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CN116102573A - 一种含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN116102573A
CN116102573A CN202211709648.7A CN202211709648A CN116102573A CN 116102573 A CN116102573 A CN 116102573A CN 202211709648 A CN202211709648 A CN 202211709648A CN 116102573 A CN116102573 A CN 116102573A
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alkyl
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alkoxy
compound containing
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蔡文卿
张宁
张宗磊
段崇刚
张岱州
邓玉晓
孙晋瑞
刘文涛
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Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Original Assignee
Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法与应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的制备方法以及药物组合物。本发明还提供上述化合物用于制备降尿酸药物的应用。

Description

一种含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物及其制备方 法与应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域。具体而言，本发明涉及一种含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法或含有它们的药物组合物，以及其在医药上的应用。
背景技术
痛风是炎症性关节炎中最常见的一种慢性疾病，高尿酸血症是痛风形成的直接诱因。中国痛风诊疗指南中高尿酸血症诊断标准为非同日、2次空腹血尿酸＞0.42mmol/L(7.0mg/dL)，美国痛风指南中无症状高尿酸血症的标准为血尿酸＞0.408mmol/L(6.8mg/dL)。长期高尿酸血症下，尿酸钠盐慢慢在软组织或关节出现针状结晶沉积，尿酸盐晶体会激活巨噬细胞和单核细胞中NLRP3炎性体，继而引起炎症反应，诱发痛风。痛风治疗药物按作用机制主要分为三类：(1)抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，已上市药品包括别嘌醇和非布司他；(2)促尿酸排泄的URAT1抑制剂，已上市药品包括苯溴马隆、雷西纳德和丙磺舒；(3)分解尿酸的尿酸氧化酶类似物，已上市药品包括聚乙二醇重组尿酸酶。雷西纳德(Lesinurad)是FDA于2015年批准的一种新型的URAT1抑制剂，其单药剂量为200-600mg，因为该药严重的肾脏毒性，最终以200mg与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用治疗高尿酸血症伴痛风。每天200mg与别嘌醇联用，仅有55％的病人达到低于0.36mmol/L的治疗终点，对比单用别嘌醇的43％达标可谓药效极差。因此，对其进行结构修饰，有望得到活性更好、安全性更高且具有自主知识产权的新型抗高尿酸血症和抗痛风药物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物作为URAT1抑制剂的活性筛选结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
一、含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物
含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：
Figure BDA0004025855590000011
Figure BDA0004025855590000021
其中，Ar1、Ar2为噻吩或被一个或多个R2取代的噻吩；R为C1-6亚烷基或被一个或多个R3取代的C1-6亚烷基；所述R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、-OH、-COOH、-SH或两个R2与其所连接的两个碳原子共同形成任选被R4取代的C5-12的芳香环；所述R3、R4选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、-OH、-COOH、-SH。
优选地，R为C1-3亚烷基或被一个或多个R3取代的C1-3亚烷基；所述R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-4环烷基、卤素，-OH，-COOH，-SH或两个R2与其所连接的两个碳原子共同形成任选被R4取代的苯环、噻吩、吡啶或呋喃；所述R3、R4选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-4环烷基、卤素、-OH、-COOH、-SH。
进一步地，R为C1-3亚烷基或被一个或多个R3取代的C1-3亚烷基；所述R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤素或两个R2与其所连接的两个碳原子共同形成任选被R4取代的苯环；所述R3、R4选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、卤素。
优选地，含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，选自如下式I-1至I-5:
Figure BDA0004025855590000022
进一步地，含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，优选自如下式I-1’至I-5’:
Figure BDA0004025855590000031
优选地，R选自亚甲基、环丙基取代的亚甲基、环丁基取代的亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基；所述R2选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟、氯、溴；所述R4选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟、氯、溴。
进一步地，Ar2与亚甲基的连接方式为噻吩-2-基或噻吩-3-基；取代基R2为甲基、乙基、环丙基或溴中的一种或多种。
作为优选的方案，含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，选自如下化合物：
表1化合物1-18的结构式
Figure BDA0004025855590000032
Figure BDA0004025855590000041
二、含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备方法
本发明含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)以氨基噻吩甲酸酯或含取代基的氨基噻吩甲酸酯为原料，以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，与硫光气反应生成异硫氰酸酯(M1)；
(2)以四氢呋喃为溶剂，M1在三乙胺作用下与噻吩甲胺或取代的噻吩甲胺反应生成硫脲中间体，然后在氢氧化钾作用下环合生成噻吩并嘧啶酮中间体(M2)；
(3)以DMF为溶剂，M2在碳酸钾作用下与2-溴代羧酸反应生成目标化合物；
Figure BDA0004025855590000051
反应条件：(i)硫光气，二氯甲烷，三乙胺，0～30℃；(ii)a:噻吩甲胺，四氢呋喃，三乙胺，室温；b:甲醇，氢氧化钾，室温；(iii)N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，2-溴代羧酸，室温。
本发明所述的室温是指20-30℃。
三、含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物的应用
本发明公开了含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物对尿酸转运体hURAT1的抑制作用筛选结果及其用作降尿酸药物的应用。活性筛选实验证明本发明的含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物对尿酸转运体hURAT1均表现出了一定的抑制作用。
以Lesinurad为阳性对照药，对本发明合成的化合物(编号1～12)进行尿酸转运体hURAT1的抑制作用筛选(单浓度实验)，结果显示该12个化合物对尿酸转运体hURAT1均表现出了一定的抑制作用，其中10个化合物的抑制活性优于阳性对照Lesinurad或与Lesinurad相当。对单浓度抑制活性较强的化合物3和4进行了抑制作用IC50测试，测得化合物3和4的抑制作用IC50分别为3.097和1.514μmol/L，活性明显优于阳性对照Lesinurad(IC50＝7.3μmol/L)。
因此，别发明所涉及的含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物结构新颖，对尿酸转运体hURAT1具有较强的抑制作用，可以作为候选化合物用于制备降尿酸药物，应用于痛风和高尿酸血症的治疗。
一种降尿酸药物组合物，包括本发明的含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
附图说明
图1：化合物1-12 1μmol/L对hURAT1的抑制作用
图2：化合物3对hURAT1的抑制作用
图3：化合物4对hURAT1的抑制作用
具体实施方式
下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。
化合物的合成路线：
Figure BDA0004025855590000061
反应条件：(i)硫光气，二氯甲烷，三乙胺，0～30℃；(ii)a:噻吩甲胺，四氢呋喃，三乙胺，室温；b:甲醇，氢氧化钾，室温；(iii)N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，2-溴代羧酸，室温。
实施例1.化合物1-M1的制备
Figure BDA0004025855590000062
将2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(2.36g,15mmol)用30mL二氯甲烷溶解于100mL圆底烧瓶中，降温至0℃，逐滴滴加硫光气(2.07g,18mmol)。在该温度下搅拌10min后，逐滴滴加三乙胺(3.04g,30mmol)，滴加完毕后逐渐恢复至室温，1h后TLC监测。待反应完全后，将反应体系倒入100ml水中，用二氯甲烷(60mL)萃取三次，合并有机相后用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩后经柱层析(EA:PE＝1:20)得到中间体化合物1-M1(2.47g)，收率82.6％。
实施例2.化合物2-M1的制备
Figure BDA0004025855590000063
操作同实施例1，不同的是3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(2.36g,15mmol)与硫光气(2.07g,18mmol)反应，得到中间体化合物2-M1(2.55g)，收率85.3％。
实施例3.化合物3-M1的制备
Figure BDA0004025855590000071
操作同实施例1，不同的是2-氨基-4-甲基-3-甲酸甲酯(2.57g,15mmol)与硫光气(2.07g,18mmol)反应，得到中间体化合物3-M1(2.80g)，收率87.4％。
实施例4.化合物4-M1的制备
Figure BDA0004025855590000072
操作同实施例1，不同的是3-氨基-4-甲基-2-甲酸甲酯(2.57g,15mmol)与硫光气(2.07g,18mmol)反应，得到中间体化合物4-M1(2.95g)，收率92.3％。
实施例5.化合物5-M1的制备
Figure BDA0004025855590000073
操作同实施例1，不同的是3-氨基噻吩-4-甲酸甲酯(2.36g,15mmol)与硫光气(2.07g,18mmol)反应，得到中间体化合物5-M1(2.59g)，收率86.5％。
实施例6.化合物6-M1的制备
Figure BDA0004025855590000074
操作同实施例1，不同的是3-氨基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(3.11g,15mmol)与硫光气(2.07g,18mmol)反应，得到中间体化合物6-M1(3.13g)，收率83.7％。
实施例7.化合物1-M2的制备
Figure BDA0004025855590000081
将中间体化合物1-M1(0.70g,3.5mmol)用四氢呋喃(30ml)溶于100ml圆底烧瓶中，依次加入2-噻吩甲胺(0.48g,4.2mmol)，三乙胺(0.71g,7mmol)，室温下搅拌。30min后，TLC监测反应完全后蒸去四氢呋喃，加入甲醇(30ml)溶解，加入KOH(0.30g,5.3mmol)，继续室温搅拌。30min后，TLC监测反应完全。将反应体系倒入100ml水中，加入乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤。后用乙酸乙酯重结晶，得到中间体化合物1-M2(0.83g)，收率84.2％。
实施例8.化合物2-M2的制备
Figure BDA0004025855590000082
操作同实施例7，不同的是中间体化合物2-M1(0.70g,3.5mmol)与2-噻吩甲胺(0.48g,4.2mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到中间体化合物2-M2(0.81g)，收率82.6％。
实施例9.化合物3-M2的制备
Figure BDA0004025855590000083
操作同实施例7，不同的是中间体化合物3-M1(0.75g,3.5mmol)与2-噻吩甲胺(0.48g,4.2mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到中间体化合物3-M2(0.88g)，收率85.6％。
实施例10.化合物4-M2的制备
Figure BDA0004025855590000091
操作同实施例7，不同的是中间体化合物4-M1(0.75g,3.5mmol)与2-噻吩甲胺(0.48g,4.2mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到中间体化合物4-M2(0.84g)，收率81.2％。
实施例11.化合物5-M2的制备
Figure BDA0004025855590000092
操作同实施例7，不同的是中间体化合物5-M1(0.70g,3.5mmol)与2-噻吩甲胺(0.48g,4.2mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到中间体化合物5-M2(0.84g)，收率85.8％。
实施例12.化合物6-M2的制备
Figure BDA0004025855590000093
操作同实施例7，不同的是中间体化合物6-M1(0.87g,3.5mmol)与2-噻吩甲胺(0.48g,4.2mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到中间体化合物6-M2(0.94g)，收率81.0％。
实施例13.化合物7-M2的制备
Figure BDA0004025855590000094
操作同实施例7，不同的是中间体化合物1-M1(0.70g,3.5mmol)与2-噻吩甲胺(0.48g,4.2mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到中间体化合物7-M2(0.87g)，收率88.3％。
实施例14.化合物8-M2的制备
Figure BDA0004025855590000101
操作同实施例7，不同的是中间体化合物2-M1(0.70g,3.5mmol)与2-噻吩甲胺(0.48g,4.2mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到中间体化合物8-M2(0.84g)，收率85.4％。
实施例15.化合物9-M2的制备
Figure BDA0004025855590000102
操作同实施例7，不同的是中间体化合物3-M1(0.75g,3.5mmol)与2-噻吩甲胺(0.48g,4.2mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到中间体化合物9-M2(0.89g)，收率86.4％。
实施例16.化合物10-M2的制备
Figure BDA0004025855590000103
操作同实施例7，不同的是中间体化合物4-M1(0.75g,3.5mmol)与2-噻吩甲胺(0.48g,4.2mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到中间体化合物10-M2(0.86g)，收率83.7％。
实施例17.化合物11-M2的制备
Figure BDA0004025855590000104
操作同实施例7，不同的是中间体化合物5-M1(0.70g,3.5mmol)与2-噻吩甲胺(0.48g,4.2mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到中间体化合物11-M2(0.78g)，收率79.6％。
实施例18.化合物12-M2的制备
Figure BDA0004025855590000111
操作同实施例7，不同的是中间体化合物6-M1(0.87g,3.5mmol)与2-噻吩甲胺(0.48g,4.2mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到中间体化合物12-M2(0.94g)，收率81.7％。
实施例19.化合物1的制备
Figure BDA0004025855590000112
将化合物1-M2(0.14g,0.5mmol)用10ml DMF溶解于25ml圆底烧瓶中，加入研磨后的K2CO3(0.21g,1.5mmol)，室温下搅拌。向体系中缓慢加入溴乙酸(0.08g,0.55mmol)，TLC监测。待反应完全后，将反应体系倒入50ml水中，用稀盐酸调节体系成弱酸性，用50ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩后经柱层析(MeOH:DCM＝1:30)得到产物，后用乙酸乙酯重结晶，得到化合物1(0.13g)，收率76.9％。化合物1的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(dd,J＝9.1,3.5Hz,1H),7.37(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝3.2Hz,1H),7.00(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),5.44(s,1H),4.08(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.19,162.66,157.39,156.96,136.99,128.47,126.73,126.60,122.89,121.76,119.79,42.28,35.97.
实施例20.化合物2的制备
Figure BDA0004025855590000113
操作同实施例19，不同的是化合物2-M2(0.14g,0.5mmol)与溴乙酸(0.08g,0.55mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到化合物2(0.13g)，收率78.7％。化合物2的波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.24(d,J＝5.2Hz,1H),7.23(d,J＝3.1Hz,1H),6.99(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),5.46(s,2H),4.10(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.21,157.67,156.88,155.53,136.94,136.45,128.51,126.81,126.64,124.38,118.45,42.34,34.62.
实施例21.化合物3的制备
Figure BDA0004025855590000121
操作同实施例19，不同的是化合物3-M2(0.15g,0.5mmol)与溴乙酸(0.08g,0.55mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到化合物3(0.15g)，收率86.2％。化合物3的波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),7.47(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.22(d,J＝3.4Hz,1H),7.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.00(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),5.41(s,2H),4.06(s,2H),2.46(d,J＝1.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.16,163.11,157.56,156.64,137.02,133.61,128.47,126.74,126.61,118.23,117.33,42.11,34.54,16.09.
实施例22.化合物4的制备
Figure BDA0004025855590000122
操作同实施例19，不同的是化合物4-M2(0.15g,0.5mmol)与溴乙酸(0.08g,0.55mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到化合物4(0.15g)，收率84.6％。化合物4的波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.84(d,J＝1.1Hz,1H),7.48(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.23(dd,J＝3.5,1.0Hz,1H),7.00(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),5.45(s,2H),4.06(s,2H),2.25(d,J＝1.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.37,157.46,157.03,154.42,136.99,132.92,131.06,128.50,126.81,126.64,118.13,42.28,34.82,12.08.
实施例23.化合物5的制备
Figure BDA0004025855590000131
操作同实施例19，不同的是化合物5-M2(0.14g,0.5mmol)与溴乙酸(0.08g,0.55mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到化合物5(0.15g)，收率88.7％。化合物5的波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.54(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.20(d,J＝3.3Hz,1H),6.99(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),5.38(s,2H),4.04(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.34,157.01,153.80,145.91,137.88,129.26,128.04,126.64,126.53,123.13,116.50,41.59,34.50.
实施例24.化合物6的制备
Figure BDA0004025855590000132
操作同实施例19，不同的是化合物6-M2(0.17g,0.5mmol)与溴乙酸(0.08g,0.55mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到化合物6(0.17g)，收率85.3％。化合物6的波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.18(dd,J＝17.4,7.9Hz,2H),7.71–7.64(m,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.02(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),5.51(s,2H),4.16(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.56,159.03,157.38,150.85,140.71,136.61,133.34,129.51,128.77,126.99,126.69,125.56,123.98,123.33,117.91,42.79,35.06.
实施例25.化合物7的制备
Figure BDA0004025855590000141
操作同实施例19，不同的是化合物7-M2(0.14g,0.5mmol)与溴乙酸(0.08g,0.55mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到化合物7(0.15g)，收率89.3％。化合物7的波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),7.51(d,J＝3.8Hz,1H),7.48(d,J＝5.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.35(d,J＝5.7Hz,1H),7.13(d,J＝4.5Hz,1H),5.29(s,2H),4.06(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.18,162.51,157.20,157.08,135.75,127.40,126.69,123.75,122.89,121.84,119.96,42.82,34.56.
实施例26.化合物8的制备
Figure BDA0004025855590000142
操作同实施例19，不同的是化合物9-M2(0.15g,0.5mmol)与溴乙酸(0.08g,0.55mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到化合物8(0.15g)，收率84.6％。化合物8的波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),7.51(dd,J＝4.8,3.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.13(d,J＝4.9Hz,1H),7.05(s,1H),5.26(s,2H),4.04(s,2H),2.45(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.19,163.10,157.69,156.98,135.88,133.66,127.43,126.64,123.66,118.27,117.13,42.57,34.49,16.09.
实施例27.化合物9的制备
Figure BDA0004025855590000143
操作同实施例19，不同的是化合物11-M2(0.14g,0.5mmol)与溴乙酸(0.08g,0.55mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到化合物9(0.15g)，收率90.3％。化合物9的波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.50(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),7.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.11(d,J＝4.9Hz,1H),5.23(s,2H),4.02(s,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.37,157.14,154.21,146.03,136.64,129.04,127.31,126.60,123.34,123.30,116.29,42.09,34.45.
实施例28.化合物10的制备
Figure BDA0004025855590000151
操作同实施例19，不同的是化合物8-M2(0.14g,0.5mmol)与溴乙酸(0.08g,0.55mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到化合物10(0.14g)，收率82.5％。化合物10的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.45(dd,J＝2.7,1.0Hz,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.13(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),5.31(s,2H),4.07(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.28,158.00,157.04,155.53,136.23,135.81,127.43,126.71,124.38,123.80,118.58,42.83,34.58.
实施例29.化合物11的制备
Figure BDA0004025855590000152
操作同实施例19，不同的是化合物10-M2(0.15g,0.5mmol)与溴乙酸(0.08g,0.55mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到化合物11(0.16g)，收率92.2％。化合物11的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.83(d,J＝1.1Hz,1H),7.52(dd,J＝5.2,3.1Hz,1H),7.44(dd,J＝3.1,1.3Hz,1H),7.12(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.04(s,2H),2.26(d,J＝0.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.42,157.77,157.18,154.40,135.83,132.88,130.82,127.43,126.69,123.81,118.25,42.74,34.78,12.08.
实施例30.化合物12的制备
Figure BDA0004025855590000161
操作同实施例19，不同的是化合物12-M2(0.17g,0.5mmol)与溴乙酸(0.08g,0.55mmol)反应，乙酸乙酯重结晶，得到化合物12(0.17g)，收率89.7％。化合物12的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.71–7.64(m,1H),7.64–7.58(m,1H),7.54(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),7.50(dd,J＝2.7,1.1Hz,1H),7.17(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),5.35(s,2H),4.14(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.60,159.33,157.54,150.83,140.68,135.51,133.42,129.42,127.49,126.79,125.50,124.03,123.93,123.30,118.03,43.26,35.01.
实施例31.化合物对尿酸转运体hURAT1的抑制作用筛选试验
试验材料与方法：
(1)细胞株：人尿酸转运体(hURAT1)高表达细胞株(HEK293-URAT1)。
(2)实验条件：
Figure BDA0004025855590000162
(3)受试药配制：
1)20mmol/L储备液的配置
用DMSO作为溶媒，将各化合物配制成20mmol/L储备液。
2)工作液的配制
①单浓度：(1μmol/L用DMSO作为溶媒，将1-12号储备液稀释至给药浓度的200倍工作液即200μmol/L，Lesinurad(Les，阳性对照)储备液稀释至200μmol/L。
②IC50：用DMSO作为溶媒，将3、4号储备液稀释成各给药浓度的200倍工
作液即6000,2000,600,200,60,20μmol/L。
③用HBSS(无Cl-)缓冲溶液作为溶媒，将1与2中200倍工作液稀释100倍得到各给药浓度的2倍工作液。
④用HBSS(无Cl-)缓冲溶液配制放标底物14C-Uric acid的2倍工作液，之后分别与3中的2倍工作液等体积混合，即为投药工作液。
(4)给药方法
表达hURAT1的细胞株(HEK293-URAT1)经过复苏和传代培养后，选取生长良好的贴壁细胞用胰酶消化为单细胞悬液，培养基调节细胞密度至约1.5×105cells/mL，以1mL/孔接种至24孔细胞培养板中，在37℃、5％ CO2、饱和空气湿度的培养箱内培养2～3天。
待细胞长满各孔后，移去培养液，用37℃预热的HBSS清洗2次后每孔加入37℃HBSS缓冲液1mL孵育10min。然后以500μL含放射性标记的探针底物的投投药工作液药工作液置换HBSS；2min后，用冷HBSS缓冲液终止反应，每孔添加300μL 0.1mol/L NaOH裂解细胞；取细胞裂解液于闪烁瓶中，添加1.5mL闪烁液，用Tri-Carb 2910TR液闪仪测定样品中的放射性强度。每个化合物及阳性对照、空白对照设置2复孔(n＝2)。
(5)数据处理
将仅含放标底物的给药组(control)细胞的转运值Uc定义为100％，以此为标准计算加入待测化合物后各给药组转运值U与Uc的百分比(In)，即转运比率，以此转运比率表征化合物对转运体的抑制作用强弱(转运比率In越低则活性越强)，公式如下：
Figure BDA0004025855590000171
每组设置2复孔(n＝2)，Excel统计学公式计算Mean±standard error(SD)，GraphPad Prism软件计算IC50。
试验结果：
(1)单浓度活性抑制
如图1所示，单浓度1μmol/L条件下，化合物1-12对hURAT1均产生了不同的抑制作用，可分别将hURAT1的活性抑制到82.30％、81.15％、61.97％、58.89％、76.13％、78.90％、66.77％、67.63％、79.93％、65.81％、72.15％、87.47％。与同浓度(1μmol/L)阳性对照药Lesinurad(80.03％)相比，其中10个化合物的抑制活性优于Lesinurad或与Lesinurad相当。
(2)IC50测试结果
化合物3和4对hURAT1表现出了较强的抑制活性，对该两个化合物进行了抑制作用IC50测试。如图2和图3所示，化合物3和4对hURAT1抑制作用IC50分别为3.097和1.514μmol/L，活性明显优于阳性对照Lesinurad(IC50＝7.3μmol/L)。
结论：单浓度活性抑制试验显示，化合物1-12对hURAT1均产生了不同的抑制作用，其中10个化合物的抑制活性优于Lesinurad或与Lesinurad相当；化合物3和4抑制活性较强，对hURAT1抑制作用IC50分别为3.097和1.514μmol/L，活性明显优于阳性对照Lesinurad(IC50＝7.3μmol/L)，可作为候选药物用于痛风和高尿酸血症的治疗。

Claims (10)

1.含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：
Figure FDA0004025855580000011
其中，Ar1、Ar2为噻吩或被一个或多个R2取代的噻吩；R为C1-6亚烷基或被一个或多个R3取代的C1-6亚烷基；所述R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、-OH、-COOH、-SH或两个R2与其所连接的两个碳原子共同形成任选被R4取代的C5-12的芳香环；所述R3、R4选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、-OH、-COOH、-SH。
2.如权利要求1所述的含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R为C1-3亚烷基或被一个或多个R3取代的C1-3亚烷基；所述R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-4环烷基、卤素，-OH，-COOH，-SH或两个R2与其所连接的两个碳原子共同形成任选被R4取代的苯环、噻吩、吡啶或呋喃；所述R3、R4选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-4环烷基、卤素、-OH、-COOH、-SH。
3.如权利要求1所述的含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R为C1-3亚烷基或被一个或多个R3取代的C1-3亚烷基；所述R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤素或两个R2与其所连接的两个碳原子共同形成任选被R4取代的苯环；所述R3、R4选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、卤素。
4.如权利要求1-3任一项所述的含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下式I-1至I-5：
Figure FDA0004025855580000021
优选自如下式I-1’至I-5’：
Figure FDA0004025855580000022
5.如权利要求4所述的含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于,R选自亚甲基、环丙基取代的亚甲基、环丁基取代的亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基；所述R2选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟、氯、溴；所述R4选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟、氯、溴。
6.如权利要求1所述的含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar2与亚甲基的连接方式为噻吩-2-基或噻吩-3-基；取代基R2为甲基、乙基、环丙基或溴中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，
其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0004025855580000031
Figure FDA0004025855580000041
8.如权利要求1所述的含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以氨基噻吩甲酸酯或含取代基的氨基噻吩甲酸酯为原料，以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，与硫光气反应生成异硫氰酸酯(M1)；
(2)以四氢呋喃为溶剂，M1在三乙胺作用下与噻吩甲胺或取代的噻吩甲胺反应生成硫脲中间体，然后在氢氧化钾作用下环合生成噻吩并嘧啶酮中间体(M2)；
(3)以DMF为溶剂，M2在碳酸钾作用下与2-溴代羧酸反应生成目标化合物；
Figure FDA0004025855580000042
9.权利要求1-7任一项所述的含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备降尿酸药物中的应用。
10.一种降尿酸药物组合物，包含权利要求1-7任一项所述的含有噻吩亚甲基结构的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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