Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

ES2314446T3 - Derivados de tetrahidrocarbazol y su uso farmaceutico. - Google Patents

Derivados de tetrahidrocarbazol y su uso farmaceutico. Download PDF

Info

Publication number
ES2314446T3
ES2314446T3 ES04776279T ES04776279T ES2314446T3 ES 2314446 T3 ES2314446 T3 ES 2314446T3 ES 04776279 T ES04776279 T ES 04776279T ES 04776279 T ES04776279 T ES 04776279T ES 2314446 T3 ES2314446 T3 ES 2314446T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tetrahydro
carbazol
amine
bromo
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04776279T
Other languages
English (en)
Inventor
Sharon Davis Boggs
Kristjan S. Gudmundsson
Leah D'aurora Richardson
Paul Richard Sebahar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2314446T3 publication Critical patent/ES2314446T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: n es 0,1, o 2; X es NH, O, o S(O)m; cada R es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R 10 cicloalquilo, Ay, -NHR 10 Ay, Het, -NHHet, -NHR 10 Het, -OR 2 , -OAy, -OHet, -R 10 OR 2 , -NR 2 R 3 , -NR 2 Ay, -R 10 NR 2 R 3 , -R 10 NR 2 Ay, -R 10 C(O)R 2 , -C(O)R 2 , -CO2R 2 , -R 10 CO2R 2 , -C(O)NR 2 R 3 , -C(O)Ay, -C(O)NR 2 Ay, -C(O)Het,-C(O)NHR 10 Het, -R 10 C(O)NR 2 R 3 , -C(S)NR 2 R 3 , -R 10 C (S)NR 2 R 3 , -R 10 NHC(NH)NR 2 R 3 , -C(NH)NR 2 R 3 , -R 10 C(NH)NR 2 R 3 , -S(O)2NR 2 R 3 , -S(O)2NR 2 Ay, -R 10 SO2NHCOR 2 , -R 10 SO2NR 2 R 3 , -R 10 SO2R 2 , -S(O)mR 2 , ciano, nitro, o azido; cada R 1 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R 10 cicloalquilo, Ay, -NHR 10 Ay, Het, -NHHet, -NHR 10 Het, -OR 2 ,-OAy, -OHet, -R 10 OR 2 , -NR 2 R 3 , -NR 2 Ay, -R 10 NR 2 R 3 , -R 10 NR 2 Ay, -R 10 C(O)R 2 , -C(O)R 2 , -CO2R 2 , -R 10 CO2R 2 , -C(O)NR 2 R 3 , -C(O)Ay, -C(O)NR 2 Ay, -C(O)Het,-C(O)NHR 10 Het, -R 10 C(O)NR 2 R 3 , -C(S)NR 2 R 3 , -R 10 C (S)NR 2 R 3 , -R 10 NHC(NH)NR 2 R 3 , -C(NH)NR 2 R 3 , -R 10 C(NH)NR 2 R 3 , -S(O)2NR 2 R 3 , -S(O)2NR 2 Ay, -R 10 SO2NHCOR 2 , -R 10 SO2NR 2 R 3 , -R 10 SO2R 2 -S(O)mR 2 , ciano, nitro, o azido; cada m independientemente es 0, 1, o 2; cada R 10 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, y alquinileno; cada p y q se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, o 5; cada uno de R 2 y R 3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R 10 cicloalquilo, -R 10 OH, -R 10 (OR 10 )W, y -R 10 NR 4 R 5 ; cada uno de R 4 y R 5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo; Ay representa un grupo arilo; Het representa un grupo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; el anillo A es arilo o heteroarilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de tetrahidrocarbazol y su uso farmacéutico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles en el tratamiento de papilomavirus humanos, y también a los procedimientos para preparar y usar dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los papilomavirus humanos (HPV) son pequeños virus de ADN no envueltos implicados en muchas afecciones y enfermedades. Por ejemplo los HPV provocan una amplia variedad de tumores benignos y pre-malignos.
El HPV se extiende por contacto directo. Los HPV pueden dividirse en dos categorías: cutáneos y mucosos. Los HPV cutáneos provocan verrugas en manos y pies tales como verrugas comunes, plantares, filiformes o planas. Los tipos de HPV de la mucosa infectan la región anogenital y la cavidad oral. Aproximadamente se han caracterizado 100 tipos diferentes de HPV hasta la fecha. Aproximadamente 40 tipos de HPV infectan específicamente la mucosa genital y oral.
Los HPV de la mucosa más frecuentemente se transmiten por vía sexual y con una frecuencia de casi dos veces la de la infección por el virus del herpes simple, los HPV se consideran una de las enfermedades de transmisión sexual más comunes (STD) en todo el mundo.
La infección con el papilomavirus humano (HPV) puede no provocar ningún síntoma y no siempre produce verrugas genitales visibles. Cuando se desarrollan los síntomas, normalmente ocurren 2 a 3 meses después de la infección con el virus. Sin embargo, se sabe que los síntomas se desarrollan durante 3 semanas a muchos años después de que ocurra la infección. Como tal, el HPV puede extenderse sin querer.
Más de 25 tipos de HPV que están implicados en enfermedades anogenitales se clasifican ampliamente por su bajo riesgo o alto riesgo. Los HPV de bajo riesgo tales como HPV-6 y HPV-11 son la causa etiológica de verrugas genitales (condiloma acuminata). Los HPV de alto riesgo tales como 16, 18, 31, 33, 35,39, 45, 51,52, 56,58, 59, y 68, normalmente no producen verrugas genitales visibles. Bastantes tipos virales de alto riesgo pueden identificarse por ensayo de ADN. Los HPV de alto riesgo tales como HPV 16 y HPV 18 pueden encontrarse en los ensayos de selección Pap y están relacionados con el cambio de células cervicales precancerosas, displasia cervical y cáncer cervical. De hecho, los tipos de HPV de alto riesgo tales como 16, 18, 31, 33, y 35 están muy asociados con los cambios precancerosos y cancerosos del cuello del útero. La mayoría de cánceres cervicales (aproximadamente el 90%) contienen uno de estos tipos de alto riesgo. La infección por HPV de alto riesgo crea un riesgo durante el tiempo de vida del cáncer invasivo en el intervalo del 5 al 10% para la infección no tratada.
Además del cáncer cervical, los HPV de alto riesgo están asociados con un número de cánceres anales y perianales. Los tratamientos actuales para verrugas genitales y displasia cervical incluyen retirada física tal como crioterapia, electrocirugía y escisión quirúrgica. Actualmente, no hay tratamientos antivirales eficaces para la infección por HPV.
Sumario de la invención
La presente invención incluye compuestos de fórmula (I):
1
en la que:
n es 0,1, o 2;
X es NH, O, o S(O)_{m};
cada R es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{2}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}Ay, -R^{10}NR^{2}R^{3}, -R^{10}NR^{2}Ay, -R^{10}C(O)R^{2}, -C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -R^{10}CO_{2}R^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{2}Ay, -C(O)Het,-C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{2}R^{3}, -C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}NHC(NH)NR^{2}R^{3}, -C(NH)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(NH)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3},-S(O)_{2}NR^{2}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{2}, -R^{10}SO_{2}NR^{2}R^{3}, -R^{10}SO_{2}R^{2}, -S(O)_{m}R^{2}, ciano, nitro, o azido;
cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{2},-OAy, -OHet, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}Ay, -R^{10}NR^{2}R^{3}, -R^{10}NR^{2}Ay, -R^{10}C(O)R^{2}, -C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -R^{10}CO_{2}R^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{2}Ay, -C(O)Het,-C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{2}R^{3}, -C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}NHC(NH)NR^{2}R^{3}, -C(NH)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(NH)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{2}, -R^{10}SO_{2}NR^{2}R^{3}, -R^{10}SO_{2}R^{2} -S(O)_{m}R^{2}, ciano, nitro, o azido;
cada m independientemente es 0, 1, o 2;
cada R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, y alquinileno;
cada p y q se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
cada uno de R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{W}, y -R^{10}NR^{4}R^{5};
w es 1-10;
cada uno de R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo;
Ay representa un grupo arilo;
Het representa un grupo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
el anillo A es arilo o heteroarilo;
incluyendo sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, de los mismos.
Preferiblemente X es NH.
Preferiblemente la referencia a alquilo incluye alquilo C_{1}-C_{6}, las referencias a alcoxi incluyen alcoxi C_{1}-C_{6}, y las referencias a haloalquilo incluyen haloalquilo C_{1}-C_{6}.
En una realización, al menos p o q no es 0. En otra realización ambos p y q son cada uno 1. En una realización p es 1 y q es 0 a 2.
Preferiblemente n es 0, 1, o 2. Más preferiblemente n es 1.
Preferiblemente R se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{2}, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -COR^{2}, -CO_{2}R^{2}, -CONR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, ciano, nitro, o azido. Más preferiblemente R se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, Ay, Het, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -COR^{2}, -CONR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, o ciano. Aún más preferiblemente R se selecciona entre halógeno, alquilo, o haloalquilo. En una realización R está sustituido en para respecto al átomo de N representado. En otra realización R es Cl o Br y está sustituido en para respecto al átomo de N representado.
Preferiblemente R^{1} se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, Ay, Het, -OR^{2}, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -COR^{2}, -CO_{2}R^{2}, -CONR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, -S(O)_{m}R^{2}, ciano, nitro, o azido. Más preferiblemente R^{1} se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, -OR^{2}, ciano, o nitro. En una realización preferiblemente q es 1 o 2, más preferi-
blemente 1.
En una realización preferiblemente el anillo A es arilo. Más preferiblemente el anillo A es fenilo.
En otra realización preferiblemente el anillo A es heteroarilo. Más preferiblemente el heteroarilo es pirimidinilo, piridilo, o benzotiazolilo. Más preferiblemente el heteroarilo es pirimidinilo o piridilo. Adicionalmente, preferiblemente q es de 0 a 2.
En una realización cuando p no es 0, entonces cada R es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet,-NHR^{10}Het, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}Ay, -R^{10}NR^{2}R^{3}, -R^{10}NR^{2}Ay, -R^{10}C(O)R^{2}, -C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -R^{10}CO_{2}R^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{2}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{2}R^{3}, -C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}NHC(NH)NR^{2}R^{3}, -C(NH)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(NH)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3},
-S(O)_{2}NR^{2}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{2}, -R^{10}SO_{2}NR^{2}R^{3}, -R^{10}SO_{2}R^{2}, -S(O)_{m}R^{2}, ciano, nitro, o azido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención incluyen:
6-Bromo-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metilfenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de 6-bromo-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de 6-bromo-N-piridin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(5-propilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Metoxi-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Metoxi-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de 6-bromo-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-[(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)amino]nicotinonitrilo
N-(1,3-Benzotiazol-2-il)-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
N-Pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
2-Bromo-N-pirimidin-2-il-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Sal clorhidrato de 6-metil-N-piridin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
1-Anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-6-carboxilato de metilo
Sal clorhidrato de 6-[(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)amino]nicotinonitrilo
Clorhidrato de N-fenil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
N-Fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(1H-indol-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina; y
6-Bromo-N-(4-fluorofenoxi)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más particularmente preferidos incluyen:
6-Bromo-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metilfenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de 6-bromo-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1- amina
6-Cloro-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de 6-bromo-N-piridin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(5-propilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de N-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de 6-bromo-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-[(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)amino]nicotinonitrilo
N-(1,3-Benzotiazol-2-il)-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
2-Bromo-N-pirimidin-2-il-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Sal clorhidrato de 6-metil-N-piridin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
1-Anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-6-carboxilato de metilo
Sal clorhidrato de 6-[(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)amino]nicotinonitrilo
Clorhidrato de N-fenil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-7H-carbazol-1-amina
N-Fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina; y
6-Bromo-N-(4-fluorofenoxi)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más particularmente preferidos incluyen:
6-Bromo-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metilfenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de N-fenil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
N-Fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina; y
6-Bromo-N-(4-fluorofenoxi)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención incluye:
2
incluyendo sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables en los que
R^{6} es H, alquilo, -OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, Ay, Het, -C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -CONR^{2}R^{3}, -S(O)_{m}R^{2}, o oxo, donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente; y
R^{7} es H o alquilo; con la condición de que R^{6} y R^{7} no sean ambos H.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para usar como sustancia terapéutica activa.
Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para usar en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y afecciones provocadas por virus oncogénicos, incluyendo adenovirus, retrovirus y la familia de papovavirus, incluyendo polioma virus y papiloma virus.
Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para usar en el tratamiento o profilaxis de afecciones o enfermedades debidas a infección por HPV. Particularmente la acción o enfermedad son verrugas, verrugas genitales displasia cervical, papilomatosis respiratoria recurrente o cánceres asociados con infección por papilomavirus. Más particularmente el cáncer son cánceres anogenitales, cánceres de cabeza y cuello y cánceres de la piel. Más particularmente, los cánceres anogenitales son cánceres cervical, anal y perianal, vulvar y, vaginal y del pene; y los cánceres de cabeza y cuello son cánceres de la región oral faríngea y esofágeos; y los cánceres de la piel son carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas.
Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o profilaxis de virus oncogénicos, incluyendo adenovirus, retrovirus y la familia de papovavirus, incluyendo virus polioma y virus papiloma. De esta manera, la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o profilaxis de afecciones o trastornos debidos a infección por HPV. Más particularmente la afección o trastorno son verrugas, verrugas genitales, displasia cervical, papilomatosis respiratoria recurrente o cánceres asociados con infección por papilomavirus.
Como se indica en este documento p y q se definen cada uno independientemente como 0, 1, 2, 3, 4, ó 5. Cabe destacar, como entenderán los especialistas en la técnica que el valor o valores de p y/o q no debe superar las posiciones sustituibles en los anillos representados.
Descripción detallada de la realización preferida
Los términos se usan dentro de sus significados aceptados. Las siguientes definiciones pretenden aclarar aunque no limitar los términos definidos.
Como se usa en este documento el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que preferiblemente tiene de uno a doce átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usan en este documento incluyen, aunque sin limitación metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, terc-butilo, isopentilo y n-pentilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el número preferido de átomos, tales como átomos de carbono se representará por ejemplo por la expresión "alquilo C_{x}-C_{y}", que se refiere a un grupo alquilo, como se define en este documento, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Se aplicará una terminología similar para otros términos preferidos así como intervalos.
Como se usa en este documento el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación vinilo, alilo y similares.
Como se usa en este documento el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación etinilo y similares.
Como se usa en este documento el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente de uno a diez átomos de carbono. Los ejemplos de "alquileno" como se usa en este documento incluyen, aunque sin limitación metileno, etileno, n-propileno y n-butileno.
Como se usa en este documento, el término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente de uno a diez átomos de carbono, que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación vinilideno, alileno o 2-propileno y similares.
Como se usa en este documento, el término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente de uno a diez átomos de carbono, que contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, etileno y similares.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático que opcionalmente incluye un engarce de alquileno a través del cual el cicloalquilo puede unirse. Los grupos "cicloalquilo" ejemplares incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" incluye un anillo saturado de hidrocarburo policíclico condensado y sistema de anillo aromático, en concreto hidrocarburos policíclicos combinados del número máximo de dobles enlaces no acumulativos por ejemplo cuando un anillo de hidrocarburo saturado (tal como un anillo de ciclopentilo) se condensa con un anillo aromático (en este documento "arilo", tal como un anillo de benceno) para formar por ejemplo grupos tales como indano.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono que opcionalmente incluye un engarce de alquileno a través del cual el ciclo alquenilo puede unirse, con múltiples grados de sustitución incluido dentro de la presente invención. Los grupos "cicloalquenilo" ejemplares incluyen, aunque sin limitación ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquileno" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico divalente no aromático. Los grupos "cicloalquileno" ejemplares incluyen, aunque sin limitación ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno y cicloheptileno.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquenileno" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático divalente que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los grupos "cicloalquenileno" ejemplares incluyen, aunque sin limitación ciclorpropileno, ciclobutenileno, ciclopentenileno, ciclohexenileno y cicloheptenileno.
Como se usa en este documento, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo mono- o policíclico que contiene uno o más grados de instauración y que también contiene uno o más heteroátomos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O y/o S, incluyendo N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos. Preferiblemente el anillo es de tres a doce miembros y está saturado totalmente o tiene uno o más grados de instauración. Dichos anillos pueden condensarse opcionalmente a uno o más de otro anillo o anillos "heterocíclicos" o anillo o anillos de cicloalquilo. Los ejemplos de grupos "heterocíclicos" incluyen, aunque sin limitación tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano y tetrahidrotiofeno.
Como se usa en este documento, el término "arilo" se refiere a un anillo de benceno o a un sistema de anillo de benceno condensado, por ejemplo sistemas de anillo de antraceno, fenantreno o naftaleno. Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, aunque sin limitación fenilo 2-naftilo y 2-naftilo.
Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco a siete miembros monocíclico o a un sistema de anillo aromático bicíclico condensado que comprende dos de dichos anillos aromáticos. Estos anillos de heteroarilo contienen uno o más átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno. Los ejemplos de grupos "heteroarilo" usado en este documento incluyen, aunque sin limitación furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiadiazol, piridina, piridacina, piracina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol, bencimidazol, imidazopiridinilo, pirazolpoirdinilo, pirazolopirmidinilo.
Como se usa en este documento el término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en este documento el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en este documento, que está sustituido con al menos un halógeno. Los ejemplos de grupos "haloalquilo" de cadena lineal o ramificada utilizada en la presente invención incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, N-butilo y terc-butilo sustituido independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "haloalquilo" debe interpretarse como que incluye dichos sustituyentes como grupos perfluoroalquilo y similares.
Como se usa en este documento el término "alcoxi" se refiere al grupo -OR^{a}, donde R^{a} es alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en este documento el término "alcoxicarbonilo" se refiere a grupos tales como:
3
donde R^{a} representa un grupo alquilo como se ha definido en ese documento.
Como se usa en este documento el término "ariloxicarbonilo" se refiere a grupos tales como:
4
donde Ay representa un grupo arilo como se ha definido en ese documento.
Como se usa en ese documento el término "heteroariloxicarbonilo" se refiere a grupos tales como:
5
donde Het representa un grupo heteroarilo como se ha definido en ese documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en este documento el término "nitro" se refiere al grupo -NO_{2}.
Como se usa en este documento el término "ciano" se refiere al grupo -CN.
Como se usa en este documento el término "acido" se refiere al grupo -N_{3}.
Como se usa en este documento el término "acilo" se refiere al grupo R^{b}C(O)-, donde R^{b} es alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo como se ha definido cada uno de ellos en este documento.
Como se usa en este documento el término "oxo" se refiere al grupo =O.
Los compuestos de fórmula (I) pueden cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y dichas formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de la fórmula (I). El polimorfismo generalmente puede ocurrir como respuesta a cambios en la temperatura presión o ambas. El polimorfismo puede dar como resultado también variaciones en los procedimientos de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse por diversas características físicas conocidas en la técnica tales como patrones de difracción de rayos x, solubilidad y punto de fusión.
Algunos de los compuestos descritos en este documento contienen uno o más centros quirales o pueden ser capaces de existir de otra manera en forma de múltiples estereoisómeros. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros así como enantiómeros purificados o mezclas enantiomérica/diastereoméricamente enriquecidas. Se incluyen también dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I), así como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención incluye también los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores en forma de mezclas con isómeros de las mismas en las que se invierten uno o más centros quirales.
Típicamente, aunque no absolutamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención puede comprender sales de adición de ácidos. Las sales representativas incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, calcio edetato, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, monopotasio maleato, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio, y sales de valerato. Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de compuestos de esta invención y estas deben considerarse que forman un aspecto adicional de la invención.
Como se usa en este documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula I o una sal del mismo y un disolvente). Dichos disolventes para el fin de la invención no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos no limitantes de disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitación agua, metanol, etanol y ácido acético preferiblemente el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. Más preferiblemente el disolvente usado es agua.
Como se usa en ese documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que suscitará la respuesta biológica o médica de un tejido o sistema animal o ser humano que está siendo investigado por ejemplo por un investigador o médico. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a cualquier cantidad que comparada con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad da como resultado el tratamiento mejorado, curación prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término se incluye también dentro de su alcance cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica normal. Para usar en terapia, cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I) así como sales y solvatos de los mismos pueden administrarse como un compuesto químico en bruto. Adicionalmente, el ingrediente activo puede presentarse en forma de composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades eficaces de compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos de las mismas y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables diluyentes o excipientes. Los compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos como se describe en este documento. El vehículo o vehículos, diluyente o diluyentes o excipiente o excipientes deben ser aceptables, en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el destinatario de la composición farmacéutica.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona también un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (I) o sales y solvatos de los mismos con uno o más vehículos diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de numerosos factores. Por ejemplo, la especie, edad y peso del destinatario, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración son todos los factores a considerar. La cantidad terapéuticamente eficaz finalmente debe ser a juicio del médico o veterinario en cuestión. Independientemente de ello, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de seres humanos que padecen debilidad, generalmente de estar en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del destinatario (mamífero por día). Más normalmente la cantidad eficaz debe estar en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día.
De esta manera para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad real por día normalmente será de 70 a 700 mg. Esta cantidad puede darse en una sola dosis por día o en numerosas subdosis (tal como dos, tres, cuatro, cinco o más) de manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato de la misma puede determinarse como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) per se. Dosificaciones similares deben ser apropiadas para el tratamiento de otras afecciones a las que se hace referencia en este documento. Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener, como ejemplo no limitante, 0,5 mg a 1 g de un compuesto de fórmula (I) dependiendo de la afección a tratar, la vía de administración y la edad, peso y afección del paciente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis como se ha citado anteriormente en este documento, o una fracción apropiada de las mismas, de un ingrediente activo. Dichas formulaciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo por una vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutáneo, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas formulaciones pueden prepararse por cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia. Por ejemplo, asociando el ingrediente activo con el vehículo o vehículos o excipiente o excipientes. A modo de ejemplo y sin pretender limitar la invención, con respecto a ciertas afecciones y trastornos para los que los compuestos de la presente invención se cree que son útiles ciertas rutas serán preferibles a otras. Basándose en las manifestaciones físicas que a menudo están asociadas con la infección por HPV, pueden preferirse las vías de administración rectal, tópica o vaginal. Como ejemplo, para el tratamiento o profilaxis de displasia cervical, la vía preferida puede ser una ruta vaginal.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse en forma de unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones cada uno de los cuales líquidos acuosos o no acuosos, espumas comestibles o expansores; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de forma activa puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Generalmente, los polvos se preparan triturando el compuesto a un tamaño final adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico apropiado tal como carbohidrato comestible tal como por ejemplo almidón o manitol. Los aromatizantes, conservantes, agentes dispersantes y agentes colorantes pueden estar presentes también.
Las cápsulas se preparan preparando un polvo líquido o mezcla de suspensión y encapsulando con gelatina o algún otro material de carcasa apropiado. Los emolientes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido pueden añadirse a la mezcla antes de la encapsulación. Un agente de disgregación o solubilización tal como agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico puede añadirse también para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula. Además, cuando se desee o sea necesario pueden incorporarse también a la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetil celulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes útiles en estas formas de dosificación incluyen por ejemplo oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Los comprimidos se formulan, por ejemplo preparando una mezcla en polvo granulando o coagulando, añadiendo un lubricante y disgregante y comprimiendo para formar comprimidos. Una mezcla en polvo puede prepararse mezclando el compuesto, triturado adecuadamente con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente. Los ingredientes opcionales incluyen aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatinas o polivinilpirrolidona, retardantes de solución tales como parafina, aceleradores de resorción tales como sal cuaternaria y/o agentes de absorción tales como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse en húmedo con un aglutinante tal como jarabe, pasa de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzando a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede hacerse pasar a través de la máquina de comprimidos y el resultado son coágulos formados imperfectamente rotos en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para evitar que se peguen a los troqueles de formación de comprimidos mediante adición de ácido esteárico como una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente invención pueden combinarse también con un vehículo inerte fluido y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar a través de las etapas de granulación o coagulación. Un recubrimiento protector transparente u opaco compuesto por un recubrimiento de sellado de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento de pulido de cera pueden proporcionarse. Pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires pueden prepararse en forma de unidad de dosificación de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse por ejemplo disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse generalmente dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Los solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isostearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de pimienta o edulcorantes naturales sacarina u otros edulcorantes ratifícales y similares pueden añadirse también.
Cuando sea apropiado, las formulaciones de dosificación unitaria para administración oral pueden microencapsularse. La formulación puede prepararse también para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo, por recubrimiento o embebiendo un material particulado en polímeros cera o similares.
Los compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos pueden administrarse también en forma de sistemas de suministro de liposoma tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos pueden suministrarse también usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto.
Los compuestos pueden acoplarse también con polímeros solubles en forma de vehículos de fármaco dirigible. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamida-fenol u óxido de polietilenopolilisina sustituido con restos palmitoílo. Adicionalmente, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco; por ejemplo ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butílico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden presentarse en forma de parches discretos destinados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del destinatario durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede suministrarse desde el parche por iontoforesis como se describe de forma general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986), que se incorpora a este documento como referencia relacionada con sistemas de suministro.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica pueden formularse en forma de pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones pueden aplicarse en forma de pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo puede emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica al ojo incluyen gotas para los ojos en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
\newpage
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica a la boca incluyen grageas, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal, donde el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micrómetros. El polvo se administra de manera que se toma una descarga, es decir, una inhalación rápida a través del pasaje nasal desde el recipiente que contiene el polvo cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido para administración en forma de pulverización nasal o gotas nasales incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por inhalación incluyen polvos o neblinas de partículas finas que pueden generarse mediante diversos tipos de aerosoles nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medida.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden presentarse en forma de supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estéril acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del destinatario pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitarias o multidosis por ejemplo ampollas y viales sellados que pueden almacenarse en un estado de secado por congelación (liofilizado) que requiere sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones inmediatamente antes de su uso. Las soluciones de inyección extemporánea y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
Además de los ingredientes mencionados particularmente anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica respecto al tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo las formulaciones adecuadas para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes o colorantes.
Los compuestos de la presente invención y sus sales y solvatos pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. El compuesto o compuestos de fórmula (I) y el otro agente o agentes farmacéuticamente activos pueden administrare junto o por separado y cuando se administran por separado la administración puede ocurrir simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades de compuesto o compuestos de fórmula (I) y el otro agente o agentes farmacéuticamente activos y las temporizaciones relativas de administración se seleccionarán para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de fórmula (I) sales o solvatos del mismo con otros agentes de tratamiento puede ser en combinación por administración concomitante en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas separadas cada una de las cuales incluye uno de los compuestos. Como alternativa, la combinación puede administrarse por separado de una manera secuencial en la que un agente de tratamiento se administra en primer lugar y el otro segundo o viceversa. Dicha administración secuencial puede estar cerca en el tiempo o remota en el tiempo.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de diversos trastornos y afecciones y, como tales los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros diversos agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento o profilaxis de aquellos trastornos o afecciones. El tratamiento dependerá de la naturaleza y tipo de infección por HPV. Como se ha analizado brevemente anteriormente, el tratamiento de verrugas puede dividirse en enfoques ablativos y médicos. Los compuestos de la presente invención pueden combinarse con cualquiera o ambos enfoques.
Los procedimientos ablativos incluyen escisión quirúrgica clásica y destrucción por electrodesecación, en láser o nitrógeno líquido. De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden usarse junto con dichos procedimientos o tras la reaparición después de dichos procedimientos.
Como alternativa, la presente invención puede combinarse con otras terapias médicas incluyendo diversos agentes citotóxicos o antivirales. Por ejemplo, y sin pretender limitar la invención, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros agentes terapéuticos tales como 5-fluorouracilo, ácido retinoico, podofilina, podofilox, agentes queratolíticos tales como ácido salicílico y/o ácido láctico, haptenos tales como difenciprona (DPC), dibutil éster del ácido estuárico (SADBE) o dinitroclorobenceno (DNCB), formalina, ácido tricloroacético tópico, tretinoina tópica, cidofovir, imiquimod y/o citoquinas tales como interferón alfa-2b.
Un aspecto de la presente invención es el uso de compuestos de la presente invención para el tratamiento o profilaxis de diversos trastornos incluyendo, aunque sin limitación enfermedades y afecciones provocadas por virus oncogénicos (tales como adenovirus, papovavirus, retrovirus) y en particular los virus de tumor de ADN pequeños de la familia adenovirus y papovavirus (polioma y papiloma) y más particularmente infecciones virales por papiloma. La presente invención incluye administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Más específicamente, las afecciones o enfermedades que pueden tratarse son aquellas asociadas con infecciones virales por papiloma. Estas afecciones y enfermedades incluyen verrugas (por ejemplo verrugas plantares), verrugas genitales, papilomatosis respiratoria recurrente (papilomas laríngeos) cánceres asociados con infección por papilomavirus. Los cánceres que se han asociado con infección por papilomavirus incluyen cánceres anogenitales (cánceres cervical, anal y perianal, vulvar, vaginal, del pene), cánceres de cabeza y cuello (de la región faríngea oral exofágea), cánceres de la piel (carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas). La presente invención incluye administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse por diversos procedimientos incluyendo procedimientos sintéticos convencionales bien conocidos. Los procedimientos sintéticos generales ilustrativos se indican a continuación y después los compuestos específicos de la invención se preparan en los ejemplos de trabajo.
En todos los ejemplos descritos a continuación, los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se emplean cuando sea necesario de acuerdo con principios generales de la química sintética. Los grupos protectores de manipulan de acuerdo con procedimientos convencionales de síntesis orgánica (T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporada como referencia con respecto a grupos protectores). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando procedimientos que son fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica. La selección de procedimientos así como las condiciones de reacción y orden de su ejecución deben ser consistentes con la preparación de compuestos de fórmula (I).
Los especialistas en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en un compuesto de fórmula (I). Por consiguiente, la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros e incluye no sólo compuestos racémicos sino los enantiómeros individuales también. Cuando un compuesto se desea como enantiómero único, el mismo puede obtenerse por síntesis estereoespecífica por resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente o por procedimientos cromatográficos quirales como se conoce en la técnica. La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida puede efectuarse por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Véase por ejemplo Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994), incorporada como referencia con respecto a la estereoquímica.
Sección experimental Abreviaturas
Como se usa en este documento los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea por ejemplo, Journal of the American Chemical Society o Journal of Biological Chemistry. Específicamente pueden usarse las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a través de la memoria descriptiva:
g (gramos);
mg (miligramos);
l (litros);
ml (mililitros);
\mul (microlitros);
psi (libras por pulgada cuadrada);
M (molar);
mM (milimolar);
Hz (Hertzio);
MHz (megahertzio);
mol (moles);
mmol (milimoles);
TA (temperatura ambiente);
h (horas);
min (minutos);
TLC (cromatografía en capa fina);
pf (punto de fusión);
FI (fase inversa);
T_{r} (tiempo de renteción);
TFA (ácido trifluoroacético);
TEA (trietilamina);
THF (tetrahidrofurano);
TFAA (anhídrido trifluoroacético);
CD_{3}OD (metanol deuterado);
CDCl_{3} (cloroformo deuterado);
DMSO (dimetilsulfóxido);
SiO_{2} (sílice);
atm (atmósfera);
EtOAc (acetato de etilo);
CHCl_{3} (cloroformo);
HCl (ácido clorhídrico);
Ac (acetilo);
DMF (N,N-dimetilformamida);
Me (metilo);
Cs_{2}CO_{3} (carbonato de cesio);
EtOH (etanol);
Et (etilo);
tBu (terc-butilo);
MeOH (metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente a menos que se indique otra cosa.
Los espectros ^{1}H RMN se registraron en un instrumento Varian VXR-300, un Varian Unity-300, un Varian Unity-400 o General Electric QE-300. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplote) o a (ancho).
Los espectros de masas se obtuvieron en espectrómetros de masas Micromass Platform o ZMD de Micromass Ltd., Altricham, UK, usando ionización química atmosférica (ICUPA) o ionización de electronebulización (IEN).
Se uso cromatografía en capa fina analítica para verificar la pureza del intermedio o intermedios que no podían aislarse o que eran demasiado inestables para caracterización completa así como para seguir el progreso de la reacción o reacciones.
Los compuestos de fórmula (I) en los que los términos comunes son como se han definido anteriormente y LV es un grupo saliente tal como halógeno (F, Cl, Br, I), SOAy, SO_{2}Ay, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, donde R^{a} es un grupo alquilo pueden prepararse convenientemente por el procedimiento indicado en el esquema 1 a continuación:
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
6
Generalmente, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I), donde LV es un grupo saliente como se ha definido anteriormente y X es NH (todas las fórmulas y las demás variables se han definido anteriormente) comprende las etapas de:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con formiato de etilo;
b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un diazacompuesto de fórmula (IV);
c)
indolizar el compuesto de fórmula (V) para preparar un compuesto de fórmula (VI);
d)
aminación reductora del compuesto de fórmula (VI) para formar el compuesto de fórmula (VII); y
e)
formar compuesto de fórmula (I) a partir del compuesto (VII) por desplazamiento nucleófilo o usando condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio.
Como alternativa
f)
formar compuestos de fórmula (I) por aminación reductora del compuesto (VI).
\vskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, un compuesto de fórmula (I) en el que todas las variables son como se han definido anteriormente puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con una amina de fórmula (VIII) en presencia de un agente reductor:
7
de nuevo donde todas las variables son como se han definido anteriormente en este documento.
La reacción puede realizarse como un procedimiento en dos etapas donde la amina se forma en condiciones que permiten la retirada de agua seguido de reducción. Como alternativa, esta reducción puede realizarse en un solo recipiente añadiendo amina (VIII) y un agente reductor secuencialmente o al mismo tiempo.
Para el procedimiento en dos etapas, típicamente un compuesto de fórmula (VI) se disuelve en un disolvente inerte tal como tolueno, un equivalente o un exceso de una amina de fórmula (VIII) se añade seguido de adición opcional de un catalizador ácido tal como ácido para-toluenosulfónico. La reacción se calienta a reflujo para la retirada azeotrópica de agua. Opcionalmente, pueden usarse tamices moleculares o agentes de deshidratación tales como trimetilformiato para retirar agua.
La imina puede aislarse o usarse directamente para la siguiente etapa. La imina se disuelve en un disolvente adecuado y se reduce por adición de un agente reductor. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol y similares, tetrahidrofurano o disolventes similares bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los agentes reductores adecuados incluyen, aunque sin limitación, cianobrohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, complejo borano-tetrahidrofurano, borohidruro sódico y similares.
Para un procedimiento de un solo recipiente, un compuesto de fórmula (VI) se disuelve en un disolvente inerte. Una amina de fórmula (VIII) se añade a esta solución, seguido de la adición de un agente reductor adecuado. La reacción puede calentarse opcionalmente a aproximadamente 50-150ºC. Los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitación, diclorometano, dicloroetano y similares. Los agentes reductores adecuados incluyen, aunque sin limitación cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico y similares.
8
Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) puede formarse a partir de una amina de fórmula (VII). El tratamiento del compuesto de fórmula (VI) en un disolvente inerte con sal de amonio y un agente reductor, opcionalmente con calentamiento da una amina de fórmula (VII). Los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitación, metanol, etanol, diclorometano, dicloroetano, y similares. Los agentes reductores adecuados incluyen, aunque sin limitación, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico y similares. Las sales de amonio adecuadas incluyen, aunque sin limitación, acetato amónico, formiato amónico y similares. Una amina de fórmula (VII) puede formarse también por tratamiento de un compuesto de fórmula (VI) con hidroxilamina, seguido de reducción con agentes reductores adecuados que incluyen, aunque sin limitación, hidruro de litio y aluminio y similares.
La condensación del compuesto de fórmula (VII) con compuestos de fórmula (IX) da el compuesto de fórmula (I). Esta condensación puede realizarse pura o en presencia de disolvente opcionalmente con calentamiento o en un microondas. Los disolventes adecuado incluyen, aunque sin limitación N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, nitrometano y similares. Opcionalmente puede añadirse una base a la reacción de condensación, los ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonato sódico, bicarbonato sódico, tietilamina y similares.
Además, como se ha descrito anteriormente, una amina de fórmula (VI) puede acoplarse con un compuesto de fórmula (IX) para dar un compuesto de fórmula (I) usando acoplamiento catalizado por Pd apropiado como se entiende en la técnica.
Los compuestos de fórmula (VI) se preparan de una manera similar a la descrita en la bibliografía ( (J. Med. Chem. 1973, 16, 425 and J. Org. Chem. 1968, 32, 1265).
Como entenderán los especialistas en la técnica, un compuesto de fórmula (I) puede convertirse en otro compuesto de fórmula (I).
Esquema II
9
Generalmente los procedimientos para preparar el compuesto de fórmula (I) donde X es O consisten en:
1.
Reducción del compuesto de fórmula VI a un compuesto dado de fórmula VII-B
2.
Reacción del compuesto de fórmula Vll-B con el compuesto de fórmula Vlll-B para dar el compuesto de fórmula I (donde todos los sustituyentes variables son como se han definido anteriormente en ese documento).
\vskip1.000000\baselineskip
Más específicamente el compuesto de fórmula (Vll-B) en el que todas las variables se definen como en el caso anterior pueden prepararse por reducción del compuesto de fórmula (VI). Un agente reductor adecuado incluye, aunque sin limitación, borohidruro sódico, complejo de borano-tetrahidrofurano y similares. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano y similares. El compuesto de fórmula (I) puede formarse por reacción del compuesto de fórmula (VII-B) con un compuesto de fórmula (VIII-B) en presencia de azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano y similares.
Ejemplos Ejemplo 1 6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
10
a) Ciclohexano-1,2-diona (4-clorofenil)hidrazona. A una solución fría (0ºC) de 4-cloroanilina (5,6 g, 44 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) se le añadió nitrito sódico (3,0 g, 44 mmol) disuelto en agua (10 ml) en porciones durante 20 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. En un matraz diferente, una solución fría de 2-(hidroximetilen)ciclohexanona (Organic Syntheses, Collective Vol 4, 1963, pág. 536) (5,0 g, 40 mmol) en metanol (30 ml) se trató con una solución de acetato sódico (8,3 g, 101 mmol) en agua (25 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos y se añadió la suspensión de sal de diazonio. La mezcla combinada se agitó durante 10-15 minutos, se recogió por filtración, se trituró con etanol, y se recogió por filtración dando ciclohexano-1,2-diona (4-clorofenil)hidrazona (4,6 g, 49% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (s, 1H), 7,29 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 4H).
b) 6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona. Una solución de ciclohexano-1,2-diona (4-clorofenil)hidrazona (2,3 g, 9,7 mmol) en ácido clorhídrico (2 ml) y ácido acético (8 ml) se calentó a 120ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió ligeramente y se trató con agua enfriada con hielo. El precipitado resultante se recogió por filtración dando 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (1,9 g, 88% de rendimiento) en forma de un sólido pardo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,78 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 2,92 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,13 (c, 2H); EM m/z 220 (M+1).
Ejemplo 2 6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
11
A una solución de 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (500 mg, 2,3 mmol) y acetato amónico (1,8 g, 23 mmol) en metanol (9 ml) se le añadió cianoborohidruro sódico (720 mg, 11,5 mmol). Después de calentar a 60ºC durante 15 horas, la mezcla se enfrió y se trató con ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 1. Los componentes orgánicos se retiraron a presión reducida y el precipitado resultante se recogió por filtración, se disolvió en acetato de etilo y metanol, y se lavó con carbonato sódico acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró produciendo 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (260 mg, 52% de rendimiento) en forma de un sólido pardo claro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,90 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 3,90 (t, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,04-1,89 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,50 (m, 1H); EM m/z 221 (M+1).
Ejemplo 3 6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
12
6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona se preparó a partir de bromoanilina y 2-(hidroximetilen)ciclohexanona de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 dando un sólido pardo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,79 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,30, (d, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,27 (quint, 2H); EM m/z 265 (M+1).
Ejemplo 4 6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
13
6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 dando un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,58 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,05 (m, 1H). 1,92 (m, 3H), 1,66 (m, 1H); EM m/z 266 (M+1).
Ejemplo 5 6-Metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
14
6-Metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona se preparó a partir de p-toluidina y 2-(hidroximetilen)ciclohexanona de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 dando un sólido tostado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,65 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,26 (quint, 2H); EM m/z 220 (M+1).
Ejemplo 6 6-Metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
15
6-Metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 dando un sólido. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,5 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,98 (t, 1H), 3,30 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,65 (m, 1H); EM m/z 201 (M+1).
Ejemplo 7a 2,3,4,9-Tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
16
2,3,4,9-Tetrahidro-1H-carbazol-1-ona se preparó a partir de anilina (2,9 g, 31 mmol) y 2-(hidroximetilen)ciclohexanona (3,5 g, 28 mmol) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 dando 2,5 g (49%) de un sólido pardo.^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,6 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 2,90 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,15 (quint, 2H); EM m/z 186 (M+1).
Ejemplo 7b 2,3,4,9-Tetrahidro-1H-carbazol-1-amina clorhidrato
17
A una solución de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (1,5 g, 8:10 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (1,13 g, 16,2 mmol) en agua (10 ml) y una solución de acetato sódico (2,19 g, 26,7 mmol) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró hasta un sólido pardo. La oxima se disolvió en THF (80 ml) y LAH (1,0 M en THF, 24,3 ml) se añadió gota a gota. La reacción se calentó a reflujo durante 7 h y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió metanol gota a gota hasta que cesó el burbujeo. La mezcla se diluyó con tartrato de Na/K acuoso, se agitó vigorosamente durante 15 min y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La amina bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente de metanol del 2% al 5%/cloruro de metileno) proporcionando 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina en forma de un aceite pardo. El aceite se diluyó en éter dietílico y se añadió HCl (1,0 M en éter dietílico). El precipitado resultante se recogió por filtración proporcionando clorhidrato de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (760 mg, 42%) en forma de un sólido pardo claro. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,54 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,09 (t, 1H),4,66(t, 1H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,18-2,03 (m, 3H); EM m/z (M+1) 170.
Ejemplo 8 6-Metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
18
Se preparó 6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona a partir de p-anisidina y 2-(hidroximetilen)ciclohexanona de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 dando un sólido tostado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,77 (s a, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,28 (quint, 2H); EM m/z 216 (M+1).
Ejemplo 9 6-Metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
19
Se preparó 6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina de una manera similar a la descrita anteriormente dando un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,38 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,60 (m, 1H); EM m/z 217 (M+1).
Ejemplo 10 6-(Trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
20
Se preparó 6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona a partir de 4-(trifluorometil)anilina (5,5 g, 34 mmol) y 2-(hidroximetilen)ciclohexanona (3,9 g, 31 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente dando 2,25 g (29%) de un sólido pardo oscuro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 12,05 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,19-2,13 (m, 2H).
Ejemplo 11 2-Bromo-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona
21
Se preparó 2-bromo-7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona a partir de 4-bromoanilina (7,8 g, 46 mmol) y 2-(hidroximetilen)cicloheptanona (5,8 g, 41 mmol) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 dando 3,5 g (31%) de un sólido pardo oscuro.^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,95 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,09 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,12-2,06 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H); EM m/z (M+1) 278, 280.
Ejemplo 12 Clorhidrato de 2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
22
Se preparó clorhidrato de 2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina a partir de 2-bromo-7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona (1,5 g, 5,4 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente dando 0,98 g (57%) de un sólido pardo claro. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,65 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 4,67 (t, 1H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,31-2,25 (m, 1H), 2,14-1,93 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 1H).
Ejemplo 13 6-Bromo-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (500 mg, 1,9 mmol), anilina (350 mg, 3,8 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (catalítico) en tolueno (15 ml) se calentó a reflujo durante 16 h con un purgador de Dean-Stark en su sitio. La reacción se enfrió, se concentró, y la imina se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (gradiente de acetato de etilo del 5% al 50%/hexanos). La imina se disolvió en metanol (10 ml) y borohidruro sódico (140 mg, 3,8 mmol) se añadió en porciones. La reacción se agitó durante 30 min y se interrumpió con agua, se concentró, y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se absorbió sobre tierras diatomeas y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (gradiente de acetato de etilo del 2% al 20%/hexanos) proporcionando 6-bromo-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina en forma de un aceite pardo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,04 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,25-7,21 (m, 4H), 6,80-6,72 (m, 3H), 4,84-4,78 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 2,27-2,21 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 1H). 1,89-1,78 (m, 3H). El aceite se disolvió en éter dietílico y se añadió HCl (1,0 M en éter dietílico). El precipitado resultante se recogió por filtración proporcionando clorhidrato de 6-bromo-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (352 mg, 51%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,12 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15-7,13 (m, 3H), 6,88-6,78 (m, 2H), 6,72-6,64 (m, 1H), 4,82-4,79 (m, 1H), 2,69-2,45 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 2H); EM m/z (M-1) 339, 341.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 6-Cloro-N-fenil-2,3,4 9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 6-cloro-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-car-
bazol-1-ona y anilina de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 13 dando 200 mg (74% de rendimiento) de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04(s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 3,85 (s, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,93-1,78 (m, 2H); EM m/z 295 (M-1).
Ejemplo 15 6-Cloro-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
25
Se preparó 6-cloro-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona y 4-metoxianilina de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 13 dando 32 mg (21% de rendimiento) de un sólido pardo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,13 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,92-6,84 (m, 2H), 6,79-6,73 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,98-1,75 (m, 2H); EM m/z 325 (M-1).
Ejemplo 16 6-Cloro-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
26
Se preparó 6-cloro-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona y 4-cloroanilina de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 13 dando 25 mg (16% de rendimiento) de un sólido tostado.^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,21 -7,14 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H), 6,65 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,94-1,75 (m, 2H); EM m/z 329 (M-1).
Ejemplo 17 6-Cloro-N-(4-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
27
Se preparó 6-cloro-N-(4-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona y 4-fluoroanilina de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 13 dando 63 mg (43% de rendimiento) de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,23-7,05 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,66 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,93-1,71 (m, 2H); EM m/z 313 (M-1).
Ejemplo 18 6-Cloro-N-(4-metilfenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
28
Se preparó 6-cloro-N-(4-metilfenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona y p-toluidina de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 13 dando 59 mg (41% de rendimiento) de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,10 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,17-7,06 (m, 3H), 6,72 (d, 2H), 4,82 (m, 1H), 3,74 (s, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,98-1,76 (m, 2H); EM m/z 309 (M-1).
Ejemplo 19 6-Bromo-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
29
Se preparó 6-bromo-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (100 mg, 0,38 mmol) y p-anisidina (94 mg, 0,76 mmol) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 13 dando 41 mg (29%) de un sólido pardo claro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,05 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,73-6,66 (m, 4H), 5,48 (d, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,66-2,53 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H); EM m/z (M-1) 369, 371.
Ejemplo 20 6-Bromo-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
30
Se preparó 6-bromo-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (100 mg, 0,38 mmol) y 4-cloroanilina (97 mg, 0,76 mmol) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 13 dando 29 mg (20%) de un sólido blanquecino. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,07 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,13-7,08 (m, 3H), 6,71 (d, 2H), 6,20 (d, 1H), 4,76-4,72 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 2H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 2H); EM m/z (M-1) 373, 375.
Ejemplo 21 6-Bromo-N-(4-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
31
Se preparó 6-bromo-N-(4-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (100 mg, 0,38 mmol) y 4-fluoroanilina (84 mg, 0,76 mmol) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 13 dando 26 mg (19%) de un sólido blanquecino. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,07 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,92 (t, 2H), 6,70-6,68 (m, 2H), 5,89 (d, 1H), 4,73-4,71 (m, 1H), 2,68-2,53 (m, 2H), 1,99-1,73 (m, 4H); EM m/z (M-1) 357, 359.
Ejemplo 22 Clorhidrato de 6-bromo-N-pirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
32
Una solución de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (43 mg, 0,16 mmol) y 2-cloropirimidina (56 mg, 0,49 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se selló en un vial de microondas y se calentó con un microondas Smith Synthesizer a 150ºC durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (2x10 ml). La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (gradiente del 20% al 50% de acetato de etilo/hexanos) proporcionando 6-bromo-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina. La amina se diluyó con éter dietílico (3 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en éter dietílico). La suspensión se concentró, se diluyó con acetonitrilo y agua, se congeló y se liofilizó proporcionando clorhidrato de 6-bromo-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (16 mg, 26%) en forma de un sólido amarillo.^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,94 (s, 1H), 8,44-8,39 (m, 2H), 8,03-7,96 (m, 1H). 7,55 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 5,37-5,32 (m, 1H), 2,63-2,59 (m, 2H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 2H); EM m/z (M-1) 341, 343.
Ejemplo 23 6-Cloro-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
33
Una solución de 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (50 mg, 0,23 mmol) y 2-metilsulfonilpirimidina (69 mg, 0,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,50 ml) se calentó a 150ºC durante 900 segundos en un microondas Smith Synthesizer. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con cloruro de litio acuoso al 5%. La fase orgánica se aisló y se concentró sobre sílice. La purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 0-30%-hexanos) produjo 6-cloro-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (8 mg, 12% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
Como alternativa, 6-cloro-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina podría prepararse con un rendimiento del 9% calentando una mezcla de 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina y 2-clorosulfonilpirimidina en N,N-dimetilformamida a 60ºC durante 15 horas.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,88 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H). 6,66 (t, 1H), 5,72 (s, 1H). 5,22 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,06-1,90 (m, 3H); EM m/z 297 (M-1).
Ejemplo 24 6-Cloro-N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
34
Se preparó 6-cloro-N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-cloro-2,
3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina y 4,6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina de una manera similar a la descrita anteriormente dando 8 mg (10% de rendimiento) de un sólido amarillo pálido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,79 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,88 (2s, 6H), 2,70 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,04-1,83 (m, 3H); EM m/z 359 (M+1).
Ejemplo 25 6-Cloro-N-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
35
Se preparó 6-cloro-N-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina y 4-metil-2-metilsulfonilpirimidina de una manera similar a la descrita anteriormente dando 6 mg (7% de rendimiento) de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,05 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 3H); EM m/z 311 (M-1).
Ejemplo 26 6-Cloro-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
36
Se preparó 6-cloro-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-cloro-2,3,
4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina y 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina de una manera similar a la descrita anteriormente dando 6 mg (8% de rendimiento) de un aceite amarillo pálido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,23 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,29 (m, 1H), 2,03-1,83 (m, 3H); EM m/z 327 (M+1).
Ejemplo 27 Clorhidrato de 6-bromo-N-piridin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
37
Se preparó clorhidrato de 6-bromo-N-piridin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (150 mg, 0,57 mmol) y 2-aminopiridina (107 mg, 1,1 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente dando 10 mg de un polvo blanco como la sal clorhidrato. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,20 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92-7,86 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,91 -6,86 (m, 1H), 5,30-5,25 (m, 1H), 2,76-2,60 (m, 1H), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 3H); EM m/z (M-1) 340, 342.
Ejemplo 28 6-Bromo-N-(5-propilpirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
38
Se preparó 6-bromo-N-(5-propilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,
4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (75 mg, 0,28 mmol) y 5-propil-2-cloropirimidina (0,5 ml) de una manera similar a la descrita anteriormente dando 5 mg (5%) de un sólido amarillo.^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,86 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,30-5,23 (m, 1H), 2,63-2,56 (m, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H), 0,88 (t, 3H); EM m/z (M-1) 383, 385.
Ejemplo 29 6-Metil-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
39
Se preparó 6-metil-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina y 2-cloropirimidina de una manera similar a la descrita anteriormente dando 5 mg (4%) de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,63 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,64 (t, 1H). 5,47 (d, 1H), 5,24 (c, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,36 (t, 1H), 2,00 (m, 3H); EM m/z 279 (M+1).
Ejemplo 30 6-Metoxi-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
40
Se preparó 6-metoxi-N-(5-propilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-metoxi-2,3,
4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina y 2-cloropirimidina de una manera similar a la descrita anteriormente dando 4 mg (4%) de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,72 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,24 (c, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,36 (t, 1H), 2,00 (m, 3H); EM m/z 295 (M+1).
Ejemplo 31 Clorhidrato de N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
41
Se preparó clorhidrato de N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina y 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22 dando 12 mg (8%) de un sólido rojizo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,4 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,08 (s, 6H), 2,65(m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); EM m/z 339 (M+1).
Ejemplo 32 Clorhidrato de 6-bromo-N-(4,6-dimetil)pirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
42
Se preparó clorhidrato de 6-bromo-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (50 mg, 0,19 mmol) y 4,6-dimetil-2-cloropirimidina (134 mg, 0,94 mmol) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22 dando 12 mg (16%) de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN(DMSO-d_{6}): \delta 10,98 (s, 1H), 8,40 (sa, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,52-5,48 (m, 1H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,41 (2s, 6H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,91 -1,76 (m, 2H); EM m/z (M+1) 371,373; (M-1) 369, 371.
Ejemplo 33 6-Bromo-N-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
43
Se preparó 6-bromo-N-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (75 mg, 0,28 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)-pirimidina (0,5 ml) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22 dando 5 mg (4%) de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) tomado a 80ºC: \delta 10,94-10,88 (m, 1H), 8,69-8,62 (m, 1H), 8,30-8,24 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,40-5,27 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 2H); EM m/z (M-1) 409, 411.
Ejemplo 34 6-Bromo-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H carbazol-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 6-bromo-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (75 mg, 0,28 mmol) y 5-(trifluorometil)-2-bromopiridina (192 mg, 0,85 mmol) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22 dando 6,5 mg (6%) de un sólido blanquecino. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,95 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,40-5,36 (m, 1H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,06-1,78 (m, 4H); EM m/z (M-1) 408, 410.
Ejemplo 35 6-[(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)amino]nicotinonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
45
Se preparó 6-[(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)amino] nicotinonitrilo a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (75 mg, 0,28 mmol) y 6-cloronicotinonitrilo (118 mg, 0,85 mmol) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22 dando 6,5 mg (6%) de un sólido pardo claro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,95 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,07-1,78 (m, 4H); EM m/z (M-1) 365, 367.
Ejemplo 36 N-(1,3-Benzotiazol-2-il)-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
46
Se preparó N-(1,3-benzotiazol-2-il)-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (75 mg, 0,28 mmol) y 2-clorobenzotiazol (143 mg, 0,84 mmol) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22 dando 11 mg (10%) de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,31 (s, 1H), 7,70-7,62 (m, 3H), 7,39 (t, 1H), 7,29-7,17 (m, 4H), 5,38-5,32 (m, 1H), 2,77-2,75 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 3H); EM m/z (M-1) 396, 398.
Ejemplo 37 N-Pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
47
Se preparó N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (150 mg, 0,81 mmol) y 2-cloropirimidina (184 mg, 1,62 mmol) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22 dando 16 mg (8%) de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,63 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,60 (t, 1H), 5,32-5,28 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 2H).
Ejemplo 38 2-Bromo-N-pirimidin-2-il-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
48
Se preparó 2-bromo-N-pirimidin-2-il-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina a partir de 2-bromo-5,6,7,
8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina (150 mg, 0,54 mmol) y 2-cloropirimidina (123 mg, 1,07 mmol) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22 dando 18 mg (9%) de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,80 (s, 1H), 8,31 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,60 (t, 1H), 5,36-533 (m, 1H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,89-1,59 (m, 4H); EM m/z (M+1) 357, 359; (M-1) 355, 357.
Ejemplo 39 Sal clorhidrato de 6-metil-N-piridin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
49
Se preparó sal clorhidrato de 6-metil-N-piridin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,10 g, 0,5 mmol) y 2-aminopiridina (0,51 g, 0,55 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente dando un sólido pardo (0,002 g, 1,0%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,72 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (d, 1H) 6,69 (t, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,71 (d, 1H) 2,80-2,75 (m, 2H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 3H); EM m/z 183 (M-94).
Ejemplo 40 1-Anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-6-carboxilato de metilo
50
Se preparó 1-anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-6-carboxilato de metilo a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,05 g, 0,19 mmol), acetato de paladio (0,04 g, 0,02 mmol), dppf (1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroceno) (0,01 g, 0,02 mmol) y trietilamina (0,025 ml, 0,19 mmol). Los reactivos se añadieron a un matraz de fondo redondo con una barra agitadora junto con una mezcla 3:1 de dimetilsulfóxido:metanol (5,0 ml) y se calentó a 85ºC a presión atmosférica de monóxido de carbono durante 4 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (5,0 ml) y acetato de etilo (25 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (5,0 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y evaporó produciendo un aceite que se purificó por cromatografía (gradiente de acetato de etilo al 5-50%/hexanos) produciendo un sólido blanco (0,03 g, 65%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,35 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 3,95 (t, 3H), 3,06 (t, 2H), 2,69 (t, 2H) 2,30 (t, 2H); EM m/z 244 (M+1).
Ejemplo 41 1-Anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-6-carboxilato de metilo
51
Se preparó 1-anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-6-carboxilato de metilo a partir de 6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,03 g, 0,11 mmol) y anilina (0,13 ml, 0,13 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente. Adicionalmente, la purificación por HPLC en fase inversa (columna Waters C18 Symmetry, acetonitrilo al 50-90%/agua sobre 8,5 min., 35 ml/min.) dio un sólido amarillo (0,005 g, 13%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,23 (d, 1H), 6,79 (t, 1H) 6,75 (d, 2H), 4,83 (t 1H), 3,93 (s, 3H) 2,78 (t, 2H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H). 1,92-1,80 (m, 1H); EM m/z 228 (M-93).
Ejemplo 42 Sal clorhidrato de 6-[(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)amino]nicotinonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
52
Se preparó sal clorhidrato de 6-[(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)amino]nicotinonitrilo a partir de 6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1Hcarbazol-1-amina (0,10 g, 0,50 mmol) y 6-cloronicotinonitrilo (0,138 g, 0,1 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente dando un sólido pardo claro (0,005 g, 3,0%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,49 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,15 (d, 1H) 2,77-2,70 (m, 2H), 2,28-2,25 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 3H); EM m/z 301 (M-1).
Ejemplo 43 Clorhidrato de N-fenil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-7H-carbazol-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
53
Se preparó clorhidrato de N-fenil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-(trifluoro-
metil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (150 mg, 0,59 mmol) y anilina (110 mg, 1,2 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente dando 15 mg (7%) de un sólido blanco; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,36 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 4H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,81-6,58 (m, 2H), 4,83-4,80 (m, 1H), 2,75-2,58 (m, 2H), 2,08-1,80 (m, 4H); EM m/z (M-1) 329.
Ejemplo 44 N-Fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
54
Se preparó N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1Hcarbazol-1-amina a partir de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (150 mg, 0,81 mmol) y anilina (1,0 g, 11 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente dando 24 mg (11%) de un sólido blanco; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,83 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,72 (d, 2H), 6,54 (t, 1H), 5,91 (d, 1H), 4,79-4,75 (m, 1H), 2,73-2,67 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,01 -1,73 (m, 4H); EM m/z (M-93) 170.
Ejemplo 45 6-Bromo-N-(3-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
55
Se preparó 6-bromo-N-(3-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (100 mg, 0,38 mmol) y m-anisidina (94 mg, 0,76 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente dando 37 mg (26%) de un sólido blanco; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,04 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,32-6,27 (m, 2H), 6,13 (dd, 1H), 5,96 (d, 1H), 4,76-4,72 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,68-2,52 (m, 2H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H); EM m/z (M-1) 369, 371.
Ejemplo 46 6-Bromo-N-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
56
Se preparó 6-bromo-N-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (100 mg, 0,38 mmol) y 3-fluoroanilina (84 mg, 0,76 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente dando 17 mg (12%) de un sólido blanco;^{1}H-NM R (DMSO-d_{6}): \delta 11,08 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,14-7,04 (m, 2H), 6,53-6,48 (m, 2H), 6,36-6,26 (m, 2H), 4,78-4,76 (m, 1H), 2,69-2,53 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 2H); EM m/z (M+1) 357, 359.
Ejemplo 47 6-Bromo-N-(1H-indol-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H carbazol-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
57
Se preparó 6-bromo-N-(1H-indol-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (100 mg, 0,76 mmol) y 5-aminoindol (100 mg, 0,76 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente dando 54 mg (37%) de un sólido blanco; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,08 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,84-6,83 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,18-6,17 (m, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,77-4,71 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 2H); EM m/z (M+1) 378, 380.
Ejemplo 48 6-Bromo-N-(2-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 6-bromo-N-(2-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (200 mg, 0,76 mmol) y o-anisidina (187 mg, 1,52 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente y se recristalizó en acetonitrilo dando 30 mg (11%) en forma de cristales amarillos; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,07 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,84-6,73 (m, 3H), 6,60-6,56 (m, 1H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,72 (d, 1H),3,73(s, 3H), 2,70-2,53 (m, 2H), 2,00-1,75 (m, 4H); EM m/z (M-1) 369, 371.
Ejemplo 49 6-Bromo-N-(2-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 6-bromo-N-(2-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (200 mg, 0,76 mmol) y 2-cloroanilina (193 mg, 1,51 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente dando 43 mg (15%) de un sólido blanco; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,08 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,64-6,60 (m, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,04-1,76 (m, 4H); EM m/z (M-1) 373, 375.
Ejemplo 50 6-Bromo-N-(2-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 6-bromo-N-(2-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H- carbazol-1-ona (200 mg, 0,76 mmol) y 2-fluoroanilina (168 mg, 1,51 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente dando 37 mg (14%) de un sólido blanco; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,04 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,05-6,85 (m, 3H), 6,59-6,54 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,87-4,82 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H).
Ejemplo 51 6-Bromo-N-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
61
Se preparó 6-bromo-N-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (200 mg, 0,76 mmol) y 3,4-dicloroanilina (245 mg, 1,51 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente dando 12 mg (4%) de un sólido blanquecino; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,08 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,79-4,77 (m, 1H), 2,68-2,52 (m, 2H), 1,99-1,72 (m, 4H); EM m/z (M-1) 409.
Ejemplo 52 6-Bromo-N-(4-fluorofenoxi)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol
62
a) 6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ol
A una solución de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (500 mg, 1,9 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió borohidruro sódico (144 mg, 3,8 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante una hora y se inactivó con agua (5 ml). La reacción se concentró, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró y el alcohol bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente de acetato de etilo del 5% al 30%/hexanos) proporcionando 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ol (255 mg, 50%) en forma de un sólido pardo claro: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,99 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,75-4,70 (m, 1H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 2H); EM m/z (M-1) 339, 341.
b) 6-Bromo-N-(4-fluorofenoxi)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol
A una solución de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ol (50 mg, 0,19 mmol) en THF (5 ml) se le añadió p-fluorofenol (43 mg, 0,38 mmol), trifenilfosfina soportada en polímero (1,67 mmol/g, 228 mg, 0,38 mmol) y azodicarboxilato de di-isopropilo (77 mg, 0,38 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y se añadió más azodicarboxilato de diisopropilo (77 mg, 0,38 mmol). La reacción se agitó durante 16 h, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente de acetato de etilo del 2% al 20%/hexanos) proporcionando 6-bromo-N-(4-fluorofenoxi)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol (8 mg, 12%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,20 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,16-7,06 (m, 5H), 5,53 (t, 1H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,02-1,76 (m, 4H).
Experimentos y datos biológicos
Los compuestos de la presente invención se cree que son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones y enfermedades asociadas con infección por HPV. La actividad mediada por HPV se determinó usando el siguiente ensayo celular W-12.
Cultivos y medios celulares
La línea celular W12 usada contiene ADN de HPV16 y lo derivó de un tejido de displasia cervical de grado bajo Margaret Stanley y posteriormente lo seleccionó clonalmente Paul Lambert (Universidad de Wisconsin). Uno de estos clones W12-20850, contenía 1.000 copias del ADN de HPV16 episomal y se usó en el ensayo basado en células. Las células de W12-20850 se cultivaron de forma rutinaria con una capa de alimentador irradiada con gamma (6.000 rads) de células 3T3. Los ensayos, sin embargo se realizaron en ausencia de una capa de alimentador de 3T3. Las células W12-20850 y 3T3 se dividieron de forma rutinaria cuando fueron subconfluentes. W12-20850 se cultivaron en un medio W12 que está constituido por 25% de DMEM (Gibco BRL, Nº Cat 12430-047), 75% de Medio F12 (Gibco BRL, Nº Cat 11765-021) y FBS al 2,5%. Los aditivos incluyen 24,0 mg/ml de adenina (Sigma, Nº Cat A-9795), 0,4 mg/ml de hidrocortisona (Calbiochem, Nº Cat 386698), 5,0 mg/ml de insulina bovina (Sigma, Nº Cat 1-1882), 8,4 ng/ml de toxina de cólera (Fluka, Nº Cat 26694) y 10 ng/ml de EGF (Invitrogen, Nº Cat 13247-051). Las células 3T3 se cultivaron en DMEM que contenía FBS al 10%. Las líneas celulares se incubaron a 37ºC en presencia de CO_{2} al 5%.
Ensayo basado en células
Para el ensayo, se sembraron células W12-20850 en una placa de 96 pocillos que contenía el compuesto. Las placas se incubaron a 37ºC en presencia de CO_{2} al 5% durante cuatro días. En el cuarto día las células se lisaron y la cantidad de ADN de HPV-16 episomal se cuantificó usando una técnica de captura híbrida no radiactiva con captura específica de HPV-16 y sondas de detección. El porcentaje de inhibición relativa respecto a células de control tratadas se determinó después.
Captura de híbrido
El ensayo de captura de híbrido se ejecutó en un formato de placa de 96 pocillos. Las placas de hibridación (Nunc Maxisorb Nº Cat 450320) se recubrieron con una mezcla de sonda de captura y solución ReactiBind durante al menos 4 horas y después se lavaron con 0,2X de SSC, Tween20 al 0,05% (SSCT) antes de bloquear con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2 N, Igepal al 1%, 10 mg/ml de hsADN durante 6-8 horas. La hibridación se realizó mezclando 27 \mul de células lisadas con 45 \mul de sonda de detección desnaturalizada en isocianato guanidina 6 M. Para evitar la evaporación, se añadieron 50 \mul de aceite mineral a cada pocillo. La placa se calentó después a 90ºC durante 6,5 minutos y la hibridación continuó a 42ºC durante una noche. Las placas de ensayo se lavaron 6 veces con SSC/T. Se incubó un conjugado de anti-digoxigenina HRP Ab (Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000) en los pocillos durante 30 minutos a temperatura ambiente y se lavó con PBS/Tween-20 al 0,05%. Se añadió el sustrato SuperSignal LBA (Pierce Nº Cat 37070) y se midió la quimioluminiscencia usando un lector de placa Victor Wallac 1420.
63
Los compuestos de ensayo se emplearon en forma libre o de sal.
Toda la investigación ha cumplido con los principios del cuidado de animales de laboratorio (publicación (NIH Nº. 85-23, revisado en 1985) y la política de GlaxoSmithKline sobre uso animal.

Claims (36)

1. Un compuesto de fórmula (I):
64
en la que:
n es 0,1, o 2;
X es NH, O, o S(O)_{m};
cada R es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{2}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}Ay, -R^{10}NR^{2}R^{3}, -R^{10}NR^{2}Ay, -R^{10}C(O)R^{2}, -C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -R^{10}CO_{2}R^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{2}Ay, -C(O)Het,-C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{2}R^{3}, -C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}NHC(NH)NR^{2}R^{3}, -C(NH)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(NH)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{2}, -R^{10}SO_{2}NR^{2}R^{3}, -R^{10}SO_{2}R^{2}, -S(O)_{m}R^{2}, ciano, nitro, o azido;
cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OR^{2},-OAy, -OHet, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}Ay, -R^{10}NR^{2}R^{3}, -R^{10}NR^{2}Ay, -R^{10}C(O)R^{2}, -C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -R^{10}CO_{2}R^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{2}Ay, -C(O)Het,-C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{2}R^{3}, -C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}NHC(NH)NR^{2}R^{3}, -C(NH)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(NH)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{2}, -R^{10}SO_{2}NR^{2}R^{3}, -R^{10}SO_{2}R^{2} -S(O)_{m}R^{2}, ciano, nitro, o azido;
cada m independientemente es 0, 1, o 2;
cada R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, y alquinileno;
cada p y q se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
cada uno de R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{W}, y -R^{10}NR^{4}R^{5};
cada uno de R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo;
Ay representa un grupo arilo;
Het representa un grupo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
el anillo A es arilo o heteroarilo; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que X es NH.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6}, y haloalquilo es haloalquilo C_{1}-C_{6}.
4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que al menos p o q no es 0.
5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que ambos p y q son cada uno 1.
6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que n es 1 o 2.
7. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que n es 1.
8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que R se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{2}, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -COR^{2}, -CO_{2}R^{2}, -CONR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, ciano, nitro, o azido.
9. Un compuesto de la reivindicación 8 en el que R se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, Ay, Het, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -COR^{2}, -CONR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, o ciano.
10. Un compuesto de la reivindicación 9 en el que R se selecciona entre halógeno, alquilo, o haloalquilo.
11. Un compuesto de la reivindicación 10 en el que R se selecciona entre Cl o Br.
12. Un compuesto de la reivindicación 10 o 11 en el que R está sustituido en para respecto al átomo de N representado.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que R^{1} se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, Ay, Het, -OR^{2}, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -COR^{2}, -CO_{2}R^{2}, -CONR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, -S(O)_{m}R^{2}, ciano, nitro, o azido.
14. Un compuesto de la reivindicación 13 en el que R^{1} se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, -OR^{2}, ciano, o nitro.
15. Un compuesto de la reivindicación 14 en el que R^{1} se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, -OR^{2}.
16. Un compuesto de la reivindicación 15 en el que q es 1 o 2.
17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en el que el anillo A es arilo.
18. Un compuesto de la reivindicación 17 en el que el anillo A es fenilo.
19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en el que el anillo A es heteroarilo.
20. Un compuesto de la reivindicación 19 en el que el heteroarilo es pirimidinilo, piridilo, o benzotiazolilo.
21. Un compuesto de la reivindicación 20 en el que el heteroarilo es pirimidinilo o piridilo.
22. Un compuesto de la reivindicación 21 en el que q es 0, 1, o 2.
23. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que cuando p no es 0, entonces cada R es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10}cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}Ay, -R^{10}NR^{2}R^{3}, -R^{10}NR^{2}Ay, -R^{10}C (O)R^{2}, -C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -R^{10}CO_{2}R^{2},- C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{2}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O) NR^{2}R^{3}, -C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}NHC(NH)NR^{2}R^{3}, -C(NH)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(NH)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, -S (O)_{2}NR^{2}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{2}, -R^{10}SO_{2}NR^{2}R^{3}, -R^{10}SO_{2}R^{2}, -S(O)_{m}R^{2}, ciano, nitro, o azido.
24. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre
6-Bromo-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-fluorofenil)-2,3,4, 9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metilfenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de 6-bromo-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de 6-bromo-N-piridin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(5-propilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Metoxi-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Metoxi-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de 6-bromo-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-[(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)amino]nicotinonitrilo
N-(1,3-Benzotiazol-2-il)-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
N-Pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
2-Bromo-N-pirimidin-2-il-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Sal clorhidrato de 6-metil-N-piridin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
1-anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-6-carboxilato de metilo
Sal clorhidrato de 6-[(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)amino]nicotinonitrilo
Clorhidrato de N-fenil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
N-Fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(1H-indol-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina; y
6-Bromo-N-(4-fluorofenoxi)-2, 3,4, 9-tetrahidro-1H-carbazol.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre
6-Bromo-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metilfenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(4-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de 6-bromo-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-pirimidin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Cloro-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de 6-bromo-N-piridin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(5-propilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de 6-bromo-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-[(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)amino]nicotinonitrilo
N-(1,3-Benzotiazol-2-il)-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
2-Bromo-N-pirimidin-2-il-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Sal clorhidrato de 6-metil-N-piridin-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
1-Anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-6-carboxilato de metilo
Sal clorhidrato de 6-[(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)amino]nicotinonitrilo
Clorhidrato de N-fenil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
N-Fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-metoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-clorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(2-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-N-(3,4-diclorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina; y
6-Bromo-N-(4-fluorofenoxi)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol.
\newpage
26. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula (I) comprende adicionalmente:
65
o una sal o solvato del mismo, en la que
R^{6} es H, alquilo, -OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, Ay, Het, -C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -CONR^{2}R^{3}, -S(O)_{m}R^{2}, o oxo, donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente; y
R^{7} es H o alquilo, con la condición de que R^{6} y R^{7} no sean ambos H.
27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para usar como sustancia terapéutica activa.
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las 1 a 26 para usar en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y afecciones provocadas por virus oncogénicos, incluyendo adenovirus, retrovirus, y la familia de papovavirus, incluyendo polioma virus y papiloma virus.
30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para usar en el tratamiento o profilaxis de afecciones o trastornos debidos a infección por HPV.
31. Un compuesto de la reivindicación 30 en el que la afección o enfermedad son verrugas, verrugas genitales, displasia cervical, papilomatosis respiratoria recurrente, o cánceres asociados con infección por papilomavirus.
32. Un compuesto de la reivindicación 31 en el que el cáncer es cánceres anogenitales, cánceres de cabeza y cuello, y cánceres de piel.
33. Un compuesto de la reivindicación 32 en el que los cánceres anogenitales son cánceres cervical, anal y perianal, vulvar, vaginal, y del pene; los cánceres de cabeza y cuello son cánceres de la región oral faríngea y esofágeos; y los cánceres de piel son carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas.
34. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o profilaxis de virus oncogénicos, incluyendo adenovirus, retrovirus, y familia de papovavirus, incluyendo polioma virus y papiloma virus.
35. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o profilaxis de afecciones o trastornos debidos a infección por HPV.
36. Uso de un compuesto como en la reivindicación 35 en el que la afección o trastorno son verrugas, verrugas genitales, displasia cervical, papilomatosis respiratoria recurrente, o cánceres asociados con infección por papilomavirus.
ES04776279T 2003-06-10 2004-06-07 Derivados de tetrahidrocarbazol y su uso farmaceutico. Expired - Lifetime ES2314446T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47725103P 2003-06-10 2003-06-10
US477251P 2003-06-10
US49782303P 2003-08-26 2003-08-26
US497823P 2003-08-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2314446T3 true ES2314446T3 (es) 2009-03-16

Family

ID=33555453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04776279T Expired - Lifetime ES2314446T3 (es) 2003-06-10 2004-06-07 Derivados de tetrahidrocarbazol y su uso farmaceutico.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7351733B2 (es)
EP (1) EP1654228B1 (es)
JP (1) JP2007501284A (es)
KR (1) KR20060017545A (es)
AT (1) ATE411981T1 (es)
AU (1) AU2004247676A1 (es)
BR (1) BRPI0411085A (es)
CA (1) CA2528321A1 (es)
CO (1) CO5660287A2 (es)
DE (1) DE602004017326D1 (es)
ES (1) ES2314446T3 (es)
IL (1) IL171974A0 (es)
MA (1) MA27880A1 (es)
NO (1) NO20055741L (es)
RU (1) RU2318810C2 (es)
WO (1) WO2004110999A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004019541D1 (de) 2003-08-26 2009-04-02 Smithkline Beecham Corp Cycloalkyläbü kondensierte indole
ZA200608176B (en) 2004-03-15 2008-05-28 Ptc Therapeutics Inc Carboline derivatives useful in the inhibition of angiogenesis
US7767689B2 (en) 2004-03-15 2010-08-03 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer
US8076352B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
US8076353B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Inhibition of VEGF translation
WO2006012310A2 (en) * 2004-06-25 2006-02-02 Genzyme Corporation Carbazole derivatives for treating polycystic kidney disease
EP1824476A2 (en) * 2004-11-22 2007-08-29 SmithKline Beecham Corporation Tetrahydrocarbazole derivatives for treating flaviridae viruses
JP2008520742A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ産生の阻害に有用なカルバゾール誘導体、カルボリン誘導体およびインドール誘導体
WO2007002051A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-04 Smithkline Beecham Corporation Carboline derivatives and their use as inhibitors of flaviviridae infections
WO2013139929A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-26 Ludwig-Maximilians-Universität München Novel means and methods for treating diseases of the central nervous system, metabolic and cardiac diseases and aging
JP6653573B2 (ja) 2012-05-22 2020-02-26 トラスティーズ・オブ・ダートマウス・カレッジ シクロアルカニル［ｂ］インドール、シクロアルカニル［ｂ］ベンゾフラン、シクロアルカニル［ｂ］ベンゾチオフェンを合成するための方法、化合物および使用の方法
EP2690091A1 (en) 2012-07-25 2014-01-29 Studiengesellschaft Kohle mbH Process for preparing substituted indole derivatives
KR101671484B1 (ko) 2016-07-21 2016-11-01 김정환 오셀타미비르(Oseltamivir)를 포함하는 인유두종 바이러스 치료용 약학적 조성물
US10882821B1 (en) 2017-09-26 2021-01-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enantiomeric compound for the reduction of the deleterious activity of extended nucleotide repeat containing genes
WO2021183980A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Fmc Corporation Substituted pyrimidines and triazines as herbicides
CN113995758B (zh) * 2021-11-04 2023-06-02 中山大学 咔唑-嘧啶衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用
KR20240075403A (ko) 2022-11-22 2024-05-29 이경엽 알칼로이드 함유 인유두종 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 조성물
KR20240075422A (ko) 2022-11-22 2024-05-29 이경엽 인유두종 바이러스 감염에 의한 후두유두종의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE507797C (de) * 1927-05-14 1930-09-20 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Herstellung von 1-Aminocarbazol und seinen Derivaten
GB8924392D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Bayer Ag Substituted cycloalkano/b/dihydroindole-and-indolesulphonamides
GB9008108D0 (en) * 1990-04-10 1990-06-06 Bayer Ag Cycloalkano(b)dihydroindoles and-indolesulphonamides substituted by heterocycles
US5100891A (en) 1991-01-18 1992-03-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds
WO1997003473A1 (en) * 1995-07-10 1997-01-30 International Business Machines Corporation Battery pack housing device and battery pack
GB0015904D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Hoffmann La Roche Inhibitors of HPV E1 helicase enzyme
EP1453803A2 (de) * 2001-12-14 2004-09-08 Zentaris GmbH Tetrahydrocarbazolderivate als liganden für g-protein gekoppelte rezeptoren (gpcr)
DE10164564B4 (de) * 2001-12-14 2007-05-16 Zentaris Gmbh Tetrahydrocarbazolderivate als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR)

Also Published As

Publication number Publication date
DE602004017326D1 (de) 2008-12-04
NO20055741D0 (no) 2005-12-05
MA27880A1 (fr) 2006-05-02
CO5660287A2 (es) 2006-07-31
US20060161002A1 (en) 2006-07-20
AU2004247676A1 (en) 2004-12-23
US7351733B2 (en) 2008-04-01
CA2528321A1 (en) 2004-12-23
IL171974A0 (en) 2006-04-10
RU2005138124A (ru) 2006-07-10
JP2007501284A (ja) 2007-01-25
BRPI0411085A (pt) 2006-07-25
ATE411981T1 (de) 2008-11-15
EP1654228B1 (en) 2008-10-22
NO20055741L (no) 2006-01-06
RU2318810C2 (ru) 2008-03-10
EP1654228A1 (en) 2006-05-10
KR20060017545A (ko) 2006-02-23
WO2004110999A1 (en) 2004-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2314446T3 (es) Derivados de tetrahidrocarbazol y su uso farmaceutico.
US20080103164A1 (en) Useful compounds for hpv infection
US10905665B2 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
CN111051300B (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶1和/或2(hdac1-2)的选择性抑制剂的新杂芳基酰胺衍生物
US10196358B2 (en) KCNQ2-5 channel activator
ES2327416T3 (es) Derivados de tetraidrocarbazol y su uso farmaceutico.
ES2320663T3 (es) Nuevos indoles cicloalquil(b) condensados.
US20090156621A1 (en) Hcv inhibitors
CN113880772A (zh) 一类cdk激酶抑制剂及其应用
JP2024528251A (ja) Ｈｄａｃとｎａｄ合成を標的とする多標的阻害剤及びその用途
ZA200509902B (en) Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use
ZA200509905B (en) Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use
TWI841598B (zh) 用於治療雌激素受體陽性乳癌之組合療法
MXPA05013425A (es) Derivados de tetrahidrocarbazola y su uso farmaceutico
MXPA05013424A (es) Derivados de tetrahidrocarbazola y su uso farmaceutico