EA012754B1 - Усовершенствованный тестостероновый гель и способ его применения - Google Patents
Усовершенствованный тестостероновый гель и способ его применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA012754B1 EA012754B1 EA200801049A EA200801049A EA012754B1 EA 012754 B1 EA012754 B1 EA 012754B1 EA 200801049 A EA200801049 A EA 200801049A EA 200801049 A EA200801049 A EA 200801049A EA 012754 B1 EA012754 B1 EA 012754B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- testosterone
- composition
- gel
- skin
- patient
- Prior art date
Links
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 title claims abstract description 473
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 title claims abstract description 239
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 193
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 20
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 19
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 10
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N Triisopropanolamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CC(C)O SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 2
- BUOSLGZEBFSUDD-BGPZCGNYSA-N bis[(1s,3s,4r,5r)-4-methoxycarbonyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 2,4-diphenylcyclobutane-1,3-dicarboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)O[C@@H]2[C@@H]([C@H]3CC[C@H](N3C)C2)C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1 BUOSLGZEBFSUDD-BGPZCGNYSA-N 0.000 claims 1
- 229940117583 cocamine Drugs 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 88
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 63
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 9
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 9
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 8
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 7
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 7
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 4
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 4
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 4
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010052649 Primary hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010059594 Secondary hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 206010011498 Cryptorchism Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007493 Kallmann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017924 Klinefelter Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000288904 Lemur Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010053142 Olfacto genital dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002800 charge carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000000160 cryptorchidism Diseases 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 201000003585 eunuchism Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000037106 male hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 102220097796 rs876659415 Human genes 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение касается усовершенствованной композиции чрескожного водно-спиртового тестостеронового геля, обеспечивающего, среди прочего, желаемый фармакокинетический гормональный профиль, и способов его использования.
Description
Данная заявка притязает на приоритет предварительной заявки на патент США № 60/725276, поданной 12 октября 2005 г., полное содержание которой включается в настоящее изобретение путем отсылки.
Уровень техники
Тестостерон, являющийся основным циркулирующим в кровяном русле мужским половым гормоном у мужчин, синтезируется из холестерола. Из 6-7 мг тестостерона, образующихся в организме за сутки, более 95% секретируют приблизительно 500 млн клеток Лейдига яичек. Для развития и поддержания функции яичек необходимы два гормона гипофиза - лютеинизирующий гормон (ЬН) и фолликулостимулирующий гормон (Е8Н). Находящийся в кровотоке тестостерон в ходе метаболизма превращается в 17-кетостероиды двумя различными путями. Тестостерон может превращаться в дигидротестостерон (ΌΗΤ) при участии фермента 5-альфа-редуктазы либо в эстрадиол (Е2) при участии ферментного комплекса ароматазы.
В кровотоке тестостерон на 98% связан с белками. У мужчин приблизительно 40% связанного с белками тестостерона находится в комплексе с белком 8НВС (глобулин, связывающий половые гормоны с высоким сродством). Остальные 60% связанного тестостерона образуют непрочный комплекс с альбумином. В связи с этим в клинических лабораториях имеется ряд методов определения тестостерона. Термин «свободный тестостерон», как он здесь используется, относится к той части содержащегося в кровотоке тестостерона, которая не связана с белками. Термин «общий тестостерон» или просто «тестостерон» здесь означает суммарное содержание тестостерона: свободный плюс связанный с белками. Термин «биодоступный тестостерон» здесь относится к тестостерону, не связанному с 8НВО, и включает тестостерон, слабо связанный с альбумином.
В следующей табл. 1 от Медицинского центра Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Харбор суммированы данные о нормальных концентрациях гормонов у взрослых мужчин.
Таблица 1
Нормальные уровни гормонов у мужчин
| Гормон | Нормальный диапазон |
| Тестостерон (Т) | 298-1043 нг/дл |
| Свободный тестостерон | 3,5-17,9 нг/дл |
| Дигидротестостерон (ОН Г) | 31-193 нг/дл |
| Отношение ОНТ/Т | 0,052-0,33 |
| ΏΗΤ+Τ | 372-1349 нг/дл |
| 8НВО | 10,8-46,6 нмоль/л |
| Фолликулостимулирующий гормон (Р8Н) | 1,0-6,9 млЕ/мл |
| Лютеинизирующий гормон (ЬН) | 1,0-8,1 млЕ/мл |
| Эстрадиол (Е2) | 17,1-46,1 пг/мл |
По литературным данным период полужизни тестостерона значительно варьирует: от 10 до 100 мин. Однако исследователи согласны в том, что у здоровых молодых мужчин содержание тестостерона в кровотоке подвержено суточным изменениям. Максимальный уровень отмечается приблизительно между 6 и 8 ч утра, затем на протяжении дня концентрация гормона снижается. В типичном гормональном профиле максимальный уровень 720 нг/дл, минимальный - 430 нг/дл. Физиологическое значение этих суточных изменений неясно.
Мужской гипогонадизм бывает в результате различных патофизиологических состояний, при которых концентрация тестостерона понижена за пределы нормального диапазона. Иногда пониженная активность половых желез связана с рядом физиологических изменений: ослабленное либидо, импотенция, недостаточная тощая масса тела, пониженная плотность костной ткани, депрессивные состояния, пониженная общая активность.
Обычно, классифицируя гипогонадизм, выделяют три типа. Первичный гипогонадизм включает недостаточность функции яичек из-за их врожденного или приобретенного отсутствия (анорхия); синдромы, связанные с наличием лишней Х- либо Υ-хромосомы (ΧΥΧ, 46ХХ); синдром Нунана; дисгенезия половых желез; опухоли, происходящие из клеток Лейдига; неопущение или недостаточное опущение яичек; синдром Дель-Кастельо (наличие только клеток Сертоли); крипторхизм; двусторонний перекрут; мигрирующее яичко; орхиэктомия; синдром Клайнфельтера; химиотерапия; токсическое поражение (алкоголизм или тяжелые металлы); системное заболевание (почечная недостаточность, цирроз печени, диабет, дистрофическая миотония). У больных с первичным гипогонадизмом не нарушен механизм обратной связи в том смысле, что низкие концентрации тестостерона в сыворотке крови ассоциированы с высокими концентрациями Е8Н и ЬН. Однако при недостаточности яичек или иных органов высокие концентрации ЬН неэффективны для стимуляции перегрузки тестостероном.
При вторичном гипогонадизме имеет место идиопатический дефицит гонадотропина или люлиберина (ЬН-рилизинг-гормона). Этот тип гипогонадизма включает синдром Каллмана, синдром ПрадераЛабхарта-Вилли, синдром Лоренса-Муна-Барде-Бидля, недостаточность и/или аденому гипофиза, син
- 1 012754 дром Паскуалине, гемохроматоз, гиперлактинемию, повреждение гипофиза-гипоталамуса в связи с опухолью, травмой, лучевым поражением или ожирением. Поскольку у больных с вторичным гипогонадизмом не наблюдается нормальной обратной связи, пониженные концентрации тестостерона не ассоциированы с повышенным уровнем ЬН или Р8Н. Таким образом, в этих случаях у мужчин низкие уровни тестостерона в сыворотке крови, а уровни гонадотропных гормонов нормальные либо низкие.
Гипогонадизм может быть связан с возрастом. У мужчин после 20-30 лет происходит медленное, но неуклонное снижение среднего уровня тестостерона в сыворотке крови. По оценкам исследователей, это снижение составляет около 1-2% в год. Одномоментные поперечные углубленные исследования показали, что у 50-летних мужчин средний уровень тестостерона составляет 75% от такового в 30 лет. Поскольку концентрация 8НВС в сыворотке крови у мужчин с возрастом увеличивается, уровни биодоступного и свободного тестостерона падают даже значительнее, чем общего тестостерона. По оценкам исследователей, примерно у 50% здоровых мужчин в возрасте 50-70 лет уровень биодоступного тестостерона ниже пределов нормального диапазона. Более того, по мере старения суточный ритм колебаний уровня тестостерона часто нивелируется или полностью исчезает. Основная связанная со старением проблема заключена, по-видимому, в системе гипофиз-гипоталамус. Например, обнаружено, что с возрастом уровни ЬН не увеличиваются, несмотря на низкие уровни тестостерона. Нелеченая недостаточность тестостерона у пожилых мужчин независимо от своей причины может приводить к разнообразным физиологическим изменениям, включая половую дисфункцию, понижение либидо, сокращение мышечной массы, понижение плотности костной ткани, плохое настроение, ослабление умственной деятельности. В результате развивается старческий гипогонадизм, обычно называемый мужским климаксом. На сегодняшний день гипогонадизм является самым распространенным среди мужчин гормональным дефицитом: он отмечается у 0,5% представителей мужского пола. В настоящее время, по оценкам, лишь 5% из 4-5 млн американцев всех возрастных групп с гипогонадизмом получают гормонозаместительную терапию, направленную на восстановление уровня тестостерона.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение касается усовершенствованного состава чрескожного водно-спиртового геля с тестостероном, обеспечивающего, среди прочего, желательный фармакокинетический гормональный профиль, и способов его применения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - стандартизованная диаграмма Парето, демонстрирующая влияние изучаемых факторов (тестостерон, изопропилмиристат, этиловый спирт) на ответ переменная-вязкость.
Фиг. 2 - стандартизованная диаграмма Парето, демонстрирующая влияние изучаемых факторов (тестостерон, изопропилмиристат, этиловый спирт) на процент проникновения метки.
Фиг. 3 - стандартизованная диаграмма Парето, демонстрирующая влияние изучаемых факторов (тестостерон, изопропилмиристат, этиловый спирт) на отношении САК.
Фиг. 4 - рассчитанная поверхность отклика, иллюстрирующая ответ (отношение САК) для данной комбинации тестостерона и изопропилмиристата при содержании этилового спирта (95%-ного об./об.) 74,3% (мас./мас.).
Фиг. 5 - профили рассчитанной поверхности отклика, представленной на фиг. 4.
Фиг. 6 - график, показывающий суммарное количество высвободившегося тестостерона (САК) как функцию времени для различных композиций с тестостероном (Р57, Р58 и Р59) в сравнении с контрольной (Р56).
Фиг. 7 - график, показывающий суммарное количество проникающего тестостерона как функцию времени для композиции Р57.
Фиг. 8 - график, показывающий суммарное количество проникающего тестостерона как функцию времени для композиции Р58.
Фиг. 9 - график, показывающий суммарное количество проникающего тестостерона как функцию времени для композиции Р59.
Фиг. 10 - график, показывающий среднюю наблюдаемую концентрацию тестостерона в сыворотке крови в зависимости от времени в день 1.
Фиг. 11 - график, показывающий среднюю наблюдаемую концентрацию тестостерона в сыворотке крови в зависимости от времени в день 14.
Раскрытие изобретения
Хотя настоящее изобретение может быть воплощено во многих различных формах, здесь обсуждается лишь несколько специфических воплощений; однако, настоящее раскрытие следует рассматривать только как иллюстрацию примерами принципов настоящего изобретения, не ограничивающую данное изобретение описанными воплощениями.
Данное изобретение касается усовершенствованной композиции тестостеронового геля и способов его использования.
В одном своем воплощении данное изобретение обращено к способу чрескожного введения тестостерона в составе водно-спиртового геля. Этот гель содержит тестостерон (или производное тестостерона); один или более низших спиртов (этанол или изопропанол); агент, способствующий впитыванию
- 2 012754 препарата (изопропилмиристат); загуститель; воду. Кроме того, по настоящему изобретению он может (необязательно) включать соли, мягчители, стабилизаторы, антисептики, отдушки и пропелленты.
Настоящее изобретение также включает наборы, способы, составы и фармацевтические композиции для лечения, профилактики, обращения, остановки или замедления прогрессирования гипогонадизма или иных расстройств, связанных с низким уровнем тестостерона, в клинически явных случаях либо для лечения симптомов, ассоциированных с гипогонадизмом или расстройствами, связанными с низким уровнем тестостерона, или относящихся к ним. Пациенту на момент введения препарата уже может быть поставлен диагноз «гипогонадизм» и/или «низкий уровень тестостерона» либо для него есть риск их развития. Данное изобретение предназначено предпочтительно для взрослых людей старше 18 лет, более предпочтительно - старше 21 года.
Термином «производное» называют соединение, полученное из другого соединения сходной структуры путем замены или замещения одного атома (группы атомов, части молекулы) на другой (другую). Например, производное данного соединения может быть получено в результате замены атома водорода на алкил-, ацил-, амино- или иную группу.
Термин «низший спирт» (сам по себе или в сочетаниях) здесь означает молекулу или часть молекулы спирта, содержащую 1-6 атомов углерода, образующих линейную или же разветвленную цепь. В одном воплощении данного изобретения низший спирт содержит 1-4 атомов углерода, а в другом 2-3; примерами таких спиртовых молекул (частей молекулы) являются метанол, этанол, этанол И8Р (согласно Фармокопее США) (т.е. 95%-ный об./об.), н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, втор- и третбутанол.
Термин «этанол» здесь относится к соединению с формулой С2Н5ОН. Это вещество может использоваться в виде спирта И8Р, обезвоженного спирта И8Р либо в любой из обычных форм, включая сочетания с различными количествами воды.
Композиции используются в «фармакологически эффективных количествах». Это означает, что концентрация лекарственного вещества, вводимого в составе композиции, обеспечивает терапевтический уровень данного вещества, поступившего в организм к концу курса лечения. Поступление лекарственного вещества в организм получающего лечение человека зависит от ряда переменных, включая продолжительность приема препарата, индивидуальную дозировку, скорость высвобождения лекарственного вещества из композиции (например, тестостерона из содержащего его геля), площадь обрабатываемой поверхности тела и др. Так, в случае тестостерона необходимое его количество можно определить экспериментально по скорости выхода гормона из геля (скорости движения в геле) и через кожу в присутствии и в отсутствие агентов, способствующих чрескожному проникновению.
В одном своем воплощении данное изобретение обращено к способу чрескожного введения тестостерона в составе водно-спиртового геля. Гель содержит один или более низших спиртов (этанол, изопропанол); агент, способствующий проникновению через кожу; загуститель; воду. В одном воплощении гель содержит несущий отрицательный заряд предшественник полимерного загущающего агента, нейтрализуемый компонентом, дающим гидроокись, например гидроокись натрия. Кроме того, по данному изобретению композиция может включать (необязательно) соли, мягчители, стабилизирующие агенты, антисептики, отдушки, пропелленты.
В способы и композиции по данному изобретению включены изомерные формы и таутомеры описанных соединений и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких солей являются соли муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, глюконовой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, глюкуроновой, малеиновой, фумаровой, пировиноградной, аспарагиновой, глутаминовой, бензойной, антраниловой, стеариновой, салициловой, η-гидроксибензойной, фенилуксусной, миндальной, метиленгидроксинафтойной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, пантотеновой, толуолсульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, сульфаниловой, циклогексиламиносульфоновой, альгиновой, β-гидроксимасляной, галактаровой и галактуроновой кислот.
Загустители (гелеобразующие агенты), пригодные для использования по данному изобретению, включают нейтрализованные анионные полимеры, например полиакриловую кислоту. Предпочтительны карбомеры (сополимеры полиакриловой кислоты), особенно производимые и продаваемые компанией Νονβοη 1пс. (С1стс1апй. ОЫо) под торговым знаком СатЬороГ (см. Интернет-сайт 1Шр//\\л\л\'.по\'еоп.сот; включено сюда путем отсылки). Особенно предпочтительны СатЬоро1§к υΐΐτβζ 10, 940, 941, 954, 980, 981, ΕΤΌ 2001, ΕΖ-2, ΕΖ-3). Наиболее предпочтительны СатЬоро1к 940 и СатЬоро1к 980. Наиболее предпочтительные анионоактивные полимеры включают карбоксиполиметилен и карбоксиметилцеллюлозу. Подходят также другие известные полимерные загущающие агенты, например полимерные эмульгаторы Ретн1епк и поликарбофилы №\'еопк. Дополнительные загустители, усилители и адъюванты обычно можно найти в ВетшдФп'к Тйе 8с1епсе апй Ртасйсе о! Рйаттасу, Меайе РиЫщЫпд Со.,и8 Рйаттасоре1а/№1юпа1 Еотти1ату, что включено в настоящее изобретение путем отсылки.
В одном воплощении данного изобретения композиция представляет собой гель, мазь, крем или пластырь и содержит тестостерон; агент, способствующий проникновению лекарственного вещества в кожу (например, изопропилмиристат); загуститель (например, нейтрализованный карбомер); низший спирт (этанол или изопропанол); воду.
- 3 012754
В другом воплощении данного изобретения композиция содержит предшественник анионного полимерного загустителя (например, карбомер), соединенный с нейтрализующим веществом в количестве, достаточном для формирования геля в ходе создания композиции.
В другом воплощении данного изобретения композиция содержит предшественник анионного полимерного загустителя (например, карбомер) вместе с нейтрализующим веществом в количестве, достаточном для формирования геля с вязкостью более 9000 сП (измеряли с помощью вискозиметра ВгоокПе1б ВУ ΌνΐΙ+ со шпинделем ВУ6 при скорости вращения, эквивалентной 10 об./мин и при температуре 20°С).
В следующем воплощении данного изобретения композиция содержит предшественник анионного полимерного загустителя (например, карбомер) вместе с нейтрализующим агентом, который выбирают из группы, состоящей из гидроокиси натрия, гидроокиси аммония, гидроокиси калия, аргинина, аминометилпропанола, тетрагидроксипропилэтилендиамина, триэтаноламина («ТЕА»), трометамина, кокамина РЕС-15. диизопропаноламина и триизопропаноламина или их комбинаций в количествах, достаточных для формирования геля в ходе создания композиции. Подходящие нейтрализующие агенты и их использование с выбранными предшественниками анионного полимерного загустителя описаны в «№ιΠπι1ί5ίη§ СагЬороЕ апб Ретц1епк Ро1утега ίη Ациеоих апб Нубгоа1сойойс 8у51ет5». Соттегс1а1 Вгосйиге ΤΌ8-237 (Ос1оЬег 1998) Ьу №сеоп 1пс. о! С1еуе1апб, ОЫо, что включено в данное изобретение путем отсылки.
В ином воплощении данного изобретения композиция содержит предшественник анионного полимерного загустителя (например, карбомер) вместе с нейтрализующим агентом, в качестве которого использовали гидроокись натрия в концентрации 0,1, или 1,5, или 2н. или же какой-либо иной водный раствор подходящей крепости в количестве, достаточном для формирования геля. В одном воплощении композицию получали, используя 0,1н. гидроокись натрия в концентрациях от около 1 до около 10,0%. Соответственно, в воплощениях можно использовать любое содержание 0,1н. №1ОН от около 1,0 до около 10,0%, например 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0 или 10,0%.
В одном воплощении данного изобретения композиция является гелем, полученным в результате объединения следующих веществ в приблизительном процентном соотношении.
Таблица 2
Ингредиенты, объединенные в тестостероновые композиции (% мас./мас.)
| т (Тестостерон) | Спирт (95%-ный объем/объем) | Изопропилмиристат | Карбопол- 980 | ΝαΟΗ (0,1 н) | Вода (очищенная) |
| 1,20 | 73,5 | 1,00 | 1,0 | 7,00 | 16,3 |
| 1,40 | 73,5 | 1,00 | 1,0 | 7,0 | 16,1 |
| 1,60 | 73,5 | 1,00 | 1,0 | 7,0 | 15,9 |
В одном воплощении данного изобретения композиция содержит от около 1,22 до около 1,62% тестостерона, например 1,22, 1,42 или 1,62% тестостерона.
В другом воплощении данного изобретения композиция содержит от около 1,15 до около 1,22% (мас./мас.) тестостерона.
В другом воплощении данного изобретения композиция содержит от около 1,30% до около 1,45% (мас./мас.) тестостерона.
В другом воплощении данного изобретения композиция содержит от около 1,50 до около 1,70% (мас./мас.) тестостерона.
В одном воплощении данного изобретения композиция содержит от около 1,15 до около 1,8% (мас./мас.) тестостерона; от около 0,6 до около 1,2% (мас./мас.) изопропилмиристата; от около 60 до около 80% (мас./мас.) спирта, выбираемого из группы, состоящей из этанола и изопропанола; загуститель в количестве, достаточном для придания композиции вязкости более 9000 сП; воду.
В одном воплощении данного изобретения композиция содержит от около 1,15 до около 1,8% (мас./мас.) тестостерона; от около 0,6 до около 1,2% (мас./мас.) изопропилмиристата; от около 67 до около 74% (мас./мас.) спирта, выбираемого из группы, состоящей из этанола и изопропанола; загуститель в количестве, достаточном для придания композиции вязкости более 9000 сП; воду.
Композиция по данному изобретению может содержать от около 1,15 до около 1,25% (мас./мас.) тестостерона, от около 1,30 до около 1,45% (мас./мас.) тестостерона, от около 1,50 до около 1,70% (мас./мас.) тестостерона.
В одном из воплощений данного изобретения вязкость композиции составляет от около 13000 до около 33000 сП. Соответственно, вязкость композиции по данному изобретению может быть любой в диапазоне от около 13000 до около 33000 сП, например 14000, 15000, 16000, 17000, 18000, 19000, 20000, 21000,22000,23000,24000, 25000,26000,27000,28000, 29000,30000,31000, 32000 или 33000 сП.
В одном воплощении данного изобретения композицию получают, соединяя от около 1,30 до около 1,45% (мас./мас.) тестостерона; от около 0,6 до около 1,4% (мас./мас.) изопропилмиристата; от около 67 до около 74% (мас./мас.) этанола; от около 0,6 до около 1,4% (мас./мас.) карбомера; от около 6,5 до около
- 4 012754
7,5% (мас./мас.) 0,1н. ΝαΟΗ и дополнительную воду.
В другом воплощении данного изобретения композицию получают, соединяя от около 1,50 до около 1,70% (мас./мас.) тестостерона; от около 0,6 до около 1,4% (мас./мас.) изопропилмиристата; от около 67 до около 74% (мас./мас.) этанола; от около 0,6 до около 1,4% (мас./мас.) карбомера; от около 6,5 до около 7,5% (мас./мас.) 0,1н. ΝαΟΗ; и дополнительную воду.
В еще одном воплощении данного изобретения композицию получают, соединяя от около 1,15 до около 1,25% (мас./мас.) тестостерона; от около 0,6 до около 1,4% (мас./мас.) изопропилмиристата; от около 67 до около 74% (мас./мас.) этанола; от около 0,6 до около 1,4% (мас./мас.) карбомера; от около 6,5 до около 7,5% (мас./мас.) 0,1н. ΝαΟΗ; и дополнительную воду.
Гель втирают или размазывают по участку кожи испытуемого и дают ему высохнуть. Гель сохнет быстро: за время от около 30 с до около 3 мин после нанесения. Например, гель втирают в участок кожи наружной стороны верхней части бедра один раз в день. После нанесения испытуемый моет руки. В результате нанесения геля на кожу возрастает уровень тестостерона с желаемым фармакокинетическим профилем, что эффективно лечит или предотвращает гипогонадизм и/или связанные с ним симптомы. Таким образом композиция по данному изобретению полезна для лечения ряда состояний и заболеваний.
В одном воплощении данного изобретения используется пакет с полиэтиленовой подкладкой, совместимой с компонентами тестостеронового геля, как описано ниже. Такой пакет может содержать единичную дозу либо несколько доз.
В другом воплощении данного изобретения для композиции используется вмещающий несколько доз жесткий контейнер (например, с ручной помпой-дозатором), у которого внутри помещается больший по размерам станиолевый пакет с композицией. Эти внутренние пакеты могут также иметь полиэтиленовую подкладку. В одном воплощении данного изобретения такой многодозовый контейнер содержит безвоздушную помпу, содержащую выстланный полиэтиленом станиолевый мешок, в горлышке которого имеется ручная помпа. В одном воплощении данного изобретения помпа обеспечивает выделение в сумме около 75 г геля. В одном воплощении данного изобретения помпу перед использованием надо залить, нажав до конца 3 раза и выбросив выделившийся гель. В одном воплощении данного изобретения помпа содержит достаточно продукта, чтобы обеспечить заливку и выделение определенного числа точных доз. В одном воплощении данного изобретения при каждом нажатии помпы до конца выделяется 1,25 г тестостеронового геля; в этом воплощении для получения дозы 3,75 г геля нужно нажать помпу до конца 3 раза; для дозы 5 г - 4 раза, 7,5 г - 6 раз, 10 г - 8 раз и т.д. Конечно, при каждом нажатии можно извлечь любое количество геля для желаемой дозы. Размеры мешка, помещающееся в нем количество геля и объем выделения за одно нажатие помпы не ограничены этими воплощениями и их можно изменять и подбирать в зависимости от потребностей пациентов.
Эти способы и композиции по настоящему изобретению обеспечивают более широкие по сравнению с имеющимися в настоящее время возможности для лечения, профилактики, обращения, прекращения или замедления прогрессирования гипогонадизма или других расстройств, связанных с низким уровнем тестостерона в организме, например, мужчины.
В одном воплощении данного изобретения фармацевтическую композицию вводят 1, 2 или 3 раза в сутки либо так часто, как того требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта. В другом воплощении данного изобретения композицию вводят 1, 2 или 3 раза в сутки через день. В другом воплощении данного изобретения композицию вводят 1, 2 или 3 раза в сутки раз в неделю, или раз в две недели, или раз в месяц.
В одном воплощении данного изобретения терапевтически эффективная доза составляет от около 1,0 до около 10,0 г, предпочтительно от около 1,25 до около 6,25 г.
Помимо использования в медицине настоящее изобретение также ценно для ветеринарии, включая млекопитающих, пресмыкающихся и птиц, в том числе грызунов, сельскохозяйственных и экзотических животных. В одном воплощении данного изобретения млекопитающие включают примата (например, человек, обезьяна или лемур), лошадь, собаку, свинью и кошку. В другом воплощении данного изобретения грызуны включают крысу, мышь, белку или морскую свинку.
После нанесения композиции на кожу происходит высвобождение из нее стероидного гормона со скоростью и продолжительностью, обеспечивающими в одном воплощении данного изобретения поступление в кровоток пациента по меньшей мере 10 мкг/сут. гормона.
В другом воплощении данного изобретения после нанесения композиции на кожу происходит высвобождение из нее стероидного гормона со скоростью и продолжительностью, обеспечивающими достижение концентрации тестостерона в кровотоке более чем около 300 нг/дл сыворотки.
В другом воплощении данного изобретения после нанесения композиции на кожу происходит высвобождение из нее стероидного гормона со скоростью и продолжительностью, обеспечивающими достижение концентрации тестостерона в кровотоке более чем около 300 нг/дл сыворотки в течение периода времени, начиная через около 0,5 ч после введения и кончая около 24 ч после введения.
В другом воплощении данного изобретения после нанесения композиции на кожу происходит высвобождение из нее стероидного гормона со скоростью и продолжительностью, обеспечивающими достижение концентрации тестостерона в кровотоке от около 298 до около 1043 нг/дл сыворотки.
- 5 012754
В другом воплощении данного изобретения после введения композиции концентрация тестостерона в сыворотке крови поддерживалась между около 400 и 1050 нг/дл.
В еще одном воплощении данного изобретения после введения композиции концентрация тестостерона в сыворотке крови поддерживалась между около 200 и 1800 нг/дл.
В другом воплощении данного изобретения после введения композиции полученная Стах составляла от около 300 до около 5000 нг/дл.
В другом воплощении данного изобретения композицию вводили испытуемым ежедневно в дозе от около 1,25 до около 3,75 г (например, около 1,25 г, или около 2,50 г, или около 3,75 г). Возможна также любая другая подходящая доза.
В еще одном воплощении данного изобретения у нуждающегося в лечении пациента уровень тестостерона в сыворотке крови перед первым применением (предварительная обработка) композиции по данному изобретению был ниже, чем около 300 нг/дл.
В другом воплощении данного изобретения через по меньшей мере 30 суток ежедневного введения композиции концентрация тестостерона в сыворотке крови пациента составляет по меньшей мере от около 300 до около 1050 нг/дл, например около 300-400 нг/дл, около 300-500 нг/дл, около 500-700 нг/дл, около 700-900 нг/дл, около 400-500 нг/дл, около 500-600 нг/дл, около 600-700 нг/дл, около 700-800 нг/дл, около 800-900 нг/дл, около 900-1000 нг/дл, около 1000-1100 нг/дл, около 400-1050 нг/дл, около 500-1050 нг/дл, около 600-1050 нг/дл, около 700-1050 нг/дл.
В еще одном воплощении данного изобретения после ежедневного введения композиции общая концентрация тестостерона у испытуемого выше около 300 нг/дл. В одном воплощении данного изобретения общая концентрация тестостерона в сыворотке крови испытуемого превышает около 400, около 500, около 600 или около 700 нг/дл. В одном воплощении данного изобретения общая концентрация тестостерона измеряется через 24 ч после введения. В одном воплощении данного изобретения общая концентрация тестостерона измеряется спустя более 2 сут. после ежедневного введения (например, через 10, 14, 20 или 30 сут.).
В другом воплощении способов, наборов, комбинаций и композиций по данному изобретению композицию вводят испытуемому 1, 2 или 3 раза в сутки ежедневно на протяжении по меньшей мере 7 суток. В одном воплощении композицию вводят 1 раз в день.
Пример 1. Разработка усовершенствованного тестостеронового геля (гелей).
Введение.
Для того чтобы разработать новую композицию тестостеронового геля, был проведен ряд исследований с целью получить и испытать гелевые композиции, содержащие различные количества тестостерона, изопропилмиристата и этилового спирта. Предварительные исследования показали, что вязкость геля можно повысить, несколько увеличивая концентрации гелеобразующих и нейтрализующих агентов. Для создания расчета в исследовании влияния трех ингредиентов (тестостерона, изопропилмиристата, этилового спирта) на вязкость водно-спиртового геля и на проникновение из него тестостерона ίη νίίτο была использована статистическая программа. Исследования ίη νίίτο, в которых изучалось проникновение тестостерона в кожу, осуществляли в диффузионной камере Франца. Концентрацию тестостерона в «рецепторных» образцах определяли методом ВЭЖХ или при помощи бета-сцинтилляционного счетчика (для радиоактивного мечения). На основании результатов этих исследований были получены три оптимизированных композиции и их испытали на предмет проникновения в кожу, которое определяли при помощи метода ВЭЖХ. У всех трех оптимизированных композиций вязкость и проникновение ίη νίίτο были значительно лучше, чем у имеющейся в продаже композиции (1%-ный тестостероновый гель).
Цели.
В настоящем раскрытии суммированы исследования, проведенные с целью разработки композиции (композиций) тестостеронового геля с улучшенной вязкостью, уменьшенным наносимым объемом и улучшенным проникновением в кожу ίη νίίτο сравнительно с имеющейся в продаже композицией (1%ный тестостероновый гель).
Способ.
а. Статистический расчет.
Был создан статистический расчет (81а1Сгар1ис5 Р1и§ 5.1) для изучения влияния трех ингредиентов (тестостерона, этилового спирта и изопропилмиристата) на вязкость и проникновение тестостерона в кожу ίη νίίτο из водно-спиртового геля. Концентрации двух остальных ингредиентов (карбопола 980 и 0,1 н гидроокиси натрия) были постоянными. Ниже приводится краткое изложение расчетов.
Вид расчета: поверхность отклика;
Название расчета: план Βοχ-Βο1ιη1<οη;
Число экспериментальных факторов: 3 (все непрерывные);
Число блоков данных: 1;
Число прогонов: 15 (по случайной выборке);
Число степеней свободы ошибки: 5.
- 6 012754
| Факторы | Низкая концентрация, % | Высокая концентрация, % |
| Тестостерон | 1,33 | 2,0 |
| Изопропилмиристат | 0,5 | 1,0 |
| Спирт (95% об/об) | 72,5 | 76,1 |
В следующей табл. 3 суммированы ингредиенты испытываемых композиций в соответствии со статистическим расчетом. Эти композиции были получены в количествах по 1 кг и хранились в стеклянных банках для использования в аналитических и других (проникновение в кожу) исследованиях.
Таблица 3
Ингредиенты, объединенные в испытываемые и контрольную композиции (% мас./мас.)
| Р# (Композиция) | Т (Тестостерон) | Спирт (95% об/об) | Изопропил миристат | Карбопол 980 | ШОП 0,1 н | Очищенная вода |
| 41 . | 1,665 | 74,3 | 0,75 | 1,0 | 7,00 | 15,3 |
| 42 | 1,665 | 72,5 | 0,50 | 1,0 | 7,00 | 17,3 |
| 43 | 1,665 | 76,1 | 0,50 | 1,0 | 7,00 | . 13,7 |
| 44 | 2,000 | 74,3 | 0,50 | 1,0 | 7,00 | 15,2 |
| 45 | 1,330 | 74,3 | 0,50 | 1,0 | 7,00 | 15,9 |
| 46 | 1,330 | 76,1 | 0,75 | 1,0 | 7,00 | 13,8 |
| 47 | 2,000 | 74,3 | 1,00 | 1,0 | 7,00 | 14,7 |
| 48 | 1,665 | 74,3 | 0,75 | 1,0 | 7,00 | 15,3 |
| Р# (Композиция) | Т (Тестостерон) | Спирт (95% об/об) | Изопропил миристат | Карбопол 980 | МаОН 0,1 и | Очищенная вода |
| 49 | 1,330 | 74,3 | 1,00 | 1,0 | 7,00 | 15,4 |
| 50 | 2,000 | 72,5 | 0,75 | 1,0 | 7,00 | 16,8 |
| 51 | 1,665 | 76,1 | 1,00 | 1,0 | 7,00 | 13,2 |
| 52 | 2,000 | 76,1 | 0,75 | 1,0 | 7,00 | 13,2 |
| 53 | 1,665 | 72,5 | 1,00 | 1,0 | 7,00 | 16,8 |
| 54 | 1,330 | 72,5 | 0,75 | 1,0 | 7,00 | 17,4 |
| 55 | 1,665 | 74,3 | 0,75 | 1,0 | 7,00 | 15,3 |
| 56 (контроль) | 1,000 | 72,5 | 0,50 | 0,9 | 4,75 | 20,4 |
b. Аналитические испытания.
Во всех испытываемых композициях и контрольных образцах определяли физические (внешний вид, рН, вязкость) и химические (определение тестостерона, изопропилмиристата и спирта) свойства.
c. Исследования проникновения в кожу ίη νίίτο.
Проникновение тестостерона изучали количественно, помещая фрагменты человеческой кожи в диффузионную камеру Франца. Кожу располагали горизонтально между донорным и рецепторным отделениями камеры. Поверхность кожи, экспонированная к испытываемой композиции в верхнем отделении, составляла 0,64 см2, объем рецепторного отделения был 5,0 мл. Температуру поддерживали 37°С при помощи двойной водяной проточной рубашки вокруг нижнего отделения камеры. Донорное отделение было открыто сверху.
Радиоактивное мечение.
Испытываемые композиции содержали 14С-меченый тестостерон. Радиоактивно меченную композицию (5-15 мг геля, содержащего 0,125-0,250 мкКи) помещали на поверхность эпидермиса за счет силы тяжести. Из нижнего отделения периодически (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 и 24 ч) отбирали пробы и измеряли радиоактивность/количество лекарственного вещества, проникшего через кожу. Также определяли количество радиоактивной метки/лекарственного вещества, остающееся на коже. Дальнейшие подробности этих экспериментов и результаты представлены в примере 2.
Исследование методом ВЭЖХ.
Испытываемую композицию (300 мг ± 5%, содержащие 3000 мкг лекарственного вещества - 1%ный гель) помещали на поверхность эпидермиса за счет силы тяжести. Периодически (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 и 24 ч) брали аликвоты, замещая их свежим буферным раствором, и определяли в них содержание тестостерона. Дальнейшие подробности этих экспериментов и результаты представлены в примере 3.
б. Анализ данных.
Помимо данных, приведенных в соответствующих примерах, данные, полученные путем радиоактивного мечения и применения ВЭЖХ, обрабатывали при помощи статистической программы (81а1СтарЫск Р1и8 5.1). Эта программа использовалась также для определения оптимальных уровней различных факторов, которые могли бы обеспечить максимальный отклик.
Результаты и обсуждение.
Аналитические данные.
Все испытываемые композиции были прозрачными и имели рН 5,68-5,82. Содержание тестостеро
- 7 012754 на, изопропилмиристата и спирта было близко к желаемому. В следующей таблице суммированы результаты аналитических определений через 1 месяц хранения при 40°С/75% относительной влажности.
Таблица 4
Результаты аналитических исследований для испытываемых и контрольной композиций*
| Е# (Композиция) | Внешний вид | рН | Вязкость (сП) | Содержание тестостерона (%) | Содержание спирта(%) (95% об/об) | Содержание изопропилмиристата (%) |
| 41 | прозрачный гель | 5,79 | 23567 | 1,69 | 73,8 | 0,67 |
| 42 | прозрачный гель | 5,76 | 26900 | 1,66 | 71,8 | 0,45 |
| 43 | прозрачный гель | 5,82 | 23000 | 1,69 | 75,5 | 0,44 |
| 44 | прозрачный гель | 5,75 | 26700 | 2,00 | 74,1 | 0,44 |
| 45 | прозрачный гель | 5,76 | 25467 | 1,32 | 73,7 | 0,44 |
| 46 | прозрачный гель | 5,69 | 30233 | 1,40 | 74,5 | 0,74 |
| 47 | прозрачный гель | 5,78 | 24733 | 2,02 | 73,3 | 0,92 |
| 48 | прозрачный гель | 5,79 | 24767 | 1,66 | 74,3 | 0,68 |
| 49 | прозрачный гель | 5,76 | 24300 | 1,33 | 73,8 | 0,93 |
| 50 | прозрачный гель | 5,72 | 26133 | 2,02 | 71,7 | 0,68 |
| 51 | прозрачный гель | 5,82 | 20700 | 1,75 | 75,4 | 0,93 |
| 52 | прозрачный гель | 5,83 | 19733 | 2,00 | 75,5 | 0,68 |
| 53 | прозрачный гель | 5,72 | 26033 | 1,68 | 71,7 | 0,95 |
| 54 | прозрачный гель | 5,69 | 28267 | 1,34 | 71,9 | 0,69 |
| 55 | прозрачный гель | 5,77 | 23233 | 1,67 | 74,0 | 0,68 |
| 56 (контроль) | прозрачный гель | 5,59 | 22033 | 1,01 | 72,4 | 0,44 |
* Результаты испытаний через 1 месяц хранения при 40°С/75% отн. влажн.
Поскольку одной из задач этого исследования было увеличение вязкости геля, был проведен статистический анализ для оценки влияния тест-факторов (тестостерон, изопропилмиристат, этиловый спирт) на отклик переменная-вязкость. Ниже приведены суммированные результаты этого анализа.
Таблица 5
Вариационный анализ для вязкости
| Источник | Сумма квадратов | Число степеней свободы ϋί | Среднее квадратическое значение | Отношение Р | Значение Р |
| А:Т | 9.41613Е6 | 1 | 9,41613Е6 | 1,58 | 0,2488 |
| В:1РМ | 3.16945Е6 | 1 | 3.16945Е6 | 0,53 | 0,4892 |
| С:ЕЮН | 1,94337Е7 | 1 | 1,94337Е7 | 3,27 | 0,1137 |
| АА | 1,43962Е6 | 1 | 1,43962Е6 | 0,24 | 0,6379 |
| АВ | 3,37413Е6 | 1 | 3,37413Еб | 0,57 | 0,4760 |
| АС | 3,50601Е7 | 1 | 3,50601Е7 | 5,89 | 0,0456 |
| вв | 1,00605Е6 | 1 | 1.00605Е6 | 0,17 | 0,6933 |
| ВС | 1,95303Е6 | 1 | 1,95303Е6 | 0,33 | 0,5847 |
| сс | 286812,0 | 1 | 286812,0 | 0,05 | 0,8325 |
| Суммарная погрешность | 4,16608Е7 | 7 | 5,95155Е6 | ||
| Суммарно (с поправкой) | 1.17733Е8 | 16 |
Т - тестостерон, ΙΡΜ - изопропилмиристат, Ε1ΘΗ - этиловый спирт.
На фиг. 1, где столбик А представляет тестостерон, В - изопропилмиристат, С - этиловый спирт, двумя буквами обозначены сочетания этих факторов. Видно, что сочетание спирта и тестостерона (АС) имеет значительный негативный эффект в отношении вязкости. Это наблюдение согласуется с более
- 8 012754 ранними исследованиями эффекта спирта; чтобы добиться максимальной вязкости, содержание спирта должно быть минимально возможным.
Данные о проникновении: метод радиоактивного мечения.
В этом исследовании использовались образцы кожи от двух доноров. Для сведения к минимуму эффекта различий между образцами кожи, данные о проникновении (доля проникшей метки - %ЬР) для испытываемых композиций были нормализованы, чтобы учитывалось сочетание испытываемой композиции и соответствующей донорной кожи. Дополнительно проводили статистический анализ данных по отношению %ЬР (опыт/контроль, отношение %ЬР), чтобы выявить тенденции и оптимальные концентрации тестостерона, изопропилмиристата и этилового спирта. Ниже приведены суммированные данные такого рода.
Таблица 6 Данные по радиоактивному мечению, использованные для статистического анализа*
| Р# (Композиция) | Донор | Т | ΙΡΜ | Спирт(%) (95% об/об) | %ТР | Отношение %1.Р |
| 41 | 8127 | . 1,665 | 0,75 | 74,3 | 4,86 | 0,83 |
| 42 | 8127 | 1,665 | 0,50 | 72,5 | 3,45 | 0,59 |
| 43 | 8127 | 1,665 | 0,50 | 76,1 | 2,7 | 0,46 |
| 44 | 8127 | 2,000 | 0,50 | 74,3 | 3,8 | 0,65 |
| 45 | 8300 | 1,330 | 0,50 | 74,3 | 3,51 | 0,46 |
| 46 | 8300 | 1,330 | 0,75 | 76,1 | 6,37 | 0,84 |
| 47 | 8300 | 2,000 | 1,00 | 74,3 | 3,57 | 0,47 |
| 48 | 8300 | 1,665 | 0,75 | 74,3 | 5,38 | 0,71 |
| 49 | 8300 | 1,330 | 1,00 | 74,3 | 9,47 | 1,25 |
| 50 | 8300 | 2,000 | 0,75 | 72,5 | 5,69 | 0,75 |
| 51 | 8300 | 1,665 | 1,00 | 76,1 | 6,73 | 0,89 |
| 52 | 8300 | 2,000 | 0,75 | 76,1 | 2,22 | 0,29 |
| 53 | 8300 | 1,665 | 1,00 | 72,5 | 4,61 | 0,61 |
| 54 | 8300 | 1,330 | 0,75 | 72,5 | 4,33 | 0,57 |
| 55 | 8300 | 1,665 | 0,75 | 74,3 | 4,33 | 0,57 |
| 56 (контроль) | 8127 | 1,000 | 0,50 | 72,5 | 5,87 | 1,00 |
| 56 (контроль) | 8300 | 1,000 | 0,50 | 72,5 | 7,56 | 1,00 |
* Данные о %ЬР из примера 2. Отношение %5 ЬР рассчитано из значении %ЬР. Т - тестостерон, 1РМ - изопропилмиристат, ЬР - проникшая метка.
Таблица 7
Вариационный анализ для отношения доли проникшей метки (отношение %ЬР)
| Источник | Сумма квадратов | Число степеней свободы Όί | Среднее квадратическое значение | Отношение Р | Значение Р |
| А:Т | 0,213314 | 1 | 0,213314 | 7,19 | 0,0315 |
| В:1РМ | 0,107294 | 1 | 0,107294 | 3,62 | 0,0990 |
| С:ЕЮН | 0,00430679 | 1 | 0,00430679 | 0,15 | 0,7145 |
| АА | 0,119589 | 1 | 0,119589 | 4,03 | 0,0847 |
| АВ | 0,131132 | 1 | 0,131132 | 4,42 | 0,0736 |
| АС | 0,0554353 | 1 | 0,0554353 | 1,87 . | 0,2140 |
| ВВ | 0,00724917 | 1 | 0,00724917 | 0,24 | 0,6363 |
| ВС | 0,0800686 | 1 | 0,0800686 | 2,70 | 0,1445 |
| сс | 0,00941549 | 1 | 0,00941549 | 0,32 | 0,5908 |
| Суммарная погрешность | 0,207716 | 7 | 0,0296737 | ||
| Суммарно (с поправкой) | 0,947084 | 16 |
Диаграмма Парето на фиг. 2 показывает, что содержание тестостерона имеет значительный негативный эффект, а содержание изопропилмиристата - позитивный (не являющийся статистически значимым) в отношении доли (%) проникшей метки. Вышеприведенный анализ свидетельствует, что максимальное содержание тестостерона в гелевой композиции должно быть меньше наивысшего изученного значения, а содержание изопропилмиристата должно быть близко к наивысшему изученному значению.
Данные о проникновении: метод ВЭЖХ.
В этом исследовании использовались те же образцы кожи (от двух доноров), что и для радиоактивного мечения. Для сведения к минимуму эффекта различий между образцами кожи, данные о проникновении (поток или суммарное высвободившееся количество - САК) для испытываемых композиций были нормализованы, чтобы учитывалось сочетание испытываемой композиции и соответствующей донор
- 9 012754 ской кожи. Дополнительно проводили статистический анализ данных по отношению САК (опыт/контроль), чтобы выявить тенденции и оптимальные концентрации тестостерона, изопропилмиристата и этилового спирта. Ниже приведены суммированные данные такого рода.
Таблица 8
Данные ВЭЖХ, использованные для статистического анализа*
| Г# (Композиция) | Донор | Т | ΙΡΜ | Спирт(%) (95% об/об) | САК | Отношение САК |
| 41 | 8127 | 1,665 | 0,75 | 74,3 | 189,81 | 1,02 |
| 42 | 8127 | 1,665 | 0,50 | 72,5 | 188,21 | 1,01 |
| 43 | 8127 | 1,665 | 0,50 | 76,1 | 50,11 | 0,27 |
| 44 | 8127 | 2,000 | 0,50 | 74,3 | 151,95 | 0,82 |
| 45 | 8300 | 1,330 | 0,50 | 74,3 | 74,13 | 0,69 |
| 46 | 8300 | 1,330 | 0,75 | 76,1 | 117,87 | 1,09 |
| 47 | 8300 | 2,000 | 1,00 | 74,3 | 114,61 | 1,06 |
| 48 | 8300 | 1,665 | 0,75 | 74,3 | 208,82 | 1,94 |
| 49 | 8127 | 1,330 | 1,00 | 74,3 | 298,76 | 1,61 |
| 50 | 8127 | 2,000 | 0,75 | 72,5 | 94,71 | 0,51 |
| 51 | 8127 | 1,665 | 1,00 | 76,1 | 254,57 | 1,37 |
| 52 | 8127 | 2,000 | 0,75 | 76,1 | 113,93 | 0,61 |
| 53 | 8127 | 1,665 | 1,00 | 72,5 | 326,46 | 1,76 |
| 54 | 8127 | 1,330 | 0,75 | 72,5 | 200,45 | 1,08 |
| 55 | 8127 | 1,665 | 0,75 | 74,3 | 240,61 | 1,30 |
| 56 (контроль) | 8127 | 1,000 | 0,50 | 72,5 | 185,71 | 1,00 |
| 56 (контроль) | 8300 | 1,000 | 0,50 | 72,5 | 107,79 | 1,00 |
Т - тестостерон, ΙΡΜ - изопропилмиристат, САК - суммарное высвобожденное количество
Таблица 9 ΑΝΟνΑ для отношения суммарного высвобожденного количества (отношение САК) Вариационный анализ для вязкости
| А:Т | 0,452519 | 1 | 0,452519 | 3,27 | 0,1135 | |
| В:1РМ | 1,01713 | 1 | 1,01713 | 7,35 | 0,0302 | |
| С:ЕЮН | 0,18431 | 1 | 0,18431 | 1,33 | 0,2864 |
| АА | 0,164241 | 1 | 0,164241 | 1,19 | 0,3120 |
| АВ | 0,0291287 | 1 | 0,0291287 | 0,21 | 0,6603 |
| АС | 0,0600202 | 1 | 0,0600202 1 0,43 | 0,5312 | |
| ВВ | 0,000234383 | 1 | 0,000234383 0,00 | 0,9683 | |
| ВС | 0,0737582 | 1 | 0,0737582 0,53 | 0,4891 | |
| СС | 0,200542 | 1 | 0,200542 1,45 | 0,2678 | |
| Суммарная погрешность | 0,968701 | 7 | 0,138386 | ||
| Суммарно (с поправкой) | 3,03859 | 16 |
Результаты, приведенные в табл. 8, были подвергнуты регрессионному анализу и дали следующий алгоритм:
Отношение САК = 5,1239 - 0,4403*Т + 1,5781*ΙΡΜ - 0,0607*ЕЮН, где Т - содержание тестостерона (% мас./мас.), ГОМ - содержание изопропилмиристата (% мас./мас.), ЕЮН - содержание 95%-ного спирта (% об./об.).
В одном воплощении данного изобретения значения Ν, ΙΡΜ и ЕЮН выбираются в пределах приведенных ниже диапазонов, так что вышеуказанный алгоритм дает величину отношения САК больше 1, предпочтительно больше 1,1 или наиболее предпочтительно больше 2. Диапазоны: тестостерон 0,1-2,0% (мас./мас.), предпочтительно 1,15-1,8% (мас./мас.); изопропилмиристат 0,2-2,0% (мас./мас.), предпочтительно 0,6-1,2% (мас./мас.); спирт (95%-ный об./об.) 60,0-80,0% (мас./мас.), предпочтительно 72,5-76,1% (мас./мас.).
Относительно диаграммы Парето на фиг. 3 статистический анализ ясно показывает, что содержание изопропилмиристата имеет значительный положительный эффект на отношение САК, а содержание тестостерона - отрицательный (статистически незначимый). Из фиг. 3 следует, что максимальное содержание тестостерона в гелевой композиции должно быть меньше наивысшего изученного значения, а содержание изопропилмиристата должно быть близко к наивысшему изученному значению. Результаты, полученные методом ВЭЖХ, количественно согласуются с полученными методом радиоактивного мечения.
Оптимизация отклика.
Данные о проникновении, полученные методами ВЭЖХ и радиоактивного мечения, количественно близки. Для удобства данные, полученные методом ВЭЖХ, были использованы для предсказания (статистическая оптимизация) оптимального содержания тестостерона, изопропилмиристата и спирта для данной ответной реакции. Статистическая программа дала следующие сочетания величин содержания этих
- 10 012754 факторов, максимизирующие отношение суммарного высвобожденного количества (отношение САК). Таблица 10 Оптимизированные значения факторов для суммарного высвобожденного количества (отношение САК) Цель: максимизировать отношение САК
Оптимальное значение=1,81748
| Фактор | Низкое значение | Высокое значение | Оптимальное значение |
| Тестостерон | 1,0 | 2,0 | 1,28995 |
| Изопропилмиристат | 0,5 | 1,0 | 1,0 |
| Этиловый спирт | 72,5 | 76,1 | 73,7366 |
Фиг. 4 и 5 иллюстрируют рассчитанный отклик (отношение САК) для данного сочетания тестостерона и изопропилмиристата при содержании 95%-ного (об./об.) спирта 74,3% (мас./мас.).
а. Выбор композиции.
На основании графического изображения поверхности отклика и предсказанных оптимальных значений факторов для дальнейшего исследования проникновения лекарственного вещества в кожу были выбраны следующие три композиции. Для удобства эти три композиции тестировали только методом ВЭЖХ.
Таблица 11 Ингредиенты, объединенные с получением избранных испытываемых и контрольной композиций (% мас./мас.)
| Г# (Композиция) | Т (Тестостерон) | Спирт (95% об/об) | Изопропил миристат | Карбопол 980 | ЦаОН 0,1 н | Очищенная ' вода |
| 57 | 1,20 | 73,5 | 1,00 | 1,0 | 7,00 | 16,3 |
| 58 | 1,40 | 73,5 | 1,00 | 1,0 | 7,00 | 16,1 |
| 59 | 1,60 | 73,5 | 1,00 | 1,0 | 7,00 | 15,9 |
| 56 (контроль) | 1,00 | 72,5 | 0,50 | 0,9 | 4,75 | 20,4 |
В следующей таблице суммированы результаты начальных (после получения) аналитических исследований избранных композиций.
Таблица 12
Результаты аналитических исследований избранных испытываемых и контрольной композиций
| Р# (Композиция) | Внешний вид | рН | Вязкость (сП) | Содеряоание тестостерона (%) | Содержание спирта (95% об/об) | Содержание изопропилмиристата (%) |
| 57 | прозрачный гель | 5,66 | 24500 | 1,21 | 73,1 | 0,94 |
| 58 | прозрачный гель | 5,71 | 25533 | 1,42 | 72,7 | 0,94 |
| 59 | прозрачный гель | 5,68 | 24800 | 1,61 | 73,3 | 0,94 |
| 56(контроль) | прозрачный гель | 5,57 | 20267 | 1,02 | 71,8 | 0,43 |
В следующей таблице и на фиг. 6 суммированы данные о проникновении лекарственного вещества из трех избранных композиций (точки для фиг. 6 и таблицы получены из примера 4, табл. 17-20).
Таблица 13
Данные анализа методом ВЭЖХ, использованные для статистического анализа*
| Время (ί) | Р56 (1% гель) | Р57(1,2% гель) | Р58 (1,4% гель) | Г59 (1,6% гель) | ||||
| САК | 8В | САК | 8ϋ | САК | 8ϋ | САК | 80 | |
| 0 | 0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0,00 | 0,0 | 0 |
| 1 | 0 | 0 | 0,5 | 0,7 | 0,0 | 0,00 | 0,0 | 0 |
| 2 | 0 | 0 | 1,3 | 0,5 | 1,3 | 1,2 | 0,5 | 0,3 |
| 4 | 0,40 | 0,1 | 4,3 | 1,3 | 4,0 | 1,0 | 2,9 | 1,3 |
| 6 | 1,52 | 0,3 | 14,2 | 4,5 | 11,0 | 2,7 | 13,8 | 4,6 |
| 8 | 6,96 | 1,5 | 38,0 | 11,5 | 35,9 | 11,0 | 43,5 | 10,8 |
| 10 | 18,35 | 3,4 | 57,0 | 17,9 | 65,4 | 14,3 | 64,5 | 10,4 |
| 22 | 48,20 | 12,5 | 119,2 | 51,0 | 129,1 | 11,8 | 137,5 | 30,6 |
| 24 | 50,76 | 12,3 | 129,7 | 50,4 | 137,0 | 13,9 | 156,3 . | 36,4 |
* Точки получены из примера 4, табл. 17-20.
- 11 012754
Для всех трех выбранных композиций было отмечено значительно лучшее проникновение, чем в контроле (2-3-кратное САК). Эти результаты также подтверждают наблюдения, сделанные при начальной проверке композиций, и они послужили основанием для окончательного выбора композиций.
Выводы.
Для планирования экспериментов, основанных на трех ключевых факторах (тестостерон, изопропилмиристат, этиловый спирт), была использована статистическая программа. Эту программу также использовали для анализа данных аналитических исследований и исследований проникновения в кожу ίη νίΐτο, а также выявления тенденций и оптимальных значений каждого из этих факторов для достижения максимального отклика (проникновения).
Три избранных композиции тестостеронового геля имели более высокую вязкость (примерно 4000 сП), чем контрольная композиция.
Для трех избранных композиций наблюдалось значительно лучшее проникновение тестостерона ίη νίΐΓΟ (в 2-3 раза по сравнению с контролем) во фрагменты человеческой кожи.
Пример 2. Чрескожное поглощение экспериментальных композиций тестостеронового геля через человеческую кожу с использованием метода радиоактивного мечения.
Материалы.
Композиции изготавливали и получали от 8о1уау РЬагтасеийсак. Тестостерон (14С) был предоставлен Атепсап Ка4ю1аЬе1е4 СЬеткак 1пс. (8ΐ Ьоик, МО). Все прочие химические вещества и реагенты приобретались у апробированных поставщиков и были наивысших возможных качества и чистоты.
Методы.
Описание устройства для трансдермальной диффузии.
В исследованиях использовалось устройство для трансдермальной диффузии РегтеСеаг, Ве1111е11ет. РА), имеющее 9 диффузионных камер в ряд и снабженное магнитной мешалкой для перемешивания жидкости в рецепторном отделении (600 об./мин). Чрескожное поглощение ίη νίΐτο изучали, помещая образцы человеческой кожи в диффузионные камеры Франца. Фрагмент кожи располагали горизонтально между донорным и рецепторным отделениями камеры. Площадь поверхности кожи, экспонированная в донорном отделении, была 0,64 см2; объем рецепторного отделения 5,0 мл.
Рецепторное отделение заполняли забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8) рН 7,4, пропиленгликолем (1:1) и гентамицина сульфатом (50 мкг/мл). Вокруг рецепторного отделения имелась двойная проточная водяная рубашка (37°С), чтобы поддерживать температуру кожи на физиологическом уровне. Донорное отделение было открыто в окружающую среду, так что поверхность кожи контактировала с окружающим воздухом лаборатории. В каждом опыте отслеживалась относительная влажность (КН) в экспериментальном пространстве (вокруг диффузионной камеры), которая, по измерениям, составляла 35-45% во всех экспериментах.
Исследование проникновения в кожу.
В качестве образцов кожи использовали полученные при помощи дерматома срезы человеческой кожи, взятой с трупов в области бедра (предоставлены банком тканей И8 Т|55не апй Се11, 8а11 Ьаке СНу, υΐαΐι). Образцы брали не позже, чем через 8 ч после смерти донора, замораживали в физиологическом растворе с глицеролом (10% глицерола мас./об.) и хранили при -80°С вплоть до использования. В экспериментах использовался материал от двух разных доноров. Каждый эксперимент осуществляли по меньшей мере по 6 раз для каждой композиции с кожей от одного донора. Данные о проникновении в кожу для испытываемых композиций сравнивали с таковыми для имеющегося в продаже 1%-ного тестостеронового геля (в 6 повторах), полученными с кожей от того же донора; все данные были нормализованы относительно контрольной (имеющейся в продаже) композиции.
В этих экспериментах использовали радиоактивно меченный тестостерон (14С, удельная радиоактивность 50-60 мКи/ммоль), предоставленный Атепсап Ка4ю1аЬе1е4 СЬетюак; чистота препарата 99,5% (по данным ВЭЖХ).
Радиоактивный гель готовили с таким расчетом, чтобы на область диффузии площадью 0,64 см2 в камере Франца наносилось 0,125-0,250 мкКи в минимальном количестве геля. Это минимальное количество геля составляло по меньшей мере 5,0-15,0 мг. Соответствующее количество радиоактивного тестостерона (12,5 мкКи/125 мкл этанола) выпаривали в колбе с круглым дном досуха. В эту колбу помещали 500 мг холодной гелевой композиции, взбалтывали в течение 5 мин и оставляли на ночь (12-16 ч) для уравновешивания. Затем этот гель взбалтывали 30 мин, чтобы обеспечить гомогенность. Гомогенность распределения радиоактивности в композиции определяли, снимая показания счетчика радиоактивности с 9 точно взвешенных (около 5 мг) образцов (стандарты).
Замороженную кожу оттаивали при комнатной температуре в течение 30-45 мин. Затем ее промывали водой, чтобы удалить глицерол, помещали в РВ8 рН 7,4 и осторожно встряхивали во встряхивателе (100 об./мин) в течение 20 мин для удаления следов глицерола. Промытую кожу устанавливали в диффузионную камеру приблизительно за 30 мин до нанесения композиции. Композицию в количестве 5-15 мг наносили на поверхность эпидермиса с помощью шприца за счет силы тяжести (в каждом опыте количество геля было достаточно для покрытия испытываемой поверхности и определяли массу распределенного по ней геля). Периодически (через 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 и 24 ч) отбирали образцы рецепторного отде
- 12 012754 ления камеры, чтобы измерить количество лекарственного вещества, проникшего через кожу.
Процедура промывки.
В конце опыта (24 ч) оставшийся на поверхности кожи препарат удаляли, промывая поверхность 200 мкл различных растворителей по следующей схеме:
1- е промывание: Се1ау1оп™ спиртовой (10/90 об./об.);
2- е промывание: вода;
3- е промывание: Се1ау1оп™ спиртовой (10/90 об./об.);
4- е промывание: вода;
5- е промывание: вода.
Затем поверхность, на которую была нанесена композиция, промокали палочкой с ватным кончиком (Ο-Ιίρ). Промывные растворы, палочку с ваткой и донорное отделение диффузионной камеры помещали в этиловый спирт (20 мл) и давали всей радиоактивности выйти в спирт. Экспонированную область кожи собирали дерматомом. Для подсчета латеральной диффузии собирали боковые участки кожи и измеряли в них радиоактивность, чтобы определить баланс массы в этих опытах.
Кожу из области активной диффузии, а также боковые участки кожи измельчали при помощи остроконечных диссекционных ножниц (81дта) и для экстракции радиоактивности оставляли на ночь для переваривания в 3 мл раствора 8о1иепе 350™ (РАСКАКЭ).
Радиоактивность образцов, полученных, как описано выше, измеряли (суммарную и во взвешенных аликвотах) с помощью сцинтилляционного счетчика для жидких образцов, снабженного специальным программным обеспечением.
Оценку делали для стандартов (0,5 мл/5 мл Р1соДиог 40™), для жидкости из рецепторного отделения (1,0 мл/10 мл Р1соДиог 40™) и для точно взвешенных аликвот спиртового раствора, содержащего промывные растворы (0,5 мл/5 мл РкоДиог 40™).
Для эпидермиса и дермы после переваривания добавляли 15 мл Нюшс Р1иог 30™ (РАСКАКЭ). Фоновый счет автоматически вычитался из величины счета каждого образца в импульсах за минуту (число распадов в минуту).
Анализ данных.
Результаты выражали как количество или долю (%) нанесенного тестостерона, обнаруженного в разных отделениях. Нанесенные количества тестостерона определяли по показаниям счетчика для разведенных стандартов. Каждый результат представляет среднее значение шести экспериментальных определений и ассоциирован с их стандартной ошибкой среднего.
1. Количество тестостерона и долю (%) поглощенной дозы в жидкости в рецепторном отделении каждый раз рассчитывали следующим образом:
% = (ф/01)х100, где 01 - количество, поглощенное на момент времени ΐ,
Οί - нанесенное количество в момент времени 0.
2. Общее количество и соответствующая доля (%) поглощенной дозы как функция времени (суммарные значения).
3. Средний поток проникшего тестостерона рассчитывали по наклону линейного участка графика зависимости О от времени и выражали в мкКи/см2/ч.
4. Количество и доля (%) введенной дозы, обнаруженные в коже и в промывных растворах.
Достоверность определения проверяли по согласованию данных по радиоактивности различных образцов (такая сводка должна быть включена между 90 и 110% наносимой дозы для каждого опыта).
Результаты и выводы.
Из табл. 14 видно, что в случаях композиций Р45, Р47, Р52, Р53, Р54 и Р55 проникает гораздо меньше тестостерона, чем в случае Р56 (Р<0,001). Для композиций Р41, Р42, Р43, Р44, Р46, Р48, Р50, Р51 количество проникшего тестостерона, по-видимому, меньше, чем для Р56. Однако разница между этими композициями и Р56 не была статистически значимой (Р>0,05). Для Р49 проникновение выше, чем для Р56, но разница между этими двумя композициями не была статистически значимой (Р>0,05). Данные по балансу массы показывают, что удержание тестостерона в коже варьирует. Эти данные также демонстрируют, что баланс массы составляет 90-110% начального количества нанесенного С-тестостерона (табл. 14).
В случае композиций Р41, Р42, Р46, Р49, Р50 поток, хотя, по-видимому, и выше, чем в случае Р56, различия не были статистически значимыми (Р>0,05). Для всех других композиций поток, хотя, повидимому, и ниже, чем в контроле, разница по сравнению с Р56 не была статистически значимой (Р>0,05) за исключением случая Р45.
По результатам этого исследования ясно, что скорость и степень проникновения тестостерона через человеческую кожу для всех испытанных композиций были ниже, чем для контрольной композиции (или в некоторых случаях сходные), и ни для одной из испытанных композиций не наблюдалось существенно более высокого проникновения по сравнению с контролем (Р56).
- 13 012754
Ограничения исследований потока.
Проведенные в данной работе исследования основывались на кинетике конечных доз, где стадией, лимитирующей скорость, является взятое количество геля. Вследствие использования конечных доз для большинства композиций был получен нелинейный профиль проникновения, что затрудняло расчет стационарного потока. Тем не менее по точкам, соответствующим моментам времени 2-10 ч, были рассчитаны значения потока, что является допущением линейной прогрессии потока, но в действительности стационарное состояние в этих экспериментах не достигалось. Следовательно, значения ЛИС (площадь под кривой) дают для сравнения композиций лучшее представление, чем значения потока.
Таблица 14 Исследования баланса массы
Донор 8127
| Р41 | Р42 | Р43 | Р44 | Р56 | ||||||
| Среднее | 3ϋ | Среднее | 3ϋ | Среднее | 8Ώ | Среднее | 80 | Среднее | 8ϋ | |
| В промывных растворах, % | 72,84 | 19,88 | 82,63 | 12,27 | 95,46 | 8,71 | 92,22 | 3,68 | 92,01 | 13,45 |
| Боковая кожа, % | 1,15 | 2,14 | 0,27 | 0,18 | 0,31 | 0,41 | 0,36 | 0,29 | 0,59 | 0,40 |
| Контрольная кожа,% | 10,57 | 4,50 | 6,38 | 5,27 | 4,18 | 1,14 | 5,80 | 2,28 | 3,52 | 2,39 |
| Проникновение, % | 4,86 | 1,53 | 3,45 | 0,43 | 2,70 | 0,70 | 3,80 | 2,05 | 5,87 | 5,05 |
| Суммарно, % | 89,42 | 92,73 | 102,65 | 102,18 | 101,99 |
Донор 8300
| Р45 | Р46 | Р47 | Р48 | Р56 | ||||||
| Среднее | 8ϋ | Среднее | 8ϋ | Среднее | 8ϋ | Среднее | 3ϋ | Среднее | 8ϋ | |
| В промывных растворах, % | 95,41 | 5,29 | 86,91 | 3,16 | 87,98 | 13,59 | 79,68 | 7,41 | 86,08 | 3,67 |
| Боковая кожа, % | 0,24 | 0,14 | 0,42 | 0,17 | 0,14 | 0,08 | 0,25 | 0,10 | 0,21 | 0,09 |
| Контрольная кожа, % | 4,09 | 2,05 | 4,67 | 1,84 | 2,29 | 0,84 | 4,88 | 2,76 | 4,07 | 1,59 |
| Проникновение, % | 3,51 | 1,65 | 6,37 | 3,98 | 3,57 | 1,25 | 5,38 | 3,81 | 7,56 | 1,78 |
| Суммарно, % | 103,25 | 98,37 | 93,98 | 90,19 | 97,92 |
Донор 8300
| Р49 | Р50 | Г51 | Р52 | Р56 | ||||||
| Среднее | 8ϋ | Среднее | 8ϋ | Среднее | 8ϋ | Среднее | 30 | Среднее | 5ϋ | |
| В промывных растворах, % | 79,64 | 5,61 | 88,34 | 2,30 | 91,04 | 8,28 | 95,51 | 4,07 | 86,08 | 3,67 |
| Боковая кожа, % | 0,41 | 0,24 | 0,29 | 0,25 | 0,54 | 0,59 | 0,23 | 0,21 | 0,21 | 0,09 |
| Контрольная кожа, % | 8,29 | 2,69 | 5,70 | 2,12 | 6,58 | 1,92 | 2,67 | 0,84 | 4,07 | 1,59 |
| Проникновение, % | 9,47 | 2,14 | 5,69 | 1,72 | 6,73 | 2,28 | 2,22 | 0,40 | 7,56 | 1,78 |
| Суммарно, % | 97,82 | 100,01 | 104,89 | 100,64 | 97,92 |
Донор 8300
| Р53 | Р54 | Е55 | Р56 | |||||
| Среднее | Среднее | Среднее | Среднее | 8П | ||||
| В промывных растворах, % | 85,33 | 4,58 | 87,39 | 4,37 | 90,02 | 2,64 | 86,08 | 3,67 |
| Боковая кожа, % | 0,20 | 0,08 | 0,35 | 0,33 | 0,09 | 0,05 | 0,21 | 0,09 |
| Контрольная кожа, % | 9,14 | 2,93 | 5,88 | 3,69 | 4,37 | 3,29 | 4,07 | 1,59 |
| Проникновение, % | 4,61 | 0,62 | 4,33 | 0,68 | 4,33 | 0,68 | 7,56 | 1,78 |
| Суммарно, % | 99,28 | 97,95 | 98,81 | 97,92 |
Пример 3. Исследование поглощения экспериментальных композиций тестостеронового геля через человеческую кожу ίη νίΐΓΟ методом ВЭЖХ.
Методы.
Человеческая кожа. Замороженная человеческая кожа была предоставлена И.8. Т188ие апб Се11 (Сшаппаб, ОН). Материал транспортировали в сухом льду и по получении хранили при -80°С вплоть до использования. Средняя толщина срезов (изготовляли с помощью дерматома) составляла 540 мкм. Каждый эксперимент проводили в шести повторах (п=6), используя материал от одного и того же донора для каждой композиции. Также материал от каждого донора исследовали на проникновение 1%-ного имеющегося в продаже геля (Е56) в трех повторах и все данные нормализовали по отношению к этим измерениям.
Композиции. Композиции готовили и получали от δοϊνην Рйагтасеибсак. Их использовали «вслепую» за исключением контрольной (имеющегося в продаже 1%-ного тестостеронового геля, Р56).
Исследования переноса. Чрескожное поглощение ίη νίΐτο исследовали количественно, помещая человеческую кожу в диффузионную камеру Франца. Образец кожи располагали горизонтально между донорным и рецепторным отделениями камеры. Площадь поверхности кожи, экспонированная испытываемой композиции, составляла 0,64 см2, объем рецепторного отделения 5 мл. Температуру поддержива- 14 012754 ли 37°С с помощью двойной проточной водяной рубашки вокруг нижнего отделения камеры; это обеспечивало поддержание температуры кожи на физиологическом уровне. Верхнее отделение камеры было открыто сверху.
Рецепторное отделение камеры заполняли жидкостью рецепторного отделения, состоявшей из забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8) рН 7,4 и пропиленгликоля (1:1). Кожу помещали в камеру приблизительно за 30 мин до нанесения испытываемой композиции. Композицию (300 мг ± 5%, что содержало 3000 мкг активного вещества 1%-ного геля) наносили на поверхность эпидермиса за счет силы тяжести. Периодически (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 и 24 ч) отбирали образцы, заменяя взятый объем свежим буферным раствором.
Анализ. В образцах определяли содержание тестостерона методом ВЭЖХ при следующих условиях:
: Ацетонитрил : Вода (50:50) : С18, 3 мкм, 150 мм РЬепотепех (Νιιοίοοϊίΐ) : 30 мкл
Подвижная фаза
Колонка
Вносимый объем
Скорость потока : I мл/мин
Длина волны : 239 нм
Результаты.
Представленные в табл. 15 результаты выражены как суммарное количество проникшего тестостерона в зависимости от времени для различных композиций. Таблица показывает суммарное количество проникшего тестостерона относительно контрольного/имеющегося в продаже продукта для материала (человеческая кожа) от одного и того же донора. Средний поток проникшего тестостерона рассчитывали по наклону линейного участка графика зависимости САК (суммарное высвобожденное количество) от времени и выражали в мкг/см2/ч. Результаты выражены как отношение потока для испытываемых и контрольной композиций (опыт/контроль). Также сравнивали суммарное количество тестостерона, проникшее через 1 см2 кожи, с таковым для контрольной композиции и выражали в виде отношения (опыт/контроль). Таким образом, каждую испытываемую композицию сравнивали с контрольной (имеющимся в продаже гелем) по суммарному проникновению и величине потока; результаты собраны в табл. 15. Для каждой композиции оценивали статистическую значимость сравнения с контрольным продуктом, используя вариационный анализ. Средняя разница с Р<0,05 считалась статистически значимой. Данные для каждой композиции относительно контрольного продукта показывают отношение потоков и отношение суммарных высвобожденных количеств, а также статистические выводы.
Выводы.
Проникновение тестостерона через срезы человеческой кожи наблюдали для всех композиций, которые различались по степени проникновения, варьировавшей от 1 до 7%.
Как показывает табл. 15, композиции Е48, Е49 и Е53 характеризовались лучшим по сравнению с имеющимся в продаже продуктом проникновением, как было определено путем сравнения суммарного количества тестостерона, проникшего через кожу за 24 ч, и/или потока при статистически значимых ве личинах.
Таблица 15
Данные, полученные методом ВЭЖХ и использованные для статистического анализа
| Композиция | Донор | Поток, мкг/см2/ ч | Суммарное высвобожденное количество (САК) мкг | Относительное стандартное отклонение ((ЗЭ/среднее) 100) | Отношение потока | Отношение САК | Статистически лучше, чем имеющийся в продаже состав? | |
| Отношение потока | Отношение САК | |||||||
| Г 41 (п=4) | 8127 | 13,03 | 189,81 | 11,87 | 0,65 | 1,02 | Нет | Нет |
| Р 42 (п=5) | 8127 | 10,944 | 188,21 | 55,52 | 0,54 | 1,01 | Нет | Нет |
| Р 43 (п=6) | 8127 | 3,44 | 50,11 | 23,91 | 0,17 | 0,27 | Нет | Нет |
| Р 44 (п=6) | 8127 | 10,57 | 151,95 | 22,05 | 0,53 | 0,82 | Нет | Нет |
| Г 45 (11=6) | 8300 | 5,95 | 74,13 | 29,00 | 0,47 | 0,69 | Нет | Нет |
| Р 46 (п=6) | 8300 | 11,16 | 117,87 | 22,60 | 0,88 | 1,09 | Нет | Нет |
| Г 47 (п=6) | 8300 | 10,85 | 114,61 | 22,57 | 0,86 | 1,06 | Нет | Нет |
| Р 48 (11=6) | 8300 | 20,53 | 208,82 | 39,5 | 1,62 | 1,94 | Да | Да |
| Р 49 (п=6) | 8127 | 20,34 | 298,76 | 18,70 | 1,01 | 1,61 | Нет | Да |
| Р 50 (11=6) | 8127 | 6,78 | 94,71 | 28,76 | 0,34 | 0,51 | Нет | Нет |
| Р51 (п=6) | 8127 | 21,37 | 254,57 | 29,68 | 1,06 | 1,37 | Нет | Нет |
| Р 52 (п=4) | 8127 | 8,18 | 113,93 | 40,08 | 0,41 | 0,61 | Нет | Нет |
| р 53 (п=б) | 8127 | 24,04 | 326,46 | 28,49 | 1,19 | 1,76 | Нет | Да |
| Р 54 (п=6) | 8127 | 14,75 | 200,45 | 37,80 | 0,73 | 1,08 | Нет | Нет |
| Р 55 (п=4) | 8127 | 16,67 | 240,61 | 27,58 | 0,83 | 1,30 | Нет | Нет |
| Р 56 (п=3) | 8127 | 20,13 | 185,71 | 23,15 | Нет данных | Нет данных | Нет данных | Нет данных |
| Г 56 (п=3) | 8300 | 12,69 | 107,79 | 7,00 | Нет данных | Нет данных | Нет данных | Нет данных |
- 15 012754
Пример 4. Исследование поглощения для трех композиций тестостеронового геля через человеческую кожу 1п νΐΐΐΌ методом ВЭЖХ.
Методы.
Человеческая кожа. Замороженная человеческая кожа была предоставлена υ.δ. Т188ие апй Се11 (Сшаппай, ОН). Материал транспортировали в сухом льду и по получении хранили при -80°С вплоть до использования. Средняя толщина срезов (изготовляли с помощью дерматома) составляла 700 мкм. Каждый эксперимент проводили в шести повторах (п=6), используя материал от одного и того же донора для каждой композиции. Проникновение для контрольной композиции Р56 (имеющегося в продаже 1%-ного тестостеронового геля) исследовали также в шести повторах (п=6) и все данные нормализовали относительно этих измерений.
Композиции. Композиции готовили и получали от 8о1\гау Рйагтасеийсак. Их использовали «вслепую» за исключением контрольной (имеющегося в продаже 1%-ного тестостеронового геля, Р56).
Исследования переноса. Чрескожное поглощение ш νίϋΌ исследовали количественно, помещая человеческую кожу в диффузионную камеру Франца. Образец кожи располагали горизонтально между донорным и рецепторным отделениями камеры. Площадь поверхности кожи, экспонированная испытываемой композиции, составляла 0,64 см2, объем рецепторного отделения 5 мл. Температуру поддерживали 37°С с помощью двойной проточной водяной рубашки вокруг рецепторного отделения камеры; это обеспечивало поддержание температуры кожи на физиологическом уровне. Донорное отделение камеры было открыто сверху.
Рецепторное отделение камеры заполняли жидкостью для рецепторного отделения, состоявшей из забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8) рН 7,4 и пропиленгликоля (1:1). Кожу помещали в камеру приблизительно за 30 мин до нанесения испытываемой композиции. Композицию (300 мг ± 5%, что содержало 3000 мкг активного вещества 1%-ного геля) наносили на поверхность эпидермиса за счет силы тяжести. Периодически (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 и 24 ч) отбирали образцы, заменяя взятый объем свежим буферным раствором.
Анализ. В образцах определяли содержание тестостерона методом ВЭЖХ при следующих условиях:
: Ацетонитрил : Вода (50:50) : С18, 3 мкм, 150 мм Рйепошепех (Ыис1еоы1) : 30 мкл
Подвижная фаза
Колонка
Вносимый объем
Скорость потока
Длина волны : 1мл/мин
239 нм
Результаты.
Представленные в табл. 17-20 и на фиг. 7-9 результаты выражены как суммарное количество проникшего тестостерона в зависимости от времени для различных композиций. Каждая таблица показывает суммарное количество проникшего тестостерона относительно контрольного/имеющегося в продаже продукта для материала (человеческая кожа) от одного и того же донора. Средний поток проникшего тестостерона рассчитывали по наклону линейного участка графика зависимости САК (суммарное высвобожденное количество) от времени и выражали в мкг/см2/ч. Результаты выражены как отношение потока для испытываемых и контрольной композиций (опыт/контроль). Также сравнивали суммарное количество тестостерона, проникшее через 1 см2 кожи, с таковым для контрольной композиции и выражали в виде отношения (опыт/контроль). Таким образом, каждую испытываемую композицию сравнивали с контрольной (имеющимся в продаже гелем) по суммарному проникновению и величине потока; результаты собраны в табл. 16. Для каждой композиции оценивали статистическую значимость сравнения с контрольным продуктом, используя вариационный анализ. Средняя разница с Р<0,05 считалась статистически значимой.
Выводы.
Проникновение тестостерона через срезы человеческой кожи наблюдали для трех композиций; оно составило около 3% (САК).
Все три испытанные композиции Р57, Р58 и Р59 характеризовались лучшим проникновением по сравнению с имеющимся в продаже продуктом, как следовало из сравнения суммарного количества тестостерона, проникшего за 24 ч и/или потока при статистически значимых величинах.
Соответственно, используя опыт настоящего раскрытия, можно приготовить водно-спиртовой гель, содержащий тестостерон, изопропилмиристат, этанол, воду и загущающий агент в количестве, достаточном для придания гелю вязкости выше примерно 9000 сП, и этим гелем, нанесенным на помещенную в диффузионную камеру Франца человеческую кожу в количестве около 300 мг, через 24 ч будет обеспечено отношение потока тестостерона выше 1 или предпочтительно выше 1,5, где отношение потоков это отношение потока тестостерона, выраженное в количестве на единицу площади в единицу времени, которое проникает через кожу в названных условиях, к потоку тестостерона, которое проникает через кожу в случае геля сходной вязкости, содержащего 1% (мас./мас.) тестостерона, 0,5% (мас./мас.) изопропилмиристата и 72,5% (мас./мас.) 95%-ного (об./об.) спирта в таких же условиях. Водно-спиртовой гель
- 16 012754 содержит 1,15-1,8% (мас./мас.) тестостерона, 0,6-1,2% (мас./мас.) изопропилмиристата и 72,0-78,0% (мас./мас.) 95%-ного (об./об.) спирта.
Таблица 16
Сводка данных по чрескожному проникновению тестостерона через 24 ч после нанесения испытываемых (Е57, Е58 и Е59) и контрольной (Е56) композиций
| Композиция | Донор | Поток, мкг/см^ч | Суммарное высвобожденное количество (САК), мкг | Относительное стандартное отклонение ((80/среднее) 100) | Отношение потока | Отношение САК | Статистически лучше, чем имеющийся в продаже состав? | |
| Отношение потока | Отношение САК | |||||||
| Контроль Р56 (п=6) | 8126 | 4,20 | 50,76 | 26,08 | - | - | - | - |
| Р57 (п=6) | 8126 | 10,69 | 129,66 | 41,77 | 2,55 | 2,55 | Да | Да |
| Р58 (п=6) | 8126 | 8,70 | 136,98 | 10,88 | 2,07 | 2,70 | Да | Да |
| Р59 (п=6) | 8126 | 12,67 | 156,32 | 15,25 | 3,02 | 3,08 | Да | Да |
Таблица 17
Данные по чрескожному проникновению тестостерона для контрольной композиции (Е56)
| Время, ч | Контроль (импульсы с площади) | Концентрация, (мкг/мл) | Концентрация Χϋίΐ | Концентрация* 0,3 | Всего (5 мл) | Суммарно (мкг) | Суммарно (см2) | Поток (мкг/см2/ч) | |
| 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 1,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 2,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 4,00 | 4137,83 | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,25 | 0,25 | 0,40 | 0,10 | 0,20 |
| 6,00 | 15522,67 | 0,19 | 0,19 | 0,06 | 0,96 | 0,97 | 1,52 | 0,30 | 0,56 |
| 8,00 | 71183,00 | 0,88 | 0,88 | 0,26 | 4,38 | 4,46 | 6,96 | 1,49 | 2,72 |
| 10,00 | 185241,67 | 2,28 | 2,28 | 0,68 | 11,41 | 11,74 | 18,35 | 3,37 | 5,69 |
| 22,00 | 484302,17 | 5,97 | 5,97 | 1,79 | 29,83 | 30,85 | 48,20 | 12,49 | 2,49 |
| 24,00 | 481870,50 | 5,94 | 5,94 | 1,78 | 29,68 | 32,49 | 50,76 | 12,29 | 1,28 |
Таблица 18
Данные по чрескожному проникновению тестостерона для экспериментальной композиции Е57
| Время, ч | Р57 (импульсы с площади) | Концентрация, (мкг/мл) | Концентрация Χϋίΐ | Концентрация* 0,3 | Всего (5 мл) | Суммарно (мкг) | Суммарно (см2) | 8Э | Поток (мкг/см2/ч) |
| 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 1,00 | 5171,20 | 0,06 | 0,06 | 0,02 | 0,31 | 0,31 | 0,48 | 0,73 | 0,48 |
| 2,00 | 13574,00 | 0,16 | 0,16 | 0,05 | 0,81 | 0,83 | 1,30 | 0,53 | 0,82 |
| 4,00 | 45117,33 | 0,54 | 0,54 | 0,16 | 2,71 | 2,77 | 4,33 | 1,29 | 1,52 |
| 6,00 | 147837,67 | 1,77 | 1,77 | 0,53 | 8,87 | 9,10 | 14,21 | 4,45 | 4,94 |
| 8,00 | 393201,67 | 4,72 | 4,72 | 1,42 | 23,58 | 24,35 | 38,04 | 11,49 | 11,91 |
| 10,00 | 571442,33 | 6,86 | 6,86 | 2,06 | 34,28 | 36,45 | 56,96 | 17,86 | 9,46 |
| 22,00 | 1201173,50 | 14,41 | 14,41 | 4,32 | 72,05 | 76,28 | .119,19 | 50,99 | 5,19 |
| 24,00 | 1240824,00 | 14,89 | 14,89 | 4,47 | 74,43 | 82,98 | 129,66 | 50,45 | 5,24 |
Таблица 19
Данные по чрескожному проникновению тестостерона для экспериментальной композиции Е58
| Время, ч | Р58 (импульсы с площади) | Концентрация, (мкг/мл) | Концентрация ХЫ1 | Концентрация* 0,3 | Всего (5 мл) | Суммарно (мкг) | Суммарно (см2) | Поток (мкг/см2/ч) | |
| 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0.00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 1,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 2,00 | 13377,80 | 0,16 | 0,16 | 0,05 | 0,80 | 0,80 | 1,25 | 1,23 | 1,25 |
| 4,00 | 41996,33 | 0,50 | 0,50 | 0,15 | 2,52 | 2,57 | 4,01 | 1,03 | 1,38 |
| 6,00 | 114316,00 | 1,37 | 1,37 | 0,41 | 6,86 | 7,06 | 11,03 | 2,71 | 3,51 |
| 8,00 | 372728,67 | 4,47 | 4,47 | 1,34 | 22,36 | 22,97 | 35,89 | 10,99 | 12,43 |
| 10,00 | 665420,00 | 7,98 | 7,98 | 2,39 | 39,91 | 41,86 | 65,41 | 14,32 | 14,76 |
| 22,00 | 1304913,50 | 15,65 | 15,65 | 4,70 | 78,27 | 82,62 | 129,09 | 11,80 | 5,31 |
| 24,00 | 1123168,83 | 15,72 | 15,72 | 4,72 | 78,62 | 87,67 | 136,98 | 13,89 | 3,95 |
- 17 012754
Таблица 20
Данные по чрескожному проникновению тестостерона для экспериментальной композиции Е59
| Время, ч | Е 59 (импульсы с площади) | Концентрация, (мкг/мл) | Концентрация Χϋϋ | Концентрация* 0,3 | Всего (5 мл) | Суммарно (мкг) | Суммарно (см2) | δϋ | Поток (мкг/см2/ч) |
| 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 1,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 2,00 | 5610,17 | 0,07 | 0,07 | 0,02 | 0,35 | 0,35 | 0,54 | 0,25 | 0,54 |
| 4,00 | 30049,67 | 0,37 | 0,37 | 0,11 | 1,86 | 1,88 | 2,94 | 1,34 | 1,20 |
| 6,00 | 140427,33 | 1,74 | 1,74 | 0,52 | 8,69 | 8,82 | 13,79 | 4,64 | 5,42 |
| 8,00 | 439193,83 | 5,44 | 5,44 | 1,63 | 27,18 | 27,83 | 43,49 | 10,80 | 14,85 |
| 10,00 | 629849,83 | 7,80 | 7,80 | 2,34 | 38,98 | 41,26 | 64,47 | 10,42 | 10,49 |
| 22,00 | 1346943,00 | 16,67 | 16,67 | 5,00 | 83,36 | 87,98 | 137,47 | 30,64 | 6,08 |
| 24,00 | 1461065,83 | 18,08 | 18,08 | 5,43 | 90,42 | 100,05 | 156,32 | 36,38 | 9,43 |
Пример 5. Фармакокинетика однократной и многократных доз тестостерона после введения 1,62%ного водно-спиртового геля в дозах 1,25; 2,50; 3,75; 5,00 и 6,25 г у мужчин с гипогонадизмом.
Задачи.
Определить фармакокинетику однократной и многократных доз тестостерона после введения 1,62%-ного водно-спиртового геля в дозах 1,25 г (20,3 мг); 2,50 г (40,5 мг); 3,75 г (60,8 мг); 5,00 г (81,0 мг) и 6,25 г (101,3 мг) у мужчин с гипогонадизмом.
Оценить пропорциональность доз и накопление тестостерона в диапазоне доз 1,25 г (20,3 мг) - 6,25 г (101,3 мг).
Методы.
Композиции. Композиции готовили и получали от Зо1уау Рйагтасеийсак. Их использовали «вслепую», за исключением контрольной (имеющегося в продаже 1%-ного тестостеронового геля, Е56).
План исследования. Одноцентровое открытое рандомизированное исследование воздействия однократной и многократных доз с параллельными группами пациентов - лиц мужского пола с гипогонадизмом. Пациентов распределили случайным образом на 5 групп, в каждой из которых должно было быть 12 человек (всего 60 человек).
Пациенты, давшие согласие на участие в этом исследовании и удовлетворявшие критериям отбора, были случайным образом распределены на следующие группы.
Таблица 21
Группы пациентов
| Группа | Доза геля, г | Доза тестостерона, |
| А | 1,25 | 20,3 |
| В | 2,50 | 40,5 |
| С | 3,75 | 60,8 |
| ϋ | 5,00 | 81,0 |
| Е | 6,25 | 101,3 |
Каждый пациент получал однократную (день 1) и многократные (дни 2-14) дозы 1,62%-ного тестостеронового геля на протяжении 14-дневного периода лечения. Испытываемый лекарственный препарат применяли местно один раз в сутки по утрам. Общая продолжительность исследования составляла 17 дней, не включая период скрининга. Все эти 17 дней пациенты не покидали клиники. В следующей таблице перечислены ингредиенты использованной в этом исследовании композиции.
Таблица 22
Ингредиенты, объединенные для получения исследуемой композиции
| Компонент | Функция | % (масса/масса) |
| Тестостерон | Активное начало | 1,62 |
| Этиловый спирт 95%-ныЙ (объем/объем)* | Усилитель абсорбции | 73,5 |
| Изопропилмиристат | Усилитель, абсорбции | 1,0 |
| Карбопол 980 | Загуститель | 1,0 |
| Натрия гидроокись 0,1 и | Нейтрализующий агент | 7,0 |
| Вода очищенная | Растворитель | 15,9 |
* Эквивалентно около 68,1% абсолютного спирта в композиции.
Пациенты: 56 мужчин с гипогонадизмом.
Основные критерии отбора: лица мужского пола в возрасте 18-75 лет включительно; уровень тестостерона в сыворотке крови <300 нг/дл по данным местной клинической лаборатории; индекс массы тела (ΒΜΙ) 20-35 кг/м2 включительно.
Способы и оценка данных.
Введение дозы: 1,62%-ный гель применяли местно один раз в сутки по утрам с 11-го по 14-й день.
- 18 012754
Место нанесения геля было в области от плеча до локтя или на животе. Испытываемый препарат наносили по 1,25 г до тех пор, пока не достигалась желаемая суммарная доза, причем обрабатываемая поверхность была максимально возможной.
За 20 мин до назначенного момента нанесения препарата пациенты принимали душ, промывая место нанесения водой с мылом. Пациентам не разрешалось находиться в душе долее 10 мин. Предназначенный для нанесения геля участок поверхности тела тщательно вытирали досуха.
Медицинский персонал, участвовавший в процедуре, перед тем, как манипулировать с испытываемым препаратом, надевал резиновые перчатки - новую пару для каждого пациента. Каждую разовую дозу геля 1,25±0,02 г отвешивали на листке бумаги для взвешивания на весах. Сразу после взвешивания гель с бумаги наносили непосредственно на предназначенное для того место на теле пациента, что делали сотрудники, занятые в исследовании. Затем сам пациент рукой втирал препарат в кожу этого места. Процедуру повторяли до тех пор, пока не достигалась желаемая суммарная доза (1,25-6,25 г).
Отбор образцов для получения фармакокинетических данных. У каждого пациента брали образцы цельной крови (по 10 мл) для определения общего тестостерона, дигидротестостерона и эстрадиола по следующей временной схеме:
день накануне 1-го: перед получением дозы, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и 16 ч относительно запланированного момента нанесения геля в последующие дни;
день 1: перед получением дозы, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 и 16 ч после получения дозы;
дни 2-13 перед получением дозы;
день 14: перед получением дозы, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 и 24 ч после получения дозы.
Биологический анализ. Определяли общий тестостерон, дигидротестостерон и эстрадиол в сыворотке крови с помощью апробированного метода БС-М8/М8 (жидкостная хроматография/массспектрометрия).
Критерии оценки.
Безопасность: показатели жизненно важных функций, электрокардиография, физикальное обследование, клинические лабораторные анализы (включая определение простата-специфичного антигена Р8Л), пальцевое ректальное исследование, суммарная оценка симптомов при заболеваниях предстательной железы (1Р88), гематокрит, определение тестостерона.
Фармакокинетика: для этого предварительного отчета фармакокинетические параметры (ЛИС 0-24, Стах, Ссредн, Стт, изменение от пиковой концентрации до минимальной, Ттш и Ттах) выводили как по наблюдаемой концентрации тестостерона в сыворотке крови, так и по приведенной к базовому уровню (исходной).
Статистические методы: описательная статистика (η, среднее, 8Ό, СУ, средняя линия, среднее геометрическое, минимум, максимум) и графическое представление.
Таблица 23
Демографическая характеристика пациентов (среднее (диапазон))
| Группа обработки | N | Возраст (лет) | Индекс массы тела (кг/м2) |
| А (1,25 г) | И | 50 (27-69) | 30.4 (25.6-33.6) |
| В (2,50 г) | И | 50(31-66) | 31.0 (25.9-36.1) |
| С (3,75 г) | 11 | 52 (38-65) | 29.3 (21.8-35.3) |
| ϋ (5,00 г) | 12 | 55 (37-68) | 29.6 (22.6-34.0) |
| Е (6,25 г) | 11 | 48 (27-68) | 30.2 (27.3-32.7) |
| Все группы | 56 | 51 (27-69) | 30.1 (21.8-36.1) |
Таблица 24
Этническая характеристика пациентов (Ν (%))
| Группа обработки | N | Белые (не испанского или латиноамериканского происхождения | Белые (испанского или латиноамер ик анского происхождения | Чернокожие | Азиаты |
| А | 11 | 5 | 5 | 0 | 1 |
| В | 11 | 5 | 6 | 0 | 0 |
| С | 11 | 5 | 5. | 1 | 0 |
| ϋ | 12 | 5 | 7 | 0 | 0 |
| Е | 11 | 2 | 9 | 0 | 0 |
| Все группы | 56 | 22 (39,3%) | 32(57,1%) | 1 (1,8%) | 1 (1,8%) |
Определение базового уровня тестостерона.
Все пациенты на момент определения исходного уровня тестостерона до начала применения лекарственного препарата имели концентрацию тестостерона в сыворотке крови <300 нг/дл, что соответство
- 19 012754 вало диагнозу гипогонадизма. Уровень тестостерона определяли в местной клинической лаборатории методом хемилюминесценции. Средний исходный уровень общего тестостерона в сыворотке крови варьировал от 215 до 232 нг/дл в пяти группах, различавшихся по принимаемой дозе тестостеронового геля. Эти данные представлены в табл. 25.
Таблица 25
Средние значения базового уровня тестостерона при скрининге
| Группа обработки | N | Средняя базовая концентрация тестостерона (нг/дл) . | Диапазон |
| А | 11 | 215 | 73-286 |
| В | 11 | . 231 | 132-293 |
| С | 11 | 230 | 93-295 |
| ϋ | 12 | 232 | 132-293 |
| Е | 11 | 225 | 158-282 |
| Все группы | 56 | 227 | 23-295 |
Данные о концентрации тестостерона в зависимости от времени.
Графики средней наблюдаемой концентрации тестостерона как функции времени в день 1 и день 14 представлены на фиг. 10 и 11 соответственно.
Как видно на фиг. 10, в день 1 имело место непрерывное увеличение наблюдаемой концентрации тестостерона в сыворотке крови во всех группах пациентов в течение приблизительно 8 ч после нанесения геля. Затем концентрация тестостерона не изменялась вплоть до конца 24-часового интервала между моментами введения препарата. Судя по этим графикам, во всех группах пациенты получали достаточно тестостерона, чтобы его уровень в крови повысился сверх нижнего предела нормального диапазона (>300 нг/дл) после введения единичной дозы в день 1. Согласующиеся уровни тестостерона наблюдались на большинстве графиков концентрации тестостерона в зависимости от времени, охватывающих 24 ч после получения многократных доз 1,62%-ного тестостеронового геля. Исключение составляет группа Ό (доза 5,00 г): в этом случае через 6 ч после введения препарата отмечался значительный всплеск концентрации тестостерона в сыворотке крови. Это возрастание средних значений получалось из-за данных от одного из пациентов, у которого концентрация тестостерона через 6 ч после нанесения геля составляла 4980 нг/дл.
Как видно на фиг. 11, на 14-й день средние концентрации тестостерона оставались выше нижнего предела нормального диапазона (>300 нг/дл) через 24 ч после введения препарата во всех пяти группах, различающихся по вводимой дозе. Увеличение экспозиции тестостерона наблюдалось при увеличении дозы сверх диапазона 1,25-6,25 г, за исключением второго пика на графике для группы Ό (5 г).
Результаты по фармакокинетике тестостерона.
Фармакокинетические результаты для наблюдаемых и приведенных к базовому уровню концентраций тестостерона после введения пациентам однократной дозы 1,62%-ного тестостеронового геля в день 1 представлены ниже в табл. 26.
Таблица 26 Фармакокинетические параметры для однократной дозы 1,62%-ного тестостеронового геля в день 1
| Параметр | Группа обработки | Доза геля, г | Доза тестостерона, г | Среднее арифметическое (8ϋ) | |||
| N | Наблюдаемое | N | с поправкой на базовое значение | ||||
| АиС(0-24) | А | 1,25 | 20,3 | 11 | 7376 (1465) | 11 | 1934 (1005) |
| (нг-ч/дл) | В | 2,50 | 40,5 | 11 | 9112(3354) | 9 | 3168-(1845) |
| С | 3,75 | 60,8 | 11 | 8719(2831) | 10 | 3330 (1875) | |
| ϋ | 5,00 | 81 | 12 | 11933 (3188) | 12 | 5329(3296) | |
| Е | 6,25 | 101,3 | 11 | 11137(3024) | 11 | 5573 (2602) | |
| Середа | А | 1,25 | 20,3 | 11 | 307(61) | 11 | 81 (42) |
| (нг/дл) | В | 2,50 | 40,5 | И | 380 (140) | 9 | 132(77) |
| С | 3,75 | 60,8 | 11 | 363 (118) | 10 | 139 (78) | |
| ϋ | 5,00 | 81 | 12 | 497(133) | 12 | 222(137) | |
| Е | 6,25 | 101,3 | 11 | 464 (265) | 11 | 232 (108) | |
| Стах | А | 1,25 | 20,3 | 11 | 387 (80) | 11 | 159 (57) |
| (нг/дл) | В | 2,50 | 40,5 | 11 | 479(161) | 9 | 234(102) |
| С | 3,75 | 60,8 | 11 | 533 (211) | 10 | 305 (178) | |
| ϋ | 5,00 | 81 | 12 | 698(231) | 12 | 424 (200) | |
| Е | 6,25 | 101,3 | 11 | 657(215) | И | 424(210) | |
| Ттох[а] | А | 1,25 | 20,3 | 11 | 12(4-24) | И | 12 (4-24) |
| (ч) | В | 2,50 | 40,5 | 11 ' | 12(4-24) . | 9 | 16 (8-24) |
| С | 3,75 | 60,8 | 11 | 16 (8 - 24) | 10 | 16 (8-24) | |
| О | 5,00 | 81 | 12 | 12 (2-24) | 12 | 12 (6-24) | |
| Е | 6,25 | 101,3 | 11 | 12(8-24) | 11 | 12(8-24) |
а] медиана (диапазон)
- 20 012754
Наблюдаемая средняя концентрация тестостерона в сыворотке крови Ссредн в день 1 была в пределах нормального диапазона 300-1000 нг/дл при всех дозах. Средние АИС и Ссредн в целом увеличивались в диапазоне доз 1,25-6,25 г, причем значения были сходны для групп В и С, Ό и Е соответственно. Средняя Стах увеличивалась с увеличением дозы от 1,25 до 5,00 г, затем не изменялась. Среднее Ттах для всех групп кроме 5,00 г было 12 ч, варьируя от 2 до 24 ч.
Наблюдаемые значения Стах в день 1 для доз геля 1,25 г; 2,50 г и 3,75 г оставались ниже верхнего предела нормального диапазона (<1000 нг/дл). В группе Ό (5 г) у одного пациента была отмечена Стах=1070 нг/дл. В группе Е у одного пациента была отмечена Стах=1020 нг/дл. Все прочие значения Стах в день 1 были <1000 нг/дл в группах Ό и Е.
Значения параметров АИС и Ссредн с поправкой на базовый уровень увеличивались с увеличением дозы во всех пяти группах. Исправленные с учетом базового уровня средние значения Ссредн показывают, что эндогенная концентрация тестостерона возрастала с 81 до 232 нг/дл вместе с увеличением однократной дозы 1,62%-ного тестостеронового геля от 1,25 до 6,25 г.
Фармакокинетические результаты введения многократных доз 1,62%-ного тестостеронового геля для наблюдаемого в день 14 уровня тестостерона в сыворотке крови и уровня с поправкой на базовый уровень представлены ниже в табл. 27.
Таблица 27 Фармакокинетические параметры для многократных доз 1,62%-ного тестостеронового геля в день 14
| Параметр | Группа обработки | Доза геля, г | Доза тестостерона, г | Среднее арифметическое (8ϋ) | |||
| N | Наблюдаемое | N | с поправкой на базовое значение | ||||
| АЕ!С(0-24) | А | 1,25 | 20,3 | И | 7731 (2914) | 9 | 3149 (2909) |
| (нг-ч/дл) | В | 2,50 | 40,5 | 11 | 9232 (4146) | 11 | 3174-(2628) |
| С | 3,75 | 60,8 | 11 | 11132(2950) | 11 | 5346 (3834) | |
| ϋ | 5,00 | 81 | 8 | 16115 (11345) | 8 | 9646(12002) | |
| Е | 6,25 | 101,3 | 10 | 15250(4123) | 10 | 10005 (4474) | |
| Ссредн | А | 1,25 | 20,3 | 11 | 322 (121) | 9 | 131 (121) |
| (нг/дл) | В | 2,50 | 40,5 | 11 | 385 (173) | 11 | 132 (110) |
| С | 3,75 | 60,8 | 11 | 464 (123) | И | 223 (160) | |
| β | 5,00 | 81 | 8 | 671 (473) | 8 | 402 (500) | |
| Е | 6,25 | 101,3 | 9 | 634 (182) | 9 | 413 (197) | |
| Стах | А | 1,25 | 20,3 | И | 464(158) | 9 | 293 (170) |
| (нг/дл) | В | 2,50 | 40,5 | 11 | 506 (195) | 11 | 266 (119) |
| С | 3,75 | 60,8 | 11 | 750(221) | 11 | 523 (241) | |
| ϋ | 5,00 | 81 | 8 | 1422(1450) | 8 | 1145 (1466) | |
| Е | 6,25 | 101,3 | 10 | 1179 (520) | 10 | 965 (527) | |
| Ттах[й] | А | 1,25 | 20,3 | И | 8(0-16) | 9 | 4(0,5-16) |
| (ч) | В | 2,50 | 40,5 | 11 | 4(0-16) | 11 | 8, (0,5 - 24) |
| С | 3,75 | 60,8 | 11 | 8(1-12) | И | 1 (1 -12) | |
| ϋ | 5,00 | 81 | 8 | 1,5(0,5-24) | 8 | 1,5 (0,5-24) | |
| Е | 6,25 | 101,3 | 10 | 6 (0,5 - 24) | 10 | 6 (0,5 - 24) | |
| СпЯп | А | 1,25 | 20,3 | 11 | 209 (91) | 9 | 46 (77) |
| (нг/дл) | В | 2,50 | 40,5 | 11 | 263 (138) | 11 | 29 (70) |
| С | 3,75 | 60,8 | 11 | 310(106) | 11 | 89 (152) | |
| ϋ | 5,00 | 81 | 8 | 414(184) | 8 | 154 (203) | |
| Е | 6,25 | 101,3 | 10 | 351 (43) | 10 | 102 (74) | |
| Отклонение | А | 1,25 | 20,3 | 11 | 81 (20) | 9 | 271 (166) |
| В | 2,50 | 40,5 | 11 | 66(18) | И | 262(188) | |
| С | 3,75 | 60,8 | 11 | 97 (43) | 11 | ' 252(149) | |
| ϋ | 5,00 | 81 | 8 | 129 (66) | 8 | 355 (306) | |
| Е | 6,25 | 101,3 | 9 | 117 (52) | 9 | 201 (69) |
а] медиана (диапазон)
Наблюдаемые значения параметров АИС, Ссредн и Стах в день 14 увеличивались с увеличением дозы от 1,25 до 5,00 г, достигая, по-видимому, постоянного уровня при дозе 6,25 г. В группе, получавшей дозу 5,00 г, у одного пациента (#25791) в день 14 были отмечены Стах=4980 нг/дл и Ссредн=1801 нг/дл. Эти значения были приблизительно в 4 раза выше, чем у других пациентов в той же группе. Причина столь высоких величин у этого пациента неизвестна. Когда его данные были исключены из расчета, среднего для группы в приведенной выше таблице, фармакокинетические параметры для группы, получавшей дозу 5,00 г, уменьшились: Стах с 1422 до 914 нг/дл, Ссредн с 671 до 510 нг/дл. С такими средними значения
- 21 012754 ми получалась тенденция увеличения Ссредн и Стах с увеличением дозы в диапазоне 1,25-6,25 г.
Наблюдаемые средние значения Стт оставались выше нижнего предела нормального диапазона концентраций тестостерона в сыворотке крови (>300 нг/дл) при введении многократной дозы на уровнях 3,75 г; 5,00 г и 6,25 г. Наблюдаемые значения средней Ссредн для всех доз варьировали от 322 до 671 нг/дл и были в пределах нормального диапазона концентраций тестостерона в сыворотке крови - от 300 до 1000 нг/дл.
При дозе геля 1,25 г наблюдаемые значения Стах в день 14 оставались ниже верхнего предела нормального диапазона (<1000 нг/дл). В других группах у в совокупности 12 пациентов наблюдались Стах выше 1000 нг/дл. При дозе 2,50 г у одного из пациентов была Стах=1010 нг/дл. При дозе 3,75 г у одного пациента была Стах=1070 нг/дл. При дозе 5,00 г у четырех пациентов были Стах >1000 нг/дл (от 1050 до 4980 нг/дл). При дозе 6,25 г у шести пациентов были Стах >1000 нг/дл в пределах 1110-2080 нг/дл. Эти наблюдения базируются на результатах анализа методом ЬС-М8/М8. Таких значений не отмечалось в ходе проведенного в клинических условиях исследования на безопасность, предшествовавшего применению тестостеронового геля.
Средние значения Ссредн. С учетом исходного уровня возрастали на протяжении всего диапазона доз. Эта величина показывает, что концентрации эндогенного тестостерона увеличивались со 131 до 413 нг/дл на протяжении диапазона доз 1,25-6,25 г через 14 суток многократного введения 1,62%-ного тестостеронового геля.
Выводы.
На основании предварительных сведений о негативных явлениях, связанных с приемом тестостеронового геля; лабораторных измерений гематокрита и безопасности тестостерона; оценки состояния места нанесения можно утверждать, что 1,62%-ный тестостероновый гель был безопасен и хорошо переносим в диапазоне доз 1,25-6,25 г геля (20,3-101,1 мг тестостерона). После однократного и многократного введения 1,62%-ного тестостеронового геля в диапазоне доз 1,25-6,25 г геля (20,3-101,1 мг тестостерона) достигались средние значения Ссредн в нормальном диапазоне 300-1000 нг/дл.
При наивысших примененных дозах 5,00 и 6,25 г геля (81,0 и 101,3 мг тестостерона соответственно) наблюдалась более высокая частота превышения значениями Стах верхнего предела нормального диапазона у мужчин. Показан соответствующий мониторинг в III фазе клинических испытаний.
Все приводимые здесь ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, включаются в настоящее изобретение путем отсылки в такой же степени, как если бы каждая ссылка в отдельности была указана как включаемая путем отсылки и полностью здесь излагалась.
При использовании отдельных численных значений они представляются как приблизительные, как если бы эти значения предварялись словами «около» или «приблизительно». Также численные значения различных диапазонов, приводимые в данной заявке, представляются, если не указано иного, как если бы минимальное и максимальное значения в этих диапазонах предварялись словами «около» или «приблизительно». Таким образом, варианты значений выше и ниже границ представленных диапазонов могут быть использованы для достижения по существу таких же результатов, какие получаются при использовании значений в пределах указанных диапазонов. Здесь слова «около» и «приблизительно», относящиеся к численным значениям, будут иметь свое обычное значение для рядового специалиста в области техники, к которой наиболее близка специфика конкретного объекта изобретения, или в области, имеющей отношение к элементу или диапазону. Степень расширения четких численных границ зависит от многих факторов. Например, некоторые достойные рассмотрения факторы включают элемент и/или эффект данной степени отклонения, влияющие на осуществление заявленного объекта изобретения, равно как и другие соображения, известные специалистам в данной области техники. В данном документе использование различающихся количеств значащих цифр для различных численных значений не означает ограничения того, что использование слов «около» или «приблизительно» должно служить для расширения того или иного численного значения.
Таким образом, в общем случае эти слова расширяют численное значение. Также раскрытие диапазонов имеется в виду как непрерывный ряд, включающий каждое значение между минимальным и максимальным плюс расширение диапазона, создаваемое употреблением слов «около» и «приблизительно». Таким образом, приведение диапазонов значений здесь служит кратким способом охватить каждое отдельное значение в пределах диапазона (если не указано иного) и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно приводилось здесь в отдельности.
Использование выражений «это/данное/настоящее изобретение» не означает какого-либо ограничения формулы изобретения и не следует делать вывод, что любое описание или рассуждение, в котором фигурируют эти выражения, применяется к каждому пункту формулы изобретения. Названные выражения использованы здесь по лексическим или грамматическим соображениям и никак не ограничивают ни один пункт формулы изобретения.
Здесь описаны альтернативные воплощения заявленного изобретения, включая наилучший известный изобретателям способ осуществления заявленного изобретения. Варианты раскрытых воплощений будут очевидны для рядового специалиста в данной области техники по прочтении этих раскрытий. Изобретатели ожидают, что опытные специалисты при необходимости сумеют осуществить такие варианты;
- 22 012754 что заявленное изобретение будет использоваться не только в точности так, как здесь описано. Соответственно, заявленное изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта изобретения, изложенного в прилагаемой к данной заявке формуле изобретения, насколько позволяет соответствующий закон. Более того, любая комбинация вышеописанных элементов во всех ее возможных вариантах охватывается заявленным изобретением, если здесь не указано иного или если это не противоречит явно содержанию.
Следует отдавать себе отчет в том, что любые диапазоны, отношения и диапазоны отношений, которые могут быть составлены или выведены из любых приведенных здесь данных, представляют собой дальнейшие воплощения данного раскрытия и включаются в настоящее изобретение как часть раскрытия - как если бы они были подробно изложены. Это относится к диапазонам, которые включают или не включают конечные верхнее и/или нижнее граничные значения. Соответственно, рядовой специалист в области техники, наиболее близко касающейся конкретного диапазона, отношения или диапазона отношений, оценит тот факт, что такие значения однозначно выводятся из представленных здесь данных.
Использование сходных определителей в контексте данного раскрытия (особенно в контексте нижеследующих пунктов формулы изобретения) должны быть истолкованы так, чтобы охватывать как единственное, так и множественное число, если здесь не указано иного или если нет явного противоречия с контекстом. Все описанные здесь способы могут быть применены в любом нужном порядке, если здесь не указано иного или если нет явного противоречия с контекстом. Представленное здесь использование любого и всех примеров или характерных для них выражений (такие как, например, «предпочтительный», «предпочтительно») имеет целью лишь дальнейшую иллюстрацию содержания раскрытия и не накладывает ограничения на пределы пунктов формулы изобретения. Никакие лексические особенности описания не следует истолковывать как указывающие на какой-либо незаявленный элемент как существенный для практического осуществления заявленного изобретения.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Водно-спиртовая гелевая фармацевтическая композиция, содержащая:ί. от 1,15 до 1,8% (мас./мас.) тестостерона;ίί. от 0,6 до 1,2% (мас./мас.) изопропилмиристата;ίίί. от 60 до 80% (мас./мас.) спирта, выбираемого из группы, состоящей из этанола и изопропанола; ίν. загуститель в количестве, достаточном для придания композиции вязкости свыше 9000 сП; и ν. воду.
- 2. Композиция по п.1, где композиция содержит от 67,0 до около 74,0% (мас./мас.) спирта, выбранного из группы, состоящей из этанола и изопропанола.
- 3. Композиция по п.1 или 2, где композиция содержит от 1,50 до 1,70% (мас./мас.) тестостерона.
- 4. Композиция по п.3, где композиция содержит около 1,62% (мас./мас.) тестостерона.
- 5. Композиция по п.1 или 2, где композиция содержит от 1,15 до 1,25% (мас./мас.) тестостерона.
- 6. Композиция по п.5, где композиция содержит около 1,22% (мас./мас.) тестостерона.
- 7. Композиция по п.1 или 2, где композиция содержит от 1,30 до 1,45% (мас./мас.) тестостерона.
- 8. Композиция по п.7, где композиция содержит около 1,42% (мас./мас.) тестостерона.
- 9. Композиция по любому из пп.1-8, где композиция содержит от 0,6 до 1,4% (мас./мас.) загустителя.
- 10. Композиция по любому из пп.1-9, где загуститель получают путем объединения полиакриловой кислоты - предшественника с нейтрализующим агентом в ходе получения композиции.
- 11. Композиция по п.10, где загуститель является нейтрализованным карбомером.
- 12. Композиция по п.10 или 11, где нейтрализующий агент выбирают из группы, состоящей из гидроокиси натрия, гидроокиси аммония, гидроокиси калия, аргинина, аминометилпропанола, тетрагидроксипропилэтилендиамина, триэтаноламина, трометамина, РЕС-15 кокамина, диизопропаноламина, триизопропаноламина и их сочетаний.
- 13. Композиция по п.10, где нейтрализующим агентом служит 0,1н. ЫаОН в количестве от 6,5 до 7,5% (мас./мас.).
- 14. Композиция по любому из пп.1-13, где композиция имеет вязкость от 13000 до 33000 сП.
- 15. Композиция по любому из пп.1-14, где композиция предназначена для лечения гипогонадизма у пациента-мужчины.
- 16. Композиция по п.15, где пациент имеет перед началом лечения концентрацию тестостерона в сыворотке крови менее 300 нг/дл.
- 17. Способ лечения гипогонадизма у пациента-мужчины, включающий стадии:a. предоставления водно-спиртовой гелевой фармацевтической композиции по любому из пп.1-14,b. введения терапевтически эффективной дозы композиции в участок кожи пациента; где после нанесения композиции на кожу пациента композиция обеспечивает достаточно тестостерона для того, чтобы его концентрация в сыворотке крови пациента была от 298 до 1043 нг/дл сыворотки.
- 18. Способ по п.17, где пациент имеет перед началом лечения концентрацию тестостерона в сыворотке крови менее 300 нг/дл.- 23 012754
- 19. Способ по п.17 или 18, где терапевтически эффективную дозу композиции вводят пациенту ежедневно.
- 20. Способ по п.19, где терапевтически эффективную дозу вводят один раз, два раза или три раза ежедневно в течение по меньшей мере около 7 дней.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72527605P | 2005-10-12 | 2005-10-12 | |
| PCT/US2006/040481 WO2007044976A2 (en) | 2005-10-12 | 2006-10-12 | Improved testosterone gel and method of use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801049A1 EA200801049A1 (ru) | 2008-08-29 |
| EA012754B1 true EA012754B1 (ru) | 2009-12-30 |
Family
ID=37943593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801049A EA012754B1 (ru) | 2005-10-12 | 2006-10-12 | Усовершенствованный тестостероновый гель и способ его применения |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US20070237822A1 (ru) |
| EP (4) | EP4397367A3 (ru) |
| JP (2) | JP5584415B2 (ru) |
| KR (1) | KR101342357B1 (ru) |
| CN (1) | CN101287470B (ru) |
| AU (1) | AU2006299833B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0617294B8 (ru) |
| CA (1) | CA2624788C (ru) |
| CY (1) | CY1120904T1 (ru) |
| DK (2) | DK1937276T3 (ru) |
| EA (1) | EA012754B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP088363A (ru) |
| ES (2) | ES2399763T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20125432B (ru) |
| HK (1) | HK1117417A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20130071T1 (ru) |
| IL (1) | IL190522A (ru) |
| LT (1) | LT2450041T (ru) |
| MA (1) | MA29941B1 (ru) |
| NO (2) | NO346660B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ567056A (ru) |
| PL (2) | PL1937276T3 (ru) |
| PT (2) | PT2450041T (ru) |
| RS (1) | RS52671B (ru) |
| SI (2) | SI1937276T1 (ru) |
| TN (1) | TNSN08167A1 (ru) |
| TR (1) | TR201815853T4 (ru) |
| UA (1) | UA87627C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007044976A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200803087B (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| OA12856A (en) * | 2002-03-15 | 2006-09-15 | Unimed Pharmaceuticals Inc | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression. |
| EP1634583A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-15 | Laboratoires Besins International | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
| WO2007044976A2 (en) | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Unimed Pharmaceuticals, Llc | Improved testosterone gel and method of use |
| WO2008116825A2 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Unimed Pharmaceuticals, Llc | Compositions and method for treating pediatric hypogonadism |
| CA2704116A1 (en) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery system for hormones and steroids |
| JP5738839B2 (ja) * | 2009-04-01 | 2015-06-24 | ウイラ アイピー プロプライエタリー リミテッド | 薬剤のあらかじめ決定された複数回用量を送達するための複数回用量パッケージ、治療コースおよび治療法 |
| US20130040923A1 (en) * | 2011-05-13 | 2013-02-14 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
| US9757388B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-09-12 | Acerus Pharmaceuticals Srl | Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels |
| US20130045958A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-21 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
| US9987213B2 (en) * | 2012-06-13 | 2018-06-05 | Edward Dunne Corboy, JR. | Topical dihydrotestosterone (DHT) for promoting hair growth—containing formulations |
| US20140058339A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Mark L. Baum | Method and apparatus for self-dosing and self-administering pharmaceutical compositions |
| US11744838B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-09-05 | Acerus Biopharma Inc. | Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event |
| WO2015054213A1 (en) * | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Wotton Paul K | Hematocrit modulation through needle assisted jet injection of testosterone |
| US8785426B1 (en) | 2013-12-13 | 2014-07-22 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Testosterone gel compositions and related methods |
| IN2014MU00667A (ru) * | 2014-02-25 | 2015-10-23 | Intas Pharmaceuticals Ltd | |
| US20170014417A1 (en) | 2015-07-14 | 2017-01-19 | Lipp Life Sciences Llc | Pharmaceutical administration system for the transdermal application of vardenafil |
| WO2017057743A1 (ja) * | 2015-09-30 | 2017-04-06 | 富士フイルム株式会社 | 経皮吸収用組成物 |
| JP6838952B2 (ja) * | 2016-12-07 | 2021-03-03 | 川崎重工業株式会社 | ロボット及びロボットに使用される袋体 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002017926A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040072810A1 (en) * | 2001-11-07 | 2004-04-15 | Besins International Belgique | Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof |
| WO2004037173A2 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-06 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| US20050020552A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
Family Cites Families (291)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2155658A (en) | 1936-01-08 | 1939-04-25 | Chemische Forschungs Gmbh | Surgical and medical preparations |
| US2232508A (en) | 1938-10-21 | 1941-02-18 | Lionel Corp | Accessory control circuits for toy electric railroads and apparatus therefor |
| NL109113C (ru) | 1957-03-27 | |||
| GB916778A (en) | 1959-10-15 | 1963-01-30 | Vismara Francesco Spa | Oral compositions containing 3-substituted 17-ª--methyl testosterones |
| US3121042A (en) | 1959-05-04 | 1964-02-11 | Ercoli Alberto | Oral compositions containing 3-enolethers of methyltestosterone |
| GB941634A (en) | 1960-11-16 | 1963-11-13 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
| US3218283A (en) | 1962-07-26 | 1965-11-16 | Monsanto Co | Novel solutions of poly-(acrylic anhydride) and poly-(methacrylic anhydride) polymers |
| US3164520A (en) | 1962-10-29 | 1965-01-05 | Olin Mathieson | Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate |
| GB1158283A (en) | 1965-10-21 | 1969-07-16 | Foster Milburn Company | Composition to be Applied to Skin and Process for Preparing Same. |
| US3888995A (en) | 1968-07-19 | 1975-06-10 | Syntex Corp | Fatty alcohol-propylene glycol vehicle |
| US3887699A (en) | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| US3913789A (en) | 1974-02-13 | 1975-10-21 | United States Banknote Corp | Fluid container of the flexible wall capsule type |
| US4009254A (en) | 1974-05-06 | 1977-02-22 | Colgate-Palmolive Company | Topical compositions |
| US3939111A (en) | 1974-07-01 | 1976-02-17 | The B. F. Goodrich Company | Stable polyurethane solutions |
| US3989816A (en) | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
| US4197316A (en) | 1975-07-23 | 1980-04-08 | Scott Eugene J Van | Treatment of dry skin |
| NL7510104A (nl) | 1975-08-27 | 1977-03-01 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam farmaceutisch preparaat. |
| US4078060A (en) | 1976-05-10 | 1978-03-07 | Richardson-Merrell Inc. | Method of inducing an estrogenic response |
| CH625702A5 (ru) | 1977-01-18 | 1981-10-15 | Delalande Sa | |
| DE2747531A1 (de) | 1977-10-22 | 1979-04-26 | Basf Ag | Substituierte 3-aminopyrazole |
| US4954487A (en) | 1979-01-08 | 1990-09-04 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| US4299826A (en) | 1979-10-12 | 1981-11-10 | The Procter & Gamble Company | Anti-acne composition |
| CA1165240A (en) | 1980-07-09 | 1984-04-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| US4346709A (en) | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
| US4442094A (en) | 1980-12-23 | 1984-04-10 | Merck & Co., Inc. | (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds |
| US4440777A (en) | 1981-07-07 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents |
| US4447562A (en) | 1981-07-15 | 1984-05-08 | Ivani Edward J | Amino-polysaccharides and copolymers thereof for contact lenses and ophthalmic compositions |
| FR2515041A1 (fr) | 1981-10-26 | 1983-04-29 | Besins Jean | Medicament a base de progesterone pour le traitement des affections mammaires |
| FR2518879A1 (fr) | 1981-12-30 | 1983-07-01 | Besins Jean | Medicament a base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie menopausique |
| FR2519252A1 (fr) | 1982-01-07 | 1983-07-08 | Besins Jean | Medicament a base de dihydrotestosterone pour le traitement des deficits des secretions androgeniques testiculaires |
| US4496556A (en) | 1982-08-16 | 1985-01-29 | Norman Orentreich | Topical applications for preventing dry skin |
| DE3315654A1 (de) | 1983-04-29 | 1984-10-31 | Bosch Gmbh Robert | Polarographischer messfuehler fuer die bestimmung des sauerstoff-gehaltes in gasen |
| NL8301550A (nl) | 1983-05-03 | 1984-12-03 | Gist Brocades Nv | Imidazolethanol esters. |
| US4478822A (en) | 1983-05-16 | 1984-10-23 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
| US4557934A (en) | 1983-06-21 | 1985-12-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one |
| US4631188A (en) | 1983-08-31 | 1986-12-23 | S.K.Y. Polymers, Ltd. (Kingston Technologies) | Injectable physiologically-acceptable polymeric composition |
| DE3333240A1 (de) | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
| US4690775A (en) | 1983-09-30 | 1987-09-01 | Research Corporation | Emulsion-based gel and process for preparing same |
| US4615697A (en) | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Bio-Mimetics, Inc. | Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith |
| FR2558373B1 (fr) | 1984-01-20 | 1987-07-03 | Mauvais Jarvis Pierre | Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee |
| GB8508404D0 (en) | 1985-03-30 | 1985-05-09 | Baylor College Medicine | Therapeutic compositions |
| CA1248450A (en) | 1984-04-05 | 1989-01-10 | Kazuo Kigasawa | Soft patch |
| GB8416234D0 (en) | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
| US4704282A (en) | 1984-06-29 | 1987-11-03 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics |
| US4725439A (en) | 1984-06-29 | 1988-02-16 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
| US4791099A (en) | 1984-10-29 | 1988-12-13 | Chaovanee Aroonsakul | Method of treatment for central nervous system diseases such as Alzheimer's's disease |
| GB2167408B (en) | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| EP0189861A3 (en) | 1985-01-26 | 1988-02-17 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Percutaneous absorption accelerator for ionic water-soluble medicine |
| DE3685895T2 (de) | 1985-02-25 | 1992-12-24 | Univ Rutgers | Dosierungssystem fuer transdermale absorption von arzneimittelwirkstoffen. |
| US4663157A (en) | 1985-02-28 | 1987-05-05 | The Proctor & Gamble Company | Sunscreen compositions |
| US4767627A (en) | 1985-05-29 | 1988-08-30 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time |
| US4994265A (en) | 1985-09-06 | 1991-02-19 | Aloe Scientific Labs | Shaving composition |
| US4683242A (en) | 1985-10-28 | 1987-07-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters |
| EP0222385B1 (en) | 1985-11-13 | 1993-02-03 | Research Development Corporation of Japan | Sex hormones for the treatment of immunodeficiency diseases |
| US5731303A (en) | 1985-12-04 | 1998-03-24 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery compositions |
| EP0248885B1 (en) | 1985-12-04 | 1992-08-05 | HSIEH, Dean | Transdermal delivery of drugs |
| US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
| US4699779A (en) | 1986-02-18 | 1987-10-13 | Victor Palinczar | Waterproof sunscreen compositions |
| US4820724A (en) | 1986-03-31 | 1989-04-11 | University Of Southern California | Dual phase solvent carrier system |
| US4780320A (en) | 1986-04-29 | 1988-10-25 | Pharmetrix Corp. | Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket |
| US4946870A (en) | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
| US4863911A (en) | 1986-08-04 | 1989-09-05 | University Of Florida | Method for treating male sexual dysfunction |
| MY102980A (en) | 1986-10-31 | 1993-03-31 | Pfizer | Transdermal flux enhancing compositions |
| US4863970A (en) | 1986-11-14 | 1989-09-05 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols |
| US4861764A (en) | 1986-11-17 | 1989-08-29 | Macro Chem. Corp. | Percutaneous absorption enhancers, compositions containing same and method of use |
| US5326790A (en) | 1986-11-19 | 1994-07-05 | Dermatologic Research Corporation | Administration of skin medications by use of dicarboxylic acids and derivatives |
| AU601528B2 (en) | 1986-12-22 | 1990-09-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers |
| US4981696A (en) | 1986-12-22 | 1991-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| US4906169A (en) | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US4788062A (en) | 1987-02-26 | 1988-11-29 | Alza Corporation | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof |
| BE1000381A4 (fr) | 1987-03-13 | 1988-11-16 | Pharlyse Sa | Preparation pharmaceutique a base d'indometacine. |
| US4855305A (en) | 1987-03-23 | 1989-08-08 | Applied Medical Research | Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin |
| JPS6479103A (en) | 1987-06-09 | 1989-03-24 | Lion Corp | External preparation |
| US5013553A (en) | 1987-06-30 | 1991-05-07 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Drug delivery devices |
| US5256652A (en) | 1987-11-12 | 1993-10-26 | Pharmedic Co. | Topical compositions and methods for treatment of male impotence |
| US4920203A (en) | 1987-12-17 | 1990-04-24 | Allied-Signal Inc. | Medical devices fabricated from homopolymers and copolymers having recurring carbonate units |
| US5223261A (en) | 1988-02-26 | 1993-06-29 | Riker Laboratories, Inc. | Transdermal estradiol delivery system |
| US5446070A (en) | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5719197A (en) | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| IE62871B1 (en) | 1988-03-08 | 1995-03-08 | Warner Lambert Co | Compositions with enhanced penetration |
| US5231087A (en) | 1988-03-16 | 1993-07-27 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of skin diseases and tumors with esters and amides of monocarboxylic acids |
| US5641504A (en) | 1988-06-09 | 1997-06-24 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolinoleate |
| EP0364211B1 (en) | 1988-10-11 | 1994-12-21 | Shire Holdings Ltd. | A percutaneous pharmaceutical preparation |
| DE3836862A1 (de) | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation von steroidhormonen |
| EP0573133A1 (de) | 1988-10-27 | 1993-12-08 | Schering Aktiengesellschaft | Mittel zur transdermalen Applikation das Gestoden enthält |
| US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| US5332577A (en) | 1988-12-27 | 1994-07-26 | Dermamed | Transdermal administration to humans and animals |
| CA2011423A1 (en) | 1989-03-07 | 1990-09-07 | Peter M. Taylor | Pharmaceutical compositions useful as drug delivery vehicles and/or as wound dressings |
| IE62715B1 (en) | 1989-03-10 | 1995-02-22 | Endorecherche Inc | Combination therapy for treatment of estrogen sensitive diseases |
| US4917882A (en) | 1989-03-16 | 1990-04-17 | Amway Corporation | Gel-type sunscreen composition |
| US5053227A (en) | 1989-03-22 | 1991-10-01 | Cygnus Therapeutic Systems | Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith |
| US5788983A (en) | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
| DE69010076T2 (de) | 1989-05-25 | 1994-12-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Transdermales therapeutisches Mittel. |
| US5059603A (en) | 1989-06-12 | 1991-10-22 | Centuries Laboratories, Inc. | Method and composition for treating impotence |
| US5122519A (en) | 1989-06-27 | 1992-06-16 | American Cyanamid Company | Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne |
| ATE230994T1 (de) | 1989-07-07 | 2003-02-15 | Endorech Inc | Methode zur behandlung androgenbedingter krankheiten |
| US5232703A (en) | 1989-07-21 | 1993-08-03 | Izhak Blank | Estradiol compositions and methods for topical application |
| US5116828A (en) | 1989-10-26 | 1992-05-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis |
| US5324521A (en) | 1989-12-18 | 1994-06-28 | Dermamed | Systems for transdermal administration of medicaments |
| JP2893803B2 (ja) | 1990-02-27 | 1999-05-24 | 日本電気株式会社 | プラズマディスプレイの駆動方法 |
| JP2625254B2 (ja) | 1990-06-01 | 1997-07-02 | ザ ポピュレイション カウンスル | Ｓｔ１４３５の治療有効局所施用 |
| US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| US5202125A (en) | 1990-12-10 | 1993-04-13 | Theratech, Inc. | Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes |
| US5152997A (en) | 1990-12-11 | 1992-10-06 | Theratech, Inc. | Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels |
| EP0491076A1 (en) | 1990-12-19 | 1992-06-24 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with multi-component system of N-aliphatic pyrrolidones with lower alcohols |
| JPH04261119A (ja) | 1991-02-13 | 1992-09-17 | Lintec Corp | 経皮吸収型貼付剤 |
| US5340586A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
| US5211952A (en) | 1991-04-12 | 1993-05-18 | University Of Southern California | Contraceptive methods and formulations for use therein |
| US5340585A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders |
| US5326566A (en) | 1991-05-17 | 1994-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products |
| TW218849B (ru) | 1991-05-17 | 1994-01-11 | Bristol Myers Squibb Co | |
| US5208013A (en) | 1991-06-03 | 1993-05-04 | Olympus International, Inc. | Composition for skin care and protection |
| US5252338A (en) | 1991-06-27 | 1993-10-12 | Alza Corporation | Therapy delayed |
| US5487898A (en) | 1991-08-26 | 1996-01-30 | Abbott Laboratories | Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents |
| US5238933A (en) | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
| JP3202777B2 (ja) | 1992-01-24 | 2001-08-27 | リンテック株式会社 | 経皮吸収促進剤及びテープ製剤 |
| US5629019A (en) | 1992-02-27 | 1997-05-13 | Alza Corporation | Formulations with hydrophobic permeation enhancers |
| TW224048B (ru) | 1992-03-30 | 1994-05-21 | Hoechst Roussel Pharma | |
| JP2960832B2 (ja) | 1992-05-08 | 1999-10-12 | ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト | エストラジオールの投与システム |
| US5607691A (en) | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| US5446025A (en) | 1992-06-12 | 1995-08-29 | Abbott Laboratories | Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide |
| WO1994000127A1 (en) | 1992-06-19 | 1994-01-06 | The Regents Of The University Of California | Lipids for epidermal moisturization and repair of barrier function |
| DE4223004A1 (de) | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Liedtke Pharmed Gmbh | Einzeldosierte halbfeste topische Arzneiform zur Transdermaltherapie |
| WO1994002119A1 (en) | 1992-07-23 | 1994-02-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Percutaneously administrable base composition and drug composition prepared therefrom |
| JP3276406B2 (ja) | 1992-07-24 | 2002-04-22 | 富士通株式会社 | プラズマディスプレイの駆動方法 |
| EP0581587A3 (en) | 1992-07-31 | 1995-05-17 | Tanabe Seiyaku Co | Base material for transdermal administration. |
| DE4227989A1 (de) | 1992-08-21 | 1994-06-09 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel |
| US5883115A (en) | 1992-11-09 | 1999-03-16 | Pharmetrix Division Technical Chemicals & Products, Inc. | Transdermal delivery of the eutomer of a chiral drug |
| US5639743A (en) | 1992-11-13 | 1997-06-17 | University Of Georgia Research Foundation | Compositions and methods for treating exocrine gland atrophy |
| WO1994013257A1 (en) | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder |
| US5776923A (en) | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
| CN1100541C (zh) | 1993-01-19 | 2003-02-05 | 恩多研究公司 | 脱氢表雄酮的治疗用途和传送系统 |
| US5881926A (en) | 1993-03-11 | 1999-03-16 | Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical compositions in semisolid form and a device for administration thereof |
| US5885565A (en) | 1993-03-19 | 1999-03-23 | Cellegy Pharmaceuticals Inc. | Methods for inducing phase separation of epithelial lipid bilayers |
| DE69429768T2 (de) | 1993-04-05 | 2002-09-19 | Competitive Technologies, Inc. | Diagnose und behandlung von erektilen funktionsstörungen |
| ATE219946T1 (de) | 1993-05-19 | 2002-07-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | 3-l-menthoxy-propane-1, 2-diol als lösungsvermittler und externe zubereitung, die diesen enthält |
| US5648350A (en) | 1993-05-25 | 1997-07-15 | Laboratoires Besins Iscovesco | Dihydrotestosterone for use in androgenotherapy |
| US5460820B1 (en) | 1993-08-03 | 1999-08-03 | Theratech Inc | Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women |
| US5362886A (en) | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| CN1135716A (zh) | 1993-12-27 | 1996-11-13 | 阿克佐诺贝尔公司 | 经皮吸收的药用制剂 |
| US6143746A (en) | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| CN1106259A (zh) | 1994-02-05 | 1995-08-09 | 日东制药株式会社 | 含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性药物的新颖消炎镇痛外用凝胶制剂 |
| FR2718372B1 (fr) | 1994-04-08 | 1996-06-28 | Sofab | Dispensateur de produits fluides. |
| PT758895E (pt) | 1994-04-22 | 2000-05-31 | Univ Kingston | Formas de dosagem sublingual contendo apomorfina para uso no tratamento da disfuncao erectil |
| US6395744B1 (en) | 1994-04-22 | 2002-05-28 | Queen's University At Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
| US5540934A (en) | 1994-06-22 | 1996-07-30 | Touitou; Elka | Compositions for applying active substances to or through the skin |
| DE69517816T2 (de) | 1994-09-14 | 2000-12-28 | Minnesota Mining & Mfg | Matrix für transdermale wirkstofffreisetzung |
| CA2208132A1 (en) | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Theratech, Inc. | Transdermal delivery system with adhesive overlay and peel seal disc |
| US5807568A (en) | 1994-12-27 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen |
| US6024974A (en) | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
| US5629021A (en) | 1995-01-31 | 1997-05-13 | Novavax, Inc. | Micellar nanoparticles |
| AT408067B (de) | 1995-03-17 | 2001-08-27 | Gebro Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5654337A (en) | 1995-03-24 | 1997-08-05 | II William Scott Snyder | Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent |
| US5844103A (en) | 1995-03-24 | 1998-12-01 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Anionic glycasuccinamide sufactants and a process for their manufacture |
| FR2732223B1 (fr) | 1995-03-30 | 1997-06-13 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration transdermique |
| US5731339A (en) | 1995-04-28 | 1998-03-24 | Zonagen, Inc. | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
| DE19517145C2 (de) | 1995-05-10 | 2000-02-24 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron |
| US5882676A (en) | 1995-05-26 | 1999-03-16 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates |
| AU703593B2 (en) | 1995-06-07 | 1999-03-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Transdermal patch and method for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen |
| US5785991A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
| GB9512670D0 (en) | 1995-06-21 | 1995-08-23 | Sod Conseils Rech Applic | Camptothecin analogues |
| US5780050A (en) | 1995-07-20 | 1998-07-14 | Theratech, Inc. | Drug delivery compositions for improved stability of steroids |
| WO1997004752A1 (en) | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
| US5906830A (en) | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| US5902603A (en) | 1995-09-14 | 1999-05-11 | Cygnus, Inc. | Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use |
| US6251436B1 (en) | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US6036977A (en) | 1995-09-29 | 2000-03-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corp. | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US5849729A (en) | 1995-12-26 | 1998-12-15 | Hershey Foods Corporation | Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption |
| US5643587A (en) | 1996-02-15 | 1997-07-01 | Avon Products, Inc. | Composition and method for under-eye skin lightening |
| AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| US5898038A (en) | 1996-03-19 | 1999-04-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors |
| DE19619045C1 (de) | 1996-05-02 | 1997-11-13 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen |
| IT1283102B1 (it) | 1996-06-06 | 1998-04-07 | Permatec Nv | Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele |
| US5730987A (en) | 1996-06-10 | 1998-03-24 | Omar; Lotfy Ismail | Medication for impotence containing lyophilized roe and a powdered extract of Ginkgo biloba |
| US5708038A (en) | 1996-06-13 | 1998-01-13 | Univera Pharmaceuticals, Inc. | Method of using aloe vera as a biological vehicle |
| US6007837A (en) | 1996-07-03 | 1999-12-28 | Alza Corporation | Drug delivery devices and process of manufacture |
| US5770226A (en) | 1996-07-10 | 1998-06-23 | Wake Forest University | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin oral contraceptive |
| US6139873A (en) | 1996-07-10 | 2000-10-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin |
| RU2122396C1 (ru) | 1996-07-12 | 1998-11-27 | Валентина Александровна Андрюшина | Биологически-активная добавка в косметические изделия |
| US6228852B1 (en) | 1996-07-12 | 2001-05-08 | Carolyn V. Shaak | Transdermal application of naturally occurring steroid hormones |
| US5783208A (en) | 1996-07-19 | 1998-07-21 | Theratech, Inc. | Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid |
| US5837289A (en) | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
| US5863560A (en) | 1996-09-11 | 1999-01-26 | Virotex Corporation | Compositions and methods for topical application of therapeutic agents |
| US6225299B1 (en) | 1996-09-16 | 2001-05-01 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Hormonal agent for skin treatment |
| US5760096A (en) | 1996-10-18 | 1998-06-02 | Thornfeldt; Carl R. | Potent penetration enhancers |
| KR20000035801A (ko) | 1996-10-30 | 2000-06-26 | 에버트 챨스 디 | 침투증강제로써라틱산지방산에스테르염 |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| US6019988A (en) | 1996-11-18 | 2000-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compositions for enhancing skin permeation of drugs using permeation enhancers, when drugs and/or permeation enhancers are unstable in combination during long-term storage |
| US5855920A (en) | 1996-12-13 | 1999-01-05 | Chein; Edmund Y. M. | Total hormone replacement therapy |
| US5807957A (en) | 1996-12-23 | 1998-09-15 | Macrochem Corporation | Cationic film-forming polymer compositions, and use thereof in topical agents delivery system and method of delivering agents to the skin |
| US6019997A (en) | 1997-01-09 | 2000-02-01 | Minnesota Mining And Manufacturing | Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents |
| US5908619A (en) | 1997-01-09 | 1999-06-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Hydroalcoholic compositions thickened using surfactant/polymer complexes |
| DE19701949A1 (de) | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| GB9700878D0 (en) | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
| US20010023261A1 (en) | 1997-01-27 | 2001-09-20 | Lg Chemical Limited. | Novel composition for the transdermal administration of drugs |
| EP0979072B1 (en) | 1997-02-28 | 2005-04-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal device for the delivery of testosterone |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| US6342250B1 (en) | 1997-09-25 | 2002-01-29 | Gel-Del Technologies, Inc. | Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices |
| US5968919A (en) | 1997-10-16 | 1999-10-19 | Macrochem Corporation | Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin |
| US6127363A (en) | 1997-10-28 | 2000-10-03 | Vivus, Inc. | Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| JP2001520999A (ja) | 1997-10-28 | 2001-11-06 | アシビ， エルエルシー | 女性の性的機能不全の処置 |
| US6037346A (en) | 1997-10-28 | 2000-03-14 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US5877216A (en) | 1997-10-28 | 1999-03-02 | Vivus, Incorporated | Treatment of female sexual dysfunction |
| US20020013304A1 (en) | 1997-10-28 | 2002-01-31 | Wilson Leland F. | As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness |
| US6156753A (en) | 1997-10-28 | 2000-12-05 | Vivus, Inc. | Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| US6046244A (en) | 1997-11-05 | 2000-04-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for prostaglandin E1 delivery |
| JP4139860B2 (ja) * | 1997-11-10 | 2008-08-27 | ストラカン インターナショナル リミティッド | 浸透増強および刺激減少システム |
| WO1999026630A1 (en) | 1997-11-24 | 1999-06-03 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Testosterone inhibitors and use for the protection of neurons |
| US6267984B1 (en) | 1997-12-22 | 2001-07-31 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising a monoglyceride and ethyl palmitate |
| EP1043020A1 (en) | 1997-12-25 | 2000-10-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal composition for percutaneous administration |
| US5935949A (en) | 1998-03-20 | 1999-08-10 | Trustees Of Dartmouth College | Use of androgen therapy in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| CA2329005C (en) | 1998-04-17 | 2006-01-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| FR2777784B1 (fr) | 1998-04-27 | 2004-03-19 | Arepa | Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone |
| US6124461A (en) | 1998-05-26 | 2000-09-26 | Saint Louis University, Health Services Center, Research Administration | Compounds, compositions, and methods for treating erectile dysfunction |
| US5847128A (en) | 1998-05-29 | 1998-12-08 | Virginia Commonwealth University | Water soluble derivatives of cannabinoids |
| US6277884B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-08-21 | Nitromed, Inc. | Treatment of sexual dysfunction with N-hydroxyguanidine compounds |
| US6087368A (en) | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| DE19825856A1 (de) | 1998-06-10 | 1999-12-16 | Labtec Gmbh | Topische Arzneimittelzubereitung |
| US5942545A (en) | 1998-06-15 | 1999-08-24 | Macrochem Corporation | Composition and method for treating penile erectile dysfunction |
| AU4696499A (en) | 1998-06-19 | 2000-01-05 | Genetronics, Inc. | Electrically assisted transdermal method and apparatus for the treatment of erectile dysfunction |
| US6200591B1 (en) | 1998-06-25 | 2001-03-13 | Anwar A. Hussain | Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction |
| US5880117A (en) | 1998-07-13 | 1999-03-09 | Arnold; Patrick | Use of 4-androstenediol to increase testosterone levels in humans |
| US6207694B1 (en) | 1998-07-27 | 2001-03-27 | Howard Murad | Pharmaceutical compositions and methods for managing scalp conditions |
| US6284234B1 (en) | 1998-08-04 | 2001-09-04 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical delivery systems for active agents |
| US6436950B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-08-20 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Nasal delivery of apomorphine |
| DE69916627T2 (de) | 1998-09-04 | 2005-07-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 5-heterozyklyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one für die behandlung von männlichen erectilen dysfunktionen |
| US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| EP1005831A3 (en) | 1998-12-04 | 2001-05-30 | Eisai Co., Ltd. | A method for measurement of a penile diameter |
| US6224573B1 (en) | 1999-01-15 | 2001-05-01 | Nexmed Holdings, Inc. | Medicament dispenser |
| JP2000212080A (ja) | 1999-01-26 | 2000-08-02 | Hiroshi Azuma | 勃起機能不全改善剤 |
| US6117446A (en) | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
| DE19903087A1 (de) | 1999-01-27 | 2000-08-10 | Forssmann Wolf Georg | Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6087362A (en) | 1999-03-16 | 2000-07-11 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine and sildenafil composition |
| US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| US6187750B1 (en) | 1999-08-25 | 2001-02-13 | Everyoung Technologies, Inc. | Method of hormone treatment for patients with symptoms consistent with multiple sclerosis |
| US6075028A (en) | 1999-09-23 | 2000-06-13 | Graham; Richard | Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders |
| US6980566B2 (en) | 2000-03-10 | 2005-12-27 | Lightwaves Systems, Inc. | Method for routing data packets using an IP address based in GEO position |
| US6582724B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-06-24 | Dermatrends, Inc. | Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery |
| US6562369B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-05-13 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of androgenic drugs hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
| US6586000B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-07-01 | Dermatrends, Inc. | Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers |
| US6562370B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-05-13 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of steroid drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
| AU3104301A (en) | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
| JP3596464B2 (ja) * | 2000-02-10 | 2004-12-02 | セイコーエプソン株式会社 | 計時装置および計時装置の制御方法 |
| DE10015783C2 (de) | 2000-03-30 | 2003-12-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Lerisetron und seine Verwendung |
| IL151614A0 (en) | 2000-04-07 | 2003-04-10 | Tap Holdings Inc | Apomorphine derivatives and methods for their use |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| WO2002017967A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| AU2001286995B2 (en) * | 2000-08-30 | 2006-11-30 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| JP5039252B2 (ja) | 2000-08-31 | 2012-10-03 | ユニメッド ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法 |
| FR2814074B1 (fr) | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
| EP1347764B1 (de) | 2000-12-22 | 2007-03-14 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Gelzusammensetzung auf alkoholischer basis zur behandlung von hypogonadismus durch transskrotale applikation |
| JP2002212105A (ja) | 2001-01-22 | 2002-07-31 | Lion Corp | 水性皮膚外用剤組成物 |
| CA2446622C (en) | 2001-05-11 | 2012-08-14 | Elan Corporation, Plc | Isostearic acid salts as permeation enhancers |
| US20030027804A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-02-06 | Van Der Hoop Roland Gerritsen | Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies |
| WO2003028667A2 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Semisolid topical hormonal compositions and methods for treatment |
| ATE439829T1 (de) | 2001-12-07 | 2009-09-15 | Besins Int Belgique | Gel oder lísung enthaltend dihydrotestosterone, deren herstellungsverfahren und verwendung |
| US20060088579A1 (en) | 2002-02-07 | 2006-04-27 | Shastri Venkatram P | Transdermal drug delivery systems |
| OA12856A (en) | 2002-03-15 | 2006-09-15 | Unimed Pharmaceuticals Inc | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression. |
| MY139721A (en) * | 2002-04-19 | 2009-10-30 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition |
| CN1470239A (zh) | 2002-07-28 | 2004-01-28 | 王怀秀 | 睾酮经皮缓释制剂 |
| FR2848112B1 (fr) | 2002-12-10 | 2007-02-16 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations |
| FR2851470B1 (fr) | 2003-02-20 | 2007-11-16 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse |
| US20050025833A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| US20050042268A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-24 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| US7968532B2 (en) | 2003-12-15 | 2011-06-28 | Besins Healthcare Luxembourg | Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen |
| RU2275930C2 (ru) | 2004-04-26 | 2006-05-10 | ООО "РусГен" | Композиция для коррекции возрастных изменений эндокринной системы человека (варианты) и способ получения фармацевтической формы на основе такой композиции |
| US20070190124A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Two or more solidifying agent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
| US20070196453A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
| US8907153B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-12-09 | Nuvo Research Inc. | Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same |
| US20070189977A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Spray-on formulations and methods for dermal delivery of drugs |
| US20070196323A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Polyvinyl alcohol-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
| EP1634583A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-15 | Laboratoires Besins International | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
| US20070082039A1 (en) | 2004-10-18 | 2007-04-12 | Jones Gerald S Jr | Synthesis of fatty alcohol esters of alpha-hydroxy carboxylic acids, the use of the same as percutaneous permeation enhancers, and topical gels for the transdermal delivery of steroids |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| BRPI0609074A2 (pt) | 2005-04-12 | 2010-02-17 | Lab Besins International S A | método de tratar ou prevenir deterioração óssea ou osteoporose |
| KR20080016552A (ko) | 2005-04-13 | 2008-02-21 | 유니메드 파마슈티칼스, 인크. | 여성의 테스토스테론 및 관련된 스테로이드의 농도를증가시키는 방법 |
| RU2623206C2 (ru) | 2005-04-15 | 2017-06-22 | Кларус Терапьютикс, Инк. | Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих |
| KR20130114229A (ko) | 2005-06-03 | 2013-10-16 | 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 | 경피 약물 전달 방법 및 조성물 |
| US20070065494A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-03-22 | Watson Laboratories, Inc. | Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug |
| WO2007044976A2 (en) | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Unimed Pharmaceuticals, Llc | Improved testosterone gel and method of use |
| US20070254036A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-11-01 | Besins Healthcare Sa | Treatment of menopause associated symptoms |
| US20080220068A1 (en) | 2006-07-31 | 2008-09-11 | Laboratories Besins International | Treatment and prevention of excessive scarring |
| ATE545412T1 (de) | 2006-09-11 | 2012-03-15 | Sekisui Chemical Co Ltd | Klebende zubereitung mit desglymidodrin |
| US20080261937A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-23 | Dudley Robert E | Pharmaceutical compositions and method for treating pediatric hypogonadism |
-
2006
- 2006-10-12 WO PCT/US2006/040481 patent/WO2007044976A2/en active Application Filing
- 2006-10-12 LT LTEP11181638.5T patent/LT2450041T/lt unknown
- 2006-10-12 TR TR2018/15853T patent/TR201815853T4/tr unknown
- 2006-10-12 EP EP24175665.9A patent/EP4397367A3/en active Pending
- 2006-10-12 JP JP2008535781A patent/JP5584415B2/ja active Active
- 2006-10-12 US US11/549,083 patent/US20070237822A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-12 RS RS20130059A patent/RS52671B/en unknown
- 2006-10-12 ZA ZA200803087A patent/ZA200803087B/xx unknown
- 2006-10-12 PL PL06836341T patent/PL1937276T3/pl unknown
- 2006-10-12 PT PT11181638T patent/PT2450041T/pt unknown
- 2006-10-12 CA CA2624788A patent/CA2624788C/en active Active
- 2006-10-12 PL PL11181638T patent/PL2450041T3/pl unknown
- 2006-10-12 EP EP11181638.5A patent/EP2450041B1/en active Active
- 2006-10-12 SI SI200631518T patent/SI1937276T1/sl unknown
- 2006-10-12 ES ES06836341T patent/ES2399763T3/es active Active
- 2006-10-12 NZ NZ567056A patent/NZ567056A/en unknown
- 2006-10-12 PT PT68363415T patent/PT1937276E/pt unknown
- 2006-10-12 CN CN2006800381261A patent/CN101287470B/zh active Active
- 2006-10-12 AU AU2006299833A patent/AU2006299833B2/en active Active
- 2006-10-12 SI SI200632295T patent/SI2450041T1/sl unknown
- 2006-10-12 EA EA200801049A patent/EA012754B1/ru unknown
- 2006-10-12 EP EP18195634.3A patent/EP3456329A1/en active Pending
- 2006-10-12 GE GEAP200610611A patent/GEP20125432B/en unknown
- 2006-10-12 BR BRPI0617294A patent/BRPI0617294B8/pt active IP Right Grant
- 2006-10-12 DK DK06836341.5T patent/DK1937276T3/da active
- 2006-10-12 NO NO20200014A patent/NO346660B1/no unknown
- 2006-10-12 EP EP06836341A patent/EP1937276B1/en active Active
- 2006-10-12 ES ES11181638.5T patent/ES2693745T3/es active Active
- 2006-10-12 DK DK11181638.5T patent/DK2450041T3/en active
- 2006-12-10 UA UAA200805981A patent/UA87627C2/ru unknown
-
2008
- 2008-03-31 IL IL190522A patent/IL190522A/en active IP Right Grant
- 2008-04-11 EC EC2008008363A patent/ECSP088363A/es unknown
- 2008-04-11 TN TNP2008000167A patent/TNSN08167A1/fr unknown
- 2008-04-11 KR KR1020087008787A patent/KR101342357B1/ko active IP Right Grant
- 2008-05-08 MA MA30911A patent/MA29941B1/fr unknown
- 2008-05-09 NO NO20082170A patent/NO344564B1/no unknown
- 2008-10-10 HK HK08111228.3A patent/HK1117417A1/xx unknown
-
2011
- 2011-07-11 US US13/180,316 patent/US8466136B2/en active Active
- 2011-07-11 US US13/180,327 patent/US8466137B2/en active Active
- 2011-10-05 US US13/253,848 patent/US8466138B2/en active Active
- 2011-10-05 US US13/253,867 patent/US8486925B2/en active Active
-
2013
- 2013-01-18 JP JP2013007527A patent/JP5728508B2/ja active Active
- 2013-01-28 HR HRP20130071TT patent/HRP20130071T1/hr unknown
- 2013-03-14 US US13/831,231 patent/US8741881B2/en active Active
- 2013-03-14 US US13/831,189 patent/US8759329B2/en active Active
- 2013-03-14 US US13/831,217 patent/US8754070B2/en active Active
- 2013-03-14 US US13/831,207 patent/US8729057B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-31 US US14/231,002 patent/US20140329788A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-04-06 US US15/092,440 patent/US20160228355A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-11-13 CY CY181101199T patent/CY1120904T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002017926A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20050113353A1 (en) * | 2000-08-30 | 2005-05-26 | Dudley Robert E. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040072810A1 (en) * | 2001-11-07 | 2004-04-15 | Besins International Belgique | Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof |
| WO2004037173A2 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-06 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| US20050020552A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA012754B1 (ru) | Усовершенствованный тестостероновый гель и способ его применения | |
| ES2859784T3 (es) | Formulaciones de gel bioadhesivo de testosterona intranasal y uso de las mismas para tratar el hipogonadismo masculino | |
| US20050054623A1 (en) | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men | |
| TW200408397A (en) | Pharmaceutical composition | |
| ES2354829T3 (es) | Procedimiento para tratar la diabetes tipo 2. | |
| TW200412976A (en) | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression | |
| EA018775B1 (ru) | Применение тестостерона в форме водно-спиртового геля для лечения детского гипогонадизма | |
| BRPI0515040B1 (pt) | Géis de testosterona compreendendo propileno glicol como intensificador de penetração | |
| US20190209472A1 (en) | Formulations for dermal delivery of polymer conjugates of indolocarbazole compounds with reduced exposure | |
| EA039080B1 (ru) | Интраназальные биоадгезивные тестостероновые составы в виде гелей и их применение для лечения мужского гипогонадизма |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title |