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DE10046993A1 - Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents

Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament

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Publication number
DE10046993A1
DE10046993A1 DE10046993A DE10046993A DE10046993A1 DE 10046993 A1 DE10046993 A1 DE 10046993A1 DE 10046993 A DE10046993 A DE 10046993A DE 10046993 A DE10046993 A DE 10046993A DE 10046993 A1 DE10046993 A1 DE 10046993A1
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DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
independently
carbon atoms
another
unsubstituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE10046993A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Hofmeister
Max Hropot
Uwe Heinelt
Markus Bleich
Hans-Jochen Lang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to JP2002529050A priority patent/JP2004509163A/ja
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Abstract

Beschrieben werden Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 in denen R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, sind hervorragende Herz-Kreislauf-Therapeutika. Sie werden durch Umsetzung einer Verbindung II DOLLAR F2 mit Guanidin erhalten.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Zimtsäureguanidide der Formel I
worin bedeuten:
mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -Xa-Yb-Ln-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
a Null oder 1;
Y Alkylen mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T-Alkylen mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe;
T NR(20), Phenylen, O oder S,
wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(21)R(22);
R(20), R(21) und R(22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
b Null oder 1;
L O, S, NR(23) oder CkH2k;
k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(23) H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, die unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
n Null oder 1;
U
oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)-Gruppe substituiert ist;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
R(35) H, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
oder
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff, teilweise oder vollständig fluoriertes Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl-(C1-C4)-alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl),
wobei in der Alkylenkette oder im Cycloalkylring unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
oder
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen,
wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
oder
R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette teilweise oder vollständig fluoriert sein kann, O- (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette teilweise oder vollständig fluoriert sein kann, NO2, NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atome, die unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(36)R(37);
R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind, oder Benzyl;
und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR(24)R(25), CN, (C1-C8)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist, O-(C1-C8)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C4)-Alkyl oder Phenyl-(C1-C4)-Alkyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(11)R(12);
R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
U
oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)-Gruppe substituiert ist;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
R(35) H, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist;
oder
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff, teilweise oder vollständig fluoriertes Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl-(C1-C4)-Alkyl oder (C3- C8)-Cycloalkyl-(C1-C4)-Alkyl,
wobei in der Alkylenkette oder im Cycloalkylring unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
oder
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen,
wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
oder
R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, (C1-C4)-Alkyl, O-(C1- C4)-Alkyl, CF3 oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(36)R(37);
R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; oder Benzyl;
und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR(24)R(25), CN, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; O-(C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C4)-Alkyl oder Phenyl-(C1-C4)-Alkyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(11)R(12);
R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atamen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
U
oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6 C-Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)-Gruppe substituiert ist;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
R(35) H, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
oder
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
oder
R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, Ethyl, OMethyl, OEthyl, CF3, NH2, NHMethyl oder NMethyl2;
wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(36)R(37);
R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, CF3 oder Benzyl;
und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25), CN, (C1-C4)-Alkyl, CF3, C2F5, O-(C1-C4)-Alkyl, OCF3, OC2F5, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C4)-Alkyl oder Phenyl-(C1-C4)-Alkyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(11)R(12);
R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, CH3, C2H5 oder CF3;
U
oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 3, 4 oder 5, der mit einer -SO2NR(30)R(31)-Gruppe substituiert ist;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, (C3-C8)-Cycloalkyl;
wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
R(35) H oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
oder
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen,
wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
oder
R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, CF3;
wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(36)R(37);
R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, CH3, C2H5 oder CF3;
und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25), CN, (C1- C4)-Alkyl, CF3, C2F5, O-(C1-C4)-Alkyl, OCF3, OC2F5, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C4)-Alkyl;
R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, CF3 oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
Die Doppelbindungsgeometrie der Verbindungen der Formel I kann sowohl E als auch Z sein. Die Verbindungen können als Doppelbindungs-Isomere im Gemisch vorliegen.
Die bezeichneten Alkylreste, bzw. teilweise oder vollständig fluorierten Alkylreste können sowohl geradkettig als auch verzweigt vorliegen.
Als N-haltige Heterocyclen mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen gelten insbesondere Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl.
Besonders bevorzugt sind die N-haltigen Heterocyclen Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
Ganz besonders bevorzugt ist Pyridyl.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
mit Guanidin umsetzt, worin R(1) bis R(7) die angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht.
Leaving groups sind zum Beispiel: -OMe, -OEt, -OPh, -SPh, -SMe, 1-Imidazolyl.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio- Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann.
Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Benzoesäurederivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH3 durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [L = 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit Cl-COOC2H5 oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Benzoesäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit O- [(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoborat ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel II mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der Benzoesäuremethyl- oder Benzoesäureethylester (II, L = OMe, OEt) mit Guanidin, Methanol, Isopropanol, DMF oder THF von 20°C bis zur Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreiem Guanidin wurde vorteilhaft in aprotischen inerten Lösungsmitteln wie THF, DMF, Dimethoxyethan, Dioxan gearbeitet. Aber auch Wasser kann unter Gebrauch einer Base wie beispielsweise NaOH als Lösungsmittel bei der Umsetzung von II mit Guanidin verwendet werden.
Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigem Guanidin zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.
Ein Teil der zu Grunde liegenden Benzoesäurederivate der Formel II ist bekannt und in der Literatur beschrieben. Die unbekannten Verbindungen der Formel II können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Die erhaltenen Alkenylcarbonsäuren werden nach einer der oben beschriebenen Verfahrensvarianten zu erfindungsgemäßen Verbindungen I umgesetzt.
Die Einführung einiger Substituenten gelingt durch literaturbekannte Methoden des Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden bzw. Aryltriflaten mit beispielsweise Organostannanen, Organoboronsäuren oder Organoboranen oder Organokupfer- bzw. -zink-Verbindungen.
Carbonsäureguanidine I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren in Frage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate.
Die Verbindungen I sind substituierte Acylguanidine.
Aus der Europäischen Offenlegungsschrift 755 919 (HOE 94/F 168) sind ähnliche Zimtsäureguanidide bekannt, jedoch entsprechen diese bekannten Verbindungen nicht allen gewünschten Anforderungen.
Mit den Verbindungen der Formel I konnte eine verbesserte Wasserlöslichkeit erreicht werden, was sich vor allem in einer erhöhten Ausscheidung über die Niere auswirkt.
Außerdem zeigen die Verbindungen der Formel I eine sehr gute inhibierende Wirkung am NHE3 (Na+/H+-Austauscher-Subtyp 3).
Dies ist durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gelungen, welche keine unerwünschten und nachteiligen salidiuretischen, jedoch sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften aufweisen, wie sie beispielsweise für die Behandlung von Krankheiten wichtig sind, die durch Sauerstoffmangel bewirkt werden. Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na+/H+-Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlung von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Weiterhin induzieren die Verbindungen eine Verbesserung des Atemantriebes und werden deshalb zur Behandlung von Atmungszuständen bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten herangezogen: Gestörter zentraler Atemantrieb (z. B. zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulär­ bedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, obstruktive und gemischte Form der Schlafapnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.
Zusätzlich erhöhen die Verbindungen den Muskeltonus der oberen Atemwege, so daß das Schnarchen unterdrückt wird.
Eine Kombination eines NHE-Inhibitors mit einem Carboanhydrase-Hemmer (z. B. Acetazolamid), wobei letzterer eine metabolische Azidose herbeiführt und dadurch bereits die Atmungstätigkeit steigert, erweist sich als vorteilhaft durch verstärkte Wirkung und verminderten Wirkstoffeinsatz.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine milde abführende Wirkung besitzen und demzufolge vorteilhaft als Abführmittel oder bei drohender Darmverstopfung verwendet werden können, wobei die Verhinderung der mit Verstopfungen im Darmbereich einhergehenden ischämischen Schäden besonders vorteilhaft ist.
Weiterhin besteht die Möglichkeit, der Gallenstein-Bildung vorzubeugen.
Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten in Frage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na/H-Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw.. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.
Es wurde außerdem gefunden, daß NHE-Inhibitoren eine günstige Beeinflussung der Serumlipoproteine zeigen. Es ist allgemein anerkannt, daß für die Entstehung arteriosklerotischer Gefäßveränderungen, insbesondere der koronaren Herzkrankheit, zu hohe Blutfettwerte, sogenannte Hyperlipoproteinämien, einen wesentlichen Risikofaktor darstellen. Für die Prophylaxe und die Regression von atherosklerotischen Veränderungen kommt daher der Senkung erhöhter Serum- Lipoproteine eine außerordentliche Bedeutung zu. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Prophylaxe und zur Regression von atherosklerotischen Veränderungen herangezogen werden, indem sie einen kausalen Risikofaktor ausschalten. Mit diesem Schutz der Gefäße gegen das Syndrom der endothelialen Dysfunktion sind Verbindungen der Formel I wertvolle Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung koronarer Gefäßspasmen, der Atherogenese und der Atherosklerose, der linksventrikulären Hypertrophie und der dilatierten Kardiomyopathie, und thrombotischer Erkrankungen.
Die genannten Verbindungen finden deshalb vorteilhaft Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Schlafapnoen und muskulär bedingter Atemstörungen; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung des Schnarchens; zur Herstellung eines Medikaments zur Blutdrucksenkung; zur Herstellung eines Medikaments mit abführender Wirkung zur Prävention und Behandlung intestinaler Verstopfungen; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die durch Ischämie und Reperfusion von zentralen und peripheren Organen ausgelöst werden wie das akute Nierenversagen, der Schlaganfall, endogene Schockzustände, Darmerkrankungen etc.; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypercholesterinämie; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention der Atherogenese und der Atherosklerose; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhte Cholesterinspiegel ausgelöst werden; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Krankheiten, die durch endotheliale Dysfunktion ausgelöst werden; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Befalls durch Ektoparasiten; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der genannten Leiden in Kombinationen mit blutdrucksenkenden Stoffen, bevorzugt mit Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorantagonisten. Eine Kombination eines NHE-Inhibitors der Formel I mit einem blutfettspiegelsenkenden Wirkstoff, bevorzugt mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (z. B. Lovastatin oder Pravastatin), wobei letzterer eine hypolipidämische Wirkung herbeiführt und dadurch die hypolipidämischen Eigenschaften des NHE-Inhibitors der Formel I steigert, erweist sich als günstige Kombination mit verstärkter Wirkung und vermindertem Wirkstoffeinsatz.
Beansprucht wird die Gabe von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern der Formel I als neuartige Arzneimittel zur Senkung erhöhter Blutfettspiegel, sowie die Kombination von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern mit blutdrucksenkenden und/oder hypolipidämisch wirkenden Arzneimitteln.
Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i. v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.
Liste der Abkürzungen:
MeOH = Methanol
DMF = N,N-Dimethylformamid
EI = electron impact
DCI = Desorption-Chemical Ionisation
RT = Raumtemperatur
EE = Ethylacetat (EtOAc)
Schmp = Schmelzpunkt
HEP = n-Heptan
DME = Dimethoxyethan
ES = Elektronenspray
FAB = Fast Atom Bombardment
CI = Chemical Ionisation
CH2Cl2 = Dichlormethan
THF = Tetrahydrofuran
eq. = Äquivalent
TFA = Trifluoracetat
LCMS = Liquid Chromatography Mass Spectroscopy.
Experimenteller Teil Allgemeine Vorschriften zur Herstellung von Alkenylcarbonsäureguanididen (I) Variante 1A: aus Alkenylcarbonsäure-alkylestern (II, L = O-Alkyl)
5,0 eq. Kalium-tertiär-butylat werden in DMF vorgelegt, mit 6,0 eq. Guanidin­ hydrochlorid versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden 1,0 eq. des Zimtsäure-alkylesters gegeben und bei Raumtemperatur gerührt, bis mittels Dünnschichtchromatogramm oder LCMS keine Umsatzsteigerung mehr festgestellt werden kann. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in H2O aufgenommen und mit 1 N HCl tropfenweise versetzt, bis ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt und mit EE gewaschen. Das so erhaltene HCl-Salz des Alkenylcarbonsäureguanidids kann durch Behandlung mit Basen in das freie Zimtsäureguanidin übergeführt werden. Hieraus lassen sich wiederum, durch Behandeln mit wässrigen, methanolischen oder etherischen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren andere pharmakologisch verträglichen Salze herstellen.
Variante 1B: aus Alkenylcarbonsäuren (II, L = OH)
1,0 eq. des Zimtsäurederivats wird in DMF vorgelegt, 1,1 eq. Carbonyldiimidazol zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung gibt man eine, wie unter 1A beschriebene, frisch hergestellte Lösung der Guanidinbase und rührt weiter bei Raumtemperatur, bis vollständiger Umsatz erreicht ist, bzw. keine Umsatzsteigerung mehr festgestellt werden kann. Die Aufarbeitung erfolgt analog der in 1A beschriebenen Vorgehensweise.
Die im Folgenden angegebenen Retentionszeiten (Rt) beziehen sich auf LCMS- Messungen mit den folgenden Parametern:
stationäre Phase: Merck Purospher 3 µ2 × 55 mm
mobile Phase: 95% H2O (0.05% TFA)→95% Acetonitril; 4 min; 95% Acetonitril; 1.5 min→5% Acetonitril; 1 min; 0.5 ml/min.
Beispiel 1
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid; HCl-Salz
Zwischenprodukt 1
2-Methyl-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester
1,0 eq. Trifluorbenzaldehyd wird in DMF gelöst und mit 1,1 eq. 2-(Triphenyl- phosphanylidene)-propionsäure-ethylester bei Raumtemperatur gerührt, bis mittel Dünnschichtchromatographie vollständiger Umsatz festgetellt werden kann. Es wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Diisopropylether verrührt. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert, das Filtrat i. Vak. eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (EE/Heptan 1 : 1), wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs erhalten wird (Schmp.: 66-68°C).
Zwischenprodukt 2
3-[3,5-Difluoro-4-(4-sulfamoyl-phenoxy)-phenyl]-2-methyl-acrylsäure-ethylester
1,5 eq. 4-Hydroxy-benzolsulfonamid werden in Dimethylacetamid mit der äquimolaren Menge NaH versetzt und 1 h bei Raumtemperatur deprotoniert. Eine Lösung von 1,0 eq. des Zwischenprodukts 1 in Dimethylacetamid werden zugetropft und das Reaktionsgemisch bei 150°C gerührt, bis mittels DC oder LCMS kein Edukt mehr nachgewiesen werden kann. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, der Rückstand in H2O aufgenommen und 2 × mit EE extrahiert. Die organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und eingeengt.
Chromatographie an Kieselgel liefert den gewünschten Bisphenylether als farblosen Feststoff in 40 bis 50% der theoretischen Ausbeute (MS-ES+: 398,2; Schmp.: 113-115°C).
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid; HCl-Salz
Umsetzung des Zwischenproduktes 2 nach der unter 1A beschriebenen Methode liefert die Titelverbindung als farblosen Feststoff (MS-ES+: 411,0; LCMS-Rt = 3,710 min).
Beispiel 2
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid; Methansulfonat
Die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung wird durch HPLC, unter Verwendung von Acetonotril/H2O-Gemischen, 1%-ig in Methansulfonsäure, in das entsprechende Methansulfonat übergeführt (MS-ES+: 411,2; LCMS-Rt = 3,995 min).
Beispiel 3
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid; HCl-Salz
Zwischenprodukt 1
2-Methyl-3-(4-fluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester
Analoge Vorgehensweise wie bei Zwischenprodukt 1, Beispiel 1 liefert ausgehend von 4-Fluorbenzaldehyd den gewünschten Zimtsäureester in nahezu quantitativer Ausbeute als farbloses Öl (MS-CI+: 209,2).
Zwischenprodukt 2
2-Methyl-3-[4-(4-sulfamoyl-phenoxy)-phenyl]-acrylsäure-ethylester
kann nach der in Zwischenprodukt 2, Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift hergestellt werden, wobei aufgrund der geringeren Reaktivität der Monofluorverbindung (Zwischenprodukt 1) geringere Ausbeuten in Kauf genommen werden müssen. Die Titelverbindung kann als farbloses Öl isoliert werden.
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid; HCl-Salz
Zwischenprodukt 2 wird nach der in 1A beschriebenen Weise umgesetzt, wobei 75% des gewünschten Zimtsäureguanidids als kristalliner Feststoff erhalten werden (MS-ES+: 375,2; LCMS-Rt = 3,933 min).
Beispiel 4
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-benzolsulfonamid; Trifluoracetat
Zwischenprodukt 1
2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethylester
Analoge Vorgehensweise wie bei Zwischenprodukt 1, Beispiel 1 liefert ausgehend von 4-Brombenzaldehyd den gewünschten Zimtsäureester in nahezu quantitativer Ausbeute als farbloses Öl (MS-CI+: 269,1/271,1).
Zwischenprodukt 2
4-Amino-N-dimethylaminomethylene-benzolsulfonamid
wird in dem Fachmann bekannter Weise, ausgehend von 4-Amino-benzolsulfonamid und DMF-dimethylacetal, synthetisiert (MS-ES+: 228,0).
Zwischenprodukt 3
3-{4-[4-(Dimethylaminomethylene-sulfamoyl)-phenylamino]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure-ethylester
Unter Argon legt man 1,4 eq. Cs2CO3, 0,03 eq. Pd(OAc)2, sowie 0,045 eq. 2,2-Bis- (diphenylphosphino-)1,1'-binaphthalin in wasserfreiem Toluol vor. Zu dieser Lösung werden 1,0 eq. des Zwischenprodukts 1, sowie 1,2 eq. des Zwischenprodukts 2 gegeben und bei 100°C unter Schutzgasatmosphäre gerührt, bis vollständiger Umsatz festgestellt werden kann (DC oder LCMS). Zur Aufarbeitung wird mit Ether versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und an Kieselgel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als farbloses Öl isoliert werden kann (MS-ES+: 416,3).
Zwischenprodukt 4
2-Methyl-3-[4-(4-sulfamoyl-phenylamino)-phenyl]-acrylsäure
Das Zwischenprodukt 3 wird in 2 N NaOH 4 bis 5 h bei 40 bis 60°C erhitzt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in H2O aufgenommen und mit 2 N HCl ein pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt, wobei das Produkt in Form eines leicht gelben Feststoffs ausfällt. Absaugen und Trocknen über P2O5 liefert das gewünschte Zimtsäurederivat in einer Ausbeute von 90% (MS-ES+: 333,2).
4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-benzolsulfonamid; Trifluoracetat
Ausgehend von Zwischenpridukt 4 wird die Titelverbindung durch die in 1B beschriebene Vorgehensweise hergestellt. Das Produkt wird nach HPLC als gelblicher kristalliner Feststoff in einer Ausbeute von 40 bis 50% isoliert (MS-ES+: 374,2; LCMS-Rt = 3,761 min).
Beispiel 5
3-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-benzolsulfonamide, Trifluoracetat
Zwischenprodukt 1
2-Methyl-3-(4-bromo-phenyl)-acrylsäure-ethylester
s. Beispiel 4
Zwischenprodukt 2
3-Amino-N-dimethylaminomethylene-benzolsulfonamid
wird in dem Fachmann bekannter Weise, ausgehend von 3-Amino-benzolsulfonamid und DMF-dimethylacetal, synthetisiert (MS-ES+: 228,0).
Zwischenprodukt 3
3-{4-[3-(Dimethylaminomethylen-sulfamoyl)-phenylamino]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure-ethylester
Die Synthese der Titelverbindung wird nach analoger Vorschrift zu Zwischenprodukt 3, Beispiel 4 hergestellt, wobei 77% des gewünschten Produktes isoliert werden können (MS-ES+: 416,3).
Zwischenprodukt 4
2-Methyl-3-[4-(3-sulfamoyl-phenylamino)-phenyl]-acrylsäure
Die Schutzgruppenabspaltung und Esterspaltung des Zwischenproduktes 3 erfolgt nach der in Beispiel 4 (Zwischenprodukt 4) angegebenen Vorschrift, wobei Zwischenprodukt 4 in 87%-iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffs isoliert werden kann (MS-ES+: 333,1).
3-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenylamino]-benzolsulfonamide, Trifluoracetat
Ausgehend von Zwischenprodukt 4 wird die Titelverbindung durch die in 1B beschriebene Vorgehensweise hergestellt. Das Produkt wird nach HPLC als gelblicher kristalliner Feststoff in einer Ausbeute von 40 bis 50% isoliert (MS-ES+: 374,2; LCMS-Rt = 3,851 min).
Beispiel 6
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-N-(2- dimethylamino-ethyl)-benzolsulfonamid, HCl-Salz
Zwischenprodukt 1
4-Hydroxy-benzolsulfonylchloride
wird nach literaturbekanntem Verfahren synthetisiert (R. W. Campbell, H. W. Hill, jr.; J. Org. Chem., 38, 1973, 1047.)
Zwischenprodukt 2
N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-hydroxy-benzolsulfonamid
1,0 eq. des Zwischenproduktes 1 werden in Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur 2,2 eq. N,N-Dimethylamino-ethan-diamin, gelöst in Dichlormethan, zugetropft und bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem vollständiger Umsatz festgestellt wurde, wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in H2O aufgenommen. Es wird 2 × mit EE extrahiert und die wässerige Phase i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird einmal mit Aceton gewaschen und aus heißem Isopropanol umkristallisiert, wobei das Sulfonamid als farbloser Feststoff isoliert wird (Schmp.: 165-168°C).
Zwischenprodukt 3
2-Methyl-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester
s. Beispiel 1.
Zwischenprodukt 4
3-{4-[4-(2-Dimethylamino-ethylsulfamoyl)-phenoxy]-3,5-difluoro-phenyl}-2-methyl- acrylsäure-ethylester
1,5 eq. Zwischenprodukt 2 werden in Dimethylacetamid mit 1,75 eq. NaH versetzt und unter Feuchtigkeitausschluß 30 min bei 75°C gerührt. Dazu wird eine Lösung von 1,0 eq. des Zwischenprodukts 3 in Dimethylacetamid gegeben und bei 150°C gerührt, bis keine Umsatzsteigerung mehr festgestellt werden kann (DC, LCMS). Zur Aufarbeitung wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in H2O aufgenommen. Die wässerige Phase wird 2 × mit EE extrahiert, mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-N-(2- dimethylamino-ethyl)-benzolsulfonamid, HCl-Salz
Zwischenprodukt 4 wird nach der unter 1A beschriebenen Methode in das entsprechende Zimtsäureguanidid übergeführt, das in Form eines gelblichen Feststoffs isoliert werden kann (MS-ES+: 482,2; LCMS-Rt = 3,750 min).
Beispiel 7
N-(3-{3,5-Difluoro-4-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenoxy)-phenyl}-2-methyl- acryloyl)-guanidin; Trifluoracetat
Zwischenprodukt 1
4-Hydroxy-benzolsulfonylchlorid
wird nach literaturbekanntem Verfahren synthetisiert (R. W. Campbell, H. W. Hill, jr.; J. Org. Chem., 38, 1973, 1047.)
Zwischenprodukt 2
4-(4-Methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenol
1,0 eq. des Zwischenproduktes 1 werden in Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur 2,0 eq. N-Methyl-piperazin, gelöst in Dichlormethan, zugetropft und bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem vollständiger Umsatz festgestellt wurde, wird vom entsandenen Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit MgSO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden (Schmp.: 225-227°C).
Zwischenprodukt 3
2-Methyl-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester
s. Beispiel 1.
Zwischenprodukt 4
3-{3,5-Difluoro-4-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenoxy]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure-ethylester
1,0 eq. des Zwischenproduktes 2 werden in Dimethyacetamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,2 eq. NaH versetzt. Nach 30 min bei 75°C wird eine Lösung von 0,7 eq. des Zwischenproduktes 3 in Dimethylacetamid zugetropft und bei 150­ °C gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in H2O aufgenommen, auf einen pH von 7 bis 8 gestellt und 2 × mit EE extrahiert. Die organischen Phasen werden MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kiesel gereinigt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 50 bis 60% isoliert wird.
N-(3-{3,5-Difluoro-4-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenoxy]-phenyl}-2-methyl­ acryloyl)-guanidin; Trifluoracetat
Zwischenprodukt 4 wird nach der unter 1A beschriebenen Methode in das entsprechende Zimtsäureguanidid übergeführt, das in Form eines gelblichen Feststoffs isoliert werden kann. Abschließende Reinigung über HPLC liefert das entsprechende TFA-Salz (MS-ES+: 494,3; LCMS-Rt = 3,809 min).
Beispiel 8
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-methyl-amid)-amid; HCl-Salz
Zwischenprodukt 1
2-Methyl-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester
s. Beispiel 1.
Zwischenprodukt 2
3-[3,5-Difluoro-4-(4-sulfamoyl-phenoxy)-phenyl]-2-methyl-acrylsäure-ethylester
s. Beispiel 1.
Zwischenprodukt 3
4-[2,6-Difluoro-4-(2-methyl-acrylsäure-ethylester-1-yl)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-methyl-amid)-amid
1,0 eq. des Zwischenproduktes 2 werden in Aceton vorgelegt und mit 2,5 eq. K2CO3 1,5 h unter Rückfluß gerührt. Es wird eine Lösung von 2,5 eq. Methylisocyanat in Aceton zugetropft und weiter zum Rückfluß erhitzt. Nachdem mittels LCMS keine Umsatzsteigerung mehr feststellbar ist, wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in H2O aufgenommen und mit 2 N HCl auf pH 1 gestellt, wobei die Titelverbindung ausfällt. Absaugen und Trocknen i. Vak. liefert den gewünschten Sulfonylharnstoff in guter Ausbeute (MS-ES+: 455,1).
4-(2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-methyl-amid)-amid; HCl-Salz
Zwischenprodukt 3 wird nach der unter 1A beschriebenen Variante umgesetzt und liefert das entsprechende Zimtsäureguanidid als farblosen Feststoff (MS-ES+: 468,2; LCMS-Rt = 3,991 min).
Beispiel 9
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-ethyl-amid)-amid; HCl-Salz
Zwischenprodukt 1
2-Methyl-3-(3,4,5-trifluoro-phenyl)-acrylsäure-ethylester
s. Beispiel 1.
Zwischenprodukt 2
3-[3,5-Difluoro-4-(4-sulfamoyl-phenoxy)-phenyl]-2-methyl-acrylsäure-ethylester
s. Beispiel 1.
Zwischenprodukt 3
4-[2,6-Difluoro-4-(2-methyl-acrylsäure-ethylester-1-yl)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-ethyl-amid)-amid
Analoge Vorgehensweise wie in Beispiel 8, Zwischenprodukt 3, beschrieben, liefert, ausgehend von Zwischenprodukt 2 und Ethylisocanat die Titelverbindung als farblosen Feststoff (MS-ES+: 469,1).
4-[2,6-Difluoro-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenoxy]-benzolsulfon-N- (carbox-N'-ethyl-amid)-amid; HCl-Salz
Umsetzung von Zwischenprodukt 3 nach der unter 1A beschriebenen Methode liefert das gewünschte Produkt als farblosen Feststoff (MS-ES+: 482,1; LCMS-Rt = 4,128 min).
Pharmakologische Daten Testbeschreibung
In diesem Test wurde die Erholung des intrazellulären pHs (pHi) nach einer Ansäuerung ermittelt, die bei funktionsfähigem NHE auch unter bicarbonatfreien Bedingungen einsetzt. Dazu wurde der pHi mit dem pH-sensitiven Fluoreszenzfarbstoff BCECF (Calbiochem, eingesetzt wird die Vorstufe BCECF-AM) bestimmt. Die Zellen wurden zunächst mit BCECF beladen. Die BCECF- Fluoreszenz wurde in einem "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, N. J., USA) bei Anregungswellenlängen von 505 und 440 nm und einer Emissionswellenlänge von 535 nm bestimmt und mittels Kalibrierungskurven in den pHi umgerechnet. Die Zellen wurden bereits bei der BCECF-Beladung in NH4Cl-Puffer (pH 7,4) inkubiert (NH4Cl-Puffer: 115 mM NaCl, 20 mM NH4Cl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgSO4, 20 mM Hepes, 5 mM Glucose, 1 mg/ml BSA; mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,4 eingestellt). Die intrazelluläre Ansäuerung wurde durch Zugabe von 975 µl eines NH4Cl-freien Puffers (s. u.) zu 25 µl Aliquots der in NH4Cl-Puffer inkubierten Zellen induziert. Die nachfolgende Geschwindigkeit der pH-Erholung wurde bei NHE1 2 Minuten, bei NHE2 5 Minuten und bei NHE3 3 Minuten registriert. Für die Berechnung der inhibitorischen Potenz der getesteten Substanzen wurden die Zellen zunächst in Puffern untersucht, bei denen eine vollständige bzw. überhaupt keine pH-Erholung stattfand. Zur vollständigen pH-Erholung (100%) wurden die Zellen in Na+-haltigem Puffer inkubiert (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPO4, 0,23 mM NaH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM Glucose, mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,0 eingestellt). Für die Bestimmung des 0%-Wertes wurden die Zellen in einem Na+-freien Puffer inkubiert (133,8 mM Cholinchlorid, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HPO4, 0,23 mM KH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM Glucose, mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,0 eingestellt). Die zu testenden Substanzen wurden in dem Na+-haltigem Puffer angesetzt. Die Erholung des intrazellulären pHs bei jeder getesteten Konzentration einer Substanz wurde in Prozent der maximalen Erholung ausgedrückt. Aus den Prozentwerten der pH- Erholung wurde mittels des Programms Sigma-Plot der IC50-Wert der jeweiligen Substanz für die einzelnen NHE-Subtypen berechnet.
Beispiel 1: IC50(rNHE3) = 0.07 µM
Beispiel 2: IC50(rNHE3) = 0.02 µM
Beispiel 3: IC50(rNHE3) = 0.13 µM
Beispiel 4: IC50(rNHE3) = 0.62 µM
Beispiel 5: IC50(rNHE3) = 1.20 µM
Beispiel 6: IC50(rNHE3) = 0.06 µM
Beispiel 7: IC50(rNHE3) = 2.60 µM
Beispiel 8: IC50(rNHE3) = 0.09 µM
Beispiel 9: IC50(rNHE3) = 0.07 µM
Löslichkeiten
Die im Folgenden angegebenen Löslichkeiten sind UV-spektroskopisch in einer 0.9­ %igen NaCl-Lösung bestimmt.
Beispiel 6: 1.86 mg/ml
Beispiel 7: < 2.19 mg/ml

Claims (17)

1. Substituierte Zimtsäureguanidide der Formel I
worin bedeuten:
mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -Xa-Yb-Ln-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen,
wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
a Null oder 1;
Y Alkylen mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T-Alkylen mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe;
T NR(20), Phenylen, O oder S,
wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(21)R(22);
R(20), R(21) und R(22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
b Null oder 1;
L O, S, NR(23) oder CkH2k;
k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(23) H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, die unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
n Null oder 1;
U
oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)-Gruppe substituiert ist;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
R(35) H, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
oder
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff, teilweise oder vollständig fluoriertes Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl-(C1-C4)-Alkyl oder (C3- C8)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl,
wobei in der Alkylenkette oder im Cycloalkylring unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
oder
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen,
wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
oder
R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette teilweise oder vollständig fluoriert sein kann, O- (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette teilweise oder vollständig fluoriert sein kann, NO2, NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atome, die unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(36)R(37);
R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind, oder Benzyl;
und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR(24)R(25), CN, (C1-C8)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist, O-(C1-C8)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C4)-Alkyl oder Phenyl-(C1-C4)-Alkyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(11)R(12);
R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin bedeuten:
mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
U
oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)-Gruppe substituiert ist;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
R(35) H, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist;
oder
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff, teilweise oder vollständig fluoriertes Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl-(C1-C4)-Alkyl oder (C3- C8)-Cycloalkyl-(C1-C4)-Alkyl,
wobei in der Alkylenkette oder im Cycloalkylring unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2- Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
oder
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
oder
R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, (C1-C4)-Alkyl, O-(C1- C4)-Alkyl, CF3 oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(36)R(37);
R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; oder Benzyl;
und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NO2, NR(24)R(25), CN, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; O-(C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylkette unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert ist; (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C4)-Alkyl oder Phenyl-(C1-C4)-Alkyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(11)R(12);
R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind; Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder teilweise oder vollständig fluoriert sind;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin bedeuten:
mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
U
oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6 C-Atomen, der mit einer -SO2NR(30)R(31)-Gruppe substituiert ist;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
R(35) H, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
oder
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen,
wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
oder
R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, Ethyl, OMethyl, OEthyl, CF3, NH2, NHMethyl oder NMethyl2;
wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(36)R(37);
R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, CF3 oder Benzyl;
und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25), CN, (C1-C4)-Alkyl, CF3, C2F5, O-(C1-C4)-Alkyl, OCF3, OC2F5, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C4)-Alkyl oder Phenyl-(C1-C4)-Alkyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehen aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(11)R(12);
R(11), R(12), R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin bedeuten:
mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) -X-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, CH3, C2H5 oder CF3;
U
oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 3, 4 oder 5, der mit einer -SO2NR(30)R(31)-Gruppe substituiert ist;
R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, (C3-C8)-Cycloalkyl;
wobei in der Alkylkette unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
R(35) H oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
oder
R(30) und R(31) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen,
wobei unabhängig voneinander eine oder mehrere CH2-Gruppen durch O, NR(35), C=O, S oder C=S ersetzt sein können;
oder
R(31) und R(35) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl, CF3;
wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(36)R(37);
R(36) und R(37) unabhängig voneinander H, CH3, C2H5 oder CF3;
und die jeweils anderen Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25), CN, (C1- C4)-Alkyl, CF3, C2F5, O-(C1-C4)-Alkyl, OCF3, OC2F5, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl;
R(24) und R(25) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, CF3 oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der Formel II
worin R(1) bis R(7) wie in Anspruch 1 definiert sind und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht, mit Guanidin umsetzt.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zu Behandlung von Arrhythmien.
7. Methode zum Behandeln von Arrhythmien, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit den üblichen Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.
8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt.
17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
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