HU194274B - Process for preparing 6-alkylidene-androsta-1,4-dien-3,17-dione derivatives and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents
Process for preparing 6-alkylidene-androsta-1,4-dien-3,17-dione derivatives and pharmaceuticals comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU194274B HU194274B HU862820A HU282086A HU194274B HU 194274 B HU194274 B HU 194274B HU 862820 A HU862820 A HU 862820A HU 282086 A HU282086 A HU 282086A HU 194274 B HU194274 B HU 194274B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dione
- formula
- hydrogen
- androst
- diene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 6-alkilidén-androszta1,4-dién-3,l 7-dion-származékok előállítására.
Kutatási és klinikai adatok azt mutatják, hogy az androgének aromás metabolitjai, azaz az ösztrogének olyan hormonok, amelyek a hormonfüggő rákos elváltozások — így például emlőrák, méhnyálkahártya- és petefészekrák — növekedésével kapcsolatos patogén sejtváltozásokban szerepet játszanak.
Az ösztrogéneknek szerepük van a jóindulatú prosztata hyperplasia kifejlődésében is.
Az endogén ösztrogének közvetlen prekurzoraikból, az androsztánbói vagy a tesztoszteronból képződnek. A döntő fontosságú reakció az A szteroidgyűrű aromatizálása, amely az aromatáz enzim hatására megy végbe. Az aromatizálás egyedi reakció, amely az ösztrogén-bioszintézis lépéssorozatában az utolsó lépés. Ezért feltételezték, hogy az aromatáz hatékony gátlása olyan vegyületek alkalmazásával, amelyek képesek kapcsolatba lépni a komponensekkel az aromatizálási lépés során, felhasználható a szervezetben keringő ösztrogének mennyiségének, a szaporodás ösztrogénfüggő folyamatainak és az ösztrogénfüggő daganatoknak az ellenőrzésére.
Ismeretesek szteroidszármazékok, amelyeknek aromatáz-inhibitáló hatásáról számoltak be, így például a A'-teszto-lO-lakton (2 744 1 20. számú USA-beli szabadalnü leírás), 4-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion és észterei (például 4 235 893. számú USA-beli szabadalmi leírás), 10-(1,2-propadienil)-ösztr-4-én-3,17dion (4 289 762. számú USA-beli szabadalmi leírás), 10-{2-propinil)-ösztr4-én-3,J 7-dion (J. Am. Chem. Soc., 103, 3221, (1981) és 4 322 416. számú USAbeli szabadalmi leírás), 19-tio-androsztén-származékok (100566. számú európai szabadalmi bejelentés), androszta-4,6-dién-3,l 7-dion, androszta-1,4,6-trién3,17-dion (2 1 00 601A számú nagybritanniai szabadalmi bejelentés) és androszta-1,4-dién-3,l7-dion (Cancer Rés. /Suppl./ 42, 3327, /1982/).
A találmány szerinti új vegyületek nemcsak hatásos in vitro aromatáz-inhibitorok, hanem jobb metabolikus stabilitásuk révén in vivő hatásosabbak, mint a technika állása szerinti vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képlet valamennyi lehetséges izomerét — főleg a Z és E izomereket, külön-külön és izomerkeverék alakjában is — felöleli az Rj helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeknek. A képletben a szaggatott vonal ( | | | | | 1 | | ) azt jelzi, hogy a szubsztituens α-konfigurációban, azaz a gyűrű síkja alatt helyezkedik el, mig az egyik vége fejé vastagodó vonal (*- ) azt jelzi, hogy a szubsztituens ^-konfigurációban, azaz a gyűrű síja fölött helyezkedik el, a hullámvonal ( pedig azt mutatja, hogy szubsztituens akár akár 0-konfigurációban lehet.
Az 1 —4 szénatomos alkilcsoportok közül előnyös a marii-, etil-, propil-vagy terc-butil-csoport, még előnyösebb a metil- vagy etil-csoport. Ezekből a példákból világosan látható, hogy az alkilcsoport elágazó szénláncú vagy egyenesláncú is lehet. A halogénatom lehet például klór-, fluor- vagy brómatom, elsősorban klór- vagy fluoratom, még előnyösebben fluoratom.
A találmány szerinti (I) általános képietű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Ri jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Még előnyösebbek azok az (1) általános képietű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
Ri jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, Rj jelentése hidrogénatom.
Az alábbiakban példaként felsorolunk néhány, a találmány oltalmi körébe eső vegyületet:
6-metilén -androszta-1,4-dién-3,l 7-dion;
-metil-6-metilén-androszta-l,4-dién-3,17-dion;
-etil-6-metilén-androszta-1,4-dién-3,17-dion;
4-metil -6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion;
4-etil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion;
4-fluor-ó-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion;
4-klór-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion;
6-etilidén-androszta-1,4-dién-3,l 7-dion;
6-propilidén-androszta-l ,4-dién-3,17-dion;
4-fluor-l -metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7dion;
4-klór-l-metil-6-metilén -androszta-1,4-dién-3,l 7dion;
-metii-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion és
4-fluor-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk' elő, hogy
a) valamely (II) általános képietű vegyületet - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R és Rj jelentése a megadott - dehidrogénezünk, így egy olyan (I) általános képietű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport és R és R2 jelentése a megadott, vagy
b) valamely (III) általános képietű vegyületet - a képletben R és R2 jelentése a megadott — hidrohalogénező szerrel kezelünk, így egy olyan (I) általános képietű vegyületet kapunk, melynek képletében Rt jelentése halogénatom és R és R2 jelentése a megadott.
A (II) általános képletű vegyületek dehidrogénezését egy megfelelő dehidrogénezőszerrel, például diklór-diciano-benzokinonnal, szelénium-dioxiddal vagy kloranillal kezelve hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen diklór-diaciano-benzokinonos kezeléssel, közömbös oldószerben — például dioxánban, benzolban, toluolban vagy diklór-metánban -,40-120 C hőmérsékleten és 12-72 óra reakcióidővel hajtjuk végre.
A (III) általános képletű vegyűlettel reakcióba lépő hidrohalogénező szer például egy hidrogén-halogcnid vagy egy trihalogén-borán, A (III) általános képletű vegyület reagáltatását a hidrogén-halogeniddel vagy a trihalogén-boránnal ismert módon hajthatjuk végre (ld. például Camerino és társai.: II Farmaco, 11, 586, /1956/, illetve Bowers, A. és társai.: Tetrahedron, 3, 14,/1958/).
Ha hidrogén-halogenidként sósavat vagy hidrogénbronűdot alkalmazunk, a reakciót előnyösen ecetsavban vagy etanolban hajtjuk végre 0-100 °c hőmérsékleten.
Ha trihalogén-boránt, például bór-trifluoridot alkalmazunk, a reakciót előnyösen közömbös oldószerben, például dietil-éterben, benzolban vagy diklór-metánban hajtjuk végre —30 °C— (—50) °C hőmérsékleten.
Az (1) általános képletű izomerkeverék szétválasztása önmagában ismert módon elvégezhető; így például a geometriai izomerek keverékének szétválasztása frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiás szétválasztással valósítható meg.
Azokat a (II) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében Ra jelentése hidrogénatom, R jelentése 1^4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése a megadott (/II/ képlet), az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, önmagukban ismert módszerek alkalmazásával:
Az A reakcióvazlat képleteiben R^ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, Ra jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a megadott.
A (IV) általános képletű vegyület dehidrogénezését (V) általános képletű vegyületté például a következő módszerrel végezhetjük: Ringold, H. J. és társai: Chemistry and Industry, 211, (1962). A reakciót előnyösen diklór-diciano-benzokinonos kezeléssel hajtjuk végre forrásban levő dioxánban.
A (VI) általános képletű vegyűleteket ismert módon, az (V) általános képletű vegyületek alkilezésével állítjuk elő. Az elkilezést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a közömbös oldószerben oldott (V) általános képletű vegyületet hozzáadjuk dialkil-litium-rézkomplex azonos vagy más közömbös oldószerrel készített oldatához. Közömbös oldószerként megfelelő például a metilén-klorid, tetrahidrofurán, benzol vagy a dietil-éter, ezen belül előnyös a dietil-éter. A reakciót előnyösen -75 °C és 20 °C közötti, legelőnyösebben —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagensek aránya nem kritikus paramétere a reakciónak, de legalább 2 mól dialkil-litium-rézkomplexnek jelen kell lennie. Érdemes megjegyezni, hogy az addícíó szelektíven a 0-oldalon megy végbe; ennek következtében az 1-helyzetben egy axiális hidrogénatom van, amely eliminációra alkalmas.
A (VII) általános képletű vegyűleteket a (VI) általános képletű vegyületekből ismert módszerekkel állíthatjuk elő; például Móri, M. szerint: Chem. Pharm. Bull. (tokió), 10, 3ö6, (1962). Eszerint a (VI) általános képletű vegyületek ecetsavban vagy más megfelelő oldószerben 0—50 °C hőmérsékleten — előnyösen szobahőfokon — 1-1,2 ekvivalensnyi brómmal brómozhatók. A kapott 4-bróm-származékot azután tisztítás nélkül dehidrobrómozzuk,. dimetil-formamidos oldatban, litium-klorid jelenlétében, 140-150 °C hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyűleteket előállíthatjuk a (VII) általános képletű vegyületekből ismert módon, például Annen, K. szerint: Synthesis, 34, (1982). Előnyösen úgy járunk el, hogy egy (Vll) általános képletű vegyületet szubsztituálatlan vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált formaldehiddiacetáttal reagáltatunk kloroformban, visszafolyatás közben forralva, foszforil-klorid és nátrium-acetát jelenlétében. Ugyanezt a reakciót végrehajthatjuk más közömbös oldószerekben is, például 1,2-diklór-etánban, dietil-éterben vagy dioxánban, más megfelelő kondenzálószer, például foszfor-pentoxid vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében.
Azokat a (II) általános képletű vegyűleteket, amellyek képletében Ra jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a megadott, előállíthatjuk a kereskedelemben kapható androszt-4-én3,17-dionból kiindulva és ugyanazokat a módszereket alkalmazva, amelyeket a (II) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertettünk.
Azokat a (II) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében Ra jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R és R2 jelentése a megadott, ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a B reakcióvázlattal szemléltetett módon:
Valamely (VIII) általános képletű vegyület, például az androszt-4-én-3,17-dion vagy 1-alkil-származékai alkilezése az Atwater eljárással (Atwater, N, W.: JACS, 79, 5315, /195 7/), egy (IX) általános képletű vegyületet, például 4-alkil-androszt-4-én-3,17-diont vagy annak 1-alkil-származékait eredményezi. Az eljárás szerint a keton terc-butanolos oldatát, amely íds feleslegben kálium-terc-butoxidot tartalmaz, visszafolyatás közben forraljuk és lassan alkil-kloridot adunk hozzá. Az alternatív eljárás az androszt-4-én-3,17dionnak vagy 1 -alkil-származékának szelektív tiometilezése a 4-helyzetben formaldehiddel és egy tiollal lúgos körülmények között. Az előnyösen alkalmazható tiol a benzil-merkaptán. A 4-tio-éter intermedier deszulfurálása 4-metil-androszt-én-3,17-dionhoz vagy 1-alkU-származékához vezet.
A (IX) általános képletű vegyületekbe egy 6-helyzetű alkilidéncsoportot az irodalomban Ismertetett módszerrel vihetünk be (Annen, K. et al.: Synthesis, 34, /1982/).
A (III) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő, például a C reakcióvázlaton szemléltetett úton:
A (II) általános képletű vegyületek epoxidálása (X) általános képletű vegyületekké megfelelő oxidálószer — előnyösen koncentrált, például 36%-os hidrogén-peroxid — alkalmazásával hajtható végre, alkoholos alkálifém-hidroxid-oldatban - előnyösen metanolos kálium- vagy nátrium-hidroxid-oldatban —, 0—25 °C hőmérsékleten, körülbelül 2 órától néhány napig teijedő reakcióidővel.
A (X) általános képletű vegyületek dehidrogénezését (III) általános képletű vegyületekké megfelelő dehidrogénező szer, például diklór-diciano-benzokinon alkalmazásával hajthatjuk végre oldószerben, visszafolyatás közben forralva, a fent leírt módon.
A (IV) általános képletű vegyületek, valamint azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, ismert vegyületek.
Azok a (Vili) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, a fent leírt módon előállítható (VII) általános képletű vegyületek szőkébb körét képezik.
A találmány szerinti vegyületek az endogén androgének biotranszformációjának inhibitorai, azaz szteroid-aromatáz-inhibítorok. Ezért az endokrin ablatio alternatívájaként a méhnyálkahártya, az agyalapi mirigy vagy a mellékvese műtéti kiirtása helyett használhatók az előrehaladott hormonfüggő emlőrák, hasnyálmirigyrák, méhnyálkahártya- és petefészekrák kezelésében.
Az (I) általános képletű aromatáz-inhibitorokat a szaporodás szabályozására is fel lehet használni; az ösztrogénszint csökkenése valójában in vivő gonadgátló hatást és a méh elégtelen fejlődését okozza; az aromatáz-inhibítorok ugyanakkor az implantációt is gátolhatják.
A találmány szerinti vegyületek további alkalmazási területe a prosztata hypertrophia vagy hyperplasia kezelése, amely túlzott ösztrogéntermelés vagy az ösztrogén/androgén aránynak a nagyobb értékek felé való eltolódása révén jön létre.
A találmány szerinti vegyületek aromatázgátló hatását meghatároztuk in vitro (emberi placentális aromatáz) és in vivő módon, patkányokon (petefészek aromatáz-aktivitás) is.
Példaképpen összehasonlítottuk a 6-metilén-androszta-1,4-dién-3,17-dion (belső kódszáma FCE 24304) hatását a következő jól ismert aromatáz-inhibítorokéval:
4-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion (4OH—A); Δ1tesztolo-lakton és androsztra-1,4-dién-3,17-dion (Brodié, A. Μ. H.: Cancer Research (Suppl.) 42, 3312 s, (1982); Covey, D. F„ Wood, W. F.: Cancer Research (Suppl.), 42, 3327 s, /1982/); 6-metilén-androszt-4-én-3,17-dion (929 985, számú angol szabadalmi leírás). Az angol szabadalmi leírás a vegyületet hasznos intermedierként ismerteti a gyógyászatilag értékes 6a-metilszteroid-bormonok előállításában, nem tesznek azonbán említést a vegyület gyógyászati hasznosságáról, a) In vitro aromatáz-inhibició:
Az enzimrendszert az emberi placentaszövet mikroszomális frakciójából nyertük ismert eljárással. A Thompson és Siiteri által kidolgozott meghatározást (Thompson, E. A., Siiteri, P. K.: J. Bioi. Chem., 249, 5364, /1974/) alkalmaztuk, amely- az aromatizálódás mértékét az (10, 20-3H)4-androsztén-3,17dionból felszabadult 3H2O mérésével állapítja meg. Az inkubálásokat rázatott vízfürdőn, 37 °C-on, levegő jelenlétében, 10 mM kálium-foszfát-pufferben (pH-ja 7,5) végeztük, amely 100 mM kálium-kloridot, 1 mM etilén-diamin-ecetsavat és 1 mM ditio-treitolt is tartalmazott. A vizsgálatokat 1 ml inkubációs térfogatban végeztük, amely 50 nM (3H)-4-androszténdiont, különböző koncentrációban adagolt inhibitorokat, 100 pM NADPH-t és 0,05 mg mikroszomális fehérjét tartalmazott. 15 perc inkubálás után a reakciót megállapítottuk 5 ml. kloroform hozzáadásával. 5 perc 1500 g-vel végzett centrifugálás után a vizes fázisból 0,5 ml-es aliquot részeket vettünk ki a képződött 3H2O meghatározására.
Az romatáz hatásának 50%-os csökkentéséhez szükséges koncentrációt (ICSO) minden vizsgált vegyületre meghatároztuk úgy, hogy felvettük a százalékos inhibíciót az inhibítorkoncentráció logaritmusának függvényében mutató görbét. A vegyületek relatív hatékonyságát a 4—OH—A-hoz viszonyítva a következő összefüggéssel számítottuk ki:
a vizsgált vegyület IC5o értéke
b) In vivő aromatáz-inhibició patkányokon:
Felnőtt nőstény patkányokat Brodie módszere szerint (Brodie, A. Μ. H. és társai: Steroids, 38, 693, /1981/) kétszer kezeltünk szubkután 100 IU, terhes kancából származó szérum-gonadotropinnal a petefészki aromatáz-aktivitás növelésére. A két kezelés között 4 nap telt el; a második kezelés után 3 nappal az egyenként 6 állatból álló csoportoknak orálisan hordozóanyagot (0,5% methocel) vagy inhibitort (30 mg/testsúlykilogramm) adtunk. Az állatokat 24 óra múlva megöltük, a petefészekből izoláltuk a mikroszómákat és meghatároztuk aromatáz-aktivitásukat az a) részben leírthoz hasonló módon. Az inkubálást 30 percig végeztük 1 ml inkubációs térfogatban, amely 0,1 mg mikroszomális proteint, 100 nM (3H)-4-androsztén-diont és 100 pM NADPH-t tartalmazott. Kiszámítottuk az aromatáz-aktivitás gátlását százalékban.
Táblázat
Emberi placentális aromatdz in vitro és patkány petefészki aromatdz in vivő gátlása:
IN VITRO | IN VIVŐ | ||
Vegyület | IC (nM)so | Relatív haté- konyság | Aroma táz inhibíció 30 mg/kg p.o. adagolásnál (%) |
4-hidroxi-androszt- -4-én-3,17-dion | 44 | (2.00) | inaktív |
Δ1-tesztolo-lakton(teszto-lakton) | 8240 | definíció szerint (0.005) | inaktív |
6-metilén-androszt- -4-én-3,17-dion | 74 | (0.59) | inaktív |
androszta-1,4-dién-3,17-dion | 112 | (0,39) | 37 |
6-metilén-androszta-l,4-dién-3,17-dion (FCE 24304) | 39 | 1.13) | 81 |
A táblázat adataiból nyilvánvaló, hogy a 6-metilénandroszta-l,4-dién-3,17-dion (FC 24304) igen hatásos aromatáz-inhibitor in vitro és in vivő egyaránt.
In vitro az FCE 24304 körülbelül háromszor olyan hatékony, mint rokonvegyülete, az androszta-1,4dién-3,17-dion és kétszázszor hatékonyabb a Δ'-tesztolo-laktonnál. Bár in vitro hatékonysága csak kevéssel nagyobb, mint a 4—OH—A-é, az új vegyület igen hatásos in vivő orálisan beadva, ami a májbeli metabolizálódással szembeni szokatlan ellenállóképességének tudható be, míg a 4—OH—A ilyen módon beadva hatástalan.
A 4—OH—A nőgyógyászati rákokban rákellenes szerként való alkalmazásának fő hátránya az, hogy parenterálisan kell beadni, mivel orális beadás után erősen konjugálódik (Coombes, R. C. és társai: Láncét, 11, 1237,/1984/).
A találmány szerinti vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban, mivel terápiás indexük magas. így például egereken meghatározott akut toxicilásuk (LD50) - növekvő dózisok egyszeri beadása, kiértékelés a hetedik napon a kezelés után - elhanyagolható volt.
A találmány szerinti vegyületeket számos kiszerelési formában adhatjuk be, így például orálisan tabletták, kapszulák, cukorbevonatos tabletták vagy filmtabletták formájában, oldat vagy szuszpenzió alakjában: rektálisan szuppozitóriumként; parenterálisan, például intramuszkulárisan, vagy intravénás injekcióval vagy infúzióval.
Az alkalmazott dózis függ a beteg korától, súlyától, állapotától és a beadás módjától; így például felnőtt ember számára orálisan beadva a találmány szerinti vegyületek FCE 24304 kódszámú képviselőjének dózisa napi 1-5-szőri adagolás .melleit körülbelül 10 mg-tól körülbelül 150-200 mg-ig terjedhet.
A találmány körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületeket valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóval — amely lehet hordozó- vagy hígító - öszszekeverve tartalmazó gyógyszerkészítmények is.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket általában szokásos eljárásokkal állítjuk elő és a megfelelő gyógyszerformában adjuk be.
így például az orális beadásra szánt szilárd gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül hígítóanyagokat — így laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukorica- vagy burgonyakeményítőt —, csúsztatóanyagokat — így szilikát, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilén-glikolokat kötőanyagokat - így keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli/vinil-pirrolidon/-t —, szétesést elősegítő adalékokat - így keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium-glikolátos keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátirum-glikolátos keményítőt —, pezsgést okozó keverékeket, színezőanyagokat, édesítőszereket, nedvesítőszereket — így lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat — és általánosságban a gyógyszerkészítményekben használatos nem-toxikus és farmakológiailag hatástalan segédanyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítményeket ismert módon, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonatos vagy filmtabletta készítésével állítjuk elő.
Az orális alkalmazásra szánt folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók vagy szuszpenziók. A szirupok tartalmazhatnak hordozóként például szacharózt glicerinnel és/vagy mannitollal és/ vagy szorbi tollal együtt. A szuszpenziók és az emulziók hordozóként tartalmazhatnak például valamilyen természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt.
Az intramuszkuiáris injekcióként beadandó szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat - így propilén-glikol t - és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot.
Az intravénás injekcióként vagy infúzióként beadandó oldatok hordozóként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen elkészíthetjük őket steril, vizes, izotóniás sóoldat formájában.
A szuppozitóriumok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilén-glikolt, egy polioxi-etilén-szorbitán-zslrsavésztert, mint felületak-51
194.274 tív anyagot vagy lecitint.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
0,50 g 6-metilén-androszt-4-én-3,17-diont és 0,75 g diklór-diciano-benzokinont 20 ml vízmentes dioxánban forralunk visszafolyatás közben körülbelül 15 óra hosszat. A diklór-diciano-benzokinon eltávolítására a szuszpenziót timföldön szűrjük. Az oldószer lepárlása után a maradékot feloldjuk etil-acetátban, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként 40% hexánt tartalmazó hexán/etilacetát elegyet alkalmazva, igy 0,25 g tiszta 6-metilénandroszta-l ,4-dién-3,17-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 188-191 = 247 mp (e = 13,750);
elemanalízis a C2oH2402 összegképlet alapján;
C (%) H (%) számított 81,04 8,16 talált 81,01 8,05
A leírttal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
-metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l7-diont, olvadáspont 178-180 °C, elemanalízis a C21H26O2 összegképlet alapján:
C(%) H(%) számított 81,25 8,44 talált 81,18 8,37
-etil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont, elemanalízis a C22H28O2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) számított 81,44 8,70 talált 81,32 8,62
4-metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont, elemanalizis a C2J H26O2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) számított 81,25 8,44 talált 81,15 8,32
4-etil-6-metilén-androszta-l,4-dién-3,l 7-diont; 6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont; 6-propilidén-androszta-l ,4-diénJ ,17-diont.
N.M.R., delta; ppm: 0,83 (1—H, s); 1,02 (3-H t);
1,23 (l-H, s); 2,01 (2-H m); 5,42 (l-H, m); 6,15 (l-H, bs); 6,35 (l-H, d); 7,07 (l-H, d), elemanalízis a C22H28O2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) számított 81,44 8,70 talált 81,30 8,80 és
-metil-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont.
2. példa •0,50 g 6-metilén-androszt-4-én-3,17-dion, 0,50 g szelén-dioxid és 200 ml terc-butilalkohol elegyét viszszafolyatás közben forraljuk nitrogénatomoszférában körülbelül 30 óra hosszat. A lehűtött oldatot szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A mradékot felvesszük 100 ml etil-acetátban, aktív szénnel kezeljük, vizzel, ammónium-szulfid-oldattal, hideg 17%-os ammónium-hidroxiddal, hideg híg sósavval majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és végül szárazra pároljuk. A nyersterméket az 1. példában leírt módon kromatografálva 0,20 g tiszta 6-metilén-androszta-l ,4-dién-3jl7-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 188—191 C.
A leírttal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
-metil-6-metiIén-androszta-l ,4-dién-3,17-diont, elemanalízis aC2iH26O2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) számított 81,25 8,44 talált 81,18 8,37
-e til-6 -me lilén -an droszta-1,4 -dién -3,17 -dión t, elemanalizis a C22H28O2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) számított 81,44 8,70 talált 8132 8,62
4-metil -6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont, elemanalízis a C2| H26O2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) számított 81,25 8,44 talált 81,15 8,32
4-til-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont; 6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,17-diont; 6-propilidén-androszta-l ,4-dién-3,17-diont és 1 -metil-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont.
3. példa
1,0 g 4,5-epoxi-6-metilén-androszt-l-én-3,17-dion 10 ml jégecettel készített oldatát gáz halmazállapotú hidrogén-kloriddaí kezeljük szobahőmérsékleten 30 percig. A csapadékot kiszűrjük, dietil-terrel mossuk, szárítjuk és zilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. 0,8 g tiszta 4-klór-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont kapunk.
Elemanalízis a C20H23ClO2 összegképlet alapján:
számított talált
C(%)
72,61
72,40
H(%)
7,01
6,91
Cl (%) 10,72 10,53;
NMR-spektrum ppm): 0,84 (3H, s), 1,24 (3H, s), 5,13 (IH, s), 5,43 (IH, s), 6,37 (lH,d), 7,08 (lH,d).
Tömegspektrum (m/z): 330.
Olvadáspont: 148—150 °C.
A leírttal analóg módon eljárva, kiindulási anyagként a megfelelő 4,5-epoxi-származékot és reagensként a megfelelő gázhalmazállapotú hidrogén-halogenidet alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő:
4-bróm-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont, elemanalízis a C20H23BrO2 összegképlet alapján:
számított talált
C(%)
64,00
63,90
H(%)
6,18
6,03
Br (%) 21,29 21,15;
4-fluor-6-metüén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont, elemanalízis a C20H23FO2 összegképlet alapján:
C(%) | H (%) | F (%) | |
számított | 76,41 | 7,37 | 6,04 |
talált | 76,35 | 7,34 | 6,01; |
4-klór-l-metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont 4-bróm-l-metü-6-metűén-androszta-l ,4-dién-3,17diont
4-fluor-l -metü-6-metüén-androszta-l ,4-dién-3,l 7diont elemanalízis a C2 j H2 s FO2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) F (%) számított 76,80 7,67 5,79 talált 76,75 7,62 5,71;
4-klór-6-etüidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont; 4-bróm-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont és 4-fluor-6-etilidén-androszta-l,4-dién-3,l 7-diont, N.M.R. delta, ppm:0,82 (3-H, s); 1,22 (3—II, s); 2,20 (3-H, m); 5,42 (1—II, ni); 6,34 (1—H, d); 7,05 (1-H, d).
elemanalízis aC2JH25FO2 összegképlet alapján:
C(%) | H (%) | F (%) | |
számított | 76,80 | 7,67 | 5,78 |
talált | 76,75 | 7,75 | 5,65. |
4. példa
1,0 g 4,5-epoxi-6-metilén-androszt-l-én-3,17-dion 100 ml dietil-éterrel készített oldatát 1,4 ml bór-triflorid-éteráttal kezeljük 3 óra hosszat szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároliuk. A maradékot feloldjuk 20 ml piridinben és 0 C-on hozzáadunk 0,4 ml tionil-kloridot. 5 perc múlva vizet adunk hozzá és a termeket éterrel elválasztjuk. Az éteres extraktumokat 2N sósavoldattal majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva, így 0,6 g tiszta 4-íluor-6-metilén-androszta-1,4-dién-3,17-diont kapunk.
Elemanalízis a C2oH23FO2 összegképlet alapján:
C(%) | H(%) | F(%) | |
számított | 76,40 | 7,37 | 6,04 |
talált | 76,30 | 7,35 | 5,91. |
A leírttal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
4-fluor-l-metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 74-fluor-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont.
5. példa g 6-meti]én-androszt-4-én-3,l 7-diont feloldunk 200 ml metanolban és az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 17 ml jéghideg 46%-os hidrogén-peroxidot és 9 ml 2%-os nátrium-hidroxidot. Az elegyet 1 óra hosszat keveijük, 5 °C-on állni hagyjuk 20 óra hosszat, majd elénk keverés közben beleöntjük 1400 ml jeges vízbe. A terméket szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 4,2 g (80%) 4,5-epoxi-6-metűén-androszta-3,17-diont (a- és /3-epoxidok keveréke) kapunk;
NMR-spektrum (3, ppm): 0,90 (311, s, 0,97 /3H, s/, 3,52 /1H, s/, 4,92 /1H, széles/, 5,06 /1H, széles).
g 4,5-epoxi-6-metilén-androszta-3,17-dion és 1,7 g diklór-diciano-benzokinon 60 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk, körülbelül 15 óra hosszat. A lehűtött oldatot timföldön keresztül szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot felvesszük etilacetátban, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, aluátát elegyet alkalmazva. 1,5 g tiszta 4,5-epoxi-6-metilén-androszt-l-én-3,17-diont kapunk; NMR-spektrum (3, ppm): 0,93 (3H, s), 1,13 (3H, s), 3,71 (IH, d), 5,03 (211, m), 5,86 (IH, d), 6,78 (2H, d).
A leírttal analóg módon eljárva és kiindulási anyagként a megfelelő 6-alkilidén-androszt-4-én-3,l 7-diont alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő:
1-me til-4,5-epoxi-6-me tűén-androszt-1-én-3,17diont;
-e til-4,5 -epoxi-6-me tűén -an droszt-1 -én-3,17diont;
4,5-epoxi-6-e tűidén-androszt-1 -én-3,17-diont;
-metil-4,5-epoxi-6-etűidén-androszt-1 -én-3,17diont és
-e til-4,5-epoxi-6-etűidén -androszt-1 -én-3,17-diont
6. példa
Litium-dimetil-réz-komplex-oldatot készítünk úgy, hogy nitrogénatmoszférában 0 C-on réz/I/-jodid vízmentes éterrel készített sűrű szuszpenziójához 1,6 M éteres metil-litiumot adunk. Az oldatot 0 °C-on keveijük 20 percig, majd 20 perc alatt 5a-androszt1-én-3,17-dion vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, és további 30 percig keveijük. Az elegyet telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd benzolt adunk hozzá, és a kapott elegyet gyorsan átszűijük diatomaföldön. A szerves fázist vizes ammónium-kloriddal majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10—20% hexánt tartalmazó hexán/etűacetát elegyet alkalmazva, így 10-metű-5a-androszta-3,17-diont kapunk;
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztiűában): 1710 (3-oxo-), 1740 (17-oxo-) cm'1.
3,025 g (10 millimól) l/3-metű-5a-androszta-3,17dion 100 ml jégecettel készített oldatához 20—25 °C-on élénk keverés közben hozzácsepegtetjük 1,60 g (10 mülimól) bróm 30 ml jégecettel készített oldatát, amely egy csepp 47%-os hidrogén-bromidot is tartalmaz. A bróm 20 perc alatt elfogy.
Az oldatot vizbe öntjük és a kapott csapadékot elválasztjuk, vízzel jól kimossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 3,82 g (100%) nyers 4-bróm-l/Jmetil-5a-androszta-3,17-diont kapunk;
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 1740 (3-oxo-, 17-oxo·) cm'*.
A fent leírt módon kapott nyers brómvegyület 100 ml dimetű-formamiddal készített oldatát 7gszá-71 rított litium-kloriddal keveijük 140-150 °C-on. Az oldatot lehűtjük, vízbe öntjük és a kapott olajos terméket éterrel extraháljuk. A szerves fázist 10%-os sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10—30% hexánt tartalmazó hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva, így 2,4 g (80%) l/3-metil-androszt-4-én-3,17-diont kapunk;
. IR spektrum (kálium-bronúd-pasztillában): 1620 (Δ4), 1660 (3-oxo-), 1735 (17-oxo-) cm'1.
g nátrium-acetát, 30 ml abszolút kloroform, 30 ml (0,24 mól) formaldehid-dietil-acetát, 3,8 ml (0,04 mól) foszforil-klorid és 0,811 g (2,7 millimól) l(3-metil-androszt-4-én-3,l 7-dion elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk körülbelül 7 óra hosszat, azaz a kiindulási anyag eltűnéséig. A szuszpenziót hagyjuk lehűlni és élénk keverés közben telített nátriumkarbonát-oldatot csepegtetünk hozzá addig, amíg a vizes fázis pH-ja lúgos lesz (körülbelül 1 óra). A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. 0,195 g(60%) 1 β-me til-6-metilénandroszt-4-én-3,17-diont kapunk;
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3100 (6-metilidén-), 1735 (17-oxo-), 1680 (3-oxo-), 1630, 1660 (Δ4 és 6-metilidén-) cm'1.
A leírttal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
l/l-etil-6-metilén-androszt-4-én-3,l 7-diont; l/}-metÍl-6-etilidén-androszt-4-én-3,l 7-diont és 1 β-etil-ő-e tili dén-andros zt-4-én-3,17-diont.
7. példa
Androszt-4-én-3,l 7-dion terc-butanoios oldatát forrásig hevítjük és hozzáadjuk kálium-terc-butoxid forrásban levő terc-butanolos oldatához, majd lassan hozzáadjuk metil-klorid terc-butanolos oldatát. Az oldatot lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A terc-butanolos feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és hexán és etil-acetát elegyével eluáljuk. Az eluátumokat bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítva 4-metil-androszt-4-én-3,17diont kapunk;
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 1735 (17-oxo-), 1660 (3-oxo-), 1620 (Δ4) cm'1.
Az alternatív eljárás során androszt-4-én-3,l 7-dion, tiofenol, 40%-os vizes formaldehid, trietil-amin és etanol elegyét visszafolyatás közben forraljuk körülbelül 48 órát. Az oldatot lehűtjük, vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és a terméket éteres extrakcióval izoláljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A maradékot hexánnal trituráljuk a tiofenolból és a formaldehidből származó kondenzációs melléktermékek eltávolítására. A kapott 4-(fenil-tio-metil)-androszt-4-én-3,17diont deszulfuráljuk úgy, hogy feloldjuk acetonban, és hozzáadjuk Raney-nikkel acetonos szuszpenziójához, amelyet visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet keverés és visszafolyatás közben forraljuk körülbelül 5 óra hosszat A forró oldatot szűrjük és a katalizátort fonásban lévő etanollal és vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson betöményítjük, ekkor a termék szilárd tömeg alakjában kiválik. Aceton és hexán elegyéböl átkristályosítva 4-nietil-androszt-4-én-3,l 7-diont kapunk.
g nátrium-acetát, 30 ml abszojút kloroform, 30 nú (0,24 mól) formaldehid-dietil-acetál, 3,8 ml (90,04 mól) foszforil-klorid és 0,81 g (2,7 millimól) 4-metilandroszt-4-én-3,l7-dion elegyét visszafolyatás közben forraljuk körülbelül 7 óra hosszat, azaz amíg a kiindulási anyag eltűnik. A szuszpenziót hagyjuk lehűlni és élénk keverés közben telített nátrium-karbonát-oldatot csöpögte tünk hozzá addig, amíg a vizes fázis pH-ja lúgos lesz (körülbelül 1 óra). A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva, így tiszta 4-metil-6-metilén-androszt4-én-3,7diont kapunk 60%-os kitermeléssel;
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3080 (6-metilidén--, 1735 (17-oxo-), 1665 (3-oxo-), 1635, 1595 (Δ4 és 6-metilidén-) cm'1.
A leírttal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
1,4-diinetil-6-metilén-androszt-4-én-3,l 7-diont; l-etil-4-metil-6-metilén-andorszt-4-én-3,l 7-diont;
1.4- dietil-6-metilén-androszt-4-én-3,l 7-diont; 4-metil-6-etilidén-androszt-4-én-3,l7-diont és 1.4- dimetil-6-e tűidén-androszt-4-én-3,l 7-diont. | |
8.3 példa | |
Egyenként 0,150 g súlyú és 25 mg hatóanyagot | |
tartalmazó tablettákat állítottunk elő | a következő- |
képpen: összetétel (10000 tablettára) | |
6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion | 250 g |
laktóz | 800 g |
kukoricakeményítő | 415 g |
talkumpor | 30 g |
magnézium-sztearát | 5g |
összekeverjük a 6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,17diont, a laktózt és a kukoricakeményítő felét, majd a keveréket 0,5 mm mesh méretű szitán átnyomjuk. 10 g kukoricakeményítőt szuszpendálunk 90 ml meleg vízben és a kapott masszát használjuk a por granulálására.
A granulátumot szárítjuk, 1,4 mm mesh méretű szitán pontjuk, majd hozzáadjuk a megmaradt keményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot, alaposan összekeveijük és tablettákká alakítjuk.
194.274
9. példa | |
Egyenként 0,200 g töltetet és 20 mg hatóanyagot | |
tartalmazó kapszulákat állirottunk elő a képpen. összetétel (500 kapszulára) | következő- |
6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion | 10g |
laktóz | 80 g |
kukoricakeményítő | 5g |
magnézium-sztearát | 5g |
Ezt a keveréket kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük úgy, hogy egy-egy kapszula 0,200 g töltetet tartalmazzon.
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képletü 6-alkilidén-and- 20 roszta-l,4-dién-3,l7-dion-származékok - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Ri jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 25
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletü vegyületet — a képletben Ra jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — dehidrogénezünk, vagy ”5
b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése halogénatom, R és Rj jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletü vegyületet — a képletben R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — hidrohalogénező szerrel kezelünk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rt jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, Ri jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom,
R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot alkalmazunk.
5. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet a gyógyászatban alkalmazható hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858517360A GB8517360D0 (en) | 1985-07-09 | 1985-07-09 | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT42780A HUT42780A (en) | 1987-08-28 |
HU194274B true HU194274B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=10582036
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU862820A HU194274B (en) | 1985-07-09 | 1986-07-04 | Process for preparing 6-alkylidene-androsta-1,4-dien-3,17-dione derivatives and pharmaceuticals comprising the same |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4808616A (hu) |
JP (1) | JPS6212797A (hu) |
KR (1) | KR950003614B1 (hu) |
CN (1) | CN86104664B (hu) |
AT (1) | AT395157B (hu) |
AU (1) | AU578840B2 (hu) |
BE (1) | BE905067A (hu) |
BG (1) | BG61370B2 (hu) |
BR (1) | BR1100240A (hu) |
CA (1) | CA1277656C (hu) |
CH (1) | CH668599A5 (hu) |
CS (2) | CS258498B2 (hu) |
CZ (1) | CZ413591A3 (hu) |
DE (1) | DE10199030I1 (hu) |
DK (1) | DK163520C (hu) |
ES (2) | ES8801304A1 (hu) |
FI (1) | FI83424C (hu) |
FR (1) | FR2584725B1 (hu) |
GB (2) | GB8517360D0 (hu) |
GR (1) | GR861780B (hu) |
HK (1) | HK94190A (hu) |
HU (1) | HU194274B (hu) |
IE (1) | IE58949B1 (hu) |
IL (1) | IL79336A (hu) |
IT (1) | IT1196436B (hu) |
MY (1) | MY102294A (hu) |
NL (2) | NL193616C (hu) |
NO (2) | NO165547C (hu) |
NZ (1) | NZ216763A (hu) |
PH (1) | PH21785A (hu) |
PT (1) | PT82944B (hu) |
SE (1) | SE468988B (hu) |
SG (1) | SG80490G (hu) |
SK (1) | SK413591A3 (hu) |
SU (2) | SU1442077A3 (hu) |
UA (1) | UA6046A1 (hu) |
YU (2) | YU44585B (hu) |
ZA (1) | ZA865079B (hu) |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
GB8617107D0 (en) * | 1986-07-14 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives |
GB8622330D0 (en) * | 1986-09-17 | 1986-10-22 | Erba Farmitalia | 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives |
DE3715869A1 (de) * | 1987-05-07 | 1988-11-17 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
GB8721383D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | Preparation of methylene derivatives |
GB8801697D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Erba Farmitalia | Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione |
ATE154032T1 (de) * | 1991-03-28 | 1997-06-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue d-homo-17-oxa und d-homo-17-aza- androstanderivate |
CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
GB9201224D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Erba Carlo Spa | Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation |
ES2130284T3 (es) * | 1992-09-30 | 1999-07-01 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Compuesto de oxasteroides 7-sustituidos. |
US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
GB9313420D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one-derivatives and process for their preparations |
US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
AU5873300A (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare exemestane |
GB9930839D0 (en) * | 1999-12-30 | 2000-02-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for treating gynecomastia |
GB0005257D0 (en) * | 2000-03-03 | 2000-04-26 | Pharmacia & Upjohn Spa | Breast cancer hormonal therapy |
US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
GB0017635D0 (en) * | 2000-07-18 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor combined therapy |
US20030158168A1 (en) * | 2000-08-09 | 2003-08-21 | Giorgio Massimini | Composition for combined use of aromatase inhibitors |
MXPA03001983A (es) * | 2000-09-08 | 2003-06-24 | Pharmacia Italia Spa | Exemestano como agente quimiopreventivo. |
US20040082557A1 (en) * | 2001-01-26 | 2004-04-29 | Wajszczuk Charles Paul | Methods for treating estrogen-dependent disorders |
WO2002072106A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-09-19 | Pharmacia Italia Spa | Combined method for treating hormono-dependent disorders with exemestane |
CA2994779C (en) | 2001-02-19 | 2020-08-25 | Novartis Ag | Use of 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for inhibiting growth of a solid tumour of the brain other than lymphatic cancer |
PT1392313E (pt) | 2001-05-16 | 2007-07-17 | Novartis Ag | Combinação que compreende n - ( 5- [ 4- ( metil-piperazinomrtil ) - benxoilamido ] - 2 -metilfenil ) - 4 -( 3 - piridil ) - 2 - pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico |
GB0120147D0 (en) * | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
US20040043938A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-03-04 | Dinesh Purandare | Combination therapy for estrogen-dependent disorders |
GB0128510D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
BR0311173A (pt) | 2002-05-16 | 2005-03-15 | Novartis Ag | Uso de agentes de ligação do receptor de edg em câncer |
CN1317293C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-05-23 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种依西美坦的合成工艺 |
CN1304413C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-03-14 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
US20040186160A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-23 | Sugen, Inc. | Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors |
WO2005027916A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors |
US20050101579A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Shippen Eugene R. | Endometriosis treatment protocol |
ES2382609T3 (es) | 2004-01-16 | 2012-06-11 | Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. | Exemestano y sus productos intermedios y métodos de preparación de los mismos |
US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
EP1931385B1 (en) | 2005-09-30 | 2018-02-28 | Endece, LLC | (s)-6-methyloxaalkyl exemestane compounds and related methods of use |
US10174070B2 (en) | 2005-09-30 | 2019-01-08 | Endece Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
US8168621B2 (en) | 2005-09-30 | 2012-05-01 | Endece, Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
US20080119447A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-05-22 | James Yarger | 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use |
DE102006008074B4 (de) * | 2006-02-22 | 2013-08-14 | RUHR-UNIVERSITäT BOCHUM | Behandlung von Krebs mit Geruchsrezeptor-Liganden |
CA2649792A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof |
US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
US20080275259A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-06 | Scinopharm Taiwan, Ltd | Process for preparing aromatase inhibitors |
US8372887B2 (en) | 2007-10-16 | 2013-02-12 | Repros Therapeutics Inc. | Trans-clomiphene for metabolic syndrome |
EP2070943A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Crystal Pharma, S.A. | Process for obtaining 6-Alkylidenandrost-1,4-diene-3one |
CN101468023B (zh) * | 2007-12-26 | 2011-02-02 | 上海复星医药(集团)股份有限公司 | 依西美坦片及其制备工艺 |
WO2009093262A2 (en) * | 2008-01-21 | 2009-07-30 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing aromatase inhibitor exemestane |
GB0813628D0 (en) * | 2008-07-25 | 2008-09-03 | Arrow Int Ltd | Stable coated anti-cancer agent |
WO2010076811A2 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of exemestane |
US8377454B2 (en) | 2009-05-01 | 2013-02-19 | Parviz Gharagozloo | Treating male infertility secondary to sperm oxidative stress |
DE102010003494A1 (de) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
EP2556082B1 (en) | 2010-04-08 | 2017-02-22 | Emory University | Substituted androst-4-ene diones |
WO2011128434A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Treatment of endocrine resistant breast cancer |
US20120071455A1 (en) | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Yarger James G | 6-substituted demethyl-estradiol derivatives as selective er-beta agonists |
CN104244953A (zh) | 2012-02-29 | 2014-12-24 | 利普生物药剂公司 | 用于治疗雄激素缺乏的联合治疗 |
KR20160110963A (ko) | 2014-02-11 | 2016-09-23 | 노파르티스 아게 | 암 치료를 위한 pi3k 억제제를 포함하는 제약 조합물 |
EP3373967B9 (en) | 2015-11-10 | 2023-10-04 | Paracrine Therapeutics AB | Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen |
CN112409432B (zh) * | 2020-11-16 | 2023-07-07 | 陕西理工大学 | 一种依西美坦的合成方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB929985A (hu) * | ||||
US2744120A (en) * | 1953-01-14 | 1956-05-01 | Olin Mathieson | 1-dehydrotestololactone |
US3112305A (en) * | 1960-11-07 | 1963-11-26 | British Drug Houses Ltd | 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation |
GB1042291A (en) * | 1961-11-08 | 1966-09-14 | Organon Labor Ltd | í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof |
DK120154B (da) * | 1968-02-29 | 1971-04-19 | Schering Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte. |
BE759143A (fr) * | 1969-11-19 | 1971-05-19 | Upjohn Co | Procede de preparation d'un nouveau compose steroide |
US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
DE3004508C2 (de) * | 1980-02-05 | 1981-12-10 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden |
DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
-
1985
- 1985-07-09 GB GB858517360A patent/GB8517360D0/en active Pending
-
1986
- 1986-06-24 ES ES556550A patent/ES8801304A1/es not_active Expired
- 1986-07-02 IT IT21004/86A patent/IT1196436B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-07-04 CH CH2706/86A patent/CH668599A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 IL IL79336A patent/IL79336A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 HU HU862820A patent/HU194274B/hu unknown
- 1986-07-04 AT AT0181986A patent/AT395157B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 AU AU59799/86A patent/AU578840B2/en not_active Expired
- 1986-07-07 US US06/882,364 patent/US4808616A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 FI FI862871A patent/FI83424C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 NZ NZ216763A patent/NZ216763A/en unknown
- 1986-07-07 IE IE182186A patent/IE58949B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 SU SU864027793A patent/SU1442077A3/ru active
- 1986-07-08 KR KR1019860005489A patent/KR950003614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 YU YU1201/86A patent/YU44585B/xx unknown
- 1986-07-08 SE SE8603046A patent/SE468988B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 ZA ZA865079A patent/ZA865079B/xx unknown
- 1986-07-08 BE BE0/216890A patent/BE905067A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 NO NO862753A patent/NO165547C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 FR FR8609922A patent/FR2584725B1/fr not_active Expired
- 1986-07-08 JP JP61158891A patent/JPS6212797A/ja active Granted
- 1986-07-08 PH PH33989A patent/PH21785A/en unknown
- 1986-07-08 DK DK324386A patent/DK163520C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 GR GR861780A patent/GR861780B/el unknown
- 1986-07-08 CA CA000513267A patent/CA1277656C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 CN CN86104664A patent/CN86104664B/zh not_active Expired
- 1986-07-08 NL NL8601785A patent/NL193616C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 GB GB08616585A patent/GB2177700B/en not_active Expired
- 1986-07-08 PT PT82944A patent/PT82944B/pt unknown
- 1986-07-08 DE DE2001199030 patent/DE10199030I1/de active Pending
- 1986-07-08 UA UA4027793A patent/UA6046A1/uk unknown
- 1986-07-09 CS CS873216A patent/CS258498B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 CS CS865214A patent/CS257794B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-26 ES ES557466A patent/ES8802429A1/es not_active Expired
- 1987-06-05 YU YU1036/87A patent/YU44628B/xx unknown
- 1987-10-15 SU SU874203488A patent/SU1501923A3/ru active
-
1988
- 1988-07-26 US US07/225,674 patent/US4904650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 MY MYPI88001585A patent/MY102294A/en unknown
-
1990
- 1990-10-03 SG SG804/90A patent/SG80490G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK941/90A patent/HK94190A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 SK SK4135-91A patent/SK413591A3/sk unknown
- 1991-12-30 CZ CS914135A patent/CZ413591A3/cs unknown
-
1994
- 1994-02-22 BG BG098516A patent/BG61370B2/bg unknown
-
1997
- 1997-04-08 BR BR1100240-9A patent/BR1100240A/pt active IP Right Grant
-
2000
- 2000-09-14 NL NL300017C patent/NL300017I2/nl unknown
- 2000-10-05 NO NO2000009C patent/NO2000009I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU194274B (en) | Process for preparing 6-alkylidene-androsta-1,4-dien-3,17-dione derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
EP0260975B1 (en) | 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
EP0253591B1 (en) | New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
JP2677626B2 (ja) | 17−置換アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン誘導体 | |
US4840943A (en) | Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation | |
US5502044A (en) | Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation | |
HU197919B (en) | Process for producing 10beta-alkinylestrene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
SI9300350A (sl) | 17(alfa) in 17(beta)-alkilketon-3-karboksi aromatski A obrocni analogi steroidnih sinteticnih spojin | |
EP0265119A1 (en) | 1,2-Beta-methylene-4-substituted androstene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
US5457097A (en) | Androst-4-eno[4,5-b]pyrrole derivatives | |
WO1995001366A1 (en) | Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one derivatives and process for their preparation | |
DE3622841A1 (de) | Substituierte androsta-1,4-dien-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung | |
EP0620823A1 (en) | 6,7$g(a)-DIFLUOROMETHYLENANDROSTA-1,4-DIEN-3-ONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
HU199157B (en) | Process for producing 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
GB2284605A (en) | 6-or 7-substituted 4-aminoandrostadienone derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A., IT |