FI92058B - Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen N,N'-ditrimetoksibentsoyylipiperatsiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen N,N'-ditrimetoksibentsoyylipiperatsiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92058B FI92058B FI901883A FI901883A FI92058B FI 92058 B FI92058 B FI 92058B FI 901883 A FI901883 A FI 901883A FI 901883 A FI901883 A FI 901883A FI 92058 B FI92058 B FI 92058B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- substituted
- nco
- piperazine
- preparation
- ethanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
92058
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen N,N'-ditrimetoksibentsoyylipiperatsiinien valmistamiseksi - För-farande för framställning av terapeutiskt verksamma 2-substi-tuerade N,N'-ditrimetoxibensoylpiperaziner Tämä keksintö koskee menetelmää yleisen kaavan I mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi CH30 /0CH3
Va " aa »_n ch3o-r /C~\/- c~/J-0CH> cnj (ch2)„-R och, jossa -(CH2)n- on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli, jossa on n = 1 - 20, ja R on vety, haaroittunut C^-C^-alkyyli, C5-C10-sykloalkyyli, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1 tai useammalla kloorilla, metyylillä tai nietoksilla, tai suoraket-juinen tai haaroittunut C3-C11-alkenyyli.
EP-patenttijulkaisussa 284359 on esitetty 1,4-substituoidut piperatsiinit, joissa on 3,4,5-(trimetoksi)bentsoyyliä, mutta vain 1 substituenteista on 3,4,5-(trimetoksi)bentsoyyli, muiden ollessa kondensoituja polysyklisiä karbonyyliryhmiä.
Tämä keksintö koskee 1,2,4-substituoituja piperatsiiniyhdistei-tä, jotka on 1,4-bis-substituoitu 3,4,5-(trimetoksi)bentsoyyli-ryhmilä. Tämä uusien piperatsiinijohdannaisten sarja valmistetaan muutamalla vaiheella, ja niillä on suurempi farmaseuttinen aktiivisuus kuin tekniikan tason 1,4-substituoiduilla piperat-siineilla. Keksinnön mukaiseen valmistusmenetelmään liittyy * yleisen kaavan mukaisen yhdisteen, jossa R ja n ovat edellä määritellyt ja X on bromi tai kloori, saattaminen reagoimaan pyratsyylimetyylinatriumin kanssa. Pyratsyylimetyylinatrium voidaan valmistaa metyylipyratsiinista ja natriumamidista neste- 2 92058 ammoniakissa. Reaktio suoritetaan sopivasti nesteammoniakki/di-etyylieetteri-seoksessa -50°C:ssa (hiilihappojäähdytys).
Muodostuva yleisen kaavan II mukainen substituoitu metyylipy-ratsiini /=\
N N
^^ (II)
(CH2)n-R
pelkistetään sitten joko vedyllä palladium/hiili-katalysaatto-rilla (10-%) (etanolissa) tai natriumilla etanolissa (viimeksi mainitun ollessa edullinen, kun R on substituoimaton), jolloin saadaan yleisen kaavan III mukainen substituoitu piperatsiini
H - N N - H
N—( (III)
(CH2)n-R
josta saadaan asylointikäsittelyllä 3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli-kloridilla bentseenissä trietyyliamiinin läsnäollessa huoneen lämpötilassa yleisen kaavan I mukainen lopputuote.
Esimerkki 1 : N.N' -bis- (3' .4' .5' -trimetoksibentsowli) -2-n-oktwliDiperatsiini R = N, n = 8
Vaihe a n-oktyylipyratsiinin valmistus (kaavan II mukainen yhdiste, jossa R = H ja n = 8) . ! f 15,6 g:n (0,4 mol) natriumamidia 400 ml:ssa vedetöntä nesteam-moniakkia, joka oli jäähdytetty -50°C:een, lisättiin 37,6 g (0,4 mol) metyylipyratsiinia. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa puoli tuntia.
• · 92058 3
Sitten lisättiin 20 min aikana n-heptyylibromidia (35,8 g, 0,2 mol), joka oli laimennettu samalla tilavuudella vedetöntä dietyylieetteriä, ja seosta sekoitettiin vielä 1 h. Reaktio sammutettiin lisäämällä 25 g kiinteää ammoniumkloridia, ja ammoniakki korvattiin dietyylieetterillä. Seosta kuumennettiin, kunnes dietyyliesteri juuri alkoi refluksoitua, ja kaadettiin sitten jäähän, säädettiin pH vahvasti happamaan arvoon lisäämällä konsentroitua HC1:ää, ja uutettiin dietyylieetterillä. Sitten vesi-kerroksen pH-arvo säädettiin emäksiseksi lisäämällä NaOHrta, ja uutettiin CHCl3:lla.
MgS04:llä kuivauksen ja suodatuksen jälkeen saatiin orgaanisen kerroksen haihdutuksella jäännös, joka kromatografoitiin silika-geelipylväällä käyttäen eluenttina dietyylieetteri/petrolieette-riä (15:85, tilavuus:tilavuus).
Kaavan II mukainen otsikkoyhdiste (33,4 g, saanto 87 %) saatiin vaaleankeltaisena nesteenä.
IR [(kalvo): 3050 (aromaattinen C-H], 2940, 2860 (C-H), 1580, 1525 (aromaattinen rengas) cm-1.
1H-NMR (60 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 8,5 (leveä s, 3H, aromaattinen H), 2,75 (t, 2H, CH2-C=N), 1,7 (m, 2H, CH2-C-C = N), 1,25 (leveä s, 10H, (CH2)5), 0,8 (t, 3H, CH3).
• Vaihe b 2-n-oktyylipiperatsiinin valmistus (kaavan III mukainen yhdiste, jossa R = H ja n = 8).
Liuosta, jossa oli 3,4 g (20 mmol) edellä vaiheessa (a) valmistettua kaavan II mukaista yhdistettä ja 50 mg Pd (10 %)/hiiltä 100 ml:ssa etanolia, käsiteltiin H2:lla paineessa 280 kPa sekoittaen 3 h huoneen lämpötilassa. Suodatuksen ja etanolin * haihdutuksen jälkeen otsikkoyhdiste saatiin 100 % saannolla hyvin hygroskooppisena kiinteänä aineena.
IR (parafiiniöljyssä): 3240 (N-H), 2920, 2850 (C-H) cm-1.
4 92058
Vaihe c N.N'bis- (3 ' . 4' . 5' -trimetoksibentswli) -2-n-oktwlipiperatsiinin valmistus (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R = H ja n = 8)
Liuosta, jossa oli 3 g (15 mmol) edellä vaiheessa (b) valmistettua kaavan III mukaista yhdistettä 30 ml:ssa kuivaa bentseeniä ja 1,5 ml (C2H5)3N:ää, lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 7,6 g (33 mmol) 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia 30 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten ylimääräinen asyylikloridi hajotettiin lisäämällä 2 ml etanolia sekoittaen vielä 1 h huoneen lämpötilassa. Lisättiin H20:ta, ja orgaaninen kerros pestiin 5 % NaHC03-liuoksella, sitten H20:lla.
MgS04:llä kuivauksen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin puhdistamalla silikageelillä kromatografoiden käyttäen CHCl3:a ja sitten MeOH/CHCl3:a (0,5:99,5, tilavuus/tilavuus) 6,5 g (saanto 74 %) otsikkohdistettä valkoisina kiteinä;
Sp. 174°C.
IR (parafiiniöljyssä): 2930, 2850 (C-H), 1625 (C=0), 1585 (Ar C-C) cm"1.
1H-NMR (80 MHZ, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,56 (s, 4H, Ar H), 4,62 - 3,87 (m, 4H, CH2NCO), 3,81 (leveä s, 18H, CH20), 3,4 - 2,7 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 1,73 - 1,4 (m, 2H, RCH2-C-NCO), 1,16 (leveä s, 12H, (CH2)6), 0,8 (t, 3H, CH3) .
Esimerkki 2 N.N' -bis- (3' .4' .5' -trimetoksibentsovvli) -2- (3",311-dimetvvli) -. butwlipjperatsiini R = -C(CH3)3, n = 2
Vaihe a (3,3-dimetyyli)butyylipyratsiinin valmistus (kaavan II mukainen yhdiste, jossa R = H, n = 6 ja -(CH2)6H = -(CH2)2C(CH3)3) « • · 5 92058
Edeten kuten esimerkin 1 vaiheessa (a), mutta lähtien n-heptyy-libromidin sijasta neopentyylibromidista saatiin otsikkoyhdiste nesteenä.
IR (kalvo): 3050 (aromaattinen C-H), 2940, 2860 (C-H), 1580, 1525 (aromaattinen rengas) cm-1.
1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 8,43 (leveä s, 3H, aromaattinen H), 2,73 (m, 2H, CH2-C = N), 1,55 (m, 2H, CH2-C-C = N), 0,92 (s, 3H, CH3).
Vaihde b 2-(3',3'-dimetyyli)butyylipyratsiinin valmistus (kaavan III mukainen yhdiste, jossa R = H, n = 6 ja -(CH2)6H = -(CH2)2C(CH3)3)
Liuokseen, jossa oli 6,52 g (40 mmol) edellä vaiheessa (a) valmistettua kaavan II mukaista yhdistettä 200 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin pienissä erissä 9,2 g (44 mmol) natrium 1 h aikana, ja seosta sekoitettiin vielä 1 h. Sitten seos kaadettiin jäähän, uutettiin CHCl3:lla, pestiin vedellä ja kuivattiin Na2S04:llä. Liuottimen haihduttamisella saatiin raakajäännös, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe c N,N'bis-(3',4',5'-trimetoksibentsoyyli)-2-(3",3"-dimetyyli)-: butyylipiperatsiinin valmistus (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R=H, n = 6 ja -(CH2)6H = -(CH2)2C(CH3)3) Tämä vaihe suoritettiin, kuten esimerkin 1 vaihe (c). Otsikko-yhdiste saatiin vahana.
f IR (kalvo): 2930, 2850 (C-H), 1625 (C=0), 1585 (Ar C-C) cm"1.
T
1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,58 (d, 4H, Ar H), 4,5 - 3,95 (m, 2H, CH2NC0), 3,81 (s, 18H, CH30), 3,37 - 2,65 (m, 5H, CH2NCO ja CHNCO), 1,57 (m, 2H, CH2-C-NC0), 1,31 - 1,00 (m, 2H, CH2CMe3), 0,83 (s, 9H, CH3).
« 6 92058
Esimerkki 3 N.Ν' -bis- (3' ,4' . 5'-trimetoksibentsowli) -2-metwlipiperatsiini R = H, n = 1
Vaiheet a ia b
Kaupallinen 2-metyylipiperatsiini Vaihe c
Edeten kuten esimerkin 1 vaiheessa (c) , otsikkoyhdiste saatiin valkoisena jauheena, 176 - 177°C.
IR (parafiiniöljyssä): sama, kuin esimerkissä 1.
1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,65 (d, 4H, Ar H), 4,60 - 4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,77 (leveä s, 18H, CH3O), 3,57 - 2,75 (m, 4H, CH2NCO), 1,27 (d, 3H, CH3).
Esimerkki 4 N.N' -bis- (3' , 4' .5' -trimetoksibentsowli) -2-n-pentwlipiperatsii-ni
Edeten esimerkin 1 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta lähtien n-heptyylibromidin sijasta n-butyylibromidista otsikkoyhdiste saatiin valkoisina kiteinä; Sp. 139 - 140°C.
IR (parafiiniöljyssä): 2925, 2850 (C-H), 1620, (C=0), 1580 * (Ar C=C) cm"1 1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,53 (d, 4H, Ar H), 4,48 - 3,92 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,81 (leveä s, 18H, CH30), 3,6 - 2,68 (m, 4H, CH2NCO), 1,75 - 1,37 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,12 (leveä s, 6H, (CH2)3, 0,77 (t, 3H, CH3) .
9 i 0 92058 7
Esimerkki 5 N.N* -bis- (3' .4' ,5' -trimetoksibentsowli) -2-n-pentadekwlipipe- ratsiini R = H, n = 15
Edeten esimerkin 1 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta lähtien n-heptyylibromidin sijasta n-tetradekanyylibromi-dista saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena; Sp. 68°C.
IR (parafiiniöljyssä): sama kuin esimerkissä 1 kuvatulla yhdisteellä.
1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) 6 ppm: 6,56 (d, 4H, Ar H), 4,47 - 3,90 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (leveä s, 18H, CH30), 3,40 - 2,87 (m, 4H, CH2NCO), 1,85 - 1,40 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,17 (leveä s, 26H, (CH2)13, 0,82 (t, 3H, CH3).
Esimerkki 6 N.N' -bis- (3* .4' . 5'-trimetoksibentsowli) -2-n-nonadekwlipiperat-siini R = H, n = 19
Edeten esimerkin 1 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta lähtien n-heptyylibromidin sijasta n-oktadekyylibromidista otsikkoyhdiste saatiin valkoisena jauheena; Sp. 76°C.
IR (parafiiniöljyssä): sama kuin esimerkissä 1 kuvatulla yhdisteellä .
^H-NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 6,51 (d, 4H, Ar H), 4,61 - 4,10 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,85 (leveä s, 18H, CH30), 3,45 - 2,90 (m, 4H, CH2NC0), 1,85 - 1,47 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,22 (leveä s, 34H, (CH2)17, 0,83 (t, 3H, CH3).
Esimerkki 7 N.N'-bis-(3'.4'.5'-trimetoksibentsowli)-2-n-(svkloheksvvli-etvvli)pjperatsiini -O · 8 92058
Edeten esimerkin 1 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta lähtien n-heptyylibromidin sijasta sykloheksyylimetyyli-bromidista; otsikkoyhdiste saatiin valkoisena jauheena;
Sp. 123 - 125°C.
IR: sama kuin esimerkissä 1 1H-NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,52 (d, 4H, Ar H), 4,60 - 4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (leveä s, 18H, CH3O), 3,50 - 2,77 (m, 4H, CH2NCO), 1,84 - 1,40 (m, 3H, CH2-C-NCO + CH O ), 1,22 (leveä s, 12H-sykloheksyyli + sykloheksyylin CH2).
Esimerkki 8 N.N'-bis-(3'.4'.5'-trimetoksibentsovvli)-2-n-(3.4.5-(trimetok-si) fenetwli) pjperatsiini /=r-0CH3 R = / N— OCH3 n = 2 v0CH3
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta lähtien n-heptyylibromidin sijasta 3,4,5-(trimetoksi)-bentsyylikloridista otsikkoyhdiste saatiin valkoisina kiteinä;
Sp. 117 - 121°C.
IR (parafiiniöljyssä): 3060, 3015, 3000 (aromaattinen C-H), 2940, 2860 (C=H), 1630 (C=0), 1585 (Ar C=C) cm-1 1H-NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 6,60 (leveä s, 6H, Ar H), . 4,60 - 4,12 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,80 (leveä s, 27H, CH3O), r 3,50-2,40 (m, 6H, CH2NC0 + CH20(OMe)2), 1,70 (m, 2H, CH2-C-NCO).
* « « 92058 9
Esimerkki 9 N.Ν' -bis- (3' .4' .5' -trimetoksibentsowli) -2-n- (bentswli) pjper-atsiini R - n - 1
Edeten esimerkin 1 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta lähtien n-heptyylibromidin sijasta fenyylibromidista; otsikkoyhdiste saatiin valkoisena jauheena; Sp. 168 - 170°C.
IR: sama kuin esimerkissä 8.
1H-NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) Ö ppm: 7,24 (leveä s, 5H, CgH5), 6,55 (d, 4H, trimetoksifenyylin Ar H), 4,58 - 4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (leveä s, 18H, CH30), 3,50 - 2,72 (m, 6H, CH2NCO + CH20),
Esimerkki 10 N.N'-bis-(3'.4'.5'-trimetoksibentsovyli)-2-n-(fenetvvli)piper-atsiini R = “ - 2
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta lähtien n-heptyylibromidin sijasta bentsyylibromidista; otsikkoyhdiste saatiin valkoisena jauheena; Sp. 153 - 156°C.
IR: sama kuin esimerkissä 8.
^H-NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 6 ppm: 7,25 (leveä s, 5H, CgHg) , 6,58 (d, 4H, trimetoksifenyylin Ar H), 4,60 - 4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (leveä s, 18H, CH3O), 3,50 - 2,70 (m, 6H, CH2NC0 + CH20) , 2,03 (m, 2H, CH2-C-NCO) .
Esimerkki 11 N.N'-bis-(3'.4'.5'-trimetoksibentsowli)-2-n-(fenvvli-n-pro-pyvli-pjperatsiini R‘ n = 3 10 92058
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta lähtien n-heptyylibromidin sijasta (fenetyyli)bromidista; otsikkoyhdiste saatiin kiteinä; Sp. 133 - 135°C.
IR: sama kuin esimerkissä 8.
^-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 7,22 (leveä s, 5H, C6H5) , 6,55 (d, 4H, trimetoksifenyylin Ar H), 4,56 - 4,10 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,78 (leveä s, 18H, CH30), 3,47 - 2,70 (m, 6H, CH2NC0 + CH20), 1,80 - 1,45 (m, 4H, CH2-C-NCO + CH2-C-0).
Esimerkki 12 N.N'-bis-(3'.4'. 5'-trimetoksibentsovvli)-2-n-(p-(metoksi)fen-etwli) pjperatsiini -O- OCH3 n = 2
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta lähtien n-heptyylibromidin sijasta p-(metoksi)bentsyyli-kloridista; otsikkoyhdiste saatiin kiteinä; Sp. 99 - 103°C.
IR: sama kuin esimerkissä 8.
1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 7,09 (d, 2H, ortomonometok-sifenyylin Ar H), 6,80 (d, 2H, metamonometoksifenyylin Ar H), 6,60 (d, 4H, trimetoksibentsoyylin Ar H), 4,60 - 4,08 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,78 (leveä s, 21H, CH30), 3,45 - 2,60 (m, 6H, CH2NCO + CH20OMe), 1,92 (m, 2H, CH2-C-NCO).
Esimerkki 13 N.Nf-bis-(3'.4'.5'-trimetoksibentsovvli)-2-n-(p-(metyyli)fenyv-lipropvvli)pjperatsiini R - n = 3
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta lähtien n-heptyylibromidin sijasta p-(metyyli)fenetyyli-bromidista; otsikkoyhdiste saatiin valkoisina kiteinä;
Sp. 83 - 85°C.
11 92058 IR: sama kuin esimerkissä 8.
1H-NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 7,10 (s, 4H, metyylifenyylin Ar H) , 6,58 (d, 4H, trimetoksibentsoyylin Ar H), 4,55 - 4,12 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,80 (leveä s, 18H, CH3O), 3,45 - 2,68 (m, 6H, CH2NC0 + CH20OMe), 2,33 (s, 3H, CH30) , 1,82 - 1,44 (m, 4H CH2-C-NCO + CH2-C-0Me).
Esimerkki 14 N.N'-bis-(3'.4'.5'-trimetoksibentsovvli)-2-n-(p-(kloori)fenetvv-li)pjperatsiini
R
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla,.
mutta lähtien 4-klooribentsyylikloridista otsikkoyhdiste saatiin kiteinä; Sp. 92 - 93°C.
IR: sama kuin esimerkissä 8.
lH-NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 7,38 (s, 4H, p-kloorifenyy-lin Ar H), 6,60 (d, 4H, trimetoksifenyylin Ar H), 4,60 - 4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,78 (leveä s, 18H, CH3O), 3,52 - 2,65 (m, 6H, CH2NCO + CH20C1), 2,0 (m, 2H, CH2-C-NCO).
Esimerkki 15 N.N'-bis-(3'.4'.5'-trimetoksibentsovvli)-2-n-(2.3-(dikloori)fen-? etwli)piperatsiini R- n-2
Cl Cl
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta lähtien n-heptyylibromidin sijasta 2,3-(dikloori)bentsyy-libromidista; otsikkoyhdiste saatiin kiteinä; Sp. 108 - 110°C.
IR (parafiiniöljyssä): sama kuin esimerkissä 8.
. · 12 92058 1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 7,38 (s, 3H, CgH3), 6,60 (d, 4H, trimetoksifenyylin Ar H), 4,55 - 4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,82 (leveä s, 18H, CH30), 3,55 - 2,65 (m, 6H, CH2NCO + CH20C12), 2,03 (m, 2H, CH2-C-NCO).
Esimerkki 16 N.Nf -bis- (3' . 4' . 5' -trimetoksibentsowli) -2-n- (p- (allwli) fen-etwli) pjperatsiini R = ^ ^-CH2-CH=CH2 n = 2
Edeten esimerkin 1 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta lähtien n-heptyylibromidin sijasta p-(allyyli)bentsyyli-bromidista; otsikkoyhdiste saatiin valkoisena jauheena;
Sp. 111 - 114°C.
IR (parafiiniöljyssä): 3080 (=C-H), 3060, 3030, 3000 (Ar C-H), 1640 (C=0 ja C=C), 1585 (Ar C=C) cm"1 1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 7,12 (s, 4H, CgH4), 6,58 (d, 4H, trimetoksifenyylin Ar H), 5,94 (m, 1H, CH=), 5,05 (m, 2H, =CH2), 4,50 - 4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,81 (leveä s, 18H, CH30), 3,50 - 2,63 (m, 8H, CH2NCO + CH20CH2) , 2,0 (m, 2H, CH2-C-NCO).
TOKSIKOLOGIA
Keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin hiirille akuutin LD50--arvon määrittämiseksi. LD50 oli kaikilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä yli 600 mg/kg.
FARMAKOLOGIA
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttinen kiinnosta- • < vuus todistettiin seuraavilla farmaseuttisilla kokeilla: l 13 92058 1. - Verihiutaleiden aaareaoitumisen esto Uuden Seelannin kaneilla Tämän keksinnön mukaisilla johdannaisilla ilmeni kiinnostava PAF-antagonistinen aktiivisuus verihiutaleiden aggregoitumiseen nähden, joka aggregoituminen oli indusoitu 2,5 nm:11a PAF:ia verihiutalerikkaassa plasmassa (PRP) Born'in menetelmän mukaisesti .
Tämä aktiivisuus osoitettiin sitoutumistutkimuksilla kanin veri-hiutalehomogenaatilla. Tässä valmisteessa nämä johdannaiset todella inhiboivat 3[H]-PAF:n spesifisen sitoutumisen, kun ne taas ovat ilman merkittävää tehoa sopivien ligandien sitoutumisessa kudoshomogenaateilla, joissa on runsaasti bentsodiatsepiini-(keskus- ja ääreis-), histamiini- (H1 ja H2) ja adrenergisiä («l, οί2' @2' @3) reseptoreita, angiotensiini II:een tai ANF:ään. Tämän vuoksi niiden affiniteetti on PAF-reseptoreille ominainen.
Kokeet suoritettiin Uuden Seelannin kanien plasman verihiutaleilla.
Otettiin verinäytteet korvavaltimosta ja lisättiin sitraattipus-kuriin (3,8 %; pH 7,4); verta sentrifugoitiin edelleen 15 min nopeudella 1200 r/min.
: Testattava näyte valmistettiin DMSO:hon, lisättiin sitten 1 min ajaksi verihiutalerikkaaseen plasmaan, ja lisättiin sitten 2,5 nm annos PAF:ia.
Määritys suoritettiin Cronolog Coultronics-laitteella, joka määrittää transmissio-%-osuuden, joka vastaa huipun maksimi- • « korkeutta ennen desaggregoitumista.
*
Lasketaan eston vaihtelun %-osuus suhteessa transmissio-%:iin (kontrolli: puhdas DMSO).
Tämä menetelmä kuvataan yksityiskohtaisesti julkaisussa « 14 92058
Laboratory Investigations, voi. 41, no. 3, s. 275, 1979,
Jean-Pierre Cazenave, Dr. Med. Jacques Benveniste, Dr.Med., ja J. Fraser Mustard, M.D., "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by matnbrane- * active drugs".
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
ESIMERKIT AGGREGOITUMINEN SITOUTUMINEN
_IC5Q (Mol)_IC50 (Mol) 1 1,2 1CT7 6,2 10'8 2 7,1 10-7 2,5 10-7 3 5,6 10“7 6,7 10"7 4 1,9 10-7 3,2 10"8 5 5,8 10-6 6,3 10"6 6 2,4 10"6 4,7 10"6 7 4,3 10"7 7,4 10"7 8 7,1 10"8 3,8 10-8 9 4,1 10"7 7,3 10-7 10 5,4 10"6 4,1 10-6 11 1,1 10"8 3,1 10'8 12 6,2 10"8 6,0 10-8 13 3,5 10"7 1,4 10-7 14 1,7 10"7 4,5 10-7 15 3,7 10"7 6,8 10-7 16 2,9 10-7 5,3 10"7 2. - Passiivinen ihoanafvlaksia (rotilla) Tämän keksinnön mukaiset johdannaiset antagonisoivat rotilla annettaessa annoksina 6,5 ja 12,5 mg/kg vatsaontelonsisäisesti merkittävästi annoksesta riippuvasti passiivista anafylaksia-reaktiota (paikallinen herkistyminen, joka indusoidaan injisoi-malla homologista IgE-rikasta immuuniseerumia, ja sitten välittömällä liikaherkistysreaktiolla antigeenin systeemisellä injektiolla) . Tämä suojaava aktiivisuus saatiin samalla oraalisesti 15 92058 25 mg/kg mitä hyvänsä keksinnön mukaisista yhdisteistä (suojan vaihdellessa välillä 39 ja 83 % yhdisteen mukaan).
3. - Immuuni keuhkoputken kuoristus marsuilla Tämän keksinnön mukaisia yhdisteistä tutkittiin myös immuunissa keuhkoputkien kouristuksessa, joka indusoitiin antigeenin inji-soinnilla marsuun, joka oli herkistetty injisoimalla IgE-pitois-ta heterologista immuuniseerumia. Oraalinen annos 25 mg/kg mitä hyvänsä yhdisteistä vähentää tämän keuhkoputkenkouristuksen 15 -49 %:iin, ja laskimonsisäinen annos 5 mg/kg 25 - 53 %:iin yhdisteen mukaan.
• » *
Claims (1)
- 92058 Patenttivaatimus Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi CH30 /0CH3 \\ ΓΛ il /=( ch3o-c—y //-0CH3 1 CH3Ö (Ch2) n-R OCH3 jossa -(CH2)n- on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli, jossa on n = 1 - 20, ja R on vety, haaroittunut C^-C^-alkyyli, Cg-Cio-eykioaikyy11, fenyyli, joka on mahdollisesti substitu-oitu 1 tai useammalla kloorilla, metyylillä tai nietoksilla, • tai suoraketjuinen tai haaroittunut C3-C11-alkenyyli, tunnettu siitä, että Γ a) yleisen kaavan R-(CH2)n_1-X mukainen yhdiste, jossa R ja n ovat edellä määritellyt ja X on bromi tai kloori, saatetaan reagoimaan pyratsyylimetyylinatriumin kanssa; b) pelkistetään saatava yleisen kaavari II mukainen substituoi-tu metyylipyratsiini / \ 11 M '(CHj)n-R joko vedyllä palladium/aktiivihiili-katalysaattorilla (10-%) (etanolissa) tai natriumilla etanolissa, jolloin saadaan yleisen kaavan III mukainen substituoitu piperatsiini 92058 / \ H—N N—H M N(CH2)n-R ja c) asyloidaan kaavan III mukainen yhdiste huoneen lämpötilassa 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridilla bentseenissä trietyyli-amiinin läsnäollessa. 92058 Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamma piper-azinderivat med den allmänna formeln I CH30 OCH 3 Γ\ϊ / \ lj=\ ch3o-if y— c—n _n— -°CH3 1 ch3o (CH2>n~R och3 där -(CR2)n~ är rakkedjig eller förgrenad alkyl med n =1-20, och R är väte, förgrenad C^-C^-alkyl, C5-C10-cykloalkyl, fenyl, som kan möjligen vara substituerad med 1 eller flera klorato-mer, metyl eller metoxi, eller en rakkedjig eller förgrenad C3-Cii-alkenyl, kännetecknad därav, att Γ a) en förening med den allmänna formeln R-(CH2)där R och n är ovan definierade och X är brom eller klor, omsättes med pyrazylmetylnatriumin; b) det erhällna substituerade metylpyrazinet med den allmänna formeln II l·/ \ 11 M . «chA-R reduceras antingen med väte pä palladium/aktivkol-katalysator (10-%) (i etanoi) eller med natrium i etanol, varvid det erhälls ett substituerad piperazin med den allmänna formeln III 9 2 ϋ 5 8 H -Ν^\-Η M \ayn-R och c) förening med den allmänna formeln III acyleras vid rumstem-peratur med 3,4,5-trimetoxibenzoylklorid i bensen i närvaro av trietylamin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898908587A GB8908587D0 (en) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines |
| GB8908587 | 1989-04-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901883A0 FI901883A0 (fi) | 1990-04-12 |
| FI92058B true FI92058B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92058C FI92058C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=10655129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901883A FI92058C (fi) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen N,N'-ditrimetoksibentsoyylipiperatsiinien valmistamiseksi |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5019576A (fi) |
| JP (1) | JP2633709B2 (fi) |
| KR (1) | KR900016178A (fi) |
| AR (1) | AR247736A1 (fi) |
| AT (1) | AT399337B (fi) |
| AU (1) | AU631334B2 (fi) |
| BE (1) | BE1007245A3 (fi) |
| CA (1) | CA2014521C (fi) |
| CH (1) | CH681301A5 (fi) |
| DE (1) | DE4011925A1 (fi) |
| DK (1) | DK91890A (fi) |
| DZ (1) | DZ1407A1 (fi) |
| ES (1) | ES2019554A6 (fi) |
| FI (1) | FI92058C (fi) |
| FR (2) | FR2645859B1 (fi) |
| GB (2) | GB8908587D0 (fi) |
| GR (1) | GR1000355B (fi) |
| HK (1) | HK95092A (fi) |
| IE (1) | IE65058B1 (fi) |
| IN (1) | IN175799B (fi) |
| IT (1) | IT1241631B (fi) |
| LU (1) | LU87719A1 (fi) |
| MA (1) | MA21805A1 (fi) |
| NL (1) | NL9000798A (fi) |
| NO (1) | NO176098C (fi) |
| NZ (1) | NZ233250A (fi) |
| OA (1) | OA09446A (fi) |
| PT (1) | PT93736B (fi) |
| SE (1) | SE505186C2 (fi) |
| SG (1) | SG92092G (fi) |
| TN (1) | TNSN90051A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA902566B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5883098A (en) * | 1993-11-29 | 1999-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| US5610165A (en) * | 1994-02-17 | 1997-03-11 | Merck & Co., Inc. | N-acylpiperidine tachykinin antagonists |
| MX9708416A (es) * | 1995-05-02 | 1998-02-28 | Schering Corp | Derivados de piperazino como antagonistas de neuroquininas. |
| US5795894A (en) * | 1995-05-02 | 1998-08-18 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinn antagonists |
| BR9610277A (pt) * | 1995-08-31 | 1999-07-06 | Schering Corp | Derivados de piperazino como antagonistas de neurowuinina |
| US5892039A (en) * | 1995-08-31 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
| US5869488A (en) * | 1996-05-01 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
| FR2780649B1 (fr) * | 1998-07-06 | 2001-03-09 | Univ Paris Vii Denis Diderot | Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1243991A (en) * | 1968-06-10 | 1971-08-25 | Ici Ltd | Piperidine, morpholine and piperazine derivatives |
| FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
| IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
| EP0318235A3 (en) * | 1987-11-25 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Paf antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof |
| KR900018073A (ko) * | 1988-05-23 | 1990-12-20 | 추후보충 | 피페라진 화합물 |
| GB8823775D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| GB8823776D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| US4997836A (en) * | 1988-11-11 | 1991-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Trisubstituted piperazine compounds, their production and use |
-
1989
- 1989-04-15 GB GB898908587A patent/GB8908587D0/en active Pending
-
1990
- 1990-04-03 ZA ZA902566A patent/ZA902566B/xx unknown
- 1990-04-04 GB GB9007612A patent/GB2230262B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-05 NL NL9000798A patent/NL9000798A/nl not_active Application Discontinuation
- 1990-04-05 IN IN140DE1990D patent/IN175799B/en unknown
- 1990-04-06 GR GR900100270A patent/GR1000355B/el unknown
- 1990-04-06 SE SE9001269A patent/SE505186C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-04-09 NZ NZ233250A patent/NZ233250A/en unknown
- 1990-04-09 US US07/506,421 patent/US5019576A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-10 CH CH1206/90A patent/CH681301A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-04-10 MA MA22064A patent/MA21805A1/fr unknown
- 1990-04-10 AR AR90316593A patent/AR247736A1/es active
- 1990-04-10 NO NO901631A patent/NO176098C/no unknown
- 1990-04-10 LU LU87719A patent/LU87719A1/fr unknown
- 1990-04-11 BE BE9000408A patent/BE1007245A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 PT PT93736A patent/PT93736B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 AT AT0086690A patent/AT399337B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 DK DK091890A patent/DK91890A/da unknown
- 1990-04-11 ES ES9001056A patent/ES2019554A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-11 DZ DZ900066A patent/DZ1407A1/fr active
- 1990-04-11 IE IE131490A patent/IE65058B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-12 CA CA002014521A patent/CA2014521C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-12 TN TNTNSN90051A patent/TNSN90051A1/fr unknown
- 1990-04-12 DE DE4011925A patent/DE4011925A1/de not_active Ceased
- 1990-04-12 OA OA59775A patent/OA09446A/xx unknown
- 1990-04-12 IT IT20020A patent/IT1241631B/it active IP Right Grant
- 1990-04-12 FI FI901883A patent/FI92058C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-13 JP JP2096620A patent/JP2633709B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-13 FR FR909004798A patent/FR2645859B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-13 FR FR909004797A patent/FR2645743B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-14 KR KR1019900005198A patent/KR900016178A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-04-17 AU AU53261/90A patent/AU631334B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-09-11 SG SG920/92A patent/SG92092G/en unknown
- 1992-11-26 HK HK950/92A patent/HK95092A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2562168B1 (en) | Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors | |
| FI92058B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen N,N'-ditrimetoksibentsoyylipiperatsiinien valmistamiseksi | |
| EP0873320A1 (en) | Piperazine derivatives as tachykinin antagonists | |
| BRPI0616581A2 (pt) | composto, uso de um composto, formulação farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto | |
| MX2007015606A (es) | Nuevos derivados de azetidina como antagonistas del receptor de neuroquinina para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. | |
| KR20080089413A (ko) | 카나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 유도체 | |
| CA2781858C (en) | Modulators of tnf-.alpha. signaling | |
| WO2005080357A2 (fr) | Derives d’oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| Saeed et al. | Synthesis of 4-aryl-2, 6-dimethyl-3, 5-bis-N-(aryl)-carbamoyl-1, 4-dihydropyridines as novel skin protecting and anti-aging agents | |
| Shin et al. | α, β-Unsaturated Carboxylic Acid Derivatives. IV. General Synthesis of Unsaturated Unsymmetric 3, 6-Disubstituted-2, 5-piperazinediones | |
| WO2005035488A2 (fr) | Derives de thiophene-2-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes des recepteurs cb1 des cannabinoides | |
| CA1320958C (en) | 2-carbonyl substituted n,n'-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them | |
| CN101268043A (zh) | 作为ccr3受体配体的氨基-烷基-酰胺衍生物 | |
| US4927825A (en) | 2-methoxycarbonyl substituted N,N'-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them | |
| FI65621C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som cns-aktiva medel anvaendbara 2-(4,4-difluorfenyl-butyl)-6h-oktahydropyrazino-(1,2-c) pyrimidin-6-oner | |
| Földényi et al. | Heterozyklische Derivate von 2-Amino-4-nitrophenol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |