Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HU194274B - Process for preparing 6-alkylidene-androsta-1,4-dien-3,17-dione derivatives and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents

Process for preparing 6-alkylidene-androsta-1,4-dien-3,17-dione derivatives and pharmaceuticals comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU194274B
HU194274B HU862820A HU282086A HU194274B HU 194274 B HU194274 B HU 194274B HU 862820 A HU862820 A HU 862820A HU 282086 A HU282086 A HU 282086A HU 194274 B HU194274 B HU 194274B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dione
formula
hydrogen
androst
diene
Prior art date
Application number
HU862820A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42780A (en
Inventor
Franco Buzetti
Natale Barbugian
Paolo Lombardi
Salle Enrico Di
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10582036&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU194274(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of HUT42780A publication Critical patent/HUT42780A/hu
Publication of HU194274B publication Critical patent/HU194274B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003Androstane derivatives
    • C07J1/0011Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 6-alkilidén-androszta1,4-dién-3,l 7-dion-származékok előállítására.
Kutatási és klinikai adatok azt mutatják, hogy az androgének aromás metabolitjai, azaz az ösztrogének olyan hormonok, amelyek a hormonfüggő rákos elváltozások — így például emlőrák, méhnyálkahártya- és petefészekrák — növekedésével kapcsolatos patogén sejtváltozásokban szerepet játszanak.
Az ösztrogéneknek szerepük van a jóindulatú prosztata hyperplasia kifejlődésében is.
Az endogén ösztrogének közvetlen prekurzoraikból, az androsztánbói vagy a tesztoszteronból képződnek. A döntő fontosságú reakció az A szteroidgyűrű aromatizálása, amely az aromatáz enzim hatására megy végbe. Az aromatizálás egyedi reakció, amely az ösztrogén-bioszintézis lépéssorozatában az utolsó lépés. Ezért feltételezték, hogy az aromatáz hatékony gátlása olyan vegyületek alkalmazásával, amelyek képesek kapcsolatba lépni a komponensekkel az aromatizálási lépés során, felhasználható a szervezetben keringő ösztrogének mennyiségének, a szaporodás ösztrogénfüggő folyamatainak és az ösztrogénfüggő daganatoknak az ellenőrzésére.
Ismeretesek szteroidszármazékok, amelyeknek aromatáz-inhibitáló hatásáról számoltak be, így például a A'-teszto-lO-lakton (2 744 1 20. számú USA-beli szabadalnü leírás), 4-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion és észterei (például 4 235 893. számú USA-beli szabadalmi leírás), 10-(1,2-propadienil)-ösztr-4-én-3,17dion (4 289 762. számú USA-beli szabadalmi leírás), 10-{2-propinil)-ösztr4-én-3,J 7-dion (J. Am. Chem. Soc., 103, 3221, (1981) és 4 322 416. számú USAbeli szabadalmi leírás), 19-tio-androsztén-származékok (100566. számú európai szabadalmi bejelentés), androszta-4,6-dién-3,l 7-dion, androszta-1,4,6-trién3,17-dion (2 1 00 601A számú nagybritanniai szabadalmi bejelentés) és androszta-1,4-dién-3,l7-dion (Cancer Rés. /Suppl./ 42, 3327, /1982/).
A találmány szerinti új vegyületek nemcsak hatásos in vitro aromatáz-inhibitorok, hanem jobb metabolikus stabilitásuk révén in vivő hatásosabbak, mint a technika állása szerinti vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képlet valamennyi lehetséges izomerét — főleg a Z és E izomereket, külön-külön és izomerkeverék alakjában is — felöleli az Rj helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeknek. A képletben a szaggatott vonal ( | | | | | 1 | | ) azt jelzi, hogy a szubsztituens α-konfigurációban, azaz a gyűrű síkja alatt helyezkedik el, mig az egyik vége fejé vastagodó vonal (*- ) azt jelzi, hogy a szubsztituens ^-konfigurációban, azaz a gyűrű síja fölött helyezkedik el, a hullámvonal ( pedig azt mutatja, hogy szubsztituens akár akár 0-konfigurációban lehet.
Az 1 —4 szénatomos alkilcsoportok közül előnyös a marii-, etil-, propil-vagy terc-butil-csoport, még előnyösebb a metil- vagy etil-csoport. Ezekből a példákból világosan látható, hogy az alkilcsoport elágazó szénláncú vagy egyenesláncú is lehet. A halogénatom lehet például klór-, fluor- vagy brómatom, elsősorban klór- vagy fluoratom, még előnyösebben fluoratom.
A találmány szerinti (I) általános képietű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Ri jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Még előnyösebbek azok az (1) általános képietű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
Ri jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, Rj jelentése hidrogénatom.
Az alábbiakban példaként felsorolunk néhány, a találmány oltalmi körébe eső vegyületet:
6-metilén -androszta-1,4-dién-3,l 7-dion;
-metil-6-metilén-androszta-l,4-dién-3,17-dion;
-etil-6-metilén-androszta-1,4-dién-3,17-dion;
4-metil -6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion;
4-etil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion;
4-fluor-ó-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion;
4-klór-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion;
6-etilidén-androszta-1,4-dién-3,l 7-dion;
6-propilidén-androszta-l ,4-dién-3,17-dion;
4-fluor-l -metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7dion;
4-klór-l-metil-6-metilén -androszta-1,4-dién-3,l 7dion;
-metii-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion és
4-fluor-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk' elő, hogy
a) valamely (II) általános képietű vegyületet - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R és Rj jelentése a megadott - dehidrogénezünk, így egy olyan (I) általános képietű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport és R és R2 jelentése a megadott, vagy
b) valamely (III) általános képietű vegyületet - a képletben R és R2 jelentése a megadott — hidrohalogénező szerrel kezelünk, így egy olyan (I) általános képietű vegyületet kapunk, melynek képletében Rt jelentése halogénatom és R és R2 jelentése a megadott.
A (II) általános képletű vegyületek dehidrogénezését egy megfelelő dehidrogénezőszerrel, például diklór-diciano-benzokinonnal, szelénium-dioxiddal vagy kloranillal kezelve hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen diklór-diaciano-benzokinonos kezeléssel, közömbös oldószerben — például dioxánban, benzolban, toluolban vagy diklór-metánban -,40-120 C hőmérsékleten és 12-72 óra reakcióidővel hajtjuk végre.
A (III) általános képletű vegyűlettel reakcióba lépő hidrohalogénező szer például egy hidrogén-halogcnid vagy egy trihalogén-borán, A (III) általános képletű vegyület reagáltatását a hidrogén-halogeniddel vagy a trihalogén-boránnal ismert módon hajthatjuk végre (ld. például Camerino és társai.: II Farmaco, 11, 586, /1956/, illetve Bowers, A. és társai.: Tetrahedron, 3, 14,/1958/).
Ha hidrogén-halogenidként sósavat vagy hidrogénbronűdot alkalmazunk, a reakciót előnyösen ecetsavban vagy etanolban hajtjuk végre 0-100 °c hőmérsékleten.
Ha trihalogén-boránt, például bór-trifluoridot alkalmazunk, a reakciót előnyösen közömbös oldószerben, például dietil-éterben, benzolban vagy diklór-metánban hajtjuk végre —30 °C— (—50) °C hőmérsékleten.
Az (1) általános képletű izomerkeverék szétválasztása önmagában ismert módon elvégezhető; így például a geometriai izomerek keverékének szétválasztása frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiás szétválasztással valósítható meg.
Azokat a (II) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében Ra jelentése hidrogénatom, R jelentése 1^4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése a megadott (/II/ képlet), az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, önmagukban ismert módszerek alkalmazásával:
Az A reakcióvazlat képleteiben R^ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, Ra jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a megadott.
A (IV) általános képletű vegyület dehidrogénezését (V) általános képletű vegyületté például a következő módszerrel végezhetjük: Ringold, H. J. és társai: Chemistry and Industry, 211, (1962). A reakciót előnyösen diklór-diciano-benzokinonos kezeléssel hajtjuk végre forrásban levő dioxánban.
A (VI) általános képletű vegyűleteket ismert módon, az (V) általános képletű vegyületek alkilezésével állítjuk elő. Az elkilezést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a közömbös oldószerben oldott (V) általános képletű vegyületet hozzáadjuk dialkil-litium-rézkomplex azonos vagy más közömbös oldószerrel készített oldatához. Közömbös oldószerként megfelelő például a metilén-klorid, tetrahidrofurán, benzol vagy a dietil-éter, ezen belül előnyös a dietil-éter. A reakciót előnyösen -75 °C és 20 °C közötti, legelőnyösebben —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagensek aránya nem kritikus paramétere a reakciónak, de legalább 2 mól dialkil-litium-rézkomplexnek jelen kell lennie. Érdemes megjegyezni, hogy az addícíó szelektíven a 0-oldalon megy végbe; ennek következtében az 1-helyzetben egy axiális hidrogénatom van, amely eliminációra alkalmas.
A (VII) általános képletű vegyűleteket a (VI) általános képletű vegyületekből ismert módszerekkel állíthatjuk elő; például Móri, M. szerint: Chem. Pharm. Bull. (tokió), 10, 3ö6, (1962). Eszerint a (VI) általános képletű vegyületek ecetsavban vagy más megfelelő oldószerben 0—50 °C hőmérsékleten — előnyösen szobahőfokon — 1-1,2 ekvivalensnyi brómmal brómozhatók. A kapott 4-bróm-származékot azután tisztítás nélkül dehidrobrómozzuk,. dimetil-formamidos oldatban, litium-klorid jelenlétében, 140-150 °C hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyűleteket előállíthatjuk a (VII) általános képletű vegyületekből ismert módon, például Annen, K. szerint: Synthesis, 34, (1982). Előnyösen úgy járunk el, hogy egy (Vll) általános képletű vegyületet szubsztituálatlan vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált formaldehiddiacetáttal reagáltatunk kloroformban, visszafolyatás közben forralva, foszforil-klorid és nátrium-acetát jelenlétében. Ugyanezt a reakciót végrehajthatjuk más közömbös oldószerekben is, például 1,2-diklór-etánban, dietil-éterben vagy dioxánban, más megfelelő kondenzálószer, például foszfor-pentoxid vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében.
Azokat a (II) általános képletű vegyűleteket, amellyek képletében Ra jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a megadott, előállíthatjuk a kereskedelemben kapható androszt-4-én3,17-dionból kiindulva és ugyanazokat a módszereket alkalmazva, amelyeket a (II) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertettünk.
Azokat a (II) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében Ra jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R és R2 jelentése a megadott, ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a B reakcióvázlattal szemléltetett módon:
Valamely (VIII) általános képletű vegyület, például az androszt-4-én-3,17-dion vagy 1-alkil-származékai alkilezése az Atwater eljárással (Atwater, N, W.: JACS, 79, 5315, /195 7/), egy (IX) általános képletű vegyületet, például 4-alkil-androszt-4-én-3,17-diont vagy annak 1-alkil-származékait eredményezi. Az eljárás szerint a keton terc-butanolos oldatát, amely íds feleslegben kálium-terc-butoxidot tartalmaz, visszafolyatás közben forraljuk és lassan alkil-kloridot adunk hozzá. Az alternatív eljárás az androszt-4-én-3,17dionnak vagy 1 -alkil-származékának szelektív tiometilezése a 4-helyzetben formaldehiddel és egy tiollal lúgos körülmények között. Az előnyösen alkalmazható tiol a benzil-merkaptán. A 4-tio-éter intermedier deszulfurálása 4-metil-androszt-én-3,17-dionhoz vagy 1-alkU-származékához vezet.
A (IX) általános képletű vegyületekbe egy 6-helyzetű alkilidéncsoportot az irodalomban Ismertetett módszerrel vihetünk be (Annen, K. et al.: Synthesis, 34, /1982/).
A (III) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő, például a C reakcióvázlaton szemléltetett úton:
A (II) általános képletű vegyületek epoxidálása (X) általános képletű vegyületekké megfelelő oxidálószer — előnyösen koncentrált, például 36%-os hidrogén-peroxid — alkalmazásával hajtható végre, alkoholos alkálifém-hidroxid-oldatban - előnyösen metanolos kálium- vagy nátrium-hidroxid-oldatban —, 0—25 °C hőmérsékleten, körülbelül 2 órától néhány napig teijedő reakcióidővel.
A (X) általános képletű vegyületek dehidrogénezését (III) általános képletű vegyületekké megfelelő dehidrogénező szer, például diklór-diciano-benzokinon alkalmazásával hajthatjuk végre oldószerben, visszafolyatás közben forralva, a fent leírt módon.
A (IV) általános képletű vegyületek, valamint azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, ismert vegyületek.
Azok a (Vili) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, a fent leírt módon előállítható (VII) általános képletű vegyületek szőkébb körét képezik.
A találmány szerinti vegyületek az endogén androgének biotranszformációjának inhibitorai, azaz szteroid-aromatáz-inhibítorok. Ezért az endokrin ablatio alternatívájaként a méhnyálkahártya, az agyalapi mirigy vagy a mellékvese műtéti kiirtása helyett használhatók az előrehaladott hormonfüggő emlőrák, hasnyálmirigyrák, méhnyálkahártya- és petefészekrák kezelésében.
Az (I) általános képletű aromatáz-inhibitorokat a szaporodás szabályozására is fel lehet használni; az ösztrogénszint csökkenése valójában in vivő gonadgátló hatást és a méh elégtelen fejlődését okozza; az aromatáz-inhibítorok ugyanakkor az implantációt is gátolhatják.
A találmány szerinti vegyületek további alkalmazási területe a prosztata hypertrophia vagy hyperplasia kezelése, amely túlzott ösztrogéntermelés vagy az ösztrogén/androgén aránynak a nagyobb értékek felé való eltolódása révén jön létre.
A találmány szerinti vegyületek aromatázgátló hatását meghatároztuk in vitro (emberi placentális aromatáz) és in vivő módon, patkányokon (petefészek aromatáz-aktivitás) is.
Példaképpen összehasonlítottuk a 6-metilén-androszta-1,4-dién-3,17-dion (belső kódszáma FCE 24304) hatását a következő jól ismert aromatáz-inhibítorokéval:
4-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion (4OH—A); Δ1tesztolo-lakton és androsztra-1,4-dién-3,17-dion (Brodié, A. Μ. H.: Cancer Research (Suppl.) 42, 3312 s, (1982); Covey, D. F„ Wood, W. F.: Cancer Research (Suppl.), 42, 3327 s, /1982/); 6-metilén-androszt-4-én-3,17-dion (929 985, számú angol szabadalmi leírás). Az angol szabadalmi leírás a vegyületet hasznos intermedierként ismerteti a gyógyászatilag értékes 6a-metilszteroid-bormonok előállításában, nem tesznek azonbán említést a vegyület gyógyászati hasznosságáról, a) In vitro aromatáz-inhibició:
Az enzimrendszert az emberi placentaszövet mikroszomális frakciójából nyertük ismert eljárással. A Thompson és Siiteri által kidolgozott meghatározást (Thompson, E. A., Siiteri, P. K.: J. Bioi. Chem., 249, 5364, /1974/) alkalmaztuk, amely- az aromatizálódás mértékét az (10, 20-3H)4-androsztén-3,17dionból felszabadult 3H2O mérésével állapítja meg. Az inkubálásokat rázatott vízfürdőn, 37 °C-on, levegő jelenlétében, 10 mM kálium-foszfát-pufferben (pH-ja 7,5) végeztük, amely 100 mM kálium-kloridot, 1 mM etilén-diamin-ecetsavat és 1 mM ditio-treitolt is tartalmazott. A vizsgálatokat 1 ml inkubációs térfogatban végeztük, amely 50 nM (3H)-4-androszténdiont, különböző koncentrációban adagolt inhibitorokat, 100 pM NADPH-t és 0,05 mg mikroszomális fehérjét tartalmazott. 15 perc inkubálás után a reakciót megállapítottuk 5 ml. kloroform hozzáadásával. 5 perc 1500 g-vel végzett centrifugálás után a vizes fázisból 0,5 ml-es aliquot részeket vettünk ki a képződött 3H2O meghatározására.
Az romatáz hatásának 50%-os csökkentéséhez szükséges koncentrációt (ICSO) minden vizsgált vegyületre meghatároztuk úgy, hogy felvettük a százalékos inhibíciót az inhibítorkoncentráció logaritmusának függvényében mutató görbét. A vegyületek relatív hatékonyságát a 4—OH—A-hoz viszonyítva a következő összefüggéssel számítottuk ki:
a vizsgált vegyület IC5o értéke
b) In vivő aromatáz-inhibició patkányokon:
Felnőtt nőstény patkányokat Brodie módszere szerint (Brodie, A. Μ. H. és társai: Steroids, 38, 693, /1981/) kétszer kezeltünk szubkután 100 IU, terhes kancából származó szérum-gonadotropinnal a petefészki aromatáz-aktivitás növelésére. A két kezelés között 4 nap telt el; a második kezelés után 3 nappal az egyenként 6 állatból álló csoportoknak orálisan hordozóanyagot (0,5% methocel) vagy inhibitort (30 mg/testsúlykilogramm) adtunk. Az állatokat 24 óra múlva megöltük, a petefészekből izoláltuk a mikroszómákat és meghatároztuk aromatáz-aktivitásukat az a) részben leírthoz hasonló módon. Az inkubálást 30 percig végeztük 1 ml inkubációs térfogatban, amely 0,1 mg mikroszomális proteint, 100 nM (3H)-4-androsztén-diont és 100 pM NADPH-t tartalmazott. Kiszámítottuk az aromatáz-aktivitás gátlását százalékban.
Táblázat
Emberi placentális aromatdz in vitro és patkány petefészki aromatdz in vivő gátlása:
IN VITRO IN VIVŐ
Vegyület IC (nM)so Relatív haté- konyság Aroma táz inhibíció 30 mg/kg p.o. adagolásnál (%)
4-hidroxi-androszt- -4-én-3,17-dion 44 (2.00) inaktív
Δ1-tesztolo-lakton(teszto-lakton) 8240 definíció szerint (0.005) inaktív
6-metilén-androszt- -4-én-3,17-dion 74 (0.59) inaktív
androszta-1,4-dién-3,17-dion 112 (0,39) 37
6-metilén-androszta-l,4-dién-3,17-dion (FCE 24304) 39 1.13) 81
A táblázat adataiból nyilvánvaló, hogy a 6-metilénandroszta-l,4-dién-3,17-dion (FC 24304) igen hatásos aromatáz-inhibitor in vitro és in vivő egyaránt.
In vitro az FCE 24304 körülbelül háromszor olyan hatékony, mint rokonvegyülete, az androszta-1,4dién-3,17-dion és kétszázszor hatékonyabb a Δ'-tesztolo-laktonnál. Bár in vitro hatékonysága csak kevéssel nagyobb, mint a 4—OH—A-é, az új vegyület igen hatásos in vivő orálisan beadva, ami a májbeli metabolizálódással szembeni szokatlan ellenállóképességének tudható be, míg a 4—OH—A ilyen módon beadva hatástalan.
A 4—OH—A nőgyógyászati rákokban rákellenes szerként való alkalmazásának fő hátránya az, hogy parenterálisan kell beadni, mivel orális beadás után erősen konjugálódik (Coombes, R. C. és társai: Láncét, 11, 1237,/1984/).
A találmány szerinti vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban, mivel terápiás indexük magas. így például egereken meghatározott akut toxicilásuk (LD50) - növekvő dózisok egyszeri beadása, kiértékelés a hetedik napon a kezelés után - elhanyagolható volt.
A találmány szerinti vegyületeket számos kiszerelési formában adhatjuk be, így például orálisan tabletták, kapszulák, cukorbevonatos tabletták vagy filmtabletták formájában, oldat vagy szuszpenzió alakjában: rektálisan szuppozitóriumként; parenterálisan, például intramuszkulárisan, vagy intravénás injekcióval vagy infúzióval.
Az alkalmazott dózis függ a beteg korától, súlyától, állapotától és a beadás módjától; így például felnőtt ember számára orálisan beadva a találmány szerinti vegyületek FCE 24304 kódszámú képviselőjének dózisa napi 1-5-szőri adagolás .melleit körülbelül 10 mg-tól körülbelül 150-200 mg-ig terjedhet.
A találmány körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületeket valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóval — amely lehet hordozó- vagy hígító - öszszekeverve tartalmazó gyógyszerkészítmények is.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket általában szokásos eljárásokkal állítjuk elő és a megfelelő gyógyszerformában adjuk be.
így például az orális beadásra szánt szilárd gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül hígítóanyagokat — így laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukorica- vagy burgonyakeményítőt —, csúsztatóanyagokat — így szilikát, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilén-glikolokat kötőanyagokat - így keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli/vinil-pirrolidon/-t —, szétesést elősegítő adalékokat - így keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium-glikolátos keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátirum-glikolátos keményítőt —, pezsgést okozó keverékeket, színezőanyagokat, édesítőszereket, nedvesítőszereket — így lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat — és általánosságban a gyógyszerkészítményekben használatos nem-toxikus és farmakológiailag hatástalan segédanyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítményeket ismert módon, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonatos vagy filmtabletta készítésével állítjuk elő.
Az orális alkalmazásra szánt folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók vagy szuszpenziók. A szirupok tartalmazhatnak hordozóként például szacharózt glicerinnel és/vagy mannitollal és/ vagy szorbi tollal együtt. A szuszpenziók és az emulziók hordozóként tartalmazhatnak például valamilyen természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt.
Az intramuszkuiáris injekcióként beadandó szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat - így propilén-glikol t - és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot.
Az intravénás injekcióként vagy infúzióként beadandó oldatok hordozóként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen elkészíthetjük őket steril, vizes, izotóniás sóoldat formájában.
A szuppozitóriumok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilén-glikolt, egy polioxi-etilén-szorbitán-zslrsavésztert, mint felületak-51
194.274 tív anyagot vagy lecitint.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
0,50 g 6-metilén-androszt-4-én-3,17-diont és 0,75 g diklór-diciano-benzokinont 20 ml vízmentes dioxánban forralunk visszafolyatás közben körülbelül 15 óra hosszat. A diklór-diciano-benzokinon eltávolítására a szuszpenziót timföldön szűrjük. Az oldószer lepárlása után a maradékot feloldjuk etil-acetátban, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként 40% hexánt tartalmazó hexán/etilacetát elegyet alkalmazva, igy 0,25 g tiszta 6-metilénandroszta-l ,4-dién-3,17-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 188-191 = 247 mp (e = 13,750);
elemanalízis a C2oH2402 összegképlet alapján;
C (%) H (%) számított 81,04 8,16 talált 81,01 8,05
A leírttal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
-metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l7-diont, olvadáspont 178-180 °C, elemanalízis a C21H26O2 összegképlet alapján:
C(%) H(%) számított 81,25 8,44 talált 81,18 8,37
-etil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont, elemanalízis a C22H28O2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) számított 81,44 8,70 talált 81,32 8,62
4-metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont, elemanalizis a C2J H26O2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) számított 81,25 8,44 talált 81,15 8,32
4-etil-6-metilén-androszta-l,4-dién-3,l 7-diont; 6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont; 6-propilidén-androszta-l ,4-diénJ ,17-diont.
N.M.R., delta; ppm: 0,83 (1—H, s); 1,02 (3-H t);
1,23 (l-H, s); 2,01 (2-H m); 5,42 (l-H, m); 6,15 (l-H, bs); 6,35 (l-H, d); 7,07 (l-H, d), elemanalízis a C22H28O2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) számított 81,44 8,70 talált 81,30 8,80 és
-metil-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont.
2. példa •0,50 g 6-metilén-androszt-4-én-3,17-dion, 0,50 g szelén-dioxid és 200 ml terc-butilalkohol elegyét viszszafolyatás közben forraljuk nitrogénatomoszférában körülbelül 30 óra hosszat. A lehűtött oldatot szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A mradékot felvesszük 100 ml etil-acetátban, aktív szénnel kezeljük, vizzel, ammónium-szulfid-oldattal, hideg 17%-os ammónium-hidroxiddal, hideg híg sósavval majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és végül szárazra pároljuk. A nyersterméket az 1. példában leírt módon kromatografálva 0,20 g tiszta 6-metilén-androszta-l ,4-dién-3jl7-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 188—191 C.
A leírttal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
-metil-6-metiIén-androszta-l ,4-dién-3,17-diont, elemanalízis aC2iH26O2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) számított 81,25 8,44 talált 81,18 8,37
-e til-6 -me lilén -an droszta-1,4 -dién -3,17 -dión t, elemanalizis a C22H28O2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) számított 81,44 8,70 talált 8132 8,62
4-metil -6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont, elemanalízis a C2| H26O2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) számított 81,25 8,44 talált 81,15 8,32
4-til-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont; 6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,17-diont; 6-propilidén-androszta-l ,4-dién-3,17-diont és 1 -metil-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont.
3. példa
1,0 g 4,5-epoxi-6-metilén-androszt-l-én-3,17-dion 10 ml jégecettel készített oldatát gáz halmazállapotú hidrogén-kloriddaí kezeljük szobahőmérsékleten 30 percig. A csapadékot kiszűrjük, dietil-terrel mossuk, szárítjuk és zilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. 0,8 g tiszta 4-klór-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont kapunk.
Elemanalízis a C20H23ClO2 összegképlet alapján:
számított talált
C(%)
72,61
72,40
H(%)
7,01
6,91
Cl (%) 10,72 10,53;
NMR-spektrum ppm): 0,84 (3H, s), 1,24 (3H, s), 5,13 (IH, s), 5,43 (IH, s), 6,37 (lH,d), 7,08 (lH,d).
Tömegspektrum (m/z): 330.
Olvadáspont: 148—150 °C.
A leírttal analóg módon eljárva, kiindulási anyagként a megfelelő 4,5-epoxi-származékot és reagensként a megfelelő gázhalmazállapotú hidrogén-halogenidet alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő:
4-bróm-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont, elemanalízis a C20H23BrO2 összegképlet alapján:
számított talált
C(%)
64,00
63,90
H(%)
6,18
6,03
Br (%) 21,29 21,15;
4-fluor-6-metüén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont, elemanalízis a C20H23FO2 összegképlet alapján:
C(%) H (%) F (%)
számított 76,41 7,37 6,04
talált 76,35 7,34 6,01;
4-klór-l-metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont 4-bróm-l-metü-6-metűén-androszta-l ,4-dién-3,17diont
4-fluor-l -metü-6-metüén-androszta-l ,4-dién-3,l 7diont elemanalízis a C2 j H2 s FO2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) F (%) számított 76,80 7,67 5,79 talált 76,75 7,62 5,71;
4-klór-6-etüidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont; 4-bróm-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont és 4-fluor-6-etilidén-androszta-l,4-dién-3,l 7-diont, N.M.R. delta, ppm:0,82 (3-H, s); 1,22 (3—II, s); 2,20 (3-H, m); 5,42 (1—II, ni); 6,34 (1—H, d); 7,05 (1-H, d).
elemanalízis aC2JH25FO2 összegképlet alapján:
C(%) H (%) F (%)
számított 76,80 7,67 5,78
talált 76,75 7,75 5,65.
4. példa
1,0 g 4,5-epoxi-6-metilén-androszt-l-én-3,17-dion 100 ml dietil-éterrel készített oldatát 1,4 ml bór-triflorid-éteráttal kezeljük 3 óra hosszat szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároliuk. A maradékot feloldjuk 20 ml piridinben és 0 C-on hozzáadunk 0,4 ml tionil-kloridot. 5 perc múlva vizet adunk hozzá és a termeket éterrel elválasztjuk. Az éteres extraktumokat 2N sósavoldattal majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva, így 0,6 g tiszta 4-íluor-6-metilén-androszta-1,4-dién-3,17-diont kapunk.
Elemanalízis a C2oH23FO2 összegképlet alapján:
C(%) H(%) F(%)
számított 76,40 7,37 6,04
talált 76,30 7,35 5,91.
A leírttal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
4-fluor-l-metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 74-fluor-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont.
5. példa g 6-meti]én-androszt-4-én-3,l 7-diont feloldunk 200 ml metanolban és az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 17 ml jéghideg 46%-os hidrogén-peroxidot és 9 ml 2%-os nátrium-hidroxidot. Az elegyet 1 óra hosszat keveijük, 5 °C-on állni hagyjuk 20 óra hosszat, majd elénk keverés közben beleöntjük 1400 ml jeges vízbe. A terméket szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 4,2 g (80%) 4,5-epoxi-6-metűén-androszta-3,17-diont (a- és /3-epoxidok keveréke) kapunk;
NMR-spektrum (3, ppm): 0,90 (311, s, 0,97 /3H, s/, 3,52 /1H, s/, 4,92 /1H, széles/, 5,06 /1H, széles).
g 4,5-epoxi-6-metilén-androszta-3,17-dion és 1,7 g diklór-diciano-benzokinon 60 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk, körülbelül 15 óra hosszat. A lehűtött oldatot timföldön keresztül szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot felvesszük etilacetátban, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, aluátát elegyet alkalmazva. 1,5 g tiszta 4,5-epoxi-6-metilén-androszt-l-én-3,17-diont kapunk; NMR-spektrum (3, ppm): 0,93 (3H, s), 1,13 (3H, s), 3,71 (IH, d), 5,03 (211, m), 5,86 (IH, d), 6,78 (2H, d).
A leírttal analóg módon eljárva és kiindulási anyagként a megfelelő 6-alkilidén-androszt-4-én-3,l 7-diont alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő:
1-me til-4,5-epoxi-6-me tűén-androszt-1-én-3,17diont;
-e til-4,5 -epoxi-6-me tűén -an droszt-1 -én-3,17diont;
4,5-epoxi-6-e tűidén-androszt-1 -én-3,17-diont;
-metil-4,5-epoxi-6-etűidén-androszt-1 -én-3,17diont és
-e til-4,5-epoxi-6-etűidén -androszt-1 -én-3,17-diont
6. példa
Litium-dimetil-réz-komplex-oldatot készítünk úgy, hogy nitrogénatmoszférában 0 C-on réz/I/-jodid vízmentes éterrel készített sűrű szuszpenziójához 1,6 M éteres metil-litiumot adunk. Az oldatot 0 °C-on keveijük 20 percig, majd 20 perc alatt 5a-androszt1-én-3,17-dion vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, és további 30 percig keveijük. Az elegyet telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd benzolt adunk hozzá, és a kapott elegyet gyorsan átszűijük diatomaföldön. A szerves fázist vizes ammónium-kloriddal majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10—20% hexánt tartalmazó hexán/etűacetát elegyet alkalmazva, így 10-metű-5a-androszta-3,17-diont kapunk;
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztiűában): 1710 (3-oxo-), 1740 (17-oxo-) cm'1.
3,025 g (10 millimól) l/3-metű-5a-androszta-3,17dion 100 ml jégecettel készített oldatához 20—25 °C-on élénk keverés közben hozzácsepegtetjük 1,60 g (10 mülimól) bróm 30 ml jégecettel készített oldatát, amely egy csepp 47%-os hidrogén-bromidot is tartalmaz. A bróm 20 perc alatt elfogy.
Az oldatot vizbe öntjük és a kapott csapadékot elválasztjuk, vízzel jól kimossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 3,82 g (100%) nyers 4-bróm-l/Jmetil-5a-androszta-3,17-diont kapunk;
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 1740 (3-oxo-, 17-oxo·) cm'*.
A fent leírt módon kapott nyers brómvegyület 100 ml dimetű-formamiddal készített oldatát 7gszá-71 rított litium-kloriddal keveijük 140-150 °C-on. Az oldatot lehűtjük, vízbe öntjük és a kapott olajos terméket éterrel extraháljuk. A szerves fázist 10%-os sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10—30% hexánt tartalmazó hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva, így 2,4 g (80%) l/3-metil-androszt-4-én-3,17-diont kapunk;
. IR spektrum (kálium-bronúd-pasztillában): 1620 (Δ4), 1660 (3-oxo-), 1735 (17-oxo-) cm'1.
g nátrium-acetát, 30 ml abszolút kloroform, 30 ml (0,24 mól) formaldehid-dietil-acetát, 3,8 ml (0,04 mól) foszforil-klorid és 0,811 g (2,7 millimól) l(3-metil-androszt-4-én-3,l 7-dion elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk körülbelül 7 óra hosszat, azaz a kiindulási anyag eltűnéséig. A szuszpenziót hagyjuk lehűlni és élénk keverés közben telített nátriumkarbonát-oldatot csepegtetünk hozzá addig, amíg a vizes fázis pH-ja lúgos lesz (körülbelül 1 óra). A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. 0,195 g(60%) 1 β-me til-6-metilénandroszt-4-én-3,17-diont kapunk;
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3100 (6-metilidén-), 1735 (17-oxo-), 1680 (3-oxo-), 1630, 1660 (Δ4 és 6-metilidén-) cm'1.
A leírttal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
l/l-etil-6-metilén-androszt-4-én-3,l 7-diont; l/}-metÍl-6-etilidén-androszt-4-én-3,l 7-diont és 1 β-etil-ő-e tili dén-andros zt-4-én-3,17-diont.
7. példa
Androszt-4-én-3,l 7-dion terc-butanoios oldatát forrásig hevítjük és hozzáadjuk kálium-terc-butoxid forrásban levő terc-butanolos oldatához, majd lassan hozzáadjuk metil-klorid terc-butanolos oldatát. Az oldatot lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A terc-butanolos feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és hexán és etil-acetát elegyével eluáljuk. Az eluátumokat bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítva 4-metil-androszt-4-én-3,17diont kapunk;
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 1735 (17-oxo-), 1660 (3-oxo-), 1620 (Δ4) cm'1.
Az alternatív eljárás során androszt-4-én-3,l 7-dion, tiofenol, 40%-os vizes formaldehid, trietil-amin és etanol elegyét visszafolyatás közben forraljuk körülbelül 48 órát. Az oldatot lehűtjük, vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és a terméket éteres extrakcióval izoláljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A maradékot hexánnal trituráljuk a tiofenolból és a formaldehidből származó kondenzációs melléktermékek eltávolítására. A kapott 4-(fenil-tio-metil)-androszt-4-én-3,17diont deszulfuráljuk úgy, hogy feloldjuk acetonban, és hozzáadjuk Raney-nikkel acetonos szuszpenziójához, amelyet visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet keverés és visszafolyatás közben forraljuk körülbelül 5 óra hosszat A forró oldatot szűrjük és a katalizátort fonásban lévő etanollal és vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson betöményítjük, ekkor a termék szilárd tömeg alakjában kiválik. Aceton és hexán elegyéböl átkristályosítva 4-nietil-androszt-4-én-3,l 7-diont kapunk.
g nátrium-acetát, 30 ml abszojút kloroform, 30 nú (0,24 mól) formaldehid-dietil-acetál, 3,8 ml (90,04 mól) foszforil-klorid és 0,81 g (2,7 millimól) 4-metilandroszt-4-én-3,l7-dion elegyét visszafolyatás közben forraljuk körülbelül 7 óra hosszat, azaz amíg a kiindulási anyag eltűnik. A szuszpenziót hagyjuk lehűlni és élénk keverés közben telített nátrium-karbonát-oldatot csöpögte tünk hozzá addig, amíg a vizes fázis pH-ja lúgos lesz (körülbelül 1 óra). A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva, így tiszta 4-metil-6-metilén-androszt4-én-3,7diont kapunk 60%-os kitermeléssel;
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3080 (6-metilidén--, 1735 (17-oxo-), 1665 (3-oxo-), 1635, 1595 (Δ4 és 6-metilidén-) cm'1.
A leírttal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
1,4-diinetil-6-metilén-androszt-4-én-3,l 7-diont; l-etil-4-metil-6-metilén-andorszt-4-én-3,l 7-diont;
1.4- dietil-6-metilén-androszt-4-én-3,l 7-diont; 4-metil-6-etilidén-androszt-4-én-3,l7-diont és 1.4- dimetil-6-e tűidén-androszt-4-én-3,l 7-diont.
8.3 példa
Egyenként 0,150 g súlyú és 25 mg hatóanyagot
tartalmazó tablettákat állítottunk elő a következő-
képpen: összetétel (10000 tablettára)
6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion 250 g
laktóz 800 g
kukoricakeményítő 415 g
talkumpor 30 g
magnézium-sztearát 5g
összekeverjük a 6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,17diont, a laktózt és a kukoricakeményítő felét, majd a keveréket 0,5 mm mesh méretű szitán átnyomjuk. 10 g kukoricakeményítőt szuszpendálunk 90 ml meleg vízben és a kapott masszát használjuk a por granulálására.
A granulátumot szárítjuk, 1,4 mm mesh méretű szitán pontjuk, majd hozzáadjuk a megmaradt keményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot, alaposan összekeveijük és tablettákká alakítjuk.
194.274
9. példa
Egyenként 0,200 g töltetet és 20 mg hatóanyagot
tartalmazó kapszulákat állirottunk elő a képpen. összetétel (500 kapszulára) következő-
6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion 10g
laktóz 80 g
kukoricakeményítő 5g
magnézium-sztearát 5g
Ezt a keveréket kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük úgy, hogy egy-egy kapszula 0,200 g töltetet tartalmazzon.

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletü 6-alkilidén-and- 20 roszta-l,4-dién-3,l7-dion-származékok - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Ri jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 25
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletü vegyületet — a képletben Ra jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — dehidrogénezünk, vagy ”5
b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése halogénatom, R és Rj jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletü vegyületet — a képletben R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — hidrohalogénező szerrel kezelünk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rt jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, Ri jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom,
R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot alkalmazunk.
5. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet a gyógyászatban alkalmazható hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU862820A 1985-07-09 1986-07-04 Process for preparing 6-alkylidene-androsta-1,4-dien-3,17-dione derivatives and pharmaceuticals comprising the same HU194274B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858517360A GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-07-09 Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42780A HUT42780A (en) 1987-08-28
HU194274B true HU194274B (en) 1988-01-28

Family

ID=10582036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862820A HU194274B (en) 1985-07-09 1986-07-04 Process for preparing 6-alkylidene-androsta-1,4-dien-3,17-dione derivatives and pharmaceuticals comprising the same

Country Status (38)

Country Link
US (2) US4808616A (hu)
JP (1) JPS6212797A (hu)
KR (1) KR950003614B1 (hu)
CN (1) CN86104664B (hu)
AT (1) AT395157B (hu)
AU (1) AU578840B2 (hu)
BE (1) BE905067A (hu)
BG (1) BG61370B2 (hu)
BR (1) BR1100240A (hu)
CA (1) CA1277656C (hu)
CH (1) CH668599A5 (hu)
CS (2) CS258498B2 (hu)
CZ (1) CZ413591A3 (hu)
DE (1) DE10199030I1 (hu)
DK (1) DK163520C (hu)
ES (2) ES8801304A1 (hu)
FI (1) FI83424C (hu)
FR (1) FR2584725B1 (hu)
GB (2) GB8517360D0 (hu)
GR (1) GR861780B (hu)
HK (1) HK94190A (hu)
HU (1) HU194274B (hu)
IE (1) IE58949B1 (hu)
IL (1) IL79336A (hu)
IT (1) IT1196436B (hu)
MY (1) MY102294A (hu)
NL (2) NL193616C (hu)
NO (2) NO165547C (hu)
NZ (1) NZ216763A (hu)
PH (1) PH21785A (hu)
PT (1) PT82944B (hu)
SE (1) SE468988B (hu)
SG (1) SG80490G (hu)
SK (1) SK413591A3 (hu)
SU (2) SU1442077A3 (hu)
UA (1) UA6046A1 (hu)
YU (2) YU44585B (hu)
ZA (1) ZA865079B (hu)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
GB8617107D0 (en) * 1986-07-14 1986-08-20 Erba Farmitalia 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives
GB8622330D0 (en) * 1986-09-17 1986-10-22 Erba Farmitalia 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives
DE3715869A1 (de) * 1987-05-07 1988-11-17 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
GB8721384D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives
GB8721383D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia Preparation of methylene derivatives
GB8801697D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Erba Farmitalia Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione
ATE154032T1 (de) * 1991-03-28 1997-06-15 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Neue d-homo-17-oxa und d-homo-17-aza- androstanderivate
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
GB9201224D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Erba Carlo Spa Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation
ES2130284T3 (es) * 1992-09-30 1999-07-01 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Compuesto de oxasteroides 7-sustituidos.
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
GB9313420D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Erba Carlo Spa Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one-derivatives and process for their preparations
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
AU5873300A (en) * 1999-07-07 2001-01-30 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare exemestane
GB9930839D0 (en) * 1999-12-30 2000-02-16 Pharmacia & Upjohn Spa Process for treating gynecomastia
GB0005257D0 (en) * 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
GB0017635D0 (en) * 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
US20030158168A1 (en) * 2000-08-09 2003-08-21 Giorgio Massimini Composition for combined use of aromatase inhibitors
MXPA03001983A (es) * 2000-09-08 2003-06-24 Pharmacia Italia Spa Exemestano como agente quimiopreventivo.
US20040082557A1 (en) * 2001-01-26 2004-04-29 Wajszczuk Charles Paul Methods for treating estrogen-dependent disorders
WO2002072106A2 (en) * 2001-01-26 2002-09-19 Pharmacia Italia Spa Combined method for treating hormono-dependent disorders with exemestane
CA2994779C (en) 2001-02-19 2020-08-25 Novartis Ag Use of 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for inhibiting growth of a solid tumour of the brain other than lymphatic cancer
PT1392313E (pt) 2001-05-16 2007-07-17 Novartis Ag Combinação que compreende n - ( 5- [ 4- ( metil-piperazinomrtil ) - benxoilamido ] - 2 -metilfenil ) - 4 -( 3 - piridil ) - 2 - pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico
GB0120147D0 (en) * 2001-08-17 2001-10-10 Metris Therapeutics Ltd Treatment method
US20040043938A1 (en) * 2001-11-06 2004-03-04 Dinesh Purandare Combination therapy for estrogen-dependent disorders
GB0128510D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
BR0311173A (pt) 2002-05-16 2005-03-15 Novartis Ag Uso de agentes de ligação do receptor de edg em câncer
CN1317293C (zh) * 2002-10-24 2007-05-23 南京长澳医药科技有限公司 一种依西美坦的合成工艺
CN1304413C (zh) * 2002-10-24 2007-03-14 上海华拓医药科技发展有限公司 一种抗癌药物依西美坦制备方法
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
WO2005027916A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors
US20050101579A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Shippen Eugene R. Endometriosis treatment protocol
ES2382609T3 (es) 2004-01-16 2012-06-11 Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. Exemestano y sus productos intermedios y métodos de preparación de los mismos
US7435757B2 (en) * 2004-07-02 2008-10-14 Schering Ag 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
EP1931385B1 (en) 2005-09-30 2018-02-28 Endece, LLC (s)-6-methyloxaalkyl exemestane compounds and related methods of use
US10174070B2 (en) 2005-09-30 2019-01-08 Endece Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
US8168621B2 (en) 2005-09-30 2012-05-01 Endece, Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
US20080119447A1 (en) * 2005-09-30 2008-05-22 James Yarger 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use
DE102006008074B4 (de) * 2006-02-22 2013-08-14 RUHR-UNIVERSITäT BOCHUM Behandlung von Krebs mit Geruchsrezeptor-Liganden
CA2649792A1 (en) 2006-05-09 2007-11-15 Novartis Ag Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20080275259A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-06 Scinopharm Taiwan, Ltd Process for preparing aromatase inhibitors
US8372887B2 (en) 2007-10-16 2013-02-12 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene for metabolic syndrome
EP2070943A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 Crystal Pharma, S.A. Process for obtaining 6-Alkylidenandrost-1,4-diene-3one
CN101468023B (zh) * 2007-12-26 2011-02-02 上海复星医药(集团)股份有限公司 依西美坦片及其制备工艺
WO2009093262A2 (en) * 2008-01-21 2009-07-30 Cadila Healthcare Limited Process for preparing aromatase inhibitor exemestane
GB0813628D0 (en) * 2008-07-25 2008-09-03 Arrow Int Ltd Stable coated anti-cancer agent
WO2010076811A2 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of exemestane
US8377454B2 (en) 2009-05-01 2013-02-19 Parviz Gharagozloo Treating male infertility secondary to sperm oxidative stress
DE102010003494A1 (de) * 2010-03-31 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose
EP2556082B1 (en) 2010-04-08 2017-02-22 Emory University Substituted androst-4-ene diones
WO2011128434A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Treatment of endocrine resistant breast cancer
US20120071455A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Yarger James G 6-substituted demethyl-estradiol derivatives as selective er-beta agonists
CN104244953A (zh) 2012-02-29 2014-12-24 利普生物药剂公司 用于治疗雄激素缺乏的联合治疗
KR20160110963A (ko) 2014-02-11 2016-09-23 노파르티스 아게 암 치료를 위한 pi3k 억제제를 포함하는 제약 조합물
EP3373967B9 (en) 2015-11-10 2023-10-04 Paracrine Therapeutics AB Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen
CN112409432B (zh) * 2020-11-16 2023-07-07 陕西理工大学 一种依西美坦的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB929985A (hu) *
US2744120A (en) * 1953-01-14 1956-05-01 Olin Mathieson 1-dehydrotestololactone
US3112305A (en) * 1960-11-07 1963-11-26 British Drug Houses Ltd 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation
GB1042291A (en) * 1961-11-08 1966-09-14 Organon Labor Ltd í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof
DK120154B (da) * 1968-02-29 1971-04-19 Schering Ag Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte.
BE759143A (fr) * 1969-11-19 1971-05-19 Upjohn Co Procede de preparation d'un nouveau compose steroide
US4235893A (en) * 1978-05-08 1980-11-25 Brodie Angela M Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis
DE3004508C2 (de) * 1980-02-05 1981-12-10 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden
DE3322285A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4512986A (en) * 1983-07-26 1985-04-23 Research Triangle Institute Progrestationally active steroids
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones

Also Published As

Publication number Publication date
DK163520B (da) 1992-03-09
FR2584725A1 (fr) 1987-01-16
CN86104664A (zh) 1987-02-18
MY102294A (en) 1992-05-15
DK324386A (da) 1987-01-10
JPH0443919B2 (hu) 1992-07-20
ATA181986A (de) 1992-02-15
SG80490G (en) 1990-11-23
IL79336A0 (en) 1986-10-31
AT395157B (de) 1992-10-12
SK413591A3 (en) 1995-07-11
GB8616585D0 (en) 1986-08-13
ZA865079B (en) 1987-03-25
KR950003614B1 (ko) 1995-04-17
FI83424B (fi) 1991-03-28
US4808616A (en) 1989-02-28
JPS6212797A (ja) 1987-01-21
NL193616B (nl) 1999-12-01
NL8601785A (nl) 1987-02-02
FI862871A (fi) 1987-01-10
KR870001140A (ko) 1987-03-11
DK324386D0 (da) 1986-07-08
CH668599A5 (de) 1989-01-13
CS257794B2 (en) 1988-06-15
FI83424C (fi) 1991-07-10
YU103687A (en) 1988-08-31
ES8801304A1 (es) 1987-12-16
NO2000009I1 (no) 2000-10-05
GB2177700B (en) 1988-12-07
IT8621004A0 (it) 1986-07-02
GB2177700A (en) 1987-01-28
SU1501923A3 (ru) 1989-08-15
YU44628B (en) 1990-10-31
CZ413591A3 (en) 1994-03-16
SE468988B (sv) 1993-04-26
CS521486A2 (en) 1987-09-17
PH21785A (en) 1988-02-24
IT1196436B (it) 1988-11-16
FI862871A0 (fi) 1986-07-07
SE8603046L (sv) 1987-01-10
NZ216763A (en) 1988-05-30
SE8603046D0 (sv) 1986-07-08
ES556550A0 (es) 1987-12-16
US4904650A (en) 1990-02-27
NO862753D0 (no) 1986-07-08
YU44585B (en) 1990-10-31
AU5979986A (en) 1987-01-15
BG61370B2 (bg) 1997-06-30
ES557466A0 (es) 1988-06-01
FR2584725B1 (fr) 1988-05-13
NL193616C (nl) 2000-04-04
PT82944A (en) 1986-08-01
CS258498B2 (en) 1988-08-16
GR861780B (en) 1986-11-11
NL300017I1 (nl) 2000-11-01
NL300017I2 (nl) 2001-01-02
CN86104664B (zh) 1988-06-29
HUT42780A (en) 1987-08-28
NO165547B (no) 1990-11-19
UA6046A1 (uk) 1994-12-29
DK163520C (da) 1992-07-27
PT82944B (pt) 1989-01-30
CA1277656C (en) 1990-12-11
HK94190A (en) 1990-11-23
BE905067A (fr) 1987-01-08
AU578840B2 (en) 1988-11-03
IL79336A (en) 1991-06-10
NO862753L (no) 1987-01-12
GB8517360D0 (en) 1985-08-14
NO165547C (no) 1991-02-27
DE10199030I1 (de) 2001-10-04
IE58949B1 (en) 1993-12-01
ES8802429A1 (es) 1988-06-01
YU120186A (en) 1988-02-29
SU1442077A3 (ru) 1988-11-30
BR1100240A (pt) 1999-12-28
IE861821L (en) 1987-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194274B (en) Process for preparing 6-alkylidene-androsta-1,4-dien-3,17-dione derivatives and pharmaceuticals comprising the same
EP0260975B1 (en) 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
EP0253591B1 (en) New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
JP2677626B2 (ja) 17−置換アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン誘導体
US4840943A (en) Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation
US5502044A (en) Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation
HU197919B (en) Process for producing 10beta-alkinylestrene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
SI9300350A (sl) 17(alfa) in 17(beta)-alkilketon-3-karboksi aromatski A obrocni analogi steroidnih sinteticnih spojin
EP0265119A1 (en) 1,2-Beta-methylene-4-substituted androstene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
US5457097A (en) Androst-4-eno[4,5-b]pyrrole derivatives
WO1995001366A1 (en) Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one derivatives and process for their preparation
DE3622841A1 (de) Substituierte androsta-1,4-dien-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung
EP0620823A1 (en) 6,7$g(a)-DIFLUOROMETHYLENANDROSTA-1,4-DIEN-3-ONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
HU199157B (en) Process for producing 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
GB2284605A (en) 6-or 7-substituted 4-aminoandrostadienone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A., IT