NL8601785A - Gesubstitueerde androsta-1,4-dieen-3,17-dionen, werkwijzen voor de bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten, die dergelijke verbindingen bevatten. - Google Patents
Gesubstitueerde androsta-1,4-dieen-3,17-dionen, werkwijzen voor de bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten, die dergelijke verbindingen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8601785A NL8601785A NL8601785A NL8601785A NL8601785A NL 8601785 A NL8601785 A NL 8601785A NL 8601785 A NL8601785 A NL 8601785A NL 8601785 A NL8601785 A NL 8601785A NL 8601785 A NL8601785 A NL 8601785A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dione
- androsta
- compound
- formula
- diene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
’ N.U.33.934 ι ^
Gesubstitueerde androsta-l,4-dieen-3,17-dionen, werkwijzen voor de bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten, die dergelijke verbindingen bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 6-alkylideenandrosta-l,4-dieen-3,17-dionderivaten, op werkwijzen voor de bereiding ervan, op farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten alsmede op de toepassing van dergelijke verbinding voor de behandeling van kan-5 ker bij zoogdieren, waarbij hormonen een rol spelen. Uit basisgegevens en klinische gegevens blijkt, dat gearomatiseerde metabolieten van an-drogenen, d.w.z. de oestrogenen, de hormonen zijn, die betrokken zijn bij de pathogene cellulaire veranderingen, die optreden bij de groei van een aantal van hormonen afhankelijke kankertypen, zoals borst-, 10 baarmoederslijmvlies- en eierstokcarcinomen.
Oestrogenen spelen ook een rol bij de pathogenese van goedaardige hyperplasie van de prostaat.
Endogene oestrogenen worden uiteindelijk gevormd uit androsteen-dion of testosteron als onmiddellijk daaraan voorafgaande precursors.
15 De van centraal belang zijnde reactie is de aromatisering van de stero-idering A, die wordt uitgevoerd onder invloed van het enzym aromatase. Aangezien aromatisering een unieke reactie is en de laatste in de reeks van stappen bij de biosynthese van oestrogenen, is overwogen dat een doelmatige remming van het aromatase, dat resulteert uit verbindingen 20 die in staat zijn in wisselwerking te treden bij de aromatiseringsstap-pen, een nuttige toepassing kunnen hebben voor het regelen van de hoeveelheid circulerende oestrogenen, van oestrogeen afhankelijke processen bij de reproductie en van oestrogeen afhankelijke tumoren.
Bekende steroidale verbindingen, waarvan in de stand van de tech-25 niek is beschreven dat ze een aromatase remmende werking bezitten, zijn bijvoorbeeld A^-testololaceton [Amerikaans octrooischrift 2.744.120], 4-hydroxyandrost-4-een-3,17-dion en esters ervan [zie bijvoorbeeld Amerikaans octrooischrift 4.235.893], 10-(l,2-propadienyl)-oestr-4-een- 3.17- dion [Amerikaans octrooi schrift 4.289.762], 10-(2-propynyl)-oestr-30 4-een-3,17-dion [J. Am. Chem. Soc., 103, 3221 (1981) en Amerikaans octrooi schrift 4.322.416], 19-thioandrosteenderivaten (Europ. octrooiaanvrage 100566), androsta-4,6-dieen-3,17~dion, androsta-l,4,6-trieen- 3.17- dion [Britse octrooiaanvrage 2.100.601A] en androsta-l,4-dieen- 3.17- dion [Cancer Res. (Suppl.) 42, 3327 (1982)], 35 De nieuwe verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bezitten naast een krachtige in vitro remming van het aromatase een krachtige in 8601785 ï> ’ s 2 vivo werking dankzij een betere metabolische stabiliteit in vergelijking met de verbindingen volgens de stand van de techniek.
De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de algemene formule 1, waarin R en R2 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom 5 of een alkyl groep met 1-6 kool stofatomen en Rj een waterstof-, halo-geenatoom of een alkyl groep met 1-6 kool stofatomen voorstellen.
De hierboven gedefinieerde formule 1, die de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding betreft, omvat alle mogelijke isomeren, in het bijzonder Z- en E-isomeren, zowel afzonderlijk als als mengsel, van 10 de verbindingen met de formule 1 waarin R2 een alkyl groep met 1-6 koolstofatomen voorstelt.
In de formules van de onderhavige beschrijving geven de onderbroken lijnen (mm ) aan, dat de substituenten zich in de o-configuratie bevinden, d.w.z. beneden het vlak van de ring, terwijl de dikke onon-15 derbroken lijnen ( w* ) aangeven, dat de substituenten zich in de 3-configuratie bevinden, d.w.z. boven het vlak van de ring; de golflijnen (/ww. ) geven aan, dat de groepen zich zowel in de a- als de β-configuratie kunnen bevinden.
Een alkyl groep met 1-6 koolstofatomen is bij voorkeur een alkyl-20 groep met 1-4 koolstofatomen, in het bijzonder een methyl-, ethyl-, propyl- of tert.butyl groep, bij voorkeur een methyl- of ethylgroep. Uit deze voorbeelden blijkt duidelijk, dat een alkyl rest een groep met een rechte of vertakte keten kan zijn.
Een halogeenatoom is bijvoorbeeld een chloor-, fluor-, broomatoom, 25 in het bijzonder een chloor- of fluoratoom, bij voorkeur een fluor-atoom.
Voorkeur verdienende verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn verbindingen met de formule 1, waarin R een waterstofatoom of een alkyl groep met 1-4 koolstofatomen, 30 Rj een waterstof-, fluor-, chlooratoom of een alkyl groep met 1-4 koolstofatomen en R2 een waterstofatoom of een alkyl groep met 1-4 koolstofatomen voorstelt.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn bij voorkeur verbindin-35 gen met de formule 1, waarin R een waterstofatoom, methyl- of ethylgroep,
Rl een waterstof-, fluor- of chlooratoom en R2 een waterstofatoom voorstellen.
Voorbeelden van specifieke verbindingen volgens de uitvinding 40 zijn: y 9 i? ί / ö ϋ * 3 3 6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-dion, 1-methyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 1-ethyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 4-methyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 5 4-ethyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 4-f1uor-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 4-chloor-6-methyleenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion, 6-ethylideenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 6-propylideenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 10 4-fluor-l-methyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 4-chloor-l-methyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-dion, 1-methyl-6-ethylideenandrosta-1,4-di een-3,17-di on en 4-fluor-6-ethylideenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens de volgende 15 werkwijzen worden verkregen: a) dehydrogeneren van een verbinding met de formule 2, waarin Ra een waterstofatoom of een alkyl groep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en R en R2 de bovengenoemde betekenis bezitten, waarbij een verbinding met de formule 1 wordt verkregen, waarin R^ een waterstofatoom 20 of een alkyl groep voorstelt en R en R2 de bovengenoemde betekenis bezitten; of b) omzetten van een verbinding met de formule 3, waarin R en R2 de bovengenoemde betekenis bezitten, met een hydro-halogeneringsmiddel, waarbij een verbinding met de formule 1 wordt verkregen, waarin Ri 25 een halogeenatoom voorstelt en R en R2 de bovengenoemde betekenis bezitten, en indien gewenst, scheiden van een mengsel van isomeren van verbindingen met de formule 1 in de afzonderlijke isomeren.
De dehydrogenering van een verbinding met de formule 1 kan worden uitgevoerd door behandelen met een geschikt dehydrogeneringsmiddel, 30 bijvoorbeeld dichloordicyaanbenzochinon (DDQ), seleendioxide of chloor-anil. Een dergelijke reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd door behandelen met DDQ in een inert oplosmiddel, zoals dioxaan, benzeen, tolueen of dichloormethaan, bij een temperatuur in het traject van ongeveer 40°C tot ongeveer 120°C en gedurende reactietijden in het gebied van 35 ongeveer 12 uren tot ongeveer 72 uren.
Het hydro-halogeneringsmiddel, dat met een verbinding met de formule 3 reageert, is bijvoorbeeld een waterstofhalogenide of een triha-logeenboraan. De omzetting van een verbinding met de formule 3 met een waterstofhalogenide of een trihalogeenboraan kan volgens bekende werk-40 wijzen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld Camerino et al, 1956, II Farmaco S o u i 7 8 3 F ·% 4 11, 586 respectievelijk A. Bowers et al, 1958, Tetrahedron _3, 14.
Wanneer het waterstofhalogenide waterstofchloride of waterstofbro-mide is, wordt een dergelijke reactie bij voorkeur in azijnzuur of ethanol bij een temperatuur in het gebied van ongeveer 0°C tot ongeveer 5 100°C uitgevoerd.
Wanneer een trihalogeenboraan wordt toegepast, bijvoorbeeld boor-trifluoride, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals diethylether, benzeen of dichloormethaan, bij een temperatuur in het gebied van ongeveer -30°C tot ongeveer 50°C.
10 De scheiding van een mengsel van isomeren van een verbinding met de formule 1 kan volgens de gebruikelijke werkwijzen op op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd. De scheiding van een mengsel van geometrische isomeren kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door gefractioneer-de kristallisatie of door scheiding met behulp van kolomchromatografie. 15 De verbindingen met de formule 2, waarin Ra een waterstofatoom, R een alkyl groep met 1-6 kool stofatomen voorstellen en R2 de bovengenoemde betekenis bezit, kunnen volgens het reactieschema van fig. 1 met toepassing van op zichzelf bekende methoden worden gesynthetiseerd.
In fig, 1 stellen R5 een alkyl groep met 1-6 koolstofatomen en 20 Ra een waterstofatoom voor en heeft Rg de bovengenoemde betekenis.
De dehydrogenering van de verbinding met de formule 4 ter verkrijging van de verbinding met de formule 5 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd volgens de methode van H.J. Ringold et al. 1962, Chemistry and Industry, 211. Bij voorkeur wordt deze dehydrogenering uitgevoerd door 25 behandeling met DDQ in kokend dioxaan.
De verbinding met de formule 6 wordt verkregen door alkylering van een verbinding met de formule 5, bijvoorbeeld volgens bekende voorschriften. Bij voorkeur wordt de alkylering uitgevoerd door toevoegen van een verbinding met de formule 5, opgelost in een inert oplosmiddel, 30 aan een oplossing van dialkyllithium-koper in hetzelfde of een ander inert oplosmiddel. Geschikte inerte oplosmiddelen zijn dichloormethaan, tetrahydrofuran, benzeen of diethylether, waarbij het laatstgenoemde oplosmiddel de voorkeur verdient. De omzetting wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur in het gebied van ongeveer -75°C tot onge-35 veer 20°C, waarbij een temperatuur in het gebied van ongeveer -5°C tot ongeveer 0°C de voorkeur verdient. De verhouding van de reagentia is niet kritisch, maar ten minste 2 mol dialkyllithium-koper dienen aanwezig te zijn. Er dient te worden opgemerkt, dat de additie selectief aan de β-zijde plaats vindt; dientengevolge is op de 1-plaats een axiaal 40 waterstofatoom aanwezig, dat geschikt is voor eliminatie.
§601785 * 'i 5
Een verbinding met de formule 7 kan volgens bekende methoden uit een verbinding met formule 6 worden verkregen, bijvoorbeeld volgens de methode van M. Mori, 1962, Chem. Pharm. Buil. (Tokio), 10, 386. Een verbinding met de formule 6 kan dus worden gebromeerd door behandelen 5 met 1-1,2 equivalenten broom in azijnzuur of andere geschikte oplosmiddelen bij een temperatuur in het gebied van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur, waarbij zo een 4-broom-deri-vaat wordt verkregen, dat vervolgens zonder zuivering gedehydrobromeerd wordt in dimethylformamide-oplossing bij aanwezigheid van lithiumchlo-10 ride bij een temperatuur van ongeveer 140-150°C.
Een verbinding met de formule 2 kan volgens bekende methoden uit een verbinding met de formule 7 worden verkregen, bijvoorbeeld volgens de methode van K. Annen, 1982, Synthesis, 34. Bij voorkeur wordt een verbinding met de formule 7 omgezet met een ongesubstitueerd of op ge-15 schikte wijze door alkyl met 1-6 koolstofatomen gesubstitueerd formal-dehyd-diethylacetaal in chloroform, dat onder terugvloefing wordt gekookt, bij aanwezigheid van fosforylchloride en natriumacetaat. Anderzijds kan dezelfde omzetting in andere inerte oplosmiddelen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld 1,2-dichloorethaan, diethyTether of dioxaan, en 20 bij aanwezigheid van andere geschikte condensatiemiddelen, bijvoorbeeld difosforpentoxide of p-tolueensulfonzuur.
Verbindingen met de formule 2, waarin Ra en R5 waterstofatomen voorstellen en R2 de bovengenoemde betekenis bezit, kunnen uit het in de handel verkrijgbare androst-4-een-3,17-dion worden verkregen net 25 toepassing van dezelfde voorschriften als hierboven beschreven voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 2 uit een verbinding met de formule 7.
Verbindingen met de formule 2, waarin Ra een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en R ën R2 de bovengenoemde betekenis bezit-30 ten, kunnen volgens bekende voorschriften worden verkregen, bijvoorbeeld zoals weergegeven in het reactieschema van fig. 2.
De alkylering van een verbinding met de formule 8, d.w.z. androst-4-een-3,17-dion en de 1-alkylderivaten daarvan onder toepassing van het voorschrift van Atwater [N.W. Atwater, JACS 79, 5315 (1957)], waarbij 35 alkylchloride langzaam wordt toegevoegd aan een onder terugvloeiing kokende oplossing van het keton in tert.-butanol, dat slechts een geringe overmaat kalium-tert.butoxide bevat, levert een verbinding met de formule 9, bijvoorbeeld 4-alkylandrost-4-een-3,17-dion respectievelijk de 1-alkylderivaten ervan.
40 Anderzijds kunnen het androst-4-een-3,17-dion en de 1-alkylderiva- 3 Qli l j £3 ï 4 6 ten ervan met formaldehyd en een thiol onder basische omstandigheden op de plaats 4 selectief worden gethiomethyleerd. Benzylmercaptan is de voorkeur verdienende thiol.
Ontzwaveling van het 4-thioethertussenprodukt levert het 4-methyl-5 androst-4-een-3,17-dion respectievelijk de 1-alkyl anal ogen ervan.
Het invoeren van een alkylideengroep op de plaats 6 in de verbindingen met de formule 9 kan volgens de eerder beschreven methode worden uitgevoerd (K. Annen et al, Synthesis 1982, 34).
De verbindingen met de formule 3 kunnen volgens bekende voor-10 schriften worden verkregen, bijvoorbeeld zoals weergegeven in het reac-tieschema van fig. 3.
Het epoxideren van een verbinding met de formule 2 voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 10 kan worden uitgevoerd door behandelen met een geschikt oxydatiemiddel, bij voorkeur geconcentreerd 15 (36 gew.%'s) H2O2» in een alcohol bevattende al kalimetaalhydroxide- oplossing, bij voorkeur KOH of NaOH in methanol, bij een temperatuur in het gebied van 0 tot 25°C gedurende ongeveer 2 uren tot verscheidene dagen.
Het dehydrogeneren van een verbinding met de formule 10 voor het 20 verkrijgen van een verbinding met de formule 3 kan worden uitgevoerd door behandelen met een geschikt dehydrogeneringsmiddel, bijvoorbeeld met dichloordicyaanbenzochinon in een onder terugvloeiing kokend oplosmiddel, zoals hierboven is beschreven.
De verbindingen met de formule 4 en die met de formule 8, waarin R 25 een waterstofatoom voorstelt, zijn bekende verbindingen.
De verbindingen met de formule 8, waarin R een alkyl groep met 1-6 kool stofatomen voorstelt, komen overeen met de verbindingen met de formule 7, die op de bovenbeschreven wijze kunnen worden verkregen.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn inhibitors van de bio-30 transformatie van endogene androgenen, d.w.z. dat de verbindingen volgens de uitvinding steroidale aromatase-inhibitors zijn.
Derhalve kunnen de verbindingen volgens de uitvinding nuttig zijn als alternatief voor endocriene ablatie, bijvoorbeeld oöphorectomia, hypophysectomia of adrenalectomia, bij de behandeling van voortgeschre-35 den, van hormoon afhankelijke borst-, pancreas-, baarmoederslijmvlies-en eierstokkanker.
De aromatase-inhibitors met de formule 1 kunnen ook worden toegepast bij het regelen van de voortplanting: een vermindering van de oes-trogeen-spiegels in vivo heeft in feite een gonade-remmende activiteit 40 en een insufficiënte uteri ne-ontwikkeling tot gevolg; aromatase-inhi- 5 é 0 1 7 8 δ 7 bitors kunnen tegelijkertijd implantatie-inhibitors zijn.
Een andere toepassing, van de verbindingen volgens de uitvinding ligt op het gebied van de behandeling van prostaat-hypertrofie of hyperplasia, waarbij een excessieve produktie van oestrogeen en het ver-5 schuiven van de oestrogeen/androgeen-verhouding naar hogere waarden optreedt.
De aromatase-renmring door de verbindingen volgens de uitvinding werd bijvoorbeeld zowel in vitro (menselijk placenta-aromatase) als in vivo (eierstok-aromatase-activiteit) bij ratten bepaald.
10 De activiteit van 6-methy1eenandrosta-l,4-dieen-3,17-dion (verbin ding A) werd vergeleken met die van algemeen bekende aromatase-inhibi-tors: 4-hydroxyandrost-4-een-3,17-dion (40H-A), A^-testololacton en androsta-l,4-dieen-3,17-dion, [A.M.H. Brodie, Cancer Research (Suppl.} 42, 3312 s (1982); D.F. Covey en W.F. Hood, Cancer Research (Suppl.) 15 42, 3327 s, (1982)] en 6-methyleenandrost-4-een-3,17-dion, dat beschreven is in het Britse octrooischrift 929.985 als een geschikt tussenpro-dukt voor de bereiding van therapeutisch waardevolle 6-a-methylgroep bevattende steroidale hormonen; in het bovengenoemde Britse octrooi -schrift wordt echter geen therapeutisch nut aan de genoemde verbinding 20 toegeschreven.
a) Aromatase-remming in vitro
Het enzymsysteem werd volgens standaardvoorschrift geïsoleerd uit de microsomale fractie van menselijk placentaweefsel. De proef van Thompson en Siiteri [E.A. Thompson en P.K. Siiteri, J. Biol. Chem. 249, 25 5364, (1974), waarbij de snelheid van de aromatisering wordt gemeten aan de hand van het vrijkomen van ui‘t 4-[l&, 2s-%]androsteen- 3,17-dion, werd toegepast. Alle incubaties werden onder schudden uitge-voerd in een waterbad van 37°C aan de lucht in een 10 mM kaliumfosfaat-buffer, pH 7,5, die 100 mM KC1, 1 mM EDA en ImM dithiotreftol.
30 De proeven werden uitgevoerd bij een incubatievolume van 1 ml, dat 50 nM 4-[3h] androsteendion, diverse inhibitor-concentraties, 100 /uM NADPH en 0,05 mg microsomale proteïnen bevatte. Na een incubatieperiode van 15 min. werd de reactie gestopt door toevoeging van chloroform (5 ml). Na centrifugeren gedurende 5 min. bij 1500 x g werden aliquote 35 hoeveelheden (0,5 ml) uit de waterfase verwijderd voor de bepaling van het gevormde 3^0.
De concentratie van elke verbinding, vereist voor het verminderen van de controle-aromatase met 50% (IC50) werd bepaald door het uitzetten van het percentage remming tegen de log van de inhibitorconcen-40 tratie. De relatieve potentie van elke verbinding ten opzichte van 4 v. 0 V ; / O j 8 ΟΗ-Α werd berekend volgens de relatie:
IC50 van 4 OH-A
5 relatieve potentie = - IC50 van de onderzochte verbinding b) Aromatase-remming in vivo bij ratten
Volwassen vrouwelijke ratten werden volgens het voorschrift van 10 Brodie [A.M.H. Brodie et al., Steroids 38, 693, (1981)] tweemaal met een tussenpoze van 4 dagen behandeld met 100 I.E. "pregnant mares' serum gonadotropin" (PMSG) teneinde de aromatase-activiteit van de eierstokken te doen toenemen. Drie dagen na de tweede behandeling met PMSG werd een groep van zes dieren elk oraal het vehiculum (0,5% metho-15 cel) of de inhibitor in een hoeveelheid van 30 mg/kg toegediend. De dieren werden 24 uren later afgemaakt, microsomen werden uit de eierstokken geïsoleerd en de aromatase-activiteit ervan werd bepaald met toepassing van de methode zoals beschreven bij a).
De incubaties werden gedurende 30 min. uitgevoerd in een incuba-20 tie-volume van 1 ml, dat 0,1 mg microsomale proteïnen, 100 mM 4-[3h] androsteendion en 100 /um NADPH bevatte. Het percentage remming van de controle-aromatase-activiteit werd berekend.
$ β (i i 7 a $ W- % 9
Tabel
Remming var* raenselijk placenta-aromatase in vitro 5 en eierstok-aromatase van ratten in vivo
IN VITRO IN VIVO
10 Verbinding ICgg (relatieve % aromatase nM potentie) remming bij 30 mg/kg p.o.
4-hydroxy-androsta-4-een- 15 3,17-dion 44 (1,00) onwerkzaam (per definitie) Δ^-testololaceton 8240 (0,005) onwerkzaam (testolaceton) 20 6-methyleenandrost-4-een- 3.17- dion 74 (0,59) onwerkzaam androsta-l,4-dieen-3,17-dion 112 (0,39) 37 25 6-methyleenandrosta-1,4-di een- 3.17- dion 39 (1,13) 81 (verbinding A) 30
Uit de in de tabel aangegeven resultaten blijkt duidelijk, dat de nieuwe verbinding 6-methyleenandrasta-l,4-dieen-3,17-dion (verbinding A) zowel in vitro als in vivo een zeer sterke aromatase-inhibitor is.
In vitro is de nieuwe verbinding driemaal zo krachtig als het ver-35 wante androsta-l,4-dieen-3,17-dion en 200 maal zo sterk als Δ^-testo-lol acton.
Ofschoon de potentie in vitro slechts in geringe mate groter is dan die van 4-OH-A, is de nieuwe verbinding zeer werkzaam bij toediening in vivo langs de orale weg tengevolge van een een ongebruikelijk 40 hoge bestandheid tegen epatische metabolisatie, terwijl 4-OH-A niet 6501735 10 effectief is.
In feite is het belangrijke nadeel bij de therapeutische toepassing van 4-OH-A als anti-tumormiddel bij vrouwen de noodzaak van de parenteral e toediening, waarbij de verbinding buitengewoon sterk geconju-5 geerd is na orale toediening [R.C. Coombes et al., Lancet 11, 1237, (1984)].
Gezien hun hoge therapeutische index kunnen de verbindingen volgens de uitvinding veilig op het gebied van de geneeskunde worden toegepast. De benaderde acute toxiciteit (LD50) van de verbindingen 10 volgens de uitvinding bij de muis, bepaald door afzonderlijke toediening van toenemende doses en gemeten op de zevende dag na de behandeling, bleek bijvoorbeeld verwaarloosbaar te zijn.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in een groot aantal verschillende doseringsvormen worden toegediend, bijvoorbeeld oraal in 15 de vorm van tabletten, capsules, met suiker of filmvormig materiaal beklede tabletten, vloeibare oplossingen of suspensies; rectaal in de vorm van suppositoria; parenteraal, bijvoorbeeld intramusculair, of door intraveneuze injectie of infusie.
De dosering is afhankelijk van de leeftijd, het gewicht, de toe-20 stand van de patient en de toedieningsweg; de dosering die geschikt is voor orale toediening aan volwassen mensen, bijvoorbeeld van de representatieve verbinding volgens de uitvinding (verbinding A), kan bijvoorbeeld liggen in het gebied van ongeveer 10 tot ongeveer 150-200 mg per dosis bij 1-5 toedieningen per dag.
25 De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten, die een verbinding volgens de uitvinding tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar excipiens (d.w.z. een drager of verdunningsmiddel) bevatten.
De farmaceutische preparaten, die de verbindingen volgens de uitvinding bevatten, worden normaliter volgens gebruikelijke methoden be-30 reid en in een farmaceutisch geschikte vorm toegediend.
De vaste orale toedieningsvormen kunnen bijvoorbeeld tezamen met de werkzame verbinding bevatten: verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld lactose, dextrose, saccharose, cellulose, maïszetmeel of aardappelzetmeel; glijmiddelen, bijvoorbeeld siliciumdioxide, talk, stearinezuur, magne-35 sium- of calciumstearaat en/of polyethyleenglycolen; bindmiddelen, bijvoorbeeld zetmeel soorten, Arabische gomsoorten, gelatine, methyl cellulose, carboxymethylcellulose of polyvinyl pyrrolidon; middelen voor het uiteenvallen, bijvoorbeeld zetmeel, alginezuur, alginaten of natrium-zetmeelglycolaat; bruismengsels; kleurstoffen, zoetmiddelen, bevochtig-40 ingsmiddelen zoals lecithine, polysorbaten, laurylsulfaten en, in het 8601735 11 algemeen, niet-giftige en farmacologisch niet-actieve stoffen, die in farmaceutische formuleringen worden toegepast. Dergelijke farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze worden bereid, bijvoorbeeld door middel van meng-, granuleer-, tabletteer-, suiker-bekledings- of 5 film-bekledingswerkwijzen.
De vloeibare dispersies voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld siropen, emulsies en suspensies zijn.
De siropen kunnen als drager bijvoorbeeld saccharose of saccharose met glycerol en/of mannitol en/of sorbitol bevatten.
10 De suspensies en de emulsies kunnen als drager bijvoorbeeld een natuurlijk gom, agar, natriumalginaat, pectine, methyl cellulose, carbo-xymethylcellulose of polyvinylalcohol bevatten.
De suspensies of oplossingen voor intramusculaire injecties kunnen tezamen met de actieve verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager 15 bevatten, bijvoorbeeld steriel water, olijfolie, ethyloleaat, glycolen, bijvoorbeeld propyleenglycol, en desgewenst een geschikte hoeveelheid lidocaine-hydrochloride. De oplossingen voor intraveneuze injecties of infusies kunnen als drager bijvoorbeeld steriel water bevatten of ze kunnen bij voorkeur in de vorm van steriele, water bevattende, isotone 20 zoutoplossingen verkeren.
De suppositoria kunnen tezamen met de actieve verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager, bijvoorbeeld cacaoboter, polyethyleen-glycol, een polyoxyethyleensorbitanvetzuurester als oppervlak-actief middel of lecithine bevatten.
25 In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht.
Voorbeeld I
0,50 g 6-methyleenandrost-4-een-3,17-dion en 0,57 g dichloordi-cyaanbenzochinon werden gedurende ongeveer 15 uren onder terugvloeiing gekookt in 20 ml watervrij dioxaan. Voor het verwijderen van het DDQ 30 werd de suspensie door aluminiumoxide gefiltreerd. Na verdampen van het oplosmiddel werd het residu opgelost in ethylacetaat, de organische laag gewassen met water, gedroogd op natriumsulfaat en werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd. Het ruwe produkt werd gechro-matografeerd over silicagel met toepassing van hexaan/ethylacetaat 40%, 35 wat 0,25 g zuiver 6-methyleenandrosta-l,4-dieen-3,17-dion, smeltpunt 188-191°C, opleverde.
*max 247 "V" ( £ 13>750)·
Gevonden: C 81,01, H 8,05.
^20^24¾ theoretisch: C 81,04, H 8,16.
40 Volgens het bovenbeschreven voorschrift worden de volgende verbin- 8 o ι : j s 5.
s 12 dingen bereid: 1-methy1-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-dion,
Gevonden: C 81,18, H 8,37.
^21^26¾ theoretisch: C 81,25, H 8,44.
5 1-ethyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on,
Gevonden: G 81,32, H 8,62.
^22^28^2 theoretisch: C 81,44, H 8,70.
4-methyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on,
Gevonden: C 81,15, H 8,32.
10 C2i^26^Z theoretisch: C 81,25, H 8,44.
4-ethy1-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 6-ethyli deenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 6-propylideenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion en 1-methyl-6-ethyli deenandrosta-1,4-di een-3,17-dion.
15 Voorbeeld II
Een mengsel van 6-methyleenandrost-4-een-3,17-dion (0,50 g), se-leendioxide (0,50 g) en tert.butyl alcohol (200 ml) werd gedurende ongeveer 30 uren onder stikstof onder terugvloeiing verhit. De gekoelde oplossing werd gefiltreerd en vervolgens onder verminderde druk ingedampt 20 tot droog materiaal was verkregen. Het residu werd opgenomen in ethyl-acetaat (100 ml), behandeld met houtskool en achtereenvolgens gewassen met water, ammoniumsulfide-oplossing, koud 17%*s ammoniumhydroxide, koud verdund zoutzuur, water, gedroogd met natriumsulfaat en tenslotte ingedampt tot droog materiaal was verkregen. Het ruwe produkt werd ge-25 chromatografeerd zoals beschreven in voorbeeld I, wat 0,20 g zuiver 6-methyleenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion, smeltpunt 188-191°C, opleverde.
Door op analoge wijze te werken werden de volgende verbindingen verkregen: 1-methyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 30 Gevonden: C 81,18, H 8,37.
C21H26®2 ‘theoretisch: C 81,25, H 8,44.
1-ethyl-6-methyleenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion,
Gevonden: C 81,32, H 8,62.
^22^28^2 theoretisch: C 81,44, H 8,70.
35 4-methyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on,
Gevonden: C 81,15, H 8,32.
^21^26¾ theoretisch: C 81,25, H 8,44.
4-ethyl-6-methyleenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion, 6-ethylideenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion, 40 6-propylideenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion en 5601785 13 l-’methyl -6-ethyl ideenandrosta-1,4-di een-3,17-di on.
Voorbeeld III
Een oplossing van 4,5-epoxy-6-methyleenandrost-l-een-3,17-dion (1,0 g) in ijsazijn (10 ml) werd gedurende 30 min. bij kamertemperatuur 5 behandeld met gasvormig waterstofchloride. Het precipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met diethyl ether, gedroogd en gechromatografeerd over silicagel met toepassing van hexaan/ethyl acetaat, wat 0,8 g zuiver 4-chloor-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on opleverde.
Gevonden: C 72,40, H 6,91, Cl 10,53.
10 02οΗ23θί02 theoretisch: C 72,61, H 7,01, Cl 10,72.
NMR £ d.p.m.: 0,84 (3H, s), 1,24 (3H, s), 5,13 (1H, s), 5,43 (1H, s), 15 6,37 (1H, d), 7,08 (1H, d).
MS (m/z): 330.
Volgens het bovenbeschreven voorschrift en uitgaande van het geschikte 4,5-epoxyderivaat en met toepassing van het geschikte gasvormi-20 ge waterstofhalogenide, werden de volgende verbindingen bereid: 4-broom-6-methy1eenandrosta-1,4-dieen-3,17-di on,
Gevonden: C 63,90, H 6,03, Br 21,15.
C2oH23Br02 theoretisch: C 64,00, H 6,18, Br 21,29.
4-f1uor-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 25 Gevonden: C 76,35, H 7,34, F 6,01.
^20^23^2 theoretisch: C 76,41, H 7,37, F 6,04.
4-chloor-1-methyl-6-methyleenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion, 4-broom-l-methyl-6-methyleenandrosta-l,4-dieen-3,17-dion, 4-f1uor-l-methyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 30 Gevonden: C 76,75, H 7,62, F 5,71.
^21^25^2 theoretisch: C 76,80, H 7,67, F 5,79.
4-chloor-6-ethyleenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion, 4-broom-6-ethylideenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion en 4-fluor-6-ethylideenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion.
35 Voorbeeld IV
Een oplossing van 4,5-epoxy-6-methyleenandrost-l-een-3,17-dion (1,0 g) in diethylether (100 ml) werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur behandeld met boortrifluoride-etheraat (1,4 ml). Vervolgens werd de oplossing gewassen met 5 gew.%'s natriumcarbonaatoplossing, gewas-40 sen, gedroogd (Na2$04) en onder verminderde druk ingedampt. Het re- 5301733 *·' Vi 14 sidu werd opgelost in pyridine (20 ml) en bij 0°C werd 0,4 ml thionyl-chloride toegevoegd. Na 5 min. werd water toegevoegd en werd het pro-dukt met ether geïsoleerd. De etherextracten werden gewassen met 2N wa-terstofchloride, water, gedroogd (Na2SÜ4) en ingedampt. Het resul-5 terende ruwe produkt werd gechromatografeerd over silicagel met toepassing van hexaan/ethylacetaat als elueermiddel, waarbij 0,6 g zuiver 4-fluor-6-methyleenandrosta-l,4-dieen-3,17-dion, werd verkregen.
• Gevonden: C 76,30, H 7,35, F 5,91.
C20H23F02 theoretisch: C 76,40, H 7,37, F 6,04.
10 Volgens de bovenbeschreven methode worden de volgende verbindingen bereid: 4-fl uor-l-methyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 4-fluór-6-ethylideenandrosta-l,4-dieen-3,17-dion.
Voorbeeld V
15 - 6-Methyleenandrost-4-een-3,17-dion (5 g) werd opgelost in 200 ml methanol en afgekoeld tot 0°C. Daarna werden ijskoud 36 gew.%'s H2O2 O·7 ml) en 2 gew.%'s NaOH (9ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd, waarna men het gedurende 20 uren bij 5°C liet staan, en vervolgens werd het onder krachtig roeren in 1400 ml ijswater 20 gegoten, het produkt werd gefiltreerd, gewassen met water en gedroogd, wat 4,2 g 4,5-epoxy-6-methyleenandrosta-3,17-dion [α/6-epoxide-mengsel] -opleverde; NMR i d.p.m.: 0,90 (3H, s), 0,97 (3H, s), 25 3,52 (1H, s), 4,92 (1H, breed), 5,06 (1H, breed).
4,5-Epoxy-6-methy1eenandrosta-3,17-dion (3 g) en dichloordicyaan-benzochinon (1,7 g) opgelost in 60 ml watervrij dioxaan werden geduren- 30 de ongeveer 15 uren onder terugvloeiing verhit. De afgekoelde oplossing werd door aluminiumoxide gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt. Het residu werd opgenomen in ethyl acetaat, de organisch laag werd gewassen met water en vervolgens gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Het ruwe produkt 35 werd gechromatografeerd over silicagel met toepassing van hexaan/ethyl-acetaat 10-40%, wat 1,5 g zuiver 4,5-epoxy-6-methyleenandrost-l-een- 3,17-dion opleverde; [α/3-epoxi de-mengsel] opl everde; NMR i d.p.m.: 0,93 (3H, s), 40 1,13 (3H, s), BSO1785 15 3,71 (1H, d), 5,03 (2H, m), 5,86 (1H, d), 6,78 (1H, d).
5 Volgens het bovenbeschreven voorschrift en met toepassing van het geschikte 6-alkylideenandrost-4-een-3,17-dion worden de volgende verbindingen bereid: l-methyl-4,5-epoxy-6-methyleenandrost-l-een-3,17-di on, 1-ethyl-4,5-epoxy-6-methyleenandrost-l-een-3,17-dion, 10 4,5-epoxy-6-ethylideenandrost-l-een-3,17-di on, l-methyl-4,5-epoxy-6-ethylideenandrost-l-een-3,17-dion en 1-ethyl-4,5-epoxy-6-ethylideenandrost-l-een-3,17-dion.
Voorbeeld VI
Een oplossing van lithiumdimethyl-koper werd onder stikstof bereid 15 door toevoeging van 1,6 M ether bevattend methyl!ithium aan een suspensie van koper(I)jodide in watervrije ether bij 0°C. De oplossing werd gedurende 20 min. bij 0°C geroerd en vervolgens werd 5a-androst-l-een- 3,17-dion in watervrij tetrahydrofuran in verloop van een periode van 20 min. toegevoegd en werd gedurende een extra periode van 30 min. ge-20 roerd. Het mengsel werd op een verzadigde ammoniumchloride-oplossing in water gegoten, vervolgens werd benzeen toegevoegd en het resulterende mengsel werd snel door diatomeeënaarde gefiltreerd. De organische -laag werd gewassen met airanoniumchloride-oplossing in water, water, gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt tot droog materiaal was verkre-25 gen. Het residu herd gechromatografeerd over silicage! met toepassing van hexaan/ethylacetaat 10-20%, wat lg-methyl-5a-androsta-3,17-dion opleverde; IR (KBr): 1710 cm'1 (3-oxo), 1740 cm'1 (17-oxo).
Aan een oplossing van l8-methyl-5a-androsta-3,17-dion (3,025 g, 30 -10 mmol) in ijsazijn (100 ml) werd bij 20-25°C onder krachtig roeren druppelsgewijs een oplossing van broom (1,60 g, 10 mmol) in ijsazijn (30 ml), die 1 druppel 47 gew.%‘s HBr bevatte, toegevoegd. Het broom was na 20 min. verbruikt. De oplossing werd in water gegoten en het gevormde precipitaat werd verzameld, goed met water gewassen en onder 35 verminderde druk gedroogd, wat 3,82 g (100%) ruw 4-broom-l8-methyl-5a-androsta-3,17-dion opleverde; IR (KBr): 1740 cm-1 (3-oxo, 17-oxo).
Een oplossing van de op bovenstaande wijze verkregen ruwe broom-verbinding in dimethylformamide (100 ml) werd bij 140-150°C met droog 40 lithiumchloride (7 g) geroerd. Na afkoelen werd de oplossing in water 3601785 16 gegoten en werd het gevormde olieachtige produkt geëxtraheerd met ether. De organische laag werd gewassen met 10 gew.%'s waterstofchlori-de en water, gedroogd en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel met toepassing van 5 hexaan/ethylacetaat 10-30%, wat 2,4 g (80%) Ιβ-methyl-androst-4-een- 3,17-dion opleverde; IR (KBr): 1620 (Δ4), 1660 (3-oxo), 1735 cm”1 (17-oxo).
Een mengsel van natriumacetaat (1 g), absolute chloroform (30 ml), formaldehyd-diethylacetaal (30 ml, 0,24 mol), fosforylchloride (3,8 ml, 10 -0,04 mol) en Ιβ-methyl-androst-4-een-3,17-dion (0,811 g, 2,7 mmol) werd gedurende ongeveer 7 uren onder terugvloeiing geroerd, d.w.z. totdat het uitgangsmateriaal was verdwenen. Men liet de suspensie afkoelen en onder krachtig roeren werd een verzadigde natriumcarbonaatoplossing druppelsgewijs toegevoegd totdat de pH van de water!aag basisch werd 15 (ongeveer 1 uur). De organische laag werd. afgescheiden, geneutraliseerd met water en met natriumsulfaat gedroogd. Na concentratie onder verminderde druk werd het olieachtige residu gezuiverd door chromatografie over silicagel met toepassing van hexaan/ethylacetaat als elueermiddel. Zo werd het zuivere 10-methyl-6-methyleenandrost-4-een-3,17-dion in een 20 opbrengst van 60% (0,195 g) verkregen.
IR (KBr): 3100 (6=CH2), 1735 (17-oxo), 1680 (3-oxo), 1630, 1660 cm”1 (Δ4 en 6=CH2).
Door op analoge wijze te werken werden de volgende verbindingen bereid: 25 lB-ethyl-6-methyleenandrost-4-een-3,17-di on, Ιβ-methyl-6-ethyli deenandrost-4-een-3,17-di on en l$-ethyl-6-ethylideenandrost-4-een-3,17-dion.
Voorbeeld VII
Een oplossing van androst-4-een-3,17-dion in tert.butanol werd tot 30 kooktemperatuur verhit en toegevoegd aan een kokende oplossing van kalium-tert.butoxide in tert.butanol.
Er werd langzaam methyl chloride in tert.butanol toegevoegd. De oplossing werd afgekoeld, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en verdund met water. De overmaat tert.butanol werd onder verminderde druk 35 verwijderd en dè waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De verenigde extracten werden gewassen met water, gedroogd op magnesium-sulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat. Het elueermiddel werd verdampt en het residu werd uit ether gekristalli-40 seerd, wat 4-methylandrost-4-een-3,17-dion opleverde; 8601783 17 IR (KBr): 1735 (17-oxo), 1660 (3-oxo), 1620 αιΓ1 (Δ4).
Ook werd een mengsel van androst-4-een-3,17-dion, thiofenol, 40 gew.%'s formaldehyd In water, triethyl ami ne en ethanol gedurende een periode van ongeveer 48 uren onder terugvloeiing verhit. De afgekoelde 5 oplossing werd in een natriumhydroxide-oplossing in water gegoten en ! het produkt werd geïsoleerd door extractie met ether. De etherextracten werden gewassen met water en gedroogd op magnesiumsulfaat. Het gevormde residu werd getritureerd met hexaan ter verwijdering van eventuele condense tie-bijprodukten, afkomstig van het thiofenol en het formaldehyd.
10 Het aldus verkregen 4-feny1thiomethylandrost-4-een-3,17-dion werd ontzwaveld door oplossing in aceton en toevoeging van een suspensie van Raney-nikkel in onder terugvloeiing kokende aceton. Het mengsel werd gedurende ongeveer 5 uren onder roeren onder terugvloeiing gekookt. De hete oplossing werd gefiltreerd en de katalysator werd gewassen met ko-15 kende ethanol en water. De verenigde filtraten werd onder verminderde druk geconcentreerd, waarna het produkt zich als een vaste massa afscheidde. Herkristallisatie uit aceton/hexaan leverde 4-methylandrost-4-een-3,17-dion.
Een mengsel van natriumacetaat (1 g), absolute chloroform (30 ml), 20 formaldehyd-diethylacetaal (30 ral, 0,24 mol), fosforylchloride (3,8 ml, 0,04 mol) en 4-methylandrost-4-een-3,17-dion (0,81 g, 2,7 mmol) werd gedurende ongeveer 7 uren onder terugvloeiing verwarmd, d.w.z. totdat het uitgangsmateriaal was verdwenen. Men liet de suspensie afkoelen en onder krachtig roeren werd een verzadigde natriumcarbonaatoplossing 25 druppelsgewijs toegevoegd totdat de pH van de waterlaag basisch werd (ongeveer 1 uur). De organische laag werd afgescheiden, geneutraliseerd met water en gedroogd op natriumsulfaat. Na concentreren onder verminderde druk werd het olieachtige residu gezuiverd door chromatografie over silicagel met toepassing van hexaan/ethylacetaat als elueermiddel.
30 Zo werd het zuivere 4-methyl-6-methyleenandrost-4-een-3,17-dion in een opbrengst van 60% verkregen; IR (KBr): 3080 (6=CH2), 1735 (17-oxo), 1665 (3-oxo), 1635, 1595 cm*1 (Δ4 en 6=CH2).
Door op analoge wijze te werken, werden de volgende verbindingen 35 bereid: 1β,4-dimethyl-6-methyleenandrost-4-een-3,17-di on, Ιβ-ethyl-4-methyl-6-methyleenandrost-4-een-3,17-dion, l6,4-di ethyl-6-methyleenandrost-4-een-3,17-di on, 4-methyl-6-ethylideenandrost-4-een-3,17-dion en 40 l0,4-dimethyl-6-ethylideenandrost-4-een-3,17-dion.
5601735 18
Voorbeeld VIII
Tabletten, die elk 0,150 g wogen en 25 mg van de werkzame stof bevatten, werden op de volgende wijze bereid: 5 Samenstelling (voor 10.000 tabletten) 6-methyleenandrosta-l,4-dieen-3,17-dion 250 g 1actose 800 g maïszetmeel 415 g «talkpoeder 30 g 10 magnesiumstearaat 5 g
Het 6-methyleenandrosta-l,4-dieen-3,17-dion, de lactose en de helft van de hoeveelheid maïszetmeel werden gemengd, vervolgens werd het mengsel door een zeef met openingen van 0,5 mm gedreven. Maiszet-15 meel (10 g) werd gesuspendeerd in warm water (90 ml) en de gevormde «pasta werd gebruikt voor het granuleren van het poeder. Het granulaat werd gedroogd, fijngemaakt met behulp van een zeef met openingen van 1,4 mm en vervolgens werd de overblijvende hoeveelheid zetmeel, talk en magnesiumstearaat toegevoegd, daarna werd voorzichtig gemengd en werd 20 het mengsel tot tabletten verwerkt.
Voorbeeld IX
Er werden capsules bereid, elk met een inhoud van 0,200 g, die 20 mg van de werkzame stof bevatten.
25 Samenstelling voor 500 capsules 6-methy1eenandrosta-l,4-dieen-3,17-dion 10 g lactose 80 g mai szetmeel 5 g magnesiumstearaat 5 g 30
Deze formulering werd in uit twee delen bestaande harde gelatine-capsules gebracht, waarbij in elke capsule een hoeveelheid van 0,200 g werd toegepast.
00 v J / ï-3
Claims (11)
1. Gesubstitueerd androsta-l,4-dieen-3,17-dion, gekenmerkt door de algemene formule 1, waarin R en Rg onafhankelijk van elkaar een 5 waterstofatoom of een alkyl groep met 1-6 kool stofatomen en Ri een waterstof-, halogeenatoom of een alkyl groep met 1-6 kool stofatomen voorstellen.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R een waterstofatoom of een alkyl groep met 1-4 koolstofatomen,
3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat 15 R een waterstofatoom, een methyl - of ethyl groep, Rl een waterstof-, fluor- of chlooratoom en R£ een waterstofatoom voorstellen.
4. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, met het ken- merk, dat dit 6-methyleenandrosta-l,4-dieen-3,17-dion is.
5. Verbinding volgens een of meer der conclusies 1-3, met het ken merk. dat deze is: 1-methyl -6-methyleenandrosta-l,4-di een-3,17-dion, 1-ethyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 4-methyl-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 25 4-ethyl-6-methyleenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion, 4-fI uor-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-dion, 4-chloor-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 6-ethylideenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 6-propylideenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion, 30 4-f1 uor-l-methy1-6-methyleenandrosta-1,4-di een-3,17-di on, 4-chloor-l-methyl-6-methyleenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion, 1-methyl-6-ethylideenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion en 4-f1 uor-6-ethylideenandrosta-1,4-dieen-3,17-dion.
6. Werkwijze voor het bereiden van gesubstitueerde androsta-1,4-35 dieen-3,17-dionen, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1, zoals gedefinieerd in een van de conclusies 1-5, bereidt door a) dehydrogeneren van een verbinding met de formule 2, waarin Ra een waterstofatoom of een alkyl groep met 1-6 kool stofatomen voorstelt en R en R2 de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis hebben, waarbij 40 een verbinding met de formule 1 wordt verkregen, waarin Rj_ een water- 5^17^ 'y Λ stofatoom of een alkyl groep met 1-6 kool stofatomen voorstelt en R en R2 de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten; of b) omzetten van een verbinding met de formule 3, waarin R en R2 de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten, met een hydrohalo-5 generingsmiddel, waarbij een verbinding met de formule 1 wordt verkregen, waarin R]_ een halogeenatoom voorstelt en R en R2 de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten, en, desgewenst, scheiden van een mengsel van isomeren van verbindingen met de formule 1 in de afzonderlijke isomeren.
7. Farmaceutisch preparaat, dat een werkzame stof tezamen met een geschikte drager en/of een verdunningsmiddel bevat, met het kenmerk, dat de werkzame stof een verbinding met de formule 1 volgens een der conclusies 1-5 respectievelijk een verbinding, verkregen volgens de werkwijze van conclusie 6 is.
8. Verbinding volgens conclusie 1-5 voor toepassing op het gebied van de geneeskunde voor de behandeling van voortgeschreden, van hormoon afhankelijke borst-, pancreas-, baarmoeders!ijmvlies- en eierstokkanker.
9. Verbinding volgens conclusie 1-5 voor toepassing op het gebied van de geneeskunde bij de behandeling van prostaathypertrophia en pros- 20 taathyperplasia.
10. Toepassing van een verbinding volgens conclusie 1-5 voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van voortgeschreden, van hormoon afhankelijke borst-, pancreas-, baarmoeder-slijmvlies- en eierstokkanker.
10 Ri een waterstof-, fluor-, chlooratoom of een alkyl groep met 1-4 kool stofatomen en R2 een waterstofatoom of een alkyl groep met 1-4 koolstofatomen voorstellen.
11. Toepassing van een verbinding volgens conclusie 1-5, bij de be reiding van een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van prostaathypertrophia en prostaathyperplasia. S t f; -i 7 .3 £ V & V i t Ci! %s
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858517360A GB8517360D0 (en) | 1985-07-09 | 1985-07-09 | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| GB8517360 | 1985-07-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8601785A true NL8601785A (nl) | 1987-02-02 |
| NL193616B NL193616B (nl) | 1999-12-01 |
| NL193616C NL193616C (nl) | 2000-04-04 |
Family
ID=10582036
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8601785A NL193616C (nl) | 1985-07-09 | 1986-07-08 | Gesubstitueerde androsta-1,4-dieen-3,17-dionen, alsmede farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten. |
| NL300017C NL300017I2 (nl) | 1985-07-09 | 2000-09-14 | Gesubstitueerde androsta-1,4-dieen-3,17-dionen, alsmede farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL300017C NL300017I2 (nl) | 1985-07-09 | 2000-09-14 | Gesubstitueerde androsta-1,4-dieen-3,17-dionen, alsmede farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten. |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4808616A (nl) |
| JP (1) | JPS6212797A (nl) |
| KR (1) | KR950003614B1 (nl) |
| CN (1) | CN86104664B (nl) |
| AT (1) | AT395157B (nl) |
| AU (1) | AU578840B2 (nl) |
| BE (1) | BE905067A (nl) |
| BG (1) | BG61370B2 (nl) |
| BR (1) | BR1100240A (nl) |
| CA (1) | CA1277656C (nl) |
| CH (1) | CH668599A5 (nl) |
| CS (2) | CS257794B2 (nl) |
| CZ (1) | CZ413591A3 (nl) |
| DE (1) | DE10199030I1 (nl) |
| DK (1) | DK163520C (nl) |
| ES (2) | ES8801304A1 (nl) |
| FI (1) | FI83424C (nl) |
| FR (1) | FR2584725B1 (nl) |
| GB (2) | GB8517360D0 (nl) |
| GR (1) | GR861780B (nl) |
| HK (1) | HK94190A (nl) |
| HU (1) | HU194274B (nl) |
| IE (1) | IE58949B1 (nl) |
| IL (1) | IL79336A (nl) |
| IT (1) | IT1196436B (nl) |
| MY (1) | MY102294A (nl) |
| NL (2) | NL193616C (nl) |
| NO (2) | NO165547C (nl) |
| NZ (1) | NZ216763A (nl) |
| PH (1) | PH21785A (nl) |
| PT (1) | PT82944B (nl) |
| SE (1) | SE468988B (nl) |
| SG (1) | SG80490G (nl) |
| SK (1) | SK413591A3 (nl) |
| SU (2) | SU1442077A3 (nl) |
| UA (1) | UA6046A1 (nl) |
| YU (2) | YU44585B (nl) |
| ZA (1) | ZA865079B (nl) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| GB8617107D0 (en) * | 1986-07-14 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives |
| GB8622330D0 (en) * | 1986-09-17 | 1986-10-22 | Erba Farmitalia | 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives |
| DE3715869A1 (de) * | 1987-05-07 | 1988-11-17 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| GB8721383D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | Preparation of methylene derivatives |
| GB8801697D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Erba Farmitalia | Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione |
| AU652038B2 (en) * | 1991-03-28 | 1994-08-11 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Novel oxa- or azasteroid derivative |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| GB9201224D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Erba Carlo Spa | Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation |
| DE69324595T2 (de) * | 1992-09-30 | 1999-08-19 | Teikoku Hormone Mfg. Co. | 7-substituierte oxa-steroid verbindung |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| GB9313420D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one-derivatives and process for their preparations |
| US6028064A (en) * | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| WO2001004342A1 (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare exemestane |
| GB9930839D0 (en) * | 1999-12-30 | 2000-02-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for treating gynecomastia |
| GB0005257D0 (en) * | 2000-03-03 | 2000-04-26 | Pharmacia & Upjohn Spa | Breast cancer hormonal therapy |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| GB0017635D0 (en) * | 2000-07-18 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor combined therapy |
| WO2002011705A2 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Pharmacia Italia Spa | Composition for combined use of aromatase inhibitors |
| US20040024044A1 (en) * | 2000-09-08 | 2004-02-05 | Di Salle Enrico | Exemestane as chemopreventing agent |
| MXPA03006607A (es) * | 2001-01-26 | 2003-09-22 | Upjohn Co | Metodo combinado para tratar trastornos dependientes de hormonas. |
| US20040082557A1 (en) * | 2001-01-26 | 2004-04-29 | Wajszczuk Charles Paul | Methods for treating estrogen-dependent disorders |
| SK288630B6 (sk) | 2001-02-19 | 2019-01-08 | Novartis Ag | Farmaceutická kompozícia zahrnujúca 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov pľúc alebo priedušiek iných ako lymfatická rakovina |
| EP2253319A1 (en) | 2001-05-16 | 2010-11-24 | Novartis AG | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent. |
| GB0120147D0 (en) * | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
| US20040043938A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-03-04 | Dinesh Purandare | Combination therapy for estrogen-dependent disorders |
| GB0128510D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2003240655B2 (en) | 2002-05-16 | 2007-09-06 | Novartis Ag | Use of EDG receptor binding agents in cancer |
| CN1317293C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-05-23 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种依西美坦的合成工艺 |
| CN1304413C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-03-14 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
| US20040186160A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-23 | Sugen, Inc. | Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors |
| WO2005027916A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors |
| US20050101579A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Shippen Eugene R. | Endometriosis treatment protocol |
| US8183401B2 (en) * | 2004-01-16 | 2012-05-22 | Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. | Exemestane and its intermediates and methods of making the same |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| US20080119447A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-05-22 | James Yarger | 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use |
| US8168621B2 (en) | 2005-09-30 | 2012-05-01 | Endece, Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| EP1931385B1 (en) | 2005-09-30 | 2018-02-28 | Endece, LLC | (s)-6-methyloxaalkyl exemestane compounds and related methods of use |
| US10174070B2 (en) | 2005-09-30 | 2019-01-08 | Endece Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| DE102006008074B4 (de) * | 2006-02-22 | 2013-08-14 | RUHR-UNIVERSITäT BOCHUM | Behandlung von Krebs mit Geruchsrezeptor-Liganden |
| EP2026800A1 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Novartis AG | Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof |
| WO2008033466A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20080275259A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-06 | Scinopharm Taiwan, Ltd | Process for preparing aromatase inhibitors |
| CA2866905C (en) | 2007-10-16 | 2016-04-19 | Repros Therapeutics, Inc. | Selected estrogen receptor modulator (serm) for type 2 diabetes |
| EP2070943A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Crystal Pharma, S.A. | Process for obtaining 6-Alkylidenandrost-1,4-diene-3one |
| CN101468023B (zh) * | 2007-12-26 | 2011-02-02 | 上海复星医药（集团）股份有限公司 | 依西美坦片及其制备工艺 |
| WO2009093262A2 (en) * | 2008-01-21 | 2009-07-30 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing aromatase inhibitor exemestane |
| GB0813628D0 (en) * | 2008-07-25 | 2008-09-03 | Arrow Int Ltd | Stable coated anti-cancer agent |
| WO2010076811A2 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of exemestane |
| US8377454B2 (en) | 2009-05-01 | 2013-02-19 | Parviz Gharagozloo | Treating male infertility secondary to sperm oxidative stress |
| DE102010003494A1 (de) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
| AU2011237592B2 (en) | 2010-04-08 | 2016-10-27 | Emory University | Substituted androst-4-ene diones |
| WO2011128434A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Treatment of endocrine resistant breast cancer |
| ES2605960T3 (es) | 2010-09-14 | 2017-03-17 | Endece, Llc | Derivados de desmetil-estradiol 6-sustituido como agonistas del RE-beta |
| EP2819676B1 (en) | 2012-02-29 | 2018-05-30 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
| RU2016135413A (ru) | 2014-02-11 | 2018-03-14 | Новартис Аг | Фармацевтические комбинации, включающие ингибитор pi3k, для лечения рака |
| CN108348605B (zh) | 2015-11-10 | 2023-06-09 | 帕拉卡林治疗公司 | 用pdgf-cc抑制剂和抗雌激素治疗er阴性乳癌 |
| CN112409432B (zh) * | 2020-11-16 | 2023-07-07 | 陕西理工大学 | 一种依西美坦的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB929985A (nl) * | ||||
| US2744120A (en) * | 1953-01-14 | 1956-05-01 | Olin Mathieson | 1-dehydrotestololactone |
| US3112305A (en) * | 1960-11-07 | 1963-11-26 | British Drug Houses Ltd | 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation |
| GB1042291A (en) * | 1961-11-08 | 1966-09-14 | Organon Labor Ltd | í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof |
| DK120154B (da) * | 1968-02-29 | 1971-04-19 | Schering Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte. |
| BE759143A (fr) * | 1969-11-19 | 1971-05-19 | Upjohn Co | Procede de preparation d'un nouveau compose steroide |
| US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
| DE3004508C2 (de) * | 1980-02-05 | 1981-12-10 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
-
1985
- 1985-07-09 GB GB858517360A patent/GB8517360D0/en active Pending
-
1986
- 1986-06-24 ES ES556550A patent/ES8801304A1/es not_active Expired
- 1986-07-02 IT IT21004/86A patent/IT1196436B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-07-04 IL IL79336A patent/IL79336A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 AT AT0181986A patent/AT395157B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 HU HU862820A patent/HU194274B/hu unknown
- 1986-07-04 CH CH2706/86A patent/CH668599A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 IE IE182186A patent/IE58949B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 AU AU59799/86A patent/AU578840B2/en not_active Expired
- 1986-07-07 US US06/882,364 patent/US4808616A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 NZ NZ216763A patent/NZ216763A/en unknown
- 1986-07-07 FI FI862871A patent/FI83424C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 PT PT82944A patent/PT82944B/pt unknown
- 1986-07-08 YU YU1201/86A patent/YU44585B/xx unknown
- 1986-07-08 CN CN86104664A patent/CN86104664B/zh not_active Expired
- 1986-07-08 UA UA4027793A patent/UA6046A1/uk unknown
- 1986-07-08 NO NO862753A patent/NO165547C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 SU SU864027793A patent/SU1442077A3/ru active
- 1986-07-08 GB GB08616585A patent/GB2177700B/en not_active Expired
- 1986-07-08 DK DK324386A patent/DK163520C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 FR FR8609922A patent/FR2584725B1/fr not_active Expired
- 1986-07-08 KR KR1019860005489A patent/KR950003614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 NL NL8601785A patent/NL193616C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 JP JP61158891A patent/JPS6212797A/ja active Granted
- 1986-07-08 DE DE2001199030 patent/DE10199030I1/de active Pending
- 1986-07-08 ZA ZA865079A patent/ZA865079B/xx unknown
- 1986-07-08 SE SE8603046A patent/SE468988B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 BE BE0/216890A patent/BE905067A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 GR GR861780A patent/GR861780B/el unknown
- 1986-07-08 PH PH33989A patent/PH21785A/en unknown
- 1986-07-08 CA CA000513267A patent/CA1277656C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-09 CS CS865214A patent/CS257794B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 CS CS873216A patent/CS258498B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-26 ES ES557466A patent/ES8802429A1/es not_active Expired
- 1987-06-05 YU YU1036/87A patent/YU44628B/xx unknown
- 1987-10-15 SU SU874203488A patent/SU1501923A3/ru active
-
1988
- 1988-07-26 US US07/225,674 patent/US4904650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 MY MYPI88001585A patent/MY102294A/en unknown
-
1990
- 1990-10-03 SG SG804/90A patent/SG80490G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK941/90A patent/HK94190A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 CZ CS914135A patent/CZ413591A3/cs unknown
- 1991-12-30 SK SK4135-91A patent/SK413591A3/sk unknown
-
1994
- 1994-02-22 BG BG098516A patent/BG61370B2/bg unknown
-
1997
- 1997-04-08 BR BR1100240-9A patent/BR1100240A/pt active IP Right Grant
-
2000
- 2000-09-14 NL NL300017C patent/NL300017I2/nl unknown
- 2000-10-05 NO NO2000009C patent/NO2000009I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193616C (nl) | Gesubstitueerde androsta-1,4-dieen-3,17-dionen, alsmede farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten. | |
| EP0260975B1 (en) | 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| EP0253591B1 (en) | New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| KR970007948B1 (ko) | 17-치환된 안드로스타-1,4-디엔-3-온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US4840943A (en) | Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation | |
| US4808578A (en) | 6-Alkylidene 10 β-alkynylestrene derivatives and pharmaceutical methods for their use | |
| US4810423A (en) | 1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| US5457097A (en) | Androst-4-eno[4,5-b]pyrrole derivatives | |
| DE3622841C2 (de) | Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung | |
| SI8611201A8 (sl) | Postopek za pridobivanje substituiranih androsta -1,4-dien-3,17-dionov | |
| EP0620823A1 (en) | 6,7$g(a)-DIFLUOROMETHYLENANDROSTA-1,4-DIEN-3-ONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: ERBAMONT INDUSTRIALE S.R.L. |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: ERBA S.R.L. FARMITALIA CARLO - |
|
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: PHARMACIA S.P.A. |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 300017, 20000914 |
|
| KC1 | Grant of a supplementary protection certificate |
Free format text: 300017, 20060708, EXPIRES: 20110707 |
|
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A. |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20060708 |
|
| SPCX | Expiry of a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: EXEMESTANUM; NAT. REGISTRATION: RVG 24443 19991019; FIRST REGISTRATION: GB PL 00032/0236 19981216 Spc suppl protection certif: C300017 Filing date: 20000914 Expiry date: 20060708 Extension date: 20110707 |