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ES2881611T3 - Producto farmacéutico que contiene inhibidor del transportador de fosfato dependiente de sodio - Google Patents

Producto farmacéutico que contiene inhibidor del transportador de fosfato dependiente de sodio Download PDF

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ES2881611T3
ES2881611T3 ES15839176T ES15839176T ES2881611T3 ES 2881611 T3 ES2881611 T3 ES 2881611T3 ES 15839176 T ES15839176 T ES 15839176T ES 15839176 T ES15839176 T ES 15839176T ES 2881611 T3 ES2881611 T3 ES 2881611T3
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ES
Spain
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alkoxy
alkyl
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group
substituents
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Active
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ES15839176T
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshihito Ohtake
Naoki Okamoto
Yoshiyuki Ono
Hirotaka Kashiwagi
Atsushi Kimbara
Takeo Harada
Nobuyuki Hori
Yoshihisa Murata
Kazutaka Tachibana
Shota Tanaka
Kenichi Nomura
Mitsuaki Ide
Eisaku Mizuguchi
Yasuhiro Ichida
Shuichi Ohtomo
Naoshi Horiba
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal: **(Ver fórmula)** en donde R1, R4 y R5 son como se definen en uno cualquiera de los siguientes (1) y (2): (1) R4 R1 es es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10; un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rf, arilo C6-10 opcionalmente sustituido C(O)NR37R38, cicloalquilo con C3-7 uno o más sustituyentes Rg, (alquil C1-6)carbonilo, o heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros; y (aril C6-10)carbonilo, un grupo - R5 (2) es R1 un átomo de hidrógeno y R5 junto con el átomo o alquilo C1-4; y de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y R4 es como se ha definido anteriormente; y R3 es alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rh, o R3 es alquilo C1-4 sustituido con Re; cada uno de R37 y R38 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-3; cada Rh se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo y un grupo - (O(CH2)a)b-alcoxi C1-4, en donde a es un número entero seleccionado de 2 a 4, y b es un número entero seleccionado de 1 a 4; Re es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra; cada Rf se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, (alcoxi C1- 6)carbonilo, alcoxi C1-6 y arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rg; cada Rg se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1-6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquinilo y alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi y ciano; cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C1- 4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituido scounstiatulqyueinloteCs 1-R4 1o0,pcaiolqnuaelmnielontCe 2s-1u0stoitpucidioonacolmneanltceoxsiuCst1i-t4u)i,daolqcuoilno C1-10 uno opcionalmente sustituido con uno o o más sustituyentes R15, alquinilo más C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes sustituyentes R12, alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido R11, con alcoxi uno o C1-8 más opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13, un grupo -(O(CH2)q1)q2- NR41R42 (en donde q1 es un número entero seleccionado de 1 a 4, y q2 es un número entero seleccionado de 2 a 6), un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44 (en donde r1 es un número entero seleccionado de 1 a 4, y r2 es un número entero seleccionado de independientemente un número 1 a 4), entero usnelgercucpioon-a(dOo(CdHe2)2s1)as24-N),Ru4n5-Cg(rOup)Ro46-C(e(On )dNoRn4d7eR4c8a, dpairiudninoilod,epsir1roylilso2, es un grupo -NR49R50 y un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52 (en donde y1 es un número entero seleccionado de 1 a 4 e y2 es un número entero seleccionado de 1 a 4); cada uno de R10, R11, R12, R13 y R15 se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6, (alcoxi C1- 4)carbonilo, un grupo -(O(CH2)o)p-OH (en donde cada uno de o y p es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4), cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y un grupo -NR39R40, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 (en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4 (en donde el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), C(O)NR53R54; alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y - Ar1 es arilo C6-10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd; cada uno de Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente entre alcoxi C1-5 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, un átomo de halógeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo R-S1F4,5,acriialonoC,6h-1i0droopxci,iohneatelmroecnicteloasluqsutiiltouiddeo 5 a 10 miembros con uno o más opcionalmente sustituido con uno o sustituyentes R14, y heteroarilo de más 5 a sustituyentes 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14; cada R14 se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos átomos de halógeno, (alcoxi C1-6)carbonilo, de un hgarluópgoen-oN, Ral2c7oRx2i8C, 1u-4nopgcriuopnoalm-SeOnt2eNsRu3s5tRitu36i,doaclqounilutiono o más C1-4 y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros; cada uno de R27 y R28 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4 ocapdcaionuanlomdeenteR3s5uystiRtu3i6dsoecosenle(aclcciooxniaCi1n-4d)ecpaerbnodnieilnot;emente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4; R39 es un átomo de hidrógeno R40 es un átomo de C1-6, alquilo C1-6 o alquilo C1-6, en donde el alquilo está hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-6; sustituido con alcoxi sustituido con un Cg1r-6u,p(o(alc-NoxRi 5C5R1-546),carubnongil)raulpqouilo- CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57 (en donde v1 es un número entero seleccionado de 0 a 2, y v2 es un número entero seleccionado de 1 a 3), un grupo -(CH2)w-SO3H (en donde w es un número entero seleccionado de 1 a 4), un grupo -(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H (en donde x1 es un número entero seleccionado de 0 a 2, y x2 es un número entero seleccionado de 1 a 3), oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un grupo -(CH2)t1-O- (CH2)t2-C(O)NR58R59 (en donde cada uno de t1 y t2 es independientemente un número entero seleccionado de 1 a 3); R41 R42 es es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-8 sustituido con alquilo C1-3; uno o más grupos hidroxi o (alcoxi C1-3)alquilo C1-4; R43 R44 es es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-8 sustituido con alquilo C1-3; uno o más grupos hidroxi, o R43 y R44 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar morfolino; R45 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3; R46 R47 es es alquilo alquilo C1-6 sustituido C1-3; con uno o más grupos hidroxi; R48 R49 es es (alcoxi C1-3)alquilo C1-4; un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4; R50 4, y Res61-(eCsH(a2)lzc-oNxRi C601R-36)1a(lqzueilsouCn1-n4,úmo eRr6o0 entero seleccionado de 1 a y R61 junto con el átomo de 4, R60 es un nitrógeno al átomo de hidrógeno o alquilo C1- que están unidos pueden formar morfolino); R51 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; Rca5d2 aesunaolqudieloRC513-8ysRus54titsueidsoecleocncuionnoaoinmdeápsegnrduipeonstehmidernotxei; entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4; R55 es un átomo R56 es de hidrógeno o alquilo (alquil C1-4)carbonilo; C1-4; R57 R58 es es un un átomo átomo de de hidrógeno hidrógeno o o alquilo alquilo C1-4; C1-3; y R59 es alquilo C1-8 sustituido con uno o más grupos hidroxi; para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con calcificación vascular, o para su uso en la prevención o supresión de calcificación ectópica.

Description

DESCRIPCIÓN
Producto farmacéutico que contiene inhibidor del transportador de fosfato dependiente de sodio
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un derivado de dihidropiridazina-3,5-diona o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal. Además, esta invención se refiere a un método para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada de hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada a calcificación vascular y a un método para prevenir o suprimir la calcificación ectópica.
Antecedentes de la técnica
El fósforo se encuentra en todas las células y constituye el 1 % del peso corporal de una persona. Este elemento juega un papel esencial en el sustento de la vida, tal como el metabolismo energético de las células. La concentración de fósforo en sangre se determina mediante la absorción del tracto gastrointestinal y la excreción del riñón, así como la formación ósea y la resorción ósea y se ajusta a un nivel constante. La absorción de fósforo en el tracto gastrointestinal se realiza principalmente mediante un transportador de fosfato dependiente de sodio NaPi-IIb (SLC34A2) (Documentos No de Patente 1 y 2). El fósforo en sangre se filtra por el glomérulo renal y se reabsorbe en las cantidades necesarias principalmente por NaPi-IIa (SLC34A1) y NaPi-IIc (SLC34A3) en el túbulo renal (Documentos No de Patente 1 y 3). El riñón juega un papel muy importante en la regulación del fósforo in vivo. En pacientes con insuficiencia renal en fase terminal y pacientes en diálisis con insuficiencia renal, el fósforo se acumula en el cuerpo, dando como resultado un aumento en la concentración de fósforo en sangre, es decir, hiperfosfatemia.
La hiperfosfatemia provoca la calcificación de los tejidos blandos. Particularmente, la calcificación vascular se considera responsable de la disfunción del corazón, conduciendo a la muerte del paciente. La hiperfosfatemia también provoca la hipersecreción de hormonas paratiroideas, es decir, hiperparatiroidismo secundario, y provoca lesiones óseas. Por lo tanto, la hiperfosfatemia se ve como un factor problemático que deteriora el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia renal en fase terminal y los pacientes en diálisis.
En el tratamiento actual de la hiperfosfatemia, los adsorbentes de fósforo se usan con el fin de suprimir la absorción de fósforo en el tracto gastrointestinal. Los adsorbentes de polímeros no metálicos tipificados por carbonato de sevelámero y clorhidrato de sevelámero, preparaciones de sales de calcio tipificadas por carbonato cálcico precipitado, o adsorbentes metálicos tipificados por carbonato de lantano se usan como los adsorbentes de fósforo. Estos adsorbentes, sin embargo, se ha informado que cada uno de ellos tiene reacciones adversas tales como trastornos gastrointestinales que incluyen estreñimiento y diarrea, hipercalcemia provocada por un aumento en la concentración de calcio sérico y acumulación de metales in vivo. Además, estos adsorbentes requieren una ingesta diaria de unos pocos gramos y por tanto presentan problemas de incumplimiento. Por consiguiente, existe una fuerte demanda para el desarrollo de una novedosa terapia de hiperfosfatemia mejorada en términos de estos problemas de los adsorbentes de fósforo.
La inhibición de NaPi-IIb, que juega un papel importante en la absorción de fósforo en el tracto gastrointestinal, puede suprimir la absorción de fósforo en el tracto gastrointestinal, como con los adsorbentes de fósforo, para disminuir la concentración de fósforo en sangre (Documentos No de Patente 2 y 4). También, PiT-1 (SLC20A1) y PiT-2 (SLC20A2), que son transportadores de fosfato dependientes de sodio como NaPi-IIb, son parcialmente responsables de la absorción de fósforo en el tracto gastrointestinal (Documentos No de Patente 1 y 6). Por lo tanto, un compuesto que inhibe NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 puede esperarse que produzca un efecto inhibidor de la absorción de fósforo más fuerte y disminuya la concentración de fósforo en sangre, en comparación con un inhibidor solo para NaPi-IIb. Por otra parte, la supresión de la absorción de fósforo mediante la inhibición de estos transportadores de fosfato dependientes de sodio se basa en un mecanismo de acción diferente al de los adsorbentes de fósforo actualmente usados. Por lo tanto, puede esperarse que el inhibidor del transportador de fosfato dependiente de sodio sirva como un novedoso agente preventivo o terapéutico para la hiperfosfatemia en lugar de los adsorbentes de fósforo convencionales. Además se espera que el inhibidor del transportador de fosfato dependiente de sodio ejerza efectos preventivos o terapéuticos sobre el hiperparatiroidismo secundario y la enfermedad renal crónica al disminuir la concentración de fósforo en sangre (Documento No de Patente 5). La enfermedad renal crónica (ERC) es una enfermedad que provoca daño renal persistente (por Ejemplo, proteinuria) o deterioro persistente de la función renal (disminución de GFR: tasa de filtración glomerular). En 2012, el número de pacientes que padecían la enfermedad en Japón alcanzó los 13.300.000 (Documento No de Patente 7) y se ha deseado desarrollar un nuevo medicamento para prevenir o tratar la enfermedad renal crónica.
NTX1942 (Documento de Patente 1) y los compuestos descritos en los Documentos de Patente 2 y 4 se han informado hasta ahora como inhibidores de NaPi-IIb. También, un compuesto que tiene un esqueleto de piridazina se ha informado en el Documento de Patente 3 que hace mención sobre el tratamiento de la anemia, isquemia e hipoxia por la actividad inhibidora de la hidroxilasa HIF del compuesto.
El documento WO2014/142273 A1 desvela un derivado de dihidropiridazina-3,5-diona para el tratamiento de hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario e insuficiencia venal crónica. El documento WO2014/003153 A1 desvela compuestos de amida sustituida para el tratamiento de hiperfosfatemia.
Listado de citas
Documentos de patente
Documento de Patente 1: WO2012/006475
Documento de Patente 2: WO2011/136269
Documento de Patente 3: WO2011/048611
Documento de Patente 4: WO2013/062065
Documentos no de patente
Documento No de Patente 1: J Pharm Sci. 2011 Sep; 100 (9): 3719-30;
Documento No de Patente 2: J Am Soc Nephrol. nov 2009; 20 (11): 2348-58;
Documento No de Patente 3: Pflugers Arch. feb 2004; 447(5): 763-7;
Documento No de Patente 4: Am J Physiol Renal Physiol. nov 2011; 301 (5): F1105-13;
Documento No de Patente 5: Kidney Int. nov 2003; 64 (5): 1653-61; y
Documento No de Patente 6: Mol Aspects Med. abr-jun 2013; 34 (2-3): 386-95.
Documento No de Patente 7: Japanese Journal of Nephrology, 2012; 54 (8); 1031-1189
Sumario de la invención
Problema técnico
Existe una fuerte demanda para el desarrollo de un método para prevenir o tratar hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada a calcificación vascular, así como para el desarrollo de un método para prevenir o suprimir la calcificación ectópica, que se mejoran en términos de estos problemas de los adsorbentes de fósforo existentes.
Solución al problema
Los presentes inventores han realizado estudios diligentes a la luz de los problemas descritos anteriormente y descubrieron por primera vez que un compuesto representado por la fórmula (I) que se muestra a continuación, que difiere en gran medida en la estructura química de los inhibidores de NaPi-IIb conocidos en la técnica, tiene un excelente efecto inhibidor de NaPi-IIb, El efecto inhibidor de PiT-1 o efecto inhibidor de PiT-2, que el compuesto es útil en la prevención o el tratamiento de hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada a calcificación vascular, así como en la prevención o supresión de la calcificación ectópica, y que el compuesto tiene una excelente efectividad farmacológica sobre estas enfermedades.
Además, los inventores han descubierto por primera vez que la inhibición de uno o más transportadores seleccionados de PiT-1 y PiT-2 proporciona un efecto excelente en la prevención o el tratamiento de hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada a calcificación vascular (en lo sucesivo en el presente documento denominado "hiperfosfatemia, etc.") y en la prevención o supresión de la calcificación ectópica.
Adicionalmente, los inventores han descubierto que el uso de una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados de NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 en combinación con un adsorbente de fósforo proporciona un efecto excelente en la prevención o el tratamiento de hiperfosfatemia, etc. y en la prevención o supresión de la calcificación ectópica y completaron la presente invención.
La presente invención se cita en las reivindicaciones. Una realización de la presente invención proporciona las siguientes composiciones farmacéuticas (1-1) a (1-49) para uso de prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada a calcificación vascular o para su uso en la prevención o supresión de calcificación ectópica.
(1-1) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal:
[Fórmula 1]
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en donde R1, R4 y R5 son como se definen en uno cualquiera de los siguientes (1) y (2):
(14 R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10;
R4 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rf, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rg, (alquil C1-6)carbonilo, (aril C6-10)carbonilo, un grupo -C(O)NR37R38, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros; y
R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; y
(24 R1 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y R4 es como se ha definido anteriormente; y
R es alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rh, o R es alquilo C1-4 sustituido con Re;
cada uno de R37 y R38 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-3; cada Rh se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo y un grupo -(O(CH2)a)b-alcoxi C1-4, en donde a es un número entero seleccionado de 2 a 4, y b es un número entero seleccionado de 1 a 4;
Re es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra;
cada Rf se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, (alcoxi C1-6)carbonilo, alcoxi C1-6 y arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rg;
cada Rg se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1-6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquinilo y alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi y ciano;
cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R15, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12, alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42 (en donde q1 es un número entero seleccionado de 1 a 4, y q2 es un número entero seleccionado de 2 a 6), un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44 (en donde r1 es un número entero seleccionado de 1 a 4, y r2 es un número entero seleccionado de 1 a 4), un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R6 (en donde cada uno de s1 y s2 es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4), un grupo -C(O)NR47R48, piridinilo, pirrolilo, un grupo -NR49R50 y un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52 (en donde y1 es un número entero seleccionado de 1 a 4 e y2 es un número entero seleccionado de 1 a 4);
cada uno de R , R , R , R y R se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-4)carbonilo, un grupo -(O(CH2)o)p-OH (en donde cada uno de o y p es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4), cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y un grupo -NR39R40, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 (en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C ^a lqu ilo C1-4 (en donde el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y -C(O)NR53R54;
Ar1 es arilo C6-10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd; cada uno de Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente entre alcoxi C1-5 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4,
un átomo de halógeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo -SF5, ciano, hidroxi, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14;
cada R14 se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo C1-4 op 1cionalmente sustituido con uno o más átomos de halóg ^eno, a 0lc7ox 0&i C1-4 op 1cionalmente o scustituido con uno o más átomos de halógeno, (alcoxi C1-6)carbonilo, un grupo -NR R , un grupo -SO2NR R , alquiltio C1-4 y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;
cada uno de R27 y R28 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con (alcoxi C1-4)carbonilo;
cada uno de R35 y R36 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4;
R39 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-6; R40 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, ((alcoxi C1-4)carbonil)alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con un grupo -NR55R56, un grupo -CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57 (en donde v1 es un número entero seleccionado de 0 a 2, y v2 es un número entero seleccionado de 1 a 3), un grupo -(CH2V S O 3H (en donde w es un número entero seleccionado de 1 a 4), un grupo -(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H (en donde x1 es un número entero seleccionado de 0 a 2, y x2 es un número entero seleccionado de 1 a 3), oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un grupo -(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58R59 (en donde cada uno de t1 y t2 es independientemente un número entero seleccionado de 1 a 3);
R es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3;
R42 es alquilo C1-8 sustituido con uno o más grupos hidroxi o (alcoxi C1-3)alquilo C1-4;
R43 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3;
R44 es alquilo C1-8 sustituido con uno o más grupos hidroxi, o
R43 y R44 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar morfolino;
R45 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3;
R46 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos hidroxi;
R47 es alquilo C1-3;
R48 es (alcoxi C1-3)alquilo C1-4;
R49 es un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4;
R50 es -(CH2)z-NR60R61 (z es un número entero seleccionado de 1 a 4, R60 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4, y R61 es (alcoxi C1-3)alquilo C1.4, o R60 y R61 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar morfolino);
R51 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4;
R52 es alquilo C1-8 sustituido con uno o más grupos hidroxi;
cada uno de R53 y R54 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4;
R55 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4;
R56 es (alquil C1-4)carbonilo;
R57 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4;
R58 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3; y
R59 es alquilo C1-8 sustituido con uno o más grupos hidroxi.
(1-2) La composición farmacéutica de (1-1), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rb es alcoxi C1-5 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4 o un átomo de halógeno;
Rc es un átomo de halógeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o un grupo -SF5; y Rd es ciano, hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14.
(1-3) La composición farmacéutica de (1-1) o (1-2) en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R15, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12, y alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13;
cada uno de R , R , R , R y R se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-4)carbonilo, un grupo -(O(CH2)o)p-OH (en donde cada uno de o y p es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4), cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y un grupo -NR39R40, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno y alquilo C1-4 (en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi); y cada uno de R39 y R40 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6. (1-4) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-3), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros en la definición de Ra es heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros;
heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros en la definición de R 10 , R 11 , R 13 y R 15 es heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; yJ i n 1 1 1 C 1C
heteroarilo de 5 a 10 miembros en la definición de R , R , R y R es heteroarilo de 5 a 6 miembros.
(1-5) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1), (1-2) y (1-4), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12, alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13, un grupo -(O(CH2)<v|)q2-NR41R42, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, un grupo -C(O)NR47R48, piridinilo, pirrolilo, un grupo -NR49R50 y un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-NR51R52;
R10 es carboxi, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi o un grupo -(O(CH2)6)p-OH;
R11 es hidroxi, carboxi, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo -(O(CH2)o)p-OH, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi o un grupo -NR39R ,
R12 es un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-3)carbonilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo -NR39R40, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 (en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4 (en donde el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolinilo, (alquil C1-3)sulfonilo y -C(O)NR53R54; R13 es heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y
cada uno de o y p es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4.
(1-6) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-5), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12, y alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13;
cada R10 se selecciona independientemente entre carboxi, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi y un grupo -(O(CH2)o)p-OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre hidroxi, carboxi, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo -(O(CH2)o)p-OH y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi; cada R12 se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1.3)carbonilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros y un grupo -NR39R40;
R13 es heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y
cada uno de o y p es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4.
(1-7) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1), (1-2), (1-4) y (1-5), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (morfolino)alquilo C1-4, [HO-((CH2)oO)p]alquilo C1-6, (alcoxi C1.
6)alquilo C1-8 (el alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1.3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3) amino]alcoxi C1-4, alcoxi C1-6 sustituido con uno o más grupos hidroxi, ((alcoxi C1.3)carbonil)alcoxi C1-3, (alcoxi C1-6)alcoxi C1-8 (el alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3(alcoxi C1-4) )alcoxi C1-4, (carboxi)alcoxi C1-8, (heterocicloalquil de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-6 (el resto heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4 (en donde el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo), alcoxi C1-4, (alcoxi C1.
4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y (di(alquil C1-3)amino)carbonilo), alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(oxacicloalquil de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4, [N,N-di((hidroxi)alquil C1-4)-amino]alcoxi C1.4, [N-((alcoxi C1-3)carbonil)alquil C1-3-N-(alquil C1. 3) amino]alcoxi C1.4, (piridinil)alcoxi C1.4, (pirimidinil)alcoxi C1-4, (1,2,4-triazolil)alcoxi C1.4, [N-(hidroxi)alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4, [N,N-di((alcoxi C1-3)alquil C1-4)amino]alcoxi C1.6, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.6, [N-[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N-[N-(alquil C1. 4) carbonil-amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-(CH2U-SO3H, alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, un grupo -(O(CH2)s1)s2-N R -C (O )R 46, un grupo -C(O)NR47R48, piridinilo, un grupo -NR49R50, un grupo -(O(CH2)y1)y2, -O-CH2-C(O)NR51R52, (carboxi)alquinilo C2-6, (heterocicloalquil de 5 a 6 miembros)alquinilo C2-6 (el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo), alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)0O)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1.
6)alquinilo C2-8 (el alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (cicloalquil C3-6)alquinilo C2-6 (el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N (alquil C i-3)amino]alquinilo C2-6, (alcoxi C i-3)carbonilo, (morfolino)alquiltio C1-4 (el morfolino está opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo), oxacidoalquiloxi de 3 a 6 miembros o heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno (el resto heterocicloalquilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre (alcoxi C1-3)alquilo C1-4 y alquilo C1-3).
(1-8) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1), (1-2), (1-4), (1-5) y (1-7), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (morfolino)alquilo C1-4, (alcoxi C1-6)alquilo C1-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4, (morfolino)alcoxi C1-6 (el resto morfolino puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre oxo y alquilo C1-3), (alcoxi C1-6)alcoxi C1-8 (el alcoxi C1.
6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3(alcoxi C1-4))alcoxi C1-4, (carboxi)alcoxi C1-8, (pirrolidinil)alcoxi C1.4 (el resto pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con (alcoxi C1-4)alquilo C1.3, alcoxi C1.4 sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(oxetanil)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.6, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR13R44, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, alcoxi C1.4 sustituido con un grupo -NH-(CH2)w-SO3H, alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, (carboxi)alquinilo C2-6, (morfolino)alquinilo C2-6, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)0O)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi) y (alcoxi C1-3)carbonilo.
(1-9) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-8), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-3, (carboxi)alquilo C1-8, (alcoxi C1-@)alquilo C1-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1. 3)amino]alcoxi C1.4, (morfolina)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)alcoxi C1.8 (el alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (carboxi)alquinilo C2-6, (morfolino)alquinilo C2-6, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)0O)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi) y (alcoxi C1-3)carbonilo.
(1-10) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-9), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R3 es metilo sustituido con Re.
(1-11) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-10), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R3 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra en el anillo de benceno. (1-12) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-11), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (1), R3 es bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra en el anillo de benceno. (1-13) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-6) y (1-10) a (1-12), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra; los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk;
Ri es un átomo de halógeno o alcoxi C1-3;
Rj es un átomo de halógeno, nitro o ciano; y
Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R15, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, un grupo -C(O)NR47R48, piridinilo, pirrolilo, un grupo -NR49R50 o un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52
(1-14) La composición farmacéutica de (1-13), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13, un grupo -(O(CH2)g1)q2-NR41R42, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, un grupo -C(O)NR47R48, piridinilo, pirrolilo, un grupo -n R49R50 o un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R , cada R10 es independientemente carboxi, hidroxi, morfolinilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, o un grupo -(O(CH2)o)p-OH; cada R11 es independientemente hidroxi, carboxi, morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo -(O(CH2)o)p-OH, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi o un grupo -NR39R ,
R12 es un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-3)carbonilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, o un grupo -NR39R40,
en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 (en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C i_4)alquilo C1-4 (en donde el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolinilo, (alquil C1-3)sulfonilo y -C(O)NR53R ,
R13 es morfolinilo; y
cada uno de o y p es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4.
(1-15) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-6) y (1-10) a (1-13), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra; los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk;
Ri es un átomo de halógeno o alcoxi C1-3;
Rj es un átomo de halógeno, nitro o ciano; y
Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R15, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12, o alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13
(1-16) La composición farmacéutica de (1-14) o (1-15), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes o alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13;
cada R10 se selecciona independientemente entre hidroxi, carboxi, morfolinilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi y un grupo -(O(CH2)o)p-OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre hidroxi, carboxi, morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo -(O(CH2)o)p-OH y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi;
cada R12 se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-3)carbonilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, piridinilo, pirrorilo y un grupo -NR39R ,
R13 es morfolinilo; y
cada uno de o y p es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4.
(1-17) La composición farmacéutica de (1-13) o (1-14), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (1), Rk es un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (morfolino)alquilo C1-4, [HO-((CH2)oO)p]alquilo C1-6, (alcoxi C1-@)alquilo C1-8 (el alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C ^ -N -(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, alcoxi C1-6 sustituido con uno o más grupos hidroxi, ((alcoxi C1-3)carbonil)alcoxi C1-3, (alcoxi C1-6)alcoxi C1-8 (el alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3(alcoxi C1-4))alcoxi C1-4, (carboxi)alcoxi C1-8, (heterocicloalquil de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-6 (el resto heterocicloalquilo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O o N, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 (en donde el resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4 (el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y (di(alquil C1-3)amino)carbonilo), alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57. [N-(oxacicloalquil de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4, [N,N-di((hidroxi)alquil C1-4)-amino]alcoxi C1.4, [N-((alcoxi C1-3)carbonil)alquil C1-3-N-(alquil C1-3)amino](alcoxi C1.4, (piridinil)alcoxi C1-4, (pirimidinil)alcoxi C1-4, (1,2,4-triazolil)alcoxi C1-4, [N-(hidroxi)alquil C1-4-N-(alquil C1.
3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di(alcoxi C1-3(alquil C1-3))amino]alcoxi C1-6, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-6, [N-[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4, [N-[N-(alquil C1-4)carbonilamino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, alcoxi C1.4 sustituido con un grupo -NH-(CH2)w-SO3H, alcoxi C1.4 sustituido con un grupo -NH-(CH2)x1-CH4COOH)-(CH2)x2-SO3H, un grupo -(O(CH2)s1)s2-N R -C (O )R 46, un grupo -C(O)NR47R48, piridinilo, un grupo -NR49R50, un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52, (carboxi)alquinilo C2-8, (morfolino)alquinilo C2-6 (el morfolino está opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo), alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)0O)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8 (el alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (cicloalquil C3-6)alquinilo C2-6 (el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3)carbonilo, (morfolino)alquiltio C1-4, oxacicloalquiloxi de 3 a 6 miembros o heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno (el resto heterocicloalquilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre (alcoxi C1-3)alquilo C1-3 y alquilo C1-3). (1-18) La composición farmacéutica de (1-13), (1-14) o (1-17), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (morfolino)alquilo C1-4, (alcoxi C1-6)alquilo C1.8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, (morfolino)alcoxi C1.6, (alcoxi C1-6)alcoxi C1-8 (el alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1.
3(alcoxi C1-4))alcoxi C1-4, (carboxi)alcoxi C1-8, (pirrolidinil)alcoxi C1-4 (el resto pirrolidinilo está sustituido con (alcoxi C1-4)alquilo C1-3), alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, JN-4oxetanil)-N-(alquil C1-3)aminolalcoxi C1.4, (N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.6, un grupo -(O(CH2)ri)r2-C(O)NR43R , un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-(CH2))w-SO3H, alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, (carboxi)alquinilo C2-8, (morfolino)alquinilo C2-6, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)0O)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi) o (alcoxi C i-3)carbonilo.
(1-19) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-13) a (1-18), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (alcoxi C1-6)alquilo C1-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, (morfolino)alcoxi C1-6, (alcoxi C1.
6)alcoxi C1-8 (el alcoxi C1.6 está sustituido con uno o más grupos hidroxi), (carboxi)alquinilo C2-8, (morfolino)alquinilo C2-6, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)oO)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi) o (alcoxi C1-3)carbonilo.
(1-20) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-19), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R1, R4 y R5 son como se definen en uno cualquiera de los siguientes (1) y (2):
(14 R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6;
R4 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o fenilo; y R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; y
(24 R1 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y R4 es como se ha definido anteriormente;
(1-21) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-20), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R1 es alquilo C ^ ;
R4 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o fenilo; y
R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4.
(1-22) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-20), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4 lineal; R4 y R5 junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, en donde el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R2
(1-23) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-20), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R1 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y
R4 es alquilo C1-4.
(1-24) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-4), (1-10) a (1-12) y (1-20), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R1, R4, y R5 son como se definen en los siguientes (1) o (2):
(14 R1 es alquilo C1-6;
R4 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o fenilo; y R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; o
(24 R1 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y R4 es como se ha definido anteriormente;
R3 es alquilo C1-4 sustituido con Re;
Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra;
cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1.4), un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46 un grupo -C(O)NR47R48, piridinilo, pirrolilo, un grupo -NR49R50 y un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH,-C(O)NR51R52;
cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros y un grupo -NR39R40, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 (en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4 (en donde el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y -C(O)NR53R54;
Ar1 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde cada uno de los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd;
cada uno de Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14 y heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14;
cada R14 se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-4, un grupo -SO2NR35R36 (en donde R35 y R36 cada uno de se selecciona independientemente entre alquilo C1-4) y alquiltio C1-4.
(1-25) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-7), (1-10) a (1-12), (1-20) y (1-24), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (1), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6 (el resto alcoxi C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi Ci-3(alcoxi C-M))alcoxi C-m , (carboxi)alcoxi C i-6, (heterocicloalquil de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-6 (el resto heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 (el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C i-4)alquilo C1-4 (el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C i-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C i-3)sulfonilo y 5di(alquil C i-3)amino)carbonilo), alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)viCOOR )-(CH2)v2-COOR , [N-(oxacicloalquil de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C i-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di((hidroxi)alquil C i-4)-amino]alcoxi C1-4, [N-((alcoxi C i-3)carbonil)alquil C i-3-N-(alquil C i-3)amino]alcoxi C1-4, (l,2,4-triazolil)alcoxi C1-4, [N-(hidroxi)alquil C i-4-N-(alquil C i-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di((alcoxi C i-3)alquil Ci-4)amino]alcoxi C1-6, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-6, [N-[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N-[N-(alquil C1-4)carbonilamino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo -(O(CH2)ri)r2-C(O)NR43R44, un grupo -(O(CH2)qi)q2-NR41R42, alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-(CH2)w-SO3H, alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-(CH2)xi-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, un grupo -(O(CH2)si)s2-NR45-C(O)R46, un grupo -C(O)NR47R48, piridinilo, un grupo -NR49R50, un grupo -(O(CH2)yi)y2-O-CH2-C(O)NR51R52, (heterocicloalquil de 3 a 6 miembros)alquinilo C2-6 (el resto heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un grupo oxo), [N-((alcoxi C i-3)alquil C i-4-N-(alquil C i-3)amino]alquinilo C2-6, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxacicloalquiloxi de 3 a 6 miembros o heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno (el resto heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre (alcoxi C1-3)alquilo C1-4 y alquilo C1-3). (1-26) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-4), (1-10) a (1-13) y (1-20) a (1-25), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra; los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk;
Ri es un átomo de halógeno;
Rj es un átomo de halógeno; y
Rk es un átomo de halógeno, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros (el resto heterocicloalquilo comprende un heteroátomo seleccionado entre O y N y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con R11, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con R12, un grupo -(O7CH2)ql)q2-■NR41R42, u^grupo -(O(CH2)ri)r2-C(O)NR43R44, un grupo -(O(CH2)si)s2 NR45-C(O)R46, un grupo -C(O)NR4'R 48, un grupo -NR49R50 o un grupo -(O(CH2))yi)y2-O-CH2-C(O)NR51R52.
(1-27) La composición farmacéutica de cualquiera de (l-24) y (1-26), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R11 es morfolino;
R12 se selecciona entre heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O y N, (alcoxi C i-4)alcoxi C1-6 o un grupo -NR39R40
(1-28) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-13), (1-14) (1-17) y (1-26), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rk es [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6 (el resto alcoxi C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C i-3(alcoxi C i-4))alcoxi C1-4, (carboxi)alcoxi C1-6, (heterocicloalquil de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-6 (el resto heterocicloalquilo comprende de uno a tres heteroátomos que se seleccionan entre O o N y está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 (en donde el resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C i-4)alquilo C1-4 (el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C i-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y (di(alquil C1-3)amino)carbonilo), alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1Co OR57)-(Ch2)v2-Co Or57, [N-(oxacicloalquil de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di((hidroxi)alquil C i-4)-amino]alcoxi C1-4, [N-((alcoxi Ci-3)carbonil)alquil Ci-3-N-(alquil Ci-3)amino]alcoxi C1-4, (l,2,4-triazolil)alcoxi C1-4, [N-(hidroxi)alquil C i-4-N-(alquil Ci-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di(alcoxi Ci-3(alquil Ci-4))ainitio]alcoxi C1-6, [NN-di(alquil C i-3)amino]alcoxi C1-6, [N-[N-(alquil C i-4)carbonil-N-(alquil C i-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C i-3)amino]alcoxi C1-4, [N-[N-(alquil C i-4)carbonilamino]alquil C i-4-N-(alquil C i-3)amino]alcoxi C1-4, un grupo -(O(CH2)ri)r2-C(O)NR43R44; un grupo -(O(CH2)qi)q2-NR41R42, alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-(CH2)w-SO3H, alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-(CH2)xi-CH(COOH) ,-( ,CH2)x2-SO3.H, . un _ grup .o (O(CH2)si)s2-NR45-C(O)R46, un grupo -C(O)NR47R48, piridinilo, un grupo -NR49R50, un grupo -(O(CH2)yi)y2-O-CH2-C(O)NR51R52, (heterocicloalquil de 3 a 6 miembros)alquinilo C2-6 (el resto heterocicloalquilo comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O y N y está opcionalmente sustituido con un grupo oxo), [H-((alcoxi C1-3)alquil C i-4-N-(alquil C i-3)amino]alquinilo C2-6, oxacicloalquiloxi de 3 a 6 miembros o heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno (el resto heterocicloalquilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre (alcoxi C i-3)alquilo C1-4 y alquilo C1-3).
(1-29) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-8), (1-10) a (1-12), (1-20) y (1-24), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R1, R4, y R5 son como se definen en los siguientes (1) o (2):
(1) R1 es alquilo C1-6;
R4 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o fenilo; y R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; o
$ R1 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y R4 es como se ha definido anteriormente;
R3 es alquilo C1-4 sustituido con Re;
Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra;
cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con R11 y alcoxi C-i-6 opcionalmente sustituido con R12;
cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros y -NR39R40;
cada uno de R39 y R40 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6;
Ar1 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde cada uno de los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd;
cada uno de Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14 y heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14;
ycada R 14 se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-4, un grupo -SO2NR35R36 (en donde R35 y R36 cada uno de se selecciona independientemente entre alquilo C1-4) y alquiltio C1-4.
(1-30) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-29), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rb es un átomo de halógeno;
Rc es un átomo de halógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y Rd es un átomo de halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14
(1-31) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-12), (1-20) a (1-24), (1-29) y (1-30), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra; cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre morfolinilo y un grupo -NR39R40;
R4 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o fenilo;
Ar1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, en donde cada uno de los grupos fenilo, piridinilo y pirimidinilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd;
Rb es un átomo de halógeno;
Rc es un átomo de halógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y Rd es un átomo de halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, piridinilo o pirimidinilo, en donde cada uno de los grupos fenilo, piridinilo y pirimidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14
(1-32) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-4), (1-10) a (1-16), (1-20) a (1-24), (1-26) y (1-29) a (1-31), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra;
los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk;
Ri es un átomo de halógeno;
Rj es un átomo de halógeno; y
Rk es hidroxi, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente R11 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente R12
(1-33) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-29) a (1-32), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre morfolinilo, [N-((alcoxi C1. 3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino] y [N,N-di(alquil C1-3)amino].
(1-34) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-29) a (1-33), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre morfolinilo y [N-((metoxi)etil)-N-(metil)amino].
(1-35) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1), (1-3) a (1-6), (1-10) a (1-12), (1-20), (1-2,3), (1-24) y (1-29), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R1 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6;
R4 es alquilo C1-4;
R3 es alquilo C1-4 sustituido con Re;
Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra;
cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno y alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con R12; cada R12 se selecciona independientemente entre heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros y -NR39R40; cada uno de R39 y R40 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4; Ar1 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde cada uno de los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd;
cada uno de Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14; y cada R14 se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y alquiltio C1-4.
(1-36) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-35), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rb es un átomo de halógeno;
Rc es un átomo de halógeno o alquilo C i-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y Rd es un átomo de halógeno o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14. (1-37) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-12), (1-20) a (1-25), (1-29) a (1-31), (1-35) y (1-36), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Ra se selecciona entre un átomo de halógeno, (morfolino)alcoxi C1-4, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4 o [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4.
(1-38) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-5), (1-10) a (1-16), (1-20) a (1-23), (1-26), (1-29), (1-32), (1-35) y (1-36), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra;
los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk;
cada uno de Ri y Rj es independientemente un átomo de halógeno; y
Rk es alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con R12
(1-39) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-13) a (1-18), (1-20) a (1-23), (1-26) a (1-28), (1-32), (1­ 33), (1-34) y (1-38), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rk es un átomo de halógeno, (morfolino)alcoxi C1-4, [N'-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4.
(1-40) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-39), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rb es un átomo de halógeno;
Rc es un átomo de halógeno, metilo o trifluorometilo;
Rd es un átomo de halógeno, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R14 y heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R14, en donde el heteroarilo comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N.
(1-41) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-40), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada R14 se selecciona independientemente entre metilo, trifluorometilo, ciano, nitro, un átomo de halógeno, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metiltio, metoxicarbonilo y dimetilaminosulfonilo.
(1-42) El compuesto de cualquiera de (1-1) a (1-41) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada R14 se selecciona independientemente entre metilo, trifluorometilo, ciano, un átomo de cloro y metiltio.
(1-43) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-42), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Ar1 es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en donde el fenilo y el heteroarilo están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd.
(1-44) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-11), (1-20) a (1-25), (1-29) a (1-31), (1-33) a (1­ 37) y (1-40) a (1-43), en donde, el compuesto representado por la fórmula (1) se representa por la fórmula (I-c):
[Fórmula 2]
Rb
Figure imgf000012_0001
(Ra)n2— —^ Re /
y (I-c)
en donde, n1 es un número entero seleccionado de 1 a 4, n2 es un número entero seleccionado de 0 o más, R1, R4, R5, Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re son como se definen en cualquiera de (1-1) a (1-11), (1-20) a (1-25), (1-29) a (1­ 31), (1-33) a (1-37) y (1-40) a (1-43).
(1-45) La composición farmacéutica de (1-44), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I-c), n1 es 1 y n2 es 3.
(1-46) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-13) a (1-23), (1-26) a (1-28), (1-30), (1-32) a (1-34), (1­ 36) y (1-38) a (1-43), en donde el compuesto se representa por la fórmula (I-d);
[Fórmula 3]
Figure imgf000013_0001
en donde ni es un número entero seleccionado de 1 a 4, n3, n4 y n5 son números enteros seleccionados independientemente entre 0 o 1, con la condición de que al menos uno de n3, n4 y n5 sea 1, R1, R4, R5, Ar1, Rb, Rc, Rd, Re, Ri, Rj y Rk son como se definen en cualquiera de (1-13) a (1-23), (1-26) a (1-28), (1-30), (1-32) a (1­ 34), (1-36) y (1-38) a (1-43).
(1-47) La composición farmacéutica de (1-46), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I-d), n1 es 1. (1-48) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-47), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Ar1 es 4-(trifluorometil)-2-(6-metiltiopiridin-3-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(4-trifluorometilpirimidin-5-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(6-trifluorometilpirimidin-4-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(2-cianopiridin-4-il)fenilo, 4-cloro-2-(6-metiltiopiridin-3-il)fenilo, 4-cloro-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)fenilo, 4-cloro-2-(4-trifluorometilpirimidin-5-il)fenilo, 4-cloro-2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)fenilo, 4-cloro-2-(6- trifluorometilpirimidin-4-il)fenilo o 4-cloro-2-(2-cianopiridin-4-il)fenilo.
(1-49) La composición farmacéutica de (1-1) que comprende un compuesto seleccionado entre:
(3S)-3-ferc-butil-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-3H-piridazin-5-carboxamida;
(3S)-3-ferc-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazin-5-carboxamida;
(3S)-3-ferc-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-]-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazin-5-carboxamida;
(3S)-3-ferc-butil-N-[4-cloro-2-(6-metilsulfanilpiridin-3-il)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazin-5-carboxamida;
(3S)-3-ferc-butil-N-[2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazin-5-carboxamida;
6- [[2,3-diftuoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida;
7- [[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida;
6- [[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida;
7- [[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida;
ácido 4-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]butanoico;
ácido 5-[2,3-[difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]pentanoico;
ácido 6-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]hexanoico;
ácido 7-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]heptanoico:
7-[[2,3-difluoro-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida;
ácido (2S)-2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]butanodioico;
ácido 3-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]pentanodioico;
6- (2,3-difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino)etoxi)bencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida;
7- (2,3-difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino)etoxi)bencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida;
7-(4-(3-(dimetilamino)-22-dimetilpropoxi)-2,3-difluorobencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6 (trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida;
6- [[2,3-difluoro-4-[1-(2-metoxietil)azetidin-3-il]oxifenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida;
7- [[2,3-difluoro-4-[4-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino]-4-oxobutoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida;
7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida;
7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-[2-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida; y ácido 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[l0-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]etanosulfónico;
o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal.
(1-51) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-50) para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedad renal crónica.
(1-53) La composición farmacéutica de (1-50) o (1-51), en donde la enfermedad renal crónica se encuentra en la etapa 2 a 4 clasificada por GFR.
Efectos ventajosos de la invención
La composición farmacéutica de la presente invención es útil como un agente para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y calcificación vascular.
Descripción de realizaciones
La composición farmacéutica de la presente invención se describe a continuación.
Definición
En la presente invención, un "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, y similares. En la presente invención, los ejemplos preferidos del átomo de halógeno usado como sustituyente para arilo, heteroarilo, etc. incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. En la presente invención, los ejemplos preferidos del átomo de halógeno usado como sustituyente para alquilo o un grupo que contiene parcialmente alquilo (alcoxi, alquenilo, alquiltio, etc.) incluyen un átomo de flúor. Los ejemplos específicos de grupos que tienen el átomo de halógeno como sustituyente incluyen trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, trifluorometiltio y pentafluoroetiltio.
En la presente invención, "alquilo C1-3" se refiere a un grupo monovalente obtenido a partir de un hidrocarburo alifático, saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 3 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
En la presente invención, "alquilo C1-4" se refiere a un grupo monovalente obtenido a partir de un hidrocarburo alifático, saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y 1 -metilpropilo.
En la presente invención, "alquilo C1-5" se refiere a un grupo monovalente obtenido a partir de un hidrocarburo alifático, saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 5 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, 1 -metilpropilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo y 1 -etilpropilo.
En la presente invención, "alquilo C W se refiere a un grupo monovalente obtenido a partir de un hidrocarburo alifático, saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, 1-metilpropilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo y 2-etilbutilo.
En la presente invención, "alquilo C1.8" se refiere a un grupo monovalente obtenido a partir de un hidrocarburo alifático, saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos enumerados anteriormente en la definición de "alquilo C1-6" así como n-heptilo, 5-metilhexilo, 1 -propilbutilo, 2-etil-2-metilbutilo, n-octilo, 5-metilheptilo, 2,3-dimetilhexilo, 1-metil-1-propilbutilo y 2,2-dietilbutilo.
En la presente invención, "alquilo C1-10" se refiere a un grupo monovalente obtenido a partir de un hidrocarburo alifático, saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos enumerados anteriormente en la definición de "alquilo C W así como 7-metiloctilo, 5-etilheptilo, n-decilo, 8-metilnonilo, 5,5-dimetiloctilo y 4-etil-6-metilheptilo.
En la presente invención, "alquilo C1-6 lineal" se refiere a un grupo monovalente obtenido a partir de un hidrocarburo alifático, saturado, lineal, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. "Alquilo C1-6 lineal" significa específicamente metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
En la presente invención, "alquilo C1-10 lineal" se refiere a un grupo monovalente obtenido a partir de un hidrocarburo alifático, saturado, lineal, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. "Alquilo C1-10 lineal" significa específicamente metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, nnonilo y n-decilo.
En la presente invención, "morfolino" significa morfolin-4-ilo.
En la presente invención, "(morfolino)alquilo C1-6" significa un grupo alquilo C1-6 sustituido con morfolino. "Alquilo C1-6" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolin-n-propilo, morfolinoisopropilo, morfolin-n-butilo, morfolinoisobutilo, morfolin-sec-butilo, morfolin-t-butilo, morfolin-1-metilpropilo, morfolin-n-pentilo, morfolinoisopentilo, morfolin-2-metilbutilo, morfolin-1,1-dimetilpropilo, morfolin-1 -etilpropilo, morfolinohexilo, morfolin-4-metilpentilo y morfolin-2-etilbutilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen morfolinometilo.
En la presente invención, "(morfolino)alquilo C1-4" significa un grupo alquilo C1-4 sustituido con morfolino. "Alquilo C1-4" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolin-n-propilo, morfolinoisopropilo, morfolin-n-butilo, morfolinoisobutilo, morfolin-sec-butilo, morfolin-t-butilo y morfolin-1-metilpropilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen morfolinometilo.
En la presente invención, "(oxetanil)alquilo C1-4" significa un grupo alquilo C1-4 sustituido con oxetanilo. "Alquilo C1-4" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen oxetanilmetilo, oxetaniletilo, oxetanil-n-propilo, oxetanilisopropilo, oxetanil-n-butilo, oxetanilisobutilo, oxetanil-sec-butilo, oxetanil-t-butilo y oxetanil-1-metilpropilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen oxetanilmetilo.
En la presente invención, "(Heterocicloalquil de 4 a 6 miembros)alquilo C1.4" significa alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros. "Alquilo C1-4" es como se ha definido anteriormente. "Heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros" significa un grupo heterocíclico, saturado, compuesto de 4 a 6 átomos constituyentes de anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. "(Heterocicloalquil de 4 a 6 miembros)alquilo C1-4" incluye "(morfolino)alquilo C1-4" y "(oxetanil)alquilo C1-4".
En la presente invención, "(carboxi)alquilo C W significa alquilo C1-8 sustituido con carboxi. "Alquilo C W es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen carboxi-n-hexilo, carboxi-n-heptilo, carboxi-5-metilhexilo, carboxi-1-propilbutilo, carboxi-2-etil-2-metilbutilo, carboxi-n-octilo, carboxi-5-metilheptilo, carboxi-2,3-dimetilhexilo, carboxi-1-metil-1-propilbutilo y carboxi-2,2-dietilbutilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen carboxi-n-hexilo, carboxi-n-heptilo y carboxi-n-octilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-@)alquilo C W significa alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-6. "Alcoxi C1-6" y "alquilo C1-8" son como se han definido anteriormente y como se definen a continuación. Los ejemplos específicos del mismo incluyen etoxi-n-propilo, n-propoxi-n-propilo, n-butoxi-n-propilo, n-heptoxipropilo, n-propoxi-n-hexilo, nbutoxi-n-hexilo, n-propoxi-n-heptilo y n-butoxi-n-heptilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen n-propoxi-npropilo y n-butoxi-n-heptilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-3)alquilo C1-4" significa alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-3. "Alcoxi C1-3" y "alquilo C1-4" son como se han definido anteriormente y como se definen a continuación. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, metoxi-n-propilo, etoxi-n-propilo, metoxi-n-butilo y etoxi-nbutilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-4)alquilo C1-4" significa alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-4. "Alcoxi C1-4" y "alquilo C1-4" son como se han definido anteriormente y como se definen a continuación. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos enumerados anteriormente en la definición de "(alcoxi C1-3)alquilo C1-4" así como nbutoximetilo, n-butoxietilo, n-butoxi-n-propilo y n-butoxi-n-butilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-3)alquilo C1-6" significa alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-3. "Alcoxi C1-3" y "alquilo C1-6" son como se han definido anteriormente y como se definen a continuación. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos enumerados anteriormente en las definiciones de "(alcoxi C1-3)alquilo C1-4" y "(alcoxi C1-4)alquilo C1-4". Los ejemplos preferidos del mismo incluyen metoxi-n-propilo.
En la presente invención, "[HO-((CH2)oO)p]alquilo Ci_6" se refiere a alquilo C-i_6 sustituido con un grupo -(O(CH2)o)p-OH. Alquilo C1-6 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen [HO-((CH2)2O)3]propilo.
En la presente invención, "alquileno C1.5" se refiere a un grupo divalente obtenido a partir de un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 5 átomos de carbono por la pérdida de dos átomos de hidrógeno arbitrarios. "Alquileno C1-5" incluye "alquileno C1-3". Los ejemplos específicos del mismo incluyen -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2- y -CH(CH2CH2CH3)-. Se prefiere -CH2-.
En la presente invención, dos o más sustituyentes R2 en un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros pueden formar juntos alquileno C1-5 que une los átomos en el anillo al que están unidos. En este caso, el anillo heterocíclico saturado forma un anillo biciclo o un anillo triciclo, y así sucesivamente.
En la presente invención, "alquinilo C2-10" se refiere a un grupo monovalente obtenido a partir de un hidrocarburo alifático, lineal o ramificado, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace (dos átomos de carbono SP adyacentes) por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Los ejemplos específicos del mismo incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-1-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1-hexinilo, heptinilo, heptadiinilo, octinilo y octadiinilo.
En la presente invención, "alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido" significa alquinilo C2-10 sin sustituir descrito anteriormente o alquinilo C2-10 en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente o sustituyentes predeterminados. Dos o más sustituyentes en este grupo pueden ser iguales o diferentes entre sí. Un átomo de carbono puede estar sustituido con una pluralidad de sustituyentes.
En la presente invención, "alquinilo C2.6" se refiere a un grupo monovalente obtenido a partir de un hidrocarburo alifático, lineal o ramificado, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace (dos átomos de carbono SP adyacentes) por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Los ejemplos específicos del mismo incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1 -metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-1-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo y 1- hexinilo.
En la presente invención, "alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido" significa alquinilo C2-6 sin sustituir descrito anteriormente o alquinilo C2.6 en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente o sustituyentes predeterminados. Dos o más sustituyentes en este grupo pueden ser iguales o diferentes entre sí. Un átomo de carbono puede estar sustituido con una pluralidad de sustituyentes.
En la presente invención, "(carboxi)alquinilo C2-6" significa alquinilo C2-6 sustituido con carboxi. Alquinilo C2-6 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen carboxietinilo, carboxi-1-propinilo, carboxi-2-propinilo, carboxi-1-butinilo, carboxi-2-butinilo, carboxi-3-butinilo, carboxi-1-metil-2-propinilo, carboxi-1-pentinilo, carboxi-2-pentinilo, carboxi-3-pentinilo, carboxi-4-pentinilo, carboxi-1-metil-2-butinilo, carboxi-1-metil-3-butinilo, carboxi-2-metil-3-butinilo, carboxi-3-metil-1-butinilo, carboxi-1,1-dimetil-2-propinilo y carboxi-1-hexinilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen carboxi-1-pentinilo y carboxi-1-hexinilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-6)alquinilo C2-8" significa alquinilo C2-8 sustituido con alcoxi C1-6. Alcoxi C1-6 y alquinilo C2-8 son como se han definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen etoxi-1-propinilo, propoxi-1-propinilo, butoxi-1-propinilpropoxi-1-butinilo, propoxi-1-hexinilo, butoxi-1-hexinilo, propoxi-1-heptinilo y butoxi-1-heptinilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen etoxi-1-propinilo, propoxi-1-propinilo, butoxi-1-propinilo, propoxi-1-butinilo, propoxi-1-hexinilo y butoxi-1-heptinilo.
En la presente invención, "(morfolino)alquinilo C2.6" significa alquinilo C2-6 sustituido con morfolino. Alquinilo C2-6 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen morfolinoetinilo, morfolin-1-propinilo, morfolin-2-propinilo, morfolin-1-butinilo, morfolin-2-butinilo, morfolin-3-butinilo, morfolin-1-pentinilo, morfolin-2- pentinilo, morfolin-3-pentinilo, morfolin-4-pentinilo y morfolin-1-hexinilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen morfolin-1-propinilo, morfolin-1-butinilo y morfolin-1-heptinilo.
En la presente invención, los ejemplos de "(morfolino)alquinilo C2-6 sustituido con grupo(s) oxo" incluyen (morfolino)alquinilo C2-6 sustituido con uno o dos grupos oxo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen 3-(3-oxomorfolin-4-il)-1-propinilo y (1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1 -propinilo.
En la presente invención, "(oxacicloalquil de 3 a 6 miembros)alquinilo C2-6" significa alquinilo C2-6 sustituido con oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros. Oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros y alquinilo C2-6 son como se definen en la memoria descriptiva.
En la presente invención, "(oxetanil)alquinilo C2-6" significa alquinilo C2-6 sustituido con oxetanilo. Alquinilo C2-6 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen oxetaniletinilo, oxetanil-1-propinilo, oxetanil-2-propinilo, oxetanil-1-butinilo, oxetanil-2-butinilo, oxetanil-3-butinilo, oxetanil-1-pentinilo, oxetanil-2-pentinilo, oxetanil-3-pentinilo, oxetanil-4-pentinilo y oxetanil-1-hexinilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen oxetanil-1-propinilo, oxetanil-1-butinilo y oxetanil-1-pentinilo.
En la presente invención, "(pirrolidino)alquinilo C2-6" significa alquinilo C2-6 sustituido con pirrolidino. Alquinilo C2-6 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen pirrolidinoetinilo, pirrolidin-1-propinilo, pirrolidin-2-propinilo, pirrolidin-1-butinilo, pirrolidin-2-butinilo, pirrolidin-3-butinilo, pirrolidin-1-pentinilo, pirrolidin-2-pentinilo, pirrolidin-3-pentinilo, pirrolidin-4-pentinilo y pirrolidin-1-hexinilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen pirrolidin-1-propinilo.
En la presente invención, "(cicloalquil C3-6)alquinilo C2-6" significa alquinilo C2-6 sustituido con cicloalquilo C3-6. Cicloalquilo C3-6 y alquinilo C2-6 son como se han definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropiletinilo, ciclobutiletinilo, ciclopentiletinilo, ciclohexiletinilo, ciclopropil-1-propinilo, ciclobutil-1-propinilo, ciclopentil-1-propinilo, ciclohexil-1-propinilo, ciclopropil-1-butinilo, ciclobutil-1-butinilo, ciclopentil-1-butinilo y ciclohexil-1-butinilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen ciclopropiletinilo, ciclobutiletinilo, ciclopentiletinilo, ciclopropil-1-propinilo, ciclobutil-1-propinilo y ciclopentil-1-propinilo.
En la presente invención, "[HO-((CH2)oO)p]alquinilo C2.8" significa alquinilo C2-8 sustituido con un grupo -(O(CH2)o)p-OH. Alquinilo C2-8 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen [HO-((CH2)2O)3]propinilo y [HO-((CH2)2O)2]propinilo.
En la presente invención, "[N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alquinilo C2-6" significa alquinilo C2-6 sustituido con N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino. En este contexto, "[N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]" y "alquinilo C2-6" son como se definen en esta memoria descriptiva. Los ejemplos específicos incluyen [N-(2-metoxietil)-N-(metil)amino]etinilo, [N-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-N-(metil)amino]etinilo y [N-(2-metoxi-2-metil-1-propil)-N-(metil)amino]etinilo.
En la presente invención, "alcoxi C1.3" significa un grupo alquil C1-3-O-. En este contexto, alquilo C1-3 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos del mismo incluyen metoxi, etoxi, 1-propoxi y 2-propoxi.
En la presente invención, "alcoxi C1-4" significa un grupo alquil C1-4-O-. En este contexto, alquilo C1-4 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos del mismo incluyen metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, secbutoxi y t-butoxi.
En la presente invención, "alcoxi C1-5" significa un grupo alquil C1-5-O-. En este contexto, alquilo C1-5 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos del mismo incluyen metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, secbutoxi, t-butoxi y 1-pentiloxi.
En la presente invención, "alcoxi C W significa un grupo alquil C1-6-O-. En este contexto, alquilo C1-6 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos del mismo incluyen metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, secbutoxi, t-butoxi, 1-pentiloxi y 1-hexiloxi.
En la presente invención, "alcoxi C W significa un grupo alquil C1-8-O-. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos enumerados anteriormente en la definición de "alcoxi C W así como 1-heptiloxi y 1-octiloxi.
En la presente invención, "(carboxi)alcoxi C W significa alcoxi C1-8 sustituido con un grupo carboxi. "Alcoxi C W es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen carboxi-n-propoxi, carboxi-n-butoxi, carboxi-n-pentoxi y carboxi-n-hexoxi.
En la presente invención, "(morfolino)alcoxi C1-6" significa alcoxi C1-6 sustituido con morfolino. "Alcoxi C1-6" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen morfolinometoxi, morfolinoetoxi, morfolin-1-propoxi, morfolin-2-propoxi, morfolin-n-butoxi, morfolin-i-butoxi, morfolin-sec-butoxi, morfolin-t-butoxi, morfolin-1-pentiloxi y morfolin-1-hexiloxi. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen morfolinoetoxi.
En la presente invención, "(oxacicloalquil de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-4" significa alcoxi C1.4 sustituido con oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros. "Alcoxi C1-4" es como se ha definido anteriormente. oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 3 a 6 átomos constituyentes de anillo que contiene uno o dos, (preferiblemente uno) átomos de oxígeno. "(Oxacicloalquil de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-4" incluye (oxiranil)alcoxi C1-4, (oxetanil)alcoxi C1-4 y (oxolanil)alcoxi C1-4. Los ejemplos específicos del mismo incluyen oxiranilmetoxi, oxiraniletoxi, oxiranil-1-propoxi, oxiranil-n-butoxi, oxetanilmetoxi, oxetaniletoxi, oxetanil-1-propoxi, oxetanil-n-butoxi, oxolanilmetoxi, oxolaniletoxi, oxolanil-1-propoxi y oxolanil-n-butoxi. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen oxolanilmetoxi, oxiranilmetoxi y oxetanilmetoxi.
En la presente invención, "oxacicloalquiloxi de 3 a 6 miembros" significa oxacicloalquil de 3 a 6 miembros-O-.
"Oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen oxiraniloxi, oxetaniloxi, oxolaniloxi y oxaniloxi. Se prefiere oxetaniloxi, oxolaniloxi u oxaniloxi.
En la presente invención, "heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno" significa heterocicloalquil de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno-O-. "Heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 4 a 6 átomos constituyentes de anillo que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen pirrolidiniloxi y azetidiniloxi.
En la presente invención, "(piridinil)alcoxi C W significa alcoxi C1-4 sustituido con piridinilo. "Alcoxi C1-4" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen piridinilmetoxi, piridiniletoxi, piridinil-1-propoxi y piridinil-n-butoxi. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen piridinilmetoxi.
En la presente invención, "(pirimidinil)alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4 sustituido con pirimidinilo. "Alcoxi C1-4" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen pirimidinilmetoxi, pirimidiniletoxi, pirimidinil-1-propoxi y pirimidinil-n-butoxi. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen pirimidinilmetoxi.
En la presente invención, "(1,2,4-triazolil)alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4 sustituido con 1,2,4-triazolilo. "Alcoxi C1-4" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen 1,2,4-triazolilmetoxi, 1,2,4-triazoliletoxi, 1,2,4-triazolil-1-propoxi y 1,2,4-triazolil-n-butoxi. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen 1,2,4-triazoliletoxi.
En la presente invención, "(heterocicloalquil de 3 a 6 miembros)alcoxi C W significa alcoxi C1-6 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros. Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 3 a 6 átomos constituyentes de anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Alcoxi C1-6 es como se ha definido anteriormente. "(Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros)alcoxi C W incluye (morfolino)alcoxi C1-6, (oxacicloalquil de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-4, (pirrolidinil)alcoxi C1-4, (azetidinil)alcoxi C1-4 y (piperidinil)alcoxi C1-4. Los ejemplos específicos del mismo incluyen morfolinometoxi, morfolinoetoxi, morfolin-1,1-dimetiletoxi(morfolin-t-butoxi), morfolin-1-metil-etoxi(morfolin-2-propoxi), tetrahidrofuranoilmetoxi, pirrolidinilmetoxi, pirrolidiniletoxi, azetidinilmetoxi, azetidiniletoxi, piperidinilmetoxi, piperidiniletoxi, piperazinilmetoxi, piperaziniletoxi.
En la presente invención, "(heteroaril 5 o 6 miembros)alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4 sustituido con heteroarilo de 5 o 6 miembros. Heteroarilo 5 o 6 miembros y alcoxi C1-4 son como se definen en el presente documento. Los ejemplos específicos del mismo incluyen 1,2,4-triazoliletoxi.
En la presente invención, "(alcoxi C1-6)alcoxi C1-6" significa alcoxi C1-6 sustituido con alcoxi C1-6. "Alcoxi C1-6" es como se ha definido anteriormente. "(alcoxi C1-6)alcoxi C W incluye "(alcoxi C ^a lco x i C ^", "alcoxi C1.3(alcoxi C1.4)" y similares. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metoximetoxi, metoxietoxi, etoximetoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi, etoxipropoxi, propoximetoxi, propoxietoxi, propoxipropoxi, metoxibutoxi, etoxibutoxi, propoxibutoxi, butoximetoxi, butoxietoxi, butoxipropoxi, butoxibutoxi, metoxipentoxi, etoxipentoxi, propoxipentoxi, butoxipentoxi, pentoximetoxi, pentoxietoxi, pentoxipropoxi, pentoxibutoxi, pentoxipentoxi, metoxihexoxi, etoxihexoxi, propoxihexoxi, butoxihexoxi, pentoxihexoxi, hexoximetoxi, hexoxietoxi, hexoxipropoxi, hexoxibutoxi, hexoxipentoxi y hexoxihexoxi. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen propoxibutoxi, propoxipentoxi y propoxihexoxi.
En la presente invención, "(alcoxi C1-6)alcoxi C1-8" significa alcoxi C1-8 sustituido con alcoxi C1-6. "Alcoxi C1-6" y "alcoxi C W son como se han definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos enumerados anteriormente en la definición de "(alcoxi C1-6)alcoxi C1-6" así como hexoxiheptiloxi y hexoxioctiloxi.
En la presente invención, "(alcoxi C1-3(alcoxi C1-4))alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4 sustituido con alcoxi C1-3(alcoxi C1-4). "Alcoxi C1-3(alcoxi C1-4)" significa alcoxi C1-4 sustituido con alcoxi C1-3. "Alcoxi C1.4" y "alcoxi C1.3" son como se han definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metoxietoxietoxi, etoxietoxietoxi y metoxietoximetoxi.
En la presente invención, "[N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4" significa alcoxi C1-4 sustituido con N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino. En este contexto, "[N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1. 3)amino]" significa amino sustituido con (alcoxi C1-3)alquilo C1-4 y alquilo C1.3. (Alcoxi C1-3)alquilo C1.4 y alquilo C1-3 son como se han definido anteriormente. Los ejemplos específicos de "[N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1. 3)amino]alcoxi C1.4" incluyen [N-metoxietil)-N-(metil)amino]etoxi, [N-(metoxi-1,1-dimetiletil)-N-(metil)amino]etoxi y [N-(metoxi-2-metil-1-propil)-N-(metil)amino]etoxi.
En la presente invención, "[N-(oxacicloalquil de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4 sustituido con N-(oxacicloalquil de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino. En este contexto, "[N-(oxacicloalquil de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino]" significa amino sustituido con oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros y alquilo C1-3. Oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros es como se define en el presente documento. Los ejemplos específicos del mismo incluyen [N-tetrahidrofuranoil-N-(metil)amino]etoxi, [N-tetrahidropiranil-N-(metil)amino]etoxi y [N-oxetanil-N-(metil)amino]etoxi.
En la presente invención, [N,N-di((hidroxi)alquil Ci-4)-amino]alcoxi C-m significa alcoxi C1.4 sustituido con N,N-di((hidroxi)alquil C1-4)-amino. "[N,N-di((hidroxi)alquil C1-4)-amino]" significa amino sustituido con dos grupos (hidroxi)alquilo C1-4. (Hidroxi)alquilo C1-4 significa alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxi. Los ejemplos específicos del mismo incluyen [N,N-di(2-hidroxietil)amino]etoxi.
En la presente invención, "[N-((alcoxi Ci-3)carbonil)alquil Ci-3-N-(alquil Ci-3)amino]alcoxi C1-4" significa alcoxi C1.4 sustituido con N-((alcoxi Ci-3)carbonil)alquil Ci-3-N-(alquil Ci-3)amino. [N-((alcoxi Ci-3)carbonil)alquil Ci-3-N-(alquil Ci-3)amino] significa amino sustituido con ((alcoxi Ci-3)carbonil)alquilo C1-3 y alquilo C1.3. "((Alcoxi Ci-3)carbonil)alquilo C1.3" significa alquilo C1-3 sustituido con (alcoxi Ci-3)carbonilo. Los ejemplos específicos del mismo incluyen [N-((metoxi)carbonil)metil-N-metilamino]etoxi.
En la presente invención, "[N-(hidroxi)alquil Ci-4-N-(alquil Ci-3)amino]alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4 sustituido con N-(hidroxi)alquil Ci-4-N-(alquil Ci-3)amino. "N-(hidroxi)alquil Ci-4-N-(alquil Ci-3)amino" significa amino sustituido con (hidroxi)alquilo C1-4 y alquilo C1.3. "(Hidroxi)alquilo C1.4" significa alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxi. Los ejemplos específicos del mismo incluyen [N-(2-hidroxietil)-N-metilamino]etoxi.
En la presente invención, "[N,N-di((alcoxi Ci-3)alquil Ci-4)amino]alcoxi Ci-6" significa alcoxi C1-6 sustituido con N,N-di((alcoxi Ci-3)alquil Ci-4)amino. "N,N-di((alcoxi Ci-3)alquil Ci-4)amino" significa amino sustituido con dos grupos (alcoxi C1-3)alquilo C1-4. "(Alcoxi C1-3)alquilo C1-4" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen [N,N-di((metoxi)etoxi)amino]etoxi.
En la presente invención, "[N,N-di(alquil Ci-3)amino]alcoxi C W significa alcoxi Ci-6 sustituido con N,N-di(alquil Ci-3)amino. "N,N-di(alquil Ci-3)amino" significa amino sustituido con dos grupos alquilo C1-3. "Alcoxi Ci-6" y "alquilo C1.3" son como se han definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen 3-[N,N-di(metil)amino]-2,2-dimetil-propoxi.
En la presente invención, "[N-[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4 sustituido con N-[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino. Alcoxi C1-4 es como se ha definido anteriormente. "N-[N-(alquil Ci-4)carbonil-N-(alquil Ci-3)amino]alquil Ci-4-N-(alquil Ci-3) amino" significa amino sustituido con [N-(alquil Ci-4)carbonil-N-(alquil Ci-3)amino]alquilo C1.4 y alquilo C1.3. Alquilo C1.3 es como se ha definido anteriormente. "(N-(alquil Ci-4)carbonil-N-(alquil Ci-3)amino]alquilo C1.4" significa alquilo C1.4 sustituido con N-(alquil Ci-4)carbonil-N-(alquil Ci-3)amino. "N-(alquil Ci-4)carbonil-N-(alquil Ci-3)amino" significa amino sustituido con (alquil Ci-4)carbonilo y alquilo C1.3. Los ejemplos específicos del mismo incluyen 2-[N-[2-(N-acetil-N-(metil)amino)etil]-N-(metil)amino]etoxi.
En la presente invención, "[N-[N-(alquil C1-4)carbonil-amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4 sustituido con N-[N-(alquil Ci-4)carbonil-amino]alquil Ci-4-N-(alquil Ci-3)amino. Alcoxi C1.4 es como se ha definido anteriormente. "N-[N-(alquil Ci-4)carbonil-amino]alquil Ci-4-N-(alquil Ci-3)amino" significa amino sustituido con [N-(alquil Ci-4)carbonil-amino]alquilo C1.4 y alquilo C1.3. Alquilo C1.3 es como se ha definido anteriormente. "[N-(alquil Ci-4) carbonil-amino]alquilo C1.4" significa alquilo C1-4 sustituido con un N-(alquil Ci-4)carbonil-amino. "N-(alquil Ci-4)carbonil-amino" significa amino sustituido con un (alquil Ci-4)carbonilo. Los ejemplos específicos del mismo incluyen 2-[N-[2-(acetilamino)etil]-N-(metil)amino]etoxi.
En la presente invención, "Alquiltio C1-3" significa un grupo alquil C1-3-S-. En este contexto, alquilo C1-3 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio e i-propiltio.
En la presente invención, "alquiltio C1-4" significa un grupo alquil C1-4-S-. En este contexto, alquilo C1-4 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, ibutiltio y t-butiltio.
En la presente invención, "(morfolino)alquiltio C1-4" significa alquiltio C1-4 sustituido con morfolino. Alquiltio C1.4 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen morfolinometiltio, morfolinoetiltio, morfolin-n-propiltio, morfolin-i-propiltio, morfolin-n-butiltio, morfolin-i-butiltio y morfolin-t-butiltio. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen morfolinoetiltio.
En la presente invención, "(Heterocicloalquil 5 o 6 miembros)alquiltio C1-4" significa alquiltio C1.4 sustituido con heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros. Heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros y alquiltio C1-4 son como se definen en el presente documento. "(Heterocicloalquil de 5 o 6 miembros)alquiltio C1-4" incluye "(morfolino)alquiltio C1-4". Los ejemplos preferidos del mismo incluyen 2-morfolinoetiltio.
En la presente invención, "(Alquil C1-6)carbonilo" significa un grupo alquil C1-6-C(O)-. En este contexto, alquilo C1-6 es como se ha definido anteriormente. "(alquil Ci-6)carbonilo" incluye "(alquil Ci-4)carbonilo". Los ejemplos específicos del mismo incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, i-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo, i-butilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, t-butilcarbonilo, 1-metilpropilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, 2-metilbutilcarbonilo, 1,1-dimetilpropilcarbonilo, 1-etilpropilcarbonilo, hexilcarbonilo, 4-metilpentilcarbonilo y 2-etilbutilcarbonilo.
En la presente invención, "di(alquil C1-3)amino)carbonilo" significa carbonilo sustituido con di(alquil C i-3)amino. "Di(alquil C i-3)amino" significa amino sustituido con dos grupos alquilo C-i-3. Los ejemplos específicos del mismo incluyen dimetilaminocarbonilo y dietilaminocarbonilo.
En la presente invención, "(Alquil C1-3)sulfonilo" significa un grupo alquil C1-3-SO2-. En este contexto, alquilo C1-3 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y npropilsulfonilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen metilsulfonilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-6)carbonilo" significa un grupo alquil C1-6-O-C(O)-. En este contexto, alquilo C1-6 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos que se enumeran más adelante en la definición de "(alcoxi C1-4)carbonilo" así como n-pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, 2-metilbutoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, 1-etilpropoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, 4-metilpentiloxicarbonilo y 2-etilbutoxicarbonilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-4)carbonilo" significa un grupo alquil C1-4-O-C(O)-. En este contexto, alquilo C1-4 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, i-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y 1-metilpropoxicarbonilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-3)carbonilo" significa un grupo alquil C1-3-O-C(O)-. En este contexto, alquilo C1-3 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo e i-propoxicarbonilo.
En la presente invención, "((alcoxi C1-4)carbonil)alquilo C W significa alquilo C1-6 sustituido con (alcoxi C1-4)carbonilo. En este contexto, (alcoxi C ^carbon ilo y alquilo C1.6 son como se han definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, npropoxicarbonilmetilo e i-propoxicarbonilmetilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen metoxicarbonilmetilo y metoxicarboniletilo.
En la presente invención, "((alcoxi C1-3)carbonil)alcoxi C1-3" significa alcoxi C1-3 sustituido con un grupo (alcoxi C1-3)carbonilo. En este contexto, (alcoxi C ^carbon ilo y alquilo C1.3 son como se han definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metoxicarbonilmetoxi, metoxicarboniletoxi, etoxicarbonilmetoxi, etoxicarboniletoxi, n-propoxicarbonilmetoxi e i-propoxicarbonilmetoxi. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen metoxicarbonilmetoxi y metoxicarboniletoxi.
En la presente invención, "arilo C6.1o" significa un grupo de anillo hidrocarburo aromático monovalente. Los ejemplos de arilo C6-10 incluyen fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo.
En la presente invención, "(aril C6-10)carbonilo" significa un grupo aril C6-10-C(O)-. En este contexto, arilo C6-10 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen fenilcarbonilo, 1-naftilcarbonilo y 2-naftilcarbonilo.
En la presente invención, "heteroarilo de 5 a 10 miembros" significa un grupo de anillo aromático compuesto de 5 a 10 átomos constituyentes de anillo que contiene uno o varios (por ejemplo, de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3) heteroátomos. El anillo puede ser un anillo monocíclico o bicíclico. Los ejemplos de "heteroarilo de 5 a 10 miembros" incluyen "heteroarilo de 5 o 6 miembros". Los ejemplos específicos de "heteroarilo de 5 a 10 miembros" incluyen tienilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, imidazolilo, furilo, tioxazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, oxopirimidinilo, naftilo, benzodioxinilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo y triazolilo.
En la presente invención, "heteroarilo de 5 o 6 miembros" significa un grupo de anillo aromático compuesto de 5 o 6 átomos constituyentes de anillo que contiene uno o varios (por ejemplo, de 1 a 4, preferentemente de 1 a 3, más preferiblemente 1 o 2) heteroátomos. Los ejemplos específicos del mismo incluyen tienilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tioxazolilo y triazolilo.
En la presente invención, un "anillo carbocíclico saturado C3-6" se refiere a un anillo cicloalcano que tiene de 3 a 6 átomos de carbono constituyentes de anillo e incluye, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano. En la fórmula (I), R1 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico saturado C3-6. En este caso, el anillo carbocíclico saturado C3-6 forma un anillo espiro. En la fórmula (I), el anillo carbocíclico saturado C3-6 formado por R1 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos es preferiblemente ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano, de forma particularmente preferida ciclobutano o ciclopentano.
En la presente invención, un "anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 5 a 8 átomos constituyentes de anillo que contiene un N como heteroátomo. Los ejemplos específicos del mismo incluyen pirrolidina, piperidina, azepano y azocano y particularmente incluyen pirrolidina y piperidina.
En la presente invención, n es preferiblemente un número entero seleccionado de 1 a 3, de forma particularmente preferida 1 o 2.
Cuando Re es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra, el arilo C6-10 es preferiblemente fenilo, y el heteroarilo de 5 a 10 miembros es preferiblemente indolilo. Particularmente, cuando R4 y R5 junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unidos no forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, Re es preferiblemente fenilo.
En la presente invención, Ar1 (o Ar101) es preferiblemente fenilo, naftilo, furilo, tienilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, piridinilo, pirimidinilo o indolilo. Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb (o Rz1), Rc (o Rz2) y Rd (o Rz3). Cuando R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros o en el caso del compuesto representado por la fórmula (II), Ar1 (o Ar101) es más preferiblemente fenilo, furilo, piridinilo o pirimidinilo.
Cuando R4 y R5 junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unidos no forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, Ar1 es preferiblemente fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
En la presente invención, Rd (o Rz3) es preferiblemente fenilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, furilo, tiadiazolilo, tioxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, oxopirimidinilo, naftilo, benzodioxinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, dioxopiperidinilo, dioxotetrahidropirimidinilo, oxoimidazolidinilo o dioxoimidazolidinilo. Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14 Cuando R4 y R5 junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros o en el caso del compuesto representado por la fórmula (II), Rd (o Rz3) es preferiblemente fenilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo, más preferiblemente fenilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o piperidinilo. Cuando R4 y R5 junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que está unidos no forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, Rd (o Rz3) es preferiblemente fenilo, piridinilo, pirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo o piperazinilo, más preferiblemente fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
En la presente invención, "cicloalquilo C3-6" significa un grupo hidrocarburo alifático, saturado, cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En la presente invención, "cicloalquilo C3-7" significa un grupo hidrocarburo alifático, saturado, cíclico, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 3 a 10 átomos constituyentes de anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El heterocicloalquilo puede ser heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico. Los ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros" incluyen los grupos que se enumeran más adelante en la definición de "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros" así como oxiranilo.
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 4 a 10 átomos constituyentes de anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El heterocicloalquilo puede ser heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico. Los ejemplos de "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros" incluyen "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros", "heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros", "heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros" y "heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros". Los ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros" incluyen los grupos que se enumeran más adelante en la definición de "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros" así como oxetanilo, azetidinilo y 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonanilo.
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 5 a 10 átomos constituyentes de anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El heterocicloalquilo puede ser heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico. Los ejemplos de "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros" incluyen "heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros" y "heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros". Los ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros" incluyen piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilo, 2-azaespiro[3,3]heptilo, 2,6-diazaespiro[3,3]heptilo y 2-tia-6-azaespiro[3,3]heptilo.
En la presente invención, "Heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros" significa un grupo heterocíclico, saturado, compuesto de 4 a 8 átomos constituyentes de anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El heterocicloalquilo puede ser heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico. Los ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros" incluyen los descritos como ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros".
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 5 a 8 átomos constituyentes de anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El heterocicloalquilo puede ser heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico. Los ejemplos de "heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros" incluyen "heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros" y "heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros". Los ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros" incluyen los descritos como ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros".
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 6 a 8 átomos constituyentes de anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El heterocicloalquilo puede ser heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico. Los ejemplos específicos del mismo incluyen piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilo, 2-azaespiro[3,3]heptilo, 2,6-diazaespiro[3,3]heptilo y 2-tia-6-azaespiro[3,3]heptilo y particularmente incluyen 2-oxo-6-azaespiro[3,3]heptilo, 2-azaespiro[3,3]heptilo, 2,6-diazaespiro[3,3]heptilo y 2-tia-6-azaespiro[3,3]heptilo.
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 3 a 6 átomos constituyentes de anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos que se enumeran más adelante en la definición de "heterocicloalquilo 5 o 6 miembros" así como oxetanilo.
En la presente invención, "Heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros" significa un grupo heterocíclico, saturado, compuesto de 4 a 6 átomos constituyentes de anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos que se enumeran más adelante en la definición de "heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros".
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 5 o 6 átomos constituyentes de anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los ejemplos específicos del heterocicloalquilo incluyen piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranoílo.
En la presente invención, "oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 3 a 6 átomos constituyentes de anillo que contiene uno o dos átomos de oxígeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen oxetanilo, tetrahidrofuranoílo y tetrahidropiranilo.
En la presente invención, "heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros" significa un grupo heterocicloalquil de 3 a 10 miembros-O-. En este contexto, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos específicos del mismo incluyen oxiraniloxi, oxetaniloxi, tetrahidrofuranoiloxi y tetrahidropiraniloxi. Se prefiere tetrahidropiraniloxi.
En la presente invención, "heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros" significa un grupo heterocicloalquil de 5 a 10 miembros-O-. En este contexto, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros es como se ha definido anteriormente. "heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros" es preferiblemente tetrahidropiraniloxi o tetrahidrofuranoiloxi, de forma particularmente preferida tetrahidropiraniloxi.
En la presente invención, "heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros" significa un grupo heterocicloalquil de 4 a 6 miembros-O-. En este contexto, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros es como se ha definido anteriormente.
En la presente invención, "heterocicloalquiloxi de 5 o 6 miembros" significa un grupo heterocicloalquil de 5 o 6 miembros-O-. En este contexto, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros es como se ha definido anteriormente.
En la presente invención, "heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros" significa un grupo heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-O-. En este contexto, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros es como se ha definido anteriormente.
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros", "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros", "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros", "heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros", "heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros", "heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros", "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros", "heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros", "heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros", "heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros", "heterocicloalquiloxi de 5 o 6 miembros" o "heterocicloalquiloxi que contiene de 4 a 6 nitrógenos" puede estar sustituido con un sustituyente(s) predeterminados. En este caso, el sustituyente o sustituyentes se añaden a cada uno de estos grupos mediante un átomo de carbono o un heteroátomo constituyente del anillo del heterocicloalquilo o el heterocicloalquiloxi.
Cuando Re es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres átomos de nitrógeno como grupos constituyentes de anillo.
Cuando Ra es heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros o heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres átomos de oxígeno o un átomo de nitrógeno como grupos constituyentes de anillo. Los ejemplos del grupo heterocicloalquiloxi incluyen tetrahidropiraniloxi, oxetaniloxi, pirrolidiniloxi, azetidiniloxi y piperidiniloxi.
Cuando R10 es heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, preferiblemente un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, como grupos constituyentes de anillo. Cuando R10 es heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo es preferiblemente morfolinilo, homomorfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranoílo, más preferiblemente morfolinilo. Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con el sustituyente o sustituyentes descritos como sustituyentes para el grupo heterocicloalquilo correspondiente.
Cuando R11 es heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como grupos constituyentes de anillo.
Cuando R11 es cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo es preferiblemente ciclopentilo, morfolinilo, pirrolidinilo, homomorfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranoílo, más preferiblemente ciclopentilo, morfolinilo o pirrolidinilo. Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con el sustituyente o sustituyentes descritos como sustituyentes para el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo correspondiente.
Cuando R12 es heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, preferiblemente un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como grupos constituyentes de anillo.
Cuando R12 es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, preferiblemente un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como grupos constituyentes de anillo. Más preferentemente, este grupo contiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo.
Cuando R12 es heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, este grupo es preferiblemente morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, tiomorfolinilo, oxetanilo, piridinilo o 1,2,4-triazolilo, más preferiblemente morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo o 1,2,4-triazolilo. Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con el sustituyente o sustituyentes descritos como sustituyentes para el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo correspondiente.
Cuando R13 es heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, preferiblemente un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como grupos constituyentes de anillo.
Cuando R13 es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo es preferiblemente morfolinilo, homomorfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo, más preferiblemente morfolinilo. Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con el sustituyente o sustituyentes descritos como sustituyentes para el grupo heterocicloalquilo correspondiente.
Cuando R , R , R , R o R es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros (cada uno de estos grupos heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes descritos como sustituyentes para el grupo heterocicloalquilo correspondiente, tal como oxo, un átomo de halógeno, alquilo C-i-4 (en donde el grupo alquilo C-i-4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi)) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, este grupo cicloalquilo es preferiblemente ciclopentilo, ciclohexilo o ciclobutilo (cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi); este grupo heterocicloalquilo es preferiblemente tetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, morfolinilo, homomorfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo (cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos anteriormente); y este grupo heteroarilo es preferiblemente piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazolilo. El grupo cicloalquilo es más preferiblemente ciclopentilo (este grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi); el grupo heterocicloalquilo es más preferiblemente tetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo o morfolinilo (cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos anteriormente); y el grupo heteroarilo es más preferiblemente piridinilo.
Cuando Ar1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como grupos constituyentes de anillo. Ar1 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd, es decir, opcionalmente sustituido con Rb, Rc o Rd, con Rb y Rc, Rc y Rd, o Rb y Rd, o con Rb, Rc y Rd.
Cuando Rd es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, como grupos constituyentes de anillo.
Cuando Rd es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como grupos constituyentes de anillo.
Cuando R14 es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como grupos constituyentes de anillo. Cuando R14 es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, este grupo es preferiblemente 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilo, 2-azaespiro[3,3]heptilo, 2,6-diazaespiro[3,3]heptilo o 2- tia-6-azaespiro[3,3]heptilo, de forma particularmente preferida 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilo.
Cuando Re es arilo C6.10 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra, este grupo está sustituido con, por ejemplo, 1 a 4 sustituyentes Ra, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes Ra.
Cuando R , R , R , R o R es alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, este grupo está sustituido con, por ejemplo, 1 a 5 grupos hidroxi, preferiblemente de 1 a 4 grupos hidroxi.
Cuando R 10 , R 11 , R 12 , R 13 o R 15 es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, este grupo está sustituido con, por ejemplo, 1 a 3 grupos oxo, preferiblemente 1 o 2 grupos oxo.
Cuando R 10 , R 11 , R 12 , R 13 o R 15 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, este grupo está sustituido con, por ejemplo, 1 a 3 grupos hidroxi, preferiblemente 1 o 2 grupos hidroxi.
Cuando Rb, Rc o Rd es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, arilo C6 -10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, este grupo está sustituido con, por ejemplo, 1 a 4 sustituyentes R14, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes R14.
Cuando R4 es arilo C6.10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rg, este grupo arilo C6.10 es preferiblemente fenilo.
En el grupo -NR39R40, R39 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3, más preferiblemente metilo. R40 es preferiblemente alquilo C1-3, alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-3, un grupo -CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-Co Or57, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, un grupo -(CH2V SO3H o un grupo -(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, más preferiblemente metoxietilo, 2-metoxi-1,1-dimetiletilo, 2-metoxi-2-metil-1-propilo, un grupo -C2H3-(COOH)2, un grupo -C3H5-(COOH)2, oxetanilo, metilo, un grupo -C2H4-SO3H o un grupo -CH(COOH)-CH2-SO3H. Los ejemplos del grupo -NR39R40 incluyen N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino. En este contexto, "[N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]" es como se ha definido anteriormente. El grupo -NR39R40 es preferiblemente N-(2-metoxietil)-N-(metil)amino, [N-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-N-(metil)amino]etoxi, [N-(2-metoxi-2,2-dimetiletil)-N-(metil)amino]etoxi, un grupo -NH-CH(COOH)-CH2(COOH), un grupo -NH-CH(CH2COOH)-CH2COOH, N-oxetanil-N-metilamino, dimetilamino, un grupo -NH-C2H4-SO3H o un grupo -NH-CH(COOH)-CH2-SO3H.
En el grupo -(O(CH2)qi)q2-NR41R42, q1 es preferiblemente 2, y q2 es preferiblemente un número entero seleccionado de 2 a 5. R41 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o metilo, y R42 es preferiblemente alquilo C1.6 (preferiblemente n-hexilo) sustituido con 1 a 5 grupos hidroxi (preferiblemente 5 grupos hidroxi) o metoxietilo.
En el grupo -(O(CH2)ri)r2-C(O)NR43R44, r1 es preferiblemente 2 o 3 y r2 es preferiblemente 1. R43 es preferiblemente metilo. R44 es preferiblemente alquilo C1-6 (preferiblemente n-hexilo) sustituido con 1 a 5 grupos hidroxi (preferiblemente 5 grupos hidroxi).
El compuesto de la fórmula (I) en donde R1 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6 puede representarse por la siguiente fórmula (I-a) o (I-b):
[Fórmula 5]
Figure imgf000025_0001
El grupo -(CH2)q en donde q es 0 significa un enlace sencillo.
En la presente invención, el compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es alquilo C1-4 sustituido con Re, que puede representarse por la fórmula (I-c) que se muestra a continuación. En la presente invención, el compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es alquilo C1-4 sustituido con Re, Re está sustituido con uno a tres sustituyentes Ra, y los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk pueden representarse por la fórmula (I-d) que se muestra a continuación.
[Fórmula 6 ]
Figure imgf000025_0002
En la fórmula (I-c), n1 es un número entero seleccionado de 1 a 4; n2 es un número entero seleccionado de 0 o más; y R1, R4, R5, Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd y Re son como se definen en cualquiera de (1-1) a (1-48), (2-1) a (2-25), (3-1) a (3­ 12), (4-1) a (4-12), (5-1) a (5-12) y (6-1) a (6-10). En la fórmula (I-d), cada uno de n3, n4 y n5 es independientemente un número entero seleccionado entre 0 y 1, con la condición de que al menos uno de n3, n4 y n5 sea 1; n1 es como se ha definido anteriormente; R1, R4, R5, Ar1, Rb, Rc, Rd, Re, Ri, Rj y Rk son como se definen en cualquiera de (1-1) a (1-48), (2-1) a (2-25), (3-1) a (3-12), (4-1) a (4-12), (5-1) a (5-12) y (6-1) a (6-10).
En la presente invención, n2 es preferiblemente un número entero seleccionado de 1 a 4, más preferiblemente un número entero seleccionado de 1 a 3.
En la presente invención, la expresión "opcionalmente sustituido con" o "sustituido con" significa "opcionalmente sustituido con un sustituyente" o "sustituido con un sustituyente", respectivamente, a menos que se especifique un número de sustituyentes (por ejemplo, "uno o más", "de uno a tres", "uno o dos", "dos" o "uno"). Por ejemplo, "B opcionalmente sustituido con A" y "B sustituido con A" significan "B opcionalmente sustituido con un A" y "B sustituido con un A", respectivamente.
En la presente invención, los ejemplos de la sal del compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Los ejemplos de las sales de adición de ácidos incluyen: clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, fosfato, fosfonato y sulfato; sulfonatos tales como metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; y carboxilatos tales como acetato, citrato, malato, tartrato, succinato, salicilato, maleato, fumarato, benzoato, malonato, glicolato, oxalato, glucuronato, adipato, glutarato, cetoglutarato e hipurato. Los ejemplos de las sales de adición de bases incluyen: sales de metales alcalinos, tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de magnesio y sal de calcio; sales de amonio tales como sal de amonio, sal de alquilamonio, sal de dialquilamonio, sal de trialquilamonio y sal de tetraalquilamonio; y sales de aminoácidos tales como sal de lisina, sal de arginina, sal de glicina, sal de valina, sal de treonina, sal de serina, sal de prolina y sal de alanina. Cada una de estas sales se produce por el contacto del compuesto con un ácido o una base disponible en producción farmacéutica.
En la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) o la sal del mismo puede ser un anhidrato o puede formar un solvato tal como un hidrato. En este contexto, el "solvato" se refiere a un sólido formado por un complejo de la molécula del compuesto y una molécula de disolvente y se refiere a, por ejemplo, una forma de hidrato formada a partir de agua como disolvente. El solvato distinto del hidrato incluye un sólido que contiene un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol y n-propanol), dimetilformamida o similar.
El compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) y la sal del mismo puede encontrarse en forma de algunos tautómeros, por ejemplo, formas ceto y enol, formas de imina y enamina, y mezclas de las mismas. Dichos tautómeros están presentes como una mezcla tautomérica en una solución. En una forma sólida, uno de los tautómeros suele ser predominante. Aunque en el presente documento puede describirse solo uno de los tautómeros, todos los tautómeros del compuesto de la presente invención se incluyen en la presente invención.
La presente invención también incluye todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros y diastereómeros (incluyendo isómeros geométricos cis y trans)) del compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d), racematos de los isómeros y otras mezclas. El compuesto de la presente invención puede tener, por ejemplo, uno o más átomos asimétricos. El compuesto de la presente invención incluye mezclas racémicas, mezclas diastereoméricas y enantiómeros de dicho compuesto.
El compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (1-d) puede obtenerse en una forma libre. En este caso, el compuesto libre puede convertirse por un método rutinario en la sal que puede formarse por el compuesto o en el hidrato o el solvato del compuesto o la sal.
Como alternativa, el compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) puede obtenerse en forma de la sal, hidrato o solvato del compuesto. En este caso, esta forma puede convertirse en la forma libre del compuesto de acuerdo con un método rutinario.
Cada elemento que constituye el compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) puede ser cualquier isótopo. La presente invención incluye un compuesto de la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) que contiene dicho isótopo. El isótopo del compuesto se refiere a una variante del elemento en la que al menos un átomo está reemplazado por un átomo con el mismo número atómico (el mismo número de protones) pero un número másico diferente (número total de protones y neutrones). Los ejemplos del isótopo contenido en el fármaco de la presente invención incluyen un átomo de hidrógeno, un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de fósforo, un átomo de azufre, un átomo de flúor y un átomo de cloro, incluyendo H, H, C, C, N, O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl. Particularmente, un radioisótopo, tal como 3H o 14C, que experimenta desintegración radiactiva, es útil, por ejemplo, en los ensayos de distribución histológica in vivo del fármaco o el compuesto. Los isótopos estables rara vez varían en abundancia sin desintegración y también carecen de radiactividad. Por lo tanto, estos isótopos estables pueden usarse con seguridad. El isótopo del compuesto que sirve como principio activo en el fármaco de la presente invención puede convertirse de acuerdo con un método rutinario mediante el reemplazo de un reactivo usado en la síntesis por un reactivo que contiene el isótopo correspondiente.
El compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) puede estar en forma de un profármaco. La presente invención también incluye dicho profármaco del compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (Id). En este contexto, el "profármaco" de la presente invención significa un derivado del compuesto de la fórmula (I), (I-a), (Ib), (I-c) o (I-d) que se convierte, después de la administración, en el compuesto de la fórmula (I), (I-a), (I­ b), (I-c) o (I-d) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a través de degradación enzimática o no enzimática en condiciones fisiológicas. El profármaco puede ser inactivo cuando se administra al paciente. El profármaco se convierte in vivo en el compuesto activo de la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d).
El profármaco se convierte en, por ejemplo, una formulación farmacéutica deseada a un pH particular o por la acción de una enzima. El profármaco es típicamente un compuesto que forma un ácido libre in vivo y un compuesto que tiene un grupo éter hidrolizable. Dicho grupo éster hidrolizable es, por ejemplo, pero sin limitación, un grupo representado por la fórmula -COORx, en donde Rx se selecciona entre alquilo C1-4, alcanoiloximetilo C2-7, 1-(alcanoiloxi C4.g)etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi C5.10)-etilo, (alcoxi C3-6)carboniloximetilo, 1-[(alcoxi C4-7)carboniloxi]etilo, 1-metil-1-[(alcoxi C5-8)carboniloxi]etilo, N-[(alcoxi C3-g)carbonil]aminometilo, 1-(N-[(alcoxi C4-1o)carbonil]amino)etilo, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, Y-butirolacton-4-ilo, [N,N-di(alquil C1-2)amino]alquilo C2-3 (por ejemplo, N,N-dimetilaminoetilo), (carbamoil)alquilo C1-2, [N,N-di(alquil C1-2)carbamoil]alquilo C1-2, (piperidino)alquilo C2-3, (pirrolidino)alquilo C2-3 y (morfolino)alquilo C2-3.
Composición farmacéutica de la presente invención
En esta invención, "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla que contiene ciertas cantidades o proporciones de ingredientes específicos.
La composición farmacéutica de la presente invención contiene un principio activo (por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d)) y puede contener adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" usada en el presente documento significa uno o más excipientes o materiales de encapsulación sólidos o líquidos que son adecuados para la administración a mamíferos. La expresión "farmacéuticamente aceptable" usada en el presente documento significa farmacéuticamente disponible desde el punto de vista de la eficacia, seguridad, etc.
Los ejemplos de un material que puede usarse como vehículo farmacéuticamente aceptable incluyen: azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; polvo de goma tragacanto; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de cacao; alcoholes polihídricos tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes tales como TWEEN; agentes hidratantes tales como lecitina; colorantes; aromatizantes; agentes de formación de comprimidos; estabilizantes; antioxidantes; antisépticos; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones de tampón fosfato.
Cuando se usa la composición farmacéutica de la presente invención, los ejemplos de un método de administración incluyen vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical y local (goteo, polvo, pomada, gel o crema) e inhalación (en la cavidad oral o usando aerosoles nasales). Los ejemplos de la forma farmacéutica la misma incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, píldoras, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales cargadas en contenedores adaptados para la división en dosis individuales. Como alternativa, la forma farmacéutica puede adaptarse a varios métodos de administración incluyendo formulaciones de liberación controlada como en implantación subcutánea.
Estas preparaciones se producen por un método bien conocido usando aditivos tales como excipientes, lubricantes (agentes de recubrimiento), aglutinantes, disgregantes, estabilizantes, correctores y diluyentes.
Los ejemplos de los excipientes pueden incluir almidones tales como almidón, almidón de patata y almidón de maíz, lactosa, celulosa cristalina e hidrogenofosfato de calcio.
Los ejemplos de los agentes de recubrimiento pueden incluir etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, talco, cera de carnaúba y parafina.
Los ejemplos de los aglutinantes pueden incluir polivinilpirrolidona, Macrogol y los mismos compuestos que se han enumerado como excipientes.
Los ejemplos de los disgregantes pueden incluir los mismos compuestos que se han enumerado como excipientes y almidones y celulosas modificadas químicamente tales como croscarmelosa sodio, almidón carboximetil sodio y polivinilpirrolidona reticulada.
Los ejemplos de los estabilizantes pueden incluir: ésteres de p-hidroxibenzoato tales como metilparabeno y propilparabeno; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico.
Los ejemplos de los correctores pueden incluir edulcorantes, acidulantes y aromatizantes usados habitualmente.
Las preparaciones líquidas pueden producirse usando un disolvente tal como etanol, fenol, clorocresol, agua purificada o agua destilada.
Los ejemplos de los tensioactivos o emulsionantes pueden incluir estearato de polioxilo 40 y Lauromacrogol.
Cuando se usa la composición farmacéutica de la presente invención, la cantidad del fármaco de la presente invención usada difiere dependiendo de los síntomas, la edad, el peso corporal, el estado de salud relativo, la presencia de otras medicaciones, los métodos de administración, etc. En el caso de agentes orales, una cantidad eficaz general, por ejemplo, para un paciente (animal de sangre caliente, particularmente un ser humano) es preferiblemente de 1 a 20 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 1 a 10 mg/kg de peso corporal, al día, en términos de la cantidad del principio activo (el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I)). La dosis diaria en un paciente adulto que tiene un peso corporal normal está en el intervalo de preferiblemente 60 a 1200 mg.
La composición farmacéutica de la presente invención se usa en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada a calcificación vascular, o en la prevención o supresión de calcificación ectópica.
La enfermedad renal crónica se clasifica básicamente en estadios 1 a 5 de acuerdo con la GFR (tasa de filtración glomerular, por sus siglas en inglés): GFR de 90 o más se clasifica como estadio 1, GFR de 60 o más a menos de 90 como estadio 2; GFR de 30 o más a menos de 60 como estadio 3; GFR de 15 o más a menos de 30 como estadio 4; y GFR de menos de 15 como estadio 5 ("Clinical Practice Guidelines for CKD 2012" Japanese Journal of Nephrology, 2012; 54 (8); 1031-1189).
Como una realización de la presente invención, la composición farmacéutica de la presente invención se usa para la prevención o el tratamiento de la enfermedad renal crónica de estadios 2 a 4 clasificada por GFR.
Los presentes inventores han descubierto que, en modelos animales de hiperfosfatemia y enfermedad renal crónica, el nivel de expresión de NaPi-IIb en el tracto gastrointestinal se redujo mientras que los niveles de expresión de PiT-1 y PiT-2 no cambiaron, y como resultado, la proporción de absorción de fosfato por PiT-1 y PiT-2 con respecto a la absorción total de fosfato en el tracto gastrointestinal se volvió relativamente alta. A partir de los descubrimientos, los presentes inventores han descubierto que la inhibición de PiT-1 o PiT-2 proporciona un efecto excelente en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada de hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada a calcificación vascular, o en la prevención o supresión de calcificación ectópica. Además, los inventores han descubierto que, en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada de hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada a calcificación vascular, o en la prevención o supresión de calcificación ectópica, se obtuvo un mejor efecto cuando todos los transportadores, NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 fueron inhibidos, en comparación con cuando solo se inhibió NaPi-IIb.
En la composición farmacéutica de la presente invención, en el caso de administrar una sustancia que inhiba uno o más transportadores seleccionados de NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 y un adsorbente de fósforo para prevenir o tratar hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y calcificación vascular o para prevenir o suprimir la calcificación ectópica, la sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados de NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 (en lo sucesivo en el presente documento denominada "sustancia inhibidora del transportador") y el adsorbente de fósforo pueden administrarse de forma simultánea o separada. La composición farmacéutica de la presente invención puede proporcionarse en forma de un fármaco combinado que contiene tanto una sustancia inhibidora del transportador como un adsorbente de fósforo. Además, un medicamento que contiene una sustancia inhibidora del transportador y un medicamento que contiene un adsorbente de fósforo pueden proporcionarse por separado y usarse simultánea o secuencialmente. Adicionalmente, la composición farmacéutica puede proporcionarse como un kit que comprende un medicamento que contiene una sustancia inhibidora del transportador y el que contiene un adsorbente de fósforo.
En la composición farmacéutica anterior, en el caso de aportar una sustancia inhibidora del transportador y un adsorbente de fósforo que se incorporen en diferentes medicamentos, las formas de dosificación de los medicamentos pueden ser iguales, o diferentes, entre sí. Por ejemplo, los medicamentos pueden ser tanto uno de preparaciones parenterales, inyecciones, gotas y goteos intravenosos, como pueden diferir entre sí en la forma de dosificación, o los medicamentos pueden ser tanto uno de preparaciones parenterales, inyecciones, gotas y goteos intravenosos como pueden ser iguales entre sí en forma de dosificación. Además, una o más preparaciones diferentes adicionales pueden combinarse con la composición farmacéutica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados de NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 (en lo sucesivo en el presente documento denominada "sustancia inhibidora del transportador") como un principio activo, y esta composición se usa en combinación con un adsorbente de fósforo para prevenir o tratar hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y calcificación vascular o para prevenir o suprimir la calcificación ectópica. Cuando la composición farmacéutica de la presente invención que contiene una sustancia inhibidora del transportador como principio activo se usa en combinación con un adsorbente de fósforo, la composición puede administrarse simultáneamente con el adsorbente de fósforo. También la composición puede administrarse antes o después de la administración del adsorbente de fósforo. En caso de que se administre una sustancia inhibidora del transportador después de la administración de un adsorbente de fósforo, el tiempo de administración de la sustancia inhibidora del transportador puede optimizarse midiendo la concentración residual de adsorbente de fósforo en un sujeto. Esta concentración puede determinarse basándose en los resultados del análisis de muestras recogidas del sujeto, a través de un método de análisis conocido por los expertos en la materia que usa una diversidad de separadores tales como la cromatografía.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un adsorbente de fósforo como un principio activo y esta composición se usa en combinación con una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados de NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 (en lo sucesivo en el presente documento denominada "sustancia inhibidora del transportador") para prevenir o tratar enfermedad renal crónica y calcificación vascular o para prevenir o suprimir la calcificación ectópica. Cuando la composición farmacéutica que contiene un adsorbente de fósforo como principio activo se usa en combinación con una sustancia inhibidora del transportador, la composición puede administrarse simultáneamente con la sustancia inhibidora del transportador o también puede administrarse antes o después de la administración de la sustancia inhibidora del transportador.
En caso de que se administre un adsorbente de fósforo antes de la administración de una sustancia inhibidora del transportador, el tiempo de administración del adsorbente de fósforo puede optimizarse midiendo la concentración residual del adsorbente de fósforo en un sujeto. Esta concentración puede determinarse basándose en los resultados del análisis de muestras recogidas del sujeto, a través de un método de análisis conocido por los expertos en la materia que usa una diversidad de separadores tales como la cromatografía.
Sustancias que inhiben uno o más transportadores seleccionados de NaPi-IIb. PiT-1 y PiT-2
En la presente invención, una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados de NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2" incluye cualquier sustancia (compuestos, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos y similares) que inhiben la absorción de fósforo en el tracto gastrointestinal realizada por uno o más transportadores de fosfato dependientes de sodio seleccionados de NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2. La expresión "sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados de NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2" incluye una "sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados de PiT-1 y PiT-2". Los ejemplos de la "sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados de NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2" pueden incluir una sustancia que inhibe NaPi-IIb, una sustancia que inhibe PiT-1, una sustancia que inhibe PiT-2, una sustancia que inhibe NaPi-IIb y PiT-1, una sustancia que inhibe NaPi-IIb y PiT-2, una sustancia que inhibe PiT-1 y PiT-2 y una sustancia que inhibe NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2.
Los ejemplos específicos de un "compuesto de bajo peso molecular que inhibe uno o más transportadores seleccionados de NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2" pueden incluir los compuestos de acuerdo con (1-1) a (1-49) o sales de los mismos, o solvatos de los compuestos o las sales, que se describen como componentes de composiciones farmacéuticas. Otros ejemplos específicos pueden incluir los compuestos desvelados en el documento WO2012/006475, el documento WO2011/136269, el documento WO2013/062065, el documento WO2013/082756, el documento WO2013/082751 y el documento WO2013/129435, o sales de los mismos, o solvatos de los compuestos o las sales.
Otros ejemplos específicos pueden incluir un compuesto representado por la fórmula seleccionada de las siguientes fórmulas (1)-(5), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal.
[Fórmula 7]
Figure imgf000029_0001
(donde Ac significa un grupo acetilo)
Figure imgf000030_0001
Con respecto a la vía de administración de una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados de NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2, cualquiera de una vía oral o parenteral puede usarse preferentemente, pero es más preferible una vía oral. La forma de dosificación usada para la administración oral puede seleccionarse según sea apropiado de cualquier forma, tales como formas de dosificación líquidas, en polvo, granulares, en comprimidos, con recubrimiento entérico y en cápsulas, por ejemplo. Una forma de dosificación tal se prepara como un producto farmacéutico mediante un método conocido por los expertos en la materia. Por ejemplo, primero se combina un principio activo según sea apropiado con un vehículo o medio farmacológicamente aceptable, incluyendo específicamente pero no limitado a agua estéril o solución salina normal, aceite vegetal, emulsionante, suspensión, tensioactivo, estabilizante, agente aromatizante, excipiente, vehículo, antiséptico o aglutinante, y después los componentes combinados se mezclan en una forma de dosificación unitaria requerida en la práctica farmacéutica generalmente aceptable y se formulan en un producto farmacéutico mediante un proceso de formulación, tal como secado por congelación o formación de comprimidos.
Adsorbente de fósforo
En la presente invención, un "adsorbente de fósforo" incluye cualquier adsorbente de fósforo que sea conocido o sugerido, como supresión de la absorción de fósforo en el tracto gastrointestinal adsorbiendo fósforo. El "adsorbente de fósforo" incluye, pero no se limita a: adsorbentes de polímeros no metálicos tipificados por bixalómero, carbonato de sevelámero y clorhidrato de sevelámero; preparaciones de sales de calcio tipificadas por carbonato cálcico precipitado, acetato cálcico, citrato cálcico, alginato cálcico y sal cálcica de cetoácido; y adsorbentes metálicos tipificados por carbonato de lantano, hidróxido de aluminio, preparaciones de hierro (oxihidróxido sucroférrico (hidróxidos polinucleares de óxido de hierro (III)), hierro polinuclear (NI)-oxihidróxido), Fermagate (hidroxicarbonato de magnesio y hierro) e hidrato de citrato férrico).
Con respecto a la vía de administración de un adsorbente de fósforo usado en la presente invención, cualquiera de una vía oral o parenteral puede usarse preferentemente, pero es más preferible una vía oral. La forma de dosificación usada para la administración oral puede seleccionarse según sea apropiado de cualquier forma, tales como formas de dosificación líquidas, en polvo, granulares, en comprimidos, con recubrimiento entérico y en cápsulas, por ejemplo. Un adsorbente de fósforo que tiene una forma de dosificación tal se prepara como un producto farmacéutico mediante un método conocido por los expertos en la materia. Por ejemplo, primero se combina un adsorbente de fósforo según sea apropiado con un vehículo o medio farmacológicamente aceptable, incluyendo específicamente pero no limitado a agua estéril o solución salina normal, aceite vegetal, emulsionante, suspensión, tensioactivo, estabilizante, agente aromatizante, excipiente, vehículo, antiséptico o aglutinante, y después los componentes combinados se mezclan en una forma de dosificación unitaria requerida en la práctica farmacéutica generalmente aceptable y se formulan en un producto farmacéutico mediante un proceso de formulación, tal como secado por congelación o formación de comprimidos.
En la presente invención, el uso combinado de una sustancia que inhiba uno o más transportadores seleccionados de NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 (en lo sucesivo en el presente documento denominada "sustancia inhibidora del transportador") y un adsorbente de fósforo significa que la sustancia inhibidora del transportador y el adsorbente de fósforo se administran o se usan (en lo sucesivo en el presente documento denominado simplemente "administrado") en combinación, y por lo tanto el orden de administración, intervalo de administración, o similares no debe interpretarse de manera limitada. Además, una sustancia inhibidora del transportador y un adsorbente de fósforo pueden combinarse y usarse como un kit. Adicionalmente, en un caso donde se usen una sustancia inhibidora del transportador y un adsorbente de fósforo en combinación de acuerdo con la presente invención, la dosis de cada uno de los dos fármacos puede reducirse, si se desea, en comparación con aquella requerida en un caso donde uno de ellos se administra solo.
En un caso donde se administren por separado una sustancia inhibidora del transportador y un adsorbente de fósforo, el intervalo de administración de la sustancia inhibidora del transportador y el adsorbente de fósforo no está específicamente limitado y puede determinarse teniendo en cuenta factores tales como la vía de administración o la forma de dosificación. Por ejemplo, el intervalo puede ser de 0 a 168 horas, preferentemente, de 0 horas a 72 horas, más preferentemente, de 0 horas a 24 horas y, aún más preferentemente, de 0 horas a 12 horas. También, no solo los factores como la vía de administración o la forma de dosificación, sino también la concentración residual de cada sustancia inhibidora del transportador y adsorbente de fósforo en un sujeto pueden considerarse. Más específicamente, en caso de que se administre un adsorbente de fósforo antes de la administración de una sustancia inhibidora del transportador, la sustancia inhibidora del transportador puede administrarse en un punto en que la concentración residual detectada de adsorbente de fósforo en el sujeto alcanza un nivel en que puede lograrse el efecto deseado por el adsorbente de fósforo. Esta concentración puede determinarse basándose en los resultados del análisis de muestras recogidas del sujeto, a través de un método de análisis conocido por los expertos en la materia que usa una diversidad de separadores tales como la cromatografía.
En cambio, en caso de que se administre una sustancia inhibidora del transportador antes de la administración de un adsorbente de fósforo, el adsorbente de fósforo puede administrarse en un punto en que la concentración residual detectada de sustancia inhibidora del transportador en un sujeto alcanza un nivel en que puede lograrse el efecto deseado por el adsorbente de fósforo. Esta concentración puede determinarse basándose en los resultados del análisis de muestras recogidas del sujeto, a través de un método de análisis conocido por los expertos en la materia que usa una diversidad de separadores tales como la cromatografía.
En caso de que la composición farmacéutica de la presente invención se proporcione en forma de un fármaco combinado que contiene tanto una sustancia inhibidora del transportador como un adsorbente de fósforo, el contenido de cado una de la sustancia inhibidora del transportador y el adsorbente de fósforo no está específicamente limitado. Con respecto a la vía de administración del fármaco combinado, cualquiera de una vía oral o parenteral puede usarse preferentemente, pero es más preferible una vía oral. La forma de dosificación para la administración oral puede seleccionarse según sea apropiado de cualquier forma, tales como formas de dosificación líquidas, en polvo, granulares, en comprimidos, con recubrimiento entérico y en cápsulas, por ejemplo. Un adsorbente de fósforo que tiene una forma de dosificación tal se prepara como un producto farmacéutico mediante un método conocido por los expertos en la materia.
En lo sucesivo en el presente documento, se mostrarán métodos generales para producir el compuesto representado por la fórmula (1) y los Ejemplos.
Método de síntesis general
El compuesto representado por la fórmula (I) puede sintetizarse por varios métodos. Algunos de los métodos se describirán con referencia a los esquemas que se muestran a continuación. Estos esquemas se proporcionan con fines ilustrativos, y la presente invención no se limita por las reacciones químicas y condiciones descritas en el presente documento. Aunque algunos sustituyentes se excluyen de los esquemas que se muestran a continuación para facilitar la comprensión, dicha exclusión no pretende limitar la divulgación de los esquemas. Los compuestos típicos de la presente invención puede sintetizarse usando intermedios apropiados, compuestos conocidos en la técnica y reactivos. En las fórmulas de los métodos de síntesis general que se describen a continuación, los grupos variables representados por R1, R2, etc. y las variables representadas por n, etc. tienen los mismos significados que los de los grupos variables representados por R1, R2, etc. y las variables representadas por n, etc. en los compuestos representados por las fórmulas generales definidas en el presente documento.
El compuesto de la presente invención puede sintetizarse por métodos de producción que se muestran a continuación.
Esquema 1 (Método A)
Figure imgf000032_0001
en donde R21 representa alquilo C1-3; R22 representa alquilo C1-5; y R3=O (2) representa aldehído o cetona formada por la conversión de un átomo de carbono en la posición de engarce del alquilo representado por R3 con carbonilo.
La Etapa 1 implica hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (1) con aldehído o cetona (2) en un disolvente apropiado tal como metanol o diclorometano para sintetizar un compuesto (3). La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a la temperatura ambiente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. El derivado de hidrazona obtenido (3) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
Se ha informado de un gran número de métodos aplicables para el método de síntesis para la hidrazina (1) mostrada en el Esquema 1 (esta reacción puede realizarse con referencia a, por ejemplo, Synthetic communications, 40, 654­ 660; 2010, Journal of Heterocyclic Chemistry, 24 (3), 725-731; 1987, y Synthesis, (6 ), 423-424; 1979).
La Etapa 2 implica reducir la hidrazona (3) en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico o borano piridina en un disolvente apropiado tal como metanol o ácido acético para obtener la hidrazina (4). La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 50 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 60 horas. La hidrazina obtenida (4) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
La Etapa 3 implica hacer reaccionar la hidrazina (4) con el semiéster (5) usando un agente de condensación tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio n-hidrato (DMT-MM), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio (PyBrop) o anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (T3P) en un disolvente apropiado tal como diclorometano, W,W-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano o acetato de etilo. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 50 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. La forma de éster obtenida (6 ) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
El semiéster (5) mostrado en el Esquema 1 puede sintetizarse a partir de ácido de Meldrum y un alcohol (esta reacción puede realizarse con referencia a, por ejemplo, Organic Letters, 7 (3), 463-465; 2005).
La Etapa 4 implica ciclar la forma de éster (6 ) usando una base tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, metóxido sódico o hidruro sódico en un disolvente apropiado tal como metanol, W,W-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, éter dietílico o tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 110 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. La forma ciclada obtenida (7) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
La Etapa 5 implica hacer reaccionar la forma ciclada (7) con diversas aminas (8) en un disolvente apropiado tal como benceno, tolueno, xileno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, W,W-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 50 °C a 120 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 5 horas. La forma de amida obtenida (fórmula I) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
R21 es preferiblemente metilo y R22 es preferiblemente metilo o i-butilo.
El compuesto de la fórmula I también puede sintetizarse a través de la reacción entre una forma ceto (9) e isocianato como se muestra en el Esquema 2 (Método B).
Esquema 2 (Método B)
[Fórmula 9]
Figure imgf000033_0001
en donde R22 es como se ha definido en el Esquema 1.
La forma ceto (9) como producto de la Etapa 1 puede sintetizarse por la descarboxilación de una forma de éster (7) (esta reacción puede realizarse con referencia a, por ejemplo, Synthesis, (15), 2487-2491; 2009).
La Etapa 2 implica hacer reaccionar la forma ceto (9) con isocianato en presencia de una base tal como hidruro sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 50 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 5 horas. La forma de amida obtenida (fórmula I) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
El compuesto de la fórmula I también puede sintetizarse por la ciclación de una forma de amida como se muestra en el Esquema 3 (Método C).
Esquema 3 (Método C)
[Fórmula 10]
Figure imgf000033_0002
en donde R21 es como se ha definido en el Esquema 1.
La Etapa 1 implica hacer reaccionar la hidrazina (4) con la semiamida (10) en presencia de un agente de condensación tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio n-hidrato (DMT-MM), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio (PyBrop) o anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (T3P) en un disolvente apropiado tal como diclorometano, W,W-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano o acetato de etilo. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 50 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. La forma de amida obtenida (11) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
La semiamida (10) mostrada en el Esquema 3 puede sintetizarse a partir de ácido de Meldrum y amina (esta reacción puede realizarse con referencia a, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19 (13), 3632­ 3636; 2009).
La Etapa 2 implica ciclar la forma de amida (11) usando una base tal como metóxido sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o hidruro sódico en un disolvente apropiado tal como metanol, W,W-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 110 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. El compuesto obtenido de la fórmula I se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
El compuesto de la fórmula I también puede sintetizarse por alquilación como se muestra en el Esquema 4 (Método D).
Esquema 4 (Método D)
[Fórmula 11]
Figure imgf000034_0001
A continuación se muestran tres métodos ilustrativos de la Etapa 1.
El Método 1 implica desbencilar un compuesto (12) usando un catalizador de paladio tal como paladio (0)-carbono o hidróxido de paladio (II)-carbono o un catalizador de platino tal como óxido de platino (PtO2) en un disolvente apropiado tal como metanol, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida en una atmósfera de hidrógeno. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 1 hora a 24 horas. El Método 2 implica hacer reaccionar el compuesto (12) en presencia de un agente de oxidación tal como 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona o hexanitratocerato de amonio (IV) en un disolvente apropiado tal como diclorometano o acetonitrilo. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 1 hora a 60 horas. El Método 3 implica hacer reaccionar el compuesto (12) en presencia de un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o ácido trifluorometanosulfónico en un disolvente apropiado tal como diclorometano o metanol. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C al punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 5 horas. La forma de NH obtenida (13) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
La Etapa 2 implica hacer reaccionar la forma NH (13) con un agente de alquilación tal como haluro de alquilo o alquil sulfonato en presencia de una base apropiada tal como hidruro sódico, t-butóxido potásico o pentóxido potásico en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C al punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. El compuesto obtenido de la fórmula I se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
En -OSO2R23 mostrado en este esquema, R23 es alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o arilo, en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo. Los ejemplos específicos de R23 incluyen metilo, trifluorometilo, fenilo y 4-metilfenilo.
El compuesto de la fórmula I también puede sintetizarse por alquilación como se muestra en el Esquema 5 (Método E).
Esquema 5 (Método E)
[Fórmula 12]
en donde R22 es como se ha definido en el Esquema 1.
La reacción de la Etapa 1 del Esquema 5 (Método E) puede desarrollarse de la misma manera que en la Etapa 1 del Esquema 4 (Método D).
La reacción de la Etapa 2 del Esquema 5 (Método E) puede desarrollarse de la misma manera que en la Etapa 2 del Esquema 4 (Método D). El compuesto de la fórmula I puede obtenerse de la misma manera que en la Etapa 5 del Esquema 1 a partir de la forma de éster obtenida (7).
Método de introducción de cadena lateral
Esquema 6 (Método F)
[Fórmula 13]
Figure imgf000035_0001
en donde n es un número entero seleccionado de 1 a 10, y R24 es alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12
El método del Esquema 6 (Método F) implica hacer reaccionar un derivado de fenol (16) con un agente de alquilación tal como haluro de alquilo o alquil sulfonato en presencia de una base apropiada tal como hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, t-butóxido potásico o pentóxido potásico en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, W,W-dimetilformamida, N,N-acetamida, dimetilsulfóxido o acetona. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C al punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 12 horas. El compuesto obtenido representado por la fórmula III se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía. El compuesto obtenido en el Esquema 6 puede someterse, si es necesario, a la reacción de desprotección de varios grupos protectores y a otros procedimientos para sintetizar un derivado.
Esquema 7 (Método G)
[Fórmula 14]
Figure imgf000035_0002
en donde n y R24 son como se han definido en el Esquema 6.
El método del Esquema 7 (Método G) implica hacer reaccionar un derivado de fenol (16) con diversos alcoholes usando un reactivo de Mitsunobu apropiado tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), N,N,N',N'-tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) o N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD) en presencia de un reactivo de fósforo orgánico trivalente apropiado tal como trifenilfosfina o tributilfosfina en un disolvente apropiado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno o benceno. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C al punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. El compuesto obtenido representado por la fórmula III se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía. El compuesto obtenido en el Esquema 7 puede someterse, si es necesario, a la reacción de desprotección de varios grupos protectores y a otros procedimientos para sintetizar un derivado.
Esquema 8 (Método H)
[Fórmula 15]
Figure imgf000036_0001
en donde n es un número entero seleccionado de 1 a 10, y R25 es (alcoxi C-M)carbonilo, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11 o alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
El método del Esquema 8 (Método H) implica hacer reaccionar un derivado de bromobenceno o yodobenceno (17) usando un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(Ph3P)4), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3), complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II)-diclorometano (PdCh(dppf)-CH2Ch), acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2) o diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (PdCl2(Ph3P)2) suplementado, si es necesario, con un ligando de fosfina tal como trifenilfosfina (Ph3P), tri-tbutilfosfina (tBu3P) o tri-o-tolilfosfina ((o-tol)3P), un catalizador de cobre tal como yoduro de cobre (I) y una base apropiada tal como carbonato sódico, trietilamina o carbonato potásico en un disolvente apropiado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, W,W-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tolueno, benceno, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, etanol o acetonitrilo para introducir en su interior, por ejemplo, azufre, alcano, alquino o alcoxicarbonilo. Cuando R25 es (alcoxi C1-4)carbonilo, por ejemplo, pueden usarse monóxido de carbono y alcohol C1-4 como reactivo en la reacción. Cuando R25 es alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10 o alquinilo C2-10, por ejemplo, puede usarse acetileno o (alquil C1-a)-C=CH como reactivo en la reacción. Cuando R25 es alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13, por ejemplo, puede usarse alquilmercaptano C1-4 como reactivo en la reacción. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C al punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 60 horas. El compuesto obtenido representado por la fórmula IV se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía. El compuesto obtenido en el Esquema 8 puede someterse, si es necesario, a la reacción de hidrogenación de un doble enlace y un triple enlace, la reacción de oxidación o alquilación de un átomo de azufre, la reacción de desprotección de diversos grupos protectores y otros procedimientos para sintetizar un derivado.
Esquema 9 (Método I)
[Fórmula 16]
en donde R 22 , R 21 y R 25 son como se han definido en los Esquemas 1 y 8.
La reacción del Esquema 9 (Método I) puede desarrollarse de la misma manera que en el Esquema 8 con un compuesto (18) como material de partida. El compuesto de la fórmula IV puede obtenerse de la misma manera que en la Etapa 5 del Esquema 1 a partir de la forma de éster obtenida (19).
Esquema 10 (Método J)
[Fórmula 17]
Figure imgf000037_0001
en donde
Ar1 es arilo C6-1o o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde este grupo está opcionalmente sustituido con Rb y/o Rc; y Rd se selecciona entre heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14 y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14
Los ejemplos de -B(pin) en la fórmula anterior incluyen la siguiente estructura:
[Fórmula 18]
Figure imgf000037_0002
El método del Esquema 10 (Método J) implica hacer reaccionar un derivado de haluro de arilo (20) con ácido arilborónico, ácido heteroarilborónico, ácido heterocicloalquilborónico, éster del ácido arilborónico, éster del ácido heteroarilborónico, éster del ácido heterocicloalquilborónico, ariltrialquilestaño, heteroariltrialquilestaño, heterocicloalquiltrialquil estaño o similar, usando un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(Ph3P)4), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3), complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II)-diclorometano (PdCl2(dppt)-CH2Cl2) o acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2) suplementado, si es necesario, con un ligando de fosfina tal como trifenilfosfina (Ph3P), tri-t-butilfosfina (tBu3P) o trio-tolilfosfina ((o-tol)3P) y una base apropiada tal como carbonato sódico, trietilamina o carbonato potásico en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, W,W-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano (DME) o 1,4-dioxano en una atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo arilo en su interior. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 12 horas. La forma de bisarilo obtenida (fórmula V) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
Esquema 11 (Método K)
[Fórmula 19]
Figure imgf000037_0003
en donde
R23 es como se ha definido anteriormente;
Ar1 y Rd son como se han definido en el Esquema 10; y
R14 se selecciona entre ciano, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y -NR27R28 (cada uno de R27 y R28 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con (alcoxi C1-3)carbonilo).
El método del Esquema 11 (Método K) implica hacer reaccionar haluro de heteroarilo o heteroaril éster del ácido sulfónico (21 ) con un nucleófilo tal como amina, nitrilo o alcohol, si es necesario, en presencia de una base tal como hidruro sódico, alcóxido sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, trietilamina, diisopropiletilamina o diazabicicloundeceno (DBU) en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. La forma de bisarilo obtenida (formula VI) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
Esquema 12 (Método l)
[Fórmula 20]
Figure imgf000038_0001
R23 es como se ha definido en el Esquema 11;
Rd es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-1o o heteroarilo de 5 a 10 miembros; e
Y se selecciona entre ciano, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y -NR27R28 (cada uno de R27 y R28 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con (alcoxi C1-4)carbonilo).
El método del Esquema 12 (Método l) implica hacer reaccionar haluro de heteroarilo, heteroaril éster del ácido sulfónico o nitroheteroarilo (22) que tiene un sustituyente captador de electrones (EWG) con un nucleófilo tal como amina, nitrilo o alcohol, si es necesario, en presencia de una base tal como hidruro sódico, alcóxido sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, trietilamina, diisopropiletilamina o diazabicicloundeceno (DBU) en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido o un disolvente alcohólico. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. La forma de bisarilo obtenida (la fórmula VII) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
Síntesis de materiales de partida
Esquema 13 (Método M)
[Fórmula 21]
H2N - Ar1— Y Rd R20 - H2H Ar1 Rd
(23) (24) (25)
Rd—Y H2N— Ar1 R20 H2NL- A r 1--Rd
(26) (27) (28)
R20: B(OH)2, B(pin), SnBu3
Y: Cl. Br, I, OS02R7
en donde Ar1 y Rd son como se han definido en el Esquema 10.
De acuerdo con el Esquema 13 (Método M), se sintetiza la arilamina (8) (en donde Rd es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14 o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14) para su uso en la reacción de la Etapa 5 del Esquema 1. Este método implica hacer reaccionar el haluro de arilo (23) o (26) con ácido arilborónico, éster del ácido arilborónico, ariltrialquilestaño o similar en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) suplementado, si es necesario, con una base tal como trietilamina, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o hidróxido sódico en un disolvente apropiado tal como agua, tolueno, etanol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. La forma de bisarilo obtenidas (25) o (28) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
Esquema 14 (Método N)
[Fórmula 22]
Figure imgf000039_0001
De acuerdo con el Esquema 14 (Método N), se sintetiza la hidrazina para su uso en la reacción de la Etapa 1 del Esquema 1. El compuesto (1) puede sintetizarse con referencia a, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 2413-2418.
Esquema 15 (Método O)
[Fórmula 23]
Figure imgf000039_0002
(32) (33) (34)
en donde R26 es bencilo, metilo o t-butilo, y R1, R4 y R5 son como se han definido anteriormente.
De acuerdo con el Esquema 15 (Método O), se sintetiza la amina (34) para la síntesis de la hidrazina (1) para su uso en la reacción de la Etapa 1 del Esquema 1.
La Etapa 1 implica N-alquilar un aminoácido protegido con carbamato usando un reactivo de base apropiado tal como hidruro sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio o una sal de plata tal como óxido de plata (I) en presencia de haluro de alquilo en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 80 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 5 horas. La forma de N-alquilo obtenida (33) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía.
La Etapa 2 implica desproteger el carbamato (33), por ejemplo, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético o por reducción de hidrógeno catalítica en presencia de un catalizador tal como paladio. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 50 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. El disolvente de reacción usado es, por ejemplo, un disolvente apropiado tal como diclorometano o acetonitrilo para las condiciones ácidas o, por ejemplo, un disolvente tal como acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o metanol para la reducción de hidrógeno catalítica. La forma de N-alquilo obtenida (34) se aísla por una técnica general y puede purificarse, si es necesario, por cristalización o cromatografía. La hidrazina (1) mostrada en el Esquema 1 puede sintetizarse a partir de la amina (34) con referencia a, por ejemplo, Synthetic communications, 40, 654-660; 2010, Journal of Heterocyclic Chemistry, 24 (3), 725-731; 1987, y Synthesis, (6), 423-424; 1979.
Esquema 16 (Método P)
[Fórmula 24]
Figure imgf000040_0001
en donde R1, R4, R5 y R26 son como se han definido anteriormente.
De acuerdo con el Esquema 16 (Método P), se sintetiza el aminoácido protegido con carbamato (36) para la síntesis del compuesto (33) para su uso en la reacción de la Etapa 1 del Esquema 15. El compuesto (36) puede sintetizarse usando la transposición de Curtius para el ácido carboxílico (35) (esta reacción puede realizarse con referencia a, por ejemplo, J. Org. Chem., 1994, 59 (26), 8215-8219). El compuesto (33) puede sintetizarse de la misma manera que en la Etapa 1 del Esquema 15.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los Ejemplos de Referencia y a los Ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se limita por estos ejemplos.
Ejemplos
Los Ejemplos N.° 1-12, 15-236 y 319-331 son ejemplos de referencia.
El contenido de la presente invención se describirá adicionalmente con referencia a los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Referencia. Sin embargo, la presente invención no se limita por el contenido de estos ejemplos. Todos los materiales de partida y reactivos se obtuvieron de proveedores comerciales o se sintetizaron usando métodos conocidos en la técnica. Cada compuesto se purifica por HPLC usando un Sistema AutoPurification HPLC/MS (fabricado por Waters Corp.). Los espectros de 1H RMN o 13C RMN se midieron usando Me4Si como patrón interno y un Agilent 400-MR (fabricado por Agilent Technologies, Inc.) o AVANCE3 Cryo-TCI (Bruker Corp.) (s = singlete, s a = singlete ancho, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, dd = doblete doble, ddd = doble doblete doble, dt = triplete doble, td = doblete triple, y m = multiplete). La espectrometría de masas se realizó usando un espectrómetro de masas SQD (fabricado por Waters Corp.), 2020 (fabricado por Shimadzu Corp.) o 2010EV (fabricado por Shimadzu Corp.). La medición de los tiempos de retención y la espectrometría de masas en LCMS se realizaron usando los siguientes aparatos y condiciones de análisis:
T l 1
Figure imgf000040_0002
continuación
Figure imgf000041_0003
Un compuesto que tiene un enlace C=N en una fórmula estructural de hidrazona representado por la siguiente fórmula
[Fórmula 25]
Figure imgf000041_0001
se usó en la siguiente reacción sin confirmación particular de si el compuesto estaba en una forma cis o en una forma trans, o en una mezcla de las mismas.
<Ejemplo 1>
(4aS)-1-[(3-Fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-N-[5-met¡l-2-(tr¡ftuoromet¡l)furan3-¡l1-2-oxo-4a.5.6.7-tetrahidrop¡rrolo[1.2-blpiridazin-3-carboxamida
Primera Etapa
Ester metílico del ácido (S)-1-[(3-fluoro-benc¡l¡deno)-amino1-p¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
[Fórmula 261
Figure imgf000041_0002
Se suspendió clorhidrato de éster metílico de L-prolina (5.00 g. 30.2 mmol) en diclorometano (60.4 ml). se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (6.03 g. 31.7 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de que la mezcla de reacción se concentrara a presión reducida y se añadiera tolueno. para eliminar azeotrópicamente el agua suspendida en diclorometano (60.4 ml). se añadió nitrito sódico (2.19 g. 31.7 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se filtrara. el material resultante se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-nitroso-pirrolidin-2-carboxílico en forma de un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se disolvió en ácido acético (30.2 ml) y agua (30.2 ml). después se añadió cinc (19.7 g.
302 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después de que se añadiera bicarbonato sódico a la mezcla de reacción a 0 °C, se añadieron metanol (60,4 ml) y 3-fluorobenzaldehído (3,20 ml, 30,2 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se filtrara, el material resultante concentró a presión reducida y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (5,68 g, 75 %).
LCMS: m/z 251 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,97 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Segunda Etapa
(4aS)-1-[(3-Fluorofenil)metil1-4a,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-b1piridazin-2,4-diona
[Fórmula 27]
Figure imgf000042_0001
Se disolvió éster metílico del ácido (S)-1-[(3-fluoro-bencilideno)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico (5,68 g, 22,7 mmol) en ácido acético (22,7 ml) y metanol (22,7 ml), se añadió cianoborohidruro sódico (5,70 g, 90,8 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, después la mezcla se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-(3-fluorobencilamino)-pirrolidin-2-carboxílico en forma de un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (22,7 ml), se añadieron fosfato tripotásico (9,64 g, 45,4 mmol) y éster metílico del ácido clorocarbonil-acético (2,67 ml, 45,4 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-[(3-fluoro-bencil)-(2-metoxicarbonil-acetil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico en forma de un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (22,7 ml), se añadió carbonato de cesio (22,2 g, 68,1 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 9 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidro-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico en forma de un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se disolvió en acetonitrilo (227 ml), se añadió agua (0,41 ml, 22,7 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (4,01 g, 67 %).
LCMS: m/z 263 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,81 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Tercera Etapa
(4aS)-1-[(3-Fluorofenil)meti n -4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-i n -2-oxo-4a,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-b1piridazin-3-carboxamida
[Fórmula 28]
Figure imgf000042_0002
Se disolvió (4aS)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4a,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-b]piridazin-2,4-diona (1,50 g, 5,72 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,00 ml), y después se añadieron 3-isocianato-5-metil-2-trifluorometil-furano (1,20 g, 6,29 mmol) e hidruro sódico (dispersión al 50 % en peso en aceite mineral, 0,33 g, 6,86 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 90 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,62 g, 63 %).
LCMS: m/z 454 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,10 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
<Ejemplo 2>
(4aR)-1-[(3-Fluorofenil)metil1-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il1-2-oxo-4a,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-blpiridazin-3-carboxamida
De una manera similar a la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 1, los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir de clorhidrato de éster metílico de D-prolina y 3-fluoro-benzaldehído.
T l 21
Figure imgf000043_0001
<Ejemplo 3>
(4aS)-1-[(3-Fluorofenil)metil1-4-hidroxi-6.6-dimetil-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il1-2-oxo-5,7-dihidro-4aH-pirrolo[1 ,2-b1piridazin-.-carboxamida
Primera Etapa
Clorhidrato de éster etílico del ácido (S)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-carboxílico
[Fórmula 291
Una solución en 1,4-dioxano (4 M, 5,00 ml) de hidrógeno cloruro se añadió a 2-etil éster de 1-ferc-butil éster del ácido (S)-4,4-dimetil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (500 mg, 1,84 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió tolueno para la eliminación azeotrópica para obtener el compuesto del título en forma de un producto en bruto.
Segunda Etapa
De una manera similar a la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 1, los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir del clorhidrato de éster etílico del ácido (S)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-carboxílico obtenido y 3-fluoro-benzaldehído.
T l 1
Figure imgf000044_0002
<Ejemplo 4>
(4aS)-1-[(3-Fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-7.7-d¡met¡l-N-[5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)furan-3-¡l1-2-oxo-5,6-d¡h¡dro-4aH-p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
Primera Etapa
Clorhidrato de éster metílico del ácido (S)-5,5-dimetil-pirrolidin-2-carboxílico
[Fórmula 301
Figure imgf000044_0001
Se disolvió 1-ferc-butil éster del ácido (S)-5,5-dimetil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (500 mg, 2,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,06 ml), después se añadieron carbonato de cesio (1,00 g, 3,08 mmol) y yodometano (0,154 ml, 2,47 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 2-metil éster de 1-ferc-butil éster del ácido (S)-5,5-dimetil-pirrolidin-1,2 dicarboxílico en forma de un producto en bruto. Una solución en 1,4-dioxano (4 M, 5,00 ml) de hidrógeno cloruro se añadió al producto en bruto obtenido y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió tolueno para la eliminación azeotrópica para obtener el compuesto del título en forma de un producto en bruto.
Segunda Etapa
De una manera similar a la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 1, los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir del clorhidrato de éster metílico del ácido (S)-5,5-dimetil-pirrolidin-2-carboxílico obtenido y 3-fluorobenzaldehído.
T l 41
Figure imgf000045_0001
<Ejemplo 5>
(4aS)-1-[(2.3-D¡fluorofen¡l)met¡l1-6.6-d¡fluoro-4-h¡drox¡-N-[5-met¡l-2-(tr¡ftuorometil)furan-3-¡l1-2-oxo-5.7-d¡h¡dro-4aH-pirrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxamida
Se usó 2-metil 1-terc-butil diéster del ácido (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxílico como material de partida, se usó 2,3-difluorobenzaldehído como reactivo y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 3 para sintetizar los compuestos que se describen en la siguiente Tabla.
T l 1
Figure imgf000045_0002
continuación
Figure imgf000046_0002
<Ejemplo 6 >
(4aR)-1-f(3-Fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-N-f5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)furan-3-¡l1-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-blpiridazin-3-carboxamida
Pr¡mera Etapa
Clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metil-p¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
[Fórmula 31]
Figure imgf000046_0001
Se disolvió ácido (R)-2-metil-pirrol¡d¡n-2-carboxíl¡co (300 mg, 2.32 mmol) en dioxano (1.20 ml) y agua (0.60 ml), después se añadieron hidróxido sódico (139 mg. 3.48 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (608 mg. 2.79 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sódico. se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 1-ferc-butil éster del ácido (R)-2-metilpirrol¡d¡n-1.2-dicarboxíl¡co en forma de un producto en bruto. De una manera similar a la Primera Etapa del Ejemplo 4. el compuesto del título se obtuvo a partir del 1-ferc-butil éster del ácido (R)-2-metil-pirrol¡d¡n-1.2-dicarboxílico obtenido en forma de un producto en bruto.
Segunda Etapa
De una manera similar a la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 1. los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir del clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metil-pirrol¡d¡n-2-carboxíl¡co obtenido y 3-fluoro-benzaldehído.
T l 1
Figure imgf000046_0003
continuación
Figure imgf000047_0001
<Ejemplo 7>
(4aR)-1-r(2.3-D¡fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-N-5-met¡l-2-(tr¡fluorometil)furan-3-¡l1-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
Pr¡mera Etapa
De una manera s¡m¡lar a la Pr¡mera a Tercera Etapas del Ejemplo 1. los compuestos que se descr¡ben en la s¡gu¡ente Tabla se s¡ntet¡zaron a part¡r del clorh¡drato de éster metíl¡co del ác¡do (R)-2-met¡l-p¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co obten¡do en la Pr¡mera Etapa del Ejemplo 6 y 2,3-d¡fluorobenzaldehído.
T l 71
Figure imgf000047_0002
(4aS)-1-1(3-Fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-N-[5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)furan-3-¡l1-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-blpiridazin-3-carboxamida
Pr¡mera Etapa
Clorhidrato de éster metílico del ácido (S)-2-metil-p¡rrol¡d¡n-2-carboxílico
[Fórmula 32]
Figure imgf000048_0001
De una manera similar a la Primera Etapa del Ejemplo 6. el compuesto del título se obtuvo a partir de ácido (S)-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico en forma de un producto en bruto.
Segunda Etapa
De una manera similar a la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 1. los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir de clorhidrato de éster metílico del ácido (S)-2-metil-pirrol¡d¡n-2-carboxíl¡co obtenido en la Primera Etapa y 3-fluorobenzaldehído.
T l 1
Figure imgf000048_0002
<Ejemplo 9>
(4aR)-4a-Et¡l-1-[(3-fluorofen¡l)met¡l]-4-h¡drox¡-N-[5-met¡l-2-(tnfluorometil)furan-3-¡l|-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-carboxamida
Realizando operaciones similares a las de la Primer a Tercera Etapas del Ejemplo 1. los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir de clorhidrato de éster etílico del ácido (S)-2-etil-p¡rrolid¡n-2-carboxílico y 3-fluorobenzaldehído.
[Tabla 9]
Figure imgf000049_0001
<Ejemplo 10>
(4aR)-1-[(2,3-Difluorofenil)metil]-4a-etil-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida
Realizando operaciones similares a las de la Primer a Tercera Etapas del Ejemplo 1, los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir de clorhidrato de éster etílico del ácido (R)-2-etil-pirrolidin-2-carboxílico y 2,3-difluorobenzaldehído.
T l 1
Figure imgf000049_0002
continuación
Figure imgf000050_0001
<Ejemplo 11>
(4aR)-1-[(3-Fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-4a-propil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida
Realizando operaciones similares a las de la Primer a Tercera Etapas del Ejemplo 1, los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir de clorhidrato de éster etílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico y 3-fluorobenzaldehído.
T l 11
Figure imgf000050_0002
<Ejemplo 12>
(4aR)-1-[(2.3-D¡fluorofen¡l)met¡l)-4-h¡drox¡-N-[5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)furan-3-¡l1-2-oxo-4a-prop¡l-6.5-dih¡dro-5H-pirrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxamida
Realizando operaciones similares a las de la Primer a Tercera Etapas del Ejemplo 1, los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir de clorhidrato de éster etílico del ácido (R)-2-propil-pirrolidin-2-carboxílico y 2.3-difluorobenzaldehído.
[Tabla 12]
Figure imgf000051_0002
<Ejemplo 13>
6-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida
Primera Etapa
2.3-D¡fluoro-1-[2-[2-metoxiet¡l(met¡l)am¡no1etox¡1benceno
[Fórmula 33]
Figure imgf000051_0001
Se d¡solv¡ó 2.3-d¡fluoro-1-[2-cloroetox¡]benceno (4.20 g. 22.0 mmol) en N.N-d¡met¡lformam¡da (32.9 ml). se añad¡eron N-(2-metox¡et¡l)-N-met¡lam¡na (4.35 g. 48.8 mmol). yoduro potás¡co (6.08 g. 36.6 mmol) y fosfato tr¡potás¡co (7.77 g.
36.6 mmol) a 25 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno a 100 °C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ara a 25 °C. se añad¡ó agua (47.0 ml) y el mater¡al resultante se extrajo con acetato de ¡soprop¡lo (47.0 ml). se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 1 N (47.0 ml) a la capa orgán¡ca para la extracc¡ón. se añad¡ó una soluc¡ón acuosa 5 N de h¡dróx¡do sód¡co (14.1 ml) a la soluc¡ón acuosa obten¡da para la bas¡f¡cac¡ón y la mezcla se extrajo con acetato de ¡soprop¡lo (47.0 ml). La capa orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título (5.15 g. 95 %).
1H RMN (DMSO-D6) 6 : 7.16-7.10 (1H. m). 7.06-7.03 (1H. m). 6.99-6.96 (1H. m). 4.15 (2H. t. J = 5.7 Hz). 3.41 (2H. t. J = 6.0 Hz). 3.22 (3H. s). 2.78 (2H. t. J = 6.0 Hz). 2.59 (2H. t. J = 6.0 Hz). 2.28 (3H. s).
Segunda Etapa
2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1benzaldehído
[Fórmula 34]
Figure imgf000052_0001
Se disolvió N,N-diisopropilamina (5,92 ml) en tetrahidrofurano (62,6 ml) y se añadió gota a gota una solución de nbutil litio en hexano (1,6 M, 26,2 ml, 41,9 mmol) a -20 °C. Después de que la mezcla se agitara a -20 °C durante 30 minutos, se enfrió a -50 °C y se añadió gota a gota una solución de 2,3-difluoro-1-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]benceno (5,15 g, 21,0 mmol) en tetrahidrofurano (21,0 ml). Después de que la mezcla se agitara a -40 °C durante 2 horas, se añadió N,N-dimetilformamida (4,94 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se calentara a -15 °C, se añadieron una solución de ácido acético (7,31 ml) en agua (26,1 ml) y tolueno (15,7 ml) para la extracción líquido-líquido. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano/trietilamina) para obtener el compuesto del título (2,90 g, 50 %).
1H RMN (DMSO-D6) 8 : 10,04 (1H, s), 7,69-7,64 (1H, m), 7,27-7,24 (1H, m), 4,28 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,22 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,60 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,28 (3H, s).
Tercera Etapa
1-[[(E)-2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-[metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l¡denoam¡no1-metilam¡no1c¡clobutano-1-carbox¡lato de metilo
[Fórmula 351
Figure imgf000052_0002
Se disolvió paratoluenosulfonato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metilo (1,75 g, 5,54 mmol) (véase el Ejemplo de Referencia 86) en ácido acético (1,60 ml, 27,7 mmol) y agua (9,0 ml), se añadió una solución de nitrito sódico (0,45 g, 6,59 mmol) disuelto en agua (1,00 ml) a 25 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo (3,50 ml) y cloruro sódico (1,00 g) y la capa orgánica después de la extracción líquido-líquido se lavó con una solución acuosa al 15 % de hidrogenofosfato dipotásico. A la capa orgánica se le añadió metanol (10,0 ml) después del lavado y se añadió ácido clorhídrico 12 N (3,60 ml) a -10 °C. A la mezcla de reacción se le añadió polvo de cinc (0,73 g, 11,1 mmol) a -30 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió amoniaco acuoso al A 28 % (3,66 ml), se añadió una solución de 2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino1etox¡1benzaldehído (1,00 g, 3,66 mmol) en acetato de etilo (2,75 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se concentrara, se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 15 % de dihidrogenofosfato potásico para la extracción líquidolíquido, y posteriormente, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 15 % de hidrogenosulfito sódico y una solución acuosa al 15 % de hidrogenofosfato dipotásico. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (1,07 g, 70 %).
LCMS: m/z 414 [M Hf
Tiempo de retención de HPLC: 0,65 minutos (SQD-TFA05)
Cuarta Etapa
1-[[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l-[3-oxo-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1an¡l¡no1propano¡l1am¡no1-met¡lamino1c¡clobutano-1-carbox¡lato de metilo
[Fórmula 36]
Figure imgf000053_0001
1-[[(E)-[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l¡denoam¡no1-met¡lam¡no1c¡clobutano-1-carbox¡lato de metilo (1.00 g. 2.42 mmol) se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo (8.1 ml). se añad¡ó ác¡do metanosulfón¡co (1.18 ml. 18.1 mmol) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó 5-et¡l-2-met¡lp¡r¡d¡na borano (0.72 ml. 4.84 mmol) a la mezcla de reacc¡ón a 0 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡nutos. Después de que se añad¡era metanol (0.81 ml) a la mezcla de reacc¡ón a 0 °C. se añad¡ó una soluc¡ón acuosa 5 M de h¡dróx¡do sód¡co (2.44 ml) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa al 25 % de fosfato tr¡potás¡co para la extracc¡ón líqu¡do-líqu¡do. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa al 15 % de cloruro sód¡co. y el mater¡al resultante concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener 1-[[[2.3-d¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡lam¡no1-met¡lam¡no1c¡clobutano-1-carbox¡lato de met¡lo en forma de un producto en bruto.
El producto en bruto obten¡do y 3-oxo-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1an¡l¡no1propanoato (Ejemplo de Referenc¡a 82) (1.05 g. 2.66 mmol) se d¡solv¡eron en acetato de et¡lo (8.00 ml). se añad¡eron N.N-d¡met¡lformam¡da (4.00 ml). p¡r¡d¡na (1.00 ml) y 2.4.6-tr¡óx¡do de 2.4.6-tr¡prop¡l-1.3.5.2.4.6-tr¡oxatr¡fosf¡nano (una soluc¡ón 1.7 M de acetato de et¡lo. 2.85 ml. 4.84 mmol) a -10 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡nutos. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa al 10 % de cloruro sód¡co para la extracc¡ón líqu¡do-líqu¡do. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa al 15 % de h¡drogenofosfato d¡potás¡co y el mater¡al resultante concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/metanol) para obtener el compuesto del título (1.90 g. 97 %).
LCMS: m/z 791 [M Hf
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 0.81 m¡nutos (SQD-TFA05)
Qu¡nta Etapa
6-[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1benc¡l1-9-h¡drox¡-5-met¡l-7-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l)-5.6-d¡azaesp¡ro[3.51non-8-en-8-carboxam¡da
[Fórmula 371
Figure imgf000053_0002
1-[[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡np1etox¡1fen¡l1met¡l-[3-oxo-3[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1an¡l¡no1propano¡l1am¡no1-met¡lam¡no1c¡clobutano-1 -carbox¡lato de met¡lo (2.06 g. 2.60 mmol) se suspend¡ó en ¡sopropanol (28.8 ml) se añad¡ó carbonato potás¡co (718 mg. 5.20 mmol) y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno a 50 °C durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacc¡ón se concentrara. Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 1 M (2.60 ml. 2.60 mmol) y el mater¡al resultante se extrajo con acetato de et¡lo. Después de que la capa orgán¡ca se lavara con una soluc¡ón acuosa al 10 % de d¡h¡drogenofosfato potás¡co y una soluc¡ón acuosa al 10 % de cloruro sód¡co. la capa orgán¡ca se concentró. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/metanol) para obtener el compuesto del título (1.72 g. 87 %).
Aunque ex¡sten tautómeros del compuesto del título. pueden observarse ¡sómeros en algunos casos. y no en otros casos. de acuerdo con el t¡po de d¡solvente para la med¡c¡ón. Por ejemplo. Las 1H RMN y 13C RMN de los tautómeros pr¡nc¡pales (cloroformo-D) son como se ¡nd¡ca a cont¡nuac¡ón.
LCMS: m/z 759 [M+H1+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 0.91 m¡nutos (SQD-TFA05)
1H RMN (CDCla) 8 : 16.57 (1H. s). 12.81 (1H. s). 9.61 (1H. s). 8.50 (1H. d. J = 8.7 Hz). 7.95 (1H. s). 7.90 (1H. d. J = 1,6 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 7,01 (1H, ddd, J = 9,1, 7,2, 1,8 Hz), 6,72 (1H, ddd, J = 8,7, 7,2, 1,3 Hz), 5,08­ 5,03 (1H, m), 4,19-4,16 (1H, m), 4,19-4,16 (1H, m), 3,54-3,51 (2H, m), 3,37 (3H, s), 2,93 (2H, s a), 2,73 (2H, s a), 2,56 (1H, m), 2,43 (3H, s a), 2,41 (3H, s), 1,86 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,58 (1H, m).
13C RMN (CDCla) 8 : 186,1 (qC), 169,8 (qC), 165,7 (qC), 162,8 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, c, Jcf = 36,3 Hz), 150,4 (qC, dd, Jcf = 248,4, 10,5 Hz), 147,9 (qC), 141,1 (qC, dd, Jcf = 248,0, 15,0 Hz), 138,8 (qC), 128,3 (CH, c, Jcf = 3,3 Hz), 127,8 (qC), 127,1 (CH), 126,9 (qC, c, Jcf = 33,6 Hz), 125,1 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC, c, Jcf = 271,8 Hz), 120,5 (qC, c, Jcf = 275,4 Hz), 117,9 (qC, d, Jcf = 11,8 Hz), 115,9 (CH), 109,2 (CH, s), 92,3 (qC), 70,5 (CH2), 68,1 (CH2), 64,1 (qC), 58,9 (CH3), 57,4 (CH2), 56,3 (CH2), 43,4 (CH3), 41,5 (CH2), 35,0 (CH3), 32,4 (CH2), 24,4 (CH2), 13,4 (CH2).
<Ejemplo 14>
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida
Primera Etapa
1-[[(E)-2.3-[D¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l¡denoam¡no1-metilam¡no1c¡clopentano-1-carbox¡lato de metilo
[Fórmula 381
Figure imgf000054_0001
Paratoluenosulfonato de 1-(met¡lam¡no)c¡clopentanocarbox¡lato de met¡lo (3,60 g, 10,9 mmol) (véase el Ejemplo de Referenc¡a 88) se d¡solv¡ó en ác¡do acét¡co (3,10 ml, 54,2 mmol) y agua (18,0 ml), se añad¡ó una soluc¡ón de n¡tr¡to sód¡co (0,91 g, 13,2 mmol) d¡suelto en agua (2,00 ml) a 25 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡nutos. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron acetato de et¡lo (7,00 ml) y cloruro sód¡co (2,00 g) y la capa orgán¡ca después de la extracc¡ón líqu¡do-líqu¡do se lavó con una soluc¡ón acuosa al 15 % de h¡drogenofosfato d¡potás¡co. A la capa orgán¡ca se le añad¡ó metanol (20,0 ml) después del lavado y se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 12 N (7,30 ml) a -10 °C. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó polvo de c¡nc (1,44 g, 22,0 mmol) a -30 °C y la mezcla se ag¡tó durante 1 hora. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó amon¡aco acuoso al 28 % (7,30 ml), se añad¡ó una soluc¡ón de 2,3-d¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1benzaldehído (2,00 g, 7,30 mmol) (Segunda Etapa del Ejemplo 13) en acetato de et¡lo (5,40 ml) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Después de que la mezcla de reacc¡ón se concentrara, se añad¡eron acetato de et¡lo y una soluc¡ón acuosa al 15 % de d¡h¡drogenofosfato potás¡co para la extracc¡ón líqu¡do-líqu¡do, y poster¡ormente, la capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa al 15 % de h¡drogenosulf¡to sód¡co y una soluc¡ón acuosa al 15 % de h¡drogenofosfato d¡potás¡co. La capa orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/metanol) para obtener el compuesto del título (2,82 g, 90 %).
LCMS: m/z 428 [M Hf
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 0,61 m¡nutos (SQD-FA05)
Segunda Etapa
1-[[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l-[3-oxo-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1an¡l¡no1propano¡l1am¡no1-met¡lam¡no1c¡clopentano-1-carbox¡lato de met¡lo
[Fórmula 39]
Figure imgf000055_0001
1-[[(E)-[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l¡denoam¡no1-met¡lam¡no1c¡clopentano-1-carbox¡lato de metilo (1.00 g. 2.34 mmol) se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo (10.0 ml). se añad¡ó ác¡do metanosulfón¡co (1.14 ml.
17.6 mmol) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó 5-et¡l-2-met¡lp¡r¡d¡na borano (0.70 ml. 4.70 mmol) a la mezcla de reacc¡ón a 0 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡nutos. Después de que se añad¡era metanol (1.00 ml) a la mezcla de reacc¡ón a 0 °C. se añad¡ó una soluc¡ón acuosa 5 M de h¡dróx¡do sód¡co (3.00 ml) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa al 25 % de fosfato tr¡potás¡co para la extracc¡ón líqu¡do-líqu¡do. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa al 15 % de cloruro sód¡co y el mater¡al resultante concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener 1-[[[2.3-d¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡lam¡no1-met¡lam¡no1c¡clopentano-1 -carbox¡lato de met¡lo en forma de un producto en bruto.
El producto en bruto obten¡do y 3-oxo-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1an¡l¡no1propanoato (1.00 g.
2.54 mmol) se d¡solv¡eron en acetato de et¡lo (8.00 ml) y N.N-d¡met¡lformam¡da (4.00 ml). después se añad¡eron p¡r¡d¡na (1.00 ml) y 2.4.6-tr¡óx¡do de 2.4.6-tr¡prop¡l-1.3.5.2.4.6-tr¡oxatr¡fosf¡nano (una soluc¡ón 1.7 M de acetato de et¡lo. 2.75 ml. 4.68 mmol) a -10 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡nutos. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa al 10 % de cloruro sód¡co para la extracc¡ón líqu¡do-líqu¡do. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa al 15 % de h¡drogenofosfato d¡potás¡co y el mater¡al resultante concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/metanol) para obtener el compuesto del título (1.82 g. 97 %).
LCMS: m/z 805 [M Hf
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 0.74 m¡nutos (SQD-FA05)
Tercera Etapa
7-[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 401
Figure imgf000055_0002
1-[[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-metox¡ethyt(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l-[3-oxo-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1an¡l¡no1propano¡l1am¡no1-met¡lam¡no1c¡clopentano-1-carbox¡lato de met¡lo (500 mg. 0.62 mmol) se suspend¡ó en ¡sopropanol (7.00 ml). se añad¡ó carbonato potás¡co (175 mg. 1.27 mmol) y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno a 60 °C durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacc¡ón se concentrara. se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 1 M (1.24 ml. 1.24 mmol) y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. Después de que la capa orgán¡ca se lavara con una soluc¡ón acuosa al 10 % de d¡h¡drogenofosfato potás¡co y una soluc¡ón acuosa al 10 % de cloruro sód¡co. la capa orgán¡ca se concentró. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/metanol) para obtener el compuesto del título (432 mg. 90 %).
Aunque ex¡sten tautómeros del compuesto del título. pueden observarse ¡sómeros en algunos casos. y no en otros casos. de acuerdo con el t¡po de d¡solvente para la med¡c¡ón. Por ejemplo. Las 1H RMN y 13C RMN de los tautómeros pr¡nc¡pales (cloroformo-D) son como se ¡nd¡ca a cont¡nuac¡ón.
LCMS: m/z 773 [M Hf
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 0.95 m¡nutos (SQD-FA05)
1H RMN (CDCla) 8 : 16,55 (1H, s), 12,83 (1H, s), 9,62 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,19-4,18 (1H, m), 4,19 (2H, s a), 3,55 (2H, s a), 3,37 (3H, s), 2,96 (2H, s), 2,76 (2H, s), 2,48 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,15 (1H, m), 1,74 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,45 (2H, m), 1,30 (1H, m).
13C RMN (CDCI3) 8 : 187,8 (qC), 169,9 (qC), 165,7 (qC), 163,1 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, c, J = 36,3 Hz), 150,4 (qC, dd, Jcf = 248,6, 10,6 Hz), 147,9 (qC), 141,1 (qC, dd, Jcf = 248,3, 14,7 Hz), 138,8 (qC), 128,3 (CH), 127,8 (qC), 127,1 (CH), 126,9 (qC, c, Jcf = 33,4 Hz), 125,5 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC, c, Jcf = 272,1 Hz), 120,5 (qC, c, Jcf = 275,4 Hz), 117,6 (qC, c, Jcf = 12,7 Hz), 116,0 (CH), 109,3 (CH), 93,1 (qC). 71,4 (qC), 70,4 (CH2), 68,0 (CH2), 58,9 (CH3), 57,3 (CH2), 56,3 (CH2), 43,3 (CH3), 41,6 (CH2), 37,6 (CH2), 36,8 (CH3), 31,4 (CH2), 24,8 (CH2), 23,3 (CH2). <Ejemplo 15>
(4aR)-1-r(3-Fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-N-r5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)furan-3-¡l1-2-oxo-5.6.7.8-tetrah¡dro-4aH-p¡ridon.2-blpiridazin-3-carboxamida
Pr¡mera Etapa
Clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-piper¡d¡n-2-carboxílico
[Fórmula 41]
Figure imgf000056_0001
Se disolvió ácido (R)-piperid¡n-2-carboxíl¡co (300 mg, 2,32 mmol) en metanol (4,64 ml), se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,508 ml, 6,97 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 50 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió tolueno para la eliminación azeotrópica para obtener el compuesto del título en forma de un producto en bruto.
Segunda Etapa
De una manera similar a la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 1, los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir del clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-piperid¡n-2-carboxíl¡co obtenido y 3-fluoro-benzaldehído.
T l 11
Figure imgf000056_0002
continuación
Figure imgf000057_0001
<Ejemplo 16>
(4aS)-1-[(3-Fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-N-[5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)furan-3-¡l1-2-oxo-5.6.7.8-tetrah¡dro-4aH-p¡r¡do[1.2-blpiridazin-3-carboxamida
De una manera similar a la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 1. los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir de clorhidrato de éster metílico del ácido (S)-piperid¡n-2-carboxíl¡co y 3-fluorobenzaldehído.
Figure imgf000057_0002
<Ejemplo 17>
(4aS)-1-[(5.6-D¡fluoro-1H-¡ndol-7-¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-N-[5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)furan-3-¡l1-2-oxo-5.6.7.8-tetrahidro-4aH-p¡rido[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
De una manera similar a la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 1. los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir de clorhidrato de éster metílico del ácido (S)-piperid¡n-2-carboxíl¡co y 5.6-difluoro-1H-indolo-7-carbaldehído.
[Tabla 15]
Figure imgf000058_0002
<Ejemplo 18>
1-[í3-Fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-N-[5-met¡l-2-ítr¡fluoromet¡hfuran-3-il1-2-oxo-5.6.7.8-tetrah¡drop¡r¡do[1.2-blpiridazin-3-carboxamida
Pr¡mera Etapa
Clorhidrato de éster metílico del ácido 2-metil-p¡per¡d¡n-2-carboxílico
[Fórmula 42]
Figure imgf000058_0001
De una manera similar a la Primera Etapa del Ejemplo 4. el compuesto del título se obtuvo a partir de 1-terc-butil éster del ácido 2-metil-piper¡d¡n-1.2 -dicarboxílico en forma de un producto en bruto.
Segunda Etapa
De una manera similar a la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 1. los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir del clorhidrato de éster metílico del ácido 2-metil-piper¡d¡n-2-carboxíl¡co obtenido y 3-fluoro-benzaldehído.
[Tabla 16]
Figure imgf000059_0002
<Ejemplo 19>
1-[2.3-(D¡fluorofen¡l)met¡l1-4a-et¡l-4-h¡drox¡-N-[5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l1furan-3-¡l1-2-oxo-5.6.7.8-tetrah¡drop¡rido[1.2-blpiridazin-3-carboxamida
Pr¡mera Etapa
Clorhidrato de éster metílico del ácido 2-etil-p¡per¡d¡n-2-carboxíl¡co
[Fórmula 43]
Figure imgf000059_0001
De una manera similar a la Primera Etapa del Ejemplo 6. el compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato del ácido 2 -etil-piper¡d¡n-2 -carboxíl¡co en forma de un producto en bruto.
Segunda Etapa
De una manera similar a la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 1. los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron a partir del clorhidrato de éster metílico del ácido 2-etil-piper¡d¡n-2-carboxíl¡co obtenido y 2.3-difluoro-benzaldehído.
[Tabla 17]
Figure imgf000060_0002
<Ejemplo 20>
(4aS.5S.8R)-1-(3-Fluorobenc¡l)-4-h¡drox¡-N-(5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)furan-3-¡l)-2-oxo-2.4a.5.6.7.8-hexah¡dro-1H-5.8-metanop¡r¡do[1,2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
Pr¡mera Etapa
Clorh¡drato de éster metíl¡co del ác¡do (1S.3S.6R)-2-aza-b¡c¡clo[2.2.11heptano-3-carboxíl¡co
[Fórmula 44]
Figure imgf000060_0001
Se d¡solv¡ó 2-ferc-but¡l éster del ác¡do (1R.3S.4S)-2-aza-b¡c¡clo[2.2.11heptano-2.3-d¡carboxíl¡co (500 mg. 2.07 mmol) en N.N-d¡met¡lformam¡da (2.07 ml). se añad¡eron carbonato de ces¡o (1.01 g. 3.11 mmol) y yodometano (0.155 ml.
2.49 mmol) y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno a temperatura amb¡ente durante 1 hora. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua. una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co. una soluc¡ón acuosa al 10 % de t¡osulfato sód¡co y salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener 3-met¡l éster de 2-terc-but¡l éster del ác¡do (1R.3S.4S)-2-aza-b¡c¡clo[2.2.11heptano-2.3-d¡carboxíl¡co en forma de un producto en bruto. Se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en 1.4-d¡oxano (4 M. 5.00 ml) al producto en bruto obten¡do y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó tolueno para la el¡m¡nac¡ón azeotróp¡ca para obtener el compuesto del título en forma de un producto en bruto.
Segunda Etapa
De una manera s¡m¡lar a la Pr¡mera a Tercera Etapas del Ejemplo 1. los compuestos que se descr¡ben en la s¡gu¡ente Tabla se s¡ntet¡zaron a part¡r del clorh¡drato de éster metíl¡co del ác¡do (1S.3S.6R)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-3-carboxíl¡co obten¡do y 3-fluoro-benzaldehído.
[Tabla 18]
Figure imgf000061_0003
<Ejemplo de Referencia 1-1>
2-Metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(2.3-difluorofenil)meti n -4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6.7-dihidro-5H-pirrolo[1.2-blpiridazin-3-carboxílico
[Fórmula 45]
Figure imgf000061_0001
Primera Etapa
[Fórmula 46]
Figure imgf000061_0002
Se disolvió éster metílico del ácido (R)-1-((2.3-(difluorobencilideno)amino)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (1,31 g. 4,63 mmol) en metanol (4.6 ml) y ácido acético (4.6 ml), se añadió cianoborohidruro sódico (1.19 g. 18.98 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener un producto en bruto (1,34 g. 102 %) de éster metílico del ácido (R)-1-((2,3-(difluorobencil)amino)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico.
Segunda Etapa
[Fórmula 47]
Figure imgf000062_0001
Éster metílico del ácido (R)-1-((2,3-(difluorobencil)amino)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (3,24 g, 11,39 mmol) y ácido 3-butiloxi-3-propiónico (2,19 g, 13,67 mmol) se disolvieron en diclorometano (17,7 ml), después se añadieron hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (6,9 g, 14,81 mmol) y trietilamina (6,37 ml, 45,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron diclorometano y ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener éster metílico del ácido (R)-1-(N-(2,3-difluorobencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (4,58 g, 94 %).
LCMS: m/z 427 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,33 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera Etapa
Se disolvió éster metílico del ácido (R)-1-(N-(2,3-difluorobencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (30,4 g, 71,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (142 ml), se añadió carbonato de cesio (69,6 g, 214 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. Después de que la mezcla se dejara enfriar, se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-80 %/hexano) para obtener el compuesto del título (25,33 g, 90 %).
LCMS: m/z 395 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,05 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo de Referencia 1-2>
(4aR)-4-H¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-1-pent¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de metilo
[Fórmula 48]
Figure imgf000062_0002
Se usó aldehído de pentilo normal (0,959 g, 11,1 mmol) como reactivo y se realizaron operaciones similares a las de la Primera Etapa del Ejemplo de Referencia 1-1 para obtener éster metílico del ácido (R)-1-(pentilamino)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (1,73 g) en forma de un producto en bruto. El derivado de hidrazina obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (14 ml), se añadieron fosfato tripotásico (6,41 g, 30,2 mmol) y 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo (1,62 ml, 15,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (100 ml) y después la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el material resultante, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener éster metílico del ácido (R)-1-(3-metoxi-3-oxo-N-pentilpropanamida)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (1,84 g, 84 %) en forma de un aceite de color amarillo. La masa de amida obtenida (1,84 g, 5,59 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (25 ml), se añadió carbonato de cesio (5,47 g, 16,8 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (50 ml) y después la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el material resultante, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,84 g).
LCMS: m/z 297 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,22 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 2>
Éster metílico del ácido (R)-2.5.5-trimetilpirrolidin-2-carboxílico
[Fórmula 49]
Figure imgf000063_0001
Primera Etapa
[Fórmula 50]
Figure imgf000063_0002
Se añadió 4-clorobenzaldehído (0.736 g. 5.23 mmol) a una suspensión de éster ferc-butílico de 2-amino propanoato (0.80 g. 5.51 mmol) y sulfato de magnesio (0.66 g. 5.51 mmol) en diclorometano (7.3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico. se lavó con agua y salmuera y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener éster ferc-butílico de 2-((4-clorobencilideno)amino)propanoato (1.29 g) en forma de un producto en bruto.
Segunda Etapa
[Fórmula 51]
Figure imgf000063_0003
Éster ferc-butílico de 2-((4-clorobencilideno)amino)propanoato (2.18 g. 12.2 mmol) obtenido en la Primera Etapa y bromuro de (S)-4.4-dibutil-2.6-bis(3.4.5-tnfluorofenií)-4.5-dihidro-3H-dinafto[7.6.1.2-cde]azepinio (91 mg. 0.122 mmol) se disolvieron en tolueno (85 ml) y se añadieron 1-bromo-3-metil-2-buteno (1.71 ml. 14.61 mmol) e hidróxido de cesio (9.13 g. 60.9 mmol) a 0 °C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a 0 °C durante 4 horas. se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener éster ferc-butílico del ácido (R)-2-((4-clorobencilideno)amino)-2.5-dimetilhex-4-enoico en forma de un producto en bruto.
Tercera Etapa
[Fórmula 52]
Figure imgf000063_0004
Se añadió lentamente ácido clorhídrico 1 N (97 ml. 97 mmol) a una solución de éster ferc-butílico del ácido (R)-2-((4-clorobencilideno)amino)-2.5-dimetilhex-4-enoico (4.09 g. 12.2 mmol) obtenida en la Segunda Etapa en éter dietílico (97 ml). La mezcla de reacción se agitó intensamente a temperatura ambiente durante 4 horas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con éter dietílico. Después de ajustar la capa acuosa a pH 9. se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron, se secaron y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener éster ferc-butílico del ácido (R)-2-amino-2,5-dimetilhex-4-enoico en forma de un producto en bruto.
Cuarta Etapa
[Fórmula 53]
Figure imgf000064_0001
Éster ferc-butílico del ácido (R)-2-amino-2,5-dimetilhex-4-enoico (1,03 g, 4,83 mmol) obtenido en la Tercera Etapa se disolvió en diclorometano (9,7 ml), se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (1,11 g, 5,79 mmol), trietilamina (0,81 ml, 5,79 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (5,90 mg, 0,048 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron, y posteriormente, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener éster ferc-butílico del ácido (R)-2,5-dimetil-2-(4-metilfenilsulfonamida)hex-4-enoico (1,47 g, 83 %) en forma de un aceite de color amarillo.
LCMS: m/z 368 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,40 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Quinta Etapa
[Fórmula 54]
Figure imgf000064_0002
Se disolvió éster ferc-butílico del ácido (R)-2,5-dimetil-2-(4-metilfenilsulfonamida)hex-4-enoico (1,47 g, 4,00 mmol) obtenido en la Etapa se disolvió en cloroformo (16,0 ml), y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,14 ml, 1,60 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. Después de filtrar el material resultante, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido (R)-2,5,5-trimetil-1-tosilpirrolidin-2-carboxílico en forma de un producto en bruto.
Sexta Etapa
[Fórmula 55]
Figure imgf000064_0003
Se añadió yodometano (2,99 ml, 4,80 mmol) a una suspensión de ácido (R)-2,5,5-trimetil- 1-tosilpirrolidin-2-carboxílico (1,25 g, 4,00 mmol) obtenido en la Quinta Etapa y carbonato potásico (829 mg, 6,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (16,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. se añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. Después de filtrar el material resultante, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener éster metílico del ácido (R)-2,5,5-trimetil-1-tosilpirrolidin-2-carboxílico (1,24 g, 3,81 mmol) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
LCMS: m/z 326 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,20 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Séptima Etapa
Se disolvió éster metílico del ácido (R)-2,5,5-trimetil-1-tosilpirrolidin-2-carboxílico (1,24 g, 3,81 mmol) obtenido en la Sexta Etapa en metanol (38,1 ml) y se añadió magnesio (1,85 g, 76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N y la capa acuosa se lavó con diclorometano. La capa de agua se ajustó a pH 9 y se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (611 mg, 3,57 mmol) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (CDCla) 8 : 3,73 (3H, s), 2,36-2,30 (1H, m), 1,88-1,80 (1H, m), 1,69-1,53 (2H, m), 1,39 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,17 (3H, s).
<Ejemplo de Referencia 3>
2.3-D¡fluoro-4-(2-morfolinoetox¡)benzaldehído
[Fórmula 56]
Figure imgf000065_0001
Primera Etapa
[Fórmula 57]
Figure imgf000065_0002
Se añadieron clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (4,72 g, 25,4 mmol), carbonato de cesio (18,8 g, 57,7 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,511 g, 1,38 mmol) a una solución de 2,3-difluorofenol (3,00 g, 23,1 mmol) en acetonitrilo (46,1 ml) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico, agua y salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. Después de filtrar el material resultante, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 4-(2-(2,3-difluorofenoxi)etil)morfolina (5,60 g, 99 %) en forma de un aceite incoloro.
LCMS: m/z 244 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,68 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
Una solución de 4-(2-(2,3-difluorofenoxi)etil)morfolina (1,00 g, 4,11 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0,62 ml, 4,11 mmol) en tetrahidrofurano (13,7 ml) se enfrió a -78 °C y se añadió n-butil litio (2,14 ml, 5,34 mmol). Después de que la mezcla se agitara a -78 °C durante 1 hora, se añadió N,N-dimetilformamida (0,35 ml, 4,52 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -10 °C y la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (758 mg, 68 %) en forma de un aceite de color amarillo.
LCMS: m/z 272 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,62 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 4>
2-Metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[[2.3-d¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6.7-dihidro-5H-pirrolo[1.2-b]piridazin-3-carboxílico
[Fórmula 58]
Figure imgf000066_0001
Primera Etapa
[Fórmula 59]
Figure imgf000066_0002
Se usaron 2.3-Difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)benzaldehído y clorhidrato del ácido metil (R)-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico y se realizaron operaciones similares a las de la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 1 para sintetizar (2R)-1-[(E)-[2.3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metilidenoamino]-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo.
LCMS: m/z 412 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0.95 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 60]
Figure imgf000066_0003
Se usó éster metílico del ácido (R)-1-((2.3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencilideno)amino)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico y se realizaron operaciones similares a las de la Primera Etapa del Ejemplo de Referencia 1-1 para obtener éster metílico del ácido (R)-1-((2.3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)amino)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico en forma de un producto en bruto.
LCMS: m/z 414 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0.63 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera Etapa
[Fórmula 61]
Figure imgf000067_0001
Se usaron éster metílico del ácido (R)-1-((2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)amino)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico y ácido 3-butiloxi-3-propiónico y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 1-2 para sintetizar éster metílico del ácido (R)-1-(N-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidin-2 -carboxílico.
LCMS: m/z 556 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,03 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Cuarta Etapa
Se usó éster metílico del ácido (R)-1-(N-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 1-2 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 524 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,04 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Los intermedios de éster que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron usando los reactivos de aldehído y derivados de prolina correspondientes para realizar operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 1-1 o el Ejemplo de Referencia 1-2.
T l 1
Figure imgf000067_0002
continuación
Figure imgf000068_0002
<Ejemplo de Referencia 13>
4-(Tr¡fluoromet¡l)-2-f6-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l1an¡l¡na
[Fórmula 62]
Figure imgf000068_0001
Se añadieron tolueno (900 ml), etanol (226 ml) y agua (450 ml) a 2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)anilina (60,00 g, 209 mmol), 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (50,80 g, 225 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (9,000 g, 7,79 mmol) y carbonato potásico (129,0 g, 930 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (1,000 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para obtener el compuesto del título (63 g, 98 %). LCMS: m/z 307 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,99 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
<Ejemplo de Referencia 14>
2-Yodo-5-(2-metox¡etoxi)-4-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na
[Fórmula 63]
Figure imgf000069_0001
Primera Etapa
[Fórmula 64]
Figure imgf000069_0002
Se disolvió 2-metoxietanol (0,097 ml, 1,24 mmol) en N-metilpirrolidona (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro sódico (al 60 % en peso, una dispersión en aceite mineral, 30 mg, 1,24 mmol) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometil)benceno (0,118 ml, 0,823 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa A 0,37 M de dihidrogenofosfato potásico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0­ 10 %/hexano) para obtener 4-bromo-2-(2-metoxietoxi)-1-(trifluorometil)benceno (231,2 mg, 94 %).
Tiempo de retención de HPLC: 0,63 minutos (condición de análisis SQD-AA50)
TLC (placa de gel de sílice) Valor Fr: 0,37 (acetato de etilo al 10 %/hexano)
Segunda Etapa
[Fórmula 65]
Figure imgf000069_0003
4-Bromo-2-(2-metoxietoxi)-1-(trifluorometil)benceno (231,2 mg, 0,773 mmol), t-butil del ácido carbámico (109 mg, 0,928 mmol), acetato de paladio (II) (5,21 mg, 0,023 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenilo (33,2 mg, 0,07 mmol) y carbonato de cesio (353 mg, 1,08 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (5,2 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa A 0,37 M de dihidrogenofosfato potásico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 20 %/hexano) para obtener ferc-butílico del ácido (3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)fenil)carbámico (192,5 mg, 74 %).
LCMS: m/z 334 [M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 1,02 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Tercera Etapa
[Fórmula 66 ]
Figure imgf000069_0004
Una solución de cloruro de hidrógeno 4 N/1,4-dioxano (3,9 ml) se añadió a éster ferc-butílico del ácido (3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)fenil)carbámico (192,5 mg, 0,574 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo resultante se le añadió éter/hexano (1/3), el sólido depositado se recogió por filtración y el material resultante secó al vacío para obtener clorhidrato de 3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)anilina (128,1 mg, 82 %).
LCMS: m/z 236 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,83 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Cuarta Etapa
Se disolvió clorhidrato de 3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)anilina (55,9 mg, 0,206 mmol) en ácido acético (1,03 ml), se añadió N-yodosuccinimida (50,9 mg, 0,226 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo, se lavó con hidróxido sódico 0,5 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 40 %/hexano) para obtener el compuesto del título (69,2 mg, 93 %).
LCMS: m/z 362 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,19 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 15>
2'.3'-D¡metox¡-4-(2-metox¡etox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-2-am¡na
[Fórmula 67]
Figure imgf000070_0001
Se añadieron tolueno (2,7 ml) y etanol (1,1 ml) a 2-yodo-5-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)anilina (69,2 mg, 0,192 mmol), ácido (2,3-dimetoxifenil)borónico (34,9 mg, 0,192 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (7,9 mg, 0,0096 mmol), después se añadió una solución acuosa 2 M de carbonato potásico (0,38 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa A 0,37 M de dihidrogenofosfato potásico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 40 %/hexano), para obtener el compuesto del título (41,1 mg, 58 %).
LCMS: m/z 372 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,21 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Se usaron los haluros y derivados de ácido borónico que se describen en la siguiente Tabla y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 13 o el Ejemplo de Referencia 15 para sintetizar los intermedios de anilina que se describen en la siguiente Tabla.
T l 2 -11
Figure imgf000070_0002
continuación
Figure imgf000071_0001
T l 2 -2
Figure imgf000071_0002
continuación
Figure imgf000072_0001
T l 2 -
Figure imgf000072_0002
continuación
Figure imgf000073_0001
[Tabla 20-4]
Figure imgf000074_0001
T l 2-1
Figure imgf000075_0001
[Tabla 20-6]
Figure imgf000076_0001
continuación
Figure imgf000077_0003
<Ejemplo de Referencia 63>
6-(2-Am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)fenil)p¡r¡m¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo
[Fórmula 68 ]
Figure imgf000077_0001
Se disolvieron 2-(6-cloropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 3,65 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,246 g, 2,19 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml), se añadió una solución acuosa (3 ml) de cianuro potásico (0,95 g, 14,6 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa A 0,37 M de dihidrogenofosfato potásico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo al 40 -100 %/agua) para obtener el compuesto del título (365,6 mg, 38 %).
LCMS: m/z 265 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,16 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 64>
5-(2-Am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-metox¡p¡rim¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo
[Fórmula 69]
Figure imgf000077_0002
Una mezcla de 2-(2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)-4-(trifluorometil)anilina (89 mg, 0,293 mmol), dicianuro de cinc (20,65 mg, 0,176 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (18,07 mg, 0,032 mmol) y aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)-cloroformo (30,3 mg, 0,029 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se calentó y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 1 hora. Además, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 110 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo-agua, ácido fórmico al 0,03 %) para obtener 5-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipirimidin-2-carbonitrilo (57 mg, 66 %).
LCMS: m/z 295 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,82 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo de Referencia 65>
6-(2-Am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-cloropir¡m¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo
[Fórmula 70]
Figure imgf000078_0001
Se usó 2-(5,6-didoropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 63 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 299 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,82 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo de Referencia 66>
6-(2-Am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-metoxip¡r¡m¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo
[Fórmula 71]
Figure imgf000078_0002
Se usó 2-(6-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 63 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 295 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,81 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo de Referencia 67>
6-(2-Am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-met¡lp¡rim¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo
[Fórmula 72]
Figure imgf000078_0003
Se usó 2-(6-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 63 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 279 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,78 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo de Referencia 68>
5-(2-Am¡no-5-(tr¡fluorometil)fen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡lo
[Fórmula 73]
Figure imgf000079_0001
Una mezcla de 2-(5-bromopirazin-2-il)-4-(trifluorometil)anilina (27,6 mg, 0,087 mmol), dicianuro de cinc (6,1 mg, 0,052 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 mg, 0,0043 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se calentó y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo-agua, ácido fórmico al 0,03 %) para obtener 5-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-carbonitrilo.
LCMS: m/z 265 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,81 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo de Referencia 69>
2-(6-Met¡lp¡r¡m¡din-4-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na
[Fórmula 74]
Figure imgf000079_0002
Se disolvieron 2-(6-cloropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina (51,9 mg, 0,19 mmol), trimetil boroxina (0,053 ml, 0,379 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (13,3 mg, 0,019 mmol) y fosfato tripotásico (161 mg, 0,759 mmol) en 1,4-dioxano (0,95 ml) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa A 0,37 M de dihidrogenofosfato potásico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 30 %/hexano) para obtener el compuesto del título (27,4 mg, 57 %).
LCMS: m/z 254 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,93 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
<Ejemplo de Referencia 70>
2-(Tr¡fluoromet¡l)-4-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
[Fórmula 75]
Figure imgf000079_0003
Primera Etapa
[Fórmula 76]
Figure imgf000080_0001
Se usaron éster etílico del ácido 4-yodo-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico y ácido (6-(trifluorometil)piridin-3-il)borónico y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 13 para sintetizar éster etílico del ácido 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico.
LCMS: m/z 366 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,26 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 77]
Figure imgf000080_0002
Se disolvió éster etílico del ácido 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico obtenido en la Primera Etapa (36 mg, 0,10 mmol) en una solución de mezcla de etanol (1 ml) y agua (1 ml) y se añadió hidróxido sódico (7,9 mg, 0,20 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 1 hora, el disolvente se concentró a presión reducida y al residuo se le añadió ácido clorhídrico 1 N (5 ml). Después de que el material resultante se extrajera con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico en forma de un producto en bruto (30 mg).
LCMS: m/z 338 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,05 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera Etapa
Se añadió N,N-dimetilformamida (1,5 ml) a ácido 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico obtenido en la Segunda Etapa (30 mg, 0,09 mmol), trietilamina (8,9 mg, 0,09 mmol) y difenil fosforil azida (DPPA, 24,3 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (1,5 ml) y el material resultante agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y después el material resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (26 mg) en forma de un producto en bruto.
LCMS: m/z 309 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,08 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 71>
4-Bromo-2-(6-(tr¡fluoromet¡l)pir¡m¡d¡n-4-¡l)an¡l¡na
[Fórmula 78]
Figure imgf000080_0003
Se usaron 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina y 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina como reactivo y material de partida, respectivamente, y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 13 para obtener 2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina. Se añadió 1-bromopirrolidin-2,5-diona (66,2 mg, 0,372 mmol) a una solución de 2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (89 mg, 0,372 mmol) en ácido acético (0,94 ml)/agua (0,0067 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55 °C y se agitó durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la eliminación azeotrópica con tolueno se realizó tres veces. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (60 mg, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo.
LCMS: m/z 318 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,24 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 21>
(4aR)-1-[(2,3-Difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida
[Fórmula 79]
Figure imgf000081_0001
Se disolvieron 2-metil propil éster del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (20 mg, 0,0567 mmol) y 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (Ejemplo de Referencia 50, 18 mg, 0,0596 mmol) en tolueno (0,2 ml) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3,5 horas. Después de que la mezcla se dejara enfriar, el material resultante concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (36 mg, 99 %).
LCMS: m/z 628 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,17 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Tautómero principal
1H RMN (CDCla) 8 : 16,47 (1H, s), 12,91 (1H, s), 9,60 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,13-7,10 (2H, m), 7,05-7,03 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,47 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,33 (1H, ddd, J = 9,0, 9,0, 3,2 Hz), 2,76 (1H, ddd, J = 9,0, 8,7, 8,7 Hz), 2,56-2,54 (1H, m), 1,76-1,73 (1H, m), 1,69-1,64 (2H, m), 1,00 (3H, s).
Tautómero secundario
1H RMN (CDCla) 8 : 18,22 (1H, s), 12,98 (1H, s), 9,59 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,14-7,06 (3H, m), 5,10 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,52 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,29-3,25 (1H, m), 2,78­ 2,75 (1H, m), 2,64-2,59 (1H, m), 1,73-1,66 (2H, m), 1,49-1,46 (1H, m), 0,84 (3H, s).
Se usaron reactivos de anilina apropiados de los Ejemplos de Referencia 13 y 15 a 71 y los intermedios de éster apropiados de los Ejemplos de Referencia 1-1 y 1-2 y Ejemplos de Referencia 4 a 12 y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar los compuestos que se describen en la siguiente Tabla. Debe apreciarse que, en los Ejemplos 59 y 60, se usó N,N-dimetilformamida como disolvente en lugar de tolueno.
-
Figure imgf000081_0002
continuación
Figure imgf000082_0001
[Tabla 21-2]
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
T l 21-1
Figure imgf000084_0002
continuación
Figure imgf000085_0002
T l 21-41
Figure imgf000085_0001
continuación
Figure imgf000086_0002
T l 21-1
Figure imgf000086_0001
continuación
Figure imgf000087_0001
T l 21-1
Figure imgf000087_0002
continuación
Figure imgf000088_0001
T l 21-71
Figure imgf000088_0002
continuación
Figure imgf000089_0001
T l 21-1
Figure imgf000089_0002
continuación continuación
Figure imgf000091_0001
[Tabla 21-10]
Figure imgf000092_0001
Existen tautómeros de los compuestos descritos en esta tabla. Por ejemplo, la 1H RMN de los Ejemplos 22 y 52 es como se indica a continuación.
<Ejemplo 22>
Tautómero principal
1H RMN (CDCl3) 8 : 16,12 (1H, s), 11,93 (1H, s), 9,35 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,59 (1H, s), 6,97 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 4,81 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,32 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,20 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,29 (1H, ddd, J = 8 ,8 , 8,7, 3,0 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,67 (1H, ddd, J = 8,8, 8,8, 8,8 Hz), 2,61-2,59 (4H, m), 2,55-2,53 (1H, m), 2,45 (3H, s), 1,74-1,71 (1H, m), 1,67-1,62 (2H, m), 0,99 (3H, s).
Tautómero secundario
1H RMN (CDCla) 8 : 17,93 (1H, s), 12,03 (1H, s), 9,32 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,61 (1H, s), 7,06 (1H, dd, J = 18,5, 10,0 Hz), 6,73 (1H, t, J = 10,0 Hz), 5,00 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,42 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,19 (2H, c, J = 6,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,24-3,22 (1H, m), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,70-2,66 (1H, m), 2,60 (4H, s), 2,55-2,49 (1H, m), 2,40 (3H, s), 1,67-1,62 (2H, m), 1,44-1,41 (1H, m), 0,79 (3H, s).
<Ejemplo 52>
Tautómero principal
1H RMN (CDCla) 8 : 16,13 (1H, s), 11,97 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,53 (1H, s), 6,99 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 4.83 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,31 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,20 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,2 Hz), 3,31 (1H, ddd, J = 8 ,8 , 8 ,8 , 3,0 Hz), 2,85-2,83 (2H, m), 2,69 (1H, ddd, J = 8 ,8 , 8,8 , 8,8 Hz), 2,61 (4H, s a), 2,56-2,51 (1H, m), 1,75­ 1,72 (1H, m), 1,67-1,65 (2H, m), 0,99 (3H, s).
Tautómero secundario
1H RMN (CDCI3) 8 : 17,91 (1H, s), 12,05 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,54 (1H, s a), 7,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, t, J = 7,7 Hz), 5,01 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,43 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,19 (2H, dd, J = 12,1, 6,2 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,2 Hz), 3,27-3,24 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2,74-2,72 (1H, m), 2,61 (3H, s a), 2,50-2,46 (1H, m), 1,78-1,63 (3H, m), 1,45-1,42 (1H, m), 0,81 (3H, s). <Ejemplo 109>
(4aR)-N-r2-(5-C¡ano-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1-r(2.3-d¡fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡dazin-3-carboxam¡da
[Fórmula 80]
Figure imgf000093_0001
Se usó (4aR)-N-[2-(6-cloro-5-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1-[(2,3-d¡fluorofen¡l)met¡l]-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 68 ) como mater¡al de part¡da y se real¡zaron operac¡ones s¡m¡lares a las del Ejemplo de Referenc¡a 69 para obtener el compuesto del título. LCMS: m/z 598 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1,63 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 110>
(4aR)-1-[(2.3-(D¡fluorofen¡l)met¡l1-N-[2-[1-(d¡met¡lsulfamo¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 81]
Figure imgf000093_0002
Pr¡mera Etapa
[Fórmula 82]
Figure imgf000094_0001
Se usaron 2-bromo-4-(trifluorometil)anilina y ácido (1-(ferc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)borónico como reactivo y material de partida, respectivamente, y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 13 para obtener ferc-butílico del ácido 4-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxílico. LCMS: m/z 243 [M H ^H gO C O f
Tiempo de retención de HPLC: 1,31 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 83]
Figure imgf000094_0002
El derivado de anilina obtenido en la Primera Etapa (0,73 g, 2,13 mmol) se disolvió en metanol (21,2 ml), se añadió hidróxido de paladio-carbono (al 20 % en peso, 0,15 g, 0,21 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la mezcla de reacción se filtrara a través de una capa de celite, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener éster ferc-butílico del ácido 4-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1 -carboxílico (0,70 g, 91 %) en forma de un producto en bruto.
Tercera Etapa
[Fórmula 84]
Figure imgf000094_0003
El derivado de anilina obtenido en la Segunda Etapa y el compuesto descrito en el Ejemplo de Referencia 1-1 se usaron como reactivo y material de partida, respectivamente, y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 21 para obtener éster ferc-butílico del ácido 4-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carbonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-1-carboxílico.
LCMS: m/z 565 [M+H-C4H9OCOJ+
Tiempo de retención de HPLC: 1,78 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Cuarta Etapa
[Fórmula 85]
Figure imgf000094_0004
Una solución 4 N de cloruro de hidrógeno/dioxano (5 ml) se añadió al derivado de amida obtenido en la Tercera Etapa (0,81 g, 1,23 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener clorhidrato de (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[2-piperidin-4-il-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (776 mg) en forma de un sólido amorfo de color amarillo.
LCMS: m/z 565 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,24 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Quinta Etapa
El clorhidrato obtenido en la Etapa (0,030 g, 0,050 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,25 ml), después se añadieron trietilamina (0,021 ml, 0,15 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoílo (0,0054 ml, 0,050 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (24 mg, 71 %) en forma de un sólido amorfo de color blanco.
LCMS: m/z 672 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,66 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 111>
(4aR)-N-[2-[5-C¡ano-6-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.31heptan-6-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1-[(2,3-d¡fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 86]
Figure imgf000095_0001
Se disolvió (4aR)-N-[2-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenil1-1-[(2,3-difluorofenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b1piridazin-3-carboxamida (Ejemplo 68 ) (20 mg, 0,032 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,32 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron oxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3,31heptano (24,5 mg, 0,129 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,068 ml, 0,388 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a 60 °C durante 2 días. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa A 0,37 M de dihidrogenofosfato potásico y diclorometano, la mezcla se agitó intensamente y, posteriormente, la capa de agua se separó con un separador de fases y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo al 30 - 95 %/agua) para obtener el compuesto del título (19,7 mg, 89 %).
LCMS: m/z 681 [M Hf
Tiempo de retención de HPLC: 0,99 minutos (condición de análisis SMD-TFA50)
<Ejemplo 112>
2-[[5-[2-[[(-4aR)-1-[(2.3-D¡fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2__________ oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b1piridazin-3-carbon¡l1am¡no1-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-3-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l1-metilam¡no1acetato de metilo
[Fórmula 871
Figure imgf000095_0002
Se usó éster metílico de N-metilglicina como reactivo y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 111 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 685 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 1,65 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 113>
(4aR)-N-f2-(6-C¡ano-5-met¡lsulfan¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1-f(2.3-d¡fluoro-fenil)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rroloH.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxaiTi¡da
[Fórmula 88]
Figure imgf000096_0001
Se d¡solv¡ó (4aR)-N-[2-(6-c¡ano-5-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1-[(2,3-d¡fluorofen¡l)met¡l]-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 99) (26,1 mg. 0,042 mmol) en N.N-d¡met¡lformam¡da (0.3 ml). se añad¡ó t¡ometóx¡do sód¡co (2.91 mg. 0.042 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 días. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa A 0.37 M de d¡h¡drogenofosfato potás¡co y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa C18 (aceton¡tr¡lo al 30 - 90 % (ác¡do fórm¡co al 0.1 %)/agua (ác¡do fórm¡co al 0.1 %) para obtener el compuesto del título (17.7 mg. 49 %).
LCMS: m/z 630 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.04 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SMD-TFA50)
<Ejemplo 114>
(4aR)-N-[2-(6-C¡ano-5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1-[(2.3-d¡fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 89]
Figure imgf000096_0002
Se usó metóx¡do sód¡co como react¡vo y se real¡zaron operac¡ones s¡m¡lares a las del Ejemplo 113 para s¡ntet¡zar el compuesto del título.
LCMS: m/z 614 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.62 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referenc¡a 72>
7-[4-[[(4aR)-4-H¡drox¡-4a-met¡l-3-(2-met¡lpropox¡carbon¡l)-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-1-¡l1met¡l1-2.3-d¡fluorofen¡l1hept-6-¡noato
[Fórmula 90]
Figure imgf000096_0003
Una suspens¡ón de 2-met¡lprop¡l éster del ác¡do (4aR)-1-[(2.3-d¡fluoro-4-yodofen¡l)Tet¡l1-4-h¡drox¡-4a-Tet¡l-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b]p¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co (Ejemplo de Referenc¡a 5) (250 mg. 0.480 mmol). ác¡do hept-6-¡no¡co (0.182 ml. 1.44 mmol). yoduro de cobre (I) (18.3 mg. 0.0960 mmol). tr¡et¡lam¡na (0.335 ml. 2.40 mmol) y cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II) (33.7 mg. 0.0480 mmol) en tetrah¡drofurano (0.961 ml) se ag¡tó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Al mismo tiempo, la misma reacción se realizó completamente en otro recipiente y a la misma escala, y las dos resultantes se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (328 mg, 66 %) en forma de un aceite de color amarillo.
LCMS: m/z 519 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,00 minuto (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo de Referencia 73>
7-[4-[[(4aR)-4-H¡drox¡-4a-met¡l-3-(2-met¡lpropox¡carbon¡l)-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-1-¡l1met¡l1-2,3-difluorofenillheptanoato
[Fórmula 91]
Figure imgf000097_0001
Una solución de ácido 7-[4-[[(4aR)-4-hidroxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonil)-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]p¡r¡dazin-1-¡l]met¡l]-2,3-d¡fluorofen¡l]hept-6-¡no¡co (Ejemplo de Referencia 72) (358 mg, 0,69 mmol) e hidróxido de paladio-carbono (al 20 % en peso, humedecido aproximadamente al 50 % con agua, 145 mg) en 2,2,2-trifluoroetanol (7 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Además, se añadió hidróxido de paladio-carbono (al 20 % en peso, humedecido aproximadamente al 50 % con agua, 145 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se filtrara a través de una capa de celite, el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (361 mg, 100 %) en forma de un aceite de color pardo claro.
LCMS: m/z 523 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,05 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
<Ejemplo 115>
7-[4-[[(4aR)-4-H¡drox¡-4a-met¡l-3-[[2-(6-met¡lsulfan¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1carbamo¡l1-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-1-¡l1met¡l1-2.3-d¡fluorofen¡l1heptanoato
[Fórmula 92]
Figure imgf000097_0002
Se usaron 7-[4-[[(4aR)-4-hidroxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonil)-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]met¡l]-2,3-difluorofen¡l]heptanoato (Ejemplo de Referencia 73) y 2-(6-(metiltio)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)anilina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 733 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,25 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo 116>
7-[4-[[(4aR)-3-[[4-Cloro-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1carbamo¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-1-¡l1met¡l1-23-d¡fluorofen¡l1heptanoato
[Fórmula 93]
Figure imgf000098_0001
Se usaron 7-[4-[[(4aR)-4-hidroxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonil)-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]heptanoato (Ejemplo de Referencia 73) y 4-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)anilina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 721 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,22 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo 117>
7-[4-[[(4aR)-4-H¡drox¡-4a-met¡l-3-[[2-(6-met¡lsulfan¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1carbamo¡l1-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-1-¡l1met¡l1-2,3-d¡fluorofen¡l)hept-6-¡noato
[Fórmula 941
Figure imgf000098_0002
Se usó ácido 7-[4-[[(4aR)-4-hidroxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonil)-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1.2-b1piridazin-1-il1metil1-2,3-difluorofenil1hept-6-inoico (Ejemplo de Referencia 72) como material de partida, se usó 2-(6-(metiltio)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)anilina como reactivo y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 729 [M Hf
Tiempo de retención de HPLC: 1,61 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 118>
7-[4-[[(4aR)-4-H¡drox¡-4a-met¡l-3-[[2-(2-met¡lsulfan¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1carbamo¡l1-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-1-¡l1met¡l1-2.3-d¡fluorofen¡l1hept-6-¡noato
[Fórmula 951
Figure imgf000098_0003
Se usaron ácido 7-[4-[[(4aR)-4-h¡drox¡-4a-met¡l-3-(2-met¡lpropox¡carbon¡l)-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-1-il1metil1-2,3-difluorofenil1hept-6-inoico (Ejemplo de Referencia 72) y 2-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)-4-(trifluorometil)anilina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 730 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 1,58 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 119>
7-[4-[[(4aR)-4-H¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-3-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[5-ftr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1carbamo¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-1-¡l1met¡l1-2.3-d¡fluorofen¡l1hept-6-¡noato
[Fórmula 961
Figure imgf000099_0001
Se usaron ác¡do 7-[4-[[(4aR)-4-h¡drox¡-4a-met¡l-3-(2-met¡lpropox¡carbon¡l)-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-1- ¡l1met¡l1-2.3-d¡fluorofen¡l1hept-6-¡no¡co (Ejemplo de Referenc¡a 72) y 4-(tr¡fluoromet¡l)-2-(5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)an¡l¡na y se real¡zaron operac¡ones s¡m¡lares a las del Ejemplo 21 para s¡ntet¡zar el compuesto del título.
LCMS: m/z 751 [M Hf
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.60 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referenc¡a 74>
2- Met¡lprop¡l éster del ác¡do (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l1metox¡1butox¡1-2.3-d¡fluorofen¡l1met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co
[Fórmula 971
Figure imgf000099_0002
Pr¡mera Etapa
[Fórmula 981
Figure imgf000099_0003
Se usaron 4-(Benc¡lox¡)-2.3-d¡fluorobenzaldehído y clorh¡drato de éster metíl¡co del ác¡do (R)-2-met¡l-p¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co como react¡vo y mater¡al de part¡da. respect¡vamente. y se real¡zaron operac¡ones s¡m¡lares a las de la Pr¡mera Etapa del Ejemplo 1 y el Ejemplo de Referenc¡a 1-1 para s¡ntet¡zar 2-met¡lprop¡l éster del ác¡do (4aR)-1-[(2.3-d¡fluoro-4-fen¡lmetox¡fen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co.
Segunda Etapa
[Fórmula 991
Figure imgf000100_0001
Se añadió paladio-carbono (al 10 % en peso, 120 mg) a una solución de 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-fenilmetoxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (1,56 g, 3,12 mmol) en acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) para obtener 2 -metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (1,02 g, 80 %).
LCMS: m/z 411 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,24 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera Etapa
[Fórmula 100]
Figure imgf000100_0002
Una solución al 60 % de hidróxido sódico (2 ml, 30,3 mmol) se añadió a una mezcla de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (2,00 g, 15,1 mmol) y 1,4-dibromobutano (5,42 ml, 45,4 mmol). A esta mezcla se le añadió hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (257 mg, 0,757 mmol) y el material resultante se agitó intensamente a temperatura ambiente durante una noche. Después de añadir agua, la capa se extrajo con hexano/éter dietílico (1:4) cuatro veces y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el material resultante, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener (S)-4-((4-bromobutoxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (2,54 g, 63 %) en forma de un aceite incoloro.
Cuarta Etapa
Se añadió carbonato de cesio (1,20 mg, 3,65 mmol) a una solución de 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (500 mg, 1,22 mmol) y (S)-4-((4-bromobutoxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (374 mg, 1,40 mmol) en acetonitrilo (15,2 ml) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa 0,37 M de dihidrogenofosfato potásico y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el material resultante, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) para obtener el compuesto del título (414 mg, 57 %).
LCMS: m/z 597 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,52 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 120>
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-Dihidroxipropoxi1butoxi1-2,3-difluorofenil1metil1-4-hidroxi-4a-metil-N-[2-(6-metilsulfanilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenil1-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b1piridazin-3-carboxamida
[Fórmula 1011
Se disolvieron 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il1metoxi1butox¡1-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Ejemplo de Referencia 74) (10,6 mg, 0,018 mmol) y 2-(6-(metiltio)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)anilina (5,1 mg, 0,018 mmol) en tolueno (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en metanol (0,5 ml), se añadió ácido p-toluenosulfónico-monohidrato (3,4 mg, 0,018 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y media. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la solución turbia de color blanco resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo al 30 - 90 % (ácido trifluoroacético al 0,1 %)/agua (ácido trifluoroacético al 0,1 %)) para obtener el compuesto del título (6,3 mg, 46 %) en forma de un sólido amorfo de color pardo claro.
LCMS: m/z 767 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,51 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 121>
(4aR)-N-[4-Cloro-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-1-[[4-4[-[(2R)-2.3-d¡h¡drox¡propox¡1butox¡1-2,3-d¡fluorofen¡l1met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 1021
Figure imgf000101_0001
Se usaron 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il1metoxi1butox¡1-2,3-difluorofenil1metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b1piridazin-3-carboxílico (Ejemplo de Referencia 74) y 4-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 120 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 755 [M Hf
Tiempo de retención de HPLC: 1,50 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 122>
(4aR)-N-[4-Bromo-2-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l1-1-[(2.3-d¡fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 1031
Figure imgf000101_0002
Se añadieron dimetoxietano (0,2 ml), etilenglicol (0,2 ml) y agua (0,1 ml) a (4aR)-N-(4-bromo-2-yodofenil)-1-[(2,3-difluorofenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b1piridazin-3-carboxamida (Ejemplo 331) (14,8 mg, 0,02 mmol), carbonato potásico (9,7 mg, 0,07 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (2,3 mg, 0,002 mmol) y ácido (6-cloropiridin-3-il)borónico (3,1 mg, 0,02 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. Los materiales insolubles se filtraron y el filtrado se purificó directamente por HPLC (YMC-Actus ODS-A 20 x 100 mm, 0,005 mm, acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %/agua con ácido fórmico al 0,1 %) para obtener el compuesto del título (4,8 mg, 40 %) en forma de un sólido amorfo de color blanco.
LCMS: m/z 604 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 0,89 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo de Referencia 75>
(4S.5S)-5-((Hept-6-¡n-1-¡lox¡)met¡l)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l)metanol
[Fórmula 104]
Figure imgf000102_0001
Se añadió hidruro sódico (al 60 % en peso, una dispersión en aceite mineral, 36 mg, 0,824 mmol) a una solución de ((4S,5S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-diil)dimetanol (133 mg, 0,824 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,1 ml) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió metanosulfonato de hept-6-in-1-ilo (105 mg, 0,550 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente agua y el material resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener ((4S,5S)-5-((hept-6-in-1-iloxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (99,6 mg, 71 %).
<Ejemplo de Referencia 76>
(R)-4-((3-Bromopropox¡)met¡l)-2,2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolano
[Fórmula 105]
Figure imgf000102_0002
Se disolvió (R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (615 mg, 4,66 mmol) 6-bromo-1-hexina (500 mg, 3,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió hidruro sódico (al 60 % en peso, una dispersión en aceite mineral, 186 mg, 4,66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con éter dietílico. Después de que la capa orgánica se lavara con salmuera y se secara sobre sulfato sódico, el material resultante concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener (R)-4-((hex-5-in-1-iloxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (390 mg, 59 %) en forma de un líquido transparente.
1H RMN (CDCla) 8: 4,24 (1H, dt, J = 12,0, 6,4 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 8,0, 6,4 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 8,3, 6,4 Hz), 3,54­ 3,44 (3H, m), 3,41 (1H, dd, J = 11,0, 5,0 Hz), 2,20 (4H, td, J = 7,0, 3,0 Hz), 1,92 (4H, t, J = 3,0 Hz), 1,72-1,64 (2H, m), 1,62-1,53 (2H, m), 1,40 (3H, s), 1,34 (3H, s).
<Ejemplo de Referencia 77>
4-(Prop-2-in-1 -il)morfolin-3-ona
[Fórmula 106]
Figure imgf000102_0003
Se añadió hidruro sódico (al 60 % en peso, una dispersión en aceite mineral, 187 mg, 4,68 mmol) a una solución de morfolin-3-ona (430 mg, 4,25 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0 °C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió 3-bromoprop-1-ina (607 mg, 5,1 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y después la mezcla de reacción se lavó en serie con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, el material resultante concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (312 mg, 53 %) en forma de un aceite transparente.
1H RMN (CDCla) 8 : 4,29 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,19 (2H, s), 3,93 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,51 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,25 (1H, m).
<Ejemplo 123>
(4aR)-1-[[2.3-D¡fluoro-4-[3-(4-h¡drox¡butox¡)prop-1-¡n¡l1fen¡l1met¡l1-N-[2-(2.3-d¡metox¡fen¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 1071
Figure imgf000103_0001
HO'
Se añad¡eron 4-(prop-2-¡n-1-¡lox¡)butan-1-ol (15.5 mg, 0.121 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.020 ml, 0.141 mmol) a una soluc¡ón de (4aR)-1-[2.3-(d¡fluoro-4-yodofen¡l)met¡l1-N-[2-(2.3-d¡metox¡fen¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 321) (30 mg. 0.040 mmol). cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II) (2.83 mg. 0.0404 mmol) y yoduro de cobre (I) (1.54 mg. 0.0081 mmol) en N.N-d¡met¡lformam¡da (0.40 ml) en una atmósfera de n¡trógeno a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 14 horas. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó ác¡do fórm¡co y la mezcla se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía en columna de fase ¡nversa C18 para obtener el compuesto del título (15 mg. 50 %) en forma de un sól¡do amorfo de color blanco.
LCMS: m/z 744 [M Hf
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.63 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 124>
(4aR)-1-[[2.6-D¡fluoro-4-[7-[(2S.3S)-2.3.4-tr¡h¡drox¡butox¡1hept-1-¡n¡l1fen¡l1met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 1081
Figure imgf000103_0002
Se añad¡eron ((4S.5S)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolano-4.5-d¡¡l)d¡metanol (23.9 mg. 0.093 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.019 ml.
0.140 mmol) a una soluc¡ón de (4aR)-1-[(2.6-d¡fluoro-4-yodofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 322) (35 mg. 0.047 mmol). cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II) (3.27 mg. 0.0465 mmol) y yoduro de cobre (1) (1.77 mg. 0.0093 mmol) en N.N-d¡met¡lformam¡da (0.47 ml) en una atmósfera de n¡trógeno a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron ác¡do tr¡fluoroacét¡co/agua (1:1.
1.4 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (0.7 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía en columna de fase ¡nversa C18 para obtener el compuesto del título (32 mg. 82 %) en forma de un sól¡do amorfo de color naranja.
LCMS: m/z 841 [M+H1+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 0.90 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SMD-TFA50)
<Ejemplo 125>
(4aR)-1-[[2.6-D¡fluoro-4-[7-[(2S.3S)-2.3.4-tr¡h¡drox¡butox¡1hept¡l1fen¡l1met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 1091
Figure imgf000104_0001
Una suspensión de (4aR)-1-[[2.6-d¡fluoro-4-[7-[(2S.3S)-2.3.4-tr¡h¡drox¡butox¡1hept-1-¡n¡l1fen¡l1met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 124) (20 mg. 0.024 mmol) e h¡dróx¡do de palad¡o-carbono (al 20 % en peso. 3.34 mg. 0.00476 mmol) en acetato de et¡lo se ag¡tó en una atmósfera de h¡drógeno a temperatura amb¡ente durante 10 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una capa de cel¡te y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa C18 para obtener el compuesto del título (11.5 mg. 57 %) en forma de un sól¡do amorfo ¡ncoloro.
LCMS: m/z 845 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.60 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 126>
(4aR)-1-[(4-Et¡n¡l-2.3-d¡fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 1101
Figure imgf000104_0002
Se usó tr¡¡soprop¡ls¡l¡l acet¡leno como react¡vo y se real¡zaron operac¡ones s¡m¡lares a las de la Pr¡mera Etapa del Ejemplo 123 para obtener (4aR)-1-[[2.3-d¡fluoro-4-[2-tr¡(propan-2-¡l)s¡l¡let¡n¡l1fen¡l1met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da en forma de un producto en bruto. El producto en bruto obten¡do se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (0.15 ml). se añad¡ó una soluc¡ón 1 M en tetrah¡drofurano (0.12 ml) de fluoruro de tetrabut¡lamon¡o y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0.5 ml). agua (0.5 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (1 ml) y la mezcla se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa C18 para obtener el compuesto del título (22 mg. 84 %) en forma de un sól¡do amorfo de color blanco.
LCMS: m/z 652 [M Hf
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 0.87 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SQD-FA50).
Se usaron los der¡vados de yoduro aprop¡ados de los Ejemplos 319-323 y los react¡vos de alqu¡no term¡nal aprop¡ados. y se real¡zaron operac¡ones s¡m¡lares a las del Ejemplo 123 para s¡ntet¡zar los compuestos que se descr¡ben en la s¡gu¡ente Tabla.
T l 22-11
Figure imgf000104_0003
continuación
Figure imgf000105_0001
[Tabla 22-2]
Figure imgf000106_0001
Aunque existen tautómeros de algunos de los compuestos descritos en esta tabla, pueden observarse isómeros en algunos casos, y no en otros casos, de acuerdo con el tipo de disolvente para la medición. Por ejemplo, la 1H RMN del Ejemplo 129 (dimetilsulfóxido-D6 ) y el Ejemplo 140 (cloroformo-D) es como se indica a continuación.
<Ejemplo 129>
1H RMN (DMSO-D6) 8 : 16,58 (1H, s a), 12,80 (1H, s a), 12,15 (1H, s a), 9,59 (1H, s), 8,59-8,56 (1H, m a), 8,48-8,38 (1H, m), 8,27 (1H, s a), 7,99 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,28 (1H, c, J = 6,8 Hz), 7,24 (1H, c, J = 7,3 Hz), 5,11 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,47-4,38 (1H, m), 3,41-3,30 (2H, m), 2,73 (1H, c, J = 8,6 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,49-2,36 (1H, m), 2,40 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,84-1,75 (2H, m), 1,63 (2H, s a), 0,92 (3H, s a).
<Ejemplo 140>
Tautómero principal
1H RMN (CDCla) 8 : 11,82 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15-7,11 (1H, m), 6,98-6,94 (1H, m), 4,84 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,32 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,85-3,79 (4H, m), 3,68 (2H, s), 3,27 (1H, td, J = 8,7, 3,2 Hz), 2,83-2,77 (4H, m), 2,73-2,64 (1H, m), 2,58-2,48 (1H, m), 1,80-1,58 (3H, m), 0,99 (3H, s).
Tautómero secundario
1H RMN (CDCI3) 8 : 11,91 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,96-7,92 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,75-7,71 (1H, m), 7,58-7,55 (1H, m), 7,17-7,07 (1H, m), 6,99-6,93 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,47 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,79-3,85 (4H, m), 3,67 (2H, s), 3,30-3,20 (1H, m), 2,83-2,77 (4H, m), 2,73-2,64 (1H, m), 2,58­ 2,48 (1H, m), 1,81-1,58 (3H, m), 0,79 (3H, s).
Se usaron los derivados de yoduro apropiados de los Ejemplos 319 a 323 y los reactivos de alquino terminal apropiados, y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 123 y el Ejemplo 125 para sintetizar los compuestos que se describen en la siguiente Tabla.
T l 21
Figure imgf000107_0001
Se usaron los derivados de yoduro apropiados de los Ejemplos 319 a 323 y los reactivos de alquino terminal apropiados, incluyendo los del Ejemplo de Referencia 76, y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 124 para sintetizar los compuestos que se describen en la siguiente Tabla.
T l 241
Figure imgf000107_0002
<Ejemplo 146>
Clorhidrato de (4aR)-1-[[2.6-d¡cloro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l1-4-h¡droxi-4a-met¡l-2-oxo-N-[2-(tr¡fluoromet¡l)-4-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 1111
Figure imgf000108_0001
(4aR)-1-[(2,6-Didoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[2-(trifluorometil)-4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirimidin-5-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Ejemplo 328) (22 mg, 0,032 mmol), clorhidrato de 4-(2-doroetil)morfolina (12,1 mg, 0,065 mmol) y tetra yoduro de n-butilamonio (1,2 mg, 0,0033 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (0,2 ml), se añadió carbonato de cesio (64 mg, 0,20 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron dimetilsulfóxido (0,4 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,1 ml) a 0 °C y después la mezcla se agitó durante 5 minutos, el material resultante purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa C18 sobre gel de sílice (agua/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título (23 mg, 88 %) en forma de un sólido amorfo de color blanco. LCMS: m/z 790 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,26 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 147>
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-Dihidroxipropoxi]propoxi]-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida
[Fórmula 112]
Figure imgf000108_0002
Primera Etapa
[Fórmula 113]
Figure imgf000108_0003
Se añadieron agua (10 ml) e hidróxido sódico (1,75 g, 43,8 mmol) a 1,3-dibromopropano (9,17 g, 45,4 mmol), (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (1,5 g, 11,4 mmol) e hidrogenosulfato de tetra n-butilamonio (0,19 g, 0,57 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (30 ml) y después el material resultante se extrajo con éter dietílico, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener (S)-4-((3-bromopropoxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (640 mg, 22 %) en forma de un líquido transparente.
Segunda Etapa
(4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Ejemplo 324) (1,0 g, 1,56 mmol) y (S)-4-((3-bromopropoxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (0,47 g, 1,87 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió carbonato de cesio (0,86 g, 6,23 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (30 ml) y los materiales insolubles se filtraron y se concentraron a presión reducida. Después de que se añadiera metanol (10 ml) al residuo resultante, se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (2 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se sopló con nitrógeno durante 1 hora para retirar una cantidad excesiva de cloruro de hidrógeno y, posteriormente, se añadió dimetilsulfóxido (5 ml), el metanol se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C-18 sobre gel de sílice (agua/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título (1,2 g, 95 %) en forma de un sólido amorfo de color blanco.
LCMS: m/z 775 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,49 minutos (condición de análisis SMD-IFA05)
Tautómero principal
1H RMN (CDCla) 8 : 16,21 (1H, s), 11,91 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J = 7,8, 7,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 7,8, 7,5 Hz), 4,73 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,30 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,89-3,87 (1H, m), 3,72-3,69 (3H, m), 3,65-3,64 (1H, m), 3,57-3,54 (2H, m), 3,27-3,24 (1H, m), 2,70-2,62 (1H, m), 2,56-2,55 (1H, m), 2,53-2,50 (1H, m), 2,12-2,08 (3H, m), 1,73-1,70 (1H, m), 1,67-1,61 (2H, m), 1,00 (3H, s).
Tautómero secundario
1H RMN (CDCla) 8 : 17,97 (1H, s), 11,89 (1H, s). 8,71 (1H, s). 8,19 (1H, d, J = 8,6 Hz). 7,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, s), 7,06-7,04 (1H, m), 6,73-6,70 (1H, m), 4,99 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,42 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,89-3,88 (1H, m), 3,72-3,69 (3H, m), 3,65-3,64 (1H, m), 3,57-3,54 (2H, m), 3,25-3,24 (1H, m), 2,70-2,62 (2H, m), 2,41-2,39 (1H, m), 2,12-2,08 (3H, m), 1,67-1,61 (2H, m), 1,43-1,37 (1H, m), 0,77 (3H, s).
<Ejemplo de Referencia 78>
(S)-4-(((5-Bromopent¡l)ox¡)met¡l)-2,2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolano
[Fórmula 114]
Figure imgf000109_0001
Se usaron 1,5-dibromopentano y (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol y se realizaron operaciones similares a las de la Primera Etapa del Ejemplo 147 para obtener (S)-4-((hex-5-in-1-iloxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano en forma de un líquido transparente.
1H RMN (CDCls) 8: 4,25 (1H, dt, J = 12,0, 6,0 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 6,4, 8,0 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 6,4, 8,0 Hz), 3,53­ 3,37 (6 H, m), 1,87 (2H, dt, J = 14,2, 7,1 Hz), 1,64-1,54 (2H, m), 1,54-1,44 (2H, m), 1,41 (3H, s), 1,35 (3H, s).
<Ejemplo de Referencia 79>
(R)-4-(((5-Bromopentil)oxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
[Fórmula 115]
Figure imgf000109_0002
Se usaron 1,5-dibromopentano y (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol y se realizaron operaciones similares a las de la Primera Etapa del Ejemplo 147 para obtener (R)-4-(((5-Bromopentil)oxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano.
<Ejemplo 148>
Clorhidrato de (4aR)-1-[[2.6-d¡cloro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[6-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1p¡r¡d¡n-3-¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 116]
Figure imgf000110_0001
Se usaron (4aR)-1-[(2.6-dicloro-4-hidroxifenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[6-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Ejemplo 329) y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 146 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 789 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,29 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 149>
(4aR)-1-[[3-Cloro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l1-4-h¡droxi-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡ridaz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 1171
Figure imgf000110_0002
Primera Etapa
[Fórmula 1181
Figure imgf000110_0003
Se usaron 4-(benciloxi)-3-clorobenzaldehído y clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 4 para sintetizar 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(3-cloro-4-fenilmetoxifenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6.7-dihidro-5H-pirrolo[1.2-b1piridazin-3-carboxílico.
Segunda Etapa
[Fórmula 1191
Figure imgf000110_0004
Se usó 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(3-cloro-4-fenilmetoxifenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6.7-dihidro-5H-pirrolo[1.2-b1piridazin-3-carboxílico y se realizaron operaciones similares a las de la Segunda Etapa del Ejemplo de Referencia 74 para sintetizar 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(3-cloro-4-hidroxifenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6.7-dihidro-5H-pirrolo[1.2-b1piridazin-3-carboxílico.
Tercera Etapa
[Fórmula 120]
Figure imgf000111_0001
Se usaron 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(3-cloro-4-hidroxifenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6.7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico y 4-(trifluorometil)-2-(6-trifluorometil)piridin-3-il)anilina (Ejemplo de Referencia 13) y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar (4aR)-1-[(3-cloro-4-hidroxifenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida.
Cuarta Etapa
Se usaron (4aR)-1-[(3-cloro-4-hidroxifenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 146 para sintetizar el compuesto del título. LCMS: m/z 754 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,32 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 150>
2-[4-[[(4aR)-4-H¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-3-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fenil1carbamo¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-1-¡l1metil1-2.3-d¡fluorofenox¡1acetato de metilo
[Fórmula 1211
Figure imgf000111_0002
Primera Etapa
[Fórmula 1221
Figure imgf000111_0003
Se usaron (4aR)-1-[(2.3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il1fenil1-6.7-dihidro-5H-pirrolo[1.2-b1piridazin-3-carboxamida (Ejemplo 324) y éster ferc-butílico del ácido bromoacético y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 146 para sintetizar éster ferc-butílico del ácido 2-14-[[(4aR)-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il1fenil1carbamoil1-6.7-dihidro-5H-pirrolo[1.2-b1piridazin-1-il1metil1-2.3-difluorofenox¡1acético.
LCMS: m/z 757 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 1.23 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 123]
Figure imgf000112_0001
Se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml, 4 mmol) a una solución de éster ferc-butílico del ácido 2-[4-[[(4aR)-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1- il]metil]-2,3-difluorofenoxi]acético (14,7 mg, 0,019 mmol) en diclorometano (0,075 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (ácido fórmico al 0,1 %, acetonitrilo/agua) para obtener ácido 2-[4-[[(4aR)-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenoxi]acético (12,3 mg, 90 %).
LCMS: m/z 701 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,08 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Tercera Etapa
Se añadió (diazometil)trimetilsilano (0,0125 ml, 0,025 mmol) a una solución de ácido 2-[4-[[(4aR)-4-hidroxi-4ametil-2-oxo-3-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l]carbamo¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rroloÍ1,2-b]p¡ridaz¡n-1-¡l]met¡l]-2,3-difluorofenoxi]acético (9 mg, 0,013 mmol) en benceno (0,13 ml)-metanol (0,08 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir ácido fórmico (0,005 ml) a la mezcla de reacción, el material resultante concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (ácido fórmico al 0,1 %, acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (8,3 mg, 90 %) en forma de un sólido amorfo de color blanco.
LCMS: m/z 715 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,60 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 151>
(4aR)-1-[[2.3-D¡fluoro-4-(p¡r¡d¡n-4-¡lmetox¡)fen¡l1met¡l1-N-[2-(2.3-d¡metox¡fen¡l)-4-(tr¡fluorometil)fen¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2- oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 124]
Figure imgf000112_0002
Se usaron (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-N-[2-(2,3-dimetoxifenil)-4-(trifluorometil)fenil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridaxine-3-carboxamida (Ejemplo 325) y bromhidrato de 4-(bromometil)piridina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 146 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 725 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,37 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Se usaron los derivados fenólicos de los Ejemplos 326, 327 y 330 y reactivos de bromuro alquilo, incluyendo los de los Ejemplos de Referencia 78 y 79, y se realizaron operaciones similares a las de la Segunda Etapa del Ejemplo 147 para sintetizar los compuestos de los Ejemplos que se describen en la siguiente Tabla.
Figure imgf000113_0001
Aunque existen tautómeros de algunos de los compuestos descritos en esta tabla, pueden observarse isómeros en algunos casos, y no en otros casos, de acuerdo con el tipo de disolvente para la medición. Por ejemplo, la 1H RMN del Ejemplo 152 (cloroformo-D) y el Ejemplo 156 (dimetilsulfóxido-D6 ) es como se indica a continuación.
<Ejemplo 152>
Tautómero principal
1H RMN (CDCla) 8 : 16,43 (1H, s), 12,92 (1H, s), 9,61 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 4,98 (1H, d, J = 143 Hz), 4,41 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,87 (1H, s a), 3,73-3,71 (1H, m), 3,66-3,64 (1H, m), 3,56 (2H, m), 3,53-3,52 (2H, m), 3,33-3,31 (1H, m), 2,74 (1H, ddd, J = 8,5, 8,5, 8,5 Hz), 2,55-2,53 (2H, m), 2,11 (1H, s a), 1,92-1,88 (2H, m), 1,82-1,77 (2H, m), 1,74-1,73 (1H, m), 1,68-1,62 (2H, m), 1,01 (2H, s).
Tautómero secundario
1H RMN (CDCla) 8 : 18,16 (1H, s), 12,97 (1H, s), 9,59 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92 (2H, d, J = 10,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,70 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,01 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,45 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,87 (1H, s), 3,72 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,65 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,54 (4H, dt, J = 19,0, 6,0 Hz), 3,26 (1H, s), 2,74 (1H, dd, J = 16,6, 8,5 Hz), 2,63-2,61 (2H, m), 2,11 (1H, s), 1,92-1,88 (2H, m), 1,74-1,73 (2H, m), 1,67-1,65 (2H, m), 1,50-1,47 (1H, m), 0,85 (3H, s).
<Ejemplo 156>
1H RMN (DMSO-D6) 8 : 15,77 (1H, s a), 12,17 (1H, s a), 9,71 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (1H, s a), 7,00 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,99-4,17 (3H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,59-3,54 (1H, m), 3,41-3,24 (6 H, m), 2,70 (1H, c, J = 8,1 Hz), 2,41 (1H, s a), 1,79-1,48 (8H, m), 1,47-1,31 (4H, m), 0,92 (3H, s a).
<Ejemplo 157>
(4aR)-1-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida
[Fórmula 125]
Figure imgf000114_0001
Se añadieron trifenilfosfina (17,2 mg, 0,066 mmol), N-(2-hidroxi etil)morfolina (7,5 mg, 0,057 mmol), y azodicarboxilato de dietilo (0,03 ml, 0,065 mmol) a una solución de (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Ejemplo 327) (10,6 mg, 0,016 mmol) en tetrahidrofurano (0,2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentrara, el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (8,0 mg, 0,011 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Se confirmó mediante mediciones 1H RMN y 13C RMN que este sólido incluía dos tautómeros.
LCMS: m/z 757 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,30 minutos (SMD-TFA05)
Tautómero principal
1H RMN (CDCla) 6 : 16,44 (1H, s), 12,92 (1H, s), 9,61 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,05 (1H, ddd, J = 9,0, 6 ,8 , 2,2 Hz), 6,71 (1H, ddd, J = 9,0, 7,5, 1,2 Hz), 4,99 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,40 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3,32 (1H, ddd, J = 8,9, 8,9, 3,5 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,74 (1H, ddd, J = 8,9, 8,9, 8,9 Hz), 2,61-2,59 (4H, m), 2,56-2,54 (1H, m), 1,76-1,73 (1H, m), 1,68-1,63 (2H, m), 1,00 (3H, s).
13C RMN (CDCla) 6 : 187,4 (qC). 169,8 (qC), 165,7 (qC), 162,5 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, Jcf = 36,3 Hz), 150,3 (qC, Jcf = 248,7, 10,5 Hz), 147,8 (qC, Jcf = 5,5 Hz), 141,3 (qC, Jcf = 247,9, 14,6 Hz), 138,7 (qC), 128,3 (CH, Jcf = 3,3 Hz), 128,0 (qC), 127,1 (CH, Jcf = 3,8 Hz), 127,0 (qC, Jcf = 33,5 Hz), 125,1 (CH), 124,8 (CH), 123,6 (qC, Jcf = 272.0 Hz), 120,5 (qC, Jcf = 275,4 Hz), 118,4 (qC, Jcf = 12,7 Hz), 116,0 (CH, Jcf = 2,5 Hz), 109,5 (CH, Jcf = 2,5 Hz), 93.6 (qC), 68,0 (CH2), 66,9 (CH2X2 ), 64,2 (qC), 57,5 (CH2), 54,1 (CH2X2 ), 51,9 (CH2), 43,2 (CH2), 31,9 (CH2), 22,4 (CH3), 19,1 (CH2).
Tautómero secundario
1H RMN (CDCls) 6 : 18,17 (1H, s), 12,97 (1H, s), 9,59 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,05 (1H, ddd, J = 9,0, 6 ,8 , 2,2 Hz), 6,71 (1H, ddd, J = 9,0, 7,5, 1,2 Hz), 5,02 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,45 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,25 (1H, ddd, J = 8 ,8 , 8,8 , 3,2 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,74 (1H, ddd, J = 8,9, 8,9, 8,9 Hz), 2,61-2,59 (4H, m), 2,56-2,54 (1H, m), 1,76­ 1,73 (1H, m), 1,68-1,63 (1H, m), 1,49-1,47 (1H, m), 0,84 (3H, s).
13C RMN (CDCls) 6 : 191,8 (qC), 170,2 (qC), 168,1 (qC), 165,5 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, Jcf = 36,3 Hz), 150,3 (qC, Jcf = 248,7, 10,5 Hz), 147,8 (qC, Jcf = 5,5 Hz), 141,3 (qC, Jcf = 247,9, 14,6 Hz), 138,7 (qC), 128,2 (CH, Jcf = 3.3 Hz), 128,2 (qC), 127,1 (CH, Jcf = 3,8 Hz), 127,0 (qC, Jcf = 33,5 Hz), 125,1 (CH), 125,4 (CH), 123,6 (qC, Jcf = 272.0 Hz), 120,5 (qC, Jcf = 275,4 Hz), 118,4 (qC, Jcf = 12,7 Hz), 116,0 (CH, Jcf = 2,5 Hz), 109,5 (CH, Jcf = 2,5 Hz), 84.3 (qC), 68,0 (CH2), 66,9 (CH2X2 ), 64,2 (qC), 57,5 (CH2), 54,1 (CH2X2 ), 50,7 (CH2), 44,0 (CH2), 31,1 (CH2), 21,8 (CH3), 18,6 (CH2).
Se usaron los intermedios de fenol apropiados de los Ejemplos 324, 325 y 327 y los reactivos de alcohol apropiados, y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 156 para sintetizar los compuestos de los Ejemplos que se describen en la siguiente Tabla.
T l 21
Figure imgf000115_0002
<Ejemplo 163>
Clorhidrato______de_____ í4aR)-1-[[2.3-d¡fluoro-4-í2-morfol¡n-4-¡let¡lsulfan¡hfen¡l1metil1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 1261
Figure imgf000115_0001
Se añad¡ó carbonato de ces¡o (67 mg, 0.206 mmol) a una soluc¡ón de (4aR)-1-[(2,3-d¡fluoro-4-yodofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 320) (30 mg, 0,04 mmol), acetato de palad¡o (1,79 mg, 0,0080 mmol), tr¡fen¡lfosf¡na (8,37 mg, 0,032 mmol) y triisopropilsilanotiol (9,87 mg, 0,052 mmol) en tolueno (0,399 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas y 45 minutos. Posteriormente, se añadieron adicionalmente acetato de paladio (1,79 mg, 0,0080 mmol), triisopropilsilanotiol (9,87 mg, 0,052 mmol) y 1,4-dioxano (0,4 ml) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 2 horas.
Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, a esta mezcla de reacción se le añadió ácido 4-(2-cloroetil)morfolina clorhídrico (37,1 mg, 0,199 mmol) y después el material resultante calentó a 100 °C durante varias horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18. Al compuesto obtenido se le añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano y la solución se concentró y se secó para obtener el compuesto del título (17 mg, 53 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: m/z 772 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,35 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 164>
Clorhidrato de (4aR)-1-[[2.3-d¡fluoro-4-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)fen¡l1met¡l1-4-h¡droxi-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 1271
Figure imgf000116_0001
Primera Etapa
[Fórmula 1281
Figure imgf000116_0002
Una solución de trifluoroborato (bromometil)potásico (100 mg, 0,50 mmol), morfolina (45,7 mg, 0,525 mmol) y carbonato potásico (69,1 mg, 0,50 mmol) en tetrahidrofurano (0,50 ml) se calentó a 80 °C durante 1 hora y después el material resultante se enfrió a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se filtrara y se lavara con acetona (15 ml), la solución se secó para obtener borato de trifluoro(morfolinometil)potasio (68 mg, 66 %) en forma de un producto en bruto.
Segunda Etapa
Se añadieron acetato de paladio (2,45 mg, 0,0109 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-[1, 1 '-bifenil1-2-il)fosfina (10,39 mg, 0,022 mmol) y carbonato de cesio (89 mg, 0,272 mmol) dos veces a una solución de borato de trifluoro(morfolinometil)potasio (28,2 mg, 0,136 mmol) obtenido en la Primera Etapa y (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il1fenil1-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b1piridazin-3-carboxamida (Ejemplo 320) (41 mg, 0,054 mmol) en una mezcla de dioxano y agua (0,495 ml y 0,0495 ml) y la mezcla se calentó y se agitó at 80 °C durante una noche. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, esta mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de fase inversa. El compuesto obtenido se disolvió en etanol, después se añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno/dioxano y el material resultante secó para obtener el compuesto del título (28 mg, 68 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: m/z 726 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 1,28 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Tautómero principal
1H RMN (CDCla) 8 : 13,60 (1H, s), 11,74 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J = 8 ,6 , 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,17 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,86 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,37-4,22 (4H, m), 3,97 (2H, dd, J = 13,2, 2,6 Hz), 3,35 (2H, d, J = 10,4 Hz), 3,27 (1H, dt, J = 8,7, 3,2 Hz), 2,92 (2H, m), 2,71 (1H, dd, J = 16,7, 8,7 Hz), 2,60-2,51 (1H, m), 1,87-1,58 (4H, m), 1,04 (3H, s).
Tautómero secundario
1H RMN (CDCla) 8: 11,91 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,32 (1H, t, J = 6,9 Hz), 5,12 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,48-4,38 (4H, m), 0,80 (3H, s).
<Ejemplo 165>
4-[[(4aR)-4-H¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-3-[[4-tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1carbamo¡l1-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡n-1-¡l1met¡l1-3,5-d¡fluorobenzoato de metilo
[Fórmula 1291
Figure imgf000117_0001
Se añad¡eron mol¡bdeno hexacarbon¡lo (70,2 mg, 0,266 mmol), 1,1'b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno d¡cloropalad¡o (II) (un complejo 1:1 con d¡clorometano) (4,4 mg, 0,0053 mmol) y 1,8-d¡azab¡c¡clo[5,4,01undec-7-eno (0,0024 ml, 0,159 mmol) a una soluc¡ón de (4aR)-1-[(2,6-d¡fluoro-4-yodofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 322) (40 mg, 0,053 mmol) en metanol (2 ml) y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno a 70 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se añad¡ó a ác¡do clorhídr¡co 1 N, el mater¡al resultante se extrajo con d¡clorometano y después la capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, y el mater¡al resultante se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por TLC preparat¡va (hexano:acetato de et¡lo = 2:1) para obtener el compuesto del título (29,3 mg, 81 %) en forma de un ace¡te de color pardo claro.
LCMS: m/z 685 [M Hf
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1,68 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referenc¡a 80>
(4aR)-N-(4-Bromo-3.5-d¡fluorofen¡l)-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-1.5.6.7tetrah¡drop¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da [Fórmula 1301
Figure imgf000117_0002
Pr¡mera Etapa
[Fórmula 1311
Figure imgf000117_0003
Una soluc¡ón de 4-bromo-3,5-d¡fluoroan¡l¡na (2,00 g, 9,62 mmol) y ác¡do de Meldrum (2,77 g, 19,2 mmol) en tolueno (18 ml) se ag¡tó a 90 °C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ara a 0 °C, el depós¡to se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. El sól¡do obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa (agua con ác¡do fórm¡co al 0,1 %/aceton¡tr¡lo) para obtener 3-((4-bromo-3,5-d¡fluorofen¡l)am¡no)-3-oxopropanoato (2,00 g, 71 %) en forma de un polvo de color blanco. LCMS: m/z 294 [M Hf
Tiempo de retención de HPLC: 0,66 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 132]
Figure imgf000118_0001
Se usaron 2,4-dimetoxibenzaldehído, clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico y 3-((4-bromo-3,5-difluorofenN)airiino)-3-oxopropanoato y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 1-1 para sintetizar (4aR)-N-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1-[(2,4-(dimetoxifenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida.
LCMS: m/z 554 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,64 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Tercera Etapa
Se disolvieron (4aR)-N-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1-[(2,4-(dimetoxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (910 mg, 1,65 mmol) y triisopropilsilano (0,68 ml, 3,29 mmol) en ácido trifluoroacético (6 ml) y después la mezcla se enfrió a 0 °C, y se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (0,15 ml, 1,65 mmol). Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se añadió a agua enfriada con hielo (50 ml), se neutralizó con carbonato potásico (5,5 g, 39,8 mmol) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml). Después de que la capa orgánica se lavara con salmuera, el material resultante secó sobre sulfato sódico. El material resultante filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C-18 (agua con ácido fórmico al 0,1 %/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título (590 mg, 89 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: m/z 402 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,70 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo de Referencia 81>
(4aR)-4-H¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-)4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-1,5.6.7-tetrah¡dro-p¡rrolo[1.2-blpiridazin-3-carboxamida
[Fórmula 133]
Figure imgf000118_0002
Primera Etapa
[Fórmula 134]
Se disolvió 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina (Ejemplo de Referencia 42) (2,0 g) en tetrahidrofurano (30 ml), se añadió fosfato tripotásico (4,16 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. Se añadió 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo (1,40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) para la separación y la capa orgánica se lavó con salmuera al 12 % y se concentró a presión reducida para obtener 3-O-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil] 1-O-metil del ácido propanodioico en forma de un producto en bruto.
LCMS: m/z 407 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,81 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 135]
Figure imgf000119_0001
Se añadieron metanol (20 ml) y una solución acuosa 10 N de hidróxido sódico (1,96 ml) a 3-O-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil] 1-O-metilo obtenido en la Primera Etapa y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se añadió ácido clorhídrico 6 N para ajustar el pH a 3, se añadieron acetato de etilo y agua para la separación, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron hexano (90 ml) y acetato de etilo (10 ml), la mezcla se agitó y después se filtró y el sólido resultante se secó para obtener 3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)amino)propanoato (2,34 g, rendimiento en dos etapas del 91 %).
LCMS: m/z 393 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,29 minutos (condición de análisis SQD-FA50)
Tercera Etapa
[Fórmula 136]
Figure imgf000119_0002
Se suspendió clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (8,4 g, 46,8 mmol) en diclorometano (50 ml), se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (9,34 g, 49,1 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió tolueno para la eliminación azeotrópica, después el residuo se suspendió en diclorometano (50 ml), se añadió nitrito sódico (3,55 g, 69,0 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se filtrara, el material resultante se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-nitroso-pirrolidin-2-carboxílico en forma de un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se disolvió en ácido acético (200 ml) y metanol (30 ml), se añadió polvo de cinc (29,4 g, 4501 mmol) en porciones divididas en una corriente de nitrógeno, a 0 °C, se añadió, y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió metanol (100 ml), la mezcla se filtró a través de una capa de celite y después el filtrado se concentró a presión reducida. Después de repetir dos veces una operación similar, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol). Después de añadir una solución 4 N de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano a la fracción obtenida, el material resultante concentró a presión reducida para obtener clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-1-amino-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (6,4 g, 70 %).
LCMS: m/z 158,9 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: cromatograma de masas 0,33 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Cuarta Etapa
[Fórmula 137]
Figure imgf000120_0001
Se usaron éster metílico del ácido (R)-2-metil-1-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)amino)propanamida)pirrolidin-2-carboxílico y clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-1-amino-2-metilpirrolidin-2 -carboxílico como reactivo y material de partida, respectivamente, y se realizaron operaciones similares a las de la Segunda Etapa del Ejemplo de Referencia 1-1 para sintetizar éster metílico del ácido (R)-2-metil-1-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)amino)propanamida)pirrolidin-2-carboxílico. LCMS: m/z 531 [M-H]"
Tiempo de retención de HPLC: 0,88 minutos (SQD-FA05)
Quinta Etapa
Se usó éster metílico del ácido (R)-2-metil-1-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)amino)propanamida)pirrolidin-2-carboxílico y se realizaron operaciones similares a las de la Tercera Etapa del Ejemplo de Referencia 1-1 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 501 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,03 minutos (SQD-FA05)
<Ejemplo de Referencia 82>
(4aR)-4-H¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fenil1-1.5.6.7.-tetrah¡drop¡rrole[1.2-blpiridazin-3-carboxamida
[Fórmula 138]
Figure imgf000120_0002
Primera Etapa
[Fórmula 139]
Figure imgf000120_0003
Se usaron 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (Ejemplo de Referencia 50) y ácido de Meldrum y se realizaron operaciones similares a las de la Segunda Etapa del Ejemplo de Referencia 80 para sintetizar 3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)amino)propanoato.
Segunda Etapa
Se usaron clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-1-amino-2-metilpirrolidin-2-carboxílico y 3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)amino)propanoato y se realizaron operaciones similares a las de la Cuarta y Quinta Etapas del Ejemplo de Referencia 81 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 502 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,02 minutos (SQD-FA05)
<Ejemplo 166>
(4aR)-N-(4-Bromo-3.5-d¡fluorofen¡l)-1-[(4-bromo-2-fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Formula 140]
Figure imgf000121_0001
Una soluc¡ón 1.7 N en tolueno (0,0644 ml, 0.109 mmol) de 4-bromo-1-(bromomet¡l)-2-fluorobenceno (14,7 mg. 0.055 mmol) y 2,2-d¡met¡lpropan-1-olato potás¡co se añad¡ó a una soluc¡ón de (4aR)-N-(4-bromo-3,5-d¡fluorofen¡l)-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-1,5,6.7-tetrah¡drop¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo de Referenc¡a 80) (20,0 mg. 0,050 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (0,249 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía en columna de fase ¡nversa C18 (aceton¡tr¡lo con ác¡do fórm¡co al 0.1 %/agua) para obtener el compuesto del título (6.0 mg. 20 %) en forma de un sól¡do amorfo de color blanco gr¡sáceo.
LCMS: m/z 588 [M-H]-T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1,32 m¡nutos (SQD-FA05)
Se usaron los ¡ntermed¡os de p¡r¡daz¡nona aprop¡ados de los Ejemplos de Referenc¡a 80 a 82 y los react¡vos de haluro de benc¡lo aprop¡ados, y se real¡zaron operac¡ones s¡m¡lares a las del Ejemplo 166 para s¡ntet¡zar los compuestos de los Ejemplos que se descr¡ben en la s¡gu¡ente Tabla.
T l 27-11
Figure imgf000121_0002
continuación
Figure imgf000122_0001
T l 27-2
Figure imgf000122_0002
continuación
Figure imgf000123_0002
T l 27-
Figure imgf000123_0001
continuación
Figure imgf000124_0002
-
Figure imgf000124_0001
continuación
Figure imgf000125_0001
-
Figure imgf000125_0002
continuación
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0001
continuación
Figure imgf000127_0001
[Tabla 27-7]
Figure imgf000128_0001
T l 27- 1
Figure imgf000129_0001
Los respectivos compuestos descritos en esta tabla incluyen sus tautómeros. Por ejemplo, la 1H RMN del Ejemplo 196 es como se indica a continuación.
Tautómero principal
1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 : 16,40 (1H, s), 12,00 (1H, s), 7,40-7,28 (4H, m), 7,11-7,04 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,47 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,37-3,32 (1H, m), 2,82-2,76 (1H, m), 2,61-2,54 (1H, m), 1,76-1,61 (3H, m), 1,01 (3H, s).
Tautómero secundario
1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 : 16,40 (1H, s), 12,18 (1H, s), 7,40-7,28 (4H, m), 7,11-7,04 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = 14,4 Hz). 4,53 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,32-3,26 (1H, m), 2,84-2,77 (1H, m), 2,65-2,61 (1H, m), 1,81-1,70 (3H, m), 0,88 (3H, s).
<Ejemplo 234>
(4aR)-4-H¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-1-(4.4.4-tr¡fluorobut¡l)-N-[4-(tr¡fuoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l1-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 141]
Figure imgf000130_0001
Se usaron (4aR)-1-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 12) y 1,1,1-trifluoro-4-yodobutano y se realizaron de forma consecutiva operaciones similares a las de la Tercera Etapa del Ejemplo de Referencia 80, Ejemplo 166 y Ejemplo 21 para obtener el compuesto del título.
LCMS: m/z 612 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,63 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 235>
7-[(4aR)-4-H¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-3-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1carbamoil1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1 ,2-b1p¡r¡daz¡n-1 -¡l1heptanoato de etilo
[Fórmula 1421
Figure imgf000130_0002
Se usaron (4aR)-1-[(2.4-dimetoxifenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1.2-b1piridazin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 12) y 7-bromoheptanoato de etilo y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 234 para obtener el compuesto del título.
LCMS: m/z 657 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 1,70 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 236>
(4aR)-4-H¡drox¡-1-[8-[2-(2-metox¡etox¡)etox¡1oct¡l1-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(trifluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 1431
Figure imgf000130_0003
Primera Etapa
[Fórmula 1441
Figure imgf000130_0004
Se añadió yoduro sódico a una solución de 1-bromo-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)octano (1,00 g, 3,21 mmol) en acetona y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, el precipitado se filtró para la separación y después el filtrado se lavó con tiosulfato sódico y salmuera, y el material resultante secó sobre sulfato sódico. Después de filtrar el material resultante, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1-yodo-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)octano (1,05 g, 91 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Segunda Etapa
Se usaron (4aR)-1-[(2,4-(dimetoxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 12) y la masa de yodo obtenida en la Primera Etapa y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 234 para obtener el compuesto del título.
LCMS: m/z 732 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,76 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 237>
(3S)-3-7erc-but¡l-N-[4-cloro-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-1-[(2.3-d¡fluorofen¡l)metil1-4-h¡drox¡-2-met¡l-6-oxo-3H-pirimidin-5-carboxamida
Primera Etapa
^S^^-D imetil^-fm etil-^-m etilpropan^-ihoxicarbonillam inolbutanoato de metilo
[Fórmula 145]
Figure imgf000131_0001
Se disolvió ácido (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3,3-dimetil butanoico (11,3 g, 48,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (114 ml), se añadieron óxido de plata (34,0 g, 147 mmol) y yodometano (18,3 ml, 294 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 45 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se filtró, se añadió agua y el material resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (12,7 g, 100 %).
1H RMN (CDCla) 8: 4,75 (1H, s), 3,71 (3H, s), 2,94 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,08 (9H, s).
Segunda Etapa
Clorhidrato de (S)-3,3-d¡met¡l-2-(met¡lam¡no)butanoato de metilo
[Fórmula 146]
Figure imgf000131_0002
Se añadió ácido clorhídrico (una solución en dioxano, 122 ml, 489 mmol) a ((2S)-3,3-dimetil-2-[metil-[(2-metilpropan-2-¡l)oxicarbon¡l]am¡no]butanoato de metilo (12,69 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (9,58 g, 100 %).
1H RMN (DMSO-D6) 8 : 9,00 (1H, s a), 3,89-3,86 (1H, m), 3,79 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,02 (9H, s).
Tercera Etapa
(2S)-2-[[(2.3-D¡fluorofen¡l)met¡l¡denoam¡no1-met¡lam¡no1-3.3-d¡met¡lbutanoato de metilo
[F ó rm u la 147]
Figure imgf000132_0001
Se disolvió clorhidrato de (S)-3,3-dimetil-2-(metilamino)butanoato de metilo (70,0 mg, 0,358 mmol) en ácido acético (3,58 mmol, 205 |jl), se añadieron agua (716 |jl) y nitrito sódico (33,4 mg, 0,393 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió cinc (19,7 g, 302 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se filtrara, se añadieron metanol (3,58 ml) y 2,3-difiuorobenzaldehído (39,1 j l , 0,358 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y después el material resultante secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (44,2 mg, 41 %).
LCMS: m/z 299 (M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,13 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Cuarta Etapa
2-Metilpropil éster del ácido (3S)-3-ferc-but¡l-1-[(2.3-d¡fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-2-met¡l-6-oxo-3H-p¡r¡mid¡n-5-carboxílico
[Fórmula 148]
Figure imgf000132_0002
Se disolvió ((2S)-2-[[(2,3-d¡fluorofen¡l)met¡l¡denoamino]-met¡lam¡no]-3,3-d¡met¡lbutanoato de metilo (44,2 mg, 0,148 mmol) en ácido clorhídrico (una solución en metanol, 442 jl), se añadió borano-piridina (29,9 jl, 0,296 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa 1 N de hidrogenofosfato dipotásico y salmuera, y la capa acuosa se separó con un separador de fases y se concentró a presión reducida para obtener (2S)-2-[[(2,3-d¡fluorofen¡l)met¡lamino]-met¡lam¡no]-3,3-d¡met¡lbutanoato de metilo en forma de un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se disolvió en acetato de etilo (750 j l) y después se añadieron 3-isobutoxi-3-oxopropanoato (0,026 g, 0,163 mmol), piridina (35,8 jl, 0,444 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (una solución en acetato de etilo, 174 jl, 0,296 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el material resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa 1 N de hidrogenofosfato dipotásico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener (2S)-2-[[(2,3-d¡fluorofen¡l)met¡l-[3-(2-met¡lpropox¡)-3-oxopropano¡l]amino]-met¡lam¡no]-3,3-d¡met¡lbutanoato de metilo en forma de un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (750 jl), se añadió carbonato de cesio (121 mg, 0,370 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N a 0 °C y el material resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (48,1 mg, 79 %). LCMS: m/z 411,5 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,03 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Quinta Etapa
(3S)-3-7erc-but¡l-N-[4-cloro-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-1-[(2.3-d¡fluorofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-2-met¡l-6-oxo-3H-pirimidin-5-carboxamida
[F ó rm u la 149]
Figure imgf000133_0001
Se disolvió 2-metilpropil éster del ácido (3S)-3-terc-butil-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazin-5-carboxílico (6,3 mg, 0,015 mmol) en tolueno (200 |jl), se añadió 4-cloro-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (Ejemplo de Referencia 53) (4,2 mg, 0,015 mmol) y la mezcla se calentó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (8,0 mg, 85 %).
LCMS: m/z 610,3 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,72 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 83>
Clorhidrato de (S)-2-(et¡lam¡no)-3,3-d¡met¡lbutanoato de metilo
Primera Etapa
(2S)-2-[Bencil(etil)amino]-3,3-dimetilbutanoato de metilo
[Fórmula 150]
Figure imgf000133_0002
Se suspendió clorhidrato de (2S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoato de metilo (5,27 g, 29,0 mmol) en dicloroetano (250 ml), después se añadieron benzaldehído (2,93 ml, 29,0 mmol) y triacetoxihidroborato sódico (12,3 g, 58,0 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se filtró, se añadió agua y el material resultante se extrajo con acetato de etilo. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico a 0 °C y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster metílico de (2S)-2-(bencilamino)-3,3-dimetilbutanoato (6,82 g) en forma de un producto en bruto. Una parte del producto en bruto obtenido (2,00 g, 8,50 mmol) se disolvió en diclorometano (42,5 ml), se añadieron acetaldehído (2,39 ml, 42,5 mmol) y triacetoxihidroborato sódico (3,60 g, 17,0 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico a 0 °C y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,65 g, 88 %).
LCMS: m/z 264,3 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,14 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
Clorhidrato de (S)-3,3-dimetil-2-(metilamino)butanoato de metilo
[Fórmula 151]
Figure imgf000133_0003
Se disolvió (2S)-2-[bencil(etil)amino]-3,3-dimetilbutanoato de metilo (1,64 g, 6,23 mmol) en acetato de etilo (6,23 ml), se añadió hidróxido de paladio-carbono (al 20 % en peso, 328 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró, se añadió ácido clorhídrico (una solución en dioxano, 4,67 ml, 18,7 mmol) y después el material resultante concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (922 mg, 71 %).
1H RMN (DMSO-D6) 8 : 8,98 (1H, s a), 8,76 (1H, s a), 3,88 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,78 (3H, s), 2,94 (2H, c, J = 6,0 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,04 (9H, s).
<Ejemplo de Referencia 84>
(2S)-3.3-D¡met¡l-2-(2.2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no)butanoato de metilo
[Fórmula 152]
Figure imgf000134_0001
Se suspendió clorhidrato de (2S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoato de metilo (1,00 g, 5,50 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml), después se añadieron 2,2,2-trifluoroetil del ácido trifluorometanosulfónico (1,59 ml. 11 ,0 mmol) y diisopropiletilamina (4,79 ml, 27,5 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 27 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, se añadió ácido clorhídrico concentrado, el material resultante concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título en forma de una solución de acetonitrilo/agua.
LCMS: m/z 228,3 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,19 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 85>
Clorhidrato de 1-(metilam¡no)c¡clobutanocarbox¡lato de metilo
Primera Etapa
1-((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)ciclobutanocarboxilato de metilo
[Fórmula 153]
Figure imgf000134_0002
Se disolvió ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclobutanocarboxílico (1,00 g, 4,65 mmol) en N,N-dimetilformamida (9,29 ml), después se añadieron hidruro sódico (al 55 %, 0,61 g, 13,9 mmol) y yoduro de metilo (1,45 ml, 23,3 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico a 0 °C y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa al 10 % en peso de tiosulfato y salmuera, la capa acuosa se separó con un separador de fases, el material resultante concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,13 g, 100 %).
LCMS: m/z 266,3 [M+Na]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,92 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Segunda Etapa
Clorhidrato de 1-(metilam¡no)c¡clobutanocarbox¡lato de metilo
[F ó rm u la 154]
Figure imgf000135_0001
De una manera similar a la Segunda Etapa del Ejemplo 237, el compuesto del título se sintetizó a partir de 1-((fercbutoxicarbonil)(metil)amino)cidobutanocarboxilato de metilo.
1H RMN (DMSO-Da) 8: 9,97 (2H, s a), 3,86 (3H, s), 2,60-2,57 (2H, m), 2,50-2,46 (5H, m), 2,06-2,03 (2H, m).
<Ejemplo de Referencia 86>
4-Toluenosulfonato de 1-(met¡lamino)c¡clobutanocarbox¡lato de metilo
[Fórmula 155]
Figure imgf000135_0002
Se disolvió clorhidrato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metilo (1,39 g, 7,75 mmol) en acetato de etilo (15 ml), después se añadió 4-toluenosulfonato monohidrato (1,47 g, 7,75 mmol), la mezcla se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo (15 ml) y el material resultante se filtró para obtener el compuesto del título (1,96 g, 80 %).
1H RMN (DMSO-D6) 8: 9,10 (2H, s a), 7,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,82 (3H, s), 2,56-2,31 (7H, m), 2,29 (3H, s), 2,05-1,99 (2H, m).
<Ejemplo de Referencia 87>
Clorhidrato de 1-(met¡lam¡no)c¡clopentanocarbox¡lato de metilo
[Fórmula 156]
Figure imgf000135_0003
De una manera similar a la Primera y Segunda Etapas del Ejemplo de Referencia 85, el compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 1-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxílico.
1H RMN (DMSO-D6) 8: 9,71 (2H, s a), 3,79 (3H, s), 3,34 (3H, s), 2,20-2,13 (2H, m), 2,05-1,98 (2H, m), 1,89-1,86 (2H, m), 1,74-1,71 (2H, m).
<Ejemplo de Referencia 88>
4-Toluenosulfonato de 1-(met¡lam¡no)c¡clopentanocarbox¡lato de metilo
[Fórmula 157]
Figure imgf000135_0004
Se disolvió clorhidrato de 1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo (1,50 g, 7,75 mmol) en acetato de etilo (15 ml), después se añadió 4-toluenosulfonato monohidrato (1,47 g, 7,75 mmol), la mezcla se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo (15 ml) y el material resultante se filtró para obtener el compuesto del título (2,00 g, 78 %).
1H RMN (DMSO-Da) 8: 9,18 (2H, s a), 7,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,11 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,79 (3H, s), 2,57 (3H, s a), 2,29 (3H, s), 2,24-2,10 (2H, m), 1,99-1,86 (2H, m), 1,86-1,65 (2H, m).
<Ejemplo de Referencia 89>
Clorhidrato de 1-(met¡lamino)c¡clohexanocarbox¡lato de metilo
[Fórmula 158]
Figure imgf000136_0001
De una manera similar a la Primera y Segunda Etapas del Ejemplo de Referencia 85, el compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 1 -((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)c¡clohexanocarboxíl¡co.
1H RMN (DMSO-D6) 8 : 9,43 (2H, s a), 3,84 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,15-2,12 (2H, m), 1,77-1,73 (4H, m), 1,58-1,55 (1H, m), 1,47-1,44 (2H, m), 1,35-1,29 (1H, m). LCMS: m/z 172,5 [M+H]+
LCMS: m/z 172,5 [M-H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,52 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 90>
Clorhidrato de 2-et¡l-2-(met¡lam¡no)butanoato de metilo
Primera Etapa
Éster metílico de 2 -((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-2 -et¡lbutanoato
[Fórmula 159]
Figure imgf000136_0002
Se disolvió 2-etil-2-(metoxicarbonil)butanoato (307,0 mg, 1,76 mmol) en tolueno (11,7 ml), después se añadieron trietilamina (295 pl, 2,12 mmol) y difenilfosforil azida (458 pl, 2,12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y a 95 °C durante 0,5 horas. Se añadió alcohol bencílico (1,1 ml, 10,6 mmol) y la mezcla se agitó a 95 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con éter dietílico y el material resultante lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (488,1 mg, 99 %).
LCMS: m/z 280 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,11 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
2 -(((benc¡lox¡)carbon¡l)(met¡l)am¡no)-2 -et¡lbutanoato de metilo
[Fórmula 160]
Figure imgf000136_0003
Después de que se añadiera una solución de 2-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-2-et¡lbutanoato de metilo (481,3 mg, 1,72 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,4 ml) a hidruro sódico (83 mg, 3,45 mmol) a 0 °C, se añadió yoduro de metilo (269 pl, 4,31 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, una solución saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa de tiosulfato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (438,5 mg, 87 %).
LCMS: m/z 294 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,14 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera Etapa
Clorhidrato de 2-etil-2-(met¡lam¡no)butanoato de metilo
[Fórmula 161]
Figure imgf000137_0001
Se añadió paladio-carbono (al 10 % en peso, 15,8 mg) a una solución de 2-(((benciloxi)carbonil)(metil)amino)-2-etilbutanoato de metilo (434,5 mg, 1,48 mmol) en metanol (7,4 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de ácido clorhídrico-metanol (0,5 M, 14,8 ml) y el material resultante se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (281,9 mg, 97 %).
1H RMN (CD3OD) 8 : 3,92 (3H, s), 3,34 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,04 (4H, m), 0,99 (6 H, t).
LCMS: m/z 160 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,49 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 91>
4- Cloro-5-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na
Primera Etapa
5- Met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona
[Fórmula 162]
Figure imgf000137_0002
Se disolvieron 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (200 mg, 1,01 mmol) y clorhidrato de formamidina (122 mg, 1,51 mmol) en etanol (2,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió etóxido sódico (172 mg, 2,52 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron ácido clorhídrico 1 N y agua y el material resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (158 mg, 88 %).
LCMS: m/z 179 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,46 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda Etapa
4-Cloro-5-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na
[Fórmula 163]
Figure imgf000137_0003
Se añadió cloruro de fosforilo (1,06 ml, 11,4 mmol) a 5-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (135 mg, 0,758 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y el material resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un producto en bruto.
LCMS: m/z 197 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,95 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 92>
4.5-D¡cloro-6-(trifluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na
Primera Etapa
5-Cloro-6-(tr¡fluorometil)p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona
[Fórmula 164]
Figure imgf000138_0001
Se disolvieron 6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (1,0 g, 6,1 mmol) y N-clorosuccinimida (1,1 g, 7,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (agua/acetonitrilo, ácido fórmico al 0,1 %) para obtener el compuesto del título (368,5 mg, 31 %).
LCMS: m/z 199 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,68 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
4.5-D¡cloro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na
[Fórmula 165]
Figure imgf000138_0002
Se añadió cloruro de fosforilo (1,4 ml, 15,1 mmol) a 5-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (150,0 mg, 0,756 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió hielo-agua y se extrajo con diclorometano, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (121,5 mg) en forma de un producto en bruto.
LCMS: m/z 217 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,03 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 93>
4-Cloro-2-(6-clorop¡rim¡d¡n-4-¡l)an¡l¡na
Figure imgf000138_0003
[Fórmula 166]
Se añadió dioxano (9,6 ml) a pinacol éster del ácido 2-amino-4-cloro-fenilborónico (608 mg, 2,4 mmol), 4,6 dicloropiridina (892 mg, 6,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (138 mg, 0,12 mmol) y fosfato potásico (2,03 g, 9,6 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (349,6 mg, 59 %). LCMS: m/z 240 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,14 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Se usaron los haluros y derivados de ácido borónico que se describen en la siguiente Tabla para sintetizar los intermedios de anilina que se describen en la siguiente Tabla realizando operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 93.
T l 2
Figure imgf000139_0001
<Ejemplo de Referencia 99>
6-(2-Am¡no-5-clorofenil)p¡r¡m¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo
[F ó rm u la 167]
Figure imgf000140_0001
Se usó 4-cloro-2-(6-cloropirimidin-4-il)anilina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 63 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 265 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,16 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 100>
6-(2-Am¡no-5-clorofen¡l)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo
[Fórmula 168]
Figure imgf000140_0002
Se usó 4-cloro-2-(6-cloropirimidin-4-il)anilina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 63 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 245 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,75 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplos 238 a 300>
Los reactivos de anilina apropiados de los Ejemplos de Referencia 94 a 100 que se describen en la Tabla 30, los derivados de benzaldehído apropiados del Ejemplo de Referencia 3 y los conocidos de la bibliografía o que están disponibles en el mercado, y las aminas apropiadas de los Ejemplos de Referencia 85 a 90 y las conocidas de la bibliografía o que están disponibles en el mercado, se usaron para sintetizar los compuestos que se describen en la siguiente Tabla realizando operaciones similares a las de la Tercera a Quinta Etapas del Ejemplo 237.
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (sin aditivo), MeCN/agua (ácido fórmico al 0,1 %), MeCN/agua (NEt3 al 0,1 %) o CHCh
Columna:
YMC-Actus ODS-A (100 X 20 mm D.I., S - 5 pm, 12 nm)
YMC-Actus Triart C18 (100 X 30 mm D.I., S - 5 pm, 12 nm)
YMC-Actus Triart C18 (50 X 30 mm D.I., S - 5 pm, 12 nm)
JAI JAIGEL-H (600 X 20 mm D.I., GPC)
Figure imgf000140_0003
continuación
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0002
continuación
Figure imgf000142_0001
[Tabla 29-3]
Figure imgf000143_0002
T l 2-41
Figure imgf000143_0001
(continuación)
Figure imgf000144_0001
(continuación)
Figure imgf000145_0001
T l 2-1
Figure imgf000145_0002
continuación
Figure imgf000146_0001
T l 2 -
Figure imgf000146_0002
continuación
Figure imgf000147_0002
T l 2 -7
Figure imgf000147_0001
continuación
Figure imgf000148_0002
<Ejemplo de Referencia 101>
2-(2.3-D¡fluorobenc¡l)-5-h¡drox¡-6.6-d¡met¡l-3-oxo-1-fen¡l-1.2.3.6-tetrahidrop¡r¡daz¡n-4-carbox¡lato de metilo
Primera Etapa
[Fórmula 169]
Figure imgf000148_0001
Se disolvieron fenilhidrazina (0.76 g. 7.1 mmol) y 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (1.93 g. 9.9 mmol) en N.N-diisopropiletilamina (1.00 g. 7.8 mmol) y la mezcla se agitó y se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 110 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. se secó sobre sulfato sódico. se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto. Al producto en bruto obtenido se le añadieron metanol (6 ml) y 2.3-difluoro-benzaldehído (0.77 ml. 7.1 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C-18 sobre gel de sílice (agua con ácido fórmico al 0.1 %/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1 %) para obtener 2-(2-(2.3-difluorobencilideno)-1-fenilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo (0.51 g. 21 %) en forma de un aceite de color amarillo.
LCMS: m/z 347 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1.12 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 170]
Figure imgf000149_0001
Se usó 2-(2-(2,3-difluorobencilideno)-1-fenilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo obtenido en la Primera Etapa y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 1-2 para obtener el compuesto del título (0,38 g.
65 %) en forma de un aceite de color amarillo.
LCMS: m/z 403 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,97 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo de Referencia 102>
6-(2.3-D¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-5-met¡l-7-oxo-5,6-d¡azaesp¡ro[3.51non-8-en-8-carbox¡lato de metilo
Primera Etapa
[Fórmula 171]
Figure imgf000149_0002
Se disolvieron metilhidrazina (0,10 g. 2,17 mmol) y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (0,23 g. 1.1 mmol) en N.N-diisopropiletilamina (0,30 g. 2.3 mmol) y la mezcla se agitó y se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 110 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. se filtró. se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. se secó sobre sulfato sódico. se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto. A la mezcla de reacción se le añadió el producto en bruto obtenido. después se añadieron metanol (2 ml) y 2,3-difluoro-benzaldehído (0,12 ml. 1.1 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C-18 sobre gel de sílice (agua con ácido fórmico al 0.1 %/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1 %) para obtener 1-(2-(2,3-difluorobencilideno)-1-metilhidrazinil)ciclobutanocarboxilato de etilo (36 mg. 11 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS: m/z 297 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,15 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 172]
Figure imgf000149_0003
Se usó 1-(2-(2.3-difluorobencilideno)-1-metilhidrazinil)ciclobutanocarboxilato de etilo obtenido en la Primera Etapa y se realizaron operaciones similares a las de la Segunda Etapa del Ejemplo de Referencia 101 para obtener el compuesto del título (50 mg. 78 %) en forma de un aceite de color rojo.
LCMS: m/z 353 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,93 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo de Referencia 103>
2-(2.3-D¡fluorobenc¡l)-5-h¡drox¡-1.6.6-tr¡met¡l-3-oxo-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡daz¡n-4-carbox¡lato de metilo
Primera Etapa
[Fórmula 173]
Figure imgf000150_0001
Se d¡solv¡eron met¡lh¡draz¡na (0.46 g. 10.0 mmol) y 2-bromo-2-met¡lprop¡onato de et¡lo (1.07 g. 5.5 mmol) en tetrah¡drofurano (5.0 ml). después se añad¡ó N.N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.84 g. 6.5 mmol) y la mezcla se ag¡tó y se calentó en una atmósfera de n¡trógeno a 60 °C durante 66 horas. Después de que la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ara a temperatura amb¡ente. a la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron metanol (60 ml) y 2.3-d¡fluoro-benzaldehído (0.55 ml. 5.0 mmol) y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa C-18 sobre gel de síl¡ce (agua con ác¡do fórm¡co al 0.1 %/aceton¡tr¡lo con ác¡do fórm¡co al 0.1 %) para obtener 2-[2-(2.3-d¡fluorobenc¡l¡deno)-1-met¡lh¡draz¡n¡l]-2-met¡lprop¡onato de et¡lo (0.8 g. 56 %) en forma de un ace¡te ¡ncoloro.
LCMS: m/z 285 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.00 m¡nuto (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SQD-FA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 174]
Figure imgf000150_0002
Se usó 2-[2-(2.3-d¡fluorobenc¡l¡deno)-1-met¡lh¡draz¡n¡l]-2-met¡lprop¡onato de et¡lo obten¡do en la Pr¡mera Etapa y se real¡zaron operac¡ones s¡m¡lares a las de la Segunda Etapa del Ejemplo de Referenc¡a 101 para obtener el compuesto del título (650 mg. 68 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
LCMS: m/z 341 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 0.81 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SQD-FA05)
Se usaron los react¡vos de an¡l¡na aprop¡ados y los ¡ntermed¡os de éster aprop¡ados de los Ejemplos de Referenc¡a 101 a 103 para s¡ntet¡zar los compuestos que se descr¡ben en la s¡gu¡ente Tabla real¡zando operac¡ones s¡m¡lares a las de la Qu¡nta Etapa del Ejemplo 237.
T l -1
Figure imgf000150_0003
continuación
Figure imgf000151_0001
continuación
Figure imgf000152_0002
<Ejemplo 313>
2-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-5-hidroxi-1,6,6-trimetil-3-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]piridazin-4-carboxamida
Primera Etapa
[Fórmula 175]
Figure imgf000152_0001
Se usaron metilhidrazina, 2-bromo-2-metilpropionato de etilo y el reactivo de aldehído sintetizado en el Ejemplo de Referencia 3 y se realizaron operaciones similares a las de la Primera Etapa del Ejemplo de Referencia 103 para obtener 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencilideno)-1-metilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo.
LCMS: m/z 414 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,96 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 176]
Figure imgf000153_0001
Se disolvió 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencilideno)-1-metilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo (50 mg, 0,12 mmol) obtenido en la Primera Etapa en una solución al 10 % de ácido clorhídrico-metanol (1,8 ml), se añadió borano-piridina (28 mg, 0,30 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió una solución acuosa 1 N de hidrogenofosfato dipotásico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-1-metilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo en forma de un producto en bruto.
LCMS: m/z 416 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,63 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera Etapa
[Fórmula 177]
Figure imgf000153_0002
El producto en bruto de 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-1-metilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo obtenido en la Segunda Etapa se disolvió en acetato de etilo (800 jl), después se añadieron el reactivo de ácido carboxílico sintetizado en la Primera Etapa del Ejemplo de Referencia 82, piridina (20 j l, 0,242 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (una solución en acetato de etilo, 92 jl, 0,145 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el material resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-1-metil-2-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)amino)propanoil)hidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo en forma de un producto en bruto.
LCMS: m/z 791 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,19 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Cuarta Etapa
[Fórmula 178]
Se usó 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-1-metil-2-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)amino)propanoil)hidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo obtenido en la Tercera Etapa y se realizaron operaciones similares a las de la Tercera Etapa del Ejemplo de Referencia 1-1 para sintetizar el compuesto del título (35,1 mg, rendimiento en tres etapas del 39 %).
LCMS: m/z 745 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,27 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 314>
2-[[2.3-D¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l1-5-h¡droxi-1.6.6-tr¡met¡l-3-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fenil1p¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da
[Fórmula 179]
Figure imgf000154_0001
Se usaron 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-1-metilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo sintetizado en la Segunda Etapa del Ejemplo 313 y el reactivo de ácido carboxílico sintetizado en la Primera Etapa del Ejemplo de Referencia 81 y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 313 para sintetizar el compuesto del título (36,6 mg, rendimiento en tres etapas del 41 %).
LCMS: m/z 744 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,28 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 315>
2-[[2.3-D¡fluoro-4-(3-morfol¡n-4-¡lprop-1-¡n¡l)fen¡l1met¡l1-5-h¡drox¡-1.6.6-tr¡met¡l-3-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l1fen¡l1p¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da
Primera Etapa
[Fórmula 1801
Figure imgf000154_0002
Se usaron 2,3-difluoro-4-yodobenzaldehído y 3-isobutiloxi-3-oxopropionato y se realizaron operaciones similares a las de la Primera y Segunda Etapas del Ejemplo de Referencia 103 para sintetizar 2-(2,3-difluoro-4-yodobencil)-5-hidroxi-1,6,6-trimetil-3-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de isobutilo.
LCMS: m/z 509 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 1,10 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 1811
Figure imgf000155_0001
Se usaron éster isobutílico del ácido (2-(2.3-difluoro-4-yodobencil)-5-hidroxi-1.6.6-trimetil-3-oxo-1.2.3.6-tetrahidropiridazin-4-carboxílico sintetizado en la Primera Etapa y 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (Ejemplo de Referencia 50) y se realizaron operaciones similares a las de la Quinta Etapa del Ejemplo 237 para sintetizar 2-(2.3-difluoro-4-yodobencil)-5-hidroxi-1.6.6-trimetil-3-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-carboxamida.
LCMS: m/z 742 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,25 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Tercera Etapa
[Fórmula 182]
Figure imgf000155_0002
Se usaron la masa de yodo sintetizada en la Segunda Etapa y 4-(prop-2-in-1-il)morfolina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 123 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 739 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,31 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 316>
N-[4-Cloro-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-2-[[2.3-d¡fluoro-4-(3-morfol¡n-4-¡lprop-1-¡nil)fen¡l1met¡l1-5-h¡drox¡-1.6.6-trimet¡l-3-oxop¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da
[Fórmula 183]
Figure imgf000155_0003
Se usó el reactivo de anilina sintetizado en el Ejemplo de Referencia 53 y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 315 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 705 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1.29 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 317>
6-[[2.3-D¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l1-9-h¡droxi-5-met¡l-7-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-5,6-d¡azaesp¡ro[3.51non-8-en-8-carboxam¡da
Primera Etapa
1-[[[2.3-D¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l¡denoam¡no1-met¡lam¡no1c¡clobutano-1-carbox¡lato de metilo
[Fórmula 184]
Figure imgf000156_0001
Se d¡solv¡ó clorh¡drato de 1-(met¡lam¡no)c¡clobutanocarbox¡lato de met¡lo (Ejemplo de Referenc¡a 85) (300 mg, 1.67 mmol) en ác¡do acét¡co (16.7 mmol, 956 j l ) y agua (956 jl). después se añad¡ó n¡tr¡to sód¡co (132 mg. 1.91 mmol) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡nutos. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó c¡nc (1.09 g. 16.7 mmol) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 1.5 horas. Después de que la mezcla de reacc¡ón se f¡ltrara. se añad¡eron metanol (9.56 ml) y 2.3-d¡fluoro-4-(2-morfol¡noetox¡)benzaldehído (324 mg. 1.19 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y se d¡luyó con acetato de et¡lo. la capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa 1 M de h¡drogenofosfato d¡potás¡co y salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (am¡nosíl¡ce. hexano/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (402 mg. 82 %).
LCMS: m/z 412 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 0.91 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SMD-TFA05)
Segunda Etapa
1-[[[2.3-D¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l-[3-oxo-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1an¡l¡no1propano¡l1am¡no1-met¡lam¡no1c¡clobutano-1 -carbox¡lato de met¡lo
[Fórmula 1851
Figure imgf000156_0002
Se d¡solv¡ó 1-[[[2.3-d¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l¡denoam¡no1-met¡lam¡no1c¡clobutano-1-carbox¡lato de met¡lo (27.5 g. 66.9 mmol) en acetato de et¡lo (158 ml). después se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co (una soluc¡ón 4 M de acetato de et¡lo. 158 ml) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó 5-et¡l-2-met¡lp¡r¡d¡na borano (19.9 ml. 134 mmol) a la mezcla de reacc¡ón a 0 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡nutos. Después de que se añad¡eran a la mezcla de reacc¡ón una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do sód¡co (5 M. 115 ml) y una soluc¡ón acuosa de fosfato potás¡co (1 M. 50.0 ml). la mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo. la capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa 1 M de h¡drogenofosfato d¡potás¡co y salmuera. se secó sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener 1-[[[2.3-d¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡lam¡no1-met¡lam¡no1c¡clobutano-1-carbox¡lato de met¡lo en forma de un producto en bruto.
El producto en bruto obten¡do y 3-oxo-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1an¡l¡no1propanoato (Pr¡mera Etapa del Ejemplo de Referenc¡a 82) (27.6 g. 70.2 mmol) se d¡solv¡eron en acetato de et¡lo (279 ml) y N.N-d¡met¡lformam¡da (139 ml). después se añad¡eron p¡r¡d¡na (5.40 ml. 66.9 mmol) y 2.4.6-tr¡óx¡do de 2.4.6-tr¡prop¡l-1.3.5.2.4.6-tr¡oxatr¡fosf¡nano (una soluc¡ón 1.7 M de acetato de et¡lo. 79.0 ml. 134 mmol) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡nutos. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa 1 M de h¡drogenofosfato d¡potás¡co y salmuera. se secó sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título (1.15 g. 100 %). LCMS: m/z 789.1 [M Hf
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.01 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SMD-FA05)
Tercera Etapa
6-[[2.3-D¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l1-9-h¡drox¡-5-met¡l-7-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6 (tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-5.6-d¡azaesp¡ro[3.51non-8-en-8-carboxam¡da
[Fórmula 186]
Figure imgf000157_0001
Se d¡solv¡ó 1-[[[2.3-d¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l-[3-oxo-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]an¡l¡no]propano¡l]ai r i¡no]-iT iet¡laiT i¡no]c¡clobutano-1-carbox¡lato de met¡lo (1.14 g. 1.45 mmol) en metanol (7.27 ml) y N.N-d¡met¡lformam¡da (7.27 ml). después se añad¡ó carbonato potás¡co (602 mg. 4.36 mmol) y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno a temperatura amb¡ente durante 1.5 horas. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron ác¡do fórm¡co y agua y la mezcla se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa C18 (metanol/agua) para obtener el compuesto del título (840 mg. 76 %).
LCMS: m/z 757.4 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.27 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SMD-TFA05)
Aunque ex¡sten tautómeros de algunos de los compuestos del título. pueden observarse ¡sómeros en algunos casos. y no en otros casos. de acuerdo con el t¡po de d¡solvente para la med¡c¡ón. Por ejemplo. Las 1H RMN y 13C RMN de los tautómeros pr¡nc¡pales en cloroformo-D son como se ¡nd¡ca a cont¡nuac¡ón.
<Ejemplo 317: Isómero pr¡nc¡pal>
1H RMN (CDCla) 8 : 16.58 (1H. s). 12.81 (1H. s). 9.60 (1H. s). 8.50 (1H. d. J = 8.6 Hz). 7.95 (1H. s). 7.90 (1H. d. J = 1.6 Hz). 7.80 (1H. dd. J = 8.6. 1.6 Hz). 7.02 (1H. ddd. J = 8.6. Jcf = 7.2. 1.6 Hz). 6.72 (1H. ddd. J = 8.6. Jcf = 7.2.
1.6 Hz). 5.06 (1H. s a). 4.20 (1H. s a). 4.20 (2H. t. J = 5.5 Hz). 3.74 (4H. t. J = 4.1 Hz). 2.85 (2H. s a). 2.61 (4H. s a).
2.52 (1H. m). 2.41 (3H. s). 1.85-1.83 (3H. m). 1.73 (1H. m). 1.60 (1H. m).
13C RMN (CDCla) 8 : 186.1 (qC). 169.8 (qC). 165.7 (qC). 162.8 (qC). 159.3 (qC). 156.6 (qC. c. J = 36.4 Hz). 150.4 (qC. dd. J = 248.7. 10.5 Hz). 147.8 (qC. d. J = 5.5 Hz). 141.3 (qC. dd. J = 248.1. 14.6 Hz). 138.8 (qC). 128.3 (CH. c. J = 3.3 Hz). 127.7 (qC). 127.1 (CH). 127.0 (qC. c. J = 33.4 Hz). 125.1 (CH). 124.7 (CH). 123.6 (qC. c. J = 271.8 Hz).
120.5 (qC. c. J = 275.4 Hz). 118.2 (qC. d. J = 12.4 Hz). 115.9 (CH. c. J = 2.5 Hz). 109.6 (CH. d. J = 1.9 Hz). 92.3 (qC). 67.9 (CH2). 66.9 (CH2x2 ). 64.2 (qC). 57.5 (CH2). 54.1 (CH2x2 ). 41.6 (CH2). 35.1 (CH3). 32.4 (CH2). 24.5 (CH2).
13.4 (CH2).
<Ejemplo 318>
7-[[2.3-D¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
Pr¡mera Etapa
1-[[[2.3-D¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l¡denoam¡no1-met¡lam¡no1c¡clopentano-1-carbox¡lato de met¡lo
[Fórmula 187]
Figure imgf000157_0002
Se d¡solv¡ó clorh¡drato de 1-(met¡lam¡no)c¡clopentanocarbox¡lato de met¡lo (300 mg. 1.55 mmol) en ác¡do acét¡co (15.5 mmol. 887 pl) y agua (887 pl). después se añad¡ó n¡tr¡to sód¡co (122 mg. 1.77 mmol) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 1 hora. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó c¡nc (1.01 g. 15.5 mmol) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 1.5 horas. Después de que la mezcla de reacc¡ón se f¡ltrara. se añad¡eron metanol (8.87 ml) y 2.3-d¡fluoro-4-(2-morfol¡noetox¡)benzaldehído (300 mg. 1.11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa 1 M de hidrogenofosfato dipotásico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (aminosílice, hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (375 mg, 80 %).
LCMS: m/z 426,2 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,93 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
Ácido______ 1-[[[2.3-d¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l-[3-oxo-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(trifluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llanilinolpropanoillaminol-metilaminolciclopentano-1 -carboxílico
[Fórmula 188]
Figure imgf000158_0001
Se disolvió 1-[[[2,3-d¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l]met¡l¡denoamino]-met¡lam¡no]c¡clopentano-1-carbox¡lato de metilo (29,8 g, 70,3 mmol) en acetato de etilo (172 ml), después se añadió ácido clorhídrico (una solución 4 M de acetato de etilo, 172 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 5-etil-2-metilpiridina borano (20,9 ml, 141 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Después de que se añadieran a la mezcla de reacción una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 125 ml) y una solución acuosa de fosfato potásico (1 M, 50,0 ml), la mezcla se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa 1 M de fosfato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metilamino]-metilamino]ciclopentano-1 -carboxilato de metilo en forma de un producto en bruto.
El producto en bruto obtenido y 3-oxo-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡mid¡n-4-¡l]an¡l¡no]propanoato (Primera Etapa del Ejemplo de Referencia 82) (29,0 g, 73,8 mmol) se disolvieron en acetato de etilo (293 ml) y N,N-dimetilformamida (146 ml), después se añadieron piridina (5,67 ml, 70,3 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (una solución 1,7 M de acetato de etilo, 83,0 ml, 141 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera y el material resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa 1 M de hidrogenofosfato dipotásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo resultante se lavó con metanol para obtener el compuesto del título (39,4 g, 70 %).
LCMS: m/z 803,1 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,03 minutos (condición de análisis SMD-FA05)
Tercera Etapa
7-[[2.3-D¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)fen¡l1met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 189]
Figure imgf000158_0002
Se disolvió ácido 1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil-[3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]an¡l¡no]propano¡l]am¡no]-metilam¡no]c¡clopentano-1-carboxíl¡co (15,0 g, 18,7 mmol) en metanol (94,0 ml) y N,N-dimetilformamida (94,0 ml), después se añadió carbonato potásico (7,76 g, 56,1 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron ácido fórmico y agua y la mezcla se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (metanol/agua) para obtener el compuesto del título (13,3 g, 92 %).
LCMS: m/z 771,3 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,29 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Aunque existen tautómeros de algunos de los compuestos del título, pueden observarse isómeros en algunos casos, y no en otros casos, de acuerdo con el tipo de disolvente para la medición. Por ejemplo, Las 1H RMN y 13C RMN de los tautómeros principales en cloroformo-D son como se indica a continuación.
<Ejemplo 318: Isómero principal>
1H RMN (CDCla) 8 : 16,55 (1H, s), 12,83 (1H, s), 9,62 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8 ,8 , 1,5 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,1, 7,4 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,1, 7,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,21 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,60 (4H, m), 2,48 (3H, s), 2,16 (1H, m), 1,74 (2H, m), 1,59 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,47 (2H, m), 1,31 (2H, m).
13C RMN (CDCla) 8 : 187,7 (qC), 169,9 (qC), 165,7 (qC), 163,2 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, c, Jcf = 36,3 Hz), 150,4 (qC, dd, Jcf = 248,7, 10,5 Hz), 147,9 (qC, d, Jcf = 5,8 Hz), 141,3 (qC, dd, Jcf = 248,3, 14,7 Hz), 138,8 (qC), 128,3 (CH, c, Jcf = 3,3 Hz), 127,8 (qC), 127,1 (CH, c, Jcf = 3,9 Hz), 126,9 (qC, c, Jcf = 33,4 Hz), 125,5 (CH), 124,7 (CH), 123.6 (qC, c, Jcf = 272,1 Hz), 120,5 (qC, c, Jcf = 275,4 Hz), 117,8 (qC, d, Jcf = 12,9 Hz), 116,0 (CH, c, Jcf = 2,5 Hz), 109.7 (CH), 93,1 (qC), 71,4 (qC), 68,1 (CH2), 66,9 (CH2X2 ), 57,5 (CH2), 54,2 (CH2X2 ), 41,7 (CH2), 37,6 (CH2), 36,8 (CH2), 31,4 (CH2), 24,8 (CH2), 23,3 (CH2).
<Ejemplo 319>
(4aR)-N-(4-Bromo-3-fluorofen¡l)-1-[(2.3-d¡fluoro-4-yodofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-blpiridazin-3-carboxamida
[Fórmula 190]
Figure imgf000159_0001
Primera Etapa
[Fórmula 191]
Figure imgf000159_0002
Se usaron clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico y 2,3-difluorobenzaldehído, después se disolvió éster metílico del ácido (R)-1-difluoro-4-yodobencilideno)amino)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (2,24 g, 5,49 mmol) obtenido realizando operaciones similares a las del Ejemplo 1 en ácido acético (5,0 ml) y metanol (5,5 ml), después se añadió cianoborohidruro sódico (1,76 g, 28,0 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y el material resultante concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (R)-1-((2,3-difluoro-4-yodobencil)amino)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico en forma de un producto en bruto.
Segunda Etapa
[Fórmula 192]
Figure imgf000160_0001
El producto en bruto obtenido en la Primera Etapa se disolvió en tetrahidrofurano (5,5 ml), después se añadieron fosfato tripotásico (2,38 g, 11,2 mmol) y éster metílico del ácido clorocarbonil-acético (1,00 ml, 9,06 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-[(3-fluoro-bencil)-(2-metoxicarbonil-acetil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico en forma de un producto en bruto.
Tercera Etapa
[Fórmula 193]
Figure imgf000160_0002
El producto en bruto obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (1,5 ml), después se añadió carbonato de cesio (672 mg, 2,06 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 5,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de metilo en forma de un producto en bruto.
Cuarta Etapa
El producto en bruto (328 mg, 0,686 mmol) obtenido en la Tercera Etapa y 4-bromo-3-fluoroanilina (145 mg, 0,763 mmol) se disolvieron en tolueno (3,4 ml) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 1 hora. Después de que se dejara enfriar la mezcla de reacción, se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (402 mg, 92 %) en forma de un sólido de color blanco grisáceo.
LCMS: m/z 479 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,97 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo 320>
(4aR)-1-[(2.3-D¡fluoro-4-yodofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluorometil)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2 blpiridazin-3-carboxamida
[Fórmula 194]
Figure imgf000160_0003
Se disolvieron 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b]p¡ridaz¡n-3-carboxíl¡co (Ejemplo de Referencia 5) (100 mg, 0,192 mmol) y 4-(trifluorometil)-2 (6-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina (Ejemplo de Referencia 42) (73,6 mg, 0,240 mmol) en tolueno (0,96 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 40 minutos. Después de que se dejara enfriar la mezcla de reacción, se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (120 mg, 83 %) en forma de un sólido amorfo de color blanco.
LCMS: m/z 753 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,93 minutos (condición de análisis SQD-FA50)
<Ejemplo 321>
(4aR)-1-[(2.3-D¡fluoro-4-yodofen¡l)met¡l1-N-[2-(2.3-d¡metox¡fen¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1pir¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 195]
Figure imgf000161_0001
Se usaron 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[1,2-b]p¡ridaz¡n-3-carboxíl¡co (Ejemplo de Referencia 5) y 2',3'-dimetoxi-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-amina (Ejemplo de Referencia 16) y se realizaron operaciones similares a las de la Cuarta Etapa del Ejemplo 319 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 744 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,19 minutos (SMD-TFA05)
<Ejemplo 322>
(4aR)-1-[(2.6-D¡fluoro-4-yodofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 196]
Figure imgf000161_0002
Primera Etapa
[Fórmula 197]
Figure imgf000161_0003
Se usó 2,6-difluoro-4-yodobenzaldehído y se realizaron operaciones similares a las de la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 319 para sintetizar 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(2,6-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4ametil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico.
LCMS: m/z 521 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,51 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
Se usaron 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(2,6-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico y 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina (Ejemplo de Referencia 42) y se realizaron operaciones similares a las de la Cuarta Etapa del Ejemplo 319 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 753 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,76 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
<Ejemplo 323>
(4aR)-1-[(2.3-D¡fluoro-4-vodofen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(trifluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡ridaz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 198]
Figure imgf000162_0001
Se usaron 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(2,3-d¡fluoro-4-yodofen¡l)metil]-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b]p¡ridaz¡n-3-carboxíl¡co (Ejemplo de Referencia 5) y 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (Ejemplo de Referencia 50) y se realizaron operaciones similares a las de la Cuarta Etapa del Ejemplo 319 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 754 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,93 minutos (condición de análisis SQD-FA50)
<Ejemplo 324>
(4aR)-1-[(2.3-D¡fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 199]
Figure imgf000162_0002
Se disolvieron 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofen¡l)met¡l]-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b]p¡ridaz¡n-3-carboxíl¡co (Ejemplo de Referencia 5) (1,086 g, 1,444 mmol), yoduro de cobre (31,2 mg, 0,164 mmol) y 2-metil-8-quinolinol (52,7 mg, 0,331 mmol) en dimetilsulfóxido (4,1 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron hidróxido de tetrabutilamonio (4,24 g, 6,54 mmol) y agua (1,56 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 5 horas. Después de que se dejara enfriar la mezcla de reacción, a la mezcla de reacción se le añadieron ácido clorhídrico 1 N (5,1 ml), agua (30 ml), y una cantidad apropiada de N-acetil-L-cisteína y el material resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (834 mg, 90 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido.
LCMS: m/z 643 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,12 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo 325>
(4aR)-1-f2.3-(D¡fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)met¡l1-N-f2-(2.3-d¡metox¡-fen¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rroloH.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxaiT i¡da
[Fórmula 200]
Figure imgf000163_0001
Se usó (4aR)-1-[2,3-(d¡fluoro-4-yodofen¡l)met¡l]-N-[2-(2,3-d¡metox¡fen¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 321) y se real¡zaron operac¡ones s¡m¡lares a las del Ejemplo 324 para s¡ntet¡zar el compuesto del título.
LCMS: m/z 634 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1,14 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SQD-FA05)
<Ejemplo 326>
(4aR)-1-[(2.6-D¡fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 201]
Figure imgf000163_0002
Se usó (4aR)-1-[(2,6-d¡fluoro-4-yodofen¡l)met¡l]-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxaT¡da (Ejemplo 322) y se real¡zaron operac¡ones s¡m¡lares a las del Ejemplo 324 para s¡ntet¡zar el compuesto del título.
LCMS: m/z 643 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1,12 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SQD-FA05)
<Ejemplo 327>
(4aR)-1-[(2.3-D¡fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 202]
Se usó (4aR)-1-[(2.3-difluoro-4-yodofenil)metil1-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Ejemplo 323) y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 324 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 644 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,11 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo 328>
(4aR)-1-[(2.6-D¡cloro-4-h¡drox¡fen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[2-(tr¡fluorometil)-4-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 203]
Figure imgf000164_0001
Primera Etapa
[Fórmula 2041
Figure imgf000164_0002
Se suspendió clorhidrato de (R)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (20 g. 111 mmol) en diclorometano (100 ml). después se añadió ácido p-toluenosulfónico-monohidrato (25 g. 145 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. se añadió tolueno para la eliminación azeotrópica. después el residuo se suspendió en diclorometano (250 ml). se añadió nitrito sódico (11.4 g. 165 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y después se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-nitroso-pirrolidin-2-carboxílico en forma de un producto en bruto. El producto en bruto obtenido (362 mg. 2.10 mmol) se disolvió en ácido acético (10 ml) y metanol (1.0 ml). después se añadió cinc (725 mg. 11.2 mmol) a 9 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 9 °C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se filtrara a través de una capa de celite. el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron metanol (1.0 ml) y 2.4-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (200 mg. 1.05 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y después se concentró a presión reducida y el material resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. se secó sobre sulfato sódico. se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener (R)-1-((2.6-dicloro-4-hidroxibencilideno)amino)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo. El producto obtenido (5.3 g. 16.0 mmol) se disolvió en acetonitrilo (50 ml). después se añadieron 2-(clorometoxi)etil trimetilsilano (3.2 g. 19.2 mmol) y carbonato de cesio (6.3 g. 19.3 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 25 °C durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (100 ml) y el material resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico. El sulfato sódico se retiró por filtración y el material resultante concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto de (R)-1-((2.6-dicloro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)bencilideno)amino)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco. El producto en bruto obtenido se usó para obtener (R)-1-N-(2.6-dicloro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)bencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo realizando la Primera y Segunda Etapas del Ejemplo de Referencia 1-1.
LCMS: m/z 461 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 4.73 minutos (condición de análisis Ph-SMD-TFA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 205]
Figure imgf000165_0001
Se disolvió (R)-1-(N-(2,6-dicloro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)bencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (7,02 g, 11,6 mmol) en diclorometano (85 ml), se añadió ácido trifluoroacético (35 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener (R)-1-N-(2,6-dicloro-4-hidroxibencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (5,0 g, 91 %). Se usó el (R)-1-N-(2,6-dicloro-4-hidroxibencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo obtenido (5,0 g, 10,5 mmol) y se realizaron operaciones similares a las de la Tercera Etapa del Ejemplo de Referencia 1-1 para obtener 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico.
LCMS: m/z 443 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,32 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera Etapa
Se usaron 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico y 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-amina (Ejemplo de Referencia 70) y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 21 para obtener el compuesto del título. LCMS: m/z 677 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,51 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 329>
(4aR)-1-[2.6-(-D¡cloro-4-h¡drox¡fen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[6-(tr¡fluorometil)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1p¡r¡d¡n-3-¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 206]
Figure imgf000165_0002
Se usaron 2-metilpropil éster del ácido (4aR)-1-[(2,6-d¡cloro-4-h¡drox¡fen¡l)metil]-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-b]p¡ridaz¡n-3-carboxíl¡co (Segunda Etapa del Ejemplo 328) y 6,6'-bis(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-3-amina (Ejemplo de Referencia 44) y se realizaron operaciones similares a las de la Tercera Etapa del Ejemplo 328 para obtener el compuesto del título.
LCMS: m/z 676 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,55 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 330>
(4aR)-1-[2.3-(D¡fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)met¡l1-4-h¡drox¡-4a-met¡l-2-oxo-N-[2-(tr¡fluoromet¡l)-4-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
[Fórmula 207]
Figure imgf000166_0001
Primera Etapa
[Fórmula 208]
Figure imgf000166_0002
Se usaron (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de metilo (Tercera Etapa del Ejemplo 319) y 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-amina (Ejemplo de Referencia 70) y se realizaron operaciones similares a las de la Cuarta Etapa del Ejemplo 319 para sintetizar ((4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxoN-[2-(trifluorometil)-4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirimidin-5-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida.
LCMS: m/z 755 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,05 minutos (condición de análisis SMD-TFA50)
Segunda Etapa
Se usó el derivado de yoduro obtenido en la Primera Etapa y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 324 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 645 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,43 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 331>
(4aR)-N-(4-Bromo-2-yodofenil)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida
Primera Etapa
[Fórmula 209]
Figure imgf000166_0003
Figure imgf000167_0001
Se usaron clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico y 2,3-difluorobenzaldehído y se realizaron operaciones similares a las de la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 319 para sintetizar (4aR)-1-[(2.3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de metilo.
Segunda Etapa
Se usaron (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de metilo y 4-bromo-2-yodoanilina como reactivos y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 618 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,16 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 104>
Clorhidrato de 1-[[(E)-[2.3-d¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1lfen¡l1met¡lldeneamino1-met¡lam¡no1c¡clobutano-1 -carboxilato de metilo
[Fórmula 2111
Figure imgf000167_0002
Se disolvió 1-[[(E)-[2.3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino1etox¡1fenil1metilidenoamino1-metilamino1ciclobutano-1-carboxilato de metilo (Tercera Etapa del Ejemplo 13) (300 mg. 0.726 mmol) en 2-butanona (1.50 ml). se añadió clorhidrato de piridina (84.0 mg. 0.727 mmol) a 25 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron heptano (1.50 ml) y un cristal seminal (1.00 mg. 0.00222 mmol) y después la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió heptano (3.00 ml). la mezcla se agitó durante 16 horas y después el cristal depositado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (271 mg. 88 %).
Punto de fusión: 108 °C
1H RMN (DMSO-D6) 8 : 10.32 (1H. s a). 7.44 (1H. m). 7.29 (1H. s). 7.07 (1H. m). 4.49 (2H. t. J = 4.4 Hz). 3.72 (2H. t. J = 5.0 Hz). 3.63 (3H. s). 3.55-3.36 (4H. m). 3.44 (3H. s). 2.87 (3H. s a). 2.80 (3H. s). 2.48 (4H. m). 1.93 (2H. m). El segundo cristal usado en el Ejemplo de Referencia 104 se obtuvo por el siguiente método.
Se disolvió 1-[[(E)-[2.3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino1etox¡1fenil1metilidenoamino1-metilamino1ciclobutano-1-carboxilato de metilo (75.3 mg. 0.182 mmol) en dimetilsulfóxido (0.317 ml) y se añadió ácido clorhídrico 2 M (93.0 pl.
0.186 mmol). La solución preparada (15.0 pl) se liofilizó. al polvo obtenido se le añadieron 2-butanona (15.0 pl) y heptano (15.0 pl) a 25 °C y la mezcla se agitó durante 4 días para obtener un depósito.
<Ejemplo de Referencia 105>
Clorhidrato de 1-[[(E)-[2.3-d¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l¡denoam¡no1-metilam¡no1c¡clopentano-1 -carboxilato de metilo
[Fórmula 2121
Figure imgf000168_0001
Se disolvió 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilidenoamino]-metilamino]cidopentano-1-carboxilato de metilo (Primera Etapa del Ejemplo 14) (300 mg, 0,702 mmol) en 2-butanona (3,00 ml), se añadió clorhidrato de piridina (81,0 mg, 0,701 mmol) a 25 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron heptano (1,00 ml) y un cristal seminal (1,00 mg, 0,00215 mmol) y después la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió heptano (2,00 ml), después la mezcla se agitó durante 2 horas y el cristal depositado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (225 mg, 69 %).
Punto de fusión: 97 °C
1H RMN (DMSO-D6) 8 : 10,34 (1H, s a), 7,44 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,08 (1H, m), 4,50 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,72 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,60 (3H, s), 3,55-3,44 (4H, m), 3,35 (3H, s), 2,87 (3H, s a), 2,85 (3H, s), 2,25 (2H, m), 2,14 (2H, m), 1,70 (4H, m).
El segundo cristal usado en el Ejemplo de Referencia 105 se obtuvo por el siguiente método.
Se disolvió 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilidenoamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo (50,0 mg, 0,117 mmol) en 2 -butanona (0,500 ml), se añadió clorhidrato de piridina (15,0 mg, 0,130 mmol) a 25 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron heptano (0,500 ml) y clorhidrato de 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilidenoamino]-metilamino]ciclobutano-1 -carboxilato de metilo (1,00 mg, 0,00222 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El cristal depositado se recogió por filtración para obtener un depósito (36,6 mg).
<Ejemplo 332>
4-[2.3-D¡fluoro-4-[[10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-9-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1carbamo¡l1-6,7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-7-il1met¡l1fenox¡1butanoato
[Fórmula 2131
Figure imgf000168_0002
Primera Etapa
2-Metilpropil éster del ácido 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4,51dec-9-en-9-carboxílico
[Fórmula 2141
Figure imgf000169_0001
Se usaron 2,3-difluoro-4-hidroxibenzaldehído y clorhidrato de 1-(metilamino)cidopentanocarboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 87) para sintetizar el compuesto del título por un método similar al del Ejemplo de Referencia 1 - 1.
LCMS: m/z 411 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,18 minutos (SMD-TFA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 215]
Figure imgf000169_0002
Se usaron 2-metilpropil éster del ácido 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxílico y 4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilina (Ejemplo de Referencia 50) para sintetizar 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida con referencia a Ejemplo 21.
LCMS: m/z 658 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,57 minutos (SMD-TFA05)
Tercera Etapa
[Fórmula 216]
Figure imgf000169_0003
Se añadió carbonato de cesio (20,4 mg, 0,113 mmol) a una solución de 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida (24,7 mg, 0,038 mmol) y 4-bromobutirato de metilo (24,48 mg, 0,075 mmol) en acetonitrilo (0,4 ml) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (0,063 ml, 0,375 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El material resultante diluyó con N,N-dimetil formamida (0,6 ml) y se purificó por HPLC para obtener 4-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]butirato de metilo (10,6 mg, 37 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (ácido fórmico al 0,1 %)
YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mm D.I., S - 5 pm, 12 nm)
LCMS: m/z 758 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,72 minutos (SMD-FA05)
Cuarta Etapa
Se añadió trimetilsilanolato potásico (5,38 mg, 0,042 mmol) a una solución de 4-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]butirato de metilo (10,6 mg, 0,014 mmol) en tetrahidrofurano (0,4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentrara, el material resultante diluyó con N,N-dimetil formamida (0,6 ml) y se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (6,2 mg, 60 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (ácido fórmico al 0,1 %)
YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mm D.I., S - 5 pm, 12 nm)
LCMS: m/z 744 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,60 minutos (SMD-FA05)
En los Ejemplos 333 a 335, se usaron los bromuros de alquilo apropiados y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 332 para sintetizar los compuestos que se describen en la siguiente Tabla.
T l 1
Figure imgf000170_0002
<Ejemplo de Referencia 106>
2-Metilpropil éster del ácido 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-5,6-diazaespiro[1,5]non-8-en-8-carboxílico
[Fórmula 217]
Figure imgf000170_0001
Se usó clorhidrato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metilo como material de partida (Ejemplo de Referencia 85) para sintetizar el compuesto del título por un método similar al del Ejemplo 332.
LCMS: m/z 411 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,18 minutos (SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 107>
6-[(2.3-D¡fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)met¡l1-9-h¡drox¡-5-met¡l-7-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-5,6-d¡azaesp¡ro[3.51non-8-en-8-carboxamida
[Fórmula 218]
Figure imgf000171_0001
Se usó clorhidrato de 1-(metilamino)ciclobutano-1-carboxilato de metilo como material de partida para sintetizar el compuesto del título por un método similar al del Ejemplo 332.
LCMS: m/z 658 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,48 minutos (SMD-TFA05)
<Ejemplo 336>
8-[[2.3-D¡fluoro-4-(2-morfol¡n-2-oxo-etox¡)fen¡l1met¡l1-5-h¡droxi-9-met¡l-7-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l1fen¡l1-8.9-d¡azaesp¡ro[3.51non-5-en-6-carboxam¡da
[Fórmula 2191
Figure imgf000171_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-[(2.3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1-5.6-diazaespiro[3.51non-8-en-8-carboxamida y 2-cloro-1-morfolin-4-il-etanona (Kapanda. Coco N. Journal of Medicinal Chemistry. 52 (22). 7310-7314; 2009) por un método similar al de la Tercera Etapa del Ejemplo 322.
LCMS: m/z 771 [M Hf
Tiempo de retención de HPLC: 1.43 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 337>
8-[[2.3-D¡fluoro-4-[2-(2-oxomorfol¡n-4-¡l)etox¡1fen¡l1met¡l1-5-h¡droxi-9-met¡l-7-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l1fen¡l1-8.9-d¡azaesp¡ro[3.51non-5-en-6-carboxam¡da
[Fórmula 2201
Figure imgf000171_0003
El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-[(2.3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1-5.6-diazaespiro[3.51non-8-en-8-carboxamida y 4-(2 hidroxietil)morfolin-2-ona (Khromov-Borisov, N. V. y Remizov, A. L., Zhurnal Obshchei Khimii, 23, 598-605; 1953) realizando operaciones similares a las del Ejemplo 407.
LCMS: m/z 771 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,38 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 108>
6-[[4-(2-Bromoetox¡)-2.3-d¡fluorofen¡l1met¡l1-9-h¡drox¡-5-met¡l-7-oxo-N-[4-(tr¡fluorometil)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-5,6-d¡azaesp¡ro[3.51non-8-en-8-carboxam¡da
[Fórmula 2211
Figure imgf000172_0001
Se disolvió 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1-5,6-diazaespiro[3,51non-8-en-8-carboxamida (Ejemplo de Referencia 107) (3,00 g, 4,66 mmol) en acetona (23,3 ml), después se añadieron 1,2-dibromoetano (6,85 ml, 79,0 mmol) y carbonato potásico (1,29 g, 9,32 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, la capa acuosa se separó con un separador de fases, el material resultante concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (3,19 g, 91 %).
LCMS: m/z 749 [M Hf
Tiempo de retención de HPLC: 1,58 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 109>
7-[[4-(2-Bromoetox¡)-2.3-d¡fluorofen¡l1met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 2221
Figure imgf000172_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxibencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4,51dec-9-en-9-carboxamida (Ejemplo 332) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 106.
LCMS: m/z 764 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 1,62 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 338>
6-[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[met¡l(oxolan-3-¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l1-9-h¡drox¡-5-met¡l-7-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(triftuorometil)pirimidin-4-il1fenil1-5,6-diazaespiro[3,51non-8-en-8-carboxamida
[Fórmula 2231
Figure imgf000173_0001
Se disolvieron 6-[[4-(2-bromoetoxi)-2,3-difluorofenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida (10,0 mg, 13,0 |jmol) y N-metiltetrahidrofurano-3-amina (2,70 mg, 27,0 jm ol) en N,N-dimetil formamida (100 jl), después se añadieron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,6 j l, 27,0 jm ol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,5 mg, 1,33 jm ol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con N,N-dimetil formamida (0,5 ml) y se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (8,0 mg, 78 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (ácido fórmico al 0,1 %)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mm D.I., S - 5 jm , 12 nm)
LCMS: m/z 771 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,31 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplos 339 a 380>
Se usaron diversas aminas que se conocían de la bibliografía o estaban disponibles en el mercado y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 338 para sintetizar los compuestos que se describen en la siguiente Tabla. Debe apreciarse que si la amina era un clorhidrato, la amina no se usó directamente para la reacción sino que se usó para la reacción después de que el ácido yodhídrico (al 57 % en peso, 2 equivalentes en peso) se dejara actuar y se formara el yodhidrato correspondiente.
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (ácido fórmico al 0,1 %)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mm D.I., S - 5 jm , 12 nm, 100 x 30 mm D.I., S - 5 jm , 12 nm).
-
Figure imgf000173_0002
continuación
Figure imgf000174_0002
[Tabla 32-2]
Figure imgf000174_0001
1,28 745
1,37 803 continuación
Figure imgf000175_0001
Tabla 32-3
Figure imgf000176_0001
Tabla 32-4
Figure imgf000177_0001
T l 2- 1
Figure imgf000178_0001
<Ejemplo 381>
(2S)-2-[2-[2.3-D¡fluoro-4-[[10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-9-[[4-tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluorometil)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1carbamo¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-7-¡l1met¡l1fenox¡1etilam¡no1butanod¡oato
[Fórmula 2241
Figure imgf000179_0001
Se disolvió clorhidrato del éster dimetílico de L-aspartato (142 mg, 0,72 mmol) en metanol (1,00 ml), se añadió ácido yodhídrico (al 57 % en peso, 95,0 j l ) y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Después de que la mezcla de reacción se concentrara a presión reducida, se añadieron metanol y tolueno para la eliminación azeotrópica para obtener yodhidrato del éster dimetílico de L-aspartato en forma de un producto en bruto. El yodhidrato resultante de amina y 7-[[4-(2-bromoetoxi)-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida (110 mg, 0,14 mmol) (Ejemplo de Referencia 109) se disolvieron en N,N-dimetil formamida (480 jl), después se añadieron fosfato potásico (92,0 mg, 0,43 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (5,3 mg, 14,0 jm ol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se diluyera con tetrahidrofurano (480 jl), se añadió trimetilsilanolato potásico (92,0 mg, 0,72 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 30 minutos y a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido fórmico y agua y el material resultante purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (71,5 mg, 61 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (ácido fórmico al 0,1 %)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (100 x 30 mm D.I., S - 5 jm , 12 nm)
LCMS: m/z 817 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,32 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 382>
3-[2-[2.3-D¡fluoro-4-[[10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-9-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1carbamo¡l1-6,7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-7-¡l1met¡l1fenox¡1etilam¡no1pentanod¡oato
Primera Etapa
[Fórmula 2251
Figure imgf000179_0002
Se usaron 7-[[4-(2-bromoetoxi)-2,3-difluorofenil1metil1-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1-6,7-diazaespiro[4,51dec-9-en-9-carboxamida (Ejemplo de Referencia 109) y 3-aminopentanodioato de dietilo como reactivos y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 337 para sintetizar 3-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1carbamoil1-6,7-diazaespiro[4,51dec-9-en-7-il1metil1fenox¡1etilamino1pentanodioato de dietilo.
Segunda Etapa
Se disolvió 3-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]pentanodioato de dietilo (48,0 mg, 54,0 |jmol) en tetrahidrofurano (200 |jl), se añadió trimetilsilanolato potásico (34,7 mg, 0,27 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con ácido fórmico y agua y se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (32,4 mg, 72 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (ácido fórmico al 0,1 %)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mm D.I., S - 5 jim, 12 nm)
LCMS: m/z 831 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,32 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 383>
6-[[4-[3-[(2R)-2.3-D¡h¡drox¡propox¡1propox¡1-2.3-d¡fluorofen¡l1met¡l1-9-h¡droxi-5-met¡l-7-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-fen¡l1-5,6-d¡azaesp¡ro[3.51non-8-en-8-carboxam¡da
[Fórmula 227]
Figure imgf000180_0001
Primera Etapa
[Fórmula 2281
Figure imgf000180_0002
Se usaron 2-metilpropil éster del ácido 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-5,6-diazaespiro[3,51non-8-en-8-carboxílico (Ejemplo de Referencia 106) y 4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-iljanilina (Ejemplo de Referencia 13) como reactivos y se realizaron operaciones similares a las de la Tercera Etapa del Ejemplo 149 para sintetizar 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il1fenil1-5,6-diazaespiro[3,51non-8-en-8-carboxamida.
Segunda Etapa
[Formula 2291
Figure imgf000180_0003
Se disolvieron (S)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)propan-1-ol (300 mg, 1,58 mmol) y trietilamina (0,33 ml, 2,37 mmol) en tetrahidrofurano (7,88 ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,15 ml, 1,89 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se añadiera a la mezcla de reacción una solución acuosa 1 N de hidrogenofosfato dipotásico y la mezcla se extrajera con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener metanosulfonato de 3-[[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il1metox¡1propilo (316 mg, 75 %).
LCMS: m/z 269 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,77 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera Etapa
Se disolvieron 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida (15,0 mg, 23,0 |jmol) y metanosulfonato de 3-[[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]propilo (8,77 mg, 33,0 jm ol) en acetonitrilo ( l l 7 jl), se añadió carbonato de cesio (22,8 mg, 233 jmol) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 1,5 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 N, 38,9 jl, 233 jm ol) y metanol (38,9 j l ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 6 N de hidróxido sódico y después la mezcla se filtró y se concentró, el material resultante diluyó con N,N-dimetil formamida (0,5 ml) y se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (11,9 mg, 66 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (ácido fórmico al 0,1 %)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (100 x 30 mm D.I., S - 5 jm , 12 nm)
LCMS: m/z 775 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,40 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplos 384 a 400>
Se usaron bromuro (2-[2-(3-bromopropoxi)etoxi]oxano, 2-[2-(4-bromobutoxi)etoxi]oxano, 2-[2-(5-bromopentoxi)etoxi]oxano, 2-[3-(3-bromopropoxi)propoxi]oxano, 2-[3-(4-bromobutoxi)propoxi]oxano, 2-[3-(5-bromopentoxi)propoxi]oxano sintetizados por un método similar al de la Primera Etapa del Ejemplo 147 usando alcohol(2-(oxan-2-iloxi)etanol, 3-(oxan-2-iloxi)propan-1-ol) y dibromuro (1,3-dibromopropano, 1,4-dibromobutano, 1,5-dibromopentano) que se conocían de la bibliografía o estaban disponibles en el mercado, y metanosulfonato de 3-[[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]propilo (Ejemplo 383), (S)-4-((4-bromobutoxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Ejemplo de Referencia 74), y (S)-4-(((5-bromopentil)oxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Ejemplo de Referencia 78), 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida sintetizada por un método similar al de la Primera Etapa del Ejemplo 383 usando 2-metilpropil éster del ácido 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxílico (Ejemplo 332) y 4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]anilina (Ejemplo de Referencia 13), 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida (Ejemplo 383), 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometbil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3,5jnon-8-en-8-carboxamida (Ejemplo de Referencia 107) o 7-(2,3-difluoro-4-hidroxibencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida (Ejemplo 332), y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 383 para sintetizar los compuestos que se describen en la siguiente Tabla.
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (ácido fórmico al 0,1 %)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mm D.I., S - 5 jm , 12 nm, 100 x 30 mm D.I., S - 5 jm , 12 nm)
T l ^ -1
Figure imgf000181_0001
continuación
Figure imgf000182_0001
continuación
Figure imgf000183_0001
<Ejemplo 401>
-[[2,3-D¡fluoro-4-[2-(2-iT ietox¡etox¡)etox¡1fen¡l1iT iet¡l1-9-h¡drox¡-5-iT iet¡l-7-oxo-N-[4-(tr¡fluoroiT iet¡l)-2-[6-(tr¡fluromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fenil1-5.6-d¡azaesp¡ror3.51non-8-en-8-carboxam¡da
[Fórmula 2301
Figure imgf000184_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-[(2.3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida (Ejemplo de Referencia 107) y 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano de una manera similar a la de la Tercera Etapa del Ejemplo de Referencia 383.
LCMS: m/z 746 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,66 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 402>
6-(2.3-D¡fluoro-4-(2-(met¡l(oxetan-3-¡l)am¡no)etox¡)benc¡l)-9-h¡droxi-5-met¡l-7-oxo-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)-2-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l)fen¡l)-5.6-d¡azaesp¡ro[3.51non-8-en-8-carboxam¡da
Primera Etapa
[Fórmula 231]
Figure imgf000184_0002
Se disolvió 6-(4-(2-bromoetoxi)-2.3-difluorobencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5.6-diazaespiro[3.51non-8-en-8-carboxamida (10.0 mg. 0.013 mmol) (Ejemplo de Referencia 108) en 1.3-dimetil-2-imidazolidinona (100 pl). después se añadieron una solución 2.0 M de metilaminatetrahidrofurano (400 pl. 0.800 mmol). W,W-diisopropil etilamina (4.6 pl. 0.027 mmol) y después yoduro de tetrabutil amonio (0.5 mg. 0.001 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. se añadió una solución 0.5 M de ácido clorhídrico-metanol (80 pl. 0.040 mmol) y se añadieron butanol normal y tolueno para la eliminación azeotrópica para obtener clorhidrato de 6-(2.3-difluoro-4-(2-(metilamino)etoxi)bencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5.6-diazaespiro[3.5]non-8-en-8-carboxamida en forma de un producto en bruto.
LCMS: m/z 701 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1.27 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 232]
Figure imgf000184_0003
El producto en bruto de clorhidrato de 6-(2.3-difluoro-4-(2-(metilamino)etoxi)bencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5.6-diazaespiro[3.5]non-8-en-8-carboxamida se disolvió en 1.2-dicloroetano (0.5 ml). después se añadieron oxetan-3-ona (6.25 pl. 0.104 mmol). triacetoxi borohidruro sódico (16.5 mg. 0.078 mmol) y ácido acético (10 pl. 0.175 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron adicionalmente oxetan-3-ona (6.25 pl. 0.104 mmol) y triacetoxi borohidruro sódico (16.5 mg. 0.078 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se concentrara y se diluyera con N.N-dimetil formamida. el material resultante purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (3,8 mg, rendimiento en dos etapas del 39 %).
LCMS: m/z 757 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,25 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 403>
6-(2.3-D¡fluoro-4-(oxetan-3-¡lox¡)benc¡l)-9-h¡drox¡-5-met¡l-7-oxo-N-(4-(tr¡fluorometil)-2-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-5,6-d¡azaesp¡ro[3.51non-8-en-8 -carboxamida
[Fórmula 233]
Figure imgf000185_0001
Se disolvió 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-¡l]fenil]-5,6-d¡azaesp¡ro[3,5]non-8-en-8-carboxam¡da (Ejemplo de Referencia 107) en acetonitrilo (200 jl), después se añadieron 4-metilbencenosulfonato de oxetan-3-ilo (14,2 mg, 0,062 mmol) y carbonato de cesio (30,4 mg, 0,093 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. Después de que la mezcla de reacción se diluyera con N,N-dimetil formamida y agua, el material resultante purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (14,1 mg, 65 %).
LCMS: m/z 700 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,62 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 404>
6-[[2.3-D¡fluoro-4-[[(2S)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡1fen¡l1met¡l1-9-h¡drox¡-5-met¡l-7-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-5.6-d¡azaesp¡ro[3.51non-8-en-8-carboxam¡da
[Fórmula 234]
Figure imgf000185_0002
Primera Etapa
[Fórmula 235]
Figure imgf000185_0003
Se disolvieron 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]fenil]-5,6-d¡azaesp¡ro[3,5]non-8-en-8-carboxam¡da (Ejemplo de Referencia 107) (100 mg, 0,16 mmol) y 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (62,6 mg, 0,31 mmol) en tetrahidrofurano (311 jl), después se añadió N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (53,5 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener (2S)-2-[[2,3-difluoro-4-[[9-hidroxi-5-metil-7-oxo-8-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-6il]metil]fenoxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (115 mg, 90 %).
LCMS: m/z 827 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,68 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 236]
Figure imgf000186_0001
Se añadió ácido clorhídrico (una solución en dioxano, 4 N, 1,00 ml, 4,00 mmol) a (2S)-2-[[2,3-difluoro-4-[[9-hidroxi-5-metil-7-oxo-8-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-6-il]metil]fenoxi]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (104 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se concentrara a presión reducida, se añadió tolueno para la eliminación azeotrópica para obtener clorhidrato de (S)-6-(2,3-difluoro-4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)bencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida (96 mg, 100 %).
LCMS: m/z 727 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,27 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera Etapa
Se disolvieron clorhidrato de (S)-6-(2,3-difluoro-4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)bencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida (10,0 mg, 13,0 |jmol) y 1-bromo-2-metoxietano (3,64 mg, 26,0 jm ol) en N,N-dimetil formamida (100 jl), después se añadieron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (6,9 j l, 39,0 jm ol) y yoduro de tetrabutil amonio (0,5 mg, 1,31 jm ol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con N,N-dimetil formamida (0,5 ml) y se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (3,2 mg, 31 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (ácido fórmico al 0,1 %)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mm D.I., S - 5 jm , 12 nm)
LCMS: m/z 785 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,32 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 405>
6-[[2.3-D¡fluoro-4-[(3R)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l1ox¡fen¡l1met¡l1-9-h¡droxi-5-met¡l-7-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-5,6-d¡azaesp¡ro[3.51non-8-en-8-carboxam¡da
[Fórmula 237]
Figure imgf000186_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1-5,6-diazaespiro[3,51non-8-en-8-carboxamida (Ejemplo de Referencia 107) y 3-hidroxi pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo de una manera similar a la de la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 404.
LCMS: m/z 771 [M Hf
Tiempo de retención de HPLC: 1,30 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 406>
6-[[2.3-Difluoro-4-[1-(2-metoxietil)azetidin-3-il1oxifenil1metil1-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-5.6-d¡azaesp¡ro[3.51non-8-en-8-carboxam¡da
[Fórmula 2381
Figure imgf000187_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-[(2.3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1-5.6-diazaespiro[3.51non-8-en-8-carboxamida (Ejemplo de Referencia 107) y 3-hidroxiazetidin-l-carboxilato de tere-butilo de una manera similar a la de la Primera a Tercera Etapas del Ejemplo 404.
LCMS: m/z 756 [M Hf
Tiempo de retención de HPLC: 1.33 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 407>
6-[[2.3-D¡fluoro-4-(2-met¡l-1-morfol¡n-4-¡lpropan-2-¡l)ox¡fen¡l1met¡l1-9-h¡droxi-5-met¡l-7-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l1fen¡l1-5.6-d¡azaesp¡ro[3.51non-8-en-8-carboxam¡da
[Fórmula 2391
Figure imgf000187_0002
Una solución en tetrahidrofurano (1 M) (0.109 ml. 0.109 mmol) de trimetilfosfina se añadió durante 30 segundos a una solución de 6-[(2.3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1-5.6-diazaespiro[3.51non-8-en-8-carboxamida (10 mg. 0.016 mmol). 2-metil-2-morfolinopropan-1-ol (17 mg. 0.106 mmol) y N.N.N'.N'-tetrametilazodicarboxamida (18.7 mg. 0.106 mmol) en tetrahidrofurano (0.3 ml) en un estado en el que se calentaron a 60 °C. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente. el material resultante se sopló con nitrógeno para retirar el disolvente. El residuo se disolvió en dimetilformamida y ácido fórmico y el material resultante purificó por HPLC (agua con ácido fórmico al 0.1 %/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1 %) para obtener el compuesto del título (4.3 mg. 34 %).
LCMS: m/z 785 [M Hf
Tiempo de retención de HPLC: 1.30 minutos (SMD-TFA05)
<Ejemplos 408 a 411>
Se usaron los alcoholes de alquilo apropiados y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 407 para sintetizar los compuestos que se describen en la siguiente Tabla.
[Tabla 34]
Figure imgf000188_0002
<Ejemplo 412>
7-í2.3-D¡fluoro-4-í2-ímet¡líoxetan-3-¡l)am¡no)etox¡)benc¡l)-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-í4-ítr¡fluorometil)-2-í6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-6,7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
Pr¡mera Etapa
[Fórmula 240]
Figure imgf000188_0001
Se usó 7-[[4-(2-bromoetox¡)-2,3-d¡fluorofen¡l]met¡l]-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]fen¡l]-6,7-d¡azaesp¡ro[4,5]dec-9-en-9-carboxam¡da (20,0 mg. 0,026 mmol) (Ejemplo de Referenc¡a 109) y se real¡zaron operac¡ones s¡m¡lares a las de la Pr¡mera Etapa del Ejemplo 402 para obtener un producto en bruto de clorh¡drato de 7-(2,3-d¡fluoro-4-(2-(met¡lam¡no)etox¡)benc¡l)-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxoN-(4-(tr¡fluoromet¡l)-2-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-6,7-d¡azaesp¡ro[4,5]dec-9-en-9-carboxam¡da.
LCMS: m/z 715 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1,29 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SMD-TFA05)
Segunda Etapa
[Fórmula 241]
Figure imgf000189_0001
Se usó clorhidrato de 7-(2,3-difluoro-4-(2-(metilamino)etoxi)bencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida y se realizaron operaciones similares a las de la Segunda Etapa del Ejemplo 402 para obtener el compuesto del título (11,3 mg, rendimiento en dos etapas del 56 %).
LCMS: m/z 771 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,19 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
1H RMN (DMSO-D6) 8 : 12,72 (1H, s), 9,59 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,41 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,16 (3H, t, J = 5,4 Hz), 3,66 (1H, c, J = 6,5 Hz), 2,67 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,01 (1H, m), 1,59 (3H, m), 1,27 (3H, m), 1,07 (1H, m).
<Ejemplo 413>
7-[[2.3-D¡fluoro-4-(oxolan-2-¡lmetox¡)fen¡l1met¡l1-10-h¡droxi-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6,7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 242]
Figure imgf000189_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1-6,7-diazaespiro[4,51dec-9-en-9-carboxamida y 2-(clorometil)tetrahidrofurano.
LCMS: m/z 742 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 1,61 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 414>
7-(4-(3-(D¡met¡lam¡no)-2.2-d¡met¡lpropox¡)-2.3-d¡fluorobenc¡l)-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)-2-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 2431
Figure imgf000189_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1-6,7-diazaespiro[4,51dec-9-en-9-carboxamida y 3-(dimetilamino) 2,2-dimetilpropan-1-ol por un método similar al del Ejemplo 407.
LCMS: m/z 771 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,25 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
1H RMN (CDCla) 8 : 16,47 (1H, s), 12,87 (1H, s), 9,60 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, m), 6,72 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,4,19 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,80 (2H, s), 2,48 (3H, s), 2,43-2,36 (8H, m), 1,85-1,32 (10H, m), 1,02 (6 H, s).
<Ejemplo 415>
Formiato de 1-(2-(2.3-d¡fluoro-4-((10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-9-((4-(tr¡fluoromet¡l)-2-(6-(trifluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)carbamo¡l)-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-7-¡l)met¡l)fenox¡)et¡l)-1.4-d¡azab¡c¡clo[2,2.21octan-1-¡o
[Fórmula 244]
Figure imgf000190_0001
Primera Etapa
[Fórmula 2451
Figure imgf000190_0002
Una solución de 2-metilpropil éster del ácido 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxíl¡co, 4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilina (100 mg, 0,152 mmol), 1,2-dicloroetano (151 mg, 1,52 mmol) y carbonato potásico (42 mg, 0,304 mmol) en N,N-dimetil formamida (1,01 ml) se calentó a 60 °C durante 18 horas. El residuo se disolvió en N,N-dimetil formamida y ácido fórmico y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C-18 sobre gel de sílice (agua con ácido fórmico al 0,1 %/acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %) para obtener 7-(4-(2-cloroetoxi)-2,3-difluorobencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida (91 mg, 83 %).
LCMS: m/z 720 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,697 minutos (SMD-TFA05)
Segunda Etapa
Una solución de 7-(4-(2-cloroetoxi)-2,3-difluorobencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida (93 mg, 0,126 mmol), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (142 mg, 1,26 mmol) y carbonato potásico (175 mg, 1,26 mmol) en acetona (3,16 ml) se agitaron a 60 °C durante 4 días. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, el material resultante se sopló con gas nitrógeno para retirar el disolvente. El residuo se disolvió en N,N-dimetil formamida y ácido fórmico y el material resultante purificó por HPLC (agua con ácido fórmico al 0,1 %/acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %) para obtener el compuesto del título (78 mg, 73 %).
LCMS: m/z 796 [M]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,05 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo 416>
7-[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-N-[2-[5-met¡l-6(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-8-oxo-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 246]
Figure imgf000191_0001
Pr¡mera Etapa
Figure imgf000191_0002
Se s¡ntet¡zó 2-met¡lprop¡l éster del ác¡do 7-[[2.3-d¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-6,7-d¡azaesp¡ro[4,5]dec-9-en-9-carboxíl¡co a part¡r de clorh¡drato de 1-[[(E)-[2,3-d¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l¡denoam¡no1-met¡lam¡no1c¡clopentano-1-carbox¡lato de met¡lo (Ejemplo de Referenc¡a 105) de una manera s¡m¡lar a la de la Cuarta Etapa del Ejemplo 237.
LCMS: m/z 540 [M+H1+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.11 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SMD-TFA05)
Segunda Etapa
El compuesto del título se s¡ntet¡zó a part¡r de 2-met¡lprop¡l éster del ác¡do 7-[[2,3-d¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-6,7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxíl¡co y 2-(5-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na (Ejemplo de Referenc¡a 96) de una manera s¡m¡lar a la de la Qu¡nta Etapa del Ejemplo 237.
LCMS: m/z 787 [M Hf
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1,41 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SMD-TFA05)
<Ejemplo 417>
7-(2.3-D¡fluoro-4-((2-((2-metox¡et¡l)(met¡l)am¡no)et¡l)am¡no)benc¡l)-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)-2-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-6,7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 2481
Figure imgf000191_0003
Pr¡mera Etapa
Figure imgf000191_0004
Figure imgf000192_0001
Se usaron 2,3-difluoro-4-yodobenzaldehído y clorhidrato de 1-(metilamino)ciclopentano carboxilato de metilo y se realizaron operaciones similares a las de la Tercera a Quinta Etapas del Ejemplo 13 para sintetizar el compuesto del título (2,69 g, rendimiento en tres etapas del 69 %).
LCMS: m/z 768 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,99 minutos (condición de análisis SQD-FA50)
Segunda Etapa
[Fórmula 250]
Figure imgf000192_0002
Se añadió dimetilsulfóxido (1,07 ml) a una mezcla de 7-(2,3-difluoro-4-yodobencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida (205 mg, 0,267 mmol), yoduro de cobre (1) (10,2 mg, 0,053 mmol), 2-((2,6-dimetilfenil)amino)-2-oxoacetato (20,6 mg, 0,107 mmol), fosfato potásico (284 mg, 1,336 mmol) y N1-(2-metoxietil)-N1-metiletano-1,2-diamina (70,6 mg, 0,534 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió amoniaco acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (210 mg, 95 %).
LCMS: m/z 772 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,83 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo 418>
7-[[2.3-D¡fluoro-4-[4-[met¡l-[(2S.3R.4R.5R)-2.3.4.5.6-pentah¡drox¡hex¡l1am¡no1-4-oxobutox¡1fenil1met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-14-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6,7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 2511
Figure imgf000192_0003
Se disolvió 4-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1carbamoil1-6,7-diazaespiro[4,51dec-9-en-7-il1metil1fenox¡1butanoato (40 mg, 0,054 mmol) (Ejemplo 332) en N.N-dimetil formamida (1 ml), después se añadieron (2R,3R,4R,5S)-6-(metilamino)hexano-1,2,3,4,5-pentol (31,5 mg, 0,161 mmol), HATU (40,9 mg, 0,108 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (20,86 mg, 0,161 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (0,2 ml) y el material resultante purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (32 mg, 65 %) en forma de un sólido amorfo de color blanco.
LCMS: m/z 921 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 1,01 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo 419>
7-[[4-[2-[2-(2,3-D¡h¡drox¡prop¡lam¡no)etox¡]etox¡]-2,3-d¡fluorofen¡l]met¡l]-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-16-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida
[Fórmula 252]
Figure imgf000193_0001
Pr¡mera Etapa
4-Met¡lbencenosulfonato de 2-[2-(4-met¡lfen¡l)sulfon¡lox¡etox¡]et¡lo
[Fórmula 253]
Figure imgf000193_0002
Se d¡solv¡eron 2,2'-ox¡d¡etanol (200 mg, 1,9 mmol) y tr¡etilam¡na (572 mg, 5,65 mmol) en d¡clorometano (10 ml), después se añad¡ó cloruro de tos¡lo (898 mg, 4,7 mol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 horas. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (hexano: acetato de et¡lo = 2:1) para obtener el compuesto del título (620 mg, 79 %) en forma de un cr¡stal con forma de plato de color blanco.
LCMS: m/z 415 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 0,88 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SQD-FA05)
Segunda Etapa
4-Met¡lbencenosulfonato de 2-[2-[2,3-d¡fluoro-4-[[10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-9-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]fen¡l]carbamo¡l]-6,7-d¡azaesp¡ro[4,5]dec-9-en-7-¡l]met¡l]fenox¡]etox¡]et¡lo
[Fórmula 254]
Figure imgf000193_0003
Se d¡solv¡ó 7-[(2,3-d¡fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)met¡l]-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-16-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]fen¡l]-6,7-d¡azaesp¡ro[4,5]dec-9-en-9-carboxam¡da (100 mg, 0,152 mmol) en aceton¡tr¡lo (5 ml), después se añad¡eron b¡s(4-met¡lbencenosulfonato) de ox¡b¡s(etano-2,1-d¡¡lo) obten¡do en la Pr¡mera Etapa (252 mg, 0,61 mmol) y carbonato de ces¡o (49,6 mg, 0,152 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa C18 para obtener el compuesto del título (115 mg, 84 %) en forma de un sól¡do amorfo de color blanco.
LCMS: m/z 900 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1,25 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SQD-FA05)
Tercera Etapa
Se d¡solv¡eron 4-met¡lbencenosulfonato de 2-[2-[2,3-d¡fluoro-4-[[10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-9-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]fen¡l]carbamo¡l]-6,7-d¡azaesp¡ro[4,5]dec-9-en-7-¡l]met¡l]fenox¡]etox¡]et¡lo obten¡do en la Segunda Etapa (30 mg, 0,033 mmol) y 3-am¡nopropano-1,2-d¡-ol (9,11 mg, 0,1 mmol) en aceton¡tr¡lo (1 ml) y la mezcla se ag¡tó a 50 °C durante 5 horas. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa C18 para obtener el compuesto del título (18 mg, 66 %) en forma de un sól¡do amorfo de color blanco.
LCMS: m/z 819 [M+H]+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 0,82 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SQD-FA05)
<Ejemplo 420>
7-[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-[met¡l-[(2S.3R.4R.5R)-2.3.4.5.6-pentah¡drox¡hex¡l1am¡no1etox¡1etox¡1fen¡l1met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxaiT i¡da [Fórmula 2551
Figure imgf000194_0001
Se usó (2R.3R.4R.5S)-6-(met¡lam¡no)hexano-1.2.3.4.5-pentol como mater¡al de part¡da y se real¡zaron operac¡ones s¡m¡lares a las del Ejemplo 419 para s¡ntet¡zar el compuesto del título.
LCMS: m/z 923 [M+H1+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 0.79 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SQD-FA05)
<Ejemplo 421>
7-[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-[2-[2-[2-[met¡l-[(2R.3S.4S.5S)-2.3.4.5.6-pentah¡drox¡hex¡l1am¡no1etox¡1etox¡1etox¡1etox¡1etox¡1fen¡lmet¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 2561
Figure imgf000194_0002
Se usó 2-[2-[2-[2-(2-h¡drox¡etox¡)etox¡1etox¡1etox¡1etanol como mater¡al de part¡da y se real¡zaron operac¡ones s¡m¡lares a las del Ejemplo 419 para s¡ntet¡zar el compuesto del título.
LCMS: m/z 1055 [M+H1+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 0.81 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SQD-FA05)
<Ejemplo 422>
7-[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-[3-met¡l-[(2S.3R.4R.5R)-2.3.4.5.6-pentah¡drox¡hex¡l1am¡no1-3-oxopropox¡letox¡letox¡lfen¡lmet¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 2571
Figure imgf000194_0003
Pr¡mera Etapa
3-[2-[2-(2-H¡drox¡etox¡)etox¡1etox¡1propanoato de terc-but¡lo
[Fórmula 2581
Se disolvió 2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etanol (2 g, 13,3 mmol) en THF (5 ml) y se añadió NaH (8 mg, 0,2 mol). Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió lentamente prop-2-enoato de ferc-butilo (0,5 g, 3,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título diana (488 mg, 45 %) en forma de un aceite transparente incoloro. 1H RMN (CDCla) 8 : 3,68-3,65 (4H, m), 3,62-3,55 (10H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,44 (9H, s).
Segunda Etapa
3-[2-[2-[2-(4-Met¡lfen¡l)sulfon¡lox¡etox¡1etox¡1etox¡1propanoato de ferc-butilo
[Fórmula 259]
Figure imgf000195_0001
Se disolvieron 3-[2-[2-(2-hidroxietox¡)etox¡]etox¡]propanoato de ferc-butilo (488 mg, 1,75 mmol) y trietilamina (532 mg, 5,26 mmol) en diclorometano (15 ml) y se añadió cloruro de tosilo (435 mg, 2,28 mmol). Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 17 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :2 ) para obtener el compuesto del título (550 mg, 73 %) en forma de un aceite transparente incoloro.
LCMS: m/z 450 [M+H2O1+
Tiempo de retención de HPLC: 0,90 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Tercera Etapa
3-[2-[2-[2.3-D¡fluoro-4-[[10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-9-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il1fen¡l1carbamo¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-7-¡l1met¡l1fenox¡1etox¡1etox¡1-propanoato de ferc-butilo
[Fórmula 2601
Figure imgf000195_0002
Después de que se disolvieran 3-[2-[2-[2-(4-metilfenil)sulfoniloxietoxi1etoxi1etox¡1propanoato de ferc-butilo (70 mg, 0,18 mmol) y 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1-6,7-diazaespiro[4,51dec-9-en-9-carboxamida (79 mg, 0,12 mmol) en acetonitrilo (2 ml), se añadió carbonato de cesio (117 mg, 1,36 mol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de que se añadiera agua (0,1 ml) a la mezcla de reacción, el material resultante purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (18 mg, 66 %) en forma de un sólido amorfo de color blanco. LCMS: m/z 874 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 1,29 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Cuarta Etapa
3-[2-[2-[2.3-D¡fluoro-4-[[10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-9-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1carbamo¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-7-¡l1met¡l1fenox¡letox¡1etox¡1propanoato
[Fórmula 2611
Figure imgf000196_0001
Se disolvió 3-[2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etoxi]etoxi]propanoato de ferc-butilo (100 mg, 0,114 mmol) en diclorometano (2 ml) y se añadió TFA (0,54 ml) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 2 horas, el material resultante concentró para retirar el TFA por destilación. El residuo resultante se usó directamente para la siguiente reacción.
LCMS: m/z 818 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,15 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Quinta Etapa
Se disolvieron 3-[2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etoxi]etoxi]propanoato (40 mg, 0,05 mmol), 3-aminopropano-1,2-diol (9 mg, 0,1 mol) y HATu (37,2 mg, 0,1 mol) en DMF (1 ml), después se añadió diisopropiletilamina (12,6 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (0,1 ml) y el material resultante purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (18 mg, 41 %) en forma de un sólido amorfo de color blanco.
LCMS: m/z 995 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,01 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplos 423 y 424>
Los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron realizando etapas similares a las del Ejemplo 422 usando 2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etanol como material de partida.
T l
Figure imgf000196_0002
<Ejemplos 425 y 426>
Los compuestos que se describen en la siguiente Tabla se sintetizaron realizando etapas similares a las del Ejemplo 422 usando 2-[2-hidroxietil(metil)amino]etanol como material de partida.
[Tabla 36]
Figure imgf000197_0003
<Ejemplo 427>
7- [[2.3-D¡fluoro-4-12-[2-[[(2S.3R.4S.5S)-23.4.5.6-pentah¡drox¡hexano¡l1am¡no1etox¡1etox¡1fen¡l1met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8- oxoN-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da [Fórmula 2621
Figure imgf000197_0001
Pr¡mera Etapa
N-[2-[2-[2.3-D¡fluoro-4-[[10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-9-1[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1carbamo¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-7-¡l1met¡l1fenox¡et¡l1carbamato de terc-but¡lo
[Fórmula 2631
Figure imgf000197_0002
Después de que se d¡solv¡eran N-[2-(2-h¡drox¡etox¡)et¡l1carbamato de terc-but¡lo (28 mg. 0.137 mmol). 7-[(2.3-d¡fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da (30 mg. 0.046 mmol) y TMAD (15.7 mg. 0.091 mmol) en THF (1 ml). se añad¡ó tr¡but¡lfosf¡na (18.5 mg. 0.091 mmol). Después de que la mezcla se ag¡tara a temperatura amb¡ente durante 5 horas. el mater¡al resultante concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa C18 para obtener el compuesto del título (28 mg. 74 %) en forma de un sól¡do amorfo de color blanco.
LCMS: m/z 845 [M Hf
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.25 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SQD-FA05)
Segunda Etapa
7-1[4-12-(2-Am¡noetox¡)etox¡1-2.3-d¡fluorofen¡l1met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 2641
Figure imgf000198_0001
Se disolvió N-[2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etoxi]etil]carbamato de ferc-butilo (30 mg, 0,036 mmol) en acetato de etilo (0,3 ml), después se añadió HCl 4 N-acetato de etilo (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se usó para la siguiente reacción sin purificación.
LCMS: m/z 745 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,81 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Tercera Etapa
Se disolvieron 7-[[4-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida (42 mg, 0,054 mmol) y (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)oxan-2-ona (19,2 mg, 0,108 mmol) en metanol (1 ml) y el material resultante agitó en un tubo cerrado herméticamente a 70 °C durante 20 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (0,1 ml) y el material resultante purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (30 mg, 61 %) en forma de un sólido amorfo de color blanco.
LCMS: m/z 923 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,00 minuto (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo 428>
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoil]amino]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida
[Fórmula 265]
Figure imgf000198_0002
El compuesto del título se sintetizó realizando etapas similares a las del Ejemplo 427 usando N-[2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etil]carbamato de ferc-butilo como material de partida.
LCMS: m/z 1011 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,01 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
<Ejemplo 429>
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida
[Fórmula 266]
Figure imgf000198_0003
Primera Etapa
[Fórmula 267]
Figure imgf000199_0001
Se añadieron 4-metilbencenosulfonato de 2-[2-(4-metilfenil)sulfoniloxietoxi]etilo (79 mg, 0,192 mmol) y carbonato de cesio (15,6 mg, 0,048 mmol) a una solución de 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida (Segunda Etapa del Ejemplo 332) (31,5 mg, 0,048 mmol) en acetonitrilo (1 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con ácido fórmico y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener 4-metilbencenosulfonato de 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etoxi]etilo (35,9 mg, 83 %).
LCMS: m/z 900 [M+H]+
Tiempo de retención de HPTC: 1,73 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
Se añadió 2-metoxi-N-metil etanamina (0,043 ml, 0,399 mmol) a una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etoxi]etilo (35,9 mg, 0,04 mmol) en acetonitrilo (0,6 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (22,3 mg, 68 %),
LCMS: m/z 817 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,43 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplos 430 a 434>
Se usaron los agentes de alquilación apropiados y aminas disponibles en el mercado para sintetizar los compuestos que se describen en la siguiente Tabla realizando operaciones similares a las del Ejemplo 429.
T l 7
Figure imgf000199_0002
continuación
Figure imgf000200_0003
<Ejemplo 435>
Ácido______________ 2-[2-[2.3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[(4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1carbamoil1-6.7-diazaespiro[4.51dec-9-en-7-il1metil1fenoxi1etilamino1etanosulfónico
[Fórmula 2681
Figure imgf000200_0001
Se disolvió 7-[[4-(2-bromoetoxi)-2.3-difluorofenil1metil1-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1-6.7-diazaespiro[4.51dec-9-en-9-carboxamida (20 mg. 26.0 pmol) (Ejemplo de Referencia 109) en N.N-dimetil formamida (200 pl). después se añadieron fosfato potásico (27.8 mg. 0.13 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (1.0 mg. 2.6 pmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se diluyera con ácido fórmico y agua y se filtrara. el material resultante purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (8.0 mg. 38 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (ácido fórmico al 0.1 %)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mm D.I.. S - 5 pm. 12 nm)
LCMS: m/z 809.1 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 1.32 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 436>
(2R)-2-[2-[2.3-D¡fluoro-4-[[10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-9-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(trifluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1carbamo¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-7-¡l1met¡l1fenoxi)et¡lam¡no1-3-sulfopropanoato
[Fórmula 2691
Figure imgf000200_0002
Primera Etapa
Ácido__________ (2R)-2-[2-[2.3-d¡fluoro-4-[[10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-9-[[4-(tr¡fluorometil)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4 ¡l1fen¡l1carbamo¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-7-¡l1met¡l1fenox¡1et¡lam¡no1-3-metox¡-3-oxopropano-1-sulfón¡co [Fórmula 2701
Figure imgf000201_0001
Se s¡ntet¡zó ác¡do (2R)-2-[2-[2.3-d¡fluoro-4-[[10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-9-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1carbamo¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-7-¡l1met¡l1fenox¡1et¡lam¡no1-3-metox¡-3-oxopropano-1-sulfon-¡c a part¡r de 7-[[4-(2-bromoetox¡)-2.3-d¡fluorofen¡l1met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da (Ejemplo de Referenc¡a 109) y clorh¡drato del ác¡do (R)-2-am¡no-3-metox¡-3-oxopropano-1-sulfón¡co de una manera s¡m¡lar a la del Ejemplo 381. LCMS: m/z 867.0 [M+H1+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.37 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SMD-TFA05)
Segunda Etapa
El compuesto del título se s¡ntet¡zó a part¡r de ác¡do (2R)-2-[2-[2.3-d¡fluoro-4-[[10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-9-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1carbamo¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-7-¡l1met¡l1fenox¡1et¡lam¡no1-3-metox¡-3-oxopropano-1-sulfón¡co de una manera s¡m¡lar a la del Ejemplo de Referenc¡a 381.
LCMS: m/z 853.0 [M+H1+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.31 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referenc¡a 110>
Clorh¡drato de 2-cloro-N-(2-metox¡et¡l)-N-met¡letanam¡na
[Fórmula 2711
Figure imgf000201_0002
Pr¡mera Etapa
Se d¡solv¡ó 2-metox¡-N-met¡letanam¡na (17.0 g. 191 mmol) en tolueno (381 ml). después se añad¡eron 2-bromoetanol (13.6 ml. 191 mmol) y tr¡et¡lam¡na (26.6 ml. 191 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se secó sobre sulfato de magnes¡o y el mater¡al resultante se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener 2-((2-metox¡et¡l)(met¡l)am¡no)etanol (16.5 g) en forma de un producto en bruto.
Segunda Etapa
Se d¡solv¡ó 2-((2-metox¡et¡l)(met¡l)am¡no)etanol (16.4 g. 124 mmol) en acetato de et¡lo (124 ml). después se añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (13.4 ml. 186 mmol) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título (20.5 g. 88 %).
1H RMN (DMSO-D6) 8 : 10.36 (1H. s a). 4.00 (2H. t. J = 6.8 Hz). 3.70 (2H. t. J = 4.9 Hz). 3.51-3.43 (4H. m). 3.30 (3H. s). 2.81 (3H. s).
<Ejemplo 43>
7-[[2.3-D¡fluoro-5-vodo-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1-fen¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 2721
Figure imgf000202_0001
Primera Etapa
[Fórmula 273]
Figure imgf000202_0002
Se disolvió 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil1-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1-6,7-diazaespiro[4,51dec-9-en-9-carboxamida (500 mg, 0,76 mmol) en N,N-dimetil formamida (2,54 ml), después se añadió N-yodosuccinimida (222 mg, 0,99 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió metanol y la mezcla se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxi-5-yodofenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida (569 mg, 96 %).
LCMS: m/z 784,1 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,67 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
Se disolvieron 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxi-5-yodophehil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida (341 mg, 0,43 mmol), clorhidrato de 2-cloro-N-(2-metoxietil)-N-metiletanamina (82,0 mg, 0,43 mmol), carbonato de cesio (425 mg, 1,31 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (16,1 mg, 44,0 jm ol) y metanol (17,7 j l ) en acetonitrilo (4,35 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 65 °C durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido fórmico y el material resultante purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (341 mg, 87 %).
LCMS: m/z 899,2 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,46 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 438>
7- [[2.3-D¡fluoro-4-1-2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡noletox¡l-5-[3-metox¡prop¡l(met¡l)carbamo¡l1fen¡l1metil1-10-h¡drox¡-6-met¡l-8- oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6,7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 274]
Figure imgf000202_0003
Primera Etapa
[Fórmula 2751
Figure imgf000203_0001
Se disolvieron 7-[[2,3-difluoro-5-yodo-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1fenil1-6,7-diazaespiro[4,51dec-9-en-9-carboxamida (140 mg, 156 |jmol), un complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y cloroformo (16,1 mg, 16,0 jmol), xantphos (9,0 mg, 16,0 jmol), cloruro de litio (39,6 mg, 0,94 mmol), formiato de litio (40,5 mg, 0,78 mmol) y trimetilsilanolato potásico (60,0 mg, 0,47 mmol) en N,N-dimetil formamida (1,04 ml), después se añadió anhídrido acético (58,5 jl, 0,62 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 85 °C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron N,N-dimetil formamida y metanol y el material resultante purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener 3,4-difluoro-5-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]-2-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]benzoato (98,4 mg, 77 %).
LCMS: m/z 817,3 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,41 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda Etapa
Se disolvieron 3,4-difluoro-5-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]-2-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]benzoato (15,0 mg, 18,0 jmol), 3-metoxi-N-metilpropan-1-amina (3,79 mg, 37,0 jmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (10,5 mg, 28,0 jm ol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (9,6 j l, 55,0 jm ol) en N,N-dimetil formamida (100 j l) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 40 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido fórmico y el material resultante purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (8,0 mg, 38 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (ácido fórmico al 0,1 %)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mm D.I., S - 5 jm , 12 nm)
LCMS: m/z 902,1 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,17 minutos (condición de análisis SMD-FA05)
<Ejemplo de Referencia 111>
5-(2-Metox¡etox¡)-2-[5-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1-4-(trifluoromet¡l)an¡l¡na
[Fórmula 2761
Figure imgf000203_0002
Primera Etapa
[Fórmula 2771
Figure imgf000203_0003
Se disolvieron 2-yodo-5-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)anilina (1,30 g, 3,60 mmol) (Ejemplo de Referencia 13), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,74 g, 10,8 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (172 mg, 0,36 mmol), acetato potásico (1,06 g, 10,8 mmol) y acetato de paladio (40,0 mg, 0,18 mmol) en dioxano (12,0 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 110 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo, la mezcla se filtró, el material resultante concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener 5-(2-metoxietoxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)anilina (183 mg, 14 %).
LCMS: m/z 362,3 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,99 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda Etapa
Se disolvieron 5-(2-Metoxietoxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)anilina (183 mg, 0,51 mmol), 4-cloro-5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina (Ejemplo de Referencia 91) (199 mg, 1,01 mmol), un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (Il)-diclorometano (41,7 mg, 51,0 pmol) y carbonato potásico (210 mg, 1,52 mol) en dioxano (2,94 ml) y agua (0,44 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el material resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, la capa acuosa se separó con un separador de fases, el material resultante concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (180 mg, 90 %).
LCMS: m/z 396,1 [M+H]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,24 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo de Referencia 112>
2-Metilpropil éster del ácido 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino1etoxi1fenil1metil1-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxíl¡co
[Fórmula 278]
Figure imgf000204_0001
Se usó clorhidrato de 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino1etox¡1fenil1metilidenoamino1-metilamino1ciclopentano-1 -carboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 105) y se realizaron operaciones similares a las de la Cuarta Etapa del Ejemplo 237 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 540,2 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 1,11 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 439>
7-[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[-2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1fen¡l1met¡l1-10-h¡drox¡-N-[5-(2-metox¡etox¡)-2-[5-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-6-met¡l-8-oxo-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da
[Fórmula 2791
Figure imgf000204_0002
Se usaron 2-metilpropil éster del ácido 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino1etox¡1fenil1metil1-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4,51dec-9-en-9-carboxílico y 5-(2-metoxietoxi)-2-[5-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il1-4-(trifluorometil)anilina y se realizaron operaciones similares a las de la Quinta Etapa del Ejemplo 237 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 861,4 [M+H1+
Tiempo de retención de HPLC: 1,40 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
<Ejemplo 440>
9-[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-metox¡et¡l(met¡l)am¡no1etox¡1-5-(3-p¡r¡d¡n¡l)fen¡l1met¡l1-6-h¡drox¡-10-met¡l-g-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2- 6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-9.10-d¡azaesp¡ro[4.51dec-6-en-7-carboxam¡da
[Fóririula 2801
Figure imgf000205_0001
Se d¡solv¡ó 7-[[2,3-d¡fluoro-5-yodo-4-[2-[2-lretox¡et¡l(lret¡l)alr¡no]etox¡]fen¡l]lret¡l]-10-h¡drox¡-6-lret¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1fen¡l1-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da (10 mg. 11.0 |jrnol) (Ejemplo 437) en 1.2-d¡metox¡etano (80 jl). etanol (80 j l ) y agua (80 jl). después se añad¡eron borato de 3-p¡r¡d¡n¡lo (2.1 rng. 17.0 jrnol). tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (3.9 rng. 3.3 jmol) y carbonato sód¡co (3.9 mg. 33 jrnol) y la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 16 horas. Después de que la rnezcla de reacc¡ón se d¡luyera con ác¡do fórm¡co y agua y se f¡ltrara. el mater¡al resultante pur¡f¡có por HPLC para obtener el cornpuesto del título (2.3 rng. 24 %).
Cond¡c¡ón de pur¡f¡cac¡ón: HPLC
Fase rnóv¡l: MeCN/agua (ác¡do fórm¡co al 0.1 %)
Columna: YMC-Actus Tr¡art C18 (50 x 30 mm D.I.. S - 5 jrn. 12 nrn)
LCMS: m/z 850 [M+H1+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.26 m¡nutos (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SMD-TFA05)
<Ejemplo 441>
7-[[2.3-D¡fluoro-4-[2-[2-[2-[2-[2-[met¡l-[(2S.3R.4R.5R)-2.3.4.5.6-pentah¡drox¡hex¡l1am¡no1-2-oxoetox¡1etox¡1etox¡1etox¡1etox¡1fen¡l1Tet¡l1-10-b¡drox¡-6-Tet¡l-8-oxo-N-[4-(tr¡fluoroTet¡l)-2-[6-(tr¡fluoroTet¡l)p¡r¡T¡d¡n-4-¡l]fen¡l]-6,7-d¡azaesp¡ro[4,5]dec-9-en-9-carboxalr¡da
[Fórmula 2811
Figure imgf000205_0002
El compuesto del título se s¡ntet¡zó real¡zando etapas y operac¡ones s¡m¡lares a las del Ejernplo 422 usando 2-[2-[2-[2-(2-h¡drox¡etox¡)etox¡1etox¡1etox¡1etanol y 2-bromoacetato de terc-but¡lo coto material de part¡da. LCMS: rn/z 1069 [M+H1+
T¡empo de retenc¡ón de HPLC: 1.00 m¡nuto (cond¡c¡ón de anál¡s¡s SQD-FA05)
<Ejemplos 442 a 445>
Se usaron el compuesto de an¡l¡na del Ejemplo 417 y los aldehidos o cetonas aprop¡adas y se real¡zaron las s¡gu¡entes operac¡ones para s¡ntet¡zar los compuestos que se descr¡ben en la s¡gu¡ente Tabla.
Se d¡solv¡eron 7-(2.3-d¡fluoro-4-((2-((2-metox¡et¡l)(met¡l)am¡no)et¡l)am¡no)benc¡l)-10-h¡drox¡-6-met¡l-8-oxo-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)-2-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-6.7-d¡azaesp¡ro[4.51dec-9-en-9-carboxam¡da y el aldehido o cetona correspondente en tetrah¡drofurano y se añad¡ó ác¡do sulfúr¡co 18 M de una cant¡dad equ¡valente a un qu¡nto de la cant¡dad de tetrah¡drofurano a 0 °C. Poster¡ormente. se añad¡ó tetrah¡droborato sód¡co en tres lotes y la mezcla se ag¡tó a 0 °C o a temperatura amb¡ente durante 3 horas más. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron tr¡et¡lam¡na. agua y d¡met¡lsulfóx¡do y la soluc¡ón resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa C18 para s¡ntet¡zar los compuestos de los Ejemplos que se descr¡ben en la s¡gu¡ente Tabla.
[Tabla 381
Figure imgf000206_0002
<Ejemplos 446 y 447>
Se usaron el derivado de yoduro apropiado del Ejemplo 417, 3-morfolinopropan-1-amina y 2-morfolinoetanamina y se realizaron operaciones similares a las del Ejemplo 417 para sintetizar los compuestos que se describen en la siguiente Tabla.
T l 1
Figure imgf000206_0001
<Ejemplo de Referencia 113>
4-Toluenosulfonato de 1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo
Primera Etapa
1-((terc-Butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxilato de metilo
[Fórmula 282]
H ®
f "V,N-^-O^u
Sn / c o 2c h 3
Se disolvió clorhidrato del ácido l-aminociclopentanocarboxílico (3,00 g, 18,1 mmol) en metanol (18,0 ml), después se añadió cloruro de tionilo (1,32 ml, 18,1 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo resultante se le añadieron agua (6,00 ml) y trietilamina (7,55 ml, 54,3 mmol). A esta solución se le añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (3,95 g, 18,1 mmol) y ferc-butil metil éter (24,0 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. La capa acuosa se separó, a la capa orgánica se le añadió tetrahidrofurano (9,00 ml) y el material resultante concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió tetrahidrofurano (15,0 ml) y el material resultante concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-D6) 8 : 7,28 (1H, s a), 3,58 (3H, s), 2,10-1,80 (4H, m), 1,67-1,55 (4H, m), 1,36 (9H, s).
Segunda Etapa
1-((ferc-Butoxicarbonil)metilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo
[Fórmula 283]
h3c o
/ V-N-^-C^Bu
' co2ch3
Se disolvió 1-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxilato de metilo obtenido en la Primera Etapa en 1-metil 2-pirrolidinona (24,0 ml), después se añadieron hidróxido sódico (1,45 g, 36,2 mmol) y yoduro de metilo (3,38 ml, 54,3 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 7 horas. A esta mezcla de reacción se le añadió agua (30,0 ml) a temperatura ambiente y el material resultante se extrajo dos veces con acetato de isopropilo (15,0 ml). La capa orgánica resultante se lavó en serie con una solución acuosa al 10 % de tiosulfato sódico (15,0 ml) y una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico (15,0 ml). La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (5,88 g, 83 %).
1H RMN (DMSO-D6) 8 : 3,60 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,20-2,10 (2H, m), 1,96-1,87 (2H, m), 1,75-1,60 (4H, m), 1,34 (9H, s).
Tercera Etapa
4-Toluenosulfonato de 1-(met¡lamino)c¡clopentanocarbox¡lato de metilo
[Fórmula 284]
H2
O ^ N -CH3
Toser co2ch3
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 1-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxílico de una manera similar a la de la Ejemplos de Referencia 87 y 88.
<Ejemplo de Referencia 114>
Clorhidrato de 2.3-d¡fluoro-4-[2-[2-metoxiet¡l(met¡l)am¡no1etox¡1benzaldehído
[Fórmula 285]
Figure imgf000208_0001
Se disolvió 2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]benzaldehído (200 mg, 0,73 mmol) en 1 ml dimetoxietano. Se añadió clorhidrato de piridina (85 mg, 0,73 mmol) y la mezcla se agitó. El cristal generado se filtró y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (68 mg, 30 %).
1H RMN (DMSO-D6) 6 : 10,99 (1H, s a), 10,07 (1H, s), 7,73 (1H, m), 7,30 (1H, m), 4,67 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,75 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,30 (3H, s), 3,30-3,74 (4H, m), 2,87 (3H, d a, J = 3,7 Hz).
Prueba farmacológica
Ejemplo de Prueba 1: Efecto inhibidor sobre la captación de 33PO4 en vesículas de la membrana del borde en cepillo del intestino delgado de rata
Se prepararon vesículas de membrana de borde en cepillo (BBMV, por sus siglas en inglés) usando la región superior del intestino delgado de cada rata hembra Wistar (4-5 semanas de edad). La preparación de BBMV se realizó de acuerdo con el método de Murer et al. (Murer H, Hopfer U, Kinne R. Sodium/proton antiport in brushborder-membrane vesicles isolated from rat small intestine and kidney. 1976. J Am Soc Nephrol. ene 1998; 9 (1): 143-50). La actividad de transporte de 33PO4 de BBMV del intestino delgado se determinó mediante el método de filtración rápida. Cada compuesto de prueba se añadió a una concentración final de 1 pM al tampón A (NaCl 110 mM, manitol 60 mM y HEPES 10 mM (pH 7,5)) que contiene 33PO4340 kBq/ml o se añadió DMSO al tampón B (KCl 110 mM, manitol 60 mM y HEPES 10 mM (pH 7,5)) que contiene 33PO4340 kBq/ml y cada solución resultante se añadió a la muestra de BBMV y se hizo reaccionar durante 60 segundos. Después, se añadió tampón C enfriado en hielo (NaCl 110 mM, KH2PO4 1 mM y HEPES 10 mM (pH 7,5)) a cada mezcla de reacción, que se filtró con succión inmediatamente a través de un filtro Millipore. El filtro se lavó con tampón C y después cada muestra se disolvió en un centelleador líquido. La cantidad de captación de 33PO4 en BBMV se midió usando un contador de centelleo líquido. La tasa de inhibición se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa (%) de inhibición = (1 -(Cantidad de captación de 33P en BBMV suplementados con compuesto de prueba y tratados con tampón A - Cantidad de captación de 33P en BBMV tratados con tampón B y suplementados con DMSO) / (Cantidad de captación de 33P en BBMV tratados con tampón A y suplementados con DMSO - Cantidad de captación de 33P en BBMV tratados con tampón B y suplementados con DMSO)) x 100
La tasa de inhibición de captación de 33PO4 en las vesículas de la membrana del borde en cepillo del intestino delgado de rata por 1 pM del compuesto de ensayo (la tasa de inhibición de la captación) se muestra en las Tablas 40-1 a 40-8.
T l 4 -1
Figure imgf000208_0002
Figure imgf000209_0001
T l 4-21
Figure imgf000209_0002
continuación
Figure imgf000210_0001
T l 4-1
Figure imgf000210_0002
continuación
Figure imgf000211_0001
[Tabla 40-41
N.° de ejemplo Tasa de inhibición de la captación (%) (1 mM)
187 80
188 93
continuación
Figure imgf000212_0001
T l 4-1
Figure imgf000213_0001
continuación
Figure imgf000214_0001
T l 4-1
Figure imgf000214_0002
continuación
Figure imgf000215_0001
T l 4-71
Figure imgf000215_0002
continuación
Figure imgf000216_0001
T l 4 - 1
Figure imgf000216_0002
Ejemplo de Prueba 2: Efecto inhibidor sobre la captación de 13PO4 en la célula que expresa NaPi-IIb humano
Se transfectaron células CHO con plásmidos de expresión de NaPi-IIb humano y se obtuvo una línea celular que expresaba NaPi-IIb humano estable usando G418. Las células humanas que expresan NaPi-IIb se inocularon en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante la noche en una incubadora de CO2. El medio se reemplazó con tampón A (cloruro de colina 145 mM, KCl 3 mM, CaCh 1 mM, M gC l 0,5 mM, glucosa 5 mM y MES 5 mM (pH 6,5)) y después se reemplaza por tampón B (NaCl 145 mM, KCl 3 mM, CaCl21 mM, MgCl20,5 mM, glucosa 5 mM y MES 5 mM (pH 6,5)) suplementado con cada compuesto de prueba a una concentración final de 1,3, 10 o 30 pM o tampón A suplementado con DMSO. Después de un tiempo dado, se añadió al mismo un volumen 1/20 de tampón A que contenía 33PO4 y se hizo reaccionar a temperatura ambiente. Después de lavar con tampón A enfriado en hielo, se añadió un centelleador líquido a cada mezcla de reacción y la cantidad de captación de 33PO4 se midió usando TopCount. La tasa de inhibición se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa (%) de inhibición = (1 - (Cantidad de captación de 33PO4 en el pocillo suplementado con compuesto de prueba y tratado con tampón B - Cantidad de captación de 33PO4 en el pocillo suplementado con DMSO y tratado con tampón A) / (Cantidad de captación de 33PO4 en el pocillo suplementado con DMSO y tratado con tampón B -Cantidad de captación de 33PO4 en el pocillo suplementado con DMSO y tratado con tampón A)) x 100
Los valores de CI50 (pM) se calcularon a partir de una línea recta que une dos puntos que intersectan el 50 % de la tasa de inhibición. Los valores de CI50 de algunos compuestos contra la captación de 33PO4 en las células que expresan NaPi-IIb humano se muestra en las Tablas 41-1 a 41-7.
T l 41-11
Figure imgf000216_0003
continuación
Figure imgf000217_0001
T l 41-21
Figure imgf000217_0002
continuación
Figure imgf000218_0001
T l 41-
Figure imgf000218_0002
continuación
Figure imgf000219_0001
[Tabla 41-41
N.° de ejemplo CI50 (mM)
209 4,8 continuación
Figure imgf000220_0001
T l 41-1
Figure imgf000221_0001
continuación
Figure imgf000222_0001
T l 41-1
Figure imgf000222_0002
continuación
Figure imgf000223_0001
T l 41-71
Figure imgf000223_0002
Ejemplo de Prueba 3: Efecto inhibidor sobre la captación de PO4 en la célula que expresa PiT-1 humano
Se transfectaron células CHO con plásmidos de expresión de PiT-1 humano o vectores vacíos para preparar células que expresan PiT-1 humano y células que expresan vectores vacíos. Las células que expresan PiT-1 humano o las células que expresan el vector vacío se inocularon en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante la noche en una incubadora de CO2. El medio se reemplazó con tampón A (cloruro de colina 145 mM, KCl 3 mM, CaCh 1 mM, MgCl20,5 mM, glucosa 5 mM y MES 5 mM (pH 6,5)) y después se reemplaza por tampón B (NaCl 145 mM, KCl 3 mM, CaCl21 mM, MgCh 0,5 mM, glucosa 5 mM y MES 5 mM (pH 6,5)) suplementado con cada compuesto a una concentración final de 0,24, 1, 2, 6 o 30 pM o tampón B suplementado con DMSO. Después de un tiempo dado, se añadió al mismo un volumen 1/20 de tampón A que contenía 33PO4 y se hizo reaccionar a temperatura ambiente. Después de lavar con tampón A enfriado en hielo, se añadió un centelleador líquido a cada mezcla de reacción y la cantidad de captación de 33PO4 se midió usando TopCount. La tasa de inhibición se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa (%) de inhibición - (1 - (Cantidad de captación de 33PO4 en el pocillo suplementado con compuesto que contiene las células que expresan PiT-1 humano - Cantidad de captación de 33PO4 en el pocillo suplementado con compuesto que contiene las células que expresan el vector vacío) / (Cantidad de captación de 33PO4 en el pocillo suplementado con DMSO que contiene las células que expresan PiT-1 humano - Cantidad de captación de 33PO4 en el pocillo suplementado con DMSO que contiene las células que expresan el vector vacío)) x 100
Los valores de CI50 (pM) se calcularon a partir de una línea recta que une dos puntos que intersectan el 50 % de la tasa de inhibición. Los valores de CI50 de algunos compuestos contra la captación de 33PO4 en las células que expresan PiT-1 humano se muestran en la Tabla 42.
T l 421
Figure imgf000224_0001
Ejemplo de Prueba 4: Efecto inhibidor sobre la captación de 33PO4 en la célula que expresa PiT-2 humano
Se transfectaron células CHO con plásmidos de expresión de PiT-2 humano o vectores vacíos para preparar células que expresan PiT-2 humano y células que expresan vectores vacíos. Las células que expresan PiT-2 humano o las células que expresan el vector vacío se inocularon en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante la noche en una incubadora de CO2. El medio se reemplazó con tampón A (cloruro de colina 145 mM, KCl 3 mM, CaCh 1 mM, MgCl20,5 mM, glucosa 5 mM y MES 5 mM (pH 6,5)) y después se reemplaza por tampón B (NaCl 145 mM, KCl 3 mM, CaCl21 mM, MgCh 0,5 mM, glucosa 5 mM y MES 5 mM (pH 6,5)) suplementado con cada compuesto a una concentración final de 0,24, 1,2, 6 o 30 pM o tampón B suplementado con DMSO. Después de un tiempo dado, se añadió al mismo un volumen 1/20 de tampón A que contenía 33PO4 y se hizo reaccionar a temperatura ambiente. Después de lavar con tampón A enfriado en hielo, se añadió un centelleador líquido a cada mezcla de reacción y la cantidad de captación de 33PO4 se midió usando TopCount. La tasa de inhibición se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa (%) de inhibición - (1 - (Cantidad de captación de 33PO4 en el pocillo suplementado con compuesto que contiene las células que expresan PiT-2 humano - Cantidad de captación de 33PO4 en el pocillo suplementado con compuesto que contiene las células que expresan el vector vacío) / (Cantidad de captación de 33PO4 en el pocillo suplementado con DMSO que contiene las células que expresan PiT-2 humano - Cantidad de captación de 33PO4 en el pocillo suplementado con DMSO que contiene las células que expresan el vector vacío)) x 100 Los valores de CI50 (pM) se calcularon a partir de una línea recta que une dos puntos que intersectan el 50 % de la tasa de inhibición. Los valores de CI50 de algunos compuestos contra la captación de 33PO4 en las células que expresan PiT-2 humano se muestran en la Tabla 43.
T l 41
Figure imgf000225_0001
Ejemplo de Prueba 5: Efecto supresor sobre la elevación de la concentración sérica de fósforo de rata con insuficiencia renal inducida por adenina
Se administró adenina por vía oral a cada rata macho Wistar (7-8 semanas de edad) para deteriorar las funciones renales y preparar de esta manera un modelo de hiperfosfatemia (Katsumata K, Kusano K, Hirata M, Tsunemi K, Nagano N, Burke SK, Fukushima N. Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats. Kidney Int. ago 2003; 64 (2): 441-50). Cada compuesto de prueba se mezcló en una relación del 0,1 % de concentración en masa con la alimentación. El animal fue alimentado con una determinada cantidad de alimento durante 3 días. Un grupo al que se le dio pienso no suplementado con un compuesto de prueba se usó como un grupo patológico de referencia y un grupo no administrado con adenina al que se le dio pienso no suplementado con un compuesto de prueba se usó como un grupo normal. 3 días después del inicio de la administración del compuesto de prueba, se extrajo sangre de la vena yugular y se extrajo suero. Las concentraciones séricas de fósforo se midieron mediante el método de Fiske-Subbarow. La tasa de supresión de un aumento en la concentración de fósforo sérico se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa (%) de supresión de un aumento en la concentración sérica de fósforo = (1 - [(Concentración sérica de fósforo del grupo patológico tratado con el compuesto de prueba) -(Concentración sérica de fósforo del grupo normal)] / [(Concentración sérica de fósforo del grupo patológico de referencia) -(Concentración sérica de fósforo del grupo normal)]) x 100
Como resultado, se confirmó que cada compuesto de prueba tenía un efecto supresor sobre el aumento de la concentración de fósforo en suero. La Tabla 44 muestra la tasa (%) de supresión de un aumento en la concentración de fósforo sérico por cada compuesto de prueba.
[Tabla 44-1]
Figure imgf000226_0001
T l 44-2
Figure imgf000226_0002
continuación
Figure imgf000227_0001
T l 44-1
Figure imgf000227_0002
T l 44-41
Figure imgf000228_0001
T l 44- 1
Figure imgf000228_0002
Ejemplo de Prueba 6 : Efecto supresor sobre la elevación de la concentración sérica de fósforo de rata con insuficiencia renal inducida por adenina
Cada rata con insuficiencia renal inducida por adenina se preparó de la misma forma que en el Ejemplo de Prueba 5. Cada compuesto de prueba se mezcló en una relación del 0,05 % de concentración en masa con la alimentación. El animal fue alimentado con una determinada cantidad de alimento durante 8 días. Un grupo al que se le dio pienso no suplementado con un compuesto de prueba se usó como un grupo patológico de referencia y un grupo no administrado con adenina al que se le dio pienso no suplementado con un compuesto de prueba se usó como un grupo normal. 8 días después del inicio de la administración del compuesto de prueba, se extrajo sangre de la vena yugular y se extrajo suero. Las concentraciones séricas de fósforo se midieron mediante el método de Fiske-Subbarow. La tasa de supresión de un aumento en la concentración de fósforo sérico se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa (%) de supresión de un aumento en la concentración sérica de fósforo = (1 - [(Concentración sérica de fósforo del grupo patológico tratado con el compuesto de prueba) -(Concentración sérica de fósforo del grupo normal)] / [(Concentración sérica de fósforo del grupo patológico de referencia) -(Concentración sérica de fósforo del grupo normal)]) x 100
Como resultado, se confirmó que cada compuesto de prueba tenía un efecto supresor sobre el aumento de la concentración de fósforo en suero. La Tabla 45 muestra la tasa (%) de supresión de un aumento en la concentración de fósforo sérico por cada compuesto de prueba.
Figure imgf000229_0001
Ejemplo de Prueba 7: Efecto supresor sobre el aumento de la concentración de creatinina sérica en modelo de enfermedad renal crónica en ratas
Después de extraer un riñón de cada rata macho Fischer (6-7 semanas de edad), se administró por vía intravenosa un anticuerpo anti-Thy 1.1 a la rata para preparar un modelo de enfermedad renal crónica que tenía una función renal persistentemente deteriorada (Kusano K, Saito H, Segawa H, Fukushima N, Miyamoto K. Mutant FGF23 prevents the progression of chronic kidney disease but aggravates renal osteodystrophy in uremic rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokio). abr 2009; 55 (2): 99-105.) Se mezcló un compuesto de prueba con pienso en una relación del 0,1 % o el 0,3 % de concentración en masa y la mezcla se alimentó al animal durante 14 semanas. Un grupo al que se le dio pienso no suplementado con el compuesto de prueba se usó como un grupo patológico de referencia y un grupo que no se sometió a la extirpación del riñón ni a la administración de anticuerpos y al que se le dio pienso no suplementado con el compuesto de prueba se usó como un grupo normal. Catorce semanas después del inicio de la administración del compuesto de prueba, se extrajo sangre de la aorta abdominal y se extrajo suero. Como un indicador de daño renal, las concentraciones séricas de creatinina se midieron mediante un ensayo enzimático (método creatinasa-sarcosina oxidasa-POD). La tasa de supresión de un aumento en la concentración de creatinina sérica se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa (%) de supresión de un aumento en la concentración sérica de creatinina = (1 -[(Concentración sérica de creatinina del grupo patológico tratado con el compuesto de prueba) - (Concentración sérica de creatinina del grupo normal)] / [(Concentración sérica de creatinina del grupo patológico de referencia) -(Concentración sérica de creatinina del grupo normal)]) x 100
Como resultado, se confirmó que el compuesto de prueba tenía un efecto supresor sobre el aumento de la concentración de creatinina en suero, en concreto, un efecto supresor sobre el daño renal. La Tabla 46 muestra las tasas (%) de supresión de un aumento en la concentración de creatinina sérica por el compuesto de prueba.
T l 4
Figure imgf000230_0001
Ejemplo de Prueba 8 : Efecto supresor sobre el aumento de la concentración de hormona paratiroidea sérica en modelo de enfermedad renal crónica en ratas
Usando suero recogido del mismo animal que en el ejemplo de prueba 7 después de 14 semanas desde el inicio de la administración del compuesto de prueba, las concentraciones séricas de hormona paratiroidea se midieron mediante el método ELISA. La tasa de supresión de un aumento en la concentración de hormona paratiroidea sérica se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa (%) de supresión de un aumento en la concentración de hormona paratiroidea sérica = (1 -[(Concentración de hormona paratiroidea sérica del grupo patológico tratado con el compuesto de ensayo) -(Concentración de hormona paratiroidea sérica del grupo normal)] / [(Concentración de hormona paratiroidea sérica del grupo patológico de referencia) -(Concentración de hormona paratiroidea sérica del grupo normal)]) x 100
Como resultado, se confirmó que el compuesto de prueba tenía un efecto supresor sobre el aumento de la concentración de hormona paratiroidea en suero, en concreto, un efecto supresor sobre el hiperparatiroidismo secundario. La Tabla 47 muestra las tasas (%) de supresión de un aumento en la concentración de hormona paratiroidea sérica por el compuesto de prueba.
T l 47
Figure imgf000230_0002
Ejemplo de Prueba 9: Efecto supresor de la deposición de calcio en los vasos sanguíneos de un modelo de rata con enfermedad renal crónica
Del mismo animal que en el Ejemplo de prueba 7, se recogió la aorta torácica 14 semanas después del comienzo de la administración del compuesto de prueba y se midió el peso seco. La aorta torácica seca medida se sometió a incineración y se disolvió en una determinada cantidad de ácido clorhídrico y después se midió la concentración de calcio en la solución usando el método OCPC para determinar la cantidad de calcio por gramo de peso seco de la aorta torácica (Katsumata K, Kusano K, Hirata M, Tsunemi K, Nagano N, Burke SK, Fukushima N. Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats. Kidney Int. ago 2003; 64(2): 441-450.) La tasa de supresión de la deposición de calcio en los vasos sanguíneos se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa (%) de supresión de la deposición de calcio en los vasos sanguíneos = (1 -[(Cantidad de calcio por gramo de vaso sanguíneo seco del grupo patológico tratado con el compuesto de ensayo) - (Cantidad de calcio por gramo de vaso sanguíneo seco del grupo patológico normal)] / [(Cantidad de calcio por gramo de vaso sanguíneo seco del grupo patológico de referencia) -(Cantidad de calcio por gramo de vaso sanguíneo seco del grupo normal)]) x 100
Como resultado, se confirmó que el compuesto de prueba tiene un efecto supresor sobre la deposición de calcio en los vasos sanguíneos, en concreto, un efecto supresor sobre la calcificación vascular. La Tabla 48 muestra las tasas (%) de supresión de la deposición de calcio en los vasos sanguíneos por el compuesto de prueba.
T l 4
Figure imgf000231_0001
Ejemplo de Prueba 10: Efecto supresor sobre el aumento de la concentración sérica de fósforo mediante el uso combinado con carbonato de sevelámero
Las ratas con insuficiencia renal inducida por adenina se prepararon de la misma forma que en el Ejemplo de Prueba 5. Cada uno de los animales fue alimentado con una cierta cantidad de uno de los siguientes alimentos durante 14 días: pienso que contiene un compuesto de prueba a una concentración del 0,05 % o el 0,1 % en masa; pienso que contiene carbonato de sevelámero a una concentración del 0,5 % o el 1,0 % en masa; y pienso que contiene el compuesto de prueba a una concentración del 0,05 % en masa en combinación con carbonato de sevelámero a una concentración del 0,5 % en masa. Un grupo al que se le suministró alimento suplementado ni con el compuesto de prueba ni con carbonato de sevelámero se usó como un grupo patológico de referencia y un grupo sin administración de adenina al que se suministró alimento complementado con el compuesto de prueba ni con carbonato de sevelámero se usó como un grupo normal. Catorce días después del inicio de la administración del compuesto de prueba, se extrajo sangre de la arteria carótida y se extrajo suero. Las concentraciones séricas de fósforo se midieron mediante el método de Fiske-Subbarow. La tasa de supresión de un aumento en la concentración de fósforo sérico se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa (%) de supresión de un aumento en la concentración sérica de fósforo = (1 - [(Concentración sérica de fósforo del grupo patológico tratado con el compuesto) - (Concentración sérica de fósforo del grupo normal)] / [(Concentración sérica de fósforo del grupo patológico de referencia) -(Concentración sérica de fósforo del grupo normal)]) x 100
Como resultado, se confirmó que el uso combinado del compuesto de prueba y carbonato de sevelámero tiene un efecto supresor aditivo sobre el aumento de la concentración de fósforo en suero. La Tabla 49 muestra las tasas (%) de supresión de un aumento en la concentración sérica de fósforo por el compuesto de prueba, carbonato de sevelámero, y el uso combinado del compuesto de prueba y carbonato de sevelámero.
T l 4
Figure imgf000231_0002

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal:
Figure imgf000232_0001
en donde R1, R4 y R5 son como se definen en uno cualquiera de los siguientes (1) y (2):
LV R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10;
R4 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rf, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rg, (alquil C1-6)carbonilo, (aril C6-10)carbonilo, un grupo -C5O)NR37R38, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros; y
R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; y
(24 R1 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y R43 es como se ha definido anteriormente; y 3R es alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rh, o R es alquilo C1-4 sustituido con Re; 37 38
cada uno de R37 y R38 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-3;
cada Rh se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo y un grupo -(O(CH2)a)b-alcoxi C1-4, en donde a es un número entero seleccionado de 2 a 4, y b es un número entero seleccionado de 1 a 4;
Re es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra;
cada Rf se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, (alcoxi C1-6)carbonilo, alcoxi C1-6 y arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rg;
cada Rg se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1-6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquinilo y alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi y ciano;
cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R15, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12, alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42 (en donde q1 es un número entero seleccionado de 1 a 4, y q2 es un número entero seleccionado de 2 a 6 ), un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44 (en donde r1 es un número entero seleccionado de 1 a 4, y r2 es un número entero seleccionado de 1 a 4), un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46 (en donde cada uno de s1 y s2 es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4), un grupo -C(O)NR47R48, piridinilo, pirrolilo, un grupo -NR49R50 y un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52 (en donde y1 es un número entero seleccionado de 1 a 4 e y2 es un número entero seleccionado de 1 a 4);
cada uno de R , R , R , R y R se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-4)carbonilo, un grupo -(O(CH2)o)p-OH (en donde cada uno de o y p es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4), cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y un grupo -NR39R40, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 (en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4 (en donde el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y -C(1O)NR53R54;
Ar1 es arilo C6-10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd;
cada uno de Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente entre alcoxi C1-5 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, un átomo de halógeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo -SF5, ciano, hidroxi, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14;
cada R14 se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, (alcoxi C1-6)carbonilo, un grupo -NR R , un grupo -SO2NR R , alquiltio C1-4 y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;
cada uno de R27 y R28 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con (alcoxi C1-4)carbonilo;
cada uno de R35 y R36 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4; R39 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-6; R40 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, ((alcoxi C1-4)carbonil)alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con un grupo -NR55R56, un grupo -CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57 (en donde v1 es un número entero seleccionado de 0 a 2, y v2 es un número entero seleccionado de 1 a 3), un grupo -(CH2V S O 3H (en donde w es un número entero seleccionado de 1 a 4), un grupo -(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H (en donde x1 es un número entero seleccionado de 0 a 2, y x2 es un número entero seleccionado de 1 a 3), oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un grupo -(CH2V1-O-(CH2)t2-C(O)NR58R59 (en donde cada uno de t1 y t2 es independientemente un número entero seleccionado de 1 a 3);
R es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3;
R42 es alquilo C1-8 sustituido con uno o más grupos hidroxi o (alcoxi C1-3)alquilo C1-4;
R43 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3;
R44 es alquilo C1-8 sustituido con uno o más grupos hidroxi, o
R43 y R44 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar morfolino;
R45 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3;
R46 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos hidroxi;
R47 es alquilo C1-3;
R48 es (alcoxi C1-3)alquilo C1-4;
R49 es un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4;
R50 es -(CH2)z-NR60R61 (z es un número entero seleccionado de 1 a 4, R60 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4, y R61 es (alcoxi C1-3)alquilo C1.4, o R60 y R61 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar morfolino);
R51 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4;
R52 es alquilo C1-8 sustituido con uno o más grupos hidroxi;
cada uno de R53 y R54 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4; R55 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4;
R5566 es (alquil C1-4)carbonilo;
R57 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4;
R58 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3; y
R59 es alquilo C1.8 sustituido con uno o más grupos hidroxi;
para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con calcificación vascular, o para su uso en la prevención o supresión de calcificación ectópica.
2. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rb es alcoxi C1-5 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4 o un átomo de halógeno;
Rc es un átomo de halógeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o un grupo -SF5; y Rd es ciano, hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14.
3. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R15, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12, y alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13;
cada uno de R , R , R , R y R se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-4)carbonilo, un grupo -(O(CH2)o)p-OH (en donde cada uno de o y p es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4), cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y un grupo -NR39R40, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno y alquilo C1-4 (en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi); y
cada uno de R39 y R40 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6.
4. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R6 *10, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12, alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, un grupo -(O(CH2)n )r2-C(O)NR43R44, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45'C(O)R4é, un grupo -C0O)NR47R48, piridinilo, pirrolilo, un grupo -NR49R50 y un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-NR51R52;
R10 es carboxi, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, o un grupo -(O(CH2)o)p-OH;
R11 es hidroxi, carboxi, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo -(O(CH2)o)p-OH, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi o un grupo -NR39R40;
R12 es un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-3)carbonilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo -NR39R40, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 (en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4 (en donde el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolinilo, (alquil C1-3)sulfonilo y -C(O)NR53R54;
R13 es heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y cada uno de o y p es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4.
5. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I),
cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12, y alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13;
cada R10 se selecciona independientemente entre carboxi, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi y un grupo -(O(CH2)o)p-OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre hidroxi, carboxi, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo -(O(CH2)o)p-OH y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi; cada R12 se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-3)carbonilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros y un grupo -NR39R40;
R13 es heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y cada uno de o y p es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4.
6. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, 2 o 4, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (morfolino)alquilo C1-4, [HO-((CH2)0O)p]alquilo C1-6, (alcoxi C1-@)alquilo C1-8 (el alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, alcoxi C1-6 sustituido con uno o más grupos hidroxi, ((alcoxi C1-3)carbonil)alcoxi C1-3, (alcoxi C1-6)alcoxi C1-8 (el alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3(alcoxi C1-4))alcoxi C1.4, (carboxi)alcoxi C1.8, (heterocicloalquil de 3 a 6 miembros)alcoxi C1.6 (el resto heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 (el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4 (el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y (di(alquil C1. 3)amino)carbonilo), alcoxi C1.4 sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(oxacicloalquil de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di((hidroxi)alquil C1-4)-amino]alcoxi C1-4, [N-((alcoxi C1-3)carbonil)alquil C1-3-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4, (piridinil)alcoxi C1-4, (pirimidinil)alcoxi C1.4, (1,2,4-triazolil)alcoxi C1.4, [N-(hidroxi)alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4, [N,N-di((alcoxi C1-3)alquil C1-4)amino]alcoxi C1.6, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.6, [N-[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N-[N-(alquil C1-4)carbonilamino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, un grupo -(O(CHZ)q1)q2-NR41R42, alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-(CH2)w-SO3H, alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, un grupo -(O(CH2)s1)s2-N R -C (O )R 46, un grupo -C(O)NR47R48, piridinilo, un grupo -NR49R50, un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-c(o)N R 51R51, (carboxi)alquinilo C2-6, (heterocicloalquil de 5 a 6 miembros)alquinilo C2-6 (el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo), alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)0O)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8 (el alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (cicloalquil C3-6)alquinilo C2-6 (el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), [N-((alcoxi C i-3)alquil C i-4)-N-(alquil Ci-3)amino]alquinilo C2-6, (alcoxi C1-3)carbonilo, (morfolino)alquiltio C1-4 (el morfolino está opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo), oxacicloalquiloxi de 3 a 6 miembros y heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno (el resto heterocicloalquilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre (alcoxi C1-3)alquilo C1-4 y alquilo C1-3).
7. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, 2, 4 o 6 , en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (morfolino)alquilo C1-4, (alcoxi C1_e)alquilo C1-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alqu¡l C1-3)amino]alcoxi C1-4, (morfolino)alcoxi C1-6 (el resto morfolino puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre oxo y alquilo C1-3), (alcoxi C1-6)alcoxi C1-8 (el alcoxi C1.6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C ^a lco x i C1-4))alcoxi C1.4, (carboxi)alcoxi C1-8, (pirrolidinil)alcoxi C1.4 (el resto pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con (alcoxi C ^a lqu ilo C1.3), alcoxi C1.4 sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(oxetanil)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.6, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, alcoxi C1.4 sustituido con un grupo -NH-(CH2V S O 3H, alcoxi C1.4 sustituido con un grupo -NH-(cH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, (carboxi)alquinilo C2-6, (morfolino)alquinilo C2-6, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)oO)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1.6)alquinilo C2-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi) y (alcoxi C1-3)carbonilo.
8. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, 2, 4, 6 o 7, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I),
Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-3, (carboxi)alquilo C1-8, (alcoxi C1-6)alquilo C1-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C ^a lq u il C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, (morfolino)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)alcoxi C1-8 (el alcoxi C1-6 está sustituido con uno o más grupos hidroxi), (carboxi)alquinilo C2-6, (morfolino)alquinilo C2-6, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)oO)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi) y (alcoxi C1-3)carbonilo.
9. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R3 es metilo sustituido con Re.
10. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R3 es bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra en el anillo de benceno.
11. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 4, 9 y 10, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I),
Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra;
los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk;
Ri es un átomo de halógeno o alcoxi C1-3;
Rj es un átomo de halógeno, nitro o ciano; y
Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R15, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12, alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13 *, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, un grupo -c (o )NR47R48, piridinilo, pirrolilo, un grupo -NR49R50 o un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52.
12. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 9 a 11, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I),
Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra;
los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk;
Ri es un átomo de halógeno o alcoxi C1-3;
Rj es un átomo de halógeno, nitro o ciano; y
Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R10, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R15, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12, o alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
13. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 11, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I),
Rk es un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C-i-6, (carboxi)alquilo C-i-8, (morfolino)alquilo C-i-4, [HO-((CH2)oO)p]alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)alquilo C1-8 (el alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, alcoxi C1-6 sustituido con uno o más grupos hidroxi, ((alcoxi C1-3)carbonil)alcoxi C1-3, (alcoxi C1-6)alcoxi C1-8 (el alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3(alcoxi C1-4))alcoxi C1-4, (carboxi)alcoxi C1-8, (heterocicloalquil de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-6 (el resto heterocicloalquilo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O y N y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4 (el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4 (el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y (di(alquil C1-3)amino)carbonilo), alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(Ch 2)v2-Co Or 57, [N-(oxacicloalquil de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di((hidroxi)alquil C1-4)-amino]alcoxi C1-4, [N-((alcoxi C1-3)carbonil)alquil C1-3-N-(alquil C1-3) amino]alcoxi C1-4, (piridinil)alcoxi C1-4, (pirimidinil)alcoxi C1-4, (1,2,4-triazolil)alcoxi C1-4, [N-(hidroxi)alquil C1-5-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di(alcoxi C1-3(alquil C1-3))amino]alcoxi C1-6, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-6, [N-[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4, [N-[N-(alquil C1. 4) carbonilamino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, alcoxi C1-5 sustituido con un grupo -NH-(CH2)w-SO3H, alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-(CH4)X1-(CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, un grupo -(O(CH2)s1)s2-N R -C (O )R 46, un grupo -C(O)NR47R48, piridinilo, un grupo -NR49R50, un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NRS1R , (carboxi)alquinilo C2-8, (morfolino)alquinilo C2-6 (el morfolino está opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo), alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)0O)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8 (el alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (cicloalquil C3-6)alquinilo C2-6 (el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C ^carbonilo, (morfolino)alquiltio C1-4, oxacicloalquiloxi de 3 a 6 miembros o heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno (el resto heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre (alcoxi C1-3)alquilo C1-3 y alquilo C1-3).
14. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 11 o 13, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (morfolino)alquilo C1-4, (alcoxi C1-6)alquilo C1.8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.4, (morfolino)alcoxi C1.6, (alcoxi C1-6)alcoxi C1.8 (el alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3(alcoxi C1-4))alcoxi C1.4, (carboxi)alcoxi C1.8, (pirrolidinil)alcoxi C1.4 (el resto pirrolidinilo está sustituido con (alcoxi C1-4)alquilo C1-3), alcoxi C1-5 sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(oxetanil)-N-(alquil C1.
3)aminolalcoxi C1-5, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-6, un grupo -(O(CH2)r1),2-C(O)NR53R , un grupo -(o (cH 2)q1)q2-NR51R52, alcoxi C1-4 sustituido con un grupo -NH-(CH2)w-SO3H, alcoxi C1-5 sustituido con un grupo -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, (carboxi)alquinilo C2-8, (morfolino)alquinilo C2-6, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)0O)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-@)alquinilo C2-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi) o (alcoxi C1-3)carbonilo.
15. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I),
Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (alcoxi C1-6)alquilo C1-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1.5, (morfolino)alcoxi C1.6, (alcoxi C1-6)alcoxi C1.8 (el alcoxi C1.6 está sustituido con uno o más grupos hidroxi), (carboxi)alquinilo C2-8, (morfolino)alquinilo C2-6, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)0O)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8 (el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi) o (alcoxi C1-3)carbonilo.
16. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R1, R4 y R5 son como se definen en uno cualquiera de los siguientes (1) y (2):
(14 R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6;
R4 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o fenilo; y
R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; y
R1 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y R es 1 com 5o se ha definido anteriormente.
17. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I),
R1 es alquilo C1-6;
R4 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o fenilo; y
R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4.
18. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I),
R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo C-i-4 lineal;
R4 y R5 junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, en donde el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R2
19. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I),
R1 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y
R4 es alquilo C1-4.
20. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 5 y 9, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I),
R1 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6;
R4 es alquilo C1-4;
R3 es alquilo C1-4 sustituido con Re;
Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra;
cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno y alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12;
cada R12 se selecciona independientemente entre heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros y -NR39R40;
cada uno de R39 y R40 se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4;
Ar1 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde cada uno de los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd;
cada uno de Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14; y
cada R14 se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y alquiltio C1-4.
21. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I),
Rb es un átomo de halógeno;
Rc es un átomo de halógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
Rd es un átomo de halógeno o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R14.
22. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I),
Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra;
los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk;
cada uno de Ri y Rj es independientemente un átomo de halógeno; y
Rk es alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12
23. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I),
Ar1 es 4-(trifluorometil)-2-(6-metiltiopiridin-3-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(4-trifluorometilpirimidin-5-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(6-trifluorometilpirimidin-4-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(2-cianopiridin-4-il)fenilo, 4-cloro-2-(6-metiltiopiridin-3-il)fenilo, 4-cloro-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)fenilo, 4-cloro-2-(4-trifluorometilpirimidin-5-il)fenilo, 4-cloro-2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)fenilo, 4-cloro-2-(6-trifluorometilpirimidin-4-il)fenilo o 4-cloro-2-(2-cianopiridin-4-il)fenilo.
24. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 que comprende un compuesto seleccionado entre:
(3S)-3-ferc-butil-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-3H-piridazin-5-carboxamida;
(3S)-3-ferc-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazin-5-carboxamida;
(3S)-3-ferc-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazin-5-carboxamida;
(3S)-3-ferc-butil-N-[4-cloro-2-(6-metilsulfanilpiridin-3-il)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazin-5-carboxamida;
(3S)-3-ferc-butil-N-[2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazin-5-carboxamida;
6- [[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida;
7- [[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida;
6- [[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida;
7- [[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida;
ácido 4-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]butanoico;
ácido 5-[2,3-[difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]pentanoico;
ácido 6-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]hexanoico;
ácido 7-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]heptanoico;
7-[[2,3-difluoro-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida;
ácido (2S)-2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]butanodioico;
ácido 3-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]pentanodioico;
6- (2,3-difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino)etoxi)bencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida;
7- (2,3-difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino)etoxi)bencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida;
7-(4-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi)-2,3-difluorobencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida;
6- [[2,3-difluoro-4-[1-(2-metoxietil)azetidin-3-il]oxifenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-en-8-carboxamida;
7- [[2,3-difluoro-4-[4-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino]-4-oxobutoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-[meti4(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-[2-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-9-carboxamida; y
ácido 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]etanosulfónico
o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal.
25. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en donde la enfermedad es enfermedad renal crónica.
26. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde la enfermedad renal crónica se encuentra en la etapa 2 a 4 clasificada por GFR.
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