Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HRP20020072A2 - Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof - Google Patents

Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof Download PDF

Info

Publication number
HRP20020072A2
HRP20020072A2 HR20020072A HRP20020072A HRP20020072A2 HR P20020072 A2 HRP20020072 A2 HR P20020072A2 HR 20020072 A HR20020072 A HR 20020072A HR P20020072 A HRP20020072 A HR P20020072A HR P20020072 A2 HRP20020072 A2 HR P20020072A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
substituted
trans
Prior art date
Application number
HR20020072A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Henning Priepke
Klaus Damm
Andreas Schnapp
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of HRP20020072A2 publication Critical patent/HRP20020072A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

U posljednjoj dekadi onkološka istraživanja su omogućila razumijevanje regulatorskog mehanizma uključenog u nastanak tumora u prvom redu na molekularnoj razini. To uključuje, na primjer, funkciju onkogena, tumorskih supresorskih gena, faktore rasta, receptore, kaskade prijenosa signala, pro- i anti-apoptotičke gene u kontroliranju rasta stanica, diferencijaciju, migraciju i smrt stanice. Međutim, ta nova otkrića su također pokazala, da je rak bolest koju uzrokuje više faktora na molekularnoj razini, tijekom koje može doći do zloćudne degeneracije tkiva kao posljedica različitih mehanizama. Ta heterogenost zloćudnih stanica sa svoje strane objašnjava kliničke probleme terapije tumora.
Davne 1965.g Hayflick je pretpostavio (Hayflick, Exp. Celi Res. 37, 614-636 (1965)) da ograničena proliferativna životna sposobnost normalnih somatskih stanica, replikativno starenje, može djelovati kao mehanizam koji potiskuje tumor. Ta hipoteza je bila potkrijepljena eksperimentalnim radom koji je pokazao da prekomjerno replikativno starenje je prethodni uvjet za zloćudnu transformaciju stanica (Newbold et. al., u Nature, 299, 633-636 (1989); Newbold i Overell u Nature, 304, 648-651 (1983)).
Međutim, tek u posljednjih nekoliko godina došlo je do nekog razumijevanja molekularnog mehanizma po kojem somatske stanice dolaze u stanje replikativnog starenja.
Krajevi eukariotskih kromosoma, telomeri, sastoje se od jednostavnih ponavljajućih sekvenci čiji integritet je bitan za funkciju i strukturu kromosoma. Međutim, linearni kromosomi gube određenu duljinu njihovih telomera u svakom ciklusu replikacije DNA, to je pojava koju je prepozno Watson davne 1972.g (Watson u Nature New Biol. 239, 197-201 (1972)). Kumulativni gubitak telomeričke DNA koji prelazi brojna dijeljenja stanica čini osnovu za ograničenu mogućnost replikacije somatskih stanica, pri čemu više od 80% svih tumora u ljudi reaktivira enzim telomerazu da bi se nadoknadio gubitak telomera i time postiglo besmrtnost (vidi Shai i Bacchetti u European Journal of Cancer, 33, 787-791 (1997)).
Telomeraza u ljudima je ribonukleoprotein (RNP) koji je izgrađen od najmanje jedne katalitičke podjedinice (hTERT), i jedne RNA (hTR). Obje komponente su bile molekularno klonirane i karakterizirane. Biokemijski, telomeraza je reverzna transkriptaza koja koristi fragment sekvence u hTR kao matricu za sintezu trake telomeričke DNA (Morin u Celi 59, 521-529 (1989)). Metode identifikacije djelovanja telomeraze i također metode za dijagnozu i liječenje replikativnog starenja i besmrtnosti modificiranjem telomera i telomeraze već su opisane (Morin u Celi 59, 521-529 (1989); Kirn et al. u Science 266, 2011-2014 (1994)).
Inhibitori telomeraze mogu se upotrijebiti za terapiju tumora jer somatske stanice za razliku od tumorskih stanica, nisu ovisne o telomerazi.
Osim toga, US patent br. 3,940,422 opisuje između ostalog spoj trans-3,4-dimetoksi-cinaminska kiselina-N-antranilinska kiselina-amid koji ima, posebno, antialergijska svojstva.
Sada je pronađeno da amidi karboksilnih kiselina opće skupina može biti zamijenjena s karbonilnom skupinom,
5- ili 6-članu heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili s atomom broma, sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, pri čemu 6-člane heteroarilne skupine sadrže jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člane heteroarilne skupine sadrže imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atomom ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i kisik ili sumporni atomom ili jedan ili dva dušikova atoma i dodatno fenilni prsten može biti kondenziran na gore spomenute monocikličke heteroarilne skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu spomenuti fenilni prsten može također biti supstituiran u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma, sa C1-3-alkilom ili C1-3-alkoksi skupinom,
fenilvinilnu skupinu ili
R1 zajedno s A i ugljikovim atomom između njih tvore C3-7-cikloalkilidensku skupinu na koju fenilni prsten može biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu spomenuti fenilni prsten može dodatno biti supstituiran s jednom ili dvije C1-3-alkilne ili C1-3-alkoksi skupine, i pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i
B predstavlja 5- ili 6-članu heteroarilnu skupinu supstituiranu s karboksi skupinom ili skupinu koja se može in vivo prevesti u karboksi skupinu,
fenilnu ili naftilnu skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana s karboksi skupinom, sa skupinom koju se može in vivo prevesti u karboksi skupinu ili sa skupinom koja ima negativan naboj pod fiziološkim uvjetima, pri čemu gore spomenute fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom, bromom ili s atomom joda, formule
[image]
njihovi izomeri, posebno njihovi trans izomeri, i njihove soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive soli, iznenađujuće imaju inhibitorski učinak na telomerazu.
U gornjoj općoj formuli I
R1 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil ili trifluor-metilnu skupinu,
R2 predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma, C1-3-alkil, C3-7-cikloalkil ili C1-3-alkoksi skupinu ili također, ako svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom, R1 i R2 zajedno tvore n-C1-3-alkilensku skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom,
R3 predstavlja vodikov atom ili C1-5-alkilnu skupinu,
svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili zajedno tvore drugu vezu ugljik-ugljik,
A predstavlja fenilnu, naftilnu ili tetrahidronaftilnu skupinu supstituiranu s fluorom, klorom, bromom ili s atomom joda, sa C1-6-alkilom, C3-7-cikloalkilom, fenilom, C1-3-alkoksi, cijano, trifluormetilom ili nitro skupinom, pri čemu gore spomenute monosupstituirane fenilna i naftilna skupina mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom ili s atomom broma, sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom i gore spomenute disupstituirane fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane sa C1-3-alkilom ili C1-3-alkoksi skupinom,
naftilnu skupinu,
kromansku ili kromensku skupinu u kojoj metilenska
sa C1-3-alkilnom, trifluormetilnom, fenilnom, hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkilsulfoniloksi, fenilsulfoniloksi, karboksi, C1-3-alkoks i karbonilnom, formilnom, C1-3-alkil-karbonilnom, C1-3-alkilsulfonilnom, fenilsulfonilnom, nitro, pirolidino, piperidino, morfolino, N-(C1-3-alkil)-piperazino, aminosulfoniInom, C1-3-alkilaminosulfonilnom ili di-(C1-3-alkil)-aminosulfonilnom skupinom,
sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s hidroksi, C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino, di-(C1-4-alkil)-amino, C3-7-cikloalkilamino, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom,
s n-C2-3-alkoksi, C2-3-alkenilnom ili C2-3-alkinilnom skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom,
s amino skupinom, s N- (C1-3-alkil)-amino ili N,N-di-(C1-3-alkil)-amino skupinom u kojoj alkilna skupina može u svakom slučaju biti supstituirana u položaju 2 ili 3 u odnosu prema dušikovom atomu sa C1-3-alkoksi skupinom, s N-fenilamino, N-(fenil-C1-3-alkil)-amino ili N- (piridil-C1-3-alkil)-amino skupinom, pri čemu u svakom slučaju vodikov atom gore spomenutih amino skupina može biti supstituiran sa C1-3-alkilsulfonilom, fenil-C1-3-alkilsulfonilom ili fenilsulfonilnom skupinom ili sa C1-7-alkilnom skupinom, koja može biti zamijenjena u položaju 2 do 5 sa C1-3-alkoksi, cijano, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino ili tetrazolilnom skupinom,
s aminokarbonilnom ili C1-3-alkilaminokarbonilnom skupinom koja može u svakom slučaju biti supstituirana na amino dušikovom atomu sa C1-4-alkilnom skupinom koja može biti supstituirana s vinilnom, etinilnom, fenilnom, piridilnom, imidazolilnom, karboksi ili trifluormetilnom skupinom ili, s izuzetkom položaja 2 prema aminokarbonilnom dušikovom atomu, s hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkiltio, amino, C1-3-alkil-amino, di-(C1-3-alkil)-amino, C1-4-alkanoil-amino ili sa C1-5-alkoksikarbonilamino skupinom,
sa C3-7-cikloalkilnom, C5-9-azabicikloalkilnom, fenilnom, piridilnom, C1-3-alkoksi ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom,
sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s piperidin-3-ilnom ili piperidin-4-ilnom skupinom prema potrebi supstituiranom u položaju 1 sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksikarbonilnom skupinom, ili
s amino, C1-3-alkilamino ili fenil-C1-3-alkilamino skupinom prema potrebi supstituiranom na amino dušikovom atomu sa C1-4-alkanoilnom, C1-5-alkoksikarbonilnom, benzoilnom, pirolidino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom,
s karbonilnom skupinom supstituiranom s pirolidino, pirolino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom,
sa sulfonilnom skupinom supstituiranom s amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom,
s amino ili N-(C1-3-alkil)-amino skupinom koja je supstituirana u svakom slučaju na amino dušikovom atomu sa supstituentom iz skupine koju čine aminokarbonil, C1-3-alkilaminokarbonil, fenil-C1-3-alkil-aminokarbonil, fenil-aminokarbonil, fenoksifenil-aminokarbonil, piridilaminokarbonil, pirolidinokarbonil, piperidinokarbonil, morfolinokarbonil ili N-(C1-3-alkil)-piperazinokarbonilna skupina, pri čemu bilo koji vodikov atom prisutan u gore spomenutim aminokarbonilnim skupinama može dodatno biti supstituiran sa C1-3-alkilnom skupinom,
s 5- ili 6-članom heteroarilnom skupinom,
s dihidro-oksazolilnom, dihidro-imidazolilnom, 2-okso-pirolidino, 2-okso-piperidino ili 2-okso-heksametilenimino skupinom na koju fenilni prsten može biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma,
s etinilnom skupinom supstituiranom s fenilnom, hidroksimetilnom ili dimetilamino skupinom, pri čemu
dodatno gore spomenute mono- ili disupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s drugim fluorom, klorom ili atomom broma ili s jednom ili dvije druge C1-3-alkilne ili C1-3-alkoksi skupine i dvije C1-3-alkoksi skupine u položaju o mogu biti zamijenjene s metilendioksi skupinom, posebno,
R1 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkilnu ili trifluormetil skupinu,
R2 predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma, C1-3-alkil, C3-7-cikloalkil ili C1-3-alkoksi skupinu ili, ako svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom, R1 i R2 zajedno predstavljaju n-C1-3-alkilensku skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom,
R3 predstavlja vodikov atom ili C1-5-alkilnu skupinu,
svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili zajedno tvore drugu vezu ugljik-ugljik,
A predstavlja fenil, naftil ili tetrahidronaftilnu skupinu supstituiranu s fluorom, klorom, bromom ili s atomom joda, sa C1-6-alkilom, C3-7-cikloalkilom, fenilom, C1-3-alkoksi, trifluormetilnom ili nitro skupinom, pri čemu gore spomenute monosupstituirane fenilna i naftilna skupina mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom ili atomom broma, ili sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom,
naftilu skupinu,
kromansku ili kromensku skupinu u kojoj metilenska skupina može biti zamijenjena s karbonilnom skupinom,
5- ili 6-članu heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili s atomom broma ili sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, dok 6-člane heteroarilne skupine sadrže jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člane heteroarilne skupine sadrže imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atomom ili imino skupinu prema potrebi supstituiranom sa C1-3-alkilnom skupinom i kisik ili sumporni atomom ili s jedan ili dva dušikova atoma i dodatno fenilni prsten može biti kondenziran na gore spomenute monocikličke heteroarilne skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, dok spomenuti fenil prsten može također biti supstituiran u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma ili sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom,
fenilvinilnu skupinu ili
R1 zajedno s A i ugljikovim atom između njih predstavlja C5-7-cikloalkilidensku skupinu na koju fenilni prsten može biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma, dok spomenuti fenilni prsten može dodatno biti supstituiran s jednom ili dvije C1-3-alkilne ili C1-3-alkoksi skupine, dok supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i
B predstavlja fenil, naftil ili heteroarilnu skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana s karboksi skupinom, sa skupinu koja se može prevesti in vivo u karboksi skupinu ili skupinu koja ima negativan naboj pod fiziološkim uvjetima,
pri čemu gore spomenute fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane
s fluorom, klorom, bromom ili s atomima joda, sa supstituentom iz razreda kojeg čine C1-3-alkil, hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkilsulfoniloksi, fenil-sulfoniloksi, karboksi, C1-3-alkoksikarbonil, formil, C1-3-alkilkarbonil, C1-3-alkilsulfonil, fenilsulfonil, nitro, pirolidino, piperidino, morfoilno, N-(C1-3-alkil)-piperazino, aminosulfonil, C1-3-alkilaminosulfonil ili di-(C1-3-alkil)-aminosulfonilna skupina,
s n-C2-3-alkoksi skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom,
s amino, N-(C1-3-alkil)-amino, N-(fenil-C1-3-alkil)-amino ili N-(piridil-C1-3-alkil)-amino skupinom u kojoj u svakom slučaju vodikov atom amino skupine može biti supstituiran sa C1-3-alkilsulfonilnom ili fenilsulfonilnom skupinom ili sa C1-3-alkilnom skupinom, koja može biti supstituirana u položaju 2 do 5 sa C1-3-alkoksi, cijano, amino, C1-3-alkilamino, di- (C1-3-alkil)-amino ili s tetrazolilnom skupinom,
s karbonilnom ili sulfonilnom skupinom supstituiranom s amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, morfoilno ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom,
s imidazolilnom ili pirazolilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-4-alkilnom skupinom, koja može dodatno biti supstituirana sa C1-3-alkilnom, fenilnom, trifluormetilnom ili furilnom skupinom, i
može dodatno biti supstituirana s drugim fluorom, klorom ili atomom broma, s drugom C1-3-alkilnoin ili C1-3-alkoksi skupinom,
i gore spomenute 6-člane heteroarilne skupine sadrže jedan, dva ili tri dušikova atoma, a gore spomenute 5-člane heteroarilne skupine sadrže imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atom ili imino skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-3-alkil skupinom i kisik ili sumporni atomom ili jedan ili dva dušikova atoma i dodatno fenilni prsten može biti kondenziran na gore spomenute monocikličke heteroarilne skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, dok spomenuti fenilni prsten može biti supstituiran u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili s atomom broma ili sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, dok gore spomenute 5-člane monocikličke heteroarilne skupine u ugljikovom kosturu mogu dodatno biti supstituirane sa C1-4-alkilnom, trifluor-metilnom, fenilnom ili furanilnom skupinom i s drugom C1-3-alkilnom skupinom,
dok amino i imino skupine spomenute u definiciji gore spomenutih skupina mogu dodatno biti supstituirane sa skupinom koja se može odcijepiti in vivo.
Pod skupinom koja se može prevesti in vivo u karboksi skupinu misli se, na primjer, na hidroksmetilnu skupinu, karboksi skupinu esterificiranu s alkoholom, u kojoj alkoholna skupina ponajprije predstavlja C1-6-alkanol, fenil-C1-3-alkanol, C3-9-cikloalkanol, dok C5-8-cikloalkanol može dodatno biti supstituiran s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, C5-8-cikloalkanol u kojem metilenska skupina u položaju 3 ili 4 je zamijenjena s kisikovim atomom ili s imino skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-3-alkilnom, fenil-C1-3-alklinom, fenil-C1-3-alkoksi-karbonilnom ili C2-6-alkanoilnom skupinu i cikloalkanolnaskupina može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-4-alkilne skupine, C4-7-cikloalkenol, C3-5-alkenol, fenil-C3-5-alkenol, C3-5-alkinol ili fenil-C3-5-alkinol, pod uvjetom da nijedna veza prema kisikovom atomu ne počinje od ugljikovog atoma koji nosi dvostruku ili trostruku vezu, C3-8-cikloalkil-C1-3-alkanol, bicikloalkanol koji ima ukupno 8 do 10 ugljikovih atoma koji može dodatno biti supstituiran s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine u bicikloalkilnoj skupini, l,3-dihidro-3-okso-1-izobenzo-furanol ili alkohol formule
Ra-CO-O-(RbCRC)-OH,
u kojoj
Ra predstavlja C1-8-alkil, C5-7-cikloalkil, fenil ili fenil-C1-3-alkilnu skupinu,
Rb predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil, C5-7-cikloalkil ili fenilnu skupinu i
RC predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu, sa skupinom koja ima negativan naboj pod fiziološkim uvjetima misli se na karboksi, hidroksisulfonil, fosfono, tetrazol-5-il, fenilkarbonilaminokarbonil, trifluormetil-karbonilaminokarbonil, C1-6-alkilsulfonilamino, fenil-sulfonilamino, benzilsulfonilamino, trifluormetilsulfonil-amino, C1-6-alkilsulfonllaminokarbonil, fenil sulfonilamino-karbonil, benzilsulfonilaminokarbonil ili perfluor-C1-6-alkilsulfonilaminokarbonilnu skupinu,
i sa skupinom koja se može odcijepiti in vivo od imino ili amino skupine misli se, na primjer, hidroksi skupinu, acilnu skupinu kao što je benzoilna ili piridinoilna skupina ili C1-16-alkanoilna skupina kao što je formil, acetil, propionil, butanoil, pentanoil ili heksanoilna skupina, aliloksikarbonilna skupina, C1-16-alkoksikarbonilna skupinu kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, terc.butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksoksikarbonil, oktiloksikarbonil, noniloksikarbonil, deciloksikarbonil, undeciloksikarbonil, dodeciloksikarbonil ili heksadeciloksikarboniIna skupina, fenil-C1-6-alkoksi-karbonilnu skupinu kao što je benziloksikarbonil, feniletoksikarbonil ili fenilpropooksi-karbonilna skupina, C1-3-alkilsulfonil-C2-4-alkoksikarbonil, C1-3-alkoksi-C2-4-alkoksi-C2-4-alkoksi-karbonil ili Ra-CO-O-(RbCRC)-O-CO skupina u kojoj Ra do RC su definirani kao gore.
Osim toga, zasićene alkilne i alkoksi skupine koje sadrže više od 2 ugljikova atoma spomenute u gore datim definicijama također uključuju njihove razgranate izomere, kao što je izopropil, terc.butil, izobutilna skupina, itd.
Predloženi izum se tako odnosni na upotrebu gornjih amida karboksilnih kiselina opće formule I za inhibiciju telomeraze i za proizvodnju odgovarajućih farmaceutskih pripravaka.
Izum se također odnosi na nove amide karboksilnih kiselina gornje opće formule I i njihove soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive soli, koje imaj i inhibitorski učinak na telomerazu, na postupke za njihovu proizvodnju, na farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve i na njihovu upotrebu.
U novim amidima karboksilnih kiselina gornje opće formule I
R1 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkilnu ili trifluor-metilnu skupinu,
R2 predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma, C1-3-alkil, C3-7-cikloalkil ili C1-3-alkoksi skupinu ili, ako svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom, R1 i R2 zajedno tvore n-C1-3-alkilensku skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom,
R3 predstavlja vodikov atom ili C1-5-alkilnu skupinu,
svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili zajedno tvore drugu vezu ugljik-ugljik,
A predstavlja fenil, naftil ili tetrahidronaftilnu skupinu supstituiranu s fluorom, klorom, bromom ili atomom joda, sa C1-6-alkilnom, C3-7-cikloalkilnom, fenilnom, C1-3-alkoksi, cijano, trifluormetilnom ili nitro skupinom, pri čemu gore spomenute monosupstituirane fenilna i naftilna skupina mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom ili s atomom broma, sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom i gore spomenute disupstituirane fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, pod uvjetom da
A nije fenilna skupina koja je supstituirana s halogenim atomom, s metilnom, pentilnom, C1-3-alkoksi ili fenilnom skupinom ili s dvije C1-3-alkoksi skupine, ako
R3 predstavlja vodikov atom,
svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili
R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik i
B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu, i
A nije fenilna skupina supstituirana s metilnom ili fenilnom skupinom ako
svaki od R1 i R2 predstavlja vodikov atom,
R3 je vodikov atom,
R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik i
B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu,
naftilnu skupinu,
kromansku ili kromensku skupinu u kojoj metilenska skupina može biti zamijenjena s karbonilnom skupinom,
5- ili 6-članu heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma ili sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, pri čemu 6-člane heteroarilne skupine sadrže jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člane heteroarilne skupine sadrže imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atomom ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i kisik ili sumporni atomom ili jedan ili dva dušikova atoma i dodatno fenilni prsten može biti kondenziran na gore spomenutu monocikličku heteroarilnu skupinu preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu spomenuti fenil prsten može također biti supstituiran u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma, sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom,
fenilvinilnu skupinu ili
R1 zajedno s A i ugljikovim atomom između njih tvore C5-7-cikloalkilidensku skupinu na koju fenilni prsten može biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu spomenuti fenilni prsten može dodatno biti supstituiran s jednom ili dvije C1-3-alkilne ili C1-3-alkoksi skupine, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i
B predstavlja 5- ili 6-članu heteroarilnu skupinu supstituiranu s karboksi skupinom ili sa skupinom koja se može in vivo prevesti u karboksi skupinu,
fenilnu ili naftilnu skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana s karboksi skupinom, sa skupinu koja se može prevesti u karboksi skupinu in vivo ili sa skupinom koja ima negativan naboj pod fiziološkim uvjetima, pri čemu gore spomenute fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom, bromom ili atomom joda, sa C1-3-alkilnom, trifluormetilnom, fenilnom, hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkilsulfoniloksi, fenilsulfoniloksi, karboksi, C1-3-al koksikarbonilnom, formilnom, C1-3-alkil-karbonilnom, C1-3-alkilsulfonilnom, fenilsulfonilnom, nitro, pirolidino, piperidino, morfolino, N-(C1-3-alkil)-piperazino, aminosulfonilnom, C1-3-alkilaminosulfonilnom ili di-(C1-3-alkil)-aminosulfonilnom skupinom,
sa C1-3-alkilnom skupinu koja je supstituirana s hidroksi, C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino, di-(C1-4-alkil)-amino, C3-7-cikloalkilamino, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom,
sa n-C2-3-alkoksi, C2-3-alkenilnom ili C2-3-alkilnilnom skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom,
s amino skupinom, s N-(C1-3-alkil)-amino ili N,N-di-(C1-3-alkil)-amino skupinom u kojoj alkilna skupina može u svakom slučaju biti supstituirana u položaju 2 ili 3 u odnosu prema dušikovom atomu sa C1-3-alkoksi skupinom, s N-fenilamino, N- (fenil-C1-3-alkil)-amino ili N- (piridil-C1-3-alkil)-amino skupinom, pri čemu u svakom slučaju vodikov atom gore spomenutih amino skupina može biti supstituiran sa C1-3-alkilsulfonilnom, fenil-C1-3-alkilsulfonilnom ili fenilsulfonilnom skupinom ili sa C1-7-alkilnom skupinom koja može biti zamijenjena u položaju 2 do 5 sa C1-3-alkoksi, cijano, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino ili s tetrazolilnom skupinom,
s aminokarbonilnom ili C1-3-alkilaminokarbonilnom skupinom koja može u svakom slučaju biti supstituirana na amino dušikovom atomu
sa C1-4-alkilnom skupinom koja može biti supstituiran s vinilnom, etinilnom, fenilnom, piridilnom, imidazolilnom, karboksi ili trifluormetilnom skupinom ili, s izuzetkom položaja 2 u odnosu prema aminokarbonilnom dušikovom atomu, s hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkiltio, amino, C1-3-alkil-amino, di-(C1-3-alkil)-amino, C1-4-alkanoilamino ili C1-5-alkoksikarbonilamino skupinom,
sa C3-7-cikloalkilnom, C5-9-azabicikloalkilnom, fenilnom, piridilnom, C1-3-alkoksi ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom,
sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s piperidin-3-il ili piperidin-4-il skupinom prema potrebi supstituiranom u položaju 1 sa C1-3-alkilnom ili C1-5-alkoksikarbonilnom skupinom, ili
s amino, C1-3-alkilainino ili fenil-C1-3-alkilamino skupinom prema potrebi supstituiranom na amino dušikovom atomu sa C1-4-alkanoilnom, C1-5-alkoksikarbonilnom, benzoilnom, pirolidino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom,
s karbonilnom skupinom supstituiranom s pirolidino, pirolino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom,
sa sulfonilnom skupinom supstituiranom s amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom,
s amino ili N-(C1-3-alkil)-amino skupinom koja može u svakom slučaju biti supstituirana na amino dušikovom atomu sa skupinom iz niza kojeg čine aminokarbonil, C1-3-alkil-aminokarbonil, fenil-C1-3-alkilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, fenoksifenil-aminokarbonil, piridilaminokarbonil, pirolidinokarbonil, piperidinokarbonil, morfolinokarbonil ili N-(C1-3-alkil)-piperazinokarbonilna skupina, pri čemu dodatno bilo koji vodikov atom jedne od gore spomenute prisutne aminokarbonilne skupine može biti supstituiran sa C1-3-alkilnom skupinom,
s 5-ili 6-članom heteroarilnom skupinom,
s dihidro-oksazolilnom, dihidro-imidazolilnom, 2-okso-pirolidino, 2-okso-piperidino ili 2-okso-heksametilenimino skupinom na koju fenilni prsten može biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma,
s etinilnom skupinom supstituiranom s fenilom, hidroksimetilom ili dimetilamino skupinom, pri čemu dodatno, gore spomenute mono- ili disupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s drugim fluorom, klorom ili atomom broma ili s jednom ili dvije druge C1-3-alkilne ili C1-3-alkoksi skupine i dvije C1-3-alkoksi skupine u o položaju mogu biti zamijenjene s metilendioksi skupinom,
posebno,
R1 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkilnu ili trifluor-metilnu skupinu,
R2 predstavlja vodik, fluor, klor ili atomom broma, C1-3-alkil, C3-7-cikloalkil ili C1-3-alkoksi skupinu ili, ako svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom, R1 i R2 zajedno tvore n-C1-3-alkilenaku skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnu skupinu,
R3 je vodikov atom ili C1-5-alkilna skupina,
svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili zajedno tvore drugu vezu ugljik-ugljik,
A je fenil, naftil ili tetrahidronaftilna skupina supstituirana s fluorom, klorom, bromom ili s atomom joda ili sa C1-3-alkilom, C3-7-cikloalkilom, fenilom, C1-3-alkoksi, trifluormetilom ili nitro skupinom, pri čemu gore spomenute monosupstituirane fenilna i naftilna skupina mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom ili atomom broma ili sa C1-3-alkilom ili C1-3-alkoksi skupinom, pod uvjetom da
A ne predstavlja fenilnu skupinu koja je supstituirana s halogenim atomom, s metilom, pentilom, C1-3-alkoksi ili fenilnom skupinom ili s dvije C1-3-alkoksi skupine ako
R3 predstavlja vodikov atom,
svaki od R5 i R5 predstavlja vodikov atom ili
R4 i R5 zajedno tvore drugu vezu ugljik-ugljik i
B je karboksifenilna ili metoksikarbonilfenilna skupina, i
A ne predstavlja fenilnu skupinu koja je supstituirana s metilnom ili fenilnom skupinom ako
svaki od R1 i R2 predstavlja vodikov atom,
R3 je vodikov atom,
R4 i R5 zajedno tvore drugu vezu ugljik-ugljik i
B je karboksifenilna ili metoksikarbonilfenilna
skupina,
naftilna skupina,
kromanska ili kromenska skupina u kojoj metilenska skupina može biti zamijenjena s karbonilnom skupinom,
5- ili 6-članu heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma ili sa C1-3-alkilom ili C1-3-alkoksi skupinom, pri 6-člane heteroarilne skupine sadrže jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člane heteroarilne skupine sadrže imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atom ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i kisik ili sumporni atom ili jedan ili dva dušikova atoma i dodatno fenilni prsten može biti kondenziran na gore spomenute monocikličke heteroarilne skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu spomenuti fenilni prsten može također biti supstituiran u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma, sa C1-3-alkiloin ili C1-3-alkoksi skupinom,
fenilvinilnu skupinu ili
R1 zajedno s A i ugljikovim atomom između njih tvore C5-7-cikloalkilidensku skupinu na koju fenilni prsten može biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma, dok spomenuti fenilni prsten može dodatno biti supstituiran s jednim ili dva C1-3-alkila ili C1-3-alkoksi skupine, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i
B je fenilna, naftilna ili heteroarilna skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana s karboksi skupinom, sa skupinom koja se može biti prevesti u karboksi skupinu in vivo ili sa skupinom koja ima negativana naboj pod fiziološkim uvjetima, pri črmu gore spomenute fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom, bromom ili s atomom joda,
sa C1-3-alkilnom, hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkil-sulfoniloksi, fenilsulfoniloksi, karboksi, C1-3-alkoksi-karbonilnom, f ormi Inom, C1-3-alkilkarbonilnom, C1-3-alkil-sulfonilnom, fenilsulfonilnom, nitro, pirolidino, piperidino, morfolino, N-(C1-3-alkil)-piperazino, amino-sulfonilnom, C1-3-alkilamino-sulfonil ili di-(C1-3-alkil)-aminosulfonilnom skupinom,
sa n-C2-3-alkoksi, C2-3-alkenilnom ili C2-3-alkinilnom skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom,
s amino, N- (C1-3-alkil)-amino, N- (fenil-C1-3-alkil)-amino ili N-(piridil-C1-3-alkil)-amino skupinom u kojoj u svakom slučaju vodikov atom amino skupine može biti supstituiran sa C1-3-alkilsulfonilnom ili fenilsulfonilnom skupinom ili sa C1-7-alkilnom skupinom koja može biti supstituirana u položaju 2 do 5 sa C1-3-alkoksi, cijano, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino ili tetrazolilnom skupinom,
s karbonilnom ili sulfonilnom skupinom supstituiranom s amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom,
s imidazolilnom ili pirazolilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-4-alkilnom skupinom, koja može dodatno biti supstituirana sa C1-3-alkilnom, fenilnom, trifluormetilnom ili furilnom skupinom, i dodatno može biti supstituirana s drugim fluorom, klorom ili atomom broma ili s drugom C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom,
i gore spomenute 6-člane heteroarile skupine sadrže jedan, dva ili tri dušikova atoma, a gore spomenute 5-člane heteroarilne skupine sadrže imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atom ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atom ili jedan ili dva dušikova atoma i dodatno fenilni prsten može biti kondenziran na gore spomenute monocikličke heteroarilne skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu taj fenilni prsten prema potrebi može biti supstituiran u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma ili sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, pri čemu gore spomenute 5-člane monocikličke heteroarilne skupine u ugljikovom kosturu mogu dodatno biti supstituirane sa C1-4-alkilnom, trifluormetilnom, fenilnom ili furanilnom skupinom i s drugom C1-3-alkilnom skupinom,
i amino i imino skupine spomenute u definiciji gore spomenutih skupina mogu dodatno biti supstituirane sa skupinom koja se može odcijepiti in vivo, njihovi izomeri i njihove soli.
Prednosni spojevi gornje opće formule I jesu oni u kojima
B i R2 do R5 su definirani kao gore,
R1 je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupina i
A je fenil, naftil ili tetrahidronaftilna skupina supstituirana s fluorom, klorom, bromom ili s atomom joda ili sa C1-6-alkilom, C3-7-cikloalkilom, fenilom, C1-3-alkoksi, trifluormetilom ili nitro skupinom, pri čemu gore spomenute monosupstituirane fenilna i naftilna skupina mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom ili atomom broma ili sa C1-3-alkil ili C1-3-alkoksi skupinom, pod uvjetom da
A nije fenilna skupina koja može biti mono- ili disupstituirana s halogenim atomom, C1-4-alkilom ili C1-3-alkoksi skupinom, u kojoj supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i nije 4-bifenilna ili pentilfenilna skupina ako
svaki od R1 i R2 predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu,
R3 je vodikov atom,
svaki od R4 i R5 predstavljaju vodikov atom ili R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik i
B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu, naftilnu skupinu, kromansku ili kromensku skupinu u kojoj metilenska skupinu može biti zamijenjena s karbonilnom skupinom,
5- ili 6-članu heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma ili sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, pri čemu 6-člane heteroarilne skupine sadrže jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člane heteroarilne skupine sadrže imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atom ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i kisik ili sumporni atom ili jedan ili dva dušikova atoma i dodatno fenilni prsten može biti kondenziran na gore spomenute monocikličke heteroarilne skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu spomenuti fenil prsten može također biti supstituiran u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma ili sa C1-3-alkilnom ili C1-4-alkoksi skupinom, i njihovi izomeri i njihove soli.
Posebno prednosni novi spojevi gornje opće formule I su oni u kojoj
R1 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu,
R2 predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu ili, ako svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom, R1 i R2 zajedno tvore metilenski most,
R3 predstavlja vodikov atom ili C1-5-alkilnu skupinu,
R4 i R5 zajedno tvore drugu vezu ugljik-ugljik,
A je fenilna skupina supstituirana s fluorom, klorom, bromom ili atomom joda ili sa C1-5-alkilom, cikloheksilom, fenilom, metoksi, cijano ili trifluormetilnom skupinom,
fenilna skupina supstituirana s fluorom, klorom ili atomom broma, s metilnom ili metoksi skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, ili
C1-3-alkilfenilnu skupinu, koja je disupstituirana s fluorom, klorom ili atomom broma, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, pod uvjetom da
A nije fenilna skupina koja je supstituirana s halogenim atomom, s metilom, pentilom, C1-3-alkoksi ili fenilnom skupinom ili s dvije C1-3-alkoksi skupine ako
R3 predstavlja vodikov atom,
svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili
R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik i
B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu,
i A nije fenilna skupina koja je supstituirana s metilnom ili fenilnom skupinom ako
svaki od R1 i R1 predstavlja vodikov atom, R3 predstavlja vodikov atom,
R4 i R5 zajedno tvore drugu vezu ugljik-ugljik i
B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu,
naftilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s fluorom, klorom ili atomom broma ili s metilnom ili metoksi skupinom,
tetrahidronaftilnu skupinu,
kromensku skupinu u kojoj je metilenska skupina zamijenjena s karbonilnom skupinom,
piridilnu, benzofurilnu, benzotienilnu, kinolilnu ili izokinolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s metilnom skupinom i
B predstavlja cikloheksil, trimetoksifenil, metilen-dioksifenil, naftil, piridil, tienil, pirazolil, kinolil ili izokinolilnu skupinu supstituiranu s karboksi skupinom, fenilnu skupinu supstituiranu s karboksi, metoksi-karbonilom, etoksikarbonilom, hidroksimetilom, sulfo, tetrazolilom, metilsulfonilaminokarbonilnom ili fenil-sulfonilaminokarbonilnom skupinom, koja može dodatno biti supstituirana
s fluorom, klorom, bromom ili atomom joda,
s metilom, trifluormetilom, fenilom, hidroksimetilom, hidroksi, metoksi, metilsulfoniloksi, 2-dimetilaminoetoksi, karboksi, nitro, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, aminosulfonilom, pirolidino, piperidino ili morfolino skupinom,
s metilnom skupinom koja je supstituirana s amino,
C1-3-alkilamino, ciklopentilamino, pirolidino ili piperidino skupinom,
s amino, N-metil-amino ili N-(2-metoksi-etil)-amino skupinom koja može u svakom slučaju biti supstituirana na amino dušikovom atomu
sa C1-7-alkilnom ili fenilnom skupinom,
s etilnom skupinom koja je supstituirana u položaju 1 ili 2 s fenilnom ili piridilnom skupinom,
sa C2-4-alkilnom skupinom koja je terminalno supstituirana s metoksi, cijano, dimetilamino ili tetrazolilnom skupinom,
s acetilnom, benzoilnom, C1-5-alkoksikarbonilnom, aminokarbonilnom ili metilaminokarbonilnom skupinu, pri čemu aminokarbonilna skupina gore spomenutih skupina može u svakom slučaju dodatno biti supstituirana sa C1-3-alkilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana s fenilom, s fenilnom, fenoksifenilnom ili piridilnom skupinom,
s metilsulfonilnom, fenilsulfonilnom ili s benzil-sulfonilnom skupinom,
s aminokarbonilnom ili metilaminokarbonilnom skupinom koja može u svakom slučaju biti supstituirana na amino dušikovom atomu
sa C1-4-alkilom, C3-6-cikloalkilom, fenilom, benzilom, piridilom, piridilmetilom ili metoksi skupinom,
s metilnom skupinom koja je supstituirana s vinilom, etinilom, trifluormetilom, C7-9-azabicikloalkilom, karboksi ili imidazolilnom skupinom ili s piperidin-4-ilnom skupinom prema potrebi supstituiranom u 1 položaju s metilom ili sa C1-5-alkoks i karboni Inom skupinom,
sa C2-3-alkilnom skupinom ravnog ili razgranatog lanca koja je supstituirana u položaju 2 ili 3 s hidroksi, metoksi, metiltio, amino, acetilamino, C1-5-alkoksikarbonil-amino, karboksi, C1-5-alkoksikarbonilnom ili dimetilamino skupinom,
s pirolidino, piperidino, morfolino, 4-metil-piperazino, amino ili metilamino skupinom, pri čemu svaka od gore spomenutih amino i metilamino skupina može dodatno biti supstituirana na amino dušikovom atomu s metilom, acetilom, benzoilom ili C1-5-alkoksikarbonilnom skupinom,
s dihidrooksazolilnom, dihidroimidazolilnom, 2-okso-pirolidino, 2-oksopiperidino ili 2-oksoheksametilenimino skupinom na koju fenilni prsten može biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma,
s imidazolilnom ili 4-metil-imidazolilnom skupinom prema potrebi supstituiranom s metilnom, etilnom ili fenilnom skupinom, na koju fenilni prsten može dodatno biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma,
pirazolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-4-alkilnom ili furanilnom skupinom, koja može dodatno biti supstituirana s metilnom ili trifluormetilnom skupinom,
s etinilnom skupinom supstituiranom s fenilnom, hidroksimetilnom ili dimetilamino skupinom, pri čemu
dodatno gore spomenute mono- ili disupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s drugim fluorom, klorom ili atomom broma ili s jednom ili dvije druge metilne ili metoksi skupine,
posebno oni spojevi u kojima
R1 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu,
R2 predstavlja vodikov atom ili R1 i R2 zajedno predstavljaju metilensku skupinu, ako svaki od R4 i R istovremeno predstavlja vodikov atom,
R3 predstavlja vodikov atom,
R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik,
A predstavlja fenil ili naftilnu skupinu mono- ili disupstituiranu s fluorom, klorom, bromom ili atomom joda ili sa C1-6-alkilom, C3-7-cikloalkilom ili trifluormetilnom skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, pod uvjetom da
A nije fenilna skupina koja može biti mono- ili di-supstituirana s halogenim atomom ili sa C1-4-alkilnim skupinama, u kojoj supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i nije 4-bifenilna ili pentilfenilna skupina ako
R1 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu,
R2 predstavlja vodikov atom,
R3 predstavlja vodikov atom,
svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili
R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik i
B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu,
naftilnu skupinu,
kromensku skupinu u kojoj je metilenska skupina zamijenjena s karbonilnom skupinom,
benzotienilnu skupinu i
B predstavlja fenil, naftil, tienil ili piridinilnu skupinu, od kojih je svaka supstituirana s karboksi skupinom, pri čemu gore spomenute fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane
s fluorom, klorom ili s atomom broma,
sa C1-3-alkilom, hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkil-sulfoniloksi, pirolidino, piperidino, morfolino ili N-(d-3-alkil)-piperazino skupinom,
sa n-C2-3-alkoksi, C2-3-alkenilnom ili C2-3-alkinilnom skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom,
s N-metil-N- (n-C2-3-alkil)-amino skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom,
s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom,
s imidazolilnom ili pirazolilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-4-alkilnom skupinom,
sa C1-4-alkilaminokarbonilnom, N-(piridinilmetil)-aminokarbonilnom, pirolidinoaminokarboniInom ili piperidinoaminokarbonilnom skupinom i
dodatno može biti supstituirana s drugim atomom fluora, s drugom C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, njihovi izomeri i njihove soli.
Najveću posebnu prednost daje se onim spojevima opće formule I u kojoj
R1 predstavlja metilnu skupinu,
R2 predstavlja vodikov atom,
R3 predstavlja vodikov atom,
R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik,
A predstavlja fenilnu skupinu supstituiranu s dva klora ili atoma broma ili s atomom klora i atomom broma, naftil, 2-okso-kromen ili benzotienilnu skupinu, pod uvjetom da
A nije fenilna skupina disupstituirana s halogenim atomima ako
R1 predstavlja metilnu skupinu,
R2 predstavlja vodikov atom,
R3 predstavlja vodikov atom,
svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili
R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik i
B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu,
i B predstavlja 2-karboksi-fenil, 2-karboksi-tienil ili 2-karboksi-piridinilnu skupinu, pri čemu gore spomenuta 2-karboksi-fenilna skupina može dodatno biti supstituirana u fenilnoj jezgri
s fluorom, klorom ili atomom broma,
sa C1-3-alkilom, hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkil-sulfoniloksi ili morfolino skupinom,
sa n-C2-3-alkoksi skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom,
s N-metil-N-(n-C2-3-alkil)-amino skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom,
s imidazolilnom ili pirazolilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-4-alkilnom skupinom,
sa C1-4-alkilaminokarbonilnom, N-(piridinilmetil)-aminokarbonilnom, pirolidinoaminokarbonilnom ili piperidinoaminokarbonilnom skupinom i dodatno može biti supstituirana s drugim atomom fluora ili s drugom metoksi skupinom, njihovim izomerima i njihovim solima.
Slijedeći spojevi navode se kao primjeri posebno prednosnih spojeva:
(1) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid,
(2) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid,
(3) trans-3- (naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid,
(4) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-difluor-fenil)-amid,
(5) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-fluor-fenil)-amid,
(6) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-metoksi-5-metil-fenil)-amid,
(7) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(morfolin-4-il)-fenil]-amid,
(8) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-dimetilamino-fenil)-amid,
(9) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-hidroksi-fenil)-amid,
(10) trans-3- (naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(3-karboksitiofen-4-il)-amid,
(11) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(imidazol-1-il)-fenil]-amid,
(12) trans-3-(2-okso-2H-kromen-3-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid,
(13) trans-3- (naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(imidazol-1-il)-5-fluor-fenil]-amid,
(14) trans-3- (benzotiofen-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid,
(15) trans-3-naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-metansulfoniloksi-fenil)-amid,
(16) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(2-N,N-dimetilamino-etiloksi)-fenil]-amid,
(17) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(4-karboksi-piridin-3-il)-amid,
(18) trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid,
(19) trans-3-(3-klor-4-bromfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid,
(20) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-6-metil-fenil)-amid,
(21) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-6-fluor-fenil)-amid,
(22) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(propilaminokarbonil)-fenil]-amid,
(23) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(pirolidin-1-il-aminokarbonil)-fenil]-amid,
(24) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-(piridin-3-il-metil)-aminokarbonil)-fenil]-amid,
(25) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-6-kloro-fenil)-amid i njihove soli.
Amidi karboksilnih kiselina gornje opće formule I mogu se dobiti, na primjer, slijedećim metodama koje su kao takove poznate:
a) aciliranjem amina opće formule
[image]
u kojoj
R3 i B su definirani kao gore, s karboksilnom kiselinom opće formule
[image]
u kojoj
R1, R2, R4, R5 i A su definirani kao gore, ili s njezinim reaktivnim derivatima.
Aciliranje se obično provodi s odgovarajućim halogenidom ili anhidridom u otapalu kao što je metilen klorid, kloroform, tetraklorugljik, eter, tetrahidrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril ili sulfolan, prema potrebi u prisutnosti anorganske ili organske baze kao što j e trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-metil-morfolin ili piridin pri temperaturama između -20 i 200°C, ali ponajprije pri temperaturama između -10 i 160°C.
Međutim, aciliranje se može također provesti sa slobodnom kiselinom, prema potrebi u prisutnosti sredstva za aktiviranje kiseline ili sredstva za dehidratiranje, npr. u prisutnosti izobutil kloroformata, tionil klorida, trimetilklorsilana, klorovodika, sumporne kiseline, metan-sulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, fosfornog triklorida, fosfornog pentoksida, N,N'-dicikloheksil-karbodiimida, N,N'-dicikloheksil-karbodiimid/N-hidroksi-sukcinimida ili 1-hidroksi-benzotriazola, N,N'-karbonildi-imidazola ili N,N'-tionildiimidazola ili tri-fenilfosfin/ tetraklorugljika, pri temperaturama između -20 i 200°C, ali ponajprije pri temperaturama između -10 i 160°C.
b) Da bi se proizveo amid karboksilne kiseline opće formula I koji sadrži karboksi skupinu:
spoj opće formule
[image]
u kojoj
R1 do R5, A i B su definirani kao gore, pod uvjetom da A ili B ili A i B sadrže skupinu koju se može se prevesti u karboksi skupinu, prevede se u spoj opće formule I koja sadrži karboksi skupinu.
Primjeri skupina koje se mogu prevesti u karboksi skupinu uključuju karboksilne skupine zaštićene sa zaštitnim skupinama, kao što su njihovi funkcionalni derivati, npr. nesupstituirani ili supstituirani amidi, esteri, tioesteri, trimetilsililesteri, ortoesteri ili njihovi imino esteri, koji se obično prevode u karboksilnu skupinu hidrolitom,
njihovi esteri s tercijarnim alkoholima, npr. terc-butil ester, koji se obično prevode u karboksilnu skupinu reakcijom s kiselinom ili termolizbm, i
njihovi esteri s aralkanolima, npr. benzil ester, koji se obično prevode u karboksilnu skupinu hidrolizom.
Hidrolizu se obično provodi u prisutnosti kiseline kao što je solna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, octena kiselina, trikloroctena kiselina, trifluoroctena kiselina ili njihove mješavine ili u prisutnosti baze kao što je litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid u prikladnom otapalu kao što je voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/izopropanol, metanol, etanol, voda/tetrahidrofuran ili voda/dioksan pri temperaturama između -10 i 1200C, npr. pri temperaturama između sobne temperature i temperature vrelišta reakcijske smjese.
Pretvorbu terc-butilne ili terc-butiloksikarbonilne skupine u karboksi skupinu također se može provesti reakcijom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina, mravlja kiselina, p-toluensulfonska kiselina, sumporna kiselina, solna kiselina, fosforna kiselina ili polifosforna kiselina prema potrebi u inertnom otapalu kao što je metilen klorid, kloroform, benzen, toluen, dietil eter, tetrahidrofuran ili dioksan, ponajprije pri temperaturama između -10 i 120°C, npr. pri temperaturama između 0 i 60°C, ili toplinski, prema potrebi u inertnom otapalu kao što je metilen klorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahidrofuran ili dioksan i ponajprije u prisutnosti katalitičke količine kiseline kao što je p-toluensulfonska kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina ili polifosforna kiselina, ponajprije pri temperaturi vrelišta upotrijebljenog otapala, npr. pri temperaturama između 40 i 120°C.
Pretvorbu benziloksi ili benziloksikarbonilne skupine u karboksi skupinu može se također provesti hidrogenolitički u prisutnosti katalizatora za hidrogeniranje kao što je paladij/ugljen u prikladnom otapalu kao što je metanol, etanol, etanol/voda, ledena octena kiselina, etil acetat, dioksan ili dimetilformamid, ponajprije pri temperaturama između 0 i 50°C, npr. pri sobnoj temperaturi, i pod tlakom vodika od 1 do 5 bara.
Ako se prema izumu dobije spoj opće formule I koji sadrži hidroksi skupinu, on se može biti prevesti u odgovarajući sulfoniloksi spoj pomoću sulfonil halida, ili
ako se dobije spoj opće formule I koji sadrži cijano skupinu, on se može prevesti pomoću hidrazinske kiseline u odgovarajući tetrazolilni spoj, ili
ako se dobije spoj opće formule I koji sadrži amino
ili imino skupinu s bazičnim vodikovim atomom, on se može prevesti aciliranjem ili sulfoniliranjem u odgovarajući acilirani spoj ili u odgovarajući predlijek spoja, ili
ako se dobije spoj opće formule I koji sadrži karboksi skupinu, on se može prevesti u spoj koji sadrži skupinu koju se može prevesti u karboksi skupina in vivo, ili
ako se dobije spoj opće formule I koji sadrži jednu ili dvije karboksi skupine, on se može prevesti redukcijom s kompleksom metalnog hidrida u spoj koji sadrži jednu ili dvije hidroksimetilne skupine.
Slijedeće sulfoniliranje se obično provodi s odgovarajućim halidom u otapalu kao što je metilen klorid, kloroform, tetraklorugljik, eter, tetrahidrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril ili sulfolan, prema potrebi u prisutnosti anorganske ili organske baze kao što je trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-metil-morfolin ili piridin pri temperaturama između -20 i 200°C, ali ponajprije pri temperaturama između -10 i 160°C.
Slijedeća priprava spoja opće formule I koji sadrži tetrazole skupina provodi se ponajprije u otapalu kao što je benzen, toluen ili dimetilformamid pri temperaturama između 80 i 150°C, ponajprije između 120 i 130°C. Potrebna hidrazonska kiselina se obično oslobađa tijekom reakcije iz azida alkalijskog metala, npr. iz natrijevog azida, u prisutnosti slabe kiseline kao što je amonijev klorid. Reakcija može također provesti s drugom soli ili derivatom hidrazoske kiseline, ponajprije s aluminijevim azidom ili tributil kositrenim azidom, i tetrazolni spoj dobiven na taj način se prema potrebi oslobodi iz soli koja se nalazi u reakcijskoj smjesi s tako da se zakiseli s razrijeđenom kiselinom kao što je 2N solna kiselina ili 2N sumporna kiselina.
Slijedeće aciliranje ili sulfoniliranje ili slijedeća pretvorba u odgovarajući predlijek spoja provodi se ponajprije s odgovarajućim kiselinskim halidom u otapalu kao što je metilen klorid, kloroform, tetraklorugljik, eter, tetrahidrofuran, dioksan, benzen, toluen, aceto-nitril ili sulfolan, prema potrebi u prisutnosti anorganske ili organske baze kao što je trietilamin, N-etildiizopropilamin, N-metil-morfolin ili piridin pri temperaturama između -20 i 200°C, ali ponajprije pri temperaturama između -10 i 160°C.
Slijedeću pretvrobu karboksi skupine u skupinu koja se može prevesti u karboksi skupinu in vivo provodi se ponajprije esterifikacijom s odgovarajućim alkoholom ili alkiliranjem karboksi skupine. Esterifikaciju se obično provodi u otapalu ili u mješavini otapala kao što je metilen klorid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahidro-furan, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan, ali ponajprije u suvišku alkoholnog reaktanta u prisutnosti sredstva za dehidrataciju, npr. u prisutnosti solne kiseline, sumporne kiseline, izobutil klorformata, tionil klorida, trimetil-klorsilan/solne kiseline, sumporne kiseline, metansulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, fosfornog triklorida, fosfornog pentoksida, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog tetrafluorborata, N,N'-dicikloheksil-karbodiimida, N, N'-dicikloheksilkarbodiimid/N-hidroksi-sukcinimida, N,N'-karbonildiimidazola ili N,N'-tionildi-imidazola, trifenilfosfin/tetraklorugljika ili trifenil-fosfin/dietilazodikarboksilata, prema potrebi u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat, N-etil-diizopropilamin ili N,N-dimetilaminopiridin, obično pri temperaturama između 0 i 150°C, ponajprije pri temperaturama između 0 i 80°C, i alkiliranje se obično provodi s odgovarajućim halidom u otapalu kao što je metilen klorid, tetrahidro-furan, dioksan, dimetilsulfoksid, dimetil formamid ili aceton, prema potrebi u prisutnosti sredstva za ubrzavanje reakcije kao što je natrijev ili kalijev jodid i ponajprije u prisutnosti baze kao što je natrijev karbonat ili kalijev karbonat ili u prisutnosti tercijarne organske baze kao što je N-etil-diizopropilamin ili N-metil-morfolin, koji može istovremeno poslužiti kao otapalo, ili prema potrebi u prisutnosti srebro karbonata ili srebro oksida pri temperaturama između -30 i 100°C, ali ponajprije pri temperaturama između -10 i 80°C.
Slijedeću redukciju se povoljno provodi u prisutnosti kompleksnog metalnog hidrida kao što je litij aluminijev hidrid ili litij trietil borhidrid u otapalu kao što je tetrahidrofuran, obično pri temperaturi vrelišta upotrijebljenog otapala.
U gore opisanim reakcijama, sve prisutne reaktivne skupine kao što je hidroksi, karboksi, amino, alkilamino ili imino skupina mogu se zaštititi tijekom reakcija s uobičajenim zaštitnim skupinama koje se ponovno odcjepljuju nakon reakcija.
Na primjer, zaštitna skupina za hidroksi skupinu može biti trimetilsilil, acetil, benzoil, metil, etil, terc-butil, tritil, benzil ili tetrahidropiranilna skupina, zaštitna skupina za karboksi skupinu može biti trimetilsilil, metil, etil, terc-butil, benzil ili tetrahidropiranilna skupina i zaštitna skupina za amino, alkilamino ili imino skupinu može biti formil, acetil, trifluor-acetil, etoksikarbonil, tert-butoksikarbonil, benziloksi-karbonil, benzil, metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzilna skupina i dodatno, za amino skupinu, ftalilna skupina.
Zatim se svaku upotrijebljenu zaštitnu skupinu prema potrebi odcjepljuje na primjer hidrolizom u vodenom otapalu, npr. u vodi, izopropanol/vodi, octena kiselina/vodi, tetrahidrofuran/vodi ili dioksan/vodi, u prisutnosti kiseline kao što je trifluoroctena kiselina, solna kiselina ili sumporna kiselina ili u prisutnosti baze alkalijskog metala kao što je natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid ili aprotonski, npr. u prisutnosti jod-trimetilsilana, pri temperaturama između 0 i 120°C, ponajprije pri temperaturama između 10 i 100°C.
Međutim, benzilnu, metoksibenzilnu ili benziloksi-karbonilnu skupinu se odcjepljuje, na primjer hidrogenolitički, npr, s vodikom u prisutnosti katalizatora kao što je paladij/ugljen u prikladnom otapalu kao što je metanol, etanol, etil acetat ili ledena octena kiselina, prema potrebi s dodatkom kiseline kao što je solna kiselina pri temperaturama između 0 i 100°C, ali ponajprije pri temperaturama između 20 i 60°C, i pod tlakom vodika od 1 do 7 bara, ali ponajprije 3 do 5 bara. Međutim, 2,4-dimetoksi-benzilna skupina se odcjepljuje ponajprije u trifluor-octenoj kiselini u prisutnosti anisola.
terc-butil ili tert-butiloksikarbonilnu skupinu se povoljno odcjepljuje reakcijom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina ili solna kiselina ili reakcijom s jodtrimetilsilanom prema potrebi upotrebom otapala kao što je metilen klorid, dioksan, metanol ili dietil eter.
Trifluoracetilnu skupinu se odcjepljuje povoljno reakcijom s kiselinom kao što je solna kiselina, prema potrebi u prisutnosti otapala kao što je octena kiselina pri temperaturama između 50 i 120°C ili reakcijom s otopinom natrijevog hidroksida prema potrebi u prisutnosti otapala kao što je tetrahidrofuran pri temperaturama između 0 i 50°C.
Ftalilnu skupinu se povoljno odcjepljuje u prisutnosti hidrazina ili primarnog amina kao što je metilamin, etilamin ili n-butilamin u otapalu kao što je metanol, etanol, izopropanol, toluen/voda ili dioksan pri temperaturama između 20 i 50°C.
Spojevi opće formule II do IV upotrijebljeni kao polazni materijali su u nekim slučajevima poznati iz literature, a mogu se također proizvesti metodama koje su poznate iz literature (vidi na primjer Fulton et al. u J. Chem. Soc. 1939, str. 200, S. Sano et al. u Chem. Commun. 6, str. 539 (1997) i D.H. Klaubert et al., u J. Med. Chem. 24,, 742-748 (1981) ).
Osim toga, dobiveni spojevi opće formule I mogu se rastaviti na njihove enantiomere i/ili diastereomere, kako je gore opisano. Tako, na primjer, spojevi s najmanje jednim optički aktivnim ugljikovim atomom mogu se rastaviti na njihove enantiomere.
Tako, na primjer, dobiveni spojevi opće formule I koji nastaju kao racemati mogu se rastaviti poznatim metodama (vidi Allinger N.L. i Eliel E. L. u "Topics in Stereochemistry", sv. 6, Wiley Interscience, 1971) na njihove optičke enantiomere i spojevi opće formule I s najmanje 2 stereogena središta mogu se rastaviti na njihove diastereomere na osnovi njihovih fizičko-kemijskih razlika primjenom poznatih metoda, npr. kromatografijom i/ili frakcijskom kristalizacijom, i, ako se ovi spojevi dobiju u racemičnom obliku, oni se zatim mogu rastaviti na enantiomere kako je gore spomenuto.
Osim toga, dobiveni spojevi formule I mogu se prevesti u njihove soli, posebno za farmaceutsku upotrebu u fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu upotrijebiti u tu svrhu uključuju na primjer solnu kiselinu, bromovodičnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, fosfornu kiselinu, fumarnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, mliječnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu ili maleinsku kiselinu.
Osim toga, ako novi spojevi formule I sadrže kiselinsku skupinu kao što je karboksi skupina, oni se zatim mogu po želji prevesti u njihove soli s anorganskim ili organskim bazama, posebno za farmaceutsku upotrebu u njihove fiziološki podnošljive soli. Prikladne baze za tu svrhu uključuju na primjer natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, arginin, cikloheksilamin, etanolamin, dietanol-amin i trietanolamin.
Kako je već gore spomenuto, amidi karboksilnih kiselina opće formule I i njihove soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive soli djeluju inhibicijski na telomerazu.
Inhibicijski učinak amida karboksilnih kiselina opće formule I na telomerazu istražen je kako slijedi:
Materijali i metode
1. Priprava nuklearnih ekstrakata iz stanica HeLa
Nuklearni ekstrakti su proizvedeni kako je opisao Dignam (Dignam et al. u Nucleic Acids Res. 11, 1475-1489 (1983)).
Svi stupnjevi su provedeni pri 4°C, čitava oprema i otopine su prethodno ohlađene na 4°C. Najmanje 1 x 109 stanica HeLa-33 izraslih u suspenziji za kulture (ATCC kataloški broj CCL-2,2) su skupljene centrifugiranjem 5 minuta pri 1000 x g i isprane jednom s PBS puferom (140 mM KCl; 2,7 mM KCl; 8,1 mM Na2HPO4; 1,5 mM KH2PO4). Kad je utvrđen volumen, stanice su suspendirane u peterostrukom volumenu hipotoničnog pufera (10 mM HEPES/KOH, pH 7,8; 10 mM KCl, 1,5 mM MgCl2) i zatim su ostavljene 10 minuta pri 4°C. Nakon centrifugiranja 5 minuta pri 1000 x g stanični talog je suspendiran u dvostrukom volumenu hipotoničnog pufera u prisutnosti 1 mM DTE i l mM PMSF i izlomljene su s homogenizerom Dounce. Homogenizirani materijal je napravljen izotoničnim s 0,1 volumena deseterostrukog pufera otopine soli (300 mM HEPES/KOH, pH 7,8; 1,4 M KCl; 30 mM MgCl2). Stanične jezgre su odvojene od sastojaka citoplazme centrifugiranjem i zatim su suspendirane u dvostrukom volumenu pufera za ekstrakciju jezgri (20 mM HEPES/KOH, pH 7,9; 420 mM KCl; 1,5 mM MgCl2; 0,2 mM EDTA; 0,5 mM DTE; 25% glicerola). Jezgre su izlomljene upotrebom homogenizatora Dounce i inkubirane 30 minuta pri 4°C uz lagano miješanje.
Svi netopivi sastojci su odstranjeni centrifugiranjem 30 minuta pri 10.000 okr./min (rotor SS-34). Zatim je ekstrakt jezgri dijaliziran 4-5 sati prema puferu AM-100 (20 mM tris/HCl, pH 7,9; 100 mM KCl; 0,1 mM EDTA; 0,5 mM DTE; 20% glicerol). Dobiveni ekstrakti jezgri su smrznuti u tekućem dušiku i pohranjeni pri -80°C.
2. Ispitivanje telomeraze
Djelovanje telomeraze u ekstraktima jezgara stanica HeLa određeno je metodom koju je opisao Morin (Morin u Celi 59, 521-529 (1989)). Ekstrakt jezgri (sve do 20 μl po reakciji) je inkubiran 120 minuta pri 30°C u volumenu od 40 μl u prisutnosti 25 mM Tris/HCl, pH 8,2, 1,25 mM dATP, 1,25 mM TTP, 6,35 μM dGTP; 15 μCi α-32P-dGTP (3000 Ci/mmolu), 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1,25 mM spermidina, 0,25 U Rnasin-a, i 2,5 μM oligonukleotidnog prajmera (na primjer TEA-fw [CAT ACT GGC GAG CAG AGT T], ili TTA GGG TTA GGG TTA GGG) ( = reakcija telomeraze). Ako se želi odrediti konstantu inhibicije mogućih inhibitora telomeraze, oni se također dodaju u reakcijsku smjesu s telomerazom u području koncentracije od 1 nM do 100 μM.
Zatim je reakciju zaustavi dodatkom 50 μl zaustavnog pufera RNase (10 mM tris/HCl, pH 8,0; 20 mM EDTA; 0,1 mg/ml RNase 100 U/ml RNase TI; 1000 cpm α-32P-dGTP obilježenog, fragment od 430 bp DNA) i inkubaciju se nastavi daljnjih 15 minuta pri 37°C. Proteini prisutni u reakcijskoj smjesi se odcijepe dodatkom 50 μl pufera proteinaze K (10 mM tris/HCl, pH 8,0; 0,5% SDS; 0,3 mg/ml proteinaze K) i slijedećom inkubacijom od 15 min pri 37°C. DNA se očisti ekstrakcijom dva puta s fenol-kloroformom i istaloži dodatkom 2,4 M amonijevog acetata; 3 μg tRNA i 750 μl etanola. Zatim se istaloženu DNA ispere s 500 μl 70%-tnog etanola, osuši pri sobnoj temperaturi, preuzme u 4 μl formamidnog pufera za uzorke [80% (vol/vol) formamid; 50 mM tris-borata, pH 8,3; 1 mM EDTA; 0,1 (masa/vol) ksilen cijanola; 0,1% (masa/vol) bromfenol plavog) i odvoji elektroforezom na gelu za sekvence (8% poliakrilamida, 7 M urea, 1 x TBE pufer).
DNA sintetizirana pomoću telomeraze u prisutnosti ili odsutnosti mogućih inhibitora identificirana je i količinski utvrđena Phospho-Imager analizom (Molecular Dynamics) i na taj način je određena koncentracija inhibitora koja inhibira djelovanje telomeraze za 50% (IC50) - Radioaktivno obilježen fragment DNA kojem je bio dodan zaustavni pufer RNase upotrijebljen je kao interna kontrola iskorištenja.
U slijedećoj tablici date su vrijednosti IC50 za neke primjere inhibitora.
[image]
U prethodnom opisu upotrijebljene su slijedeće kratice:
bp parovi baza
DNA deoksiribonukleinska kiselina
DTE 1,4-ditioeritritol
dATP deoksiadenozin trifosfat
dGTP deoksigvanozin trifosfat
EDTA etilendiamin-tetraoctena kiselina
EGTA etileneglikol-bis-(2-aminoetil)-tetraoctena kiselina
HEPES 4-(2-hidroksietil)-piperazin-1-etansulfonska kiselina
PMSF fenilmetansulfonilfluorid RNase ribonukleaza
RNasin® inhibitor ribonukleaze (Promega GmbH, Mannheim)
tRNA transferirana ribonukleinska kiselina
TTP timidin trifosfat
TRIS tris-(hidroksimetil)-aminometan
TBE TRIS-borat-EDTA
rpm broj okretaja u minuti
Imajući u vidu njihova biološka svojstva, amidi karboksilnih kiselina opće formule I su prikladni za liječenje patofizioloških procesa koji su karakterizirani s povišenom aktivnošću telomeraze. To su npr. tumorske bolesti kao što je karcinomi, sarkomi i leukemije uključiv rak kože (npr. pločasti rak epitela, basaliom, melanom), rak malih bronhijalnih stanica, rak ne-malih bronhijalnih stanica, rak žlijezde slinovnice, rak ezofagusa, rak grla, rak ždrijela, rak tiroide, rak želuca, kolorektalni rak, rak pankreasa, rak jetre, rak dojke, rak maternice, vaginalni rak, rak jajnika, rak prostate, rak testisa, rak mjehura, renalni rak, Wilmsov tumor, retinoblastom, astročitom, oligodendrogliom, meningiom, neuroblastom, mijelom, meduloblastom, neurofibrosarkom, timom, osteosarkom, kondrosarkom, Ewingov sarkom, fibrosarkom, histiocitom, dermatofibrosarkom, sinovij alom, lej omiosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom, Hodgkinov limfom, ne-Hodgkinov limfom, kronična mijeloidna leukemija, kronična limfatična leukemija, akutna promijelocitična leukemija, akutna limfoblastoidna leukemija i akutna mij eloidna leukemija.
Osim toga, spojevi se također mogu upotrijebiti za liječenje drugih bolesti kod kojih postoji povišen udio dijeljenja stanica ili povišeno djelovanje telomeraze, kao što je npr. epidermna hiper-proliferacija (psorijaza), upalni procesi (reumatoidni artritis), bolesti imunosnog sistema, itd.
Ovi spojevi se također mogu upotrijebiti za liječenje parazitskih bolesti kod ljudi i životinja, kao što su npr. gliste ili gljivične bolesti kao i bolesti koje uzrokuju patogene protoze, kao što je npr. Zooflagellata (Trypanosoma, Leishmania, Giardia), Rhizopoda (Entamoeba spp.), Sporozoa (Plasmodium spp., Toxoplasma spp.), Ciliata, etc.
U tu svrhu amidi karboksilnih kiselina opće formule I mogu se prema potrebi upotrijebiti zajedno s drugim farmakološki aktivnim spojevima i terapeutskim pripravcima koji smanjuju veličinu tumora i ugrade se u konvencionalne galenske pripravke. Oni se mogu upotrijebiti, na primjer, u terapiji tumora, u monoterapiji ili zajedno sa zračenjem, kod kirurških intervencija ili s drugim anti-tumorskim terapeuticima, npr. zajedno s inhibitorima topoizomeraze (npr. etopozid), inhibitorima mitoze (npr. paklitaksel, vinblastin), inhibitorima staničnog ciklusa (npr. flavopiridol), inhibitorima prijenosa signala (npr. inhibitori farneziltransferaze), sa spojevima koji ulaze u interakciju s nukleinskom kiselinom (npr. cis-platin, ciklofosfamid, adriamicin), antagonistima hormona (npr. tamoksifen), inhibitorima metaboličkih procesa (npr. 5-FU itd.), citokinima (npr. interferoni), tumorskim cjepivima, antitijelima, itd. Ove kombinacije se mogu dati istovremeno ili odvojeno.
Dnevna doza je 20 do 600 mg oralnim ili intravenskim putem, podijeljena na jednu do četiri manje doze dnevno. U tu svrhu spojevi opće formule I, prema potrebi zajedno s drugim gore spomenutim aktivnim tvarima, mogu se formulirati zajedno s jednim ili više inertnih konvencionalnih nosača i/ili sredstava za razredivanje, kao što je npr. kukuruzni škrob, laktoza, glukoza, mikrokristalinična celuloza, magnezijev stearat, polivinil-pirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/ etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/ polietilen-glicol, propilenglicol, cetilstearil alkohol, karboksi-metilceluloza ili masne tvari kao što je tvrda mast ili njihove prikladne mješavine za proizvodnju uobičajenih galenskih pripravaka kao što su ravne ili prevučene tablete, kapsule, puderi, suspenzije ili čepići.
Slijedeći primjeri su predviđeni za prikaz izuma s više pojedinosti.
Primjer 1
trans-3-nitro-cinaminska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amid
965 mg (5,0 mmola) trans-3-nitrocinaminske kiseline se refluktira 20 minuta u 3 ml tionil klorida nakon dodatka jedne kapi dimetilformamida. Zatim se smjesu ispari do suhog u vakumu i dobiveni kiselinski klorid se otopi u 10 mi dioksana. Tu otopinu se polako doda kap po kap, uz miješanje, pri sobnoj temperaturi, k otopini od 756 mg (5,0 mmola) metil antranilata i 1,5 ml trietilamina u 10 ml dioksana. Nakon jednog sata otapalo se ispari u vakumu, ostatak se promiješa u pribl. 10 ml vode, zatim se odfiltrira i dobiveni sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan/petrol eter = 2:1). Iskorištenje: 990 mg (61% od teorijskog),
C17H14N2O5 (326,32)
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; diklormetan/petrol eter = 2:1)
Rf vrijednost: 0,88 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 326
Primjer 2
trans-3-nitrocinaminska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
500 mg (1,53 ramola) trans-3-nitrocinaminska kiselina-N-(2-met-oksikarbonil-fenil)-amida miješa se u mješavini od 20 ml metanola i 8 ml 2N otopine natrijevog hidroksida dva sata pri 50°C. Zatim se metanol izdestilira u vakumu, ostatak se razrijedi s pribl. 150 ml vode i namjesti se na pribl. pH 2,5 uz miješanje. Proizvod koji se tada istaloži se odsisa, ispere s pribl. 10 ml vode i osuši. Iskorištenje: 420 mg (88% od teorijskog),
C16H12N2O5 (312,29)
Rf vrijednost: 0,39 (silika gel, diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 311
Primjer 3
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(3-etoksi-karbonil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 1 iz trans-3-(3,4-diklor-fenil)-but-2-enske kiseline i etil 3-amino-benzoata. Iskorištenje: 29% od teorijskog,
C19H17Cl2NO3 (378,27)
Rf vrijednost: 0,84 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 2:1)
maseni spektar: M+ = 377/379/381
Primjer 4
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(3-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(3-etoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 69% od teorijskog,
C17H13Cl2NO3 (350,21)
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 349/351/353
Primjer 5
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(4-etoksi-karbonil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru l iz trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enske kiseline i etil 4-aminobenzoata.
Iskorištenje: 16% od teorijskog,
C19H17Cl2NO3 (378,27)
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 2:1)
maseni spektar: M+ = 377/379/381
Primjer 6
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(4-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(4-etoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 78% od teorijskog,
C17H13Cl2NO3 (350,21)
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 349/351/353
Primjer 7
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(5-klor-2-metoksikarbonil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru l iz trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enske kiseline i metil 2-amino-4-klor-benzoata. Iskorištenje: 33% od teorijskog,
C18H14Cl3NO3 (398,69)
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 2:1)
maseni spektar: M+ = 397/399/401
Primjer 8
trans-3-(3,4-diklorfenil}-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-klor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-diklorfenil) -but-2-enska kiselina-N-(5-klor-2-metoksi-karbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu. Iskorištenje: 69% od teorijskog,
C17H12Cl3NO3 (384,66)
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 383/385/387
Primjer 9
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksi-karbonil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 1 iz trans-3- (3,4-diklorfenil)-but-2-enske kiseline i metil 2-amino-benzoata. Iskorištenje: 73% od teorijskog,
C18H15Cl2NO3 (364,23)
Rf vrijednost: 0,39 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 2:1)
maseni spektar: M+ = 363/365/367
Primjer 10
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 76% od teorijskog,
C17H13Cl2NO3 (350,20)
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 349/351/353
Primjer 11
trans-4-n-pentilcinaminska kiselina-N-(2-karboksi-5-klor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-4-n-pentil-cinaminska kiselina-N-(S-klor-2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 71% od teorijskog,
C21H22ClNO3 (371,86)
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 371/373
Primjer 12
trans-4-n-pentilcinaminska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-4-n-pentil-cinaminska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 77% od teorijskog,
C21H33NO3 (337,42)
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 337
Primjer 13
trans-3-(4-trifluormefkilfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-barnoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(4-tri-fluormetilfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 31% od teorijskog,
C18H14F3NO3 (349,32)
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 349
Primjer 14
trans-3-(bifenil-4-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(bifenil-4-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 11% od teorijskog,
C23H19NO3 (357,41)
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 357
Primjer 15
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-metil-fenili-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4-metil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 20% od teorijskog,
C18H15Cl2NO3 (364,24)
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 363/365/367
Primjer 16
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(4,5-dimetoksi-2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 54% od teorijskog,
C19H17Cl2NO5 (410,27)
Rf vrijednost: 0,31 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 409/411/413
Primjer 17
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-metoksi-5-metil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(4-metoksi-2-metoksi-karbonil-5-metil-fenil) -amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 44% od teorijskog,
C19H17Cl2NO6 (394,26)
Rf vrijednost: 0,32 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 393/395/397
Primjer 18
trans-3- (naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 18% od teorijskog,
C21H17NO3 (331,38)
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 331
Primjer 19
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(metkosiaminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(metoksi-aminokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u metanol/vodi.
Iskorištenje: 52% od teorijskog,
C23H20N2O5 (404,42)
maseni spektar: (M-H)- = 403
(M+Na)+ = 427
Primjer 20
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(4-brom-2-karboksi-6-metil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-diklor-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(4-brom-2-metoksi-karbonil-6-metil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 43% od teorijskog,
C18H14BrCl2NO3 (443, 15)
Rf vrijednost: 0,31 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 441/443/445
Primjer 21
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(2-acetil-hidrazino-karbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(2-acetil-hidrazino-karbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u metanol/vodi.
Iskorištenje: 35% od teorijskog,
C24H21N3O5 (431,45)
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H) + = 430
(M+Na)+ = 454
Primjer 22
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-piridin-3-il-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-piridin-3-il-aminokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u metanol/vodi.
Iskorištenje: 62% od teorijskog,
C27H21N3O4 (451,48)
maseni spektar: (M-H)- = 450
Primjer 23
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-nitro-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-nitro-fenil)amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 16% od teorijskog,
C17H12Cl2N2O5 (395,21)
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 394/396/398
Primjer 24
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(3-karboksi-naft-2-il)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3- (3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(3-metoksikarbonil-naft-2-il)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 14% od teorijskog,
C21H15Cl2N03 (400,27)
Rf vrijednost: 0,29 (silika gel; dikiorometan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 399/401/403
Primjer 25
trans-4-klorcinaminska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-4-klor-cinaminska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 53% od teorijskog,
C16H12ClNO3 (301,73)
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel; dikiorometan/etanol = 19 : 1)
maseni spektar: M+ = 301/303
Primjer 26
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-jod-fenin-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-di-klor-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4-jod-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 23% od teorijskog,
C17H12Cl2JNO3 (476,11)
Rf vrijednost: 0,23 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 475/477/479
Primjer 27
trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-klorfenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-diklor-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4-klorfenilamida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 18% od teorijskog,
C17H12Cl3NO3 (384,66)
Rf vrijednost: 0,31 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 383/385/387
Primjer 28
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-di-metoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4,5-di-metoksi-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 59% od teorijskog,
C23H21NO5 (391,43)
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 391
Primjer 29
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-klor-fanil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-H-(2-metoksikarbonil-5-klor-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 13% od teorijskog,
C21H16ClNO3 (365,82)
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 365/367
Primjer 30
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-metoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4-metoksi-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 56% od teorijskog,
C22H19NO4 (361,40)
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 361
Primjer 31
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
577 mg (2,5 mmol) klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline, otopljenog u 10 ml tetrahidrofurana polako se doda kap po kap pri sobnoj temperature uz miješanje k otopini od 388 mg (2,5 mmol) 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline i 303 mg trietilamina u 20 ml tetrahidrofurana. Smjesu se miješa još 17 sati pri sobnoj temperaturi, zatim se otapalo ispari u vakuumu i dobiveni sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan s 1 do 2% etanola).
Iskorištenje: 180 mg (21% od teorijskog),
C21H16FNO3 (349,37)
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 349
Primjer 32
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(3-karboksi-naft-2-il)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(3-metoksikarbonil-naft-2-il) -amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 50% od teorijskog,
C25H29NO3 (381,44)
Rf vrijednost: 0,31 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 381
Primjer 33
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-klor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4-klor-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 27% od teorijskog,
C21H16ClNO3 (365,82)
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 365/367
Primjer 34
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-metil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-metil-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 34% od teorijskog,
C22H19NO3 (345,40)
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 345
Primjer 35
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-acetil-amino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-acetilamino-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 29% od teorijskog,
C23H20N2O4 (388,43)
Rf vrijednost: 0,14 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 388
Primjer 36
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-H-(2-karboksi-4-brom-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4-brom-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 10% od teorijskog,
C21H16BrNO3 (410,28)
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 409/411
(M-H)- = 408/410
Primjer 37
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(3-karboksi-piridin-2-il)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-aminonikotinske kiseline u mješavini tetrahidrofurana i N,N' -dimetil-imid-azolidinona s dodatkom trietilamina. Iskorištenje: 18% od teorijskog, C20H16N2O3 (332,36)
Rf vrijednost: 0,17 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 332
Primjer 38
trans-3-(3,4-diklorfenil)-pent-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-diklor-fenil)-pent-2-enska kiselina-N-(4,5-dimetoksi-2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 12% od teorijskog,
C20H19Cl2NO5 (424,29)
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 423/425/427
Primjer 39
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-di-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiselina i 2-amino-4,5-difluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 11% od teorijskog,
C21H15F2NO3 (367,36)
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel/ diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 367
Primjer 40
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-3-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-6-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 16% od teorijskog,
C21H16FNO3 (349,37)
Rf vrijednost: 0,23 (silika gel; etil acetat)
maseni spektar: M+ = 349
Primjer 41
trans-3-(6-metoksi-naft-2-il) -but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(6-metoksi-naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 8% od teorijskog,
C22H18FNO4 (379,39)
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel; diklortnetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 379
Primjer 42
trans-3- ( 6-metoksi-naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(6-metoksi-naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(4,5-dimetoksi-2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 10% od teorijskog,
C24H23NO6 (421,46)
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 421
Primjer 43
trans-3-(benzofuran-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(benzofuran-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 19% od teorijskog,
C19H14FNO4 (339,33)
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 339
Primjer 44
trans-3-(benzofuran-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(benzofuran-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(4,S-dimetoksi-fenil-2-metoksi-karbonil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 27% od teorijskog,
C21H19NO6 (381,39)
Rf vrijednost: 0,29 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 381
Primjer 45
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-amid
a) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-cijano-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-benzonitrila u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 21% od teorijskog,
C21H16N2O (312,38)
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 4:1)
b) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-amid
312 mg (1,0 mmol) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-cijanofenil)-amida miješa se zajedno s 0,98 g (15 mmolova) natrijevog azida i 0,8 amonijevog klorida u 20 ml dimetilformamida 16 sati pri 120°C. Kad se ohladi, reakcijsku smjesu se pomiješa u pribl. 300 ml vode i tu otopinu se zasiti s natrijevim kloridom. Iskristalizirani proizvod se odsisa, ispere s pribl. 10 ml vode i osuši.
Iskorištenje: 300 mg (84% od teorijskog),
C21H17N5O (355,41)
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 355
Primjer 46
trans-3-(6,7,8,9-tetrahidro-naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(6,7,8,9-tetrahidro-naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 16% od teorijskog,
C21H20FNO3 (353,40)
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 353
Primjer 47
trans-2-metil-3-(naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-2-metii-3-(naft-2-il)-akrilne kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 17% od teorijskog,
C21H16FNO3 (349,37)
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel; diklormetan/ethanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 349
Primjer 48
trans-3-(3-bromfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(3-bromfenil)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 35% od teorijskog,
C17H13BrFNO3 (378,20)
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 377/379
Primjer 49
trans-3-(3,4-dimetil-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(3,4-dimetil-fenil)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 52% od teorijskog,
C19H18FNO3 (327,36)
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 327
Primjer 50
trans-3-(3-piridil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(3-piridil)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 8% od teorijskog,
C16H13FN2O3 (300,29)
Rf vrijednost: 0,12 (silika gel; diklormetan/ebhanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 299
Primjer 51
trans-3-(4-bromfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(4-bromfenil)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 35% od teorijskog,
C17H13BrFNO3 (378,20)
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel; dichiorometan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 377/379
Primjer 52
trans-3-(2,4-dimetil-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(2,4-dimetil-fenil)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidroruran s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 22% od teorijskog,
C19H18FNO3 (327,36)
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 327
Primjer 53
trans-3-(naft-1-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-1-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 24% od teorijskog,
C21H16FNO3 (349,37)
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 349
Primjer 54
trans-2-metil-3-(naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-2-metil-3-(naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(4,5-dimetoksi-2-metoksi-karbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 47% od teorijskog,
C23H2NO5 (391,43)
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 391
Primjer 55
trans-3-(4-cikloheksil-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(4-cikloheksil-fenil)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuran s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 22% od teorijskog,
C23H24FNO3 (381,45)
Rf vrijednost: 0,19 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 381
Primjer 56
trans-3-(4-cikloheksil-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(4-cikloheksil-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(4,5-dimetoksi-fenil-2-metoksi-karbonil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 38% od teorijskog,
C25H29NO5 (423,50)
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 423
Primjer 57
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-metil-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i N-metil-antranilne kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 14% od teorijskog,
C22H19NO3 (345,40)
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 345
Primjer 58
trans-3-(naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il) akrilne kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 26% od teorijskog,
C20H14FNO3 (335,34)
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 335
Primjer 59
trans-3-(naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-karboksi-4,5-di-metoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(4,5-dimetoksi-2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 34% od teorijskog,
C22H19NO5 (377,40)
Rf vrijednost: 0,23 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 377
Primjer 60
trans- (4-metil-indan-1-iliden)-octena kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
a) Etil trans-(4-metil-indan-1-iliden)-acetat
6,73 g (30 mmolova) trietil fosfonoacetata otopi se u 60 ml dimetilformamida, zatim se doda 3,37 g (30 mmolova) kalijevog terc-butoksida i smjesu se miješa 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 4,39 g (30 mmolova) 4-metilindana i miješanje se nastavi još dva dana pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prelije u pribl. 200 ml vode, zasiti se s natrijevim kloridom i ekstrahira tri puta s etil acetatom. Ekstrakt se ispere s vodom, osuši se preko natrijevog sulfata i ispari. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: petrol eter s 2% etil acetata).
Iskorištenje: 1,7 g (26% od teorijskog),
C14H16O2 (216,28)
Rf vrijednost: 0,78 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 4:1)
b) trans-(4-metil-indan-1-iliden)-octena kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2 iz etil trans-(4-metil-indan-1-iliden)-acetata i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 91% od teorijskog,
C12H12O2 (188,23)
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
c) trans-(4-metil-indan-1-iliden)-octena kiselina klorid
941 mg (5 mmolova) trans-(4-metil-indan-1-iliden)-octene kiseline refluktira se 15 minuta u 10 ml tionil klorida nakon dodatka jedne kapi dimetilformamida. Zatim se smjesu ispari do suhog i dobiveni kiselinski klorid dalje reagira u sirovom obliku.
d) trans-(4-metil-indan-1-iliden)-octena kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-(4-metil-indan-1-iliden)-octena kiseline kloride i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 28 % od teorijskog,
C19H16FNO3 (325,35)
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 325
Primjer 61
trans-(4-metil-indan-1-iliden)-octena kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-(4-metil-indan-1-ilidene)-octena kiselina-N-(4,5-dimetoksi-fenil-2-metoksi-karbonil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 64% od teorijskog,
C21H21NO5 (367,41)
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 19:1)
maseni spektar: M+ = 367
Primjer 62
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-fluor-fenil )-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-4-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 11% od teorijskog,
C21H16FNO3 (349,37)
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 349
Primjer 63
trans-3-(3,4-dimetoksi-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(3,4-dimet-oksi-fenil)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofurane s dodatkomtrietilamina.
Iskorištenje: 27% od teorijskog,
C19H18FNO5 (359,36)
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 359
Primjer 64
trans-3-(4-izobutil-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(4-izobutil-fenil)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina .
Iskorištenje: 38% od teorijskog,
C21H22FNO3 (355,42)
Rf vrijednost: 0,31 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 355
Primjer 65
trans-3-(4-izobutil-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(4-izobutil-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(4,5-dimetoksi-2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 22% od teorijskog,
C23H27NO5 (397,48)
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 397
Primjer 66
trans-3-(benzotiofen-3-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(benzotiofen-3-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 19% od teorijskog,
C19H14FNO3S (355,40)
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 355
Primjer 67
trans-3-(benzotiofen-3-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(benzo-tiofen-3-il)-but-2-enska kiselina-N-(4,5-dimetoksi-2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 27% od teorijskog,
C21H19NO5S (397,46)
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 397
Primjer 68
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-metoksi-5-metil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4-metoksi-5-metil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 40% od teorijskog,
C23H21NO4 (375,43)
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 375
Primjer 69
trans-(5,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-iliden)-octenakiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
a) trans-(5,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-iliden)-etil acetat
Proizveden je analogno primjeru 60a iz trietil fosfono-acetata i 5,7-dimetil-1-tetralona.
Iskorištenje: 22% od teorijskog,
C16H20O2 (244,34)
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 19:1)
b) trans-(5,7-dimetil-3, 4-dihidro-2H-naftalin-1-iliden) -octena kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2 iz etil trans- (5,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-iliden)-acetata i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 96% od teorijskog,
C14H16O2 (216,28)
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
c) trans-(5,7-dimetil-3, 4-dihidro-2H-naftalin-1-iliden)-octena kiselina klorid
Proizveden je analogno primjeru 60c iz trans-(5,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-iliden)-octene kiseline i tionil klorida.
C14H15ClO (234,73)
d) trans-(5,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-iliden) -octena kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-(5,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-ilidene)-octene kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidro-furanu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 12% od teorijskog,
C21H20FNO3 (353,40)
Rf vrijednost: 0,28 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 353
Primjer 70
trans-3-(kinolin-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(kinolin-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina .
Iskorištenje: 13 % od teorijskog,
C20H15FN2O3 (350,35)
Rf vrijednost: 0,14 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 350
(M+H)+ = 351
(M-H)- = 349
Primjer 71
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(morfolin-4-il-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(morfolin-4-il)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 64% od teorijskog,
C25H24N2O4 (416,48)
Rf vrijednost: 0,32 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 416
Primjer 72
trans-3-(3,4-diklor-fenil)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(morfolin-4-il)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-diklor-fenil)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(morfolin-4-il)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 73% od teorijskog,
C21H20Cl2N2O4 (435,31)
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 434/436
(M+H)+ = 435/437
(M-H)- = 433/435
Primjer 73
trans-3- (6-metil-naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(6-metil-naft-2-il)-but-2-enske kiseline i antranilske kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 23% od teorijskog, C22H19NO3 (345,40)
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 345
(M+H)+ - 346
(M-H)- = 344
Primjer 74
trans-3-(6-metil-naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(6-metil-naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 18% od teorijskog,
C22H18FNO3 (363,39)
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 363
Primjer 75
trans-3-(6-metil-naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(6-metil-naft-2-il)-bufc-2-enske kiseline i 2-amino-4-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom tri-etilamina.
Iskorištenje: 32% od teorijskog,
C22H18FNO3 (363,39)
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 363
Primjer 76
trans-3-(6-metil-naft-2-il}-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(6-metil-naf't-2-il}-but-2-enska kiselina-N-(4,5-dimetoksi-metoksi-karbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 67% od teorijskog,
C24H23NO5 (405,45)
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 405
(M+Na)+ = 428
(M-H)- = 404
Primjer 77
trans-3-(3,4-diklor-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-dimetilamino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-diklor-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-etoksikarbonil-4-dimetilamino-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 47% od teorijskog,
C19H18Cl2N2O3 (393,27)
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 392/394
(M+H)+ = 393/395
(M-H)- = 391/393
Primjer 78
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-dimetilamino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-etoksikarbonil-4-dimetil-amino-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 84% od teorijskog,
C23H22N2O3 (374,44)
Rf vrijednost: 0,59 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 374
(M-H)- = 373
Primjer 79
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(n-pentil)-N-(3-karboksi-4-amino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(n-pentil)-N-(3-etoksikarbonil-4-amino-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 65% od teorijskog,
C26H28N2O3 (416,52)
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 416
(M+H)+ = 417
(M-H)- = 415
Primjer 80
trans-3-(2,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trana-3-(2,4-diklorfen-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuran s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 16% od teorijskog,
C17H12Cl2FNO3 (368,19)
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 367/369/371
Primjer 81
trans-3-(2,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(2,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4,5-dimetoksi-fenil)-amid i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 97% od teorijskog,
C19H17Cl2NO5 (410,26)
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 409/411/413
Primjer 82
trans-2-metil-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-2-metil-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-
benzojeve kiseline u tetrahidrofuran s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 12% od teorijskog,
C22H18FNO3 (363,39)
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 363
(M-H)- = 362
Primjer 83
cis-2-fluor-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida cis-2-fluor-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 9% od teorijskog,
C21H15F2NO3 (367,36)
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 367
(M+H)+ = 368
(M-H)- = 366
Primjer 84
trans-2-metil-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-2-metil-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4,5-dimetoksi-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 48% od teorijskog,
C24H23NO5 (405,45)
Rf vrijednost: 0,32 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M+H)+ = 406
(M+Na)+ = 428
(M-H)- = 404
Primjer 85
trans-2-metoksi-3- (naft-2-il) -akrilna kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-2-metoksi-3-(naft-2-il)-akrilne kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuran s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 29% od teorijskog, C21H16FNO4 (365,36)
Rf vrijednost: 0,19 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 365
(M-H)- = 364
Primjer 86
trans-2-metoksi-3- (naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-2-metoksi-3-(naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4,5-dimetoksi-fenil) -amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 75% od teorijskog,
C23H21NO6 (407,43)
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 407
(M-H)- = 406
Primjer 87
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(cis-2-karboksi-cikloheksil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(cis-2-etoksikarbonil-ciklo-heksil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 96% od teorijskog, C21H23NO3 (337,42)
Rf vrijednost: 0,31 (silika gel/ diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 337
(M+Na)+ = 360
(M-H)- = 336
Primjer 88
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(Nf-metil-N'-benzil-amino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(N'-metil-N'-benzil-amino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 74% od teorijskog,
C29H26N2O3 (450,54)
Rf vrijednost: 0,32 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 450
(M-H)- = 449
Primjer 89
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-karboksi-4-[N-metil-N-(2-(N',N'-dimetilamino)-etil)-amino]-fenil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-etoksikarbonil-4-[N-metil-N-(2-(N',N'-dimetilamino)-etil)-amino]-fenil}-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 69% od teorijskog,
C26H29N3O3 (431,54)
Rf vrijednost: 0,13 (silika gel; diklormetan/etanol =4:1)
maseni spektar: M+ = 431
(M+H)+ = 432
(M+Na)+ = 454
(M-H)- = 430
Primjer 90
trans-3- (naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(N'-metil-N'-(2-feniletil)-amino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(N'-metil-N'-(2-feniletil)-amino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 49% od teorijskog,
C30H28N2O3 (464,57)
Rf vrijednost: 0,31 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 464
(M-H)- = 463
Primjer 91
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(N'-metil-N'-n-heptil-amino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(N'-metil-N'-n-heptil-amino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 39% od teorijskog, C29H34N2O3 (458, 61)
Rf vrijednost: 0,39 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 458
(M+H)+ = 459
(M+Na)+ = 481
(M-H)- = 457
Primjer 92
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(N'-metil-N'-(3-piridilmetil)-amino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3- (naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(N'-metil-N'-(3-piridilmetil-amino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 41% od teorijskog,
C28H25N3O3 (451,53)
Rf vrijednost: 0,58 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 451
(M+H)+ = 452
(M-H)- = 450
Primjer 93
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(N'-metil-N'-(2-(pirid-2-il)-etil)-amino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(N'-metil-N'-(2-(pirid-2-il)-etil)-amino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 75% od teorijskog,
C29H27N3O3 (465,56)
Rf vrijednost: 0,52 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ =465
(M+H)+ = 466
(M-H)- = 464
Primjer 94
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(N-metil-N-(3-(N',N'-dimetilamino)-propil)-amino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(N-metil-N-(3-(N',N'-dimetilamino)-propil)-amino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 56% od teorijskog,
C27H31N3O3 (445,57)
Rf vrijednost: 0,11 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 445
(M+H)+ = 446
(M+Na)+ =468
Primjer 95
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-nitro-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-nitro-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 48% od teorijskog, C21H16N2O5 (376,37)
Rf vrijednost: 0,19 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 376
(M-H)- = 375
Primjer 96
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-metan-sulfonilamino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-metan-sulfonilamino-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 87% od teorijskog,
C22H10N2O5S (424,48)
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 424
(M-H)- = 423
Primjer 97
5-fenil-penta-2,4-dienska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je.analogno primjeru 31 iz klorida 5-fenil-penta-2,4-dienske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 27% od teorijskog,
C18H14FNO3 (311,32)
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 311
(M-H)- = 310
Primjer 98
trans-3-(3,4-diklor-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(3,4-diklor-fenil)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 16% od teorijskog,
C17H12FNO3 (368, 19)
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 366/368/370
Primjer 99
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(N'-metil-N'-(2-metoksietil)-amino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(N'-metil-N'-(2-metoksietil)-amino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 80% od teorijskog,
C25H26N2O4 (418,50)
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 418
(M+H)+ = 419
(M+Na)+ = 441
(M-H)- = 417
Primjer 100
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-benzen-sulfonilamino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-benzen-sulfonilamino-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 92% od teorijskog,
C27H22N2O5S (486,55)
Rf vrijednost: 0,31 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 486
(M-H)- = 485
Primjer 101
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-amino-sulfonil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-amino-sulfonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 15% od teorijskog,
C21H18N2O5S (410,45)
Rf vrijednost: 0,11 (silika gel; etil acetat/petrol eter = 1:1)
maseni spektar: M+ = 410
(M-H)- = 409
Primjer 102
3-(naft-2-il)-butanska kiselina-N-(2-karboksi-5-acetil-amino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz 3-(naft-2-il)-butanska kiselina-N-(2-metoksikarboni1-5-acetilamino-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 46% od teorijskog,
C23H22N2O4 (390,44)
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; diklormetan/etanol = 50:1)
maseni spektar: M+ = 390
(M+Na)+ = 413 (M-H)- = 389
Primjer 103
3-(naft-2-il)-butanska kiselina-N-(2-karboksi-5-benzoil-amino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz 3-(naft-2-il)-butanska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-benzoilamino-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 96% od teorijskog,
C28H24N2O4 (452,51)
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 452
(M+Na)+ = 475
(M-H)- = 451
Primjer 104
trans-3-(kinolin-3-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(kinolin-3-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 19% od teorijskog,
C20H15FN2O3 (350,35)
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M+Na)+ = 373
(M-H)- = 349
Primjer 105
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2,5-dikarboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2, 5-dimetoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 88% od teorijskog,
C22H17NO5 (375,38)
Rf vrijednost: 0,11 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 375
(M-H)- = 374
Primjer 106
trans-3-(1-metoksi-naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(1-metoksi-naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksi-karbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 96% od teorijskog,
C22H19NO4 (361,40)
Rf vrijednost: 0,56 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 361
(M+Na)+ = 384
(M-H)- = 360
Primjer 107
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-tiofen-3-il)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-tiofen-3-il)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 93% od teorijskog,
C19H15NO3S (337,40)
Rf vrijednost: 0,53 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 337
(M+Na)+ = 360
(M-H)- = 336
Primjer 108
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(N'-metil-N'-(2-cijanoetil)-amino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-(N-metil-N-(2-cijano-etil)-amino)-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 16% od teorijskog,
C25H23N3O3 (413,48)
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 413
(M+Na)+ = 436
(M-H)- = 412
Primjer 109
trans-3- (naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-hidroksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 5-hidroksi-antranilne kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 34% od teorijskog,
C21H17NO4 (347,37)
Rf vrijednost: 0,19 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 347
(M+Na)+ = 370
(M-H)- = 346
Primjer 110
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-sulfo-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-benzensulfonske kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 43% od teorijskog,
C20H17NO4S (367,43)
Rf vrijednost: 0,28 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 367
(M-H)- = 366
Primjer 111
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(3-karboksi-tiofen-4-il)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(3-metoksikarbonil-tiofen-4-il)-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 88% od teorijskog,
C19H15NO3S (337,40)
Rf vrijednost: 0,41 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 337
(M+Na)+ = 360
(M-H)- = 336
Primjer 112
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(N'-metil-N'-[4-cijanobutil)-amino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(N'-metil-N'-(4-cijanobutil)-amino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 90% od teorijskog, C27H27N3O3 (441,54)
Rf vrijednost: 0,68 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 441
(M-H)- = 440
Primjer 113
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-amino-fanil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-amino-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 76% od teorijskog,
C21H18N2O3 (346,39)
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 346
(M-H)- = 345
Primjer 114
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(N'-metil-N'-(4-tetrazol-5-il)-butil)-amino)-fenil]-amid
a) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksi-karbonil-4-(N'-metil-N'-(4-(tetrazol-5-il)-butil)-amino)-fenil]-amid
Otopinu od 3,90 g (8,3 mmolova) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(N'-metil-N'-(4-cijano-butil)-amino)-fenil]-amida, 9,75 g (150 mmolova) natrijevog azida i 8,02 g (150 ramolova) amonijevog klorida u 70 ml dimetilformamida miješa se šest sati pri 130°C. Kad se ohladi, reakcijsku smjesu se razrijedi s pribl. 150 ml vode, zatim se ekstrahira s etil acetatom. Dobiveni sirov proizvod iz ekstrakta se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan s 1 do 5% etanola).
Iskorištenje: 2,30 g (54% od teorijskog),
C29H32N6O3 (512,62)
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 512
(M-H)- = 511
b) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(N'-metil-N'-(4-(tetrazol-5-il)-butil)-amino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(N'-metil-N'-(4-(tetrazol-5-il)-butil)-amino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 87% od teorijskog,
C27H28N6O3 (484,56)
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 483
Primjer 115
trans-3-(l-brom-naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(1-brom-naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 87% od teorijskog,
C20H14BrNO3 (396,24)
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel; diklormetan/etanol = 50:1)
maseni spektar: M+ = 395/397
(M-H)- = 394/396
Primjer 116
trans-3-(3,4-difluorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-difluor-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 54% od teorijskog,
C17H13F2NO3 (317,30)
Rf vrijednost: 0,41 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 317
(M-H)- = 316
Primjer 117
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(2-etil-4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-4-(2-etil-4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 89% od teorijskog,
C27H25N3O3 (439,52)
Rf vrijednost: 0,13 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 439
(M-H)- = 438
Primjer 118
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(imidazol-1-il)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-4-(imidazol-1-il)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 69% od teorijskog,
C24H19N3O3 (397,44)
Rf vrijednost: 0,12 (silika gel; diklorometan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 397
(M+H)+ = 398
(M-H)- = 396
Primjer 119
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-H-[2-karboksi-4-3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid
a) Metil 2-nitro-5-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-benzoat
Otopinu od 2,84 g (10 ramolova) 3-metoksikarbonil-4-nitro-fenilhidrazina, 1,0 g (10 mmolova) acetilacetona i 3,0 ml trietilamina u 40 ml metanola se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se ispari do suhog, ostatak se otopi u pribl. 50 ml diklormetana, otopinu se ispere s 5%-tnom otopinom natrijevog hidrogen karbonata, osuši i ponovno ispari do kraja. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan).
Iskorištenje: 1,50 g (55% od teorijskog),
C13H13N3O4 (275,27)
Rf vrijednost: 0,68 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M+Na)+ = 298
b) Metil 2-amino-5-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-benzoat
Proizveden je katalitičkom redukcijom (paladij, 10% na ugljenu) metil 2-nitro-5-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-benzoata u metanolu.
Iskorištenje: 80% od teorijskog,
C13H13N3O2 (245,28)
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
c) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksi-karbonil-4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru l iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i metil 2-amino-5-(3,5-dimetil-pirazol-1-il) -benzoata.
Iskorištenje: 62% od teorijskog, C27H25N3O3 (439,52)
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 439
d) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il) -fenil]-amid
Proizveden analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il) -fenil] -amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 80% od teorijskog,
C26H23N3O4 (425,49)
Rf vrijednost: 0,19 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 425
(M-H)- = 424
Primjer 120
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(3-metil-5-fenil-pirazol-1-il)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 119 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-4-(3-metil-5-fenil-pirazol-1-il)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 84% od teorijskog,
C31H25N3O3 (487,56)
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 487
(M-H)- = 486
Primjer 121
trans-3- (naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(3-trifluormetil-5-(furan-1-il)-pirazol-1-il)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 119 iz trans-3-(naft-2-il) -but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-4-(3-tri-fluormetil-5-(furan-1-il)-pirazol-1-il)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu. Iskorištenje: 81% od teorijskog,
C29H20F3N3O4 (531,50)
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 531
(M-H)- = 530
Primjer 122
trans-3-(2-okso-2H-kromen-3-il)-akrilna kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(2-okso-2H-kromen-3-il)-akrilne kiseline i antranilne kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 30% od teorijskog,
C19H13NO5 (335,31)
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 335
(M-H)- = 334
Primjer 123
trans-3-(2-okso-2H-kromen-3-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(2-okso-2H-kromen-3-il)-but-2-enske kiseline i antranilne kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 13% od teorijskog,
C20H15NO5 (349,35)
Rf vrijednost; 0,35 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 349
(M+Na) + = 372
(M-H)- = 348
Primjer 124
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(3-metil-5-terc-butil-pirazol-1-il)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 119 iz trans-3-(naft-2-il) -but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-4-(3-metil-5-terc-butil-pirazol-1-il)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 66% od teorijskog,
C29H29N3O3 (467,57)
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- =466
Primjer 125
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(3-karboksi-1H-pirazol-4-il)amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 4-amino-lH-pirazol-3-karboksilne kiseline u dimetilformamidu s dodatkom piridina.
Iskorištenje: 19% od teorijskog,
C18H15N3O3 (321,34)
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 321
(M-H)- = 320
Primjer 126
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-benzen-sulfonil-amino-karbonil-fenil)-amida
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-benzensulfonilamino-karbonilanilina u tetrahidrofuranu s dodatkom piridina.
Iskorištenje: 85% od teorijskog,
C27H22N2O4S (470,55)
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 470
(M-H)- = 469
Primjer 127
trans-3-(3-metil-benzotiofen-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3-metil-benzotio-fen-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksi-karbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 71% od teorijskog,
C20H17NO3S (351,43)
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 351
(M-H)- = 350
Primjer 128
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metan-sulfonil-amino-karbonil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 126 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-metansulfonil-amino-karbonil-anilina u tetrahidrofuranu s dodatkom piridine.
Iskorištenje: 68% od teorijskog,
C22H20N2O4S (408,48)
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 408
(M+Na)+ = 431
(M-H)- = 407
Primjer 129
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(2-fenil-imidazol-1-il)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-H-[2-metoksikarbonil-4-(2-fenil-imidazol-1-il)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 89% od teorijskog,
C30H23N3O3 (473,54)
Rf vrijednost: 0,23 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M+H)+ = 474
(M+Na)+ = 496
(M-H)- = 472
Primjer 130
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(2-metil-benzimidazol-1-il)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-4-(2-metil-benzimid-azol-1-il)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 87% od teorijskog, C29H23N3O3 (461,52)
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M+H)+ =462
(M+Na)+ = 484
(M-H)- = 460
Primjer 131
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2,3-dikarboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2,3-dimetoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 80% od teorijskog, C22H17NO5 (375,38)
Rf vrijednost: 0,09 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M+Na)+ = 398
(M-H)- = 374
Primjer 132
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(imidazol-1-il)-5-fluor-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-4-(imidazol-1-il)-5-fluor-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 62% od teorijskog,
C24H18FN3O3 (415,43)
Rf vrijednost: 0,17 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 415
(M-H)- = 414
Primjer 133
trans-3-(benzotiofen-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(benzo-tiofen-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 89% od teorijskog,
C19H15NO3S (337,40)
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M+Na)+ = 360
(M-H)- = 336
Primjer 134
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-H-(2-karboksi-4-metan-sulfoniloksi-fenil)-amid
0,5 ml (4,37 mino l) metansulfonil klorida doda se polako kap po kap u otopinu od 0,21 g (0,605 mmola) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-hidroksi-fenil)-amida u 15 ml otopine natrijevog hidroksida, uz miješanje pri sobnoj temperaturi, pri čemu se otopinu održava lužnatom dodavanjem otopine natrijevog hidroksida. Po završetku reakcije smjesu se zakiseli s 2N solnom kiselinom, zatim se ekstrahira tri puta s 20 ml etil acetata, ekstrakti se osuše preko natrijevog sulfata i ispare do suhog u vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel; sredstvo za ispiranje: diklormetan s 2 do 3% etanola).
Iskorištenje: 35% od teorijskog,
C22H19NO6S (425,46)
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 425
(M-H)- = 424
Primjer 135
trans-3-(6-fluor-naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(6-fluor-naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 91% od teorijskog,
C20H14FNO3 (335,34)
Rf vrijednost: 0,19 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M+H)+ = 336
(M+Na)+ = 358
(M-H)- = 334
Primjer 136
trans-2-metil-3- (6-fluor-naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-2-metil-3-(6-fluor-naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 82% od teorijskog,
C21H16FNO3 (349,37)
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ =349
(M-H)- = 348
Primjer 137
trans-3-(6-fluor-naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(6-fluor-naft-2-il)-akrilne kiseline i 4-fluorantranilne kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom piridina.
Iskorištenje: 14% od teorijskog,
C20H13F2NO3 (353,32)
Rf vrijednost: 0,19 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 353
(M-H)- = 352
Primjer 138
trans-2-metil-3- ( 6-fluor-naft-2-il)-akrilna kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-2-metil-3-(6-fluornaft-2-il)-akrilne kiseline i 4-fluor-antranilne kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom piridina.
Iskorištenje: 20% od teorijskog,
C21H15F2NO3 (367,36)
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 367
(M-H)- = 366
Primjer 139
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(2-N,N-dimetilamino-etiloksi-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(2-N,N-di-metilamino-etil-oksi)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 20% od teorijskog,
C25H26N2O4 (418,50)
maseni spektar: M+ = 418
(M-H)- = 417
Primjer 140
3-(naft-2-il) -butanska kiselina-N- (2-karboksi"-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz 3-(naft-2-il)-butanska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 83% od teorijskog,
C21H19NO3 (333,39)
Rf vrijednost: 0-24 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M+H)+ = 334
(M+Na)+ = 456
(M-H)- = 332
Primjer 141
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-metilendioksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4,5-metilen-dioksi-enil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 95% od teorijskog,
C22H17NO5 (375,38)
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 374
Primjer 142
trans-3-(naft-2-il)-ciklopropankarboksilna kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3- (naft-2-il)-ciklopropankarboksilna kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 59% od teorijskog,
C21H17NO3 (331,38)
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 330
Primjer 143
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-jod-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 4-jod-antranilne kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietilamina.
Iskorištenje: 32% od teorijskog, C21H16JNO3 (457,27)
Rf vrijednost: 0,19 (silika gel; diklormetan/etanol = 50:1)
maseni spektar: (M-H)- = 456
Primjer 144
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(4-karboksi-piridin-3-il)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(4-metoksikarbonil-piridin-3-il)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 26% od teorijskog,
C20H16N2O3 (332,36)
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M+Na)+ = 355
(M-H)- = 331
Primjer 145
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(morfolin-1-il-karbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(morfolin-1-il-karbonil)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 90% od teorijskog,
C26H24N2O5 (444,49)
Rf vrijednost; 0,27 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: M+ = 444
(M-H)- = 443
(M+Na)+ =467
Primjer 146
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-etil-N-metil-aminokarbnnil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-etil-N-metil-aminokarbonil)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 71% od teorijskog,
C25H24N2O4 (416,48)
Rf vrijednost; 0,22 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 416
(M-H)- = 415
Primjer 147
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(piperidin-1-il-karbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(piperidin-1-il-karbonil)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 77% od teorijskog,
C27H26N2O4 (442,51)
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 442
(M-H)- = 441
Primjer 148
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(pirolidin-1-il-karbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(piroildin-1-il-karbonil)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 80% od teorijskog,
C26H24N2O4 (428,49)
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)+ = 427
(M+Na)+ = 451
Primjer 149
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-izopropil-N-metil-karbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-izopropil-N-metil-karbonil)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 69% od teorijskog,
C26H26N2O4 (430,50)
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 429
(M+Na)+ =453
Primjer 150
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(4-metil-piperazin-1-il-karbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(4-metil-piperazin-1-il-karbonil)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 40% od teorijskog,
C27H27N3O4 (457,53)
Rt vrijednost: 0,19 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 457
(M-H)- = 456
(M+Na)+ = 480
Primjer 151
trans-3-(naft-2-il)-4,4,4-trifluor-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-4,4,4-trifluor-but-2-enska kiselina-H-(2-metoksi-karbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 76% od teorijskog,
C21H14F3NO3 (385,34)
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 384
(M+Na)+ = 408
Primjer 152
trans-3-(3,4-dibromfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-3-(3,4-dibrom-fenil)-but-2-enske kiseline i 2-aminobenzojeve kiseline u dimetilformamidu.
Iskorištenje: 16% od teorijskog,
C17H13Br2NO4 (439,10)
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; diklormetan/etanol = 50:1)
maseni spektar: (M-H)- = 438
Primjer 153
trans-3- (4-etinilfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(4-trimetil-silaniletinilfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine kalijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 53% od teorijskog,
C19H15NO3 (305,34)
Rf vrijednost: 0,6 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 304
Primjer 154
trans-3-(3-etinilfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3-trimetil-silaniletinilfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine kalijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 60% od teorijskog, C19H15NO3 (305,34)
Rf vrijednost: 0,5 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 304
Primjer 155
trans-3-(3,4-dibromfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-dibrom-fenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4,5-dimetoksi-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanol/diklormetanu.
Iskorištenje: 40% od teorijskog,
C19H17Br2NO5 (499, 16)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 497/499/501 (izotopi broma)
Primjer 156
trans-3-(3,4-dibromfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-metoksi-5-metil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3,4-dibromfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4-metoksi-5-metil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanol/diklormetanu.
Iskorištenje: 59% od teorijskog,
C19H17Br2NO4 (483,15)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 481/83/85 (izotopi broma)
Primjer 157
trans-3-(3,5-dibrom-4-etilfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3, 5-dibrom-4-etilfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksi-karbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 49% od teorijskog,
C19H17Br2NO3 (467,16)
Rf vrijednost; 0,5 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: M+ = 465/67/69 (izotopi broma)
Primjer 158
trans-3-(3-brom-4-klorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3-brom-4-klorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 36% od teorijskog,
C17H13BrClNO3 (394,65)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 392/94/96 (izotopi klor-broma)
Primjer 159
trans-3-(3-klor-4-bromfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3-klor-4-bromfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 36% od teorijskog, C17H13BrClNO3 (394, 65)
Rf vrijednost: 0,4 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 392/94/96 (izotopi klora-broma)
Primjer 160
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-6-metil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-6-metil-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 76% od teorijskog,
C22H19NO3 (345,41)
Rf vrijednost: 0,4 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 344
(M+Na)+ = 368
Primjer 161
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-6-metoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-6-metoksi-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 80% od teorijskog, C22H19NO4 (361,40)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 360
(M+Na)+ = 384
Primjer 162
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-6-klor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-6-klor-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 67% od teorijskog,
C21H16ClNO3 (365,81)
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 364/366 (izotopi klora)
Primjer 163
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-metil-amino-fenil)-amid trifluoracetat
650 mg (1,4 mmola) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(N-metil-N-terc-butoksikarbonil-amino-fenil]-amida miješa se 18 sati u 10 ml diklormetana i 2 ml trifluoroctene kiseline. Otapalo se izdestilira i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gel (sredstvo za ispiranje: diklormetan s l do 5% etanola).
Iskorištenje: 79% od teorijskog,
C22H20N2O3 x CF3COOH (360,42/474,44)
Rf vrijednost: 0,7 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 359
M+ = 360
Primjer 164
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(bis-2-metoksi-etil-amino-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-4-(bis-2-metoksi-etil-amino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 79% od teorijskog, C27H30N2O5 (462,55)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M+H)- = 463
Primjer 165
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5,6-trimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4,5,6-trimetoksi-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 46% od teorijskog,
C24H23NO6 (421,45)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 420
Primjer 166
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-amino-ferill)-amid-trifluoracetat
Proizveden je analogno primjeru 163 iz trans-3-(naft-2-il) -but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-terc-butoksi-karbonilamino-fenil)-amida i trifluoroctene kiselina u diklormetanu.
Iskorištenje: 81% od teorijskog,
C21H18N2O3 x CF3COOH (346,39/460,413)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 345
Primjer 167
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-benzensulfonilamino-fenil-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-1-enska kiselina-N-(2-etoksikarbonil-4-benzen-sulfonilamino-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 82% od teorijskog,
C27H22N2O5S (486,55)
Rf vrijednost; 0,4 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 485
Primjer 168
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-6-fluor-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-3-fluor-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 33% od teorijskog,
C21H16FNO3 (349,36)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 348
Primjer 169
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-metan-sulfonilamino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-etoksikarbonil-4-metan-sulfonilamino-fenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 80% od teorijskog,
C22H20N2O5S (424,48)
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 423
(M+Na)+ = 447
Primjer 170
trans-3-(3-brom-4-klorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3-brom-4-klorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4,5-dimetoksi-fenil)-amida i otopine kalijevog hidroksida u metanol/diklormetanu.
Iskorištenje: 15% od teorijskog,
C19H17BrClNO5 (454,70)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 452/54/56 (izotopi brom-klora)
Primjer 171
trans-3-(3-klor-4-bromfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(3-klor-4-bromfenil) -but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-4,5-dimetoksi-fenil)-amida i otopine kalijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 45% od teorijskog,
C19H17BrClNO5 (454, 70)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 452/54/56 (izotopi brom-klora)
Primjer 172
trans-3-(4-jodfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(4-jodfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonilfenil)-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanol/vodi.
Iskorištenje: 16% od teorijskog,
C17H14JNO3 (407,21)
maseni spektar: (M-H)- = 406
Primjer 173
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-metil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-4-metil-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
C25H24N2O4 (416,41)
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 415
Primjer 179
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2,5-bis-hidroksimetil-fenil)-amid
1,0 g (2,5 mmola) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2,5-bis-metoksikarbonil-fenil) -amida se otopi u 70 ml tetrahidrofurana, doda se 10 ml (10 mmolova) litijevog trietil borhidrida (l molarni u tetrahidrofuranu) pri -70°C i polako se zagrije na sobnu temperaturu. Zatim se kap po kap doda 100 ml vode i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše i ispare do kraja. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: petrol eter/etil acetat = 7:3).
Iskorištenje: 25% od teorijskog,
C22H21NO3 (347,41)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 4:6)
maseni spektar: (M-H)- = 346
(M+Na)+ = 370
Primjer 180
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(metil-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(metil-aminokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u metanol/vodi.
Iskorištenje: 30% od teorijskog,
C23H20N2O4 (388, 42)
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel; diklormetan/etanol 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 387
(M+Na)+ = 411
Primjer 181
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(dimetilaminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(dimetil-aminokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u metanol/vodi.
Iskorištenje: 41% od teorijskog,
C24H22N2O4 (402,45)
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 401
(M+Na)+ = 425
Primjer 182
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-brom-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-4-brom-benzojeve kiseline u piridinu. Iskorištenje: 58% od teorijskog, C21H16BrNO3 (410,27)
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel; diklormetan/etanol =3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 408/410
Primjer 183
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-hidroksi-metil-fenil)-amid
1,0 g (1,8 mmol) of trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-(terc-butil-difenilsilaniloksimetil)-fenil]-amida se miješa 6 sati u 30 ml tetrahidrofurana i 2 ml (2 mmola) tetrabutilamonijevog fluorida (l molarni u tetrahidrofuranu). Otapalo se izdestilira, ostatak se podijeli između etil acetata i vode, sjedinjeni organski ekstrakti se osuše i ispare do kraja. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan/etanol 0 do 2%). Iskorištenje: 67% od teorijskog,
C21H19NO2 (317,39)
Rf vrijednost: 0,7 (silika gel; toluen/etil acetat/ledena octena kiselina = 50:45:5)
maseni spektar: (M-H)- = 316
(M+Na)+ = 340
Primjer 184
trans-3- (naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-hidroksi-metil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-hidroksi-metil-fenil)-amid i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 33% od teorijskog,
C22H19NO4 (361,39)
Rf vrijednost: 0,5 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 360
(M+Na)+ = 384
Primjer 185
trans-3- (naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(N-metil-N-terc-butoksikarbonilamino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(N-metil-N-terc-butoksikarbonilamino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 77% od teorijskog,
C27H28N2O5 (460,53)
Rf vrijednost: 0,7 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 459
(M+Na)+ = 483
Primjer 186
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(N-terc-butoksikarbonilamino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(N-terc-butoksikarbonil-amino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 96% od teorijskog,
C26H26N2O5 (446,50)
Rf vrijednost: 0,6 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 445
(M+Na)+ = 469
Primjer 187
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(fenil-aminokarbonilamino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(fenilamino-karbonil-amino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 97% od teorijskog,
C28H23N3O4 (465,51)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 464
(M+Na)+ = 488
Primjer 188
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(metil-aminokarbonilamino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(metilamino-karbonil-amino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 91% od teorijskog,
C23H21N3O4 (403,44)
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 402
(M+Na) + = 426
Primjer 189
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-trifluormetil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 2-amino-5-trifluormetil-benzojeve kiseline u tetrahidrofuranu s dodatkom trietil-amina.
Iskorištenje: 13% od teorijskog,
C26H16F3NO3 (399,37)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 398
Primjer 190
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(fenil-etilaminokarbonilamino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(feniletil-aminokarbonilamino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 95% od teorijskog,
C30H27N3O4 (493,56)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 492
Primjer 191
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(4-fenoksifwnilaminokarbonilamino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(4-fenoksi-fenilamino-karbonilamino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 98% od teorijskog,
C34H27N3O5 (557, 61)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; diklormetan/etanol 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 556
Primjer 192
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(benzil-sulfonilamino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(benzil-sulfonilamino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 100% od teorijskog,
C28H24N2O4S (500,58)
Rf vrijednost: 0,4 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 499
Primjer 193
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(piridin-3-il-aminokarbonilaminol)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-etoksikarbonil-4-(piridin-3-
il-aminokarbonilamino)-fenil]-amida i otopine natrijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 53% od teorijskog,
C27H22N4O4 (466,50)
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel; diklormetan/etanol = 4:1)
maseni spektar: (M-H)- = 465
Primjer 194
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(karboksimetil-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(metoksi-karbonil-metil-aminokarbonil)-fenil]-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 37% od teorijskog,
C24H20N2O6 (432,43)
Rf vrijednost: 0,4 (silika gel; diklormetan/etanol =1:4)
maseni spektar: (M-H)- = 431
Primjer 195
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-metil-N-karboksimetil-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-naft-2-il)but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-metil-N-metoksi-karbonilmetil-aminokarbonil)-fenil]-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 6% od teorijskog,
C25H22N2O6 (446,46)
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel; diklormetan/etanol 1:4)
maseni spektar: (M-H)- = 445
Primjer 196
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-H-[2-karboksi-5-(N-benzil-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-benzil-aminokarbonil)-fenil]-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 100% od teorijskog,
C29H24N2O4 (464,52)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 463
(M+Na) + = 487
Primjer 197
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(pirolidinl-lil-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(pirolidin-1-il-aminokarbonil)-fenil]-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 58% od teorijskog,
C26H25N3O4 (443,50)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 4:1)
maseni spektar: (M-H)- = 442
(M+Na)+ = 466
Primjer 198
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(2-aminoetil-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(2-amino-etil-amino-karbonil)-fenil]-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 58% od teorijskog,
C24H23N3O4 (417,46)
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; diklormetan/etanol/ amonijak = 50:45:5)
maseni spektar: (M-H)- = 416
(M+Na)+ =440
Primjer 199
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(2-terc-butoksikarbonilaminoetil-aminokarbonil)-fenil]-amid
60 mg (0,27 mmola) di-terc-butildikarbonata doda se u otopinu od 0,1 g (0,24 mmola) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(2-aminoetil-aminokarbonil)-fenil]-amida, 0,25 ml 1 molarne otopine natrijevog hidroksida i 1 ml tetrahidrofurana i miješa se 2 sata. Tetrahidrofuran se izdestilira u vakuumu. Ostatak se razrijedi s vodom, zakiseli s limunskom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše i ispare do kraja.
Iskorištenje: 64% od teorijskog, C29H31N3O6 (517,58)
Rf vrijednost: 0,8 (silika gel; diklormetan/etanol/amonijak = 50:45:5)
maseni spektar: (M-H)- = 516
(M+Na)+ = 540
Primjer 200
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-fenil-aminokarbonil-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-fenilamino-karbonil-fenil)-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 83% od teorijskog,
C28H22N2O4 (450,49)
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 449
Primjer 201
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-karboksi-5-[N-(2-metoksi-1-metil-etil) -aminokarbonil]-fanil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-metoksikarbonil-5-[N-(2-metoksi-1-metil-etil)-aminokarbonil]-fenil}-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 69% od teorijskog,
C26H26N2O5 (446,50)
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 445
Primjer 202
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-piperidin-1-il-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-rnetoksikarbonil-5-(N-piperidin-1-il-aminokarbonil)-fenil]-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 51% od teorijskog,
C27H27N3O4 (457,53)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; toluen/etil acetat/ledena octena kiselina = 50:45:5)
maseni spektar: (M-H)- = 456
M- = 457
Primjer 203
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-ciklopentil-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-ciklo-pentil-amino-karbonil)-fenil]-amida i otopine kalij evog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 58% od teorijskog,
C27H26N2O4 (442,52)
Rf vrijednost: 0,6 (silika gel; toluen/etil acetat/ledena octena kiselina = 50:45:5)
maseni spektar: (M-H)- = 441
M+ = 457
Primjer 204
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-cikloheksil-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3- (na'ft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-ciklo-heksil-amino-karbonil)-fenil]-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 81% od teorijskog,
C28H28N2O4 (456,54)
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel; diklormetan/etanol = 4:1)
maseni spektar: (M-H)- = 455
Primjer 205
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-ciklopropil-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-ciklo-propil-amino-karbonil)-fenil]-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 59% od teorijskog,
C25H22N2O4 (414,46)
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel; diklormetan/etanol =4:1)
maseni spektar: (M-H)- = 413
Primjer 206
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-karboksi-5-[N- (2,2,2-trifluoretil)-aminokarbonil]-fenil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-metoksikarbonil-5-[N-(2,2,2-trifluoretil)-aminokarbonil]-fenilj-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 65% od teorijskog,
C24H19F3N2O4 (456,42)
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel; diklormetan/etanol = 4:1)
maseni spektar: (M-H)- = 455
Primjer 207
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-6-[N-(2-dimetilaminoetil)-aminokarbonil]-fenil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-metoksikarbonil-5-[N-(2-di-metilamino-etil)-aminokarbonil]-fenil}-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 37% od teorijskog,
C26H27N3O4 (445,52)
Rf vrijednost: 0,1 (silika gel; diklormetan/etanol = 4:1)
maseni spektar: (M-H)- = 444
Primjer 208
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-karboksi-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-aminokarbonil]-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-metoksikarbonil-5-[N-(3-di-metilamino-propil)-aminokarbonil]-fenil}-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje; 29% od teorijskog,
C27H29N3O4 (459,55)
Rf vrijednost: 0,1 (silika gel; diohlorometan/etanol = 4:1)
maseni spektar: (M-H) + = 458
Primjer 209
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-karboksi-5-[N-(2-metoksietil)-aminokarbonil]-fenil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-metoksikarbonil-5-[N-(2-metoksietil)-aminokarbonil]-fenil}-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 71% od teorijskog,
C25H24N2O5 (432,48)
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel; diklormetan/etanol = 4:1)
maseni spektar: (M-H)- = 431
Primjer 210
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-morfolin-4-il-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5- (N-morfolin-4-il-aminokarbonil)-fenil]-amida i ' otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 69% od teorijskog,
C26H25N3O5 (459,50)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; diklormetan/etanol = 4:1)
maseni spektar: (M-H)- = 458
(M+Na) + = 482
Primjer 211
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-ciklobutil-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-ciklo-butil-amino-karbonil)-fenil]-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 87% od teorijskog,
C26H24N2O4 (428,49)
Rf vrijednost: 0,47 (silika gel; diklormetan/etanol = 4:1)
maseni spektar: (M-H)- = 427
Primjer 212
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-karboksi-5-[N-(4-metilpiperazin-1-il)aminokarbonil]-fenil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-metoksikarbonil-5-[N-(4-metilpiperazin-1-il)-aminokarbonil]-fenil}-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 36% od teorijskog, C27H28N4O4 (472,55)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:7)
maseni spektar: (M-H)- = 471
(M+Na)+ =495
(M+H)+ = 473
Primjer 213
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(2-metil-hidrazino-karbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(2-metil-hidrazino-karbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi.
Iskorištenje: 62% od teorijskog,
C23H21N3O4 (403,44)
maseni spektar: (M-H)- = 402
(M+Na) + = 426
Primjer 214
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(2-benzoil-hidrazino-karbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(2-benzoil-hidrazino-karbonil)-fenil]-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 21% od teorijskog,
C29H23N3O5 (493,52)
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel; diklormetan/etanol =3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 492
Primjer 215
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(2,2-dimetil-hidrazinokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N,N-di-metil-hidrazino-karbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi.
Iskorištenje: 77% od teorijskog,
C24H23N3O4 (417,46)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; diklormetan/etanol = 4:1)
maseni spektar: (M-H)- = 416
(M+Na)+ = 440
Primjer 216
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(1,2-dimetilhidrazino-karbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(1,2-di-metilhidrazinokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi.
Iskorištenje: 77% od teorijskog,
C24H23N3O4 (417,46)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gsl; diklormetan/etanol =4:1)
maseni spektar: (M-H)- = 416
(M+Na)+ = 440
Primjer 217
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-prop-2-inil-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-prop-2-inil-aminokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u metanol/vodi.
Iskorištenje: 65% od teorijskog,
C25H20N2O4 (412,44)
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 411
(M+Na)+ = 435
Primjer 218
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-izobutilaminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-izo-butilaminokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u metanol/vodi.
Iskorištenje: 58% od teorijskog,
C26H26N2O4 (430,50)
Rf vrijednost: 0,41 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 429
(M+Na)+ = 453
Primjer 219
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-(piridin-3-il-metil)-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-(piridin-3-il-metil)-aminokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u metanol/vodi.
Iskorištenje: 39% od teorijskog,
C28H23N3O4 (465,51)
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 464
Primjer 220
trans-3- (naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-(2-metiltio-etil)-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-(2-metiltio-etil)-aminokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u metanol/vodi.
Iskorištenje: 45% od teorijskog,
C25H24N2O4S (448,54)
Rf vrijednost: 0,41 (silika gel; diklormetan/etanol 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 447
Primjer 221
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-(2-hidroksi-etil)-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-(2-hidroksi-etil)-aminokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u metanol/vodi.
Iskorištenje: 68% od teorijskog,
C24H22N2O5 (418,45)
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 417
Primjer 222
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(2-terc-butoksikarbonilhidrazino-karbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(2-terc-butoksikarbonilhidrazino-karbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u metanol/vodi.
Iskorištenje: 48% od teorijskog, C27H27N3O6 (489,53)
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 488
Primjer 223
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(2,5-dihidropirol-1-il-karbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(2,5-dihidropirol-1-il-karbonil) -fenil]-amida i litijevog hidroksida u metanol/vodi.
Iskorištenje: 73% od teorijskog,
C26H22N2O4 (426,47)
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 425
(M+Na)+ - 449
Primjer 224
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(alil-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(alilamino-karbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u metanol/ vodi.
Iskorištenje: 68% od teorijskog,
C25H22N2O4 (414,46)
Rf vrijednost: 0,44 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 413
(M+Na)+ = 437
Primjer 225
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(3-hidroksi-1-propinil)fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(3-hidroksi-1-propinil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi.
Iskorištenje: 27% od teorijskog,
C24H19NO4 (385,42)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 384
Primjer 226
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-benzil-amino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-benzil-amino-fenil]-amida i otopine kalijevog hidroksida u metanolu.
Iskorištenje: 87% od teorijskog,
C28H24N2O (436,51)
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel; diklormetan/etanol 49:1)
maseni spektar: (M-H)- = 435
Primjer 227
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-(2-dimetilamino-etil)-amino)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-(2-dimetilamino-etil) -amino)-fenil] -amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi. Iskorištenje: 86% od teorijskog, C25H27N3O3 (417,51)
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; diklormetan/etanol = 1:1)
maseni spektar: (M-H)- = 416
Primjer 228
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(6-karboksi-kinolin-5-il)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 5-amino-6-karboksi-kinolina u dimetilformamidu s dodatkom trietilamina i zatim reakcijom analognom primjeru 2 s litijevim hidroksidom u metanol/vodi.
Iskorištenje: 17% od teorijskog,
C24H18N2O3 (382,42)
Rf vrijednost: 0,7 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 381
Primjer 229
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(4-karboksi-3-bi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 31 iz klorida trans-(naft-2-il)-but-2-enske kiseline i 3-amino-bifenil-4-karboksilne kiseline u piridinu s dodatkom 2-dimetilamino-piridina.
Iskorištenje: 29% od teorijskog,
C27H21NO3 (407,47)
Rf vrijednost: 0,7 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 406
Primjer 230
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-izopropilaminokarbonilamino)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-izopropil-aminokarbonilamino)-amida i otopine kalijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 31% od teorijskog,
C25H25N3O4 (431,49)
maseni spektar: (M-H)- = 430
Primjer 231
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-(piridin-2-il-metil)-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-(piridin-2-il-metil)-aminokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi. Iskorištenje: 34% od teorijskog, C28H23N3O4 (465,51)
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel; diklormetan/etanol =3:1)
maseni spektar: (M-H)+ = 464
Primjer 232
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-(piridin-4-il-metil)-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(N-(piridin-4-il-metil)-aminokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi. Iskorištenje: 31% od teorijskog, C28H23N3O4 (465,51)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- =464
Primjer 233
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-karboksi-5-[N-(piridin-3-il-metil)-N-metil-amino)-karbonil]-fenil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-metoksikarbonil-5-[N-(piridin-3-il-metil)-N-metil-amino)-karbonil]-fenil}-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi. Iskorištenje: 51% od teorijskog, C29H25N3O4 (479,54)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 478
Primjer 234
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-(piridin-4-il)-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5- (N-(piridin-4-il)-aminokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi. Iskorištenje: 44% od teorijskog,
C27H21N3O4 (451,48)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 450
M+ = 451
Primjer 235
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-karboksi-5-[(1-metil-piperidin-4-il-metil)-aminokarbonil]-fenil}-amid hidroklorid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-metoksikarbonil-5-[(1-metil-piperidin-4-il-metil)-aminokarbonil]-fenil}-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi i zatim obradom s HCl.
Iskorištenje: 52% od teorijskog,
C29H31N3O4 x HCl (485,59/522,05)
Rf vrijednost: 0,2 (RP 18 reverzne faze; metanol/5% natrijevog klorida = 6:4)
maseni spektar: (M-H)- = 484
(M+H)+ = 486
Primjer 236
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-karboksi-5-[(1-terc-butoksikarbonil-piperidin-4-il-metil)-aminokarbonil]-fenil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-metoksikarbonil-5-[(1-terc-butoksikarbonil-piperidin-4-il-metil)-aminokarbonil]-fenil}-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi. Iskorištenje: 39% od teorijskog,
C33H37N3O6 (571,67)
Rf vrijednost: 0,5 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 570
Primjer 237
trans-3- (naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-karboksi-5-[(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilamino)-karbonil]-fenil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-metoksikarbonil-5-[(1-aza-biciklo[2-2,2]okt-3-ilamino) -karbonil]-fenil}-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi. Iskorištenje: 31% od teorijskog,
C29H29N3O4 (483,57)
Rf vrijednost: 0,2 (RP 18 reverzne faze; metanol/5% natrijevog klorida = 6:4)
maseni spektar: (M+H) + = 484
Primjer 238
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(2-karboksi-etil-aminokarbonil)-fenil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-metoksikarbonil-5-(2-metoksi-karbonil-etil-aminokarbonil)-fenil]-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi. Iskorištenje: 80% od teorijskog,
C25H22N2O6 (446,46)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 445
Primjer 239
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-karboksi-5-[(1H-imidazol-4-ilmetil)-aminokarbonil]-fenil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-metoksikarbonil-5-[(1H-imidazol-4-il-metil)-aminokarbonil]-fenil}-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi. Iskorištenje: 26% od teorijskog,
C26H22N4O4 (454,48)
Rf vrijednost: 0,7 (silika gel; etil acetat/etanol/amonijak = 10:9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 453
Primjer 240
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-karboksi-5-[N-(2-acetilaminoetil)-aminokarbonil]-fenil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-metoksikarbonil-5-[N-(2-acetilamino-etil)-aminokarbonil]-fenil}-amida i litijevog hidroksida u tetrahidrofuran/vodi. Iskorištenje: 100% od teorijskog,
C26H25N3O4 (459,50)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel; diklormetan/etanol = 3:1)
maseni spektar: (M-H)- = 458
Primjer 241
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-[N-(piperidin-4-il-metil)-aminokarbonil]-fenil}-amid trifluoracetat
Proizveden je analogno primjeru 163 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-{2-karboksi-5-[N-(1-terc-butoksikarbonil-piperidin-4-il-metil)-aminokarbonil]-fenil}-amida i trifluoroctene kiseline u diklormetanu. Iskorištenje: 98% od teorijskog,
C28H29N3O4 x CF3COOH (471,58/585,58)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 4:1)
maseni spektar: (M-H)- = 470
(M+H)+ = 472
Primjer 242
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-pirolidino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-pirolidino-fenil)-amida i otopine kalijevog hidroksida u tetrahidrofuranu. Iskorištenje: 41% od teorijskog,
C25H24N2O3 (400,48)
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel; diklormetan/etanol = 49:1)
maseni spektar: (M-H)- = 399
Primjer 243
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-izopropilamino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-izopropil-amino-fenil)-amida i otopine kalijevog hidroksida u tetrahidrofuranu. Iskorištenje: 83% od teorijskog,
C24H24N2O3 (388,47)
Rf vrijednost; 0,4 (silika gel; diklormetan/etanol. = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 387
M+ = 388
Primjer 244
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-propilamino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-propil-amino-fenil)-amida i otopine kalijevog hidroksida u metanolu. Iskorištenje: 74% od teorijskog,
C24H24N2O3 (388,47)
Rf vrijednost: 0,4 (silika gel; diklormetan/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M-H)- = 387
Primjer 245
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-morfolino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-morfolino-fenil)-amida i otopine kalijevog hidroksida u metanolu. Iskorištenje: 71% od teorijskog,
C25H24N2O3 (416,48)
Rf vrijednost: 0,6 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 415
Primjer 246
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-fenil-amino-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-fenilamino-fenil)-amida i otopine kalijevog hidroksida u metanolu. Iskorištenje: 97% od teorijskog,
C27H22N2O3 (422,49)
Rf vrijednost: 0,79 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 421
Primjer 247
trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-5-(3-dimetil-amino-prop-1-inil)-fenil)-amida i litijevog hidroksida u mješavini tetrahidrofurana i vode. Iskorištenje: 82% od teorijskog,
C26H24N2O3 (412,49)
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel; dikloraetan/etanol = 4:1)
maseni spektar: (M-H)- = 411
(M+H) + = 413
M+ = 412
Primjer 248
trans-3-(izokinolil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 2 iz trans-3-(izokinolil)-but-2-enska kiselina-N-(2-metoksikarbonil-fenil)-amida i litijevog hidroksida u mješavini tetrahidrofurana i vode. Iskorištenje: 69% od teorijskog,
C20H16N2O3 (332,36)
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel; diklormetan/etanol = 9:1)
maseni spektar: (M-H)- = 331
(M+H) + = 333
(M+Na) + = 355
Primjer 249
Tablete koje sadrže 50 mg aktivne tvari
aktivna tvar 50,0 mg
kalcijev fosfat 70,0 mg
laktoza 40,0 mg
kukuruzni škrob 35,0 mg
polivinilpirolidon 3,5 mg
magnezijev stearat 1,5 mg
200,0 mg
Priprava:
Aktivnu tvar, CaHPO4, laktozu i kukuruzni škrob se jednoliko navlaži s vodenom otopinom PVP-a. Smjesu se propusti kroz sito od 2 mm, osuši se u sušilici s optočnim zrakom pri 50°C i ponovno prosije. Kad se umiješa lubrikant, granule se isprešaju na stroju za proizvodnju tableta.
Primjer 250
Prevučene tablete koje sadrže 50 mg aktivne tvari
aktivnna tvar 50,0 mg
lizin 25,0 mg
laktoza 60,0 mg
kukuruzni škrob 34,0 mg
želatina 10,0 mg
magnezijev stearat 1,0 mg
180,0 mg
Priprava:
Aktivnu tvar se pomiješa s pomoćnim tvarima i navlaži s vodenom otopinom želatine. Nakon sijanja i sušenja, granule se pomiješaju s magnezijevim stearatom i isprešaju u oblik jezgri tableta.
Tako proizvedene jezgre prevlače se s prevlakom poznatim metodama. U suspenziju ili otopinu prevlake može se dodati bojilo.
Primjer 251
Prevučene tablete koje sadrže 100 mg aktivne tvari
aktivna tvar 100,0 mg
lizin 50,0 mg
laktoza 86,0 mg
kukuruzni škrob 50,0 mg
polivinilpirolidon 2,8 mg
mikrokristalinična celuloza 60,0 mg
magnezijev stearat 1,2 mg
350,0 mg
Priprava:
Aktivnu tvar se pomiješa s pomoćnim tvarima i navlaži s vodenom otopinom PVP-a. Vlažnu masu se propusti kroz sito od 1,5 mm i osuši pri 45°C. Nakon sušenja, masu se ponovno prosije i doda se magnezijev stearat. Tu smjesu se preša u oblik jezgri tableta.
Tako proizvedene jezgre prevlače se s prevlakom poznatim metodama. U suspenziju ili otopinu prevlake može se dodati bojilo.
Primjer 252
Kapsule koje sadrže 250 mg aktivne tvari
aktivna tvar 250,0 mg
kukuruzni škrob 68,5 mg
magnezijev stearat 1,5 mg
320,0 mg
Priprava
Zajedno se pomiješa aktivnu tvar i kukuruzni škrob i navlaži s vodom. Vlažnu masu se prosije i osuši. Suhe granule se prosiju i pomiješaju s magnezijevim stearatom. Gotovu smjesu se pakira u tvrde želatinske kapsule veličine 1.

Claims (12)

1. Upotreba amida karboksilnih kiselina opće formule [image] u kojoj R1predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil ili trifluor-metilnu skupinu, R2predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma, C1-3-alkil, C3-7-cikloalkil ili C1-3-alkoksi skupinu ili također, ako svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom, R1 i R2 zajedno tvore n-C1-3-alkilensku skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, R3 predstavlja vodikov atom ili C1-5-alkilnu skupinu, svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili zajedno tvore drugu vezu ugljik-ugljik, A predstavlja fenilnu, naftilnu ili tetrahidronaftilnu skupinu supstituiranu s fluorom, klorom, bromom ili s atomom joda, sa C1-6-alkilom, C3-7-cikloalkilom, fenilom, C1-3-alkoksi, cijano, trifluormetilom ili nitro skupinom, pri čemu gore spomenute monosupstituirane fenilna i naftilna skupina mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom ili s atomom broma, sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom i gore spomenute disupstituirane fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane sa C1-3-alkilom ili C1-3-alkoksi skupinom, naftilnu skupinu, kromansku ili kromensku skupinu u kojoj metilenska skupina može biti zamijenjena s karbonilnom skupinom, 5- ili 6-članu heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili s atomom broma, sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, pri čemu 6-člane heteroarilne skupine sadrže jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člane heteroarilne skupine sadrže imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atomom ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i kisik ili sumporni atomom ili jedan ili dva dušikova atoma i dodatno fenilni prsten može biti kondenziran na gore spomenute monocikličke heteroarilne skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu spomenuti fenilni prsten može također biti supstituiran u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma, sa C1-3-alkilom ili C1-3-alkoksi skupinom, fenilvinilnu skupinu ili R1 zajedno s A i ugljikovim atomom između njih tvore C3-7-cikloalkilidensku skupinu na koju fenilni prsten može biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu spomenuti fenilni prsten može dodatno biti supstituiran s jednom ili dvije C1-3-alkilne ili C1-3-alkoksi skupine, i pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i B predstavlja 5- ili 6-članu heteroarilnu skupinu supstituiranu s karboksi skupinom ili skupinu koja se može in vivo prevesti u karboksi skupinu, fenilnu ili naftilnu skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana s karboksi skupinom, sa skupinom koju se može in vivo prevesti u karboksi skupinu ili sa skupinom koja ima negativan naboj pod fiziološkim uvjetima, pri čemu gore spomenute fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom, bromom ili s atomom joda, sa C1-3-alkilnom, trifluormetilnom, fenilnom, hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkilsulfoniloksi, fenilsulfoniloksi, karboksi, C1-3-alkoksi karbonilnom, formilnom, C1-3-alkil-karbonilnom, C1-3-alkilsulfonilnom, fenilsulfonilnom, nitro, pirolidino, piperidino, morfolino, N-(C1-3-alkil)-piperazino, aminosulfonilnom, C1-3-alkilaminosulfonilnom ili di-(C1-3-alkil)-aminosulfonilnom skupinom, sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s hidroksi, C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino, di-(C1-4-alkil)-amino, C3-7-cikloalkilamino, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom, s n-C2-3-alkoksi, C2-3-alkenilnom ili C2-3-alkinilnom skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, s amino skupinom, s N-(C1-3-alkil)-amino ili N,N-di-(C1-3-alkil)-amino skupinom u kojoj alkilna skupina može u svakom slučaju biti supstituirana u položaju 2 ili 3 u odnosu prema dušikovom atomu sa C1-3-alkoksi skupinom, s N-fenilamino, N- (fenil-C1-3-alkil)-amino ili N- (piridil-C1-3-alkil)-amino skupinom, pri čemu u svakom slučaju vodikov atom gore spomenutih amino skupina može biti supstituiran sa C1-3-alkilsulfonilom, fenil-C1-3-alkilsulfonilom ili fenilsulfonilnom skupinom ili sa C1-7-alkilnom skupinom, koja može biti zamijenjena u položaju 2 do 5 sa C1-3-alkoksi, cijano, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino ili tetrazolilnom skupinom, s aminokarbonilnom ili C1-3-alkilaminokarbonilnom skupinom koja može u svakom slučaju biti supstituirana na amino dušikovom atomu sa C1-4-alkilnom skupinom koja može biti supstituirana s vinilnom, etinilnom, fenilnom, piridilnom, imidazolilnom, karboksi ili trifluormetilnom skupinom ili, s izuzetkom položaja 2 prema aminokarbonilnom dušikovom atomu, s hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkiltio, amino, C1-3-alkil-amino, di-(C1-3-alkil)-amino, C1-4-alkanoil-amino ili sa C1-5-alkoksikarbonilamino skupinom, sa C3-7-cikloalkilnom, C5-9-azabicikloalkilnom, fenilnom, piridilnom, C1-3-alkoksi ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s piperidin-3-ilnom ili piperidin-4-ilnom skupinom prema potrebi supstituiranom u položaju 1 sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksikarbonilnom skupinom, ili s amino, C1-3-alkilamino ili fenil-C1-3-alkilamino skupinom prema potrebi supstituiranom na amino dušikovom atomu sa C1-4-alkanoilnom, C1-5-alkoks i karbonilnom, benzoilnom, pirolidino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom, s karbonilnom skupinom supstituiranom s pirolidino, pirolino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom, sa sulfonilnom skupinom supstituiranom s amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom, s amino ili N-(C1-3-alkil)-amino skupinom koja je supstituirana u svakom slučaju na amino dušikovom atomu sa supstituentom iz skupine koju čine aminokarbonil, C1-3-alkilaminokarbonil, fenil-C1-3-alkil-aminokarbonil, fenil-aminokarbonil, fenoksifenil-aminokarbonil, piridilaminokarbonil, pirolidinokarbonil, piperidinokarbonil, morfolinokarbonil ili N-(C1-3-alkil)-piperazinokarbonilna skupina, pri čemu bilo koji vodikov atom prisutan u gore spomenutim aminokarbonilnim skupinama može dodatno biti supstituiran sa C1-3-alkilnom skupinom, s 5- ili 6-članom heteroarilnom skupinom, s dihidro-oksazolilnom, dihidro-imidazolilnom, 2-okso-pirolidino, 2-okso-piperidino ili 2-okso-heksametilenimino skupinom na koju fenilni prsten može biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma, s etinilnom skupinom supstituiranom s fenilnom, hidroksimetilnom ili dimetilamino skupinom, pri čemu dodatno gore spomenute mono- ili disupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s drugim fluorom, klorom ili atomom broma ili s jednom ili dvije druge C1-3-alkilne ili C1-3-alkoksi skupine i dvije C1-3-alkoksi skupine u položaju o mogu biti zamijenjene s metilendioksi skupinom, i gore spomenute 6-člane heteroarilne skupine sadrže jedan, dva ili tri dušikova atoma, a gore spomenute 5-člane heteroarilne skupine sadrže imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atom ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i kisik ili sumporni atom ili jedan ili dva dušikova atoma i dodatno fenilni prsten može biti kondenziran na gore spomenute monocikličke heteroarilne skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu spomenuti fenilni prsten može biti supstituiran u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili s atomom broma ili sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, pri čemu gore spomenute 5-člane monocikličke heteroarilne skupine u ugljikovom kosturu mogu dodatno biti supstituirane sa C1-4-alkilnom, trifluormetilnom, fenilnom ili furanilnom skupinom i s drugom C1-3-alkilnom skupinom, dok amino i imino skupine spomenute u definiciji gore spomenutih skupina mogu dodatno biti supstituirane sa skupinom koja se može odcijepiti in vivo, njihovih izomera i njihovih soli, posebno njihovih fiziološki prihvatljivih soli, naznačena time, da se oni koriste za inhibiciju telomeraze.
2. Amidi karboksilnih kiselina opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1predstavlja vodikov atom, C1-3-alkilnu ili trifluor-metilnu skupinu, R2 predstavlja vodik, fluor, klor ili atom broma, C1-3-alkil, C3-7-cikloalkil ili C1-3-alkoksi skupinu ili, ako svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom, R1 i R2 zajedno tvore n-C1-3-alkilensku skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, R3 predstavlja vodikov atom ili C1-5-alkilnu skupinu, svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili zajedno tvore drugu vezu ugljik-ugljik, A predstavlja fenil, naftil ili tetrahidronaftilnu skupinu supstituiranu s fluorom, klorom, bromom ili atomom joda, sa C1-6-alkilnom, C3-7-cikloalkilnom, fenilnom, C1-3-alkoksi, cijano, trifluormetilnom ili nitro skupinom, pri čemu gore spomenute monosupstituirane fenilna i naftilna skupina mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom ili s atomom broma, sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom i gore spomenute disupstituirane fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, pod uvjetom da A nije fenilna skupina koja je supstituirana s halogenim atomom, s metilnom, pentilnom, C1-3-alkoksi ili fenilnom skupinom ili s dvije C1-3-alkoksi skupine, ako R3 predstavlja vodikov atom, svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik i B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu, i A nije fenilna skupina supstituirana s metilnom ili fenilnom skupinom ako svaki od R1i R2 predstavlja vodikov atom, R3 je vodikov atom, R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik i B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu, naftilnu skupinu, kromansku ili kromensku skupinu u kojoj metilenska skupina može biti zamijenjena s karbonilnom skupinom, 5- ili 6-članu heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma ili sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, pri čemu 6-člane heteroarilne skupine sadrže jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člane heteroarilne skupine sadrže imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atomom ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i kisik ili sumporni atomom ili jedan ili dva dušikova atoma i dodatno fenilni prsten može biti kondenziran na gore spomenutu monocikličku heteroarilnu skupinu preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu spomenuti fenil prsten može također biti supstituiran u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma, sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, fenilvinilnu skupinu ili R1 zajedno s A i ugljikovim atomom između njih tvore C5-7-cikloalkilidensku skupinu na koju fenilni prsten može biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu spomenuti fenilni prsten može dodatno biti supstituiran s jednom ili dvije C1-3-alkilne ili C1-3-alkoksi skupine, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i B predstavlja 5- ili 6-članu heteroarilnu skupinu supstituiranu s karboksi skupinom ili sa skupinom koja se može in vivo prevesti u karboksi skupinu, fenilnu ili naftilnu skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana s karboksi skupinom, sa skupinu koja se može prevesti u karboksi skupinu in vivo ili sa skupinom koja ima negativan naboj pod fiziološkim uvjetima, pri čemu gore spomenute fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom, bromom ili atomom joda, sa C1-3-alkilnom, trifluormetilnom, fenilnom, hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkilsulfoniloksi, fenilsulfoniloksi, karboksi, C1-3-alkoksi karbonilnom, formilnom, C1-3-alkil-karbonilnom, C1-3-alkilsulfonilnom, fenilsulfonilnom, nitro, pirolidino, piperidino, morfolino, N-(C1-3-alkil)-piperazino, aminosulfonilnom, C1-3-alkilaminosulfoniInom ili di-(C1-3-alkil)-aminosulfonilnom skupinom, sa C1-3-alkilnom skupinu koja je supstituirana s hidroksi, C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino, di-(C1-4-alkil)-amino, C3-7-cikloalkilamino, pirolidino, piperidino, morfolino, piperazino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom, sa n-C2-3-alkoksi, C2-3-alkenilnom ili C2-3-alkilnilnom skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, s amino skupinom, s N-(C1-3-alkil)-amino ili N,N-di-(C1-3-alkil)-amino skupinom u kojoj alkilna skupina može u svakom slučaju biti supstituirana u položaju 2 ili 3 u odnosu prema dušikovom atomu sa C1-3-alkoksi skupinom, s N-fenilamino, N- (fenil-C1-3-alkil)-amino ili N- (piridil-C1-3-alkil)-amino skupinom, pri čemu u svakom slučaju vodikov atom gore spomenutih amino skupina može biti supstituiran sa C1-3-alkilsulfonilnom, fenil-C1-3-alkilsulfonilnom ili fenilsulfonilnom skupinom ili sa C1-7-alkilnom skupinom koja može biti zamijenjena u položaju 2 do 5 sa C1-3-alkoksi, cijano, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino ili s tetrazolilnom skupinom, s aminokarbonilnom ili C1-3-alkilaminokarbonilnom skupinom koja može u svakom slučaju biti supstituirana na amino dušikovom atomu sa C1-4-alkilnom skupinom koja može biti supstituiran s vinilnom, etinilnom, fenilnom, piridilnom, imidazolilnom, karboksi ili trifluormetilnom skupinom ili, s izuzetkom položaja 2 u odnosu prema aminokarbonilnom dušikovom atomu, s hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkiltio, amino, C1-3-alkil-amino, di-(C1-3-alkil)-amino, C1-4-alkanoilamino ili C1-5-alkoksikarbonilamino skupinom, sa C3-7-cikloalkilnom, C5-9-azabicikloalkilnom, fenilnom, piridilnom, C1-3-alkoksi ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s piperidin-3-il ili piperidin-4-il skupinom prema potrebi supstituiranom u položaju 1 sa C1-3-alkilnom ili C1-5-alkoksikarbonilnom skupinom, ili s amino, C1-3-alkilamino ili fenil-C1-3-alkilamino skupinom prema potrebi supstituiranom na amino dušikovom atomu sa C1-4-alkanoilnom, C1-5-alkoksi karbonilnom, benzoilnom, pirolidino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom, s karbonilnom skupinom supstituiranom s pirolidino, pirolino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom, sa sulfonilnom skupinom supstituiranom s amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, pirolidino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3-alkil)-piperazino skupinom, s amino ili N-(C1-3-alkil)-amino skupinom koja može u svakom slučaju biti supstituirana na amino dušikovom atomu sa skupinom iz niza kojeg čine aminokarbonil, C1-3-alkil-aminokarbonil, fenil-C1-3-alkilaminokarbonil, fenilamino-karbonil, fenoksifenil-aminokarbonil, piridilamino-karbonil, pirolidinokarbonil, piperidinokarbonil, morfolinokarbonil ili N-(C1-3-alkil)-piperazinokarbonilna skupina, pri čemu dodatno bilo koji vodikov atom jedne od gore spomenute prisutne aminokarbonilne skupine može biti supstituiran sa C1-3-alkilnom skupinom, s 5-ili 6-članom heteroarilnom skupinom, s dihidro-oksazolilnom, dihidro-imidazolilnom, 2-okso-pirolidino, 2-okso-piperidino ili 2-okso-heksametilenimino skupinom na koju fenilni prsten može biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma, s etinilnom skupinom supstituiranom s fenilom, hidroksimetilom ili dimetilamino skupinom, pri čemu dodatno, gore spomenute mono- ili disupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s drugim fluorom, klorom ili atomom broma ili s jednom ili dvije druge C1-3-alkilne ili C1-3-alkoksi skupine i dvije C1-3-alkoksi skupine u o položaju mogu biti zamijenjene s metilendioksi skupinom, i gore spomenute 6-člane heteroarilne skupine sadrže jedan, dva ili tri dušikova atoma, a gore spomenute 5-člane heteroarilne skupine sadrže imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atom ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i kisik ili sumporni atomom ili jedan ili dva dušikova atoma i dodatno fenilni prsten može biti kondenziran na gore spomenute monocikličke heteroarilne skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu taj fenilni prsten može biti prema potrebi supstituiran u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili s atomom broma ili sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, pri čemu gore spomenute 5-člane monocikličke heteroarilne skupine u ugljikovom kosturu mogu dodatno biti supstituirane sa C1-4-alkilnom, trifluormetilnom, fenilnom ili furanilnom skupinom i s drugom C1-3-alkilnom skupinom, i amino i imino skupine spomenute u definiciji gore spomenutih skupina mogu dodatno biti supstituirane sa skupinom koja se može odcijepiti in vivo, njihovi izomeri i njihove soli.
3. Amidi karboksilnih kiselina opće formule I prema zahtjevu l, naznačeni time, da B i R2 do R5 su definirani kao zahtjevu 2, R1 je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupina i A je fenilna, naftilna ili tetrahidronaftilna skupina supstituirana s fluorom, klorom, bromom ili s atomom joda ili sa C1-6-alkilom, C3-7-cikloalkilom, fenilom, C1-3-alkoksi, trifluormetilom ili nitro skupinom, pri čemu gore spomenute monosupstituirane fenilna i naftilna skupina mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom ili atomom broma ili sa C1-3-alkil ili C1-3-alkoksi skupinom, pod uvjetom da A nije fenilna skupina koja može biti mono- ili disupstituirana s halogenim atomom, C1-4-alkilom ili C1-3-alkoksi skupinom, u kojoj substituenti mogu biti jednaki ili različiti, i nije 4-bifenilna ili pentilfenilna skupina ako svaki od R1 i R2 predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu, R3 je vodikov atom, svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili R4 i R5 zajedno tvore drugu vezu ugljik-ugljik i B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu, naftilnu skupinu, kromansku ili kromensku skupinu u kojoj metilenska skupinu može biti zamijenjena s karbonilnom skupinom, 5- ili 6-članu heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma ili sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, pri čemu 6-člane heteroarilne skupine sadrže jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člane heteroarilne skupine sadrže imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atomom ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisik ili sumporni atomom ili jedan ili dva dušikova atoma i dodatno fenilni prsten može biti kondenziran na gore spomenute monocikličke heteroarilne skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, pri čemu spomenuti fenil prsten može također biti supstituiran u ugljikovom kosturu s fluorom, klorom ili atomom broma ili sa C1-3-alkilnom ili C1-4-alkoksi skupinom, njihovi izomeri i njihove soli.
4. Amidi karboksilnih kiselina opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu, R2 predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu ili, ako svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom, R1 i R2 zajedno tvore metilenski most, R3 predstavlja vodikov atom ili C1-5-alkilnu skupinu, R4 i R5zajedno tvore drugu vezu ugljik-ugljik, A je fenilna skupina supstituirana s fluorom, klorom, bromom ili atomom joda ili sa C1-5-alkiloin, cikloheksilom, fenilom, metoksi, cijano ili trifluormetilnom skupinom, fenilna skupina supstituirana s fluorom, klorom ili atomom broma, s metilnom ili metoksi skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, ili C1-3-alkilfenilnu skupinu, koja je disupstituirana s fluorom, klorom ili atomom broma, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, pod uvjetom da A nije fenilna skupina koja je supstituirana s halogenim atomom, s metilom, pentilom, C1-3-alkoksi ili fenilnom skupinom ili s dvije C1-3-alkoksi skupine ako R3 predstavlja vodikov atom, svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik i B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu, i A nije fenilna skupina koja je supstituirana s metilnom ili fenilnom skupinom ako svaki od R1 i R1 predstavlja vodikov atom, R3 predstavlja vodikov atom, R4 i R5 zajedno tvore drugu vezu ugljik-ugljik i B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu, naftilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s fluorom, klorom ili atomom broma ili s metilnom ili metoksi skupinom, tetrahidronaftilnu skupinu, kromensku skupinu u kojoj je metilenska skupina zamijenjena s karbonilnom skupinom, piridilnu, benzofurilnu, benzotienilnu, kinolilnu ili izokinolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s metilnom skupinom i B predstavlja cikloheksil, trimetoksifenil, metilen-dioksifenil, naftil, piridil, tienil, pirazolil, kinolil ili izokinolilnu skupinu supstituiranu s karboksi skupinom, fenilnu skupinu supstituiranu s karboksi, metoksi-karbonilom, etoksikarbonilom, hidroksimetilom, sulfo, tetrazolilom, metilsulfonilaminokarbonilnom ili fenil-sulfonilaminokarbonilnom skupinom, koja može dodatno biti supstituirana s fluorom, klorom, bromom ili atomom joda, s metilom, trifluormetilom, fenilom, hidroksimetilom, hidroksi, metoksi, metilsulfoniloksi, 2-dimetilaminoetoksi, karboksi, nitro, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, aminosulfonilom, pirolidino, piperidino ili morfolino skupinom, s metilnom skupinom koja je supstituirana s amino, C1-3-alkilamino, ciklopentilamino, pirolidino ili piperidino skupinom, s amino, N-metil-amino ili N-(2-metoksi-etil)-amino skupinom koja može u svakom slučaju biti supstituirana na amino dušikovom atomu sa C1-7-alkilnom ili fenilnom skupinom, s etilnom skupinom koja je supstituirana u položaju 1 ili 2 s fenilnom ili piridilnom skupinom, sa C2-4-alkilnom skupinom koja je terminalno supstituirana s metoksi, cijano, dimetilamino ili tetrazolilnom skupinom, s acetilnom, benzoilnom, C1-5-alkoksikarbonilnom, aminokarbonilnom ili metilaminokarbonilnom skupinu, pri čemu aminokarbonilna skupina gore spomenutih skupina može u svakom slučaju dodatno biti supstituirana sa C1-3-alkilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana s fenilom, s fenilnom, fenoksifenilnom ili piridilnom skupinom, s metilsulfonilnom, fenilsulfonilnom ili s benzil-sulfonilnom skupinom, s aminokarbonilnom ili metilaminokarbonilnom skupinom koja može u svakom slučaju biti supstituirana na amino dušikovom atomu sa C1-4-alkilom, C3-6-cikloalkilom, fenilom, benzilom, piridilom, piridilmetilom ili metoksi skupinom, s metilnom skupinom koja je supstituirana s vinilom, etinilom, trifluormetilom, C7-9-azabicikloalkilom, karboksi ili imidazolilnom skupinom ili s piperidin-4-ilnom skupinom prema potrebi supstituiranom u 1 položaju s metilom ili sa C1-5-alkoksi karbonilnom skupinom, sa C2-3-alkilnom skupinom ravnog ili razgranatog lanca koja je supstituirana u položaju 2 ili 3 s hidroksi, metoksi, metiltio, amino, acetilamino, C1-5-alkoksikarbonil-amino, karboksi, C1-5-alkoksikarbonilnom ili dimetilamino skupinom, s pirolidino, piperidino, morfolino, 4-metil-piperazino, amino ili metilamino skupinom, pri čemu svaka od gore spomenutih amino i metilamino skupina može dodatno biti supstituirana na amino dušikovom atomu s metilom, acetilom, benzoilom ili C1-5-alkoksikarbonilnom skupinom, s dihidrooksazolilnom, dihidroimidazolilnom, 2-okso-pirolidino, 2-oksopiperidino ili 2-oksoheksametilenimino skupinom na koju fenilni prsten može biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma, s imidazolilnom ili 4-metil-imidazolilnom skupinom prema potrebi supstituiranom s metilnom, etilnom ili fenilnom skupinom, na koju fenilni prsten može dodatno biti kondenziran preko dva susjedna ugljikova atoma, pirazolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-4-alkilnom ili furanilnom skupinom, koja može dodatno biti supstituirana s metilnom ili trifluormetilnom skupinom, s etinilnom skupinom supstituiranom s fenilnom, hidroksimetilnom ili dimetilamino skupinom, pri čemu dodatno gore spomenute mono- ili disupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s drugim fluorom, klorom ili atomom broma ili s jednom ili dvije druge metilne ili metoksi skupine, njihovi izomeri i njihove soli.
5. Amidi karboksilnih kiselina opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu, R2 predstavlja vodikov atom ili R1 i R2 zajedno predstavljaju metilensku skupinu, ako svaki od R4 i R5 istovremeno predstavlja vodikov atom, R3 predstavlja vodikov atom, R4 i R5zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik, A predstavlja fenil ili naftilnu skupinu mono- ili disupstituiranu s fluorom, klorom, bromom ili atomom joda ili sa C1-6-alkilom, C3-7-cikloalkilom ili trifluormetilnom skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, pod uvjetom da A nije fenilna skupina koja može biti mono- ili di-supstituirana s halogenim atomom ili sa C1-4-alkilnim skupinama, u kojoj supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i nije 4-bifenilna ili pentilfenilna skupina ako R1predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu, R2 predstavlja vodikov atom, R3 predstavlja vodikov atom, svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik i B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu, naftilnu skupinu, kromensku skupinu u kojoj je metilenska skupina zamijenjena s karbonilnom skupinom, benzotienilnu skupinu i B predstavlja fenil, naftil, tienil ili piridinilnu skupinu, od kojih je svaka supstituirana s karboksi skupinom, pri čemu gore spomenute fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane s fluorom, klorom ili s atomom broma, sa C1-3-alkilom, hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkil-sulfoniloksi, pirolidino, piperidino, morfolino ili N-(C1-3- alkil)-piperazino skupinom, sa n-C2-3-alkoksi, C2-3-alkenilnom ili C2-3-alkinilnom skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, s N-metil-N-(n-C2-3-alkil)-amino skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, s imidazolilnom ili pirazolilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-4-alkilnom skupinom, sa C1-4-alkilaminokarbonilnom, N-(piridinilmetil)-aminokarbonilnom, pirolidinoaminokarbonilnom ili piperidinoaminokarbonilnom skupinom i dodatno može biti supstituirana s drugim atomom fluora, s drugom C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, njihovi izomeri i njihove soli.
6. Amidi karboksilnih kiselina opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1predstavlja metilnu skupinu, R2 predstavlja vodikov atom, R3 predstavlja vodikov atom, R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik, A predstavlja fenilnu skupinu supstituiranu s dva klora ili atoma broma ili s atomom klora i atomom broma, naftil, 2-okso-kromen ili benzotienilnu skupinu, pod uvjetom da A nije fenilna skupina disupstituirana s halogenim atomima ako R1predstavlja metilnu skupinu, R2 predstavlja vodikov atom, R3 predstavlja vodikov atom, svaki od R4 i R5 predstavlja vodikov atom ili R4 i R5 zajedno predstavljaju drugu vezu ugljik-ugljik i B predstavlja karboksifenilnu ili metoksikarbonil-fenilnu skupinu, i B predstavlja 2-karboksi-fenil, 2-karboksi-tienil ili 2-karboksi-piridinilnu skupinu, pri čemu gore spomenuta 2-karboksi-fenilna skupina može dodatno biti supstituirana u fenilnoj jezgri s fluorom, klorom ili atomom broma, sa C1-3-alkilom, hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkil-sulfoniloksi ili morfolino skupinom, sa n-C2-3-alkoksi skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, s N-metil-N-(n-C2-3-alkil)-amino skupinom supstituiranom u položaju 2 ili 3 s di-(d-3-alkil)-amino skupinom, s imidazolilnom ili pirazolilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-4-alkilnom skupinom, sa C1-4-alkilaminokarbonilnom, N-(piridinilmetil)-aminokarboniInom, pirolidinoaminokarboniInom ili piperidinoaminokarbonilnom skupinom i dodatno može biti supstituirana s drugim atomom fluora ili s drugom metoksi skupinom, njihovi izomeri i njihove soli.
7. Slijedeći spojevi opće formule I prema zahtjevu 2, naznačeni time, da su odabrani iz skupine koju čine (1) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid, (2) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid, (3) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-fluor-fenil)-amid, (4) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-difluor-fenil)-amid, (5) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-5-fluor-fenil)-amid, (6) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-metoksi-5-metil-fenil)-amid, (7) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(morfolin-4-il)-fenil]-amid, (8) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-dimetilamino-fenil)-amid, (9) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-hidroksi-fenil)-amid, (10) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(3-karboksitiofen-4-il)-amid, (11) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(imidazol-1-il)-fenil]-amid, (12) trans-3- (2-okso-2H-kromen-3-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid, (13) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(imidazol-1-il)-5-fluor-fenil]-amid, (14) trans-3-(benzotiofen-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid, (15) trans-3-naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4-metansulfoniloksi-fenil)-amid, (16) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-4-(2-N,N-dimetilamino-etiloksi)-fenil]-amid, (17) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(4-karboksi-piridin-3-il) -amid, (18) trans-3-(3,4-diklorfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-4,5-dimetoksi-fenil)-amid, (19) trans-3- (3-klor-4-bromfenil)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-fenil)-amid, (20) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-6-metil-fenil)-amid, (21) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-6-fluor-fenil)-amid, (22) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(propilaminokarbonil)-fenil]-amid, (23) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5- (pirolidin-1-il-aminokarbonil)-fenil]-amid, (24) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-[2-karboksi-5-(N-(piridin-3-il-metil)-aminokarbonil)-fenil]-amid, (25) trans-3-(naft-2-il)-but-2-enska kiselina-N-(2-karboksi-6-kloro-fenil)-amid i njihove soli.
8. Fiziološki prihvatljive soli, naznačene time, da su to soli spojeva prema zahtjevima 2 do 7.
9. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže spoj prema najmanje jednom zahtjevu 2 do 7 ili sol prema zahtjevu 8 prema potrebi zajedno s jednim ili više nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.
10. Upotreba spoja prema najmanje jednom zahtjevu od 1 do 7 ili soli prema zahtjevu 8, naznačena time, da se ona koristi za proizvodnju farmaceutskog pripravka koji ima inhibicijski učinak na telomerazu.
11. Postupak za proizvodnju farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 9, naznačen time, da se spoj prema najmanje jednom zahtjevu 2 do 7 ili sol prema zahtjevu 8 nekemijskim putem ugradi u jedan ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.
12. Postupak za proizvodnju spojeva prema zahtjevima 2 do 8, naznačen time, da a) amin opće formule [image] u kojoj R3 i B su definirani kao u zahtjevima 2 do 7, se acilira s karboksilnom kiselinom opće formule [image] u kojoj R1, R2, R4, R5 i A su definirani kao u zahtjevima 2 do 1, ili s njezinim reaktivnim derivatima, ili b) da bi se proizveo amid karboksilne kiseline opće formula I koji sadrži karboksi skupinu, spoj opće formule [image] u kojoj R1 do R5, A i B su definirani kao u zahtjevima 2 do 7, pod uvjetom da A ili B ili A i B sadrže skupinu koju se može se prevesti u karboksi skupinu, prevede se u spoj opće formule I koja sadrži karboksi skupinu, i zatim, po želji, tako dobiven spoj opće formule I koji sadrži hidroksi skupinu prevede se u odgovarajući sulfoniloksi spoj pomoću sulfonil halida, i/ili tako dobiven spoj opće formule I koji sadrži ciJano skupinu prevede se pomoću hidrazonske kiseline u odgovarajući tetrazolilni spoj, i/ili tako dobiven spoj opće formule I koji sadrži amino ili imino skupinu s bazičnim vodikovim atomom prevede se aciliranjem ili sulfoniliranjem u odgovarajući acilirani spoj ili u odgovarajući predlijek spoja, i/ili tako dobiven spoj opće formule I koji sadrži karboksi skupinu prevede se u spoj koji sadrži skupinu koju se može prevesti u karboksi skupina in vivo, i/ili tako dobiven spoj opće formule I koji sadrži jednu ili dvije karboksi skupine prevede se redukcijom u spoj koji sadrži jednu ili dvije hidroksimetilne skupine, i/ili ako je potrebno svaku zaštitnu skupinu upotrijebljenu tijekom reakcija za zaštitu reaktivnih skupina se odcijepi, i/ili tako dobiven spoj opće formule I se rastavi na svoje izomere i/ili tako dobiven spoj opće formule I se prevede u njegove soli, posebno za farmaceutsku upotrebu u njegove fiziološki podnošljive soli.
HR20020072A 1999-07-27 2002-01-25 Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof HRP20020072A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19935219A DE19935219A1 (de) 1999-07-27 1999-07-27 Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020072A2 true HRP20020072A2 (en) 2003-10-31

Family

ID=7916195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020072A HRP20020072A2 (en) 1999-07-27 2002-01-25 Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6362210B1 (hr)
EP (1) EP1261321A2 (hr)
JP (1) JP5010788B2 (hr)
KR (1) KR20020032537A (hr)
CN (1) CN1414849A (hr)
AR (1) AR024944A1 (hr)
AU (1) AU6436800A (hr)
BG (1) BG106343A (hr)
BR (1) BR0013184A (hr)
CA (1) CA2378382C (hr)
CO (1) CO5180639A1 (hr)
CZ (1) CZ2002313A3 (hr)
DE (1) DE19935219A1 (hr)
EA (1) EA200200114A1 (hr)
EE (1) EE200200041A (hr)
HR (1) HRP20020072A2 (hr)
HU (1) HUP0204373A3 (hr)
IL (1) IL147707A0 (hr)
MX (1) MXPA02000822A (hr)
NO (1) NO20020374D0 (hr)
PL (1) PL361335A1 (hr)
SK (1) SK2962002A3 (hr)
TR (1) TR200200226T2 (hr)
UY (1) UY26256A1 (hr)
WO (1) WO2001007020A2 (hr)
YU (1) YU5502A (hr)
ZA (1) ZA200200694B (hr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645964B1 (en) * 1999-11-29 2003-11-11 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and their application as antitelomerase agent
US20040043904A1 (en) * 2000-09-22 2004-03-04 Hiroshi Yamaguchi N-(4-pyrazolyl) amide derivatives, chemicals for agricultural and horticultural use, and usage of the same
DE10065042A1 (de) * 2000-12-23 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
US6887873B2 (en) 2001-03-23 2005-05-03 Aventis Pharma S.A. Triazine derivatives and their application as antitelomerase agents
JP2004525958A (ja) * 2001-04-18 2004-08-26 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー テロメラーゼ阻害剤としてのオーロン
JP2004534046A (ja) * 2001-05-28 2004-11-11 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 化学誘導体および抗テロメラーゼ剤としてのその使用
FR2825090B1 (fr) * 2001-05-28 2003-08-01 Aventis Pharma Sa Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase
GB0127615D0 (en) * 2001-07-09 2002-01-09 Aventis Pharm Prod Inc Substituted amides, sulfonamides and ureas useful for inhibiting kinase activity
US7582657B2 (en) * 2001-12-10 2009-09-01 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20070232572A1 (en) * 2003-02-07 2007-10-04 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives as antitelomerase agents which bind specifically to the G-quadruplex DNA structures and their application as a specific anticancer agent
WO2004082677A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 H. Lundbeck A/S Substituted p-diaminobenzene derivatives
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7709518B2 (en) 2004-09-21 2010-05-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
JPWO2006054793A1 (ja) * 2004-11-19 2008-06-05 財団法人新産業創造研究機構 ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
US20070072873A1 (en) * 2005-09-27 2007-03-29 Henrietta Dehmlow Novel thiophene derivatives which are HM74A agonists
KR101565271B1 (ko) * 2006-07-05 2015-11-02 피브로테크 세라퓨틱 피티와이 엘티디 치료 화합물
WO2009005794A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Acucela, Inc. Alkynyl phenyl derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
CN101835747A (zh) 2007-07-24 2010-09-15 安斯泰来制药有限公司 苯并咪唑衍生物
KR101593708B1 (ko) * 2007-12-21 2016-02-12 피브로테크 세라퓨틱 피티와이 엘티디 항섬유증 제제의 할로겐화 유사체
WO2009100323A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Grand Valley State University Methods of using carboxylic amides as antimicrobial agents
US20110282066A1 (en) 2009-01-27 2011-11-17 Takashi Furutani Screening method for substance useful as agent for treating prostate cancer
WO2010144959A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Analogues of anti-fibrotic agents
CN105153188B (zh) 2009-10-22 2018-06-01 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
ES2861268T3 (es) 2011-09-20 2021-10-06 Basf Se Moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 y su uso
JP5957537B2 (ja) * 2011-12-21 2016-07-27 ビオタ ヨーロッパ リミテッドＢｉｏｔａ Ｅｕｒｏｐｅ Ｌｔｄ 複素環式ウレア化合物
MX2019009235A (es) 2017-02-03 2019-12-11 Certa Therapeutics Pty Ltd Compuestos antifibroticos.
CN110357789B (zh) * 2018-04-11 2022-09-30 华东理工大学 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
CN114831977B (zh) * 2021-02-02 2023-12-19 北京大学 苯甲酸类衍生物作为trpm2蛋白抑制剂的用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5640710B2 (hr) * 1973-01-18 1981-09-22
JPS5848545B2 (ja) * 1974-04-18 1983-10-28 キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ シンキホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ
JPS6097946A (ja) * 1983-11-01 1985-05-31 Ono Pharmaceut Co Ltd カルボキサミド誘導体
JPS60139646A (ja) * 1983-12-27 1985-07-24 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ナフタレン誘導体
JPS60146855A (ja) * 1984-01-11 1985-08-02 Ono Pharmaceut Co Ltd アニリン誘導体
JPS61170528A (ja) 1985-01-22 1986-08-01 Sutaaroi Sangyo Kk コバルトの剥離回収方法
EP0511477B1 (en) * 1991-03-11 1996-07-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indole derivatives
JPH0578315A (ja) * 1991-03-11 1993-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インドール誘導体
JPH0672866A (ja) * 1992-07-02 1994-03-15 Chugoku Igakuka Gakuin Yakubutsu Kenkyusho 分化誘導剤
IT1276462B1 (it) 1995-07-03 1997-10-31 Rotta Research Lab Diamidi aromatiche acide ad attivita' antigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico
JPH09154575A (ja) * 1995-10-04 1997-06-17 Soosei:Kk テロメラーゼ
IT1286141B1 (it) 1996-07-02 1998-07-07 Rotta Research Lab Derivati diammidici dell'acido antranilico ad attivita' antigastrinica procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
FR2759368B1 (fr) 1997-02-10 2001-06-01 Galderma Rech Dermatologique Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations
JPH1149676A (ja) * 1997-07-31 1999-02-23 Geron Corp ピリジン系テロメラーゼ阻害剤
EP1003712A1 (en) * 1997-08-05 2000-05-31 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
DK1037880T3 (da) 1997-12-11 2004-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Anilider som retinsyremimetika
WO2000006153A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
JP2002528533A (ja) 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 酵素ｉｍｐｄｈの新規なインヒビター

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204373A2 (hu) 2003-03-28
US6362210B1 (en) 2002-03-26
BR0013184A (pt) 2003-07-01
WO2001007020A3 (de) 2002-09-19
EP1261321A2 (de) 2002-12-04
SK2962002A3 (en) 2002-06-04
PL361335A1 (en) 2004-10-04
AR024944A1 (es) 2002-10-30
IL147707A0 (en) 2002-08-14
CO5180639A1 (es) 2002-07-30
UY26256A1 (es) 2001-03-16
ZA200200694B (en) 2003-09-23
HUP0204373A3 (en) 2004-12-28
JP5010788B2 (ja) 2012-08-29
US20020099089A1 (en) 2002-07-25
JP2003518475A (ja) 2003-06-10
CA2378382C (en) 2008-09-23
NO20020374L (no) 2002-01-24
YU5502A (sh) 2005-06-10
EE200200041A (et) 2003-04-15
MXPA02000822A (es) 2002-10-23
CN1414849A (zh) 2003-04-30
US6727250B2 (en) 2004-04-27
EA200200114A1 (ru) 2002-12-26
WO2001007020A2 (de) 2001-02-01
DE19935219A1 (de) 2001-02-01
NO20020374D0 (no) 2002-01-24
KR20020032537A (ko) 2002-05-03
CA2378382A1 (en) 2001-02-01
AU6436800A (en) 2001-02-13
TR200200226T2 (tr) 2002-09-23
CZ2002313A3 (cs) 2002-06-12
BG106343A (en) 2002-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20020072A2 (en) Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof
JP5042626B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体：製造及び医薬適用
EP0686625B1 (en) Anthranilic acid derivative
CA2277949C (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation and the use thereof as pharmaceutical compositions
US20050203158A1 (en) Substituted benzimidazole compounds
JP2006517199A5 (hr)
WO2003041708A1 (en) Benzimidazoles useful as protein kinase inhibitors
DE10133665A1 (de) Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
EP2774919A1 (en) Novel sulfonamide TRPA1 receptor antagonists
WO2006101454A1 (en) Benzothiophene derivatives: preparation and pharmaceutical applications
US20030055263A1 (en) Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
KR101715449B1 (ko) 염증성 질환 치료용 화합물
CA2451452C (en) Cyclic diamine compound with condensed-ring groups
DE10111842A1 (de) Antithrombotische Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7375120B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
US6492547B2 (en) Carboxylic acid amides, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and the preparation thereof
US6660764B2 (en) Carboxylic acid amides, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and the preparation thereof
JPH0629264B2 (ja) ２‐アミノ‐５‐ヒドロキシ‐４‐ピリミドン
US6413990B1 (en) Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
CN116102573A (zh) 一种含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法与应用
CA2382892A1 (en) Substituted benzimidazol derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
AU2002354040A1 (en) Benzimidazoles useful as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn