitási problémáitól mentes.
Számos kísérletet tettek olyan vegyületek előállítására, amelyek ezeket a követelményeket teljesítik. így például a WO 84/04526 számú nemzetközi közrebocsátási iratban egy úgynevezett „X” lipidet ismertetnek mint immunostimuláns hatású anyagot, továbbá a 2.211.503 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban 20 számos olyan szacharidszármazékot írnak le, amelyek a leírás szerint az antimikrobiális ellenálló képesség modulátorai, az immunválaszt fokozzák, az endotoxikus sokkot megelőzik és alkalmasak rosszindulatú tumorok és gyulladás kezelésére. Az eddig ismertté vált vegyü25 letek közül a leginkább aktívnak az úgynevezett GLA-60 vegyület bizonyult, amelyet például a J. Carbohydrate Chem., 6 (4), 625-638 (1987) és a Carbohydrate Research, 162, 127-140 (1987) szakirodalmi helyen ismertetnek.
Az EP 309411 számú közrebocsátási iratban az , A” és „L” lipidekkel analóg szacharidszármazékokat ismertetnek, nem tesznek azonban említést arról, hogy ezek halogénszubsztituenst hordoznának. Hasonló módon az EP A 224260 számú közrebocsátási iratban az „A” li35 pidekkel analóg szacharidszármazékokat ismertetnek, nem tesznek azonban említést arról, hogy ezek halogénszubsztituenst hordoznának. A WO 87/00174 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett szacharidszármazékok sem hordoznak halogénszubsztituenst.
A korábban említett GLA—60 vegyület, illetve az ezzel analóg vegyületek nem tartalmaznak halogénszubsztituált alifás acilcsoportokat, a következőkben ismertetendő találmány szerinti, az „A” lipidekkel analóg vegyületek azonban legalább egy fluorszubsztituált alkanoil45 csoportot tartalmaznak. Felismertük, hogy a természetben előforduló vegyületekbe halogénatom, különösen fluoratom bevitele az állati sejtekre hatásos. Először is a fluoratom hasonló a hidrogénatomhoz a Van dér Waalsrádiuszt illetően, így az állati sejtek nem képesek megkü50 lönböztetni a helyettesítetlen vegyületet a fluoratommal szubsztituált vegyülettől. így a sejt asszimilálja a fluoratommal szubsztituált vegyületet a sejten belül. Másodszor a szén-fluor kötési energia igen nagy, ezért a szubsztituált vegyület igen nehezen bomlik le metabolikusan. 55 Harmadszor a fluoratomnak a legnagyobb az elektronegativitása az összes elem közül.
Feltételezhetően a fenti hatások együttesének köszönhető, hogy — miként ezt a későbbiekben a 4. táblázat adatai bizonyítják - a helyettesítetlen vegyületek (például a GLA-60) hatásánál jobb hatásúak a talál2
HU 217 114 Β mány szerinti, az alkanoilláncon két fluoratomot (12. példa szerinti) vagy egy fluoratomot (8. példa szerinti) hordozó vegyületek.
A találmány szerinti új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben R1 jelentése hidroxilcsoport, fluoratom vagy
-OP(O)(OH)2 képletű csoport,
R2 jelentése
R13
I
-C-C—CH-(CH2)10_14-CH3
II I I
O R14 R15 általános képletű csoport, és ebben a képletben R13 és R14 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent; és
R15 jelentése hidroxilcsoport vagy 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoport;
R3 jelentése helyettesítetlen 10-13 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport vagy
R16
I
-C-CH-CH-(CH2)10_14-CH3
II I
O R17 általános képletű csoport, és ebben a képletben R16 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, és R17 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített, 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoport;
R4 jelentése hidroxilcsoport vagy -OP(O)(OH)2 képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R4 közül legalább az egyik -OP(O)(OH)2 képletű csoportot jelent, és R5 jelentése hidroxilcsoport vagy fluoratom, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 és R5 közül egyik sem jelent fluoratomot, akkor R2 és R3 közül legalább az egyik jelentése vagy 14-18 szénatomos, a fentiekben megadott általános képletű alkanoilcsoport, amely legalább egy fluoratommal és legalább egy hidroxi- vagy 10-18 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített, vagy R3 jelentése 14-18 szénatomos, a fentiekben megadott általános képletű csoport, amely egy halogénszubsztituált 10-18 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek sóit is.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek felhasználhatók tumor vagy az immunrendszer nem megfelelő működése következtében fellépő vagy ilyen betegségeket okozó megbetegedések és rendellenességek kezelésére, profilaxisára, diagnosztizálására és megszüntetésére. A találmány értelmében ezek a gyógyászati készítmények úgy állíthatók elő, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamelyik gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, ha valamelyik csoport kapcsán szubsztitúciót említünk, akkor a szubsztituensek száma - ha csak másképpen nem jelöljük - kizárólag a szubsztituálható helyzetek számától és egyes esetekben a térbeli gátlástól függ. Bár nem kívánjuk magunkat ilyen vonatkozásban korlátozni, a szubsztituálható helyzetek számától függően előnyösnek tartjuk, ha a szubsztituensek száma 1-5, különösen előnyösen 1-3.
R3 jelentésében a helyettesítetlen, egyenes vagy elágazó láncú alkanoilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a dekanoil-, undekanoil-, 4-metil-dekanoil-, 9metil-dekanoil-, 4-etil-nonanoil-, 4,8-dimetil-nonanoil-, dodekanoil- (lauroil-) vagy tridekanoilcsoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a páros számú szénatomot tartalmazókat ezen a tartományon belül, vagyis a 10 vagy 12 szénatomot tartalmazókat.
Ha egy ilyen alkanoilcsoportnak megfelelő alkanoil-oxi-csoport halogénatommal szubsztituált, akkor ez fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, de előnyösen fluor- vagy klóratom, különösen előnyösen fluoratom.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösnek tartjuk a következő vegyületcsoportokat:
A) R1 és R4 közül az egyik hidroxilcsoportot vagy -OP(O)(OH)2 képletű csoportot jelent, míg a másik jelentése -OP(O)(OH)2 képletű csoport;
R2 és R3 közül az egyik a megadott általános képletű, 14-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, míg a másik olyan 14-18 szénatomot tartalmazó, a megadott általános képletű alkanoilcsoportot jelent, mely legalább 1 fluorszubsztituenst és 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, vagy R3 10-18 szénatomot tartalmazó, halogénszubsztituált alkanoil-oxi-csoportot jelent és 0 vagy 1 fluoratomot hordoz; és
R5 jelentése hidroxilcsoport.
B) R1 és R5 közül az egyik hidoxilcsoportot jelent, míg a másik jelentése fluoratom;
R2 és R3 jelentése az A) pontban említett; és R4 jelentése -OP(O)(OH)2 képletű csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél
C) a fenti A) és B) csoportokban meghatározott vegyületeknél a glükopiránrész D-konfigurációjú.
Még inkább előnyösek a következő csoportokba tartozó (I) általános képletű vegyületek:
D) Rl és R4 közül az egyik -OP(O)(OH)2 képletű csoportot jelent, míg a másik jelentése hidroxilcsoport vagy -OP(O)(OH)2 képletű csoportot jelent, míg a másikjelentése hidroxilcsoport vagy -OP(O)(OH)2 képletű csoport;
E) R2 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább egy fluorszubsztituenst és 1 hidroxil- vagy 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, míg R3 jelentése 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, és ez a csoport legalább egy helyettesítőt, éspedig fluoratomot vagy 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz;
HU 217 114 Β
F) R2 jelentése 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, és ez a csoport legalább egy fluorszubsztituenst és 1 hidroxil- vagy 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz;
G) Rl jelentése hidroxilcsoport;
H) R2 14-16 szénatomot tartalmazó, szubsztituált alkanoilcsoportot jelent, és ez a szubsztituens legalább egy szubsztituens, éspedig fluoratom, hidroxilcsoport, 12-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb 1 hidroxilcsoporttal vagy az említett alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált, míg R3 szubsztituált 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és közelebbről legalább egy fluorszubsztituenst és/vagy 12-16 szénatomot tartalmazó, adott esetben halogénezett alkanoil-oxi-csoportot hordoz;
I) olyan fenti, B) csoportbeli vegyület, amelynél R5 jelentése fluoratom;
J) olyan fenti, B) csoportbeli vegyület, amelynél R1 jelentése hidroxilcsoport;
R2 14-16 szénatomot tartalmazó, szubsztituált alkanoilcsoportot jelent, és ez a szubsztituens legalább egy szubsztituens, éspedig fluoratom, hidroxilcsoport vagy 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoiloxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb 1 hidroxilcsoport vagy az említett alkanoil-oxi-csoport lehet jelen, míg R3 14-16 szénatomot tartalmazó szubsztituált alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább egy fluorszubsztítuenst és 0 vagy 1, 12-16 szénatomot tartalmazó, adott esetben halogénezett alkanoil-oxi-csoportot hordoz;
R4 jelentése -OP(O)(OH)2 képletű csoport; és R5 jelentése fluoratom vagy hidroxilcsoport;
K) olyan fenti, B) csoportbeli vegyület, amelynél R1 jelentése hidroxilcsoport;
L) R2 14-16 szénatomot tartalmazó, alifás karbonsavból leszármaztatható alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább egy fluorszubsztítuenst és 1 hidroxilvagy 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, míg R3 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább egy szubsztituenst, éspedig fluoratomot vagy 10-16 szénatomot tartalmazó, adott esetben halogénezett alkanoiloxi-csoportot hordoz;
M) R’ jelentése hidroxilcsoport;
R2 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább 1 fluorszubsztítuenst és 1 hidroxil- vagy 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoiloxi-csoportot hordoz, míg R3 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább egy szubsztituenst, éspedig fluoratomot vagy 10-16 szénatomot tartalmazó, adott esetben halogénezett alkanoil-oxi-csoportot hordoz;
R4 jelentése -OP(O)(OH)2 képletű csoport; és
R5 jelentése fluoratom vagy hidroxilcsoport;
N) R1 jelentése hidroxilcsoport, fluoratom vagy -OP(O)(OH)2 képletű csoport;
R2 és R3 jelentése az M) pontban megadott;
R4 jelentése hidroxilcsoport vagy -OP(O)(OH)2 képletű csoport, mimellett R1 és R4 közül legalább az egyik jelentése -OP(O)(0H)2 képletű csoport;
R5 jelentése hidroxilcsoport vagy fluoratom;
azzal a megkötéssel, hogy - kivéve, ha R1 és R5 közül legalább az egyik fluoratomot jelent - R2 és R3 közül legalább az egyik 10-18 szénatomot tartalmazó, fluorszubsztituált alkanoilcsoportot tartalmaz;
O) R1 és R4 közül az egyik hidroxilcsoportot vagy -OP(O)(OH)2 képletű csoportot, míg a másik -OP(O)(OH)2 képletű csoportot jelent;
R2 14-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport adott esetben legalább egy fluorszubsztítuenst és kötelezően 1 hidroxil- vagy 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, míg R3 jelentése 14-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, és ez a csoport i) legalább egy fluorszubsztituenst és egy 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, vagy ii) legalább egy, 10-18 szénatomot tartalmazó, halogénszubsztituált alkanoil-oxi-csoportot és 0 vagy 1 fluoratomot hordoz; és
R5 jelentése hidroxilcsoport;
P) R1 és R5 közül az egyik hidroxilcsoportot, míg a másik fluoratomot jelent, R214-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez az alkanoilcsoport adott esetben fluoratommal és kötelezően hidroxil- vagy 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített; R3 jelentése 14-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, amely fluoratommal és/vagy 10-18 szénatomot tartalmazó, adott esetben halogénatommal helyettesített alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált lehet; és
R4 jelentése -OP(O)(OH)2 képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek kationokkal is sókat képezhetnek, így például a következő kationok valamelyikével:
fémionok, különösen alkálifémionok, így például nátrium- és káliumionok, alkáliföldfém-ionok, így például kalciumionok, és más ionok, például vas- magnézium-, alumínium- és kobaltionok;
ammóniumionok;
egy trialkil-aminból, például trietil-aminból vagy trimetil-aminból vagy más szerves bázisokból, így például prokainból, dibenzil-aminból, fenetil-aminból, 2fenil-etil-benzil-aminból, etanol-aminból, dietanolaminból, egy polihidroxi-alkil-aminból vagy N-metilglükóz-aminból leszármaztatható kationok; és bázikus aminosavakból, így például lizinből, argininből, omitinből vagy hisztidinből leszármaztatható kationok.
A fentiekben felsoroltak közül előnyösnek tartjuk egy alkálifémmel képzett sókat.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és így (R)- vagy (S)-konfigurációjú optikai izomereket képezhetnek. Bár ezeket az izomereket a következőkben egyetlen molekuláris képlettel jellemezzük, szakember számára érthető, hogy a találmány kiteljed mind az egyes izomerekre, mind ezek keverékeire, beleértve a racemátokat is. Ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok, másrészt ha izomerek keverékeit állítjuk elő, akkor az egyes izomerek szokásos rezolválási módszerekkel kinyerhetők.
HU217 114 Β
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekre a következő konkrét példákat említhetjük:
2- dezoxi-2-(2’-fluor-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino)3- 0-/3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil/glükopiranozil-4-foszfát;
2-dezoxi-2-(3 ’-hidroxi-tetradekanoil-amino)-3-O-/3 ’ ’(2,2-difluor-tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil/glükopiranozil-4-foszfát, különösen a 2-dezoxi-2/(3 ’R)-3 ’-hidroxi-tetradekanoil-amino/-3-O-/(3 ”R)3 ’ ’-(2,2-difluor-tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil/-Dglükopiranozil-4-foszfát-izomer;
2- dezoxi-2-(2’,2’-difluor-3’-hidroxi-tetradekanoilamino)-3-O-(3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil)glükopiranozil-4-foszfát, különösen a 2-dezoxi-2-/(R)2’,2’-difluor-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino/-3-O-/(R)3- tetradekanoil-oxi-tetradekanoil/-D-glükopiranozil-4foszfát és a 2-dezoxi-2-/(S)-2’,2’-difluor-3’-hidroxitetradekanoil-amino/-3-O-/(R)-3-tetradekanoil-oxitetradekanoil/-D-glükopiranozil-4-foszfát-izomer; 2,6-didezoxi-6-fluor-2-(3’-hidroxi-tetradekanoilamino)-3-O-(3 ’ ’-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil)glükopiranozil-4 foszfát, különösen a 2,6-didezoxi-6fluor-2-/(R)-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino/-3-O-/(R3 ’ ’-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil/-D-glükopiranozil4- foszfát-izomer.
A fentiekben felsorolt vegyületek, beleértve az előnyösként, különösen előnyösként és a leginkább előnyösként említetteket egyaránt, esetében előnyösnek tartjuk a D-konfigurációjú vegyületeket.
Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítása során a következőképpen járunk el:
valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R1’ és R4’ közül az egyik hidroxilcsoportot, míg a másik -OP(=O)(ORl0)2 általános képletű csoportot a képletben mindegyik R10 egymástól függetlenül foszforsav-védőcsoportot jelent - vagy védett hidroxilcsoportot jelent, illetve R1’ fluoratom is lehet;
R2' és R3’ egymástól függetlenül hidroxilcsoporton védett R2 vagy R3 csoportot jelentenek,
R5' jelentése védett hidroxilcsoport vagy fluoratom - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R10 jelentése a korábban megadott és X halogénatomot jelent - reagáltatunk, majd egy így kapott (IV) általános képletű vegyület - a képletben R1” és R4” közül az egyik vagy mindkettő -OP(=O)(OR10)2 általános képletű csoportot jelent, és ebben a képletben R10 jelentése a korábban megadott, míg ha csak az egyik jelent ilyen csoportot, akkor a másik - R1” esetében védett hidroxilcsoportot vagy fluoratomot, vagy - R4” esetében - védett hidroxilcsoportot jelent, míg R2’, R3’, és R5’ jelentése a korábban megadott - védőcsoportját eltávolítjuk, és kívánt esetben
i) R1’ és/vagy R5 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű, adott esetben védett vegyületet R1 és/vagy R5 helyén fluoratomot hordozó vegyületté fluorozunk, célszerűen dietil-amino-kén-trifluoriddal, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk és/vagy ii) R2 vagy R3 helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált, 14-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot hordozó, adott esetben védett (I) általános képletű vegyületet a hidroxilcsoporton 10-18 szénatomot és adott esetben halogénatomot tartalmazó alkanoilcsoporttal acilezünk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, és/vagy iii) gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
Közelebbről a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyösen előállíthatok a következőkben részletesen tárgyalt, az A-E. reakcióvázlatokban bemutatott reagáltatások szerint, a konkrét esetben előállítandó vegyület függvényében. Az A-E reakcióvázlatokon bemutatják a kiindulási vegyületek előállítását is. Az A8, A9 lépések nem tartoznak a találmány tárgyához.
Az A-E. reakcióvázlatokban
R2 és R3 jelentése a korábban megadott;
R2a és R3a azonosak vagy eltérőek lehetnek, és mindegyik jelentése azonos lehet R2 és R3 jelentésével, azonban a bennük lévő bármelyik reakcióképes csoport adott esetben védve lehet;
R6 jelentése amino-védőcsoport, például a szakirodalomból jól ismert alifás acilcsoportok, aromás acilcsoportok, alkoxi-karbonil-csoportok, alkenil-oxi-karbonilcsoportok, aralkil-oxi-karbonil-csoportok, szililcsoportok vagy aralkilcsoportok valamelyike, és előnyösen trifluor-acetil-csoportot jelenthet;
R7 és R11 egymástól függetlenül a szakirodalomból jól ismert hidroxi-védőcsoportok valamelyikét jelenthetik;
R8 és R9 egymástól függetlenül jelenthet 1 -6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, 2metil-butil-, neopentil-, hexil-, 4-metil-pentil-, 3-metilpentil-, 2-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetilbutil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetilbutil-, 1,3-dimetil-butil- vagy 2,3-dimetil-butil-csoport; vagy 5-12, előnyösen 6-10 szénatomot tartalmazó árucsoportot, például fenil- vagy naftilcsoportot, amelyek gyűrűjükön 1 -4 szubsztituenst hordozhatnak, és ezek a szubsztituensek aminocsoportok, nitrocsoportok, cianocsoportok, karboxilcsoportok (amelyek adott esetben a korábbiakban említett rövid szénláncú alkilcsoportokkal, a következőkben említésre kerülő, halogénezett rövid szénláncú alkilcsoportokkal vagy a korábbiakban említett aralkilcsoportokkal észterezve lehetnek), karbamoilcsoportok, halogénatomok, rövid szénláncú alkilcsoportok, halogénezett rövid szénláncú alkilcsoportok (így például a trifluor-metil-, triklór-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, dibróm-metil-, fluor-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-bróm-etil-, 2-klór-etil-, 2-fluor-etil- és 2,2-dibróm-etil-csoport), és a korábbiakban említett alifás acilcsoportok, de különösen előnyösen halogénatomok vagy halogénezett rövid szénláncú alkilcsoportok lehetnek; és rk) és R'2 egymástól függetlenül foszforil- vagy foszfonocsoport megvédésére alkalmas csoportot, így például a korábbiakban példaszerűen említett arilcsoportok vagy aralkilcsoportok valamelyikét jelentik.
Az A. reakcióvázlat Al. lépésében az (V) képletű glükózamin-hidrokloridot az R6 amino-védőcsoportnak megfelelő savval vagy az utóbbi reakcióképes szárma5
HU 217 114 Β zékával reagáltatjuk. Természetesen a reagáltatáshoz felhasznált vegyület a bevinni kívánt R6 csoport jellegétől függ, az előnyös trifluor-acetil-csoport esetében trifluor-ecetsavat vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékát használjuk. Ha az V képletű vegyület reakciópartnere egy szabad sav, például trifluorecetsav, akkor a reagáltatást előnyösen egy kondenzálószer, így például diciklohexil-karbodiimid (DCC) jelenlétében hajtjuk végre. Ha a reakciópartner egy savanhidrid, így például trifluor-ecetsavanhidrid, akkor a reagáltatást előnyösen egy szerves bázis, így például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin, piridin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin (DMAP), N,Ndimetil-anilin, l,5-diaza-biciklo/4.3.0/non-5-én (DBN), l,4-diaza-biciklo/2.2.2/oktán (DABCO) vagy 1,8diaza-biciklo/5.4.0/undec-7-én (DBU) jelenlétében hajtjuk végre. Alternatív módon, ha az ilyen reakciópartner egy reakcióképes észter, így például egy trifluor-acetát, azaz például etil-trifluor-acetát, akkor a reagáltatást előnyösen a korábbiakban említett szerves bázisok valamelyikének jelenlétében hajtjuk végre. E reagáltatás eredményeképpen egy (VI) általános képletű amidot kapunk.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatáshoz használt oldószerjellegét Illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy valamelyik reakciópartnerre, továbbá képes oldani a kiindulási vegyületeket, legalábbis egy bizonyos mértékben.
Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak halogénezett szénhidrogének, különösen halogénezett alifás szénhidrogének (így például metilén-klorid vagy kloroform); éterek (így például dietil-éter, tetrahidrofürán, dioxán vagy dimetoxi-etán); alkoholok, így például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol vagy izoamll-alkohol); amidok, különösen zsírsavamidok (így például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid); és szulfoxidok (így például dimetil-szulfoxid).
A reagáltatást széles hőmérsékleti tartományban végrehajthatjuk, és a konkrét esetben alkalmazott reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reakciópartnerek és oldószerek jellegétől függően. Általában azonban a reagáltatást a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 0,1-24 órán belül befejezhetjük.
Az A. reakcióvázlat A2. lépésében glükozidkötést hozunk létre azáltal, hogy valamely VI általános képletű amidot valamely R7OH általános képletű alkohollal - a képletben R7 jelentése a korábban megadott például metanollal, etanollal, benzil-alkohollal vagy allil-alkohollal reagáltatunk egy savas katalizátor jelenlétében, egy VII általános képletű vegyületet kapva.
Az R7OH általános képletű alkoholt előnyösen nagy fölöslegben használjuk, hogy egyidejűleg oldószerként is szolgáljon.
A reagáltatáshoz használt katalizátor jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy savként funkcionál és nincs káros hatása a reagáltatásra vagy a reakciópartnerekre. Előnyösen savként használhatunk ásványi savakat (például hidrogén-kloridot vagy kénsavat) és szerves savakat, különösen szerves szulfonsavakat (így például p-toluolszulfonsavat). Ezek a savak lehetnek hidratált állapotban is kívánt esetben.
A reagáltatás széles hőmérséklet-tartományban végbement, a konkrét esetben alkalmazott reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 200 °C között, előnyösen a reakcióközeg forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reakciópartnerek és oldószerek jellegétől függően. Általában azonban a korábbiakban említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett a reakció befejeződik 0,1-24 órán belül.
Az A. reakcióvázlat A3. lépésében a VII általános képletű dióit megvédjük egy R8R9C= képletű csoport, például izopropilidén-, benzilidén- vagy etilidéncsoport bevitele útján a VII általános képletű vegyület 4- és 6-helyzetébe. Ezt a reagáltatást oldószerben, katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, és így egy VIII általános képletű vegyületet kapunk.
Az ehhez a reagáltatáshoz használt reakciópartnerek jellegét illetően nincs megkötés, így a diolok megvédésére szokásosan használt bármely reagenst azonos eredményekkel felhasználhatjuk. Az ilyen reagensekre előnyös példaként említhetünk aldehidszármazékokat (így például a benzaldehidet), ketonszármazékokat (így például az acetont), és a dimetoxivegyületeket (így például a 2,2dimetoxi-propánt vagy a benzaldehid-dimetil-acetált).
A felhasznált oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az alkalmazott reakciópartnerekre. Az e célra felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket (így például a metilén-kloridot vagy a kloroformot); étereket (így például a dioxánt vagy a tetrahidrofüránt); alifás szénhidrogéneket (így például a hexánt vagy a pentánt); aromás szénhidrogéneket (így például a benzolt vagy a toluolt); észtereket (így például az etil-acetátot); és poláris oldószereket, így amidokat (például a dimetil-formamidot) és ketonokat (így például az acetont).
A felhasznált katalizátor jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy a reakciópartnerekre, és így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt savak bármelyikét használhatjuk. Az ilyen savakra példaképpen megemlíthetünk szerves savakat, különösen szerves szulfonsavakat és sóikat [így például p-toluolszulfonsavat, kámforszulfonsavat vagy a p-toluolszulfonsav-piridiniumsót); szervetlen katalizátorokat (így például a hidrogén-kloridot); és Lewis-savakat (így például cink-kloridot, alumíniumkloridot vagy ón(IV)-kloridot)].
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lé6
HU 217 114 Β nyeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C között dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reakciópartnerek és oldószerek jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett a reakcióidő 0,1 és 24 óra között változhat.
Az A. reakcióvázlat A4. lépésében a (VIII) általános képletű vegyületek R6 csoportját eltávolítjuk, (IX) általános képletű vegyületeket kapva.
E védőcsoport eltávolítása céljából sokféle reakciót alkalmazhatunk,a reakció jellege a jelen lévő védőcsoport jellegétől függ, miként ezt az alábbiakban bemutatjuk.
így például ha R6 csoportként egy szililcsoportot használtunk, akkor ezt általában úgy távolíthatjuk el, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet egy, fluoridionokat termelni képes vegyülettel, így például tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk. A reagáltatást előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. A felhasználható oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy a reakciópartnerekre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen említhetünk étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a konkrét esetben alkalmazott reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a reagáltatást szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől és a reakciópartnerek jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 18 óra közötti időn belül a reakció teljes.
Ha R6 jelentése alifás acilcsoport, aromás acilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, akkor eltávolítható úgy, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet egy bázissal kezelünk vizes oldószer jelenlétében, vagy redukálásnak vetünk alá. Az ilyen célból végrehajtott reagáltatáshoz felhasznált bázis jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem károsítja a molekula többi részét, így az ilyen típusú reagáltatásokhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyikét felhasználhatjuk. Az e célra alkalmazható bázisokra példaképpen említhetünk alkálifém-karbonátokat (így például a nátrium-karbonátot vagy a kálium-karbonátot); alkálifém-hidroxidokat (így például a nátrium-hidroxidot vagy a kálium-hidroxidot); és koncentrált metanolos ammóniaoldatot. A reagáltatást előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra felhasználható oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy a felhasznált reakciópartnerekre. A hidrolitikus reakciókhoz szokásosan használt oldószerek bármelyikét felhasználhatjuk. Az e célra felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; víz és egy szerves oldószer, például egy alkohol (így például metanol, etanol vagy propanol) vagy egy éter (így például tetrahidrofürán vagy dioxán) elegyét.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 150 °C között dolgozunk mellékreakciók megelőzése céljából. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől és a reakciópartnerek jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakciópartnerek betartása mellett a reakcióidő 1 óra és 10 óra között változhat.
Az R6 csoport redukálás útján történő eltávolítását végrehajthatjuk szokásos módon egy redukálószert, így például nátrium-bór-hidridet használva.
Ha az R6 csoport egy aralkilcsoport vagy egy aralkoxi-karbonil-csoport, akkor egy ilyen csoport eltávolítását előnyösen szobahőmérsékleten egy katalizátor, így például platina vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végrehajtott katalitikus redukálással végezzük. Ezt a reagáltatást előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra felhasználható oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy a felhasznált reakciópartnerekre. Az e célra használható oldószerekre példaképpen említhetünk alkoholokat (így például a metanolt, etanolt vagy az izopropanolt); étereket (így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy a dioxánt); aromás szénhidrogéneket (így például a toluolt, benzolt vagy xilolt); alifás szénhidrogéneket (így például a hexánt vagy a ciklohexánt); észtereket (így például az etil-acetátot vagy propil-acetátot); zsírsavakat (így például az ecetsavat); valamint egy vagy több ilyen szerves oldószer vízzel alkotott elegyeit. A redukálási reakciókhoz szokásosan alkalmazott katalizátorok bármelyike használható ennél a reagáltatásnál, előnyös példaként említhetjük a szénhordozós palládiumkatalizátort, a Raneynikkelt, platina-oxidot, platinakormot, ródium-alumínium-oxidot, trifenil-foszfin-ródium-kloridot és a bárium-szulfát-hordozós palládiumkatalizátort.
A reakcióhoz alkalmazott nyomás nem lényeges, általában azonban 1 bar és 10 bar között változhat.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C között dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, az alkalmazott katalizátor típusától és a felhasznált reakciópartnerek jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha R6 jelentése egy alkenil-oxi-karbonil-csoport, akkor ez a csoport rendszerint eltávolítható ugyanolyan körülmények között, mint amikor R6 jelentése alifás acilcsoport, aromás acilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport. Megjegyezzük azonban, hogy ha R6 jelentése allil-oxi-karbonil-csoport, akkor ennek eltávolítását különösen célszerűen hajthatjuk végre palládiumot és trifenil-foszfint vagy nikkel-tetrakarbonilt használva, minthogy ez a reakció hajtható végre a legkisebb mértékű mellékreakció mellett.
Az A. reakcióvázlat A5. lépésében a (IX) általános képletű vegyületek 2-helyzetű aminocsoportját acilez7
HU217 114 Β zük, előnyösen a következőkben ismertetésre kerülő acilezőszerekből 1,0-1,1 mólekvivalensnyi mennyiséggel a (X) általános képletű vegyületek előállítása céljából.
Az acilezést úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy R2a OH általános képletű karbonsavval - a képletben R2a jelentése a korábban megadott - reagáltatunk egy kondenzálószer, így például diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy karbonil-diimidazol jelenlétében, vagy pedig valamely (IX) általános képletű vegyületet egy R2aY általános képletű reakcióképes acilezőszerrel reagáltatunk. Az utóbbi képletben R2a jelentése a korábban megadott, míg Y jelentése kilépőcsoport, így például -OR2a általános képletű csoport, halogénatom (így például klór-, bróm- vagy jódatom), alifás acil-oxi-csoport [így például egy alkil-karbonil-oxi-csoport, például acetoxi- vagy propionil-oxi-csoport; halogénezett alkil-karbonil-oxicsoport, így például klór-acetoxi-, diklór-acetoxi-, triklór-acetoxi- vagy trifluor-acetoxi-csoport; rövid szénláncú alkoxi-alkil-karbonil-oxi-csoport, például metoxi-acetoxi-csoport; vagy egy telítetlen alkil-karboniloxi-csoport, így például (E)-2-metil-butenoil-oxi-csoport]; aromás acil-oxi-csoport (így például egy arilkarbonil-oxi-csoport, például benzoil-oxi-csoport; egy halogénezett aril-karbonil-oxi-csoport, például 2-brómbenzoil-oxi- vagy 4-klór-benzoil-oxi-csoport; rövid szénláncú alkilezett aril-karbonil-oxi-csoport, például 2,4,6-trimetil-benzoil-oxi- vagy 4-toluoil-oxi-csoport; rövid szénláncú alkoxilezett aril-karbonil-oxi-csoport, például 4-anizoil-oxi-csoport; nitrocsoporttal szubsztituált aril-karbonil-oxi-csoport, például 4-nitro-benzoiloxi- vagy 2-nitro-benzoil-oxi-csoport); trihalogén-metoxi-csoport (például triklór-metoxi-csoport); rövid szénláncú alkánszulfoníl-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi- vagy etánszulfonil-oxi-csoport); halogénezett rövid szénláncú alkán-szulfonil-oxi-csoport (például trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy pentafluor-etánszulfonil-oxi-csoport); vagy arilszulfonil-oxi-csoport (például benzolszulfonil-oxi- vagy -toluol-szulfoniloxi-csoport). A reagáltatást előnyösen oldószerben egy bázis jelenlétében hajtjuk végre.
A felhasznált oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy a reakcióra vagy a felhasznált reakciópartnerekre nem hat károsan. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket (így például metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot); étereket (így például dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidroíuránt); alifás szénhidrogéneket (így például hexánt); aromás szénhidrogéneket (így például benzolt vagy toluolt); észtereket (így például etil-acetátot); és poláris oldószereket, így szulfoxidokat (például dimetil-szulfoxidot) és amidokat (például dimetil-formamidot).
A felhasználható bázis jellegét illetően nincs megkötés, és az ilyen típusú reagáltatásokhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyikét felhasználhatjuk. Előnyösen használhatunk szerves bázisokat, így például a trietilamint, piridint, DBU-t, DBN-t, N,N-dimetil-anilint, Ν,Ν-dietil-anilint és az N,N-dimetil-amino-piridint.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösen 20 °C és 50 °C között dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint a felhasznált reakciópartnerek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakciókörülmények betartása mellett 0,1 -24 órára van szükség.
Az A. reakcióvázlat A6. lépésében a (X) általános képletű vegyületek 3-helyzetű hidroxilcsoportját az R3a csoporttal helyettesítjük, a (XI) általános képletű vegyületeket kapva. Ezt a reagáltatást lényegében ugyanúgy, ugyanolyan körülmények között és ugyanolyan reagenseket felhasználva hajthatjuk végre, mint az A5. lépésben az aminocsoport acilezését.
Az A. reakcióvázlat A7. lépésben a (XI) általános képletű vegyületek 1-helyzetű R7 védőcsoportját eltávolítjuk a (XXI) általános képletű vegyületek előállítása céljából.
Az említett védőcsoport eltávolításához alkalmazott reakció jellege természetesen magának a védőcsoportnak a jellegétől függ, és az ilyen típusú vegyületek védőcsoportjainak eltávolítására ismert bármely reakciót felhasználhatjuk.
így például ha R7 jelentése szililcsoport, aralkoxikarbonil-csoport, aralkilcsoport, alifás acilcsoport, aromás acilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, alkoxi-metilcsoport vagy szubsztituált etilcsoport, akkor ezek eltávolítása ugyanúgy hajtható végre, mint az A4. lépés értelmében az R6 csoport eltávolítása.
Ha R7 jelentése tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotienil- vagy vinilcsoport, akkor ezek rendszerint úgy távolíthatók el, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet egy savval kezelünk oldószerben. Az e célra felhasználható sav jellegét illetően nincs megkötés, előnyös példaként megemlíthetjük a hidrogén-kloridot, a kénsavat, a p-toluolszulfonsavat és az ecetsavat.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra felhasználható oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az nem befolyásolja károsan a reakciót vagy a felhasznált reakciópartnereket. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szerves oldószereket, így alkoholokat (például metanolt vagy etanolt), étereket (például a tetrahidroíuránt vagy a dioxánt), vagy ezek közül egy vagy több és víz elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában 0 °C és 50 °C között célszerű dolgozni. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől és a felhasznált reakciópartnerektől függően. Általában azonban az előzőekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 18 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha R7 jelentése egy alkenil-oxi-karbonil-csoport, akkor ez eltávolítható egy bázissal végzett kezelés útján ugyanolyan körülmények között, mint az R7 csoport
HU 217 114 Β eltávolítására akkor alkalmazott reakciókörülmények esetén, amikor R7 jelentése alifás acilcsoport, aromás acilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport. Megjegyezzük, hogy ha R7 jelentése allil-oxi-karbonil-csoport, akkor ennek eltávolítását célszerű palládiumot és trifenilfoszfint vagy nikkel-tetrakarbonilt használva végezni, minthogy ilyenkor a legkisebb mértékben mennek végbe mellékreakciók.
Ha R7 jelentése allilcsoport, akkor ez előnyösen úgy távolítható el, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet oldószerben egy katalizátor jelenlétében reagáltatásnak vetünk alá a kettős kötés eltolása és ennek a csoportnak egy enol-éter típusú csoporttá átalakítása céljából, majd ezt követően azonnal piridin-jód-víz keveréket vagy egy szervetlen savat, például tömény sósavat vagy kénsavat adagolunk.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. A felhasznált oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy a felhasznált reakciópartnerekre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen a halogénezett alifás szénhidrogéneket (például a metilén-kloridot, kloroformot vagy a szén-tetrakloridot); étereket (így például a dietil-étert, dioxánt vagy a tetrahidrofuránt); alifás szénhidrogéneket (így például a hexánt); aromás szénhidrogéneket (így például a benzolt vagy a toluolt); észtereket (így például az etil-acetátot); és poláris oldószereket, például szulfoxidokat (így például a dimetil-szulfoxidot) és zsírsavamidokat (így például a dimetil-formamidot).
A reagáltatáshoz felhasználható katalizátorokra példaképpen olyan katalizátorokat említhetünk, amelyekről ismert az, hogy képesek egy kettős kötést eltávolítani. Ilyenek a palládiumkatalizátorok, például a palládiumklorid és a palládium-acetát; a ródiumkatalizátorok, például az l,5-ciklooktadién-bisz(metil-difenil-foszfin)-ródium-hexafluoro-foszfát és a ródium-acetát; és az iridiumkatalizátorok, például az 1,5-ciklooktadién-bisz(metil-difenil-foszfin)-iridium-hexafluoro-foszfát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a felhasznált reakciópartnerek, a katalizátor és az oldószer jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1-5 óra elegendőnek bizonyul.
Az A. reakcióvázlat A8. lépésében a (XII) általános képletű vegyületek 1-helyeztű hidroxilcsoportját foszforilezzük a (XIII) általános képletű vegyületek előállítása céljából.
A foszforilezést végrehajthatjuk úgy, hogy először egy aniont képzünk egy bázissal oldószerben, majd ezt az aniont egy foszforilezőszerrel reagáltatjuk.
Az e célra felhasznált oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy a reakciópartnerekre. Az e célra felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket (így például a dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt); és halogénezett alifás szénhidrogéneket (így például a metilén-kloridot).
Az e célra felhasználható bázis jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az képes egy aniont képezni, így az ilyen típusú reakcióhoz szokásosan használt bázisok bármelyikét felhasználhatjuk. Előnyös példaként említhetünk lítiumvegyületeket, például a butillítiumot vagy a fenil-lítiumot, valamint szerves bázisokat, így például a DBU-t, DBN-t, DMAP-t, trietil-amint vagy a piridint.
Foszforilezőszerként a foszforilezéshez szokásosan használt reagensek bármelyikét, így például dibenzilklór-foszfátot vagy difenil-klór-foszfátot használhatunk.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -78 °C és +50 °C, előnyösen -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint a felhasznált reakciópartnerek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Az A. reakcióvázlat A9. lépésében a (XIII) általános képletű vegyületek védőcsoportjait eltávolítjuk a (XIV) általános képletű vegyületek előállítása céljából, és kívánt esetben az R3a helyettesítőben jelen lévő védőcsoportot is eltávolítjuk.
A foszforsavrész védőcsoportja és a hidroxi-védőcsoport eltávolítására szolgáló reakciók jellege alapvetően a védőcsoportok jellegétől függ, és a végrehajtandó eltávolítási műveletek bármilyen sorrendben végrehajthatók; kívánt esetben a foszforsavrész védőcsoportját egyidejűleg távolíthatjuk el a hidroxi-védőcsoporttal. A könnyebb kezelhetőség miatt azonban előnyösnek tartjuk, ha az R10 védőcsoportot, azaz a foszforsavmaradék védőcsoportját távolítjuk el utoljára.
így például ha R10 jelentése egy aralkilcsoport, például benzilcsoport, akkor az összes védőcsoport egyidejűleg távolítható el katalitikus redukálással szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében -78 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, beleértve azokat az eseteket is, amikor R2a és/vagy R3a hidroxilcsoportjai védőcsoportot hordoznak. Ha R10 jelentése egy arilcsoport, például fenilcsoport, ekkor is a védőcsoport eliminálását végrehajthatjuk katalitikus redukálással szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, majd ezt követően platina-oxid-katalizátor jelenlétében végrehajtott katalitikus redukálással.
Ha R8 vagy R9 védőcsoportot tartalmaz, akkor ez a védőcsoport adott esetben (például az acetonidok esetében) eltávolítható szilikagél-kromatográfiával végzett tisztítás során. Általában azonban a védőcsoport egyszerűbben távolítható el rendszerint oldószerben (például vizes ecetsavban, vagy egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy egy alkoholban, például etanolban vagy metanolban) 0-100 °C-on egy katalizátort, például híg sósavoldatot, híg kénsavoldatot vagy p-toluolszulfonsavat használva.
HU217 114 Β
Ha a foszforsav egy vízoldható sóját kívánjuk előállítani, akkor egy (XIV) általános képletű vegyületet először egy szervetlen sav vizes hígításával (például híg sósavoldattal) mossuk, majd egy oldószerben (például kloroformban) feloldjuk és ezután adagoljuk a bázist.
A B-E. reakcióvázlatokban különböző termékek előállítására ismertetünk változatokat vagy különböző utakon köztitermékek előállítására ismertetünk módszereket.
A B. reakcióvázlat Bl. lépésében az A3. lépésben kapott (VIII) általános képletű vegyület 3-helyzetű hidroxilcsoportját acilezzük az R3a csoporttal a (XV) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Az acilezés lényegében ugyanaz a reakció, és ugyanúgy hajtható végre ugyanazokkal a reagensekkel és reakciókörülmények között, mint amelyeket az A5. lépésben ismertettünk.
A B. reakcióvázlat B2. lépésében a (XV) általános képletű vegyületek 2-helyzetű aminocsoportjának R6 védőcsoportját eltávolítjuk a (XVI) általános képletű vegyületek előállítása céljából az A4. lépésnél ismertetett módon.
A B. reakcióvázlat B3. lépésében a (XVI) általános képletű vegyületek 2-helyzetű aminocsoportját R2a csoporttal modifikáljuk a (XI) általános képletű vegyületek előállítása céljából az A5. lépésben ismertetett módon.
Az ilyen módon előállított (XI) általános képletű vegyületek azután az A7-A9. lépéseknél ismertetett módon továbbalakíthatók (XIV) általános képletű vegyületekké.
A C. reakcióvázlat szerinti Cl. lépésben a (XI) általános képletű vegyületek 4- és 6-helyzeteiben lévő hidroxilcsoportokat elimináljuk a (XVII) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Ezt hasonlóan hajthatjuk végre az A. reakcióvázlat szerinti A9. lépéshez.
A C. reakcióvázlat C2. lépésében a (XVII) általános képletű vegyületek 6-helyzetű hidroxilcsoportját megvédjük az R11 védőcsoporttal a (XVIII) általános képletű vegyületek előállítása céljából.
A (XVIII) általános képletű vegyületek előállítása során tehát úgy járunk el, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyület 6-helyzetű primer hidroxilcsoportját valamely RHY általános képletű vegyülettel - a képletben R11 és Y jelentése a korábban megadott -, például klór-metil-metil-éterrel, benzil-klór-metil-éterrel, benzil-bróm-metil-éterrel, klór-hangyasav-benzilészterrel vagy klór-hangyasav-2,2,2-triklór-etil-észterrel reagáltatjuk -50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten oldószerben (e célra például halogénezett szénhidrogéneket, így például metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot; étereket, így például dietilétert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt; alifás szénhidrogéneket, így például hexánt; aromás szénhidrogéneket, így például benzolt vagy toluolt; észtereket, így például etil-acetátot; vagy egy poláris oldószert, így például dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot vagy acetont használva) egy bázis (így például DBU, DBN, DMAP, DABCO, piridin, trietil-amin, anilin, N,N-dimetil-anilin vagy Ν,Ν-dietil-anilin) jelenlétében; vagy pedig egy oldószerben (például acetonban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban) egy bázis (így például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát) vizes oldatát használva.
A C. reakcióvázlat C3. lépésében a (XVIII) általános képletű vegyületek 4-helyzetű hidroxilcsoportját foszforilezzük a (XIX) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Ez a reakció lényegében ugyanaz, és ugyanolyan körülmények között hajtható végre ugyanazokkal a reagensekkel, mint amit az A. reakcióvázlat A8. lépésénél ismertettünk.
A C. reakcióvázlat C4. lépésében a (XIX) általános képletű vegyületek védőcsoportjait elimináljuk a (XX) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Ennél a lépésnél az R7 és R11 hidroxi-védőcsoportok eliminálását ugyanúgy végezhetjük, mint az A. reakcióvázlat A7. lépésénél. Ha egy hidroxi-védőcsoport jelen van R2a és/vagy R3a helyettesítőkben is, akkor ezeknek a védőcsoportoknak az eliminálását, továbbá a foszforsavmaradéknál meglévő R’2 védőcsoport eltávolítását ugyancsak az A9. lépésnél ismertetett módon hajthatjuk végre. Előnyösen azonban az eliminálást úgy végezzük, hogy először az összes többi védőcsoportot távolítjuk el, és csak legutolsó lépésként hajtjuk végre az R12 védőcsoport eltávolítását.
Alternatív módon eljárhatunk a C. reakcióvázlat C5. lépésében bemutatott módon, azaz a (XIX) általános képletű vegyületek 1-helyzetű hidroxilcsoportjának védőcsoportját szelektíven elimináljuk (ezt a lépést végrehajthatjuk az A. reakcióvázlat A7. lépésénél ismertetett módszerekkel), majd az így kapott vegyület 1-helyzetű hidroxilcsoportját foszforilezzük az A. reakcióvázlat A8. lépése szerinti módon. Ezután a (XXI) általános képletű vegyületek előállítása céljából az R11 hidroxivédőcsoportot, és/vagy az R3a és/vagy R2a helyettesítőkben esetleg jelen lévő hidroxi-védőcsoportot és az R12 védőcsoportot elimináljuk az A9. lépésnél ismertetett módszerek segítségével.
A D. reakcióvázlat Dl. lépésében a (XIX) általános képletű vegyületek 1-helyzetű hidroxilcsoportjának R7 védőcsoportját szelektíven eltávolítjuk a (XXII) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Ez a reakció ugyanaz, és ugyanolyan körülmények között ugyanolyan reagensekkel hajtható végre, mint az A. reakcióvázlat A7. lépésénél ismertetettek.
A D. reakcióvázlat D2. lépésében a (XXII) általános képletű vegyületek 1-helyzetű hidroxilcsoportját fluoratommal helyettesítjük, fluorozásra alkalmas reagenst használva a (XXIII) általános képletű vegyületek előállítása céljából.
A reagáltatást előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy a felhasznált reakciópartnerekre, illetve a kiindulási anyagokat legalábbis egy bizonyos mértékben oldja. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilénkloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, díklór-etáno10
HU217 114 Β kát, klór-benzolt vagy a diklór-benzolokat; észtereket, így például a hangyasav-etil-észtert, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy a dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy a dietilénglikol-dimetil-étert; és a ketonokat, így például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy a ciklohexanont.
A fluorozásra alkalmas reagens jellege sem lényeges, és ehhez a reagáltatáshoz felhasználhatunk bármely, alkoholok fluorozására szokásosan alkalmazott reagenst. Az ilyen reagensekre előnyös példaként említhetjük az (R13)(R14)NSF3 általános képletű reagenseket - a képletben R13 és R14 egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoportot, így például a korábbiakban említett csoportok valamelyikét, előnyösen metilvagy etilcsoportot jelent, vagy együtt adott esetben láncában oxigénatommal megszakított rövid szénláncú alkiléncsoportot alkotnak. A rövid szénláncú alkiléncsoportokra példaként megemlíthetünk 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokat, így például a metilén-, metil-metilén-, etilén-, propilén-, trimetilén-, tetrametilén-, 1-metil-trimetilén-, 2-metil-trimetilén-, 3-metiltrimetilén-, 3-pentametilén- vagy a hexametiléncsoportot, előnyösen a tetrametilén- vagy a pentametiléncsoportot. Előnyösek a dialkil-amino-kén-trifluorid-származékok.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +120 °C, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományokban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reakciópartnerek jellegétől függően. Általában azonban a fenti előnyös reakcióparaméterek betartása mellett a reakcióidő 0,1 óra és 5 nap között változhat.
A D. reakcióvázlat D3. lépésében a (XXIII) általános képletű vegyületek 6- helyzetű hidroxilcsoportjának R11 védőcsoportját elimináljuk a (XXIV) általános képletű vegyületek előállítása céljából, és kívánt esetben az R2a és/vagy R3a helyettesítőkben lévő hidroxilcsoport védőcsoportját is eltávolítjuk. Ez a lépés lényegében ugyanaz, és ugyanazokkal a reagensekkel ugyanolyan reakciókörülmények között hajtható végre, mint az A. reakcióvázlat szerinti A7. lépés.
A D. reakcióvázlat D4. lépése során a (XXIV) általános képletű vegyületek foszforsavmaradékának védőcsoportját eltávolítjuk a (XXV) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Ez a reakció ugyanaz, és ugyanolyan körülmények között ugyanazokkal a reagensekkel hajtható végre, mint az A. reakcióvázlat szerinti A9. lépés.
Az E. reakcióvázlat El. lépésében a (XIX) általános képletű vegyületek 6-helyzetű hidroxilcsoportjának R11 védőcsoportját szelektíven eltávolítjuk a (XXVI) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Ez a reakció lényegében ugyanaz, és ugyanolyan körülmények között ugyanazokkal a reagensekkel hajtható végre, mint az A. reakcióvázlat szerinti A7. lépés.
Az E. reakcióvázlat E2. lépésében a (XXVI) általános képletű vegyületek 6-helyzetű hidroxilcsoportját fluoratommal helyettesítjük a (XXVII) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Ez a reakció lényegében ugyanaz, és ugyanolyan körülmények között ugyanazokkal a reagensekkel hajtható végre, mint a D. reakcióvázlat D2. lépése szerinti fluorozási reakció.
Az E. reakcióvázlat E3. lépésében a (XXVII) általános képletű vegyületek 1-helyzetü hidroxilcsoportjának R7 védőcsoportját szelektíven eltávolítjuk a (XXVIII) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Ez a lépés ugyanaz, és ugyanolyan módon ugyanazokkal a reagensekkel hajtható végre, mint az A. reakcióvázlat szerinti A7. lépés.
Az E. reakcióvázlat E4. lépésében a (XXVIII) általános képletű vegyületek foszforsavmaradékának védőcsoportját távolítjuk el a (XXIX) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Kívánt esetben az R2a és/vagy R3a helyettesítőkben esetleg jelen lévő hidroxivédőcsoportokat távolíthatjuk el az A. reakcióvázlat A9. lépésében ismertetett módon.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - miként ezt korábban már kifejtettük - „A” lipid típusú aktivitást fejtenek ki anélkül, hogy megjelenne az „A” lipid káros toxicitása, illetve jelentkeznének az utóbb említett lipiddel együtt jelentkező természetes anyagok vagy ezekből a természetes anyagokból leszármaztatható vegyületek káros mellékhatásai. Ezt az aktivitást a következő kísérlettel illusztráljuk.
Tenyészett sejtekben felszabaduló (I4C)-prosztaglandin D2 meghatározása
A kísérletekhez alkalmazott sejtek makrofágszerű egérsejtvonal (J774.1. jelzésű) sejtjei. A sejteket beojtjuk lyukanként közel 5χ 105 sejttel 12 lyukú edényekben, amelyek mindegyike 1-1 ml olyan táptalajt tartalmaz, amelynek jelzése Ham F-12, és 10% újszülöttboíjú-szérummal van kiegészítve.
A sejteket ezután 37 °C-on egy éjszakán át tenyésztjük, majd megjelöljük őket 14C-izotóppal úgy, hogy (14C)-arachidonsavval 37 °C-on 18 órán át inkubálást végzünk. Ezen idő elteltével mindegyik lyukat háromszor mossuk, mindegyik mosáshoz 37 °C-on tartott táptalajból 0,5-0,5 ml-t alkalmazva. Ezután mindegyik lyukba beadagolunk a kísérleti vegyületek valamelyikéből 10-10 pmolt, majd a sejteket további 12 órán át 37 °C-on inkubáljuk. Ezt követően a táptalajokat összegyűjtjük, majd 5 percen át 10000 g mellett centrifugálunk. Ezután a közeget megsavanyítjuk 3,0 pH-értékre 0,1 N vizes sósavoldat adagolása útján, majd a reakcióközegben felszabadult prosztaglandin D2-t extraháljuk kloroform és metanol 2:1 térfogatarányú elegyével. Az így kapott elegyet ezután vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) vizsgálatnak vetjük alá, futtatószerként kloroform, etil-acetát, metanol, ecetsav és víz 70:30:8:1:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A radiojelzett prosztaglandin D2-t autoradiográfia útján azonosítjuk. A radioaktivitást mutató területeket a TLC-lemezekről lekaparjuk, majd a radioaktivitást szcintillácíós számlálóban megszámoljuk, így megbízhatóan mérjük a képződött prosztaglandin D2 mennyi11
HU 217 114 Β ségét. A kísérleti vegyület által a prosztaglandin D2 termelésében bekövetkező élénkülés mértéke megbízható mérőszám a vegyület „A” lipidszerű aktivitásának mérésére [lásd például Zoeller és munkatársai: J. Bioi. Chem., 262 (35), 17 212-17 220 (1987)].
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül jó néhányat megvizsgáltunk, és ezeket a következő, 4. táblázatban az előállítási példáik számára való hivatkozással azonosítunk. Ráadásul az ismert GLA-60 jelölésű vegyületet is vizsgálatnak vetettük alá, minthogy jelenleg az ismertté vált, ilyen típusú vegyületek közül ez a leginkább aktív. Percenkénti beütésszámban kifejezve a kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.
4. táblázat
Kísérleti vegyületet ismertető Prosztaglandin D2-tartalom
példa sorszáma (percenkénti beütésszám)
8. 123
9. 16
14. 185
(2R-izomer)
14. 185
(2S-izomer)
15. 20
16. 13
17. 76
18. 26
GLA-60 104
Miként a táblázat eredményeiből látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a legjobbaknak az aktivitása szignifikánsan jobb, mint a GLA-60 aktivitása, ugyanakkor a mai napig megvizsgált összes találmány szerinti vegyület - még a legrosszabb is - szignifikáns aktivitást mutat.
Feltételezhető tehát, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók az immunrendszer és tumoros állapotok kapcsán jelentkező megbetegedések és rendellenességek kezelésére, profilaxisára, helyrehozatalára és diagnosztizálására.
Feltételezhető, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az AIDS kezelésében is szerepet játszhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények bármely szokásos módon beadhatók embernek vagy más kezelendő fajnak, és ezek a gyógyászati készítmények a gyógyszergyártásban jól ismert hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazhatják a beadás, abszorpció, az aktivitási ponthoz való hatóanyagtranszport stb. elősegítése céljából. így például a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények beadhatók orálisan tabletták, kapszulák, granulák, porok vagy szirupok formájában; vagy pedig beadhatók parenterálisan injekció vagy kúp formájában. Ezeket a gyógyászati készítményeket szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, segédanyagként például gyógyszergyártási kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, csúsztatókat, stabilizátorokat vagy ízesítőszereket használva. A beadandó dózis számos tényezőtől, így például a kezelendő egyed állapotától, korától és testtömegétől, valamint a kezelendő betegség vagy rendellenesség jellegétől és súlyosságától függ. Általában azonban felnőtteknél naponta a hatóanyagot 0,01 mg/kg és 50 mg/kg közötti mennyiségben adjuk be, egyetlen vagy többszöri dózisban.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
2-Dezoxi-2-[(3 ’R)-3 ’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3O-[(2 ’ ’RS, 3 ’SR)-2 ’ ’-fluor-3 ’ ’-hidroxi-tetradekanoil]alfa-D-glükopiranozil-1-foszfát la) N-Trifluor-acetil-glükózamin
2200 ml 99,6%-os tisztaságú metanolban feloldunk 160 g (0,742 mól) D-(+)-glükózamin-hidrokloridot, majd az így kapott oldathoz 187,9 g (1,86 mól) trietilamint adunk. Ezután a reakcióelegyhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 115,9 g trifluor-ecetsavetil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 250-250 ml benzolt kétszer és 250 ml etil-acetátot adunk. Ezt követően csökkentett nyomáson újabb bepárlást végzünk, végül vákuumban a terméket megszárítjuk. Az így kapott nyers trifluor-acetil-származékot további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő b) lépésben.
b) Allil-2-dezoxi-2-(trifluor-acetil-amino)-Dglükopiranozid
A fenti la) lépésben ismertetett módon előállított nyers trifluor-acetil-származékhoz hozzáadunk 1850 ml 2 tömeg%-os, allil-alkohollal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízzel 50 °C-ra lehűtjük, majd Celite márkanevű szűrés segédanyagon átszűijük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd vákuumban megfelelően megszárítjuk. Az ekkor kapott nyers alliléter-származékot további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lc) lépésben.
c) Allil-2-dezoxi-2-(trifluor-acetil-amino)-4,6-Oizopropilidén-D-glükopiranozid
A fenti lb) lépésben ismertetett módon előállított nyers allil-éter-származék teljes mennyiségét feloldjuk 740 ml dimetil-formamidban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 370 ml 2,2-dimetoxi-propánt. Ezután a reakcióelegyhez 7,5 g piridinium-p-toluolszulfonátot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük. Ezen idő elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően a reak12
HU217 114 Β cióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyagot és aktív szenet használva szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szeparálás és tisztítás céljából, eluálószerként 3:2 térfogatarányban ciklohexán és etil-acetát elegyét használva. így 80,5 g mennyiségben az 1-helyzetben alfa-éterkötést tartalmazó cím szerinti vegyületet és 77,3 g mennyiségben az 1-helyzetben béta-éterkötést tartalmazó cím szerinti vegyületet kapunk. Mind az alfa-vegyület, mind a béta-vegyület felhasználható a következő, ld) lépésben. alfa-Allil-vegyület:
Tömegspektrum (m/z):
356 (M+ + 1), 340, 298, 282, 256, 240, 222, 211,
193, 168, 126, 109, 101. béta-Allil-vegyület:
Tömegspektrum (m/z):
356(M+ + 1), 340, 298, 280, 240, 222, 211, 193,
168, 155, 145, 126, 114, 101.
d) Allil-2-dezoxi-2-amino-4,6-O-izopropilidénbéta-D-glükopiranozid
200 ml 99,5 %-os tisztaságú etanolban feloldunk a fenti lc) lépésben ismertetett módon előállított trifluoracetil-származékból 10 g-ot, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 100 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szüljük és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 6,6 g (90,5%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz), δ ppm:
1,43 (3H, szingulett), 1,52 (3H, szingulett), 2,40 (3H, széles), 2,6-4,6 (9H, multiplett), 5,05-6,35 (3H, multiplett).
Elemzési eredmények a C12H21NO5 képlet alapján (molekulatömeg 259,3):
számított: C%=55,58, H%=8,16, N%=5,40; talált: C%=55,37, H%=8,05, N%=5,40.
e) Allil-2-dezoxi-2-[(3 ’R)-3 ’-benzil-oxi-tetradekanoil-amino]-4,6-O-izopropilidén-béta-Dglükopiranozid
150 ml metilén-kloridban feloldunk a fenti ld) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 5 g-ot (19,3 mmol), majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 6,8 g (R)-3-benzil-oxi-tetradekánsavat, ezután pedig 4,79 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az így kapott etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva, így 5,33 g (48%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr): ymax cm 1:
3510, 3280, 1643, 1550.
NMR-spektrum (CDC13,270 MHz), δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J=6,9 Hz), 1,20-1,41 (18H, multiplett), 1,45 (3H, szingulett), 1,52 (3H, szingulett), 1,56-1,70 (2H, multiplett), 2,43 (IH, dublettek dublettje, J= 6,9 és 15,4 Hz), 2,56 (IH, dublettek dublettje, J=3,7 és 15,0 Hz), 3,19-3,29 (IH, multiplett), 3,46-3,63 (2H, multiplett), 3,75-3,94 (5H, multiplett), 4,18-4,24 (IH, multiplett), 4,36 (IH, dublett, J=2,6 Hz), 4,45-4,62 (3H multiplett), 5,12-5,26 (2H, multiplett), 5,70-5,88 (IH, multiplett), 6,72 (IH, dublett, J=5,9 Hz), 7,30-7,37 (5H, multiplett).
f) Allil-2-dezoxi-2- [(3 ’ R)-3 ’ -benzil-oxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(2 ”RS,3 ” SR)-2 ’ ’-fluor3 ’ ’ -(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil]-4,6O-izopropilidén-béta-D-glükopiranozid ml metilén-kloridban feloldunk a fenti le) lépésben kapott N-acil-származékból 1 g-ot (1,74 mmol), majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 828 mg (±)szin-2-fluor-3-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekánsavat. Az így kapott reakcióelegyhez ezután 359 mg N,N’diciklohexil-karbodiimidet, majd 255 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet szüljük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,22 g (73,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények CjjH^FNOh képlet alapján (molekulatömeg 972,3):
számított: C%=67,94, H%=8,96, N%=1,44, F%=1,95;
talált: C%=67,79, H%=8,98, N%=l,40,
F%=1,96.
IR-spektrum (folyékony film)max, cm1.
3290, 1750, 1655.
NMR-spektmm (CDC13, 60 MHz), δ ppm:
0,66-2,43 (57H, multiplett), 3,12-6,53 (17H, multiplett), [beleértve 4,98 (2H, szingulett)], 7,28 (10H, szingulett).
g) 2-Dezoxi-2-[(3’R)-3’-benzil-oxi-tetradekanoilamino]-3-O-[(2”RS,3’ ’ SR)-2” -fluor-3 ’ ’ -(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil]-4,6-O-izopropilidén-O-glükopirán ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk a fenti 1 f) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 380 mg-ot, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 17 mg (5 mol%) l,5-ciklooktadién-bisz(metil-difenil-foszfin)13
HU 217 114B iridium-hexafluoro-foszfátot. A reakcióedényt először nitrogéngázzal, majd ezután hidrogéngázzal átöblítjük. Mihelyt az oldat színe vörösből színtelenné vált át, a reakcióedényben a levegőt nitrogéngázzal helyettesítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd 2 ml vizet, 200 mg elemi jódot és 0,2 ml piridint adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott fázist egymás után 5 vegyes%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 280 mg (76,9%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz), δ ppm:
0,53-2,78 (58H, multiplett), 3,48-5,43 (11H, multiplett), [beleértve 5,12 (2H, szingulett)], 6,25 (1H, dublett, J=8 Hz), 7,28-7,48 (10H, multiplett).
Elemzési eredmények a C52H80FNOn képlet alapján (molekulatömeg 914,2):
számított: C%=68,32, H%=8,82, N%=1,53, F%=2,08;
talált: C%=68,17, H%=8,99, N%=1,56,
F%=2,13.
h) 2-Dezoxi-2- [(3 ’ R)-3 ’ -hidroxi-tetradekanoilamino]-3-O-[(2 ”RS,3 ” SR)-2 ’ ’-fluor-3 ”hidroxi-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozil-1 foszfát ml vízmentes tetrahidrofüránban feloldunk a fenti lg) lépésben kapott vegyületből 550 mg-ot, majd lassan, -78 °C-on nitrogéngázáramban a kapott oldathoz hozzáadunk 0,4 ml butil-lítiumot (1,6 mólos, hexánnal készült oldat formájában). 2 perc elteltével a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 5 ml, vízmentes tetrahidrofuránnal készült olyan oldatot, amely 231 mg dibenzil-klórfoszfátot tartalmaz. További 5 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten 1 g, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adagolunk a hidrogénezés végrehajtása céljából. 15 perc elteltével a reakcióelegyet -78 °C-ról szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 3 órán át keveijük. Ezután szűrést végzünk, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 98 mg (22,3%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. FAB-tömegspektrum (m/z): 728 (M-H)-.
(„FAB/MS” rövidítés az úgynevezett gyors atombeütésű tömegspektrumra utal).
2. példa
2-Dezoxi-2-[(2 ’R,3’S)-2 ’-fluor-3 ’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(3' ’R)-3' ’-hidroxi-tetradekanoil]alfa-D-glükopiranozil-1-foszfát
2a) Allil-2-dezoxi-2[(2’R,3’S)- és (2’S,3’R)-fluor3’-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetrahidrodekanoilamino]-4,6-O-izopropilidén-béta-D-glükopiranozid
200 ml metilén-kloridban feloldunk 10 g, az 1. példa d) lépésében ismertetett módon előállított allil-2-dezoxi2-amino-4,6-0-izopropilidén-béta-D-glükopiranozidot (38,56 mmol), majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 16,06 g (±)-szin-2-fluor-3-(benzil-oxi-karbonil-oxi)tetradekánsavat. Az így kapott keverékhez hozzáadunk 9,55 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, majd ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szüljük, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 9,60 g (39,0%) mennyiségben az előállítani kívánt N-acil-származék (2’R,3’S)-izomeijét, és 9,67 g (39,3%) mennyiségben az előállítani kívánt N-acil-származék (2’S,3’R)-izomeijét kapjuk.
(2 ’R,3’S)-izomer:
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J=6,9 Hz), 1,18-1,43 (18H, multiplett), 1,47 (3H, szingulett), 1,53 (3H, szingulett), 1,67-1,98 (2H, multiplett), 3,15-3,24 (1H, multiplett), 3,57-3,84 (5H, multiplett), 3,91 (1H, dublettek dublettje, J=5,5 és 10,6 Hz), 4,02 (1H, dublettek dublettje, J=6,2 és 12,8 Hz), 4,23-4,30 (1H, multiplett), 4,39 (1H, dublett, J=8,06 Hz), 4,94 (1H, dublettek dublettje, J = 2,2 és 47,6 Hz), 5,14-5,28 (5H, multiplett), 6,45 (1H, triplett, J=5,4 Hz), 7,34-7,41 (5H, multiplett).
IR-spektrum (CHCl3)y max cm-1:
1750, 1685, 1535.
Elemzési eredmények a C34H52FNO9 képlet alapján (molekulatömeg 637,8):
számított: C%=64,03, H%=8,22, N%=2,20, F%=2,98, talált: C%=63,96, H%=8,44, N%=2,59,
F%=2,97.
(2 ’S,3’R)-izomer:
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J=6,9 Hz), 1,18-1,43 (18H, multiplett, 1,45 (3H, szingulett), 1,53 (3H, szingulett),
I, 54-2,01 (2H, multiplett), 3,30-3,36 (3H, multiplett), 3,55 (1H, triplett, J=9,5 Hz), 3,80 (1H, triplett, J= 10,3 Hz), 3,93 (1H, dublettek dublettje, J=5,5 és
II, 0 Hz), 4,01-4,14 (2H, multiplett), 4,27 (1H, dublettek dublettje, J=5,5 és 18,3 Hz), 4,87 (1H, dublett, J=8,4 Hz), 4,91 (1H, dublettek dublettje, J = 2,2 és 48,0 Hz), 5,09-5,3 (5H, multiplett), 5,78-5,93 (1H, multiplett), 6,60 (1H, triplett, J=5,1 Hz), 7,26-7,38 (5H, multiplett).
Elemzési eredmények a C34H52FNO9 képlet alapján (molekulatömeg 637,8):
HU 217 114 Β számított: C%=64,03, H%=8,22, N%=2,20, F%=2,98, talált: C%=63,84, H%=8,33, N%=2,76,
F%=3,02.
IR-spektrum (CHC13) γ max cm~1:
1750, 1685, 1535.
2b) Allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ”-benzil-oxi-tetradekanoil]-4,6-0-izopropilidén-béta-D-glükopiranozid
150 ml metilén-kloridban feloldunk a 2a) lépésben kapott (2’R,3’S)-izomerből 3,5 g-ot (5,49 mmol), majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 1,93 g (R)-3-(benzil-oxi)-tetradekánsavat. Az így kapott reakcióelegyhez 0,7 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 1,36 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adagolunk, majd ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk az etil-acetát eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,54 g (67,6%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,88 (6H, triplett, J=6,6 Hz), 1,25-1,73 (46H, multiplett), 2,42-2,61 (2H, multiplett, 3,35-3,42 (1H, multiplett), 3,56-4,08 (6H, multiplett), 4,21-4,28 (1H, multiplett), 4,40-4,98 (4H, multiplett), 5,07-5,36 (6H, multiplett), 5,72-5,86 (1H, multiplett), 6,44-6,48 (1H, multiplett), 7,14-7,35 (10H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm-1:
1743, 1695, 1530.
2c) 2-Dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benzil-oxikarbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-0[(3 ”R)-3 ”-benzil-oxi-tetradekanoil]-4,6-Oizopropilidén-D-glükopirán
A fenti 2b) lépésben kapott vegyület teljes mennyiségét az 1. példa g) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 2,69 g (79,3%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (6H, triplett, J=6,2 Hz), 1,23-1,73 (46H, multiplett), 2,42-2,54 (3H, multiplett), 3,60-4,02 (6H, multiplett), 4,42-5,27 (9H, multiplett), 7,16-7,46 (10H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm-1:
1745, 1685, 1535.
2d) 2-Dezoxi-2-[(2 ’R,3 ’ S)-2’-fluor-3 ’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(3”R)-3’-hidroxi-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozil-1 foszfát
A fenti 2c) lépésben kapott vegyületből 914 mg-ot az 1. példa h) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatunk, amikor 91 mg (11%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
FAB-tömegspektrum (m/z). 728 (M-H)-.
3. példa
2-Dezoxi-2-[(2 ’S,3’R)-2 ’-fluor-3 ’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-hidroxi-tetradekanoil]alfa-D-glükopiranozil-1-foszfát
3a) Allil-2-dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ”-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil]-4,6-O-izopropilidén-béta-D-glükopiranozid
A 2. példa b) lépésében ismertetett módon 3,5 g, a 2. példa a) lépésében ismertetett módon előállított allil2-dezoxi-2-[(2 ’ S,3 ’R)-2 ’-íluor-3 ’-(benzil-oxi-karboniloxi)-tetradekanoil-amino]-4,6-O-izopropilidén-béta-Dglükopiranozidot 2,0 g (R)-3-(benzil-oxi-karbonil-oxi)tetradekánsawal reagáltatunk 0,7 g 4-(dimetil-amino)piridin és 1,36 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 150 ml metilén-kloridban. így 2,7 g (49,3%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
3b) 2-Dezoxi-2-[(2’S,3R)-2’-fluor-3’-(benzil-oxikarbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil]-4,6-O-izopropilidén-D-glükopirán
A fenti 3 a) lépésben kapott vegyület teljes mennyiségét az 1. példa g) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 1,75 g (67,5%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,81-2,34 (52H, multiplett), 2,47-2,78 (2H, multiplett), 3,00 (1H, széles), 3,45-5,51 (14H, multiplett) [beleértve 5,12 (4H, szingulett), 6,65 (1H, széles), 7,35 (10H, szingulett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm-1:
1745, 1670, 1545.
c) 2-Dezoxi-2-[(2 ’ S ,3 ’ R)-2 ’ -fluor-3 ’ -hidroxitetradekanoil-amino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ”-hidroxitetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozil-1 -foszfát
A 3b) lépésben ismertetett módon kapott vegyület teljes mennyiségét az 1. példa h) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 190 mg (29,3%) mennyiségben.
4. példa
2-Dezoxi-2-[(2 ’R,3 ’S)-2 ’-fluor-3 ’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-hidroxi-tetradekanoil]alfa-D-glükopiranozil-4-foszfát
4a) Allil-2-dezoxi-2-[(2 ’R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 '-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil]-4,6-O-izopropilidén-béta-D-glükopiranozid
A 3. példa a) lépésében ismertetett módon 5,1 g allil2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benzil-oxi-karboniloxi)-tetradekanoil-amino]-4,6-0-izopropilidén-alfa-Dglükopiranozidot 2,9 g (R)-3-(benzil-oxi-karbonil-oxi)tetradekánsawal reagáltatunk 200 ml metilén-kloridban
HU217 114Β
1,0 g 4-(dimetil-amino)-piridin és 2,0 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. így 6,1 g (7,9%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,86-2,23 (52H, multiplett), 2,45-2,84 (2H, multiplett), 3,17-6,30 (19H, multiplett) [beleértve 5,12 (4H, szingulett)], 6,58 (1H, széles), 7,33 (10H, szingulett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
1745, 1671, 1545.
4b) Allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3 ’S)-2’-fluor-3’-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ’ ’ R)-3 ’ ’ -(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil]-béta-D-glükopiranozid ml 80 térfogat%-os vizes ecetsavban a fenti 4a) lépésben kapott vegyületből 5 g-ot (5,24 mmol) szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót 50 °C-on 30 percen át keveijük. Ezt követően az ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,55 g (94,8%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (6H, triplett, J=6,9 Hz), 1,08-1,84 (40H, multiplett), 2,47 (1H, dublettek dublettje, J=8,l és 15,0 Hz), 2,58 (1H, dublettek dublettje, J=3,7 és 15,0 Hz), 3,26 (1H, széles), 3,40-3,45 (1H, multiplett), 3,61 (1H, triplett, J=9,2 Hz), 3,75-3,94 (3H, multiplett), 4,00-4,31 (2H, multiplett), 4,63 (1H, dublett, J=8,4 Hz), 4,82-5,28 (11H, multiplett), 5,75-5,88 (1H, multiplett), 6,00 (1H, dublettek dublettje, J=4,4 és 8,4 Hz), 7,33-7,38 (10H, multiplett).
Elemzési eredmények a C53H80FNO13 képlet alapján (molekulatömeg 958,2):
számított: C%=66,43, H%=8,42, N%=1,46, F%=1,98;
talált: C%=66,48, H%=8,72, N%=l,60,
F%=1,96.
IR-spektrum (CHC13) γ max cm 1:
1745, 1695, 1535.
4c) Allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ”R)-3 ’ ’-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil]-6-(O-benzil-oxi-karbonil)-béta-Dglükopiranozid
A 4b) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 4,3 g-ot (4,5 mmol) feloldunk 100 ml metilén-kloridban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 822 mg 4-(dimetil-amino)-piridint. Az ekkor kapott reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 916 mg klór-hangyasav-benzil-észtert, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk.
A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,43 g (49,6%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,64-1,89 (46H, multiplett), 2,37-2,64 (2H, multiplett), 3,09-6,20 (22H, multiplett) [beleértve 5,09 (4H, szingulett), 5,13 (2H, szingulett)], 6,49 (1H, széles), 7,32 (15H, szingulett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm1:
1745, 1695, 1533.
4d) Allil-2-dezoxi-2-[(2 ’R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-0[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil]-4-(0-difenil-foszforil)-6-(0-benzil-oxikarbonil)-béta-D-glükopiranozid ml metilén-kloridban feloldunk a fenti 4c) lépésben kapott vegyületből 2,2 g-ot (2,01 mmol), majd az így kapott oldathoz először 1,47 g 4-(dimetil-amino)piridint, majd ezután cseppenként 1,62 g difenil-klórfoszfátot adunk. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd bepároljuk csökkentett nyomáson és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A kapott etil-acetátos fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,65 g (99,3%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,64-2,05 (46H, multiplett), 2,25-2,51 (2H, multiplett), 3,00-6,15 (21H, multiplett), [beleértve 5,08 (6H, szingulett)], 6,63 (1H, széles), 7,18-7,33 (25H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm-':
1747, 1690, 1590, 1530.
4e) 2-Dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benzil-oxikarbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-0[(3 ”R)-benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil]4-(O-difenil-foszforil)-6-(O-benzil-oxi-karbonil)-D-glükopirán
A fenti 4d) lépésben kapott vegyületből 2,50 g-ot az 1. példa g) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 1,68 g (69,3%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (6H, triplett, J=6,2 Hz), 1,13-1,71 (40H, multiplett), 2,37 (1H, dublettek dublettje, J=7,33 és 17,22 Hz), 2,55 (1H, dublettek dublettje, J=5,l3 és 17,22 Hz), 3,61 (1H, széles), 3,83-3,90 (1H, multiplett), 4,16-4,37 (3H, multiplett), 4,64-4,81 (2H, multiplett), 4,96-5,28 (9H, multiplett), 5,56 (1H, dublettek dublettje, J=9,2 és 11,0 Hz), 6,84 (1H, dublettek dublettje, J=3,3 és 7,7 Hz), 7,09-7,37 (25H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm1:
1743, 1685, 1590.
HU 217 114B
4f) 2-Dezoxi-2-[(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’ -fhior-3 ’-hidroxitetradekanoil-amino]-3-O-[(3”R)-3”-hidroxitetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát
A fenti 4e) lépésben kapott vegyületből 1,3 g-ot (1,01 mmol) feloldunk 30 ml tetrahidrofiiránban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 1 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. Ezután hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 3 órán át hagyjuk a katalitikus redukciót végbemenni, majd ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrlethez 200 mg platina-oxidot adunk, hogy további katalitikus redukálás menjen végbe szobahőmérsékleten 2 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először kloroform és metanol 9:1, majd ezután kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 490 mg (66,3%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
1710, 1660.
FAB -tömegspektrum (m/z): 728 (M-H)-.
5. példa
2-Dezoxi-2-[(2 ’S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(3' ’R)-3 ’ ’-hidroxi-tetradekanoil]D-glükopiranozil-4-foszfát
a) Allil-2-dezoxi-2- [(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’ -(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ” R)-3 ” -benzil-oxi-tetradekanoil]-4,6-Oizopropilidén-béta-D-glükopiranozid
100 ml tetrahidrofuránban feloldunk 4,5 g, a 2. példa a) lépésében ismertetett módon előállított allil-2dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benzil-oxi-karboniloxi)-tetradekanoil-amino]-4,6-O-izopropilidén-béta-Dglükopiranozidot, majd az így kapott oldathoz 857 ml trietil-amint adunk. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 2,86 g 3-(benzil-oxi)-tetradekanoilkloridot, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az így kapott etil-acetátos fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nárium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyet használva. így 5,1 g (75,7%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDClj, 60 MHz) δ ppm:
0,65-2,08 (52H, multiplett), [beleértve 1,43 (3H, szingulett)], 2,43-2,72 (2H, multiplett), 3,05-6,21 (19H, multiplett), [beleértve 4,48 (2H, szingulett), 5,12 (2H, szingulett)], 6,31-6,67 (1H, multiplett), 7,28 (5H, szingulett), 7,30 (5H, szingulett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
1745, 1670, 1545, 1268, 1089.
5b) Allil-2-dezoxi-2- [(2 ’R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-0[(3 ” R)-3 ’ ’-benzil-oxi-tetradekanoil]-béta-Dglükopiranozid
A fenti 5a) lépésében kapott vegyületből 4,50 g-ot a 4. példa b) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 4,14 g (96%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,62-2,18 (46H, multiplett), 2,32-2,91 (4H, multiplett), 3,20-4,25 (8H, multiplett), 4,28-4,71 (3H, multiplett) [beleértve 4,48 (2H, szingulett)], 4,86-6,19 (8H, multiplett), 6,45-6,85 (1H, multiplett), 7,28 (5H, szingulett), 7,31 (5H, szingulett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
1742, 1669, 1578, 1271.
5c) Allil-2-dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-2-0[(3 ”R)-3 ’ ’-benzil-oxi-tetradekanoil]-6-(O-benzil-oxi-karbonil)-béta-D-glükopiranozid
A fenti 5b) lépésben ismertetett módon kapott vegyületből 3,80 g-ot a 4. példa c) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 2,85 g (65,4%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,85-2,08 (46H, multiplett), 2,41-2,64 (2H, multiplett), 3,00 (1H, széles), 3,48-6,08 (21H, multiplett) [beleértve 4,45 (2H, szingulett), 5,15 (4H, szingulett)], 6,18-6,72 (1H, multiplett), 7,26-7,56 (15H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm-':
1750,1727, 1676, 1548.
5d) Allil-2-dezoxi-2-[(2’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-benziloxi-karbonil-oxi-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ’ ’ -benzil-oxi-tetradekanoil] -4-(O-difenil-foszforil)-6-(O-benzil-oxi-karbonil)-bétaD-glükopiranozid
A fenti 5c) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,60 g-ot a 4. példa d) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 3,16 g (99,5%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,72-1,87 (46H, multiplett), 2,26-2,49 (2H, multiplett), 3,45-6,05 (21H, multiplett) [beleértve 4,30 (2H, szingulett), 5,05 (4H, szingulett)], 6,18-6,50 (1H, multiplett), 6,89-7,49 (25H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
1743, 1679, 1541, 1494.
5e) 2-Dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benzil-oxikarbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-benzil-oxi-tetradekanoil]-4-(Odifenil-foszforil)-6-(0-benzil-oxi-karbanoil)-Dglükopirán
A fenti 5d) lépésben ismertetett módon kapott vegyületből 2,80 g-ot az 1. példa g) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 1,8 g mennyiségben (66,4%) a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,66-2,01 (46H, multiplett), 2,16-2,56 (2H, multiplett), 2,89 (1H, dublett, J=5 Hz), 3,38-5,71
HU217 114 Β (16Η, multiplett) [beleértve 4,32 (2H, szingulett),
5,10 (4H, szingulett)], 6,45-6,81 (1H, multiplett),
7,08-7,45 (25H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm->:
1747, 1685, 1590.
5f) 2-Dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(3”R)-3”-hidroxi-tetradekanoil]-4-(O-difenil-foszforil)-D-glükopirán
A fenti 5e) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 880 mg-ot (0,6 mmol) feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 1 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Ezután az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán át katalitikus redukciónak vetjük alá, majd szűrjük és a szűrletből a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 340 mg (56,2%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Elemzési eredmények a C46H73FNOi2P képlet alapján (molekulatömeg 882,1):
számított: C%=62,64, H%=8,34, N%=1,59, F%=2,15, P%=3,51;
talált: C%=62,89, H%=8,24, N%=1,47,
F%=2,15, P%=3,41.
5g) 2-Dezoxi-2-[(2 ’S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-hidroxitetradekanoil-amino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3”-hidroxitetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát
A fenti 5f) lépésben kapott vegyületből 490 mg (0,56 mmol) 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 80 g platina-oxidot, majd ezután hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 3 órán át katalitikus redukálást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 380 mg (93,7%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. Elemzési eredmények C34H65FNOi2P képlet alapján (molekulatömeg 729,9):
számított: C%=55,95, H%=8,98, N%=1,92, F%=2,60, P%=4,24, talált: C%=55,84, H%=9,22, N%=1,94,
F%=2,51, P%=4,09.
FAB-tömegspektrum (m/z): 728 (M-H)- 502.
6. példa
2-Dezoxi-2-[(2 R,3 ’S)-fluor-3 '-(tetradekanoil-oxi)tetradekanoil-amino]-3-O-tetradekanoil-D-glükopiranozil-4-foszfát
6a) Allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)- és (2’S,3’R)-2’fluor-3’-(tetradekanoil-oxi-tetradekanoilamino]-4,6-O-izopropilidén-béta-Dglükopiranozid
150 ml metilén-kloridban feloldunk 5,18 g (20 mmol), az 1. példa d) lépésében ismertetett módon előállítható allil-2-dezoxi-2-amino-4,6-O-izopropilidénbéta-D-glükopiranozidot, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 9,93 g (±)-szin-2-fluor-3-(tetradekanoiloxi)-tetradekánsavat. Az így kapott reakcióelegyhez 4,95 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etilacetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így először 5,65 g (39,6%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének (2’R,3’S)izomeijét, majd ezután 5,55 g (38,9%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének (2’S,3’R)-izomeqét kapjuk. (3’R,3’S)-izomer
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (6H, triplett, J=6,9 Hz), 1,20-1,38 (38H, multiplett), 1,44 (3H, szingulett), 1,52 (3H, szingulett), 1,60-1,84 (5H, multiplett), 2,30 (2H, triplett), 3,23-3,33 (1H, multiplett), 3,58-3,85 (4H, multiplett), 3,93 (1H, dublettek dublettje, J=5,5 és
10,6 Hz), 4,07 (1H, dublettek dublettje, J=6,2 és
12,8 Hz), 4,30-4,37 (1H, multiplett), 4,76 (1H, dublett, J=7,7 Hz), 4,93 (1H, dublettek dublettje, J=2,9 és 48,0 Hz), 5,20-5,36 (3H, multiplett), 5,79-5,94 (1H, multiplett), 6,44 (1H, triplett, J=5,5 Hz).
IR-spektrum (KBr) γ max cm-':
1735, 1680, 1535.
(2’S,3’R)-izomer:
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (6H, triplett, J=6,9 Hz), 1,20-1,38 (38H, multiplett), 1,45 (3H, szingulett), 1,52 (3H, szingulett), 1,56-1,76 (5H, multiplett), 2,29 (2H, triplett), 3,30-3,41 (2H, multiplett), 3,57 (1H, triplett, J=9,2 Hz), 3,80 (1H, triplett, J= 10,6 Hz), 3,93 (1H, dublettek dublettje, J=5,5 és 11,0 Hz), 4,05-4,16 (2H, multiplett), 4,29-4,36 (1H, multiplett), 4,77 (1H, dublett, J=8,l Hz), 4,89 (1H, dublettek dublettje, J=2,2 és 48,0 Hz), 5,20-5,34 (3H, multiplett), 5,80-5,89 (1H, multiplett), 6,52 (1H, triplett, J=5,5 Hz).
IR-spektrum (KBr) γ cm-1:
1735,1680, 1535.
6b) Allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-0-tetradekanoil-4,6-O-izopropilidén-béta-D-glükopiranozid ml metilén-kloridban feloldunk a fenti 6a) lépésben kapott (2’R,3’S)-izomerből 2 g-ot (2,8 mmol), majd az így kapott oldathoz 728 mg tetradekanoil-kloridot adunk. Ezután a reakcióelegyhez 313 mg trietil-amint adagolunk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos fázist először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szüljük, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilika18
HU 217 114 Β gélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,35 g (52,1%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (9H, triplett, J=6,6 Hz), 1,13-1,67 (70H, multiplett) [beleértve 1,36 (3H, szingulett), 1,46 (3H, szingulett)], 2,25-2,35 (4H, multiplett), 3,32-3,41 (IH, multiplett), 3,66-3,85 (3H, multiplett), 3,95 (IH, dublettek dublettje, J=5,5 és 10,6 Hz), 4,05 (IH, dublettek dublettje, J = 6,2 és 12,8 Hz), 4,26-4,34 (IH, multiplett), 4,74-4,93 (2H, multiplett), 5,16-5,29 (4H, multiplett), 5,75-5,89 (IH, multiplett), 6,34 (IH, dublettek dublettje, J=4,4 és
8,8 Hz).
Elemzési eredmények a C54H98FNO9 képlet alapján (molekulatömeg 924,4):
számított: C%=70,17, H%=10,69, N%=1,52, F%=2,06, talált: C%=70,41, H%=10,58, N%=1,47,
F%=1,99.
IR-spektrum (CHC13) γ cm 1:
1740, 1695.
Tömegspektrum (m/z):
924(M+ + 1), 909, 883, 867, 737, 655, 638, 610,
526,513,452.
6c) Allil-2-dezoxi-2-[(2 ’ R,3 ’ S)-2’ -fluor-3 ’ -(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-tetradekanoil-béta-D-glükopiranozid
A fenti b) lépésben kapott vegyületből 2,6 g-ot a 4. példa b) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 2 g (80,4%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,66-1,91 (74H, multiplett), 2,09-2,55 (4H, multiplett), 2,87-6,16 (15H, multiplett), 6,54 (IH, multiplett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
1739, 1668, 1553, 1468, 1175.
6d) Allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-tetradekanoil-6-(O-benzil-oxi-karbonil)-béta-D-glükopiranozid
A fenti 6c) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 1,9 g-ot (2,15 mmol) feloldunk 20 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 550 mg klór-hangyasav-benzil-észtert. Ezután 327 mg trietil-amint adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva.
így 660 mg (30,2%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (9H, triplett, J=6,9 Hz), 1,25-1,65 (66H, multiplett), 2,25-2,36 (4H, multiplett), 2,82 (IH, szingulett), 3,59-3,66 (2H, multiplett), 4,03 (IH, dublettek dublettje, J=6,2 és 12,8 Hz), 4,27 (IH, dublettek dublettje, J=5,l és 12,8 Hz), 4,42-4,52 (IH, multiplett), 4,81 (IH, dublettek dublettje, J=3,7 és 47,6 Hz), 4,84 (IH, dublett, J=8,l Hz), 5,14-5,27 (6H, multiplett), 5,76-5,89 (IH, multiplett), 6,37 (IH, dublettek dublettje, J=4,4 és
8,1 Hz), 7,34-7,40 (50H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
1737,1673, 1550,1285.
6e) Allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-tetradekanoil-4-(O-difenil-foszforil)-6-(O-benziloxi-karbonil)-béta-D-glükopiranozid
A fenti 6d) lépésben kapott termékből 600 mg-ot (0,589 mmol) feloldunk 20 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldathoz először 474,8 mg difenil-klór-foszfátot, ezután pedig 62,6 mg trietil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd az így kapott fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 600 mg (81,4%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,88 (9H, triplett, J=6,9 Hz), 1,05-1,73 (64H, multiplett), 2,11-2,3 (4H, multiplett), 3,46-3,56 (IH, multiplett), 3,77-3,82 (IH, multiplett), 4,03 (IH, dublettek dublettje, J=6,2 és 12,8 Hz), 4,19-4,38 (3H, multiplett), 4,63-4,89 (2H, multiplett), 5,01-5,26 (6H, multiplett), 5,64-5,87 (2H, multiplett), 6,37 (IH, dublettek dublettje, J=4,4 és 7,7 Hz), 7,11 -7,34 (15H, multiplett).
Elemzési eredmények a c71h109fno14p képlet alapján (molekulatömeg 1250,6):
számított: C%=68,19, H%=8,79, N%=1,12,
F%=1,52, P%=2,48, talált: C%=67,97, H%=8,56, N%=1,21,
F%=1,47, P%=2,47.
IR-spektrum (CHC13) max cm 1:
1743,1690.
6f) 2-Dezoxi-2-[(2’R,3’S)-fluor-3’-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-tetradekanoil-4(0-difenil-foszforil)-6-(0-benzil-oxi-karbonil)D-glükopirán
A fenti 6e) lépésben ismertetett módon kapott vegyületből 600 mg-ot az 1. példa g) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 490 mg (84,3%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,88 (9H, triplett, J=7,0 Hz), 1,11-1,66 (64H, mul19
HU217 114 Β tiplett), 2,11-2,29 (4Η, multiplett), 3,36 (ÍH, szingulett), 4,13-4,39 (4H, multiplett), 4,71-5,56 (7H, multiplett), 6,70 (ÍH, dublettek dublettje, J=3,3 és 8,1 Hz), 7,11-7,35 (15H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm 1:
1751, 1711, 1658.
6g) 2-Dezoxi-2-[(2’R,3’S) 2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-tetradekanoil-4-(O-difenil-foszforil)-D-glükopirán
A fenti 6f) lépésben ismertetett módon kapott vegyületből 490 mg-ot az 5. példa f) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 270 mg (75,9%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Elemzési eredmények a C60H99FNO12P képlet alapján (molekulatömeg 1076,4):
számított: C%=66,95, H%=9,27, N%=l,30,
F%=1,76, P%=2,88, talált: C%=67,23, H%=9,27, N%=1,35,
F%=1,91, P%=2,81.
IR-spektrum (CHC13) γ max cm 1:
1735, 1685.
6h) 2-Dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil-amino]-3-O-tetradekanoil-D-glükopiranozil-4-foszfát
A fenti 6g) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 230 mg-ot az 5. példa g) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 190 mg (96,2%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
FAB-tömegspektrum (m/z): 922 (M-H)-.
7. példa
2-Dezoxi-2-[(2”S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 '-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil-amino]-3-0-tetradekanoil-Dglükopiranozil-4-foszfát
7a) Allil-2-dezoxi-2-[(2 ’S,3 ’R)-2 ’ -fluor-3 ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-tetradekanoil-4,6-O-izopropilidén-béta-D-glükopiranozid ml metilén-kloridban feloldunk 2,9 g (4,06 mmol), a 6. példa a) lépésében ismertetett módon előállított allil2-dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-4,6-O-izopropilidén-béta-D-glükopiranozidot, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 1,02 g tetradekánsavat. A reakcióelegyhez ezután 1 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Tekintettel arra azonban, hogy a reakció nem indult meg, 50 mg 4(dimetil-amino)-piridint adagolunk, majd a szobahőmérsékleten végzett keverést 1 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így
3,8 g mennyiségben kvantitatív hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,66-2,01 (79H, multiplett), 2,05-2,61 (4H, multiplett), 3,30-6,23 (14H, multiplett), 6,85 (ÍH, multiplett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
1741, 1666, 1544, 1468.
7b) Allil-2-dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoíl-amino]-3-O-tetradekanoil-béta-D-glükopiranozid
A fenti 7a) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 3,8 g-ot a 4. példa b) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 3,08 g (84,7%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (KBr) γ max cm-':
1736, 1671, 1553, 1467.
7c) Allil-2-dezoxi-2-[(2 ’ S,3 ’R)-2’-fluor-3 ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-tetradekanoil-6-(O-benzil-oxi-metil)-béta-D-glükopiranozid
A fenti 7b) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,7 g-ot (3,05 mmol) feloldunk 50 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,525 g benzil-klór-metil-étert. Ezt követően 0,355 g tetrametil-karbamidot adagolunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezután a metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,08 g (67,8%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (9H, triplett, J=6,9 Hz), 1,20-1,73 (65H, multiplett), 2,24-2,37 (4H, multiplett), 3,47-3,51 (ÍH, multiplett), 3,74 (ÍH, triplett, J = 9,5 Hz), 3,89-4,11 (4H, multiplett), 4,26-4,33 (ÍH, multiplett), 4,59 (ÍH, dublett, J=8,4 Hz), 4,63 (2H, szingulett), 4,79 (ÍH, dublettek dublettje, J=4,3 és 48,4 Hz), 4,81 (2H, szingulett), 5,03 (ÍH, dublettek dublettje, J=9,2 és 10,6 Hz), 5,15-5,30 (3H, multiplett), 5,80-5,88 (ÍH, multiplett), 6,36 (ÍH, dublettek dublettje, J=4,4 és 9,2 Hz), 7,29-7,36 (5H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) δ max cm1:
3430, 1738, 1695.
Tömegspektrum (m/z):
986, 928, 834, 775, 717, 596, 509, 456, 383, 354,
298, 285, 268.
7d) Allil-2-dezoxi-2-[2’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-tetradekanoil-4-(O-difenil-foszforil)-6-(O-benziloxi-metil)-béta-D-glükopiranozid
A fenti 7c) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,0 g-ot a 6. példa e) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 2,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk kvantitatív hozammal.
NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,88 (9H, triplett, J=6,9 Hz), 1,10-1,68 (65H, multiplett), 2,08-2,31 (3H, multiplett), 3,65-3,69 (2H,
HU217 114 Β multiplett), 3,78-3,84 (ΙΗ, multiplett), 4,03-4,11 (2H, multiplett), 4,25-4,32 (1H, multiplett),
4,50-4,85 (7H, multiplett), 5,15-5,39 (4H, multiplett), 5,76-5,83 (1H, multiplett), 6,38 (1H, dublett, J=4,8 és 9,2 Hz), 7,13-7,44 (15H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm-1:
3430, 1740, 1695.
Tömegspektrum (m/z):
1014, 994,758, 670, 580,440, 322, 268.
7e) 2-Dezoxi-2-[(2 ’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 '-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-tetradekanoil-4-(O-difenil-foszforil)-6-(O-benzil-oxi-metil)-D-glükopirán
A fenti 7d) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,3 g-ot az 1. példa g) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 1,58 g (71%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,63-2,42 (77H, multiplett), 3,55-5,78 (14H, multiplett) [beleértve 4,54 (2H, szingulett), 4,66 (2H, szingulett)], 6,70 (1H, multiplett), 7,00-7,53 (15H, multiplett).
7f) 2-Dezoxi-2- [(2 ’ S ,3 ’R)-2 ’ -fluor-3 ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-tetradekanoil-4-(O-difenil-foszforil)-D-glükopirán
A fenti 7e) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 1,44 g-ot (1,2 mmol) feloldunk 30 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 1 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adagolunk. Ezután hidrogéngáz-atmoszférában 40-45 °C-on 3 órán át katalitikus redukálást végzünk, majd a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletből a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 715 mg (55,2%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (CHC13) γ max cm 1:
3440, 1740, 1690.
Elemzési eredmények a C60H99FNO12P képlet alapján (molekulatömeg 1076,4):
számított: C%=66,95, H%=9,27, N%=l,30,
F%=1,76, P%=2,88, talált: C%=66,96, H%=9,30, N%=1,17,
F%=1,74, P%=2,81.
7g) 2-Dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil-amino]-3-O-tetradekanoil-D-glükopiranozil-4-foszfát
A fenti 7f) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 550 mg-ot az 5. példa g) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 420 mg (89%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
FAB-tömegspektrum (m/z): 922 (M-H)~.
8. példa
2-Dezoxi-2-[(2 ’S,3’R)-2 ’-fluor-3 ’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(3 ”R)-3’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát
8a) Allil-2-dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]4,6-O-izopropilidén-alfa-D-glükopiranozid
700 ml metilén-kloridban feloldunk 33,1 g, a 2. példa a) lépésében ismertetett módon előállítható allil-2dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benzil-oxi-karboniloxi)-tetradekanoil-amino]-4,6-O-izopropilidén-béta-Dglükopiranozidot, majd a kapott oldathoz először 25,9 g 3-(tetradekanoil-oxi)-tetradekánsavat, majd ezután 7 g 4(dimetil-amino)-piridint és 12,8 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd szüljük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd az így kapott fázist először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 47,7 g (85,5%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,86-0,90 (9H, multiplett), 1,25-1,77 (68H, multiplett) [beleértve 1,37 (3H, szingulett), 1,48 (3H, szingulett)], 2,26 (2H, multiplett), 2,49 (1H, dublettek dublettje, J=6,3 és 15,1 Hz), 2,62 (1H, dublettek dublettje, J=6,3 és 15,1 Hz), 3,70-3,86 (5H, multiplett), 3,93-3,98 (1H, multiplett), 4,21-4,27 (1H, multiplett), 4,63 (1H, dublett, J = 3,9 Hz), 4,90 (1H, dublettek dublettje, J=2,4 és 47,4 Hz), 5,09-5,21 (7H, multiplett), 5,74-5,84 (1H, multiplett), 6,63 (1H, dublettek dublettje, J=3,9 és
9,8 Hz), 7,26—7,36 (5H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm-':
3440, 1745, 1695, 1530.
Elemzési eredmények a C62H104NFO12 képlet alapján: számított: C%=69,30, H%=9,76, N%=l,30,
F%=1,77, talált: C%=69,39, H%=9,86, N%=1,31,
F%=1,75.
8b) Allil-2-dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3”R)-3”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]alfa-D-glükopiranozid
A fenti 8a) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 46 g-ot a 4. példa b) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 42 g (94,8%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,85-0,90 (9H, multiplett), 1,04-1,78 (64H, multiplett), 2,26-2,31 (2H, multiplett), 2,47-2,59 (2H, multiplett), 3,63-3,88 (5H, multiplett), 3,96-4,02 (1H, multiplett), 4,16-4,23 (1H, multiplett), 4,66 (1H, dublett J=3,7 Hz), 4,89 (1H, dublettek dublettje, J=2,2 és 47,6 Hz), 5,09-5,21 (7H, multiplett), 5,73-5,87 (1H, multiplett), 6,66 (1H, dublettek dublettje, J=3,7 és 9,5 Hz), 7,26-7,37 (5H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm~1:
1741, 1719, 1703, 1670, 1545, 1468.
HU217 114 Β
Elemzési eredmények a C59H100NFO12 képlet alapján: számított: C%=68,51, H%=9,74, N%=1,35,
F%=1,84, talált: C%=68,62, H%=9,70, N%=1,55,
F%=l,80.
8c) Allil-2-dezoxi-2- [(2 ’ S,3 ’R)-2 ’ -fluor-3 ’ -(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ” R)-3 ” -(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-6(O-benzil-oxi-karbonil)-alfa-D-glükopiranozid
A fenti 8b) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 23,1 g-ot a 4. példa c) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 10,6 g (40,6%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,85-0,90 (9H, multiplett), 1,02-1,77 (62H, multiplett), 2,25-2,31 (2H, multiplett), 2,46-2,59 (2H, multiplett), 3,31 (1H, dublett, J=4,2 Hz), 3,61 (1H, dublettek triplettje, J=9,3 és 4,2 Hz), 3,76-3,86 (2H, multiplett), 3,93-4,00 (1H, multiplett), 4,16-4,24 (1H, multiplett), 4,38-4,48 (1H, multiplett), 4,88 (1H, dublettek dublettje, J = 2,2 és
47,6 Hz), 5,07-5,19 (9H, multiplett), 5,70-5,85 (1H, multiplett), 6,62 (1H, dublettek dublettje, J=3,7 és 9,5 Hz), 7,26-7,40 (10H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm1:
1747, 1738, 1724, 1712, 1678, 1547.
Elemzési eredmények a C67H106NFO14 képlet alapján: számított: C%=68,86, H%=9,14, N%=l,20,
F%=1,63, talált: C%=68,77, H%=9,18, N%=1,42,
F%=1,64.
8d) Allil-2-dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ”R)-3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-4(0-difenil-foszforil)-6-(0-benzil-oxi-karbonil)alfa-D-glükopiranozid
A fenti 8c) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 10,46 g-ot a 4. példa d) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 11,46 g (91,3%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,85-0,90 (9H, multiplett), 1,03-1,80 (62H, multiplett), 2,13-2,19 (2H, multiplett), 2,33 (1H, dublettek dublettje, J=7,3 és 15,8 Hz), 2,42 (1H, dublettek dublettje, J=5,l és 15,8 Hz), 3,75-3,82 (1H, multiplett), 3,89-4,02 (2H, multiplett), 4,17-4,36 (3H, multiplett), 4,64 (1H, dublett, J=3,7 Hz), 4,72 (1H, dublettek dublettje, J=9,2 és 18,7 Hz), 4,85-5,22 (9H, multiplett), 5,42 (1H, dublettek dublettje, J=9,2 és 11,0 Hz), 5,70-5,84 (1H, multiplett), 6,56 (1H, dublettek dublettje, J=3,7 és 9,5 Hz), 7,12-7,65 (20H, multiplett).
IR-spektrum (folyékony film) γ max cm-1:
1750, 1690, 1590.
Elemzési eredmények a C79Hll5NFO17P képlet alapján:
számított: C%=67,74, H%=8,28, N%=l,00, F%=1,36, P%=2,21, talált: C%=68,77, H%=9,18, N%=1,42,
F%=1,42, P%=2,14.
8e) 2-Dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benzil-oxikarbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-(3 ’ ’R)3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-4-(Odifenil-foszforil)-6-(O-benzil-oxi-karbonil)-Dglükopirán
A fenti 8d) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 1,4 g-ot az 1. példa g) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 0,77 g (56,6%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,85-0,90 (9H, multiplett), 1,18-1,82 (62H, multiplett), 2,12-2,18 (2H, multiplett), 2,32 (1H, dublettek dublettje, J=7,3 és 15,8 Hz), 2,41 (1H, dublettek dublettje, J=5,5 és 15,8 Hz), 2,70 (1H, dublettek dublettje, J= 1,5 és 4,8 Hz), 4,09-4,18 (3H, multiplett), 4,29-4,34 (1H, multiplett), 4,67 (1H dublettek dublettje, J=9,2 és 18,7 Hz), 4,87 (1H, multiplett), 4,89 (1H, dublettek dublettje, J= 1,8 és 47,3 Hz), 5,61-5,25 (6H, multiplett), 5,46 (1H, dublettek dublettje, J=9,2 és 11,0 Hz), 6,63 (1H, dublettek dublettje, J=3,3 és 8,8 Hz), 7,12-7,38 (20H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
1739,1660, 1290, 1266, 1250,1195.
Elemzési eredmények a C76Hh1FNO17P képlet alapján:
számított: C%=67,09, H%=8,22, N%=l,03, F%=l,40, P%=2,28, talált: C%=67,04, H%=7,97, N%=1,64,
F%=1,35, P%=2,15.
8f) 2-Dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-hidroxitetradekanoil-amino]-3-O-(3”R)-3”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-4-(O-difenil-foszforil)-D-glükopirán
A fenti 8e) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 6,5 g-ot az 5. példa f) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 4,89 g (93,7%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,85-0,90 (9H, multiplett), 1,18-1,80 (62H, multiplett), 2,13-2,21 (2H, multiplett), 2,37-2,39 (2H, multiplett), 3,50-3,61 (4H, multiplett), 3,97-4,06 (2H, multiplett), 4,21-4,28 (1H, multiplett), 4,65-4,83 (2H, multiplett), 5,04-5,13 (1H, multiplett), 5,24-5,28 (2H, multiplett), 5,49-5,57 (1H, multiplett), 6,80-6,85 (1H, multiplett), 7,14-7,38 (10H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
1735, 1671, 1289, 1202, 1060.
Elemzési eredmények a C60H99FNO13P képlet alapján: számított: C%=65,97, H%=9,13, N%=1,28,
F%=1,74, P%=2,84, talált: C%=65,93, H%=9,25, N%=1,48,
F%=1,63, P%=2,84.
8g) 2-Dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-hidroxitetradekanoil-amino]-3-O-(3 ’ ’R)-3 ’ '-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil] -D-glükopiranozil-4foszfát
A fenti 8f) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 4,59 g-ot az 5. példa g) lépésében ismertetett
HU217 114 Β módon továbbreagáltatva 3,9 g (98,7%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (deuteropiridin, 270 MHz), δ ppm:
0,85-0,90 (9H, multiplett), 1,03-2,15 (62H, multiplett), 2,43-2,49 (2H, multiplett), 3,08-3,25 (2H, multiplett), 4,09-4,13 (IH, multiplett), 4,52-4,56 (2H, multiplett), 4,62-4,65 (IH, multiplett), 4,99-5,08 (IH, multiplett), 5,21-5,49 (2H, multiplett), 5,63-5,74 (2H, multiplett), 6,24-6,31 (IH, multiplett), 8,03-8,72 (6H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
1734, 1661, 1550, 1465, 1224, 1182, 1171, 1063. Elemzési eredmények a C48H91FNOi3P képlet alapján: számított: C%=61,32, H%=9,76, N%=1,49,
F%=2,02, P%=3,29, talált: C%=60,66, H%=9,87, N%=1,68,
F%=1,91, P%=3,10.
9. példa
2-Dezoxi-2-[(2 ’R,3’S)-2 ’-fluor-3 ’-hidroxitetradekanoil-amino]-3-O-[(3' R)-3 ’ '-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát
9a) Allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ”R)-3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]4,6-O-izopropilidén-alfa-D-glükopiranozid
1,1 g, a 2. példa a) lépésében ismertetett módon előállítható allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-4,6-Oizopropilidén-alfa-D-glükopiranozidot a 8. példa a) lépésében ismertetett módon kezelve 1,36 g (73,8%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (folyékony film) γ max cm1:
1740, 1685, 1530, 1460.
Elemzési eredmények a C62Hl04NFO12 képlet alapján: számított: C%=69,30, H%=9,76, N%=l,30,
F%=1,77, talált: C%=68,94, H%=9,58, N%=1,26,
F%=1,76.
9b) Allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]alfa-D-glükopiranozid
A fenti 9a) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 57,6 g-ot a 4. példa b) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 42,6 g (76,8%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,86-0,90 (9H, multiplett), 1,25-1,76 (64H, multiplett), 2,25-2,45 (4H, multiplett), 3,64-3,76 (3H, multiplett), 3,85-3,90 (2H, multiplett), 3,95-4,00 (IH, multiplett), 4,14-4,21 (2H, multiplett), 4,84-5,32 (8H, multiplett), 5,83-5,87 (IH, multiplett), 7,07-7,10 (IH, multiplett), 7,26-7,38 (5H, multiplett).
Elemzési eredmények a C59Hi00Oi2NF képlet alapján: számított: C%=68,51, H%=9,74, N%=1,35,
F%=1,84, talált: C%=68,27, H%=9,97, N%=1,48,
F%=1,92.
9c) Allil-2-dezoxi-2-[(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’ -fluor-3 '-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-0[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]6-(O-benzil-oxi-karbonil) -alfa-D-glükopiranozid
A fenti 9b) lépés szerinti vegyületből 0,83 g-ot a 4. példa c) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 0,6 g (63,6%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,86-0,90 (9H, multiplett), 1,25-1,76 (63H, multiplett), 2,23-2,45 (4H, multiplett), 3,63-3,65 (2H, multiplett), 3,85-3,98 (2H, multiplett), 4,11-4,19 (2H, multiplett), 4,43-4,93 (2H, multiplett), 4,89 (IH, dublettek dublettje, J=2,6 és 47,3 Hz), 4,93 (IH, dublett, J=3,3 Hz), 5,01-5,30 (8H, multiplett), 5,76-5,92 (IH, multiplett), 7,03-7,07 (IH, multiplett), 7,26-7,41 (10H, multiplett).
IR-spektrum (folyékony film) γ max cm-1:
1750, 1690.
Elemzési eredmények a C67H106O14NF képlet alapján: számított: C%=68,86, H%=9,14, N%=l,20,
F%=1,63, talált: C%=68,69, H%=9,21, N%=l,40,
F%=1,63.
9d) Allil-2-dezoxi-2- [(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’ -(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-0[(3 ”R)-3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-4(O-difenil-foszforil)-6-(O-benzil-oxi-karbonil)alfa-D-glükopiranozid
A fenti 9c) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 30,5 g-ot a 4. példa d) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 31 g (96%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,85-0,90 (9H, multiplett), 1,12-1,72 (62H, multiplett), 2,06-2,12 (2H, multiplett), 2,35 (IH, dublettek dublettje, J=7,7 és 17,6 Hz), 2,52 (IH, dublettek dublettje, J=5,5 és 17,6 Hz), 3,90-4,35 (6H, multiplett), 4,73 (IH, dublettek dublettje, J=9,2 és
18,7 Hz), 4,89 (IH, dublettek dublettje, J=2,6 és 47,6 Hz), 4,95 (IH, dublett, J=3,7 Hz), 5,04-5,29 (8H, multiplett), 5,47 (IH, dublettek dublettje, J=9,2 és 11,0 Hz), 5,77-5,84 (IH, multiplett), 6,81 (IH, dublettek dublettje, J=3,3 és 8,1 Hz), 7,11-7,37 (20H, multiplett).
IR-spektrum (folyékony film) γ max cm-1:
1745, 1690, 1590, 1530.
Elemzési eredmények a C79H! i5O17NFP képlet alapján: számított: C%=67,74, H%=8,28, N%=l,00,
F%=1,36, P%=2,21, talált: C%=67,37, H%=8,25, N%=0,87,
F%=1,31, P%=2,27.
e) 2-Dezoxi-2-[(2 ’R,3 ’ S)-2 ’ -fluor-3 ’-(benzil-oxikarbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-4(O-difenil-foszforil)-6-(O-benzil-oxi-karbonil)D-glükopirán
A fenti 9d) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 15 g-ot az 1. példa g) lépésében ismertetett
HU 217 114B módon továbbreagáltatva 11,6 g (79,6%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,85-0,90 (9H, multiplett), 1,14-1,75 (62H, multiplett), 2,08-2,13 (2H, multiplett), 2,33 (ÍH, dublettek dublettje, J=7,7 és 16,9 Hz), 2,51 (ÍH, dublettek dublettje, J=4,8 és 16,9 Hz), 3,63 (ÍH, dublettek dublettje, J= 1,1 és 4,03 Hz), 3,97 (ÍH, multiplett), 4,14-4,36 (3H, multiplett), 4,66-4,77 (ÍH, multiplett), 4,89 (ÍH, dublettek dublettje, J=2,7 és 47,6 Hz), 5,02-5,20 (6H, multiplett), 5,30 (ÍH, triplett, J=3,7 Hz), 5,53 (ÍH, dublettek dublettje, J=9,2 és 11,0 Hz), 6,92 (ÍH, dublettek dublettje, J=2,9 és 7,7 Hz), 7,12-7,34 (20H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm-1:
3420, 1750, 1690, 1590, 1530, 1490, 960.
Elemzési eredmények a C76Hj ] [NOI7FP képlet alapján: számított: C%=67,09, H%=8,22, N%=l,03,
F%=l,40, P%=2,28, talált: C%=67,20, H%=8,29, N%=0,97,
F%=1,28, P%=2,21.
9f) 2-Dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-hidroxitetradekanoil-amino]-3 -O- [(3 ”R)-3 ’ ’ -(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-4-(O-difenil-foszforil)-D-glükopirán
A fenti 9e) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 11,6 g-ot az 5. példa f) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 8,14 g (87,4%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,85-0,90 (9H, multiplett), 1,19-1,63 (62H, multiplett), 2,15-2,20 (2H, multiplett), 2,37 (ÍH, dublettek dublettje, J=8,4 és 17,2 Hz), 2,68 (ÍH, dublett, J=8,8 Hz), 3,38 (ÍH, multiplett), 3,59-3,62 (2H, multiplett), 4,02-4,05 (3H, multiplett), 4,33-4,40 (ÍH, multiplett), 4,74 (ÍH, dublettek dublettje, J=l,l és 48,0 Hz) 4,77 (ÍH, dublettek dublettje, J=9,5 és 19,1 Hz), 5,11-5,15 (ÍH, multiplett), 5,30 (ÍH, triplett, J=3,7 Hz), 5,54 (ÍH, dublettek dublettje, J=9,5 és 10,3 Hz), 6,83 (ÍH, dublettek dublettje, J=3,3 és 9,2 Hz), 7,15-7,39 (10H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm1:
1736, 1661, 1585, 1560, 1492.
9g) 2-Dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ”-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát
A fenti 9f) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 7,72 g-ot az 5. példa g) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 6,7 g mennyiségben kvantitatív hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,85-0,90 (9H, multiplett), 1,25-2,01 (62H, multiplett), 2,38-2,44 (2H, multiplett), 3,19 (2H, dublett, J = 5,86 Hz), 4,11-4,18 (ÍH, multiplett), 4,43-4,59 (3H, multiplett), 4,99-5,07 (ÍH, multiplett), 5,15-5,33 (2H, multiplett), [beleértve 5,24 (ÍH, dublettek dublettje, J = 2,0 és 48,8 Hz)], 5,74-5,81 (2H, multiplett), 6,28 (ÍH, triplett,
J=9,8 Hz), 8,02 (ÍH, dublettek dublettje, J=2,7 és
9,8 Hz), 8,61 (5H, széles szingulett).
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
1753, 1716, 1657, 1184, 1138, 1117, 1068. Elemzési eredmények a C48H9)FNO13P képlet alapján: számított: C%=61,32, H%=9,76, N%=1,49,
F%=2,02, P%=3,29, talált: C%=61,04, H%=9,92, N%=l,60,
F%=1,92, P%=3,27.
10. példa
2-Dezoxi-2-[(2 ’S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-(tetradekanoil-oxi)tetradekanoil-amino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3' ’-hidroxi-tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát
10a) Allil-2-dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’(tetradekonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-0[(3 ”R)-3”-(benzil-oxi)-tetradekanoil]-4,6-Oizopropilidén-béta-D-glükopiranozid
3,2 g, a 6. példa a) lépésében ismertetett módon előállítható allil-2-dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-4,6-O-izopropilidén-béta-D-glükopiranozidot a 2. példa b) lépésében ismertetett módon kezelve 4,12 g (89,2%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
10b) Allil-2-dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-0[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(benzil-oxi)-tetradekanoil]-béta-Dglükopiranozid
A fenti 10a) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 4 g-ot a 4. példa b) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 2,94 (75,4%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,5-2,0 (71H, multiplett), 2,1-2,8 (4H, multiplett),
3,0-5,9 (18H, multiplett), 6,3-6,6 (2H, multiplett),
7,1-7,3 (5H, multiplett).
10c) Allil-2-dezoxi-2-[(2 ’ S,3 ’ R)-2 ’ -fluor-3 ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(benzil-oxi)-tetradekanoil]-6-(Obenzil-oxi-metil)-béta-D-glükopiranozid
A fenti 10b) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,73 g-ot a 7. példa c) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 1,7 g (55,5%) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,7-2,0 (71H, multiplett), 2,1-2,7 (4H, multiplett),
2,90 (ÍH, széles szingulett), 3,4-5,5 (20H, multiplett), 6,2-6,6 (2H, multiplett), 7,1-7,4 (10H, multiplett).
lOd) Allil-2-dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3”R)-3”-(benzil-oxi)-tetradekanoil]-4-(Odifenil-foszforil-6-(O-benzil-oxi-metil)-béta-Dglükopiranozid
A 10c) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 1,66 g-ot a 4. példa d) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 2,0 g mennyiségben kvantitatív hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,5-2,0 (71H, multiplett), 2,1-2,7 (4H, multiplett),
HU 217 114B
3,5-5,6 (20H, multiplett), 6,2-6,7 (2H, multiplett),
7,1-7,5 (20H, multiplett).
Oe) 2-Dezoxi-2-[(2 ’S,3 ’R)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-0[(3 ” R)-3 ”-(benzil-oxi)-tetradekanoil] -4-(0difenil-foszforil)-6-(O-benzil-oxi-metil)-Dbéta-glükopirán
A fenti lOd) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 1,9 g-ot az 1. példa d) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 0,88 g (47,5%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (9H, triplett, J = 6,2-7,0 Hz), 1,15-1,70 (62H, multiplett), 2,20-2,45 (4H, multiplett),
3,07 (1H, multiplett), 3,60-3,82 (3H, multiplett),
4,20-4,90 (10H, multiplett), 5,17 (1H, multiplett),
5,30 (1H, triplett, J=3,3-3,7 Hz), 5,57 (1H, dublettek dublettje, J=9,4 és 10,8 Hz), 6,68 (1H, dublettek dublettje, J=3,5 és 8,6 Hz), 7,1-7,35 (20H, multiplett).
10Í) 2-Dezoxi-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’hidroxi-tetradekanoil]-4-(O-difenil-foszforil)D-glükopirán
A fenti lOe) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,78 g-ot a 7. példa f) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 0,37 g (51,4%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,88 (9H, triplett, J=6,2-7,0 Hz), 1,10-1,30 (58H, multiplett), 1,40-1,75 (4H, multiplett), 2,10-2,33 (4H, multiplett), 3,50-4,10 (7H, multiplett), 4,70-4,98 (3H, multiplett), 5,13-5,40 (2H, multiplett), 5,56 (1H, triplett, J=9,5-10,3 Hz), 6,77 (1H, dublettek dublettje, J=3,7 és 9,2 Hz), 7,15-7,38 (10H, multiplett).
Og) 2-Dezoxi-2-[(2 ’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 '-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-[(3”R)-3 ”hidroxi-tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát
A fenti lOf) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,29 g-ot az 5. példa g) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 0,25 g mennyiségben kvantitatív hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,87-0,98 (9H, multiplett), 1,20-1,55 (58H, multiplett), 1,55-2,00 (4H, multiplett), 2,43-2,64 (2H, multiplett), 2,73-2,94 (2H, multiplett), 4,14-4,65 (5H, multiplett), 4,79 (1H, dublettek dublettje, J=9,3 és 18,5 Hz), 5,15 (1H, dublettek dublettje, J= 1,0 és 46,9 Hz), 5,40-5,78 (3H, multiplett). FAB-tömegspektrum (m/z): 938 (M-H)~.
11. példa
2-Dezoxi-2-[(2 ’R,3’S)-2 '-fluor-3 ’-(tetradekanoil-oxi)tetradekanoil-amino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-hidroxi-tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát
11a) Allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ”R)-3 ”-(benzil-oxi)-tetradekanoil]-4,6-Oizopropilidén-béta-D-glükopiranozid
3,4 g, a 6. példa a) lépésében ismertetett módon előállítható allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-4,6-O-izopropilidén-béta-D-glükopiranozidot a 2. példa b) lépésében ismertetett módon kezelve 3,8 g (77,4%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,5-2,0 (77H, multiplett), 2,0-2,8 (4H, multiplett),
3,2-5,6 (16H, multiplett), 6,1-6,4 (2H, multiplett),
7.1- 7,4 (5H, multiplett).
lb) Allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3”R)-3”-(benzil-oxi)-tetradekanoil]- béta-Dglükopiranozid
A fenti 11a) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 3,68 g-ot a 4. példa b) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 2,97 g (84%) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk.
le) Allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-0[(3’ ’R)-3’ ’-(benzil-oxi)-tetradekanoil]-6-(Obenzil-oxi-metil)- béta-D-glükopiranozid
A fenti 11b) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,77 g-ot a 7. példa c) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 2,36 g (76%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,6-2,0 (71H, multiplett), 2,0-2,7 (4H, multiplett),
3.4- 6,2 (21H, multiplett), 6,2-6,6 (2H, multiplett),
7.1- 7,5(1 OH, multiplett).
ld) Allil-2-dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(benzil-oxi)-tetradekanoil]-4-(Odifenil-foszforil)-6-(O-benzil-oxi-metil)-bétaD-glükopiranozid
A fenti 11c) lépésben ismertetett módon előállítható vegyületből 2,25 g-ot a 4. példa d) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 2,36 g (86,4%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,6-2,0 (71H, multiplett), 2,1-2,4 (4H, multiplett),
3.5- 6,1 (20H, multiplett), 6,1-6,6 (2H, multiplett),
7.1- 7,5 (20H, multiplett).
I le) 2-Dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3”R)-3’ ’-benzil-oxi)-tetradekanoil]-4-(Odifenil-foszforil)-6-(O-benzil-oxi-metil)-Dglükopirán
A fenti 1 ld) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,2 g-ot az 1. példa g) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 1,83 g (85,7%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,5-2,0 (71H, multiplett), 2,1-2,6 (4H, multiplett),
3.6- 5,9 (17H, multiplett), 6,75 (1H, széles szingulett), 7,1-7,4 (20H, multiplett).
II f) 2-Dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O25
HU 217 114 Β [(3 ”R)-3 ’ ’-hidroxi-tetradekanoil]-4-(O-difenilfoszforil)-béta-D-glükopirán
A fenti Ile) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 1,7 g-ot a 7. példa f) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 0,6 g (42,1%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
lg) 2-Dezoxi-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(3 ”R)-3 ’ ’-hidroxi-tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát
A fenti llf) lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 0,54 g-ot az 5. példa g) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva 0,45 g (96,8%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CF3COOD, 270 MHz) δ ppm:
0,87-0,98 (9H, multiplett), 1,27-1,60 (58H, multiplett), 1,65-1,93 (4H, multiplett), 2,50-2,60 (2H, multiplett), 2,80-2,90 (2H, multiplett), 4,12-4,62 (5H, multiplett), 4,80 (1H, dublettek dublettje, J=9,5 és 18,3 Hz), 5,18 (1H, dublettek dublettje, J=2,7 és 48,6 Hz), 5,40-5,93 (3H, multiplett). FAB-tömegspektrum (m/z): 938 (M-H)-.
12. példa
2-Dezoxi-2-[(R- és S)-2 ’,2 ’-difluor-3 ’-hidroxitetradekanoil-amino]-3-O-[(R)-3-(tetradekanoil-oxi)tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát
12a) Allil-2-dezoxi-2-[(RS)-2 ’ ,2’-difluor-3 ’(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]4,6-O-izopropilidén-béta-D-glükopiranozid ml vízmentes metilén-kloridban feloldunk 2,2 g (R,S)-3-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-2,2-difluor-tetradekánsavat, majd az így kapott oldathoz 2 ml oxalil-kloridot adunk. Ezután egy csepp dimetil-formamidot adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezt követően a metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, amikor a megfelelő savkloridot kapjuk.
Időközben 20 ml vízmentes metilén-kloridban feloldunk 1,51 g, az 1. példa d) lépésében ismertetett módon előállítható allil-2-dezoxi-2-amino-4,6-O-izopropilidén-béta-D-glükopiranozidot, majd az így kapott oldathoz 700 mg trietil-amint és ezután jeges hűtés közben az előző bekezdésben ismertetett módon előállított savklorid teljes mennyiségét hozzáadjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd ezt követően először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ezután telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,64 g (75,8%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J=6,2-7,0 Hz), 1,25-1,61 (24H, multiplett) [beleértve 1,45 (3H, szingulett), 1,52 (3H, szingulett)], 1,72-1,79 (2H, multiplett), 2,95 (0,5H, dublett, J=3,3 Hz), 3,11 (0,5H, dublett,
J=3,3 Hz), 3,21-3,60 (3H, multiplett), 3,76-4,13 (4H, multiplett), 4,23-4,33 (1H, multiplett),
4,70 (0,5H, dublett, J=8,4 Hz), 4,81 (0,5H, dublett,
J=8,4 Hz), 5,14-5,31 (5H, multiplett), 5,75-5,91 (1H, multiplett), 6,47-6,54 (1H, multiplett),
7,30-7,40 (5H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm-1:
3430, 2925, 2850, 1755, 1705, 1535, 1380, 1263.
Tömegspektrum (m/z):
655 (M+), 640, 597, 532, 468, 385, 360, 242, 227, 184, 143, 108, 101,91,69,43.
Elemzési eredmények a C34H51F2NO9 képlet alapján: számított: C%=62,27, H%=7,84, N%=2,14,
F%=5,79, talált: C%=62,20, H%=7,76, N%=2,06,
F%=5,74.
12b) AUil-2-dezoxi-2-[(RS)-2’,2’-difluor-3’(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]4,6-O-izopropilidén 3-O-[(R)-3 ’-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil]-béta-D-glükopiranozid ml metilén-kloridban feloldunk 230 mg (0,5 mmol) (R)-3-(tetradekanoil-oxi)-tetradekánsavat, majd az így kapott oldathoz 0,5 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk a megfelelő savklorid előállítása céljából. Ezt követően csökkentett nyomáson a fölös oxalil-kloridot és az oldószert elpárologtatjuk, míg a maradékot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
Időközben 5 ml metilén-kloridban feloldunk a fenti 12a) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 262 mg-ot (0,4 mmol) és 50 mg trietil-amint, majd az így kapott oldatot jeges fürdőben gondosan lehűtjük. Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított savklorid teljes mennyiségét feloldjuk olyan mennyiségű metilén-kloridban, hogy 5 ml térfogatú oldatot kapjunk, majd ezt az oldatot hozzáadjuk az előbb említett, jéggel hűtött oldathoz. A kiindulási anyag 3 órán belül eltűnik, ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd az így kapott elegyet először 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal kezeljük. Végül a reakcióelegyet 20 g szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 325,8 mg (74,3%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,85-0,90 (9H, multiplett), 1,20-1,80 (68H, multiplett), 2,20-2,31 (2H, multiplett), 2,43-2,66 (2H, multiplett), 3,35 (1H, multiplett), 3,68-4,07 (5H, multiplett), 4,26 (1H, multiplett), 4,58 (1H, multiplett), 5,11-5,41 (7H, multiplett), 5,74 (1H, multiplett), 6,58 (1H, multiplett), 7,29-7,38 (5H, mp).
IR-spektrum (folyékony film) γ max cm-1:
3350, 2925,2850, 1780, 1710.
12c) Allil-2-dezoxi-2- [(RS)-2 ’ ,2 ’-difluor-3 ’ -(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O26
HU217 114 Β [(R)-3 ”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-bétaD-glükopiranozid
A fenti 12b) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,12 g-hoz hozzáadunk 50 ml 85%-os ecetsavat, majd az így kapott keveréket 60 °C-on 50 percen át keverjük. Ezt követően az ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, míg a maradékot vákuumszivattyú segítségével megszárítjuk. Ezután a maradékot oszlopkromatográfiás ciklohexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,11 g (57,9%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,85-0,90 (9H, triplett, J=6,4-6,8 Hz), 1,18-1,42 (47H, multiplett), 1,43-1,80 (14H, multiplett),
1,90-2,00 (1H, multiplett), 2,09 (1H, triplett,
J = 5,9-6,4 Hz), 2,25-2,32 (2H, multiplett),
2.41- 2,50 (2H, multiplett), 3,37-3,53 (1H, multiplett), 3,63-3,70 (2H, multiplett), 3,78-4,08 (4H, multiplett), 4,21-4,34 (1H, multiplett), 4,53 (0,4H, dublett, J=8,3 Hz), 4,59 (0,6H, dublett, J=8,3 Hz),
4,92-5,36 (7H, multiplett), 5,74-5,88 (1H, multiplett), 6,59 (0,6H, dublett, J=8,8 Hz), 6,69 (0,4H, dublett, J=8,8 Hz), 7,35-7,39 (5H, multiplett).
IR-spektrum (nujol) γ max cm-1:
3350, 3450, 3300, 2950, 1760, 1690, 1620, 1550. Elemzési eredmények a C59H99F2NO12 képlet alapján: számított: C%=67,33, H%=9,48, N%=1,33,
F%=3,61, talált: C%=67,24, H%=9,04, N%=1,68,
F%=3,41.
12d) Allil-6-(O-benzil-oxi-karbonil)-2-dezoxi-2(RS)-2 ’ ,2 ’-difluor-3 ’-(benzil-oxi-karbonil-oxi)tetradekanoil-amino]-3-O-[(R)-3”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-béta-D-glükopiranozid ml metilén-kloridban feloldunk a fenti 12c) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 120 mg-ot (0,11 mmol) és 25,4 mg (1,3 mólekvivalens) benzil-oxi-karbonil-kloridot, majd az így kapott keveréket jeges fürdőben lehűtjük. Ezután a keverékhez hozzáadunk 17,2 mg (1,5 mólekvivalens) 4-(dimetilamino)-piridint, majd a reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten további 2 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet 100 g szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 80 mg (59,2%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét, továbbá 36 mg (26,7%) mennyiségben egy olyan anyagot kapunk, amely védett mind a 4-, mind a 6-helyzetben.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (9H, triplett, J=6,35-6,83 Hz), 1,25-1,73 (62H, multiplett), 2,24-2,31 (2H, multiplett),
2.41- 2,48 (2H, multiplett), 3,52-3,69 (4H, multiplett), 3,90-4,02 (3H, multiplett), 4,18-4,30 (1H, multiplett), 4,42-4,57 (3H, multiplett), 5,02-5,25 (7H, multiplett), 5,68-5,85 (1H, multiplett), 6,48-6,65 (1H, dublett), 7,32-7,40 (10H, multiplett).
IR-spektrum (nujol) γ max cm-1:
3500, 3300, 2900,2850, 1720, 1690, 1540. Elemzési eredmények a C67Hi05F2NO14 képlet alapján:
számított: C%=67,82, H%=8,92, N%=1,18, F%=3,20, talált: C%=67,19, H%=8,75, N%=0,89,
F%=2,99.
12e) Allil-6-(O-benzil-oxi-karbonil)-2-[(RS)-2’,2’difluor-3 ’ -(benzil-oxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-4-(O-difenil-foszforil)-2-dezoxi3-O-[(R)-3-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]béta-D-glükopiranozid ml tetrahidrofuránban feloldunk a fenti 12d) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,5 g-ot, majd a kapott oldathoz 1-1 g mennyiségben difenil-foszforil-kloridot és 4-(dimetil-amino)-piridint (ez egyaránt fölöslegben való adagolást jelent) adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A kapott etil-acetátos fázist először 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A reakcióelegyet ezután 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,62 g (97,5%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,90 (9H, triplett, J=6,8 Hz), 1,14-1,75 (62H, multiplett), 2,12-2,41 (3H, multiplett), 3,61-3,83 (3H, multiplett), 3,91-4,04 (1H, multiplett), 4,13-4,23 (2H, multiplett), 4,30-4,38 (1H, multiplett), 4,69 (1H, dublettek kettős dublettje, J=9,0, 9,0 és 18,0 Hz), 4,85 (1H, dublett, J=7,0 Hz), 4,99-5,39 (7H, multiplett), 5,47-5,63 (2H, multiplett), 5,67-5,85 (1H, multiplett), 6,80 (0,5H, dublett, J = 7,0 Hz), 6,95 (0,5H, dublett, J = 7,0 Hz), 7,10-7,36 (20H, multiplett).
IR-spektrum (folyékony film) γ max cm-1:
3300, 2900, 2850, 1750, 1700, 1590,1540. Elemzési eredmények a C79H114F2NO,7P képlet alapján:
számított: C%=66,88, H%=8,10, N%=0,99, F%=3,68, P%=2,15, talált: C%=66,15, H%=7,92, N%=l,03,
F%=2,45, P%=2,13.
12f) 6-(O-benzil-oxi-karbonil)-4-(O-difenil-foszforil)-2-dezoxi-2-(RS)-2’,2’-difluor-3’-(benziloxi-karbonil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O[(R)-3-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-Dglükopiranozid ml tetrahidrofuránban feloldunk a fenti 12e) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 50 mg-ot és 30 mg (5 mol%) l,5-ciklooktadién-bisz(metil-difenilfoszfin)-iridium-hexafluoro-foszfátot. A reakcióelegyet ezután nitrogéngázzal, majd hidrogéngázzal átöblítjük. Amikor az oldat színt változtat, akkor a reakcióedényben nitrogéngáz-atmoszférát biztosítunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük és ezután
HU 217 114 Β mg tömény vizes sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 50 °C-on 2 órán át keverjük, majd 1 mm vastagságú vékonyréteg-kromatográfiás rétegen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztítást végzünk, futtatószerként ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 40 mg (82,1%) mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk az (R)- és (S)izomerek elegyének formájában.
NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,83-0,90 (9H, triplett, J=6,5-6,8 Hz), 1,16-1,74 (62H, multiplett), 2,09-2,18 (2H, multiplett),
2.32- 2,49 (2H, multiplett), 2,73-2,74 (0,5H, dublett, J = 3,9 Hz), 3,28-3,29 (0,5H, dublett, J=3,9 Hz), 4,01-4,38 (4H, multiplett), 4,63-4,74 (1H, multiplett), 4,89-5,23 (7H, multiplett),
5.33- 5,47 (1H, multiplett), 6,72-6,73 (1H, multiplett), 7,12-7,37 (20H, multiplett).
IR-spektrum (folyékony film) γ max cm-':
3350, 2925, 2850, 1750, 1710, 1590, 1540, 1490,
1460.
Elemzési eredmények a C76H110F2NO17P képlet alapján:
számított: C%=66,21, H%=8,04, N%=l,01,
F%=2,75, P%=2,24, talált: C%=66,73, H%=7,37, N%=0,71,
F%=2,43, P%=2,05.
12g) 4-(O-Difenil-foszforil)-2-dezoxi-2-[(RS)2 ’ ,2 ’-difluor-3 ’ -hidroxi-tetradekanoil-amino)-3O-[(R)-3-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-Dglükopiranozid ml tetrahidrofuránban feloldunk a fenti 12f) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 30 mg-ot, majd a kapott oldathoz 20 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióedényben ezután az atmoszférát hidrogéngáz-atmoszférára változtatjuk szívókészülék segítségével. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 1 mm vastag lemezen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztítást végzünk, futtatószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 10-10 mg (41,2%) mennyiségben a kétféle címadó vegyületet kapjuk, azaz azokat, amelyek 2-helyzetű szubsztituense (R)- vagy (S)-konfigurációjú.
(2R)-izomer (kisebb Rj-értékű):
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,85-0,90 (9H, triplett, J = 6,34-6,36Hz),
1,20-1,68 (62H, multiplett), 2,17-2,23 (2H, multiplett), 2,34-2,47 (2H, multiplett), 3,10 (1H, dublett, J = 4,5 Hz), 3,18-3,27 (2H, multiplett), 3,54-3,61 (1H, multiplett), 3,92-4,03 (3H, multiplett), 4,27-4,36 (1H, multiplett), 4,78 (1H, kvartett, J=9,2 Hz), 5,02-5,11 (1H, multiplett), 5,36 (1H, triplett, J=3,4 Hz), 5,53 (1H, triplett, J=9,3 Hz), 6,87-6,91 (1H, multiplett), 7,14-7,39 (10H, multiplett).
IR-spektrum (nujol) γ max cm-':
3500, 3450, 3375, 2900, 2850, 1730, 1680, 1600.
(2S)-izomer (nagyobb Rj-értékű)
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,85-0,90 (9H, triplett, J=6,3-6,41 Hz),
1,21-1,68 (62H, multiplett), 2,17-2,23 (2H, multiplett), 2,34—2,50 (2H, multiplett), 3,08 (1H, dublett, J = 4,4 Hz), 3,18-3,29 (2H, multiplett), 3,54-3,61 (1H, multiplett), 3,94-4,00 (3H, multiplett), 4,27-4,36 (1H, multiplett), 4,79 (1H, kvartett, J=9,4 Hz), 5,02-5,12 (1H, multiplett), 5,36 (1H, triplett, J=3,4 Hz), 5,53 (1H, triplett, J=9,7 Hz),
6.92- 7,01 (1H, multiplett), 7,14-7,39 (10H, multiplett).
IR-spektrum (nujol) γ max cm-·:
3500, 3450, 3375,2900, 2850, 1730, 1680, 1600.
12h) 2-Dezoxi-2-[(R vagy S)-2’,2’-difluor-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(R)-3-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-D-glükopiranozil4-foszfát
2-2 mól tetrahidrofuránban külön-külön feloldunk a fenti 12g) lépés szerint kapott vegyületekből 60-60 mg-ot, majd 5 mg platina-oxidot adagolunk. A reakcióedényben az atmoszférát hidrogéngáz-atmoszférával helyettesítjük szívókészülék segítségével, majd ezt követően szobahőmérsékleten 3 órán át keverést végzünk. Ezután a platina-oxidot szűréssel eltávolítjuk, majd a tetrahidroíuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületeit kapjuk, amelyek 2-helyzetű szubsztituensének konfigurációja (R)- vagy (S)-konfigurációjú. A nagyobb Rrértékű vegyületet 50 mg (95%) mennyiségben kapjuk a nagyobb Rrértékű kiindulási vegyületből, míg a kisebb Frértékű terméket 52 mg (97%) mennyiségben kapjuk a kisebb Rrértékű kiindulási anyagból. A felhasznált futtatószer kloroform, etanol, ecetsav és víz 8:5:2:1 térfogatarányú elegye.
(2R)-izomer (kisebb Rj-értékű):
NMR-spektrum (deuteropiridin+D2O, 270 MHz), δ ppm:
0,85-0,90 (9H, multiplett), 1,14-2,04 (62H, multiplett), 2,39-2,48 (2H, multiplett), 3,05-3,14 (1H, multiplett), 3,28-3,37 (1H, multiplett), 4,07-4,11 (1H, multiplett), 4,49-4,66 (3H, multiplett), 4,88-4,98 (1H, multiplett), 5,18-5,29 (1H, multiplett), 5,71-5,81 (2H, multiplett), 6,17-6,32 (1H, multiplett).
IR-spektrum (nujol) γ max cm:
3500, 3350, 2900, 2850, 1720, 1680, 1590, 1540,
1490, 1460.
(2S)-izomer (nagyobb Rj-értékű):
NMR-spektrum (dueteropiridin+D2O, 270 MHz), δ ppm:
0,88-0,97 (9H, multiplett), 1,24-2,02 (62H, multiplett), 2,33-2,48 (2H, multiplett), 2,92-3,01 (1H, multiplett), 3,36-3,59 (1H, multiplett), 4,11-4,22 (1H, multiplett), 4,53-4,69 (3H, multiplett),
4.93- 5,04 (1H, multiplett), 5,49-5,56 (1H, multiplett), 5,68-5,74 (1H, multiplett), 5,82-5,83 (1H, multiplett), 6,26-6,38 (1H, multiplett).
IR-spektrum (nujol) γ max cm 1:
3500, 3350, 2900, 2850, 1720, 1680, 1590, 1540,
1490, 1460.
HU 217 114 Β
13. példa
1,2-Didezoxi-l-fluor-2-[(R)-3 ’-hidroxi-tetradekanoilamino]-3-O-[(R)-3 ’ '-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozil-4-foszfát
13a) Allil-2-dezoxi-2-amino-4,6-O-izopropilidénalfa-D-glükopiranozid
200 ml 99,5%-os etanolban feloldunk 10 g, az 1. példa c) lépésében ismertetett módon előállítható allil-2dezoxi-2-(trifluor-acetil-amino)-4,6-O-izopropilidén-alfaD-glükopiranozidot, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 100 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően szűrést végzünk, majd az etil-acetátot a szűrletből csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 6,6 g (90,5%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
1,42 (3H, szingulett), 1,50 (3H, szingulett), 2,98 (2H, széles), 3,5-4,4 (5H, multiplett), 4,6-6,3 (7H, multiplett).
Elemzési eredmények a C12H21NO5 képlet alapján (molekulatömeg: 259,3):
számított: C%=55,58, H%=8,16, N%=5,40, talált: C%=55,37, H%=8,05, N%=5,40.
13b) Allil-2-dezoxi-2-[(3’R)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]-4,6-O-izopropilidén-alfa-Dglükopiranozid és allil-2-dezoxi-2-[(3’S)-3’(benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]-4,6-O-izopropilidén-alfa-D-glükopiranozid
100 ml metilén-kloridban feloldunk a fenti 13a) lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 5 g-ot (19,3 mmol), majd a kapott oldathoz először 6,8 g (+)3-(benzil-oxi)-tetradekánsavat, ezután pedig 4,78 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd szüljük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd az így kapott etil-acetátos fázist először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és szűrés után a szűrletből az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:11 térfogatarányú elegyét használva. így 4,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyületének 3’R-izomerjét (Rf=0,289) és 4,2 g mennyiségben 3’S-izomeijét (Rf=0,196) kapjuk.
'R-izomer:
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
3510, 3280, 1643.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J=6,9 Hz), 1,20-1,41 (18H, multiplett), 1,45 (3H, szingulett), 1,52 (3H, szingulett), 1,56-1,70 (2H, multiplett), 2,43 (1H, dublettek dublettje, J=6,9 és 15,4 Hz), 2,56 (1H, dublettek dublettje, J=3,7 és 15,0 Hz), 3,19-3,29 (1H, multiplett), 3,46-3,63 (2H, multiplett), 3,75-3,94 (5H, multiplett), 4,18-4,24 (1H, multiplett), 4,36 (1H, dublett, J=2,6 Hz), 4,45-4,62 (3H, multiplett), 5,12-5,26 (2H, multiplett), 5,70-5,88 (1H, multiplett), 6,72 (1H, dublett, J=5,9 Hz), 7,30-7,37 (5H, multiplett).
’S-izomer:
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1:
3510, 3280, 1643.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J=6,6 Hz), 1,15-1,73 (20H, multiplett), 1,45 (3H, szingulett), 1,53 (3H, szingulett), 2,35-2,62 (2H, multiplett), 3,02 (1H, dublett, J = 2,6 Hz), 3,55-4,25 (9H, multiplett), 4,54, 4,59 (2H, AB kvartett, J= 11,4 Hz), 4,78 (1H, dublett, J = 3,7 Hz), 5,10-5,28 (2H, multiplett), 5,66-5,84 (1H, multiplett), 6,77 (1H, dublett, J=8,8 Hz), 7,25-7,37 (5H, multiplett).
13c) Allil-2-[(R)-3 ’-(benzil-oxi)-tetradekanoilamino]-2-dezoxi-3-O-[(R)-3”-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil]-4,6-O-izopropilidén-alfa-Dglükopiranozid és allil-2-[(S)-3’-(benzil-oxi)tetradekanoil-amino]-2-dezoxi-3-O-[(R)-3”(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-4,6-O-izopropilidén-alfa-D-glükopiranozid ml tetrahidrofuránban feloldunk a fenti 13b) lépés szerinti vegyületből 1 g-ot (a 3’R-izomerből vagy a 3’S-izomerből), majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,869 g 3-(R)-(tetradekanoil-oxi)-tetradekánsavat. Az így kapott reakcióelegyhez ezután 0,466 g Ν,Ν’-dimetil-ciklohexil-karbodiimidet, továbbá 0,233 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét használva. így 1,23 g (70%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének 3’R-izomeijét, továbbá 1,27 g (73%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének 3’S-izomerjét kapjuk.
’R-izomer:
IR-spektrum (folyékony film) γ max cm-1:
3350, 1730, 1650, 1530, 1470, 1370. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,80-1,00 (9H, multiplett), 1,00-1,80 (68H, multiplett), 2,10-2,70 (6H, multiplett), 3,60-4,40 (8H, multiplett), 4,49, 4,54 (2H, dublett, J=ll,7 Hz), 4,65-4,90 (1H, multiplett), 5,03-5,35 (4H, multiplett), 5,60-5,95 (1H, multiplett), 6,25 (1H, dublett, J=9,5 Hz), 7,25-7,65 (5H, multiplett).
’S-izomer:
IR-spektrum (folyékony film) γ max cm-1:
3400, 1730, 1670,1650.
HU 217 114B
NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,80-0,97(9H,multiplett), l,10-l,70(68H, multiplett), 2,12-2,64 (6H, multiplett), 3,63-3,90 (6H, multiplett), 3,95-4,05 (1H, multiplett), 4,22-4,34 (1H, multiplett), 4,49-4,60 (2H, dublett, J= 11,4 Hz), 4,78 (1H, dublett, J=3,7 Hz), 5,05-5,23 (4H, multiplett), 5,60-5,77 (1H, multiplett), 6,85 (1H, dublett, J=9,2 Hz), 7,25-7,40 (5H, multiplett).
13d) Allil-2-[(R)-3 ’-(benzil-oxi)-tetradekanoilamino]-2-dezoxi-3-O-[(R)-3 ”-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozid és allil-2-[(S)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoilamino]-2-dezoxi-3-O-[(R)-3”-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil] - alfa-D-glükopiranozid
20-20 ml 90%-os ecetsavban feloldunk a fenti 13c) lépésben ismertetett módon előállított 3’R-izmerből, illetve 3’S-izomerből 1-1 g-ot, majd az így kapott oldatokat 55-60 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően az ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, míg a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A hígított keveréket először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,6 g (57%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének 3’R-izomerjét, illetve 0,66 g (69%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének 3’S-izomeijét kapjuk.
’R-izomer:
IR-spektrum (nujol) γ max cm 1:
3480, 3400, 1735, 1720, 1700, 1650, 1550, 1465,
1380, 1310.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,82-0,95 (9H, multiplett), 1,15-1,70 (64H, multiplett), 2,24-3,92 (6H, multiplett), 4,00-4,10 (1H, multiplett), 4,20-4,30 (1H, multiplett), 4,50, 4,55 (2H, dublett, J=11,5 Hz), 4,79 (1H, dublett, J=3,3 Hz), 5,03-5,24 (4H, multiplett), 5,65-5,82 (1H, multiplett), 6,33 (1H, dublett, J=9,5 Hz),
7,22-7,36 (5H, multiplett).
’S-izomer:
IR-spektrum (nujol) γ max cm 1:
3280, 1737, 1722, 1643, 1550, 1466, 1177, 1103,
1053.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,80-0,95 (9H, multiplett), 1,15-1,72 (62H, multiplett), 2,24-2,50 (6H, multiplett), 3,62-3,92 (6H, multiplett), 4,00-4,10 (1H, multiplett), 4,18-4,30 (1H, multiplett), 4,50, 4,57 (2H, dublett, J=ll,4 Hz), 4,86 (1H, dublett, J = 3,3 Hz), 5,02-5,27 (4H, multiplett), 5,64-5,81 (1H, multiplett), 6,80 (1H, dublett, J=8,8 Hz), 7,25-7,40 (5H, multiplett).
13e) Allil-5-(O-benzil-oxi-karbonil-2-[(R)-3’(benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]-2-dezoxi-3O-[(R)-3”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozid és allil-(O-benzil-oxikarbonil)-2-[(S)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoilamino]-2-dezoxi-3-O-[(R)-3”-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozid
10-10 ml metilén-kloridban feloldunk a fenti 13d) lépésben ismertetett módon előállított vegyület 3’Rizomeijéből, illetve 3’S-izomerjéből 0,645-0,645 g-ot külön-külön, majd az így kapott oldatokhoz 0,136 g benzil-oxi-karbonil-kloridot és 0,122 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk jeges hűtés közben. Ezt követően az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és szűrés után az etil-acetátot csökkentett nyomáson a szűrletből elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,46 g (63%) mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületének mind a 3’R-izomerjét, mind a 3’S-izomerjét.
’R-izomer:
IR-spektrum (nujol) γ max cm-1:
3500, 3310, 1730, 1650, 1545, 1465, 1380, 1305,
1280.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,80-0,96 (9H, multiplett), 1,10-1,70 (62H, multiplett), 2,22-2,60 (6H, multiplett), 3,34 (1H, dublett, J = 4,0 Hz), 3,53-3,66 (1H, multiplett), 3,72-3,90 (3H, multiplett), 3,95-4,05 (1H, multiplett), 4,20-4,32 (1H, multiplett), 4,35-4,52 (2H, multiplett), 4,49, 4,56 (2H, dublett, J=ll,7 Hz), 4,77 (1H, dublett, J=3,7 Hz), 5,00-5,25 (6H, multiplett), 5,62-5,78 (1H, multiplett), 6,29 (1H, multiplett), 7,22-7,43 (10H, multiplett).
’S-izomer:
IR-spektrum (nujol) γ max cm1:
3500, 3290, 1737,1720, 1647, 1546, 1466, 1282. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,82-0,93 (9H, multiplett), 1,15-1,65 (62H, multiplett), 2,22-2,50 (6H, multiplett), 3,33 (1H, dublett, J = 4,0 Hz), 3,55-3,67 (1H, multiplett), 3,67-3,90 (3H, multiplett), 3,96-4,05 (1H, multiplett), 4,18-4,30 (1H, multiplett), 4,37-4,52 (2H, multiplett), 4,49, 4,57 (2H, dublett, J=ll,4 Hz), 4,83 (1H, dublett, J=3,3 Hz), 5,00-5,22 (6H, multiplett), 5,60-5,77 (1H, multiplett), 6,76 (1H, dublett, J=8,8 Hz), 7,25-7,42 (10H, multiplett).
13f) Allil-2-dezoxi-6-(O-benzil-oxi-karbonil)-2[(R)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]-4-(Odifenil-foszforil)-3-O-[(R)-3 ’ '-(tctradekanoiloxi)-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozid és allil-2-dezoxi-6-(O-benzil-oxi-karbonil)-2-[(S)3’-(benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]-4-(Odifenil-foszforil)-3-O-[(R)-3”-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozid
230-230 ml metilén-kloridban a fenti 13e) lépésben ismertetett módon előállított vegyület 3’R-izomeijéből, illetve 3’S-izmerjéből 11,3-11,3 g-ot külön-külön feloldunk, majd az így kapott oldatokhoz 8,22 g difenil-klórfoszfátot és 7,48 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk.
HU217 114 Β
A kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Ezután először telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és szűrés után a kapott szűrletből az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. így 6,12 g (45%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének 3’Rizomeijét, illetve 11,34 g (83%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének 3’S-izomeijét kapjuk.
’R-izomer:
IR-spektrum (nujol) γ max cm-1:
1735, 1720, 1665, 1590, 1485, 1255, 1066, 965. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,82-0,94 (9H, multiplett), 1,10-1,60 (62H, multiplett), 2,10-2,20 (2H, multiplett), 2,30-2,46 (4H, multiplett), 3,67-3,78 (1H, multiplett), 3,78-3,90 (1H, multiplett), 3,90-4,03 (1H, multiplett), 4,15-4,37 (3H, multiplett), 4,48-4,54 (2H, AB kvartett, J= 11,4 Hz), 4,72 (1H, dublettek dublettje, J=9,2 és 19,1 Hz), 4,80 (1H, dublett, J=3,3 Hz), 5,00-5,20 (5H, multiplett), 5,40 (1H, dublettek dublettje, J=9,2 és 10,6 Hz), 5,62-5,77 (1H, multiplett), 6,22 (1H, dublett, J=8,8 Hz), 7,10-7,38 (20H, multiplett).
'S-izomer:
IR-spektrum (nujol) γ max cm1:
3350, 1745, 1650, 1590, 1490, 960.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,80-0,93 (9H, multiplett), 1,10-1,65 (62H, multiplett), 2,08-2,20 (2H, multiplett), 2,30-2,52 (4H, multiplett), 3,65-3,87 (2H, multiplett), 3,93-4,05 (2H, multiplett), 4,16-4,35 (3H, multiplett), 4,49, 4,61 (2H, dublett, J=9,2 és 4,7 Hz), 4,85 (1H, dublett, J=3,3 Hz), 5,01-5,20 (5H, multiplett), 5,39 (1H, dublettek dublettje, J = 9,2 és 10,6 Hz),
5,59-5,74 (1H, multiplett), 6,86 (1H, dublett, J=8,8 Hz), 7,10-7,20 (20H, multiplett).
13g) 2-Dezoxi-6-(O-benzil-oxi-karbonil)-2-[(R)-3 ’(benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]-4-(O-difenilfoszforil)-3-O-[(R)-3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)tetradekanoil]-D-glükopiranozid és 2-dezoxi-6(O-benzil-oxi-karbonil)-2- [(S)-3 ’ -(benzil-oxi)tetradekanoil-amino] -4-(O-difenil-foszforil)-3 O-[(R)-3 ”-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil]-Dglükopiranozid
5-5 ml tetrahidrofuránban a fenti 13f) lépésben ismertetett módon előállított vegyület 3’R-izomeijéből, illetve 3’S-izomeijéből 0,28-0,28 g-ot külön-külön feloldunk, majd az így kapott oldatokhoz 8,9 mg 1,5-ciklooktadiénbisz(metil-difenil-foszfin)-iridium-hexafluoro-foszfátot adunk. A reakcióedényt először nitrogéngázzal, majd hidrogéngázzal átöblítjük az iridiumkomplex aktiválása céljából, ezt követően pedig a reakcióedényben nitrogéngáz-atmoszférát biztosítunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd 0,5 ml vizet, 0,1 g elemi jódot és 0,066 g piridint adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékleten további 30 percen át keverést végzünk, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd az így kapott elegyet először telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezt követően az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,23 g (84%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének 3’R-izomerjét, illetve 0,24 g (88%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének 3 ’S-izomeijét kapjuk.
’R-izomer:
IR-spektrum (nujol) γ max cm-1:
3320, 1735, 1650,1590,1535, 1490,1455.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,82-0,93 (9H, multiplett), 1,08-1,70 (62H, multiplett), 2,10-2,22 (2H, multiplett), 2,27-2,35 (2H, multiplett), 2,38-2,44 (2H, multiplett), 2,50 (1H, dublettek dublettje, J=l,l és 4,4 Hz), 3,82-3,93 (1H, multiplett), 4,10-4,39 (4H, multiplett), 4,39, 4,60 (2H, AB kvartett, J=9,2 és 18,3 Hz), 5,00-5,13 (4H, multiplett), 5,39 (1H, dublettek dublettje, J=9,2 és 11,6 Hz), 6,22 (1H, dublett, J=8,8 Hz), 7,09-7,39 (20H, multiplett).
’S-izomer:
IR-spektrum (folyékony film) γ max cm-1:
3600-3200, 1748, 1640, 1540, 1490, 961.
NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,82-0,96 (9H, multiplett), 1,07-1,65 (62H, multiplett), 2,12-2,22 (2H, multiplett), 2,32-2,46 (4H, multiplett), 2,99 (1H, dublettek dublettje, J= 1,5 és 4,0 Hz), 3,70-3,82 (1H, multiplett), 4,13-4,38 (4H, multiplett), 4,52, 4,57 (2H, dublett, J=ll,0 Hz), 4,71 (1H, dublettek dublettje, J=9,2 és 18,7 Hz), 4,97-5,25 (4H, multiplett), 5,46 (1H, dublettek dublettje, J = 9,2 és 10,6 Hz), 6,86 (1H, dublett, J=8,4 Hz), 7,08 - 7,40 (20H, multiplett).
13h) 6-O-(benzil-oxi-karbonil)-2-[(R)-3’-(benziloxi)-tetradekanoil-amino]-1,2-didezoxi-4-(Odifenil-foszforil)-1 -fluor-3-O-[(R)-3 ’ ’(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-alfa-Dglükopiranozid ml vízmentes metilén-kloridban feloldunk 1,36 g (8,44 mmol) dietil-amino-kén-trifluoridot (DAST), majd az így kapott oldathoz lassan, kis adagokban hozzáadjuk 2,74 g (2,11 mmol), a fenti 13g) lépésben ismertetett módon előállított 2-dezoxi-6-(O-benzil-oxikarbonil)-2-[(R)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]4-(O-difenil-foszforil)-3-O-[(R)-3”-(tetradekanoil-oxi)tetradekanoil]-D-glükopiranozid vízmentes metilén-kloriddal készült, 25 ml térfogatú oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 1 órán át keverjük, majd 130 ml jeges vízbe öntjük a metilén-kloridos fázis elválasztása céljából. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A mara31
HU 217 114 Β dékot szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 1,10 g (40%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének alfa-fluorizomerjét, illetve 1,14 g (42%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének béta-fluorizomeijét kapjuk, mindkettőt fehér csapadék formájában.
alfa-Fluorizomer:
IR-spektrum (nujol) γ max cnr1:
3380, 1740, 1660, 1590.
Elemzési eredmények a C75H111NO14FP képlet alapján:
számított: C%=69,26, H%=8,60, N%=l,08,
F%=1,46, P%=2,38, talált: C%=69,11, H%=8,62, N%=l,02,
F%=1,42, P%=2,35.
béta-Fluorizomer :
IR-spektrum (nujol) γ max cm-1:
3320, 1745, 1725, 1662, 1590.
Elemzési eredmények a C75H,, [NO14FP képlet alapján: számított: C%=69,26, H%=8,60, N%=l,08,
F%=1,46, P%=2,38, talált: C%=69,25, H%=8,53, N%=l,07,
F%=1,44, P%=2,51.
i) 1,2-Didezoxi-4-(O-difenil-foszforil)-1 -fluor-2[(R)-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(R)3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-alfa-Dglükopiranozid ml tetrahidrofuránban feloldunk a fenti 13h) lépésben ismertetett módon előállított glükopiranozidfluoridból 0,4 g-ot, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,4 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. 24 ml metanol és 50 mg hangyasav adagolása után a reakcióelegyet hidrogéngázáramban szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően a szénhordozós palládiumkatalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyagot használva a reakcióelegyből kiszűijük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá tisztítása céljából, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 0,1 g (30%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk por alakjában.
IR-spektrum (nujol) γ max cm*1:
3550, 3420, 1732, 1646, 1590.
13j) 1,2-Didezoxi- l-fluor-2-[(R)-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(R)-3”-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozil-4foszfát ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk a fenti 13i) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 85 mg-ot, majd a kapott oldathoz 17 mg platina-oxidot adunk. Ezután az így kapott reakcióelegyet hidrogéngázáramban szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 45 °C-ra felmelegítjük az oldhatatlan rész feloldása céljából. Ezután a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyagon átszűrjük, majd a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 72 mg (97%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk por alakjában.
NMR-spektrum (deuteropiridin, 270 MHz), δ ppm:
0,82-0,95 (9H, multiplett), 1,15-1,90 (62H, multiplett), 2,48 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 2,80-2,90 (2H, multiplett), 3,06-3,30 (2H, multiplett), 4,01-4,60 (7H, multiplett), 5,00-5,50 (2H, multiplett), 5,71 (IH, triplett, J=5,9 Hz), 5,97 (IH, dublettek dublettje, J=2,4 és 52,5 Hz), 6,06 (IH, triplett, J= 10,3 Hz), 9,56 (IH, dublett, J=9,3 Hz).
IR-spektrum (nujol) γ max cm-1:
3250, 1722, 1645, 1550.
14. példa
1,2-Didezoxi-1 -fluor-2-[(S)-3 ’-hidroxi-tetradekanoilamino]-3-O-[(R)-3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozil-4-foszfát
14a) 6-(O-benzil-oxi-karbonil)-2-[(S)-3 ’-(benziloxi)-tetradekanoil-amino)-1,2-didezoxi-4-(Odifenil-foszforil)-l-fluor-3-O-[(R)-3”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozid ml vízmentes metilén-kloridban feloldunk 1,49 g dietil-amino-kén-trifluoridot, majd jeges hűtés közben lassan, kis adagokban hozzáadjuk 3,0 g (2,31 mmol), a 13. példa g) lépésében ismertetett módon előállítható 2-dezoxi-6-(O-benzil-oxi-karbonil)-2-[(S)-3’-(benziloxi)-tetradekanoil-amino]-4-(O-difenil-foszforil)-3-O[(R)-3 ”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-D-glükopiranozid vízmentes metilén-kloriddal készült, 30 ml térfogatú oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten további 30 percen át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet 150 ml jeges vízbe öntjük, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 5 g, a Merck amerikai egyesült államokbeli cégtől 9385 szám alatt beszerezhető szilikagélt és 100 ml metilén-kloridot adunk, majd az így kapott elegyet egy éjszakán át keverjük abból a célból, hogy az alfa,bétafluorizomert alfa-fluorizomerré alakítsuk. A szilikagélt ezután szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletből a metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot ezután szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét használva. így 2,4 g (80%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (nujol) γ max cm-':
3390,1740, 1650, 1590.
14b) 1,2-Didezoxi-4-(O-difenil-foszforil)-1 -fluor2-[(S)-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O[(R)-3 ”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-alfaD-glükopiranozid ml tetrahidrofuránban feloldunk a fenti 14a) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 1,82 g-ot, majd a kapott oldathoz 1,8 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. 45 ml metanol és 70 mg hangyasav adagolása után a reakcióelegyet hidrogéngázáramban szobahőmérsékleten 5 órán át
HU 217 114B keveijük, majd a szénhordozós palládiumkatalizátort a reakcióelegyből Celite márkanevű szűrési segédanyagot használva szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 0,38 g (25%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szilárd anyag formájában. IR-spektrum (nujol) γ max cm 1:
3600-3100, 1740, 1720, 1645, 1590.
Elemzési eredmények a C60H99NO12FP képlet alapján:
számított: C%=66,95, H%=9,27, N%=l,30,
F%=1,76, P%=2,88, talált: C%=67,04, H%=8,98, N%=1,37,
F%=1,59, P%=3,06.
14c) 1,2-Didezoxi-l-fluor-2-[(S)-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(R)-3”-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozil-4foszfát ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk a fenti 14b) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 80 mg-ot, majd a kapott oldathoz 16 mg platinaoxidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet hidrogéngázáramban szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 45 °C-ra felmelegítjük az oldhatatlan rész feloldása céljából. Ezt követően Celite márkanevű szűrési segédanyaggal szűrést végzünk, majd a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 60 mg (87%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk szilárd anyag formájában.
NMR-spektrum (deuteropiridin, 270 MHz), δ ppm:
0,80-0,97 (9H, multiplett), 1,10-1,90 (62H, multiplett), 2,46 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 2,82 (2H, dublett, J=5,9 Hz), 3,04-3,25 (2H, multiplett),
3,60-3,70 (1H, multiplett), 3,80-4,55 (6H, multiplett), 5,65-7,77 (1H, multiplett), 6,00-6,10 (1H, multiplett), 6,10 (1H, dublettek dublettje, J=2,9 és
53,7 Hz), 9,47 (1H, dublett, J=9,3 Hz).
IR-spektrum (nujol) γ max cm-1:
3550, 3300, 1730, 1650.
15. példa
2,6-Didezoxi-6-fluor-2-[(R)-3 ’-hidroxi-tetradekanoilamino]-3-O-[(R)-3 ’ '-(tetradekanoil-oxí)-tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát
15a) Allil-2-[(R)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoilamino]-2-dezoxi-6-(O-terc-butil-dimetil-szilil)3-O-[(R)-3 ”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]alfa-D-glükopiranozid ml vízmentes metilén-kloridban feloldunk 0,49 g (0,5 mmol), a 13. példa d) lépésében ismertetett módon előállított allil-2-[(R)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]-2-dezoxi-3-O-[(R)-3”-(tetradekanoil-oxi)tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozidot, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,15 g (1,25 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint és 0,11 g (0,75 mmol) terc-butildimetil-szilil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, majd a metilénkloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezt követően pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét használva. így 0,53 g (97%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,08 (6H, multiplett), 0,82-0,94 (18H, multiplett), 1,16-1,67 (62H, multiplett), 2,28 (2H, triplett, J=7,6 Hz), 2,35 (2H, dublett, J=5,9 Hz), 2,42-2,63 (2H, multiplett), 3,30 (1H, széles szingulett),
3,60-4,10 (7H, multiplett), 4,18-4,30 (1H, multiplett), 4,49, 4,54 (2H, AB kvartett, J=12,0 Hz), 4,77 (1H, dublett, J=3,9 Hz), 5,04-5,22 (4H, multiplett), 5,65-5,82 (1H, multiplett), 6,27 (1H, dublett, J=9,3 Hz), 7,22-7,35 (5H, multiplett).
IR-spektrum (nujol) γ max cm1:
3550-3510, 1730, 1650.
15b) Allil-2-[(R)-3 ’-(benzil-oxi)-tetradekanoiiamino]-2-dezoxi-4-(O-difenil-foszforil)-6-(Oterc-butil-dimetil-szilil)-3-O-[(R)-3”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozid ml vízmentes metilén-kloridban feloldunk a fenti
15a) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 100 mg-ot, (0,09 mmol) és 34 mg (0,27 mmol) 4(dimetil-amino)-piridint, majd az így kapott oldathoz lassan, kis adagokban hozzáadjuk 70 mg (0,27 mmol) difenil-klór-foszfát vízmentes metilén-kloriddal készült, 1 ml térfogatú oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 110 mg (94%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,013 (6H, szingulett), 0,82-0,95 (18H, multiplett), 1,10-2,66 (62H, multiplett), 2,14 (2H, triplett, J = 6,3-8,3 Hz), 2,35 (2H, dublett, J = 5,9 Hz), 2,44 (2H, dublett, J=6,8 Hz), 3,65-4,12 (7H, multiplett), 4,23-4,35 (1H, multiplett), 4,53, 4,57 (2H, AB kvartett, J= 11,5 Hz), 4,67 (1H, dublettek dublettje, J = 9,3 és 18,6 Hz), 4,80 (1H, dublett, J=3,4 Hz), 5,05-5,25 (3H, multiplett), 5,43 (1H, dublettek dublettje, J=9,3 és 10,7 Hz), 5,67-5,85 (1H, multiplett), 6,23 (1H, dublett, J=9,3 Hz), 7,12-7,40 (15H, multiplett).
IR-spektrum (folyékony film) γ max cm-1:
3350, 1740,1675, 1590.
HU 217 114B
15c) Al lil-2- [ (R)-3 ’ -(benzil-oxi)-tetradekanoilamino]-2-dezoxi-4-(O-difenil-foszforil)-3-O[(R)-3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]- alfaD-glükopiranozid ml tetrahidrofuránban feloldunk a fenti 15b) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 100 mg-ot, majd a kapott oldathoz 0,4 ml 3N vizes sósavoldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd az oldatot először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. így 90 mg (95%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szilárd anyag formájában.
IR-spektrum (nujol) γ max cm-1:
3470, 3330, 1735, 1720, 1650, 1590.
Elemzési eredmények a C70H110O13NP képlet alapján:
számított: C%=69,80, H%=9,20, N%=1,16,
P%=2,57, talált: C%=70,07, H%=9,20, N%=1,21,
P%=2,30.
15d) Allil-2-[(R)-3 ’-(benzil-oxi)-tetradekanoilamino]-2,6-didezoxi-4-(O-difenil-foszforil)-6fluor-3-O-[(R)-3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]- alfa-D-glükopiranozid
Jeges hűtés közben 40 mg (0,23 mmol) dietil-aminokén-trifluorid vízmentes metilén-kloriddal készült, 0,8 ml térfogatú oldatához kis adagokban hozzáadjuk a fenti (15c) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 70 mg (0,06 mmol) vízmentes metilén-kloriddal készült, 0,7 ml térfogatú oldatát, majd az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet jeges hűtés közben 3 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük, majd 40 ml jeges vízbe öntjük. A metilén-kloridos fázist ezután elválasztjuk, míg a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül csökkentett nyomáson az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 60 mg (87%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szilárd anyagként.
NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,88 (9H, triplett, J=7,3-7,8 Hz), 1,10-1,65 (62H, multiplett), 2,15 (2H, triplett, J=7,6 Hz), 2,34 (2H, dublett, J=5,9 Hz), 2,42 (2H, dublett, J=6,3 Hz),
3,70-4,07 (4H, multiplett), 4,27-4,55 (3H, multiplett), 4,49, 4,55 (2H, AB kvartett, J=11,5 Hz), 4,69 (IH, dublettek dublettje, J=9,3 és 19,0 Hz), 4,84 (IH, dublett, J=3,9 Hz), 5,03-5,24 (3H, multiplett), 5,43 (IH, dublettek dublettje, J=9,3 és
10,7 Hz), 5,63-5,80 (IH, multiplett), 6,25 (IH, dublett, J=8,8 Hz), 7,12-7,38 (15H, multiplett).
IR-spektrum (nujol) γ max cm~*:
3330, 1740, 1730, 1660, 1600.
15e) 2-[(R)-3’-(Benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]2,6-didezoxi-4-(O-difenil-foszforil)-6-fluor-3O-[(R)-3”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]D-glükopirán
A fenti 15d) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 460 mg (0,37 mmol) vízmentes tetrahidrofüránnal készült, 10 ml térfogatú oldatához hozzáadunk 16 mg (0,019 mmol) bisz(metil-difenil-foszfm)-ciklooktadién-iridium(I)-hexafluoro-foszfátot, majd az irídiumkomplexet hidrogéngázzal aktiváljuk, és ezután a reakcióelegyet nitrogéngázáramban 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 0,19 g (0,74 mmol) elemi jódot, 1 ml vizet és 0,12 g (1,48 mmol) piridint adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 80 ml etil-acetátban, majd az így kapott oldatot egymás után 5 vegyes%-os vizes nátriumtioszulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét használva. így 370 mg (85%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga szilárd anyagként.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,07-1,72 (62H, multiplett), 2,15 (2H, triplett,
J=7,6 Hz), 2,25-2,45 (5H, multiplett), 3,82-4,25 (3H, multiplett), 4,39, 4,62 (2H, AB kvartett,
J = 11,2 Hz), 4,42 (2H, dublettek dublettje, J=2,4 és
46,9 Hz), 4,67 (IH, dublettek dublettje, J=9,3 és
19,1 Hz), 5,04 (IH, dublett, J=3,4 Hz), 5,04-5,15 (IH, multiplett), 5,41 (IH, dublettek dublettje,
J=9,3 és 10,7 Hz), 6,22 (IH, dublett, J=8,8 Hz),
7,12-7,40 (15H, multiplett).
IR-spektrum (nujol) γ max cm1:
3400, 1740, 1720, 1665, 1590.
15f) 2,6-Didezoxi-4-(O-difenil-foszforil)-6-fluor-2[(R)-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(R)3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-D-glükopirán
A fenti 15e) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 370 mg-ot feloldunk 4 ml tetrahidrofüránban, majd a kapott oldathoz 0,37 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Ezután a reakcióelegyhez még 24 ml metanolt és 2 csepp hangyasavat adunk, majd hidrogéngázáramban 35 °C-on 3 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezután tetrahidrofüránnal hígítjuk, majd a szénhordozós palládiumkatalizátort eltávolítjuk Celite márkanevű szűrési segédanyagon végzett szűrés útján. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 65:35 tér34
HU 217 114B fogatarányú elegyét használva. így 220 mg (65%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szilárd anyagként.
IR-spektrum (nujol) γ cm-1:
3450-3200, 1740, 1642, 1595.
Elemzési eredmények a C60H99NO12FP képlet alapján: számított: C%=66,95, H%=9,27, N%=l,30,
F%=1,76, P%=2,88, talált: C%=67,00, H%=9,01, N%=1,39,
F%=1,73, P%=2,88.
15g) 2,6-Didezoxi-6-fluor-2-[(R)-3’-hidroxitetradekanoil-amino]-3-0-[(R)-3”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4foszfát ml vízmentes tetrahidrofüránban feloldunk a fenti 15f) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,135 g-ot, majd a kapott oldathoz 27 mg platina-oxidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután hidrogéngázáramban szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd tetrahidrofuránnal hígítjuk az oldhatatlan rész feloldása céljából, és végül a platina-oxidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 107 mg (92%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk por alakjában. NMR-spektrum (deuteropiridin, 270 MHz), δ ppm:
0,80-0,98 (9H, multiplett), 1,12-1,95 (62H, multiplett), 2,47 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 2,77-2,92 (2H, multiplett), 2,97-3,36 (2H, multiplett), 3,62-3,70 (1H, multiplett), 4,45-5,80 (7H, multiplett), 6,24 (1H, dublettek dublettje, J = 8,8 és
10,7 Hz), 8,88 (1H, dublett, J=9,8 Hz).
IR-spektrum (nujol) γ max cm~':
3600-3200,1730, 1640, 1380.
Elemzési eredmények a C48H91NO12FP képlet alapján: számított: C%=62,38, H%=9,92, N%=1,52,
F%=2,06, P%=3,35, talált: C%=61,56, H%=9,75, N%=l,50,
F%=1,91, P%=3,09.
16. példa
2,6-Didezoxi-6-fluor-2-[(S)-3 ’-hidroxi-tetradekanoilamino]-3-O-[(R)-3”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát
16a) Allil-2-[(S)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoilamino]-2-dezoxi-6-(O-terc-butil-dimetil-szilil)3-O-[(R)-3”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]alfa-D-glükopiranozid ml vízmentes metilén-kloridban feloldunk 0,5 g (0,51 mmol), a 13. példa d) lépésében ismertetett módon előállítható allil-2-[(S)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]-2-dezoxi-3-O-[(R)-3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozidot, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,16 g (1,29 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint és 0,12 g (0,78 mmol) terc-butildimetil-szilil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,56 g (99%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában. IR-spektrum (folyékony film) γ cm-':
3600-3150, 1730, 1650.
Elemzési eredmények a C64H] 15NO)0Si képlet alapján: számított: C%=70,74, H%=10,67, N%=1,29, talált: C%=70,93, H%=10,40, N%=1,24.
16b) Allil-2-[(S)-3 ’-(benzil-oxi)-tetradekanoilamino]-2-dezoxi-4-(O-difenil-foszforil)-6-(Oterc-butil-dimetil-szilil)-3-O-[(R)-3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-alfa-D-glükopiranozid ml vízmentes metilén-kloridban feloldunk a fenti 16a) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,56 g-ot (0,51 mmol) és 0,19 g (1,54 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint, majd az így kapott oldathoz lassan, kis adagokban hozzáadunk 4 ml, vízmentes metilén-kloriddal készült difenil-klór-foszfát-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Vízmentes magnéziumszulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,63 g (93%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.
IR-spektrum (folyékony film), δ ppm:
3350, 1735, 1670, 1590.
Elemzési eredmények a C76H124NO)3PSi képlet alapján: számított: C%=69,21, H%=9,48, N%=l,06,
P%=2,35, talált: C%=69,37, H%=9,22, N%=l,05,
P%=2,29.
16c) Allil-2-[(R)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoilamino]-2-dezoxi-4-(0-difenil-foszforil)-3-0[(R)-3 ”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-alfaD-glükopiranozid ml tetrahidrofüránban feloldunk a fenti 16b) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,56 g-ot (0,42 mmol), majd az így kapott oldathoz 2 ml 3N vizes sósavoldatot adunk, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként
HU 217 114B ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,45 g (89%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk por alakjában.
IR-spektrum (nujol) γ max cm-1:
3450, 3320, 1730, 1650, 1585.
Elemzési eredmények a C70H110NO]3P képlet alapján: számított: C%=69,80, H%=9,20, N%=1,16,
P%=2,57, talált: C%=70,07, H%=9,13, N%=1,16,
P%=2,53.
lód) Allil-2-[(S)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoilamino]-2,6-didezoxi-4-(O-difenil-foszforil)-6fluor-3-O-[(S)-3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-D-glükopiranozid
Jeges hűtés közben 0,21 g (1,3 mmol) dietil-aminokén-trifluorid vízmentes metilén-kloriddal készült, 4 ml térfogatú oldatához lassan, kis adagokban hozzáadunk a fenti 16c) lépés szerinti vegyületből 0,39 g (0,32 mmol) vízmentes metilén-kloriddal készült, 4 ml térfogatú oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 3 órán át keveijük. Ezt követően szobahőmérsékleten további 30 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet 40 ml jeges vízbe öntjük. A metilén-kloridos fázis elválasztása után a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,36 g (91%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk por alakjában.
IR-spektrum (folyékony film), γ max cm -1:
3350, 1740, 1675, 1590.
Elemzési eredmények a C70H109O12NPF képlet alapján:
számított: C%=69,68, H%=9,11, N%=1,16, P%=1,57, F%=2,57, talált: C%=69,88, H%=9,09, N%=1,19,
P%=l,60, F%=2,58.
16e) 2-[(S)-3’-(Benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]2,6-didezoxi-4-(O-difenil-foszforil)-6-fluor-3O-[(R)-3”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]D-glükopirán
A fenti lód) lépés szerinti vegyületből 100 mg (0,08 mmol) vízmentes tetrahidrofuránnal készült, 2 ml térfogatú oldatához hozzáadunk 3,6 mg (0,004 mmol) bisz(metil-difenil-foszfin)-ciklooktadién-irídium(I)-hexafluor-foszfátot, majd az irídiumkomplexet hidrogéngázzal aktiváljuk, és ezután a reakcióelegyet nitrogéngázáramban szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez 40 mg (0,17 mmol) elemi jódot, 0,2 ml vizet és 30 mg (0,33 mmol) piridint adunk. Szobahőmérsékleten 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetátban. Az így kapott oldatot egymás után 5%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 90 mg (90%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga por alakjában.
IR-spektrum (nujol) γ max cm-1:
3400,1735, 1720, 1665, 1590.
Elemzési eredmények a C67H105NO12PF képlet alapján:
számított: C%=68,98, H%=9,07, N%=l,20, F%=1,63, P%=2,66, talált: C%=69,04, H%=9,16, N%=1,12,
F%=l,60, P%=2,53.
16f) 2,6-Didezoxi-4-(O-difenil-foszforil)-6-fluor-2[(S)-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3-O-[(R)3 ”-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-D-glükopirán
A fenti 16e) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,20 g-ot feloldunk 2 ml tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,2 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. A reakcióelegyhez még 12 ml metanolt és 1 csepp hangyasavat adunk, majd hidrogéngázáramban 35 °C-on 5 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd a szénhordozós palládiumkatalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyagot használva kiszűijük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,15 g (81%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szilárd anyag formájában.
IR-spektrum (nujol) γ max cm-1:
3600-3100, 1730, 1660, 1590.
Elemzési eredmények a C60H99NO]2PF képlet alapján: számított: C%=66,95, H%=9,27, N%=l,30,
F%=1,76, P%=2,88, talált: C%=67,03, H%=9,22, N%=1,38,
F%=1,71, P%=2,70.
16g) 2,6-Didezoxi-6-fluor-2- [(S) - 3 ’ -hidroxi-tetradekanoil-amino]- 3-O-[(R)-3 ”-(tetradekanoiloxi)-tetradekanoil] - D-glükopiranozil-4-foszfát ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk a fenti 16f) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 72 mg-ot, majd az így kapott oldathoz 15 mg platinaoxidot adunk. A reakcióelegyet ezután hidrogéngázáramban szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd tetrahidrofuránnal hígítjuk és 45 °C-ra felmelegítjük egy, agar-agarra emlékeztető anyag feloldása céljából. Ezt követően a platina-oxidot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 62 mg mennyiségben kvantitatív hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (deuteropiridin, 270 MHz), δ ppm:
0,80-0,97 (9H, multiplett), 1,10-1,90 (62H, multiplett), 2,45 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 2,84 (2H, dublett, J = 5,9 Hz), 3,11 (1H, dublettek dublettje, J=6,4 és 16,3 Hz), 3,27 (1H, dublettek dublettje, J=6,4 és 16,3 Hz), 3,62-3,70 (1H, multiplett),
HU217 114 Β
4,38-5,50 (7Η, multiplett), 6,25 (1Η, dublettek dublettje, J=9,3 és 10,9 Hz).
IR-spektrum (nujol) γ max cm-1:
3600-3200, 1730, 1700, 1650.
17. példa
2-Dezoxi-2-[(3 ’R)-3 ’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3O-[(3 ’ ’R)-3' ’-(2,2-difluor-tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát
17a) Allil-2-dezoxi-2-[(3’R)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]- 3-O-[(3’’R)-3”-(2,2-difluortetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-4,6-O-izopropilidén-béta-D-glükopiranozid
100 ml dietil-éterben feloldunk 4,1 g (7,12 mmol), az 1. példa e) lépésében ismertetett módon előállítható allil-2-dezoxi-2-[(3’R)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]-4,6-0-izopropilidén-béta-D-glükopiranozidot, majd az így kapott oldathoz egymás után 4,54 g (9,26 mmol) (3R)-3-(2’,2’-difluor-tetradekanoil-oxi)tetradekánsavat, 1,9 g (9,26 mmol) N,N’-diciklohexilkarbodiimidet és 0,087 g (0,712 mmol) 4-(dimetilamino)-piridint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, és az etil-acetátos fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végett szárítást követően az etilacetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,5 g (74%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,88 (9H, triplett, J=6,6 Hz), 1,16-1,72 (66H, multiplett) [beleértve 1,36 (3H, szingulett), 1,45 (3H, szingulett)], 1,93-2,08 (2H, multiplett), 2,32-2,45 (2H, multiplett), 2,55 (1H, dublettek dublettje, J=5,9 és 16,1 Hz), 2,69 (1H, dublettek dublettje, J=7,3 és 16,1 Hz), 3,18-3,28 (1H, multiplett), 3,64-3,82 (4H, multiplett), 3,85-3,99 (3H, multiplett), 4,18-4,27 (1H, multiplett), 4,34 (1H, dublett, J=8,1 Hz), 4,47 (1H, dublett, J= 11,7 Hz), 4,59 (1H, dublett, J=11,7 Hz), 5,05-5,36 (3H, multiplett),
5,71-5,83 (1H, multiplett), 6,33 (1H, dublett, J=9,5 Hz), 7,23-7,41 (5H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm-':
1765, 1675.
Tömegspektrum (m/z):
1048 (M+ + 1), 1032, 1006, 941, 822, 806, 780, 742,
715, 677, 657, 634, 596, 558, 516, 502, 472, 388,
361, 334, 318,276, 250, 209, 151, 101, 91, 55,41. Elemzési eredmények a C61H103F2NO10 képlet alapján (molekulatömeg: 1048,5) számított: C%=69,88, H%=9,90, N%=1,34, F%=3,62, talált: C%=70,04, H%=9,74, N%=1,45,
F%=3,55.
17b) Allil-2-dezoxi-2-[(3 ’ R)-3 ’ -(benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]- 3-O-[(3”R)-3”-(2,2-difluortetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-béta-D-glükopiranozid
A fenti 17a) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 4,8 g-ot (4,58 mmol) 200 ml 90%-os vizes ecetsavban szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót 50 °C-on 2 órán át keveijük. Ezt követően az ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,1 g (67%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13,270 MHz) δ ppm:
0,82-0,95 (9H, multiplett), 1,15-1,77 (60H, multiplett), 1,91-2,12 (3H, multiplett), 2,31-2,48 (2H, multiplett), 2,55 (1H, dublettek dublettje, J=4,4 és
16,1 Hz), 2,68 (1H dublettek dublettje, J=8,3 és
16,1 Hz), 2,73 (1H, dublett, J=4,4 Hz), 3,29-3,38 (1H, multiplett), 3,66 (1H, dublettek kettős dublettje, J=4,4, 9,3 és 9,3 Hz), 3,70-4,00 (5H, multiplett), 4,18-4,28 (1H, multiplett), 4,35 (1H, dublett, J=8,3 Hz), 4,47 (1H, dublett, J= 11,7 Hz), 4,60 (1H, dublett, J=11,7 Hz), 4,97-5,33 (4H, multiplett),
5,71-5,88 (1H, multiplett), 6,34 (1H, dublett, J=8,8 Hz), 7,28-7,41 (5H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm-':
1760, 1673.
Elemzési eredmények a C58H99F2NO10 képlet alapján (molekulatömeg: 1008,4):
számított: C%=69,08, H%=9,90, N%=1,39,
F%=3,77, talált: C%=69,17, H%=9,85, N%=1,38,
F%=3,62.
17c) Allil-2-dezoxi-2-[(3’R)-3’-(benzil-oxi)-tetradekanoil-amino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ”-(2,2-difluortetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-6-(O-benziloxi-metil)-béta-D-glükopiranozid ml metilén-kloridban feloldunk a fenti 17b) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,5 g-ot (2,48 mmol), majd az így kapott oldathoz először 500 mg (3,22 mmol) benzil-klór-metil-étert és ezután 374 mg (3,22 mmol) tetrametil-karbamidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,65 g (59%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét és 0,95 g mennyiségben a kiindulási vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,84-0,94 (9H, multiplett), 1,16-1,75 (60H, multiplett), 1,91-2,11 (2H, multiplett), 2,32-2,46 (2H, multiplett), 2,51-2,73 (3H, multiplett), 3,35-3,46 (1H, multiplett), 3,60-3,99 (6H, multiplett),
HU 217 114 Β
4,18-4,30 (1H, multiplett), 4,34 (1H, dublett, J=8,3 Hz), 4,44-4,66 (4H, multiplett), 4,79 (2H, szingulett), 4,98-5,38 (4H, multiplett), 5,69-5,87 (1H, multiplett), 6,89 (1H, dublett, J = 8,8 Hz), 7,23-7,43 (10H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm-1:
1760, 1675.
Elemzési eredmények a C66H)07F2NO1i képlet alapján (molekulatömeg: 1128,6):
számított: C%=70,24, H%=9,56, N%=1,24,
F%=3,37, talált: C%=70,03, H%=9,49, N%=1,29,
F%=3,38.
17d) Allil-2-dezoxi-2-[(3 ’ ’ R)-3 ’ -(benzil-oxi)tetradekanoil-amino]-3-O-[(3”R)-3”-(2,2difluor-tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-4-(0difenil-foszforil)-6-(O-benzil-oxi-metil)-bétaD-glükopiranozid ml metilén-kloridban feloldunk a fenti 17c) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 610 mg-ot (0,54 mmol), majd az így kapott oldathoz először 100 mg (0,59 mmol) difenil-klór-foszfátot, majd ezután 33 mg (0,27 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, eközben a reakció lefutását követjük. Négy további önálló adagban összesen 640 mg (2,38 mmol) difenil-klór-foszfátot és 198 mg (1,62 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adagolunk. A reakcióelegyet végül IN vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és a metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 530 mg (72%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,82-0,94 (9H, multiplett), 1,08-1,75 (60H, multiplett), 1,87-2,09 (2H, multiplett), 2,29-2,55 (4H, multiplett), 3,56-3,87 (4H, multiplett), 3,94 (1H, dublettek dublettje, J=6,4 és 12,7 Hz), 4,24 (1H, dublettek dublettje, J=5,4 és 12,7 Hz), 4,43-4,81 (8H, multiplett), 5,03-5,29 (4H, multiplett), 5,50 (1H, dublettek dublettje, J = 9,3 és 9,8 Hz), 5,69-5,87 (1H, multiplett), 6,34 (1H, dublett, J=8,3 Hz), 7,18-7,39 (20H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm1:
1760, 1678, 1597, 1496, 960.
Elemzési eredmények a C78H[ |6NO14F2P képlet alapján (molekulatömeg: 1360,7):
számított: C%=68,85, H%=8,59, N%=l,03,
F%=2,79, P%=2,28, talált: C%=68,15, H%=8,32, N%=0,92,
F%=2,60, P%=2,72.
17e) 2-Dezoxi-2-[(3 ’R)-(benzil-oxi)-tetradekanoilamino]-3-O-[(3”R)-3”-(2,2-difluor-tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-4-(O-difenil-foszforil)D-glükopirán ml tetrahidrofuránban feloldunk a fenti 17d) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 530 mg-ot (0,39 mmol), majd a kapott oldathoz 33 mg (10 mmol) l,5-ciklooktadién-bisz(metil-difenil-foszfm)-iridiumhexafluoro-foszfátot adunk. A reakcióedényt először nitrogéngázzal, majd hidrogéngázzal átöblítjük. Ha a katalizátor aktiválódott, vagyis színe vörös színűből színtelenné vált, akkor a reakcióedényben ismét nitrogéngáz-atmoszférát teremtünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. 2 ml tömény sósavoldat adagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, majd az így kapott elegyet először vízzel, ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 258 mg (55%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,82-0,98 (9H, multiplett), 1,07-1,77 (60H, multiplett), 1,84-2,09 (2H, multiplett), 2,21-2,50 (5H, multiplett), 3,26 (1H, triplett, J=7,3 Hz), 3,52-3,62 (2H, multiplett), 3,81-3,91 (2H, multiplett), 4,19-4,30 (1H, multiplett), 4,39 (1H, dublett, J=ll,2 Hz), 4,61 (1H, dublett, J=11,2 Hz), 4,67-4,78 (1H, multiplett), 4,98 (1H, triplett, J=3,9 Hz), 5,19-5,29 (1H, multiplett), 5,41 (1H, dublettek dublettje, J=9,3 és 10,7 Hz), 6,23 (1H, dublett, J=9,3 Hz), 7,13-7,38 (15H, multiplett).
IR-spektrum (CHC13) γ max cm~>:
1750,1660.
Elemzési eredmények a C67H104NO13FP képlet alapján (molekulatömeg: 1200,5):
számított: C%=67,03, H%=8,73, N%=1,17,
F%=3,16, P%=2,56, talált: C%=66,91, H%=8,61, N%=1,13,
F%=3,04, P%=2,46.
17f) 2-Dezoxi-2- [(3 ’ R)-3 ’ -hidroxi-tetradekanoilamino]- 3-O- [(3 ” R)-3 ” -(2,2-difluor-tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-4-(O-difenil-foszforil)D-glükopirán ml metanolban feloldunk a fenti 17e) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 250 mg-ot (0,21 mmol), majd az így kapott oldathoz 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet ezután hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetátot használva. így 122 mg (53%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (CHC13) γ max cm-':
3425, 2925, 2855, 1760, 1660, 1590, 1490, 1180,
1157, 965.
HU 217 114 Β
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,82-0,95 (9H, multiplett), 1,07-1,63 (60H, multiplett), 1,80-2,11 (2H, multiplett), 2,17-2,53 (4H, multiplett), 3,20-3,39 (2H, multiplett), 3,55-3,66 (2H, multiplett), 3,70 (1H, dublett, J=3,4 Hz), 3,38-4,04 (2H, multiplett), 4,21-4,33 (1H, multiplett), 4,76 (1H, dublettek dublettje, J=9,3 és 9,8 Hz), 5,18-5,28 (1H, multiplett), 5,31 (1H, dublettek dublettje, J=3,4 és 3,9 Hz), 5,48 (1H, dublettek dublettje, J=9,8 és 10,3 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=8,8 Hz), 7,13-7,42 (10H, multiplett).
17g) 2-Dezoxi-2-[(3’R)-3’-hidroxi-tetradekanoilamino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(2,2-difluor-tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4foszfát ml tetrahidrofuránban feloldunk a fenti 17f) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 85 mg-ot (0,08 mmol), majd az így kapott oldathoz 15 mg platina-oxidot adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten hidrogéngáz-atmoszférában 5 órán át keveijük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a katalizátor kiszűrését követően, így 72 mg (98%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (KBr) γ max cm-':
2956, 2923, 2853, 1761, 1644, 1549, 1467, 1188,
1128, 1058,972.
18. példa
Foszforilezett vegyületek trietil-amin-sóinak előállítása
Ha az előzőekben ismertetett példák bármelyike szerint előállított, foszforilezett vegyület vízoldható trietil-amin-sóját szükséges előállítani, akkor a következőképpen járunk el.
ml 0,lN vizes sósavoldatban a foszforilezett vegyületből 30 mg-ot szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk kloroform és metanol 1:2 térfogatarányú elegyéből 30 ml-t. Ezután a szuszpendált anyagot feloldjuk ultrahang segítségével. Az oldathoz 10 ml kloroformot és 10 ml 0,lN vizes sósavoldatot adunk, amelynek következtében a reakcióelegy két fázisra válik szét. A kloroformos fázist elválasztjuk, majd a kloroformot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 0,1 %-os vizes trietil-amin-oldatban, vizes oldatot kapva, amely felhasználható ezután aktivitási meghatározásokhoz.

Claims (34)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport, fluoratom vagy
-OP(O)(OH)2 képletű csoport,
R2 jelentése
R‘3
I
-C-C—CH-(CH2)10_14-CH3
II I I
O R14 R15 általános képletű csoport, és ebben a képletben R13 és R14 egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratomot jelent; és
R15 jelentése hidroxilcsoport vagy 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoport;
R3 jelentése helyettesítetlen, 10-13 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport vagy
R16
I
-C-CH-CH-(CH2)10_14-CH3
II I
O R>7 általános képletű csoport, és ebben a képletben
R16 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, és
R17 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített, 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoport;
R4 jelentése hidroxilcsoport vagy -OP(O)(OH) 2 képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R4 közül legalább az egyik -OP(O)(OH) 2 képletű csoportot jelent,
R5 jelentése hidroxilcsoport vagy fluoratom, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 és R5 közül egyik sem jelent fluoratomot, akkor R2 és R3 közül legalább az egyik jelentése vagy 14-18 szénatomos, a fentiekben megadott általános képletű alkanoilcsoport, amely legalább egy fluoratommal és legalább egy hidroxi- vagy 10-18 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített, vagy R3 jelentése 14-18 szénatomos, a fentiekben megadott általános képletű csoport, amely egy halogénszubsztituált, 10-18 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R1’ és R4’ közül az egyik hidroxilcsoportot, míg a másik -OP(=O)(OR10)2 általános képletű csoportot a képletben mindegyik R10 egymástól függetlenül foszforsav-védőcsoportot jelent - vagy védett hidroxilcsoportot jelent, illetve Rl’ fluoratom is lehet;
R2’ és R3’ egymástól függetlenül adott esetben hidroxilcsoporton védett R2 vagy R3 csoportot jelentenek,
R5’ jelentése védett hidroxilcsoport vagy fluoratom - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R10 jelentése a korábban megadott és X halogénatomot jelent - reagáltatunk, majd egy így kapott (IV) általános képletű vegyület - a képletben R1” és R4” közül az egyik vagy mindkettő -OP(=O)(ORl0)2 általános képletű csoportot jelent, és ebben a képletben R10 jelentése a korábban megadott, míg ha csak az egyik jelent ilyen csoportot, akkor a másik - R1” esetében védett hidroxilcsoportot vagy fluoratomot vagy - R4” esetében - védett hidroxilcsoportot jelent, míg R2’, R3’, és R5’ jelentése a korábban megadott - védőcsoportjait eltávolítjuk, és/vagy kívánt esetben
i) R1 és/vagy R5 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű, adott esetben védett vegyületet R1 és/vagy R5 helyén fluoratomot hordozó vegyületté fluorozunk, célszerűen dietil-amino-kén-trifluoriddal, majd adott esetben a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk és/vagy
HU 217 114B ii) R15 helyén 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot vagy R17 helyén adott esetben halogénatommal helyettesített, 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordozó, (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, R15 és/vagy R17 helyén hidroxilcsoportot hordozó, adott esetben védett (I) általános képletű vegyületet megfelelő alkanoilcsoporttal acilezünk, majd adott esetben a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, és/vagy iii) gyógyászatilag elfogadható sót képzünk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 20.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás [kivéve az i) lépést] R1 és R5 helyén fluoratomtól eltérő helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 11.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, amelyek képletében
R1 és R4 közül az egyik hidroxilcsoportot vagy -OP(O)(OH)2 képletű csoportot jelent, míg a másik jelentése -OP(O)(OH) 2 képletű csoport;
R2 és R3 közül az egyik az 1. igénypont szerinti, 14-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelenti, míg a másik olyan 14-18 szénatomot tartalmazó, 1. igénypont szerinti alkanoilcsoportot jelent, mely legalább 1 fluorszubsztituenst és 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, vagy R3 1, 10-18 szénatomot tartalmazó, halogénszubsztituált alkanoil-oxicsoportot és 0 vagy 1 fluoratomot hordoz; és R5 jelentése hidroxilcsoport;
azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 11.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében
R1 és R5 közül az egyik hidroxilcsoportot jelent, míg a másik jelentése fluoratom;
R2 és R3 közül az egyik az 1. igénypont szerinti, 14-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, míg a másik olyan 14-18 szénatomot tartalmazó, 1. igénypont szerinti alkanoilcsoportot jelent, mely legalább 1 fluorszubsztituenst és 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, vagy R3 legalább 1, 10-18 szénatomot tartalmazó, halogénszubsztituált alkanoil-oxi-csoportot és 0 vagy 1 fluoratomot hordoz; és
R4 jelentése -OP(O)(OH) 2 képletű csoport; azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 20.)
5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, amelyek képletében R1 és R4 közül az egyik -OP(O)(OH)2 képletű csoportot jelent, míg a másik jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 11.)
6. A 3. vagy 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, amelyek képletében R2 14-16 szénatomot tartalmazó, az 1. igénypont szerinti alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább egy fluorszubsztituenst 1 hidroxil- vagy 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxicsoportot hordoz, míg R3 jelentése 14-16 szénatomot tartalmazó, az 1. igénypont szerinti alkanoilcsoport, és ez a csoport legalább egy helyettesítőt, éspedig fluoratomot vagy 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoiloxi-csoportot hordoz, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 11.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, amelyek képletében R2 jelentése 14-16 szénatomot tartalmazó, az 1. igénypont szerinti alkanoilcsoport, és ez a csoport legalább egy fluorszubsztituenst és 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 11.)
8. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R2 14-16 szénatomot tartalmazó, szubsztituált alkanoilcsoportot jelent és ez legalább egy fluorszubsztituenst, és 1 hidroxilcsoportot vagy 12-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, míg R3 szubsztituált 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és egy fluorszubsztituenst és/vagy 14-16 szénatomot tartalmazó, adott esetben halogénezett alkanoiloxi-csoportot hordoz, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990.02.20.)
9. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, amelyek képletében R5 jelentése fluoratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 20.)
10. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése hidroxilcsoport;
R2 14-16 szénatomot tartalmazó, szubsztituált alkanoilcsoportot jelent, és ez legalább egy fluorszubsztituenst és 1 hidroxilcsoportot hordoz, míg R3 14-16 szénatomot tartalmazó szubsztituált alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport egy fluorszubsztituenst és nulla vagy egy, 12-16 szénatomot tartalmazó, adott esetben halogénezett alkanoil-oxi-csoportot hordoz;
R4 jelentése -OP(O)(OH)2 képletű csoport; és R5 jelentése fluoratom vagy hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 20.)
11. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, amelyek képletében R2 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább egy fluorszubsz40
HU 217 114B tituenst és 1 hidroxil- vagy 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, míg R314-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább egy szubsztituenst, éspedig fluoratomot vagy 10-16 szénatomot tartalmazó, adott esetben halogénezett alkanoil-oxi-csoportot hordoz, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 20.)
12. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése hidroxilcsoport;
R2 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább 1 íluorszubsztituenst és 1 hidroxil- vagy 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, míg R3 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább egy szubsztituenst, éspedig fluoratomot vagy 10-16 szénatomot tartalmazó, adott esetben halogénezett alkanoil-oxi-csoportot hordoz;
R4 jelentése -OP(O)(OH) 2 képletű csoport; és
R5 jelentése fluoratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990.02.20.)
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, amelyeknél a glükopiránmolekularész D-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990.02.20.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:
2- dezoxi-2-(2’-fluor-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino)3- O-[3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-glükopiranozil-4-foszfát,
2-dezoxi-2-(3 ’ -hidroxi-tetradekanoil-amino)-3-0-[3 ”(2,2-difluor-tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]-glükopiranozil-4-foszfát, és
2-dezoxi-2-(2’,2’-difluor-3’-hidroxi-tetradekanoilamino)-3-O-(3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil)glükopiranozil-4-foszfát, és
2.6- didezoxi-6-fluor-2-(3’-hidroxi-tetradekanoilamino)-3-O-(3 ’ ’-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil)glükopiranozil-4-foszfát, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 20.)
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:
2-dezoxi-2-[(3 ’R)-3 ’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’ -(2,2-difluor-tetradekanoil-oxi)tetradekanoil]-D-glükopiranozil-4-foszfát, és
2.6- didezoxi-6-fluor-2-[(R)-3’-hidroxi-tetradekanoilamino]-3-O-[(R)-3 ”-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil]D-glükopiranozil-4-foszfát, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 20.)
16. Eljárás gyógyászati készítmények, elsősorban az immunrendszer nem kielégítő működése következtében fellépő megbetegedésektől és rendellenességektől szenvedő betegek kezelésére, profilaxisára, diagnosztizálására és meggyógyítására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeveqük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990.02.20.)
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. és 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 2. és 3. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 11.)
18. (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport, fluoratom vagy
-OP(O)(OH)2 képletű csoport,
R2 jelentése
R13
I
-C-C—CH-(CH2)10_14-CH3
II I I O R14 R15 általános képletű csoport, és ebben a képletben R13 és R14 egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratomot jelent; és
R15 jelentése hidroxilcsoport vagy 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoport;
R3 jelentése helyettesítetlen 10-13 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport vagy
R16
I
-C-CH-CH-(CH2)10_14-CH3
II I o R17 általános képletű csoport, és ebben a képletben
R16 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, és
R17 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített, 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoport;
R4 jelentése hidroxilcsoport vagy -OP(O)(OH)2 képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R4 közül legalább az egyik -OP(O)(OH)2 képletű csoportot jelent,
R5 jelentése hidroxilcsoport vagy fluoratom, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 és R5 közül egyik sem jelent fluoratomot, akkor R2 és R3 közül legalább az egyik jelentése vagy 14-18 szénatomos, a fentiekben megadott általános képletű alkanoilcsoport, amely legalább egy fluoratommal és legalább egy hidroxi- vagy 10-18 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített, vagy R3 jelentése 14-18 szénatomos, a fentiekben megadott általános képletű csoport, amely egy halogén41
HU217 114 Β szubsztituált, 10-18 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
19. A 18. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben R1 és R5 jelentése fluoratomtól eltérő. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
20. A 18. vagy 19. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben
R1 és R4 közül az egyik hidroxilcsoportot vagy -OP(O)(OH)2 képletű csoportot jelent, míg a másik jelentése -OP(O)(OH) 2 képletű csoport;
R2 és R3 közül az egyik a 18. igénypont szerinti, 14-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelenti, míg a másik olyan 14-18 szénatomot tartalmazó, 18. igénypont szerinti alkanoilcsoportot jelent, mely legalább 1 fluorszubsztituenst és 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, vagy R3 1, 10-18 szénatomot tartalmazó, halogénszubsztituált alkanoil-oxicsoportot és 0 vagy 1 fluoratomot hordoz; és
R5 jelentése hidroxilcsoport.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
21. A 18. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben
R1 és R5 közül az egyik hidroxilcsoportot jelent, míg a másik jelentése fluoratom;
R2 és R3 közül az egyik a 18. igénypont szerinti, 14-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, míg a másik olyan 14-18 szénatomot tartalmazó, 18. igénypont szerinti alkanoilcsoportot jelent, mely 1 fluorszubsztituenst és 10-18 szénatomot tartalmazó alkanoiloxi-csoportot hordoz, vagy R3 legalább 1, 10-18 szénatomot tartalmazó, halogénszubsztituált alkanoil-oxicsoportot és 0 vagy 1 fluoratomot hordoz; és R4 jelentése OP(O)(OH)2 képletű csoport.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
22. A 20. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben R1 és R4 közül az egyik -OP(O)(OH) 2 képletű csoportot jelent, míg a másik jelentése hidroxilcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
23. A 20. vagy 22. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben R2 14-16 szénatomot tartalmazó, a 18. igénypont szerinti alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább egy fluorszubsztituenst és 1 hidroxil- vagy 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, míg R3 jelentése 14-16 szénatomot tartalmazó, a 18. igénypont szerinti alkanoilcsoport, és ez a csoport legalább egy helyettesítőt, éspedig fluoratomot vagy 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
24. A 23. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben R2 jelentése 14-16 szénatomot tartalmazó, a 18. igénypont szerinti alkanoilcsoport, és ez a csoport legalább egy fluorszubsztituenst és 1, 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07.01.)
25. A 21. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben R2 14-16 szénatomot tartalmazó, szubsztituált alkanoilcsoportot jelent, és ez legalább egy fluorszubsztituenst és hidroxilcsoportot vagy 12-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, míg R3 szubsztituált 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és egy fluorszubsztituenst és/vagy 14-16 szénatomot tartalmazó, adott esetben halogénezett alkanoil-oxi-csoportot hordoz. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
26. A 21. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben R5 jelentése fluoratom. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
27. A 21. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben
R1 jelentése hidroxilcsoport;
R2 14-16 szénatomot tartalmazó, szubsztituált alkanoilcsoportot jelent, és ez legalább egy fluorszubsztituenst és 1 hidroxilcsoportot vagy 12-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, míg R3 14-16 szénatomot tartalmazó, szubsztituált alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport egy fluorszubsztituenst és nulla vagy egy, 12-16 szénatomot tartalmazó, adott esetben halogénezett alkanoil-oxi-csoportot hordoz;
R4 jelentése -OP(O)(OH) 2 képletű csoport; és
R5 jelentése fluoratom vagy hidroxilcsoport.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
28. A 21. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben R2 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább egy fluorszubsztituenst és 1 hidroxil- vagy 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportot hordoz, míg R3 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább egy szubsztituenst, éspedig fluoratomot vagy 10-16 szénatomot tartalmazó, adott esetben halogénezett alkanoil-oxi-csoportot hordoz. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
29. A 21. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben
R1 jelentése hidroxilcsoport;
R2 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább 1 fluorszubsztituenst és hidroxil- vagy 10-16 szénatomot tartalmazó alkanoiloxi-csoportot hordoz, míg R3 14-16 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és ez a csoport legalább egy szubsztituenst, éspedig fluoratomot vagy 10-16 szénatomot tartalmazó, adott esetben halogénezett alkanoil-oxi-csoportot hordoz;
R4 jelentése -OP(O)(OH)2 képletű csoport; és
R5 jelentése fluoratom.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
30. A 18-29. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben a glükopiránmolekula-rész Dkonfigurációjú. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
HU 217 114B
31. A 18. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:
2- dezoxi-2-(2’-fluor-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino)3- O[(3 ’ ’-(tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]glükopiranozil-4-foszfát,
2-dezoxi-2-(3’-hidroxi-tetradekanoil-amino)-3-O-[3”(2,2-difluor-tetradekanoil-oxi)-tetradekanoil]glükopiranozil-4-foszfát,
2-dezoxi-2-(2’,2’-difluor-3’-hidroxi-tetradekanoilamino)-3-O-(3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil)glükopiranozil-4-foszfát, és
2,6-didezoxi-6-fluor-2-(3 ’ -hidroxi-tetradekanoilamino)-3-O-(3”-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil)glükopiranozil-4-foszfát.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
32. A 18. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:
2-dezoxi-2-[(3’R)-3’-hidroxi-tetradekanoil-amino]-3O- [(3 ” R)-3 ”-(2,2-difluor-tetradekanoil-oxi)-tetradekanoilJ-D-glükopiranozil-4-foszfát, és
2,6-didezoxi-6-fluor-2-[(R)-3’-hidroxi-tetradekanoilamino]-3-O-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil]D-glükopiranozil-4-foszfát.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
33. Gyógyászati készítmények, elsősorban az immunrendszer nem kielégítő működése következtében fellépő megbetegedésektől és rendellenességektől szenvedő betegek kezelésére, profilaxisára, diagnosztizálására és meggyógyítására, amelyek hatóanyagként valamely 18. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése a 18. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
34. A 33. igénypont szerinti készítmény, amelyek hatóanyagként valamely, 19. és 20. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 19. és 20. igénypontban megadott vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
HU903991A 1989-12-11 1990-06-26 Új monoszacharidszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására HU217114B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1321153A JP2839921B2 (ja) 1988-12-27 1989-12-11 リピドａモノサッカライド類縁体
JP3733990 1990-02-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903991D0 HU903991D0 (en) 1990-11-28
HUT55793A HUT55793A (en) 1991-06-28
HU217114B true HU217114B (hu) 1999-11-29

Family

ID=26376476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903991A HU217114B (hu) 1989-12-11 1990-06-26 Új monoszacharidszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5792840A (hu)
EP (1) EP0437016B1 (hu)
KR (1) KR0183315B1 (hu)
CN (1) CN1029405C (hu)
AT (1) ATE137504T1 (hu)
CA (1) CA2019972C (hu)
CZ (1) CZ285583B6 (hu)
DD (1) DD295854A5 (hu)
DE (1) DE69026808T2 (hu)
DK (1) DK0437016T3 (hu)
ES (1) ES2088970T3 (hu)
GR (1) GR3020131T3 (hu)
HK (1) HK1006312A1 (hu)
HU (1) HU217114B (hu)
IE (1) IE74209B1 (hu)
PT (1) PT94481B (hu)
RU (2) RU1836378C (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0653434A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Glucosamine derivative, process for preparing the same and synthetic intermediate thereof
US5750664A (en) 1995-06-05 1998-05-12 Eisai Co., Ltd. Substituted liposaccharides useful in the treatment and prevention of endotoxemia
US6368604B1 (en) 1997-09-26 2002-04-09 University Of Maryland Biotechnology Institute Non-pyrogenic derivatives of lipid A
ATE397001T1 (de) * 2000-02-10 2008-06-15 Mitsui Chemicals Inc Verfahren zur selektiven herstellung eines 1- phosphoryliertem zuckerderivativ-anomers und verfahren zur herstellung von nukleosiden

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3483087D1 (de) * 1983-05-06 1990-10-04 Wisconsin Alumni Res Found Monosaccharide verbindungen mit immunostimulierender wirkung.
GB2211503B (en) * 1985-06-28 1990-01-31 Sandoz Ltd New saccharides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL8601551A (nl) * 1985-06-28 1987-01-16 Sandoz Ag Nieuwe saccharides, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen, die hen bevatten.
DE3731953A1 (de) * 1987-09-23 1989-04-06 Sandoz Ag Neue saccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4746742A (en) * 1985-11-28 1988-05-24 Toho Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Analogs of nonreducing monosaccharide moiety of lipid A
US4912094B1 (en) * 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
DE3834377A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-12 Medav Digitale Signalverarbeit Verfahren zur automatischen erkennung und klassifizierung von digital quadratur-amplituden-modulierten signalen mit unbekannten parametern
DE3834877A1 (de) * 1988-10-13 1990-05-03 Sandoz Ag Neue saccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
PT94481B (pt) 1997-02-28
CN1029405C (zh) 1995-08-02
DE69026808D1 (de) 1996-06-05
IE74209B1 (en) 1997-07-16
KR0183315B1 (ko) 1999-04-01
ES2088970T3 (es) 1996-10-01
PT94481A (pt) 1991-08-14
EP0437016B1 (en) 1996-05-01
CZ318590A3 (cs) 1999-06-16
ATE137504T1 (de) 1996-05-15
CZ285583B6 (cs) 1999-09-15
HU903991D0 (en) 1990-11-28
HUT55793A (en) 1991-06-28
DE69026808T2 (de) 1997-01-09
GR3020131T3 (en) 1996-08-31
CA2019972A1 (en) 1991-06-11
RU1836378C (ru) 1993-08-23
EP0437016A3 (en) 1991-07-24
HK1006312A1 (en) 1999-02-19
DD295854A5 (de) 1991-11-14
CA2019972C (en) 2000-08-08
RU2076107C1 (ru) 1997-03-27
IE902312A1 (en) 1991-06-19
US5792840A (en) 1998-08-11
DK0437016T3 (da) 1996-08-12
EP0437016A2 (en) 1991-07-17
CN1052481A (zh) 1991-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9309276B2 (en) Synthetic lipid A derivative
JP3717512B2 (ja) 新規スフィンゴ糖脂質およびその使用
SI9620099A (sl) Diglikozilirani 1,2-dioli kot mimetiki sialil-Lewis X in sialil-Lewis A
HU217114B (hu) Új monoszacharidszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
US5278300A (en) 4,6-o-hydroxyphosphoryl-glucosamine derivatives
JP2839916B2 (ja) リピドａ３位エーテル類縁体
US5126437A (en) Aldophosphamide glycosides, a process for their preparation and their use as pharmaceutical active compounds
JP2839921B2 (ja) リピドａモノサッカライド類縁体
AU757507B2 (en) Ether type lipid A1-carboxylic acid analogues
JP3040847B2 (ja) リピドｘ類縁体
JP2004217630A (ja) 右糖グルコースリピドａ類縁体
JP2000095694A (ja) 新規な医療用薬剤
JP2000512273A (ja) 高収率立体特異性マンノシル化
JP2001348396A (ja) リピッドａ１位カルボキシメチル類縁体
JPH10324694A (ja) リピッドａ１位カルボン酸誘導体
JP2000297096A (ja) エーテル型リピッドａ１位カルボン酸類縁体
WO2001077133A1 (fr) Analogues 1-carboxymethyl du lipide a
KR100187302B1 (ko) 면역활성 및 항종양 활성이 있는 리피드a 동족체
JP2002121137A (ja) エーテル型リピッドａ１位カルボン酸類縁体を有効成分とする医療用薬剤
JP2003176229A (ja) リピッドａ１位カルボキシメチル類縁体を有効成分として含有する医薬
MXPA01008080A (en) Ether type lipid a1-carboxylic acid analogues
JP2003012685A (ja) リピッドａ１位カルボン酸類縁体
WO2001032667A1 (fr) Analogues de gla-60 du type de l'ether
JP2004143046A (ja) リピッドａ１位カルボン酸類縁体を含有する医薬
WO2004058788A1 (ja) 右糖グルコースリピドa類縁体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee