DE69517816T2

DE69517816T2 - Matrix für transdermale wirkstofffreisetzung

Info

Publication number: DE69517816T2
Application number: DE69517816T
Authority: DE
Inventors: C Duan; E Garbe; C Keister; L Moore
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1994-09-14
Filing date: 1995-09-12
Publication date: 2000-12-28
Anticipated expiration: 2015-09-13
Also published as: KR970705974A; KR100382706B1; WO1996008229A2; NZ293849A; US20060099242A1; DE69517816D1; EP0781122B1; JPH10508296A; WO1996008229A3; AU3639795A; DK0781122T3; AU702593B2; EP0781122A2; CA2198390A1; PT781122E; CA2198390C; JP4102901B2; ES2147858T3; US7097853B1; GR3033859T3

Description

Matrix für transdermale Wirkstofffreisetzung

Die Erfindung betrifft einen Arzneistoff enthaltende Matrizen zur Verwendung in transdermalen Arzneistoff-Abgabevorrichtungen. In einem anderen Gesichtspunkt betrifft die Erfindung Hauthaftkleber. In noch einem anderen Gesichtspunkt betrifft die Erfindung pharmazeutische Formulierungen, die eine Hauthaftklebeschicht umfassen.
Transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtungen sind so entworfen, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneistoffs durch die Haut eines Patienten abgeben. Zum Beispiel lehrt JP-A-57011916 eine einfache Vorrichtung mit einer Bandrückseite mit Klebstoff und einem Arzneistoff an der Oberfläche des Klebstoffs. Andere auf dem Fachgebiet bekannte Vorrichtungen schließen Vorrichtungen des Reservoir-Typs ein, die Membranen umfassen, die Geschwindigkeit und Ausmaß der Arzneistoffabgabe an die Haut kontrollieren, und Vorrichtungen ein, die eine Dispersion des Arzneistoffs in einer Matrix umfassen. Bestimmte Acrylcopolymere wurden als Matrizen zur Abgabe bestimmter Arzneistoffe verwendet. Bei solchen Vorrichtungen ist entscheidend, daß ein enger Hautkontakt zwischen der Haut und der arzneistoffhaltigen Matrix erreicht und aufrechterhalten wird. So ist der Bereich von Copolymeren, die zur Verwendung als Matrizen geeignet sind, durch die Fähigkeit der Copolymere beschränkt, an der Oberfläche der Haut zu haften und sich noch sauber von der Haut zu lösen. Außerdem stellt die Haut eine wesentliche Barriere zum Eindringen fremder Substanzen, wie Arzneistoffe, in den Körper dar. Daher ist häufig erwünscht oder erforderlich, bestimmte Materialien einzumischen, die die Geschwindigkeit erhöhen, mit denen der Arzneistoff durch die Haut geht.
Bestimmte transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtungen weisen Haftklebe ("PSA")-Matrizen auf. Grundsätzlich erfordern PSA eine Ausgewogenheit von viskosen und elastischen Eigenschaften, die eine vierfache Ausgewogenheit von Haftung, Klebung, Dehnbarkeit und Elastizität ergeben. Im wesentlichen weisen PSA-Produkte ausreichende Klebfähigkeit und Elastizität auf, sodaß trotz ihrer Klebrigkeit sie mit den Fingern gehandhabt und von der Haut entfernt werden können, ohne daß sie einen wesentlichen Rückstand hinterlassen.
Die Erfindung stellt eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung bereit, umfassend:
(1) einen Träger;
(2) eine an einer Seite des Trägers aufgebrachte Matrix, die umfaßt:
(a) ein Copolymer, umfassend
(i) ein oder mehrere A-Monomere, ausgewählt aus Acrylsäurealkylestern mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und Methacrylsäurealkylestern mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; und
(ii) gegebenenfalls ein oder mehrere ethylenisch ungesättigte B- Monomere, die mit dem A-Monomer copolymerisierbar sind; und
(iii) ein Macromonomer, bevorzugt ein im wesentlichen unverzweigtes Macromonomer, das mit den vorstehend definierten A- und B-Monomeren copolymerisierbar ist und ein Molekulargewicht im Bereich von 500 - 500000 aufweist;
(b) einen im Copolymer gelösten Weichmacher; und
(c) wenn der Weichmacher therapeutisch nicht wirksam ist, eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneistoffs,
wobei die Struktur und Menge der Comonomere im Copolymer, die inhärente Viskosität des Copolymers und die Menge und Struktur des Arzneistoffs und des Weichmachers so sind, daß eine Matrix mit einem Komplianzwert im Bereich von 2 · 10&supmin;¹ cm²/N (2 · 10&supmin;&sup6; cm²/dyne) bis 4 · 10² cm²/N (4 · 10&supmin;³ cm²/dyne) bereitgestellt wird.
Es wurde festgestellt, daß das Copolymer und der Weichmacher, wie vorstehend definiert, so ausgewählt werden können, daß die erhaltene Masse an der Haut haftet. Demgemäß stellt die Erfindung auch einen Hauthaftkleber bereit, umfassend:
(1) ein Copolymer, umfassend
(a) ein oder mehrere A-Monomere, ausgewählt aus Acrylsäurealkylestern mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und Methacrylsäurealkylestern mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; und
(b) gegebenenfalls ein oder mehrere ethylenisch ungesättigte B-Monomere, die mit dem A-Monomer copolymerisierbar sind; und
(c) ein im wesentlichen lineares Macromonomer, das mit den vorstehend definierten A- und B-Monomeren copolymerisierbar ist und ein Molekulargewicht im Bereich von 500 - 500000 aufweist; und
(2) einen im Copolymer gelösten Weichmacher,
wobei die Struktur und Menge der Comonomere im Copolymer, die inhärente Viskosität des Copolymers und die Menge und Struktur des Weichmachers so sind, daß ein Hauthaftkleber mit einem Komplianzwert im Bereich von 2 · 10&supmin;¹ cm²/N (2 · 10&supmin;&sup6; cm/dyne) bis 4 · 10² cm²/N (4 · 10&supmin;³ cm²/dyne) bereitgestellt wird.
Die Erfindung stellt eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung bereit, die die Auflösung von Arzneistoff und die relativ starke Belastung mit öligen Exzipienten ermöglicht, den Kontakt mit der Haut aufrechterhält und sauber von der Haut entfernt werden kann. Die erfindungsgemäßen Hauthaftkleber stellen diese Vorteile bereit und haften zusätzlich an der Haut.
Der Begriff "Niederalkylrest", wie hier verwendet, bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Die vorliegende Erfindung stellt eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung mit einem Träger und einer an einer Seite davon aufgebrachten Matrix bereit. Sie kann direkt auf einen Träger aufgebracht oder indirekt an einen Träger über eine Zwischenschicht aufgebracht werden.
Die Matrix enthält ein Copolymer wie vorstehend definiert und einen Weichmacher. Die Matrix ist vorzugsweise ein Hauthaftkleber. Zusätzlich kann die Matrix (ob haftend oder nicht) sauber von der Haut entfernt werden.
Das bei der praktischen Durchführung der Erfindung verwendete Copolymer sollte im wesentlichen chemisch inert zu anderen in Verbindung damit verwendeten Bestandteilen sein (z. B. den Arzneistoffen und/oder Weichmachern wie nachstehend im einzelnen erörtert). Ebenfalls ist die inhärente Viskosität des Copolymers so, daß es letztendlich eine geeignete transdermale Matrix, vorzugsweise einen Hauthaftkleber, bereitstellt. Vorzugsweise weist das Copolymer eine inhärente Viskosität im Bereich von 0,2 dl/g bis 2 dl/g, stärker bevorzugt im Bereich von 0,4 dl/g bis 1,4 dl/g, auf.
Geeignete Copolymere umfassen ein oder mehrere A-Monomere vorzugsweise in einer Menge von 40 bis 95 Gew.-%, stärker bevorzugt 50 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Monomere im Copolymer. Das A-Monomer ist ausgewählt aus Acrylsäurealkylesters mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und Methacrylsäurealkylestern mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Beispiele geeigneter Acrylsäure- und Methacrylsäurealkylester sind Acrylsäure- und Methacrylsäure-n-butylester, -n-pentylester, -n-hexylester, -isoheptylester, -n-nonylester, -n-decylester, -isohexylester, -2-ethyloctylester-, -isooctylester und -2-ethylhexylester. Bevorzugte Acrylsäurealkylester schließen Acrylsäureisooctylester, Acrylsäure-2-ethylhexylester, Acrylsäurebutylester und Acrylsäurecyclohexylester ein. Der am stärksten bevorzugte Acrylsäurealkylester ist Acrylsäureisooctylester. Bevorzugte Methacrylsäurealkylester schließen Methacrylsäurebutylester, Methacrylsäurecyclohexylester, Methacrylsäureisobornylester und Methacrylsäuremethylester ein.
Das Copolymer umfaßt weiter gegebenenfalls ein oder mehrere ethylenisch ungesättigte B-Monomere, die mit dem A-Monomer copolymerisierbar sind. Geeignete B- Monomere schließen jene ein, die eine funktionelle Gruppe, ausgewählt aus einer Carbonsäure, einem Carbonsäureester, einer Hydroxyl-, Sulfonamid-, Harnstoff-, Carbamat-, Carboxamid-, Amin-, Oxy-, Oxo- und Cyanogruppe, umfassen. Die B-Monomere werden vorzugsweise in einer Gesamtmenge von 0 bis 60 Gew.-%, stärker bevorzugt mehr als 25 bis 50 Gew.-%, und am stärksten bevorzugt mehr als 30 bis 50 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht aller Monomere im Copolymer) verwendet. Bevorzugte B-Monomere schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, einen Acrylsäurehydroxyalkylester mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Hydroxyalkylrest, einen Methacrylsäurehydroxyalkylester mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Hydroxyalkylrest, Acrylamid, Methacrylamid, ein alkylsubstituiertes Acrylamid mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Diacetonacrylamid, ein Dialkylacrylamid mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, N-Vinyl-N-methylacetamid, N-Vinylvalerolactam, N-Vinylcaprolactam, N-Vinyl-2-pyrrolidon, Methacrylsäureglycidylester, Acrylsäurealkoxyethylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, Methacrylsäurealkoxyethylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, Acrylsäure-2-ethoxyethoxyethylester, Methacrylsäurefurfurylester, Acrylsäurefurfurylester, Acrylsäuretetrahydrofurfurylester, Methacrylsäuretetrahydrofurfurylester, Methacrylsäuremonopropylenglycolester, Acrylsäuremonopropylenglycolester, Acrylsäurepolyethylenglycolester, Acrylsäurepolyethylenglycolestermethylether, Methacrylsäurepolyethylenglycolester, Polyethylenoxidmethyletheracrylat, Acrylsäuredi(nieder)alkylaminoethylester, Methacrylsäuredi(nieder)alkylaminoethylester, Di(nieder)alkylaminopropylmethacrylamid, Acrylnitril, Methacrylnitril und Vinylacetat.
Besonders bevorzugte B-Monomere schließen Acrylsäurehydroxyethylester, Acrylamid, Methacrylsäurehydroxyethylester, Acrylsäureglycerylester, N,N-Dimethylacrylamid, Acrylsäure-2-ethoxyethoxyethylester, Acrylsäure-2-Ethoxyethylester, Acrylsäuretetrahydrofurfurylester, Vinylacetat und Acrylsäure ein. Die am stärksten bevorzugten B-Monomere schließen Acrylsäurehydroxyethylester und N,N-Dimethylacrylamid und eine Kombination davon ein.
Wie unten im einzelnen angegeben, können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine relativ hohe Menge an Weichmacher enthalten. Um solche Mengen unterzubringen enthält das Copolymer ein Macromonomer, vorzugsweise ein im wesentlichen lineares Macromonomer, das mit den vorstehend definierten A- und B-Monomeren copolymerisierbar ist und ein Molekulargewicht im Bereich von 500 - 500000, vorzugsweise 2000 - 100000, und stärker bevorzugt 5000 - 30000, in einer wirksamen Menge (z. B. mindestens 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Comonomere im Copolymer) aufweist, um die rheologischen Eigenschaften des Copolymers einzustellen. Das Macromonomer ist allgemein in einer Menge von nicht mehr als 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Monomere im Copolymer, stärker bevorzugt nicht mehr als 15 Gew.-% und am stärksten bevorzugt nicht mehr als 5 Gew.-%, vorhanden.
Das Macromonomer kann eine Verbindung der Formel
sein, in der X eine Einheit ist, die eine ethylenisch ungesättigte Gruppe (wie
-CH=C(CH&sub3;)(CO&sub2;CH; ), eine Vinyl- oder 2-Propenylgruppe) umfaßt, die mit den A- und B-Monomeren copolymerisierbar ist, R² ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, R³ ein Niederalkylrest oder der Rest eines Radikalinitiators ist, n eine ganze Zahl von 20 bis 500 ist und jeder Rest R&sup4; ein einwertiger Rest ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
-CN und -CO&sub2;R&sup6;, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist und R&sup6; ein Niederalkylrest ist. Geeignete Macromonomere schließen Polymethylmethacrylat, Styrol/Acrylnitril und Polystyrolmacromonomere ein. Polymethylmethacrylatmacromonomere sind bevorzugt.
Beispiele der Macromonomere schließen jene der allgemeinen Formel ein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R², R³ und R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die durch die direkt vorstehenden Formeln gezeigten Macromonomere sind Polymere mit funktionell endständiger Gruppe mit einer einzelnen funktionellen Gruppe und werden manchmal als "semitelechele" Polymere bezeichnet. (Band 27 "Functionally Terminal Polymers via Anionic Methods" D.N. Schultz et al., Seiten 427-440, Anionic Polymerization, American Chemical Society (1981)). Solche Macromonomere sind bekannt und können mit den in den U.S.-Patenten Nr. 3,786,116, 3,842,059 (beide von Milkovich et al.) und 4,732,808 (Krampe et al.) offenbarten Verfahren hergestellt werden. Bestimmte Macromonomere sind im Handel erhältlich, zum Beispiel die Polymethylmethacrylat-Macromonomere, vertrieben unter dem Handelsnamen "ELVACITETM" von ICI Acrylics (z. B. ELVACITETM 1010, ein Polymethylmethacrylat-Macromonomer mit einer inhärenten Viskosität von 0,070 - 0,080, einer Tg von 105ºC, einem GPC- Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 7000 - 10000, einem GPC-Zahlenmittel des Molekulargewichts von 2500-4000 und einer Polydispersität von 2,5-3,0, und ELVACITETM 1020, ein Polymethylmethacrylat-Macromonomer mit einer inhärenten Viskosität von 0,085 - 0,10, einer Tg von 105ºC, einem GPC-Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 12000 - 15000, einem GPC-Zahlenmittel des Molekulargewichts von 4600-6000 und einer Polydispersität von 2,5-3,0).
Die erfindungsgemäße Matrix umfaßt weiter einen Weichmacher. Der Weichmacher ist in der Matrix gelöst. Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Weichmacher" auf eine im Allgemeinen ölige Substanz, die den Komplianzwert erhöht oder die Glasübergangstemperatur (Tg) der Matrix, verglichen mit dem Copolymer, erniedrigt.
Geeignete Weichmacher schließen bestimmte Materialien ein, die als Hautpenetrationsförderer oder Lösungsvermittler in transdermalen Arzneistoffabgabesystemen verwendet werden. Beispiele der Materialien schließen C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Fettsäuren, wie Isostearinsäure, Octansäure und Ölsäure, C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohole, wie Oleylalkohol und Laurylalkohol, Niederalkylester von C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Fettsäuren, wie Ölsäureethylester, Isopropylmyristat, Stearinsäurebutylester und Laurinsäuremethylester, Di(nieder)alkylester von C&sub6;-C&sub8;- Disäuren, wie Adipinsäurediisopropylsäure, Monoglyceride von C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Fettsäuren, wie Laurinsäuremonoglycerylester, Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglycolether, Poly ethylenglycol, Propylenglycol, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol, Diethylenglycolmonomethylether, N,N-Dimethyldodecylamin-N-oxid und Kombinationen der vorstehenden ein. Alkylärylether von Polyethylenoxid, Polyethylenoxidmonomethylether und Polyethylenoxiddimethylether sind ebenfalls geeignet, wie es Lösungsvermittler sind, wie Dimethylsulfoxid, Glycerin, Ethanol, Essigsäureethylester, Acetoessigester, N-Methylpyrrolidon und Isopropylalkohol. Ähnlich funktionieren bestimmte Arzneistoffsubstanzen als Weichmacher, einschließlich Nicotin, Nitroglycerin, Chlorpheniramin, Nicotinsäurebenzylester, Orphenadrin, Scopolamin und Valpronsäure.
Bevorzugte Weichmacher schließen Laurinsäuremonoglycerylester, Diethylenglycolmonomethylether, Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglycolether, Adipinsäurediisoproylester, Propylenglycol, Isopropylmyristat, Ölsäureethylester, Laurinsäuremethylester, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol und Oleylalkohol ein.
Vorzugsweise ist der Weichmachner in nicht mehr als der Menge vorhanden, die bewirkt, daß die Matrix wesentlichen Copolymerrückstand auf der Haut hinterläßt, wenn sie von der Haut abgezogen wird.
Während von vielen der vorstehend aufgeführten Weichmachern bekannt ist, daß sie die Hautpenetrationsgeschwindigkeit/ausmaß beeinflussen, beeinflussen bestimmte Weichmacher andere Gesichtspunkte der Eigenschaft und zusätzlich zu Hautpenetrationsgeschwindigkeit und -ausmaß. Zum Beispiel sind sie zum Weichmachen oder Erhöhen des Komplianzwertes und/oder Erniedrigen der Glasübergangstemperatur der andernfalls nichtkomplianten (und daher nicht Hauthaftkleber)-Copolymere geeignet, wobei sie sie zur Verwendung als Hauthaftkleber geeignet machen. Jedoch sind die vorstehend aufgeführten Weichmacher allgemein ölige Substanzen, die als Weichmacher dienen, wenn sie in ein Copolymer gemischt werden. Solche Materialien können die Eigenschaften einer transdermalen Matrix negativ beeinträchtigen, zum Beispiel indem sie sie bis zum Punkt des Kohäsionsversagens (wobei wesentlicher Polymerrückstand auf der Haut nach Entfernen der Vorrichtung von der Haut verbleibt) erweicht, oder indem sie sich von der kontinuierlichen Phase abtrennen und eine ölige Schicht bilden, die die Haftung einer andernfalls haftenden Matrix verringert. Ebenfalls können bestimmte Weichmacher (z. B. Laurinsäuremonoglycerylester, N,N-Dimethyldodecylamin-N-oxid) im Copolymer kristallisieren, woraus sich instabile Eigenschaften (z. B. instabile Arzneistoffabgabegeschwindigkeiten und -ausmaße in einer transdermalen Arzneistoff-Abgabevorrichtung) ergeben.
Trotz der möglichen nachteiligen Wirkungen von Weichmachern können bei geeigneter Wahl der Weichmacher, Monomere und relativen Mengen davon und der inhärenten Viskosität des Copolymers Weichmacher in Mengen von bis zu 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrix, ohne Kohäsionsversagen oder Kristallbildung und ohne Verlust geeigneter Hauthaftung enthalten sein. Es wurde festgestellt, daß Weichmachermengen über 20 Gew.-% und vorzugsweise weniger als 45 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrix, bevorzugt sind, um optimale Fließgeschwindigkeiten und -ausmaß in transdermalen Vorrichtungen zu erhalten, die das Hormon Levonorgestrel enthalten, und Mengen über 30% und geringer als 45% sind stärker bevorzugt.
Die in einer transdermalen Matrix bevorzugten Eigenschaften sind dem Fachmann allgemein bekannt. Zum Beispiel ist erforderlich, daß die Matrix in engem Kontakt mit der Haut verbleibt, um den Arzneistoff in einem konstanten Ausmaß und Geschwindigkeit abzugeben. Vorzugsweise weist die Matrix ausreichend geringen Kaltfluß auf, sodaß sie stabil gegenüber Fließen bei der Lagerung ist. Es ist auch bevorzugt, daß sie sauber von der Haut abgezogen wird und daß sie an der Haut haftet. Um Hautkontakt, sauberes Ablösen, bevorzugte Grade der Haftung und Beständigkeit gegen Kaltfluß zu erreichen, werden die Menge und Struktur der Comonomere im Copolymer, die inhärente Viskosität des Copolymers und die Menge und Struktur des Weichmachers so gewählt, daß die Matrix einen Komplianzwert (gemessen gemäß dem nachstehend im einzelnen beschriebenen Testverfahren) im Bereich von 2 · 10&supmin;¹ cm²/N (2 · 10&supmin;&sup6; cm²/dyne) bis 4 · 10² cm²/N (4 · 10&supmin;³ cm²/dyne), vorzugsweise im Bereich von 3 · 10&supmin;¹ cm²/N (3 · 10&supmin;&sup6; cm²/dyne) bis 1 · 10² cm²/N (1 · 10&supmin;³ cm²/dyne) und noch stärker bevorzugt im Bereich von 1 cm²/N (1 · 10&supmin;&sup5; cm²/dyne) bis 5 · 10 cm²/N (5 · 10&supmin;&sup4; cm²/dyne) aufweist. Komplianzwerte außerhalb des vorstehend zitierten breiten Bereichs werden manchmal von Materialien, die geeignete Matrizen sind, und sogar für einige erhalten, die zur Verwendung als Hauthaftkleber geeignet sind. Jedoch sind jene Matrizen mit wesentlich geringeren Komplianzwerten allgemein relativ steif und weisen weniger als optimalen Hautkontakt und Haftung an der Haut auf. Jene mit wesentlich höheren Komplianzwerten weisen allgemein geringeren als optimalen Kaltfluß auf und könnten wesentlichen Rückstand hinterlassen, wenn sie von der Haut entfernt werden. Ebenfalls weist eine erfindungsgemäße Matrix, die zur Verwendung als Hauthaftkleber gedacht ist, vorzugsweise eine Glasübergangstemperatur von -10ºC oder weniger auf.
Besonders geeignete Zusammensetzungen können leicht für eine festgelegte Reihe von gewünschten Eigenschaften unter Berücksichtigung der Wirkungen von Comonomeren, inhärenter Viskosität und Weichmachern auf die Eigenschaften der erhaltenen Matrix gewählt werden. Bestimmte solcher Wirkungen sind dem Fachmann allgemein bekannt und andere werden nachstehend beschrieben:
Es wurde festgestellt, daß B-Monomere mit starker Wasserstoffbindung die Menge an polaren oder wasserstoffbindenden Substanzen, die in einer Matrix gelöst werden können, erhöht und die Menge an allgemein nicht polaren Substanzen, die gelöst werden können, verringert. Weiter ist ein Copolymer mit starker Wasserstoffbindung ein relativ gering kompliantes Material. Daher ist, wenn B-Monomere, wie Acrylsäure oder Acrylamid, verwendet werden, eine geringere Menge des Macromonomers erforderlich, um die Komplianz ausreichend zu verringern, um ein Kohäsionsversagen zu vermeiden.
Macromonomere verringern ebenfalls die Komplianz. Daher kann ein festgelegter Zielkomplianzwert häufig unter Verwendung einer A/B-Copolymerkombination mit geringerer inhärenter Viskosität und einer größeren Menge an Macromomomer oder einer A/B-Kombination mit höherer inhärenter Viskosität und weniger Macromonomer erreicht werden.
Ein Hauthaftkleber mit relativ hohem Komplianzwert, der ein Macromonomer enthält, weist allgemein bessere Hafteigenschaften als ein A/B-Copolymer mit dem gleichen Komplianzwert auf. Ein Erhöhen des Macromonomergehalts erhöht allgemein die Menge an Weichmacher, die in einen Hauthaftkleber ohne Kohäsionsversagen gemischt werden kann. Ein Erhöhen der inhärenten Viskosität tendiert auch dazu, eine höhere Menge an Weichmacher ohne Kohäsionsversagen zu ermöglichen.
Eine Änderung, die die inhärente Viskosität eines Copolymers erhöhen würde (wie erhöhtes Molekulargewicht durch Wahl der Polymerisationsbedingungen und/oder Lösungsmittelverhältnisse), verringert allgemein die Komplianz.
Weiter können übliche Bestandteile, wie Stabilisatoren und Verstärkungsmittel (z. B. kolloidales Siliciumdioxid), falls erforderlich oder gewünscht in die Matrix eingemischt werden.
Selbstverständlich sind hohe Mengen bestimmter einzelner Weichmacher (z. B. N,N-Dimethyldodecylamin-N-oxid) zu vermeiden, um übermäßige Hautreizung zu vermeiden.
Die erfindungsgemäße Matrix einer transdermalen Arzneistoff-Abgabevorrichtung umfaßt weiterhin einen Arzneistoff. Geeignete Arzneistoffe schließen die vorstehend in Verbindung mit Weichmachern aufgeführten Wirkstoffe, sowie entzündungshemmende Arzneistoffe, sowie Steroide (z. B. Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon) als auch Nichtsteroide (z. B. Naproxen, Piroxicam); antibakterielle Mittel (z. B. Penicilline, wie Penicillin V, Cephalosporine, wie Cephalexin, Erythromycin, Tetracyclin, Gentamycin, Sulfathiazol, Nitrofurantoin und Chinolone, wie Norfloxacin, Flumequin und Ibafloxacin); protozoenvernichtende Mittel (z. B. Metronidazol); antifungale Mittel (z. B. Nystatin); Coronarvasodilatatoren (z. B. Nitroglycerin); Calciumkanalblocker (z. B. Nifedipin, Diltiazem); Bronchodilatatoren (z. B. Theophyllin, Pirbuterol, Salmeterol, Isoproternol); Enzyminhibitoren, wie Collagenaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren, Elastaseinhibitoren, Lipoxygenaseinhibitoren (z. B. A64077) und Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms (z. B. Captopril, Lisinopril); andere Antihypertonika (z. B. Propranolol); Leukotrienantagonisten (z. B. ICI204, 219); Antiulcusmittel, wie H2-Antagonisten; Steroidhormone (z. B. Progesteron, Testosteron, Estradiol, Levonorgestrel); antivirale Mittel und/oder Immunmodulatoren (z. B. 1-Isobutyl-1H-imidazo- [4,5-c]chinolin-4-amin, 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4- amin und andere im U.S.-Patent Nr. 4,689,338 offenbarte Verbindungen, Aciclovir); lokale Anästhetika (z. B. Benzocain, Propofol); Cardiotonika (z. B. Digitalis, Digoxin); Antitussiva (z. B. Codein, Dextromethorphan); Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin, Chlorpheniramin, Terfenadin); starke Analgetika (z. B. Morphin, Fentanyl); Peptidhormone (z. B. menschliche oder tierische Wachstumshormone, LHRH); cardioaktive Produkte, wie Atriopeptide; Proteinprodukte (z. B. Insulin); Enzyme (z. B. Enzyme gegen Plaque, Lysozym, Dextranase); Mittel gegen Nausea (z. B. Scopolamin); Antikonvulsiva (z. B. Carbamazin); Immunsupressiva (z. B. Cyclosporin); Psychotherapeutika (z. B. Diazepam); Sedativa (z. B. Phenobarbital); Antikoagulantien (z. B. Heparin); Analgetika (z. B. Acetaminophen); Antimigränemittel (z. B. Ergotamin, Melatonin, Sumatriptan); Antiarrhythmika (z. B. Flecainid); Antiemetika (z. B. Metoclopramid, Ondasetron); Mittel gegen Krebs (z. B. Methotrexat); neurologische Mittel, wie angstlösende Arzneistoffe; Hämostatika; Mittel gegen Fettleibigkeit; und dgl., sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon ein.
Der Arzneistoff ist in einer erfindungsgemäßen transdermalen Abgabevorrichtung in einer therapeutisch wirksamen Menge, d. h. einer wirksamen Menge, um ein gewünschtes therapeutisches Ergebnis bei einer Behandlung eines Zustands zu bewirken, vorhanden. Die Menge, die eine therapeutisch wirksame Menge bildet, variiert gemäß dem in die Vorrichtung eingemischten betreffenden Arzneistoff, der zu behandelnden Erkrankung, gleichzeitig mit dem gewählten Arzneistoff verabreichten Arzneimitteln, der gewünschten Dauer der Behandlung, der Oberfläche der Haut, über die die Vorrichtung aufzubringen ist, und anderen Bestandteilen der transdermalen Abgabevorrichtung. Demgemäß ist es nicht praktikabel, die besonders bevorzugten Mengen aufzuführen, aber sie können leicht durch den Fachmann unter Erwägen dieser Faktoren festgelegt werden. Allgemein ist jedoch ein Arzneistoff in einer erfindungsgemäßen transdermalen Abgabevorrichtung in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.-% vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrix. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Arzneistoff im wesentlichen vollständig gelöst und die Matrix im wesentlichen frei von festem ungelöstem Arzneistoff.
Eine transdermale Abgabevorrichtung oder ein mit Klebstoff beschichtetes Plattenmaterial der Erfindung umfaßt auch einen Träger. Der Träger ist flexibel, sodaß sich die Vorrichtung an die Haut anpaßt. Geeignete Trägermaterialien schließen herkömmli che flexible Trägermaterialien, die für Haftbänder verwendet werden, wie Polyethylen, insbesondere Polyethylen geringer Dichte, lineares Polyethylen geringer Dichte, Polyethylen hoher Dichte, Polyester, Polyethylenterephthalat, statistisch orientierte Nylonfasern, Polypropylen, Ethylen-Essigsäurevinylester-Copolymer, Polyurethan, Rayon und dgl., ein. Träger, die in Schichten sind, wie Polyethylen-Aluminium-Polyethylen-Verbundstoffe, sind ebenfalls geeignet. Der Träger sollte im wesentlichen inert gegenüber den Bestandteilen der Matrixschicht sein.
Die vorstehend zur Verwendung in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung beschriebenen Copolymere können mit dem Fachmann allgemein bekannten und zum Beispiel im U.S.-Patent RE 24,906 (Ulrich) und U.S.-Patent Nr. 4,732,808 (Krampe et al.) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Matrizen können in Form eines mit Klebstoff beschichteten Plattenmaterials verwendet werden. Solche Plattenmaterialien werden vorzugsweise durch Kombinieren des Copolymers, des Weichmachers und zusätzlicher Bestandteile (z. B. eines Arzneistoffs) mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. Essigsäureethylester, Methanol, Aceton, 2-Butanon, Ethanol, Isopropylalkohol, Toluol, Alkane oder ein Gemisch davon) hergestellt, wobei eine Beschichtungsformulierung erhalten wird. Der gesamte Feststoffgehalt der Beschichtungsformulierung liegt vorzugsweise im Bereich von 15 bis 40 Gew.-% und stärker bevorzugt im Bereich von 20 bis 35 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Beschichtungsformulierung. Die Bestandteile der Beschichtungsformulierung werden vereinigt und gemischt (z. B. durch Schütteln oder Rollen), bis eine homogene Formulierung erhalten ist, dann Stehengelassen, um Luftblasen zu vertreiben. Die erhaltene Beschichtungsformulierung wird auf einer geeigneten Ablöseschicht streichbeschichtet, um eine festgelegte gleichmäßige Dicke der Beschichtungsformulierung bereitzustellen. Geeignete Ablöseschichten schließen herkömmliche Ablöseschichten, umfassend ein bekanntes Blattmaterial, wie ein Polyestergewebe, ein Polyethylengewebe oder Polystyrolgewebe oder ein mit Polyethylen beschichtetes Papier, das mit einem geeigneten Fluorpolymer oder einer Beschichtung auf Siliconbasis beschichtet ist, ein. Die beschichtete Ablöseschicht wird getrocknet und dann auf ein Trägermaterial unter Verwendung herkömmlicher Verfahren laminiert. Alternativ kann die Beschichtungsformulierung direkt auf einen Träger aufgetragen werden. Eine transdermale Vorrichtung, die eine Matrix enthält, die kein Hautkleber ist, kann auf die Haut mit herkömmlichen Maßnahmen, wie einem umgebenden Ring eines Hauthaftklebers, aufgebracht werden.
Mit Klebstoff beschichtete Plattenmaterialien der Erfindung können in Form eines Gegenstands, wie eines Bands, eines Pflasters, einer Platte, eines Verbands oder jeder anderen dem Fachmann bekannten Form, sein. Transdermale Arzneistoff-Abgabe vorrichtungen werden allgemein in Form eines Pflasters mit geeigneter Größe hergestellt, um eine vorgewählte Menge eines Arzneistoffs durch die Haut abzugeben. Allgemein weist die transdermale Vorrichtung eine Oberfläche von 1 cm² bis 40 cm² auf.
In den folgenden Punkten sind einige Ausführungsformen und bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zusammengefaßt.
1. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung, umfassend:
(1) einen Träger;
(2) eine an einer Seite des Trägers aufgebrachte Matrix, die umfaßt:
(a) ein Copolymer, umfassend
(i) ein oder mehrere A-Monomere, ausgewählt aus Acrylsäurealkylestern mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und Methacrylsäurealkylestern mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; und
(ii) gegebenenfalls ein oder mehrere ethylenisch ungesättigte B- Monomere, die mit dem A-Monomer copolymerisierbar sind; und
(iii) ein Macromonomer, das mit den vorstehend definierten A- und B-Monomeren copolymerisierbar ist und ein Molekulargewicht im Bereich von 500 - 500000 aufweist;
(b) einen im Copolymer gelösten Weichmacher; und
(c) wenn der Weichmacher therapeutisch nicht wirksam ist, eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneistoffs,
wobei die Struktur und Menge der Comonomere im Copolymer, die inhärente Viskosität des Copolymers und die Menge und Struktur des Arzneistoffs und des Weichmachers so sind, daß eine Matrix mit einem Komplianzwert im Bereich von 2 · 10&supmin;¹ cm²/N (2 · 10&supmin;&sup6; cm²/dyne) bis 4 · 10² cm²/N (4 · 10&supmin;³ cm²/dyne) bereitgestellt wird.
2. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der das B- Monomer oder die B-Monomere eine funktionelle Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Carbonsäure, einem Carbonsäureester, einer Hydroxyl-, Sulfonamid-, Harnstoff-, Carbamat-, Carbonsäureamid-, Amin-, Oxy-, Oxo- und Cyanogruppe, umfaßt.
3. Eine transdermale Arnzeistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der das B- Monomer oder die B-Monomere ausgewählt sind aus Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, einem Acrylsäurehydroxyalkylester mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen im Hydroxyalkylrest, einem Methacrylsäurehydroxyalkylester mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Hydroxyalkylrest, Acrylamid, Methacrylamid, einem alkylsubstituierten Acrylamid mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Diacetonacrylamid, einem Dialkylacrylamid mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, N-Vinyl-N-methylacetamid, N-Vinylvalerolactam, N-Vinylcaprolactam, N-Vinyl-2-pyrrolidon, Methacrylsäureglycidylester, Acrylsäurealkoxyethylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, Methacrylsäurealkoxyethylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, Acrylsäure-2-ethoxyethoxyethylester, Methacrylsäurefurfurylester, Acrylsäurefurfurylester, Acrylsäuretetrahydrofurfurylester, Methacrylsäuretetrahydrofurfurylester, Methacrylsäuremonopropylenglycolester, Acrylsäuremonopropylenglycolester, Acrylsäurepolyethylenglycolester, Methacrylsäurepolyethylenglycolester, Acrylsäurepolyethylenglycolestermethylether, Polyethylenoxidmethyletheracrylat, Acrylsäuredi(C&sub1;-C&sub4;)alkylaminoethylester, Methacrylsäuredi(C&sub1;-C&sub4;)alkylaminoethylester, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylaminopropylmethacrylamid, Acrylnitril, Methacrylnitril und Essigsäurevinylester.
4. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der das A- Monomer in einer Menge von 40 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Monomere im Copolymer, vorhanden ist.
5. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung, in der das A-Monomer in einer Menge von 50 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Monomere im Copolymer, vorhanden ist.
6. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der das A- Monomer ausgewählt ist aus Acrylsäureisooctylester, Acrylsäure-2-ethylhexylester, Acrylsäurebutylester und Acrylsäurecyclohexylester.
7. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der das B- Monomer in einer Menge von 0 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymers, vorhanden ist.
8. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der das B- Monomer in einer größeren Menge als 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymers, bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymers, vorhanden ist.
9. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der das B- Monomer ausgewählt ist aus Acrylsäurehydroxyethylester, Methacrylsäurehydroxyethylester, Acrylsäureglycerylester, N,N-Dimethylacrylamid, Acrylsäure-2- ethoxyethoxyethylester, Acrylsäure-2-ethoxyethylester, Acrylsäuretetrahydrofurfurylester, Acrylsäure, Acrylamid und Essigsäurevinylester.
10. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der das Macromonomer ein Molekulargewicht im Bereich von 5000 - 30000 aufweist.
11. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der das Macromonomer in einer Menge von nicht mehr als 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Monomere im Copolymer, vorhanden ist.
12. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der das Macromonomer in einer Menge von nicht mehr als 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Monomere im Copolymer, vorhanden ist.
13. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der das Macromonomer eine Verbindung der Formel
ist, wobei X eine Einheit ist, die eine mit den A- und B-Monomeren copolymerisierbare ethylenisch ungesättigte Gruppe umfaßt, R² ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, R³ ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder ein Rest eines Radikalinitiators ist, n eine ganze Zahl von 20 bis 500 ist und jeder der Reste R&sup4; ein einwertiger Rest ist, der unabhängig ausgewählt ist aus
-CN und -CO&sub2;R&sup6;, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist und R&sup6; ein Niederalkylrest ist.
14. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der das Macromonomer ausgewählt ist aus Polymethylmethacrylat-Macromonomer, Styrol/Acrylnitril-Macromonomer und Polystyrol-Macromonomer.
15. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der der Weichmacher in einer Menge über 20 Gew.-% und weniger als 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrix, vorhanden ist.
16. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der der Weichmacher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Fettsäuren, C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Fettalkoholen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylestern von C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Fettsäuren, Monoglyceriden von C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Fettsäuren, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylestern von C&sub6;-C&sub8;-Disäuren, Tetrahydrofurfurylalkohol-Polyethylenglycolether, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethoxyethoxyethanol, Diethylenglycolmonomethylether, N,N-Dimethyldodecylamin-N- oxid, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol und Kombinationen der vorstehenden.
17. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der der Weichmacher ausgewählt ist aus Dimethylsulfoxid, Glycerin, Ethanol, Essigsäureethylester, Acetoessigester, N-Methylpyrrolidon, Isopropylalkohol, Alkylarylethern von Polyethylenoxid, Polyethylenoxidmonomethylethern und Polyethylenoxiddimethylethern.
18. Eine transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Punkt 1, in der der Weichmacher ausgewählt ist aus Nicotin, Nitroglycerin, Chlorpheniramin, Nicotinsäurebenzylester, Orphenadrin, Scopolamin und Valproinsäure.
19. Ein Hauthaftkleber, umfassend:
(1) ein Copolymer, umfassend
(a) ein oder mehrere A-Monomere, ausgewählt aus Acrylsäurealkylestern mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und Methacrylsäurealkylestern mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; und
(b) gegebenenfalls ein oder mehrere ethylenisch ungesättigte B-Monomere, die mit dem A-Monomer copolymerisierbar sind; und
(c) ein Macromonomer, das mit den vorstehend definierten A- und B- Monomeren copolymerisierbar ist und ein Molekulargewicht im Bereich von 500 - 500000 aufweist; und
(2) einen im Copolymer gelösten Weichmacher,
wobei die Struktur und Menge der Comonomere im Copolymer, die inhärente Viskosität des Copolymers und die Menge und Struktur des Weichmachers so sind, daß ein Hauthaftkleber mit einem Komplianzwert im Bereich von 2 · 10&supmin;¹ cm²/N (2 · 10&supmin;&sup6; cm²/dyne) bis 4 · 10² cm²/N (4 · 10&supmin;³ cm²/dyne) bereitgestellt wird.
20. Ein Hauthaftkleber nach Punkt 19, wobei das B-Monomer oder die B-Monomere eine funktionelle Gruppe, ausgewählt aus einer Carbonsäure, einem Carbonsäureester, einer Hydroxyl-, Sulfonamid-, Harnstoff-, Carbamat-, Carboxamid-, Amin-, Oxy-, Oxo- und Cyanogruppe, umfassen.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.

Komplianztestverfahren

Die in den nachstehenden Beispielen angegebenen Komplianzwerte wurden unter Verwendung einer modifizierten Version des im U.S.-Patent Nr. 4,737,559 (Kellen) beschriebenen Kriechkomplianzverfahrens erhalten. Die Ablöseschicht wird von der Probe des zu untersuchenden Materials entfernt. Die unbedeckte Klebstoffoberfläche wird in längsweiser Richtung auf sich selbst zurückgefaltet, um eine "Sandwich"-Konfiguration, d. h. Träger/Klebstoff/Träger herzustellen. Die "sandwich"-gefaltete Probe wird durch einen Laminator geleitet oder alternativ mit einer handbetriebenen Walze gewalzt, dann werden zwei Testproben mit gleicher Fläche unter Verwendung einer rechteckigen Form geschnitten. Eine Testprobe wird in die Mitte auf eine erste stationäre Platte eines Scherkriech-Rheometers gelegt, wobei die lange Achse der Testprobe in der Mitte der kurzen Achse der Platte liegt. Die kleine nicht stationäre Platte des Scherkriech-Rheometers wird in die Mitte über die erste Probe auf der ersten stationären Platte gelegt, sodaß der Haken nach oben und zur Front des Rheometers zeigt. Die zweite Testprobe wird auf die Mitte der oberen Oberfläche der kleinen nicht stationären Platte gelegt, wobei sie mit der Achsenorientierung der ersten Testprobe übereinstimmt. Eine zweite stationäre Platte wird über die zweite Testprobe gelegt und die gesamte Anordnung festgeklemmt. Das Ende der kleinen, nicht stationären Platte, das am entgegengesetzten Ende zum Haken liegt, wird mit einem Diagrammaufzeichner verbunden. Eine Schnur wird mit dem Haken der kleinen, nicht stationären Platte verbunden und über die Frontrolle des Rheometers gezogen. Ein Gewicht (z. B. 500 g) wird an das freie Ende der Schnur angebracht. Der Diagrammaufzeichner wird gestartet und gleichzeitig das Gewicht schnell losgelassen, sodaß es frei hängt. Das Gewicht wird nach genau 3 Minu ten entfernt. Die Verschiebung wird vom Diagrammaufzeichner abgelesen. Die Komplianz wird dann unter Verwendung der Gleichung berechnet:
J = 2AX/hf
wobei A die Fläche der einen Seite der Testprobe ist, h die Dicke der Klebstoffmasse ist (d. h. zweimal die Matrixdicke der zu untersuchenden Probe), X die Verschiebung ist und f die Kraft durch die an der Schnur angebrachten Masse ist, wobei A in cm², h in cm, X in cm und f in N (dyne) ausgedrückt wird und der Komplianzwert in cm²/N (cm²/dyne) angegeben ist.

Bestimmung des Gehalts an Isopropylmyristat

Die Menge an im Hauthaftkleber vorhandenem Isopropylmyristat wurde unter Verwendung des folgenden Testverfahrens bestimmt. Die Ablöseschicht wird von einer Probe des zu untersuchenden Materials entfernt. Die Klebstoffbeschichtung wird manuell von der Trägerfolie abgeschabt. 15 mg der Klebstoffbeschichtung werden in eine saubere Probenampulle gegeben. Tetrahydrofuran (2 ml, das 0,10 mg/ml Acrylsäurelaurylester enthält, der als interner Standard dient) wird zugegeben und die Probe gemischt, bis die gesamte Klebstoffbeschichtung gelöst ist. Ein Teil der Lösung wird in ein Fläschchen für automatische Probenentnahme gegeben und durch Gaschromatographie unter Verwendung folgender Bedingungen analysiert: Instrument: HP5890; Säule: DB-5, 30 Meter, 0,25 um Film, 0,25 mm I.D.; Temperaturprogramm: Anfang 100ºC, Gradient 10ºC/Minute bis 300ºC, 2 Min. Halten; Einspritzen: 2 ul, Aufteilung 25/1, 300ºC; Nachweis: FID, 300ºC. Isopropylmyristat-Standards werden unter Verwendung von Copolymerproben hergestellt, die kein Isopropylmyristat enthalten. Getrennte Standardkurven werden für jedes Copolymer erstellt. Jede Probe wird im Duplikat untersucht.

Bestimmung des Oleylalkoholgehalts

Die Menge an im Hauthaftkleber vorhandenem Oleylalkohol wurde unter Verwendung folgenden Testverfahrens bestimmt. Die Ablöseschicht wird von einer Probe des zu untersuchenden Materials entfernt. Die Klebstoffbeschichtung wird manuell von der Trägerfolie abgekratzt. 15 mg der Klebstoffbeschichtung werden in eine saubere Probenampulle gegeben. Tetrahydrofuran (10 ml, das 0,1 mg/ml Dodecylalkohol enthält, der als interner Standard dient) wird zugegeben und die Probe gemischt, bis die gesamte Klebstoffbeschichtung gelöst ist. Ein Teil der Lösung wird in eine Ampulle für automatische Probenentnahme gegeben und durch Gaschromatographie unter Verwendung folgender Bedingungen analysiert: Instrument: HP5890; Säule: DB-Wachs, 15 Me ter, 0,25 um Film, 0,25 mm I.D.; Temperaturprogramm: Anfang 60ºC, Gradient 7ºC/Minute bis 250ºC, 2 Min. Halten; Einspritzen: 2 ul, Aufteilung 25/1, 250ºC; Nachweis: FID, 250ºC. Oleylalkohol-Standards werden unter Verwendung von Copolymerproben hergestellt, die keinen Oleylalkohol enthalten. Getrennte Standardkurven werden für jedes Copolymer erstellt. Jede Probe wird im Duplikat untersucht.

Herstellung der Copolymere

Die in den folgenden Beispielen verwendeten Copolymere wurden allgemein gemäß den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. Die inhärenten Viskositätswerte, die angegeben sind, wurden unter Verwendung herkömmlicher Verfahren unter Verwendung eines Cannon-Fenske #50-Viskosimeters mit einem auf 27ºC eingestellten Wasserbad gemessen, um die Fließzeit von 10 ml einer Polymerlösung (0,15 - 0,25 g pro Deziliter Polymer in Essigsäureethylester, wenn nicht anders angegeben) zu messen. Das durchgeführte Testverfahren und die verwendete Apparatur sind im einzelnen in "Textbook of Polymer Science", F.W. Billmeyer, Wiley Interscience, Zweite Ausgabe, 1971, Seiten 84 und 85 aufgeführt.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Dimethylacrylamid:

Acrylsäurehydroxyethylester : Polymethylmethacrylat-Macromonomer (60/15/15/10)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (141,0 g), N,N-Dimethylacrylamid (35,25 g), Acrylsäurehydroxyethylester (35,25 g), ELVACITETM 1010 Polymethylmethacrylat-Macromonomer (23,50 g, ICI), Essigsäureethylester (251,75 g), Isopropanol (13,25 g) und 2,2'- Azobis(2,4-dimethylpentannitril) (0,47 g, VAZOTM 52, erhältlich von DuPont) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 1/min) für 2 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 45ºC für 24 Stunden eingebracht. Die Flasche wurde herausgenommen, geöffnet, mit zusätzlichen 0,47 g VAZOTM 52 versetzt, wieder mit Stickstoff wie vorstehend gespült, verschlossen und in die Waschvorrichtung für zusätzliche 24 Stunden eingebracht. Der Prozentsatz an Feststoffen der erhaltenen Lösung des Copolymers betrug 45,51%. Die inhärente Viskosität betrug 0,469 dl/g in Essigsäureethylester bei 0,25 g/dl.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Dimethylacrylamid:

Polymethylmethacrylat-Macromonomer (50/40/ 10)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (117,5 g), N,N-Dimethylacrylamid (94,0 g), ELVACITETM 1010 Polymethylmethacrylat-Macromonomer (23,5 g), Essigsäureethylester (251,75 g), Isopropanol (13,25 g) und VAZOTM 52 (0,47 g) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 l/min) für 2 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 45ºC für 24 Stunden eingebracht. Die Flasche wurde herausgenommen, geöffnet, mit zusätzlichen 0,47 g VAZOTM 52 versetzt, wieder mit Stickstoff wie vorstehend gespült, verschlossen und in die Waschvorrichtung für zusätzliche 24 Stunden eingebracht. Der Prozentsatz an Feststoffen der erhaltenen Lösung des Copolymers betrug 46,19%. Die inhärente Viskosität betrug 0,532 dl/g in Essigsäureethylester bei 0,25 g/dl.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Dimethylacrylamid:

Polymethylmethacrylat-Macromonomer (63/27/10)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (157,5 g), N,N-Dimethylacrylamid (67,5 g), ELVACITETM 1010-Macromonomer (25,0 g), Essigsäureethylester (261,25 g), Isopropanol (13,75 g) und VAZOTM 52 (0,5 g) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 l/min) für 3 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 45ºC für 24 Stunden eingebracht. Die Flasche wurde herausgenommen, geöffnet, mit zusätzlichen 0,5 g VAZOTM 52 versetzt, wieder mit Stickstoff wie vorstehend gespült, verschlossen und in die Waschvorrichtung für zusätzliche 24 Stunden eingebracht. Der Prozentsatz an Feststoffen der erhaltenen Lösung des Copolymers betrug 47,8%. Die inhärente Viskosität betrug 0,394 dl/g in Essigsäureethylester bei 0,15 g/dl.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Acrylsäurehydroxyethylester:

Polymethylmethacrylat-Macromonomer (55/40/5)-Copolymer

Molekularsieb (50 g 8-12 mesh, 4 A, 1,6 mm Perlen) wurden in jedem von 4 0,95 l (1 Quart) Weithalsgefäßen gegeben. Die Gefäße wurden mit Acrylsäureisooctylester, Acrylsäurehydroxyethylester, Essigsäureethylester bzw. Isopropanol gefüllt. Die Gefäße wurden fest verschlossen und mindestens 24 Stunden stehengelassen. Das Molekularsieb wurde dann durch Filtration durch Whatman Filterpapier Nr. 4 entfernt. Die "trockenen" Monomere und Lösungsmittel wurden dann in fest verschlossenen Flaschen gelagert, bis sie zur Herstellung des Copolymers verwendet wurden. Acrylsäureisooctylester (137,5 g), Acrylsäurehydroxyethylester (100,0 g), ELVACITETM 1010 Polymethylmethacrylat-Macromonomer (12,5 g), Essigsäureethylester (318,75 g), Iso propanol (56,25 g) und VAZOTM 52 (0,5 g) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 l/min) für 3 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 45ºC für 24 Stunden eingebracht. Die Flasche wurde herausgenommen, geöffnet, mit zusätzlichen 0,5 g VAZOTM 52 versetzt, wieder mit Stickstoff wie vorstehend gespült, verschlossen und in die Waschvorrichtung für zusätzliche 24 Stunden eingebracht. Der Prozentsatz an Feststoffen der erhaltenen Lösung des Copolymers betrug 39,30%. Die inhärente Viskosität betrug 0,335 dl/g in Essigsäureethylester bei 0,15 g/dl.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Acrylsäurehydroxyethylester:

Polystyrol-Macromonomer (54/36/10)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (135 g), Acrylsäurehydroxyethylester (90 g), Polystyrol- Macromonomer (25,0 g), Essigsäureethylester (356,25 g), Isopropanol (18,75 g) und VAZOTM 52 (0,5 g) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 l/min) für 3 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 45ºC für 24 Stunden eingebracht. Die Flasche wurde herausgenommen, geöffnet, mit zusätzlichen 0,5 g VAZOTM 52 versetzt, wieder mit Stickstoff wie vorstehend gespült, verschlossen und in die Waschvorrichtung für zusätzliche 24 Stunden eingebracht. Der Prozentsatz an Feststoffen der erhaltenen Lösung des Copolymers betrug 41,2%. Die inhärente Viskosität betrug 0,75 dl/g in Essigsäureethylester bei 0,15 g/dl.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Acrylsäurehydroxyethylester:

Polystyrol-Macromonomer (54/36/10)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (135 g), Acrylsäurehydroxyethylester (90 g), Polystyrol- Macromonomer (25,0 g), Essigsäureethylester (318,75 g), Isopropanol (56,25 g) und VAZOTM 52 (0,5 g) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 l/min) für 3 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 45ºC für 24 Stunden eingebracht. Die Flasche wurde herausgenommen, geöffnet, mit zusätzlichen 0,5 g VAZOTM 52 versetzt, wieder mit Stickstoff wie vorstehend gespült, verschlossen und in die Waschvorrichtung für zusätzliche 24 Stunden eingebracht. Der Prozentsatz an Feststoffen der erhaltenen Lösung des Copolymers betrug 39,6%. Die inhärente Viskosität betrug 0,29 dl/g in Essigsäureethylester bei 0,15 g/dl.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester:

Polystyrol-Macromonomer (95/5)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (237,5 g), Polystyrol-Macromonomer (12,5 g), Essigsäureethylester (261,25 g), Isopropanol (13,75 g) und VAZOTM 52 (0,5 g) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 l/min) für 3 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 45ºC für 24 Stunden eingebracht. Die Flasche wurde herausgenommen, geöffnet, mit zusätzlichen 0,5 g VAZOTM 52 versetzt, wieder mit Stickstoff wie vorstehend gespült, verschlossen und in die Waschvorrichtung für zusätzliche 24 Stunden eingebracht. Der Prozentsatz an Feststoffen der erhaltenen Lösung des Copolymers betrug 47,5%. Die inhärente Viskosität betrug 0,45 dl/g in Essigsäureethylester bei 0,15 g/dl.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Essigsäurevinylester:

Polystyrol-Macromonomer (61/37/2)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (134,2 g), Essigsäurevinylester (81,4 g), Polystyrol- Macromonomer (4,4 g), 2,2'-Azobis(isobutyronitril) (0,55 g), Essigsäureethylester (126,0 g) und Toluol (54,0 g) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 l/min) für 2 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 60ºC für 24 Stunden eingebracht. Die erhaltene Copolymerlösung wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) verdünnt. Die inhärente Viskosität in Essigsäureethylester bei 0,2 g/dl wurde mit 0,87 dl/g gemessen.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Essigsäurevinylester:

Polystyrol-Macromonomer (61/37/2)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (134,2 g), Essigsäurevinylester (81,4 g), Polystyrol- Macromonomer (4,4 g), 2,2'-Azobis(isobutyronitril) (0,55 g), Essigsäureethylester (144,0 g) und Toluol (36,0 g) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 l/min) für 2 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 60ºC für 24 Stunden eingebracht. Die erhaltene Copolymerlösung wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) verdünnt. Die inhärente Viskosität in Essigsäureethylester bei 0,2 g/dl wurde mit 1,02 dl/g gemessen.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Essigsäurevinylester:

Polystyrol-Macromonomer (58/37/5)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (127,6 g), Essigsäurevinylester (81,4 g), Polystyrol- Macromonomer (11,0 g), 2,2'-Azobis(isobutyronitril) (0,55 g), Essigsäureethylester (126,0) und Toluol (54,0 g) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 1/min) für 2 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 60ºC für 24 Stunden eingebracht. Die erhaltene Copolymerlösung wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) verdünnt. Die inhärente Viskosität in Essigsäureethylester bei 0,2 g/dl wurde mit 0,89 dl/g gemessen.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Essigsäurevinylester:

Polystyrol-Macromonomer (58/37/5)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (127,6 g), Essigsäurevinylester (81,4 g), Polystyrol- Macromonomer (11,0 g), 2,2'-Azobis(isobutyronitril) (0,55 g), Essigsäureethylester (144,0) und Toluol (36,0 g) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 l/min) für 2 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 60ºC für 24 Stunden eingebracht. Die erhaltene Copolymerlösung wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) verdünnt. Die inhärente Viskosität in Essigsäureethylester bei 0,2 g/dl wurde mit 1,02 dl/g gemessen.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Essigsäurevinylester:

Polymethylmethacrylat-Macromonomer (58/37/5)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (145,0 g), Essigsäurevinylester (92,5 g), ELVACITETM 1020 Polymethylmethacrylat-Macromonomer (12,5 g), 2,2'-Azobis(2,4-dimethylpentannitril) (0,5 g) und Essigsäureethylester (282,0) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 l/min) für 3 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 45ºC für 24 Stunden eingebracht. Die Flasche wurde aus dem Bad herausgenommen, geöffnet, mit weiteren 0,5 g 2,2'-Azobis(2,4-dimethylpentannitril) versetzt, wie vorstehend von Sauerstoff befreit, verschlossen und wieder für zusätzliche 24 Stunden in das rotierende Wasserbad gegeben. Die inhärente Viskosität in Essigsäureethylester bei 0,15 g/dl wurde mit 1,05 dl/g gemessen.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Fssigsäurevinylester:

Polymethylmethacrylat-Macromonomer (58/37/5)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (145,0 g), Essigsäurevinylester (92,5 g), ELVACITETM 1020 Polymethylmethacrylat-Macromonomer (12,5 g), 2,2'-Azobis(2,4-dimethylpentannitril) (0,5 g) und Essigsäureethylester (250,0) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 l/min) für 3 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 45ºC für 24 Stunden eingebracht. Die Flasche wurde aus dem Bad herausgenommen, geöffnet, mit weiteren 0,5 g 2,2'-Azobis(2,4-dimethylpentannitril) versetzt, wie vorstehend von Sauerstoff befreit, verschlossen und wieder für zusätzliche 24 Stunden in das rotierende Wasserbad gegeben. Die inhärente Viskosität in Essigsäureethylester bei 0,15 g/dl wurde mit 1,15 dl/g gemessen.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Essigsäurevinylester:

Polymethylmethacrylat-Macromonomer (53/37/10)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (132,5 g), Essigsäurevinylester (92,5 g), ELVACITETM 1020 Polymethylmethacrylat-Macromonomer (25,0 g), 2,2'-Azobis(2,4-dimethylpentannitril) (0,5 g) und Essigsäureethylester (230,8) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 l/min) für 3 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 45ºC für 24 Stunden eingebracht. Die Flasche wurde aus dem Bad herausgenommen, geöffnet, mit weiteren 0,5 g 2,2'-Azobis(2,4-dimethylpentannitril) versetzt, wie vorstehend von Sauerstoff befreit, verschlossen und wieder für zusätzliche 24 Stunden in das rotierende Wasserbad gegeben. Die inhärente Viskosität in Essigsäureethylester bei 0,15 g/dl wurde mit 0,815 dl/g gemessen.

Herstellung von Acrylsäureisooctylester : Essigsäurevinylester:

Polymethylmethacrylat-Macromonomer (53/37/10)-Copolymer

Acrylsäureisooctylester (132,5 g), Essigsäurevinylester (92,5 g), ELVACITETM 1020 Polymethylmethacrylat-Macromonomer (25,0 g), 2,2'-Azobis(2,4-dimethylpentannitril) (0,5 g) und Essigsäureethylester (204,5) wurden in eine 1 l-Flasche eingebracht. Das Gemisch wurde unter Spülen mit Stickstoff (1 l/min) für 3 Minuten von Sauerstoff befreit. Die Flasche wurde verschlossen und in ein rotierendes Wasserbad bei 45ºC für 24 Stunden eingebracht. Die Flasche wurde aus dem Bad herausgenommen, geöffnet, mit weiteren 0,5 g 2,2'-Azobis(2,4-dimethylpentannitril) versetzt, wie vorstehend von Sauerstoff befreit, verschlossen und wieder für zusätzliche 24 Stunden in das rotierende Wasserbad gegeben. Die inhärente Viskosität in Essigsäureethylester bei 0,15 g/dl wurde mit 0,92 dl/g gemessen.

Herstellung eines "getrockneten" Klebstoffs

Ein getrockneter Klebstoff wird durch Streichbeschichten einer 25 bis 50%igen Feststofflösung des Klebstoffcopolymers mit einer Dicke von 20 bis 25 mil (500 bis 635 um) auf einer Ablöseschicht hergestellt. Die klebstoffbeschichtete Ablöseschicht wird ofengetrocknet (z. B. 4 Min. bei 110ºF (43ºC), 2 Minuten bei 185ºF (85ºC) und 10 Minuten bei 300ºF (149ºC)), um das Lösungsmittel zu entfernen und die Menge an Restmonomeren zu verringern. Das getrocknete Klebstoffpolymer wird von der Ablöseschicht abgezogen und in einem Glasbehälter gelagert.
In den folgenden Beispielen sind alle Prozentsätze Gewicht/Gewicht, wenn nicht anders angegeben. Die Gewichtsprozentsätze der Formulierungen nach Trocknen sind, wenn nicht anders angegeben, berechnete Werte, und nehmen an, daß nur Lösungsmittel während des Trocknungsverfahrens verdampft wurde. Die Abkürzungen IOA, HEA, DMACM, PSMac, PMMAMac und VoAc werden für Acrylsäureisooctylester, Acrylsäurehydroxyethylester, Dimethylacrylamid, Polystyrolmacromonomer, Polymethylmethacrylat-Macromonomer bzw. Essigsäurevinylester verwendet. Das in den Copolymeren in den nachstehenden Beispielen verwendete Polystyrolmacromonomer ist das als Beispiel M-1 im U.S.-Patent Nr. 4,732,808 (Krampe) bezeichnete Macromonomer. Wenn nicht angegeben, war das verwendete Polymethylmethacrylat-Macromonomer ELVACITETM 1010. Die Abkürzungen BS, DDAO, DGME, DIPA, EO, GML, IPM, ISA, LG, ML, OA und PG werden für Stearinsäurebutylester, N,N-Dimethyldodecylamin-N-oxid, Diethylenglycolmonoethylether, Adipinsäurediisopropylester, Ölsäureethylester, Laurinsäuremonoglycerylester, Isopropylmyristat, Isostearinsäure, Laurylglycol, Laurinsäuremethylester, Oleylalkohol bzw. Propylenglycol verwendet. Die Abkürzung LN wird für Levonorgestrel verwendet.

Beispiel 1

Das Copolymer (50 g von 54/36/10 IOA/HEA/PSMac, 41% Feststoffe in 95/5 Essigsäureethylester/Ethanol, inhärente Viskosität ("iv") = 0,75 dl/g und Isopropylmyristat (1,08 g) wurden in einem Glasgefäß vereinigt. Das Gefäß wurde mit einer Kappe verbördelt und etwa 24 Stunden auf eine Walze gegeben. Die erhaltene Formulierung wurde auf eine Naßdicke von 12 mil (305 um) auf eine Siliconablöseschicht [5 mil (127 um) Daubert PESTER] streichbeschichtet. Die beschichtete Ablöseschicht wurde bei 110ºF (43ºC) für 4 Minuten, dann bei 180ºF (82ºC) 4 Minuten ofengetrocknet. Die erhaltene Beschichtung enthielt 95% 54136/10 IOA/HEA/ PSMac-Copolymer und 5% Isopropylmyristat. Die beschichtete Schicht wurde auf die koronabehandelte Seite einer 3 mil (76 um) Polyethylenfolie laminiert. Die Komplianz wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen, und es wurde festgestellt, daß sie 0,42 cm²/N (0,42 · 10&supmin;&sup5; cm²/dyne) (Mittelwert von drei unabhängigen Bestimmungen) beträgt.

Beispiele 2-33

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 wurde eine Reihe behandelter Schichtmaterialien hergestellt, bei denen das Copolymer, der Weichmacher und die Menge des Weichmachers variiert wurden. Das Copolymer, die Art und Menge des Weichmachers, die Naßbeschichtungsdicke und die Komplianzwerte sind in Tabelle 1 gezeigt. Wenn nicht anders angegeben ist jeder J-Wert der Mittelwert von drei unabhängigen Bestimmungen. Wenn die Komplianz "nicht best." war, war die Formulierung zu weich, um untersucht zu werden. Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1

Beispiele 34-38

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 wurde eine Reihe von beschichteten Plattenmaterialien hergestellt, in denen das Copolymer variiert wurde, aber die Menge an IPM theoretisch konstant gehalten wurde. Das Copolymer und die Menge (beide unter Verwendung einer Modifikation des vorstehend beschriebenen Verfahrens berechnet und bestimmt) an IPM, die Naßbeschichtungsdicke und die Komplianzwerte sind in Tabelle 2 gezeigt. Bei dem modifizierten Analyseverfahren bezog die Probenherstellung Kombinieren von 2 ml Essigsäureethylester, der 0,05 mg/ml Acrylsäurelaurylester enthielt, mit 25 mg des Polymers ein. Bei dem modifizierten Analyseverfahren enthielten die Isopropylmyristat-Standards kein Copolymer. Wenn nicht anders angegeben, ist jeder J-Wert der Mittelwert von drei unabhängigen Bestimmungen. Tabelle 2
¹ In Tetrahydrofuran bestimmt
² Mittelwert von 4 Bestimmungen

Beispiel 39

Das Copolymer (50 g von 51/34/15 IOA/HEA/PSMac, 39,2% Feststoffe in 95/5 Essigsäureethylester/Isopropanol, iv = 0,73 dl/g) und Oleylalkohol (8,4 g) wurden in einem Glasgefäß vereinigt. Das Gefäß wurde verbördelt und etwa 24 Stunden auf eine Walze gegeben. Die erhaltene Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 15 mil (381 um) auf einer Siliconablöseschicht [5 mil (127 um) Daubert PESTER] streichbeschichtet. Die beschichtete Ablöseschicht wurde bei 110ºF (43ºC) für 20 Minuten ofengetrocknet. Die erhaltene Beschichtung enthielt theoretisch 70% S 1134/ 15 IOA/HEA/PSMac-Copolymer und 30% Oleylalkohol. Die beschichtete Schicht wurde auf einen Träger (1109 SCOTCHPAKTM lederfarben, Polyesterfolienlaminat, erhältlich von 3M Company) laminiert. Die Komplianz wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen, und es wurde festgestellt, daß sie 0,74 cm²/N (0,74 · 10&supmin;&sup5; cm²/dyne) (Mittelwert von drei unabhängigen Bestimmungen) beträgt. Ein Teil der Beschichtung wurde vom Träger entfernt und auf Oleylalkohol unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens untersucht. Es wurde festgestellt, daß der Gehalt an Oleylalkohol 28% beträgt.

Beispiele 40-106

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 39 wurde eine Reihe beschichteter Plattenmaterialien hergestellt, in denen das Copolymer, der Weichmacher und die Menge des Weichmachers variiert wurden. Das Copolymer, die Art und Menge des Weichmachers (Gew.-%, beide unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren berechnet und bestimmt), die Naßbeschichtungsdicke und die Komplianzwerte sind in Tabelle 3 gezeigt. Wenn nicht anders angegeben, ist jeder J-Wert der Mittelwert von drei unabhängigen Bestimmungen. Tabelle 3 Tabelle 3
Tabelle 3
Tabelle 3
Tabelle 3
Tabelle 3 Tabelle 3
Tabelle 3 Tabelle 3
¹ Mittelwert von vier Bestimmungen
² Einzelne Bestimmung
³ Mittelwert von zwei Bestimmungen
PMMAMac* ist ELVACITETM 1020

Beispiele 107-129

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 39 wurde eine Reihe beschichteter Plattenmaterialien hergestellt, in denen das Copolymer, der Weichmacher und die Menge des Weichmachers variiert wurden. Das Copolymer, die Art und Menge des Weichmachers (Gew.-%), die Naßbeschichtungsdicke und die Komplianzwerte sind in Tabelle 4 gezeigt. Wenn nicht anders angegeben, ist jeder J-Wert der Mittelwert von zwei unabhängigen Bestimmungen. Wenn die Komplianz "nicht best." war, war die Formulierung zu weich, um untersucht zu werden.
Tabelle 4
Tabelle 4
Tabelle 4
PMMAMac* ist ELVACITETM 1020
¹ Mittelwert von vier Bestimmungen
² Einzelne Bestimmung
³ Mittelwert von drei Bestimmungen
&sup4; Der IPM-Gehalt wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens bestätigt.

Beispiel 130

Das Copolymer (6,7306 g von 63/27/10 IOA/DMACM/PMMAMac, 47,8% Feststoffe in 9515 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol, iv = 0,39 dl/g), Levonorgestrel (0,0502 g) und Laurinsäuremethylester (1,7606 g) wurden in einem 40,7 ml (11 Dram)-Glasfläschchen vereinigt. Das Fläschchen wurde verbördelt und dann über Nacht auf einem Plattformschüttler geschüttelt. Die erhaltene Formulierung wurde mit einer Dicke von 16 mil (406 um) auf einer Ablöseschicht (Daubert 164Z 5 mil [127 um] PESTER) streichbeschichtet. Die beschichtete Ablöseschicht wurde 4 Minuten bei 125ºF (52ºC), 2 Minuten bei 185ºF (85ºC) und 2 Minuten bei 225ºF (107ºC) ofengetrocknet. Die erhaltene Klebstoffbeschichtung enthielt 64,0% 63/27/10 IOA/HEA/PMMAMac-Copolymer, 1,0% Levonorgestrel und 35,0% Laurinsäuremethylester. Die beschichtete Schicht wurde dann auf die koronabehandelte Oberfläche eines 3 mil (76,2 um) Polyethylenträgers laminiert. Die Komplianz wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen, und es wurde festgestellt, daß sie 4,4 cm²/N (4,4 · 10&supmin;&sup5; cm²/dyne) betrug.

Beispiele 131-178

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 130 wurde eine Reihe beschichteter Plattenmaterialien hergestellt, um die Wirkung der Erhöhung der Menge an Hautpenetrationsförderern auf die Komplianz bestimmter Levonorgestrel enthaltender Formulierungen zu untersuchen. Die Komplianz wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen. Die Formulierungen und J-Werte sind in Tabelle 5 gezeigt, wobei die Mengen Gew.-% sind. Wenn nicht angegeben, war das Polymethylmethacrylat-Macromonomer ELVACITETM 1010. PMMAMac* gibt an, daß das Polymethylmethacrylat ELVACITETM 1020 war. Tabelle 5 Tabelle 5 Tabelle 5 Tabelle 5 Tabelle 5 Tabelle 5 Tabelle 5 Tabelle 5 Tabelle 5

In-Vitro-Testverfahren der Hautpenetration

Die in den nachstehenden Beispielen angegebenen Hautpenetrationsdaten wurden unter Verwendung des folgenden Testverfahrens erhalten.
Der Teil der Zelle unter der fixierten Haut wird vollständig mit Rezeptorflüssigkeit (30% N-Methyl-2-pyrrolidon in Wasser) gefüllt, sodaß die Rezeptorflüssigkeit in Kontakt mit der Haut ist. Die Rezeptorflüssigkeit wird unter Verwendung eines Magnetrührers (nicht veranschaulicht) gerührt. Die Probenentnahmeöffnung 30 wird, wenn nicht in Verwendung, abgedeckt.
Wenn eine transdermale Abgabevorrichtung beurteilt wird, wird die Haut über die Öffnung des unteren Teils der Diffusionszelle gelegt, die Ablöseschicht von einem Pflaster mit 2,0 cm² entfernt und das Pflaster auf die Haut aufgebracht und gepreßt, um einen gleichmäßigen Kontakt mit der Haut zu bewirken. Die Diffusionszelle wird zusammengebaut und der untere Teil mit 10 ml warmer (32ºC) Rezeptorflüssigkeit gefüllt.
Die Zelle wird in eine Kammer mit konstanter Temperatur (32 ± 2ºC) und Feuchtigkeit (50 ± 10% relative Feuchtigkeit) gegeben. Die Rezeptorflüssigkeit wird mit einem Magnetrührer während des Experiments gerührt, um eine gleichmäßige Probe und verringerte Diffusionsbarriere auf der dermalen Seite der Haut sicherzustellen. Das gesamte Volumen der Rezeptorflüssigkeit wird zu bestimmten Zeitintervallen (6, 12, 24, 48 und 72 Stunden) entnommen und unmittelbar durch frische Flüssigkeit ersetzt. Die entnommene Flüssigkeit wird durch ein 0,45 um Filter filtriert. 1 ml des Filtrats wird dann auf Levonorgestrel unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (Säule: 15 cm · 4,6 mm I.D. ZORBAXTM RX-C18 von DuPont, 5 um Teilchengröße; Mobile Phase: 60/40 V/V Wasser/Acetonitril; Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/Min.; Laufzeit: 11,0 Min.; Nachweis: UV bei 230 nm) analysiert. Die kumulative Menge an Levonorgestrel, die durch die Haut penetriert, wird berechnet. Der größte Anstieg einer Kurve der kumulativen Penetration gegen die Zeit wird als Levonorgestrelfluß im stationären Zustand, gemessen in ug/cm /Stunde, angegeben.

Beispiel 179

Levonorgestrel (19,85 g), Laurinsäuremethylester (330,8 g), Propylenglycol (198,5 g), Laurinsäuremonoglycerylester (33,08 g), N,N-Dimethyldodecylamin-N-oxid (19,85 g) und Copolymer (1803 g von 55/40/5 IOA/HEAIPMMAMac-Copolymer, 40 % Feststoffe in 95/5 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol, das getrocknet, dann wiederaufgelöst worden war, iv = 0,59 dl/g nach Trocknen) wurden in einen 3,8 l (1 Gallone) Polyethylenballon hoher Dichte gegeben. Der Ballon wurde fest verbördelt, dann für 19 Stunden auf einen Walzschüttler gegeben. Der Ballon wurde stehengelassen, bis alle eingefangenen Luftblasen verschwunden waren. Die erhaltene Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 16 mil (406 um) auf eine siliconbeschichtete Polyesterfolie (5 mil, 127 um) streichbeschichtet. Die beschichtete Ablöseschicht wurde 30 Minuten bei 127ºF (53ºC) ofengetrocknet. Die erhaltene Klebstoffbeschichtung enthielt 1,5% Levonorgestrel, 15,0% Propylenglycol, 25,0% Laurinsäuremethylester, 2,5% Laurinsäuremonoglycerylester, 1,5% N,N-Dimethyldodecylamin-N-oxid und 54,5% 55/40/5 IOA/HEA/PMMAMac-Copolymer. Man ließ die beschichtete Schicht 10 Minuten abkühlen, dann wurde sie auf die koronabehandelte Seite einer 2 mil (51 um) Polypropylenfolie laminiert. Die Komplianz wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen, und es wurde festgestellt, daß sie 6,57 cm²/N (6,57 · 10&supmin;&sup5; cm²/dyne) betrug. Die Hautpenetration durch die Haut eines menschlichen Leichnams wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen; es wurde festgestellt, daß der Fluß des stationären Zustands 0,166 ug/cm /Std. betrug.

Beispiel 180

Levonorgestrel (18,29 g), Laurinsäuremethylester (457,2 g), Laurinsäuremonoglycerylester (65,31 g), N,N-Dimethyldodecylamin-N-oxid (13,06 g) und Copolymer (1401 g von 50/40/10 IOA/DMACM/PMMAMac-Copolymer, 53,7% Feststoffe in 95/5 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol, welche getrocknet, dann wiederaufgelöst worden sind, iv = 0,55 dl/g vor Trocknen; iv = 0,52 dl/g nach Trocknen) wurden in einen 3,8 1 (1 Gallone) Polyethylenballon hoher Dichte gegeben. Der Ballon wurde fest verbördelt, dann für 19 Stunden auf einen Walzschüttler gegeben. Der Ballon wurde stehengelassen, bis alle eingefangenen Luftblasen verschwunden waren. Die erhaltene Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 12 mil (305 um) auf eine siliconbeschichtete Polyesterfolie (5 mil, 127 um) streichbeschichtet. Die beschichtete Ablöseschicht wurde 80 Minuten bei 127ºF (53ºC) ofengetrocknet. Die erhaltene Klebstoffbeschichtung enthielt 1,4 % Levonorgestrel, 35,0% Laurinsäuremethylester, 5,0% Laurinsäuremonoglycerylester, 1,0% N,N-Dimethyldodecylamin-N-oxid und 57,6% 50/40/10 IOA/DMACN/PMMAMac-Copolymer. Man ließ die beschichtete Schicht 10 Minuten abkühlen, dann wurde sie auf die koronabehandelte Seite einer 2 mil (51 um) Polypropylenfolie laminiert. Die Komplianz wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen, und es wurde festgestellt, daß sie 5,74 cm²/N (5,74 · 10&supmin;&sup5; cm²/dyne) betrug. Die Hautpenetration durch die Haut eines menschlichen Leichnams wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen; es wurde festgestellt, daß der Fluß des stationären Zustands 0,148 ug/cm²/Std. betrug.

Beispiel 181

Levonorgestrel (18,04 g), Laurinsäuremethylester (264,6 g), Tetraglycol (96,23 g), Laurinsäuremonoglycerylester (60,14 g), N,N-Dimethyldodecylamin-N-oxid (12,03 g) und Copolymer (1400 g von 50140/10 IOA/DMACM/PMMAMac-Copolymer, 53,7 % Feststoffe in 95/5 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol, welche getrocknet, dann wiederaufgelöst worden war, iv = 0,55 dl/g vor Trocknen; iv = 0,52 dl/g nach Trocknen) wurden in einen 3,8 l (1 Gallone) Polyethylenballon hoher Dichte gegeben. Der Ballon wurde fest verbördelt, dann für 19 Stunden auf einen Walzschüttler gegeben. Der Ballon wurde stehengelassen, bis alle eingefangenen Luftblasen verschwunden waren. Die erhaltene Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 13 mil (330 um) auf eine siliconbeschichtete Polyesterfolie (5 mil, 127 um) streichbeschichtet. Die beschichtete Ablöseschicht wurde 75 Minuten bei 127ºF (53ºC) ofengetrocknet. Die erhaltene Klebstoffbeschichtung enthielt 1,5% Levonorgestrel, 22,0% Laurinsäuremethylester, 8,0% Tetraglycol, 5,0% Laurinsäuremonoglycerylester, 1,0% N,N-Dimethyldodecylamin-N- oxid und 62,5% 50/40/10 IOA/DMACM/PMMAMac-Copolymer. Man ließ die beschichtete Schicht 10 Minuten abkühlen, dann wurde sie auf die koronabehandelte Seite einer 2 mil (51 um) Polypropylenfolie laminiert. Die Komplianz wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen, und es wurde festgestellt, daß sie 8,72 cm²/N (8,72 · 10&supmin;&sup5; cm²/dyne) betrug. Die Hautpenetration durch die Haut eines menschlichen Leichnams wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen; es wurde festgestellt, daß der Fluß des stationären Zustands 0,131 ug/cm²/Std. betrug.

Beispiel 182

Copolymer (50,13 g von 57/38/5 IOA/HEA/PMMAMac, 39,5% Feststoffe in 97/3 Essigsäureethylester/Isopropanol, iv = 0,69 dl/g) und Nicotin (5,04 g) wurden in einem Glasgefäß vereinigt. Das Gefäß wurde verbördelt und 15 Minuten geschüttelt. Die erhaltene Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 8 mil (203 um) auf eine siliconbeschichtete Polyesterablöseschicht (5 mil (127 um) Daubert) streichbeschichtet. Die beschichtete Ablöseschicht wurde 30 Minuten bei 110ºF (43ºC) ofengetrocknet. Die erhaltene Beschichtung enthielt theoretisch 79,71% 57/38/5 IOA/ HEA/PMMAMac-Copolymer und 20,29% Nicotin. Die beschichtete Schicht wurde auf einen Träger (1109 SCOTCHPAKTM lederfarben, Polyesterfolienlaminat, erhältlich von 3M Company) laminiert. Die Komplianz wurde 4 Stunden nachdem das Laminat hergestellt worden war, unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen, und es wurde festgestellt, daß sie 1,79 cm²/N (1,79 · 10&supmin;&sup5; cm²/dyne) betrug. Die Komplianz wurde wieder gemessen, nachdem man das Laminat über Nacht stehen ließ, und es wurde fest gestellt, daß sie 1,5 cm²/N (1,5 · 10&supmin;&sup5; cm²/dyne) (Mittelwert von zwei unabhängigen Bestimmungen) betrug.

Beispiel 183

Die in Beispiel 182 hergestellte Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 6 mil (152 um) auf eine siliconbeschichtete Polyesterablöseschicht (5 mil (127 um) Daubert) streichbeschichtet. Die beschichtete Ablöseschicht ließ man 100 Minuten bei Umgebungstemperatur (22ºC) trocknen. Die erhaltene Beschichtung enthielt theoretisch 79,71% 57/38/5 IOA/HEA/PMMAMac-Copolymer und 20,29% Nicotin. Die beschichtete Schicht wurde auf einen Träger (1109 SCOTCHPAKTM lederfarben, Polyesterfolienlaminat, erhältlich von 3M Company) laminiert. Die Komplianz wurde gemessen, nachdem man das Laminat über ein Wochenende stehen ließ, und es wurde festgestellt, daß sie 2,4 cm²/N (2,4 · 10&supmin;&sup5; cm²/dyne) (Mittelwert von zwei unabhängigen Bestimmungen) betrug.

Beispiel 184

Copolymer (10,0 g von 55/9/28/8 Acrylsäure-2-ethylhexylester/Essigsäurevinylester/Acrylsäuretetrahydrofurfurylester/ELVACITETM 1020 PMMAMac 37,28% Feststoffe in 90/10 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol, iv = 0,706 dl/g) und Isopropylmyristat (0,93 g) wurden vereinigt, dann gemischt, um eine homogene Formulierung bereitzustellen. Die Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 15 mil (381 um) auf eine Polyethylenterephthalatfolie aufgetragen, dann luftgetrocknet, um einen Haftkleber mit sauberer Ablösung von der Haut bereitzustellen.

Beispiel 185

Copolymer (10,0 g von 55/9/28/8 Acrylsäure-2-ethylhexylester/Essigsäurevinylester/Acrylsäuretetrahydrofurfurylester/ELVACITETM 1020 PMMAMac 37,28% Feststoffe in 90/10 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol, iv = 0,706 dl/g) und Isopropylmyristat (1,60 g) wurden vereinigt, dann gemischt, um eine homogene Formulierung bereitzustellen. Die Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 15 mil (381 um) auf eine Polyethylenterephthalatfolie aufgetragen, dann luftgetrocknet, um einen Haftkleber mit sauberer Ablösung von der Haut bereitzustellen.

Beispiel 186

Copolymer (10,0 g von 82/10/8 IOA/Methacrylsäure-2-hydroxyethylester/ELVACITETM 1020 PMMAMac 38,7% Feststoffe in 95/5 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol, iv = 0,378 dl/g) und Oleylalkohol (0,97 g) wurden vereinigt; dann ge mischt, um eine homogene Formulierung bereitzustellen. Die Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 15 mil (381 um) auf eine Polyethylenterephthalatfolie aufgetragen, dann luftgetrocknet, um einen Haftkleber mit sauberer Ablösung von der Haut bereitzustellen.

Beispiel 187

Copolymer (10,0 g von 77/4/15/4 IOA/Acrylamid/DMACM/ELVACITETM 1020 PMMAMac 39,5% Feststoffe in 95/5 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol, iv = 0,443 dl/g) und Isopropylmyristat (0,99 g) wurden vereinigt, dann gemischt, um eine homogene Formulierung bereitzustellen. Die Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 15 mil (381 um) auf eine Polyethylenterephthalatfolie aufgetragen, dann luftgetrocknet, um einen aggressiven Haftkleber mit sauberer Ablösung von der Haut bereitzustellen.

Beispiel 188

Copolymer (10,0 g von 74/9/9/8 Acrylsäure-2-ethylhexylester/N-Vinylpyrrolidon/Acrylsäure-2-hydroxyethylester/ELVACITETM 1020 PMMAMac 39,4% Feststoffe in 9515 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol, iv = 0,365 dl/g) und Isopropylmyristat (0,99 g) wurden vereinigt, dann gemischt, um eine homogene Formulierung bereitzustellen. Die Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 15 mil (381 um) auf eine Polyethylenterephthalatfolie aufgetragen, dann luftgetrocknet, um einen aggressiven Haftkleber mit sauberer Ablösung von der Haut bereitzustellen.

Beispiel 189

Copolymer (10,0 g von 55/9/28/8 IOA/Methacrylsäurebutylester/Acrylsäureethoxyethoxyethylester/ELVACITETM 1020 PMMAMac 38,3% Feststoffe in 95/5 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol, iv = 0,78 dl/g) und Oleylalkohol (0,96 g) wurden vereinigt, dann gemischt, um eine homogene Formulierung bereitzustellen. Die Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 15 mil (381 um) auf eine Polyethylenterephthalatfolie aufgetragen, dann luftgetrocknet, um einen Haftkleber mit sauberer Ablösung von der Haut bereitzustellen.

Beispiel 190

Copolymer (10,0 g von 55/9/28/8 IOA/Methacrylsäurebutylester/Acrylsäureethoxyethoxyethylester/ELVACITETM 1020 PMMAMac 38,3% Feststoffe in 95/5 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol, iv = 0,78 dl/g) und Oleylalkohol (1,64 g) wurden vereinigt, dann gemischt, um eine homogene Formulierung bereitzustellen. Die Formu lierung wurde mit einer Naßdicke von 15 mil (381 um) auf eine Polyethylenterephthalatfolie aufgetragen, dann luftgetrocknet, um einen Haftkleber mit beschränkter Klebrigkeit und sauberer Ablösung von der Haut bereitzustellen.

Beispiel 191

Copolymer (10,0 g von 55/9128/8 IOA/Methacrylsäurebutylester/Acrylsäureethoxyethoxyethylester/ELVACITETM 1020 PMMAMac 38,5% Feststoffe in 95/5 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol, iv = 0,78 dl/g) und Oleylalkohol (0,96 g) wurden vereinigt, dann gemischt, um eine homogene Formulierung bereitzustellen. Die Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 15 mil (381 um) auf eine Polyethylenterephthalatfolie aufgetragen, dann luftgetrocknet, um einen Haftkleber mit sauberer Ablösung von der Haut bereitzustellen.

Beispiel 192

Copolymer (10,0 g von 55/9/2818 IOA/Acrylsäurebutylester/Acrylsäureethoxyethoxyethylester/ELVACITETM 1020 PMMAMac 38,5% Feststoffe in 95/5 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol, iv = 0,78 dl/g) und Oleylalkohol (1,65 g) wurden vereinigt, dann gemischt, um eine homogene Formulierung bereitzustellen. Die Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 15 mil (381 um) auf eine Polyethylenterephthalatfolie aufgetragen, dann luftgetrocknet, um einen Haftkleber mit beschränkter Klebrigkeit und mit sauberer Ablösung von der Haut bereitzustellen.

Beispiel 193

Copolymer (100 g von 61/37/2 IOA/VoAc/PSMac, 34% Feststoffe in 84/16 Essigsäureethylester/Toluol, iv = 0,87 dl/g) und Oleylalkohol (14,57 g) wurden in einem Glasgefäß vereinigt. Der Fermentor wurde über Nacht auf einen Walzschüttler gegeben. Die erhaltene Formulierung wurde mit einer Naßdicke von etwa 7 mil (178 um) auf eine 2 mil (51 um) Polyethylenterephthalatfolie streichbeschichtet. Die beschichtete Folie wurde 20 Minuten bei 110ºF (43ºC) ofengetrocknet. Die erhaltene Beschichtung enthielt theoretisch 70% 61/37/2 IOA/VoAc/PSMac-Copolymer und 30% Oleylalkohol. Die beschichtete Folie wurde auf sich selbst zurückgefaltet, wobei ein "Sandwich" gebildet wurde, und die Komplianz unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen. Es wurde festgestellt, daß die Komplianz 6,8 cm²/N (6,8 · 10&supmin;&sup5; cm²/dyne) (Mittelwert von drei unabhängigen Bestimmungen) betrug.

Beispiele 194-218

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 193 wurde eine Reihe beschichteter Plattenmaterialien hergestellt, in denen das Copolymer, der Weichmacher und die Menge des Weichmachers variiert wurden. Das Copolymer, die Art und Menge (Gew.-%) des Weichmachers und die Komplianzwerte sind in Tabelle 6 gezeigt, wobei jeder J-Wert der Mittelwert von drei unabhängigen Bestimmungen ist. Das verwendete Polymethylmethacrylat-Macromonomer war ELVACITETM 1020. Tabelle 6 Tabelle 6 Tabelle 6

Beispiel 219

Copolymer (58/37/5 IOA/VoAc/PSMac, 34% Feststoffe in 84/16 Essigsäureethylester/Toluol, iv = 0,89 dl/g) wurde mit einer Naßdicke von etwa 7 mil (178 um) auf eine 2 mil (51 um) Polyethylenterephthalatfolie streichbeschichtet. Die beschichtete Folie wurde 20 Minuten bei 160º F (71ºC) und dann für 10 Minuten bei 210º F (99ºC) ofengetrocknet. Pflaster (5 cm² Kreise), die jeweils 0,044 g trockenen Klebstoff enthielten, wurden aus der klebstoffbeschichteten Folie geschnitten. Nicotin (0,011 g) wurde auf den Klebstoff jedes Pflasters unter Verwendung einer Mikropipette gegeben, um ein Pflaster mit einer Klebstoffschicht bereitzustellen, die 20 Gew.-% Nicotin enthielt. Die Klebstoffschicht wurde mit einer Ablöseschicht (SCOTCHPAKTM 1022) bedeckt und über Nacht äquilibriert. Geschwindigkeit und Ausmaß der Freisetzung von Nicotin aus dem Pflaster wurde unter Verwendung des nachstehend beschriebenen Testverfahrens bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 7 gezeigt, in der jeder Eintrag der Mittelwert von drei unabhängigen Bestimmungen ist.

Beispiel 220

Das Verfahren von Beispiel 219 wurde unter Verwendung eines 58/37/5 IOA/VoAc/PSMac mit iv = 1,02 dl/g wiederholt. Geschwindigkeit und Ausmaß der Freisetzung von Nicotin aus dem Pflaster wurde unter Verwendung des nachstehend beschriebenen Testverfahrens bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 7 gezeigt, in der jeder Eintrag der Mittelwert von drei unabhängigen Bestimmungen ist.

In-vitro-Freisetzung von Nicotin

Das Verfahren beschreibt das zum Bestimmen der in-vitro-Freisetzungseigenschaften von transdermalen Nicotinabgabepflastern verwendete Auflösungstestverfahren.
Das Verfahren verwendet eine Hanson-Auflösungsapparatur, wobei die Temperatur der Auflösungsmedien auf 32ºC eingestellt wird; die Rührgeschwindigkeit auf 50 Upm eingestellt wird; und die Rührhöhe über der Probe auf 25 mm eingestellt wird.
Jedes Pflaster (5 cm²) wird mit einem doppelseitigen Klebeband auf einer getrennten Edelstahlplatte befestigt, sodaß die Ablöseschicht nach oben zeigt (der Träger ist in direktem Kontakt mit dem doppelseitigen Band). Jeder Auflösungskolben wird mit 500 ml 0,1 mol/l Phosphatpuffer (pH-Wert 6,0) gefüllt und die Temperatur des Puffers auf 32 ± 0,5ºC äquilibriert.
Die Ablöseschicht wird vom Pflaster entfernt und das befestigte Pflaster in den Auflösekolben gegeben. Nach 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 240, 480 und 720 Minuten werden 4 ml-Proben entnommen und auf den Nicotingehalt unter Verwendung von UV- Spektrophotometrie mit einer auf 262 nm eingestellten Wellenlänge unter Verwendung eines 1 cm Flusses durch die Spektrophotometerzelle analysiert. Die Ergebnisse sind als kumulative Prozentsätze von freigesetztem Nicotin angegeben. Tabelle 7 In-vitro-Nicotinfreisetzung

Beispiel 221

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 219 wurden Pflaster mit einer 25 Gew.-% Nicotin enthaltenden Klebstoffschicht unter Verwendung eines 53/37/10 IOA/VoAc/ELVACITETM 1020 Copolymer mit iv = 0,92 dl/g hergestellt. Die Klebstoffschicht des Pflasters wies viele Luftblasen auf. Es wurde festgestellt, daß die Komplianz 1,5 cm²/N (1,5 · 10&supmin;&sup5; cm²/dyne) (Mittelwert von drei unabhängigen Bestimmungen) betrug:

Beispiel 222

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 219 wurden Pflaster mit einer 25 Gew.-% Nicotin enthaltenden Klebstoffschicht unter Verwendung eines 58/37/5 IOA/VoAc/ELVACITETM 1020-Copolymers mit iv = 1,15 dl/g hergestellt. Es wurde festgestellt, daß die Komplianz 0,9 cm²/N (0,9 · 10&supmin;&sup5; cm²/dyne) (Mittelwert von drei unabhängigen Bestimmungen) betrug.

Beispiel 223

Propylenglycol (1,52 g), Laurinsäuremethylester (2,54 g), Laurinsäuremonoglycerylester (0,25 g), N,N-Dimethyldodecylamin-N-oxid (0,15 g), getrocknetes Copolymer (5,53 g von 55/40/5 IOA/HEA/PMMAMac, iv = 0,45 dl/g vor Trocknen) und Lösungsmittel (15 g 95/5 G/G Essigsäureethylester/Isopropanol) wurden vereinigt und gemischt, um eine homogene Beschichtungsformulierung bereitzustellen. Die Formulierung wurde mit einer Naßdicke von 20 mil (508 um) auf eine siliconbeschichtete Polyesterablöseschicht (Daubert PESTER) aufgetragen. Die beschichtete Ablöseschicht wurde 4 Minuten bei 43ºC, 3 Minuten bei 85ºC und 2 Minuten bei 107ºC ofengetrocknet. Die beschichtete Ablöseschicht wurde dann auf die koronabehandelte Seite einer klaren 2 mil (51 um) Polypropylenfolie laminiert. Pflaster (kreisförmig, 5 cm²) wurden aus dem erhaltenen Laminat formgeschnitten. Ein Pflaster wurde auf den linken Vorderarm eines Menschen aufgebracht. Ein zweites Pflaster wurde auf den rechten Vorderarm der gleichen Person aufgebracht. Der Prozentsatz der Pflasteroberfläche, die auf der Haut haftete, wurde annähernd durch optische Untersuchung durch den klaren Träger bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 8 gezeigt.

Beispiele 224-261

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 223 wurde eine Reihe von Pflastern hergestellt und die Haftung an die Haut untersucht, um die Wirkung von Copolymerzusammensetzung, inhärenter Viskosität des Copolymers, Naßbeschichtungsdicke, Weichmacherzusammensetzung und der Menge des Weichmachers auf die Haftung auf der Haut zu bestimmen. Die Formulierungen (Mengen sind Gew.-%) und Haftungsbeurteilungen sind in der nachstehenden Tabelle 8 gezeigt, wobei das Fehlen eines Eintrags angibt, daß die Haftung zu diesem Zeitpunkt nicht untersucht wurde, "OFF" bedeutet, daß das Pflaster von selbst abfiel und "R" bedeutet, daß das Pflaster durch die Person entfernt wurde. Die gesamte Haftungsuntersuchung wurde bei der gleichen Person durchgeführt, und wenn nicht anders angegeben, wurde das Pflaster auf den linken Vorderarm geklebt. Tabelle 8 Tabelle 8 Tabelle 8 Tabelle 8 Tabelle 8 Tabelle 8

Tabelle 8

* PMMAMac ist ELVACITETM 1020
¹ Die Formulierung enthielt auch 1,5% DDAO
² Haftungstest wurde am rechten Arm der Person durchgeführt.

Claims

1. Transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung, umfassend:

(1) einen Träger;

(2) eine an einer Seite des Trägers aufgebrachte Matrix, die umfaßt:

(a) ein Copolymer, umfassend

(i) ein oder mehrere A-Monomere, ausgewählt aus Acrylsäurealkylestern mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und Methacrylsäurealkylestern mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; und

(ii) gegebenenfalls ein oder mehrere ethylenisch ungesättigte B- Monomere, die mit dem A-Monomer copolymerisierbar sind; und

(iii) ein Macromonomer, das mit den vorstehend definierten A- und B-Monomeren copolymerisierbar ist und ein Molekulargewicht im Bereich von 500 - 500000 aufweist;

(b) einen im Copolymer gelösten Weichmacher; und

(c) wenn der Weichmacher therapeutisch nicht wirksam ist, eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneistoffs,

wobei die Struktur und Menge der Comonomere im Copolymer, die inhärente Viskosität des Copolymers und die Menge und Struktur des Arzneistoffs und des Weichmachers so sind, daß eine Matrix mit einem Komplianzwert im Bereich von 2 · 10&supmin;¹ cm²/N (2 · 10&supmin;&sup6; cm²/dyne) bis 4 · 10² cm²/N (4 · 10&supmin;³ cm²/dyne) bereitgestellt wird.

2. Transdermale Arnzeistoff-Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, in der das B- Monomer oder die B-Monomere ausgewählt sind aus Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, einem Acrylsäurehydroxyalkylester mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Hydroxyalkylrest, einem Methacrylsäurehydroxyalkylester mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Hydroxyalkylrest, Acrylamid, Methacrylamid, einem alkylsubstituierten Acrylamid mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Diacetonacrylamid, einem Dialkylacrylamid mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, N-Vinyl-N-methylacetamid, N-Vinylvalerolactam, N-Vinylcaprolac tam, N-Vinyl-2-pyrrolidon, Methacrylsäureglycidylester, Acrylsäurealkoxyethylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, Methacrylsäurealkoxyethylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, Acrylsäure-2-ethoxyethoxyethylester, Methacrylsäurefurfurylester, Acrylsäurefurfurylester, Acrylsäuretetrahydrofurfurylester, Methacrylsäuretetrahydrofurfurylester, Methacrylsäuremonopropylenglycolester, Acrylsäuremonopropylenglycolester, Acrylsäurepolyethylenglycolester, Methacrylsäurepolyethylenglycolester, Acrylsäurepolyethylenglycolestermethylether, Polyethylenoxidmethyletheracrylat, Acrylsäuredi(C&sub1;-C&sub4;)- alkylaminoethylester, Methacrylsäuredi(C&sub1;-C&sub4;)alkylaminoethylester, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylaminopropylmethacrylamid, Acrylnitril, Methacrylnitril und Essigsäurevinylester.

3. Transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, in der das A- Monomer in einer Menge von 40 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Monomere, im Copolymer vorhanden ist.

4. Transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, in der das A- Monomer ausgewählt ist aus Acrylsäureisooctylester, Acrylsäure-2-ethylhexylester, Acrylsäurebutylester und Acrylsäurecyclohexylester.

5. Transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, in der das B- Monomer ausgewählt ist aus Hydroxyethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Glycerylacrylat, N,N-Dimethylacrylamid, 2-Ethoxyethoxyethylacrylat, 2-Ethoxyethylacrylat, Tetrahydrofurfurylacrylat, Acrylsäure, Acrylamid und Vinylacetat.

6. Transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, in der das Macromonomer eine Verbindung der Formel

ist, wobei X eine Einheit ist, die eine mit den A- und B-Monomeren copolymerisierbare ethylenisch ungesättigte Gruppe umfaßt, R² ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, R³ ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder ein Rest eines Radikalinitiators ist, n eine ganze Zahl von 20 bis 500 ist und jeder der Reste R&sup4; ein einwertiger Rest ist, der unabhängig ausgewählt ist aus

-CN und -CO&sub2;R&sup6;, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist und R&sup6; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist.

7. Transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, in der das Macromonomer ausgewählt ist aus Polymethylmethacrylat-Macromonomer, Styrol/Acrylnitril-Macromonomer und Polystyrol-Macromonomer.

8. Transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, in der der Weichmacher ausgewählt ist aus der Gruppe von C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Fettsäuren, C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Fettalkoholen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylestern von C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Fettsäuren, Monoglyceriden von C&sub8;- C&sub2;&sub2;-Fettsäuren, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylestern von C&sub6;-C&sub8;-Disäuren, Tetrahydrofurfurylalkohol-Polyethylenglycolether, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethoxyethoxyethanol, Diethylenglycolmonomethylether, N,N-Dimethyldodecylamin-N-oxid, 2- (2-Ethoxyethoxy)ethanol oder Kombinationen der vorstehenden oder aus der Gruppe von Dimethylsulfoxid, Glycerin, Ethanol, Essigsäureethylester, Acetessigester, N-Methylpyrrolidon, Isopropylalkohol, Alkylarylethern von Polyethylenoxid, Polyethylenoxidmonomethylethern und Polyethylenoxiddimethylethern oder aus der Gruppe von Nicotin, Nitroglycerin, Chlorpheniramin, Nicotinsäurebenzylester, Orphenadrin, Scopolamin und Valpronsäure.

9. Hauthaftkleber, umfassend:

(1) ein Copolymer, umfassend

(a) ein oder mehrere A-Monomere, ausgewählt aus Acrylsäurealkylestern mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und Methacrylsäurealkylestern mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; und

(b) gegebenenfalls ein oder mehrere ethylenisch ungesättigte B-Monomere, die mit dem A-Monomer copolymerisierbar sind; und

(c) ein Macromonomer, das mit den vorstehend definierten A- und B- Monomeren copolymerisierbar ist und ein Molekulargewicht im Bereich von 500 - 500000 aufweist; und

(2) einen im Copolymer gelösten Weichmacher,

wobei die Struktur und Menge der Comonomere im Copolymer, die inhärente Viskosität des Copolymers und die Menge und Struktur des Weichmachers so sind, daß ein Hauthaftkleber mit einem Komplianzwert im Bereich von 2 · 10&supmin;¹ cm²/N (2 · 10&supmin;&sup6; cm²/dyne) bis 4 · 10² cm²/N (4 · 10&supmin;³ cm²/dyne) bereitgestellt wird.

10. Hauthaftkleber nach Anspruch 9 oder transdermale Arzneistoff-Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, wobei das B-Monomer oder die B-Monomere eine funktionelle Gruppe, ausgewählt aus einer Carbonsäure, einem Carbonsäureester, einer Hydroxyl-, Sulfonamid-, Harnstoff-, Carbamat-, Carboxamid-, Amin-, Oxy-, Oxo- und Cyanogruppe, umfassen.