ES2930588T3

ES2930588T3 - Sistemas de marcador de eventos ingeribles

Info

Publication number: ES2930588T3
Application number: ES20198815T
Authority: ES
Inventors: Timothy Robertson; George Savage; Mark Zdeblick; Yashar Behzadi; Benedict Costello; Jeremy Frank; Hooman Hafezi; Tariq Haniff; David O'reilly
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-02-01
Filing date: 2008-02-01
Publication date: 2022-12-19
Anticipated expiration: 2028-02-01
Also published as: JP2010524512A; MY165532A; EP3785599B1; EP3785599A1; IL237897B; CA2676407A1; JP2014054558A; US20150051465A1; MY165368A; IL200021A0; IL200021A; KR101475666B1; US8858432B2; WO2008095183A2; SG178740A1; EP2107883A2; CN101686800A; JP5706504B2; AU2008210291B2; US20100185055A1

Abstract

Se proporcionan sistemas de marcadores de eventos ingeribles que incluyen un marcador de eventos ingeribles (es decir, un IEM) y un receptor de señal personal. Las realizaciones del IEM incluyen un identificador, que puede estar presente o no en un soporte fisiológicamente aceptable. El identificador se caracteriza por activarse al entrar en contacto con un sitio fisiológico interno objetivo de un cuerpo, tal como un sitio objetivo interno del tracto digestivo. El receptor de señales personales está configurado para asociarse con una ubicación fisiológica, por ejemplo, dentro o sobre el cuerpo, y para recibir una señal del IEM. Durante el uso, el IEM transmite una señal que es recibida por el receptor de señal personal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistemas de marcador de eventos ingeribles

Introducción

Hay muchos casos, tanto en aplicaciones médicas como no médicas, en los que se desea anotar un evento personal, es decir, un evento que es específico de un individuo dado. Ejemplos de aplicaciones médicas en las que se puede desear observar un evento que es específico de un individuo determinado incluyen, pero no se limitan a, el inicio de uno o más parámetros fisiológicos de interés, incluidos los síntomas de la enfermedad, la administración de un medicamento, etc. Ejemplos de aplicaciones no médicas en las que se desea anotar un evento que es específico de un individuo determinado incluyen, pero no se limitan a: la ingestión de ciertos tipos de alimentos (p. ej., para personas con dietas controladas), el comienzo de un régimen de ejercicio, etc

Debido a que hay muchos casos en los que se desea anotar un evento personal, se han desarrollado una variedad de métodos y tecnologías diferentes para hacer posible dicha notación. Por ejemplo, se han desarrollado libros de registro y técnicas en las que los individuos, por ejemplo, los pacientes y/o sus proveedores de atención médica, pueden registrar, por ejemplo, escribiendo manualmente o ingresando datos, la hora y la fecha de un evento.

Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de mejoras en la monitorización de eventos personales. Por ejemplo, registrar manualmente cuando ocurre un evento puede llevar mucho tiempo y ser propenso a errores.

El documento WO2006116718 describe un marcador de eventos ingerible en forma de píldora que se hace identificable proporcionando un microchip electrónico como parte de la estructura de la píldora y que emite una señal cuando se disuelve en una solución iónica tal como fluidos estomacales.

Resumen

La presente invención proporciona una anotación rápida y sencilla de un evento personal de interés, es decir, un evento que es específico de un individuo dado. El evento puede variar ampliamente, desde el inicio de un parámetro fisiológico de interés, por ejemplo, un síntoma de enfermedad, el inicio de una actividad determinada, la administración de un agente terapéutico, etc. La anotación o marcado de eventos personales de acuerdo con la presente invención encuentra aplicación en una variedad de aplicaciones diferentes, incluidas aplicaciones médicas y no médicas. En el presente documento se describe un sistema que incluye un marcador de evento ingerible inventivo (es decir, un IEM) como se define en las reivindicaciones adjuntas y un receptor de señal personal. Las realizaciones del IEM incluyen un identificador, que puede estar presente o no en un soporte fisiológicamente aceptable. El identificador se caracteriza por activarse al entrar en contacto con un sitio fisiológico interno objetivo de un cuerpo (por ejemplo, un entorno objetivo específico, que incluye un entorno químico objetivo, un entorno físico objetivo, etc.), tal como un sitio objetivo interno del tracto digestivo. El receptor de señales personales está configurado para asociarse con una ubicación fisiológica, por ejemplo, dentro o sobre el cuerpo, y para recibir una señal del IEM. Durante el uso, el IEM transmite una señal que es recibida por el receptor de señal personal. Cuando se desee, el receptor de señales realiza una o más operaciones posteriores, como transmitir la señal a un tercer dispositivo externo, grabar la señal, procesar la señal grabada con puntos de datos adicionales, etc.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 proporciona una representación esquemática de un identificador de acuerdo con una realización.

La figura 2 proporciona detalles de ciertas implementaciones de un circuito electrónico de diversas realizaciones La figura 3 ilustra una configuración de dispositivo de ejemplo de un IC de IEM de acuerdo con una realización. La figura 4 presenta un diagrama esquemático de ejemplo que ilustra el diseño de un IC de IEM de acuerdo con una realización de la presente invención.

La figura 5 ilustra una secuencia de transmisión de ejemplo para un patrón de bits de "0010" de acuerdo con una realización de la presente invención. Cada bit está representado por 16 ciclos de reloj.

La figura 6 presenta una forma de onda de ejemplo para la transmisión de 20 kHz de una secuencia "10101" de acuerdo con una realización de la presente invención.

La figura 7 presenta una forma de onda de ejemplo de transmisión de 10 kHz de una secuencia "10101" de acuerdo con una realización de la presente invención.

La figura 8 presenta un diagrama de estado de ejemplo que ilustra el funcionamiento de un IC de IEM de acuerdo con una realización.

La figura 9 ilustra una configuración de chip IEM de ejemplo donde se usan dos electrodos separados para la batería y la transmisión de señal, respectivamente.

La figura 10 ilustra una configuración de chip de ejemplo que minimiza los bloqueos del circuito de acuerdo con una realización.

La figura 11 ilustra una disposición de ejemplo que minimiza los bloqueos en un IEM.

La figura 12 proporciona una vista en despiece ordenado de un IEM de acuerdo con una realización.

La figura 13 muestra esquemáticamente un receptor de señales de acuerdo con una realización.

La figura 14 muestra esquemáticamente un receptor de señales de acuerdo con una segunda realización que no forma parte de la invención.

La figura 15 muestra esquemáticamente un receptor de señales que tiene un cable multisensor (MSL) de acuerdo con otra realización.

La figura 16 proporciona una vista de un generador de impulsos implantable que incluye un componente receptor de acuerdo con una realización.

Las figuras 17A y 17B proporcionan información adicional sobre diversos aspectos de realizaciones de receptores externos.

La figura 18 proporciona una vista del dispositivo receptor/dispensador de píldoras de acuerdo con una realización. La figura 19 proporciona una vista de una realización de receptor de muñequera

La figura 20 muestra una representación de un sistema de acuerdo con una realización.

La figura 21 proporciona una vista de una red "en el cuerpo" que incluye un receptor de acuerdo con una realización. La figura 22 muestra cómo interactúa el sistema con elementos externos y se emplea de acuerdo con una realización. La figura 23 muestra un gráfico del nivel sérico de medicación a lo largo del tiempo que representa la situación ideal en la que el paciente toma una dosis de medicación a intervalos de tiempo regulares.

La figura 24 muestra un gráfico del nivel sérico de medicación a lo largo del tiempo que representa la situación en la que el paciente toma dosis de medicación a intervalos de tiempo irregulares.

Las figuras 25 a 27 proporcionan vistas de diversos aspectos de diferentes realizaciones.

La figura 28 proporciona una vista desde arriba de una batería en serie de acuerdo con una realización.

La figura 29 proporciona una vista desde arriba de una batería en serie de acuerdo con otra realización.

La figura 30 muestra una realización de la configuración plana o interdigitada de la batería implantable en chip con dos cátodos y un ánodo.

La figura 31 muestra una realización de la configuración de placa grande de la batería implantable en chip.

La figura 32 muestra una realización de la configuración tridimensional de la batería implantable en chip con tres ánodos puenteados sobre el cátodo.

La figura 33 es otra vista de una realización de la configuración tridimensional de la batería implantable en chip.

La figura 34 es otra realización de la batería implantable en chip.

La figura 35 es otra realización de la batería implantable en chip.

La figura 36 es otra realización de la batería implantable en chip que utiliza la unión de obleas como método de fabricación.

Descripción detallada

La presente invención proporciona una anotación rápida y sencilla de un evento personal de interés, es decir, un evento que es específico de un individuo determinado. El evento puede variar ampliamente, desde un síntoma de enfermedad, el comienzo de una actividad dada, etc. La notación o marcado de eventos personales de acuerdo con la presente invención encuentra aplicación en una variedad de aplicaciones diferentes, incluidas aplicaciones médicas y no médicas.

En el presente documento se describe un sistema que incluye un marcador de evento ingerible inventivo (es decir, IEM) como se define en las reivindicaciones adjuntas y un receptor de señal personal configurado para recibir una señal emitida desde el IEM. Las realizaciones del IEM incluyen un identificador, que puede estar presente o no en un soporte fisiológicamente aceptable. El identificador se caracteriza por activarse al entrar en contacto con un sitio objetivo interno, tal como un sitio objetivo interno del tracto digestivo. El receptor de señales personales está configurado para asociarse con una ubicación fisiológica, por ejemplo, dentro o sobre el cuerpo, y para recibir una señal del IEM.

Al describir adicionalmente la invención con mayor detalle, se revisan primero con mayor detalle las realizaciones de los componentes físicos de los sistemas, por ejemplo, IEMS, receptores de señales personales y dispositivos externos opcionales. A continuación, se describen los métodos generales de uso de los sistemas. Después de esta descripción, se proporciona una revisión de varias aplicaciones en las que los sistemas y métodos encuentran uso. También se revisan con mayor detalle a continuación los kits que incluyen componentes de los sistemas, por ejemplo, IEM, receptores, etc.

Composiciones de marcadores de eventos ingestibles

Las realizaciones de la invención incluyen un marcador de evento ingerible como se define en las reivindicaciones adjuntas que tiene un identificador asociado de manera estable con el mismo. El identificador de las composiciones IEM es uno que genera (es decir, emite) una señal detectable tras el contacto del identificador con una vista fisiológica objetivo. Los identificadores de las presentes composiciones pueden variar según la realización particular y la aplicación prevista de la composición siempre que se activen (es decir, se enciendan) al entrar en contacto con una ubicación fisiológica objetivo, por ejemplo, el estómago. Como tal, el identificador puede ser un identificador que emite una señal cuando entra en contacto con un sitio del cuerpo objetivo (es decir, fisiológico). El identificador puede ser cualquier componente o dispositivo que sea capaz de proporcionar una señal detectable después de la activación, por ejemplo, al entrar en contacto con el sitio de destino. En determinadas realizaciones, el identificador emite una señal una vez que la composición entra en contacto con un sitio objetivo fisiológico, por ejemplo, como se resume anteriormente.

Dependiendo de la realización, el sitio fisiológico objetivo o la ubicación pueden variar, donde los sitios fisiológicos objetivo representativos de interés incluyen, pero no se limitan a: una ubicación en el tracto gastrointestinal, tal como la boca, el esófago, el estómago, el intestino delgado, el intestino grueso, etc. En determinadas realizaciones, el identificador está configurado para activarse al entrar en contacto con fluido en el sitio objetivo, independientemente de la composición particular del sitio objetivo.

Dependiendo de las necesidades de una aplicación en particular, la señal obtenida del identificador puede ser una señal genérica, por ejemplo, una señal que simplemente identifica que la composición ha entrado en contacto con el sitio de destino, o una señal única, por ejemplo, una señal que de alguna manera identifica de forma única que un marcador de evento ingerible particular de un grupo o una pluralidad de marcadores diferentes en un lote ha entrado en contacto con un sitio fisiológico objetivo. Como tal, el identificador puede ser uno que, cuando se emplea con un lote de dosis unitarias, por ejemplo, un lote de tabletas, emite una señal que no se puede distinguir de la señal emitida por el identificador de cualquier otro miembro de dosis unitaria del lote. En aún otras realizaciones, el identificador emite una señal que identifica de manera única ese identificador en particular. En consecuencia, en ciertas realizaciones, el identificador emite una señal única que distingue una clase de identificador de otros tipos de identificadores. En determinadas realizaciones, el identificador emite una señal única que distingue ese identificador de otros identificadores. En determinadas realizaciones, el identificador emite una señal que es única, es decir, distinguible, de una señal emitida por cualquier otro identificador jamás producido, donde dicha señal puede verse como una señal única universal (por ejemplo, análoga a una huella digital humana que es distinta de cualquier otra huella dactilar de cualquier otro individuo y, por lo tanto, identifica de manera única a un individuo a nivel universal). En una realización, la señal puede transmitir directamente información sobre un evento determinado o proporcionar un código de identificación, que puede usarse para recuperar información sobre el evento de una base de datos, es decir, una base de datos que vincula códigos de identificación con composiciones.

El identificador puede generar una variedad de diferentes tipos de señales, que incluyen pero no se limitan a: señales de RF, señales magnéticas, señales conductivas (de campo cercano), señales acústicas, etc. De interés en ciertas realizaciones son las señales específicas descritas en la solicitud PCT pendiente número de serie PCT/US2006/16370 presentada el 28 de abril de 2006.

El tiempo de transmisión del identificador puede variar, donde en ciertas realizaciones el tiempo de transmisión puede variar desde aproximadamente 0,1 pseg hasta aproximadamente 48 horas o más, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 pseg hasta aproximadamente 24 horas o más, tal como desde aproximadamente 0,1 pseg hasta aproximadamente 4 horas o más, tal como desde aproximadamente 1 segundo hasta aproximadamente 4 horas, incluyendo aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 10 minutos. Dependiendo de la realización dada, el identificador puede transmitir una señal una vez o transmitir una señal dos o más veces, de modo que la señal pueda verse como una señal redundante.

En determinadas realizaciones, el identificador está dimensionado para ser oralmente ingerible, por ejemplo, solo o en combinación con un componente portador fisiológicamente aceptable de la composición para producir una composición que pueda administrarse fácilmente a un sujeto que lo necesite. Como tal, en ciertas realizaciones, el elemento identificador está dimensionado para tener un ancho que oscila entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 2 o más mm, por ejemplo, entre aproximadamente 0,05 mm y aproximadamente 1 mm, como entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 0,2 mm; una longitud que varía desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 2 o más mm, por ejemplo, desde aproximadamente 0,05 mm hasta aproximadamente 1 mm, tal como desde aproximadamente 0,1 mm hasta aproximadamente 0,2 mm y una altura que varía desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 2 o más mm, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 mm hasta aproximadamente 1 mm, tal como desde aproximadamente 0,05 mm hasta aproximadamente 0,3 mm, incluyendo desde aproximadamente 0,1 mm hasta aproximadamente 0,2 mm. En determinadas realizaciones el identificador es de 1 mm3 o más pequeño, tal como 0,1 mm3 o menor, incluyendo 0,2 mm3 o más pequeño. El elemento identificador puede tomar una variedad de configuraciones diferentes, tales como, pero no limitadas a: una configuración de chip, una configuración de cilindro, una configuración esférica, una configuración de disco, etc., donde se puede seleccionar una configuración particular en función de la aplicación prevista, el método de fabricación, etc.

En determinadas realizaciones, el identificador puede ser uno que sea programable después de la fabricación. Por ejemplo, la señal generada por el identificador puede determinarse después de que se produzca el identificador, donde el identificador puede ser programable en campo, programable en masa, programable por fusible e incluso reprogramable. Tales realizaciones son de interés cuando los identificadores no codificados se producen primero y luego de la incorporación en una composición se codifican para emitir una señal de identificación para esa composición. Puede emplearse cualquier tecnología de programación conveniente. En determinadas realizaciones, la tecnología de programación empleada es tecnología RFID. La tecnología de etiquetas inteligentes RFID de interés que puede emplearse en los identificadores de sujetos incluye, pero no se limita a: la descrita en Patentes de EE.UU. Nos. 7,035,877; 7,035,818; 7,032,822; 7,031,946, así como la solicitud publicada no. 20050131281, y similares. Con RFID u otra tecnología de etiquetas inteligentes, un fabricante/vendedor puede asociar un código de identificación único con un identificador determinado, incluso después de que el identificador se haya incorporado a la composición. En determinadas realizaciones, cada persona o entidad involucrada en el manejo de la composición antes de su uso puede introducir información en el identificador, por ejemplo, en forma de programación con respecto a la señal emitida por el identificador, por ejemplo, como se describe en Patente de EE.UU. No. 7,031,946.

El identificador de ciertas realizaciones incluye un elemento de memoria, donde el elemento de memoria puede variar con respecto a su capacidad. En determinadas realizaciones, el elemento de memoria tiene una capacidad que oscila entre aproximadamente 1 bit y 1 gigabyte o más, tal como 1 bit a 1 megabyte, incluyendo entre aproximadamente 1 bit a aproximadamente 128 bits. La capacidad particular empleada puede variar dependiendo de la aplicación, por ejemplo, si la señal es una señal genérica o codificada, y si la señal puede o no estar anotada con alguna información adicional, por ejemplo, el nombre del agente activo asociado con el identificador, etc.

Los componentes identificadores de las realizaciones de la invención tienen: (a) un componente de activación; y (b) un componente de generación de señales, donde el componente de generación de señales es activado por el componente de activación para producir una señal de identificación, por ejemplo, como se describe anteriormente.

El componente de activación es un componente que activa el elemento de generación de señales del identificador para proporcionar una señal, por ejemplo, por emisión o por interrogación, después del contacto de la composición con un sitio fisiológico objetivo de interés, tal como el estómago. Tal como se revisa en la solicitud PCT en tramitación con el número de serie PCT/US2006/016370, la activación del identificador se puede lograr de varias maneras diferentes, donde tales enfoques incluyen, pero no se limitan a: finalización de la batería, conexión de la batería, etc. Los diferentes enfoques de activación descritos en esta solicitud en trámite pueden adaptarse fácilmente a proporcionar activación, como se describe en este documento.

Las realizaciones de elementos de activación basados en formatos de finalización de batería emplean una batería que incluye, cuando se completa, un cátodo, un ánodo y un electrolito, donde el electrolito está compuesto, al menos en parte, por fluido presente en el sitio fisiológico objetivo (fluido estomacal presente en el estómago, donde el estómago es el sitio fisiológico objetivo). Por ejemplo, cuando se ingiere un IEM activado por fluido estomacal, se desplaza a través del esófago y procede a entrar en el estómago. El cátodo y el ánodo provistos en el IEM no constituyen una batería completa. Sin embargo, cuando el cátodo y el ánodo se exponen al fluido estomacal, el fluido estomacal actúa como el componente electrolítico de la batería y completa la batería. Por lo tanto, cuando el IEM se pone en contacto con el sitio de destino, se proporciona una fuente de energía que activa el identificador. A continuación, se transmite la señal de datos.

En determinadas realizaciones, la batería que se emplea comprende dos materiales electroquímicos diferentes que constituyen los dos electrodos (por ejemplo, ánodo y cátodo) de la batería. Cuando los materiales de los electrodos están expuestos y entran en contacto con fluidos corporales, como ácido estomacal u otros tipos de fluidos, se genera una diferencia de potencial (es decir, voltaje) entre los electrodos como resultado de las respectivas reacciones de oxidación y reducción que ocurren los dos materiales del electrodo. Los dos materiales diferentes en un electrolito tienen diferentes potenciales. Como ejemplo, el cobre y el zinc cuando se colocan en una celda tienen diferentes potenciales. De manera similar, el oro y el magnesio tienen diferentes potenciales.

Los materiales y combinaciones de interés incluyen, pero no se limitan a, los informados en la siguiente tabla.

En determinadas realizaciones, uno o ambos metales se pueden dopar con un no metal, por ejemplo, para mejorar la salida de voltaje de la batería. Los no metales que se pueden usar como agentes dopantes en ciertas realizaciones incluyen, pero no se limitan a: azufre, yodo y similares.

En determinadas realizaciones, los materiales del electrodo son yodo cuproso (Cul) o cloruro cuproso como cátodo y magnesio (Mg) metálico o aleación de magnesio como ánodo. Las realizaciones de la presente invención utilizan materiales de electrodos que no son dañinos para el cuerpo humano.

En ciertas de estas realizaciones, la fuente de energía de la batería puede verse como una fuente de energía que aprovecha la reacción electroquímica en una solución iónica tal como fluido gástrico, sangre u otros fluidos corporales y algunos tejidos. La figura 1 proporciona una representación esquemática de un identificador de acuerdo con una realización.

Los materiales del primer y segundo electrodo (32 y 33) están en una solución iónica 39 (por ejemplo, fluido estomacal). Esta configuración crea un voltaje bajo (V-) y un voltaje alto (V+) aplicado a un circuito electrónico 40. Las dos salidas de ese circuito electronico 40 son E041 y E1 42, que son los electrodos de transmisión de señal. En una realización alternativa, el elemento de generación de señal 30 Incluye un solo electrodo. En una realización alternativa, se puede proporcionar una bobina para comunicación. En determinadas realizaciones, se proporciona una estructura, por ejemplo, una membrana, más grande que el chip que define un camino para que viaje la corriente.

Los electrodos 32 y 33 pueden estar hechos de cualquiera de los dos materiales apropiados para el entorno en el que el identificador 30 estará operando. Los materiales activos son cualquier par de materiales con diferentes potenciales electroquímicos. Por ejemplo, en algunas realizaciones donde la solución iónica 39 comprende ácidos estomacales, los electrodos 32 y 33 pueden estar hechos de un metal noble (por ejemplo, oro, plata, platino, paladio o similares) para que no se corroan prematuramente. Alternativamente, los electrodos pueden fabricarse de aluminio o cualquier otro material conductor cuyo tiempo de supervivencia en la solución iónica aplicable sea lo suficientemente largo para permitir la identificación 30 para realizar su función prevista. Los materiales adecuados no se limitan a los metales y, en ciertas realizaciones, los materiales emparejados se eligen entre metales y no metales, por ejemplo, un par formado por un metal (tal como Mg) y una sal (tal como Cul). Con respecto a los materiales de electrodos activos, es adecuada cualquier combinación de sustancias (metales, sales o compuestos de intercalación) con potenciales electroquímicos (voltaje) adecuadamente diferentes y baja resistencia interfacial.

En determinadas realizaciones, los IEM se caracterizan por incluir estructuras de batería en serie, donde estas estructuras de batería en serie pueden configurarse para reducir sustancialmente, si no eliminar, el cortocircuito entre elementos de electrodo de diferentes estructuras de batería de la serie. Como las baterías de la presente invención son baterías en serie, las baterías incluyen dos o más estructuras o unidades de batería individuales, donde el número de estructuras de batería que pueden estar presentes en una batería en serie dada de la invención puede ser dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, etc., según se desee para una aplicación dada de la batería. Cada estructura de batería individual incluye al menos un ánodo y al menos un cátodo, donde el ánodo y el cátodo están presentes en una superficie de un soporte sólido, donde el soporte para cada uno de los ánodos y cátodos puede ser el mismo o diferente.

Los aspectos de las baterías en serie incluyen configuraciones que reducen sustancialmente, si no eliminan, los cortocircuitos entre dos o más de las baterías de una serie dada. Esta eliminación de cortocircuito se proporciona a pesar de la pequeña área que ocupan las dos o más baterías de la serie, por ejemplo, cuando las unidades de batería están presentes en la superficie de un soporte sólido. Las realizaciones de las baterías en serie en cuestión incluyen configuraciones en las que la resistencia entre electrodos de dos estructuras de batería diferentes de la batería en serie es mucho mayor que la resistencia entre electrodos dentro de una estructura de batería dada. En determinadas realizaciones, la relación de la resistencia iónica entre los electrodos de dos estructuras de batería diferentes en comparación con los electrodos (es decir, ánodo y cátodo) dentro de una sola estructura de batería es aproximadamente 1,5X o más, tal como aproximadamente 5X o más, incluyendo aproximadamente 10X o más.

Dependiendo de la configuración de batería de una serie en particular, los cortocircuitos entre baterías pueden reducirse, si no eliminarse, utilizando una variedad de enfoques diferentes. Ciertos enfoques que se pueden emplear se revisan con mayor detalle a continuación, donde los siguientes enfoques se pueden usar o no en combinación, dependiendo de la configuración particular de la batería de interés.

En determinadas realizaciones, se proporcionan dos o más estructuras de batería en serie, donde cada estructura de batería incluye una cámara que tiene un ánodo y un cátodo colocados dentro de la cámara, por ejemplo, en la misma pared interna o en paredes internas diferentes. La cámara tiene un volumen que puede variar, y en ciertas realizaciones oscila entre aproximadamente 10-12 a aproximadamente 10-5 L, tal como aproximadamente 10-11 a aproximadamente 10-7 L e inclusive desde aproximadamente 10-10 a aproximadamente 10-8 L. En determinadas realizaciones, la cámara puede incluir una cantidad de un medio conductor seco, por ejemplo, como se describe en la Solicitud PCT No. de serie. PCT/ US07/82563.

En determinadas realizaciones, una cámara dada incluye al menos un puerto de entrada de fluido y al menos un puerto de salida de fluido, de modo que el líquido, por ejemplo, fluido estomacal, pueda ingresar a la cámara cuando la composición en la que está presente la batería alcanza el sitio objetivo de interés. y el gas puede salir de la cámara al entrar el líquido. Si bien las dimensiones de los puertos de entrada y salida de fluido pueden variar, en ciertas realizaciones los puertos tienen un diámetro que oscila entre aproximadamente 0,01 pm y aproximadamente 2 mm, tal como entre aproximadamente 5 pm y aproximadamente 500 pm.

Los puertos de una cámara determinada se colocan en relación con los puertos de otras cámaras para permitir la entrada eficiente de fluido y la salida de gas de la cámara, y también se colocan para proporcionar sustancialmente ningún cortocircuito, si lo hay, entre dos o más cámaras diferentes. de la batería en serie. Como tal, la ubicación de los puertos se elige en vista tanto de la propia estructura de la batería como de su relación física con otras estructuras de batería de la batería en serie. Se puede elegir cualquier configuración de puertos de fluido, siempre que la configuración proporcione la relación de resistencia deseada, por ejemplo, como se describe anteriormente.

En la figura 28, la batería en serie 150 se compone de dos estructuras de batería diferentes 151A y 151B presentes en la superficie 152 de soporte sólido 153. La estructura de la batería 151A incluye el cátodo 154A y el ánodo 155A mientras que la estructura 151B incluye el cátodo 154B y el ánodo 155B. Como se ilustra, los cátodos y ánodos de cada estructura de batería están presentes en una cámara definida por el límite 156A y 156B. Presentes en la pared 156A de la estructura 151A están los puertos 157A y 158A, que prevén la entrada y salida de fluidos de la cámara. Los puertos 157A y 158A de la estructura 151A se colocan en relación con los puertos 157B y 158B de la estructura 151B de tal manera que el potencial de cortocircuito entre los electrodos de las estructuras 151A y 151B se elimina sustancialmente, si no completamente. En la configuración que se muestra en la figura 28, los puertos 157A y 158A se colocan en paredes opuestas del límite 156A y los puertos 157B y 158B se colocan en paredes opuestas del límite 156B. Además, los puertos 157A y 158A están presentes en las paredes opuestas de su elemento límite 156A con respecto al posicionamiento de los puertos 157B y 158B en el elemento de límite 156B.

En la figura 29, la batería en serie 160 se compone de dos estructuras de batería diferentes 161A y 161B presentes en la superficie 162 de soporte sólido 163. La estructura de la batería 161A incluye el cátodo 164A y el ánodo 165A mientras que la estructura 161B incluye el cátodo 164B y el ánodo 165B. La estructura ilustrada en la figura 29 difiere de lo que se muestra en la figura 28 ya que las estructuras de la batería se apilan una al lado de la otra. Como se ilustra, los cátodos y ánodos de cada estructura de batería están presentes en una cámara definida por el límite 166A y 166B. Presentes en la pared 166A de la estructura 161A están los puertos 167A y 168A, que prevén la entrada y salida de fluidos de la cámara. Los puertos 167A y 168A de la estructura 161A se colocan en relación con los puertos 167B y 168B de la estructura 161b de tal manera que el potencial de cortocircuito entre los electrodos de las estructuras 161A y 161B se elimina sustancialmente, si no completamente.

Además de, o en lugar de, ubicar los puertos de fluido para proporcionar la relación de resistencia deseada, los puertos de fluido pueden modificarse para proporcionar la resistencia deseada entre las estructuras de la batería. Por ejemplo, el puerto puede incluir una membrana semipermeable selectiva. Puede emplearse cualquier membrana semipermeable conveniente. La membrana semipermeable puede comprender ePTFE, Dacron®, poliuretano, caucho de silicona, poli(lactida-co-glicolida) (PLGA), poli(caprolactona) (PCL), poli(etilenglicol) (PEG), colágeno, polipropileno, acetato de celulosa, poli(fluoruro de vinilideno) (PVD^f) , nafion u otro material biocompatible. El tamaño de poro de la membrana puede variar dependiendo de la configuración particular, donde en ciertas realizaciones la membrana tiene un tamaño de poro (corte de PM de aproximadamente 1000 d o menos, tal como aproximadamente 500 d o menos, incluyendo aproximadamente 250 d o menos, por ejemplo, aproximadamente 100 d o menos, tal como aproximadamente 50 d o menos). En determinadas realizaciones, la membrana es una membrana permeable solo al agua, de modo que el agua, pero pocos o ningún otro constituyente fluido en el sitio objetivo, pasan a través de la membrana para llegar al medio conductor seco precursor del identificador.

En determinadas realizaciones, el soporte sólido 153, 163 es un elemento de soporte de circuitos. El elemento de soporte de circuitos puede adoptar cualquier configuración conveniente y, en ciertas realizaciones, es un chip de circuito integrado (IC). La superficie sobre la que se colocan los elementos de electrodos puede ser la superficie superior, la superficie inferior o alguna otra superficie, por ejemplo, una superficie lateral, según se desee, donde en ciertas realizaciones la superficie sobre la que están presentes al menos parcialmente los elementos de electrodos es una superficie superior de un chip CI.

En determinadas realizaciones, las baterías en serie tienen un factor de forma pequeño. Las baterías pueden ser de aproximadamente 20 mm.3 o más pequeño, por ejemplo, aproximadamente 10 mm3 o más pequeño, tal como 1,0 mm3 o más pequeño, incluyendo 0,1 mm3 o menor, incluyendo 0,02 mm3 o más pequeño. En determinadas realizaciones, el elemento de batería está dimensionado para tener un ancho que oscila entre aproximadamente 0,01 mm y aproximadamente 100 mm, por ejemplo, entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 20 mm, incluyendo entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 2 mm; una longitud que varía desde aproximadamente 0,01 mm hasta aproximadamente 100 mm, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 mm hasta aproximadamente 20 mm, incluyendo desde aproximadamente 0,5 mm hasta aproximadamente 2 mm, y una altura que varía desde aproximadamente 0,01 mm hasta aproximadamente 10 mm, por ejemplo, desde aproximadamente 0,05 mm hasta aproximadamente 2 mm, incluyendo desde aproximadamente 0,1 mm hasta aproximadamente 0,5 mm.

Las realizaciones de batería en serie incluyen las que se describen con más detalle en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos serie No. 60/889,871.

El componente de generación de señales del elemento identificador es una estructura que, tras la activación por el componente de activación, emite una señal detectable, por ejemplo, que puede ser recibida por un receptor, por ejemplo, como se describe con mayor detalle a continuación. El componente de generación de señales de ciertas realizaciones puede ser cualquier componente o elemento conveniente que sea capaz de producir una señal detectable y/o modular la potencia de transmisión transducida, al ser activado por el componente de activación. Las señales detectables de interés incluyen, pero no se limitan a: señales conductivas, señales acústicas, etc. Como se mencionó anteriormente, las señales emitidas por el generador de señales pueden ser señales genéricas o únicas, donde los tipos representativos de señales de interés incluyen, pero no se limitan a: señales codificadas por desplazamiento de frecuencia; señales de modulación de amplitud; señales de modulación de frecuencia; etc.

En determinadas realizaciones, el elemento de generación de señales incluye un circuito, como se desarrolla con más detalle a continuación, que produce o genera la señal. El tipo de circuito elegido puede depender, al menos en parte, de la potencia de accionamiento suministrada por la fuente de alimentación del identificador. Por ejemplo, cuando la potencia de activación es de 1,2 voltios o más, se puede emplear un circuito CMOS estándar. En otras realizaciones en las que la potencia de excitación oscila entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 1,2 V, se pueden emplear diseños de circuito de subumbral. Para potencias de excitación de alrededor de 0,7 V o menos, se pueden emplear diseños de transistores de umbral cero.

En determinadas realizaciones, el componente de generación de señales incluye un oscilador controlado por voltaje (VCO) que puede generar una señal de reloj digital en respuesta a la activación por parte del componente de activación. El VCO puede ser controlado por un circuito digital, al que se le asigna una dirección y que puede controlar el VCO con un voltaje de control. Este circuito de control digital se puede integrar en un chip que incluye el componente de activación y el oscilador. Usando modulación de amplitud o modulación por cambio de fase para codificar la dirección, se transmite una señal de identificación.

El componente de generación de señales puede incluir un componente transmisor distinto que sirve para transmitir la señal generada a un receptor remoto, que puede ser interno o externo al paciente, como se revisa con mayor detalle a continuación. El componente transmisor, cuando está presente, puede tomar varias configuraciones diferentes, por ejemplo, dependiendo del tipo de señal que se genera y se va a emitir. En determinadas realizaciones, el componente transmisor se compone de uno o más electrodos. En determinadas realizaciones, el componente transmisor se compone de uno o más cables, por ejemplo, en forma de antena (e). En determinadas realizaciones, el componente transmisor se compone de una o más bobinas. Como tal, el transmisor de señal puede incluir una variedad de transmisores diferentes, por ejemplo, electrodos, antenas (por ejemplo, en forma de cables), bobinas, etc. En determinadas realizaciones, la señal se transmite por uno o dos electrodos o por uno o dos cables (un transmisor de dos electrodos es un dipolo; un transmisor de un electrodo forma un monopolo). En determinadas realizaciones, el transmisor solo requiere una caída de potencia de diodo. En algunas realizaciones, la unidad transmisora utiliza una antena dipolo eléctrica o monopolo eléctrica para transmitir señales. En determinadas realizaciones, el identificador emplea un modo de comunicación de campo cercano conductor en el que el propio cuerpo se emplea como medio conductor. En tales realizaciones, la señal no es una señal magnética o una señal de alta frecuencia (RF).

La figura 2 muestra el detalle de una implementación de un circuito electrónico que se puede emplear en un identificador.

En el lado izquierdo están los dos electrodos de batería, metal 1 y metal 2 (32 y 33). Estos metales, cuando están en contacto con un electrolito, forman una batería que proporciona energía a un oscilador 61, en este caso se muestra como un esquema. El metal 132 proporciona un voltaje bajo (tierra) al oscilador 61. El Metal 233 proporciona un alto voltaje (V-alto) al oscilador 61. Como el oscilador 61 vuelve operativo, genera una señal de reloj 62 y una señal de reloj invertida 63, que son opuestos entre sí. Estas dos señales de reloj van al contador 64 que simplemente cuenta el número de ciclos de reloj y almacena la cuenta en varios registros. En el ejemplo que se muestra aquí, se emplea un contador de 8 bits. Así, la salida del contador 64 comienza con un valor de "00000000", cambia a "00000001" en el primer ciclo de reloj y continúa hasta "11111111". La salida de 8 bits del contador 64 está acoplado a la entrada de un multiplexor de direcciones (mux) 65. En una realización, mux 65 contiene un intérprete de dirección, que se puede cablear en el circuito, y genera un voltaje de control para controlar el oscilador 61. Mux 65 usa la salida del contador 64 para reproducir la dirección en un flujo de bits en serie, que luego se alimenta al circuito de conducción de transmisión de señales. Mux 65 también se puede utilizar para controlar el ciclo de trabajo de la transmisión de la señal. En una realización, mux 65 enciende la transmisión de la señal solo un dieciseisavo del tiempo, utilizando los conteos de reloj generados por el contador 64. Un ciclo de trabajo tan bajo conserva energía y también permite que otros dispositivos transmitan sin interferir sus señales. La dirección de un chip dado puede ser de 8 bits, 16 bits o 32 bits.

De acuerdo con una realización, mux 65 produce un voltaje de control, que codifica la dirección en serie y se usa para variar la frecuencia de salida del oscilador 61. Por ejemplo, cuando el voltaje de control es bajo, es decir, cuando el bit de dirección en serie está en 0, el oscilador genera una señal de 1 megahercio. Cuando el voltaje de control es alto, es decir, cuando el bit de dirección es un 1, se genera una señal de 2 megahercios en el oscilador. Alternativamente, esto puede ser de 10 megahercios y 20 megahercios, o un enfoque de cambio de fase donde el dispositivo se limita a modular la fase. El propósito de mux 65 es controlar la frecuencia del oscilador o una realización alternativa de CA de la señal amplificada de oscilación.

Las salidas de mux 65 están acoplados al accionamiento del electrodo 66 que puede impulsar los electrodos para imponer un potencial diferencial a la solución, impulsar una corriente oscilante a través de una bobina para generar una señal magnética, o impulsar un solo electrodo para empujar o jalar carga hacia o desde la solución.

De esta manera, el dispositivo transmite la secuencia de 0's y 1's que constituyen la dirección almacenada en mux 65. Esa dirección se transmitiría repetidamente y continuaría transmitiendo hasta metal 1 o metal 2 (32 y 33) se consume y se disuelve en la solución, cuando la batería deja de funcionar.

Por supuesto, son posibles otras configuraciones para el componente de generación de señales. Otras configuraciones de interés incluyen, pero no se limitan a: las descritas en la solicitud PCT en trámite serie No. PCT/US2006/016370; solicitud provisional serie No. 60/807,060 presentada el 11 de julio de 2006.

En determinadas realizaciones, el componente de activación incluye un elemento de almacenamiento de energía. Por ejemplo, se puede emplear una configuración de ciclo de trabajo, por ejemplo, donde la producción de energía lenta de una batería se almacena en un elemento de almacenamiento de energía, por ejemplo, en un capacitor, que luego proporciona una ráfaga de energía que se despliega al componente de generación de señal. En determinadas realizaciones, el componente de activación incluye un elemento de temporización que modula, por ejemplo, retrasa, la entrega de energía al elemento de generación de señal, por ejemplo, para que se produzcan señales de diferentes composiciones, por ejemplo, diferentes IEM, que se administran sustancialmente al mismo tiempo. en diferentes momentos y, por lo tanto, son distinguibles.

En determinadas realizaciones, los componentes o bloques funcionales de los identificadores de los marcadores de eventos ingeribles están presentes en circuitos integrados, donde los circuitos integrados incluyen varios bloques funcionales distintos, es decir, módulos. Dentro de un identificador dado, al menos algunos de, por ejemplo, dos o más, hasta incluir todos los bloques funcionales, por ejemplo, fuente de alimentación, transmisor, etc., pueden estar presentes en un solo circuito integrado en el receptor. Por circuito integrado único se entiende una estructura de circuito único que incluye todos los diferentes bloques funcionales. Como tal, el circuito integrado es un circuito integrado monolítico (también conocido como IC, microcircuito, microchip, chip de silicio, chip de computadora o chip) que es un circuito electrónico miniaturizado (que puede incluir dispositivos semiconductores, así como componentes pasivos) que ha sido fabricado en la superficie de un sustrato delgado de material semiconductor. Los circuitos integrados de ciertas realizaciones de la presente invención pueden ser circuitos integrados híbridos, que son circuitos electrónicos miniaturizados construidos a partir de dispositivos semiconductores individuales, así como componentes pasivos, unidos a un sustrato o placa de circuito.

Las realizaciones de la presente invención proporcionan un marcador ingerible en miniatura de baja potencia que incluye un circuito integrado (IC) que se activa automáticamente después de que entra en contacto con el fluido corporal de un paciente, transmite una señal predeterminada basada en la energía generada localmente y se desactiva. después de un cierto período de tiempo. En estas realizaciones, como se ha descrito anteriormente, el IEM utiliza el fluido corporal del paciente, como el ácido estomacal, para formar una célula voltaica. Además, el IEM utiliza un circuito especial que cambia la impedancia de un circuito cerrado que forma la celda voltaica, creando así una señal externa al modular la amplitud y forma de onda de la corriente que fluye a través del tejido y fluido corporal del paciente. Como se describe con más detalle a continuación, una configuración de circuito de este tipo permite que el circuito funcione a un voltaje bajo mientras genera una señal que es lo suficientemente fuerte para ser detectada por un receptor en contacto con el cuerpo del paciente.

Un IC de un IEM se puede empaquetar con una celda voltaica integrada que se puede fabricar en el mismo sustrato que el circuito IC. Esta integración a nivel de oblea reduce significativamente el chip y simplifica el proceso de fabricación. Como resultado, el costo de cada IEM se puede reducir considerablemente. En una realización, los materiales del electrodo de ánodo y cátodo se fabrican en cada lado del sustrato, por lo que la lógica IC se sitúa entre los dos electrodos. En una realización, el circuito lógico está situado en una ubicación elegida para minimizar el área que se superpone verticalmente con el electrodo de ánodo o cátodo.

La figura 3 ilustra una configuración de dispositivo de ejemplo del IC de IEM de acuerdo con una realización.

En una realización, el sustrato del chip IC 204 está acoplado al ánodo (S1) de la celda voltaica, que puede ser una capa de Magnesio (Mg) 206 recubierta en la parte posterior del sustrato 204. En el lado opuesto del sustrato 204 es una capa de material de cátodo (S2) 202, que en este ejemplo es Cloruro de Cobre (CuCI). los electrodos 202 y 206, y el fluido corporal que sirve como fluido electrolítico, forman la celda voltaica. El circuito IC de IEM, que se fabrica en sustrato 204, es el circuito "externo" que forma un circuito de retorno para la celda voltaica. Esencialmente, el IC de IEM cambia la impedancia de este circuito "externo", cambiando así la cantidad total de corriente que fluye a través del fluido corporal. Un circuito receptor, por ejemplo, en un receptor de salud personal como se describe con mayor detalle a continuación, en contacto con el fluido corporal puede detectar este cambio de corriente y recibir los mensajes codificados.

Tenga en cuenta que los dos electrodos S1 y S2 de la celda voltaica también sirven como electrodos de transmisión para el IC. Esta configuración reduce significativamente la complejidad del chip IC. Además, dado que una interfaz fluido-metal a menudo exhibe altas impedancias, el uso de un par de electrodos separados que son diferentes de los electrodos de la celda voltaica puede introducir una alta impedancia adicional al circuito, lo que reduce la eficiencia de transmisión y aumenta el consumo de energía. Por lo tanto, el uso de electrodos de celda voltaica para la transmisión también mejora la eficiencia energética del circuito IC.

El IC del IEM funciona como un transmisor ingerible que transmite un código de identificación único una vez que se enciende. Este IC se puede empaquetar dentro de un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como se describe anteriormente. Cuando se traga el IEM y se encuentra dentro del estómago, la celda o batería voltaica integrada utiliza el ácido del estómago como electrolito de la batería para encender el chip principal y comienza a transmitir a partir de entonces. Además, se pueden ingerir varias pastillas y transmitir al mismo tiempo. Durante la operación, se transmite un código de identificación único, por ejemplo, usando modulación BPSK. Esta emisión puede ser recibida y demodulada por un receptor, por ejemplo, como se describe a continuación, que se implanta debajo de la piel o en contacto con el tejido corporal del paciente. El receptor puede decodificar y almacenar el código de identificación con una marca de tiempo.

En una realización, un IC de IEM incluye un circuito de detección de impedancia. Este circuito está configurado para detectar la impedancia entre los electrodos de ánodo y cátodo. Cuando los electrodos no están sumergidos en un fluido electrolítico, por ejemplo, ácido estomacal, la impedancia entre los electrodos es alta y el IC no se activa. Cuando los electrodos están en contacto con el fluido electrolítico y el circuito de detección de impedancia detecta la caída de impedancia, entonces se activa el IC.

Las realizaciones de la presente invención permiten que la píldora inteligente funcione a voltajes bajos no convencionales. En general, el IC puede funcionar con una fuente de alimentación de 0,8 - 2 V. En una realización, el IC está configurado para funcionar con una fuente de alimentación de aproximadamente 1,0 - 1,6 V. Además, la celda voltaica exhibe una impedancia interna de 200 - 10K ohmios. En una realización, la celda voltaica exhibe una impedancia interna de aproximadamente 500 - 5K Ohm. El IC también proporciona una frecuencia de reloj portadora ultraestable, lo que facilita las comunicaciones resistentes a errores.

En una realización, un IC incluye tres partes de circuitos. La primera parte es un circuito de detección de impedancia que utiliza la batería como fuente de alimentación. La segunda parte es el circuito principal que transmite los mensajes. El circuito de detección de impedancia puede mantener el circuito principal con un consumo de energía prácticamente nulo antes de que la batería detecte una impedancia inferior a 10K ohmios. Cuando la impedancia cae a aproximadamente 10K ohmios, el circuito principal se activa y el circuito de detección de impedancia puede desacoplarse de la batería. La tercera parte es un circuito de vigilancia diseñado para proteger la seguridad del paciente cuando ocurre una situación peligrosa.

La figura 4 presenta un diagrama esquemático de ejemplo que ilustra el diseño de un IC de IEM de acuerdo con la presente invención. En general, el chip IEM tiene una sección de batería 302 y un circuito IC 304. La sección de batería 302 incluye los electrodos de celda voltaica, que cuando se acoplan con fluido electrolito forman una celda voltaica. Los dos electrodos de la batería están acoplados al riel de alto voltaje (VCC) y a tierra para el circuito IC, respectivamente. Los circuitos IC 304 incluye un transistor de interruptor de transmisión 306, un transistor de recarga 308, un diodo de protección de recarga 310, un capacitor de recarga 316, un oscilador local 314, y lógica de control 312. El oscilador local 314 produce una o más frecuencias portadoras que es utilizada por la lógica de control 312 para emitir un comando de transmisión (etiquetado como "emisión") para encender y apagar el transistor del interruptor de transmisión 306. Por ejemplo, el oscilador 316 puede producir una señal de 20 KHz, en base a qué lógica de control 312 puede generar un mensaje codificado con modulación por desplazamiento de fase binaria (BPSK). La lógica de control 312 luego enciende y apaga el transistor 306 para transmitir estos mensajes.

Cuando el transistor 312 está encendido, se proporciona un circuito de retorno externo de baja impedancia entre los dos electrodos de celda voltaica. En consecuencia, también aumenta la corriente que fluye a través del cuerpo del paciente. Cuando transistor 312 está apagado, el circuito de retorno externo entre los dos electrodos de la celda voltaica exhibe una alta impedancia. En consecuencia, la corriente que fluye a través del cuerpo del paciente es significativamente menor. Tenga en cuenta que el consumo de corriente del resto de los circuitos, por ejemplo, el oscilador 314 y la lógica de control 312, es lo suficientemente bajo para que haya una diferencia significativa en la corriente del cuerpo entre el período de transmisión y el período de silencio.

Cuando el transistor 306 está encendido, los dos electrodos de la celda voltaica están efectivamente en cortocircuito. Como resultado, el voltaje proporcionado por los electrodos es significativamente más bajo que cuando el transistor 306 esta apagado. Para asegurar que la lógica de control 312 sigue funcionando correctamente, el capacitor de recarga 316 proporciona el voltaje necesario (VCC) para la lógica de control 312. Tenga en cuenta que el capacitor de recarga 316 se recarga cuando el chip IC está en un período de silencio, es decir, cuando el transistor 306 permanece apagado. Cuando el transistor 306 se enciende, lo que hace que el voltaje entre los electrodos de la batería caiga, el diodo 310 evita que las cargas almacenadas en el capacitor 316 fluyan de regreso a los electrodos de la batería. En una realización, el diodo 310 es un diodo Schottky para garantizar un tiempo de conmutación rápido.

Es posible que, durante el período de transmisión, el oscilador 314 y/o lógica de control 312 han agotado las cargas almacenadas en el capacitor 316, haciendo que VCC caiga por debajo de un cierto umbral. Por ejemplo, el voltaje proporcionado por el capacitor de recarga 316 puede caer por debajo del voltaje proporcionado por la celda voltaica. La diferencia entre estos dos voltajes puede no ser lo suficientemente grande como para encender el diodo Schottky 310. En este caso, la lógica de control 312 puede emitir una señal de recarga para encender el transistor de conmutación de recarga 308, que acopla el voltaje de la batería al capacitor 316 y recarga el capacitor 316.

En una realización, la comunicación entre el IC de IEM y el receptor es símplex. Es decir, el IC de IEM solo transmite señales sin recibir ninguna señal. La comunicación se realiza a través del acoplamiento directo entre los electrodos IC y el circuito receptor a través del tejido y los fluidos corporales del paciente. La transmisión se realiza a dos frecuencias, por ejemplo, una a 10 kHz y otra a 20 kHz. También son posibles otros números de frecuencias y valores de frecuencia. En general, se pueden usar diferentes formatos de paquetes de datos con el presente sistema inventivo. En una realización, el paquete de datos transmitido tiene una longitud de 40 bits, de los cuales 16 bits se utilizan como patrón de sincronización/preámbulo. Los 24 bits restantes llevan una carga útil que codifica el identificador del IEM. En una realización, la carga útil también puede incluir un código de corrección de errores de reenvío (FEC) para que la transmisión sea más robusta. En una realización, un bit de datos ocupa 16 ciclos del reloj de la portadora. Los bits están codificados en BPSK. También son posibles otros esquemas de codificación. En otra realización, el patrón de sincronización/preámbulo de 16 bits incluye 12 bits para sincronización y 4 bits como preámbulo.

La Tabla 1 ilustra un formato de paquete de ejemplo para 16 chips IEM de acuerdo con una realización de la presente invención.

deChip# 1 Sinc i preami ^{c a r g a ú t i l d e 2 4 b i t s}1 ^{m o d o d e t r a n s m i s i ó n d e s a c t i v a d a}

0 Q o o o o o o a o o o c 11010 |11001011 10001100 10111000 1 _{d e s h a b i l i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}1 OOOOOOOOOOCD i1010 |10100101 11001010 01011100 i _{d e s h a b i í i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

² o o o o c o o o o o o o _i1010 |10010010 11101001 00101110 1 _{d e s h a b i i i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

3 o a o o o o o a o o a c 11010 |10001001 01111000 10010111 1 ^{d e s h a b i l i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

4 o o o o c o o o o o o o ₁1010 |1100C100 10111100 01001011 1 _{d e s h a b i l i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}5 o a o o a o o a o o a o 110101111O001O 01011110 a o i o o i o i 1 ^{d e s h a b i l i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

6 o o o o c o o o o o o o f1010 |11110001 00101111 o c o i o a i a 1 _{d e s h a b i l i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

7 o o o o c o o o o o o o 11010 |1Q111CQ0 10011011 1C0C10O1 1 _{d e s h a b i l i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

8 OGOOOOOQOOOC ₁1010 |11011100 01001101 110OG1OG _{i d e s h a b i l i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

9 OCOOCOOOOOCO [1010 |1C010111 00010110 1C001110 1 _{d e s h a b i i i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

10 0G00C0000000 [1010 | 11001011 10000011 01000111 1 _{d e s h a b i l i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

11 o o o o c o o o o o o o 11010 !10100101 11000101 10100011 i ^{d e s h a b i l i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

12 o a o o c o o c o o o D [ 1010 | i c o i o D i a m o a i i c 11010001 1 _{d e s h a b i l i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

^{13 o a o o o o o a o o a o} l ^{1010 | 10001001 01110111 a n o i o o o}i ^{d e s h a b i l i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

14 o o o o c o o o o o o o _í1010 |11000100 10110011 1O11D1C0 1 _{d e s h a b i l i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

15 o o o o c o o o o o o o [1010 |11100010 01010001 11011010 1 _{d e s h a b i i i t a d a p a r a 9 8 4 b i t s}

TABLA 1

La figura 5 ilustra una secuencia de transmisión de ejemplo para un patrón de bits de "0010" de acuerdo con una realización de la presente invención. Cada bit está representado por 16 ciclos de reloj. Dependiendo de la configuración de la batería, podría ser deseable limitar el ciclo de trabajo del transistor de accionamiento 306 para mantener suficiente potencia al oscilador. En una realización, el estado "encendido" del transistor de accionamiento 306 se mantiene sustancialmente igual o inferior a 25 ps. Por lo tanto, durante la transmisión de 20 kHz donde un ciclo de reloj es de 50 ps, el controlador está encendido durante 25 ps y apagado durante 25 ps. Durante la transmisión de 10 kHz, el controlador está encendido durante 25 ps y apagado durante 75 ps. Una transmisión lógica "0" comienza con el flanco ascendente de un ciclo de reloj de datos y dura 16 ciclos de reloj). En consecuencia, una transmisión lógica "1" comienza con el flanco descendente de un ciclo de reloj de datos y también dura 16 ciclos. Tenga en cuenta que también son posibles otros esquemas de codificación y configuración del ciclo de trabajo.

La figura 6 presenta una forma de onda de ejemplo para la transmisión de 20 kHz de una secuencia "10101" de acuerdo con una realización de la presente invención. Tenga en cuenta que, a modo ilustrativo, cada bit lógico ocupa 3 ciclos de reloj, en lugar de 16 ciclos. La figura 7 presenta una forma de onda de ejemplo de transmisión de 10 kHz de una secuencia "10101" de acuerdo con una realización de la presente invención. Tenga en cuenta que cada bit lógico también se reduce a 3 ciclos de reloj.

En determinadas realizaciones, la operación del IEM se puede dividir en los cuatro períodos siguientes: almacenamiento, período de espera, período de transmisión y apagado. Durante el período de almacenamiento, el IC está apagado y normalmente consume menos de 5 mA. Durante el período de espera, el IC está encendido. Sin embargo, la transmisión se desactiva para que la señal del reloj del oscilador se estabilice. En una realización, durante el período de transmisión, se transmite un paquete 256 veces. Durante cada transmisión, el transistor controlador de transmisión opera para transmitir un paquete y luego se apaga por un período de tiempo. Cuando el transistor del controlador del transmisor está apagado, el resto del IC de IEM permanece encendido. En una realización, el ciclo de trabajo medio durante todo el período de emisión se mantiene en aproximadamente el 3,9 %. También son posibles otros valores del ciclo de trabajo promedio. Durante el período de apagado, el IC de IEM se apaga correctamente. La transmisión se apaga por completo. La figura 8 presenta un diagrama de estado de ejemplo que ilustra el funcionamiento de un IC de acuerdo con una realización de la presente invención. Durante el funcionamiento, el sistema entra primero en un período de almacenamiento 702, cuando un circuito de detección de impedancia opera para detectar la impedancia entre los dos electrodos de la batería. Mientras tanto, el IC está desconectado. Después de que el circuito de detección de impedancia detecte una impedancia baja, por ejemplo, una impedancia de aproximadamente 10 kOhm, el circuito libera el IC de IEM del estado de apagado automático. En consecuencia, el sistema entra en un período de espera 704. Durante el período de espera 704, la función de transmisión del chip se desactiva durante aproximadamente 10 segundos para que la señal del reloj se estabilice. A continuación, el sistema entra en un período de transmisión 706. Durante este período, los paquetes de datos se transmiten dos veces en un ciclo, uno a 10 kHz y otro a 20 kHz, con un patrón de ciclo de ENCENDIDO (10 KHz) durante 32 ms - APAGADO durante 768 ms - ENCENDIDO (20 KHz) durante 64 ms - APAGADO durante 1536 ms. Cada ciclo dura aproximadamente 2,4 segundos y el sistema finaliza 256 ciclos en aproximadamente 10 minutos. Tenga en cuenta que, en cada frecuencia, el ciclo de trabajo de transmisión del chip se mantiene en aproximadamente un 3,9 %. Durante el 96,1% restante del tiempo, el capacitor de recarga se recarga. Posteriormente, el sistema entra en un estado de apagado 708, cuando el oscilador se detiene y el chip está desactivado. Tenga en cuenta que si, por algún motivo, el chip sigue transmitiendo de forma continua antes de que finalice el período de transmisión de 10 minutos, el sistema restablece la fuente de alimentación del chip y el proceso de transmisión se inicia nuevamente. Tal situación puede ocurrir cuando, por ejemplo, la conductividad del estómago cae repentinamente tan bajo que el oscilador y sus relojes generados no pueden funcionar correctamente.

La Tabla 2 presenta un conjunto de parámetros de funcionamiento de ejemplo para un IC de acuerdo con una realización de la presente invención.

TABLA 2

La Tabla 3 presenta un conjunto de parámetros de DC de un circuito IEM de ejemplo de acuerdo con una realización de la presente invención.

TABLA 3

La Tabla 4 presenta un conjunto de parámetros de AC de un circuito IEM de ejemplo de acuerdo con una realización de la presente invención. Tenga en cuenta que para el diseño real del chip, el valor objetivo puede tener un exceso de temperatura de /-5 % a /-10 %, el voltaje de la fuente de alimentación y el rango de voltaje de umbral del transistor.

TABLA 4

Descripción Especificación Unidades Máx. Tipo Mín.

f_osc frecuencia del oscilador 256 320 384 kHz f1_transmisión Baja frecuencia de transmisión 8 10 12 kHz f2 transmisión Alta frecuencia de transmisión 16 20 24 kHz Descripción Especificación Unidades

T_brdcsten ^{Tiempo de espera antes de permitir 8}

_{que el chip transmita al encender 8}10 12 Segundo T_brdcstoff Tiempo para transmisión 8 10 12 Minuto Amplitud de señal=Vbat-(caída de

Señal V=1.6 ~1.57-1.45

voltajevoltios over-Rbattery) = una fuerte función

Amplitud de Vbattery y Rbattery R=500 V=1.6 ~1.6

Para ciclo lento, VCC cae tanto que (ZoutputTRX

el incremento de impedancia del R=5K se puede

V = 1,2

controlador de salida reducirá la R = 500 ignorar)

amplitud de la señal. ~1.14-1.08

El voltaje de V=1.2 ~1.2 salida es el

resultado del (ZoutputT divisor del

voltaje entre R=5K RX se puede Rbatt y ignorar) ZoutputTRX.

En cuanto al tamaño físico de un chip IEM, la dimensión del chip puede estar entre 0,1 mm2 y 10mm2. Debido a la configuración especial del IC, las realizaciones de la presente invención pueden proporcionar un chip IEM que es lo suficientemente pequeño para ser incluido en la mayoría de los tipos de píldoras. Por ejemplo, un chip IC de IEM puede tener un tamaño inferior a 2x2 mm2. En una realización, el chip IC puede ser de 1 x 1 mm2 o más pequeño. En una realización, el chip es de 1 mm x 1 mm. El lado inferior del sustrato del chip sirve como electrodo S1 y el S2 es una almohadilla fabricada en el lado superior del sustrato. El tamaño de la almohadilla puede estar entre 2500 pm2 y 0,25 mm2. En una realización, la almohadilla tiene aproximadamente 85 pm x 85 pm.

Aunque la descripción anterior describe una configuración de chip que usa los mismos electrodos para la batería y la transmisión de señales, en ciertas realizaciones se emplean electrodos separados para la generación de energía y la transmisión de señales.

La figura 9 ilustra una configuración de chip IEM de ejemplo donde se usan dos electrodos separados para la batería y la transmisión de señal, respectivamente. Un electrodo de tierra 802 se fabrica en la parte inferior de un sustrato 800. En la parte superior del sustrato 800 es un electrodo de bateria 804 y un electrodo de transmisión 806. También fabricado sobre sustrato 800 está una región de circuito 808. Durante el funcionamiento, la batería formada por electrodos 802 y 804 proporciona una fuente de alimentación a los circuitos dentro de la región 808. El circuito impulsa los electrodos de transmisión. 806 y 802, y produce un cambio actual en el cuerpo del paciente. Es posible que la corriente que fluye desde el electrodo de transmisión 806 al electrodo de tierra 802 puede fluir por debajo de la región del circuito 808, causando cambios en los potenciales eléctricos en los elementos del circuito. Dichos cambios potenciales pueden causar bloqueos indeseables en los transistores dentro de la región del circuito 808.

Un enfoque para evitar dichos enganches es separar la región del electrodo de transmisión y las regiones de los circuitos para que haya un flujo de corriente lateral mínimo que cambiaría el potencial debajo de los circuitos. Por ejemplo, los contactos del sustrato se pueden ubicar en regiones que pueden desviar el flujo de corriente del área del circuito. La figura 10 ilustra una configuración de chip de ejemplo que minimiza los bloqueos del circuito de acuerdo con una realización.

Como se muestra en la figura 10, es posible colocar regiones de contacto con el sustrato en las cuatro esquinas del sustrato. Como resultado, la corriente del electrodo que fluye hacia el sustrato se desvía hacia las cuatro esquinas, alejándose de la región del circuito que está en el medio. De manera similar, se puede usar un escaneo de diseño de disposición especial para las configuraciones de chips de electrodos combinados. La figura 11 ilustra una disposición de ejemplo que minimiza los bloqueos en un chip ⁱE^m. Como se muestra en la figura 11, en el fondo de un sustrato 1000 es un electrodo de magnesio 1002. En la parte superior del sustrato 1000 es un electrodo CuCI 1006. Los electrodos 1002 y 1006 sirven como electrodos de batería y electrodos de transmisión. Debajo del electrodo CuCI 1006 hay una serie de regiones de circuitos de controlador de transmisión 1004, que se encuentran en la periferia de la dispoción. Una región de circuitos de lógica de control 1008 se encuentra en el centro del chip. De esta manera, la corriente que fluye desde los conductores de transmisión hacia el electrodo de Mg 1002 se desvía de la región de circuitos lógicos de control 1008, evitando así cualquier enganche en los transistores.

La figura 12 proporciona una vista detallada de una realización específica de un IEM. En la figura 12, IEM 1200 incluye sustrato de dióxido de silicio 1201, por ejemplo, que tenga un espesor de 300 pm. Presente en la superficie inferior hay una capa de electrodo de magnesio 1202, por ejemplo, que tenga un espesor de 8 pm. Posicionado entre la capa de electrodos de Mg 1202 y la superficie inferior del sustrato 1201 es capa de titanio 1203, por ejemplo, que tenga un espesor de 1000 A. Colocado en la superficie superior del sustrato 1201 es la capa de electrodo (CuCI) 1204, por ejemplo, que tenga un grosor de 6 pm. Colocado entre la capa superior del electrodo 1204 y sustrato 1201 es capa de titanio 1205, por ejemplo, con un espesor de 1000 A y una capa de oro 1206, por ejemplo, que tenga un grosor de 5 pm.

Si bien el protocolo de generación y emisión de señales anterior se ha descrito en términos de activación y transmisión que ocurren sustancialmente al mismo tiempo, por ejemplo, después del contacto con el sitio objetivo y/o el entorno, en ciertas realizaciones, la activación del IEM y la transmisión de la señal pueden ser eventos separados, es decir, que pueden ocurrir en distintos momentos separados por alguna duración. Por ejemplo, un IEM puede incluir un medio conductor que permita la activación antes de la ingestión. En determinadas realizaciones, el IEM se encapsula en un fluido, una esponja electrolítica u otro medio conductor de modo que pueda activarse externamente antes de la digestión. En estas realizaciones, el receptor está configurado para detectar una señal transmitida solo cuando la señal se transmite desde el sitio objetivo de interés. Por ejemplo, el sistema puede configurarse de modo que la transmisión solo se produzca al entrar en contacto con el tejido corporal, lo que garantiza el marcado adecuado del evento. Por ejemplo, la activación puede ocurrir con el manejo del IEM. Se pueden emplear membranas sensibles a la presión que se rompen con la manipulación o el contacto, donde el frenado hace que el material electrolítico permita la conexión de los elementos de la batería. Alternativamente, la degradación de la cápsula de gel en el estómago también puede liberar electrolitos almacenados y activar el IEM. Encapsular el IEM en una esponja (compuesta por un material conductor que retiene el agua cerca del IEM) permite que se active en presencia de pequeñas cantidades de líquido. Esta configuración contrarresta el mal desempeño de la transmisión en ausencia de fluidos conductores.

Tenga en cuenta que también son posibles otros diseños de disposiciones. Además, las técnicas de fabricación de silicio sobre aislante (SOI) se pueden utilizar para aislar la región del circuito de control lógico del sustrato conductor, de modo que la corriente de transmisión no pueda interferir con el circuito de control.

En determinadas realizaciones, las composiciones de identificador se interrumpen tras la administración a un sujeto. Como tal, en ciertas realizaciones, las composiciones se rompen físicamente, p. ej., se disuelven, degradan, erosionan, etc., luego de la administración a un cuerpo, p. ej., mediante ingestión, inyección, etc. Las composiciones de estas realizaciones se distinguen de los dispositivos que son configurados para ser ingeridos y sobrevivir al tránsito a través del tracto gastrointestinal sustancialmente, si no completamente, intacto.

En determinadas realizaciones, los identificadores no incluyen un sistema de generación de imágenes, por ejemplo, una cámara u otro elemento de visualización o generación de imagen, o componentes de los mismos, por ejemplo, un elemento CCD, un elemento de iluminación, etc. En determinadas realizaciones, los identificadores no incluyen un elemento de detección, por ejemplo, para detectar un parámetro fisiológico, más allá del activador que detecta el contacto con el sitio fisiológico objetivo. En determinadas realizaciones, los identificadores no incluyen un elemento de propulsión. En determinadas realizaciones, los identificadores no incluyen un elemento de muestreo, como un elemento de recuperación de fluidos. En determinadas realizaciones, los identificadores no incluyen un elemento de administración de agente activo accionable, tal como un elemento que retiene un agente activo con la composición hasta que se recibe una señal que hace que el elemento de administración libere el agente activo.

Los identificadores pueden fabricarse usando cualquier tecnología de procesamiento conveniente. En determinadas realizaciones, se emplean protocolos de procesamiento plano para fabricar fuentes de energía que tienen electrodos de superficie, donde los electrodos de superficie incluyen al menos un ánodo y un cátodo al menos parcialmente en la misma superficie de un elemento de soporte de circuitos. En determinadas realizaciones, los protocolos de procesamiento plano se emplean en un protocolo de unión de obleas para producir una fuente de batería. Pueden emplearse técnicas de procesamiento planar, tales como técnicas de fabricación de sistemas microelectromecánicos (MEMS), incluidas técnicas de micromaquinado de superficie y micromaquinado a granel. Las técnicas de deposición que se pueden emplear en ciertas realizaciones de fabricación de las estructuras incluyen, pero no se limitan a: electrodeposición (p. ej., galvanoplastia), deposición por arco catódico, pulverización de plasma, pulverización catódica, evaporación por haz de electrones, deposición física de vapor, deposición química de vapor, deposición de vapor químico mejorado con plasma, etc. Las técnicas de eliminación de materiales incluyen, pero no se limitan a: grabado con iones reactivos, grabado químico anisotrópico, grabado químico isotrópico, planarización, por ejemplo, mediante pulido mecánico químico, ablación con láser, mecanizado por descarga electrónica (EDM), etc. También son de interés los protocolos litográficos. De interés en ciertas realizaciones es el uso de protocolos de procesamiento plano, en los que las estructuras se construyen y/o eliminan de una superficie o superficies de un sustrato inicialmente plano usando una variedad de diferentes protocolos de eliminación y deposición de material aplicados al sustrato de manera secuencial. Los métodos de fabricación ilustrativos de interés se describen con mayor detalle en la solicitud PCT copendiente de serie No. PCT/US2006/ 016370; cuya descripción se incorpora aquí como referencia.

En determinados protocolos de fabricación, se utiliza una capa de sacrificio. Por ejemplo, en ciertas realizaciones tridimensionales, como las que se describen con mayor detalle a continuación, donde se desean brechas o espacios, se pueden emplear capas de sacrificio durante la fabricación, donde dichas capas se eliminan en su totalidad o en parte antes del uso de la batería. Los materiales de capa de sacrificio de interés incluyen, pero no se limitan a, fotoprotectores que pueden endurecerse para que sean estables en el procesamiento. La capa de sacrificio fotorresistente se puede eliminar usando cualquier protocolo conveniente, por ejemplo, con acetona, una vez que se completa la deposición del electrodo superior. Otros materiales que se pueden usar como capa de sacrificio incluyen, pero no se limitan a, nitruro de silicio, dióxido de silicio, benzociclobuteno o tungsteno. Otros métodos para eliminar la capa de sacrificio incluyen, pero no se limitan a, la eliminación de la fase gaseosa, la eliminación del grabado en seco y el peróxido de hidrógeno.

Como se mencionó anteriormente, en ciertas realizaciones se emplean protocolos de fabricación de procesamiento planar, por ejemplo, MEMS, para fabricar baterías que incluyen un ánodo y un cátodo que están al menos parcialmente presentes en la misma superficie de un elemento de soporte de circuitos. Por "presente al menos parcialmente en la misma superficie de un elemento de soporte de circuitos" se entiende que al menos una parte de un cátodo y al menos una parte de un ánodo están presentes en la misma superficie de un elemento de soporte de circuitos, donde ambos electrodos pueden estar completamente presente en la superficie del elemento de soporte del circuito, un electrodo puede estar completamente presente en una superficie y el otro electrodo solo parcialmente presente en la superficie, por ejemplo, donde el otro electrodo incluye una parte que está presente en una superficie diferente a la superficie en la que se coloca el primer electrodo, y donde ambos electrodos están parcialmente presentes en la misma superficie y luego parcialmente presentes en diferentes superficies. La batería implantable en chip se puede depositar en el chip de diversas formas. El elemento de soporte del circuito puede adoptar cualquier configuración conveniente y, en ciertas realizaciones, es un chip de circuito integrado (IC). La superficie sobre la que se colocan los elementos de electrodo puede ser la superficie superior, la superficie inferior o alguna otra superficie, por ejemplo, una superficie lateral, según se desee, donde en ciertas realizaciones la superficie sobre la que están presentes al menos parcialmente los elementos de electrodo es una superficie superior. de un chip CI.

Usando técnicas de fabricación de MEMS, las baterías de las realizaciones de la invención se pueden fabricar para que tengan un tamaño muy pequeño, por ejemplo, como se revisó anteriormente. Los electrodos de las baterías se pueden depositar en una variedad de espesores, por ejemplo, que van desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 pm, tal como desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 pm. Cuando hay brechas entre los electrodos, las brechas pueden tener una anchura que oscila entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1000 pm, tal como entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 pm.

En una realización, se depositan dos cátodos sobre la superficie de un chip con un ánodo que separa los dos cátodos. Se deposita una capa dieléctrica entre los electrodos y el chip de circuito con contactos de circuito que penetran en la superficie del chip. Esta configuración permite que varias baterías se coloquen en serie, lo que permite aplicar un mayor voltaje al chip de circuito tras la activación de la batería por contacto con el sitio objetivo. La figura 30 muestra una disposición de batería plana e interdigitalizada. El material dieléctrico 9 se deposita en el chip del circuito 5 que contiene los contactos del circuito 7. el ánodo 3 separa el primer cátodo 1 del segundo cátodo 2. Las realizaciones que emplean esta configuración incluyen aquellas en las que las baterías están en serie (por ejemplo, como se describe anteriormente), lo que proporciona voltajes más altos que el circuito puede usar al entrar en contacto con el sitio fisiológico objetivo. En determinadas realizaciones, esta configuración también proporciona una baja impedancia de la batería porque los electrodos están colocados muy juntos. Esta realización se caracteriza porque tanto el cátodo como el ánodo están presentes en su totalidad en la misma superficie del chip.

En otra realización, al menos uno de los elementos de ánodo y cátodo está parcialmente presente en la misma superficie que el otro electrodo, pero también parcialmente presente en otra superficie, por ejemplo, el costado, la parte inferior, etc., del chip. Por ejemplo, el ánodo puede estar presente en una pequeña porción de un lado de la superficie del chip de circuito y envuelve ese lado para cubrir la parte inferior del chip de circuito. El cátodo está presente en el resto de la superficie superior del chip del circuito y se proporciona una pequeña brecha entre el cátodo y el ánodo. En un aspecto, una gran placa de cátodo cubre la mayor parte de la superficie superior del chip de circuito mientras que el ánodo cubre la superficie inferior del chip de circuito y envuelve el lateral de la superficie superior. Ambos electrodos, por ejemplo, placas, se pueden conectar al chip de circuito a través de un contacto de circuito a través de la capa dieléctrica en la superficie superior del chip. La figura 31 muestra el material dieléctrico 9 cubriendo el chip del circuito 5. El cátodo 1 se deposita sobre la mayor parte de la superficie superior del material dieléctrico 9. el ánodo 3 se deposita sobre el resto de la superficie superior, así como sobre las superficies lateral e inferior del chip de circuito 5 salvando una separación entre el cátodo 1 y ánodo 3 en la parte superior. En determinadas realizaciones, la separación oscila entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1000 pm, tal como entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 pm, por ejemplo, aproximadamente 2,0 pm. En determinadas realizaciones, el chip de circuito 5 se puede voltear durante la fabricación para depositar el ánodo 3 en la superficie inferior del chip 5. Los contactos de circuito 7 tanto para el ánodo 3 como el cátodo 1 se proporcionan en la superficie superior del chip de circuito 5, desplazándose hacia abajo a través del dieléctrico 9. Esta configuración proporciona un área de electrodos muy grande ya que utiliza tanto la parte superior como la inferior del chip del circuito 5 así como uno de los lados.

En otra realización, se coloca un cátodo en la superficie superior de un chip de circuito, por ejemplo, presente como una capa que se ha depositado sobre un dieléctrico en la superficie superior del chip de circuito. Durante la fabricación, se deposita una capa de sacrificio encima de la capa del cátodo. Luego se deposita una capa de ánodo encima de la capa de sacrificio. A continuación, la capa de sacrificio puede retirarse dejando una brecha que proporciona un área para que los fluidos del sitio objetivo, por ejemplo, fluidos estomacales electrolíticos, entren en contacto con el ánodo y el cátodo. Con esta realización, se pueden apilar capas de electrodos adicionales una encima de otra después de depositar otra capa de sacrificio encima del ánodo. Al hacerlo, la batería en chip implantable se puede poner en serie, por ejemplo, donde se desea una configuración en serie vertical. La figura 32 muestra la capa dieléctrica 9 dispuesto encima del chip de circuito 5. el cátodo 1 se deposita encima de la capa dieléctrica 9 y hasta el contacto del circuito 7.

Se deposita una capa de sacrificio (no mostrada) encima del cátodo 1 para proporcionar una base para los ánodos 3 para ser depositado. Una vez que se deposita la capa de sacrificio, su superficie se puede grabar para proporcionar una superficie más rugosa. Por lo tanto, cuando los ánodos 3 se depositan en la capa de sacrificio, la parte inferior de los ánodos 3 se adaptará a una superficie rugosa. La capa de sacrificio también podría depositarse usando arco catódico, que la depositaría de manera rugosa y porosa. Múltiples ánodos 3 se puede depositar en varios tamaños para proporcionar múltiples voltajes al circuito del chip 5. Una vez que se depositan los ánodos 3, la capa de sacrificio puede eliminarse para crear una brecha, donde en ciertas realizaciones la brecha oscila entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1000 pm, tal como entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 pm, e incluso desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 pm. En determinadas realizaciones, la brecha entre los ánodos 3 y el cátodo 1 se elige para proporcionar una batería con impedancias deseadas y diferentes corrientes. Las áreas de los ánodos 3 también se puede fabricar para proporcionar diferentes voltajes al chip del circuito 5, como se desee. Por lo tanto, los ánodos 3 se puede fabricar para proporcionar múltiples voltajes con múltiples impedancias y corrientes para el mismo chip, con un uso mínimo del espacio del chip.

En otra realización, se deposita una capa de cátodo sobre el dieléctrico en la superficie del chip, y se depositan múltiples ánodos sobre diferentes áreas del cátodo. Se deposita una capa de sacrificio para separar los ánodos del cátodo durante la fabricación y, al retirarla, se produce una brecha entre el cátodo común y dos o más ánodos colocados sobre el cátodo. Como puede verse en la figura 33, el ánodo 3 puede estar anclado al área exterior del chip del circuito 5. Es en ese punto 4 donde el contacto del circuito para el ánodo 3 se puede colocar. La figura 33 difiere de la figura 32 en que solo dos ánodos 3 se depositan encima del cátodo 1. Los dos ánodos 3 también son de diferentes tamaños, y por lo tanto proporcionan diferentes áreas de superficie. los ánodos 3 pueden fabricarse para cumplir con los requisitos de la aplicación. Si se desean múltiples voltajes, los ánodos 3 puede fabricarse con diferentes materiales. Si se desean múltiples corrientes, los ánodos 3 se puede depositar en varios tamaños. Si se desean múltiples impedancias, los ánodos 3 se puede depositar con espacios de diferentes tamaños entre los ánodos 3 y el cátodo 1.

En otra realización, dos placas de ánodo están presentes en la superficie del chip de circuito con un contacto de circuito de cátodo depositado en el medio de la superficie. Luego, el cátodo se une al contacto del circuito de manera que cuelgue sobre los ánodos, formando así una brecha entre el cátodo y el ánodo. La figura 34 muestra otra realización del capacitor en chip implantable que utiliza el espacio sobre el chip del circuito 5. Una capa aislante 171 se forma en la superficie del chip del circuito 5. El contacto del circuito para el cátodo 1 se forma en el centro del chip con ánodos 3 formado a cada lado dejando una brecha entre el contacto del circuito y los ánodos 3. Durante la fabricación, se deposita una capa de sacrificio encima de los ánodos. 3 para formar una base para el cátodo 1. Una vez que el cátodo 1 se deposita, la capa de sacrificio se elimina proporcionando un espacio para que entre el líquido.

En otra realización, un cátodo está presente en la superficie del chip de circuito con un ánodo colocado de manera suficiente para proporcionar una cámara abierta por encima y al menos parcialmente alrededor del cátodo. Se proporcionan aberturas que permiten que el fluido electrolítico fluya hacia la cámara, lo que produce un camino de corriente entre el ánodo y el cátodo. Se pueden proporcionar múltiples aberturas según se desee, por ejemplo, para garantizar que no quede aire atrapado dentro de la cámara. En la figura 35, el ánodo 3 rodea el cátodo 1 creando una cámara 173 en la que entrará un fluido electrolítico. Una capa aislante 11 separa el cátodo 1 del chip de circuito 5. Al entrar en contacto con el sitio objetivo, el fluido electrolítico ingresará a la cámara 173 a través de las aberturas 175. Las aberturas 175 pueden estar situadas en esquinas opuestas de la cámara 173 para asegurarse de que no quede aire atrapado en el interior. La configuración de la figura 35 puede ser deseable en ciertos casos. En los casos en que no haya una cantidad abundante de líquido electrolítico presente en el estómago, la batería implantable en chip puede fabricarse para contener el líquido con el que entra en contacto alrededor de los electrodos, por ejemplo, como se muestra en la figura 35. Al hacerlo, se aseguraría que la batería tuviera una reacción continua mientras que, si estuviera abierta, el fluido podría entrar y salir del área de reacción y hacer que la batería se detuviera.

Cuando una unidad de batería dada incluye una cámara, por ejemplo, como se muestra en la figura 35, se desea, puede emplearse un recubrimiento superficial para modular el flujo de fluido hacia dentro y hacia fuera de la cámara. En determinadas realizaciones, la superficie de una parte de la cámara, por ejemplo, una superficie interior de la cámara, puede modificarse para proporcionar las propiedades de flujo de fluido deseadas. Por ejemplo, la energía superficial de una o más superficies de la cámara y los puertos de fluido pueden modificarse para proporcionar un flujo de fluido mejorado hacia la cámara. Por ejemplo, se puede aumentar la energía superficial de una o más superficies de la cámara, de modo que la superficie se vuelva más hidrofílica. Se puede emplear una variedad de diferentes protocolos de modificación de energía superficial, donde el protocolo particular elegido puede depender de la composición particular de la barrera y las propiedades de energía superficial deseadas. Por ejemplo, si se desea aumentar la energía superficial de una superficie determinada, la superficie puede someterse a un tratamiento con plasma, ponerse en contacto con una modificación de la energía superficial, tal como las soluciones de polímeros que modifican la superficie descritas, por ejemplo, en las patentes U.S. Nos. 5,948,227 y 6,042,710.

En determinadas realizaciones, se puede emplear una sustancia hidrofílica para atraer y retener el fluido electrolítico dentro de la cámara, por ejemplo, como se describe en la solicitud PCT de serie No. PCT/US07/82563.

En determinadas realizaciones, una o más superficies de la batería, por ejemplo, las superficies interiores de una cámara, se modifican para modular la formación de burbujas de gas y el posicionamiento en la superficie. Por ejemplo, la activación de una batería puede dar como resultado la producción de burbujas, por ejemplo, la producción de burbujas de gas hidrógeno. Se puede emplear la modificación de la superficie para que las burbujas producidas durante la activación, por ejemplo, en el cátodo activo, sean atraídas desde el cátodo a otra ubicación, por ejemplo, lejos del cátodo, fuera de la cámara, etc.

Las realizaciones anteriores son ejemplos del protocolo de procesamiento planar producido en baterías en las que al menos un ánodo y al menos un cátodo están presentes en la misma superficie de un elemento de soporte del circuito. La descripción anterior no es de ninguna manera limitativa, ya que se pueden producir otras realizaciones que tengan la característica común anterior.

En otra realización, se emplean protocolos de procesamiento planar en un protocolo de unión de obleas para producir una fuente de batería. En algunas de tales realizaciones, se puede depositar un dieléctrico en un chip de circuito. Luego se puede depositar una capa de cátodo encima del dieléctrico. Se puede depositar un ánodo en una oblea de soporte separada. Luego, el ánodo se puede unir a la parte inferior del chip del circuito, en cuyo punto se puede grabar la oblea de soporte para permitir que la superficie del ánodo entre en contacto con el fluido electrolítico. Como tal, otra técnica de fabricación que se puede usar para fabricar la batería implantable en chip es la unión de obleas. La batería implantable en chip se puede fabricar utilizando dos obleas, tal como en la realización de la figura 36. El chip de circuito 5 proporciona la base para el cátodo 1, que se deposita encima de un dieléctrico 9. Esto compone el primer conjunto de obleas 179. El segundo conjunto de obleas 178 se compone de una oblea de soporte 177 y el ánodo 3. El ánodo 3 se deposita en la superficie de la oblea de soporte 177. El ánodo 3 luego se une al chip del circuito 5 y la oblea de soporte a granel 177 se graba dejando al descubierto áreas del ánodo 3. La cantidad de la oblea de soporte 177 que se graba depende de las áreas que se desean para el ánodo 3. Este método de fabricación puede ser útil para la batería en chip implantable porque si se desea más circuitos, se puede colocar en la oblea de soporte 177.

Todas las realizaciones y figuras discutidas anteriormente pueden modificarse para cambiar un cátodo por un ánodo y viceversa, proporcionando aún más configuraciones descritas de la invención. Las realizaciones de interés fabricadas en un proceso planar adicional incluyen las descritas en la solicitud provisional U.S. serie No. 60/889,868.

Componente portador opcional fisiológicamente aceptable

Además del componente identificador descrito anteriormente, los marcadores de eventos ingeribles pueden estar presentes en (es decir, combinados con) un componente portador fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una composición o vehículo que ayuda en la ingestión del identificador y/o protege el identificador hasta que llega al sitio objetivo de interés. Por "componente portador fisiológicamente aceptable" se entiende una composición, que puede ser un sólido o un fluido (por ejemplo, un líquido), que es ingerible.

Son de interés vehículos y excipientes comunes, tales como almidón de maíz o gelatina, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro de sodio y ácido algínico. Los disgregantes comúnmente usados en las formulaciones de la invención incluyen croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, glicolato de almidón sódico y ácido algínico.

Una composición líquida puede comprender una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo líquido adecuado, por ejemplo, etanol, glicerina, sorbitol, disolvente no acuoso tal como polietilenglicol, aceites o agua, con un agente de suspensión, conservante, tensioactivo, humectante, aromatizante o colorante. Alternativamente, se puede preparar una formulación líquida a partir de un polvo reconstituible. Por ejemplo, un polvo que contiene un compuesto activo, un agente de suspensión, sacarosa y un edulcorante se puede reconstituir con agua para formar una suspensión; y se puede preparar un jarabe a partir de un polvo que contiene ingrediente activo, sacarosa y un edulcorante.

Se puede preparar una composición en forma de tableta o píldora usando cualquier vehículo farmacéutico adecuado que se use habitualmente para preparar composiciones sólidas. Ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina y aglutinantes, por ejemplo, polivinilpirrolidona. La tableta también se puede proporcionar con un recubrimiento de película de color, o el color se puede incluir como parte de los portadores. Además, el compuesto activo se puede formular en una forma de dosificación de liberación controlada tal como una tableta que comprende una matriz hidrofílica o hidrófoba.

"Liberación controlada", "liberación sostenida" y términos similares se utilizan para indicar un modo de administración de agente activo que se produce cuando el agente activo se libera del vehículo de administración a una tasa determinable y controlable durante un período de tiempo, en lugar de dispersarse inmediatamente después de la aplicación o inyección. La liberación controlada o sostenida puede prolongarse durante horas, días o meses y puede variar en función de numerosos factores. Para la composición farmacéutica de la presente invención, la tasa de liberación dependerá del tipo de excipiente seleccionado y de la concentración del excipiente en la composición. Otro determinante de la tasa de liberación es la tasa de hidrólisis de los enlaces entre y dentro de las unidades del poliortoéster. La tasa de hidrólisis, a su vez, puede controlarse mediante la composición del poliortoéster y el número de enlaces hidrolizables en el poliortoéster. Otros factores que determinan la tasa de liberación de un agente activo de la presente composición farmacéutica incluyen el tamaño de partícula, la acidez del medio (ya sea interno o externo a la matriz) y las propiedades físicas y químicas del agente activo en la matriz.

Se puede preparar una composición en forma de cápsula usando procedimientos de encapsulación de rutina, por ejemplo, mediante la incorporación de un compuesto activo y excipientes en una cápsula de gelatina dura. Alternativamente, se puede preparar una matriz semisólida de compuesto activo y polietilenglicol de alto peso molecular y rellenar una cápsula de gelatina dura; o se puede preparar una solución de compuesto activo en polietilenglicol o una suspensión en aceite comestible, por ejemplo, parafina líquida o aceite de coco fraccionado y llenar una cápsula de gelatina blanda.

Los aglutinantes de tabletas que se pueden incluir son goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (povidona), hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, almidón y etilcelulosa. Los lubricantes que se pueden usar incluyen estearato de magnesio u otros estearatos metálicos, ácido esteárico, fluido de silicona, talco, ceras, aceites y sílice coloidal.

También se pueden usar agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria, sabor de cereza o similares. Además, puede ser deseable agregar un agente colorante para hacer que la forma de dosificación tenga una apariencia más atractiva o para ayudar a identificar el producto.

Otros componentes adecuados para su uso en las formulaciones de la presente invención se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Filadelfia, Pensilvania, 17a ed. (1985).

Agente activo opcional

En determinadas realizaciones, el marcador de eventos ingerible no incluye un agente farmacéuticamente activo. Como tal, el identificador y cualquier portador u otro componente que constituya el marcador de evento ingerible no incluyen un agente activo.

En aún otras realizaciones, el marcador de eventos ingerible incluye un agente activo. Por "agente activo/componente portador" se entiende una composición, que puede ser un sólido o fluido (por ejemplo, líquido), que tiene una cantidad de agente activo, por ejemplo, una dosificación, presente en un portador farmacéuticamente aceptable. El componente de agente activo/vehículo puede denominarse "formulación de dosificación".

"Agente activo" incluye cualquier compuesto o mezcla de compuestos que produce un resultado fisiológico, por ejemplo, un resultado beneficioso o útil, al entrar en contacto con un organismo vivo, por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano. Los agentes activos se distinguen de componentes tales como vehículos, portadores, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y otros auxiliares de formulación, y componentes encapsulantes o protectores. El agente activo puede ser cualquier molécula, así como su porción de unión o fragmento de la misma, que sea capaz de modular un proceso biológico en un sujeto vivo. En determinadas realizaciones, el agente activo puede ser una sustancia utilizada en el diagnóstico, tratamiento o prevención de una enfermedad o como componente de un medicamento. En determinadas realizaciones, el agente activo puede ser una sustancia química, como un narcótico o un alucinógeno, que afecta al sistema nervioso central y provoca cambios en el comportamiento.

El agente activo (es decir, el fármaco) es capaz de interactuar con un objetivo en un sujeto vivo. El objetivo puede ser un número de diferentes tipos de estructuras naturales, donde los objetivos de interés incluyen tanto objetivos intracelulares como extracelulares. Dichos objetivos pueden ser proteínas, fosfolípidos, ácidos nucleicos y similares, donde las proteínas son de particular interés. Los objetivos proteináceos específicos de interés incluyen, sin limitación, enzimas, por ejemplo, quinasas, fosfatasas, reductasas, ciclooxigenasas, proteasas y similares, objetivos que comprenden dominios implicados en interacciones proteína-proteína, como los dominios SH2, SH3, PTB y ^pD^z, estructuras proteínas, por ejemplo, actina, tubulina, etc., receptores de membrana, inmunoglobulinas, por ejemplo, IgE, receptores de adhesión celular, tales como integrinas, etc., canales iónicos, bombas transmembrana, factores de transcripción, proteínas de señalización y similares.

El agente activo (es decir, el fármaco) puede incluir uno o más grupos funcionales necesarios para la interacción estructural con el objetivo, por ejemplo, grupos necesarios para interacciones hidrófobas, hidrofílicas, electrostáticas o incluso covalentes, dependiendo del fármaco particular y su objetivo previsto. Cuando el objetivo es una proteína, la fracción del fármaco puede incluir grupos funcionales necesarios para la interacción estructural con proteínas, como enlaces de hidrógeno, interacciones hidrofóbico-hidrofóbicas, interacciones electrostáticas, etc., y puede incluir al menos una amina, amida, sulfhidrilo, carbonilo, grupo hidroxilo o carboxilo, como al menos dos de los grupos químicos funcionales.

Los fármacos de interés pueden incluir estructuras cíclicas de carbono o heterocíclicas y/o estructuras aromáticas o poliaromáticas sustituidas con uno o más de los grupos funcionales anteriores. También son de interés como fracciones de fármacos las estructuras que se encuentran entre las biomoléculas, incluidos péptidos, sacáridos, ácidos grasos, esteroides, purinas, pirimidinas, derivados, análogos estructurales o combinaciones de los mismos. Dichos compuestos pueden explorarse para identificar los de interés, donde se conocen en la técnica una variedad de protocolos de exploración diferentes.

El agente activo puede derivar de un compuesto natural o sintético que puede obtenerse de una amplia variedad de fuentes, incluidas bibliotecas de compuestos sintéticos o naturales. Por ejemplo, están disponibles numerosos medios para la síntesis aleatoria y dirigida de una amplia variedad de compuestos orgánicos y biomoléculas, incluida la preparación de oligonucleótidos y oligopéptidos aleatorios. Alternativamente, las bibliotecas de compuestos naturales en forma de extractos de bacterias, hongos, plantas y animales están disponibles o se producen fácilmente. Además, las bibliotecas y los compuestos producidos de forma natural o sintética se modifican fácilmente por medios químicos, físicos y bioquímicos convencionales, y pueden usarse para producir bibliotecas combinatorias. Los agentes farmacológicos conocidos pueden someterse a modificaciones químicas dirigidas o aleatorias, tales como acilación, alquilación, esterificación, amidación, etc. para producir análogos estructurales.

Como tal, el agente activo puede obtenerse de una biblioteca de moléculas naturales o sintéticas, incluida una biblioteca de compuestos producidos mediante medios combinatorios, es decir, una biblioteca combinatoria de diversidad de compuestos. Cuando se obtiene de dichas bibliotecas, la fracción de fármaco empleado habrá demostrado alguna actividad deseable en un ensayo de selección apropiado para la actividad. Las bibliotecas combinatorias, así como los métodos para producir y seleccionar dichas bibliotecas, se conocen en la técnica y se describen en los documentos: 5,741,713; 5,734,018; 5,731,423; 5,721,099; 5,708,153; 5,698,673; 5,688,997; 5,688,696; 5,684,711; 5,641,862; 5,639,603; 5,593,853; 5,574,656; 5,571,698; 5,565,324; 5,549,974; 5,545,568; 5,541,061; 5,525,735; 5,463,564; 5,440,016; 5,438,119; 5,223,409.

Las amplias categorías de agentes activos de interés incluyen, pero no se limitan a: agentes cardiovasculares; agentes para aliviar el dolor, por ejemplo, analgésicos, anestésicos, agentes antiinflamatorios, etc.; agentes que actúan sobre los nervios; agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, antineoplásicos); etc.

Como se revisó anteriormente, además del IEM, los sistemas descritos en este documento incluyen receptores de señales configurados para recibir una señal del identificador del IEM, es decir, para recibir una señal emitida por el IEM al entrar en contacto el IEM con el sitio fisiológico objetivo después de ingestión del IEM. El receptor de señal puede variar significativamente dependiendo de la naturaleza de la señal que genera el elemento de generación de señal, por ejemplo, como se revisa a continuación. Como tal, el receptor de señales puede configurarse para recibir una variedad de diferentes tipos de señales, que incluyen pero no se limitan a: señales de RF, señales magnéticas, señales conductivas (de campo cercano), señales acústicas, etc., como se indicó anteriormente.

En determinadas realizaciones, el receptor está configurado para recibir una señal de forma conductiva desde otro componente, por ejemplo, el identificador de un IEM, de manera que los dos componentes utilizan el cuerpo del paciente como medio de comunicación. Como tal, la señal que se transfiere entre el identificador del IEM y el receptor viaja a través del cuerpo y requiere el cuerpo como medio de conducción. La señal emitida por el identificador se puede transmitir y recibir a través de la piel y otros tejidos corporales del cuerpo del sujeto en forma de señales eléctricas de voltaje de corriente alterna (a.c.) que se conducen a través de los tejidos corporales. Como resultado, dichas realizaciones no requieren ningún cable adicional o conexión fija, o incluso una conexión de enlace de radio para transmitir los datos del sensor desde las unidades de sensor autónomas a la unidad central de transmisión y recepción y otros componentes del sistema, ya que el sensor los datos se intercambian directamente a través de la piel y otros tejidos corporales del sujeto. Este protocolo de comunicación tiene la ventaja de que los receptores pueden disponerse de manera adaptable en cualquier ubicación deseada en el cuerpo del sujeto, por lo que los receptores se conectan automáticamente al conductor eléctrico necesario para lograr la transmisión de la señal, es decir, la transmisión de la señal se lleva a cabo a través del conductor eléctrico proporcionado por la piel y otros tejidos corporales del sujeto. Cuando los receptores incluyen elementos de detección (ver a continuación), se puede tener una pluralidad de elementos de receptor/sensor distribuidos por todo el cuerpo y comunicándose entre sí a través de este protocolo de medio conductivo corporal. Una transmisión de datos basada en el cuerpo de este tipo tiene además la ventaja de que la potencia de transmisión requerida es extremadamente pequeña. Esto evita la generación de interferencias en el funcionamiento eléctrico de otros dispositivos, y también ayuda a prevenir la interceptación o intervención no intencionada y la vigilancia de los datos médicos confidenciales. El consumo de energía muy bajo resultante es ventajoso adicionalmente para lograr el objetivo de una monitorización a largo plazo, especialmente en aplicaciones que tienen una fuente de alimentación limitada.

El receptor de señales está configurado para recibir una señal de un elemento de identificación de un IEM. Como tal, el receptor de señales está configurado para que pueda reconocer una señal emitida desde un identificador de un IEM. En determinadas realizaciones, el componente de detección de señales es uno que se activa tras la detección de una señal emitida desde un identificador. En determinadas realizaciones, el receptor de señal es capaz de (es decir, está configurado para) detectar simultáneamente múltiples composiciones habilitadas para la farmacoinformática, por ejemplo, 2 o más, 5 o más, 10 o más, etc.

El receptor de señales puede incluir una variedad de diferentes tipos de elementos receptores de señales, donde la naturaleza del elemento receptor necesariamente varía dependiendo de la naturaleza de la señal producida por el elemento generador de señales. En determinadas realizaciones, el receptor de señal puede incluir uno o más electrodos (por ejemplo, 2 o más electrodos, 3 o más electrodos, incluye múltiples, por ejemplo, 2 o más, 3 o más, 4 o más pares de electrodos, etc.) para detectar señal emitida por el elemento generador de señal. En determinadas realizaciones, el dispositivo receptor estará provisto de dos electrodos que se dispersan a una distancia, por ejemplo, una distancia que permite que los electrodos detecten un voltaje diferencial. Esta distancia puede variar, y en ciertas realizaciones oscila entre alrededor de 0,1 y alrededor de 5 cm, tal como entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2,5 cm, por ejemplo, aproximadamente 1 cm. En determinadas realizaciones, el primer electrodo está en contacto con un elemento corporal eléctricamente conductor, por ejemplo, sangre, y el segundo electrodo está en contacto con un elemento corporal eléctricamente aislante con respecto a dicho elemento corporal conductor, por ejemplo, tejido adiposo (grasa). En una realización alternativa, se emplea un receptor que utiliza un solo electrodo. En determinadas realizaciones, el componente de detección de señal puede incluir una o más bobinas para detectar la señal emitida por el elemento de generación de señal. En determinadas realizaciones, el componente de detección de señales incluye un elemento de detección acústica para detectar la señal emitida por el elemento de generación de señales. En determinadas realizaciones, se proporcionan múltiples pares de electrodos (p. ej., como se revisó anteriormente), por ejemplo, para aumentar la probabilidad de detección de la señal.

Los receptores de señales de interés incluyen receptores de señales implantables y externos. En realizaciones externas, el receptor de señal es ex-vivo, por lo que se entiende que el receptor está presente fuera del cuerpo durante el uso. Donde se implanta el receptor, el receptor de señal es in vivo. El receptor de señal está configurado para estar asociado de forma estable con el cuerpo, por ejemplo, ya sea in vivo o ex-vivo, al menos durante el tiempo que recibe la señal emitida por el IEM.

En el sentido más amplio, los receptores descritos en este documento pueden ser móviles o inmóviles en relación con el paciente para el que están configurados para funcionar. Las realizaciones móviles del receptor de señales incluyen aquellas que están dimensionadas para asociarse de manera estable con un sujeto vivo de una manera que no impacte sustancialmente en el movimiento del sujeto vivo. Como tales, las realizaciones del receptor de señales tienen dimensiones que, cuando se emplean con un sujeto, como un sujeto humano, no provocarán que el sujeto experimente ninguna diferencia en su capacidad de movimiento. En estas realizaciones, el receptor está dimensionado de manera que su tamaño no obstaculice la capacidad del sujeto para moverse físicamente.

En determinadas realizaciones, los receptores de señales pueden configurarse para tener un tamaño muy pequeño. Cuando el receptor de señales tiene un tamaño pequeño, en ciertas realizaciones el receptor de señales ocupa un volumen de espacio de aproximadamente 5 cm3 o menos, tal como aproximadamente 3 cm3 o menos, incluyendo aproximadamente 1 cm3 o menos. En determinadas realizaciones, la funcionalidad deseada del receptor de señales se logra con una batería recargable.

Además de recibir una señal de un identificador de un marcador de evento ingerible, el receptor de señales puede incluir además una o más capacidades distintas de detección de parámetros fisiológicos. Por capacidad de detección de parámetros fisiológicos se entiende la capacidad de detectar un parámetro fisiológico o biomarcador, tal como, pero no limitado a: frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, temperatura, presión, composición química de fluidos, por ejemplo, detección de analitos en sangre, estado de fluidos, flujo sanguíneo, datos de movimiento del acelerómetro, datos de IEGM (electrograma intracardíaco), etc. Cuando el receptor de la señal tiene capacidad de detección de parámetros fisiológicos o biomarcadores, la cantidad de parámetros distintos o biomarcadores que el receptor de la señal puede detectar puede variar, por ejemplo, 1 o más, 2 o más, 3 o más, 4 o más, 5 o más, 10 o más, etc. El término "biomarcador" se refiere a un parámetro anatómico, fisiológico, bioquímico o molecular asociado con la presencia y la gravedad de una enfermedad específica estados. Los biomarcadores son detectables y medibles por una variedad de métodos que incluyen exámenes físicos, ensayos de laboratorio e imágenes médicas. Dependiendo de la realización particular, el receptor de señales puede realizar una o más de estas funciones de detección usando el elemento de recepción de señales, por ejemplo, usando electrodos del receptor para aplicaciones de recepción y detección de señales, o el receptor de señales puede incluir uno o más elementos de detección distintos que son diferentes del elemento receptor de la señal. El número de elementos de detección distintos que pueden estar presentes en (o al menos acoplados a) el receptor de señal puede variar y puede ser 1 o más, 2 o más, 3 o más, 4 o más, 5 o más, 10 o más, etc.

En determinadas realizaciones, el receptor de señales incluye un conjunto de 2 o más electrodos que proporcionan funciones duales de recepción y detección de señales. Por ejemplo, además de recibir la señal, los electrodos también pueden cumplir funciones de detección adicionales. En determinadas realizaciones, los electrodos se usan para generar datos de electrocardiograma. A partir de esos datos, se pueden realizar muchos tipos de procesamiento, por ejemplo, para detectar varios eventos cardíacos, tales como taquicardia, fibrilaciones, frecuencia cardíaca, etc. Los datos obtenidos del electrocardiograma se pueden usar para valorar medicamentos o para alertas cuando se detecta un cambio importante o una anomalía significativa en la frecuencia o el ritmo cardíaco. Estos datos también son útiles en ciertas realizaciones para monitorizar la frecuencia cardíaca en pacientes que no tienen marcapasos (p. ej., monitorizar la frecuencia cardíaca en pacientes con anorexia nerviosa) o como una alternativa a los pacientes que normalmente requieren un monitor Holter o un monitor de eventos cardíacos. dispositivos portátiles para monitorizar continuamente la actividad eléctrica del corazón durante 24 horas u otros dispositivos. Un período de registro prolongado es útil para observar arritmias cardíacas ocasionales que son difíciles de identificar en períodos de tiempo más cortos.

Otra capacidad de detección que puede lograrse con dos electrodos del receptor de señales emplea la medición de la impedancia entre los electrodos. La impedancia medida tendrá algún componente que está determinado por la impedancia transtorácica, que se relaciona con la respiración. De esta manera, los datos de impedancia pueden emplearse para obtener la frecuencia respiratoria del sujeto. Los electrodos también se pueden emplear como sensores del estado fluido del sujeto. Con el tiempo, particularmente para un paciente con insuficiencia cardíaca que toma diuréticos, el estado de los líquidos es una cantidad muy importante. El estado líquido obtenido se puede utilizar para valorar medicamentos. El estado de líquido obtenido también se puede usar para alertas, porque justo antes de que las personas ingresen al hospital, sus pulmones comienzan a llenarse de líquido, lo que podría detectarse con este sistema. Además de medir el estado de los líquidos, las mediciones de impedancia también podrían usarse para medir la grasa corporal. En determinadas realizaciones, la respuesta electrodérmica (véase, por ejemplo, la discusión de la misma que se encuentra en el sitio web que tiene una dirección compuesta por "http://' placed before "butler.cc.tut.fi/~malmivuo/bem/bembook/27/27.htm" ) puede ser monitorizada.

Como se mencionó anteriormente, se pueden incluir en el receptor de señales uno o más sensores fisiológicos adicionales distintos de los electrodos. Por ejemplo, puede incluirse en el receptor de señales un sensor de temperatura, por ejemplo, un termistor. Alternativamente, se pueden emplear dispositivos de temperatura resistivos (RTD), por ejemplo, hechos de platino, para obtener mediciones precisas de temperatura. Otra realización de interés es un monitor de fertilidad implantable que podría proceder de la monitorización de la temperatura de un sujeto, tal como la temperatura corporal central, a lo largo del tiempo y, si se desea, la combinación con parámetros fisiológicos detectados adicionales. Un sensor fisiológico adicional puede incluir un LED y un fotodiodo combinados en un oxímetro de pulso, que puede emplearse para medir la oxigenación de la sangre, lo que también brindaría información sobre la presión del pulso. También se puede emplear un sensor de susceptibilidad magnética para medir la anemia. Véase, por ejemplo, la solicitud de Patente de Estados Unidos No. 20010029329.

Además, las realizaciones de los receptores de señales incluyen un sensor de presión, por ejemplo, donde el receptor de señales se implanta junto a una arteria para obtener mediciones de la presión sanguínea arterial. Por ejemplo, la presión dentro del cuerpo se obtiene colocando una membrana sensible a la presión en la superficie del receptor de la señal. Por ejemplo, una membrana en el costado del receptor de la señal se acerca a una arteria o una vena, de modo que cuando la arteria pulsa, empuja el sensor de presión. Con la calibración adecuada, se obtiene una lectura de presión absoluta. Alternativamente, se emplea un sensor que tiene una configuración de manguito de voladizo, por ejemplo, en el que el sensor se coloca alrededor del vaso (tal como una arteria). Los medidores de tensión se presentan en ciertas realizaciones para medir las desviaciones de presión, que luego se conectan al receptor de señal. En otra realización, se usan galgas extensiométricas para detectar contracciones uterinas. Tales realizaciones encuentran uso en una variedad de aplicaciones diferentes, como el seguimiento de embarazos de alto riesgo.

Los receptores de señales también pueden incluir sensores de detección de analitos. Por ejemplo, pueden incorporarse sensores químicos específicos en los receptores de señales para detectar la presencia de varios agentes, por ejemplo, glucosa, BNP (péptido natriurético de tipo B, que está asociado con enfermedades cardíacas), etc. Se emplean celdas, donde el oxígeno cambia el pH de una celda, y luego se mide la conductividad de ese cambio. Cuando el receptor de señales incluye un elemento sensor de detección de analito, este elemento sensor puede configurarse en el receptor de señales de varias maneras diferentes. Por ejemplo, se puede proporcionar un sensor que incluye una membrana selectivamente permeable que es permeable al agente que se quiere detectar, donde hay una célula aislada detrás de él, y el agente pasa a través de la membrana y cambia las propiedades, generalmente propiedades eléctricas, de la celda, que luego se miden. En determinadas realizaciones, se emplea un pequeño depósito en el lado del receptor de señales con una membrana que lo atraviesa, y se mide el circuito eléctrico detrás de él. También son de interés los sensores ChemFET, que se basan en la unión del analito al sensor que provoca un cambio en la conductividad. En determinadas realizaciones, se emplea un material cuyas propiedades eléctricas (u otras propiedades) cambian cuando el material, por ejemplo, el analito proteico, se une a él.

Los sensores de interés incluyen además, pero no se limitan a, los sensores descritos en las siguientes solicitudes por al menos algunos de los inventores de la presente solicitud: Solicitud de Patente U.S. No. 10/734490 publicada como 20040193021 titulada: "Método y sistema para monitorizar y tratar parámetros hemodinámicos"; Solicitud de Patente U.S. No. 11/219,305 publicada como 20060058588 titulada: "Métodos y aparatos para la activación y monitorización de tejidos"; Solicitud Internacional No. PCT/US2005/046815 titulada: "Electrodos segmentados direccionables implantables"; Solicitud de Patente U.S. No. 11/324,196 titulada "Detector de posición de pared cardiaca basado en acelerómetro implantable"; Solicitud de Patente U.S. No. 10/764,429, titulada "Método y aparato para mejorar la estimulación cardíaca", Solicitud de Patente U.S. No. 10/764,127, titulada "Métodos y sistemas para medir parámetros cardíacos", Solicitud de Patente U.S. No.10/764,125, titulada "Método y Sistema de Monitorización Hemodinámica a Distancia"; Solicitud Internacional No. PCT/ US2005/046815 titulada: "Estructuras implantables selladas herméticamente"; Solicitud U.S. No. 11/368,259 titulada: "Sensor de movimiento de tejido de fibra óptica"; Solicitud Internacional No. PCT/US2004/041430 titulada: "Sensores de presión implantables"; Solicitud de Patente U.S. No.

11/249,152 titulada "Sistema de Tomografía Doppler Implantable", y reivindicando prioridad para: Solicitud de Patente Provisional U.S. No. 60/617,618; Solicitud Internacional serie No. PCT/USUS05/39535 titulada "Caracterización del movimiento cardíaco por galgas extensométricas".

De interés en ciertas realizaciones es un receptor de señales que puede verse como una unidad de sensor autónoma. En algunas de estas realizaciones, la unidad sensora incluye un sensor y un par de electrodos de transmisión/recepción que están adaptados para colocarse sobre la piel o la superficie corporal del sujeto. El receptor puede incluir además una unidad central de transmisión y recepción que está adaptada para colocarse sobre el cuerpo del sujeto, y una unidad portátil de grabación de datos. Las unidades de sensores autónomos están adaptadas para adquirir datos de sensores del cuerpo del sujeto, es decir, datos médicos y/o físicos tales como uno o más de la frecuencia del pulso, contenido de oxígeno en sangre, contenido de glucosa en sangre, otros datos de composición de sangre, datos de presión arterial , datos de electrocardiograma, datos de electroencefalograma, datos de tasa de respiración, datos de transpiración, datos de temperatura corporal, actividad, movimiento, impedancia de electrodos y similares. Además, el componente incluye la capacidad de recibir una señal de un dispositivo interno, por ejemplo, el identificador de un IEM. Los electrodos de transmisión/recepción de cada unidad sensora autónoma están adaptados para transmitir los datos del sensor adquiridos al cuerpo del sujeto, de modo que estos datos del sensor se transmiten a través de la piel y/u otros tejidos corporales del sujeto a un centro de transmisión y recepción. unidad. Otras señales, como señales de control y señales de sondeo, pueden transmitirse desde la unidad central de transmisión y recepción a través de los tejidos corporales del sujeto hasta la unidad sensora, donde estas señales son captadas por los electrodos de transmisión/recepción de la unidad sensora respectiva.

El sistema básico descrito en este documento, que comprende unidades de sensor, un transceptor corporal y un grabador de datos o registrador de datos, permite que los datos se registren en tarjetas de memoria electrónicas, o en soportes de datos magnéticos, o similares, o que se descarguen a través de una interfaz adecuada en un ordenador, tal como un ordenador personal o un sistema informático a bordo, para llevar a cabo un procesamiento o una evaluación posteriores. La transmisión de datos desde el transceptor corporal al registrador de datos o grabador de datos se realiza por telemetría, por ejemplo mediante un enlace de radio, por lo que el alcance de transmisión está limitado a unos pocos metros, por ejemplo menos de 10 metros. El propio registrador de datos portátil se puede llevar en un cinturón o en un bolsillo de la ropa del sujeto, por ejemplo.

Los sensores integrados en el sistema son predominantemente sensores para medir las condiciones médicas o físicas del sujeto, por ejemplo midiendo parámetros tales como la temperatura corporal, el electrocardiograma, el pulso, la saturación de oxígeno en sangre y/o la conductividad de la piel, del sujeto. No obstante, también se pueden combinar en el sistema de la invención los llamados sensores ambientales adicionales, por ejemplo, sensores adaptados para medir la calidad del aire ambiente predominante, tal como el contenido de oxígeno, la temperatura ambiente circundante y/o la ubicación respectiva del sensor por medio de de un sistema de posicionamiento global (GPS) o similar. Por lo tanto, los datos del sensor transmitidos o intercambiados a través de la piel u otros tejidos corporales del sujeto no se limitan a los datos relacionados con el estado físico o médico del sujeto, sino que también pueden proporcionar información sobre el entorno del sujeto. Todos estos diferentes tipos de datos son recibidos, procesados y retransmitidos por el transceptor corporal. Alternativamente, los diversos flujos de datos de interés pueden fusionarse o correlacionarse/procesarse en una ubicación remota, por ejemplo, una red.

En determinadas realizaciones, el receptor de señales (es decir, el componente de detección de señales) es un componente implantable. Por implantable se entiende que el receptor de señales está diseñado, es decir, configurado, para su implantación en un sujeto, por ejemplo, de forma semipermanente o permanente. En estas realizaciones, el receptor de señal es in vivo durante el uso. Por implantable se entiende que los receptores están configurados para mantener la funcionalidad cuando están presentes en un entorno fisiológico, incluido un entorno con alto contenido de sal y humedad dentro del cuerpo, durante 2 o más días, tal como aproximadamente 1 semana o más, aproximadamente 4 semanas. o más, aproximadamente 6 meses o más, aproximadamente 1 año o más, por ejemplo, aproximadamente 5 años o más. En determinadas realizaciones, los circuitos implantables están configurados para mantener la funcionalidad cuando se implantan en un sitio fisiológico durante un período que oscila entre aproximadamente 1 y aproximadamente 80 años o más, tal como entre aproximadamente 5 y aproximadamente 70 años o más, e incluso durante un período que varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 años o más.

Para realizaciones implantables, el receptor de señales puede tener cualquier forma conveniente, que incluye pero no se limita a: forma de cápsula, forma de disco, etc. El receptor de señales puede configurarse para colocarse en varios lugares diferentes, por ejemplo, el abdomen, pequeño de la espalda, hombro (por ejemplo, donde se colocan los generadores de impulsos implantables), etc.

Los receptores implantables generalmente incluyen una fuente de energía. En determinadas realizaciones, la fuente de energía del receptor es una batería recargable. La fuente de alimentación puede tener una vida natural de 2 semanas y recargarse automáticamente con bobinas en la cama del paciente para que se recargue constantemente. En determinadas realizaciones, el receptor de señales puede ser uno que esté alimentado durante el uso por una señal de RF.

En determinadas realizaciones implantables, el receptor de señales es un dispositivo independiente, ya que no está físicamente conectado a ningún otro tipo de dispositivo implantable. En aún otras realizaciones, el receptor de señales implantable puede acoplarse físicamente a un segundo dispositivo implantable, por ejemplo, un dispositivo que sirve como plataforma para uno o más sensores fisiológicos, donde el dispositivo puede ser un cable, tal como un cable cardiovascular, donde en algunas de estas realizaciones, el cable cardiovascular incluye uno o más sensores fisiológicos distintos, por ejemplo, cuando el cable es un cable multisensor (MSL). Los dispositivos implantables de interés incluyen además, pero no se limitan a: generadores de impulsos implantables (p. ej., ICDs), dispositivos neuroestimuladores, registradores de bucle implantables, etc.

Los aspectos descritos en este documento incluyen receptores que tienen al menos un elemento receptor, por ejemplo, en forma de uno o más electrodos (tal como dos electrodos separados) y un elemento de generación de energía, por ejemplo, una batería, donde la batería puede ser recargable, etc, como se ha mencionado más arriba. En determinadas realizaciones, el elemento de generación de energía se convierte para recibir energía de forma inalámbrica desde una ubicación externa.

Los elementos adicionales que pueden estar presentes en el receptor de señales incluyen, pero no se limitan a: un demodulador de señales, por ejemplo, para decodificar la señal emitida desde un marcador de evento ingerible; un transmisor de señales, por ejemplo, para enviar una señal desde el receptor de señales a una ubicación externa; un elemento de almacenamiento de datos, por ejemplo, para almacenar datos relativos a una señal recibida, datos de parámetros fisiológicos, datos de registros médicos, etc.; un elemento de reloj, por ejemplo, para asociar una hora específica con un evento, tal como la recepción de una señal; un preamplificador; un microprocesador, por ejemplo, para coordinar una o más de las diferentes funcionalidades del receptor de señales.

Los aspectos de las versiones implantables del receptor de señales tendrán un recinto biológicamente compatible, dos o más electrodos de detección, una fuente de alimentación, que podría ser una celda primaria o una batería recargable, o una que se alimenta por transmisión inductiva a una bobina. El receptor de señales también puede tener un circuito que incluye un demodulador para decodificar la señal transmitida, algo de almacenamiento para registrar eventos, un reloj y una forma de transmitir fuera del cuerpo. La funcionalidad de reloj y transmisión puede, en ciertas realizaciones, ser omitida. El transmisor podría ser un enlace de RF o un enlace conductor para transferir información desde el almacenamiento de datos local a un dispositivo de almacenamiento de datos externo.

El componente demodulador, cuando está presente, puede ser cualquier demodulador conveniente configurado para demodular la señal emitida desde el identificador de la composición farmacéutica habilitada para farmacoinformática. En determinadas realizaciones, el demodulador es un decodificador de transmisión in vivo que permite la decodificación precisa de una señal de bajo nivel, incluso en presencia de un ruido significativo, utilizando un chip a pequeña escala que consume muy poca energía. En una realización, el decodificador de transmisión in vivo está diseñado para decodificar señales que fueron moduladas utilizando modulación por desplazamiento de fase binaria (BPSK). Luego, la señal se puede demodular utilizando un bucle de Costas. El código binario se recupera aplicando una técnica de recuperación de símbolos a la salida del bucle de Costas. En algunas realizaciones, el decodificador de transmisión in vivo puede incluir un bloque de control automático de ganancia (AGC). El bloque AGC puede determinar el componente de frecuencia más fuerte y la potencia de señal de la señal entrante. La frecuencia más fuerte de la señal se puede usar para ajustar filtros y osciladores controlados por voltaje en otras partes del algoritmo. Esto puede ayudar al receptor a ajustarse activamente a las variaciones de la frecuencia de la señal entrante y la desviación de la frecuencia de la señal entrante. Al medir la potencia de la señal, el bloque AGC puede calcular y aplicar la ganancia necesaria para normalizar la potencia de la señal a un valor predeterminado. Esta ganancia se puede ajustar aún más leyendo la potencia de la señal en el bucle de Costas. En una realización, el decodificador de transmisión in vivo puede ajustar activamente la tasa de muestreo de la señal entrante para ajustarse a condiciones tales como la cantidad de ruido presente. Por ejemplo, si la relación señal/ruido (SNR) es suficiente, la tasa de muestreo se puede mantener en un valor bajo. Si la SNR disminuye por debajo de un umbral establecido durante el proceso de decodificación, se puede aumentar la frecuencia de muestreo. De esta manera, la frecuencia de muestreo puede mantenerse lo más baja posible sin comprometer la precisión de la señal recuperada. Al ajustar activamente la frecuencia de muestreo para que sea lo más baja posible, el algoritmo ahorra energía. Aspectos adicionales de tales decodificadores de transmisión in vivo se proporcionan en los documentos pendientes Solicitud Provisional de Estados Unidos Serie No. 60/866,581 titulada “Decodificador de transmisión in-vivo”, cuya divulgación se incorpora aquí como referencia.

En determinadas realizaciones, los componentes o bloques funcionales de los presentes receptores están presentes en circuitos integrados, donde los circuitos integrados incluyen varios bloques funcionales distintos, es decir, módulos. Dentro de un receptor dado, al menos algunos de, por ejemplo, dos o más, hasta incluir todos, los bloques funcionales pueden estar presentes en un solo circuito integrado en el receptor. Por circuito integrado único se entiende una estructura de circuito único que incluye todos los diferentes bloques funcionales. Como tal, el circuito integrado es un circuito integrado monolítico (también conocido como IC, microcircuito, microchip, chip de silicio, chip de ordenador o chip) que es un circuito electrónico miniaturizado (que puede incluir dispositivos semiconductores, así como componentes pasivos) que ha sido fabricado en la superficie de un sustrato delgado de material semiconductor. Los circuitos integrados de ciertas realizaciones descritas en este documento pueden ser circuitos integrados híbridos, que son circuitos electrónicos miniaturizados construidos con dispositivos semiconductores individuales, así como componentes pasivos, unidos a un sustrato o placa de circuito.

La figura 13 proporciona una representación esquemática de un diagrama de bloques funcional de acuerdo con una realización.

En la figura 13, el receptor 10 incluye primer y segundo electrodos, e0 y e1 (11 & 12 respectivamente), que están separados por una distancia X y sirven como antena para recibir una señal generada por un identificador de una composición farmacéutica habilitada para la farmacoinformática. La distancia X puede variar, y en ciertas realizaciones oscila entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5 cm, tal como entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,5 cm, por ejemplo, aproximadamente 1 cm. El amplificador 13 detecta la señal diferencial a través de los electrodos. La señal detectada luego pasa al demodulador 14. También se muestra la memoria 15 para almacenar los datos demodulados. El reloj 16 que escribe en esa memoria que marca el tiempo de los eventos. El circuito de transmisión (Tx)(16) transfiere datos desde la memoria al receptor externo (no se muestra). También hay una fuente de alimentación 17 que alimenta toda la microelectrónica. En la realización representada, también está presente un microprocesador 18, que coordina la función entre todos estos bloques. Finalmente, una bobina 19 enrollada alrededor del perímetro permite la transmisión de RF. Como se resumió anteriormente, todos los diferentes bloques funcionales que se muestran en la realización de la figura 13 podrían estar en el mismo circuito integrado.

Una realización alternativa se representa en la figura 14. En la figura 14, la parte principal del receptor 20 incluye todas las funcionalidades enumeradas anteriormente (no mostradas) y e0 (21). También se muestra e1 que está al final del cable 23. Esta configuración proporciona suficiente distancia entre e0 y e1 para servir como un receptor eficaz y, sin embargo, minimiza el tamaño total del receptor 20.

Como se revisó anteriormente, en ciertas realizaciones, el receptor de señales está acoplado físicamente a un dispositivo médico, por ejemplo, un cable, que tiene uno o más sensores fisiológicos distintos. En dichas realizaciones, el cable puede tener uno o más, por ejemplo, dos o más, tres o más, cuatro o más, 5 o más, aproximadamente 10 o más, aproximadamente 15 o más, etc., sensores fisiológicos distintos, donde los sensores puede ser cualquier sensor de interés, incluidos los mencionados anteriormente. La figura 15 proporciona una representación de un receptor de señal que está configurado específicamente para su uso en la monitorización y el tratamiento de enfermedades cardíacas. En la figura 15, el receptor 50 incluye el componente principal del receptor 51 y cable cardiovascular 52, donde el cable 52 incluye varios sensores diferentes y, por lo tanto, puede denominarse cable multisensor o MSL. También se muestra en el cable 52 sensores conductivos de flujo sanguíneo 53, sensor de temperatura 54 posicionado para medir la temperatura de la sangre que ingresa al corazón, sensor de temperatura 55 posicionado para medir la temperatura del seno coronario, sensores de electrodos 56, posicionado para medir el movimiento del tejido cardíaco relevante y electrodos estimulantes 57. Los electrodos de detección y estimulación pueden ser electrodos anulares o electrodos segmentados. Por estructura de electrodos segmentados se entiende una estructura de electrodos que incluye dos o más, por ejemplo, tres o más, incluidos cuatro o más, elementos de electrodos dispares. Las realizaciones de estructuras de electrodos segmentados se describen en las Solicitududes Series Nos: PCT/US2005/031559 titulada "Métodos y Aparatos para Activación y Monitoriación de Tejidos", presentada el 1 de septiembre de 2006; y PCT/US2005/46811 titulada "Electrodos segmentados direccionables implantables" presentada el 22 de diciembre de 2005. Uno o más conjuntos de electrodos de este tipo pueden colocarse a lo largo de un cable de estimulación cardiaca.

En la realización mostrada en la figura 15, el MSL va desde el receptor hasta el corazón y se puede emplear para medir parámetros cardíacos de interés, por ejemplo, temperatura sanguínea, frecuencia cardíaca, presión arterial, datos de movimiento, incluidos datos de sincronía, datos de IEGM, así como el cumplimiento de la terapia farmacéutica. Los datos obtenidos se almacenan en el receptor. Las realizaciones de esta configuración pueden emplearse como una herramienta de diagnóstico temprano de insuficiencia cardiaca. Esta configuración se puede poner en un sujeto antes de que se enferme gravemente de insuficiencia cardíaca, con el objetivo de monitorizarlo de cerca y evitar que se enferme más. En última instancia, cuando se requiere terapia de estimulación, el receptor puede reemplazarse con un generador de impulsos implantable, que luego puede emplear los electrodos de estimulación para proporcionar la terapia de estimulación adecuada al paciente.

El receptor de señal puede ser un componente de un dispositivo implantable que incluye otra funcionalidad. Por ejemplo, el receptor de señal puede ser un componente de un generador de impulsos implantable 58, tal como un marcapasos, etc. La figura 16 proporciona una vista de un generador de impulsos implantable 58 que incluye un componente receptor 59 de acuerdo con una realización, donde el componente del receptor incluye un circuito de recepción 59A y electrodos de recepción 59B. También se muestra la antena de interfaz externa 60 y electrónica de estimulación 61.

Cuando los receptores de señales sean externos, pueden configurarse de cualquier manera conveniente. La configuración externa puede incluir cualquiera de los elementos descritos anteriormente con respecto a las realizaciones implantables, según se desee. Como tal, los receptores externos pueden incluir circuitos como se muestra en la figura 13, y descritos anteriormente. En consecuencia, los elementos descritos anteriormente, tales como receptores de señales, transmisores, memoria, procesadores, demoduladores, etc., pueden estar presentes en los receptores externos de la invención, según se desee. Por ejemplo, los diagramas funcionales de los circuitos que pueden estar presentes en los receptores externos de la invención se proporcionan en las figuras 17A y 17B. La figura 17A proporciona un diagrama de bloques funcional de un receptor 70, donde el receptor incluye un bloque de interfaz externo 71, donde el bloque de interfaz externo puede incluir un elemento de comunicación inalámbrica (p. ej., antena), puerto serial, interfaz conductora, etc. También la presencia es un bloque de circuitos de recepción de señal 72. También está presente el bloque funcional de electrodos de recepción 73. La figura 17B proporciona una vista de un circuito 74 que se encuentra en un receptor de acuerdo con una realización. Circuito 74 incluye interfaz externa 75, memoria 76, procesador de señal digital (DSP) 77 y reloj en tiempo real (RTC) 78. También se muestra el convertidor analógico a digital (ADC) 79, preamplificador 80, referencia opcional (circuito de cancelación de modo común) 81 y electrodos 82.

En determinadas realizaciones, los receptores de señales están configurados para asociarse con una ubicación de piel deseable. Como tal, en determinadas realizaciones, los receptores de señales externas están configurados para ponerse en contacto con una zona tópica de la piel de un sujeto. Las configuraciones de interés incluyen, pero no se limitan a: parches, muñequeras, cinturones, arneses, dispositivos configurados para asociarse con prendas de vestir, por ejemplo, zapatos, collares, etc., u otros dispositivos asociados al cuerpo, por ejemplo, audífonos, gafas, y similares. Por ejemplo, un reloj o cinturón usado externamente y equipado con un elemento receptor adecuado, por ejemplo, un electrodo o un par de electrodos como se describe con mayor detalle a continuación, puede usarse como un receptor de señal de acuerdo con una realización de la presente invención.

En determinadas realizaciones externas, el receptor puede estar configurado para estar en contacto o asociado con un paciente solo temporalmente, es decir, transitoriamente, por ejemplo, mientras el marcador de evento ingerible se está ingeriendo realmente. Por ejemplo, el receptor puede configurarse como un dispositivo externo que tenga dos electrodos para los dedos o empuñaduras. Al ingerir el IEM, el paciente toca los electrodos o agarra las empuñaduras por completo para producir un circuito conductor con el receptor. Tras la emisión de la señal desde el IEM, por ejemplo, cuando el IEM entra en contacto con el estómago, el receptor capta la señal emitida por el identificador del IEM. En este punto, el receptor puede proporcionar una indicación al paciente, por ejemplo, en forma de una señal audible o visual, de que se ha recibido la señal del IEM. Como se indicó anteriormente, en ciertas realizaciones externas, el receptor está configurado para estar en contacto o asociado con un paciente solo temporalmente, es decir, transitoriamente, por ejemplo, mientras la píldora, el marcador ingerible, etc., se están ingeriendo realmente. Por ejemplo, el receptor puede configurarse como un dispositivo externo, tal como la caja dispensadora de medicamentos 83 se muestra en la figura 18. La caja dispensadora 83 incluye dos electrodos de dedo 84A y 84B. En determinadas realizaciones, estos electrodos tienen la forma de empuñaduras u otro formato conveniente de contacto con el paciente. Durante el uso, el paciente activa inicialmente el dispositivo y el receptor abriendo la tapa 86. Para alertar al paciente de que es hora de tomar la medicación, la caja puede configurarse para proporcionar una señal o alarma. Al retirar una dosis de la caja (donde la dosis está presente en un compartimento 87, se puede proporcionar una primera señal, por ejemplo, una luz roja, por ejemplo en la luz indicadora 85. Luego, el paciente ingiere la píldora que incluye el IEM y toca con el dedo derecho el electrodo del dedo derecho 84B y un dedo izquierdo al electrodo del dedo izquierdo 84A para completar un circuito conductor con el receptor. Tras la emisión de la señal del IEM que está asociada con la píldora, por ejemplo, cuando la píldora se disuelve en el estómago, el receptor capta la señal emitida por el identificador de la píldora. En este punto, el receptor puede proporcionar una indicación al paciente, por ejemplo, en forma de una señal audible o visual (tal como una luz verde) de que se ha recibido la señal de la píldora. Entonces, el paciente puede soltar el receptor hasta la próxima vez que esté programado para tomar la píldora. La caja 83 incluye circuitos de detección, memoria y funcionalidad de transmisión 88, por ejemplo, como se describe anteriormente. Tales realizaciones tienen aplicaciones en una amplia variedad de entornos diferentes, por ejemplo, para pacientes con tuberculosis en regímenes terapéuticos a largo plazo.

La figura 19 proporciona una vista de una realización de receptor de muñequera. Como se muestra, el receptor tiene forma de muñequera 90 que incluye un contacto de parte superior 91 y parte inferior 92, donde el contacto inferior es para poner en contacto con la muñeca del paciente. El contacto superior es para que el paciente lo toque con el dedo derecho durante el uso. Durante el uso de este dispositivo, al ingerir un IEM, el paciente toca el contacto con el dedo derecho 91 en el receptor 93 que también está en contacto con la muñeca izquierda a través del contacto 92, completando así el circuito. Tras la detección de la señal generada por IEM, el paciente puede quitar el dedo del receptor.

Tal sistema es útil para monitorizar el cumplimiento del paciente con un régimen terapéutico, por ejemplo, cuando la ingestión del IEM está asociada con la administración del agente activo terapéutico (como se describe con mayor detalle a continuación). A continuación, el paciente puede liberar el receptor hasta la próxima vez que esté programado que el paciente tome el agente activo. Dichas realizaciones tienen aplicaciones en una amplia variedad de entornos diferentes, por ejemplo, para pacientes con tuberculosis en regímenes terapéuticos a largo plazo, donde las realizaciones de dichos sistemas se describen con mayor detalle a continuación.

En determinadas realizaciones, el receptor de señal externo incluye componentes electrónicos miniaturizados que se integran con los electrodos para formar un parche estilo tirita. El parche incluye electrodos que, cuando se aplican, entran en contacto con la piel. El parche estilo tirita puede configurarse para colocarse en un sitio deseado de la piel del sujeto, por ejemplo, en el pecho, la espalda, el costado del torso, etc. En estas realizaciones, el circuito del receptor puede configurarse para recibir señales de dispositivos dentro del sujeto, por ejemplo, de un identificador IEM. Los receptores tipo tirita que se pueden adaptar fácilmente para su uso en los presentes sistemas incluyen, pero no se limitan a: los descritos en la Patente U.S. No. 6,315,719 y similares.

Para los receptores de señales externas, las realizaciones incluyen estructuras que tienen electrodos opuestos a la piel, el demodulador, el almacenamiento y la energía. La comunicación puede ser inalámbrica o realizarse a través de uno o más medios conductores, por ejemplo, cables, fibras ópticas, etc. En determinadas realizaciones, se usan los mismos electrodos para recibir y transmitir señales. Un ejemplo es un formato de reloj de pulsera que está conductivamente en contacto con el cuerpo, donde para mover los datos del implante al reloj de pulsera, se enviarían corrientes a las almohadillas y esas serían recibidas por el reloj de pulsera. Hay una serie de técnicas de RF para sacar la transmisión del cuerpo que se pueden emplear, tal como los protocolos inductivos que emplean bobinas. Alternativamente, se podrían emplear campos eléctricos, donde se usarían electrodos aislados, no electrodos en contacto conductivo.

Cuando el receptor de señal incluya un componente externo, ese componente puede tener dispositivos de salida para proporcionar, por ejemplo, retroalimentación de audio y/o visual; los ejemplos incluyen alarmas audibles, LED, pantallas de visualización o similares. El componente externo también puede incluir un puerto de interfaz a través del cual el componente se puede conectar a un ordenador para leer los datos almacenados en él.

Los receptores de señales revisados anteriormente se describen principalmente en términos de configuración para recibir una señal de un marcador de evento ingerible (IEM). Sin embargo, los receptores de señales descritos en el presente documento pueden estar configurados para recibir una señal de una composición farmacéutica habilitada para la farmacoinformática (p. ej., como se describe en la solicitud PCT serie No. US2006/016370); un marcador de evento ingerible (p. ej., como se describe en la solicitud provisional serie No. 60/949,223); o un dispositivo parenteral inteligente (p. ej., como se describe en PCT/US2007/15547); o dispositivo análogo.

Operación del sistema

En los métodos de los sistemas IEM de la invención, cuando un individuo quiere marcar o anotar un evento personal de interés, el individuo ingiere uno o más marcadores de eventos ingeribles de la invención. El marcador puede ser ingerido por el sujeto usando cualquier medio conveniente capaz de producir el resultado deseado, donde la vía de administración depende, al menos en parte, del formato particular de la composición, por ejemplo, como se revisó anteriormente, e implica ingerir el marcador de evento ingerible, por ejemplo, tragando la composición IEM. Una variedad de diferentes tipos de individuos pueden practicar los métodos. Por lo general, estos individuos son "mamíferos" o "animales mamíferos", donde estos términos se usan ampliamente para describir organismos que se encuentran dentro de la clase de los mamíferos, incluidos los órdenes carnívoros (p. ej., perros y gatos), roedores (p. ej., ratones, conejillos de indias y ratas) y primates (por ejemplo, humanos, chimpancés y monos). En realizaciones representativas, los sujetos serán humanos.

Dependiendo de la aplicación particular, los métodos pueden incluir la ingestión de un marcador de evento solo o junto con otra composición de materia, donde en la realización posterior el identificador puede ingerirse junto con la otra composición de materia o combinarse con la otra composición de materia y luego ingerida. Si se ingiere conjuntamente, el identificador y la otra composición de la materia pueden ingerirse secuencialmente o al mismo tiempo. Un método dado puede incluir la ingestión de un identificador de señal o dos o más identificadores (que pueden ser iguales o diferentes) dependiendo de la aplicación dada. En determinadas realizaciones, se pueden emplear múltiples identificadores para marcar un evento, por ejemplo, para indicar el grado de cualquier evento. Se podrían tomar diferentes marcadores para indicar diferentes tipos de eventos.

Una vez que el marcador de evento ingerible alcanza el sitio fisiológico objetivo, el identificador del IEM emite una señal detectable, por ejemplo, como se revisó anteriormente. Un receptor de señales puede manejar los datos recibidos (por ejemplo, en forma de una señal emitida desde un marcador de evento ingerible) de varias maneras. En algunas realizaciones, el receptor de señales simplemente retransmite los datos a un dispositivo externo (p. ej., usando comunicación de RF convencional), por ejemplo, inmediatamente o después de un período de tiempo, en cuyo caso los datos se almacenan en un elemento de almacenamiento del receptor. En consecuencia, en ciertas realizaciones, el receptor de señal almacena los datos recibidos para su posterior retransmisión a un dispositivo externo o para su uso en el procesamiento de datos posteriores (por ejemplo, detectar un cambio en algún parámetro a lo largo del tiempo). Por ejemplo, un colector implantado puede incluir circuitos de RF convencionales (que funcionan, por ejemplo, en la banda de dispositivos médicos de 405 MHz) con los que un médico puede comunicarse, por ejemplo, utilizando un dispositivo de recuperación de datos, tal como una varita, como se conoce en la técnica. En otras realizaciones, el receptor de señales procesa los datos recibidos para determinar si se debe tomar alguna acción, como operar un efector que está bajo su control, activar una alarma visible o audible, transmitir una señal de control a un efector ubicado en otra parte del cuerpo, o similares. Los receptores de señales pueden realizar cualquier combinación de estas y/u otras operaciones utilizando los datos recibidos.

En determinadas realizaciones, los datos que se registran en un elemento de almacenamiento de datos del receptor incluyen al menos uno, si no todos, la hora, la fecha y un identificador (por ejemplo, número de serie único global) de cada composición administrada a un paciente, donde el identificador puede ser el nombre común de la composición o una versión codificada de la misma. Los datos registrados en el elemento de almacenamiento de datos del receptor pueden incluir además información de registro médico del sujeto con el que está asociado el receptor, por ejemplo, información de identificación, tal como, pero no limitada a: nombre, edad, registro de tratamiento, etc. En determinadas realizaciones, los datos de interés incluyen mediciones hemodinámicas. En determinadas realizaciones, los datos de interés incluyen propiedades del tejido cardíaco. En determinadas realizaciones, los datos de interés incluyen mediciones de presión o volumen, temperatura, actividad, tasa de respiración, pH, etc.

En determinadas realizaciones, los receptores de señales son parte de un sistema asociado al cuerpo o una red de sensores, receptores y, opcionalmente, otros dispositivos, tanto internos como externos, que proporcionan una variedad de diferentes tipos de información que, en última instancia, es recopilada y procesada por un procesador, tal como un procesador externo, que luego puede proporcionar datos contextuales sobre un paciente como salida. Por ejemplo, ese sensor puede ser miembro de una red de dispositivos en el cuerpo que puede proporcionar una salida que incluye datos sobre la ingestión de píldoras, uno o más parámetros fisiológicos detectados, el funcionamiento del dispositivo implantable, etc., a un recolector externo de datos. El recolector externo, por ejemplo, en la forma de un servidor de red de atención médica, etc., de los datos luego combina estos datos proporcionados por el receptor con datos relevantes adicionales sobre el paciente, por ejemplo, peso, clima, datos de registros médicos, etc., y puede procesar estos datos dispares para proporcionar datos específicos del paciente altamente específicos y contextuales.

En determinadas realizaciones, el receptor de señales está configurado para proporcionar datos de una señal recibida a una ubicación externa a dicho sujeto. Por ejemplo, el receptor de señal puede configurarse para proporcionar datos a un receptor de datos externo, por ejemplo, que puede tener la forma de un monitor (como un monitor de cabecera), un ordenador (por ejemplo, PC o MAC), un asistente digital personal (PDA), teléfono, dispositivo de mensajería, teléfono inteligente, etc. En una realización, si un receptor de señales no detecta una señal que indica que se ha ingerido una píldora, el receptor de la señal podría transmitir un recordatorio para tomar la píldora al PDA o teléfono inteligente del sujeto, que luego podría proporcionar un aviso al usuario para que tome el medicamento, por ejemplo, una pantalla o alarma en el PDA, al recibir una llamada telefónica en el teléfono inteligente (por ejemplo, un mensaje grabado), etc. El receptor de señal puede configurarse para retransmitir datos de una señal recibida a la ubicación externa a dicho sujeto. Alternativamente, el receptor de señales puede estar configurado para ser interrogado por un dispositivo de interrogación externo para proporcionar datos de una señal recibida a una ubicación externa.

Como tal, en ciertas realizaciones los sistemas incluyen un dispositivo externo que es distinto del receptor (que puede ser implantado o aplicado tópicamente en ciertas realizaciones), donde este dispositivo externo proporciona una serie de funcionalidades. Tal aparato puede incluir la capacidad de proporcionar retroalimentación y regulación clínica apropiada al paciente. Tal dispositivo puede adoptar cualquiera de varias formas. Por ejemplo, el dispositivo puede configurarse para estar situado en la cama al lado del paciente, por ejemplo, un monitor de cabecera. Otros formatos incluyen, pero no se limitan a, PDAs, teléfonos inteligentes, ordenadores domésticos, etc. El dispositivo puede leer la información descrita con más detalle en otras secciones de la solicitud de patente en cuestión, tanto de informes de ingestión farmacéutica como de dispositivos de detección fisiológica, tal como la producida internamente por un dispositivo de marcapasos o un implante dedicado para la detección de la píldora. El propósito del aparato externo es sacar los datos del paciente y llevarlos a un dispositivo externo. Una característica del aparato externo es su capacidad para proporcionar información farmacológica y fisiológica en una forma que pueda transmitirse a través de un medio de transmisión, tal como una línea telefónica, a una ubicación remota, tal como un médico o una agencia de monitorización central.

La figura 20 proporciona una vista esquemática de un sistema de acuerdo con una realización.

En la figura 20, el sistema 100 incluye el marcador de evento ingerible 104 y el receptor de salud personal 102. En el sistema que se muestra en la figura w0, el IEM 104 es una píldora que ha sido equipada con un identificador en forma de un transmisor de datos basado en un microchip embebido, digerible. El transmisor de datos se activa durante un breve período de tiempo cuando se ingiere y envía una señal única a un receptor de datos 102. En el caso de la terapia de multifármacos, cada píldora ingerida por un paciente tendría una señal electrónica diferente para la detección, p. ej. proporcionada por un IEM diferente tomado como parte de la dosificación farmacéutica o junto con la dosificación farmacéutica. El microchip está compuesto de materiales a base de silicio que pasan fácilmente por el tracto digestivo y otros compuestos con un largo historial de uso como vitaminas.

También se muestra en el sistema de la fig. w0 el receptor 102, que es un receptor del tamaño de una moneda de diez centavos, portátil (por ejemplo, como un parche) o implantable subcutáneo que contiene un detector para registrar la ingestión de IEM y sensores fisiológicos para controlar la respiración, la frecuencia cardíaca, la temperatura, la presión arterial y/u otros biomarcadores clave. En determinadas realizaciones, el receptor es parte de un implante médico existente, como dispositivos de bomba, desfibriladores cardíacos implantables, dispositivos neurológicos, etc. (véase, por ejemplo, la figura 16). En determinadas realizaciones, el receptor 102 almacena otros datos importantes y relacionados con el cuidado de la salud, tales como el registro médico del paciente.

No se muestra en la figura 20 una grabadora externa. Sin embargo, como se resume anteriormente, el sistema puede incluir uno o más elementos externos. El software se puede instalar en una PDA de mano, tal como Blackberry, o en un ordenador portátil o de escritorio, lo que permite la transmisión inalámbrica segura de datos desde un receptor y la distribución de información controlada por el usuario a médicos y cuidadores. Estos sistemas permiten que los datos recopilados sobre el tiempo real y el nivel de dosificación de medicamentos por parte de los pacientes se integren con parámetros fisiológicos y se presenten a pacientes y médicos de manera que respalden un mejor desempeño individual y decisiones clínicas del cuidador y manejo de enfermedades.

La figura 21 muestra una realización de un sistema descrito en el presente documento que incluye un IEM y un receptor, así como sensores de parámetros fisiológicos adicionales y fuentes de datos de parámetros no fisiológicos. En la figura 21, el paciente 110 ingiere un IEM 111 con un agente farmacéuticamente activo. El IEM 111 emite una señal al entrar en contacto con el fluido estomacal que es recibido por el receptor 112. El receptor 112 también obtiene datos del neuroestimulador 113, el sensor de presión 114, el sensor de O2115 y el podómetro 116 en el zapato del paciente. Estos diversos flujos de datos son enviados por el receptor al servidor externo. El servidor externo 117 procesa estos flujos de datos anotados de IEM con información adicional 118, tal como la historia clínica del paciente, datos meteorológicos, datos de presión arterial y datos de peso, para obtener datos contextualizados. La siguiente tabla muestra diferentes tipos de sensores que pueden emplearse en los sistemas descritos en este documento y los tipos de datos obtenidos de los mismos. Los datos obtenidos de tales componentes dispares de sistemas de estas realizaciones pueden fusionarse en una capa de red, según se desee, para su uso posterior, por ejemplo, por un profesional de la salud.

 Como se revisó anteriormente, en ciertas realizaciones de interés, el elemento receptor incluye un componente de soporte de semiconductor. Puede emplearse cualquiera de una variedad de protocolos diferentes en la fabricación de las estructuras del receptor y sus componentes. Por ejemplo, pueden emplearse técnicas de moldeo, deposición y eliminación de material, por ejemplo, técnicas de procesamiento planar, tales como técnicas de fabricación de sistemas microelectromecánicos (^{m e}M^s), que incluyen técnicas de micromaquinado de superficie y micromaquinado a granel. Las técnicas de deposición que pueden emplearse en ciertas realizaciones de fabricación de estructuras incluyen, pero no se limitan a: galvanoplastia, deposición por arco catódico, pulverización de plasma, pulverización catódica, evaporación por haz de electrones, deposición física de vapor, deposición química de vapor, deposición química de vapor mejorada con plasma, etc. Las técnicas de remoción de material incluyen, pero no se limitan a: grabado con iones reactivos, grabado químico anisotrópico, grabado químico isotrópico, planarización, por ejemplo, mediante pulido mecánico químico, ablación láser, mecanizado por descarga electrónica (^eD^m), etc. También de interés son protocolos litográficos. De interés en ciertas realizaciones es el uso de protocolos de procesamiento plano, en los que las estructuras se construyen y/o eliminan de una superficie o superficies de un sustrato inicialmente plano usando una variedad de diferentes protocolos de eliminación y deposición de material aplicados al sustrato en una secuencia. manera. Los métodos de fabricación ilustrativos de interés se describen con mayor detalle en la solicitud PCT copendiente serie No. PCT/US2006/016370.

En determinadas realizaciones, se pueden emplear componentes disponibles en el mercado para fabricar los receptores. Por ejemplo, puede emplearse un amplificador de instrumentación disponible en el mercado para el amplificador de entrada, por ejemplo, en forma de troquel al descubierto. Se puede usar la lógica personalizada, ya sea en un FPGA o en un ASIC, que maneja el demodulador, la memoria, las funciones del microprocesador y todas las funciones de la interfaz. El transmisor puede ser un chip estándar, por ejemplo, fabricado por Zarlink, en la banda de comunicación mixta, que está aprobado para implantes médicos. El reloj puede ser un reloj independiente o el dispositivo puede tener un microprocesador que tenga un reloj incorporado.

Utilidad

Los marcadores de eventos ingeribles en cuestión, los sistemas y los métodos de uso pueden emplearse en una variedad de aplicaciones diferentes, cuyas aplicaciones pueden ser de naturaleza tanto médica como no médica. Las diferentes aplicaciones ilustrativas se revisan ahora con mayor detalle a continuación.

Como se mencionó anteriormente, ciertas aplicaciones involucran el uso de los identificadores ingeribles por sí mismos para marcar un evento personal de interés, por ejemplo, el inicio de un parámetro fisiológico (tal como un síntoma(s) de interés), el inicio de una actividad, etc. por ejemplo, en ciertas realizaciones se emplean marcadores de eventos para marcar el inicio de un síntoma de interés. En tales casos, cuando un individuo se da cuenta de un síntoma de interés, por ejemplo, comienza a sentirse sonrojado, con náuseas, excitado, etc., por ejemplo, el individuo puede ingerir un IEM para marcar la aparición del síntoma de interés. Por ejemplo, el paciente puede comenzar a sentirse mal e ingerir un marcador de evento en respuesta a este malestar. Tras la ingestión, el marcador envía una señal a un receptor, que luego puede registrar la recepción de la señal para su uso posterior, por ejemplo, para combinar con datos fisiológicos, etc. En determinadas realizaciones, la señal recibida se emplea para proporcionar contexto para cualquier dato fisiológico. que se obtiene del paciente, por ejemplo, mediante sensores en el receptor, de un registrador implantable, etc.

Otro síntoma de interés es el dolor. En estas realizaciones, el marcador de eventos ingerible puede emplearse como marcador de dolor. Por ejemplo, cuando se controla el dolor de un paciente, si un paciente no siente dolor, el paciente puede ingerir un primer tipo de marcador. Si el paciente siente dolor, el paciente puede ingerir un segundo tipo de marcador. Se pueden diferenciar diferentes tipos de marcadores, tales como codificados por colores, cuando se desee, para ayudar a su identificación y uso adecuado por parte del paciente. Por ejemplo, los marcadores que se van a ingerir cuando el paciente no siente dolor pueden tener un código de color azul, mientras que los marcadores que se van a ingerir cuando el paciente tiene dolor pueden tener un código de color amarillo. En lugar de tener diferentes tipos de marcadores, se puede emplear un protocolo en el que la cantidad de marcadores ingeridos y, por lo tanto, la señal obtenida, por ejemplo, de un solo marcador o dos o más marcadores, se emplee para indicar la escala del síntoma de interés, tales como dolor. Entonces, si un individuo tiene un dolor intenso, el individuo toma cuatro de las píldoras para el dolor positivo al mismo tiempo, mientras que en respuesta al dolor leve, el individuo puede tomar solo un marcador.

En dichas realizaciones, el inicio del síntoma de interés, marcado por la ingestión del marcador de evento y la detección de la señal por parte del receptor, puede emplearse como punto relevante en el que comenzar a registrar uno o más parámetros fisiológicos de interés, p.ej., mediante el uso de un monitor fisiológico implantable. En estos casos, la señal emitida por el marcador es recibida por el receptor, lo que provoca un registro de parámetros fisiológicos (tal como un Reveal® Plus Insertable Loop Recorder (ILR), Medtronic Corporation) para comenzar a registrar datos y guardarlos, por ejemplo, para su uso posterior. Por ejemplo, un registrador de parámetros fisiológicos implantable puede tener solo una cantidad limitada de tiempo posible para registrar (tal como 42 minutos). En tales situaciones, los datos se pueden sobrescribir automáticamente a menos que se señalen o marquen de alguna manera para su protección. En los métodos presentes, se puede ingerir un IEM para marcar el inicio de un síntoma de interés, tal como lo percibe el paciente, y el receptor al recibir la señal puede actuar con el registrador para proteger los datos obtenidos en el momento de la señal (después, o incluso algún tiempo antes) para ser protegido y no sobrescrito. El sistema puede configurarse además para funcionar en respuesta no solo a la ingestión del marcador de eventos, sino también en respuesta a parámetros fisiológicos detectados, por ejemplo, pH. Como tal, los métodos encuentran uso como un registrador de eventos en términos de marcar un flujo de información de diagnóstico y protegerlo para que no se sobrescriba, de modo que un médico pueda verlo en una fecha posterior.

En determinadas realizaciones, el marcador de eventos proporciona el contexto para interpretar un conjunto dado de datos fisiológicos en un momento posterior. Por ejemplo, si se está empleando un sensor de actividad y se coadministra un marcador de eventos con un fármaco en particular, se puede notar cualquier cambio en la actividad provocado por ese fármaco. Si se observa una caída en la actividad después de que una persona toma tanto el marcador de evento como un fármaco, la caída indica que es probable que el fármaco esté causando que la persona reduzca su actividad, por ejemplo, haciéndola sentir somnolienta o haciendo que se quede dormida. Dichos datos pueden emplearse para ajustar las dosis de un fármaco o ser la base para una decisión de cambiar a un medicamento alternativo.

En determinadas realizaciones, el marcador de eventos se emplea para construir una base de datos de múltiples eventos. Tal base de datos puede emplearse para encontrar puntos en común entre los múltiples eventos marcados. Se pueden emplear protocolos simples o complejos para encontrar puntos en común entre múltiples eventos marcados. Por ejemplo, se pueden promediar múltiples eventos. Alternativamente, se pueden emplear técnicas como la teoría de la respuesta al impulso, donde tales técnicas brindan información sobre cuáles son exactamente las características comunes en un conjunto de múltiples flujos de sensores que están vinculados a un evento particular.

Los sistemas IEM descritos en este documento permiten utilizar síntomas subjetivos, tales como "Me siento raro", para impartir contexto y antecedentes a las medidas objetivas obtenidas de lo que realmente sucede fisiológicamente. Entonces, si cada vez que alguien se siente anormal toma un marcador de evento, se podría consultar una base de datos de los datos del sensor objetivo y encontrar características comunes en la base de datos. Tal enfoque puede emplearse para descubrir las causas subyacentes del sentimiento subjetivo. Por ejemplo, tal enfoque puede emplearse para determinar que cada vez que una persona se siente rara, tiene algún cambio en su presión arterial, y ese vínculo entre un síntoma subjetivo y los datos fisiológicos objetivos pueden usarse en su diagnóstico. Como tal, un marcador de evento generalizable brinda contexto a datos discretos de cualquier otra fuente. Como tal, el uso de los marcadores de eventos de medicación oral proporciona un contexto para cualquier otra información de monitorización de la salud o evento de salud asociados.

En determinadas realizaciones, el marcador de eventos puede ser un marcador de alerta, de modo que la ingestión del marcador provoque que el paciente envíe una señal de alarma, por ejemplo, indicando que el paciente necesita asistencia médica. Por ejemplo, cuando un paciente siente la aparición de un síntoma de interés, tal como dolor en el pecho, dificultad para respirar, etc., el paciente puede ingerir un marcador de evento. La señal emitida por el marcador de eventos puede ser recibida por el receptor, lo que puede provocar que se genere y distribuya una alarma a un profesional médico.

En determinadas realizaciones, el marcador de eventos se emplea para instigar o iniciar una acción terapéutica, por ejemplo, activar un generador de impulsos implantable para administrar terapia eléctrica, activar un dispositivo de administración de fármacos implantado para administrar una dosis de fármaco, activar un sensor fisiológico para comenzar a adquirir datos, etc. Por ejemplo, cuando un paciente tiene un estimulador neural para tratar migrañas, tras la percepción de la aparición del aura, el paciente podría ingerir un IEM. La señal emitida activaría entonces el estimulador neural en el modo de estímulo y, por lo tanto, haría que el implante administrara la terapia. Alternativamente, si se tiene un dispositivo de administración de fármacos implantado, por ejemplo, un dispositivo que administra un agente oncótico, la ingestión del IEM podría hacer que el dispositivo implantado suministre el agente activo.

En determinadas realizaciones, el marcador de eventos se emplea para suministrar información a un dispositivo médico implantado en el paciente. Por ejemplo, un marcador de evento ingerible puede enviar una señal que incluye datos de actualización para dispositivos médicos implantados, tal como datos de actualización de firmware para un generador de impulsos implantable, por ejemplo, un marcapasos. En tales casos, la señal puede incluir el código de actualización que se transmite desde el iEm de forma conductiva al dispositivo médico, donde al recibir la señal y el código, se actualiza el firmware del dispositivo médico.

Otras aplicaciones en las que los marcadores de eventos pueden emplearse por sí mismos es para marcar o anotar el inicio de un evento personal no médico, tal como el tiempo de viaje, el inicio de un régimen de ejercicio, la hora de dormir, fumar (por ejemplo, para que se pueda registrar cuánto se fuma) etc

Como se indicó anteriormente, las realizaciones descritas en el presente documento se caracterizan porque los marcadores de eventos se ingieren junto con otra composición de materia, por ejemplo, una composición farmacéutica, alimentos, etc. Por ejemplo, los marcadores de eventos pueden emplearse para rastrear la ingestión de un agente farmacéutico, donde se coadministra el marcador con el fármaco de interés. Las aplicaciones en las que es de interés la administración conjunta de un fármaco y un marcador incluyen, pero no se limitan a, estudios clínicos, titulación de medicamentos, por ejemplo, medicamentos para la presión arterial, etc. Cuando se desee, el IEM podría proporcionarse como una píldora más cuando se llena esencialmente en la farmacia.

En lugar de ingerir conjuntamente el marcador de eventos con otra composición, por ejemplo, un fármaco, un alimento, etc., el marcador y la otra composición pueden combinarse, por ejemplo, por el usuario final. Por ejemplo, el usuario final puede abrir un IEM en forma de cápsula y llenarlo con una composición farmacéutica. El usuario final puede ingerir la cápsula y el agente activo resultantes. En lugar de un usuario final, el farmacéutico o un proveedor de atención médica puede realizar el paso de preparación magistral.

En aún otras realizaciones, el marcador ya está presente combinado con la otra composición en la fuente de fabricación de la otra composición, por ejemplo, el fabricante o productor de una composición farmacéutica. Un ejemplo de dichas composiciones incluye las descritas en la solicitud PCT serie No. PCT/US2006/ 016370.

En determinadas realizaciones, los IEM de la invención se emplean para permitir observar, de forma individual, cuál es un resultado determinado con respecto a qué fármacos está tomando un individuo frente a su impacto en los indicadores que se correlacionan con el efecto deseado. Por ejemplo, cuando a un paciente dado se le prescribe un regimiento de múltiples agentes farmacéuticos y existen múltiples parámetros fisiológicos diferentes que se controlan como indicadores de cómo el paciente está respondiendo al régimen terapéutico prescrito, un fármaco dado marcado por un marcador dado puede ser evaluado en términos de su impacto en uno o más de los parámetros fisiológicos de interés. Después de esta evaluación, se pueden hacer los ajustes correspondientes. De esta manera, se puede emplear la automatización para adaptar las terapias en función de las respuestas individuales. Por ejemplo, cuando un paciente se somete a una terapia oncótica, el marcador de eventos se puede utilizar para proporcionar un contexto en tiempo real a los datos de parámetros fisiológicos obtenidos. Los datos en tiempo real anotados resultantes se pueden usar para tomar decisiones sobre si continuar o no con la terapia, o cambiar a una nueva terapia.

En determinadas realizaciones, un evento de dosificación (marcado por el IEM) se correlaciona con los datos del sensor para desarrollar un perfil de cómo actúa un fármaco determinado, por ejemplo, en términos de un modelo farmacocinético y/o farmacodinámico. Se emplean sensores con la marca IEM del evento de dosificación para obtener un modelo farmacocinético. Una vez que se tiene el modelo farmacocinético, se puede usar el evento de dosificación para impulsar ese modelo y predecir los niveles séricos del fármaco y la respuesta. Se podría encontrar, según lo determinado por diversos sensores, que este paciente no está tan bien en este momento. Se podría mirar hacia atrás en el modelo farmacocinético y decir que los niveles de este medicamento en la sangre están bajando cuando se siente que el paciente no está bien. Estos datos se usan luego para tomar una determinación para aumentar la frecuencia de dosificación o aumentar la dosis en un evento de dosificación dado. El marcador de eventos proporciona una forma de desarrollar un modelo y luego aplicarlo.

Cuando los IEM se coadministren con un agente farmacéutico, por ejemplo, como dos composiciones separadas o una sola composición (como se describe anteriormente), los sistemas como el que se muestra en la figura 12, permiten un ciclo dinámico de retroalimentación y tratamiento para rastrear el tiempo y los niveles de la medicación, medir la respuesta a la terapia y recomendar dosis modificadas en función de la fisiología y los perfiles moleculares de los pacientes individuales. Por ejemplo, un paciente con insuficiencia cardíaca sintomática toma múltiples medicamentos diariamente, principalmente con el objetivo de reducir la carga de trabajo del corazón y mejorar la calidad de vida del paciente. Los pilares de la terapia incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores p y diuréticos. Para que la terapia farmacéutica sea efectiva, es vital que los pacientes cumplan con su régimen prescrito, tomando la dosis requerida en el momento adecuado. Múltiples estudios en la literatura clínica demuestran que más del 50 % de los pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II y III no reciben la terapia recomendada por las guías y, de aquellos que reciben la titulación adecuada, solo el 40-60 % se adhieren al régimen. Con los sistemas en cuestión, los pacientes con insuficiencia cardiaca pueden ser monitorizados para la adherencia del paciente a la terapia, y el desempeño de la adherencia puede vincularse a mediciones fisiológicas clave, para facilitar la optimización de la terapia por parte de los médicos. En la figura 22, el sistema 120 incluye una composición farmacéutica 121 que comprende un IEM. También está presente en el sistema 120 el receptor 122 (etiquetado como "Raisin" en la figura), que está configurado para detectar la señal emitida desde el identificador de la composición farmacéutica 121. El receptor implantado 122 también incluye la capacidad de detección fisiológica. El receptor implantado 122 está configurado para transmitir datos a un p Da externo 123, que a su vez transmite los datos a un servidor 124. El servidor 124 se puede configurar como se desee, por ejemplo, para proporcionar permisos dirigidos al paciente. Por ejemplo, el servidor puede configurarse para permitir que un cuidador familiar participe en el régimen terapéutico del paciente, por ejemplo, a través de una interfaz (tal como una interfaz web) que permite al cuidador familiar monitorizar alertas y tendencias generadas por el servidor y brindar soporte de vuelta al paciente, como indica la flecha 126. El servidor también se puede configurar para proporcionar respuestas directamente al paciente, por ejemplo, en forma de alertas para el paciente, incentivos para el paciente, etc., como lo indica la flecha 127. El servidor 124 también puede interactuar con un profesional de la salud (por ejemplo, RN, médico) 128, que puede usar algoritmos de procesamiento de datos para obtener, por ejemplo, resúmenes de índices de bienestar, alertas, puntos de referencia entre pacientes, etc., y proporcionar comunicación clínica informada y apoyo al paciente, como lo indica la flecha 129.

En determinadas realizaciones, los sistemas descritos en este documento pueden emplearse para obtener un agregado de información que incluye datos de sensores y datos de administración. Por ejemplo, se pueden combinar la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, los datos de aceleración multieje, algo sobre el estado de los fluidos y algo sobre la temperatura, y obtener índices que informarán sobre la actividad total del sujeto, que se pueden usar para generar un índice fisiológico, tal como un índice de actividad. Por ejemplo, cuando hay un aumento de la temperatura, la frecuencia cardíaca aumenta un poco y la respiración se acelera, lo que puede emplearse como una indicación de que la persona está activa. Calibrando esto, se podría determinar la cantidad de calorías que la persona está quemando en ese instante. En otro ejemplo, un conjunto rítmico particular de pulsos o datos de aceleración multieje pueden indicar que una persona está subiendo unas escaleras y, a partir de eso, se puede inferir cuánta energía está usando. En otra realización, la medición de la grasa corporal (p. ej., a partir de datos de impedancia) podría combinarse con un índice de actividad generado a partir de una combinación de biomarcadores medidos para generar un índice fisiológico útil para la gestión de un programa de salud cardiovascular o de pérdida de peso. Esta información se puede combinar con indicadores de rendimiento cardíaco para obtener una buena imagen de la salud general, que se puede combinar con datos de administración de terapia farmacéutica. En otra realización, se podría encontrar, por ejemplo, que un fármaco particular se correlaciona con un pequeño aumento en la temperatura corporal o un cambio en el electrocardiograma. Se puede desarrollar un modelo farmacodinámico para el metabolismo del fármaco y usar la información del receptor para ajustar esencialmente los parámetros libres en ese modelo para dar una estimación mucho más precisa de los niveles realmente presentes en el suero del sujeto. Esta información podría retroalimentarse a los regímenes de dosificación. En otra realización, se puede combinar información de un sensor que mide las contracciones uterinas (por ejemplo, con un medidor de tensión) y que también monitoriza la frecuencia cardíaca fetal, para uso como un monitor de embarazo de alto riesgo.

En determinadas realizaciones, la información específica del sujeto que se recopila utilizando los sistemas descritos en el presente puede transmitirse a una ubicación donde se combina con datos de una o más personas adicionales para proporcionar una recopilación de datos que es una combinación de datos recopilados de 2 o más, por ejemplo, 5 o más, 10 o más, 25 o más, 50 o más, 100 o más, 1000 o más, etc., individuos. Luego, los datos compuestos pueden manipularse, por ejemplo, categorizarse de acuerdo con diferentes criterios, y ponerse a disposición de uno o más tipos diferentes de grupos, por ejemplo, grupos de pacientes, grupos de profesionales de la salud, etc., donde la manipulación de datos puede ser tal como para limitar el acceso de cualquier grupo dado al tipo de datos a los que puede acceder ese grupo. Por ejemplo, se pueden recopilar datos de 100 personas diferentes que padecen la misma afección y toman la misma medicación. Los datos se pueden procesar y emplear para desarrollar pantallas fáciles de seguir con respecto al cumplimiento del paciente con un régimen de dosificación farmacéutica y la salud general. Los miembros pacientes del grupo pueden acceder a esta información y ver cómo su cumplimiento coincide con el de otros miembros pacientes del grupo y si están disfrutando de los beneficios que otros están experimentando. En aún otra realización, los médicos también puden tener acceso garantizado a una manipulación de los datos compuestos para ver cómo sus pacientes se emparejan con los pacientes de otros médicos y obtener información útil sobre cómo responden los pacientes reales a un régimen de tratamiento terapéutico determinado. Se pueden proporcionar funcionalidades adicionales a los grupos a los que se les da acceso a los datos compuestos, donde dichas funcionalidades pueden incluir, pero no se limitan a: capacidad para anotar datos, funcionalidades de charla, privilegios de seguridad, etc.

El modelo farmacocinético permite que los regímenes de dosificación de medicamentos se ajusten en tiempo real en respuesta a los niveles séricos variables en el cuerpo. El modelo farmacocinético puede predecir o medir el nivel sérico de un medicamento dado en el cuerpo. Estos datos se pueden usar para calcular cuándo el paciente debe tomar la siguiente dosis de medicamento. Se puede activar una alarma en ese momento para alertar al paciente para que tome una dosis. Si el nivel de suero permanece alto, se puede activar una alarma para alertar al paciente de que no tome la siguiente dosis en el intervalo de tiempo prescrito originalmente. El modelo farmacocinético se puede utilizar junto con un sistema de monitorización de la ingestión de medicamentos que incluya un IEM, como el descrito anteriormente. Los datos de este sistema se pueden incorporar al modelo, así como los datos de población, los datos medidos y la entrada de datos por parte del paciente. Utilizando datos de múltiples fuentes, se puede desarrollar una herramienta muy poderosa y precisa.

En algunas realizaciones, los datos recopilados por el receptor pueden ser utilizados directamente por el modelo farmacocinético para determinar cuándo se administró un medicamento, qué medicamento era y en qué cantidad. Esta información se puede utilizar para calcular una estimación del nivel sérico del medicamento en el paciente. Con base en el nivel sérico calculado, el modelo farmacocinético puede enviar una alerta al paciente para indicarle que el nivel sérico es demasiado alto y está cerca o por encima del nivel tóxico, o que el nivel sérico es demasiado bajo y debe tomar otra dosis. El modelo farmacocinético se puede ejecutar en el propio receptor implantado o en un sistema externo que recibe datos del receptor implantado.

Una forma simple del modelo farmacocinético puede suponer que todos los pacientes son iguales y usar datos de población promedio para modelar el nivel sérico. Se puede obtener un modelo más complejo y preciso ingresando otra información sobre el paciente. Esta información puede ser ingresada por el usuario, tal como un médico, o recopilada por el receptor a partir de sensores asociados. La información que se puede utilizar para ajustar el modelo incluye otros medicamentos que se toman, las enfermedades que padece el paciente, la función de los órganos del paciente, los niveles de enzimas, el metabolismo, el peso corporal y la edad, entre otros factores. La información también puede ser ingresada por el propio paciente, como si se siente hipoglucémico, tiene dolor o mareos. Esto se puede utilizar como evidencia adicional para validar las predicciones del modelo.

Los niveles séricos también se pueden estimar con base en parámetros fisiológicos, tales como la temperatura corporal y la frecuencia cardíaca. Por ejemplo, si un paciente está tomando un bloqueador beta, eso afecta la frecuencia cardíaca y podría haber comentarios integrados en el modelo. Si la frecuencia cardíaca está aumentando y no hay otra razón fisiológica para ello, como un aumento de la actividad, entonces el modelo puede suponer que está aumentando porque el efecto del bloqueador beta se está agotando.

En otras realizaciones, el receptor implantado puede medir directamente el nivel real en suero y usarlo en el modelo. Muchos sensores de nivel sérico tienen un número limitado de pocillos que se pueden utilizar para las mediciones. En este caso, se pueden tomar varias medidas en las primeras etapas para desarrollar los parámetros iniciales del modelo. Después de eso, el nivel sérico puede medirse periódicamente y compararse con la estimación del modelo. El nivel sérico se puede medir a intervalos regulares, o en circunstancias específicas, como un momento de alta incertidumbre, o un momento en relación con otro evento, tal como la ingestión de una píldora. El modelo se puede ajustar utilizando técnicas de estimación óptimas para que el modelo se ajuste a los datos. Las técnicas de ajuste de modelos son bien conocidas en la técnica. En una realización, técnicas como las discutidas en "Optimal Control and Estimation," by Robert F. Stengel (Dover Publications, 1994), se puede utilizar para ajustar el modelo a los datos medidos.

Al recopilar algunos datos iniciales del paciente individual, el modelo farmacocinético se puede ajustar para adaptarse al individuo. Durante una visita al hospital, los pacientes a menudo reciben análisis de laboratorio de rutina que recopilan una amplia gama de datos. Durante este tiempo, se pueden medir los niveles séricos. En los casos en que el paciente esté equipado con un sistema que registre el consumo de medicamentos, el sistema sabrá cuándo se tomaron los medicamentos y puede usar esa información junto con los niveles séricos medidos para ajustar el modelo. Alternativamente, la información sobre la hora, el tipo y la cantidad de medicación administrada puede ser ingresada por un administrador de atención médica. En situaciones en las que el paciente no recibiría pruebas de laboratorio de otro modo, el médico puede decidir si las pruebas de laboratorio deben realizarse específicamente con el fin de recopilar datos para ajustarse al modelo farmacocinético.

Cuando se introduce por primera vez un medicamento a un paciente, no estará en estado estable, y la reacción medida en el cuerpo no es necesariamente indicativa de cómo reaccionará el cuerpo después de adaptarse al medicamento. Esto puede tenerse en cuenta en el modelo. Además, las mediciones posteriores de la unidad de implante pueden ayudar a ajustar el modelo al estado estacionario.

Una vez que el modelo se ajusta al paciente individual, se puede ejecutar en el dispositivo de implante en el paciente. El dispositivo de implante puede comunicarse de forma inalámbrica con dispositivos externos para transmitir datos del modelo, así como datos medidos, tales como el programa real de dosificación de medicamentos del paciente. El implante también puede enviar alertas a un dispositivo externo para enviar un mensaje al paciente, tal como para tomar otra dosis de medicamento. En algunos casos, como si el paciente ha tomado demasiada medicación, el modelo farmacocinético puede enviar una alerta al paciente para indicarle que visite al médico. Además, el modelo farmacocinético puede contactar al médico o al hospital directamente si detecta un problema médico.

En otras realizaciones, los datos recopilados de un subconjunto de la población que incluye al paciente pueden usarse para dar un modelo inicial. Por ejemplo, se puede desarrollar un modelo que se parezca más a las interacciones farmacológicas en un paciente que sufre insuficiencia renal al observar los datos de la población. Este modelo se puede usar como punto de partida para cualquier paciente que tenga insuficiencia renal y luego se puede ajustar para cualquier otro dato que se ingrese.

Otros medicamentos que se toman pueden afectar en gran medida la forma en que los medicamentos individuales se procesan en el cuerpo. Cuando se incorpora con el sistema farma-informático, el receptor sabrá cuándo se están tomando múltiples medicamentos y puede ajustar el modelo en consecuencia.

El régimen de dosificación dinámico hecho posible por el modelo farmacocinético puede ser una herramienta muy valiosa en la prescripción de medicamentos a los pacientes. En el caso de la insulina, los niveles de insulina en el cuerpo dependen del metabolismo y la formulación de la insulina, entre otros factores. El modelo farmacocinético puede tener en cuenta estos factores al determinar el nivel sérico de insulina. Además, el azúcar en la sangre se puede medir directamente e incorporar al modelo. Usando esta información, el modelo farmacocinético puede alertar al paciente cuando determina que debe administrarse otra inyección de insulina.

El modelo farmacocinético también puede incorporar los hábitos de sueño del paciente al determinar el momento sugerido de las dosis. Dado que el paciente no podrá administrar una dosis de medicamento mientras duerme, el modelo farmacocinético puede realizar un seguimiento de las horas habituales en que el paciente duerme y usar esta información para determinar cuándo se deben tomar las dosis para mantener el nivel sérico en el rango óptimo.

En algunos casos, cuando es posible tomar cantidades variables de un medicamento en una dosis particular, eso puede incorporarse al modelo. Por ejemplo, se le puede indicar a un paciente que tome una o dos píldoras según el nivel sérico actual y otros factores.

La figura 23 muestra la situación ideal, en la que se toma una dosis de medicamento en el tiempo 2 y el nivel sérico 4 aumenta y luego disminuye. Se toma otra dosis en los tiempos 3, 5, 7 y 9. El nivel sérico 4 se mantiene dentro del rango terapéutico 8 durante todo el tiempo. Los tiempos en que se toman las dosis están espaciados uniformemente y la descomposición siempre ocurre a la misma tasa. Este gráfico representa la situación ideal en la que se basan los regímenes de dosificación prescritos.

La figura 24 muestra un gráfico hipotético que representa una situación más real, donde las dosis de medicación se toman a intervalos irregulares. Las dosis se toman en los tiempos 10, 12, 14, 16 y 17. El rango terapéutico 18 está limitado por el límite tóxico 20 y el límite inferior 22. La concentración sérica en este gráfico aumenta por encima del límite tóxico 20 y también cae por debajo del límite inferior 22 debido a los tiempos de dosificación desiguales. La situación en la figura 24 se evitaría utilizando el modelo farmacocinético. En el punto 14, el sistema puede enviar una alerta al paciente para indicarle que no tome una dosis en ese momento. El sistema puede decirle al paciente la próxima vez que debe tomar una dosis. En el caso de un implante, las alertas se pueden enviar de forma inalámbrica a una unidad externa que puede mostrar el mensaje al paciente, como un asistente de datos personales (PDA), ordenador, reloj, teléfono celular u otro dispositivo. La hora a la que debe tomarse la próxima dosis puede cambiar a medida que se obtienen nuevas mediciones, y el mensaje que se muestra se puede cambiar en consecuencia. El sistema no asumirá que el paciente cumple con el mensaje que se le muestra. Cuando el modelo farmacocinético se utiliza junto con un sistema que detecta la ingestión de medicamentos, el sistema registrará cuando se tome un medicamento. Alternativamente, cuando el nivel sérico estimado o medido aumenta, el sistema puede determinar que se tomó una dosis. El sistema se puede configurar para continuar recordando al paciente que tome una dosis hasta que determine que se tomó una dosis. Alternativamente, el paciente puede ingresar datos al sistema de que ha tomado una dosis.

El modelo farmacocinético se puede utilizar junto con un modelo más sólido, tal como el que se analiza en la solicitud provisional US " Modelo de corazón restringido ET," número de serie 60/893,545, presentada el 7 de marzo de 2007. Cuando se incorporan suficientes datos en el modelo, el modelo puede volverse predictivo del paciente individual. Esto le permite al médico experimentar con diferentes opciones de tratamiento en el modelo en lugar de en el propio paciente. Por ejemplo, el médico puede estudiar el efecto que tendrían diferentes regímenes de medicación en el paciente y, en función de los resultados, elegir el tratamiento óptimo. Todos los datos recopilados por el receptor del implante, así como los datos de los registros de salud y los datos ingresados por el personal médico y el propio paciente se pueden incorporar directamente al modelo.

En una realización del modelo farmacocinético, se pueden ajustar varios parámetros libres hasta que los resultados del modelo coincidan con los resultados medidos en el paciente. Cuando los resultados del modelo concuerdan con los resultados medidos en el paciente, se puede sacar la conclusión de que el modelo es predictivo para ese paciente en particular y basar la terapia en esas predicciones.

Los datos recién recopilados o ingresados se pueden verificar con el modelo, y el modelo se puede ajustar a los nuevos datos para mantenerse al día con los cambios en el paciente y hacer que el modelo sea más preciso. Si los datos que ingresan varían mucho de lo que predice el modelo, esto puede ser una señal de que algo más está sucediendo en el paciente, y se puede enviar una alarma alertando de la discrepancia. Esto puede ser muy poderoso para identificar cambios en el paciente antes de que desarrolle síntomas más visibles.

La figura 25 proporciona una descripción del uso de una realización del sistema para proporcionar una estimación de la respuesta a la dosis a partir de mediciones longitudinales de la presión arterial. En la figura 26 es evidente que dada una traza longitudinal de la presión arterial con conocimiento de los tiempos de ingestión de la píldora (p. ej., proporcionada por un sistema IEM de la invención), la respuesta a la dosis individual puede determinarse usando un modelo lineal general de la farmacocinética. Un ejemplo de un modelo lineal general de respuesta a la dosis que se puede emplear se muestra en la figura 26. La figura 27 proporciona una representación de diferentes nodalidades de detección fisiológicas que pueden encontrar uso en los sistemas de la invención (el elemento denominado "Raisin" es un receptor de salud personal de acuerdo con la invención).

Ejemplos de aplicaciones alimentarias incluyen los siguientes. En ciertas enfermedades, tales como la diabetes, puede ser importante qué comió un paciente y cuándo. En tales casos, los marcadores de eventos de la invención se codifican o vinculan con el tipo de alimento que come un paciente. Por ejemplo, se puede tener un conjunto de marcadores de eventos para diferentes alimentos y se pueden administrar conjuntamente con los alimentos. A partir de los datos resultantes, se puede hacer un perfil metabólico individual completo de un individuo. Se sabe cuántas calorías está consumiendo el paciente. Al obtener datos de actividad, frecuencia cardíaca y temperatura ambiente versus temperatura corporal, se puede calcular cuántas calorías se están gastando. Como resultado, se puede orientar al paciente sobre qué alimentos comer y cuándo. Los pacientes sin enfermedades también pueden realizar un seguimiento de la ingesta de alimentos de esta manera. Por ejemplo, los atletas que se adhieren a una dieta de entrenamiento estricta pueden emplear IEM para monitorizar mejor la ingesta de alimentos y el efecto de la ingesta de alimentos en uno o más parámetros fisiológicos de interés.

Como se revisó en la discusión anterior, los sistemas IEM descritos en este documento encuentran uso tanto en aplicaciones terapéuticas como no terapéuticas. En aplicaciones terapéuticas, el IEM puede combinarse o no con un agente farmacéuticamente activo. En aquellas realizaciones en las que el IEM se combina con un agente activo, la composición compuesta resultante se puede considerar como una composición farmacéutica habilitada para la farmacoinformática.

En tales realizaciones farmacoinformáticas, se administra una cantidad efectiva de una composición que incluye un IEM y un agente activo a un sujeto que necesita el agente activo presente en la composición, donde "cantidad efectiva" significa una dosis suficiente para producir el resultado deseado, por ejemplo una mejora en una condición de enfermedad o los síntomas asociados con la misma, el loggro de un cambio fisiológico deseado, etc. La cantidad que se administra también puede verse como una cantidad terapéuticamente eficaz. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento de esa enfermedad.

La composición se puede administrar al sujeto usando cualquier medio conveniente capaz de producir el resultado deseado, donde la vía de administración depende, al menos en parte, del formato particular de la composición, por ejemplo, como se revisó anteriormente. Como se revisó anteriormente, las composiciones se pueden formatear en una variedad de formulaciones para administración terapéutica, que incluyen pero no se limitan a sólidos, semisólidos o líquidos, tales como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios e inyecciones. Como tal, la administración de las composiciones se puede lograr de varias formas, que incluyen, pero no se limitan a: administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intraqueal, etc. En las formas de dosificación farmacéutica, una composición dada se puede administrar sola o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo, que también pueden ser composiciones que tienen elementos generadores de señales asociados de forma estable con las mismas.

Los métodos en cuestión encuentran uso en el tratamiento de una variedad de condiciones diferentes, incluyendo condiciones de enfermedad. Las condiciones de enfermedad específicas que se pueden tratar con las composiciones en cuestión son tan variadas como los tipos de agentes activos que pueden estar presentes en las composiciones en cuestión. Por lo tanto, las condiciones de enfermedad incluyen, pero no se limitan a: enfermedades cardiovasculares, enfermedades de proliferación celular, tales como enfermedades neoplásicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades anormales hormonales, enfermedades infecciosas, tratamiento del dolor y similares.

Por tratamiento se entiende al menos una mejora de los síntomas asociados con la enfermedad que aqueja al sujeto, donde mejora se usa en un sentido amplio para referirse a al menos una reducción en la magnitud de un parámetro, por ejemplo síntoma, asociado con la condición patológica que se está tratando. Como tal, el tratamiento también incluye situaciones en las que la condición patológica, o al menos los síntomas asociados con la misma, se inhiben por completo, por ejemplo evitado que suceda, o detenido, por ejemplo terminado, de tal manera que el sujeto ya no padece la condición patológica, o al menos los síntomas que caracterizan la condición patológica. En consecuencia, el "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye prevenir que la enfermedad ocurra en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad (tratamiento profiláctico), inhibir la enfermedad (ralentizar o detener su desarrollo), proporcionar alivio de los síntomas o efectos secundarios de la enfermedad (incluido el tratamiento paliativo) y aliviar la enfermedad (provocar la regresión de la enfermedad). Para los fines de esta invención, una "enfermedad" incluye dolor.

En determinadas realizaciones, los métodos en cuestión, como se describe anteriormente, son métodos para controlar una condición de enfermedad, por ejemplo, durante un período de tiempo prolongado, tal como 1 semana o más, 1 mes o más, 6 meses o más, 1 año o más, 2 años o más, 5 años o más, etc. Los métodos en cuestión pueden emplearse junto con uno o más protocolos de manejo de enfermedades adicionales, por ejemplo, protocolos basados en electroestimulación en el manejo de enfermedades cardiovasculares, tales como protocolos de marcapasos, protocolos de resincronización cardíaca, etc.; estilo de vida, tal dieta y/o regímenes de ejercicio para una variedad de condiciones de enfermedad diferentes; etc.

En determinadas realizaciones, los métodos incluyen la modulación de un régimen terapéutico basado en datos obtenidos de las composiciones. Por ejemplo, se pueden obtener datos que incluyen información sobre el cumplimiento del paciente con un régimen terapéutico prescrito. Estos datos, con o sin datos fisiológicos adicionales, por ejemplo, obtenidos usando uno o más sensores, como los dispositivos sensores descritos anteriormente, pueden emplearse, por ejemplo, con las herramientas de decisión apropiadas según se desee, para determinar si un régimen de tratamiento dado debe mantenerse o modificarse de alguna manera, por ejemplo, mediante la modificación de un régimen de medicación y/o un régimen de actividad del implante. Como tal, los métodos de la invención incluyen métodos en los que se modifica un régimen terapéutico basándose en las señales obtenidas de la(s) composición(es).

En determinadas realizaciones, también se proporcionan métodos para determinar la historia de una composición de la invención, donde la composición incluye un agente activo, un elemento identificador y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones en las que el identificador emite una señal en respuesta a una interrogación, el identificador se interroga, por ejemplo, mediante una varita u otro dispositivo de interrogación adecuado, para obtener una señal. La señal obtenida luego se emplea para determinar información histórica sobre la composición, por ejemplo, fuente, cadena de custodia, etc.

En determinadas realizaciones, se emplea un sistema que se compone de múltiples IEM diferentes, por ejemplo, 2 o más IEMS distintos, 3 o más IEMS distintos, 4 o más IEM distintos, etc., incluidos 5 o más, 7 o más, 10 o más IEM distintos. Los distintos IEM pueden configurarse para proporcionar señales distinguibles, por ejemplo, donde las señales pueden distinguirse en términos de la naturaleza de la señal en sí, en términos del tiempo de emisión de la señal, etc. una señal codificada diferente. Alternativamente, cada IEM puede configurarse para emitir la señal en un sitio objetivo fisiológico diferente, por ejemplo, cuando cada IEM está configurado para activarse en un sitio fisiológico objetivo diferente, por ejemplo, cuando se activa un primer IEM en la boca, se activa un segundo en el esófago, un tercero se activa en el intestino delgado y un cuarto se activa en el intestino grueso. Tales conjuntos de múltiples IEM distinguibles diferentes encuentran uso en una variedad de aplicaciones diferentes. Por ejemplo, cuando se tiene el conjunto de 4 IEM descrito anteriormente, se puede usar el conjunto en una aplicación de diagnóstico para determinar la función del sistema digestivo, por ejemplo, la motilidad a través del tracto digestivo, el vaciamiento gástrico, etc. emite su respectiva señal, se puede generar una gráfica de tiempo de señal a partir de la cual se puede obtener información sobre el funcionamiento del tracto digestivo.

La presente invención proporciona al médico una nueva e importante herramienta en su arsenal terapéutico: detección e identificación automáticas de agentes farmacéuticos realmente administrados en el cuerpo. Las aplicaciones de este nuevo dispositivo y sistema de información son múltiples. Las aplicaciones incluyen, pero no se limitan a: (1) monitorizar el cumplimiento del paciente con los regímenes terapéuticos prescritos; (2) adaptar los regímenes terapéuticos en función del cumplimiento del paciente; (3) monitorizar el cumplimiento del paciente en ensayos clínicos; (4) monitorizar el uso de sustancias controladas; y similares. Cada una de estas diferentes aplicaciones ilustrativas se revisa con más detalle a continuación en la solicitud PCT copendiente serie No.

Las aplicaciones adicionales en las que los sistemas en cuestión encuentran uso incluyen las descritas en la Patente de EE.UU. No. 6,804,558.

Por ejemplo, los sistemas en cuestión pueden usarse en un sistema de comunicación de información médica que permite controlar el rendimiento de un dispositivo médico implantable (IMD) implantado dentro del cuerpo de un paciente, monitorzar la salud del paciente y/o administrar una terapia de forma remota al paciente a través del IMD. Un receptor de señal de la invención, por ejemplo, en un formato externo tal como un tirita o formato implantado, se comunica con el IMD y es capaz de comunicación bidireccional con un módulo de comunicación, un teléfono móvil y/o un Asistente de Datos Personales (PDA)) ubicado fuera del cuerpo del paciente. El sistema puede comprender el IMD, el receptor de señal con el módulo de comunicación y/o un teléfono móvil y/o un PDA, un sistema informático remoto y un sistema de comunicación con capacidad de comunicación bidireccional, donde el módulo de comunicación, el teléfono móvil y/o el PDA son capaces de recibir información desde el IMD o transmitir información al mismo a través del receptor de señales, que es interno o externo al paciente, como se revisó anteriormente.

Las aplicaciones adicionales en las que los receptores descritos en este documento pueden encontrar uso incluyen, pero no se limitan a: monitorización de fertilidad, monitorización de grasa corporal, monitorización de saciedad, control de saciedad, monitorización del volumen sanguíneo total, monitorización de colesterol, detección de tabaquismo, etc.

Medios legibles por ordenador & programación

En determinadas realizaciones, el sistema incluye además un elemento para almacenar datos, es decir, un elemento de almacenamiento de datos, donde este elemento está presente en un dispositivo externo, tal como un monitor de cabecera, PDA, teléfono inteligente, etc. Típicamente, el elemento de almacenamiento de datos es un medio legible por ordenador. El término "medio legible por ordenador" como se usa aquí se refiere a cualquier medio de almacenamiento o transmisión que participa en el suministro de instrucciones y/o datos a un ordenador para su ejecución y/o procesamiento. Los ejemplos de medios de almacenamiento incluyen disquetes, cintas magnéticas, CD-ROM, una unidad de disco duro, una ROM o un circuito integrado, un disco magneto-óptico o una tarjeta legible por ordenador, tal como una tarjeta PCMCIA y similares, sean o no tales dispositivos internos o externos al ordenador. Un archivo que contiene información puede "almacenarse" en un medio legible por ordenador, donde "almacenar" significa registrar información de manera que sea accesible y recuperable en una fecha posterior por un ordenador. Con respecto a los medios legibles por ordenador, "memoria permanente" se refiere a la memoria que es permanente. La memoria permanente no se borra al terminar el suministro eléctrico a un ordenador o procesador. La ROM del disco duro del ordenador (es decir, la ROM que no se usa como memoria virtual), el CD-ROM, el disquete y el DVD son ejemplos de memoria permanente. La memoria de acceso aleatorio (RAM) es un ejemplo de memoria no permanente. Un archivo en la memoria permanente puede ser editable y reescribible.

Un aspecto también proporciona instrucciones ejecutables por ordenador (es decir, programación) para realizar los métodos anteriores, por ejemplo, para programar el IEM, el receptor y otros componentes del sistema. Las instrucciones ejecutables por ordenador están presentes en un medio legible por ordenador. En consecuencia, el aspecto proporciona un medio legible por ordenador que contiene programación para uso en la detección y procesamiento de una señal generada por una composición de la invención, por ejemplo, como se revisó anteriormente.

Como tal, en ciertas realizaciones los sistemas incluyen uno o más de: un elemento de almacenamiento de datos, un elemento de procesamiento de datos, un elemento de visualización de datos, un elemento de transmisión de datos, un mecanismo de notificación y una interfaz de usuario. Estos elementos adicionales pueden incorporarse al receptor y/o estar presentes en un dispositivo externo, por ejemplo, un dispositivo configurado para procesar datos y tomar decisiones, reenviar datos a una ubicación remota que proporciona tales actividades, etc.

Los sistemas descritos anteriormente se revisan en términos de comunicación entre un identificador en una composición farmacéutica y un receptor. Sin embargo, los sistemas no son tan limitados. En un sentido más amplio, los sistemas se componen de dos o más módulos diferentes que se comunican entre sí, por ejemplo, usando las funcionalidades de transmisor/receptor como se mencionó anteriormente, por ejemplo, usando las estructuras de transmisor monopolo (por ejemplo, antena) como se describe anteriormente. Como tal, los elementos identificadores anteriores pueden incorporarse en cualquiera de una pluralidad de dispositivos diferentes, por ejemplo, para proporcionar un sistema de comunicaciones entre dos dispositivos autoalimentados en el cuerpo, donde los dispositivos autoalimentados pueden ser sensores, receptores de datos y elementos de almacenamiento, efectores, etc. En un sistema de ejemplo, uno de estos dispositivos puede ser un sensor y el otro puede ser un centro de comunicación para comunicarse con el mundo exterior. Esta realización puede adoptar varias formas. Puede haber muchos sensores, muchos emisores y un receptor. Pueden ser transceptores, por lo que ambos pueden turnarse para enviar y recibir de acuerdo con protocolos de comunicación conocidos. En determinadas realizaciones, el medio de comunicación entre los dos o más dispositivos individuales es el sistema monopolar, por ejemplo, como se describe anteriormente. En estas realizaciones, cada uno de estos emisores puede configurarse para enviar por turnos una señal de alta frecuencia al interior del cuerpo utilizando un monopolo que tira de una carga hacia dentro y hacia fuera del cuerpo, que es un gran capacitor y un conductor. El receptor, un receptor monopolar, detecta a esa frecuencia la carga que entra y sale del cuerpo y decodifica una señal cifrada, como una señal modulada en amplitud o una señal modulada en frecuencia. Esta realización de la presente invención tiene amplios usos. Por ejemplo, se pueden colocar e implantar múltiples sensores en varias partes del cuerpo que miden la posición o la aceleración. Sin tener cables que se conecten a un concentrador central, pueden comunicar esa información a través de un medio de comunicación.

Kits

También se proporcionan kits para practicar los métodos en cuestión. Los kits pueden incluir componentes de los sistemas IEM de la invención, por ejemplo, uno o más IEM (incluidos conjuntos de IEM distinguibles), uno o más receptores, un tercer dispositivo externo, etc., como se describe anteriormente. Además, los kits pueden incluir una o más composiciones de dosificación, por ejemplo, composiciones de dosificación habilitadas para la farmacoinformática o composiciones para ser coadministradas con un IEM. La cantidad de dosificación de uno o más agentes farmacológicos proporcionados en un kit puede ser suficiente para una sola aplicación o para múltiples aplicaciones. Por consiguiente, en ciertas realizaciones de los kits en cuestión está presente una cantidad de dosificación única de un agente farmacológico y en ciertas otras realizaciones pueden estar presentes cantidades de dosificación múltiples de un agente farmacológico en un kit. En aquellas realizaciones que tienen cantidades de dosificación múltiples de agente farmacológico, pueden envasarse en un solo contenedor, por ejemplo, un solo tubo, botella, vial y similares, o una o más cantidades de dosificación pueden empacarse individualmente de modo que ciertos kits pueden tener más de un contenedor de un agente farmacológico.

Los medios adecuados para administrar uno o más agentes farmacológicos a un sujeto también se pueden proporcionar en un kit del asunto. El medio de administración particular provisto en un kit está dictado por el agente farmacológico particular empleado, como se describió anteriormente, por ejemplo, la forma particular del agente, tal como si el agente farmacológico se formula en preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tal como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles, y similares, y el modo particular de administración del agente, por ejemplo, oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmico, transdérmico, intraqueal, etc. En consecuencia, ciertos sistemas pueden incluir un aplicador de supositorios, jeringa, bolsa I.V. y tubería, electrodo, etc.

En determinadas realizaciones, los kits también pueden incluir un dispositivo de monitorización externa, por ejemplo, como se describe anteriormente, que puede permitir la comunicación con una ubicación remota, por ejemplo, un consultorio médico, una instalación central, etc., que obtiene y procesa los datos obtenidos sobre el uso de la composición.

En determinadas realizaciones, los kits pueden incluir un sistema de administración parenteral inteligente que proporciona identificación y detección específicas de agentes beneficiosos parenterales o agentes beneficiosos que se introducen en el cuerpo a través de otros métodos, por ejemplo, mediante el uso de una jeringa, inhalador u otro dispositivo que administra medicamentos, tal como se describe en la solicitud copendiente serie No. PCT/US2007/015547 presentada el 6 de julio de 2007 y tituladao "Sistema Inteligente de Administración Parenteral".

Los kits del asunto también pueden incluir instrucciones sobre cómo practicar los métodos del asunto utilizando los componentes del kit. Las instrucciones pueden grabarse en un medio o sustrato de grabación adecuado. Por ejemplo, las instrucciones pueden estar impresas en un sustrato, tal como papel o plástico, etc. Como tal, las instrucciones pueden estar presentes en los kits como un prospecto, en el etiquetado del contenedor del kit o de los componentes del mismo (es decir, asociado con el empaque o subempaque), etc. En otras realizaciones, las instrucciones están presentes como un archivo de datos de almacenamiento electrónico presente en un medio de almacenamiento legible por ordenador adecuado, por ejemplo CD-ROM, disquete, etc. En aún otras realizaciones, las instrucciones reales no están presentes en el kit, sino que se proporcionan medios para obtener las instrucciones de una fuente remota, por ejemplo a través de Internet. Un ejemplo de esta realización es un kit que incluye una dirección web donde se pueden ver las instrucciones y/o desde donde se pueden descargar las instrucciones. Al igual que con las instrucciones, este medio para obtener las instrucciones se graba en un sustrato adecuado.

Algunos o todos los componentes de los kits en cuestión pueden empacarse en empaques adecuados para mantener la esterilidad. En muchas realizaciones de los kits en cuestión, los componentes del kit se empaquetan en un elemento de contención del kit para hacer una unidad única y fácil de manejar, donde el elemento de contención del kit, por ejemplo, una caja o una estructura análoga, puede ser o no un contenedor hermético, por ejemplo, para preservar aún más la esterilidad de algunos o todos los componentes del kit.

Debe entenderse que esta invención no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que éstas pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en este documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares solamente, y no pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que cada valor intermedio, a la décima parte de la unidad del límite inferior a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese rango y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese rango indicado, está abarcado dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos rangos más pequeños pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños y también están incluidos dentro de la invención, sujeto a cualquier límite excluido específicamente en el rango establecido. Cuando el rango indicado incluye uno o ambos límites, los rangos que excluyen uno o ambos límites incluidos también se incluyen en la invención.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento también se puede usar en la práctica o prueba de la presente invención, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos representativos.

Todas las publicaciones y patentes citadas en esta memoria divulgan y describen los métodos y/o materiales en relación con los cuales se citan las publicaciones. La cita de cualquier publicación es para su divulgación antes de la fecha de presentación y no debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a ser anterior a dicha publicación en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden diferir de las fechas de publicación reales, por lo que es posible que sea necesario confirmarlas de forma independiente.

Se hace notar que, como se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Se observa además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir como base antecedente para el uso de terminología exclusiva como "únicamente", "solamente" y similares en relación con la citación de los elementos de reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".

Como será evidente para los expertos en la técnica al leer esta descripción, cada una de las realizaciones individuales descritas e ilustradas en este documento tiene componentes y características discretas que pueden separarse o combinarse fácilmente con las características de cualquiera de las otras realizaciones sin apartarse del alcance de la presente invención. Cualquier método citado puede llevarse a cabo en el orden de los eventos recitados o en cualquier otro orden que sea lógicamente posible.

Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, es fácilmente evidente para los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que se pueden realizar ciertos cambios y modificaciones sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

En consecuencia, lo anterior simplemente ilustra los principios de la invención. Se apreciará que los expertos en la técnica serán capaces de idear diversas disposiciones que, aunque no se describen o muestran explícitamente en este documento, incorporan los principios de la invención y están incluidas dentro de su alcance.

Por lo tanto, no se pretende que el alcance de la presente invención se limite a las realizaciones de ejemplo mostradas y descritas en este documento. Más bien, el alcance de la presente invención se materializa en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un marcador de eventos ingerible que comprende:

una sección de batería (302) que incluye dos electrodos configurados para suministrar un voltaje de batería al entrar en contacto con un fluido corporal generando una corriente entre los dos electrodos usando el fluido corporal como medio conductor; y

un circuito integrado (IC) (304) configurado para almacenar un código de identificación;

en donde el IC comprende:

un transistor de conmutación de transmisión (306);

una lógica de control (312) configurada para controlar una impedancia entre los dos electrodos para alterar la corriente que fluye a través del fluido corporal para transmitir una señal codificada que representa el código de identificación al encender y apagar el transistor interruptor de transmisión (306);

un circuito de suministro de energía acoplado a la lógica de control (312);

un capacitor (316) acoplado a la lógica de control (312), la sección de batería (302) y el circuito de suministro de energía, estando configurado el capacitor (316) para ser cargable por el voltaje de la batería:

y un oscilador local (314); siendo el marcador de evento ingerible caracterizado porque el circuito de suministro de energía comprende un transistor de recarga (308) y un diodo de protección de recarga (310), y

en donde:

cuando un nivel de carga almacenado dentro del capacitor (316) está por debajo de un umbral predeterminado, la lógica de control (312) está configurada para generar una señal de recarga, y el transistor de recarga (308) está configurado para acoplar el voltaje de la batería al

capacitor (316) y para recargar el capacitor (316) en base a la señal de recarga.

2. El marcador de eventos ingerible de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el diodo está configurado para evitar que una carga almacenada en el capacitor fluya de regreso a los electrodos.

3. El marcador de eventos ingerible de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el diodo es un diodo Schottky.

4. El marcador de eventos ingerible de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el oscilador está acoplado al capacitor y la lógica de control, y la lógica de control está configurada para controlar el oscilador para generar una señal de reloj basada en el voltaje de la batería.

5. El marcador de eventos ingerible de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el transistor de conmutación de transmisión está configurado para cambiar la impedancia entre los dos electrodos en función de la señal codificada transmitida por la lógica de control.

6. El marcador de eventos ingerible de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el capacitor se carga cuando el transistor del interruptor de transmisión está apagado.

7. El marcador de eventos ingerible de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los dos electrodos se cortocircuitan cuando se enciende el transistor del interruptor de transmisión.

8. El marcador de eventos ingerible de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la transmisión del código de identificación incluye un patrón de ciclo de un período de ENCENDIDO y un período de APAGADO, en el que el período de APAGADO es más largo que el período de ENCENDIDO.

9. El marcador de eventos ingerible de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el capacitor está configurado para cargarse con el voltaje de la batería durante el período de APAGADO.

10. El marcador de eventos ingerible de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sección de la batería forma una celda voltaica para producir el voltaje de la batería cuando los electrodos se acoplan con el fluido corporal.