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KR102072268B1 - 디하이드로피리다진-3,5-디온 유도체 - Google Patents

디하이드로피리다진-3,5-디온 유도체 Download PDF

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KR102072268B1
KR102072268B1 KR1020167027514A KR20167027514A KR102072268B1 KR 102072268 B1 KR102072268 B1 KR 102072268B1 KR 1020167027514 A KR1020167027514 A KR 1020167027514A KR 20167027514 A KR20167027514 A KR 20167027514A KR 102072268 B1 KR102072268 B1 KR 102072268B1
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요시히토 오타케
나오키 오카모토
요시유키 오노
히로타카 가시와기
아츠시 김바라
다케오 하라다
노부유키 호리
요시히사 무라타
가즈타카 다치바나
쇼타 다나카
겐이치 노무라
미츠아키 이데
에이사쿠 미즈구치
야스히로 이치다
슈이치 오토모
나오시 호리바
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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명에 의해, 디하이드로피리다진-3,5-디온 유도체 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 그 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 의약, 의약 조성물, 나트륨 의존성 인 트랜스포터 저해제, 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 만성 신부전의 예방제 및/또는 치료제, 그리고 예방 방법 및/또는 치료 방법이 제공된다.

Description

디하이드로피리다진-3,5-디온 유도체 {DIHYDROPYRIDAZINE-3,5-DIONE DERIVATIVE}
본 발명은, 디하이드로피리다진-3,5-디온 유도체 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물에 관한 것이다. 또, 본 발명은 디하이드로피리다진-3,5-디온 유도체 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 의약, 의약 조성물, 나트륨 의존성 인산 트랜스포터 저해제, 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 만성 신부전의 예방제 및/또는 치료제, 그리고 예방 방법 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
인은 모든 세포에 존재하고, 체중의 1 ％ 를 차지하는 원소이며, 세포의 에너지 대사 등 생명 유지에 필수 역할을 담당하고 있다. 혈액 중의 인 농도는, 소화관으로부터의 흡수와 신장으로부터의 배설에 추가로 골형성 및 골흡수에 의해 규정되어 있고, 일정한 농도로 조절되고 있다. 소화관에 있어서의 인 흡수는, 주로 나트륨 의존적인 인산 트랜스포터인 NaPi-IIb (SLC34A2) 에 의해 실시되고 있다 (비특허문헌 1 및 2). 혈액 중의 인은 신장의 사구체에 있어서 여과되고, 요세관에 있어서 주로 NaPi-IIa (SLC34A1) 및 NaPi-IIc (SLC34A3) 에 의해 필요량이 재흡수된다 (비특허문헌 1 및 3). 생체 내의 인 조절에 있어서 신장은 매우 중요한 역할을 담당하고 있어, 신장 기능이 저하된 말기 신부전 환자 및 투석 환자에 있어서는, 체내에 인이 축적되어, 혈액 중 인 농도의 상승 즉 고인혈증을 일으킨다.
고인혈증은 연부 조직의 석회화를 초래하지만, 특히 혈관의 석회화는 심장 기능 장애의 원인이 되어, 환자의 사망으로 연결된다고 생각되고 있다. 또 고인혈증은, 부갑상선 호르몬의 분비 과다, 즉 2 차성 부갑상선 기능 항진증을 초래하고, 골병변을 일으킨다. 이와 같이 고인혈증은, 말기 신부전 환자 및 투석 환자의 예후 및 QOL 을 악화시키는 인자로서 문제시되고 있다.
현재의 고인혈증 치료에는, 소화관에 있어서의 인 흡수를 억제하는 것을 목적으로 한 인 흡착제가 사용되고 있다. 인 흡착제로서, 염산세벨라머로 대표되는 비금속성의 폴리머 흡착제, 침강 탄산칼슘으로 대표되는 칼슘염 제제, 탄산란탄으로 대표되는 금속성 흡착제가 이용되고 있지만, 이들은 각각, 변비나 설사와 같은 위장관장애, 혈청 칼슘 농도의 상승에 의한 고칼슘혈증, 생체 내에의 금속 축적 등의 부작용이 보고되고 있고, 또 1 일당 수 그램의 복용을 필요로 하기 때문에 복약 컴플라이언스가 나쁜 것이 문제가 되고 있다. 따라서, 인 흡착제의 이들 문제점을 개선한 새로운 고인혈증 치료법의 개발이 강하게 요망되고 있다.
소화관에 있어서의 인 흡수에 큰 역할을 하고 있는 NaPi-IIb 를 저해함으로써, 인 흡착제와 마찬가지로 소화관에 있어서의 인 흡수 억제를 가져와, 혈액 중의 인 농도를 저하시킬 수 있다고 생각된다 (비특허문헌 2 및 4). 또, NaPi-IIb 와 동일하게 나트륨 의존적인 인산 트랜스포터인 PiT-1 (SLC20A1) 및 PiT-2 (SLC20A2) 도 소화관에 있어서의 인 흡수의 일부의 역할을 담당하고 있다 (비특허문헌 1 및 6). 즉 NaPi-IIb 만에 대한 저해제와 비교해, NaPi-IIb, PiT-1 및 PiT-2 를 저해하는 화합물은, 더 강한 인 흡수 저해 효과를 가져와, 혈액 중 인 농도를 저하시키는 것을 기대할 수 있다. 한편, 이들 나트륨 의존성 인산 트랜스포터 저해에 의한 인 흡수의 억제는, 현재 이용되고 있는 인 흡착제와는 상이한 작용 기서에 근거하는 것이다. 즉 나트륨 의존성 인산 트랜스포터 저해제는, 지금까지의 인 흡착제를 대신하는 새로운 고인혈증의 예방제 및/또는 치료제가 되는 것을 기대할 수 있다. 또한, 나트륨 의존성 인산 트랜스포터 저해제는, 혈액 중 인 농도를 저하시킴으로써, 2 차성 부갑상선 기능 항진증 그리고 만성 신부전의 예방 효과 및/또는 치료 효과를 발휘하는 것이 기대되고 있다 (비특허문헌 5). 지금까지, NaPi-IIb 저해제로서, NTX1942 (특허문헌 1) 나 특허문헌 2, 특허문헌 4 에 기재된 화합물이 보고되어 있다. 또, 피리다진 골격을 갖는 화합물이 특허문헌 3 에서 보고되어 있고, 당해 화합물의 HIF 하이드록시라아제의 저해 활성에 의한 빈혈, 허혈, 저산소증의 치료가 언급되어 있다.
WO2012/006475 WO2011/136269 WO2011/048611 WO2013/062065
J Pharm Sci. 2011 Sep ; 100 (9) : 3719-30. J Am Soc Nephrol. 2009 Nov ; 20 (11) : 2348-58. Pflugers Arch. 2004 Feb ; 447 (5) : 763-7. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Nov ; 301 (5) : F1105-13. Kidney Int. 2003 Nov ; 64 (5) : 1653-61. Mol Aspects Med. 2013 Apr-Jun ; 34 (2-3) : 386-95
기존 인 흡착제의 이들 문제점을 개선한 새로운 고인혈증 치료법의 개발이 강하고 요망되고 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 감안하여, 예의 검토한 결과, 공지된 NaPi-IIb 저해제와는 화학 구조가 크게 상이한 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물이, 우수한 NaPi-IIb 저해 작용, PiT-1 저해 작용 및/또는 PiT-2 저해 작용을 갖고, 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 만성 신부전의 예방 및/또는 치료에 유용하고, 또한 이들 질환에 대해 우수한 약효를 갖는 것을 처음으로 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명의 하나의 측면에 의하면, 이하에 나타내는, 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 하나의 측면에 의해, 이하의 화합물 (1-1) ∼ (1-55) 가 제공된다.
(1-1) 식 (I) :
[화학식 1]
Figure 112016096062330-pat00001
[식 중, R1, R4 및 R5 는 이하의 (1) ∼ (3) 중 어느 것으로 정의되는 바와 같고 :
(1) R1 은, 수소 원자, 또는 C1-10 알킬이고 ;
R4 는, 수소 원자, 1 이상의 Rf 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 Rg 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, (C1-6 알킬)카르보닐, (C6-10 아릴)카르보닐, 기 -C(O)NR37R38, C3-7 시클로알킬, 또는 5 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬이고 ;
R5 는, 수소 원자, 또는 C1-4 알킬이다 ;
(2) R1 및 R5 는, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하고 ;
R4 는, 이미 정의한 바와 같다 ;
(3) R1 은, 수소 원자, 또는 직사슬형의 C1-10 알킬이고 ;
R4 및 R5 는, 그들이 결합하는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리를 형성하고, 그 포화 헤테로 고리는 1 이상의 R2 에 의해 치환되어 있어도 된다 ;
R3 은, 1 이상의 Rh 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 또는 Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
R37 및 R38 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-3 알킬에서 선택되고 ;
R2 는, 각각 독립적으로, C1-5 알킬, 및 할로겐 원자에서 선택되고 ; 및/또는
상기 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리를 치환하는 2 이상의 R2 는, 함께, 그들이 결합하는 고리 원자를 연결하는 C1-5 알킬렌을 형성해도 되고 ;
Rh 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, (C1-4 알콕시)카르보닐, 및 기 -(O(CH2)a)b-C1-4 알콕시 (여기서 a 는 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, b 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다) 에서 선택되고 ;
Re 는, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴이고 ;
Rf 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 시아노, 카르복시, (C1-6 알콕시)카르보닐, C1-6 알콕시, 및 1 이상의 Rg 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴에서 선택되고 ;
Rg 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 및 C1-6 알콕시에서 선택되고, 그 알킬, 알키닐, 및 알콕시는, 하이드록시, 및 시아노에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Ra 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C1-4 알콕시)카르보닐, 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시 (그 헤테로시클로알킬옥시는, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다), 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R15 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알케닐, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오, 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42 (여기서, q1 은 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, q2 는 2 ∼ 6 에서 선택되는 정수이다), 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44 (여기서, r1 은 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, r2 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 기 -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46 (여기서, s1 및 s2 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택된다), 기 -C(O)NR47R48, 피리디닐, 피롤릴, 기 -NR49R50, 및 기 -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52 (여기서, y1 은 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, y2 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다) 에서 선택되고 ;
R10, R11, R12, R13 및 R15 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-4 알콕시)C1-6 알콕시, (C1-4 알콕시)카르보닐, 기 -(O(CH2)o)p-OH (여기서, o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴, 및 기 -NR39R40 에서 선택되고 ; 여기서, 상기 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬은, 옥소, 할로겐 원자, C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), (C1-4 알콕시)C1-4 알킬 (여기서 그 알콕시 부분은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), C1-4 알콕시, (C1-4 알콕시)카르보닐, C1-4 알킬티오, 모르폴리노, (C1-3 알킬)술포닐, 및 -C(O)NR53R54 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Ar1 은, C6-10 아릴, 또는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴이고, 여기서 그 아릴 및 헤테로아릴은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb, Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-5 알콕시, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 기 -SF5, 시아노, 하이드록시, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R14 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 옥소, 시아노, 니트로, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, (C1-6 알콕시)카르보닐, 기 -NR27R28, 기 -SO2NR35R36, C1-4 알킬티오, 및 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬에서 선택되고 ;
R27 및 R28 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 (C1-4 알콕시)카르보닐에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택되고 ;
R35 및 R36 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-4 알킬에서 선택되고 ;
R39 는, 수소 원자 또는 C1-6 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이고 ;
R40 은, 수소 원자, C1-6 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, ((C1-4 알콕시)카르보닐)C1-6 알킬, 하이드록시에 의해 치환된 C1-6 알킬, 기 -(CH2)u-NR55R56 (여기서, u 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 기 -CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57 (여기서, v1 은 0 ∼ 2 에서 선택되는 정수이고, v2 는 1 ∼ 3 에서 선택되는 정수이다), 기 -(CH2)w-SO3H (여기서, w 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 기 -(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H (여기서, x1 은 0 ∼ 2 에서 선택되는 정수이고, x2 는 1 ∼ 3 에서 선택되는 정수이다), 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬, 또는 기 -(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58R59 (여기서, t1 및 t2 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 에서 선택되는 정수이다) 이고 ;
R41 은, 수소 원자 또는 C1-3 알킬이고 ;
R42 는, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 C1-8 알킬, 또는 (C1-3 알콕시)C1-4 알킬이고 :
R43 은, 수소 원자 또는 C1-3 알킬이고 ;
R44 는, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 C1-8 알킬이고 ;
또는, R43 과 R44 는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께, 모르폴리노를 형성해도 되고 ;
R45 는, 수소 원자 또는 C1-3 알킬이고 ;
R46 은, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 C1-6 알킬이고 ;
R47 은, C1-3 알킬이고 ;
R48 은, (C1-3 알콕시)C1-4 알킬이고 ;
R49 는, 수소 원자 또는 C1-4 알킬이고,
R50 은 -(CH2)z-NR60R61 이고, 여기서 z 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, R60 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬이고, R61 은 (C1-3 알콕시)C1-4 알킬이고, 또는 R60 과 R61 은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께, 모르폴리노를 형성해도 되고 ;
R51 은, 수소 원자 또는 C1-4 알킬이고 ;
R52 는, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 C1-8 알킬에서 선택되는
R53 및 R54 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-4 알킬에서 선택되고 ;
R55 는, 수소 원자 또는 C1-4 알킬이고 ;
R56 은, (C1-4 알킬)카르보닐이고 ;
R57 은, 수소 원자 또는 C1-4 알킬이고 ;
R58 은, 수소 원자, 또는 C1-3 알킬에서 선택되고 ;
*R59 는, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 C1-8 알킬에서 선택된다]
에 의해 나타내는 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-2) Ra 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C1-4 알콕시)카르보닐, 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R15 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알케닐, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 및 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오에서 선택되고 ;
R10, R11, R12, R13 및 R15 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-4 알콕시)카르보닐, 기 -(O(CH2)o)p-OH (여기서, o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴, 및 기 -NR39R40 에서 선택되고 ; 여기서, 상기 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬은, 옥소, 할로겐 원자, 및 C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
R39 및 R40 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-6 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬에서 선택되는, 상기 (1-1) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-3) Ra 의 정의에 있어서의 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시가, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시이고 ;
R10, R11, R12, R13, 및 R15 의 정의에 있어서의 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬이, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬이고 ;
R10, R11, R12, R13, 및 R15 의 정의에 있어서의 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴이, 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴인, (1-1) 또는 (1-2) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-4) Rb 가, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-5 알콕시, 또는 할로겐 원자이고 ;
Rc 가, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 또는 기 -SF5 이고 ;
Rd 가, 시아노, 하이드록시, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴인, 상기 (1-1) ∼ (1-3) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-5) Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, (C1-4 알콕시)카르보닐, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시 (그 헤테로시클로알킬옥시는, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다), 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오, 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, 기 -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, 기 -C(O)NR47R48, 피리디닐, 피롤릴, 기 -NR49R50, 및 기 -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-NR51R52 에서 선택되고 ;
R10 이, 카르복시, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 또는 기 -(O(CH2)o)p-OH 이고 ;
R11 이, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 기 -(O(CH2)o)p-OH, 또는 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 또는 기 -NR39R40 이고 ;
R12 가, 할로겐 원자, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-4 알콕시)C1-6 알콕시, (C1-3 알콕시)카르보닐, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴, 또는 기 -NR39R40 이고 ; 여기서, 그 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬은, 옥소, 할로겐 원자, C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), (C1-4 알콕시)C1-4 알킬 (그 알콕시 부분은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), C1-4 알콕시, (C1-4 알콕시)카르보닐, C1-4 알킬티오, 모르폴리닐, (C1-3 알킬)술포닐, -C(O)NR53R54 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
R13 이, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬이고 ;
o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수인,
상기 (1-1) ∼ (1-4) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-6) Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, (C1-4 알콕시)카르보닐, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 및 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오에서 선택되고 ;
R10 이 각각 독립적으로, 카르복시, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 및 기 -(O(CH2)o)p-OH 에서 선택되고 ;
R11 이 각각 독립적으로, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 기 -(O(CH2)o)p-OH, 및 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬에서 선택되고 ;
R12 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-3 알콕시)카르보닐, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴, 및 기 -NR39R40 에서 선택되고 ;
R13 이, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬이고 ;
o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수인, 상기 (1-1) ∼ (1-5) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-7) Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, (카르복시)C1-8 알킬, (모르폴리노)C1-4 알킬, [HO-((CH2)oO)p]C1-6 알킬, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알콕시)C1-8 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 C1-6 알콕시, ((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알콕시, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알콕시)C1-8 알콕시, (C1-3 알콕시(C1-4 알콕시))C1-4 알콕시, (카르복시)C1-8 알콕시, (3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C1-6 알콕시 (그 헤테로시클로알킬 부분은, 옥소, 할로겐 원자, C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), (C1-4 알콕시)C1-4 알킬 (여기서, 그 알콕시 부분은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), C1-4 알콕시, (C1-4 알콕시)카르보닐, C1-4 알킬티오, 모르폴리노, (C1-3 알킬)술포닐, 및 (디(C1-3 알킬)아미노)카르보닐에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어 된다), 기 -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, [N-(3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, [N,N-디((하이드록시)C1-4 알킬)-아미노]C1-4 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, (피리디닐)C1-4 알콕시, (피리미디닐)C1-4 알콕시, (1,2,4-트리아졸릴)C1-4 알콕시, [N-(하이드록시)C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, [N,N-디((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)아미노]C1-6 알콕시, [N,N-디(C1-3 알킬)아미노]C1-6 알콕시, [N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, 기 -NH-(CH2)w-SO3H 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, 기 -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, 기 -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, 기 -C(O)NR47R48, 피리디닐, 기 -NR49R50, 기 -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52, (카르복시)C2-6 알키닐, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 (3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C2-6 알키닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-8 알키닐, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 알키닐, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알콕시)C2-8 알키닐, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C3-6 시클로알킬)C2-6 알키닐, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C2-6 알키닐, (C1-3 알콕시)카르보닐, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 (모르폴리노)C1-4 알킬티오, 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬옥시, 또는 4 ∼ 6 원자 질소 함유 헤테로시클로알킬옥시 (상기 헤테로시클로알킬 부분은 (C1-3 알콕시)C1-4 알킬, 및 C1-3 알킬에서 선택되는 1 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 인, 상기 (1-1) ∼ (1-6) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(1-8) Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, (카르복시)C1-8 알킬, (모르폴리노)C1-4 알킬, 1 이상의 하이드록시로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-8 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, (모르폴리노)C1-6 알콕시 (그 모르폴리노는 옥소, 및 C1-3 알킬에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다), 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알콕시)C1-8 알콕시, (C1-3 알콕시(C1-4 알콕시))C1-4 알콕시, (카르복시)C1-8 알콕시, (피롤리디닐)C1-4 알콕시 (그 피롤리디닐 부분은 (C1-3 알킬)C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 된다), 기 -NH-CH ((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, [N-(옥세타닐)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, [N,N-디(C1-3 알킬)아미노]C1-6 알콕시, 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, 기 -NH-(CH2)w-SO3H 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, 기 -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, (카르복시)C2-6 알키닐, (모르폴리노)C2-6 알키닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-8 알키닐, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 알키닐, 1 이상의 하이드록시로 치환된 (C1-6 알콕시)C2-8 알키닐, 및 (C1-3 알콕시)카르보닐에서 선택되는, 상기 (1-1) ∼ (1-7) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-9) Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 시아노, C1-3 알킬, (카르복시)C1-8 알킬, 1 이상의 하이드록시로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-8 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, (모르폴리노)C1-6 알콕시, 1 이상의 하이드록시로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-8 알콕시, (카르복시)C2-6 알키닐, (모르폴리노)C2-6 알키닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-8 알키닐, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 알키닐, 1 이상의 하이드록시로 치환된 (C1-6 알콕시)C2-8 알키닐, 및 (C1-3 알콕시)카르보닐에서 선택되는, 상기 (1-1) ∼ (1-8) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-10) R3 이, Re 에 의해 치환되어 있는 메틸인, 상기 (1-1) ∼ (1-9) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-11) R3 이, 벤젠 고리 상이 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질인, 상기 (1-1) ∼ (1-10) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-12) R3 이, 벤젠 고리 상이 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질인, 상기 (1-1) ∼ (1-11) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-13) Re 가, 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
1 ∼ 3 개의 Ra 가, Ri, Rj, 및 Rk 에서 선택되는 1 개의 치환기 ; Ri 및 Rj, Ri 및 Rk, 그리고 Rj 및 Rk 의 조합에서 선택되는 2 개의 치환기 ; 또는 Ri, Rj 및 Rk 인 3 개의 치환기이고 ;
Ri 는 할로겐 원자, 또는 C1-3 알콕시이고 ;
Rj 는 할로겐 원자, 니트로, 또는 시아노이고 ;
Rk 는, 하이드록시, 할로겐 원자, (C1-4 알콕시)카르보닐, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시 (그 헤테로시클로알킬옥시는, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다), 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R15 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알케닐, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 및 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오, 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, 기 -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, 기 -C(O)NR47R48, 피리디닐, 피롤릴, 기 -NR49R50, 또는 기 -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52 인, 상기 (1-1) ∼ (1-6), 및 (1-10) ∼ (1-12) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-14) Rk 는, 하이드록시, 할로겐 원자, (C1-4 알콕시)카르보닐, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시 (그 헤테로시클로알킬옥시 부분은, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다), 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 및 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오, 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, 기 -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, 기 -C(O)NR47R48, 피리디닐, 피롤릴, 기 -NR49R50, 또는 기 -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52 이고 ;
R10 이, 각각 독립적으로 카르복시, 하이드록시, 모르폴리닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 또는 기 -(O(CH2)o)p-OH 이고 ;
R11 이, 각각 독립적으로, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 모르폴리닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 기 -(O(CH2)o)p-OH, 또는 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 또는 기 -NR39R40 이고 ;
R12 가, 할로겐 원자, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-4 알콕시)C1-6 알콕시, (C1-3 알콕시)카르보닐, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 1 개의 질소 원자를 함유하는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴, 또는 기 -NR39R40 이고 ;
여기서, 그 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬은, 옥소, 할로겐 원자, C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), (C1-4 알콕시)C1-4 알킬 (그 알콕시 부분은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), C1-4 알콕시, (C1-4 알콕시)카르보닐, C1-4 알킬티오, 모르폴리닐, (C1-3 알킬)술포닐, 및 -C(O)NR53R54 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
R13 이, 모르폴리닐이고 ;
o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수인,
상기 (1-13) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-15) Re 가, 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
1 ∼ 3 개의 Ra 가, Ri, Rj, 및 Rk 에서 선택되는 1 개의 치환기 ; Ri 및 Rj, Ri 및 Rk, 그리고 Rj 및 Rk 의 조합에서 선택되는 2 개의 치환기 ; 또는 Ri, Rj 및 Rk 인 3 개의 치환기이고 ;
Ri 는 할로겐 원자, 또는 C1-3 알콕시이고 ;
Rj 는 할로겐 원자, 니트로, 또는 시아노이고 ;
Rk 는, 하이드록시, 할로겐 원자, (C1-4 알콕시)카르보닐, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R15 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알케닐, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 또는 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오인, 상기 (1-1) ∼ (1-6) 및 (1-10) ∼ (1-13) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-16) Rk 가, 하이드록시, 할로겐 원자, (C1-4 알콕시)카르보닐, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 또는 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오이고 ;
R10 이 각각 독립적으로, 하이드록시, 카르복시, 모르폴리닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 및 기 -(O(CH2)o)p-OH 에서 선택되고 ;
R11 이 각각 독립적으로, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 모르폴리닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 기 -(O(CH2)o)p-OH, 및 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬에서 선택되고 ;
R12 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-3 알콕시)카르보닐, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 피리디닐, 피롤릴, 및 기 -NR39R40 에서 선택되고 ;
R13 이, 모르폴리닐이고 ;
o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수인, 상기 (1-14) 또는 (1-15) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-17) Rk 가, 할로겐 원자, 하이드록시, C1-6 알킬, (카르복시)C1-8 알킬, (모르폴리노)C1-4 알킬, [HO-((CH2)oO)p]C1-6 알킬, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알콕시)C1-8 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 C1-6 알콕시, ((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알콕시, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알콕시)C1-8 알콕시, (C1-3 알콕시(C1-4 알콕시))C1-4 알콕시, (카르복시)C1-8 알콕시, (3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C1-6 알콕시 (그 헤테로시클로알킬 부분은 O 또는 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 의 헤테로 원자를 포함하고, 옥소, 할로겐 원자, C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), (C1-4 알콕시)C1-4 알킬 (여기서 그 알콕시 부분은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), C1-4 알콕시, (C1-4 알콕시)카르보닐, C1-4 알킬티오, 모르폴리노, (C1-3 알킬)술포닐, (디(C1-3 알킬)아미노)카르보닐에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다), 기 -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, [N-(3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, [N,N-디((하이드록시)C1-4 알킬)-아미노]C1-4 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, (피리디닐)C1-4 알콕시, (피리미디닐)C1-4 알콕시, (1,2,4-트리아졸릴)C1-4 알콕시, [N-(하이드록시)C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, [N,N-디(C1-3 알콕시(C1-3 알킬))아미노]C1-6 알콕시, [N,N-디(C1-3 알킬)아미노]C1-6 알콕시, [N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, 기 -NH-(CH2)w-SO3H 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, 기 -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, 기 -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, 기 -C(O)NR47R48, 피리디닐, 기 -NR49R50, 기 -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52, (카르복시)C2-8 알키닐, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 (3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C2-6 알키닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-8 알키닐, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 알키닐, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알콕시)C2-8 알키닐, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C3-6 시클로알킬)C2-6 알키닐, (C1-3 알콕시)카르보닐(모르폴리노)C1-4 알킬티오, 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬옥시, 또는 3 ∼ 6 원자 질소 함유 헤테로시클로알킬옥시 (그 질소 함유 헤테로시클로알킬 부분은 (C1-3 알콕시)C1-4 알킬, 및 C1-3 알킬에서 선택되는 1 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 인 상기 (1-13) 또는 (1-14) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-18) Rk 가, 하이드록시, 할로겐 원자, C1-6 알킬, (카르복시)C1-8 알킬, (모르폴리노)C1-4 알킬, 1 이상의 하이드록시로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-8 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, (모르폴리노)C1-6 알콕시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알콕시)C1-8 알콕시, (C1-3 알콕시(C1-4 알콕시))C1-4 알콕시, (카르복시)C1-8 알콕시, (피롤리디닐)C1-4 알콕시 (그 피롤리디닐 부분은 (C1-3 알킬)C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있다), 기 -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, [N-(옥세타닐)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, [N,N-디(C1-3 알킬)아미노]C1-6 알콕시, 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, 기 -NH-(CH2)w-SO3H 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, 기 -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, (카르복시)C2-8 알키닐, (모르폴리노)C2-6 알키닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-8 알키닐, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 알키닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 (C1-6 알콕시)C2-8 알키닐, 또는 (C1-3 알콕시)카르보닐인, (1-13), (1-14) 또는 (1-17) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-19) Rk 가, 하이드록시, 할로겐 원자, C1-6 알킬, (카르복시)C1-8 알킬, 1 이상의 하이드록시로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-8 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, (모르폴리노)C1-6 알콕시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 (C1-6 알콕시)C1-8 알콕시, (카르복시)C2-8 알키닐, (모르폴리노)C2-6 알키닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-8 알키닐, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 알키닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 (C1-6 알콕시)C2-8 알키닐, 또는 (C1-3 알콕시)카르보닐인, 상기 (1-13) ∼ (1-18) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-20) R1, R4 및 R5 가 이하의 (1) ∼ (3) 중 어느 것에 정의되는 바와 같은, (1-1) ∼ (1-19) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물 :
(1) R1 은, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고 ;
R4 가 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 또는 페닐이고 ; 및
R5 는 수소 원자, 또는 C1-4 알킬이다 ;
(2) R1 및 R5 는, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하고 ; 및
R4 는 이미 정의한 바와 같다 ;
(3) R1 은, 수소 원자, 또는 직사슬형의 C1-6 알킬이고 ; 및
R4 및 R5 는, 그들이 결합하는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리를 형성한다.
(1-21) R1, R4 및 R5 는 이하의 (1) 또는 (2) 에 정의되는 바와 같고 :
(1) R1 이 C1-6 알킬이고 ;
R4 가, 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 또는 페닐이고 ; 및
R5 가, 수소 원자, 또는 C1-4 알킬이다 ;
(2) R1 과 R5 가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하고 ; 및
R4 가, 이미 정의한 바와 같다 ;
R3 이, Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 및 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시 (그 헤테로시클로알킬옥시는 C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다), 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, 기 -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, 기 -C(O)NR47R48, 피리디닐, 피롤릴, 기 -NR49R50, 및 기 -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52 에서 선택되고 ;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-4 알콕시)C1-6 알콕시, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴, 및 기 -NR39R40 에서 선택되고 ; 여기서, 상기 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬은, 옥소, 할로겐 원자, C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), (C1-4 알콕시)C1-4 알킬 (여기서 그 알콕시 부분은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), C1-4 알콕시, (C1-4 알콕시)카르보닐, C1-4 알킬티오, 모르폴리노, (C1-3 알킬)술포닐, 및 -C(O)NR53R54 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Ar1 이, 페닐, 및 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, 그 페닐 및 헤테로아릴은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb, Rc 및 Rd 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R14 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 기 -SO2NR35R36 (여기서, R35 및 R36 이 각각 독립적으로 C1-4 알킬에서 선택된다), 및 C1-4 알킬티오에서 선택되는, 상기 (1-1) ∼ (1-3), (1-10) ∼ (1-12), 및 (1-20) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-22) Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, (C1-4 알콕시)C1-6 알콕시 (그 C1-4 알콕시는 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), (C1-3 알콕시(C1-4 알콕시))C1-4 알콕시, (카르복시)C1-6 알콕시, (3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C1-6 알콕시 (그 헤테로시클로알킬 부분은, 옥소, 할로겐 원자, C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), (C1-4 알콕시)C1-4 알킬 (여기서, 그 알콕시 부분은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), C1-4 알콕시, (C1-4 알콕시)카르보닐, C1-4 알킬티오, 모르폴리노, (C1-3 알킬)술포닐, 및 (디(C1-3 알킬)아미노)카르보닐에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다), 기 -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, [N-(3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, [N,N-디((하이드록시)C1-4 알킬)-아미노]C1-4 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, (1,2,4-트리아졸릴)C1-4 알콕시, [N-(하이드록시)C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, [N,N-디((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)아미노]C1-6 알콕시, [N,N-디(C1-3 알킬)아미노]C1-6 알콕시, [N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, [N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, 기 -NH-(CH2)w-SO3H 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, 기 -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, 기 -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, 기 -C(O)NR47R48, 피리디닐, 기 -NR49R50, 기 -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52, (3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C2-6 알키닐 (그 헤테로시클로알킬은 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 된다), N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C2-6 알키닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-8 알키닐, 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬옥시, 또는 4 ∼ 6 원자 질소 함유 헤테로시클로알킬옥시 (그 헤테로시클로알킬 부분은 (C1-3 알콕시)C1-4 알킬, 및 C1-3 알킬에서 선택되는 1 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 인, 상기 (1-1) ∼ (1-3), (1-5) ∼ (1-7), (1-10) ∼ (1-12), (1-20) 및 (1-21) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-23) Re 가 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환된 페닐이고 ;
1 ∼ 3 개의 Ra 가, Ri, Rj, 및 Rk 에서 선택되는 1 개의 치환기 ; Ri 및 Rj, Ri 및 Rk, 그리고 Rj 및 Rk 에서 선택되는 2 개의 치환기 ; 또는 Ri, Rj 및 Rk 인 3 개의 치환기이고 ;
Ri 는 할로겐 원자이고 ;
Rj 는 할로겐 원자이고 ;
Rk 는 할로겐 원자, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시 (그 헤테로시클로알킬 부분은, O 및 N 에서 선택되는 1 개의 헤테로 원자를 포함하고, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다), R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, 기 -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, 기 -C(O)NR47R48, 기 -NR49R50, 또는 기 -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52 인, 상기 (1-1) ∼ (1-3), (1-10) ∼ (1-13), (1-20) 및 (1-21) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-24) R11 이 모르폴리노이고 ;
R12 가, O 및 N 에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, (C1-4 알콕시)C1-6 알콕시, 또는 기 -NR39R40 에서 선택되는, 상기 (1-21) 또는 (1-23) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-25) Rk 가, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C1-4 알콕시)C1-6 알콕시 (그 C1-4 알콕시는 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), (C1-3 알콕시(C1-4 알콕시))C1-4 알콕시, (카르복시)C1-6 알콕시, (3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C1-6 알콕시 (그 헤테로시클로알킬 부분은 O 또는 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 옥소, 할로겐 원자, C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), (C1-4 알콕시)C1-4 알킬 (여기서, 그 알콕시 부분은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), C1-4 알콕시, (C1-4 알콕시)카르보닐, C1-4 알킬티오, 모르폴리노, (C1-3 알킬)술포닐, 및 (디(C1-3 알킬)아미노)카르보닐에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다), 기 -NH-CH ((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, [N-(3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, [N,N-디((하이드록시)C1-4 알킬)-아미노]C1-4 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, (1,2,4-트리아졸릴)C1-4 알콕시, [N-(하이드록시)C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, [N,N-디((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)아미노]C1-6 알콕시, [N,N-디(C1-3 알킬)아미노]C1-6 알콕시, [N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, [N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, 기 -NH-(CH2)w-SO3H 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, 기 -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H 에 의해 치환된 C1-4 알콕시, 기 -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, 기 -C(O)NR47R48, 피리디닐, 기 -NR49R50, 기 -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 (3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C2-6 알키닐 (그 헤테로시클로알킬은 O 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유한다), [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C2-6 알키닐, 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬옥시, 또는 4 ∼ 6 원자 질소 함유 헤테로시클로알킬옥시 (그 헤테로시클로알킬 부분은 (C1-3 알콕시)C1-4 알킬 및 C1-3 알킬에서 선택되는 1 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 인, 상기 (1-13), (1-14), (1-17) 또는 (1-23) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-26) R1, R4 및 R5 는 이하의 (1) 또는 (2) 에 정의되는 바와 같고 :
(1) R1 이 C1-6 알킬이고 ;
R4 가, 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 또는 페닐이고 ;
R5 가, 수소 원자, 또는 C1-4 알킬이다 ;
(2) R1 과 R5 는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하고 ;
R4 는, 이미 정의한 바와 같다 ;
R3 이, Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 및 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시에서 선택되고 ;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 및 -NR39R40 에서 선택되고 ;
R39 및 R40 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-6 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬에서 선택되고 ;
Ar1 이, 페닐, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 여기서 그 페닐 및 헤테로아릴은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb, Rc 및 Rd 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R14 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 기 -SO2NR35R36 (여기서, R35 및 R36 이 각각 독립적으로, C1-4 알킬에서 선택된다), 및 C1-4 알킬티오에서 선택되는, 상기 (1-1) ∼ (1-3), (1-5), (1-7), (1-8), (1-10) ∼ (1-12), (1-20), 및 (1-21) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-27) Rb 가, 할로겐 원자이고 ;
Rc 가, 할로겐 원자, 및 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택되고 ;
Rd 가, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에서 선택되는, 상기 (1-1) ∼ (1-26) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-28) Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
R11 및 R12 가 각각 독립적으로 모르폴리닐, 및 기 -NR39R40 에서 선택되고 ;
R4 가, 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 또는 페닐이고 ;
*Ar1 이, 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 그 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb 가, 할로겐 원자이고 ;
Rc 가, 할로겐 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬이고 ;
Rd 가, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐이고, 여기서 그 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐은 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는, 상기 (1-1) ∼ (1-12), (1-20), (1-21), (1-23), (1-26) 및 (1-27) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-29) Re 가 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환된 페닐이고 ;
1 ∼ 3 개의 Ra 가, Ri, Rj, 및 Rk 에서 선택되는 1 개의 치환기 ; Ri 및 Rj, Ri 및 Rk, 그리고 Rj 및 Rk 에서 선택되는 2 개의 치환기 ; 또는 Ri, Rj 및 Rk 인 3 개의 치환기이고 ;
Ri 는 할로겐 원자이고 ;
Rj 는 할로겐 원자이고 ;
Rk 는 하이드록시, R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 또는 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시인, (1-1) ∼ (1-4), (1-10) ∼ (1-17), (1-20), (1-21), (1-23), (1-26) ∼ (1-28) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-30) R11 및 R12 가 각각 독립적으로 모르폴리닐, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노], 및 [N,N-디(C1-3 알킬)아미노]에서 선택되는, 상기 (1-26) ∼ (1-29) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-31) R11 및 R12 가 각각 독립적으로 모르폴리닐, [N-((메톡시)에틸)-N-(메틸)아미노] 에서 선택되는, 상기 (1-26) ∼ (1-30) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-32) R1 과 R5 가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하고, R4 가 C1-4 알킬인, 상기 (1-1) ∼ (1-31) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-33) R1 과 R5 는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하고 ;
R4 가, C1-4 알킬이고 ;
R3 이, Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
Ra 가, 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 및 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시에서 선택되고 ;
R12 가, 각각 독립적으로 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 및 -NR39R40 에서 선택되고 ;
R39 및 R40 이 각각 독립적으로 수소 원자, 및 C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택되고 ;
Ar1 이, 페닐, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 여기서 그 페닐 및 헤테로아릴은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb, Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R14 는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 및 C1-4 알킬티오에서 선택되는, 상기 (1-1) ∼ (1-3), (1-5), (1-6), (1-10) ∼ (1-12) 및 (1-20) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-34) Rb 는, 할로겐 원자이고 ;
Rc 는, 할로겐 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬이고 ;
Rd 는, 할로겐 원자, 또는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴인, 상기 (1-1) ∼ (1-33) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-35) R3 은 벤질이고, 당해 벤질은 벤젠 고리 상이 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는, 상기 (1-1) ∼ (1-34) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-36) Ra 가 할로겐 원자, (모르폴리노)C1-4 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, 또는 [N,N-디(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시인, (1-1) ∼ (1-35) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-37) Re 가, 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
1 ∼ 3 개의 Ra 가, Ri, Rj, 및 Rk 에서 선택되는 1 개의 치환기 ; Ri 및 Rj, Ri 및 Rk, 그리고 Rj 및 Rk 의 조합에서 선택되는 2 개의 치환기 ; 또는 Ri, Rj 및 Rk 인 3 개의 치환기이고 ;
*Ri 및 Rj 는, 각각 독립적으로 할로겐 원자이고 ;
Rk 는, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시인, 상기 (1-1) ∼ (1-5), (1-10) ∼ (1-16), (1-20), 및 (1-33) ∼ (1-36) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-38) Rk 가 할로겐 원자, (모르폴리노)C1-4 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, [N,N-디(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시인, (1-13) ∼ (1-18), (1-20), (1-25), (1-29), 및 (1-37) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-39) Ar1 은, 페닐, 또는 피리디닐이고 ;
Rd 는, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고 ;
R12 는, 모르폴리닐, [N-((메톡시)에틸)-N-(메틸)아미노], [N,N-디메틸아미노] 인, (1-1) ∼ (1-6), (1-10) ∼ (1-16), (1-20) ∼ (1-23), (1-26), (1-33) ∼ (1-35), (1-37), 및 (1-38) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-40) Rb 가, 할로겐 원자이고 ;
Rc 가, 할로겐 원자, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고 ;
Rd 가, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 1 ∼ 3 개의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 1 ∼ 3 개의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 그 헤테로아릴은 O, S, 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는, (1-1) ∼ (1-39) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-41) R14 가 각각 독립적으로, 메틸, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 메톡시카르보닐, 및 디메틸아미노술포닐에서 선택되는, (1-1) ∼ (1-40) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-42) R14 가 각각 독립적으로, 메틸, 트리플루오로메틸, 시아노, 염소 원자, 및 메틸티오에서 선택되는, (1-1) ∼ (1-41) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-43) Ar1 이, 페닐, 또는 O, S, N 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 그 페닐 및 헤테로아릴은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있는 (1-1) ∼ (1-42) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-44) 식 (I-c) :
[화학식 2]
Figure 112016096062330-pat00002
(식 중, n1 은 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, n2 는 0 이상의 정수이고, R1, R4, R5, Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd, 및 Re 는, (1-1) ∼ (1-11), (1-20) ∼ (1-22), (1-24), (1-26) ∼ (1-28), (1-30) ∼ (1-36) 및 (1-39) ∼ (1-43) 중 어느 것에 기재된 바와 같다)
에 의해 나타내는 (1-1) ∼ (1-11), (1-20) ∼ (1-22), (1-24), (1-26) ∼ (1-28), (1-30) ∼ (1-36), 및 (1-39) ∼ (1-43) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(1-45) n1 이 1 이고, n2 가 3 인, (1-44) 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(1-46) 식 (I-d) :
[화학식 3]
Figure 112016096062330-pat00003
(식 중, n1 은 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, n3, n4, 및 n5 는 각각 독립적으로 0 또는 1 에서 선택되는 정수이고, 단 n3, n4, 및 n5 중 적어도 1 개는 1 이고, R1, R4, R5, Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Ri, Rj, 및 Rk 는, (1-13) ∼ (1-20), (1-23) ∼ (1-25), (1-29) ∼ (1-32), 및 (1-37) ∼ (1-43) 중 어느 것에 기재된 바와 같다) 에 의해 나타내는 (1-13) ∼ (1-20), (1-23) ∼ (1-25), (1-29) ∼ (1-32), 및 (1-37) ∼ (1-43) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(1-47) n1 이 1 인 (1-46) 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(1-48) Ar1 이, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-메틸티오피리딘-3-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-시아노-5-메틸피리미딘-4-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(2-시아노피리딘-4-일)페닐, 4-클로로-2-(6-메틸티오피리딘-3-일)페닐, 4-클로로-2-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)페닐, 4-클로로-2-(4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)페닐, 4-클로로-2-(6-시아노-5-메틸피리미딘-4-일)페닐, 4-클로로-2-(6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)페닐, 또는 4-클로로-2-(2-시아노피리딘-4-일)페닐인, 상기 (1-1) ∼ (1-47) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-49) (4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-N-[2-(6-시아노-5-메틸피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-N-[2-(2-시아노피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
6-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헥사-5-인산 ;
(4aR)-1-[[2,3-디플루오로-4-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]프로폭시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]부톡시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]헥속시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[2-(트리플루오로메틸)-4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-5-일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-1-[[2,3-디플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-N-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(3S)-3-tert-부틸-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-3H-피리다진-5-카르복사미드 ;
(3S)-3-tert-부틸-N-[4-클로로-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-3H-피리다진-5-카르복사미드 ;
(3S)-3-tert-부틸-N-[4-클로로-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-3H-피리다진-5-카르복사미드 ;
(3S)-3-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(6-메틸술파닐피리딘-3-일)페닐]-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-3H-피리다진-5-카르복사미드 ;
(3S)-3-tert-부틸-N-[2-(6-시아노-5-메틸피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-3H-피리다진-5-카르복사미드 ;
6-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 ;
7-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 ;
6-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 ;
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 ;
4-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]부탄산 ;
5-[2,3-[디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]펜탄산 ;
6-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]헥산산 ;
7-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]헵탄산 ;
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 ;
(2S)-2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에틸아미노]부탄 2 산 ;
3-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에틸아미노]펜탄 2 산 ;
6-(2,3-디플루오로-4-(2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)에톡시)벤질)-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 ;
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 ;
7-(2,3-디플루오로-4-(2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)에톡시)벤질)-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 ;
7-(4-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로폭시)-2,3-디플루오로벤질)-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 ;
6-[[2,3-디플루오로-4-[1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일]옥시페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 ;
7-[[2,3-디플루오로-4-[4-[메틸-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실]아미노]-4-옥소부톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 ;
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-[메틸-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실]아미노]에톡시]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 ;
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-[2-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 ;
2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에틸아미노]에탄술폰산 ; 및
2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에틸아미노]에탄술폰산
에서 선택되는 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-50) 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 및 만성 신부전에서 선택되는 질환을 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 (1-1) ∼ (1-49) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(1-51) 상기 (1-1) ∼ (1-49) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는, NaPi-IIb 의 저해제.
(1-52) 상기 (1-1) ∼ (1-49) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 PiT-1 의 저해제.
(1-53) 상기 (1-1) ∼ (1-49) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 PiT-2 의 저해제.
(1-54) 상기 (1-1) ∼ (1-49) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 및 만성 신부전에서 선택되는 질환의 예방제 및/또는 치료제.
(1-55) 상기 (1-1) ∼ (1-49) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물의 유효 치료량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 및 만성 신부전에서 선택되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
본 발명의 하나의 측면에 의해, 이하의 화합물 (2-1) ∼ (2-26) 이 제공된다.
(2-1) 식 (I) :
[화학식 4]
Figure 112016096062330-pat00004
[식 중, R1, R4 및 R5 는 이하의 (1) ∼ (3) 중 어느 것에 정의되는 바와 같고 :
(1) R1 은, 수소 원자, 또는 C1-10 알킬이고 ;
R4 는, 수소 원자, 1 이상의 Rf 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 Rg 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, (C1-6 알킬)카르보닐, (C6-10 아릴)카르보닐, 기 -C(O)NR37R38, C3-7 시클로알킬, 또는 5 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬이고 ;
R5 는, 수소 원자, 또는 C1-4 알킬이다 ;
(2) R1 및 R5 는, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하고 ;
R4 는, 이미 정의한 바와 같다 ;
(3) R1 은, 수소 원자, 또는 직사슬형의 C1-10 알킬이고 ;
R4 및 R5 는, 그들이 결합하는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리를 형성하고, 그 포화 헤테로 고리는 1 이상의 R2 에 의해 치환되어 있어도 된다 ;
R3 은, 1 이상의 Rh 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 또는 Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
R37 및 R38 은 각각 독립적으로 수소 원자, 및 C1-3 알킬에서 선택되고 ;
R2 는 각각 독립적으로 C1-5 알킬, 및 할로겐 원자에서 선택되고 ; 및/또는
상기 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리를 치환하는 2 이상의 R2 는, 함께, 그들이 결합하는 고리 원자를 연결하는 C1-5 알킬렌을 형성해도 되고 ;
Rh 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, (C1-4 알콕시)카르보닐, 또는 기 -(O(CH2)a)b-C1-4 알콕시 (여기서 a 는 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, b 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다) 에서 선택되고 ;
Re 는, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴이고 ;
Rf 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 시아노, 카르복시, (C1-6 알콕시)카르보닐, C1-6 알콕시, 및 1 이상의 Rg 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴에서 선택되고 ;
Rg 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 및 C1-6 알콕시에서 선택되고, 여기서 그 알킬, 알키닐, 및 알콕시는, 하이드록시, 및 시아노에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Ra 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C1-4 알콕시)카르보닐, 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R15 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알케닐, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 및 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오에서 선택되고 ;
R10, R11, R12, R13 및 R15 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-4 알콕시)카르보닐, 기 -(O(CH2)o)p-OH (여기서, o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴, 및 기 -NR39R40 에서 선택되고 ; 여기서, 상기 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬은, 옥소, 할로겐 원자, 및 C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Ar1 은, C6-10 아릴, 또는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴이고, 여기서 그 아릴 및 헤테로아릴은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb, Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로 C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-5 알콕시, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 기 -SF5, 시아노, 하이드록시, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R14 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 옥소, 시아노, 니트로, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, (C1-6 알콕시)카르보닐, 기 -NR27R28, 기 -SO2NR35R36, C1-4 알킬티오, 및 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬에서 선택되고 ;
R27 및 R28 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 (C1-4 알콕시)카르보닐에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택되고 ;
R35 및 R36 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-4 알킬에서 선택되고 ;
R39 및 R40 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-6 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬에서 선택된다]
에 의해 나타내는 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-2) Rb 가, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-5 알콕시, 또는 할로겐 원자에서 선택되고 ;
Rc 가, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 또는 기 -SF5 에서 선택되고 ;
Rd 가, 시아노, 하이드록시, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되는, 상기 (2-1) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-3) Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, (C1-4 알콕시)카르보닐, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 및 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오에서 선택되고 ;
R10 이 각각 독립적으로, 카르복시, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 및 기 -(O(CH2)o)p-OH 에서 선택되고 ;
R11 이 각각 독립적으로, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 기 -(O(CH2)o)p-OH, 및 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬에서 선택되고 ;
R12 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-3 알콕시)카르보닐, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴, 및 기 -NR39R40 에서 선택되고 ;
R13 이, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬이고 ;
o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수인, 상기 (2-1) 또는 (2-2) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-4) Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, (카르복시)C1-8 알킬, (모르폴리노)C1-4 알킬, (옥세타닐)C1-4 알킬, [HO-((CH2)oO)p]C1-6 알킬, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알콕시)C1-8 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-3 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, ((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알콕시, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 (모르폴리노)C1-6 알콕시, (3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬)C1-4 알콕시, (피리디닐)C1-4 알콕시, (피리미디닐)C1-4 알콕시, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알콕시)C1-8 알콕시, (카르복시)C2-6 알키닐, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 (모르폴리노)C2-6 알키닐, (3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬)C2-6 알키닐, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 (피롤리디노)C2-6 알키닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-8 알키닐, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 알키닐, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알콕시)C2-8 알키닐, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C3-6 시클로알킬)C2-6 알키닐, (C1-3 알콕시)카르보닐, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 (모르폴리노)C1-4 알킬티오, 및 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬옥시에서 선택되는, 상기 (2-1) ∼ (2-3) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-5) Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 시아노, C1-3 알킬, (카르복시)C1-8 알킬, 1 이상의 하이드록시로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-8 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, (모르폴리노)C1-6 알콕시, 1 이상의 하이드록시로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-8 알콕시, (카르복시)C2-6 알키닐, (모르폴리노)C2-6 알키닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-8 알키닐, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 알키닐, 1 이상의 하이드록시로 치환된 (C1-6 알콕시)C2-8 알키닐, 및 (C1-3 알콕시)카르보닐에서 선택되는, 상기 (2-1) ∼ (2-4) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-6) R3 이 Re 에 의해 치환되어 있는 메틸인, 상기 (2-1) ∼ (2-5) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(2-7) R3 이, 벤젠 고리 상이 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질인, 상기 (2-1) ∼ (2-6) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-8) R3 이, 벤젠 고리 상이 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질인, 상기 (2-1) ∼ (2-7) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-9) Re 가, 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
1 ∼ 3 개의 Ra 가, Ri, Rj, 및 Rk 에서 선택되는 1 개의 치환기 ; Ri 및 Rj, Ri 및 Rk, 그리고 Rj 및 Rk 의 조합에서 선택되는 2 개의 치환기 ; 또는 Ri, Rj 및 Rk 인 3 개의 치환기이고 ;
Ri 는 할로겐 원자, 또는 C1-3 알콕시이고 ;
Rj 는 할로겐 원자, 니트로, 또는 시아노이고 ;
Rk 는, 하이드록시, 할로겐 원자, (C1-4 알콕시)카르보닐, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R15 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알케닐, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 또는 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오인, 상기 (2-1), (2-4), 및 (2-6) ∼ (2-8) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-10) Rk 가, 하이드록시, 할로겐 원자, C1-6 알킬, (카르복시)C1-8 알킬, 1 이상의 하이드록시로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-8 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, (모르폴리노)C1-6 알콕시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 (C1-6 알콕시)C1-8 알콕시, (카르복시)C2-8 알키닐, (모르폴리노)C2-6 알키닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-8 알키닐, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 알키닐, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 (C1-6 알콕시)C2-8 알키닐, 또는 (C1-3 알콕시)카르보닐인, 상기 (2-9) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-11) R1, R4 및 R5 가 이하의 (1) 또는 (2) 에 정의되는 바와 같고 :
(1) R1 이, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
R4 가, 수소 원자, 1 이상의 Rf 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 Rg 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, (C1-6 알킬)카르보닐, (C6-10 아릴)카르보닐, -C(O)NR37R38, C3-7 시클로알킬, 또는 5 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬이고 ;
R5 가, 수소 원자, 또는 C1-4 알킬이다 ;
(2) R1 과 R5 가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성해도 되고 ;
R4 는, 이미 정의한 바와 같다 ;
R3 이, Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴이고 ;
Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 하이드록시, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 및 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시에서 선택되고 ;
R10, R11, 및 R12 가 각각 독립적으로, 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 및 기 -NR39R40 에서 선택되고, 그 치환기가 각각 독립적으로, 옥소, 할로겐 원자, 및 C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되고 ;
Ar1 이, C6-10 아릴, 또는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴이고, 여기서, 그 아릴 및 헤테로아릴이, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb, Rc 및 Rd 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, C1-4 알킬에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R14 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 기 -SO2NR35R36, 및 C1-4 알킬티오에서 선택되는, 상기 (2-1) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-12) R10, R11, 및 R12 가 각각 독립적으로, 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬에서 선택되는, 상기 (2-11) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-13) R1, R4 및 R5 는 이하의 (1) 또는 (2) 에 정의되는 바와 같고 :
(1) R1 이 C1-6 알킬이고 ;
R4 가, 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 또는 페닐이고 ;
R5 가, 수소 원자, 또는 C1-4 알킬이다 ;
*(2) R1 과 R5 는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하고 ;
R4 는, 이미 정의한 바와 같다 ;
R3 이, Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 및 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시에서 선택되고 ;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 및 -NR39R40 에서 선택되고 ;
Ar1 이, 페닐, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 여기서, 그 페닐 및 헤테로아릴은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb, Rc 및 Rd 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R14 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 기 -SO2NR35R36 (여기서, R35 및 R36 이 각각 독립적으로, C1-4 알킬에서 선택된다), 및 C1-4 알킬티오에서 선택되는, 상기 (2-1) 또는 (2-11) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-14) Rb 가, 할로겐 원자이고 ;
Rc 가, 할로겐 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬이고 ;
Rd 가, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 상기 (2-11) ∼ (2-13) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-15) Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
R11 및 R12 가 각각 독립적으로, 모르폴리닐, 및 기 -NR39R40 에서 선택되고 ;
R4 가, 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 또는 페닐이고 ;
Ar1 이, 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 그 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb 가, 할로겐 원자이고 ;
Rc 가, 할로겐 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬이고 ;
Rd 가, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐이고, 여기서 그 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐은 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는, 상기 (2-13) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-16) R11 및 R12 가 각각 독립적으로, 모르폴리닐, 및 [N-((메톡시)에틸)-N-(메틸)아미노] 에서 선택되는, 상기 (2-15) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-17) R10, R11 및 R12 가 각각 독립적으로, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 3,7-디옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 피페라지닐, 피페리딜, 및 [N-((메톡시)에틸)-N-(메틸)아미노] 에서 선택되는, 상기 (2-11) 또는 (2-12) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-18) R1, R4 및 R5 가 이하의 (1) ∼ (3) 중 어느 것으로 정의되는 바와 같고 ;
(1) R1 이 수소 원자이고, R4 및 R5 가 각각 독립적으로, C1-6 알킬에서 선택된다 ;
(2) R1 및 R5 가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-5 포화 탄소 고리를 형성하고, R4 는 C1-6 알킬이다 ;
(3) R1 은 직사슬형의 C1-6 알킬이고 ;
R4 및 R5 가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성한다 ;
R3 이, 1 이상의 Ra 에 의해 벤젠 고리 상이 치환되어 있는 벤질이고 ;
Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, (모르폴리노)C2-6 알콕시, (모르폴리노)C1-6 알킬, (카르복시)C2-6 알키닐, 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알콕시)C1-6 알콕시, 및 [N-((메톡시)에틸)-N-(메틸)아미노]에톡시에서 선택되고 ;
Ar1 이, 페닐, 또는 피리미딜이고, 그 기는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있는 피리디닐, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있는 피리미딜에서 선택되고 있는 1 ∼ 3 의 기에 의해 치환되어 있고 ;
R14 가 각각 독립적으로, 메틸, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 메틸티오에서 선택되는, 상기 (2-1) ∼ (2-17) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-19) Ar1 이, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-메틸티오피리딘-3-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-시아노-5-메틸피리미딘-4-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(2-시아노피리딘-4-일)페닐, 4-클로로-2-(6-메틸티오피리딘-3-일)페닐, 4-클로로-2-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)페닐, 4-클로로-2-(4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)페닐, 4-클로로-2-(6-시아노-5-메틸피리미딘-4-일)페닐, 4-클로로-2-(6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)페닐, 또는 4-클로로-2-(2-시아노피리딘-4-일)페닐인, 상기 (2-1) ∼ (2-18) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-20) R1 과 R5 는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하고 ;
R4 가, C1-4 알킬이고 ;
R3 은 Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
Re 는 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고,
Ra 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 및 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시에서 선택되고 ;
R12 는 각각 독립적으로, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 및 기 -NR39R40 에서 선택되고 ;
R39 및 R40 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택되고 ;
Ar1 은 페닐, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 여기서 그 페닐 및 헤테로아릴은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb, Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R14 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 및 C1-4 알킬티오에서 선택되는, 상기 (2-1) ∼ (2-19) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-21) Rb 는, 할로겐 원자이고 ;
Rc 는, 할로겐 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬이고 ;
Rd 는, 할로겐 원자, 또는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴인, (2-20) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-22) Re 가, 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
1 ∼ 3 개의 Ra 가, Ri, Rj, 및 Rk 에서 선택되는 1 개의 치환기 ; Ri 및 Rj, Ri 및 Rk, 그리고 Rj 및 Rk 의 조합에서 선택되는 2 개의 치환기 ; 또는 Ri, Rj 및 Rk 인 3 개의 치환기이고 ;
Ri 및 Rj 는, 각각 독립적으로 할로겐 원자에서 선택되고 ;
Rk 는, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시인, (2-1), (2-20) 및 (2-21) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-23) R3 은 벤질이고, 당해 벤질은 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는, (2-20) ∼ (2-22) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-24) Ar1 은, 페닐, 또는 피리디닐이고 ;
Rd 는, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고 ;
R12 는, 모르폴리닐, 또는 [N-((메톡시)에틸)-N-(메틸)아미노] 인, (2-20) ∼ (2-23) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-25) 식 I-a :
[화학식 5]
Figure 112016096062330-pat00005
[식 중, q 는 0 ∼ 3 에서 선택되는 정수이고, R3, R4 및 Ar1 은 상기 (2-1) ∼ (2-24) 중 어느 것에 정의한 바와 같다] 에 의해 나타내는, 상기 (2-1) ∼ (2-24) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(2-26) (4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-N-[2-(6-시아노-5-메틸피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-N-[2-(2-시아노피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
6-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헥사-5-인산 ;
(4aR)-1-[[2,3-디플루오로-4-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]프로폭시]-2,3-디플루오로 페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]부톡시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]헥속시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[2-(트리플루오로메틸)-4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-5-일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-1-[[2,3-디플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(4aR)-N-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 ;
(3S)-3-tert-부틸-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-3H-피리다진-5-카르복사미드 ;
(3S)-3-tert-부틸-N-[4-클로로-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-3H-피리다진-5-카르복사미드 ;
(3S)-3-tert-부틸-N-[4-클로로-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-3H-피리다진-5-카르복사미드
(3S)-3-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(6-메틸술파닐피리딘-3-일)페닐]-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-3H-피리다진-5-카르복사미드 ;
(3S)-3-tert-부틸-N-[2-(6-시아노-5-메틸피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-3H-피리다진-5-카르복사미드 ;
6-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 ;
7-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 ;
6-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 ; 및
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드에서 선택되는 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 이하의 화합물 (3-1) ∼ (3-13) 이 제공된다.
(3-1) 식 (I) :
[화학식 6]
Figure 112016096062330-pat00006
[식 중, R1 은, 수소 원자, 또는 C1-10 알킬이고 ;
R4 는, 수소 원자, 1 이상의 Rf 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 Rg 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, (C1-6 알킬)카르보닐, (C6-10 아릴)카르보닐, -C(O)NR37R38, C3-7 시클로알킬, 또는 5 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬이고 ;
R5 는, 수소 원자, 또는 C1-4 알킬이고 ; 또는
R1 및 R5 는, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하고 있어도 되고 ; 또는
R4 및 R5 는, 그들이 결합하는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리를 형성하고 있어도 되고, 당해 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리는 1 이상의 R2 에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
R3 은, 1 이상의 Rh 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 또는 Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
R37 및 R38 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-3 알킬에서 선택되고 ;
R2 는 각각 독립적으로, C1-5 알킬, 및 할로겐 원자에서 선택되고 ; 및/또는
상기 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리를 치환하는 2 이상의 R2 는, 함께, 그들이 결합하는 고리 원자를 연결하는 C1-5 알킬렌을 형성해도 되고 ;
Rh 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, (C1-4 알콕시)카르보닐, 및 -(O(CH2)a)b-C1-4 알콕시 (여기서 a 는 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, b 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다) 에서 선택되고 ;
Re 는, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
Rf 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 시아노, 카르복시, (C1-6 알콕시)카르보닐, C1-6 알콕시, 및 1 이상의 Rg 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴에서 선택되고 ;
Rg 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 및 C1-6 알콕시 에서 선택되고, 여기서 그 알킬, 알키닐, 및 알콕시는, 하이드록시, 및 시아노에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Ra 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C1-4 알콕시)카르보닐, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R15 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알케닐, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 및 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오에서 선택되고 ;
상기 R10, R11, R12, R13 및 R15 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-4 알콕시)카르보닐, 기 -(O(CH2)o)p-OH (여기서, o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 및 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ; 여기서, 상기 4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬은, 옥소, 할로겐 원자, 및 C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Ar1 은, C6-10 아릴, 또는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴이고, 여기서 그 아릴 및 헤테로아릴은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb, Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-5 알콕시, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 기 -SF5, 시아노, 하이드록시, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R14 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 옥소, 시아노, 니트로, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, (C1-6 알콕시)카르보닐, -NR27R28, -SO2NR35R36, C1-4 알킬티오, 및 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬에서 선택되고 ;
R27 및 R28 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 (C1-4 알콕시)카르보닐에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택되고 ;
R35 및 R36 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-4 알킬에서 선택된다]
에 의해 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(3-2) R1 이 C1-10 알킬인, 상기 (3-1) 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(3-3) Rb 가, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-5 알콕시, 또는 할로겐 원자이고 ;
Rc 가, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 또는 기 -SF5 이고 ;
Rd 가, 시아노, 하이드록시, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴인, 상기 (3-1) 또는 (3-2) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(3-4) Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, (C1-4 알콕시)카르보닐, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 및 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오에서 선택되고 ;
R10 이 각각 독립적으로, 카르복시, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 및 기 -(O(CH2)o)p-OH 에서 선택되고 ;
R11 이 각각 독립적으로, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 기 -(O(CH2)o)p-OH, 및 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬에서 선택되고 ;
R12 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-3 알콕시)카르보닐, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 및 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R13 이 각각 독립적으로, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬이고 ;
o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수인, 상기 (3-1) ∼ (3-3) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(3-5) R1 이, C1-4 알킬이고 ;
R3 이, Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴이고 ;
Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 또는 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시이고 ;
R4 가, C1-4 알킬이고 ;
R5 가, C1-4 알킬이고 ; 또는
R1, R4 및 R5 중, R1 과 R5 가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하거나, 또는 R4 와 R5 가, 그들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리를 형성하고 ;
Ar1 이, C6-10 아릴이고, 여기서 그 아릴은 Rc 및 Rd 에서 선택되는 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있고 ;
Rc 가, 할로겐 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬이고 ;
Rd 가, 1 이상의 C1-4 알킬에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 또는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴이고 ;
R12 가, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬이고 ; 및
R14 가, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬인, 상기 (3-1) ∼ (3-4) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(3-6) R1 이, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
R3 이, Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴이고 ;
Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 하이드록시, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 및 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시에서 선택되고 ;
R10, R11, 및 R12 가 각각 독립적으로, 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 그 치환기가 각각 독립적으로, 옥소, 할로겐 원자, 및 C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되고 ;
R4 가, 수소 원자, 1 이상의 Rf 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 Rg 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, (C1-6 알킬)카르보닐, (C6-10 아릴)카르보닐, -C(O)NR37R38, C3-7 시클로알킬, 또는 5 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬이고 ;
R5 가, 수소 원자, 또는 C1-4 알킬이고 ; 또는
R1 과 R5 가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성해도 되고 ;
Ar1 이, C6-10 아릴, 또는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 그 아릴 및 헤테로아릴은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb, Rc 및 Rd 가, 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, C1-4 알킬에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R14 가, 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -SO2NR35R36, 및 C1-4 알킬티오에서 선택되는, 상기 (3-1) 또는 (3-2) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(3-7) R1 이 C1-6 알킬이고 ;
R3 이, Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴이고 ;
Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 및 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시에서 선택되고 ;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬에서 선택되고 ;
R4 가, 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 또는 C6-10 아릴이고 ;
R5 가, 수소 원자, 또는 C1-4 알킬이고 ; 또는
R1 과 R5 는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성해도 되고 ;
Ar1 이, C6-10 아릴, 또는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴이고, 여기서, 그 아릴 및 헤테로아릴은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb, Rc 및 Rd 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R14 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -SO2NR35R36 (여기서, R35 및 R36 이 각각 독립적으로, C1-4 알킬에서 선택된다), 및 C1-4 알킬티오에서 선택되는, 상기 (3-1), (3-2) 및 (3-6) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(3-8) Rb 가, 할로겐 원자이고 ;
Rc 가, 할로겐 원자, 또는 및 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬이고 ;
Rd 가, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되는, 상기 (3-7) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(3-9) Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
R11 및 R12 가 각각 독립적으로, 모르폴리닐이고 ;
R4 가, 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 또는 페닐이고 ;
Ar1 이, 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 그 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb 가, 할로겐 원자이고 ;
Rc 가, 할로겐 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택되고 ;
Rd 가, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 여기서 그 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐은 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는, 상기 (3-7) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(3-10) R10, R11 및 R12 가 각각 독립적으로, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 3,7-디옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 피페라지닐, 및 피페리딜에서 선택되는, 상기 (3-6) 또는 (3-7) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(3-11) R3 이, 벤젠 고리 상이 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질인, 상기 (3-1) ∼ (3-10) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(3-12) R1 이 C1-6 알킬이고, R4 및 R5 가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하거나 ; 또는
R1 이 수소 원자이고, R4 및 R5 가 각각 독립적으로, C1-6 알킬에서 선택되거나 ; 또는
R1 및 R5 가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-5 포화 탄소 고리를 형성하고, R4 는 C1-6 알킬이고 ;
R3 이, 1 이상의 Ra 에 의해 벤젠 고리 상이 치환되어 있는 벤질이고 ;
Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, (모르폴리노)C2-6 알콕시, (모르폴리노)C1-6 알킬, (카르복시)C2-6 알키닐, 및 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알콕시)C1-6 알콕시에서 선택되고 ;
Ar1 이, 페닐, 또는 피리미딜이고, 그 기는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있는 피리디닐, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있는 피리미딜에서 선택되고 있는 1 ∼ 3 의 기에 의해 치환되어 있고 ;
R14 가 각각 독립적으로, 메틸, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 메틸티오에서 선택되는, 상기 (3-1) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(3-13) Ar1 이, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-메틸티오피리딘-3-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-시아노-5-메틸피리미딘-4-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(2-시아노피리딘-4-일)페닐, 4-클로로-2-(6-메틸티오피리딘-3-일)페닐, 4-클로로-2-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)페닐, 4-클로로-2-(4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)페닐, 4-클로로-2-(6-시아노-5-메틸피리미딘-4-일)페닐, 4-클로로-2-(6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)페닐, 및 4-클로로-2-(2-시아노피리딘-4-일)페닐에서 선택되는, 상기 (3-1) ∼ (3-11) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 상기 (2-1) ∼ (2-26) 및 (3-1) ∼ (3-13) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 상기 (2-1) ∼ (2-26) 및 (3-1) ∼ (3-13) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 및 만성 신부전에서 선택되는 질환을 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 (2-1) ∼ (2-26) 및 (3-1) ∼ (3-13) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 상기 (2-1) ∼ (2-26) 및 (3-1) ∼ (3-13) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, NaPi-IIb 의 저해제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 상기 (2-1) ∼ (2-26) 및 (3-1) ∼ (3-13) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 및 만성 신부전에서 선택되는 질환의 예방제 및/또는 치료제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 상기 (2-1) ∼ (2-26) 및 (3-1) ∼ (3-13) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의 유효 치료량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 및 만성 신부전에서 선택되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다.
*식 (I) 에 의해 나타내는 화합물에 있어서, R4 및 R5 가, 그들이 결합하는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리를 형성하는 경우의 하나의 측면으로서, 이하의 화합물 (4-1) 이 제공된다.
(4-1) 식 (II) :
[화학식 7]
Figure 112016096062330-pat00007
[식 중, R101 은, 수소 원자, 또는 직사슬형의 C1-10 알킬이고 ;
R102 는, 동일해도 되고 상이해도 되고, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-5 알킬, 및 할로겐 원자에서 선택되고 ; 또는
상이한 탄소 원자와 결합하는 2 개의 R102 는, 함께, 그 탄소 원자를 연결하는 C1-5 알킬렌을 형성하고 있어도 되고 ;
R102' 는, 동일해도 되고 상이해도 되고, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-5 알킬, 및 할로겐 원자에서 선택되고 ;
n 은 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고 ;
R103 은, 1 이상의 Rw 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 또는 1 이상의 Rx 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
Rw 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, (C1-4 알콕시)카르보닐, 및 기 -(O(CH2)a)b-C1-4 알콕시 (여기서 a 는 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, b 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다) 에서 선택되고,
Rx 는 각각 독립적으로, 1 이상의 Ry 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 및 1 이상의 Ry 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
Ry 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C1-4 알콕시)카르보닐, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시, 1 이상의 R110 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R115 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알케닐, 1 이상의 R111 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R112 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 및 1 이상의 R113 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오에서 선택되고 ;
R110, R111, R112, R113 및 R115 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-4 알콕시)카르보닐, 기 -(O(CH2)o)p-OH (여기서, o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 및 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
Ar101 은, C6-10 아릴, 및 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 그 C6-10 아릴 및 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴은, Rz1, Rz2, Rz3 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rz1, Rz2 및 Rz3 은 각각 독립적으로, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-5 알콕시, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 기 -SF5, 시아노, 하이드록시, 1 이상의 R114 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R114 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 및 1 이상의 R114 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R114 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, (C1-6 알콕시)카르보닐, 기 -NR127R128 (여기서, R127 및 R128 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 (C1-4 알콕시)카르보닐에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택된다), 기 -SO2NR135R136 (여기서, R135 및 R136 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-4 알킬에서 선택된다), C1-4 알킬티오, 및 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬에서 선택된다]
에 의해 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
본 발명의 다른 측면에 의해, 식 (II) 로 나타내는 이하의 화합물 (4-2) ∼ (4-12) 가 제공된다.
(4-2) Rz1 은, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-5 알콕시, 또는 할로겐 원자이고 ; 및/또는
Rz2 는, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 또는 기 -SF5 이고 ; 및/또는
Rz3 은, 시아노, 하이드록시, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 R114 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R114 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 1 이상의 R114 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴인, 상기 (4-1) 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(4-3) Rz3 은, 시아노, 하이드록시, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 페닐, 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 그 페닐 및 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴은 1 또는 2 개의 R114 에 의해 치환되어 있어도 되는, 상기 (4-1) 또는 (4-2) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(4-4) R101 이, 수소 원자, 또는 직사슬형의 C1-6 알킬이고 ;
R102 가, 동일해도 되고 상이해도 되고, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-3 알킬, 및 할로겐 원자에서 선택되고 ;
R102' 가, 동일해도 되고 상이해도 되고, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-3 알킬, 및 할로겐 원자에서 선택되고 ;
n 이 1 ∼ 3 에서 선택되는 정수이고 ;
Rx 가 각각 독립적으로, 1 이상의 Ry 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 및 1 이상의 Ry 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
Ry 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C1-3 알콕시)카르보닐, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시, 1 이상의 R110 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R111 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R112 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 및 1 이상의 R113 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬티오에서 선택되고 ;
R110 이 각각 독립적으로, 카르복실, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 및 기 -(O(CH2)o)p-OH (여기서, o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다) 에서 선택되고 ;
R111 이 각각 독립적으로, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 기 -(O(CH2)o)p-OH (여기서, o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 및 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬에서 선택되고 ;
R112 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-3 알콕시)카르보닐, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 및 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R113 이 각각 독립적으로, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬에서 선택되고 ;
Rz1 은, C1-3 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 및 할로겐 원자에서 선택되고 ;
R114 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, (C1-6 알콕시)카르보닐, 기 -NR127R128 (여기서, R127 및 R128 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 (C1-3 알콕시)카르보닐에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택된다), 기 -SO2NR135R136 (여기서, R135 및 R136 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-3 알킬에서 선택된다), C1-3 알킬티오, 및 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬에서 선택되는, 상기 (4-1) ∼ (4-3) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(4-5) Rx 가 1 이상의 Ry 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴인, 상기 (4-1) ∼ (4-4) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(4-6) Ar101 이, 페닐, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 여기서 그 페닐 및 헤테로아릴은, Rz1, Rz2 및/또는 Rz3 에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rz1 이, 할로겐 원자, 또는 C1-3 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시이고 ; 및/또는
Rz2 가, 할로겐 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬이고 ; 및/또는
Rz3 이, 1 이상의 R114 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R114 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 1 이상의 R114 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴인, 상기 (4-1) ∼ (4-5) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(4-7) Ar101 이 페닐, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 여기서 그 페닐 및 헤테로아릴은, Rz1, Rz2 및 Rz3 에서 선택되는 1 ∼ 3 의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rz1 이 할로겐 원자에서 선택되고 ; 및/또는
Rz2 가, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 또는 기 -SF5 이고 ; 및/또는
Rz3 이, 시아노, 하이드록시, 또는 할로겐 원자인, 상기 (4-1) ∼ (4-6) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(4-8) Rz3 이, 페닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 퀴놀리닐이고, 여기서 그 기는 1 이상의 R114 에 의해 치환되어 있어도 되는, 상기 (4-1) ∼ (4-7) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(4-9) R114 가, 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, (C1-6 알콕시)카르보닐, 기 -NR127R128 (여기서, R127 및 R128 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 (C1-4 알콕시)카르보닐에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택된다), 기 -SO2NR135R136 (여기서, R135 및 R136 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-4 알킬에서 선택된다), 및 C1-4 알킬티오에서 선택되는, 상기 (4-1) ∼ (4-8) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(4-10) R101 이 직사슬형의 C1-6 알킬인, 상기 (4-1) ∼ (4-9) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(4-11) R102 및 R102' 가 수소 원자인, 상기 (4-1) ∼ (4-10) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(4-12) R101 이 직사슬형의 C1-6 알킬이고 ;
R102 및 R102' 가 수소 원자이고 ;
R103 이 Rx 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬이고 ;
Rx 가 1 이상의 Ry 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
Ry 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자 및 R112 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시에서 선택되고 ;
R112 가 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬이고 ;
Ar101 이 Rz1, Rz2 및 Rz3 에서 선택되는 1 ∼ 3 의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
Rz1 이 C1-3 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 또는 할로겐 원자이고 ; 및/또는
Rz2 가 할로겐 원자 또는 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬이고 ; 및/또는
Rz3 이 1 이상의 R114 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고 ;
R114 가 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬인,
상기 (4-1) ∼ (4-11) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(4-13) Rz3 이, 1 또는 2 개의 R114 에 의해 치환되어 있는, 상기 (4-1) ∼ (4-12) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(4-14) R110, R111, R112, R113, 및 R115 가, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 시클로펜틸 및 피리디닐에서 선택되는, 상기 (4-1) ∼ (4-13) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(4-15) R103 이, 벤젠 고리 상이 1 이상의 Ry 에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질인, (4-1) ∼ (4-14) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(4-16) R103 이, 벤젠 고리 상이 1 ∼ 3 개의 Ry 에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질인, (4-1) ∼ (4-15) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(4-17) 1 ∼ 3 개의 Ry 가 Ri', Rj' 및 Rk' 에서 선택되는 1 개의 치환기 ; Ri' 및 Rj', Ri' 및 Rk', 그리고 Rj' 및 Rk' 의 조합에서 선택되는 2 개의 치환기 ; 또는 Ri', Rj' 및 Rk' 인 3 개의 치환기이고 ;
Ri' 는 할로겐 원자, C1-3 알콕시이고 ;
Rj' 는 할로겐 원자, 니트로, 또는 시아노이고 ;
Rk' 는 하이드록시, 할로겐 원자, C1-6 알킬, (카르복시)C1-8 알킬, (모르폴리노)C1-4 알킬, (C1-6 알콕시)C1-8 알킬 (그 알콕시는 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 된다), (5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C1-6 알콕시, [HO-((CH2)oO)p]C1-6 알킬, (카르복시)C2-6 알키닐, (3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C2-6 알키닐 (그 헤테로시클로알킬 부분은 옥소에 의해 치환되어 있어도 된다), 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 C1-6 알콕시, ((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알콕시, (피리디닐)C1-4 알콕시, (C1-6 알콕시)C1-8 알콕시 (그 C1-6 알콕시는 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 된다), 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-8 알키닐, (C3-6 시클로알킬)C2-6 알키닐 (그 시클로알킬은 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), [HO-((CH2)oO)p]C2-8 알키닐, (C1-6 알콕시)C2-8 알키닐 (그 알콕시는 1 이상의 하이드록시로 치환되어 있어도 된다), (모르폴리노)C1-4 알킬티오, 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬옥시, 또는 (C1-3 알콕시)카르보닐인 (4-1) ∼ (4-16) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
본 발명의 다른 측면에 의해, 상기 식 (I) 로 나타내는 이하의 화합물 (5-1) ∼ (5-12) 가 제공된다.
(5-1) R1 은, 수소 원자, 또는 직사슬형의 C1-10 알킬이고 ;
R4 및 R5 가, 그들이 결합하는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리를 형성하고, 여기서 당해 포화 헤테로 고리가 1 이상의 R2 에 의해 치환되어 있어도 되는, 상기 (1-1), (2-1) 또는 (3-1) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(5-2) Rb 는, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-5 알콕시, 또는 할로겐 원자이고 ; 및/또는
Rc 는, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 또는 기 -SF5 에서 선택되고 ; 및/또는
Rd 는, 시아노, 하이드록시, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되는, 상기 (5-1) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(5-3) R1 이, 수소 원자, 또는 직사슬형의 C1-6 알킬이고 ;
R2 가, 동일해도 되고 상이해도 되고, 각각 독립적으로, C1-3 알킬, 및 할로겐 원자에서 선택되고 ;
Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C1-3 알콕시)카르보닐, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시, 및 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬티오에서 선택되고 ;
R10 이 각각 독립적으로, 카르복실, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 기 -(O(CH2)o)p-OH (여기서, o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다) 에서 선택되고 ;
R11 이 각각 독립적으로, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 기 -(O(CH2)o)p-OH (여기서, o 및 p 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 및 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬에서 선택되고 ;
R12 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, (C1-3 알콕시)카르보닐, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 및 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R13 이 각각 독립적으로, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬이고 ;
Rb 는, C1-3 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 또는 할로겐 원자이고 ;
R14 는, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, (C1-6 알콕시)카르보닐, 기 -NR27R28 (여기서, R27 및 R28 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 (C1-3 알콕시)카르보닐에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택된다), 기 -SO2NR35R36 (여기서, R35 및 R36 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-3 알킬에서 선택된다), C1-3 알킬티오, 및 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬에서 선택되는, 상기 (5-1) 또는 (5-2) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(5-4) Re 가 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴인, 상기 (5-1) ∼ (5-3) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(5-5) Ar1 이, 페닐, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 여기서 그 페닐 및 헤테로아릴은, Rb, Rc 및/또는 Rd 에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb 가, 할로겐 원자, 및 C1-3 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시에서 선택되고 ; 및/또는
Rc 가, 할로겐 원자, 및 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬에서 선택되고 ; 및/또는
Rd 가, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에서 선택되는, 상기 (5-1) ∼ (5-4) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(5-6) Ar1 이 페닐, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 여기서 그 페닐 및 헤테로아릴은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb 가 할로겐 원자에서 선택되고 ; 및/또는
Rc 가, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 및 기 -SF5 에서 선택되고 ; 및/또는
Rd 가, 시아노, 하이드록시, 및 할로겐 원자에서 선택되는, 상기 (5-1) ∼ (5-5) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(5-7) Rd 가, 페닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 퀴놀리닐이고, 여기서 그 기는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는, 상기 (5-1) ∼ (5-6) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(5-8) R1 이 직사슬형의 C1-6 알킬인, 상기 (5-1) ∼ (5-7) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(5-9) R2 가 수소 원자인, 상기 (5-1) ∼ (5-8) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(5-10) R1 이 직사슬형의 C1-6 알킬이고 ;
R2 가 수소 원자이고 ;
*R3 이 Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
Re 가 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자 및 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시에서 선택되고 ;
R12 가 각각 독립적으로, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬이고 ;
Ar1 이 Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
Rb 가 C1-3 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 또는 할로겐 원자이고 ; 및/또는
Rc 가 할로겐 원자 및 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬에서 선택되고 ; 및/또는
Rd 가 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고 ;
R14 가 각각 독립적으로, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬인,
상기 (5-1) ∼ (5-9) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(5-11) R10, R11, R12, R13, 및 R15 가 각각 독립적으로, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 시클로펜틸 및 피리디닐에서 선택되는, 상기 (5-1) ∼ (5-10) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(5-12) R3 이, 벤젠 고리 상이 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질인, (5-1) ∼ (5-11) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
본 발명의 다른 측면에 의해, 상기 식 (I) 로 나타내는 이하의 화합물 (6-1) ∼ (6-10) 이 제공된다.
(6-1) 식 I-b :
[화학식 8]
Figure 112016096062330-pat00008
[식 중,
R4' 는 C1-4 알킬이고 ;
q 는 0 ∼ 3 에서 선택되는 정수이고 ;
R3' 는 Re' 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
Re' 는 C6-10 아릴이고, 여기서 그 아릴은 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 1 이상의 R12' 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 4 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시 (그 헤테로시클로알킬옥시는 C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다), 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41'R42' (여기서, q1 은 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, q2 는 2 ∼ 6 에서 선택되는 정수이다), 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43'R44' (여기서, r1 은 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, r2 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 기 -(O(CH2)s1)s2-NR45'-C(O)R46' (여기서, s1 및 s2 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택된다), 기 -C(O)NR47'R48', 피리디닐, 피롤릴, 기 -NR49'R50', 및 기 -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51'R52' (여기서, y1 은 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, y2 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다) 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
R12' 는 각각 독립적으로, (C1-4 알콕시)C1-6 알콕시, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 및 기 -NR39'R40' 에서 선택되고 ; 여기서, 상기 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬은, 옥소, 할로겐 원자, C1-4 알킬 (여기서 그 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), (C1-4 알콕시)C1-4 알킬, (여기서 그 알콕시 부분은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), C1-4 알콕시, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알킬티오, 모르폴리노, (C1-3 알킬)술포닐, 및 -C(O)NR53'R54' 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
R39' 는, 수소 원자 또는 C1-6 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이고 ;
R40' 는, 수소 원자, C1-6 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, ((C1-4 알콕시)카르보닐)C1-6 알킬, 하이드록시에 의해 치환된 C1-6 알킬, 기 -(CH2)u-NR55'R56' (여기서, u 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 기 -CH((CH2)v1COOR57')-(CH2)v2-COOR57' (여기서, v1 은 0 ∼ 2 에서 선택되는 정수이고, v2 는 1 ∼ 3 에서 선택되는 정수이다), 기 -(CH2)w-SO3H (여기서, w 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 기 -(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H (여기서, x1 은 0 ∼ 2 에서 선택되는 정수이고, x2 는 1 ∼ 3 에서 선택되는 정수이다), 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬, 및 기 -(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58'R59' (여기서, t1 및 t2 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 에서 선택되는 정수이다) 이고 ;
R41' 는, 수소 원자 또는 C1-3 알킬이고 ;
R42' 는, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 C1-8 알킬, 또는 (C1-3 알콕시)C1-4 알킬이고 :
R43' 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬이고 ;
R44' 는 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 C1-8 알킬이고 ;
여기서, R43' 와 R44' 는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께, 모르폴리노를 형성해도 되고 ;
R45' 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬이고 ;
R46' 는 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 C1-6 알킬이고 ;
R47' 는 C1-3 알킬이고 ;
R48' 는 (C1-3 알콕시)C1-4 알킬이고 ;
R49' 는 수소 원자 또는 C1-4 알킬이고 ;
R50' 는 -(CH2)z-NR60'R61' 이고, 여기서 z 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, R60' 는 수소 원자 또는 C1-4 알킬이고, R61' 는 (C1-3 알콕시)C1-4 알킬이고, 또는 R60' 와 R61' 는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께, 모르폴리노를 형성해도 되고 ;
R51' 는, 수소 원자 또는 C1-4 알킬이고 ;
R52' 는, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 C1-8 알킬이고 ;
R53' 및 R54' 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-4 알킬에서 선택되고 ;
R55' 는, 수소 원자 또는 C1-4 알킬이고 ;
R56' 는, (C1-4 알킬)카르보닐이고 ;
R57' 는, 수소 원자 또는 C1-4 알킬이고 ;
R58' 는, 수소 원자, 또는 C1-3 알킬이고 ;
R59' 는, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환된 C1-8 알킬이고 ;
Ar2 는 페닐, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴이고, 여기서 그 페닐 및 헤테로아릴은, Rb', Rc' 및 Rd' 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb', Rc' 및 Rd' 는 각각 독립적으로, C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-5 알콕시, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 및 1 이상의 R14' 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R14' 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 및 C1-4 알킬티오에서 선택된다]
로 나타내는 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(6-2) R4' 는 C1-4 알킬이고 ;
q 는 0 ∼ 3 에서 선택되는 정수이고 ;
R3' 는 Re' 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고 ;
Re' 는 C6-10 아릴이고, 여기서 그 아릴은 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 및 1 이상의 R12' 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
R12' 는 각각 독립적으로, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 및 기 -NR39'R40' 에서 선택되고 ;
R39' 및 R40' 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1-4 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택되고 ;
Ar2 는 페닐, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 그 페닐 및 헤테로아릴은, Rb', Rc' 및 Rd' 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rb', Rc' 및 Rd' 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 1 이상의 R14' 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R14' 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, C1-4 알킬티오에서 선택된다]
로 나타내는 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(6-3) Rb' 는, 할로겐 원자이고 ;
Rc' 는, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택되고 ;
*Rd' 는, 할로겐 원자, 1 이상의 R14' 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에서 선택되는, 상기 (6-1) 또는 (6-2) 에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(6-4) R3' 는 벤질이고, 여기서 당해 벤질기의 페닐 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 및 1 이상의 R12' 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는, 상기 (6-1) ∼ (6-3) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(6-5) Re' 가 페닐이고, 그 페닐이, Ri', Rj', 및 Rk' 에서 선택되는 1 개의 치환기 ; Ri' 및 Rj', Ri' 및 Rk', 그리고 Rj' 및 Rk' 의 조합에서 선택되는 2 개의 치환기 ; 또는 Ri', Rj' 및 Rk' 인 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Ri' 및 Rj' 는, 할로겐 원자이고 ;
Rk' 는, 1 이상의 R12' 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시인, 상기 (6-1) ∼ (6-4) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(6-6) Ar2 는, 페닐, 또는 피리디닐이고 ;
Rd' 는, 피리디닐, 피리미디닐이고 ;
R12' 는, 모르폴리닐, 또는 -NR39'R40' 인, 상기 (6-1) ∼ (6-5) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(6-7) R12' 가 모르폴리닐, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노], 및 [N,N-디(C1-3 알킬)아미노] 에서 선택되는, 상기 (6-1) ∼ (6-6) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(6-8) Ra 가 할로겐 원자, (모르폴리노)C1-4 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, 및 [N,N-디(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시에서 선택되는, 상기 (6-1) ∼ (6-3) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(6-9) Rk 가 (모르폴리노)C1-4 알콕시, [N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시, 및 [N,N-디(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시에서 선택되는, 상기 (6-5) 또는 (6-6) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
(6-10) R12' 가 기 -NR39'R40' 인, 상기 (6-1) ∼ (6-5) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 상기 (4-1) ∼ (4-12), (5-1) ∼ (5-12) 및 (6-1) ∼ (6-10) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 상기 (4-1) ∼ (4-12), (5-1) ∼ (5-12) 및 (6-1) ∼ (6-10) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 및 만성 신부전에서 선택되는 질환을 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 (4-1) ∼ (4-12), (5-1) ∼ (5-12) 및 (6-1) ∼ (6-10) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 상기 (4-1) ∼ (4-12), (5-1) ∼ (5-12) 및 (6-1) ∼ (6-10) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, NaPi-IIb 의 저해제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 상기 (4-1) ∼ (4-12), (5-1) ∼ (5-12) 및 (6-1) ∼ (6-10) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 및 만성 신부전에서 선택되는 질환의 예방제 및/또는 치료제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 상기 (4-1) ∼ (4-12), (5-1) ∼ (5-12) 및 (6-1) ∼ (6-10) 중 어느 것에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의 유효 치료량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 및 만성 신부전에서 선택되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명에 관련된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물은, 우수한 NaPi-IIb 저해 작용, PiT-1 저해 작용, PiT-2 저해 작용을 가져, 고인혈증의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명에 관련된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물은, 2 차성 부갑상선 기능 항진증 및 만성 신부전의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
이하, 본 발명의 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물, 그리고 그들의 제법, 이 화합물을 함유하는 의약에 대해 설명한다.
정의
본 발명에 있어서 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 의미한다. 본 발명에 있어서 할로겐 원자가, 아릴, 헤테로아릴 등의 치환기가 되는 경우, 바람직한 할로겐 원자로서, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 들 수 있다. 본 발명에 있어서 할로겐 원자가 알킬, 또는 알킬을 그 일부에 포함하는 기 (알콕시, 알케닐, 알킬티오 등) 의 치환기가 되는 경우, 바람직한 할로겐 원자로서, 불소 원자를 들 수 있다. 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 기의 구체예로는, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리플루오로메틸티오, 및 펜타플루오로에틸티오 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1-3 알킬」이란, 탄소수 1 ∼ 3 의 직사슬형 및 분지사슬형의 포화 지방족 탄화수소에서 임의의 수소 원자를 1 개 제거해 유도되는 1 가의 기이다. 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1-4 알킬」이란, 탄소수 1 ∼ 4 의 직사슬형 및 분지사슬형의 포화 지방족 탄화수소에서 임의의 수소 원자를 1 개 제거해 유도되는 1 가의 기이다. 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 및 1-메틸프로필 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1-5 알킬」이란, 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬형 및 분지사슬형의 포화 지방족 탄화수소에서 임의의 수소 원자를 1 개 제거해 유도되는 1 가의 기이다. 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 및 1-에틸프로필 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1-6 알킬」이란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 및 분지사슬형의 포화 지방족 탄화수소에서 임의의 수소 원자를 1 개 제거해 유도되는 1 가의 기이다. 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 및 2-에틸부틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1-8 알킬」이란, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬형 및 분기사슬형의 포화 지방족 탄화수소에서 임의의 수소 원자를 1 개 제거해 유도되는 1 가의 기이다. 구체적으로는, 상기에서 「C1-6 알킬」의 정의에 있어서 예시한 기 외에, n-헵틸, 5-메틸헥실, 1-프로필부틸, 2-에틸-2-메틸부틸, n-옥틸, 5-메틸헵틸, 2,3-디메틸헥실, 1-메틸-1-프로필부틸, 및 2,2-디에틸부틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1-10 알킬」이란, 탄소수 1 ∼ 10 의 직사슬형 및 분기사슬형의 포화 지방족 탄화수소에서 임의의 수소 원자를 1 개 제거해 유도되는 1 가의 기이다. 구체적으로는, 상기에서 「C1-8 알킬」의 정의에 있어서 예시한 기 외에, 7-메틸옥틸, 5-에틸헵틸, n-데실, 8-메틸노닐, 5,5-디메틸옥틸, 및 4-에틸-6-메틸헵틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「직사슬형의 C1-6 알킬」이란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형의 포화 지방족 탄화수소에서 임의의 수소 원자를 1 개 제거해 유도되는 1 가의 기이다. 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 의미한다.
본 발명에 있어서 「직사슬형의 C1-10 알킬」이란, 탄소수 1 ∼ 10 의 직사슬형의 포화 지방족 탄화수소에서 임의의 수소 원자를 1 개 제거해 유도되는 1 가의 기이다. 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 의미한다.
본 발명에 있어서 「모르폴리노」란, 모르폴린-4-일을 의미한다.
본 발명에 있어서 「(모르폴리노)C1-6 알킬」이란, 모르폴리노에 의해 치환된 C1-6 알킬기를 의미하고, 「C1-6 알킬」은 상기한 바와 같다. 구체적으로는, 모르폴리노메틸, 모르폴리노에틸, 모르폴리노-n-프로필, 모르폴리노이소프로필, 모르폴리노-n-부틸, 모르폴리노이소부틸, 모르폴리노-sec-부틸, 모르폴리노-t-부틸, 모르폴리노-1-메틸프로필, 모르폴리노-n-펜틸, 모르폴리노이소펜틸, 모르폴리노-2-메틸부틸, 모르폴리노-1,1-디메틸프로필, 모르폴리노-1-에틸프로필, 모르폴리노헥실, 모르폴리노-4-메틸펜틸, 및 모르폴리노-2-에틸부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 모르폴리노메틸을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(모르폴리노)C1-4 알킬」이란, 모르폴리노에 의해 치환된 C1-4 알킬기를 의미하고, 「C1-4 알킬」은 상기와 같다. 구체적으로는, 모르폴리노메틸, 모르폴리노에틸, 모르폴리노-n-프로필, 모르폴리노이소프로필, 모르폴리노-n-부틸, 모르폴리노이소부틸, 모르폴리노-sec-부틸, 모르폴리노-t-부틸, 모르폴리노-1-메틸프로필 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 모르폴리노메틸을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(옥세타닐)C1-4 알킬」이란, 옥세타닐에 의해 치환된 C1-4 알킬기를 의미하고, 「C1-4 알킬」은 상기한 바와 같다. 구체적으로는, 옥세타닐메틸, 옥세타닐에틸, 옥세타닐-n-프로필, 옥세타닐이소프로필, 옥세타닐-n-부틸, 옥세타닐이소부틸, 옥세타닐-sec-부틸, 옥세타닐-t-부틸, 옥세타닐-1-메틸프로필 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 옥세타닐메틸을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(4 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C1-4 알킬」이란, 4 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬에 의해 치환된 C1-4 알킬을 의미하고, 「C1-4 알킬」은 상기 한 바와 같다. 「4 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬」은, O, S 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 의 헤테로 원자를 함유하고, 4 ∼ 6 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다. 「(4 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C1-4 알킬」에는, 「(모르폴리노)C1-4 알킬」 및 「(옥세타닐)C1-4 알킬」이 포함된다.
본 발명에 있어서 「(카르복시)C1-8 알킬」이란, 카르복시에 의해 치환된 C1-8 알킬을 의미하고, 「C1-8 알킬」은 상기한 바와 같다. 구체적으로는, 카르복시-n-헥실, 카르복시-n-헵틸, 카르복시-5-메틸헥실, 카르복시-1-프로필부틸, 카르복시-2-에틸-2-메틸부틸, 카르복시-n-옥틸, 카르복시-5-메틸헵틸, 카르복시-2,3-디메틸헥실, 카르복시-1-메틸-1-프로필부틸, 및 카르복시-2,2-디에틸부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 카르복시-n-헥실, 카르복시-n-헵틸, 카르복시-n-옥틸을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(C1-6 알콕시)C1-8 알킬」이란, C1-6 알콕시에 의해 치환된 C1-8 알킬을 의미하고, 「C1-6 알콕시」 및 「C1-8 알킬」은 상기 및 하기와 같다. 구체적으로는, 에톡시-n-프로필, n-프로폭시-n-프로필, n-부톡시-n-프로필, n-헵톡시프로필, n-프로폭시-n-헥실, n-부톡시-n-헥실, n-프로폭시-n-헵틸, n-부톡시-n-헵틸, 등을 들 수 있고, 바람직하게는 n-프로폭시-n-프로필, n-부톡시-n-헵틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(C1-3 알콕시)C1-4 알킬」이란, C1-3 알콕시에 의해 치환된 C1-4 알킬을 의미하고, 「C1-3 알콕시」 및 「C1-4 알킬」은 상기 및 하기와 같다. 구체적으로는, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 메톡시-n-프로필, 에톡시-n-프로필, 메톡시-n-부틸, 에톡시-n-부틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(C1-4 알콕시)C1-4 알킬」이란, C1-4 알콕시에 의해 치환된 C1-4 알킬을 의미하고, 「C1-4 알콕시」 및 「C1-4 알킬」은 상기 및 하기와 같다. 구체적으로는, 「(C1-3 알콕시)C1-4 알킬」로 예시한 것 외에, n-부톡시메틸, n-부톡시에틸, n-부톡시-n-프로필, n-부톡시-n-부틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(C1-3 알콕시)C1-6 알킬」이란, C1-3 알콕시에 의해 치환된 C1-6 알킬을 의미하고, 「C1-3 알콕시」 및 「C1-6 알킬」은 상기 및 하기와 같다. 구체적으로는, 「(C1-3 알콕시)C1-4 알킬」 및 「(C1-4 알콕시)C1-4 알킬」에 기재된 것 등을 예시할 수 있고, 바람직하게는 메톡시-n-프로필을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「[HO-((CH2)oO)p]C1-6 알킬」이란, 기 -(O(CH2)o)p-OH 에 의해 치환된 C1-6 알킬이고, C1-6 알킬은 앞서 기재한 바와 같다. 그 구체예로는, [HO-((CH2)2O)3]프로필 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1-5 알킬렌」이란 탄소수 1 ∼ 5 의 직사슬형 및 분기사슬형의 포화 지방족 탄화수소에서 임의의 수소 원자를 2 개 제거해 유도되는 2 가의 기이다. 「C1-5 알킬렌」에는, 「C1-3 알킬렌」이 포함된다. 그 구체예로는, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, 및 -CH(CH2CH2CH3)- 등을 들 수 있고, -CH2- 가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리를 치환하는 2 이상의 R2 가, 함께, 그들이 결합하는 고리 원자를 연결하는 C1-5 알킬렌을 형성하는 경우, 포화 헤테로 고리는 비시클로 고리, 트리시클로 고리 등을 형성하게 된다.
본 발명에 있어서 「C2-10 알키닐」이란, 적어도 1 개의 삼중 결합 (2 개의 인접 SP 탄소 원자) 을 갖는 탄소수 2 ∼ 10 의 직사슬형 또는 분지사슬형의 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 1 개 제거해 유도되는 1 가의 기이다. 구체예로서, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 헵티닐, 헵타디이닐, 옥티닐, 및 옥타디이닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐」이란, 무치환의 상기 C2-10 알키닐, 또는 알키닐 상의 1 이상의 수소 원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 C2-10 알키닐을 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우에는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 1 개의 탄소 원자가 복수의 치환기로 치환되어 있어도 된다.
본 발명에 있어서 「C2-6 알키닐」이란, 적어도 1 개의 삼중 결합 (2 개의 인접 SP 탄소 원자) 을 갖는 탄소수 2 ∼ 6 의 직사슬형 또는 분지사슬형의 지방족 탄화수소에서 임의의 수소 원자를 1 개 제거해 유도되는 1 가의 기이다. 구체예로서, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 및 1-헥시닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐」이란, 무치환의 상기 C2-6 알키닐, 또는 알키닐 상의 1 이상의 수소 원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 C2-6 알키닐을 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우에는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 1 개의 탄소 원자가 복수의 치환기로 치환되어 있어도 된다.
본 발명에 있어서 「(카르복시)C2-6 알키닐」이란, 카르복시에 의해 치환된 C2-6 알키닐을 의미하고, C2-6 알키닐은 상기와 같다. 구체예로서, 예를 들어 카르복시에티닐, 카르복시-1-프로피닐, 카르복시-2-프로피닐, 카르복시-1-부티닐, 카르복시-2-부티닐, 카르복시-3-부티닐, 카르복시-1-메틸-2-프로피닐, 카르복시-1-펜티닐, 카르복시-2-펜티닐, 카르복시-3-펜티닐, 카르복시-4-펜티닐, 카르복시-1-메틸-2-부티닐, 카르복시-1-메틸-3-부티닐, 카르복시-2-메틸-3-부티닐, 카르복시-3-메틸-1-부티닐, 카르복시-1,1-디메틸-2-프로피닐, 및 카르복시-1-헥시닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 카르복시-1-펜티닐, 카르복시-1-헥시닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(C1-6 알콕시)C2-8 알키닐」이란, C1-6 알콕시에 의해 치환된 C2-8 알키닐을 의미하고, C1-6 알콕시 및 C2-8 알키닐은 상기와 같다. 구체예로서, 예를 들어 에톡시-1-프로피닐, 프로폭시-1-프로피닐, 부톡시-1-프로피닐, 프로폭시-1-부티닐, 프로폭시-1-헥시닐, 부톡시-1-헥시닐, 프로폭시-1-헵티닐, 부톡시-1-헵티닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에톡시-1-프로피닐, 프로폭시-1-프로피닐, 부톡시-1-프로피닐, 프로폭시-1-부티닐, 프로폭시-1-헥시닐, 부톡시-1-헵티닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(모르폴리노)C2-6 알키닐」이란, 모르폴리노에 의해 치환된 C2-6 알키닐을 의미하고, C2-6 알키닐은 상기와 같다. 구체예로서, 예를 들어 모르폴리노에티닐, 모르폴리노-1-프로피닐, 모르폴리노-2-프로피닐, 모르폴리노-1-부티닐, 모르폴리노-2-부티닐, 모르폴리노-3-부티닐, 모르폴리노-1-펜티닐, 모르폴리노-2-펜티닐, 모르폴리노-3-펜티닐, 모르폴리노-4-펜티닐, 및 모르폴리노-1-헥시닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 모르폴리노-1-프로피닐, 모르폴리노-1-부티닐, 모르폴리노-1-헵티닐을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「옥소기에 의해 치환된 (모르폴리노)C2-6 알키닐」의 예로는, 1 또는 2 개의 옥소기에 의해 치환된 (모르폴리노)C2-6 알키닐을 들 수 있다. 바람직하게는, 3-(3-옥소모르폴린-4-일)-1-프로피닐, (1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-1-프로피닐을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬)C2-6 알키닐」이란, 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬에 의해 치환된 C2-6 알키닐을 의미하고, 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬, C2-6 알키닐은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 있어서 「(옥세타닐)C2-6 알키닐」이란, 옥세타닐에 의해 치환된 C2-6 알키닐을 의미하고, C2-6 알키닐은 상기와 같다. 구체예로서, 예를 들어 옥세타닐에티닐, 옥세타닐-1-프로피닐, 옥세타닐-2-프로피닐, 옥세타닐-1-부티닐, 옥세타닐-2-부티닐, 옥세타닐-3-부티닐, 옥세타닐-1-펜티닐, 옥세타닐-2-펜티닐, 옥세타닐-3-펜티닐, 옥세타닐-4-펜티닐, 및 옥세타닐-1-헥시닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 옥세타닐-1-프로피닐, 옥세타닐-1-부티닐, 옥세타닐-1-펜티닐을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(피롤리디노)C2-6 알키닐」이란, 피롤리디노에 의해 치환된 C2-6 알키닐을 의미하고, C2-6 알키닐은 상기와 같다. 구체예로서, 예를 들어 피롤리디노에티닐, 피롤리디노-1-프로피닐, 피롤리디노-2-프로피닐, 피롤리디노-1-부티닐, 피롤리디노-2-부티닐, 피롤리디노-3-부티닐, 피롤리디노-1-펜티닐, 피롤리디노-2-펜티닐, 피롤리디노-3-펜티닐, 피롤리디노-4-펜티닐, 및 피롤리디노-1-헥시닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피롤리디노-1-프로피닐을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(C3-6 시클로알킬)C2-6 알키닐」이란, C3-6 시클로알킬에 의해 치환된 C2-6 알키닐을 의미하고, C3-6 시클로알킬 및 C2-6 알키닐은 상기와 같다. 구체예로서, 예를 들어 시클로프로필에티닐, 시클로부틸에티닐, 시클로펜틸에티닐, 시클로헥실에티닐, 시클로프로필-1-프로피닐, 시클로부틸-1-프로피닐, 시클로펜틸-1-프로피닐, 시클로헥실-1-프로피닐, 시클로프로필-1-부티닐, 시클로부틸-1-부티닐, 시클로펜틸-1-부티닐, 시클로헥실-1-부티닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필에티닐, 시클로부틸에티닐, 시클로펜틸에티닐, 시클로프로필-1-프로피닐, 시클로부틸-1-프로피닐, 시클로펜틸-1-프로피닐을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「[HO-((CH2)oO)p]C2-8 알키닐」이란, 기 -(O(CH2)o)p-OH 에 의해 치환된 C2-8 알키닐을 의미하고, C2-8 알키닐은 상기와 같다. 그 구체예에는, [HO-((CH2)2O)3]프로피닐, [HO-((CH2)2O)2]프로피닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「[N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C2-6 알키닐」이란, N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노에 의해 치환된 C2-6 알키닐을 의미한다. 여기서, 「[N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]」 및 C2-6 알키닐은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다. 구체예에는, [N-(2-(메톡시)에틸)-N-(메틸)아미노]에티닐, [N-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-N-(메틸)아미노]에티닐, [N-(2-메톡시-2,2-디메틸에틸)-N-(메틸)아미노]에티닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1-3 알콕시」란, C1-3 알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 C1-3 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체예에는, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 및 2-프로폭시 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「C1-4 알콕시」란, C1-4 알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 C1-4 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체예에는, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, 및 t-부톡시 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「C1-5 알콕시」란, C1-5 알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 C1-5 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체예에는, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 및 1-펜틸옥시 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「C1-6 알콕시」란, C1-6 알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 C1-6 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체예에는, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 1-펜틸옥시, 및 1-헥실옥시 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「C1-8 알콕시」란, C1-8 알킬-O- 기를 의미한다. 구체예에는, 「C1-6 알콕시」의 정의에서 예시한 기 외에, 1-헵틸옥시, 및 1-옥틸옥시 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「(카르복시)C1-8 알콕시」란, 1 의 카르복시에 의해 치환된 C1-8 알콕시를 의미하고, 「C1-8 알콕시」는 상기와 같다. 구체적으로는, 카르복시-n-프로폭시, 카르복시-n-부톡시, 카르복시-n-펜톡시, 카르복시-n-헥속시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(모르폴리노)C1-6 알콕시」란, 모르폴리노에 의해 치환된 C1-6 알콕시를 의미하고, 「C1-6 알콕시」는 상기와 같다. 구체적으로는, 모르폴리노메톡시, 모르폴리노에톡시, 모르폴리노-1-프로폭시, 모르폴리노-2-프로폭시, 모르폴리노-n-부톡시, 모르폴리노-i-부톡시, 모르폴리노-sec-부톡시, 모르폴리노-t-부톡시, 모르폴리노-1-펜틸옥시, 및 모르폴리노-1-헥실옥시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 모르폴리노에톡시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬)C1-4 알콕시」란, 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미하고, 「C1-4 알콕시」는 상기와 같다. 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬이란, 1 ∼ 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 산소 원자를 함유하는 3 ∼ 6 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다. 「(3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬)C1-4 알콕시」에는, (옥시라닐)C1-4 알콕시, (옥세타닐)C1-4 알콕시, (옥솔라닐)C1-4 알콕시가 포함된다. 구체예로는, 옥시라닐메톡시, 옥시라닐에톡시, 옥시라닐-1-프로폭시, 옥시라닐-n-부톡시, 옥세타닐메톡시, 옥세타닐에톡시, 옥세타닐-1-프로폭시, 옥세타닐-n-부톡시, 옥솔라닐메톡시, 옥솔라닐에톡시, 옥솔라닐-1-프로폭시, 옥솔라닐-n-부톡시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 옥솔라닐메톡시, 옥실라닐메톡시, 옥세타닐메톡시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬옥시」란, 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬-O- 를 의미하고, 「3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬」은 상기와 같다. 구체적으로는, 옥시라닐옥시, 옥세타닐옥시, 옥솔라닐옥시, 옥사닐옥시를 들 수 있고, 옥세타닐옥시, 옥솔라닐옥시, 옥사닐옥시가 바람직하다.
본 발명에 있어서 「4 ∼ 6 원자 질소 함유 헤테로시클로알킬옥시」란, 4 ∼ 6 원자 질소 함유 헤테로시클로알킬-O- 를 의미한다. 4 ∼ 6 원자 질소 함유 헤테로시클로알킬은, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 4 ∼ 6 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다. 구체적으로는, 피롤리디닐옥시, 아제티디닐옥시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(피리디닐)C1-4 알콕시」란, 피리디닐에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미하고, 「C1-4 알콕시」는 상기와 같다. 구체적으로는, 피리디닐메톡시, 피리디닐에톡시, 피리디닐-1-프로폭시, 피리디닐-n-부톡시 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 피리디닐메톡시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(피리미디닐)C1-4 알콕시」란, 피리미디닐에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미하고, 「C1-4 알콕시」는 상기와 같다. 구체적으로는, 피리미디닐메톡시, 피리미디닐에톡시, 피리미디닐-1-프로폭시, 피리미디닐-n-부톡시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피리미디닐메톡시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(1,2,4-트리아졸릴)C1-4 알콕시」란, 1,2,4-트리아졸릴에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미하고, 「C1-4 알콕시」는 상기와 같다. 구체적으로는, 1,2,4-트리아졸릴메톡시, 1,2,4-트리아졸릴에톡시, 1,2,4-트리아졸릴-1-프로폭시, 1,2,4-트리아졸릴-n-부톡시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1,2,4-트리아졸릴에톡시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C1-6 알콕시」란, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬에 의해 치환된 C1-6 알콕시를 의미하고, C1-6 알콕시는 본원 명세서에서 정의한 바와 같다. 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬은, O, S 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 3 ∼ 6 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미하고, C1-6 알콕시는 상기와 같다. 「(3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C1-6 알콕시」에는, (모르폴리노)C1-6 알콕시, (3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬)C1-4 알콕시, (피롤리디닐)C1-4 알콕시, (아제티디닐)C1-4 알콕시, (피페리디닐)C1-4 알콕시 등이 포함된다. 구체적으로는, 모르폴리노메톡시, 모르폴리노에톡시, 모르폴리노-1,1-디메틸-에톡시(모르폴리노-t-부톡시), 모르폴리노-1-메틸-에톡시(모르폴리노-2-프로폭시), 테트라하이드로푸라닐메톡시, 피롤리디닐메톡시, 피롤리디닐에톡시, 아제티디닐메톡시, 아제티디닐에톡시, 피페리디닐메톡시, 피페리디닐에톡시, 피페라지닐메톡시, 피페라지닐에톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「(5 ∼ 6 원자 헤테로아릴)C1-4 알콕시」란, 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미하고, 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴, C1-4 알콕시는 본원 명세서에서 정의한 바와 같다. 구체적으로는, 1,2,4-트리아졸릴에톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(C1-6 알콕시)C1-6 알콕시」란, C1-6 알콕시에 의해 치환된 C1-6 알콕시를 의미하고, 「C1-6 알콕시」는 상기와 같다. 「(C1-6 알콕시)C1-6 알콕시」에는, 「(C1-4 알콕시)C1-6 알콕시」, 「C1-3 알콕시(C1-4 알콕시)」등이 포함된다. 구체적으로는, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 에톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시프로폭시, 프로폭시메톡시, 프로폭시에톡시, 프로폭시프로폭시, 메톡시부톡시, 에톡시부톡시, 프로폭시부톡시, 부톡시메톡시, 부톡시에톡시, 부톡시프로폭시, 부톡시부톡시, 메톡시펜톡시, 에톡시펜톡시, 프로폭시펜톡시, 부톡시펜톡시, 펜톡시메톡시, 펜톡시에톡시, 펜톡시프로폭시, 펜톡시부톡시, 펜톡시펜톡시, 메톡시헥속시, 에톡시헥속시, 프로폭시헥속시, 부톡시헥속시, 펜톡시헥속시, 헥속시메톡시, 헥속시에톡시, 헥속시프로폭시, 헥속시부톡시, 헥속시펜톡시, 헥속시헥속시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 프로폭시부톡시, 프로폭시펜톡시, 프로폭시헥속시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(C1-6 알콕시)C1-8 알콕시」 란, C1-6 알콕시에 의해 치환된 C1-8 알콕시를 의미하고, 「C1-6 알콕시」 및 「C1-8 알콕시」는 상기와 같다. 구체적으로는, 「(C1-6 알콕시)C1-6 알콕시」의 정의에서 예시한 것 외에, 헥속시헵틸옥시, 헥속시옥틸옥시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(C1-3 알콕시(C1-4 알콕시))C1-4 알콕시」란, (C1-3 알콕시(C1-4 알콕시)) 에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미한다. 「C1-3 알콕시(C1-4 알콕시))」는 C1-3 알콕시에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미하고, 「C1-4 알콕시」 및 「C1-3 알콕시」는 상기와 같다. 구체적으로는, 메톡시에톡시에톡시, 에톡시에톡시에톡시, 메톡시에톡시메톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「[N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시」란, N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미한다. 여기서, 「[N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]」는 (C1-3 알콕시)C1-4 알킬 및 C1-3 알킬이 치환된 아미노를 의미하고, (C1-3 알콕시)C1-4 알킬, 및 C1-3 알킬은 상기와 같다. 「[N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시」의 구체예에는, [N-(메톡시에틸)-N-(메틸)아미노]에톡시, [N-(메톡시-1,1-디메틸에틸)-N-(메틸)아미노]에톡시, [N-(메톡시-2,2-디메틸에틸)-N-(메틸)아미노]에톡시, 등을 들 수 있다. 추가적인 구체예로는, [N-(2-메톡시에틸)-N-(메틸)아미노]에톡시, [N-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-N-(메틸)아미노]에톡시, [N-(2-메톡시-2-메틸프로필)-N-(메틸)아미노]에톡시, 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「[N-(3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시」란, N-(3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미한다. 여기서, 「[N-(3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]」는 (3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬 및 C1-3 알킬이 치환된 아미노를 의미하고, 3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬은 본원 명세서에 정의된 바와 같다. 구체예에는, [N-테트라하이드로푸라닐-N-(메틸)아미노]에톡시, [N-테트라하이드로피라닐-N-(메틸)아미노]에톡시, [N-옥세타닐-N-(메틸)아미노]에톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「[N,N-디((하이드록시)C1-4 알킬)-아미노]C1-4 알콕시」란, N,N-디((하이드록시)C1-4 알킬)-아미노에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미한다. 「[N,N-디((하이드록시)C1-4 알킬)-아미노]」는 2 개의 ((하이드록시)C1-4 알킬) 에 의해 치환된 아미노를 의미하고, (하이드록시)C1-4 알킬은 1 의 하이드록시에 의해 치환된 C1-4 알킬을 의미한다. 구체적으로는, [N,N-디(2-하이드록시에틸)아미노]에톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「[N-((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시」란, N-((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미한다. [N-((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노] 는, ((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알킬 및 C1-3 알킬에 의해 치환된 아미노를 의미하고, 「((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알킬」은 (C1-3 알콕시)카르보닐에 의해 치환된 C1-3 알킬을 의미한다. 구체예에는, [N-((메톡시)카르보닐)메틸-N-메틸아미노]에톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「[N-(하이드록시)C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시」란, N-(하이드록시)C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미한다. 「N-(하이드록시)C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노」는, (하이드록시)C1-4 알킬 및 C1-3 알킬에 의해 치환된 아미노를 의미하고, 「(하이드록시)C1-4 알킬」은 1 의 하이드록시에 의해 치환된 C1-4 알킬을 의미한다. 구체예에는, [N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아미노]에톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「[N,N-디((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)아미노]C1-6 알콕시」란, N,N-디((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)아미노에 의해 치환된 C1-6 알콕시를 의미한다. 「N,N-디((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)아미노」는 2 개의 (C1-3 알콕시)C1-4 알킬에 의해 치환된 아미노를 의미하고, 「(C1-3 알콕시)C1-4 알킬」은 이미 정의한 바와 같다. 구체예로는, [N,N-디((메톡시)에톡시)아미노]에톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「[N,N-디(C1-3 알킬)아미노]C1-6 알콕시」란, N,N-디(C1-3 알킬)아미노에 의해 치환된 C1-6 알콕시를 의미한다. 「N,N-디(C1-3 알킬)아미노」 란, 2 개의 C1-3 알킬에 의해 치환된 아미노를 의미하고, C1-6 알콕시 및 C1-3 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체적으로는, 3-[N,N-디(메틸)아미노]-2,2-디메틸-프로폭시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「[N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시」란, N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미하고, C1-4 알콕시는 이미 정의한 바와 같다. 「N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노」란, N-(C1-4 알킬)카르보닐-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알킬과 C1-3 알킬에 의해 치환된 아미노를 의미하고, C1-3 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 「[N-(C1-4 알킬)카르보닐-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알킬」이란, N-(C1-4 알킬)카르보닐-N-(C1-3 알킬)아미노] 에 의해 치환된 C1-4 알킬을 의미한다. 「N-(C1-4 알킬)카르보닐-N-(C1-3 알킬)아미노」란, (C1-4 알킬)카르보닐과 C1-3 알킬에 의해 치환된 아미노를 의미한다. 구체적으로는, 2-[N-[2-(N-아세틸-N-(메틸)아미노)에틸]-N-(메틸)아미노]에톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「[N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노]C1-4 알콕시」란, N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노에 의해 치환된 C1-4 알콕시를 의미하고, C1-4 알콕시는 이미 정의한 바와 같다. 「N-[N-(C1-4 알킬)카르보닐-아미노]C1-4 알킬-N-(C1-3 알킬)아미노」란, [N-(C1-4 알킬)카르보닐-아미노]C1-4 알킬과 C1-3 알킬에 의해 치환된 아미노를 의미하고, C1-3 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 「[N-(C1-4 알킬)카르보닐-아미노]C1-4 알킬」이란 1 개의 N-(C1-4 알킬)카르보닐-아미노에 의해 치환된 C1-4 알킬을 의미하고, C1-4 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 「N-(C1-4 알킬)카르보닐-아미노」란, 1 개의 (C1-4 알킬)카르보닐에 의해 치환된 아미노이다. 구체적으로는, 2-[N-(2-아세틸아미노에틸)-N-(메틸)아미노]에톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1-3 알킬티오」란, C1-3 알킬-S- 기를 의미하고, 여기서 C1-3 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체예에는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 및 i-프로필티오 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「C1-4 알킬티오」란, C1-4 알킬-S- 기를 의미하고, 여기서 C1-4 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체적으로는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「(모르폴리노)C1-4 알킬티오」란, 모르폴리노에 의해 치환된 C1-4 알킬티오를 의미하고, C1-4 알킬티오는 상기와 같다. 구체적으로는, 모르폴리노메틸티오, 모르폴리노에틸티오, 모르폴리노-n-프로필티오, 모르폴리노-i-프로필티오, 모르폴리노-n-부틸티오, 모르폴리노-i-부틸티오, 모르폴리노-t-부틸티오 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-모르폴리노에틸티오를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C1-4 알킬티오」란, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬에 의해 치환된 C1-4 알킬티오를 의미하고, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, C1-4 알킬티오는 본원 명세서에서 정의한 바와 같다. 「(5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬)C1-4 알킬티오」에는, 「(모르폴리노)C1-4 알킬티오」가 포함된다. 바람직하게는, 2-모르폴리노에틸티오를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(C1-6 알킬)카르보닐」이란, C1-6 알킬-C(O)- 기를 의미하고, 여기서 C1-6 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 「(C1-6 알킬)카르보닐」에는, 「(C1-4 알킬)카르보닐」이 포함된다. 구체적으로는, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, i-부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, t-부틸카르보닐, 1-메틸프로필카르보닐, n-펜틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐, 2-메틸부틸카르보닐, 1,1-디메틸프로필카르보닐, 1-에틸프로필카르보닐, 헥실카르보닐, 4-메틸펜틸카르보닐, 및 2-에틸부틸카르보닐 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「(디(C1-3 알킬)아미노)카르보닐」이란, 디(C1-3 알킬)아미노가 치환된 카르보닐을 의미한다. 「디(C1-3 알킬)아미노」란, 2 개의 C1-3 알킬이 치환된 아미노를 의미한다. 구체적으로는, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「(C1-3 알킬)술포닐」이란, C1-3 알킬-SO2- 기를 의미하고, 여기서 C1-3 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체적으로는, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸술포닐을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(C1-6 알콕시)카르보닐」이란, C1-6 알킬-O-C(O)- 기를 의미하고, 여기서 C1-6 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체적으로는, 후술하는 「(C1-4 알콕시)카르보닐」의 정의에 기재된 것, 그리고 n-펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 1-에틸프로폭시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 4-메틸펜틸옥시카르보닐, 및 2-에틸부톡시카르보닐 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「(C1-4 알콕시)카르보닐」이란, C1-4 알킬-O-C(O)- 기를 의미하고, 여기서 C1-4 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체예에는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 및 1-메틸프로폭시카르보닐 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「(C1-3 알콕시)카르보닐」이란, C1-3 알킬-O-C(O)- 기를 의미하고, 여기서 C1-3 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체예에는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 및 i-프로폭시카르보닐이 포함된다.
본 발명에 있어서 「((C1-4 알콕시)카르보닐)C1-6 알킬」이란, (C1-4 알콕시)카르보닐이 치환된 C1-6 알킬을 의미하고, 여기서 (C1-4 알콕시)카르보닐 및 C1-6 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체적으로는, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸, n-프로폭시카르보닐메틸, 및 i-프로폭시카르보닐메틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「((C1-3 알콕시)카르보닐)C1-3 알콕시」란, (C1-3 알콕시)카르보닐기가 치환된 C1-3 알콕시를 의미하고, 여기서 「(C1-3 알콕시)카르보닐」 및 C1-3 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체예에는, 메톡시카르보닐메톡시, 메톡시카르보닐에톡시, 에톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐에톡시, n-프로폭시카르보닐메톡시, 및 i-프로폭시카르보닐메톡시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시카르보닐메톡시, 메톡시카르보닐에톡시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C6-10 아릴」이란, 1 가의 방향족 탄화수소 고리기를 의미한다. C6-10 아릴로는, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 및 2-나프틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(C6-10 아릴)카르보닐」이란, C6-10 아릴-C(O)- 기를 의미하고, 여기서 C6-10 아릴은 이미 정의한 바와 같다. 구체적으로는, 페닐카르보닐, 1-나프틸카르보닐, 및 2-나프틸카르보닐이 포함된다.
본 발명에 있어서 「5 ∼ 10 원자 헤테로아릴」이란, 고리 구성 원자 5 ∼ 10 개 중에 1 또는 복수개 (예를 들어 1 ∼ 5 개, 바람직하게는 1 ∼ 3 개) 의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리기를 의미한다. 고리는 단고리 또는 2 고리형의 고리여도 된다. 「5 ∼ 10 원자 헤테로아릴」의 예로서, 「5 ∼ 6 원자 헤테로아릴」을 들 수 있다. 「5 ∼ 10 원자 헤테로아릴」의 구체예에는, 예를 들어 티에닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 옥소피리미디닐, 나프틸, 벤조디옥시닐, 벤조이소옥사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 및 트리아졸릴 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「5 ∼ 6 원자 헤테로아릴」이란, 고리를 구성하는 원자 5 또는 6 개 중에 1 또는 복수개 (예를 들어 1 ∼ 4 개, 바람직하게는 1 ∼ 3 개, 보다 바람직하게는 1 또는 2 개) 의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어 티에닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티옥사졸릴, 및 트리아졸릴 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C3-6 포화 탄소 고리」란, 고리를 구성하는 탄소 원자가 3 ∼ 6 개인 시클로알칸 고리이고, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산이 포함된다. 식 (I) 에 있어서 R1 및 R5 가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하는 경우, C3-6 포화 탄소 고리는 스피로 고리를 형성한다. 식 (I) 에 있어서 R1 및 R5 가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하는 경우, 그 포화 탄소 고리는 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산이 바람직하고, 시클로부탄, 시클로펜탄이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서 「5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리」란, 1 개의 N 을 헤테로 원자로서 함유하고, 5 ∼ 8 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다. 구체적으로는, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸 등을 들 수 있고, 특히 피롤리딘, 피페리딘을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, n 은 1 ∼ 3 이 바람직하고, 1 또는 2 가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, Re (또는 Rx) 가 1 이상의 Ra (또는 Ry) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴 또는 1 이상의 Ra (또는 Ry) 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴인 경우, 당해 C6-10 아릴로는 페닐이 바람직하고, 당해 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴로는 인돌릴이 바람직하다. 특히, R4 와 R5 가, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리를 형성하지 않는 경우, Re 로는 페닐이 바람직하다.
본 발명에 있어서, Ar1 (또는 Ar101) 로는, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 및 인돌릴이 바람직하다. 이들 기는, Rb (또는 Rz1), Rc (또는 Rz2) 및 Rd (또는 Rz3) 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. R4 와 R5 가, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-8 원자 포화 헤테로 고리를 형성하는 경우, 또는 식 (II) 에 의해 나타내는 화합물에 있어서, Ar1 (또는 Ar101) 로는, 페닐, 푸릴, 피리디닐, 및 피리미디닐이 더 바람직하다.
R4 와 R5 가, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-8 원자 포화 헤테로 고리를 형성하지 않는 경우, Ar1 로는, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐이 바람직하다.
본 발명에 있어서, Rd (또는 Rz3) 로는, 페닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 푸릴, 티아디아졸릴, 티옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 옥소피리미디닐, 나프틸, 벤조디옥시닐, 이소퀴놀리닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 피페라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 디옥소피롤리디닐, 디옥소피페리디닐, 디옥소테트라하이드로피리미디닐, 옥소이미다졸리디닐, 및 디옥소이미다졸리디닐이 바람직하다. 이들 기는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 된다. R4 와 R5 가, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5 ∼ 8 원자 포화 헤테로 고리를 형성하는 경우, 또는 식 (II) 에 의해 나타내는 화합물에 있어서, Rd (또는 Rz3) 로는, 페닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 피페라지닐이 바람직하고, 페닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 및 피페리디닐이 더 바람직하다. R4 와 R5 가, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 5-8 원자 포화 헤테로 고리를 형성하지 않는 경우, Rd (또는 Rz3) 로는, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐이 바람직하고, 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐이 더 바람직하다.
본 발명에 있어서 「C3-6 시클로알킬」이란, 탄소수가 3 ∼ 6 인 고리형의 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C3-7 시클로알킬」이란, 탄소수가 3 ∼ 7 인 고리형의 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」이란, O, S 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 3 ∼ 10 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다. 당해 헤테로시클로알킬은 단고리, 또는 2 고리 혹은 스피로 고리형 헤테로시클로알킬이어도 된다. 「3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」의 구체예로는, 후술하는 「4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」의 정의에 기재된 것, 그리고 옥시라닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」이란, O, S 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 4 ∼ 10 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다. 당해 헤테로시클로알킬은 단고리, 또는 2 고리 혹은 스피로 고리형 헤테로시클로알킬이어도 된다. 「4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」의 예로는, 「5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」, 「5 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」, 「6 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」, 「5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬」등을 들 수 있다. 「4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」의 구체예로는, 후술하는 「5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」의 정의에 기재된 것, 그리고 옥세타닐, 아제티디닐 및 3,7-디옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노나닐을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」이란, O, S 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 5 ∼ 10 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다. 당해 헤테로시클로알킬은 단고리, 또는 2 고리 혹은 스피로 고리형 헤테로시클로알킬이어도 된다. 「5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」의 예로는, 「6 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」 및 「5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬」등을 들 수 있다. 「5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」의 구체예로는, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 및 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「4 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」이란, O, S 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 4 ∼ 8 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다. 그 헤테로시클로알킬은, 단고리, 또는 2 고리 혹은 스피로 고리형 헤테로시클로알킬이어도 된다. 구체적으로는, 후술하는 「5 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」로 예시한 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「5 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」이란, O, S 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 5 ∼ 8 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다.
당해 헤테로시클로알킬은, 단고리, 또는 2 고리 혹은 스피로 고리형 헤테로시클로알킬이어도 된다. 「5 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」의 예로는, 「6 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」 및 「5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬」등을 들 수 있다. 「5 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」의 구체예로는, 「6 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」의 구체예로서 예시되어 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「6 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」이란, O, S 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 6 ∼ 8 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다. 당해 헤테로시클로알킬은 단고리, 혹은 2 고리 혹은 스피로 고리형 헤테로시클로알킬이어도 된다. 구체적으로는, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 및 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸 등을 들 수 있고, 특히 2-옥소-6-아자스피로[3.3]헵틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 및 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬」이란, O, S 및 N 에서 선택된 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 3 ∼ 6 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다. 구체적으로는, 후술하는 「5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬」로 예시된 것 외에, 옥세타닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「4 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬」은, O, S 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 의 헤테로 원자를 함유하고, 4 ∼ 6 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다. 구체적으로는, 후술하는 「5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬」로 예시된 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬」이란, O, S 및 N 에서 선택된 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 5 또는 6 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다. 당해 헤테로시클로알킬로는, 구체적으로는, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 및 테트라하이드로푸라닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「3 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬」이란, 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하고, 3 ∼ 6 개의 고리 구성 원자로 이루어지는 포화 복소 고리기를 의미한다. 구체적으로는, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로피라닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시」란, 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬은 이미 정의한 바와 같다. 구체적으로는, 옥시라닐옥시, 옥세타닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐옥시 등을 들 수 있고, 테트라하이드로피라닐옥시가 바람직하다.
본 발명에 있어서 「5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시」란, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬은 이미 정의한 바와 같다. 「5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시」로는, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시가 바람직하고, 테트라하이드로피라닐옥시가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서 「4 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시」란, 4 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 4 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬은 이미 정의한 바와 같다.
본 발명에 있어서 「5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시」란, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬은 이미 정의한 바와 같다.
본 발명에 있어서 「3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시」란, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬은 이미 정의한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 「3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」, 「4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」, 「5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬」, 「5 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」, 「6 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」, 「4 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬」, 「3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬」, 「5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬」, 「5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시」, 「3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시」, 「5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시」, 또는 「4 ∼ 6 원자 질소 함유 헤테로시클로알킬옥시」가 소정의 치환기에 의해 치환되는 경우, 당해 치환기는 당해 헤테로시클로알킬 또는 당해 헤테로시클로알킬옥시의 고리를 구성하는 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 개재하여 이들 기로 치환된다.
Re (또는 Rx) 가 1 이상의 Ra (또는 Ry) 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴인 경우, 당해 기는, 고리의 구성 원자로서 예를 들어 1 ∼ 3 개의 질소 원자를 함유한다.
Ra (또는 Ry) 가 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬옥시, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시, 또는 4 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬옥시인 경우, 당해 기는, 고리의 구성 원자로서, 예를 들어 1 ∼ 3 개의 산소 원자 또는 1 개의 질소 원자를 함유한다. 그 헤테로시클로알킬옥시로는, 테트라하이드로피라닐옥시, 옥세타닐옥시, 피롤리디닐옥시, 아제티디닐옥시, 피페리디닐옥시 등을 들 수 있다.
R10 (또는 R110) 이 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬인 경우, 당해 기는, 고리의 구성 원자로서, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자, 바람직하게는 질소 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유한다. R10 (또는 R110) 이 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬인 경우, 당해 기는, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 및 테트라하이드로푸라닐이 바람직하고, 모르폴리닐이 더 바람직하다. 이들 기는, 상기 헤테로시클로알킬의 치환기로서 기재된 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다.
R11 (또는 R111) 이 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬인 경우, 당해 기는, 고리의 구성 원자로서, 예를 들어 질소 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유한다.
R11 (또는 R111) 이 C3-6 시클로알킬, 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬인 경우, 당해 기는, 시클로펜틸, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 및 테트라하이드로푸라닐이 바람직하고, 시클로펜틸, 모르폴리닐, 피롤리디닐이 더 바람직하다. 이들 기는, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬의 치환기로서 기재된 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다.
R12 (또는 R112) 가 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬인 경우, 당해 기는, 고리의 구성 원자로서, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자, 바람직하게는 질소 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유한다.
R12 (또는 R112) 가 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴인 경우, 당해 기는, 고리의 구성 원자로서, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자, 바람직하게는 질소 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 더 바람직하게는 헤테로 원자로서 1 개의 질소 원자를 함유한다.
R12 (또는 R112) 가 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 3 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴인 경우, 당해 기는, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 티오모르폴리닐, 옥세타닐, 피리디닐, 1,2,4-트리아졸릴이 바람직하고, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 피리디닐, 1,2,4-트리아졸릴이 더 바람직하다. 이들 기는, 상기 헤테로시클로알킬, 상기 헤테로아릴의 치환기로서 기재된 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다.
R13 (또는 R113) 이 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬인 경우, 당해 기는, 고리의 구성 원자로서, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자, 바람직하게는 질소 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유한다.
R13 (또는 R113) 이 4 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬인 경우, 당해 기는, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 및 테트라하이드로피라닐이 바람직하고, 모르폴리닐이 더 바람직하다. 이들 기는, 상기 헤테로시클로알킬의 치환기로서 기재된 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다.
R10 (또는 R110), R11 (또는 R111), R12 (또는 R112), R13 (또는 R113), 및 R15 (또는 R115) 가, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 3 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 3 ∼ 8 원자 헤테로시클로알킬, 5 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, (당해 헤테로시클로알킬은, 옥소, 할로겐 원자, 및 C1-4 알킬 (여기서 C1-4 알킬은 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), 등의 상기 헤테로시클로알킬의 치환기로서 기재된 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다), 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴인 경우, 당해 시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸 (이들 기는 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다) 이, 당해 헤테로시클로알킬은 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐 (이들 기는 상기 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 이, 당해 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아졸릴이 바람직하다. 또한 당해 시클로알킬은 시클로펜틸 (당해 기는 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다), 당해 헤테로시클로알킬은 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 (이들 기는 상기 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 이, 당해 헤테로아릴은 피리디닐이 바람직하다.
Ar1 (또는 Ar101) 이 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴인 경우, 당해 기는, 고리의 구성 원자로서, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유한다. Ar1 (또는 Ar101) 은, Rb (또는 Rz1, 이하 동일), Rc (또는 Rz2, 이하 동일) 및 Rd (또는 Rz3, 이하 동일) 에서 선택되는 1 ∼ 3 의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고, 즉, Rb, Rc, 혹은 Rd 에 의해 ; Rb 와 Rc, Rc 와 Rd, 혹은 Rb 와 Rd 에 의해 ; 또는, Rb, Rc 및 Rd 에 의해 치환되어 있어도 된다.
Rd (또는 Rz3) 가 1 이상의 R14 (또는 R114) 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬인 경우, 당해 기는, 고리의 구성 원자로서, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유한다.
Rd (또는 Rz3) 가 1 이상의 R14 (또는 R114) 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴, 또는 5 ∼ 6 원자 헤테로아릴인 경우, 당해 기는, 고리의 구성 원자로서, 예를 들어 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유한다.
R14 (또는 R114, 이하 동일) 가 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬인 경우, 당해 기는, 고리의 구성 원자로서, 예를 들어 질소 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유한다. R14 가 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬인 경우, 당해 기는, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 및 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸이 바람직하고, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸이 특히 바람직하다.
Re (또는 Rx) 가 1 이상의 Ra (또는 Ry) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴 (예를 들어 페닐), 1 이상의 Ra (또는 Ry) 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴인 경우, 당해 기는, 예를 들어 1 ∼ 4 개의 Ra (또는 Ry) 에 의해 치환되어 있고, 1 ∼ 3 개의 Ra (또는 Ry) 에 의해 치환되는 것이 바람직하다.
R10 (또는 R110, 이하 동일), R11 (또는 R111, 이하 동일), R12 (또는 R112, 이하 동일), R13 (또는 R113, 이하 동일) 또는 R15 (또는 R115, 이하 동일) 가 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시인 경우, 당해 기는, 예를 들어 1 ∼ 5 개의 하이드록시에 의해 치환되어 있고, 1 ∼ 4 개의 하이드록시에 의해 치환되는 것이 바람직하다.
R10, R11, R12, R13 또는 R15 가 1 이상의 옥소에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬인 경우, 당해 기는, 예를 들어 1 ∼ 3 개의 옥소에 의해 치환되어 있고, 1 또는 2 개의 옥소에 의해 치환되어 있는 것이 바람직하다.
R10, R11, R12, R13 또는 R15 가 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬인 경우, 당해 기는, 예를 들어 1 ∼ 3 개의 하이드록시에 의해 치환되어 있고, 1 또는 2 개의 하이드록시에 의해 치환되는 것이 바람직하다.
Rb, Rc 또는 Rd 가 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴인 경우, 당해 기는, 예를 들어 1 ∼ 4 개의 R14 에 의해 치환되어 있고, 1 ∼ 3 개의 R14 에 의해 치환되는 것이 바람직하다.
R4 가 1 이상의 Rg 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴인 경우, 당해 C6-10 아릴은 페닐이 바람직하다.
기 -NR39R40 에 있어서, R39 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬이 바람직하고, 메틸이 더 바람직하다. R40 은, C1-3 알킬, C1-3 알콕시에 의해 치환된 C1-4 알킬, 기 -CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, 4 ∼ 6 원자 헤테로시클로알킬, 기 -(CH2)w-SO3H, 기 -(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H 가 바람직하고, 메톡시에틸, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 2-메톡시-2,2-디메틸에틸, 기 -C2H3-(COOH)2, 기 -C3H5-(COOH)2, 옥세타닐, 메틸, 기 -C2H4-SO3H, 및 기 -CH(COOH)-CH2-SO3H 가 더 바람직하다. 기 -NR39R40 의 예로는, N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노를 들 수 있다. 여기서, 「[N-((C1-3 알콕시)C1-4 알킬)-N-(C1-3 알킬)아미노]」는 상기와 같다. 기 -NR39R40 으로는, N-(2-(메톡시)에틸)-N-(메틸)아미노, [N-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-N-(메틸)아미노]에톡시, [N-(2-메톡시-2,2-디메틸에틸)-N-(메틸)아미노]에톡시, 기 -NH-CH(COOH)-CH2(COOH), 기 -NH-CH(CH2COOH)-CH2COOH, N-옥세타닐-N-메틸아미노, 디메틸아미노, 기 -NH-C2H4-SO3H, 및 기 -NH-CH(COOH)-CH2-SO3H 가 바람직하다.
기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42 에 있어서, q1 은 2 가 바람직하고, q2 는 2 ∼ 5 가 바람직하다. R41 은 수소 원자 또는 메틸이 바람직하고, R42 는 1 ∼ 5 의 하이드록시 (바람직하게는 5 의 하이드록시) 에 의해 치환된 C1-6 알킬 (바람직하게는 n-헥실), 또는 메톡시에틸이 바람직하다.
기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44 에 있어서, r1 은 2 또는 3 이 바람직하고, r2 는 1 이 바람직하다. R43 은 메틸이 바람직하다. R44 는 1 ∼ 5 의 하이드록시 (바람직하게는 5 의 하이드록시) 에 의해 치환된 C1-6 알킬 (바람직하게는 n-헥실) 이 바람직하다.
식 (I) 의 화합물에 있어서, R1 및 R5 가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소 고리를 형성하는 경우, 식 (I) 의 화합물은 이하의 식 (I-a) 또는 (I-b) 에 의해 나타낼 수 있다.
[화학식 9]
Figure 112016096062330-pat00009
기 -(CH2)q- 에 있어서 q 가 0 인 경우, 그 기는 단결합을 의미한다.
본 발명에 있어서, R3 이 Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬인 경우, 식 (I) 의 화합물은 이하의 식 (I-c) 에 의해 나타낼 수 있다. 또, 본 발명에 있어서, R3 이 Re 에 의해 치환되어 있는 C1-4 알킬이고, Re 가 1 ∼ 3 의 Ra 에 의해 치환되고, 1 ∼ 3 의 Ra 가, Ri, Rj, 및 Rk 에서 선택되는 1 개의 치환기 ; Ri 및 Rj, Ri 및 Rk, 그리고 Rj 및 Rk 의 조합에서 선택되는 2 개의 치환기 ; 또는 Ri, Rj 및 Rk 인 3 개의 치환기인 경우, 식 (I) 의 화합물은 이하의 식 (I-d) 에 의해 나타낼 수 있다.
[화학식 10]
Figure 112016096062330-pat00010
(식 (I-c) 에 있어서, n1 은 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, n2 는 0 이상의 정수이고, R1, R4, R5, Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd, 및 Re 는 (1-1) ∼ (1-48), (2-1) ∼ (2-25), (3-1) ∼ (3-12), (4-1) ∼ (4-12), (5-1) ∼ (5-12), (6-1) ∼ (6-10) 중 어느 것에 기재된 바와 같다. 식 (I-d) 에 있어서, n3, n4, 및 n5 는 각각 독립적으로 0 또는 1 에서 선택되는 정수이고, 단 n3, n4 및 n5 중 적어도 1 개는 1 이고, n1 은 앞서 서술한 바와 같고, R1, R4, R5, Ar1, Rb, Rc, Rd, Re, Ri, Rj 및 Rk 는 (1-1) ∼ (1-48), (2-1) ∼ (2-25), (3-1) ∼ (3-12), (4-1) ∼ (4-12), (5-1) ∼ (5-12), (6-1) ∼ (6-10) 중 어느 것에 기재된 바와 같다.)
본 발명에 있어서, n2 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수가 바람직하고, 1 ∼ 3 에서 선택되는 정수가 더 바람직하다.
본 발명에 있어서, 「에 의해 치환되어 있어도 된다」, 「에 의해 치환되었다」란, 치환기의 수가 명기 (예 : 「1 이상의」, 「1 ∼ 3 개의」, 「1 또는 2 개의」, 「2 개의」, 「1 개의」) 되어 있지 않은 경우, 각각 「1 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다」, 「1 개의 치환기에 의해 치환되었다」는 것을 의미한다. 예를 들어, 「A 에 의해 치환되어 있어도 되는 B」, 「A 에 의해 치환된 B」는, 각각, 「1 개의 A 에 의해 치환되어 있어도 되는 B」, 「1 개의 A 에 의해 치환된 B」를 의미한다.
본 발명에 있어서, 식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 로 나타내는 화합물의 염으로는, 산 부가염 또는 염기 부가염을 들 수 있다. 산 부가염으로는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 포스폰산염, 황산염 등 ; 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 및 p-톨루엔 술폰산염 등의 술폰산염 ; 및 아세트산염, 시트르산염, 말산염, 타르타르산염, 숙신산염, 살리실산염, 말레산염, 푸마르산염, 벤조산염, 말론산염, 글리콜산염, 옥살산염, 글루쿠론산염, 아디프산염, 글루타르산염, 케토글루타르산염, 및 마뇨산염 등의 카르복실산염 등을 들 수 있다. 염기 부가염으로는, 예를 들어 나트륨염, 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염 ; 마그네슘염, 및 칼슘염 등의 알칼리 토금속 염 ; 및 암모늄염, 알킬암모늄염, 디알킬암모늄염, 트리알킬암모늄염, 및 테트라알킬암모늄염 등의 암모늄염, 리신염, 아르기닌염, 글리신염, 발린염, 트레오닌염, 세린염, 프롤린염 및 알라닌염 등의 아미노산염 등이 포함된다. 이들 염은, 당해 화합물과, 의약품의 제조에 사용 가능한 산 또는 염기를 접촉시킴으로써 제조된다.
본 발명에 있어서 식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 무수화물이어도 되고, 수화물 등의 용매화물을 형성하고 있어도 된다. 여기서 말하는 「용매화물」이란, 화합물 분자와 용매 분자가 복합체를 형성한 고체를 말하고, 예를 들어 용매가 물이면 수화물이라고 한다. 수화물 이외의 용매화물로는, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 포함하는 고체가 포함된다.
또 식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 로 나타내는 화합물 및 그 염에는, 몇 개의 호변이성체, 예를 들어 케토체 및 에놀체, 이민체 및 에나민체, 그리고 그들의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체는, 용액 중에서, 호변이성체의 혼합물로서 존재한다. 고체의 형태로는, 통상, 일방의 호변이성체가 우세하다. 일방의 호변이성체를 기재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 본 발명 화합물의 모든 호변이성체가 포함된다.
본 발명에는, 식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 로 나타내는 화합물의 모든 입체 이성체 (예를 들어, 에난티오머, 디아스테레오머 (시스 및 트랜스 기하 이성체를 포함한다)), 상기 이성체의 라세미체, 및 그 밖의 혼합물이 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 1 이상의 부제점 (不齊點) 을 갖고 있어도 되고, 본 발명의 화합물에는, 그러한 화합물의 라세미 혼합물, 디아스테레오머 혼합물, 및 에난티오머가 포함된다.
식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 로 나타내는 화합물이 프리체로서 얻어지는 경우, 당해 화합물이 형성하고 있어도 되는 염 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물 상태로, 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
또, 식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 로 나타내는 화합물이, 당해 화합물의 염, 수화물, 또는 용매화물로서 얻어지는 경우, 화합물의 프리체로 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 로 나타내는 화합물을 구성하는 원소는 어떠한 동위체여도 되고, 본 발명은 동위 원소를 포함하는 식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 의 화합물을 포함한다. 당해 화합물의 동위체는, 적어도 1 의 원자가, 원자 번호 (양자수) 가 동일하고, 질량수 (양자와 중성자의 수의 합) 가 상이한 원자로 치환된 것이다. 본 발명의 의약에 포함되는 동위체의 예로는, 수소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 인 원자, 황 원자, 불소 원자, 염소 원자 등이 있고, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 등이 포함된다. 특히, 3H 나 14C 와 같은, 방사능을 발하고 붕괴하는 방사성 동위체는, 의약품 혹은 화합물의 체내 조직 분포 시험 등의 시에 유용하다. 안정 동위체는, 붕괴를 일으키지 않아, 존재량이 거의 변하지 않고, 방사능도 없기 때문에, 안전하게 사용할 수 있다. 본 발명 의약의 유효 성분인 화합물의 동위체는, 합성에서 사용하고 있는 시약을, 대응하는 동위체를 포함하는 시약으로 치환함으로써, 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
또, 식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 로 나타내는 화합물은, 프로드러그의 형태로 투여해도 되고, 본 발명에는 식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 로 나타내는 화합물의 프로드러그도 포함된다. 여기서, 본 발명의 「프로드러그」란, 투여 후에, 생리 조건하, 효소적 또는 비효소적 분해에 의해, 식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 의 화합물 또는 제약상 허용될 수 있는 그들의 염으로 변환되는, 식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 의 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그는, 환자에게 투여되었을 때에는 불활성이어도 되지만, 생체 내에서는 활성이 있는 식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 의 화합물로 변환되어 존재하는 것이다.
예를 들어, 프로드러그는, 특정 pH 가 되었을 때, 혹은 효소의 작용에 의해 원하는 약물 형태로 전환된다. 전형적인 프로드러그는, 생체 내에서 유리산을 생성하는 화합물이고, 가수분해성의 에스테르기를 갖는 화합물이다. 그러한 가수분해성의 에스테르기는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 식 -COORx 로 나타내는 기이고, Rx 는 C1-4 알킬, C2-7 알카노일옥시메틸, 1-(C4-9 알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-(C5-10 알카노일옥시)-에틸, (C3-6 알콕시)카르보닐옥시메틸, 1-[(C4-7 알콕시)카르보닐옥시]에틸, 1-메틸-1-[(C5-8 알콕시)카르보닐옥시]에틸, N-[(C3-9 알콕시)카르보닐]아미노메틸, 1-(N-[(C4-10 알콕시)카르보닐]아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, γ-부티로락톤-4-일, [N,N-디(C1-2 알킬)아미노]C2-3 알킬 (예를 들어 N,N-디메틸아미노에틸), (카르바모일)C1-2 알킬, [N,N-디(C1-2 알킬)카르바모일]C1-2 알킬, (피페리디노)C2-3 알킬, (피롤리디노)C2-3 알킬, 또는 (모르폴리노)C2-3 알킬에서 선택된다.
본 발명의 의약
본 발명의 하나의 측면에 의하면, 식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 에 의해 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 및 의약 조성물이 제공된다.
본 발명의 의약은, 활성 성분인 식 (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d) 에 의해 나타내는 화합물에 추가로, 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 명세서에 있어서, 「약학적으로 허용되는 담체」라고 하는 용어는, 1 종 이상의 적합성의 고체 또는 액체의 부형 희석제 또는 캡슐화 재료이고, 포유류에 대한 투여에 적합한 것을 의미한다. 본 명세서에 있어서, 「약학적으로 허용된다」라는 용어는, 유효성, 안전성 등의 관점에서 의약으로서 사용 가능한 것을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 안전성의 관점에서 처치 대상인 동물, 바람직하게는 포유류에 대한 투여에 적합하고, 충분히 높은 순도를 갖는 것이 사용된다.
약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 재료의 예로는 젖당, 포도당, 자당 등의 당류 ; 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분류 ; 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 유도체 ; 트래거캔스검 분말 ; 맥아 ; 젤라틴 ; 탤크 ; 스테아르산이나 스테아르산마그네슘 등의 고형 윤활제 ; 황산칼슘 ; 피넛유, 면실유, 참기름, 올리브유, 콘유, 카카오유 등의 식물유 ; 프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌글리콜 등의 다가 알코올 ; 알긴산 ; TWEEN 과 같은 유화제 ; 레시틴과 같은 습윤제 ; 착색제 ; 향료 ; 정제화제 (tableting agent) ; 안정화제 ; 항산화제 ; 방부제 ; 파이로젠 프리수 ; 등장염 수용액 ; 및 인산 완충액 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을, NaPi-IIb 저해제, 또는 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 또는 만성 신부전의 예방제·치료제로서 사용하는 경우, 그 투여 방법은, 경구적, 직장적, 비경구적 (정맥내적, 근육내적, 피하적), 조내적, 질내적, 복강내적, 방광내적, 또는 국소적 (점적, 산제, 연고, 겔 또는 크림) 투여 및 흡입 (구강내 또는 코스프레이) 등을 들 수 있다. 그 투여 형태로는, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 수성 및 비수성의 경구용 용액 및 현탁액, 및 개개의 투여량으로 소분하는 것으로 적응된 용기에 충전한 비경구용 용액을 들 수 있다. 또 투여 형태는, 피하 이식과 같은 조절된 방출 처방물을 포함하는 여러 가지 투여 방법에 적응시킬 수도 있다.
상기 제제는, 부형제, 활택제 (코팅제), 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 이용하여 주지의 방법으로 제조된다.
예를 들어, 부형제로는, 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 등의 전분, 젖당, 결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.
코팅제로는, 예를 들어 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 셸락, 탤크, 카르나우바 왁스, 파라핀 등을 들 수 있다.
결합제로는, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.
붕괴제로는, 예를 들어 상기 부형제와 동일한 화합물 및 크로스카멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다.
안정제로는, 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데하이드로아세트산 ; 및 소르브산을 들 수 있다.
교미교취제로는, 예를 들어 통상 사용되는, 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
또, 액제를 제조하기 위한 용매로는, 에탄올, 페놀, 클로로크레졸, 정제수, 증류수 등을 사용할 수 있다.
계면활성제 또는 유화제로는, 예를 들어 스테아르산폴리옥실 40, 라우로마크로골 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을, NaPi-IIb 저해제, PiT-1 저해제, PiT-2 저해제, 혹은 고인혈증, 2 차성 부갑상선 기능 항진증, 또는 만성 신부전의 예방제 및/또는 치료제로서 사용하는 경우, 본 발명의 의약의 사용량은, 증상, 연령, 체중, 상대적 건강 상태, 다른 투약의 존재, 투여 방법 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 환자 (온혈동물, 특히 인간) 에 대해, 일반적으로 유효한 양은, 유효 성분 (식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물) 으로서 경구제의 경우, 1 일에 대해 체중 1 ㎏ 당 바람직하게는 1 ∼ 20 ㎎, 더 바람직하게는 체중 1 ㎏ 당 1 ∼ 10 ㎎ 이고, 1 일당 사용량은, 보통 체중의 성인 환자에 대해서는, 바람직하게는 60 ∼ 1200 ㎎ 의 범위에 있다.
이하에, 본 발명 화합물의 일반적 제조 방법 및 실시예를 나타낸다.
일반적 합성법
본 발명의 화합물은 여러 가지 방법에 의해 합성할 수 있지만, 그 일부를 이하의 스킴으로 설명한다. 스킴은 예시이고, 본 발명은, 명시된 화학 반응 및 조건에만 제한되지 않는다. 이하의 스킴에서는, 알기 쉽게 하기 위해서 일부 치환기가 제외되어 있지만, 이들은 스킴 개시의 제한을 의도하는 것은 아니다. 본 발명의 대표 화합물은, 적절한 중간체, 공지된 화합물, 및 시약을 이용하여 합성할 수 있다. 하기 일반적 합성법 중의 식에 있어서 R1, R2 등으로 나타내는 가변기 및 n 등으로 나타내는 변수는, 본 명세서에서 정의되는 일반식으로 나타내는 화합물에 있어서 R1, R2 등으로 나타내는 가변기 및 n 등으로 나타내는 변수와 동일한 의의이다.
본 발명의 화합물은 이하에 나타내는 제조법에 의해 합성할 수 있다.
스킴 1 (방법 A)
[화학식 11]
Figure 112016096062330-pat00011
(식 중, R21 은 C1-3 알킬이고, R22 는 C1-5 알킬이고, R3=O(2) 는 R3 으로 나타내는 알킬의 연결 위치의 탄소 원자가 카르보닐로 변환되어 형성되는 알데히드 또는 케톤을 나타낸다)
스텝 1 은, 메탄올 또는 디클로로메탄 등의 적절한 용매 중에서 식 (1) 의 화합물을 알데히드 또는 케톤 (2) 과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 실온에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 내지 24 시간이다. 얻어진 하이드라존 유도체 (3) 는 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
스킴 1 에 나타내는 하이드라진 (1) 의 합성법에 대해, 수많은 적응 가능한 방법이 보고되어 있다 (본 반응은, 예를 들어 Synthetic communications, 40, 654-660 ; 2010, Journal of Heterocyclic Chemistry, 24 (3), 725-731 ; 1987, Synthesis, (6), 423-424 ; 1979 를 참고로 실시할 수 있다).
스텝 2 는, 하이드라존 (3) 을 메탄올이나 아세트산 등의 적절한 용매 중, 시아노수소화붕소나트륨 또는 보란피리딘 등의 환원제 존재하, 환원해, 하이드라진 (4) 을 얻는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 50 ℃ 에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 ∼ 60 시간이다. 얻어진 하이드라진 (4) 은 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
스텝 3 은, 하이드라진 (4) 을 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 아세트산에틸 등의 적절한 용매 중에서, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 염화물 n-수화물 (DMT-MM), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염 (HATU), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로인산염 (PyBrop) 또는 1-프로판포스폰산 고리형 무수물 (T3P) 등의 축합제에 의해, 하프 에스테르 (5) 와 반응시키는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 50 ℃ 에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 ∼ 24 시간이다. 얻어진 에스테르체 (6) 는, 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
스킴 1 에 나타내는 하프 에스테르 (5) 는 멜드럼산과 알코올로부터 합성할 수 있다 (본 반응은, 예를 들어 Organic Letters, 7 (3), 463-465 ; 2005 를 참고로 실시할 수 있다).
스텝 4 는, 에스테르체 (6) 를 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란 등의 적절한 용매 중에서 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨메톡사이드 또는 수소화나트륨 등의 염기에 의해 고리화하는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 110 ℃ 에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 ∼ 24 시간이다. 얻어진 고리화체 (7) 는 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
스텝 5 는, 고리화체 (7) 를 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭사이드 등의 적절한 용매 중에서, 각종 아민 (8) 을 반응시키는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 50 ℃ ∼ 120 ℃ 에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 ∼ 5 시간이다. 얻어진 아미드체 (식 I) 는 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
R21 로는 메틸이 바람직하고, R22 로는 메틸 또는 i-부틸이 바람직하다.
식 I 의 화합물은 스킴 2 (방법 B) 와 같은 케토체 (9) 와 이소시아네이트의 반응에 의해서도 합성할 수 있다.
스킴 2 (방법 B)
[화학식 12]
Figure 112016096062330-pat00012
(식 중, R22 는 스킴 1 에서 서술한 바와 같다)
스텝 1 에 있어서의 생성물 케토체 (9) 는 에스테르체 (7) 를 탈탄산시킴으로써 합성할 수 있다 (본 반응은 예를 들어 Synthesis, (15), 2487-2491 ; 2009 를 참고로 실시할 수 있다).
스텝 2 는, 케토체 (9) 를 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기 존재하, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란 등의 적절한 용매 중, 이소시아네이트를 반응시키는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 50 ℃ 에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 ∼ 5 시간이다. 얻어진 아미드체 (식 I) 는 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
식 I 의 화합물은 스킴 3 (방법 C) 과 같은 아미드체의 고리화에 의해서도 합성할 수 있다.
스킴 3 (방법 C)
[화학식 13]
Figure 112016096062330-pat00013
(식 중, R21 은 스킴 1 에 있어서 서술한 바와 같다).
스텝 1 은, 하이드라진 (4) 을 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 아세트산에틸 등의 적절한 용매 중에서, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 염화물 n-수화물 (DMT-MM), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염 (HATU), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로인산염 (PyBrop) 또는 1-프로판포스폰산 고리형 무수물 (T3P) 등의 축합제 존재하, 하프 아미드 (10) 를 반응시키는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 50 ℃ 에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 ∼ 24 시간이다. 얻어진 아미드체 (11) 는, 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
스킴 3 에 나타내는 하프 아미드 (10) 는 멜드럼산과 아민으로부터 합성할 수 있다 (본 반응은, 예를 들어 Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 19 (13), 3632-3636 ; 2009 등을 참고로 실시할 수 있다).
스텝 2 는, 아미드체 (11) 를 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 테트라하이드로푸란 등의 적절한 용매 중에서 나트륨메톡사이드, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수소화나트륨 등의 염기에 의해 고리화하는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 110 ℃ 에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 ∼ 24 시간이다. 얻어진 식 I 는 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
식 I 의 화합물은 스킴 4 (방법 D) 와 같은 알킬화에 의해서도 합성할 수 있다.
스킴 4 (방법 D)
[화학식 14]
Figure 112016096062330-pat00014
스텝 1 에 대해, 3 가지 방법예를 이하에 나타낸다.
방법 1 은, 수소 분위기하, 화합물 (12) 를 팔라듐 (0) 카본 또는 수산화팔라듐 (II) 카본 등의 팔라듐 촉매나 산화백금 (PtO2) 등의 백금 촉매를 이용하여, 메탄올, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 등의 적절한 용매 중에서 탈벤질화하는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 실온 ∼ 용매의 비점에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 1 시간 ∼ 24 시간이다. 방법 2 는, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 또는 헥사니트라토세륨 (IV) 산암모늄 등의 산화제 존재하, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 등의 적절한 용매 중에서 반응시키는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 실온 ∼ 용매의 비점에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 1 시간 ∼ 60 시간이다. 방법 3 은, 트리플루오로아세트산이나 트리플루오로메탄술폰산 등의 유기산 존재하, 디클로로메탄이나 메탄올 등의 적절한 용매 중에서 반응시키는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 용매의 비점에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 ∼ 5 시간이다. 얻어진 NH 체 (13) 는, 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
스텝 2 는, NH 체 (13) 를 수소화나트륨, 칼륨-t-부톡사이드 또는 칼륨펜톡사이드 등의 적절한 염기 존재하, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디메틸술폭사이드 등의 적절한 용매 중, 할로겐화알킬, 알킬술포네이트 등의 알킬화제와 반응시키는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 용매의 비점에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 내지 24 시간이다. 얻어진 식 I 는, 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
스킴 중에 나타내는 -OSO2R23 에 대해, R23 은 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-5 알킬, 또는 아릴이고, 그 아릴은 1 이상의 할로겐 원자 또는 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다. R23 의 구체예로는, 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 4-메틸페닐 등을 들 수 있다.
식 I 의 화합물은, 동일하게 스킴 5 (방법 E) 와 같은 알킬화에 의해서도 합성할 수 있다.
스킴 5 (방법 E)
[화학식 15]
Figure 112016096062330-pat00015
(식 중, R22 는 스킴 1 에 있어서 서술한 바와 같다)
스킴 5 (방법 E) 스텝 1 의 반응은, 스킴 4 (방법 D) 의 스텝 1 과 동일한 방법에 의해 진행할 수 있다.
스킴 5 (방법 E) 스텝 2 의 반응은, 스킴 4 (방법 D) 의 스텝 2 와 동일한 방법에 의해 진행할 수 있다. 얻어진 에스테르체 (7) 로부터 스킴 1 의 스텝 5 와 동일한 방법에 의해 식 I 의 화합물을 얻을 수 있다.
측사슬 도입법
스킴 6 (방법 F)
[화학식 16]
Figure 112016096062330-pat00016
(식 중, n 은 1 ∼ 10 에서 선택되는 정수이고, R24 는 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8 알콕시이다)
스킴 6 (방법 F) 은, 페놀 유도체 (16) 를 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨-t-부톡사이드 또는 칼륨펜톡사이드 등의 적절한 염기 존재하, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-아세트아미드, 디메틸술폭사이드 또는 아세톤 등의 적절한 용매 중에서, 할로겐화알킬, 알킬술포네이트 등의 알킬화제와 반응시키는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 용매의 비점에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 내지 12 시간이다. 얻어진 식 III 으로 나타내는 화합물은, 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다. 스킴 6 에서 얻어진 화합물은 필요에 따라 각종 보호기의 탈보호 반응 등을 실시해 유도체를 합성할 수 있다.
스킴 7 (방법 G)
[화학식 17]
Figure 112016096062330-pat00017
(식 중, n 및 R24 는 스킴 6 에서 서술한 바와 같다)
스킴 7 (방법 G) 은, 페놀 유도체 (16) 를 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD), N,N,N',N'-테트라이소프로필아조디카르복사미드 (TIPA), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (ADDP), N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드 (TMAD) 등의 적절한 미츠노부 시약과 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀 등의 적절한 3 가 유기 인 시약 공존하, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 벤젠 등의 적절한 용매 중에서, 여러 가지 알코올과 반응시키는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 용매의 비점에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 내지 24 시간이다. 얻어진 식 III 으로 나타내는 화합물은, 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다. 스킴 7 에서 얻어진 화합물은 필요에 따라 각종 보호기의 탈보호 반응 등을 실시해 유도체를 합성할 수 있다.
스킴 8 (방법 H)
[화학식 18]
Figure 112016096062330-pat00018
(식 중, n 은 1 ∼ 10 에서 선택되는 정수이고, R25 는, (C1-4 알콕시)카르보닐, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-10 알키닐, 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오이다)
스킴 8 (방법 H) 은, 브로모 또는 요오드벤젠 유도체 (17) 를 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) (Pd(Ph3P)4), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (PdCl2(dppf)·CH2Cl2), 아세트산팔라듐(II) (Pd(OAc)2), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (PdCl2(Ph3P)2) 등의 팔라듐 촉매에, 필요에 따라, 트리페닐포스핀 (Ph3P), 트리-t-부틸포스핀 (tBu3P) 또는 트리-o-톨릴포스핀 ((o-tol)3P) 등의 포스핀 리간드, 요오드화구리(I) 등의 구리 촉매 및 탄산나트륨, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 적절한 염기를 첨가해, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 톨루엔, 벤젠, 1,2-디메톡시에탄, 1.4-디옥산, 에탄올 또는 아세토니트릴 등의 적절한 용매 중, 황, 알칸, 알킨, 또는 알콕시카르보닐 등을 도입하는 반응이다. R25 가 (C1-4 알콕시)카르보닐인 경우, 반응 시약으로서 예를 들어 일산화탄소와 C1-4 알코올 등을 사용할 수 있다. R25 가 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬 또는 C2-10 알키닐인 경우, 반응 시약으로서, 예를 들어 아세틸렌, 또는 (C1-8 알킬)-C≡CH 등을 사용할 수 있다. R25 가 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬티오인 경우, 반응 시약으로서, 예를 들어 C1-4 알킬메르캅탄 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 용매의 비점에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 내지 60 시간이다. 얻어진 식 IV 로 나타내는 화합물은, 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다. 스킴 8 에서 얻어진 화합물은, 필요에 따라 이중 결합 및 삼중 결합의 수소 첨가 반응, 황 원자의 산화 반응 또는 알킬화, 각종 보호기의 탈보호 반응 등을 실시해 유도체를 합성할 수 있다.
스킴 9 (방법 I)
[화학식 19]
Figure 112016096062330-pat00019
(식 중, R22, R23 및 R25 는, 스킴 1 및 스킴 8 에 있어서 서술한 바와 같다)
스킴 9 (방법 I) 의 반응은, 화합물 (18) 을 출발 원료로 하고, 스킴 8 과 동일한 방법에 의해 진행할 수 있다. 얻어진 에스테르체 (19) 로부터 스킴 1 의 스텝 5 와 동일한 방법에 의해 식 IV 의 화합물을 얻을 수 있다.
스킴 10 (방법 J)
[화학식 20]
Figure 112016096062330-pat00020
(식 중, Ar1 은, C6-10 아릴, 또는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴이고 ;
당해 기는 Rb 및/또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
Rd 는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴에서 선택된다)
상기 식 중의 -B(pin) 으로는 이하의 구조를 들 수 있다 :
[화학식 21]
Figure 112016096062330-pat00021
스킴 10 (방법 J) 은, 질소 분위기하, 아릴할라이드 유도체 (20) 를 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) (Pd(Ph3P)4), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (PdCl2(dppf)·CH2Cl2), 아세트산팔라듐(II) (Pd(OAc)2) 등의 팔라듐 촉매에, 필요에 따라, 트리페닐포스핀 (Ph3P), 트리-t-부틸포스핀 (tBu3P) 또는 트리-o-톨릴포스핀 ((o-tol)3P) 등의 포스핀 리간드 및 탄산나트륨, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 적절한 염기를 첨가하고, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,2-디메톡시에탄 (DME) 또는 1,4-디옥산 등 적절한 용매 중, 아릴보론산, 헤테로아릴보론산, 헤테로시클로알킬보론산, 아릴보론산에스테르, 헤테로아릴보론산에스테르, 헤테로시클로알킬보론산에스테르, 아릴트리알킬주석, 헤테로아릴트리알킬주석, 헤테로시클로알킬트리알킬주석 등과 반응시켜 아릴기를 도입하는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 실온 ∼ 용매의 비점에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 내지 12 시간이다. 얻어진 비스아릴체 (식 V) 는, 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
스킴 11 (방법 K)
[화학식 22]
Figure 112016096062330-pat00022
(식 중, R23 은 이미 정의한 바와 같고 ;
Ar1 및 Rd 는 스킴 10 에 있어서 서술한 바와 같고 ;
R14 는, 시아노, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, -NR27R28 (R27 및 R28 은 각각 독립적으로 (C1-3 알콕시)카르보닐에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬에서 선택된다) 에서 선택된다)
스킴 11 (방법 K) 은, 헤테로아릴할라이드 또는 술폰산헤테로아릴에스테르 (21) 를, 필요에 따라 수소화나트륨, 나트륨알콕사이드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로운데센 (DBU) 등의 염기 존재하, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디메틸술폭사이드 등 적절한 용매 중, 아민, 니트릴 또는 알코올 등의 구핵제와 반응시키는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 실온 ∼ 용매의 비점에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 내지 24 시간이다. 얻어진 비스아릴체 (식 VI) 는, 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
스킴 12 (방법 L)
[화학식 23]
Figure 112016096062330-pat00023
(식 중, R23 은 스킴 11 에 있어서 서술한 바와 같고 ;
Rd 는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴이고 ;
Y 는, 시아노, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, -NR27R28 (R27 및 R28 은 각각 독립적으로 (C1-4 알콕시)카르보닐에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬이다) 에서 선택된다)
스킴 12 (방법 L) 는, 전자 구인성 치환기 (EWG) 를 갖는 헤테로아릴할라이드, 술폰산헤테로아릴에스테르 또는 니트로헤테로아릴 (22) 을 필요에 따라, 수소화나트륨, 나트륨알콕사이드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로운데센 (DBU) 등의 염기 존재하, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디메틸술폭사이드 또는 알코올계 등의 적절한 용매 중, 아민, 니트릴 또는 알코올 등의 구핵제를 반응시키는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 실온 ∼ 용매의 비점에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 내지 24 시간이다. 얻어진 비스아릴체 (식 VII) 는, 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
원료 합성
스킴 13 (방법 M)
[화학식 24]
Figure 112016096062330-pat00024
(식 중, Ar1 및 Rd 는, 스킴 10 에 있어서 서술한 바와 같다)
스킴 13 (방법 M) 은, 스킴 1 의 스텝 5 의 반응에 사용하는 아릴아민 (8) (Rd 가 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로시클로알킬, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴인 경우) 의 합성이다. 아릴할라이드 (23) 또는 (26) 을, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 등의 팔라듐 촉매 존재하, 필요에 따라 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 등의 염기를 첨가하고, 물, 톨루엔, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라하이드로푸란 등 적절한 용매 중, 아릴보론산, 아릴보론산에스테르, 아릴트리알킬주석 등을 반응시키는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 실온 ∼ 용매의 비점에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 내지 24 시간이다. 얻어진 비스아릴체 (25) 및 (28) 은, 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
스킴 14 (방법 N)
[화학식 25]
Figure 112016096062330-pat00025
(식 중, R1, R4, R5 및 R21 은 앞서 서술한 바와 같다)
스킴 14 (방법 N) 는, 스킴 1 의 스텝 1 의 반응에 사용하는 하이드라진을 합성하는 방법이다. 화합물 (1) 은, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 2413-2418 등을 참고로 합성할 수 있다.
스킴 15 (방법 O)
[화학식 26]
Figure 112016096062330-pat00026
(식 중, R26 은 벤질, 메틸, t-부틸이고, R1, R4, 및 R5 는 앞서 서술한 바와 같다)
스킴 15 는, 스킴 1 의 스텝 1 의 반응에 사용하는 하이드라진 (1) 을 합성하기 위한 아민 (34) 의 합성 방법이다.
스텝 1 은, 아미노산카르바메이트 보호체를, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디메틸술폭사이드 등의 적절한 용매 중, 할로겐화알킬 존재하, 수소화나트륨, 탄산칼륨이나 탄산세슘 등의 적절한 염기 시약 또는 산화은(I) 등의 은염을 이용하여 N-알킬화하는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 80 ℃ 에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 ∼ 5 시간이다. 얻어진 N-알킬체 (33) 은 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다.
스텝 2 는, 카르바메이트 (33) 을, 예를 들어 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산 또는 팔라듐 등의 촉매 존재하, 접촉 수소 환원으로 탈보호하는 방법이다. 반응 온도는, 예를 들어 0 ℃ ∼ 50 ℃ 에서 실시하고, 반응 시간은, 예를 들어 0.5 시간 내지 24 시간이다. 반응 용매는, 산 조건이라면, 예를 들어 디클로로메탄이나 아세토니트릴 등의 적절한 용매가 사용되고, 접촉 수소 환원이라면, 예를 들어 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 또는 메탄올 등 용매가 사용된다. 얻어진 N-알킬체 (34) 는 일반적 기술에 의해 단리하고, 필요하면, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제해도 된다. 아민 (34) 로부터 스킴 1 에 나타내는 하이드라진 (1) 의 합성은, 예를 들어 Synthetic communications, 40, 654-660 ; 2010, Journal of Heterocyclic Chemistry, 24 (3), 725-731 ; 1987, Synthesis, (6), 423-424 ; 1979 를 참고로 실시할 수 있다.
스킴 16 (방법 P)
[화학식 27]
Figure 112016096062330-pat00027
(식 중, R1, R4, R5 및 R26 은 앞서 서술한 바와 같다)
스킴 16 은, 스킴 15 의 스텝 1 의 반응에 사용하는 화합물 (33) 을 합성하기 위한 아미노산카르바메이트 보호체 (36) 을 합성하는 방법이다. 화합물 36 은, 카르복실산 (35) 에 대해 Curtius 전위를 이용하여 합성할 수 있다 (본 반응은 예를 들어, J. Org. Chem., 1994, 59 (26), 8215-8219 등을 참고로 합성할 수 있다). 화합물 33 은, 스킴 15 의 스텝 1 과 동일한 방법에 의해 합성할 수 있다.
이하에, 본 발명을 참고예 및 실시예를 이용하여 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
본 발명의 내용을 이하의 실시예 및 참고예로 더 설명하지만, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다. 모든 출발 물질 및 시약은 상업적 공급업자로부터 입수, 혹은 공지된 방법을 이용하여 합성하였다. 화합물의 HPLC 정제 시에는 AutoPurification HPLC/MS System (Waters 제조) 을 이용하여 실시하였다. 1H-NMR, 13C-NMR 스펙트럼은 내부 표준 물질로서 Me4Si 를 사용하고, Agilent400-MR(애질런트 테크놀로지 제조) 또는 AVANCE3 Cryo-TCI (Bruker 제조) 를 이용하여 측정하였다 (s = 싱글렛, brs = 브로드 싱글렛, d = 더블렛, t = 트리플렛, q = 콰르텟, dd = 더블더블렛, ddd = 더블더블더블렛, dt = 더블트리플렛, td = 트리플더블렛, m = 멀티플렛). 질량 분석은 질량 분석 장치, SQD (Waters 제조), 2020 (Shimadzu 제조), 2010EV (Shimadzu 제조) 를 이용하여 측정하였다. LCMS 는 이하의 장치 및 분석 조건에 의해 유지 시간의 측정과 질량 분석을 실시하였다.
Figure 112016096062330-pat00028
또한, 하이드라존 구조식 중의 C=N 결합이 하기 식 :
[화학식 28]
Figure 112016096062330-pat00029
과 같이 나타내지는 화합물에 대해서는, 시스체, 트랜스체, 또는 그들의 혼합물인지를 특별히 확인하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
＜실시예 1＞
(4aS)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-4a,5,6,7-테트라하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
제 1 공정
(S)-1-[(3-플루오로-벤질리덴)-아미노]-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르
[화학식 29]
Figure 112016096062330-pat00030
L-프롤린 메틸에스테르염산염 (5.00 g, 30.2 m㏖) 을 디클로로메탄 (60.4 ㎖) 에 현탁시키고, p-톨루엔술폰산·1 수화물 (6.03 g, 31.7 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔을 첨가해 공비한 후, 디클로로메탄 (60.4 ㎖) 에 현탁시키고, 아질산나트륨 (2.19 g, 31.7 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 감압 농축하여, (S)-1-니트로소-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 아세트산 (30.2 ㎖) 과 물 (30.2 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 아연 (19.7 g, 302 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 중조를 첨가한 후, 메탄올 (60.4 ㎖) 과 3-플루오로-벤즈알데히드 (3.20 ㎖, 30.2 m㏖) 를 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 감압 농축하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, 표제 화합물 (5.68 g, 75 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 251 [M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.97 분 (분석 조건 SQD-AA05).
제 2 공정
(4aS)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4a,5,6,7-테트라하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-2,4-디온
[화학식 30]
Figure 112016096062330-pat00031
(S)-1-[(3-플루오로-벤질리덴)-아미노]-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르 (5.68 g, 22.7 m㏖) 를 아세트산 (22.7 ㎖) 과 메탄올 (22.7 ㎖) 에 용해시키고, 시아노수소화붕소나트륨 (5.70 g, 90.8 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 감압 농축하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 (S)-1-(3-플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 테트라하이드로푸란 (22.7 ㎖) 에 용해시키고, 인산 3 칼륨 (9.64 g, 45.4 m㏖) 과 클로로카르보닐-아세트산 메틸에스테르 (2.67 ㎖, 45.4 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수와 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 (S)-1-[(3-플루오로-벤질)-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-아미노]-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (22.7 ㎖) 에 용해시키고, 탄산세슘 (22.2 g, 68.1 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 9 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 (S)-1-(3-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,4a,5,6,7-헥사하이드로-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 메틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 아세토니트릴 (227 ㎖) 에 용해시키고, 물 (0.41 ㎖, 22.7 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, 표제 화합물 (4.01 g, 67 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 263[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.81 분 (분석 조건 SQD-AA05).
제 3 공정
(4aS)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-4a,5,6,7-테트라하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 31]
Figure 112016096062330-pat00032
(4aS)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4a,5,6,7-테트라하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-2,4-디온 (1.50 g, 5.72 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (4.00 ㎖) 에 용해시키고, 3-이소시아나토-5-메틸-2-트리플루오로메틸-푸란 (1.20 g, 6.29 m㏖) 과 수소화나트륨 (50 ％ 중량, 미네랄 오일 분산, 0.33 g, 6.86 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 90 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, 표제 화합물 (1.62 g, 63 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 454[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.10 분 (분석 조건 SQD-AA05).
＜실시예 2＞
(4aR)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-4a,5,6,7-테트라하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 마찬가지로, D-프롤린 메틸에스테르염산염과 3-플루오로-벤즈알데히드로부터 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00033
＜실시예 3＞
(4aS)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-6,6-디메틸-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-5,7-디하이드로-4aH-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
제 1 공정
(S)-4,4-디메틸-피롤리딘-2-카르복실산 에틸에스테르염산염
[화학식 32]
Figure 112016096062330-pat00034
(S)-4,4-디메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르 2-에틸에스테르 (500 ㎎, 1.84 m㏖) 에, 염화수소의 1,4-디옥산 용액 (4 M, 5.00 ㎖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔을 첨가하고 공비해 표제 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.
제 2 공정
실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 마찬가지로, 얻어진 (S)-4,4-디메틸-피롤리딘-2-카르복실산 에틸에스테르염산염과 3-플루오로-벤즈알데히드로부터 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00035
＜실시예 4＞
(4aS)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-7,7-디메틸-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-5,6-디하이드로-4aH-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
제 1 공정
(S)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염
[화학식 33]
Figure 112016096062330-pat00036
(S)-5,5-디메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르 (500 ㎎, 2.06 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2.06 ㎖) 에 용해시키고, 탄산세슘 (1.00 g, 3.08 m㏖) 과 요오도메탄 (0.154 ㎖, 2.47 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 (S)-5,5-디메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르 2-메틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 미정제 생성물에, 염화수소의 1,4-디옥산 용액 (4 M, 5.00 ㎖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔을 첨가하고 공비해 표제 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.
제 2 공정
실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 마찬가지로, 얻어진 (S)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염과 3-플루오로-벤즈알데히드로부터 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00037
＜실시예 5＞
(4aS)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-6,6-디플루오로-4-하이드록시-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-5,7-디하이드로-4aH-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
(S)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-메틸 1-tert-부틸디에스테르를 출발 원료로 하고, 2,3-디플루오로벤즈알데히드를 시약으로서 이용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00038
＜실시예 6＞
(4aR)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
제 1 공정
(R)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염
[화학식 34]
Figure 112016096062330-pat00039
(R)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (300 ㎎, 2.32 m㏖) 을 디옥산 (1.20 ㎖) 과 물 (0.60 ㎖) 에 용해시키고, 수산화나트륨 (139 ㎎, 3.48 m㏖) 과 2 탄산 디-tert-부틸 (608 ㎎, 2.79 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 (R)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다. 실시예 4 제 1 공정과 마찬가지로, 얻어진 (R)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르로부터 표제 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.
제 2 공정
실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 마찬가지로, 얻어진 (R)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염과 3-플루오로-벤즈알데히드로부터 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00040
＜실시예 7＞
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
제 1 공정
실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 마찬가지로, 실시예 6 제 1 공정에서 얻어진 (R)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염과 2,3-디플루오로-벤즈알데히드로부터 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00041
＜실시예 8＞
(4aS)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
제 1 공정
(S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염
[화학식 35]
Figure 112016096062330-pat00042
실시예 6 제 1 공정과 마찬가지로, (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.
제 2 공정
실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 마찬가지로, 제 1 공정에서 얻어진 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염과 3-플루오로벤즈알데히드로부터 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00043
＜실시예 9＞
(4aR)-4a-에틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
(S)-2-에틸-피롤리딘-2-카르복실산 에틸에스테르염산염과 3-플루오로벤즈알데히드로부터 실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 동일한 조작을 실시해, 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00044
＜실시예 10＞
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4a-에틸-4-하이드록시-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
(R)-2-에틸-피롤리딘-2-카르복실산 에틸에스테르염산염과 2,3-디플루오로벤즈알데히드로부터 실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 동일한 조작을 실시해, 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00045
＜실시예 11＞
(4aR)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-4a-프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
(R)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 에틸에스테르염산염과 3-플루오로벤즈알데히드로부터, 실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 동일한 조작을 실시해, 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00046
＜실시예 12＞
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-4a-프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
(R)-2-프로필-피롤리딘-2-카르복실산 에틸에스테르염산염과 2,3-디플루오로벤즈알데히드로부터, 실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 동일한 조작을 실시해, 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00047
＜실시예 13＞
6-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
제 1 공정
2,3-디플루오로-1-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]벤젠
[화학식 36]
Figure 112016096062330-pat00048
2,3-디플루오로-1-[2-클로로에톡시]벤젠 (4.20 g, 22.0 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (32.9 ㎖) 에 용해시키고, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민 (4.35 g, 48.8 m㏖), 요오드화칼륨 (6.08 g, 36.6 m㏖), 인산 3 칼륨 (7.77 g, 36.6 m㏖) 을 25 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ℃ 에서 냉각 후, 물 (47.0 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산이소프로필 (47.0 ㎖) 에 의해 추출하였다. 유기층에 1 N 염산 (47.0 ㎖) 을 첨가해 추출하고, 얻어진 수용액을 5N 수산화나트륨 수용액 (14.1 ㎖) 을 첨가해 염기성으로 하고, 아세트산이소프로필 (47.0 ㎖) 에 의해 추출하였다. 유기층을 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (5.15 g, 95 ％).
Figure 112016096062330-pat00049
제 2 공정
2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]벤즈알데히드
[화학식 37]
Figure 112016096062330-pat00050
N,N-디이소프로필아민 (5.92 ㎖) 을 테트라하이드로푸란 (62.6 ㎖) 에 용해시키고, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6 M, 26.2 ㎖, 41.9 m㏖) 을 -20 ℃ 에서 적하하였다. 30 분간 -20 ℃ 에서 교반 후, -50 ℃ 로 냉각하고, 2,3-디플루오로-1-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]벤젠 (5.15 g, 21.0 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (21.0 ㎖) 용액을 적하하였다. -40 ℃ 에서 2 시간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (4.94 ㎖) 를 첨가해 30 분 교반하였다. 반응 용액을 -15 ℃ 까지 승온 후, 아세트산 (7.31 ㎖) 의 물 (26.1 ㎖) 용액과 톨루엔 (15.7 ㎖) 을 첨가해 액-액 추출하였다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산/트리에틸아민) 로 정제해, 표제 화합물 (2.90 g, 50 ％) 을 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00051
제 3 공정
1-[[(E)-[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산메틸에스테르
[화학식 38]
Figure 112016096062330-pat00052
1-(메틸아미노)시클로부탄카르복실산메틸파라톨루엔술폰산염 (1.75 g, 5.54 m㏖)(참고예 86 참조) 을 아세트산 (1.60 ㎖, 27.7 m㏖) 과 물 (9.0 ㎖) 에 용해시키고, 아질산나트륨 (0.45 g, 6.59 m㏖) 을 물 (1.00 ㎖) 에 용해시킨 용액을 25 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (3.50 ㎖) 및 염화나트륨 (1.00 g) 을 첨가하고, 액-액 추출 후의 유기층을 15 ％ 인산수소 2 칼륨 수용액으로 세정하였다. 세정 후의 유기층에 메탄올 (10.0 ㎖) 을 첨가하고 12 N 염산 (3.60 ㎖) 을 -10 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 아연말 (0.73 g, 11.1 m㏖) 을 -30 ℃ 에서 첨가해 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 28 ％ 암모니아수 (3.66 ㎖) 를 첨가하고 2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]벤즈알데히드 (1.00 g, 3.66 m㏖) 의 아세트산에틸 (2.75 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가해 30 분 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 아세트산에틸 및 15 ％ 인산 2 수소칼륨 수용액을 첨가하고 액-액 추출 후, 유기층을 15 ％ 아황산수소나트륨 수용액 및 15 ％ 인산수소 2 칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제해, 표제 화합물 (1.07 g, 70 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 414[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 0.65 분 (SQD-TFA05).
제 4 공정
1-[[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸-[3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐리노]프로파노일]아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산메틸
[화학식 39]
Figure 112016096062330-pat00053
1-[[(E)-[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산메틸 (1.00 g, 2.42 m㏖) 을 아세트산에틸 (8.1 ㎖) 에 용해시키고, 메탄술폰산 (1.18 ㎖, 18.1 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 (5-에틸-2-메틸피리딘-1-이움-1-일)트리하이드로붕소산 (0.72 ㎖, 4.84 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (0.81 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가한 후, 5 M 수산화나트륨 수용액 (2.44 ㎖) 을 첨가해 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 25 ％ 인산 3 칼륨 수용액을 첨가해 액-액 추출하였다. 유기층을 15 ％ 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압 농축해 1-[[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산메틸을 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물과 3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐리노]프로판산 (참고예 82)(1.05 g, 2.66 m㏖) 을 아세트산에틸 (8.00 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (4.00 ㎖) 에 용해시키고, 피리딘 (1.00 ㎖) 과 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (1.7 M 아세트산에틸 용액, 2.85 ㎖, 4.84 m㏖) 를 -10 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 염화나트륨 수용액을 첨가해, 액-액 추출하였다. 유기층을 15 ％ 인산수소 2 칼륨 수용액으로 세정하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제해, 표제 화합물 (1.90 g, 97 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 791[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 0.81 분 (SQD-TFA05).
제 5 공정
6-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]벤질]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 40]
Figure 112016096062330-pat00054
1-[[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸-[3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐리노]프로파노일]아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산메틸 (2.06 g, 2.60 m㏖) 을 이소프로판올 (28.8 ㎖) 에 현탁시키고, 탄산칼륨 (718 ㎎, 5.20 m㏖) 을 첨가해 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 1 M 염산 (2.60 ㎖, 2.60 m㏖) 을 첨가해 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10 ％ 인산 2 수소칼륨 수용액 및 10 ％ 염화나트륨 수용액으로 세정한 후 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제해, 표제 화합물 (1.72 g, 87 ％) 을 얻었다.
표제 화합물에는 호변이성체가 존재하지만, 측정 용매에 따라 이성체가 관측되는 경우와 되지 않는 경우가 존재한다. 예를 들어 주 호변이성체 (중클로로포름) 의 1H-NMR 과 13C-NMR 은 이하와 같다.
LCMS : m/z 759[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 0.91 분 (SQD-TFA05).
Figure 112016096062330-pat00055
Figure 112016096062330-pat00056
＜실시예 14＞
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
제 1 공정
1-[[(E)-[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산메틸
[화학식 41]
Figure 112016096062330-pat00057
1-(메틸아미노)시클로펜탄카르복실산메틸파라톨루엔술폰산염 (3.60 g, 10.9 m㏖)(참고예 88 참조) 을 아세트산 (3.10 ㎖, 54.2 m㏖) 과 물 (18.0 ㎖) 에 용해시키고, 아질산나트륨 (0.91 g, 13.2 m㏖) 을 물 (2.00 ㎖) 에 용해시킨 용액을 25 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (7.00 ㎖) 및 염화나트륨 (2.00 g) 을 첨가하고, 액-액 추출 후의 유기층을 15 ％ 인산수소 2 칼륨 수용액으로 세정하였다. 세정 후의 유기층에 메탄올 (20.0 ㎖) 을 첨가하고 12 N 염산 (7.30 ㎖) 을 -10 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 아연말 (1.44 g, 22.0 m㏖) 을 -30 ℃ 에서 첨가해 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 28 ％ 암모니아수 (7.30 ㎖) 를 첨가하고 2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]벤즈알데히드 (2.00 g, 7.30 m㏖)(실시예 13 제 2 공정) 의 아세트산에틸 (5.40 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가해 30 분 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 아세트산에틸 및 15 ％ 인산 2 수소칼륨 수용액을 첨가해 액-액 추출 후, 유기층을 15 ％ 아황산수소나트륨 수용액 및 15 ％ 인산수소 2 칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제해, 표제 화합물 (2.82 g, 90 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 428[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 0.61 분 (SQD-FA05).
제 2 공정
1-[[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸-[3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐리노]프로파노일]아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산메틸
[화학식 42]
Figure 112016096062330-pat00058
1-[[(E)-[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산메틸 (1.00 g, 2.34 m㏖) 을 아세트산에틸 (10.0 ㎖) 에 용해시키고, 메탄술폰산 (1.14 ㎖, 17.6 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 (5-에틸-2-메틸피리딘-1-이움-1-일)트리하이드로붕소산 (0.70 ㎖, 4.70 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (1.00 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가한 후, 5 M 수산화나트륨 수용액 (3.00 ㎖) 을 첨가해 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 25 ％ 인산 3 칼륨 수용액을 첨가해 액-액 추출하였다. 유기층을 15 ％ 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압 농축해 1-[[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산메틸을 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물과 3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐리노]프로판산 (1.00 g, 2.54 m㏖) 을 아세트산에틸 (8.00 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (4.00 ㎖) 에 용해시키고, 피리딘 (1.00 ㎖) 과 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (1.7 M 아세트산에틸 용액, 2.75 ㎖, 4.68 m㏖) 를 -10 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 염화나트륨 수용액을 첨가해, 액-액 추출하였다. 유기층을 15 ％ 인산수소 2 칼륨 수용액으로 세정하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제해, 표제 화합물 (1.82 g, 97 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 805[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 0.74 분 (SQD-FA05).
제 3 공정
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 43]
Figure 112016096062330-pat00059
1-[[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸-[3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐리노]프로파노일]아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산메틸 (500 ㎎, 0.62 m㏖) 을 이소프로판올 (7.00 ㎖) 에 현탁시키고, 탄산칼륨 (175 ㎎, 1.27 m㏖) 을 첨가해 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 1 M 염산 (1.24 ㎖, 1.24 m㏖) 을 첨가해 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10 ％ 인산 2 수소칼륨 수용액 및 10 ％ 염화나트륨 수용액으로 세정한 후 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제해, 표제 화합물 (432 ㎎, 90 ％) 을 얻었다.
표제 화합물에는 호변이성체가 존재하지만, 측정 용매에 따라 이성체가 관측되는 경우와 되지 않는 경우가 존재한다. 예를 들어 주 호변이성체 (중클로로포름) 의 1H-NMR 과 13C-NMR 은 이하와 같다.
LCMS : m/z 773[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 0.95 분 (SQD-FA05).
Figure 112016096062330-pat00060
Figure 112016096062330-pat00061
＜실시예 15＞
(4aR)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4aH-피리도[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
제 1 공정
(R)-피페리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염
[화학식 44]
Figure 112016096062330-pat00062
(R)-피페리딘-2-카르복실산 (300 ㎎, 2.32 m㏖) 을 메탄올 (4.64 ㎖) 에 용해시키고, 염화티오닐 (0.508 ㎖, 6.97 m㏖) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 50 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔을 첨가하고 공비해 표제 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.
*제 2 공정
실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 마찬가지로, 얻어진 (R)-피페리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염과 3-플루오로-벤즈알데히드로부터 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00063
＜실시예 16＞
(4aS)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4aH-피리도[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 마찬가지로, (S)-피페리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염과 3-플루오로-벤즈알데히드로부터 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00064
＜실시예 17＞
(4aS)-1-[(5,6-디플루오로-1H-인돌-7-일)메틸]-4-하이드록시-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4aH-피리도[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 마찬가지로, (S)-피페리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염과 5,6-디플루오로-1H-인돌-7-카르브알데히드로부터 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00065
＜실시예 18＞
1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
제 1 공정
2-메틸-피페리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염
[화학식 45]
Figure 112016096062330-pat00066
실시예 4 제 1 공정과 마찬가지로, 2-메틸-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르로부터 표제 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.
제 2 공정
실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 마찬가지로, 얻어진 2-메틸-피페리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염과 3-플루오로-벤즈알데히드로부터 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00067
＜실시예 19＞
1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4a-에틸-4-하이드록시-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]-2-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
제 1 공정
2-에틸-피페리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염
[화학식 46]
Figure 112016096062330-pat00068
실시예 6 제 1 공정과 마찬가지로, 2-에틸-피페리딘-2-카르복실산염산염으로부터 표제 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.
제 2 공정
실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 마찬가지로, 얻어진 2-에틸-피페리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염과 2,3-디플루오로-벤즈알데히드로부터 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00069
＜실시예 20＞
(4aS,5S,8R)-1-(3-플루오로벤질)-4-하이드록시-N-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일)-2-옥소-2,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-5,8-메타노피리도[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
제 1 공정
(1S,3S,6R)-2-아자-비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 메틸에스테르염산염
[화학식 47]
Figure 112016096062330-pat00070
(1R,3S,4S)-2-아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸에스테르 (500 ㎎, 2.07 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2.07 ㎖) 에 용해시키고, 탄산세슘 (1.01 g, 3.11 m㏖) 과 요오도메탄 (0.155 ㎖, 2.49 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 10 ％ 티오황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 (1R,3S,4S)-2-아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸에스테르 3-메틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 미정제 생성물에, 염화수소의 1,4-디옥산 용액 (4 M, 5.00 ㎖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔을 첨가하고 공비해 표제 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.
제 2 공정
실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 마찬가지로, 얻어진 (1S,3S,6R)-2-아자-비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 메틸에스테르염산염과 3-플루오로-벤즈알데히드로부터 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00071
＜참고예 1-1＞
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르
[화학식 48]
Figure 112016096062330-pat00072
제 1 공정
[화학식 49]
Figure 112016096062330-pat00073
(R)-1-((2,3-디플루오로벤질리덴)아미노)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르 (1.31 g, 4.63 m㏖) 를 메탄올 (4.6 ㎖) 및 아세트산 (4.6 ㎖) 에 용해시키고, 시아노수소화붕소나트륨 (1.19 g, 18.98 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 3 시간 교반하였다. 포화 중층 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하 용매를 증류 제거해, (R)-1-((2,3-디플루오로벤질)아미노)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르의 미정제 생성물 (1.34 g, 102 ％) 을 얻었다.
제 2 공정
[화학식 50]
Figure 112016096062330-pat00074
(R)-1-((2,3-디플루오로벤질)아미노)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르 (3.24 g, 11.39 m㏖) 및 3-부틸옥시-3-프로피온산 (2.19 g, 13.67 m㏖) 을 디클로로메탄 (17.7 ㎖) 에 용해시키고, 브로모트리(피롤리딘-1-일)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (6.9 g, 14.81 m㏖) 및 트리에틸아민 (6.37 ㎖, 45.6 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 및 1 N 염산을 첨가해, 실온에서 10 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, (R)-1-(N-(2,3-디플루오로벤질)-3-이소부톡시-3-옥소프로판아미드)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르 (4.58 g, 94 ％) 를 얻었다.
LCMS : m/z 427[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.33 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 3 공정
(R)-1-(N-(2,3-디플루오로벤질)-3-이소부톡시-3-옥소프로판아미드)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르 (30.4 g, 71.2 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (142 ㎖) 에 용해시키고, 탄산세슘 (69.6 g, 214 m㏖) 을 첨가해, 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 방랭 후, 감압 농축하고, 2 N 염산을 첨가해 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0 ∼ 80 ％ 아세트산에틸/헥산) 로 정제해, 표제 화합물 (25.33 g, 90 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 395[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.05 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜참고예 1-2＞
(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-1-펜틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진 3-카르복실산메틸
[화학식 51]
Figure 112016096062330-pat00075
노르말-펜틸알데히드 (0.959 g, 11.1 m㏖) 를 시약으로서 사용하고, 참고예 1-1 제 1 공정과 동일한 조작을 실시해, (R)-1-(펜틸아미노)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르 (1.73 g) 를 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 하이드라진 유도체를 테트라하이드로푸란 (14 ㎖) 에 용해시키고, 인산 3 칼륨 (6.41 g, 30.2 m㏖) 과 3-클로로-3-옥소프로판산메틸 (1.62 ㎖, 15.1 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸 (100 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 1 N 염산, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, (R)-1-(3-메톡시-3-옥소-N-펜틸프로판아미드)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르 (1.84 g, 84 ％) 를 황색 유상물로서 얻었다. 얻어진 아미드체 (1.84 g, 5.59 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖) 에 용해시키고, 탄산세슘 (5.47 g, 16.8 m㏖) 을 첨가해, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 아세트산에틸 (50 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 1 N 염산, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하 농축하여, 표제 화합물 (1.84 g) 을 얻었다.
LCMS : m/z 297[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.22 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 2＞
(R)-2,5,5-트리메틸피롤리딘-2-카르복실산메틸에스테르
[화학식 52]
Figure 112016096062330-pat00076
제 1 공정
[화학식 53]
Figure 112016096062330-pat00077
2-아미노프로판산 tert-부틸에스테르 (0.80 g, 5.51 m㏖) 와 황산마그네슘 (0.66 g, 5.51 m㏖) 의 디클로로메탄 (7.3 ㎖) 현탁액에 4-클로로벤즈알데히드 (0.736 g, 5.23 m㏖) 를 첨가해, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과해 얻어진 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고, 물과 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고, 2-((4-클로로벤질리덴)아미노)프로판산 tert-부틸에스테르 (1.29 g) 를 미정제 생성물로서 얻었다.
제 2 공정
[화학식 54]
Figure 112016096062330-pat00078
제 1 공정에서 얻어진 2-((4-클로로벤질리덴)아미노)프로판산 tert-부틸에스테르 (2.18 g, 12.2 m㏖)) 와 (S)-4,4-디부틸-2,6-비스(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3H-디나프토[7,6,1,2-cde]아제피늄브롬화물 (91 ㎎, 0.122 m㏖) 을 톨루엔 (85 ㎖) 에 용해시키고, 1-브로모-3-메틸-2-부텐 (1.71 ㎖, 14.61 m㏖) 과 수산화세슘 (9.13 g, 60.9 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 4 시간 교반 후, 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 얻어진 여과액을 감압하 농축하여, (R)-2-((4-클로로벤질리덴)아미노)-2,5-디메틸헥사-4-엔산 tert-부틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다.
제 3 공정
[화학식 55]
Figure 112016096062330-pat00079
제 2 공정에서 얻어진 (R)-2-((4-클로로벤질리덴)아미노)-2,5-디메틸헥사-4-엔산 tert-부틸에스테르 (4.09 g, 12.2 m㏖) 의 디에틸에테르 용액 (97 ㎖) 에 1 N 염산 (97 ㎖, 97 m㏖) 을 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4 시간 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디에틸에테르로 세정하였다. 수층을 pH9 로 조정한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합쳐서 건조, 여과하고, 여과액을 감압하 농축하여, (R)-2-아미노-2,5-디메틸헥사-4-엔산 tert-부틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다.
제 4 공정
[화학식 56]
Figure 112016096062330-pat00080
제 3 공정에서 얻어진 (R)-2-아미노-2,5-디메틸헥사-4-엔산 tert-부틸에스테르 (1.03 g, 4.83 m㏖) 를 디클로로메탄 (9.7 ㎖) 에 용해시키고, p-톨루엔술포닐클로라이드 (1.11 g, 5.79 m㏖), 트리에틸아민 (0.81 ㎖, 5.79 m㏖) 과 4-디메틸아미노피리딘 (5.90 ㎎, 0.048 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 1 N 염산을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합치고, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, (R)-2,5-디메틸-2-(4-메틸페닐술폰아미드)헥사-4-엔산 tert-부틸에스테르 (1.47 g, 83 ％) 를 황색 유상물로서 얻었다.
LCMS : m/z 368[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.40 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 5 공정
[화학식 57]
Figure 112016096062330-pat00081
제 4 공정에서 얻어진 (R)-2,5-디메틸-2-(4-메틸페닐술폰아미드)헥사-4-엔산 tert-부틸에스테르 (1.47 g, 4.00 m㏖) 를 클로로포름 (16.0 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 식혔다. 0 ℃ 에서 트리플루오로메탄술폰산 (0.14 ㎖, 1.60 m㏖) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합쳐 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하여, (R)-2,5,5-트리메틸-1-토실피롤리딘-2-카르복실산을 미정제 생성물로 하였다.
제 6 공정
[화학식 58]
Figure 112016096062330-pat00082
제 5 공정에서 얻어진 (R)-2,5,5-트리메틸-1-토실피롤리딘-2-카르복실산 (1.25 g, 4.00 m㏖) 과 탄산칼륨 (829 ㎎, 6.00 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (16.0 ㎖) 의 현탁 용액에 요오도메탄 (2.99 ㎖, 4.80 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 합쳐 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, (R)-2,5,5-트리메틸-1-토실피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르 (1.24 g, 3.81 m㏖) 를 담황색 고체로서 얻었다.
LCMS : m/z 326[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.20 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 7 공정
제 6 공정에서 얻어진 (R)-2,5,5-트리메틸-1-토실피롤리딘-2-카르복실산메틸에스테르 (1.24 g, 3.81 m㏖) 를 메탄올 (38.1 ㎖) 에 용해시키고, 마그네슘 (1.85 g, 76 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 28 시간 교반하였다. 1 N 염산을 첨가하고, 수층을 디클로로메탄으로 세정하였다. 수층을 pH9 로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합쳐, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하여, 표제 화합물 (611 ㎎, 3.57 m㏖) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00083
＜참고예 3＞
2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤즈알데히드
[화학식 59]
Figure 112016096062330-pat00084
제 1 공정
[화학식 60]
Figure 112016096062330-pat00085
2,3-디플루오로페놀 (3.00 g, 23.1 m㏖) 의 아세토니트릴 (46.1 ㎖) 용액에 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염 (4.72 g, 25.4 m㏖), 탄산세슘 (18.8 g, 57.7 m㏖) 및 요오드화테트라부틸암모늄 (0.511 g, 1.38 m㏖) 을 첨가하고, 65 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 물, 2N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, 4-(2-(2,3-디플루오로페녹시)에틸)모르폴린 (5.60 g, 99 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
LCMS : m/z 244[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.68 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
4-(2-(2,3-디플루오로페녹시)에틸)모르폴린 (1.00 g, 4.11 m㏖) 과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (0.62 ㎖, 4.11 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (13.7 ㎖) 용액을 -78 ℃ 로 냉각하고, n-부틸리튬 (2.14 ㎖, 5.34 m㏖) 을 첨가하였다. -78 ℃ 에서 1 시간 교반 후, N,N-디메틸포름아미드 (0.35 ㎖, 4.52 m㏖) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 용액을 천천히 -10 ℃ 까지 승온시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 정지시켰다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 합쳐 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물) 로 정제해, 표제 화합물 (758 ㎎, 68 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
LCMS : m/z 272[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.62 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 4＞
(4aR)-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르
[화학식 61]
Figure 112016096062330-pat00086
제 1 공정
[화학식 62]
Figure 112016096062330-pat00087
2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤즈알데히드와 (R)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸염산염을 이용하여, 실시예 1 제 1 공정 ∼ 제 3 공정과 동일한 조작을 실시해, (2R)-1-[(E)-[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸리덴아미노]-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산메틸을 합성하였다.
LCMS : m/z 412[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.95 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
[화학식 63]
Figure 112016096062330-pat00088
(R)-1-((2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤질리덴)아미노)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 이용하여, 참고예 1-1 의 제 1 공정과 동일한 조작을 실시해, (R)-1-((2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤질)아미노)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다.
LCMS : m/z 414[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.63 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 3 공정
[화학식 64]
Figure 112016096062330-pat00089
(R)-1-((2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤질)아미노)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르와 3-부틸옥시-3-프로피온산을 이용하여, 참고예 1-2 와 동일한 조작을 실시해, (R)-1-(N-(2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤질)-3-이소부톡시-3-옥소프로판아미드)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 합성하였다.
LCMS : m/z 556[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.03 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 4 공정
(R)-1-(N-(2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤질)-3-이소부톡시-3-옥소프로판아미드)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 이용하여, 참고예 1-2 와 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 524[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.04 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
대응하는 알데히드 시약 및 프롤린 유도체를 이용하고, 참고예 1-1 혹은 참고예 1-2 와 동일한 조작에 의해, 아래 표에 나타내는 에스테르 중간체를 합성하였다.
[표 19-1]
Figure 112016096062330-pat00090
[표 19-2]
Figure 112016096062330-pat00091
＜참고예 13＞
4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]아닐린
[화학식 65]
Figure 112016096062330-pat00092
질소 분위기하, 2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (60.00 g, 209 m㏖), 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (50.80 g, 225 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (9.000 g, 7.79 m㏖) 및 탄산칼륨 (129.0 g, 930 m㏖) 에 톨루엔 (900 ㎖), 에탄올 (226 ㎖) 및 물 (450 ㎖) 을 첨가해, 110 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 물 (1000 ㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/석유 에테르) 로 정제해, 표제 화합물 (63 g, 98 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 307[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.99 분 (분석 조건 SQD-AA05).
＜참고예 14＞
2-요오도-5-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)아닐린
[화학식 66]
Figure 112016096062330-pat00093
제 1 공정
[화학식 67]
Figure 112016096062330-pat00094
질소 분위기하, 2-메톡시에탄올 (0.097 ㎖, 1.24 m㏖) 을 N-메틸피롤리돈 (2 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (60 ％ 중량, 미네랄 오일 분산, 30 ㎎, 1.24 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 30 분간 교반한 후, 4-브로모-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.118 ㎖, 0.823 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 7 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.37 M 인산 2 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10 ％ 아세트산에틸/헥산) 로 정제해, 4-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (231.2 ㎎, 94 ％) 을 얻었다.
HPLC 유지 시간 : 0.63 분 (분석 조건 SQD-AA50).
TLC (실리카 겔 플레이트) Rf 값 : 0.37 (10 ％ 아세트산에틸/헥산).
제 2 공정
[화학식 68]
Figure 112016096062330-pat00095
4-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (231.2 ㎎, 0.773 m㏖), 카르밤산 t-부틸 (109 ㎎, 0.928 m㏖), 아세트산팔라듐(II) (5.21 ㎎, 0.023 m㏖), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (33.2 ㎎, 0.07 m㏖) 및 탄산세슘 (353 ㎎, 1.08 m㏖) 을 1,4-디옥산 (5.2 ㎖) 에 용해시키고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 0.37 M 인산 2 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20 ％ 아세트산에틸/헥산) 로 정제해, (3-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)카르밤산 tert-부틸 (192.5 ㎎, 74 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 334[M-H]-
*HPLC 유지 시간 : 1.02 분 (분석 조건 SQD-AA05).
제 3 공정
[화학식 69]
Figure 112016096062330-pat00096
(3-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)카르밤산 tert-부틸에스테르 (192.5 ㎎, 0.574 m㏖) 에 4 N 염화수소/1,4-디옥산 용액 (3.9 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 에테르/헥산 (1/3) 을 첨가해 석출한 고체를 여과 채취하고, 진공 건조시켜, 3-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)아닐린염산염 (128.1 ㎎, 82 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 236[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.83 분 (분석 조건 SQD-AA05).
제 4 공정
3-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)아닐린염산염 (55.9 ㎎, 0.206 m㏖) 을 아세트산 (1.03 ㎖) 에 용해시키고, N-요오드숙신산이미드 (50.9 ㎎, 0.226 m㏖) 를 첨가해, 실온에서 2 시간 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 0.5 N 수산화나트륨 및 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-40 ％ 아세트산에틸/헥산) 로 정제해, 표제 화합물 (69.2 ㎎, 93 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 362[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.19 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 15＞
2',3'-디메톡시-4-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-아민
[화학식 70]
Figure 112016096062330-pat00097
2-요오도-5-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (69.2 ㎎, 0.192 m㏖), (2,3-디메톡시페닐)보론산 (34.9 ㎎, 0.192 m㏖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (7.9 ㎎, 0.0096 m㏖) 에 톨루엔 (2.7 ㎖) 및 에탄올 (1.1 ㎖) 을 첨가하고, 2 M 탄산칼륨 수용액 (0.38 ㎖) 를 첨가해, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.37 M 인산 2 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-40 ％ 아세트산에틸/헥산) 로 정제해, 표제 화합물 (41.1 ㎎, 58 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 372[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.21 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
아래 표에 나타내는 보론산 유도체 및 할로겐화물을 이용하여, 참고예 13 혹은 참고예 15 와 동일한 조작에 의해, 아래 표에 나타내는 아닐린 중간체를 합성하였다.
[표 20-1]
Figure 112016096062330-pat00098
[표 20-2]
Figure 112016096062330-pat00099
[표 20-3]
Figure 112016096062330-pat00100
[표 20-4]
Figure 112016096062330-pat00101
[표 20-5]
Figure 112016096062330-pat00102
[표 20-6]
Figure 112016096062330-pat00103
＜참고예 63＞
6-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-카르보니트릴
[화학식 71]
Figure 112016096062330-pat00104
2-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.0 g, 3.65 m㏖) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.246 g, 2.19 m㏖) 를 디메틸술폭사이드 (3 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 시안화칼륨 (0.95 g, 14.6 m㏖) 의 수용액 (3 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 0.37 M 인산 2 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (40-100 ％ 아세토니트릴/물) 로 정제해, 표제 화합물 (365.6 ㎎, 38 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 265[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.16 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 64＞
5-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴
[화학식 72]
Figure 112016096062330-pat00105
2-(2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (89 ㎎, 0.293 m㏖), 아연디시아나이드 (20.65 ㎎, 0.176 m㏖), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (18.07 ㎎, 0.032 m㏖) 과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)·클로로포름 부가체 (30.3 ㎎, 0.029 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 혼합물을 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 1 시간 가열 교반하였다. 또한, 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 9 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴-물, 0.03 ％ 포름산) 로 정제해, 5-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴 (57 ㎎, 66 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 295[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.82 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜참고예 65＞
6-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-클로로피리미딘-4-카르보니트릴
[화학식 73]
Figure 112016096062330-pat00106
2-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 이용하여, 참고예 63 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 299[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.82 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜참고예 66＞
6-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메톡시피리미딘-4-카르보니트릴
[화학식 74]
Figure 112016096062330-pat00107
2-(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 이용하여, 참고예 63 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 295[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.81 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜참고예 67＞
6-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-카르보니트릴
[화학식 75]
Figure 112016096062330-pat00108
2-(6-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 이용하고, 참고예 63 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 279[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.78 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜참고예 68＞
5-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르보니트릴
[화학식 76]
Figure 112016096062330-pat00109
2-(5-브로모피라진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (27.6 ㎎, 0.087 m㏖), 아연디시아나이드 (6.1 ㎎, 0.052 m㏖) 와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 ㎎, 0.0043 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ㎖) 혼합물을 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 18 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴-물, 0.03 ％ 포름산) 로 정제해, 5-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르보니트릴을 얻었다.
LCMS : m/z 265[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.81 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜참고예 69＞
2-(6-메틸피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린
[화학식 77]
Figure 112016096062330-pat00110
2-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (51.9 ㎎, 0.19 m㏖), 트리메틸보록신 (0.053 ㎖, 0.379 m㏖), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (13.3 ㎎, 0.019 m㏖) 및 인산 3 칼륨 (161 ㎎, 0.759 m㏖) 을 1,4-디옥산 (0.95 ㎖) 에 용해시키고, 90 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.37 M 인산 2 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30 ％ 아세트산에틸/헥산) 로 정제해, 표제 화합물 (27.4 ㎎, 57 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 254[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.93 분 (분석 조건 SQD-AA05).
＜참고예 70＞
2-(트리플루오로메틸)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-5-아민
[화학식 78]
Figure 112016096062330-pat00111
제 1 공정
[화학식 79]
Figure 112016096062330-pat00112
4-요오도-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산 에틸에스테르 및 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산을 이용하고, 참고예 13 과 동일한 조작을 실시해, 2-(트리플루오로메틸)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실산 에틸에스테르를 합성하였다.
LCMS : m/z 366[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.26 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
[화학식 80]
Figure 112016096062330-pat00113
제 1 공정에서 얻어진 2-(트리플루오로메틸)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실산 에틸에스테르 (36 ㎎, 0.10 m㏖) 를 에탄올 (1 ㎖) 과 물 (1 ㎖) 의 혼합 용액에 용해시키고, 수산화나트륨 (7.9 ㎎, 0.20 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 용매를 감압하 농축하고, 잔류물에 1 N 염산 (5 ㎖) 을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하여, 2-(트리플루오로메틸)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실산을 미정제 생성물 (30 mg) 로서 얻었다.
LCMS : m/z 338[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.05 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 2-(트리플루오로메틸)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실산 (30 ㎎, 0.09 m㏖), 트리에틸아민 (8.9 ㎎, 0.09 m㏖), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA, 24.3 ㎎, 0.09 m㏖) 에 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 를 첨가해, 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1.5 ㎖) 을 첨가해, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하여, 표제 화합물 (26 mg) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
LCMS : m/z 309[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.08 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 71＞
4-브로모-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린
[화학식 81]
Figure 112016096062330-pat00114
2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린과 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 시약 및 출발 원료로서 이용하고, 참고예 13 과 동일한 조작을 실시해, 2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린을 얻었다. 2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린 (89 ㎎, 0.372 m㏖) 의 아세트산 (0.94 ㎖)/물 (0.0067 ㎖) 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (66.2 ㎎, 0.372 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃ 로 가열하고, 3.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 톨루엔과 3 회 공비시켰다. 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물) 로 정제해, 표제 화합물 (60 ㎎, 50 ％) 을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 318[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.24 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 21＞
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 82]
Figure 112016096062330-pat00115
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (20 ㎎, 0.0567 m㏖) 및 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린 (참고예 50, 18 ㎎, 0.0596 m㏖) 을 톨루엔 (0.2 ㎖) 에 용해시키고, 90 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 방랭 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물) 로 정제해 표제 화합물 (36 ㎎, 99 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 628[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.17 분 (분석 조건 SQD-AA05).
주 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00116
부 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00117
참고예 13, 및 15 ∼ 71 의 적절한 아닐린 시약 및 참고예 1-1 및 1-2 그리고 참고예 4 ∼ 12 의 적절한 에스테르 중간체를 이용하여, 실시예 21 과 동일한 조작에 의해, 아래 표에 나타내는 화합물을 합성하였다. 또한, 실시예 59, 60 에서는 톨루엔 대신에 N,N-디메틸포름아미드를 용매로서 사용하였다.
[표 21-1]
Figure 112016096062330-pat00118
[표 21-2]
Figure 112016096062330-pat00119
[표 21-3]
Figure 112016096062330-pat00120
[표 21-4]
Figure 112016096062330-pat00121
[표 21-5]
Figure 112016096062330-pat00122
[표 21-6]
Figure 112016096062330-pat00123
[표 21-7]
Figure 112016096062330-pat00124
[표 21-8]
Figure 112016096062330-pat00125
[표 21-9]
Figure 112016096062330-pat00126
[표 21-10]
Figure 112016096062330-pat00127
표 중의 화합물에는 호변이성체가 존재하지만, 예를 들어 실시예 22, 및 52 의 1H-NMR 은 이하와 같다.
＜실시예 22＞
주 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00128
부 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00129
＜실시예 52＞
주 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00130
부 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00131
＜실시예 109＞
(4aR)-N-[2-(5-시아노-6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 83]
Figure 112016096062330-pat00132
(4aR)-N-[2-(6-클로로-5-시아노피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 68) 를 출발 원료로서 이용하고, 참고예 69 와 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS : m/z 598[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.63 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 110＞
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-N-[2-[1-(디메틸술파모일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 84]
Figure 112016096062330-pat00133
제 1 공정
[화학식 85]
Figure 112016096062330-pat00134
2-브로모-4-(트리플루오로메틸)아닐린과 (1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)보론산을 시약 및 출발 원료로서 이용하고, 참고예 13 과 동일한 조작을 실시해, 4-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸을 얻었다.
LCMS : m/z 243[M＋H-C4H9OCO]＋
HPLC 유지 시간 : 1.31 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
[화학식 86]
Figure 112016096062330-pat00135
제 1 공정에서 얻어진 아닐린 유도체 (0.73 g, 2.13 m㏖) 를 메탄올 (21.2 ㎖) 에 용해시키고, 수산화팔라듐-탄소 (20 wt％, 0.15 g, 0.21 m㏖) 를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하여, 4-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (0.70 g, 91 ％) 를 미정제 생성물로서 얻었다.
제 3 공정
[화학식 87]
Figure 112016096062330-pat00136
제 2 공정에서 얻어진 아닐린 유도체와 참고예 1-1 에 기재된 화합물을 시약 및 출발 원료로서 이용하고, 실시예 21 과 동일한 조작을 실시해, 4-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 얻었다.
LCMS : m/z 565[M＋H-C4H9OCO]＋
HPLC 유지 시간 : 1.78 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 4 공정
[화학식 88]
Figure 112016096062330-pat00137
제 3 공정에서 얻어진 아미드 유도체 (0.81 g, 1.23 m㏖) 에 4 N 염화수소/디옥산 용액 (5 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여 (4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[2-피페리딘-4-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드염산염 (776 mg) 을 황색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 565[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.24 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 5 공정
제 4 공정에서 얻어진 염산염 (0.030 g, 0.050 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (0.25 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.021 ㎖, 0.15 m㏖) 과 디메틸술파모일클로라이드 (0.0054 ㎖, 0.050 m㏖) 를 실온에서 첨가해, 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물) 로 정제해, 표제 화합물 (24 ㎎, 71 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 672[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.66 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 111＞
(4aR)-N-[2-[5-시아노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 89]
Figure 112016096062330-pat00138
질소 분위기하, (4aR)-N-[2-(6-클로로-5-시아노피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 68)(20 ㎎, 0.032 m㏖) 를 1,2-디클로로에탄 (0.32 ㎖) 에 용해시키고, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 (24.5 ㎎, 0.129 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.068 ㎖, 0.388 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 60 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.37 M 인산 2 수소칼륨 수용액과 디클로로메탄을 첨가해 격렬하게 교반한 후, 페이즈 세퍼레이터로 수층을 분리하고, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (30-95 ％ 아세토니트릴/물) 로 정제해, 표제 화합물 (19.7 ㎎, 89 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 681[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.99 분 (분석 조건 SMD-TFA50).
＜실시예 112＞
2-[[5-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-시아노피리딘-2-일]-메틸아미노]아세트산메틸
[화학식 90]
Figure 112016096062330-pat00139
N-메틸글리신 메틸에스테르를 시약으로서 이용하고, 실시예 111 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 685[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.65 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 113＞
(4aR)-N-[2-(6-시아노-5-메틸술파닐피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 91]
Figure 112016096062330-pat00140
(4aR)-N-[2-(6-시아노-5-니트로피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 99)(26.1 ㎎, 0.042 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ㎖) 에 용해시키고, 나트륨티오메톡사이드 (2.91 ㎎, 0.042 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.37 M 인산 2 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (30-90 ％ 아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)/물 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제해, 표제 화합물 (17.7 ㎎, 49 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 630[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.04 분 (분석 조건 SMD-TFA50).
＜실시예 114＞
(4aR)-N-[2-(6-시아노-5-메톡시피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 92]
Figure 112016096062330-pat00141
나트륨메톡사이드를 시약으로서 이용하고, 실시예 113 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 614[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.62 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜참고예 72＞
7-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-3-(2-메틸프로폭시카르보닐)-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헵타-6-인산
[화학식 93]
Figure 112016096062330-pat00142
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (참고예 5)(250 ㎎, 0.480 m㏖), 헵트-6-인산 (0.182 ㎖, 1.44 m㏖), 요오드화구리 (I)(18.3 ㎎, 0.0960 m㏖), 트리에틸아민 (0.335 ㎖, 2.40 m㏖) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 염화물 (33.7 ㎎, 0.0480 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (0.961 ㎖) 현탁액을 질소 기류하, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 동시에 별도 용기에서 완전히 동일한 반응을 동일 스케일로 실시하고, 양자를 합쳐 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (328 ㎎, 66 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
LCMS : m/z 519[M＋H]＋
*HPLC 유지 시간 : 1.00 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜참고예 73＞
7-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-3-(2-메틸프로폭시카르보닐)-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헵탄산
[화학식 94]
Figure 112016096062330-pat00143
7-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-3-(2-메틸프로폭시카르보닐)-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헵타-6-인산 (참고예 72)(358 ㎎, 0.69 m㏖) 과 수산화팔라듐-탄소 (20 wt％, 약 50 ％ 물 습윤, 145 mg) 의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (7 ㎖) 용액을 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 또한, 수산화팔라듐-탄소 (20 wt％, 약 50 ％ 물 습윤, 145 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 농축해, 표제 화합물 (361 ㎎, 100 ％) 을 담갈색 유상물로서 얻었다.
LCMS : m/z 523[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.05 분 (분석 조건 SQD-AA05).
＜실시예 115＞
7-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-3-[[2-(6-메틸술파닐피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헵탄산
[화학식 95]
Figure 112016096062330-pat00144
7-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-3-(2-메틸프로폭시카르보닐)-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헵탄산 (참고예 73) 과 2-(6-(메틸티오)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 이용하고, 실시예 21 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 733[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.25 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 116＞
7-[4-[[(4aR)-3-[[4-클로로-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]카르바모일]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헵탄산
[화학식 96]
Figure 112016096062330-pat00145
7-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-3-(2-메틸프로폭시카르보닐)-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헵탄산 (참고예 73) 과 4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아닐린을 이용하고, 실시예 21 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 721[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.22 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 117＞
7-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-3-[[2-(6-메틸술파닐피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헵타-6-인산
[화학식 97]
Figure 112016096062330-pat00146
7-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-3-(2-메틸프로폭시카르보닐)-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헵타-6-인산 (참고예 72) 을 출발 원료, 2-(6-(메틸티오)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 시약으로서 이용하고, 실시예 21 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 729[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.61 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 118＞
7-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-3-[[2-(2-메틸술파닐피리미딘-5-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헵타-6-인산
[화학식 98]
Figure 112016096062330-pat00147
7-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-3-(2-메틸프로폭시카르보닐)-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헵타-6-인산 (참고예 72) 과 2-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 이용하고, 실시예 21 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 730[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.58 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 119＞
7-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]카르바모일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헵타-6-인산
[화학식 99]
Figure 112016096062330-pat00148
7-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-3-(2-메틸프로폭시카르보닐)-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페닐]헵타-6-인산 (참고예 72) 과 4-(트리플루오로메틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아닐린을 이용하고, 실시예 21 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 751[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.60 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 74＞
(4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]부톡시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르
[화학식 100]
Figure 112016096062330-pat00149
제 1 공정
[화학식 101]
Figure 112016096062330-pat00150
4-(벤질옥시)-2,3-디플루오로벤즈알데히드와 (R)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염을 시약 및 출발 원료로서 이용하고, 실시예 1 제 1 공정 및 참고예 1-1 과 동일한 조작을 실시해, (4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-페닐메톡시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르를 합성하였다.
제 2 공정
[화학식 102]
Figure 112016096062330-pat00151
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-페닐메톡시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (1.56 g, 3.12 m㏖) 의 아세트산에틸 (100 ㎖) 용액에 팔라듐-탄소 (10 wt％, 120 mg) 를 첨가해, 수소 분위기하, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제해, (4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (1.02 g, 80 ％) 를 얻었다.
LCMS : m/z 411[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.24 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 3 공정
[화학식 103]
Figure 112016096062330-pat00152
(S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메탄올 (2.00 g, 15.1 m㏖) 과 1,4-디브로모부탄 (5.42 ㎖, 45.4 m㏖) 의 혼합물에 60 ％ 수산화나트륨 용액 (2 ㎖, 30.3 m㏖) 을 첨가하였다. 이 혼합물에 황산수소테트라부틸암모늄 (257 ㎎, 0.757 m㏖) 을 첨가하고, 하룻밤 실온에서 격렬하게 교반하였다. 물을 첨가한 후, 수층을 헥산/디에틸에테르 (1 : 4) 로 4 회 추출하고, 유기층을 합쳐 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, (S)-4-((4-브로모부톡시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란 (2.54 g, 63 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
제 4 공정
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (500 ㎎, 1.22 m㏖) 와 (S)-4-((4-브로모부톡시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란 (374 ㎎, 1.40 m㏖) 의 아세토니트릴 (15.2 ㎖) 용액에 탄산세슘 (1.20 ㎎, 3.65 m㏖) 을 첨가해, 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 0.37 M 인산 2 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제해, 표제 화합물 (414 ㎎, 57 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 597[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.52 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 120＞
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]부톡시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-N-[2-(6-메틸술파닐피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 104]
Figure 112016096062330-pat00153
(4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]부톡시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (참고예 74)(10.6 ㎎, 0.018 m㏖) 및 2-(6-(메틸티오)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (5.1 ㎎, 0.018 m㏖) 을 톨루엔 (0.5 ㎖) 에 용해시키고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 메탄올 (0.5 ㎖) 에 용해시키고, p-톨루엔술폰산·1 수화물 (3.4 ㎎, 0.018 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 1 시간 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가해 얻어진 백탁액을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (30-90 ％ 아세토니트릴 (0.1 ％ 트리플루오로아세트산)/물 (0.1 ％ 트리플루오로아세트산)) 로 정제해, 표제 화합물 (6.3 ㎎, 46 ％) 을 담갈색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 767[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.51 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 121＞
(4aR)-N-[4-클로로-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-1-[[4-[4-[(2 R)-2,3-디하이드록시프로폭시]부톡시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 105]
Figure 112016096062330-pat00154
(4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]부톡시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (참고예 74) 와 4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아닐린을 이용하여, 실시예 120 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 755[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.50 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 122＞
(4aR)-N-[4-브로모-2-(6-클로로피리딘-3-일)페닐]-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 106]
Figure 112016096062330-pat00155
(4aR)-N-(4-브로모-2-요오도페닐)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 331)(14.8 ㎎, 0.02 m㏖), 탄산칼륨 (9.7 ㎎, 0.07 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.3 ㎎, 0.002 m㏖), (6-클로로피리딘-3-일)보론산 (3.1 ㎎, 0.02 m㏖) 에 디메톡시에탄 (0.2 ㎖), 에틸렌글리콜 (0.2 ㎖), 물 (0.1 ㎖) 을 첨가해, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 직접 HPLC (YMC-Actus ODS-A 20 × 100 ㎜ 0.005 ㎜, 0.1 ％ 포름산 아세토니트릴/0.1 ％ 포름산 수) 로 정제해, 표제 화합물 (4.8 ㎎, 40 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 604[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.89 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜참고예 75＞
((4S,5S)-5-((헵트-6-인-1-일옥시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메탄올
[화학식 107]
Figure 112016096062330-pat00156
((4S,5S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4,5-디일)디메탄올 (133 ㎎, 0.824 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.1 ㎖) 의 용액에 수소화나트륨 (60 ％ 중량, 미네랄 오일 분산, 36 ㎎, 0.824 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 교반한 후, 메탄술폰산헵트-6-인-1-일 (105 ㎎, 0.550 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 물을 천천히 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아, 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해, ((4S,5S)-5-((헵트-6-인-1-일옥시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메탄올 (99.6 ㎎, 71 ％) 을 얻었다.
＜참고예 76＞
(R)-4-((3-브로모프로폭시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란
[화학식 108]
Figure 112016096062330-pat00157
(R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메탄올 (615 ㎎, 4.66 m㏖) 6-브로모-1-헥신 500 ㎎, 3.1 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (60 중량％, 미네랄 오일 분산, 186 ㎎, 4.66 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, (R)-4-((헥사-5-인-1-일옥시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란 (390 ㎎, 59 ％) 을 투명한 액체로서 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00158
＜참고예 77＞
4-(프로프-2-인-1-일)모르폴린-3-온
[화학식 109]
Figure 112016096062330-pat00159
모르폴린-3-온 (430 ㎎, 4.25 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 용액에, 수소화나트륨 (60 중량％, 미네랄 오일 분산, 187 ㎎, 4.68 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 10 분 교반한 것에, 3-브로모프로프-1-인 (607 ㎎, 5.1 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, 표제 화합물 (312 ㎎, 53 ％) 을 투명한 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00160
＜실시예 123＞
(4aR)-1-[[2,3-디플루오로-4-[3-(4-하이드록시부톡시)프로프-1-이닐]페닐]메틸]-N-[2-(2,3-디메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 110]
Figure 112016096062330-pat00161
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-N-[2-(2,3-디메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 321)(30 ㎎, 0.040 m㏖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 염화물 (2.83 ㎎, 0.0404 m㏖) 과 요오드화구리 (I) (1.54 ㎎, 0.0081 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.40 ㎖) 용액에 질소 분위기하, 4-(프로프-2-인-1-일옥시)부탄-1-올 (15.5 ㎎, 0.121 m㏖) 과 트리에틸아민 (0.020 ㎖, 0.141 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 용액에 포름산을 첨가하고, 그대로 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (15 ㎎, 50 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 744[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.63 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 124＞
(4aR)-1-[[2,6-디플루오로-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-트리하이드록시부톡시]헵타-1-이닐]페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 111]
Figure 112016096062330-pat00162
(4aR)-1-[(2,6-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 322)(35 ㎎, 0.047 m㏖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 염화물 (3.27 ㎎, 0.0465 m㏖) 과 요오드화구리 (I) (1.77 ㎎, 0.0093 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.47 ㎖) 용액을 질소 분위기하, ((4S,5S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4,5-디일)디메탄올 (23.9 ㎎, 0.093 m㏖) 과 트리에틸아민 (0.019 ㎖, 0.140 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 트리플루오로아세트산/물 (1 : 1, 1.4 ㎖) 및 디메틸술폭사이드 (0.7 ㎖) 를 첨가해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 직접 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (32 ㎎, 82 ％) 을 오렌지색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 841[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.90 분 (분석 조건 SMD-TFA50).
＜실시예 125＞
(4aR)-1-[[2,6-디플루오로-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-트리하이드록시부톡시]헵틸]페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 112]
Figure 112016096062330-pat00163
(4aR)-1-[[2,6-디플루오로-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-트리하이드록시부톡시]헵타-1-이닐]페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 124) (20 ㎎, 0.024 m㏖) 와 수산화팔라듐-탄소 (20 wt％, 3.34 ㎎, 0.00476 m㏖) 의 아세트산에틸 현탁액을, 수소 분위기하, 실온에서 10 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (11.5 ㎎, 57 ％) 을 무색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 845[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.60 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 126＞
(4aR)-1-[(4-에티닐-2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 113]
Figure 112016096062330-pat00164
트리이소프로필실릴아세틸렌을 시약으로서 이용하고, 실시예 123 의 제 1 공정과 동일한 조작을 실시해, (4aR)-1-[[2,3-디플루오로-4-[2-트리(프로판-2-일)실릴에티닐]페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드를 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 테트라하이드로푸란 (0.15 ㎖) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄플루오라이드의 1 M 테트라하이드로푸란 용액 (0.12 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖), 물 (0.5 ㎖), 및 디메틸술폭사이드 (1 ㎖) 를 첨가하고, C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (22 ㎎, 84 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 652[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.87 분 (분석 조건 SQD-FA50).
실시예 319 ∼ 323 의 적절한 요오드체 및 적절한 말단 알킨 시약을 이용하고, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시해, 아래 표의 화합물을 합성하였다.
[표 22-1]
Figure 112016096062330-pat00165
[표 22-2]
Figure 112016096062330-pat00166
표 중의 화합물에는 호변이성체가 존재하는 화합물이 있지만, 측정 용매에 따라 이성체가 관측되는 경우와 되지 않는 경우가 존재한다. 예를 들어 실시예 129 (중디메틸술폭사이드), 실시예 140 (중클로로포름) 의 1H-NMR 은 이하와 같다.
＜실시예 129＞
Figure 112016096062330-pat00167
＜실시예 140＞
주 호변이성체
*
Figure 112016096062330-pat00168
부 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00169
실시예 319 ∼ 323 의 적절한 요오드체 및 적절한 말단 알킨 시약을 이용하고, 실시예 123 및 실시예 125 와 동일한 조작을 실시해, 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00170
실시예 319 ∼ 323 의 적절한 요오드체 및 참고예 76 을 포함하는 적절한 말단 알킨 시약을 이용하고, 실시예 124 와 동일한 조작을 실시해, 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00171
＜실시예 146＞
(4aR)-1-[[2,6-디클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[2-(트리플루오로메틸)-4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-5-일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드염산염
[화학식 114]
Figure 112016096062330-pat00172
(4aR)-1-[(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[2-(트리플루오로메틸)-4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-5-일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 328)(22 ㎎, 0.032 m㏖), 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염 (12.1 ㎎, 0.065 m㏖), 테트라 n-부틸암모늄요오드 (1.2 ㎎, 0.0033 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 ㎖) 에 용해시키고, 탄산세슘 (64 ㎎, 0.20 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 디메틸술폭사이드 (0.4 ㎖), 진한 염산 (0.1 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가해 5 분간 교반한 후, 직접 C-18 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (물/아세토니트릴) 로 정제해, 표제 화합물 (23 ㎎, 88 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 790[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.26 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 147＞
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]프로폭시]-2,3-디플루오로 페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 115]
Figure 112016096062330-pat00173
제 1 공정
[화학식 116]
Figure 112016096062330-pat00174
1,3-디브로모프로판 (9.17 g, 45.4 m㏖), (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메탄올 (1.5 g, 11.4 m㏖), 황산수소테트라 n-부틸암모늄 (0.19 g, 0.57 m㏖) 에 물 10 ㎖ 와 수산화나트륨 (1.75 g, 43.8 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 30 ㎖ 를 첨가하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, (S)-4-((3-브로모프로폭시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란 (640 ㎎, 22 ％) 을 투명한 액체로서 얻었다.
*제 2 공정
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 324)(1.0 g, 1.56 m㏖) 와 (S)-4-((3-브로모프로폭시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란 (0.47 g, 1.87 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖ 에 용해시키고, 탄산세슘 (0.86 g, 6.23 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸에테르 (30 ㎖) 를 첨가하고, 불용물을 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 0 ℃ 에서 진한 염산 (2 ㎖) 을 적하하고, 2 시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 대해, 1 시간 질소로 불어넣기를 실시하여, 과잉량의 염화수소를 제거한 후, 디메틸술폭사이드 (5 ㎖) 를 첨가하고, 메탄올을 감압 제거함으로써 얻어진 잔류물을 C-18 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (물/아세토니트릴) 로 정제해, 표제 화합물 (1.2 g, 95 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 775[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.49 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
주 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00175
부 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00176
＜참고예 78＞
(S)-4-(((5-브로모펜틸)옥시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란
[화학식 117]
Figure 112016096062330-pat00177
1,5-디브로모펜탄과 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메탄올을 이용하여, 실시예 147 의 제 1 공정과 동일한 조작을 실시해, (S)-4-((헥사-5-인-1-일옥시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란을 투명한 액체로서 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00178
＜참고예 79＞
(R)-4-(((5-브로모펜틸)옥시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란
[화학식 118]
Figure 112016096062330-pat00179
1,5-디브로모펜탄과 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메탄올을 이용하여, 실시예 147 의 제 1 공정과 동일한 조작을 실시해, (R)-4-(((5-브로모펜틸)옥시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란을 얻었다.
＜실시예 148＞
(4aR)-1-[[2,6-디클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[6-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드염산염
[화학식 119]
Figure 112016096062330-pat00180
(4aR)-1-[(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[6-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 329) 와 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염을 이용하고, 실시예 146 과 동일한 조작에 의해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 789[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.29 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 149＞
(4aR)-1-[[3-클로로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 120]
Figure 112016096062330-pat00181
제 1 공정
[화학식 121]
Figure 112016096062330-pat00182
4-(벤질옥시)-3-클로로벤즈알데히드와 (R)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염을 이용하고, 참고예 4 와 동일한 조작을 실시해, (4aR)-1-[(3-클로로-4-페닐메톡시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르를 합성하였다.
제 2 공정
[화학식 122]
Figure 112016096062330-pat00183
(4aR)-1-[(3-클로로-4-페닐메톡시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르를 이용하고, 참고예 74 제 2 공정과 동일한 조작을 실시해, (4aR)-1-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르를 합성하였다.
제 3 공정
[화학식 123]
Figure 112016096062330-pat00184
(4aR)-1-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르와 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아닐린 (참고예 13) 을 이용하고, 실시예 21 과 동일한 조작을 실시해, (4aR)-1-[(3-클로로-4-하이드록시 페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드를 합성하였다.
제 4 공정
(4aR)-1-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드와 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염을 이용하고, 실시예 146 과 동일한 조작에 의해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 754[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.32 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 150＞
2-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]카르바모일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페녹시]아세트산메틸
[화학식 124]
Figure 112016096062330-pat00185
제 1 공정
[화학식 125]
Figure 112016096062330-pat00186
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 324) 와 브로모아세트산 tert-부틸에스테르를 이용하고, 실시예 146 과 동일한 조작에 의해, 2-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]카르바모일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페녹시]아세트산 tert-부틸에스테르를 합성하였다.
LCMS : m/z 757[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.23 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 2 공정
[화학식 126]
Figure 112016096062330-pat00187
2-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]카르바모일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페녹시]아세트산 tert-부틸에스테르 (14.7 ㎎, 0.019 m㏖) 의 디클로로메탄 (0.075 ㎖) 에 트리플루오로아세트산 (0.3 ㎖, 4 m㏖) 을 실온하 첨가해, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 역층 칼럼 크로마토그래피 (0.1 ％ 포름산, 아세토니트릴/물) 로 정제해 2-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]카르바모일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페녹시]아세트산 (12.3 ㎎, 90 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 701[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.08 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 3 공정
2-[4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]카르바모일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-2,3-디플루오로페녹시]아세트산 (9 ㎎, 0.013 m㏖) 의 벤젠 (0.13 ㎖)-메탄올 (0.08 ㎖) 용액에 (디아조메틸)트리메틸실란 (0.0125 ㎖, 0.025 m㏖) 을 실온하 첨가해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포름산 (0.005 ㎖) 을 첨가한 후 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 역층 칼럼 크로마토그래피 (0.1 ％ 포름산, 아세토니트릴/물) 로 정제해 표제 화합물 (8.3 ㎎, 90 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 715[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.60 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 151＞
(4aR)-1-[[2,3-디플루오로-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐]메틸]-N-[2-(2,3-디메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 127]
Figure 112016096062330-pat00188
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-N-[2-(2,3-디메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 325) 와 4-(브로모메틸)피리딘 브롬화수소산염을 이용하고, 실시예 146 과 동일한 조작에 의해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 725[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.37 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
실시예 326, 327, 및 330 의 페놀 유도체 및 참고예 78 및 79 를 포함한 브롬화알킬 시약을 이용하고, 실시예 147 제 2 공정과 동일한 조작에 의해, 아래 표에 나타내는 실시예 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00189
표 중의 화합물에는 호변이성체가 존재하는 화합물이 있지만, 측정 용매에 따라 이성체가 관측되는 경우와 되지 않는 경우가 존재한다. 예를 들어 실시예 152 (중클로로포름), 156 (중디메틸술폭사이드) 의 1H-NMR 은 이하와 같다.
＜실시예 152＞
주 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00190
부 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00191
＜실시예 156＞
Figure 112016096062330-pat00192
＜실시예 157＞
(4aR)-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 128]
Figure 112016096062330-pat00193
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 327)(10.6 ㎎, 0.016 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (0.2 ㎖) 용액에 트리페닐포스핀 (17.2 ㎎, 0.066 m㏖), N-(2-하이드록시에틸)모르폴린 (7.5 ㎎, 0.057 m㏖) 과 아조디카르복실산디에틸 (0.03 ㎖, 0.065 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 잔류물을 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물을 (8.0 ㎎, 0.011 m㏖) 백색 고체로서 얻었다. 이 고체는 1H-NMR 과 13C-NMR 의 측정으로부터 2 종의 호변이성체를 포함하고 있는 것이 확인되고 있다.
LCMS : m/z 757[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.30 분 (SMD-TFA05).
주 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00194
Figure 112016096062330-pat00195
부 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00196
Figure 112016096062330-pat00197
실시예 324, 325, 및 327 의 적절한 페놀 중간체 및 적절한 알코올 시약을 이용하고, 실시예 156 과 동일한 조작에 의해, 아래 표에 나타내는 실시예 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00198
＜실시예 163＞
(4aR)-1-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에틸술파닐)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드염산염
[화학식 129]
Figure 112016096062330-pat00199
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 320)(30 ㎎, 0.04 m㏖), 아세트산팔라듐 (1.79 ㎎, 0.0080 m㏖), 트리페닐포스핀 (8.37 ㎎, 0.032 m㏖), 트리이소프로필실란티올 (9.87 ㎎, 0.052 m㏖) 의 톨루엔 용액 (0.399 ㎖) 에 탄산세슘 (67 ㎎, 0.206 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 45 분 교반하였다. 그 후, 추가로 아세트산팔라듐 (1.79 ㎎, 0.0080 m㏖), 트리이소프로필실란티올 (9.87 ㎎, 0.052 m㏖), 1,4-디옥산 (0.4 ㎖) 을 첨가해, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 이 반응 용액에 대해, 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염 (37.1 ㎎, 0.199 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 수 시간 가열 후, 실온으로 냉각하였다. 이 반응 용액을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 화합물에 대해 4 N 염화수소 1,4-디옥산 용액을 첨가하고, 이 용액을 농축, 건조 후에 표제 화합물 (17 ㎎, 53 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS : m/z 772[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.35 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 164＞
(4aR)-1-[[2,3-디플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드염산염
[화학식 130]
Figure 112016096062330-pat00200
제 1 공정
[화학식 131]
Figure 112016096062330-pat00201
(브로모메틸)트리플루오로붕산칼륨 (100 ㎎, 0.50 m㏖), 모르폴린 (45.7 ㎎, 0.525 m㏖) 과 탄산칼륨 (69.1 ㎎, 0.50 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (0.50 ㎖) 을 80 ℃ 에서 1 시간 가열 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤 (15 ㎖) 으로 세정 후, 이 용액을 건조시켜 트리플루오로(모르폴리노메틸)붕산칼륨 (68 ㎎, 66 ％) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 트리플루오로(모르폴리노메틸)붕산칼륨 (28.2 ㎎, 0.136 m㏖), (4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 320)(41 ㎎, 0.054 m㏖) 의 디옥산과 물의 혼합 용액 (0.495 ㎖ 와 0.0495 ㎖) 에, 아세트산팔라듐 (2.45 ㎎, 0.0109 m㏖), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (10.39 ㎎, 0.022 m㏖) 과 탄산세슘 (89 ㎎, 0.272 m㏖) 을 2 번에 걸쳐 첨가하고, 80 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각 후, 이 반응 용액을 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 화합물을 에탄올에 용해시키고, 계속해서 4 N 염화수소/디옥산 용액을 첨가하고, 이 용액을 건조 후에 표제 화합물 (28 ㎎, 68 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS : m/z 726[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.28 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
주 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00202
부 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00203
＜실시예 165＞
4-[[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]카르바모일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]메틸]-3,5-디플루오로벤조산메틸
[화학식 132]
Figure 112016096062330-pat00204
(4aR)-1-[(2,6-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 322)(40 ㎎, 0.053 m㏖) 의 메탄올 (2 ㎖) 용액에 몰리브덴 헥사카르보닐 (70.2 ㎎, 0.266 m㏖), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II) (1 : 1 디클로로메탄 컴플렉스)(4.4 ㎎, 0.0053 m㏖), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (0.0024 ㎖, 0.159 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기 70 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 프리페러티브 TLC (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제해 담갈색 유상의 표제 화합물 (29.3 ㎎, 81 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 685[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.68 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜참고예 80＞
(4aR)-N-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 133]
Figure 112016096062330-pat00205
제 1 공정
[화학식 134]
Figure 112016096062330-pat00206
4-브로모-3,5-디플루오로아닐린 (2.00 g, 9.62 m㏖) 과 멜드럼산 (2.77 g, 19.2 m㏖) 의 톨루엔 (18 ㎖) 용액을 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 0 ℃ 로 식힌 후, 석출물을 여과 채취하였다. 얻어진 고형물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1 ％ 포름산 물/아세토니트릴) 로 정제해, 3-((4-브로모-3,5-디플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판산 (2.00 g, 71 ％) 을 백색 분말로서 얻었다.
LCMS : m/z 294[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.66 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 2 공정
[화학식 135]
Figure 112016096062330-pat00207
2,4-디메톡시벤즈알데히드, (R)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염 및 3-((4-브로모-3,5-디플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판산을 이용하고, 참고예 1-1 과 동일한 조작을 실시해, (4aR)-N-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드를 합성하였다.
LCMS : m/z 554[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.64 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 3 공정
(4aR)-N-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (910 ㎎, 1.65 m㏖) 와 트리이소프로필실란 (0.68 ㎖, 3.29 m㏖) 을 트리플루오로아세트산 (6 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각한 후, 트리플루오로메탄술폰산 (0.15 ㎖, 1.65 m㏖) 을 적하하였다. 30 분간 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 빙랭수 50 ㎖ 에 첨가해 탄산칼륨 (5.5 g, 39.8 m㏖) 으로 중화하고, 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 3 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 C-18 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1 ％ 포름산 물/아세토니트릴) 로 정제해, 표제 화합물 (590 ㎎, 89 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS : m/z 402[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.70 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜참고예 81＞
(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-1,5,6,7-테트라하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 136]
Figure 112016096062330-pat00208
제 1 공정
[화학식 137]
Figure 112016096062330-pat00209
4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아닐린 (참고예 42)(2.0 g) 을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 인산 3 칼륨 (4.16 g) 을 첨가하고, 실온에서 3 분간 교반하였다. 3-클로로-3-옥소프로판산메틸 (1.40 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 10 분간 교반하였다. 아세트산에틸 (100 ㎖), 물 (100 ㎖) 을 첨가해 분액, 유기층은 12 ％ 식염수로 세정, 감압하 농축해, 프로판 2 산 3-O-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐] 1-O-메틸을 미정제 생성물로서 얻었다.
LCMS : m/z 407[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.81 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 2 공정
[화학식 138]
Figure 112016096062330-pat00210
제 1 공정에서 얻어진 프로판 2 산 3-O-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐] 1-O-메틸에 메탄올 (20 ㎖), 10 N 수산화나트륨 수용액 (1.96 ㎖) 을 첨가해, 실온하 10 시간 교반하였다. 6 N 염산을 첨가해 pH 를 3 으로 하고, 아세트산에틸, 물을 첨가해 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물은 헥산 (90 ㎖) 및 아세트산에틸 (10 ㎖) 을 첨가해 교반한 후 여과, 얻어진 고체는 건조시켜, 3-옥소-3-((4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)아미노)프로판산 (2.34 g, 2 공정 91 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 393[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.29 분 (분석 조건 SQD-FA50).
제 3 공정
[화학식 139]
Figure 112016096062330-pat00211
(R)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염 (8.4 g, 46.8 m㏖) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 현탁시키고, p-톨루엔술폰산·1 수화물 (9.34 g, 49.1 m㏖) 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔을 첨가해 공비한 후, 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 현탁시키고, 아질산나트륨 (3.55 g, 69.0 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 감압 농축하고, (S)-1-니트로소-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 아세트산 (200 ㎖) 과 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 질소 기류하, 0 ℃ 에서 아연 분말 (29.4 g, 4501 m㏖) 을 수 회로 나누어 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 100 ㎖ 를 첨가해, 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 동일한 조작을 2 회 반복한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하였다. 얻어진 프랙션에 4 N 염화수소/1,4-디옥산 용액을 첨가한 후, 감압 농축을 실시해, (R)-1-아미노-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염 (6.4 g, 70 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 158.9[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.33 분 매스 크로마토그램 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 4 공정
[화학식 140]
Figure 112016096062330-pat00212
(R)-2-메틸-1-(3-옥소-3-((4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)아미노)프로판아미드)피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르와 (R)-1-아미노-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염을 시약 및 출발 원료로서 이용하고, 참고예 1-1 의 제 2 공정과 동일한 조작을 실시해, (R)-2-메틸-1-(3-옥소-3-((4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)아미노)프로판아미드)피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 합성하였다.
LCMS : m/z 531[M-H]-
HPLC 유지 시간 : 0.88 분 (SQD-FA05).
제 5 공정
(R)-2-메틸-1-(3-옥소-3-((4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)아미노)프로판아미드)피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 이용하고, 참고예 1-1 제 3 공정과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 501[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.03 분 (SQD-FA05).
＜참고예 82＞
(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-1,5,6,7-테트라하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 141]
Figure 112016096062330-pat00213
제 1 공정
[화학식 142]
Figure 112016096062330-pat00214
4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린 (참고예 50) 과 멜드럼산을 이용하고, 참고예 80 의 제 2 공정과 동일한 조작을 실시해, 3-옥소-3-((4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)아미노)프로판산을 합성하였다.
제 2 공정
(R)-1-아미노-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염과 3-옥소-3-((4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)아미노)프로판산을 이용하고, 참고예 81 제 4 및 제 5 공정과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 502[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.02 분 (SQD-FA05).
＜실시예 166＞
(4aR)-N-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-1-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 143]
Figure 112016096062330-pat00215
(4aR)-N-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (참고예 80)(20.0 ㎎, 0.050 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.249 ㎖) 용액에 4-브로모-1-(브로모 메틸)-2-플루오로벤젠 (14.7 ㎎, 0.055 m㏖) 과 칼륨 2,2-디메틸프로판-1-올레이트의 1.7 N 톨루엔 용액 (0.0644 ㎖, 0.109 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 용액을 직접 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1 ％ 포름산 아세토니트릴/물) 로 정제해, 표제 화합물 (6.0 ㎎, 20 ％) 을 회백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 588[M-H]-
HPLC 유지 시간 : 1.32 분 (SQD-FA05).
참고예 80 ∼ 82 의 적절한 피리다지논 중간체 및 적절한 할로겐화벤질 시약을 이용하여, 실시예 166 과 동일한 조작을 실시해, 아래 표의 실시예 화합물을 합성하였다.
[표 27-1]
*
Figure 112016096062330-pat00216
[표 27-2]
Figure 112016096062330-pat00217
[표 27-3]
Figure 112016096062330-pat00218
[표 27-4]
Figure 112016096062330-pat00219
[표 27-5]
Figure 112016096062330-pat00220
[표 27-6]
Figure 112016096062330-pat00221
[표 27-7]
Figure 112016096062330-pat00222
[표 27-8]
Figure 112016096062330-pat00223
표 중 화합물도 각각 호변이성체를 포함하고 있지만, 예를 들어 실시예 196 의 1H-NMR 은 이하와 같다.
주 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00224
부 호변이성체
Figure 112016096062330-pat00225
＜실시예 234＞
(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 144]
Figure 112016096062330-pat00226
(4aR)-1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산메틸 (참고예 12), 1,1,1-트리플루오로-4-요오드부탄을 이용하고, 참고예 80 의 제 3 공정, 실시예 166 및 실시예 21 과 동일한 조작을 연속적으로 실시함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS : m/z 612[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.63 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 235＞
7-[(4aR)-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]카르바모일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-1-일]헵탄산에틸
[화학식 145]
Figure 112016096062330-pat00227
(4aR)-1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산메틸 (참고예 12), 7-브로모헵탄산에틸을 이용하고, 실시예 234 와 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS : m/z 657[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.70 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 236＞
(4aR)-4-하이드록시-1-[8-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]옥틸]-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 146]
Figure 112016096062330-pat00228
제 1 공정
[화학식 147]
Figure 112016096062330-pat00229
1-브로모-8-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)옥탄 (1.00 g, 3.21 m㏖) 의 아세톤 용액에 요오드화나트륨을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 침전물을 여과 분리하고, 여과액을 티오황산나트륨과 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하 농축하고, 1-요오도-8-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)옥탄 (1.05 g, 91 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
제 2 공정
(4aR)-1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산메틸 (참고예 12) 및 제 1 공정에서 얻어진 요오드체를 이용하고, 실시예 234 와 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS : m/z 732[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.76 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 237＞
(3S)-3-tert-부틸-N-[4-클로로-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-3H-피리다진-5-카르복사미드
제 1 공정
(2S)-3,3-디메틸-2-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]부탄산 메틸
[화학식 148]
Figure 112016096062330-pat00230
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산 (11.3 g, 48.9 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (114 ㎖) 에 용해시키고, 산화은 (34.0 g, 147 m㏖) 과 요오도메탄 (18.3 ㎖, 294 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 45 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 (200 ㎖) 로 희석하고, 여과하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, 표제 화합물 (12.7 g, 100 ％) 을 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00231
제 2 공정
(S)-3,3-디메틸-2-(메틸아미노)부탄산 메틸염산염
[화학식 149]
Figure 112016096062330-pat00232
((2S)-3,3-디메틸-2-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]부탄산 메틸 (12.69 g) 에 염산 (디옥산 용액, 122 ㎖, 489 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 표제 화합물 (9.58 g, 100 ％) 을 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00233
제 3 공정
(2S)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸리덴아미노]-메틸아미노]-3,3-디메틸부탄산 메틸
[화학식 150]
Figure 112016096062330-pat00234
(S)-3,3-디메틸-2-(메틸아미노)부탄산 메틸염산염 (70.0 ㎎, 0.358 m㏖) 을 아세트산 (3.58 m㏖, 205 ㎕) 과 물 (716 ㎕) 에 용해시키고, 아질산나트륨 (33.4 ㎎, 0.393 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아연 (19.7 g, 302 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 메탄올 (3.58 ㎖) 과 2,3-디플루오로벤즈알데히드 (39.1 ㎕, 0.358 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, 표제 화합물 (44.2 ㎎, 41 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 299[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.13 분 (분석 조건 SQD-AA05).
제 4 공정
(3S)-3-tert-부틸-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-3H-피리다진-5-카르복실산 2-메틸프로필에스테르
[화학식 151]
Figure 112016096062330-pat00235
((2S)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸리덴아미노]-메틸아미노]-3,3-디메틸부탄산 메틸 (44.2 ㎎, 0.148 m㏖) 을 염산 (메탄올 용액, 442 ㎕) 에 용해시키고, 보란-피리딘 (29.9 ㎕, 0.296 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 1 N 인산수소 2 칼륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 수층을 분리하고, 감압 농축해 (2S)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸아미노]-메틸아미노]-3,3-디메틸부탄산 메틸을 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 아세트산에틸 (750 ㎕) 에 용해시키고, 3-이소부톡시-3-옥소프로판산 (0.026 g, 0.163 m㏖), 피리딘 (35.8 ㎕, 0.444 m㏖) 과 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (아세트산에틸 용액, 174 ㎕, 0.296 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 N 인산수소 2 칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 (2S)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸-[3-(2-메틸프로폭시)-3-옥소프로파노일]아미노]-메틸아미노]-3,3-디메틸부탄산 메틸을 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (750 ㎕) 에 용해시키고, 탄산세슘 (121 ㎎, 0.370 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물) 로 정제해, 표제 화합물 (48.1 ㎎, 79 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 411.5[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.03 분 (분석 조건 SQD-AA05)
제 5 공정
(3S)-3-tert-부틸-N-[4-클로로-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-3H-피리다진-5-카르복사미드
[화학식 152]
Figure 112016096062330-pat00236
(3S)-3-tert-부틸-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-3H-피리다진-5-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (6.3 ㎎, 0.015 m㏖) 를 톨루엔 (200 ㎕) 에 용해시키고, 4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린 (참고예 53)(4.2 ㎎, 0.015 m㏖) 을 첨가하고, 1 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물) 로 정제해, 표제 화합물 (8.0 ㎎, 85 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 610.3[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.72 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜참고예 83＞
(S)-2-(에틸아미노)-3,3-디메틸부탄산 메틸염산염
제 1 공정
(2S)-2-[벤질(에틸)아미노]-3,3-디메틸부탄산 메틸
[화학식 153]
Figure 112016096062330-pat00237
(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄산 메틸염산염 (5.27 g, 29.0 m㏖) 을 디클로로에탄 (250 ㎖) 에 현탁시키고, 벤즈알데히드 (2.93 ㎖, 29.0 m㏖) 와 트리아세톡시하이드로붕산나트륨 (12.3 g, 58.0 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 (200 ㎖) 로 희석하고, 여과하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 (2S)-2-(벤질아미노)-3,3-디메틸부탄산 메틸에스테르 (6.82 g) 를 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 미정제 생성물의 일부 (2.00 g, 8.50 m㏖) 를 디클로로메탄 (42.5 ㎖) 에 용해시키고, 아세트알데히드 (2.39 ㎖, 42.5 m㏖) 와 트리아세톡시하이드로붕산나트륨 (3.60 g, 17.0 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, 표제 화합물 (1.65 g, 88 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 264.3[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.14 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
(S)-3,3-디메틸-2-(메틸아미노)부탄산 메틸염산염
[화학식 154]
Figure 112016096062330-pat00238
(2S)-2-[벤질(에틸)아미노]-3,3-디메틸부탄산 메틸 (1.64 g, 6.23 m㏖) 을 아세트산에틸 (6.23 ㎖) 에 용해시키고, 수산화팔라듐-탄소 (20 wt％, 328 mg) 를 첨가해, 수소 분위기하, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 염산 (디옥산 용액, 4.67 ㎖, 18.7 m㏖) 을 첨가한 후, 감압 농축해 표제 화합물 (922 ㎎, 71 ％) 을 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00239
＜참고예 84＞
(2S)-3,3-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)부탄산 메틸
[화학식 155]
Figure 112016096062330-pat00240
(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄산 메틸염산염 (1.00 g, 5.50 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (250 ㎖) 에 현탁시키고, 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로에틸 (1.59 ㎖, 11.0 m㏖) 과 디이소프로필에틸아민 (4.79 ㎖, 27.5 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 27 시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진한 염산을 첨가하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물) 로 정제해, 표제 화합물을 아세토니트릴/물의 용액으로서 얻었다.
LCMS : m/z 228.3[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.19 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 85＞
1-(메틸아미노)시클로부탄카르복실산 메틸염산염
제 1 공정
1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로부탄카르복실산 메틸
[화학식 156]
Figure 112016096062330-pat00241
1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부탄카르복실산 (1.00 g, 4.65 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (9.29 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (55 ％, 0.61 g, 13.9 m㏖) 과 요오드화메틸 (1.45 ㎖, 23.3 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산 수용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 10 wt％ 티오황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 수층을 분리하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, 표제 화합물 (1.13 g, 100 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 266.3[M＋Na]＋
HPLC 유지 시간 : 0.92 분 (분석 조건 SQD-AA05)
제 2 공정
1-(메틸아미노)시클로부탄카르복실산 메틸염산염
[화학식 157]
Figure 112016096062330-pat00242
실시예 237 제 2 공정과 마찬가지로, 1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로부탄카르복실산 메틸로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00243
＜참고예 86＞
1-(메틸아미노)시클로부탄카르복실산 메틸 4-톨루엔술폰산염
[화학식 158]
Figure 112016096062330-pat00244
1-(메틸아미노)시클로부탄카르복실산 메틸염산염 (1.39 g, 7.75 m㏖) 을 아세트산에틸 (15 ㎖) 에 용해시키고, 4-톨루엔술폰산 1 수화물 (1.47 g, 7.75 m㏖) 을 첨가해 감압 농축하고, 아세트산에틸 (15 ㎖) 을 첨가하고 표제 화합물 (1.96 g, 80 ％) 을 여과해 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00245
＜참고예 87＞
1-(메틸아미노)시클로펜탄카르복실산 메틸염산염
[화학식 159]
Figure 112016096062330-pat00246
참고예 85 제 1 공정 ∼ 제 2 공정과 마찬가지로, 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜탄카르복실산으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00247
＜참고예 88＞
1-(메틸아미노)시클로펜탄카르복실산 메틸 4-톨루엔술폰산염
[화학식 160]
Figure 112016096062330-pat00248
1-(메틸아미노)시클로펜탄카르복실산 메틸염산염 (1.50 g, 7.75 m㏖) 을 아세트산에틸 (15 ㎖) 에 용해시키고, 4-톨루엔술폰산 1 수화물 (1.47 g, 7.75 m㏖) 을 첨가해 감압 농축하고, 아세트산에틸 (15 ㎖) 을 첨가하고 표제 화합물 (2.00 g, 78 ％) 을 여과해 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00249
＜참고예 89＞
1-(메틸아미노)시클로헥산카르복실산 메틸염산염
[화학식 161]
Figure 112016096062330-pat00250
참고예 85 제 1 공정 ∼ 제 2 공정과 마찬가지로, 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥산카르복실산으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00251
LCMS : m/z 172.5[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.52 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 90＞
2-에틸-2-(메틸아미노)부탄산 메틸염산염
제 1 공정
2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-에틸부탄산 메틸에스테르
[화학식 162]
Figure 112016096062330-pat00252
2-에틸-2-(메톡시카르보닐)부탄산 (307.0 ㎎, 1.76 m㏖) 을 톨루엔 (11.7 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (295 ㎕, 2.12 m㏖) 및 디페닐포스포릴아지드 (458 ㎕, 2.12 m㏖) 를 첨가해, 실온에서 1.5 시간, 95 ℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 벤질알코올 (1.1 ㎖, 10.6 m㏖) 을 첨가하고, 95 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 디에틸에테르로 희석하고, 1 N 염산, 포화 중조수 및 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제해, 표제 화합물 (488.1 ㎎, 99 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 280[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.11 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-2-에틸부탄산 메틸
[화학식 163]
Figure 112016096062330-pat00253
수소화나트륨 (83 ㎎, 3.45 m㏖) 에, 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-에틸부탄산 메틸 (481.3 ㎎, 1.72 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3.4 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가한 후, 요오드화메틸 (269 ㎕, 4.31 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 1 N 염산, 물, 포화 중조수, 티오황산나트륨 수용액 및 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제해, 표제 화합물 (438.5 ㎎, 87 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 294[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.14 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 3 공정
2-에틸-2-(메틸아미노)부탄산 메틸염산염
[화학식 164]
Figure 112016096062330-pat00254
2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-2-에틸부탄산 메틸 (434.5 ㎎, 1.48 m㏖) 의 메탄올 (7.4 ㎖) 용액에 팔라듐-탄소 (10 wt％, 15.8 mg) 를 첨가해, 수소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염산-메탄올 용액 (0.5 M, 14.8 ㎖) 을 첨가해 여과하고, 감압 농축하여, 표제 화합물 (281.9 ㎎, 97 ％) 을 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00255
LCMS : m/z 160[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.49 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 91＞
4-클로로-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘
제 1 공정
5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온
[화학식 165]
Figure 112016096062330-pat00256
4,4,4-트리플루오로-2-메틸-3-옥소부탄산에틸 (200 ㎎, 1.01 m㏖) 및 포름아미딘염산염 (122 ㎎, 1.51 m㏖) 을 에탄올 (2.0 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 나트륨에톡사이드 (172 ㎎, 2.52 m㏖) 를 첨가해, 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물 (158 ㎎, 88 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 179[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.46 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 2 공정
4-클로로-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘
[화학식 166]
Figure 112016096062330-pat00257
5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (135 ㎎, 0.758 m㏖) 에 염화포스포릴 (1.06 ㎖, 11.4 m㏖) 을 첨가해, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여, 표제 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.
LCMS : m/z 197[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.95 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 92＞
4,5-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘
제 1 공정
5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온
[화학식 167]
Figure 112016096062330-pat00258
6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (1.0 g, 6.1 m㏖) 및 N-클로로숙신이미드 (1.1 g, 7.9 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ㎖) 에 용해시키고, 50 ℃ 에서 9 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (물/아세토니트릴, 0.1 ％ 포름산) 로 정제하여, 표제 화합물 (368.5 ㎎, 31 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 199[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.68 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
4,5-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘
[화학식 168]
Figure 112016096062330-pat00259
5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (150.0 ㎎, 0.756 m㏖) 에 염화포스포릴 (1.4 ㎖, 15.1 m㏖) 을 첨가해, 100 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여, 표제 화합물 (121.5 mg) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
LCMS : m/z 217[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.03 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 93＞
4-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)아닐린
[화학식 169]
Figure 112016096062330-pat00260
2-아미노-4-클로로-페닐보론산피나콜에스테르 (608 ㎎, 2.4 m㏖), 4,6-디클로로피리딘 (892 ㎎, 6.0 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (138 ㎎, 0.12 m㏖), 및 인산칼륨 (2.03 g, 9.6 m㏖) 에 디옥산 (9.6 ㎖) 을 첨가해, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제해, 표제 화합물 (349.6 ㎎, 59 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 240[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.14 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
아래 표에 나타내는 보론산 유도체 및 할로겐화물을 이용하여, 참고예 93 과 동일한 조작에 의해, 아래 표에 나타내는 아닐린 중간체를 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00261
＜참고예 99＞
6-(2-아미노-5-클로로페닐)피리미딘-4-카르보니트릴
[화학식 170]
Figure 112016096062330-pat00262
4-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)아닐린을 이용하고, 참고예 63 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 265[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.16 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
＜참고예 100＞
6-(2-아미노-5-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-카르보니트릴
[화학식 171]
Figure 112016096062330-pat00263
4-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)아닐린을 이용하고, 참고예 63 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 245[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.75 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 238 ∼ 300＞
표 30 의 참고예 94 ∼ 100 의 적절한 아닐린 시약, 참고예 3 및 문헌 기지 또는 시판되고 있는 적절한 벤즈알데히드 유도체, 및 참고예 85 ∼ 90 및 문헌 기지 또는 시판되는 적절한 아민을 이용하여, 실시예 237 제 3 공정 ∼ 제 5 공정과 동일한 조작에 의해, 아래 표에 나타내는 화합물을 합성하였다.
정제 조건 : HPLC
이동상 :
MeCN/물 (첨가물 없음), MeCN/물 (0.1 ％ 포름산), MeCN/물 (0.1 ％ NEt3), 또는 CHCl3
칼럼 :
YMC-Actus ODS-A (100 × 20 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
YMC-Actus Triart C18 (100 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
YMC-Actus Triart C18 (50 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
JAI JAIGEL-H (600 × 20 m㎖. D., GPC)
[표 29-1]
Figure 112016096062330-pat00264
[표 29-2]
Figure 112016096062330-pat00265
[표 29-3]
Figure 112016096062330-pat00266
[표 29-4]
Figure 112016096062330-pat00267
[표 29-5]
Figure 112016096062330-pat00268
[표 29-6]
Figure 112016096062330-pat00269
[표 29-7]
Figure 112016096062330-pat00270
＜참고예 101＞
2-(2,3-디플루오로벤질)-5-하이드록시-6,6-디메틸-3-옥소-1-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-4-카르복실산 메틸
제 1 공정
[화학식 172]
Figure 112016096062330-pat00271
페닐하이드라진 (0.76 g, 7.1 m㏖) 과 2-브로모-2-메틸프로피온산 에틸 (1.93 g, 9.9 m㏖) 을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.00 g, 7.8 m㏖) 에 용해시키고, 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 4 시간 가열 교반하였다. 실온까지 반응 혼합물을 냉각하고 여과한 후, 감압 농축하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물에 메탄올 (6 ㎖) 과 2,3-디플루오로-벤즈알데히드 (0.77 ㎖, 7.1 m㏖) 를 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축해 얻어진 잔류물을 C-18 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0.1 ％ 포름산 물/0.1 ％ 포름산 아세토니트릴) 로 정제해, 2-(2-(2,3-디플루오로벤질리덴)-1-페닐하이드라지닐)-2-메틸프로판산 에틸 (0.51 g, 21 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
LCMS : m/z 347[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.12 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 2 공정
[화학식 173]
Figure 112016096062330-pat00272
제 1 공정에서 얻어진 2-(2-(2,3-디플루오로벤질리덴)-1-페닐하이드라지닐)-2-메틸프로판산 에틸을 이용하여, 참고예 1-2 와 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물 (0.38 g, 65 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
LCMS : m/z 403[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.97 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜참고예 102＞
6-(2,3-디플루오로벤질)-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복실산 메틸
제 1 공정
[화학식 174]
Figure 112016096062330-pat00273
메틸하이드라진 (0.10 g, 2.17 m㏖) 과 1-브로모시클로부탄카르복실산 에틸 (0.23 g, 1.1 m㏖) 을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 g, 2.3 m㏖) 에 용해시키고, 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 15 시간 가열 교반하였다. 실온까지 반응 혼합물을 냉각하고 여과한 후, 감압 농축하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 반응 혼합물에 메탄올 (2 ㎖) 과 2,3-디플루오로-벤즈알데히드 (0.12 ㎖, 1.1 m㏖) 를 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축해 얻어진 잔류물을 C-18 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0.1 ％ 포름산 물/0.1 ％ 포름산 아세토니트릴) 로 정제해, 1-(2-(2,3-디플루오로벤질리덴)-1-메틸하이드라지닐)시클로부탄카르복실산 에틸 (36 ㎎, 11 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
LCMS : m/z 297[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.15 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 2 공정
[화학식 175]
Figure 112016096062330-pat00274
제 1 공정에서 얻어진 1-(2-(2,3-디플루오로벤질리덴)-1-메틸하이드라지닐)시클로부탄카르복실산 에틸을 이용하여, 참고예 101 의 제 2 공정과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물 (50 ㎎, 78 ％) 을 적색 유상 물질로서 얻었다.
LCMS : m/z 353[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.93 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜참고예 103＞
2-(2,3-디플루오로벤질)-5-하이드록시-1,6,6-트리메틸-3-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-4-카르복실산 메틸
제 1 공정
[화학식 176]
Figure 112016096062330-pat00275
메틸하이드라진 (0.46 g, 10.0 m㏖) 과 2-브로모-2-메틸프로피온산 에틸 (1.07 g, 5.5 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (5.0 ㎖) 에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.84 g, 6.5 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 66 시간 가열 교반하였다. 실온까지 반응 혼합물을 냉각한 후, 반응 혼합물에 메탄올 (60 ㎖) 과 2,3-디플루오로-벤즈알데히드 (0.55 ㎖, 5.0 m㏖) 를 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축해 얻어진 잔류물을 C-18 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0.1 ％ 포름산 물/0.1 ％ 포름산 아세토니트릴) 로 정제하여, 2-[2-(2,3-디플루오로벤질리덴)-1-메틸하이드라지닐]-2-메틸프로피온산 에틸 (0.8 g, 56 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
LCMS : m/z 285[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.00 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 2 공정
[화학식 177]
Figure 112016096062330-pat00276
제 1 공정에서 얻어진 2-[2-(2,3-디플루오로벤질리덴)-1-메틸하이드라지닐]-2-메틸프로피온산 에틸을 이용하여, 참고예 101 의 제 2 공정과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물 (650 ㎎, 68 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
LCMS : m/z 341[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.81 분 (분석 조건 SQD-FA05).
적절한 아닐린 시약 및 참고예 101 ∼ 103 의 적절한 에스테르 중간체를 이용하여, 실시예 237 의 제 5 공정과 동일한 조작에 의해, 아래 표에 나타내는 화합물을 합성하였다.
[표 30-1]
Figure 112016096062330-pat00277
[표 30-2]
Figure 112016096062330-pat00278
＜실시예 313＞
2-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-5-하이드록시-1,6,6-트리메틸-3-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]피리다진-4-카르복사미드
제 1 공정
[화학식 178]
Figure 112016096062330-pat00279
메틸하이드라진과 2-브로모-2-메틸프로피온산 에틸, 및 참고예 3 에서 합성한 알데히드 시약을 이용하여, 참고예 103 의 제 1 공정과 동일한 조작을 실시해, 2-(2-(2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤질리덴)-1-메틸하이드라지닐)-2-메틸프로판산 에틸을 얻었다.
LCMS : m/z 414[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.96 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
[화학식 179]
Figure 112016096062330-pat00280
제 1 공정에서 얻은 2-(2-(2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤질리덴)-1-메틸하이드라지닐)-2-메틸프로판산 에틸 (50 ㎎, 0.12 m㏖) 을 10 ％ 염산-메탄올 용액 (1.8 ㎖) 에 용해시키고, 보란-피리딘 (28 ㎎, 0.30 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가해 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 1 N 인산수소 2 칼륨 수용액을 첨가해, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하 용매를 증류 제거해, 2-(2-(2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤질)-1-메틸하이드라지닐)-2-메틸프로판산 에틸을 미정제 생성물로서 얻었다.
LCMS : m/z 416[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.63 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 3 공정
[화학식 180]
Figure 112016096062330-pat00281
제 2 공정에서 얻은 2-(2-(2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤질)-1-메틸하이드라지닐)-2-메틸프로판산 에틸의 미정제 생성물을 아세트산에틸 (800 ㎕) 에 용해시키고, 참고예 82 의 제 1 공정에서 합성한 카르복실산 시약, 피리딘 (20 ㎕, 0.242 m㏖) 과 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (아세트산에틸 용액, 92 ㎕, 0.145 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 2-(2-(2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤질)-1-메틸-2-(3-옥소-3-((4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)아미노)프로파노일)하이드라지닐)-2-메틸프로판산 에틸을 미정제 생성물로서 얻었다.
LCMS : m/z 791[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.19 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 4 공정
[화학식 181]
Figure 112016096062330-pat00282
제 3 공정에서 얻은 2-(2-(2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤질)-1-메틸-2-(3-옥소-3-((4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)아미노)프로파노일)하이드라지닐)-2-메틸프로판산 에틸을 이용하여, 참고예 1-1 의 제 3 공정과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물 (35.1 ㎎, 3 공정 수율 39 ％) 을 합성하였다.
LCMS : m/z 745[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.27 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 314＞
2-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-5-하이드록시-1,6,6-트리메틸-3-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]피리다진-4-카르복사미드
[화학식 182]
Figure 112016096062330-pat00283
실시예 313 의 제 2 공정에서 합성한 2-(2-(2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤질)-1-메틸하이드라지닐)-2-메틸프로판산 에틸과 참고예 81 의 제 1 공정에서 합성한 카르복실산 시약을 이용하여, 실시예 313 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물 (36.6 ㎎, 3 공정 수율 41 ％) 을 합성하였다.
LCMS : m/z 744[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.28 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 315＞
2-[[2,3-디플루오로-4-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)페닐]메틸]-5-하이드록시-1,6,6-트리메틸-3-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]피리다진-4-카르복사미드
제 1 공정
[화학식 183]
Figure 112016096062330-pat00284
2,3-디플루오로-4-요오도벤즈알데히드와 3-이소부틸옥시-3-옥소프로피온산을 이용하여, 참고예 103 제 1 공정 내지 제 2 공정과 동일한 조작을 실시해, 2-(2,3-디플루오로-4-요오도벤질)-5-하이드록시-1,6,6-트리메틸-3-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-4-카르복실산 이소부틸을 합성하였다.
LCMS : m/z 509[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.10 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 2 공정
[화학식 184]
Figure 112016096062330-pat00285
제 1 공정에서 합성한 (2-(2,3-디플루오로-4-요오도벤질)-5-하이드록시-1,6,6-트리메틸-3-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-4-카르복실산 이소부틸에스테르와 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린 (참고예 50) 을 이용하여, 실시예 237 제 5 공정과 동일한 조작을 실시해, 2-(2,3-디플루오로-4-요오도벤질)-5-하이드록시-1,6,6-트리메틸-3-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-4-카르복사미드를 합성하였다.
LCMS : m/z 742[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.25 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 3 공정
[화학식 185]
Figure 112016096062330-pat00286
제 2 공정에서 합성한 요오드체 및 4-(프로프-2-인-1-일)모르폴린을 이용하고, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 739[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.31 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 316＞
N-[4-클로로-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-2-[[2,3-디플루오로-4-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)페닐]메틸]-5-하이드록시-1,6,6-트리메틸-3-옥소피리다진-4-카르복사미드
[화학식 186]
Figure 112016096062330-pat00287
참고예 53 에서 합성한 아닐린 시약을 이용하고, 실시예 315 와 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 705[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.29 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 317＞
6-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
제 1 공정
1-[[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산메틸
[화학식 187]
Figure 112016096062330-pat00288
1-(메틸아미노)시클로부탄카르복실산메틸염산염 (참고예 85)(300 ㎎, 1.67 m㏖) 을 아세트산 (16.7 m㏖, 956 ㎕) 과 물 (956 ㎕) 에 용해시키고, 아질산나트륨 (132 ㎎, 1.91 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아연 (1.09 g, 16.7 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 메탄올 (9.56 ㎖) 과 2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤즈알데히드 (324 ㎎, 1.19 m㏖) 를 첨가해, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 1 M 인산수소 2 칼륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아미노실리카, 헥산/아세트산에틸) 로 정제해, 표제 화합물 (402 ㎎, 82 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 412[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.91 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
1-[[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸-[3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐리노]프로파노일]아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산 메틸
[화학식 188]
Figure 112016096062330-pat00289
1-[[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산메틸 (27.5 g, 66.9 m㏖) 을 아세트산에틸 (158 ㎖) 에 용해시키고, 염산 (4 M 아세트산에틸 용액, 158 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 (5-에틸-2-메틸피리딘-1-이움-1-일)트리하이드로붕산 (19.9 ㎖, 134 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액 (5 M, 115 ㎖) 과 인산칼륨 수용액 (1 M, 50.0 ㎖) 을 첨가한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 1 M 인산수소 2 칼륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 1-[[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산메틸을 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물과 3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐리노]프로판산 (참고예 82, 제 1 공정)(27.6 g, 70.2 m㏖) 을 아세트산에틸 (279 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (139 ㎖) 에 용해시키고, 피리딘 (5.40 ㎖, 66.9 m㏖) 과 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (1.7 M 아세트산에틸 용액, 79.0 ㎖, 134 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 M 인산수소 2 칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 표제 화합물 (1.15 g, 100 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 789.1[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.01 분 (분석 조건 SMD-FA05).
제 3 공정
6-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 189]
Figure 112016096062330-pat00290
1-[[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸-[3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐리노]프로파노일]아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산메틸 (1.14 g, 1.45 m㏖) 을 메탄올 (7.27 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (7.27 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (602 ㎎, 4.36 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포름산과 물을 첨가하고, C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/물) 로 정제해, 표제 화합물 (840 ㎎, 76 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 757.4[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.27 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
표제 화합물에는 호변이성체가 존재하는 화합물이 있지만, 측정 용매에 따라 이성체가 관측되는 경우와 되지 않는 경우가 존재한다. 예를 들어 중클로로포름 중의 주 호변이성체의 1H-NMR 과 13C-NMR 은 이하와 같다.
＜실시예 317 : 주 호변이성체＞
Figure 112016096062330-pat00291
Figure 112016096062330-pat00292
＜실시예 318＞
7-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
제 1 공정
1-[[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산 메틸
[화학식 190]
Figure 112016096062330-pat00293
1-(메틸아미노)시클로펜탄카르복실산 메틸염산염 (300 ㎎, 1.55 m㏖) 을 아세트산 (15.5 m㏖, 887 ㎕) 과 물 (887 ㎕) 에 용해시키고, 아질산나트륨 (122 ㎎, 1.77 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아연 (1.01 g, 15.5 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 메탄올 (8.87 ㎖) 과 2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)벤즈알데히드 (300 ㎎, 1.11 m㏖) 를 첨가해, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 1 M 인산수소 2 칼륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아미노실리카, 헥산/아세트산에틸) 로 정제해, 표제 화합물 (375 ㎎, 80 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 426.2[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.93 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
1-[[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸-[3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐리노]프로파노일]아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산
[화학식 191]
Figure 112016096062330-pat00294
1-[[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산메틸 (29.8 g, 70.3 m㏖) 을 아세트산에틸 (172 ㎖) 에 용해시키고, 염산 (4 M 아세트산에틸 용액, 172 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 (5-에틸-2-메틸피리딘-1-이움-1-일)트리하이드로붕산 (20.9 ㎖, 141 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액 (5 M, 125 ㎖) 과 인산칼륨 수용액 (1 M, 50.0 ㎖) 을 첨가한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 1 M 인산칼륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 1-[[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산메틸을 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물과 3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐리노]프로판산 (참고예 82, 제 1 공정)(29.0 g, 73.8 m㏖) 을 아세트산에틸 (293 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (146 ㎖) 에 용해시키고, 피리딘 (5.67 ㎖, 70.3 m㏖) 과 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (1.7 M 아세트산에틸 용액, 83.0 ㎖, 141 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 M 인산수소 2 칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 메탄올로 세정해, 표제 화합물 (39.4 g, 70 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 803.1[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.03 분 (분석 조건 SMD-FA05)
제 3 공정
7-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 192]
Figure 112016096062330-pat00295
1-[[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]메틸-[3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐리노]프로파노일]아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산 (15.0 g, 18.7 m㏖) 을 메탄올 (94.0 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (94.0 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (7.76 g, 56.1 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포름산과 물을 첨가하고, C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/물) 로 정제해, 표제 화합물 (13.3 g, 92 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 771.3[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.29 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
표제 화합물에는 호변이성체가 존재하는 화합물이 있지만, 측정 용매에 따라 이성체가 관측되는 경우와 되지 않는 경우가 존재한다. 예를 들어 중클로로포름 중의 주 호변이성체의 1H-NMR 과 13C-NMR 은 이하와 같다.
＜실시예 318 : 주 호변이성체＞
Figure 112016096062330-pat00296
Figure 112016096062330-pat00297
＜실시예 319＞
(4aR)-N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 193]
Figure 112016096062330-pat00298
제 1 공정
[화학식 194]
Figure 112016096062330-pat00299
(R)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염과 2,3-디플루오로벤즈알데히드를 이용하고, 실시예 1 과 동일한 조작으로 얻은 (R)-1-((2,3-디플루오로-4-요오도벤질리덴)아미노)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르 (2.24 g, 5.49 m㏖) 를 아세트산 (5.0 ㎖) 과 메탄올 (5.5 ㎖) 에 용해시키고, 시아노수소화붕소나트륨 (1.76 g, 28.0 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 감압 농축하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 (R)-1-((2,3-디플루오로-4-요오도벤질)아미노)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다.
제 2 공정
[화학식 195]
Figure 112016096062330-pat00300
제 1 공정에서 얻어진 미정제 생성물을 테트라하이드로푸란 (5.5 ㎖) 에 용해시키고, 인산 3 칼륨 (2.38 g, 11.2 m㏖) 과 클로로카르보닐-아세트산 메틸에스테르 (1.00 ㎖, 9.06 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수와 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 (S)-1-[(3-플루오로-벤질)-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-아미노]-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다.
제 3 공정
[화학식 196]
Figure 112016096062330-pat00301
얻어진 미정제 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 탄산세슘 (672 ㎎, 2.06 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 5.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여, (4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산메틸을 미정제 생성물로서 얻었다.
제 4 공정
제 3 공정에서 얻어진 미정제 생성물 (328 ㎎, 0.686 m㏖) 및 4-브로모-3-플루오로아닐린 (145 ㎎, 0.763 m㏖) 을 톨루엔 (3.4 ㎖) 에 용해시키고, 110 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 방랭 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해 표제 화합물 (402 ㎎, 92 ％) 을 회백색 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 479[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.97 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 320＞
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 197]
Figure 112016096062330-pat00302
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (참고예 5)(100 ㎎, 0.192 m㏖) 및 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아닐린 (참고예 42)(73.6 ㎎, 0.240 m㏖) 을 톨루엔 (0.96 ㎖) 에 용해시키고, 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 방랭 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (120 ㎎, 83 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 753[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.93 분 (분석 조건 SQD-FA50).
＜실시예 321＞
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-N-[2-(2,3-디메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 198]
Figure 112016096062330-pat00303
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (참고예 5) 와 2',3'-디메톡시-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-아민 (참고예 16) 을 이용하고, 실시예 319 제 4 공정과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 744[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.19 분 (SMD-TFA05).
＜실시예 322＞
*(4aR)-1-[(2,6-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 199]
Figure 112016096062330-pat00304
제 1 공정
[화학식 200]
Figure 112016096062330-pat00305
2,6-디플루오로-4-요오드벤즈알데히드를 이용하고, 실시예 319 제 1 공정 내지 제 3 공정과 동일한 조작을 실시해, (4aR)-1-[(2,6-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르를 합성하였다.
LCMS : m/z 521[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.51 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
(4aR)-1-[(2,6-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르와 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아닐린 (참고예 42) 을 이용하고, 실시예 319 제 4 공정과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 753[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.76 분 (분석 조건 QC-SMD-TFA05).
＜실시예 323＞
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 201]
Figure 112016096062330-pat00306
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (참고예 5) 와 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아닐린 (참고예 50) 을 이용하고, 실시예 319 제 4 공정과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 754[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.93 분 (분석 조건 SQD-FA50).
＜실시예 324＞
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 202]
Figure 112016096062330-pat00307
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (참고예 5)(1.086 g, 1.444 m㏖), 요오드화구리 (31.2 ㎎, 0.164 m㏖), 및 2-메틸-8-퀴놀리놀 (52.7 ㎎, 0.331 m㏖) 을 디메틸술폭사이드 (4.1 ㎖) 에 질소 분위기하 용해시키고, 테트라부틸암모늄하이드록사이드 (4.24 g, 6.54 m㏖) 및 물 (1.56 ㎖) 를 첨가해, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 혼합물에 1 N 염산 (5.1 ㎖), 물 (30 ㎖), 및 N-아세틸-L-시스테인 적당량을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (834 ㎎, 90 ％) 을 담황색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 643[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.12 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 325＞
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-N-[2-(2,3-디메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 203]
Figure 112016096062330-pat00308
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-N-[2-(2,3-디메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 321) 를 이용하고, 실시예 324 와 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 634 [M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.14 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 326＞
(4aR)-1-[(2,6-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 204]
Figure 112016096062330-pat00309
(4aR)-1-[(2,6-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 322) 를 이용하고, 실시예 324 와 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 643[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.12 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 327＞
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 205]
Figure 112016096062330-pat00310
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드 (실시예 323) 를 이용하고, 실시예 324 와 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 644[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.11 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 328＞
(4aR)-1-[(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[2-(트리플루오로메틸)-4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-5-일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 206]
Figure 112016096062330-pat00311
제 1 공정
[화학식 207]
Figure 112016096062330-pat00312
(R)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸염산염 (20 g, 111 m㏖) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 현탁시키고, p-톨루엔술폰산·1 수화물 (25 g, 145 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔을 첨가해 공비한 후, 디클로로메탄 (250 ㎖) 에 현탁시키고, 아질산나트륨 (11.4 g, 165 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 감압 농축하고, (S)-1-니트로소-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 미정제 생성물 (362 ㎎, 2.10 m㏖) 을 아세트산 (10 ㎖) 과 메탄올 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 9 ℃ 에서 아연 (725 ㎎, 11.2 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 9 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 (1.0 ㎖) 과 2,4-디클로로-4-하이드록시벤즈알데히드 (200 ㎎, 1.05 m㏖) 를 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 감압 농축하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, (R)-1-((2,6-디클로로-4-하이드록시벤질리덴)아미노)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸을 얻었다. 얻어진 생성물 (5.3 g, 16.0 m㏖) 을 아세토니트릴 (50 ㎖) 에 용해시키고, 2-(클로로메톡시)에틸트리메틸실란 (3.2 g, 19.2 m㏖) 과 탄산세슘 (6.3 g, 19.3 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 25 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 3 회 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과한 후, 감압 농축하고, (R)-1-((2,6-디클로로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)벤질리덴)아미노)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸의 미결정 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 이용하고, 참고예 1-1 의 제 1 공정 및 제 2 공정과 동일한 조작을 실시해, (R)-1-(N-(2,6-디클로로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)벤질)-3-이소부톡시-3-옥소프로판아미드)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸을 얻었다.
LCMS : m/z 461[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 4.73 분 (분석 조건 Ph-SMD-TFA05).
제 2 공정
[화학식 208]
Figure 112016096062330-pat00313

(R)-1-(N-(2,6-디클로로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)벤질)-3-이소부톡시-3-옥소프로판아미드)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸 (7.02 g, 11.6 m㏖) 을 디클로로메탄 (85 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (35 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하고, (R)-1-(N-(2,6-디클로로-4-하이드록시벤질)-3-이소부톡시-3-옥소프로판아미드)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸을 얻었다 (5.0 g, 91 ％). 얻어진 (R)-1-(N-(2,6-디클로로-4-하이드록시벤질)-3-이소부톡시-3-옥소프로판아미드)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 메틸 (5.0 g, 10.5 m㏖) 을 이용하고, 참고예 1-1 의 제 3 공정과 동일한 조작을 실시해, (4aR)-1-[(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르를 얻었다.
LCMS : m/z 443[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.32 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 3 공정
(4aR)-1-[(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르와 2-(트리플루오로메틸)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-5-아민 (참고예 70) 을 이용하고, 실시예 21 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS : m/z 677[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.51 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
*＜실시예 329＞
(4aR)-1-[(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[6-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피리딘-3-일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 209]
Figure 112016096062330-pat00314
(4aR)-1-[(2,6-디클로로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (실시예 328, 제 2 공정) 와 6,6'-비스(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-3-아민 (참고예 44) 을 이용하고, 실시예 328 제 3 공정과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS : m/z 676[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.55 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 330＞
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[2-(트리플루오로메틸)-4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-5-일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 210]
Figure 112016096062330-pat00315
제 1 공정
[화학식 211]
Figure 112016096062330-pat00316
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산메틸 (실시예 319, 제 3 공정) 과 2-(트리플루오로메틸)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-5-아민 (참고예 70) 을 이용하여, 실시예 319 제 4 공정과 동일한 조작을 실시해, ((4aR)-1-[(2,3-디플루오로-4-요오도페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-N-[2-(트리플루오로메틸)-4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-5-일]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드를 합성하였다.
LCMS : m/z 755[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.05 분 (분석 조건 SMD-TFA50).
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 요오드체를 이용하여, 실시예 324 와 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 645[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.43 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 331＞
(4aR)-N-(4-브로모-2-요오도페닐)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복사미드
[화학식 212]
Figure 112016096062330-pat00317
제 1 공정
[화학식 213]
Figure 112016096062330-pat00318
(R)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르염산염과 2,3-디플루오로벤즈알데히드를 이용하고, 실시예 319 의 제 1 공정 내지 제 3 공정과 동일한 조작을 실시해, (4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산메틸을 합성하였다.
제 2 공정
(4aR)-1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-4-하이드록시-4a-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산메틸과 4-브로모-2-요오도아닐린을 시약으로서 이용하고, 실시예 21 과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 618[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.16 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 104＞
1-[[(E)-[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산메틸염산염
[화학식 214]
Figure 112016096062330-pat00319
1-[[(E)-[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산메틸 (실시예 13, 제 3 공정)(300 ㎎, 0.726 m㏖) 을 2-부타논 (1.50 ㎖) 에 용해시키고 피리딘염산염 (84.0 ㎎, 0.727 m㏖) 을 25 ℃ 에서 첨가해, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 헵탄 (1.50 ㎖), 종자결정 (1.00 ㎎, 0.00222 m㏖) 을 첨가한 후, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 헵탄 (3.00 ㎖) 을 첨가해 16 시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과 채취해, 표제 화합물 (271 ㎎, 88 ％) 을 얻었다.
융점 : 108 ℃
Figure 112016096062330-pat00320
참고예 104 에서 사용되는 종자결정은 이하의 방법에 의해 얻었다.
1-[[(E)-[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산메틸 (75.3 ㎎, 0.182 m㏖) 을 디메틸술폭사이드 (0.317 ㎖) 에 용해시키고 2 M 염산 (93.0 ㎕, 0.186 m㏖) 을 첨가하였다. 조제한 용액 (15.0 ㎕) 을 동결 건조시키고, 얻어진 분말에 2-부타논 (15.0 ㎕), 헵탄 (15.0 ㎕) 을 25 ℃ 에서 첨가하고, 4 일간 교반해 석출물을 얻었다.
＜참고예 105＞
1-[[(E)-[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산메틸염산염
[화학식 215]
Figure 112016096062330-pat00321
1-[[(E)-[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산메틸 (실시예 14, 제 1 공정)(300 ㎎, 0.702 m㏖) 을 2-부타논 (3.00 ㎖) 에 용해시키고 피리딘염산염 (81.0 ㎎, 0.701 m㏖) 을 25 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 헵탄 (1.00 ㎖), 종자결정 (1.00 ㎎, 0.00215 m㏖) 을 첨가한 후, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 헵탄 (2.00 ㎖) 을 첨가하고 2 시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과 채취해, 표제 화합물 (225 ㎎, 69 ％) 을 얻었다.
융점 : 97 ℃
Figure 112016096062330-pat00322
참고예 105 에서 사용되는 종자결정은 이하의 방법에 의해 얻었다.
1-[[(E)-[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산메틸 (50.0 ㎎, 0.117 m㏖) 을 2-부타논 (0.500 ㎖) 에 용해시키고 피리딘염산염 (15.0 ㎎, 0.130 m㏖) 을 25 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 헵탄 (0.500 ㎖), 1-[[(E)-[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로부탄-1-카르복실산메틸염산염 (1.00 ㎎, 0.00222 m㏖) 을 첨가한 후, 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취해, 석출물 (36.6 mg) 을 얻었다.
＜실시예 332＞
4-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]부탄산
[화학식 216]
Figure 112016096062330-pat00323
제 1 공정
7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복실산 2-메틸프로필에스테르
[화학식 217]
Figure 112016096062330-pat00324
2,3-디플루오로-4-하이드록시벤즈알데히드와 1-(메틸아미노)시클로펜탄카르복실산 메틸염산염 (참고예 87) 을 이용하고, 참고예 1-1 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 411[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.18 분 (SMD-TFA05).
제 2 공정
[화학식 218]
Figure 112016096062330-pat00325
7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복실산 2-메틸프로필에스테르와 4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐린 (참고예 50) 을 이용하고, 실시예 21 을 참고로 7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드를 합성하였다.
LCMS : m/z 658[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.57 분 (SMD-TFA05).
제 3 공정
[화학식 219]
Figure 112016096062330-pat00326
7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (24.7 ㎎, 0.038 m㏖) 와 4-브로모부티르산메틸 (24.48 ㎎, 0.075 m㏖) 의 아세토니트릴 (0.4 ㎖) 용액에 탄산세슘 (20.4 ㎎, 0.113 m㏖) 을 첨가해, 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 1 N-염산 수용액 (0.063 ㎖, 0.375 m㏖) 을 첨가해, 10 분 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (0.6 ㎖) 로 희석하고, HPLC 로 정제함으로써 4-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]부탄산메틸 (10.6 ㎎, 37 ％) 로 얻었다.
정제 조건 : HPLC
이동상 : MeCN/물 (0.1 ％ 포름산),
YMC-Actus Triart C18 (50 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
LCMS : m/z 758[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.72 분 (SMD-FA05).
제 4 공정
4-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]부탄산메틸 (10.6 ㎎, 0.014 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (0.4 ㎖) 용액에, 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (5.38 ㎎, 0.042 m㏖) 를 첨가해, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, N,N-디메틸포름아미드 (0.6 ㎖) 로 희석하고, HPLC 로 정제함으로써 표제 화합물을 (6.2 ㎎, 60 ％) 로 얻었다.
정제 조건 : HPLC
이동상 : MeCN/물 (0.1 ％ 포름산),
YMC-Actus Triart C18 (50 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
LCMS : m/z 744[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.60 분 (SMD-FA05).
실시예 333 ∼ 335 는, 적절한 알킬브로마이드를 이용하고, 실시예 332 와 동일한 조작을 실시함으로써 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00327
＜참고예 106＞
6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복실산 2-메틸프로필에스테르
[화학식 220]
Figure 112016096062330-pat00328
1-(메틸아미노)시클로부탄카르복실산 메틸염산염 (참고예 85) 을 출발 원료로서 이용하고, 실시예 332 와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 411[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.18 분 (SMD-TFA05).
＜참고예 107＞
6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 221]
Figure 112016096062330-pat00329
1-(메틸아미노)시클로부탄-1-카르복실산 메틸염산염을 출발 원료로서 이용하고, 실시예 332 와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 658[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.48 분 (SMD-TFA05).
＜실시예 336＞
8-[[2,3-디플루오로-4-(2-모르폴리노-2-옥소-에톡시)페닐]메틸]-5-하이드록시-9-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-8,9-디아자스피로[3.5]노나-5-엔-6-카르복사미드
[화학식 222]
Figure 112016096062330-pat00330
6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 및 2-클로로-1-모르폴린-4-일-에탄온 (Kapanda, Coco N. Journal of Medicinal Chemistry, 52 (22), 7310-7314 ; 2009) 으로부터, 실시예 322 공정 3 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 771[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.43 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 337＞
8-[[2,3-디플루오로-4-[2-(2-옥소모르폴린-4-일)에톡시]페닐]메틸]-5-하이드록시-9-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-8,9-디아자스피로[3.5]노나-5-엔-6-카르복사미드
[화학식 223]
Figure 112016096062330-pat00331
6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 및 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-2-온 (Khromov-Borisov, N. V. and Remizov, A. L., Zhurnal Obshchei Khimii, 23, 598-605 ; 1953) 으로부터 실시예 407 과 동일한 조작을 실시해 표제 화합물을 얻었다.
LCMS : m/z 771[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.38 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 108＞
6-[[4-(2-브로모에톡시)-2,3-디플루오로페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 224]
Figure 112016096062330-pat00332
6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (참고예 107)(3.00 g, 4.66 m㏖) 를 아세톤 (23.3 ㎖) 에 용해하고, 1,2-디브로모에탄 (6.85 ㎖, 79.0 m㏖) 과 탄산칼륨 (1.29 g, 9.32 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 수층을 분리하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물) 로 정제해, 표제 화합물 (3.19 g, 91 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 749[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.58 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
＜참고예 109＞
7-[[4-(2-브로모에톡시)-2,3-디플루오로페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 225]
Figure 112016096062330-pat00333
참고예 106 과 마찬가지로, 7-(2,3-디플루오로-4-하이드록시벤질)-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (실시예 332) 로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 764[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.62 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
＜실시예 338＞
6-[[2,3-디플루오로-4-[2-[메틸(옥솔란-3-일)아미노]에톡시]페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 226]
Figure 112016096062330-pat00334
6-[[4-(2-브로모에톡시)-2,3-디플루오로페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (10.0 ㎎, 13.0 μ㏖) 와 N-메틸테트라하이드로푸란-3-아민 (2.70 ㎎, 27.0 μ㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎕) 에 용해하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (4.6 ㎕, 27.0 μ㏖) 과 요오드화테트라부틸암모늄 (0.5 ㎎, 1.33 μ㏖) 을 첨가해, 80 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖) 로 희석하고, HPLC 로 정제해 표제 화합물을 (8.0 ㎎, 78 ％) 로 얻었다.
정제 조건 : HPLC
이동상 : MeCN/물 (0.1 ％ 포름산),
칼럼 : YMC-Actus Triart C18 (50 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
LCMS : m/z 771[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.31 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 339 ∼ 380＞
문헌 기지 또는 시판되고 있는 각종 아민을 이용하여, 실시예 338 과 동일한 조작에 의해, 아래 표에 나타내는 화합물을 합성하였다. 또한 아민이 염산염인 경우, 직접 반응에 이용하지 않고, 요오드화수소산 (57 wt％, 2 당량) 을 작용시켜 대응하는 요오드화수소산염으로 한 후에 반응에 사용하였다.
정제 조건 : HPLC
*이동상 : MeCN/물 (0.1 ％ 포름산),
칼럼 : YMC-Actus Triart C18 (50 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚, 100 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚,).
[표 32-1]
Figure 112016096062330-pat00335
[표 32-2]
Figure 112016096062330-pat00336
[표 32-3]
Figure 112016096062330-pat00337
[표 32-4]
Figure 112016096062330-pat00338
[표 32-5]
Figure 112016096062330-pat00339
＜실시예 381＞
(2S)-2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에틸아미노]부탄 2 산
[화학식 227]
Figure 112016096062330-pat00340
L-아스파르트산 디메틸에스테르염산염 (142 ㎎, 0.72 m㏖) 을 메탄올 (1.00 ㎖) 에 용해하고, 요오드화수소산 (57 wt％, 95.0 ㎕) 을 첨가해 1 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 메탄올과 톨루엔으로 공비하고, L-아스파르트산 디메틸에스테르요오드화수소산염을 미정제 생성물로서 얻었다. 얻어진 아민의 요오드화수소산염과 7-[[4-(2-브로모에톡시)-2,3-디플루오로페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (110 ㎎, 0.14 m㏖)(참고예 109) 를 N,N-디메틸포름아미드 (480 ㎕) 에 용해하고, 인산칼륨 (92.0 ㎎, 0.43 m㏖) 과 요오드화테트라부틸암모늄(5.3 ㎎, 14.0 μ㏖) 을 첨가해, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란 (480 ㎕) 으로 희석한 후, 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (92.0 ㎎, 0.72 m㏖) 를 첨가해, 50 ℃ 에서 30 분간, 70 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포름산과 물로 희석하고, HPLC 로 정제해 표제 화합물을 (71.5 ㎎, 61 ％) 로 얻었다.
정제 조건 : HPLC
이동상 : MeCN/물 (0.1 ％ 포름산),
칼럼 : YMC-Actus Triart C18 (100 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
LCMS : m/z 817[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.32 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
＜실시예 382＞
3-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에틸아미노]펜탄 2 산
[화학식 228]
Figure 112016096062330-pat00341
제 1 공정
[화학식 229]
Figure 112016096062330-pat00342
7-[[4-(2-브로모에톡시)-2,3-디플루오로페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (참고예 109) 와 3-아미노펜탄 2 산디에틸을 시약으로서 이용하고, 실시예 337 과 동일한 조작을 실시해, 3-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에틸아미노]펜탄 2 산디에틸을 합성하였다.
제 2 공정
3-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에틸아미노]펜탄 2 산디에틸 (48.0 ㎎, 54.0 μ㏖) 을 테트라하이드로푸란 (200 ㎕) 에 용해하고, 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (34.7 ㎎, 0.27 m㏖) 를 첨가해, 50 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포름산과 물로 희석하고, HPLC 로 정제해 표제 화합물을 (32.4 ㎎, 72 ％) 로 얻었다.
정제 조건 : HPLC
이동상 : MeCN/물 (0.1 ％ 포름산),
칼럼 : YMC-Actus Triart C18 (50 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
LCMS : m/z 831[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.32 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 383＞
6-[[4-[3-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]프로폭시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 230]
Figure 112016096062330-pat00343
제 1 공정
[화학식 231]
Figure 112016096062330-pat00344
6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (참고예 106) 와 4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]아닐린 (참고예 13) 을 시약으로서 이용하고, 실시예 149 제 3 공정과 동일한 조작을 실시해, 6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드를 합성하였다.
제 2 공정
[화학식 232]
Figure 112016096062330-pat00345
(S)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메톡시)프로판-1-올 (300 ㎎, 1.58 m㏖) 과 트리에틸아민 (0.33 ㎖, 2.37 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (7.88 ㎖) 에 용해하고, 메탄술포닐클로라이드 (0.15 ㎖, 1.89 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가해, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 인산수소 2 칼륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하고, 메탄술폰산 3-[[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]프로필 (316 ㎎, 75 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 269[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.77 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 3 공정
6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (15.0 ㎎, 23.0 μ㏖) 와 메탄술폰산 3-[[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]프로필 (8.77 ㎎, 33.0 μ㏖) 을 아세토니트릴 (117 ㎕) 에 용해하고, 탄산세슘 (22.8 ㎎, 233 μ㏖) 을 첨가해, 75 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 염산 수용액 (6 N, 38.9 ㎕, 233 μ㏖) 과 메탄올 (38.9 ㎕) 을 첨가해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 6 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 여과하고, 농축한 후, N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖) 로 희석하고, HPLC 로 정제해 표제 화합물을 (11.9 ㎎, 66 ％) 로 얻었다.
정제 조건 : HPLC
이동상 : MeCN/물 (0.1 ％ 포름산),
칼럼 : YMC-Actus Triart C18 (100 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
LCMS : m/z 775[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.40 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 384 ∼ 400＞
문헌 기지 또는 시판되고 있는 알코올(2-(옥산-2-일옥시)에탄올, 3-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올) 과 디브로마이드(1,3-디브로모프로판, 1,4-디브로모부탄, 1,5-디브로모펜탄) 을 이용하여 실시예 147 제 1 공정과 동일한 방법으로 합성한 브로마이드(2-[2-(3-브로모프로폭시)에톡시]옥산, 2-[2-(4-브로모부톡시)에톡시]옥산, 2-[2-(5-브로모펜톡시)에톡시]옥산, 2-[3-(3-브로모프로폭시)프로폭시]옥산, 2-[3-(4-브로모부톡시)프로폭시]옥산, 2-[3-(5-브로모펜톡시)프로폭시]옥산) 및 메탄술폰산 3-[[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]프로필 (실시예 383), (S)-4-((4-브로모부톡시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란 (참고예 74), (S)-4-(((5-브로모펜틸)옥시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란 (참고예 78) 과, 7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복실산 2-메틸프로필에스테르 (실시예 332) 와 4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]아닐린 (참고예 13) 을 이용하여 실시예 383 제 1 공정과 동일한 방법으로 합성한 7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드, 6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (실시예 383), 6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (참고예 107), 또는 7-(2,3-디플루오로-4-하이드록시벤질)-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (실시예 332) 를 이용하여 실시예 383 과 동일한 조작에 의해, 아래 표에 나타내는 화합물을 합성하였다.
정제 조건 : HPLC
이동상 : MeCN/물 (0.1 ％ 포름산),
칼럼 : YMC-Actus Triart C18 (50 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚, 100 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
[표 33-1]
Figure 112016096062330-pat00346
[표 33-2]
Figure 112016096062330-pat00347
＜실시예 401＞
6-[[2,3-디플루오로-4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 233]
Figure 112016096062330-pat00348
참고예 383 제 3 공정과 마찬가지로, 6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐) 메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (참고예 107) 와 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 746[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.66 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
＜실시예 402＞
6-(2,3-디플루오로-4-(2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)에톡시)벤질)-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
제 1 공정
[화학식 234]
Figure 112016096062330-pat00349
6-(4-(2-브로모에톡시)-2,3-디플루오로벤질)-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (10.0 ㎎, 0.013 m㏖)(참고예 108) 를 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (100 ㎕) 에 용해하고, 2.0 M 메틸아민-테트라하이드로푸란 용액 (400 ㎕, 0.800 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (4.6 ㎕, 0.027 m㏖) 및 테트라부틸암모늄요오드 (0.5 ㎎, 0.001 m㏖) 를 첨가해, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 0.5 M 염산-메탄올 용액 (80 ㎕, 0.040 m㏖) 을 첨가하고, 노르말부탄올과 톨루엔으로 공비하고, 6-(2,3-디플루오로-4-(2-(메틸아미노)에톡시)벤질)-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 염산염을 미정제 생성물로서 얻었다.
LCMS : m/z 701[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.27 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
[화학식 235]
Figure 112016096062330-pat00350
6-(2,3-디플루오로-4-(2-(메틸아미노)에톡시)벤질)-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 염산염의 미정제 생성물을 1,2-디클로로에탄 (0.5 ㎖) 에 용해하고, 옥세탄-3-온 (6.25 ㎕, 0.104 m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (16.5 ㎎, 0.078 m㏖), 및 아세트산 (10 ㎕, 0.175 m㏖) 을 첨가해 실온에서 1 시간 교반하였다. 또한 옥세탄-3-온 (6.25 ㎕, 0.104 m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (16.5 ㎎, 0.078 m㏖) 을 첨가해 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, N,N-디메틸포름아미드로 희석한 후, HPLC 로 정제해, 표제 화합물 (3.8 ㎎, 2 공정 수율 39 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 757[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.25 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 403＞
6-(2,3-디플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)벤질)-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 236]
Figure 112016096062330-pat00351
6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (참고예 107) 를 아세토니트릴 (200 ㎕) 에 용해하고, 4-메틸벤젠술폰산옥세탄-3-일 (14.2 ㎎, 0.062 m㏖) 및 탄산세슘 (30.4 ㎎, 0.093 m㏖) 을 첨가해, 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드와 물로 희석한 후, HPLC 로 정제해, 표제 화합물 (14.1 ㎎, 65 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 700[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.62 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 404＞
6-[[2,3-디플루오로-4-[[(2S)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 237]
Figure 112016096062330-pat00352
제 1 공정
[화학식 238]
Figure 112016096062330-pat00353
6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (참고예 107)(100 ㎎, 0.16 m㏖) 와 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실산 (S)-tert-부틸 (62.6 ㎎, 0.31 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (311 ㎕) 에 용해하고, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드 (53.5 ㎎, 0.31 m㏖) 를 첨가해, 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축해 얻어진 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물) 로 정제해, (2S)-2-[[2,3-디플루오로-4-[[9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-8-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-6-일]메틸]페녹시]메틸]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (115 ㎎, 90 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 827[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.68 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
[화학식 239]
Figure 112016096062330-pat00354
(2S)-2-[[2,3-디플루오로-4-[[9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-8-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-6-일]메틸]페녹시]메틸]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (104 ㎎, 0.13 m㏖) 에 염산 (디옥산 용액, 4 N, 1.00 ㎖, 4.00 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 톨루엔으로 공비해 (S)-6-(2,3-디플루오로-4-(피롤리딘-2-일메톡시)벤질)-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 염산염 (96 ㎎, 100 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 727[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.27 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
제 3 공정
(S)-6-(2,3-디플루오로-4-(피롤리딘-2-일메톡시)벤질)-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 염산염 (10.0 ㎎, 13.0 μ㏖) 과 1-브로모-2-메톡시에탄 (3.64 ㎎, 26.0 μ㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎕) 에 용해하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (6.9 ㎕, 39.0 μ㏖) 과 요오드화테트라부틸암모늄 (0.5 ㎎, 1.31 μ㏖) 을 첨가해, 80 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖) 로 희석하고, HPLC 로 정제해 표제 화합물을 (3.2 ㎎, 31 ％) 로 얻었다.
정제 조건 : HPLC
이동상 : MeCN/물 (0.1 ％ 포름산),
칼럼 : YMC-Actus Triart C18 (50 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
LCMS : m/z 785[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.32 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
＜실시예 405＞
6-[[2,3-디플루오로-4-[(3R)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일]옥시페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 240]
Figure 112016096062330-pat00355
실시예 404 제 1 ∼ 3 공정과 동일하게, 6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (참고예 107) 와 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실산 (S)-tert-부틸로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 771[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.30 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
＜실시예 406＞
6-[[2,3-디플루오로-4-[1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일]옥시페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 241]
Figure 112016096062330-pat00356
실시예 404 제 1 ∼ 3 공정과 동일하게, 6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (참고예 107) 와 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 756[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.33 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
＜실시예 407＞
6-[[2,3-디플루오로-4-(2-메틸-1-모르폴린-4-일프로판-2-일)옥시페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 242]
Figure 112016096062330-pat00357
6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (10 ㎎, 0.016 m㏖), 2-메틸-2-모르폴리노프로판-1-올 (17 ㎎, 0.106 m㏖), 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드 (18.7 ㎎, 0.106 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (0.3 ㎖) 용액을 60 ℃ 로 가열한 상태에서, 트리메틸포스핀의 테트라하이드로푸란 용액 (1 M)(0.109 ㎖, 0.109 m㏖) 을 30 초에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 질소 가스를 분사해 용매를 제거하였다. 잔류물을 디메틸포름아미드와 포름산에 용해하고, HPLC (0.1 ％ 포름산 물/0.1 ％ 포름산 아세토니트릴) 로 정제해 표제 화합물 (4.3 ㎎, 34 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 785[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.30 분 (SMD-TFA05).
＜실시예 408 ∼ 411＞
적절한 알킬알코올을 이용하여, 실시예 407 과 동일한 조작을 실시해 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00358
＜실시예 412＞
7-(2,3-디플루오로-4-(2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)에톡시)벤질)-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
제 1 공정
[화학식 243-1]
Figure 112016096062330-pat00359
7-[[4-(2-브로모에톡시)-2,3-디플루오로페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (20.0 ㎎, 0.026 m㏖)(참고예 109) 를 이용하여, 실시예 402 제 1 공정과 동일한 조작을 실시해, 7-(2,3-디플루오로-4-(2-(메틸아미노)에톡시)벤질)-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔 9-카르복사미드 염산염의 미정제 생성물을 얻었다.
LCMS : m/z 715[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.29 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
[화학식 243-2]
Figure 112016096062330-pat00360
7-(2,3-디플루오로-4-(2-(메틸아미노)에톡시)벤질)-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 염산염을 이용하여, 실시예 402 제 2 공정과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물 (11.3 ㎎, 2 공정 수율 56 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 771[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.19 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
Figure 112016096062330-pat00361
＜실시예 413＞
6-[[2,3-디플루오로-4-[1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일]옥시페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 243-3]
Figure 112016096062330-pat00362
실시예 383 제 3 공정과 동일하게, 6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (참고예 107) 와 2-(클로로메틸)테트라하이드로푸란으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 742[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.61 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
＜실시예 414＞
7-(4-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로폭시)-2,3-디플루오로벤질)-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 243-4]
Figure 112016096062330-pat00363
7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드와 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올로부터 실시예 407 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 771[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.25 분 (분석 조건 SQD-FA05).
Figure 112016096062330-pat00364
＜실시예 415＞
1-(2-(2,3-디플루오로-4-((10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-((4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)카르바모일)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일)메틸)페녹시)에틸)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-1-이움 포름산염
[화학식 243-5]
Figure 112016096062330-pat00365
제 1 공정
[화학식 244]
Figure 112016096062330-pat00366
7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복실산 2-메틸프로필에스테르와 4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아닐린 (100 ㎎, 0.152 m㏖), 1,2-디클로로에탄 (151 ㎎, 1.52 m㏖), 및 탄산칼륨 (42 ㎎, 0.304 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.01 ㎖) 용액을 60 ℃ 에서 18 시간 가열하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드와 포름산으로 용해하고, 반응 혼합물을 C-18 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0.1 ％ 포름산 물/0.1 ％ 포름산 아세토니트릴) 로 정제해 7-(4-(2-클로로에톡시)-2,3-디플루오로벤질)-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (91 ㎎, 83 ％) 를 얻었다.
LCMS : m/z 720[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.697 분 (SMD-TFA05).
제 2 공정
7-(4-(2-클로로에톡시)-2,3-디플루오로벤질)-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (93 ㎎, 0.126 m㏖), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (142 ㎎, 1.26 m㏖), 및 탄산칼륨 (175 ㎎, 1.26 m㏖) 의 아세톤 (3.16 ㎖) 용액을 60 ℃ 에서 4 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 질소 가스의 분사에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드와 포름산에 용해하고, HPLC (0.1 ％ 포름산 물/0.1 ％ 포름산 아세토니트릴) 로 정제함으로써 표제 화합물을 (78 ㎎, 73 ％) 로 얻었다.
LCMS : m/z 796[M]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.05 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 416＞
6-[[2,3-디플루오로-4-[1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일]옥시페닐]메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드
[화학식 245]
Figure 112016096062330-pat00367
제 1 공정
[화학식 246]
Figure 112016096062330-pat00368
실시예 237 제 4 공정과 동일하게, 1-[[(E)-[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산메틸염산염 (참고예 105) 으로부터 7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복실산 2-메틸프로필에스테르를 합성하였다.
LCMS : m/z 540[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.11 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
실시예 237 제 5 공정과 동일하게, 7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복실산 2-메틸프로필에스테르와 2-(5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (참고예 96) 으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 787[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.41 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 417＞
7-(2,3-디플루오로-4-((2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에틸)아미노)벤질)-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일)페닐)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 247]
Figure 112016096062330-pat00369
제 1 공정
[화학식 248]
Figure 112016096062330-pat00370
2,3-디플루오로-4-요오도벤즈알데히드와 1-(메틸아미노)시클로펜탄카르복실산메틸염산염을 이용하여, 실시예 13 의 제 3 공정 내지 제 5 공정과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물 (2.69 g, 3 공정 수율 69 ％) 을 합성하였다.
LCMS : m/z 768[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.99 분 (분석 조건 SQD-FA50).
제 2 공정
[화학식 249]
Figure 112016096062330-pat00371
7-(2,3-디플루오로-4-요오도벤질)-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (205 ㎎, 0.267 m㏖), 요오드화구리 (I)(10.2 ㎎, 0.053 m㏖), 2-((2,6-디메틸페닐)아미노)-2-옥소아세트산 (20.6 ㎎, 0.107 m㏖), 인산칼륨 (284 ㎎, 1.336 m㏖), N1-(2-메톡시에틸)-N1-메틸에탄-1,2-디아민 (70.6 ㎎, 0.534 m㏖) 의 혼합물에 디메틸술폭사이드 (1.07 ㎖) 를 첨가해, 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 암모니아수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (210 ㎎, 95 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 772 [M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.83 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 418＞
7-[[2,3-디플루오로-4-[4-[메틸-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실]아미노]-4-옥소부톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 250]
Figure 112016096062330-pat00372
4-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]부탄산 (40 ㎎, 0.054 m㏖)(실시예 332) 을, N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 에 용해하고, (2R,3R,4R,5S)-6-(메틸아미노)헥산-1,2,3,4,5-펜톨 (31.5 ㎎, 0.161 m㏖) 및 HATU (40.9 ㎎, 0.108 m㏖), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (20.86 ㎎, 0.161 m㏖) 을 첨가해, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (0.2 ㎖) 을 첨가하고, C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (32 ㎎, 65 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 921[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.01 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 419＞
7-[[4-[2-[2-(2,3-디하이드록시프로필아미노)에톡시]에톡시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 251]
Figure 112016096062330-pat00373
제 1 공정
4-메틸벤젠술폰산 2-[2-(4-메틸페닐)술포닐옥시에톡시]에틸
[화학식 252]
Figure 112016096062330-pat00374
2,2'-옥시디에탄올 (200 ㎎, 1.9 m㏖), 트리에틸아민 (572 ㎎, 5.65 m㏖) 을 디클로르메탄 (10 ㎖) 에 용해하고, 토실클로라이드 (898 ㎎, 4.7 mol) 를 첨가해, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제해, 표제 화합물 (620 ㎎, 79 ％) 을 백색 판상 결정으로서 얻었다.
LCMS : m/z 415[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 0.88 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 2 공정
4-메틸벤젠술폰산 2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에톡시]에틸
[화학식 253]
Figure 112016096062330-pat00375
7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (100 ㎎, 0.152 m㏖) 를 아세토니트릴 (5 ㎖) 에 용해하고, 제 1 공정에서 얻어진, 옥시비스(에탄-2,1-디일)비스(4-메틸벤젠술포네이트)(252 ㎎, 0.61 m㏖) 및 탄산세슘 (49.6 ㎎, 0.152 m㏖) 을 첨가해 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물은 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (115 ㎎, 84 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 900[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.25 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진, 4-메틸벤젠술폰산 2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에톡시]에틸 (30 ㎎, 0.033 m㏖) 및, 3-아미노프로판-1,2-디올 (9.11 ㎎, 0.1 m㏖) 을 아세토니트릴 (1 ㎖) 에 용해하고, 50 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물은 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (18 ㎎, 66 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 819[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 0.82 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 420＞
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-[메틸-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실]아미노]에톡시]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 254]
Figure 112016096062330-pat00376
(2R,3R,4R,5S)-6-(메틸아미노)헥산-1,2,3,4,5-펜톨을 원료로서 이용하고, 실시예 419 와 동일한 조작을 실시함으로써 합성하였다.
LCMS : m/z 923[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 0.79 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 421＞
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-[2-[2-[2-[메틸-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 255]
Figure 112016096062330-pat00377
2-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에탄올을 원료로서 이용하고 실시예 419 와 동일한 조작을 실시함으로써 합성하였다.
LCMS : m/z 1055[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 0.81 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 422＞
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-[3-[메틸-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실]아미노]-3-옥소프로폭시]에톡시]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 256]
Figure 112016096062330-pat00378
제 1 공정
3-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]프로판산 tert-부틸
[화학식 257]
Figure 112016096062330-pat00379
2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에탄올 (2 g, 13.3 m㏖) 을 THF(5 ㎖) 에 용해하고, NaH (8 ㎎, 0.2 mol) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한 후, 프로프-2-엔산 tert-부틸 (0.5 g, 3.9 m㏖) 을 천천히 첨가해, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 로 정제해 표제의 목적 화합물 (488 ㎎, 45 ％) 을 무색 투명 유상물로서 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00380
제 2 공정
3-[2-[2-[2-(4-메틸페닐)술포닐옥시에톡시]에톡시]에톡시]프로판산 tert-부틸
[화학식 258]
Figure 112016096062330-pat00381
3-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]프로판산 tert-부틸 (488 ㎎, 1.75 m㏖), 트리에틸아민 (532 ㎎, 5.26 m㏖) 을 디클로로메탄 (15 ㎖) 에 용해하고, 토실클로라이드 (435 ㎎, 2.28 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 17 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2) 로 정제해 표제 화합물 (550 ㎎, 73 ％) 을 무색 투명 유상물로서 얻었다.
LCMS : m/z 450[M＋H2O]＋.
HPLC 유지 시간 : 0.90 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 3 공정
3-[2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에톡시]에톡시]프로판산 tert-부틸
[화학식 259]
Figure 112016096062330-pat00382
3-[2-[2-[2-(4-메틸페닐)술포닐옥시에톡시]에톡시]에톡시]프로판산 tert-부틸 (70 ㎎, 0.18 m㏖) 및 7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (79 ㎎, 0.12 m㏖) 를 아세토니트릴 (2 ㎖) 에 용해한 후, 탄산세슘 (117 ㎎, 1.36 mol) 을 첨가해 70 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (0.1 ㎖) 을 첨가한 후, C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (18 ㎎, 66 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 874[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.29 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 4 공정
3-[2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에톡시]에톡시]프로판산
[화학식 260]
Figure 112016096062330-pat00383
3-[2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에톡시]에톡시]프로판산 tert-부틸 (100 ㎎, 0.114 m㏖) 을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 TFA (0.54 ㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 후, 농축하고 TFA 를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물은 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
LCMS : m/z 818[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.15 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 5 공정
3-[2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에톡시]에톡시]프로판산 (40 ㎎, 0.05 m㏖), 3-아미노프로판-1,2-디올 (9 ㎎, 0.1 mol), HATU (37.2 ㎎, 0.1 mol) 를 DMF (1 ㎖) 에 용해하고 디이소프로필에틸아민 (12.6 ㎎, 0.1 m㏖) 을 첨가해 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (0.1 ㎖) 을 첨가하고, C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (18 ㎎, 41 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 995[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.01 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 423 및 424＞
출발 원료로 2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에탄올을 이용하고, 실시예 422 와 동일한 공정에 의해 이하 표의 화합물의 합성을 실시하였다.
Figure 112016096062330-pat00384
＜실시예 425 및 426＞
출발 원료로 2-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]에탄올을 이용하고, 실시예 422 와 동일한 공정에 의해 이하 표의 화합물의 합성을 실시하였다.
Figure 112016096062330-pat00385
＜실시예 427＞
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥사노일]아미노]에톡시]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 261]
Figure 112016096062330-pat00386
제 1 공정
N-[2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에톡시]에틸]카르밤산 tert-부틸
[화학식 262]
Figure 112016096062330-pat00387
N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]카르밤산 tert-부틸 (28 ㎎, 0.137 m㏖) 및 7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (30 ㎎, 0.046 m㏖), TMAD (15.7 ㎎, 0.091 m㏖) 를 THF (1 ㎖) 에 용해한 후, 트리부틸포스핀 (18.5 ㎎, 0.091 m㏖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 교반한 후, 농축하고 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (28 ㎎, 74 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 845[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.25 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 2 공정
7-[[4-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 263]
Figure 112016096062330-pat00388
N-[2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에톡시]에틸]카르밤산 tert-부틸 (30 ㎎, 0.036 m㏖) 을 아세트산에틸 (0.3 ㎖) 에 용해하고, 4N-HCl 아세트산에틸을 (1 ㎖) 을 첨가해 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축해 얻은 잔류물을 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
LCMS : m/z 745[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 0.81 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 3 공정
7-[[4-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-2,3-디플루오로페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (42 ㎎, 0.054 m㏖), (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)옥산-2-온 (19.2 ㎎, 0.108 m㏖) 을 메탄올 (1 ㎖) 에 용해하고 봉관 중, 70 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (0.1 ㎖) 을 첨가하고 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (30 ㎎, 61 ％) 을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
LCMS : m/z 923[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.00 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 428＞
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥사노일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 264]
Figure 112016096062330-pat00389
출발 원료로 N-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에틸]카르밤산 tert-부틸을 이용하고, 실시예 427 과 동일한 공정에 의해 합성하였다.
LCMS : m/z 1011[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.01 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 429＞
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 265]
Figure 112016096062330-pat00390
제 1 공정
[화학식 266]
Figure 112016096062330-pat00391
7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (실시예 332 제 2 공정)(31.5 ㎎, 0.048 m㏖) 의 아세토니트릴 (1 ㎖) 용액에, 4-메틸벤젠술폰산 2-[2-(4-메틸페닐)술포닐옥시에톡시]에틸 (79 ㎎, 0.192 m㏖) 과 탄산세슘 (15.6 ㎎, 0.048 m㏖) 을 첨가해, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 포름산으로 중화하고, 반응 혼합물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 4-메틸벤젠술폰산 2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에톡시]에틸 (35.9 ㎎, 83 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 900[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.73 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
4-메틸벤젠술폰산 2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에톡시]에틸 (35.9 ㎎, 0.04 m㏖) 의 아세토니트릴 (0.6 ㎖) 용액에, 2-메톡시-N-메틸에탄아민 (0.043 ㎖, 0.399 m㏖) 을 첨가해, 50 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (22.3 ㎎, 68 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 817[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.43 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 430 ∼ 434＞
적절한 알킬화제와 시판 아민을 이용하여, 실시예 429 와 동일한 조작을 실시해 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00392
＜실시예 435＞
*2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에틸아미노]에탄술폰산
[화학식 267]
Figure 112016096062330-pat00393
7-[[4-(2-브로모에톡시)-2,3-디플루오로페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (20 ㎎, 26.0 μ㏖)(참고예 109) 를 N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎕) 에 용해하고, 인산칼륨 (27.8 ㎎, 0.13 m㏖) 과 요오드화테트라부틸암모늄 (1.0 ㎎, 2.6 μ㏖) 을 첨가해, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포름산과 물로 희석해 여과한 후, HPLC 로 정제해 표제 화합물을 (8.0 ㎎, 38 ％) 로 얻었다.
정제 조건 : HPLC
이동상 : MeCN/물 (0.1 ％ 포름산),
칼럼 : YMC-Actus Triart C18 (50 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
LCMS : m/z 809.1[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.32 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 436＞
2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에틸아미노]에탄술폰산
[화학식 268]
Figure 112016096062330-pat00394
제 1 공정
(2R)-2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에틸아미노]-3-메톡시-3-옥소프로판-1-술폰산
[화학식 269]
Figure 112016096062330-pat00395
실시예 381 과 동일하게, 7-[[4-(2-브로모에톡시)-2,3-디플루오로페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (참고예 109) 와 (R)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로판-1-술폰산 염산염으로부터 (2R)-2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에틸아미노]-3-메톡시-3-옥소프로판-1-술폰산을 합성하였다.
LCMS : m/z 867.0[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.37 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
제 2 공정
참고예 381 과 동일하게, (2R)-2-[2-[2,3-디플루오로-4-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]페녹시]에틸아미노]-3-메톡시-3-옥소프로판-1-술폰산으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 853.0[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.31 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 110＞
2-클로로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄아민 염산염
[화학식 270]
Figure 112016096062330-pat00396
제 1 공정
2-메톡시-N-메틸에탄아민 (17.0 g, 191 m㏖) 을 톨루엔 (381 ㎖) 에 용해하고, 2-브로모에탄올 (13.6 ㎖, 191 m㏖) 과 트리에틸아민 (26.6 ㎖, 191 m㏖) 을 첨가해, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하 농축해 2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에탄올 (16.5 g) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
제 2 공정
2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에탄올 (16.4 g, 124 m㏖) 을 아세트산에틸 (124 ㎖) 에 용해하고, 염화티오닐 (13.4 ㎖, 186 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가해, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축해 표제 화합물을 (20.5 g, 88 ％) 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00397
＜실시예 437＞
7-[[2,3-디플루오로-5-요오도-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 271]
Figure 112016096062330-pat00398
제 1 공정
[화학식 272]
Figure 112016096062330-pat00399
6-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)메틸]-9-하이드록시-5-메틸-7-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-5,6-디아자스피로[3.5]노나-8-엔-8-카르복사미드 (참고예 107)(500 ㎎, 0.76 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2.54 ㎖) 에 용해하고, N-요오드숙신이미드 (222 ㎎, 0.99 m㏖) 를 첨가해, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물) 로 정제해, 7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시-5-요오도페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (569 ㎎, 96 ％) 를 얻었다.
LCMS : m/z 784.1[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.67 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
제 2 공정
7-[(2,3-디플루오로-4-하이드록시-5-요오도페닐)메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (341 ㎎, 0.43 m㏖), 2-클로로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄아민 염산염 (82.0 ㎎, 0.43 m㏖), 탄산세슘 (425 ㎎, 1.31 m㏖), 요오드화테트라부틸암모늄 (16.1 ㎎, 44.0 μ㏖), 메탄올 (17.7㎕) 을 아세토니트릴 (4.35 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 65 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포름산 수용액을 첨가하고, C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물) 로 정제해, 표제 화합물 (341 ㎎, 87 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 899.2[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.46 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
＜실시예 438＞
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]-5-[3-메톡시프로필(메틸)카르바모일]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 273]
Figure 112016096062330-pat00400
제 1 공정
[화학식 274]
Figure 112016096062330-pat00401
7-[[2,3-디플루오로-5-요오도-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (140 ㎎, 156 μ㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤) 2 팔라듐 클로로포름 착물 (16.1 ㎎, 16.0 μ㏖), Xantphos (9.0 ㎎, 16.0 μ㏖), 염화리튬 (39.6 ㎎, 0.94 m㏖), 포름산리튬 (40.5 ㎎, 0.78 m㏖), 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (60.0 ㎎, 0.47 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1.04 ㎖) 에 용해하고, 무수아세트산 (58.5 ㎕, 0.62 m㏖) 을 첨가해, 질소 분위기하, 85 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드와 메탄올을 첨가하고, C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물) 로 정제하고, 3,4-디플루오로-5-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]-2-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]벤조산 (98.4 ㎎, 77 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 817.3[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.41 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
제 2 공정
3,4-디플루오로-5-[[10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-9-[[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]카르바모일]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-7-일]메틸]-2-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]벤조산 (15.0 ㎎, 18.0 μ㏖), 3-메톡시-N-메틸프로판-1-아민 (3.79 ㎎, 37.0 μ㏖), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로인산염 (10.5 ㎎, 28.0 μ㏖), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (9.6 ㎕, 55.0 μ㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎕) 에 용해하고, 질소 분위기하, 40 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포름산 수용액을 첨가하고, HPLC 로 정제해 표제 화합물을 (8.0 ㎎, 38 ％) 로 얻었다.
정제 조건 : HPLC
이동상 : MeCN/물 (0.1 ％ 포름산),
칼럼 : YMC-Actus Triart C18 (50 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
LCMS : m/z 902.1[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.17 분 (분석 조건 SMD-FA05)
＜참고예 111＞
5-(2-메톡시에톡시)-2-[5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)아닐린
[화학식 275]
Figure 112016096062330-pat00402
제 1 공정
[화학식 276]
Figure 112016096062330-pat00403
2-요오도-5-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.30 g, 3.60 m㏖)(참고예 13), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(2.74 g, 10.8 m㏖), 디시클로헥실 (2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (172 ㎎, 0.36 m㏖), 아세트산칼륨 (1.06 g, 10.8 m㏖), 아세트산팔라듐 (40.0 ㎎, 0.18 m㏖) 을 디옥산 (12.0 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 여과하고, 감압하 농축한 후, 얻어진 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물) 로 정제해, 5-(2-메톡시에톡시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (183 ㎎, 14 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 362.3[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 0.99 분 (분석 조건 SQD-FA05).
제 2 공정
5-(2-메톡시에톡시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (183 ㎎, 0.51 m㏖), 4-클로로-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (참고예 91)(199 ㎎, 1.01 m㏖), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (41.7 ㎎, 51.0 μ㏖), 탄산칼륨 (210 ㎎, 1.52 mol) 을 디옥산 (2.94 ㎖) 과 물 (0.44 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 수층을 분리하고, 감압 농축해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제해, 표제 화합물 (180 ㎎, 90 ％) 을 얻었다.
LCMS : m/z 396.1[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.24 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜참고예 112＞
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복실산 2-메틸프로필에스테르
[화학식 277]
Figure 112016096062330-pat00404
1-[[(E)-[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸리덴아미노]-메틸아미노]시클로펜탄-1-카르복실산메틸염산염 (참고예 105) 을 이용하고, 실시예 237 제 4 공정과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 540.2[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.11 분 (분석 조건 SMD-TFA05).
＜실시예 439＞
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-N-[5-(2-메톡시에톡시)-2-[5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메틸-8-옥소-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 278]
Figure 112016096062330-pat00405
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복실산 2-메틸프로필에스테르와 5-(2-메톡시에톡시)-2-[5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 이용하고, 실시예 237 제 5 공정과 동일한 조작을 실시해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS : m/z 861.4[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.40 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
＜실시예 440＞
9-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]-5-(3-피리딜)페닐]메틸]-6-하이드록시-10-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-9,10-디아자스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복사미드
[화학식 279]
Figure 112016096062330-pat00406
7-[[2,3-디플루오로-5-요오도-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드 (10 ㎎, 11.0 μ㏖)(실시예 437) 를 1,2-디메톡시에탄 (80 ㎕), 에탄올 (80 ㎕), 및 물 (80 ㎕) 에 용해하고, 3-피리딜보론산 (2.1 ㎎, 17.0 μ㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.9 ㎎, 3.3 μ㏖), 탄산나트륨 (3.9 ㎎, 33 μ㏖mol) 을 첨가해, 80 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포름산과 물로 희석해 여과한 후, HPLC 로 정제해 표제 화합물을 (2.3 ㎎, 24 ％) 로 얻었다.
정제 조건 : HPLC
이동상 : MeCN/물 (0.1 ％ 포름산),
칼럼 : YMC-Actus Triart C18 (50 × 30 m㎖. D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
LCMS : m/z 850[M＋H]＋
HPLC 유지 시간 : 1.26 분 (분석 조건 SMD-TFA05)
＜실시예 441＞
7-[[2,3-디플루오로-4-[2-[2-[2-[2-[2-[메틸-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실]아미노]-2-옥소에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]페닐]메틸]-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]페닐]-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드
[화학식 280]
Figure 112016096062330-pat00407
출발 원료로 2-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에탄올 및, 2-브로모아세트산 tert-부틸을 이용하고, 실시예 422 와 동일한 공정, 조작에 의해 합성하였다.
LCMS : m/z 1069[M＋H]＋.
HPLC 유지 시간 : 1.00 분 (분석 조건 SQD-FA05).
＜실시예 442 ∼ 445＞
실시예 417 의 아닐린 화합물 및 적절한 알데히드 혹은 케톤을 이용하고, 이하의 조작을 실시해, 아래 표의 화합물을 합성하였다.
7-(2,3-디플루오로-4-((2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에틸)아미노)벤질)-10-하이드록시-6-메틸-8-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-6,7-디아자스피로[4.5]데카-9-엔-9-카르복사미드와 대응하는 알데히드 혹은 케톤을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 테트라하이드로푸란의 5 분의 1 양의 18 M 황산을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 계속해서 테트라하이드로붕산나트륨을 3 회로 나누어 첨가하고, 0 ℃ 혹은 실온에서 3 시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민, 물과 디메틸술폭사이드를 첨가하고, 이 용액을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제해, 아래 표에 나타내는 실시예 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00408
＜실시예 446 및 447＞
실시예 417 의 적절한 요오드체 3-모르폴리노프로판-1-아민 그리고 2-모르폴리노에탄아민을 이용하고, 실시예 417 과 동일한 조작을 실시해, 아래 표의 화합물을 합성하였다.
Figure 112016096062330-pat00409
＜참고예 113＞
1-((메틸아미노)시클로펜탄카르복실산 메틸 4-톨루엔술폰산염
제 1 공정
*1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜탄카르복실산 메틸
[화학식 281]
Figure 112016096062330-pat00410
1-아미노시클로펜탄카르복실산염산염 (3.00 g, 18.1 m㏖) 을 메탄올 (18.0 ㎖) 에 용해시키고, 염화티오닐 (1.32 ㎖, 18.1 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축해 얻어진 잔류물에 물 (6.00 ㎖) 및 트리에틸아민 (7.55 ㎖, 54.3 m㏖) 을 첨가하였다. 이 용액에 2 탄산디-tert-부틸 (3.95 g, 18.1 m㏖) 및 tert-부틸메틸에스테르 (24.0 ㎖) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 수층을 분리하고, 유기층에 테트라하이드로푸란 (9.00 ㎖) 을 첨가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 테트라하이드로푸란 (15.0 ㎖) 을 첨가하고, 감압 농축하여, 표기 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00411
제 2 공정
1-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)시클로펜탄카르복실산 메틸
[화학식 282]
Figure 112016096062330-pat00412
제 1 공정에서 얻어진 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜탄카르복실산 메틸을 1-메틸 2-피롤리디논 (24.0 ㎖) 에 용해하고, 수산화나트륨 (1.45 g, 36.2 m㏖) 및 요오드화메틸 (3.38 ㎖, 54.3 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 실온에서 물 (30.0 ㎖) 를 첨가하고, 아세트산이소프로필 (15.0 ㎖) 로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 10 ％ 티오황산나트륨 수용액 (15.0 ㎖) 및 10 ％ 염화나트륨 수용액 (15.0 ㎖) 으로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하여, 표제 화합물 (5.88 g, 83 ％) 를 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00413
제 3 공정
1-(메틸아미노)시클로펜탄카르복실산 메틸 4-톨루엔술폰산염
[화학식 283]
Figure 112016096062330-pat00414
참고예 87 및 참고예 88 과 동일하게, 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜탄카르복실산으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
＜참고예 114＞
2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]벤즈알데히드 염산 염
[화학식 284]
Figure 112016096062330-pat00415
2,3-디플루오로-4-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에톡시]벤즈알데히드 (200 ㎎, 0.73 m㏖) 를 1 ㎖ 의 디메톡시에탄에 용해시킨다. 피리딘염산염 (85 ㎎, 0.73 m㏖) 을 첨가해 교반한다. 생성된 결정을 여과하고, 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 (68 ㎎, 30 ％) 을 얻었다.
Figure 112016096062330-pat00416
약리학적 시험
시험예 1 : 래트 소장 쇄자연막 획분 소포에의 33PO4 흡수 저해 작용
Wistar 계 자성 래트 (4-5 주령) 의 소장 상부를 이용하여, 쇄자연막 획분 소포 (brush border membrane vesicles : BBMVs) 를 조제하였다. BBMVs 조제는 Murer 등의 방법 (Murer H, Hopfer U, Kinne R. Sodium/proton antiport inbrush-border-membrane vesicles isolated from rat small intestine and kidney. 1976. J Am Soc Nephrol. 1998 Jan ; 9 (1) : 143-50.) 에 따랐다. 소장 BBMVs 의 33PO4 수송 활성은 신속 여과법에 의해 측정하였다. 340 kBq/㎖ 의 33PO4 를 포함하는 버퍼 A (110 mM NaCl, 60 mM 만니톨, 10 mM HEPES (pH7.5)) 에, 종농도 1 피험 μM 이 되도록 화합물을 첨가한 용액, 혹은 340 kBq/㎖ 의 33PO4 를 포함하는 버퍼 B (110 mM KCl, 60 mM 만니톨, 10 mM HEPES (pH7.5)) 에 DMSO 를 첨가한 용액을, BBMVs 샘플에 각각 첨가해 60 초 반응시켰다. 그 후, 빙랭한 버퍼 C (110 mM NaCl, 1 mM KH2PO4, 10 mM HEPES (pH7.5)) 를 첨가하고, 바로 밀리포어 필터로 흡인 여과하였다. 필터를 버퍼 C 로 세정한 후, 액체 신틸레이터로 용해시키고, 액체 신틸레이션 카운터를 이용하여 BBMVs 의 33PO4 흡수량을 측정하였다. 저해율을 이하의 식에 의해 구하였다.
저해율 (％) = (1 - (피험 화합물 첨가 버퍼 A 처리 BBMVs 의 33P 흡수량 - DMSO 첨가 버퍼 B 처리 BBMVs 의 33P 흡수량)/(DMSO 첨가 버퍼 A 처리 BBMVs 의 33P 흡수량 - DMSO 첨가 버퍼 B 처리 BBMVs 의 33P 흡수량)) × 100
피험 화합물 1 μM 의 래트 소장 쇄자연막 획분 소포에의 33PO4 흡수 저해율 (흡수 저해율) 을 표 40-1 ∼ 표 40-8 에 나타낸다.
[표 40-1]
Figure 112016096062330-pat00417
[표 40-2]
Figure 112016096062330-pat00418
[표 40-3]
Figure 112016096062330-pat00419
[표 40-4]
Figure 112016096062330-pat00420
[표 40-5]
Figure 112016096062330-pat00421
[표 40-6]
Figure 112016096062330-pat00422
[표 40-7]
Figure 112016096062330-pat00423
[표 40-8]
Figure 112016096062330-pat00424
시험예 2 : 인간 NaPi-IIb 발현 세포에의 33PO4 흡수 저해 작용
인간 NaPi-IIb 발현 플라스미드를 CHO 세포에 트랜스펙션하고, G418 을 이용하여 인간 NaPi-IIb 안정 발현 세포주를 취득하였다. 인간 NaPi-IIb 발현 세포를 96 웰 플레이트에 파종하고, CO2 인큐베이터에서 오버나이트 인큐베이션하였다. 배지를 버퍼 A (145 mM 염화콜린, 3 mM KCl, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 5 mM 글루코오스, 5 mM MES (pH6.5)) 로 치환 후, 종농도 1, 3, 10, 30 μM 가 되도록 피험 화합물을 첨가한 버퍼 B (145 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 5 mM 글루코오스, 5 mM MES (pH6.5)), 혹은 DMSO 를 첨가한 버퍼 A 로 치환하였다. 일정 시간 후 33PO4 를 포함하는 버퍼 A 를 1/20 량 (量) 첨가하고, 실온에서 반응시켰다. 빙랭한 버퍼 A 로 세정 후, 액체 신틸레이터를 첨가하고 탑 카운트로 33PO4 흡수량을 측정하였다. 저해율은 이하의 식으로 구하였다.
저해율 (％) = (1 - (피험 화합물 첨가 버퍼 B 처리 웰의 33PO4 흡수량 - DMSO 첨가 버퍼 A 처리 웰의 33PO4 흡수량)/(DMSO 첨가 버퍼 B 처리 웰의 33PO4 흡수량 - DMSO 첨가 버퍼 A 처리 웰의 33PO4 흡수량)) × 100
IC50 값 (μM) 은, 50 ％ 저해율을 사이에 두는 2 점을 이은 직선으로부터 산출하였다. 몇 개의 화합물에 대해, 인간 NaPi-IIb 발현 세포에 있어서의 33PO4 흡수의 IC50 값을 표 41-1 ∼ 표 41-7 에 나타낸다.
[표 41-1]
Figure 112016096062330-pat00425
[표 41-2]
Figure 112016096062330-pat00426
[표 41-3]
Figure 112016096062330-pat00427
[표 41-4]
Figure 112016096062330-pat00428
[표 41-5]
Figure 112016096062330-pat00429
[표 41-6]
Figure 112016096062330-pat00430
[표 41-7]
Figure 112016096062330-pat00431
시험예 3 : 인간 PiT-1 발현 세포에의 33PO4 흡수 저해 작용
인간 PiT-1 발현 플라스미드 혹은 공벡터를 CHO 세포에 트랜스펙션하고, 인간 PiT-1 발현 세포 그리고 공벡터 발현 세포를 제작하였다. 인간 PiT-1 발현 세포 그리고 공벡터 발현 세포를 96 웰 플레이트에 파종하고, CO2 인큐베이터로 오버나이트 인큐베이션하였다. 배지를 버퍼 A (145 mM 염화콜린, 3 mM KCl, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 5 mM 글루코오스, 5 mM MES (pH6.5)) 로 치환 후, 종농도 0.24, 1.2, 6, 30 μM 가 되도록 화합물을 첨가한 버퍼 B (145 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 5 mM 글루코오스, 5 mM MES (pH6.5)), 혹은 DMSO 를 첨가한 버퍼 B 로 치환하였다. 일정 시간 후 33PO4 를 포함하는 버퍼 A 를 1/20 량 첨가하고, 실온에서 반응시켰다. 빙랭한 버퍼 A 로 세정 후, 액체 신틸레이터를 첨가하고 탑 카운트로 33PO4 흡수량을 측정하였다. 저해율은 이하의 식으로 구하였다.
저해율 (％) = (1 - [(화합물 첨가 인간 PiT-1 발현 세포 웰의 33PO4 흡수량) - (화합물 첨가 공벡터 발현 세포 웰의 33PO4 흡수량)]/[(DMSO 첨가 인간 PiT-1 발현 세포 웰의 33PO4 흡수량) - (DMSO 첨가 공벡터 발현 세포 웰의 33PO4 흡수량)]) × 100
IC50 값 (μM) 은, 50 ％ 저해율을 사이에 두는 2 점을 이은 직선으로부터 산출하였다. 몇 개의 화합물에 대해, 인간 PiT-1 발현 세포에 있어서의 33PO4 흡수의 IC50 값을 표 42 에 나타낸다.
Figure 112016096062330-pat00432
시험예 4 : 인간 PiT-2 발현 세포에의 33PO4 흡수 저해 작용
인간 PiT-2 발현 플라스미드 혹은 공벡터를 CHO 세포에 트랜스펙션하고, 인간 PiT-2 발현 세포 그리고 공벡터 발현 세포를 제작하였다. 인간 PiT-2 발현 세포 그리고 공벡터 발현 세포를 96 웰 플레이트에 파종하고, CO2 인큐베이터에서 오버나이트 인큐베이션 하였다. 배지를 버퍼 A (145 mM 염화콜린, 3 mM KCl, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 5 mM 글루코오스, 5 mM MES (pH6.5)) 로 치환 후, 종농도 0.24, 1.2, 6, 30 μM 가 되도록 화합물을 첨가한 버퍼 B (145 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 5 mM 글루코오스, 5 mM MES (pH6.5)), 혹은 DMSO 를 첨가한 버퍼 B 로 치환하였다. 일정 시간 후 33PO4 를 포함하는 버퍼 A 를 1/20 량 첨가하고, 실온에서 반응시켰다. 빙랭한 버퍼 A 로 세정 후, 액체 신틸레이터를 첨가하고 탑 카운트로 33PO4 흡수량을 측정하였다. 저해율은 이하의 식으로 구하였다.
저해율 (％) = (1 - [(화합물 첨가 인간 PiT-2 발현 세포 웰의 33PO4 흡수량) - (화합물 첨가 공벡터 발현 세포 웰의 33PO4 흡수량)]/(DMSO 첨가 인간 PiT-2 발현 세포 웰의 33PO4 흡수량 - DMSO 첨가 공벡터 발현 세포 웰의 33PO4 흡수량)) × 100
IC50 값 (μM) 은, 50 ％ 저해율을 사이에 두는 2 점을 이은 직선으로부터 산출하였다. 몇 개의 화합물에 대해, 인간 PiT-2 발현 세포에 있어서의 33PO4 흡수의 IC50 값을 표 43 에 나타낸다.
[표 43]
Figure 112016096062330-pat00433
시험예 5 : 아데닌 신장 장애 래트의 혈청 인 농도 상승 억제 작용
Wistar 계 웅성 래트 (7-8 주령) 에게 아데닌을 강제 경구 투여해 신장 기능을 저하시켜, 고인혈증 모델을 제작하였다 (Katsumata K, Kusano K, Hirata M, Tsunemi K, Nagano N, Burke SK, Fukushima N. Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats. Kidney Int. 2003 Aug ; 64 (2) : 441-50.). 피험 화합물을 중량 농도 0.1 ％ 의 비율로 먹이에 혼합하고, 일정량을 3 일간 동물에게 급이하였다. 표준 병태군으로서 피험 화합물을 첨가하지 않은 먹이를 준 군을, 정상군으로서 아데닌을 투여하지 않고 피험 화합물을 첨가하지 않은 먹이를 준 군을 준비하였다. 피험 화합물 투여 개시 3 일 후에 경정맥으로부터 채혈해 혈청을 채취하고, 혈청 인 농도를 피스크·수바로우법으로 측정하였다. 혈청 인 농도 상승 억제율은, 이하의 식으로 구하였다.
혈청 인 농도 상승 억제율 (％) = (1 - [(피험 화합물 처리 병태군 혈청 인 농도) - (정상 군 혈청 인 농도)]/[(표준 병태군 혈청 인 농도) - (정상 군 혈청 인 농도)]) × 100
그 결과, 피험 화합물이 혈청 인 농도 상승 억제 작용을 갖는 것을 확인하였다. 표 44 에 피험 화합물의 혈청 인 농도 상승 억제율 (％) 을 나타낸다.
[표 44-1]
Figure 112016096062330-pat00434
[표 44-2]
Figure 112016096062330-pat00435
[표 44-3]
Figure 112016096062330-pat00436
[표 44-4]
Figure 112016096062330-pat00437
[표 44-5]
Figure 112016096062330-pat00438
시험예 6 : 아데닌 신장 장애 래트의 혈청 인 농도 상승 억제 작용
시험예 5 와 동일하게 아데닌 신부전 래트를 제작하고, 피험 화합물을 중량 농도 0.05 ％ 의 비율로 먹이에 혼합하고, 일정량을 8 일간 동물에게 급이하였다. 표준 병태군으로서 피험 화합물을 첨가하지 않은 먹이를 준 군을, 정상군으로서 아데닌을 투여하지 않고 피험 화합물을 첨가하지 않은 먹이를 준 군을 준비하였다. 피험 화합물 투여 개시 8 일 후에 경정맥으로부터 채혈해 혈청을 채취하고, 혈청 인 농도를 피스크·수바로우법으로 측정하였다. 혈청 인 농도 상승 억제율은, 이하의 식으로 구하였다.
혈청 인 농도 상승 억제율 (％) = (1 - [(피험 화합물 처리 병태군 혈청 인 농도) - (정상군 혈청 인 농도)]/[(표준 병태군 혈청 인 농도) - (정상군 혈청 인 농도)]) × 100
그 결과, 피험 화합물이 혈청 인 농도 상승 억제 작용을 갖는 것을 확인하였다. 표 45 에 피험 화합물의 혈청 인 농도 상승 억제율 (％) 을 나타낸다.
Figure 112016096062330-pat00439

Claims (26)

  1. 식 (I) :
    [화학식 1]
    Figure 112019111970283-pat00440

    [식 중, R1, R4 및 R5 는 이하의 (1) 또는 (2) 에 정의되는 바와 같고 :
    (1) R1 은, 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고 ;
    R4 는, 1 이상의 불소 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-2 알킬, 또는 페닐이고 ;
    R5 는, C1-4 알킬이다 ;
    (2) R1 및 R5 는, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C4-6 포화 탄소 고리를 형성하고 ;
    R4 는, 메틸이다 ;
    R3 은, 1 이상의 Rh 에 의해 치환되어 있어도 되는 직사슬의 C3, C5, C6 또는 C8 알킬, 또는 Re 에 의해 치환되어 있는 메틸이고 ;
    Rh 는 각각 독립적으로, 불소 원자, (에톡시)카르보닐, 및 기 -(OCH2CH2)2OCH3 에서 선택되고 ;
    Re 는, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 인돌릴이고 ;
    Ra 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 니트로, 시아노, (메톡시)카르보닐, 옥세타닐옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 메톡시에틸피롤리디닐옥시, 메톡시에틸아제티디닐옥시, 메틸피페리디닐옥시, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1, C3, C6 또는 C7) 알킬, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-7 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 1 이상의 R13 에 의해 치환되어 있어도 되는 에틸티오, 기 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42 (여기서, q1 은 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, q2 는 2 ∼ 6 에서 선택되는 정수이다), 기 -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44 (여기서, r1 은 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이고, r2 는 1 ∼ 4 에서 선택되는 정수이다), 기 -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46 (여기서, s1 및 s2 는 각각 독립적으로 2 ∼ 4 에서 선택된다), 기 -C(O)N(CH3)(CH2)3OCH3, 피리디닐, 및 기 -NR49R50 에서 선택되고 ;
    R10, R11, R12, 및 R13 은 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시, 카르복시, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 메톡시에톡시, 메톡시카르보닐, 기 -(O(CH2)2)3-OH, 기 -(O(CH2)2)2-OH, 1 이상의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 되는 시클로펜틸, 아제티디닐 (여기서 그 아제티디닐은 불소 원자, 메틸 및 메톡시에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다), 테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐 (여기서 그 피롤리디닐은 옥소, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 및 메톡시카르보닐에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다), 피페리디닐 (여기서 그 피페리디닐은 모르폴리닐에 의해 치환되어 있어도 된다), 피페라지닐 (여기서 피페라지닐은 옥소, 메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시에톡시에틸, 메틸술포닐, 및 N,N-디메틸카르바모일에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다), 모르폴리닐 (여기서 그 모르폴리닐은 옥소 및 메틸에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다), 피리디닐, 트리아졸릴, 및 기 -NR39R40 에서 선택되고 ;
    Ar1 은, 페닐, 푸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 여기서 그 페닐, 푸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
    Rb, Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로, 메톡시에톡시, 할로겐 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 피페리디닐, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 피리디닐, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 피리미디닐, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 티에닐, 및 퀴놀리닐에서 선택되고 ;
    R14 는 각각 독립적으로, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노, 니트로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐, 기 -NCH3CH2CO2CH3, 기 -SO2N(CH3)2, 메틸티오, 및 2-옥소-6-아자스피로[3.3]헵틸에서 선택되고 ;
    R39 는, 수소 원자 또는 메톡시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-2 알킬이고 ;
    R40 은, 메톡시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, (메톡시카르보닐)메틸, 하이드록시에 의해 치환된 에틸, 기 -CH(COOH)-(CH2)-COOH, 기 -(CH2)2-SO3H, 기 -CH(COOH)-(CH2)-SO3H, 4 ∼ 6 원자 옥사시클로알킬, 또는 기 -(CH2)2-O-(CH2)2-C(O)NR58R59 이고 ;
    R41 은, 수소 원자 또는 메틸이고 ;
    R42 는, 메톡시에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 또는 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실이고 ;
    R43 은, 수소 원자 또는 메틸이고 ;
    R44 는, 2,3-디하이드록시프로필 또는 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실이고 ; 또는,
    R45 는, 수소 원자이고 ;
    R46 은, 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실이고 ;
    R49 는, 수소 원자 또는 C1-3 알킬이고,
    R50 은 -(CH2)2-NR60R61 이고, 여기서 R60 은 메틸이고, R61 은 메톡시에틸이고, 또는 R60 과 R61 은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께, 모르폴리노를 형성해도 되고 ;
    R58 은, 수소 원자, 또는 메틸에서 선택되고 ;
    R59 는, 2,3-디하이드록시헥실 또는 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실이다]
    에 의해 나타내는 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Rb 가, 메톡시에톡시, 또는 할로겐 원자이고 ;
    Rc 가, 할로겐 원자, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고 ;
    Rd 가, 할로겐 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 피페리디닐, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 피리디닐, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 피리미디닐, 또는 기 -SO2N(CH3)2 에 의해 치환되어 있어도 되는 티에닐인, 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 메틸, (카르복시)헥실, 하이드록시로 치환된 프로폭시프로필, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, N-메톡시에틸-N-메틸아미노에톡시, N-2―메톡시-1,1-디메틸에틸-N-메틸아미노에톡시, N-2-메톡시-2,2-디메틸에틸-N-메틸아미노에톡시, 모르폴리노에톡시, 2-모르폴리노-1,1-디메틸에톡시, 2-모르폴리노-1-메틸에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시프로폭시, 2,3-디하이드록시프로폭시부톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시펜톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시헥실옥시, 하이드록시프로폭시펜톡시, 하이드록시프로폭시부톡시, 하이드록시프로폭시프로폭시, 하이드록시에톡시펜톡시, 하이드록시에톡시부톡시, 하이드록시에톡시프로폭시, 카르복시펜티닐, 카르복시헵티닐, 모르폴리노프로피닐, 에티닐, 하이드록시부티닐, 하이드록시펜티닐, 하이드록시헵티닐, 2,3-디하이드록시프로폭시헵티닐, 2,3-디하이드록시프로폭시부티닐, [HO-(CH2CH2O)3]프로피닐, HO-(CH2CH2)O-프로피닐, [HO-(CH2CH2O)2]프로피닐, 및 메톡시카르보닐에서 선택되는, 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3 이, Re 에 의해 치환되어 있는 메틸인, 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3 이, 벤젠 고리 상이 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질인, 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Re 가, 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
    1 ∼ 3 개의 Ra 가, Ri, Rj, 및 Rk 에서 선택되는 1 개의 치환기 ; Ri 및 Rj, Ri 및 Rk, 그리고 Rj 및 Rk 의 조합에서 선택되는 2 개의 치환기 ; 또는 Ri, Rj 및 Rk 인 3 개의 치환기이고 ;
    Ri 는 할로겐 원자, 또는 C1-3 알콕시이고 ;
    Rj 는 할로겐 원자, 니트로, 또는 시아노이고 ;
    Rk 는, 하이드록시, 할로겐 원자, 메톡시카르보닐, 1 이상의 R10 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1, C3, C6 또는 C7 알킬, 1 이상의 R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-7 알키닐, 1 이상의 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, 또는 모르폴리닐에 의해 치환되어 있어도 되는 에틸티오인, 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Re 가 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
    1 ∼ 3 개의 치환기 Ra 는, Ri, Rj, 및 Rk 에서 선택되는 1 개의 치환기, Ri 및 Rj, Ri 및 Rk, 및 Rj 및 Rk 의 조합에서 선택되는 2 개의 치환기, 또는 3 개의 치환기 Ri, Rj, 및 Rk 이고 ;
    Ri 는 할로겐 원자 또는 C1-3 알콕시이고 ;
    Rj 는 할로겐 원자, 니트로, 또는 시아노이고 ;
    Rk 가, 하이드록시, 할로겐 원자, 메틸, 카르복시헥실, 하이드록시기로 치환된 프로폭시프로폭시, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, N-메톡시에틸-N-메틸아미노에톡시, N-2-메톡시-1,1-디메틸에틸-N-메틸아미노에톡시, N-2-메톡시-2,2-디메틸에틸-N-메틸아미노에톡시, 모르폴리노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시프로폭시, 2,3-디하이드록시프로폭시부톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시펜톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시헥실옥시, 하이드록시프로폭시펜톡시, 하이드록시프로폭시부톡시, 하이드록시프로폭시프로폭시, 하이드록시에톡시펜톡시, 하이드록시에톡시부톡시, 하이드록시에톡시프로폭시, 카르복시펜티닐, 카르복시헵티닐, 모르폴리노프로피닐, 에티닐, 하이드록시부티닐, 하이드록시펜티닐, 하이드록시헵티닐, 2,3-디하이드록시프로폭시헵티닐, 2,3-디하이드록시프로폭시부티닐, [HO-(CH2CH2O)3]프로피닐, HOCH2CH2O-프로피닐, [HO-(CH2CH2O)2]프로피닐, 또는 메톡시카르보닐인, 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1, R4 및 R5 는 이하의 (1) 또는 (2) 에 정의된 바와 같고 :
    (1) R1 이 메틸 또는 에틸이고 ;
    R4 가, 불소 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-2 알킬, 또는 페닐이고 ;
    R5 가, C1-4 알킬이다 ;
    (2) R1 과 R5 는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C4-6 포화 탄소 고리를 형성하고 ;
    R4 는, 메틸이다 ;
    R3 이, Re 에 의해 치환되어 있는 메틸이고 ;
    Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
    Ra 가 각각 독립적으로, 할로겐 원자, R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 및 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시에서 선택되고 ;
    R11 및 R12 는 각각 독립적으로, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 -NR39R40 에서 선택되고 ;
    R39 는, 수소 원자 또는 메톡시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-2 알킬이고 ;
    R40 은 메톡시에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-2 알킬이고 ;
    Ar1 이, 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 여기서, 그 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
    Rb, Rc 및 Rd 가 각각 독립적으로, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 피리디닐, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 피리미디닐, 및 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 티에닐에서 선택되고 ;
    R14 가 각각 독립적으로, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 기 -SO2N(CH3)2, 및 메틸티오에서 선택되는, 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Rb 가, 할로겐 원자이고 ;
    Rc 가, 할로겐 원자, 메틸, 또는 트리플루오로메틸에서 선택되고 ;
    Rd 가, 할로겐 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 피리디닐, 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는 피리미디닐, 또는 기 -SO2N(CH3)2 에 의해 치환되어 있어도 되는 티에닐인, 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    Re 가, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
    R11 및 R12 가 각각 독립적으로, 모르폴리닐, 및 기 -NR39R40 에서 선택되고 ;
    R4 가, 불소 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-2 알킬, 또는 페닐이고 ;
    Ar1 이, 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 그 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐은, Rb, Rc 및 Rd 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
    Rb 가, 불소 원자이고 ;
    Rc 가, 불소 원자, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고 ;
    Rd 가, 할로겐 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 여기서 그 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐은 1 이상의 R14 에 의해 치환되어 있어도 되는, 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    Re 가 1 ∼ 3 개의 Ra 에 의해 치환된 페닐이고 ;
    1 ∼ 3 개의 Ra 가, Ri, Rj, 및 Rk 에서 선택되는 1 개의 치환기 ; Ri 및 Rj, Ri 및 Rk, 그리고 Rj 및 Rk 에서 선택되는 2 개의 치환기 ; 또는 Ri, Rj 및 Rk 인 3 개의 치환기이고 ;
    Ri 는 할로겐 원자이고 ;
    Rj 는 할로겐 원자이고 ;
    Rk 는 하이드록시, R11 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 또는 R12 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시인, 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
  12. 제 8 항에 있어서,
    R11 및 R12 가 각각 독립적으로, 모르폴리닐, 및 [N-((메톡시)에틸)-N-(메틸)아미노] 에서 선택되는, 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서,
    Ar1 은, 페닐, 또는 피리디닐이고 ;
    Rd 는, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고 ;
    R12 는, 모르폴리닐, [N-((메톡시)에틸)-N-(메틸)아미노], 또는 [N,N-디메틸아미노] 인, 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    Ar1 이, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-메틸티오피리딘-3-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-시아노-5-메틸피리미딘-4-일)페닐, 4-(트리플루오로메틸)-2-(2-시아노피리딘-4-일)페닐, 4-클로로-2-(6-메틸티오피리딘-3-일)페닐, 4-클로로-2-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)페닐, 4-클로로-2-(4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)페닐, 4-클로로-2-(6-시아노-5-메틸피리미딘-4-일)페닐, 4-클로로-2-(6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)페닐, 또는 4-클로로-2-(2-시아노피리딘-4-일)페닐인, 화합물, 그 염, 화합물의 용매화물 또는 그 염의 용매화물.
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