Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA019919B1 - Способ подавления роста или метастазирования ангиогенез-зависимой опухоли - Google Patents

Способ подавления роста или метастазирования ангиогенез-зависимой опухоли Download PDF

Info

Publication number
EA019919B1
EA019919B1 EA200970947A EA200970947A EA019919B1 EA 019919 B1 EA019919 B1 EA 019919B1 EA 200970947 A EA200970947 A EA 200970947A EA 200970947 A EA200970947 A EA 200970947A EA 019919 B1 EA019919 B1 EA 019919B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
study
action
under
angiogenesis
human
Prior art date
Application number
EA200970947A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970947A1 (ru
Inventor
Жикан Ку
Эншу Миттал Рой
Субраманиам Анансан
Original Assignee
Саузерн Рисерч Инститьют
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Саузерн Рисерч Инститьют filed Critical Саузерн Рисерч Инститьют
Publication of EA200970947A1 publication Critical patent/EA200970947A1/ru
Publication of EA019919B1 publication Critical patent/EA019919B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение в целом относится к лечению или профилактике заболеваний, связанных с ангиогенезом, путем введения указанному пациенту определенного соединения, подавляющего или существенно уменьшающего ангиогенез. Соединение, используемое согласно настоящему изобретению, проявляет хорошую антиангиогенную активность, а также демонстрирует профилактический эффект предотвращения и существенного уменьшения ангиогенеза. Примером такого соединения является битионол.

Description

Настоящее изобретение в целом относится к лечению или профилактике заболеваний, связанных с ангиогенезом, путем введения пациенту определенного соединения, ингибирующего или существенно уменьшающего ангиогенез. Соединение, применяемое согласно настоящему изобретению, проявляет хорошую антиангиогенную активность, а также демонстрирует профилактический эффект, обеспечивающий предотвращение и существенное уменьшение ангиогенеза. Примером такого соединения является битионол.
Уровень техники
Ангиогенез представляет собой образование новых кровеносных сосудов из уже существующих капилляров и является последовательностью событий, которые играют ключевую роль во многих физиологических и патологических процессах. Нормальный рост тканей, например, при эмбриональном развитии, заживлении ран и менструальном цикле, характеризуется зависимостью от образования новых сосудов для снабжения кислородом и питательными веществами, а также для удаления продуктов жизнедеятельности. Большое число различных и не связанных друг с другом заболеваний также ассоциировано с образованием новой сосудистой сети. Некоторые патологии включают состояния, при которых ангиогенез является низким и необходимо его усиление для облегчения болезненного состояния. Патологии с неадекватным образованием кровеносных сосудов включают ишемию периферических и коронарных артерий и инфаркт, хроническое незаживление ран и язвы. Однако чаще встречается избыточный ангиогенез, который является важной характеристикой различных патологий, включая патологии, характеризующиеся или связанные с аномальной или неконтролируемой пролиферацией клеток. К патологиям, включающим избыточный ангиогенез, относится, например, рак (как солидные, так и гематологические опухоли), сердечно-сосудистые заболевания (в частности, атеросклероз и рестеноз), хроническое воспаление (ревматоидный артрит, болезнь Крона), диабет (диабетическая ретинопатия), псориаз, эндометриоз, неоваскулярная глаукома и ожирение. См. СпГПоеп & Мо1ета, Апдюдепехщ: Ро1еийа18 Гог Рйагтасо1ощс 1п1егуепЦоп ίη 1Пе Тгеа1теп1 оГ Сапсег, СагбюуахсФаг Ощеахех, апб СНгошс 1пГ1атта1юп. РНагтасо1. Неу. 52, 237-268 (2000).
В целом процесс ангиогенеза влечет за собой пролиферацию и миграцию неподвижного в норме эндотелия, регулируемый протеолиз околоклеточного матрикса и синтез новых компонентов внеклеточного матрикса в результате развития капилляров. Установление новых внутри- и межклеточных контактов и морфологическая дифференцировка клеток эндотелия в сетях капилляроподобных трубочек создает основу для их последующего созревания, ветвления, ремоделирования и избирательной регрессии с образованием высокоорганизованной функциональной сети микрососудов. Аутокринные, паракринные и амфикринные взаимодействия эндотелия сосудов с компонентами окружающей его стромы, а также с проангиогенными и ангиостатическими цитокинами и факторами роста, управляющими физиологическим ангиогенезом, обычно жестко регулируются в пространстве и во времени. См. Оахрапш, ТНе На1юпа1е апб РиФге Ро1еп11а1 оГ Апдюдепехщ ФЫЬйогх ίη №ор1а81а, ΌΚυΟδ, 58(1): 17-38 (1999).
Наиболее хорошо известные антиангиогенные агенты, действие которых направлено на подавление пролиферации клеток эндотелия, представляют собой ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (УахсФаг ЕпбоФеБа1 ОгоМй РасФг, УЕОР). Экспрессия УЕОР, эффективного ангиогенного фактора роста, повышена в большинстве солидных опухолей человека и в сетчатке в случае глазных болезней. Количество рецепторов УЕОР в основном повышено в клетках эндотелия, передающих сигналы УЕОР во многих состояниях, связанных с патологическим ангиогенезом. Клетки эндотелия, подвергнутые стимуляции роста, чувствительны также к ингибиторам тирозинкиназы, мишенью которых являются рецеторы УЕОР, в частности к недавно одобренным ΡΌΑ (Управлением по контролю качества продовольствия и медикаментов США) противораковым лекарственным средствам сунитиниб (8Ш1248) и срафениб (ΒΑΥ 43-9006). Анти-УЕОР и УЕОР рецепторные агенты могут блокировать пролиферацию клеток эндотелия и предотвращать рост новых кровеносных сосудов. Помимо УЕОР, многие другие факторы роста, в частности факторы роста фибробластов (РОР) и факторы роста тромбоцитов (РЭОР), также играют важную роль в активации эндотелия. В последнее время обнаружена устойчивость к антиангиогенным агентам, воздействующим только на передачу сигналов через УЕОР, причиной которой, по-видимому, являются альтернативные сигнальные пути, медиаторами в которых являются другие факторы роста.
Ангиогенез является ключевым явлением роста неопластических тканей. Наблюдения, проводимые в течение более 100 лет, показывают, что опухоли являются более васкуляризированными, чем нормальные ткани. Некоторые экспериментальные исследования указывают на то, что рост как первичной опухоли, так и метастазов требует образования новых сосудов. В отличие от хорошо регулируемого процесса, описанного выше для роста нормальной ткани, патологический ангиогенез, необходимый для активного роста опухоли, обычно является непрерывным и устойчивым, при этом начальное приобретение ангиогенного фенотипа представляет собой общий механизм развития различных типов солидных и гематопоэтических опухолей. См. Ро1кшап, 1., Сапсег МЕП1СГПЕ, 132-152 (5ЕП Еб., В.С. Эескег 1пс.) (2000). Опухоли, которые не способны захватывать и удерживать сосудистую сеть, обычно остаются неактивными в форме бессимптомных очагов ш χίίυ. Метастазирование также зависит от ангиогенеза: для успешного образования метастазов опухолевой клеткой ей, как правило, необходимо получить доступ к
- 1 019919 сосудистой сети в первичной опухоли, выжить в циркулирующей крови, удержаться в микрососудистой сети целевого органа, выйти из этой сосудистой сети, врасти в целевой орган и вызвать ангиогенез в целевом участке. Таким образом, ангиогенез оказывается необходимым вначале и по окончании каскада метастазирования.
Ангиогенез, оказывающий важное влияние на рост и метастазирование новообразований, представляет собой оптимальную потенциальную мишень для химиотерапевтического лечения. Соответствующие антиангиогенные агенты могут действовать прямо или косвенно, влияя на связанный с опухолью ангиогенез, задерживая его начало (т.е. блокируя ангиогенный переключатель) или блокируя непрерывную очаговую неоваскуляризацию, которая характерна для многих типов опухолей. В настоящее время проводится активная оценка безопасности и эффективности антиангиогенной терапии, направленной против связанного с опухолью эндотелия, и множества молекулярных и клеточных процессов и мишеней, участвующих в устойчивом патологическом ангиогенезе, в многочисленных клинических исследованиях. См. Эср1апцис & Наггц. Апй-апдюдсшс Агенты: С11шса1 Тпа1 Эс5щп аиб Т11сгарю5 ίη Ωονοίορтсп1. Еиг. 1. Сапсег, 36: 1713-1724 (2000). Однако до настоящего времени достигнут лишь ограниченный успех в нахождении и/или идентификации безопасных и/или эффективных антиангиогенных агентов.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение в целом относится к лечению или предотвращению заболеваний, связанных с ангиогенезом.
Согласно одному варианту реализации изобретения предложены способы подавления роста или метастазирования ангиогенез-зависимой опухоли у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту эффективного количества битионола.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана кривая доза-ответ в зависимости от концентрации, полученная в тестах на пролиферацию клеток под действием ритансерина.
На фиг. 2 показаны результаты исследования миграции клеток эндотелия при использовании ритансерина и процент мигрировавших клеток по отношению к контролю.
На фиг. 3 показаны результаты исследования образования эндотелиальных трубочек с использованием ритансерина и процент образования трубочек по отношению к контролю.
На фиг. 4 показаны результаты анализа ангиогенеза сх νίνο при помощи хорионаллантоисной оболочки под действием ритансерина и показатель плотности сосудов.
На фиг. 5 показана плотность микрососудов при анализе методом пробок из матригеля ίη νίνο у мышей под действием ритансерина.
На фиг. 6 показаны результаты исследования модели с ксенотрансплантатом на мышах с использованием ритансерина и изменение объема опухоли в зависимости от времени.
На фиг. 7 показана кривая доза-ответ в зависимости от концентрации, полученная при исследовании пролиферации клеток под действием амиодарона гидрохлорида.
На фиг. 8 показаны результаты исследования миграции клеток эндотелия при использовании амиодарона гидрохлорида и процент мигрировавших клеток по отношению к контролю.
На фиг. 9 показаны результаты исследования образования эндотелиальных трубочек под действием амиодарона гидрохлорида и процент образования трубочек по отношению к контролю.
На фиг. 10 показаны результаты исследования ангиогенеза сх νίνο с использованием хорионаллантоисной оболочки под действием амиодарона и показатель плотности сосудов.
На фиг. 11 показана кривая доза-эффект в зависимости от концентрации, полученная при исследовании пролиферации клеток под действием терфенадина.
На фиг. 12 показаны результаты исследования миграции клеток эндотелия при использовании терфенадина и процент мигрировавших клеток по отношению к контролю.
На фиг. 13 показаны результаты исследования образования эндотелиальных микротрубочек под действием терфенадина и процент образования трубочек по отношению к контролю.
На фиг. 14 показаны результаты исследования ангиогенеза под действием терфенадина сх νίνο с использованием хорионаллантоисной оболочки и показатель плотности сосудов.
На фиг. 15 показана кривая зависимости эффекта дозы от концентрации для исследования пролиферации клеток при использовании перфеназина.
На фиг. 16 показаны результаты анализа миграции клеток эндотелия под действием перфеназина и процент мигрировавших клеток по отношению к контролю.
На фиг. 17 показаны результаты анализа образования эндотелиальных трубочек под действием перфеназина и процент образования трубочек по отношению к контролю.
На фиг. 18 показана кривая доза-эффект в зависимости от концентрации, полученная при исследовании пролиферации клеток под действием битионола.
На фиг. 19 показаны результаты исследования миграции клеток эндотелия под действием битионола и процент мигрировавших клеток по отношению к контролю.
На фиг. 20 показаны результаты исследования образования эндотелиальных трубочек под действием битионола и процент образования трубочек по отношению к контролю.
- 2 019919
На фиг. 21 показаны результаты анализа ангиогенеза под действием битионола ех νίνο при помощи хорионаллантоисной оболочки и показатель плотности сосудов.
На фиг. 22 показана кривая доза-эффект в зависимости от концентрации, полученная при исследовании пролиферации клеток под действием кломипрамина.
На фиг. 23 показаны результаты анализа миграции клеток эндотелия под действием кломипрамина и процент мигрировавших клеток по отношению к контролю.
На фиг. 24 показаны результаты исследования образования эндотелиальных трубочек под действием кломипрамина и процент образования трубочек по отношению к контролю.
На фиг. 25 показаны результаты анализа ангиогенеза под действием кломипрамина ех νίνο с использованием хорионаллантоисной оболочки и показатель плотности сосудов.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение в целом относится к лечению или предотвращению заболеваний, связанных с ангиогенезом, у пациента, который в этом нуждается, путем введения указанному пациенту конкретного соединения, подавляющего или существенно уменьшающего ангиогенез.
Соответствующие термины, используемые выше и во всем тексте описания, если не указано иное, имеют следующие значения.
Термин алкил относится к алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной, разветвленной или циклической и содержит от 1 до примерно 10 атомов углерода в цепи, и ко всем комбинациям и подкомбинациям в указанных пределах. Термин разветвленный относится к алкильной группе, в которой низшая алкильная группа, в частности метил, этил или пропил, присоединена к линейной алкильной цепи. В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа представляет собой С1-С4-алкильную группу, т.е. разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от 1 до примерно 4 атомов углерода. В других вариантах реализации изобретения алкильная группа представляет собой С1-С3-алкильную группу, т.е. разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от 1 до примерно 3 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.
Термин арил относится к ароматическому карбоциклическому радикалу, содержащему примерно от 6 до примерно 10 атомов углерода, и ко всем комбинациям и подкомбинациям в указанных пределах. Арильная группа может содержать один, два или большее количество заместителей. Примеры арильных групп включают моноциклические группы, в частности фенил, и бициклические группы, в частности нафтил.
Термин гетероарил относится к ароматическому карбоциклическому радикалу, содержащему примерно от 4 до примерно 10 членов, и ко всем комбинациям и подкомбинациям в указанных пределах, при этом один или более из указанных членов представляют собой элемент, отличный от углерода, например азот, кислород или серу. Примеры гетероарильных групп включают моноциклические группы, в частности пиридил, и бициклические группы, в частности индолил.
Термин арилалкил относится к алкилу, содержащему в качестве заместителя арильную группу. Например, С1-С4-арилалкильная группа представляет собой С1-С4-алкильную группу, содержащую в качестве заместителя арильную группу.
Термин гетероарилалкил относится к алкилу, содержащему в качестве заместителя гетероарильную группу. Так, например, С1-С4-гетероарилалкильная группа представляет собой С1-С4-алкильную группу, содержащую в качестве заместителя гетероарильную группу.
Термин циклоалкил, используемый отдельно или как часть более крупной группы, включает циклические С3-Сю-углеводороды, которые являются полностью насыщенными или содержат одну или более единиц ненасыщения, но которые, однако, не являются ароматическими. Типичные циклоалифатические группы представляют собой С3-Сю, более типичные - С3-С7.
Термин неароматический гетероцикл, используемый отдельно или как часть более крупной группы, как и гетероциклоалкил, относится к неароматическим кольцевым системам, как правило, содержащим от пяти до четырнадцати членов, предпочтительно - от пяти до десяти, в которых один или более углеродных атомов в кольце, предпочтительно от одного до четырех атомов, замещены на гетероатом, в частности Ν, О или 8.
Термин эффективное количество относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое может быть терапевтически эффективным для лечения заболевания или нарушения, связанного с ангиогенезом. Точное необходимое количество таких соединений изменяется в зависимости от конкретного используемого соединения, возраста и состояния субъекта, подлежащего лечению, а также от природы и тяжести состояния. При этом указанное эффективное количество может быть определено средним специалистом в данной области техники в ходе обычных экспериментов.
Термин фармацевтически приемлемый относится к соединениям, материалам, композициям и/или дозированным формам, которые в рамках обоснованного медицинского суждения являются подходящими для контакта с тканями организма человека и животного, не проявляя при этом чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или иных осложнений, и характеризуются разумным соотно
- 3 019919 шением риск/польза.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным соединений согласно настоящему изобретению, при этом исходное соединение модифицируют, получая его кислые или основные соли. Соединения согласно настоящему изобретению образуют аддитивные соли с широким спектром органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используют в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью настоящего изобретения. Типичные неорганические кислоты, которые используют для получения таких солей, включают соляную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, азотную, серную, фосфорную, фосфорноватую и т.п. Кроме того, можно использовать также соли, полученные из органических кислот, в частности алифатических моно- и дикарбоновых кислот, фенилзамещенных алкановых кислот, оксиалкановых и оксиалкандиовых кислот, ароматических кислот, алифатических и ароматических сульфокислот. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, оацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, β-гидроксибутират, бутин-1,4диоат, гексин-1,4-диоат, кабрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, р-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1сульфонат, нафталин-2-сульфонат, р-толуолсульфонат, ксиленсульфонат, тартрат и т.п.
Основания, которые обычно используют для получения солей, включают гидроксид аммония и гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонаты, а также алифатические и первичные, вторичные и третичные амины, алифатические диамины. Основания, особенно подходящие для получения аддитивных солей, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин и этилендиамин.
Термин пациент относится к животным, включая млекопитающих, предпочтительно к человеку.
Термин метаболит относится к любому веществу, которое образуется в результате химических превращений при протекании процессов роста и восстановления в живом организме, включая анаболические и катаболические процессы.
Термин пролекарство относится к соединению, которое в организме превращается в активную форму, оказывающую лечебное действие. Пролекарства могут применяться в тех случаях, когда активный лекарственный препарат является слишком токсичным для системного введения, плохо поглощается желудочно-кишечным трактом или же разлагается в организме до того, как достигнет мишени. Способы получения пролекарств описаны в работе Наик Виибдаагб, Эе5щп о£ Ргобгидк (ЕКсгюг 8с1еисе РиЫкйега В.У. 1985), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Термин сольваты относится к соединениям, которые образуются в результате взаимодействия растворителя и растворенного вещества и включают гидраты. Сольваты обычно представляют собой твердые кристаллические аддукты, содержащие молекулы растворителя в кристаллической структуре в стехиометрических или нестехиометрических соотношениях.
Термин содержащий (и его грамматические формы) в данном описании имеет инклюзивный смысл имеющий или включающий, а не эксклюзивный смысл состоящий только из. Термин состоящий, по существу, из, используемый в настоящем описании, относится к однозначно указанному компоненту, присутствующему в составе наряду с другими компонентами, которые не оказывают существенного влияния на основные и новые характеристики указанного или однозначно определенного материала.
Термины, используемые в единственном числе, включают единственное и множественное число, если из контекста однозначно не следует иное.
Некоторые кислотные или основные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в форме цвиттер-ионов. Все формы соединений, в том числе свободная кислота, свободное основание и цвиттер-ионы, находятся в рамках настоящего изобретения.
В химических формулах, приведенных в настоящем описании и пунктах прилагаемой формулы изобретения, предполагается, что, если какой-либо символ встречается в конкретной формуле или заместителе более одного раза, значение указанного символа в каждом случае является независимым от других значений.
ХпХп
Формула (V)
- 4 019919 где Υ представляет собой 8;
X в каждом случае независимо представляет собой хлор или ОН;
η представляет собой 3, при этом соединение формулы (V) или формулы (Υ-а) представляет собой битионол
Формула (У-а) где Υ представляет собой 8;
X в каждом случае независимо представляет собой хлор;
η в каждом случае представляет собой независимо 2.
Способы синтеза соединения формулы (V) и формулы (ν-а) хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в патенте США № 3506720, Ваке1 е! а1., и патенте США № 2849494, Соорег е! а1., содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Согласно настоящему изобретению предложены способы подавления роста или метастазирования ангиогенез-зависимой опухоли соединением согласно настоящему изобретению.
Термин подавлять в настоящем описании означает, что величина роста опухоли или метастазов и/или появление ангиогенеза у пациентов, которым вводят соединение согласно настоящему изобретению, могут быть в желательной степени уменьшены по сравнению с пациентами, которые не получали указанного соединения. Таким образом, в одной форме способы подавления согласно настоящему изобретению включают введение пациенту эффективной дозы антиангиогенного агента. Термин антиангиогенный агент, используемый в данном описании, относится к соединениям, которые могут подавлять ангиогенез.
Заболевания или нарушения, связанные с ангиогенезом, включают, например, состояния, при которых ангиогенез играет определенную роль в патологии или прогрессировании указанного состояния, при этом подавление ангиогенеза у пациента в таком состоянии может задерживать или предотвращать дальнейшее прогрессирование состояния или обеспечивать ремиссию или регрессию болезненного состояния. Такие патологические состояния часто характеризуются или ассоциируются с аномальной пролиферацией клеток и включают, например, неопластические заболевания. В данном описании термин лечение заболевания или нарушения относится к введению агентов, которые предназначены для ограничения степени, прогрессирования и/или тяжести патологического состояния пациента, по сравнению с пациентами, не получающими такого лечения. В данном описании термин неопластическое заболевание относится к любому патологическому состоянию, которое характеризуется наличием аберрантного роста аномальных клеток или ткани, включая, в частности, но без ограничения, все раковые заболевания и опухоли, в том числе доброкачественные или злокачественные. Термин лечение неопластических заболеваний относится к введению химиотерапевтического агента, подавляющего дальнейший рост или метастазирование неопластической ткани, которая может существовать в организме пациента, и/или стимулирующего регрессию таких новообразований, включая уменьшение размера и/или числа таких новообразований и/или индуцирование гибели неопластических клеток.
Пролекарственные формы соединений, содержащих различные азотосодержащие функциональные группы (амино, гидроксиамино, амид и т. д.), могут включать следующие типы производных, где каждая группа В может отдельно представлять собой водород, замещенные или незамещенные алкильные, арильные, алкенильные, алкинильные, гетероциклические, алкиларильные, аралкильные, аралкенильные, аралкинильные, циклоалкильные или циклоалкенильные группы согласно приведенным выше определениям.
(а) Карбоксамиды, -ЫНС(О)В.
(б) Карбаматы, -ННС(О)ОВ.
(в) (Ацилокси)алкилкарбаматы, ХНС(О)ОВОС(О)В.
(г) Енамины,-ННСВ(==СНСО2В) или -\НСВ(=СНСОЫВ2).
(д) Основания Шиффа, -Ы=СВ2.
(е) Основания Манниха (из карбоксимидных соединений), ВСОХНСН2ХВ2.
Получение таких пролекарственных производных обсуждается в различных литературных источниках (например, А1ехапбет е! а1., 1. Меб. Сйет. 1988, 31, 318; АИдак-МатИп е! а1., РСТ \УО рр/41531, р. 30). Азотсодержащие функциональные группы, подвергаемые превращениям при получении этих производных, представляют собой один (или более) атом азота в составе соединения согласно изобретению.
Пролекарственные формы карбоксилсодержащих соединений включают сложные эфиры (-СО2В), где группа В соответствует спирту, выделение которого в организме в результате ферментных или гидролитических процессов происходит на фармацевтически приемлемых уровнях. Другое пролекарство, полученное из формы карбоновой кислоты, может представлять собой четвертичную соль вида
- 5 019919
КС(=О)ОСНЙ^ χΘ
к.
структура которой описана в работе Вобог е1 а1., I Меб. Сйет. 1980, 23, 469.
Разумеется, следует понимать, что соединение согласно настоящему изобретению относится ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам по различным допустимым атомам в молекуле.
Фармацевтически приемлемые соли соединения согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Примеры подходящих кислот включают соляную, бромисто-водородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2сульфоновую, трифторуксусную и бензолсульфоновую кислоты. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, в частности натрия, и соли аммония.
Специалисты в данной области техники могут синтезировать соединение согласно настоящему изобретению с учетом сведений, приведенных в настоящем описании, без проведения излишних экспериментов. Соответствующие методики получения необходимых сахаров или нуклеозидов описаны в химической литературе. См., например, Сйок 1оид-Вуоо; К1т, 1еоид-Мш; Вой, Кее-Υοοη; Сйо, Иоид-Суи; К1т, 1ае-Ноид; Нтоид, 1ае-Таед; Сйо, Моо-Уоиид; 1аид, Нуии-8оок; Ьее, Сйаид-Но; Сйо1, Тае-8аеид; К1т, Сйиид-Μί; К1т, Υοид-Ζи; К1т, Тае-Куии; Сйо, 8еиид-1оо; К1т, Суоиид-Мои РСТ 1и1. Арр1. (2002), 100 р. МО 0257288 А1 20020725. Но1у, Айоши; УобиЬа, 1уаи; Т1оик1оуа, Еуа; Макорбкоуа, Мйеиа. Сойесбои ок С/есйок1оуак Сйетюа1 Соттийсабоик (2001), 66(10), 1545-1592. Ке^аи, Ооиишк; Макорбкоуа, Мйеиа; Эе С1егср, Ебс; ВокеиЬегд, 1уаи №с1еок1бек, Шс1еоРбек & Ыискю Кислот (2001), 20(8), 1497-1522; иЬакато, Макати; 8ек1уа, КошсЫ РСТ 1и1. Арр1. (2001), 39 р. МО 0164693 А1 20010907. О1тат, М1ток1ау; МакоДбкоуа, Мйеиа; УобиЬа, 1уаи; Но1у, Айоши. Сойесбои ок С/есйок1оуак Сйет1са1 СоттиЫсабоик (2001), 66(3), 500-506. М1сйа1; Носек, Мюйа1; Но1у, Айоши. Сойесбои ок С/есйок1оуак Сйетка1 СоттиЫсабоик (2000), 65(8), 1357-1373. 1еккегу, А.Ь.; К1т, к-Н.; М1етег, Ό.Ε. Тейайебгои (2000), 56(29), 50775083. Но1у, Айоши; Сиейег, 1аток1ау; Иуотакоуа, Наиа; Макорбкоуа, Мйеиа; Аибге1, Стас1е1а; 8иоеск, ВоЬеб; Вакабй, 1аи; Эе С1егср, Ебк. 1оита1 ок Мебюб1а1 Сйетщбу (1999), 42(12), 2064-2086. 1аиеЬа, 21а1ко; Но1у, Айоши; Макорбкоуа, Мйеиа. Сойесбои ок С/есйок1оуак Сйет1са1 СоттиЫсабощ (2001), 66(9), 1393-1406. Но1у, Айоши; Сиейег, 1аток1ау; Иуотакоуа, Наиа; Макорбкоуа, Мбеиа; Аибтер Стас1е1а; 8иоеск, ВоЬеб; ВаПабш, 1аи; Эе С1егср, Ебк. 1оитиа1 ок Мебюша1 Сйетщбу (1999), 42(12), 2064-2086. Иаид, Они; Епогт Магк Ό.; Веббу, М. Ватц ВоШимои, Еб\\агб Ό.; КаыЬйаба, 8ошуак Вао; Веббу, К. Ка)а. РСТ 1й. Арр1. (1998), 126 р. МО 9839344 А1 19980911. Абтйб, Мибу Ν.; Сиибу, КеииеЛ С; Поидйебу, 1окерй Р.; К1т, Сйоиид и.; Обуа1, Веха; 81е11а, Уа1ейшо 1. РСТ 1й. Арр1. (1998), 74 р. МО 9804569. 8ек1уа, КошсЫ; ТакакЫта, Н1беак1; Иеба, №-юко; Кат1уа, №юййо; Υ^^, 8а1окЫ; Риртига, ΥοкЫуик^; иЬакато, Макаги1оита1 ок Мебюта1 СйеиикРу (2002), 45(14), 3138-3142. иЬакато, Макати; 8ек1уа, КошсЫ; ТакакЫта, Н1беак1; Иеба, №юко; Υ^^, 8а1окЫ; Кат1уа, №-юЫго. Еиг. РаР Арр1. (1997), 56 р. ЕР 785208 А1 19970723. Носек, Мсйа1; Макорбкоуа, Мбеиа; Но1у, Айоши, Сойесбои ок С/есйок1оуак Сйетюа1 Соттийсабоик (1997), 62(1), 136-146. Но1у, Айоши; УобиЬа, 1уаи; Т1оик1оуа, Еуа; Макорбкоуа, Мбеиа. Сойесбои ок С/есйок1оуак Сйетюа1 Соттийсабоик (2001), 66(10), 1545-1592. Но1у, Айоши; Эе С1егср, Ебк Иекбе Айсе. РСТ 1й. Арр1. (1996), 57 р. МО 9633200 А1 19961024. Всршт, ИотШк; ВокеиЬегд, 1уаи. Сойесбои ок С’/есйок1оуак Сйетюа1 СоттиЫсабоик (1996), 61 (8рес. 1ккие), 8122-8123. Но1у, Айошп; Иуогакоуа, Наиа; йиббсй, йиббсй; Макорбкога, Мбеиа; Вибекюкку, Мйок; ВаЛабЫ, 1аи; Аибге1, Сгас1е11а; Эе С1егср, Ебк. 1оита1 ок Мебюта1 Сйетйбу (1996), 39(20), 4073-4088. Спайк Сшкерре; Мег1о, Уа1еба; М-шкано, Еноса. Тебайебгои (1995), 51(35), 9737-46. ТакакЫта, Н1беак1; 1иоие, №-юко; иЬакато, Макаги; 8ек1уа, КошсЫ; ΥаЬиисЫ, 8Ыидо Еиг. Рак Арр1. (1995), 88 р. ЕР 632048 А1 19950104. А1ехаибег, Реб; Но1у, Айоши; Макорбкоуа, Мбеиа, Сойесбои ок Сζесйοκ1ονак Сйет1са1 Соттии1са11оик (1994), 59(8), 1853-69. А1ехаибег, Ре(г; Но1у, Айоши; Макорбкоуа, Мбеиа; Сойесбои ок Сζесйοκ1ονак Сйетюа1 Соттийсабоик (1994), 59(8), 1853-69. йиббсй, биббсй; Но1у, Айоши; Иуогакоуа, Наиа. Сойесбои ок Сζесйοκ1ονак Сйет1са1 Соттийсабоик (1993), 58(7), 1645-67. Но1у, Айоши. Сойесбои ок Сζесйοκ1ονак Сйетюа1 СоттиЫсабоик (1993), 58(3), 649-74. Сиаиб, Сшкерре; Мег1о, Уа1еба; Мабкаио, Еибса; Тебайебгои (1995), 51(35), 9737-46. Ет1кйеб1, Ригикйо1йат; Вгобкиейгег, Раи1 В.; Нотой, Нету С.; 8аршо, Сйек1ет, 1т. РСТ 1й. Арр1. (1992), 43 р. МО 9202511 А1 19920220. С1ах1ег, Агио1б. РСТ 1й. Арр1. (1991), 131 р. МО 9119721. К1т, Сйоиид Ии; Ьий, Вшд Υυ; М1ксо, Ре1ег Р.; Вгоикои, 1оаиие 1.; Нйсйсоск, Мюйае1 1. М.; Сйаζζοий, 1ктай; Матби, 1ойи С 1оита1 ок Меб1сша1 Сйетщбу (1990), 33(4), 1207-13. ВокеиЬегд, 1уаи; Но1у, Айоши; Макорбкоуа, Мйеиа. Сойесбои ок Сζесйοκ1ονак Сйет1са1 Соттии1са11оик (1988), 53(11В), 2753-77. ВокеиЬегд, 1уаи; Но1у, Айоши; Макорбкоуа, Мбеиа Сойесбои ок Сζесйοκ1ονак Сйетюа1 СоттиЫсабоик (1988), 53(11В), 2753-77.
Приведенные далее неограничивающие примеры иллюстрируют и описывают аспекты настоящего изобретения. В указанных примерах приведены лишь некоторые варианты реализации настоящего изобретения. Однако следует понимать, что настоящее изобретение можно использовать в ряде других ком
- 6 019919 бинаций, модификаций и при других условиях, находящихся в рамках настоящего изобретения, с учетом приведенных выше положений и/или опыта или знаний специалистов в данной области техники.
Пример 1.
Исследование пролиферации клеток.
Первичные линии клеток человека, эндотелий артерий, в частности НАЕС (клетки эндотелия артерий человека) и НРАЕС (клетки эндотелия легочной артерии человека), венозные клетки эндотелия НИУЕС (клетки эндотелия пупочной вены человека) (полученные от СашЬтех В1о8с1еиее Коск1ап6 1пс.), и фибробласты легких ЬЬ47 (полученные из Американской коллекции типовых культур) культивировали в соответствии с инструкциями и использовали для оценки различных видов активности тестируемых соединений в отношения эндотелия человека и фибробластов при помощи анализа выживаемости клеток методом люминесценции Се11ТПег-С1о. Этот метод, включающий генерирование люминесцентных сигналов, основан на количественном определении уровней АТР (аденозинтрифосфорной кислоты) в культурах клеток. Содержание АТР, образующейся в клеточной культуре, отражает число жизнеспособных клеток. Поэтому данный анализ часто используют для определения пролиферации клеток и цитотоксических эффектов исследуемых соединений. Клетки посеяли в 96-луночные планшеты с питательной средой, в количестве примерно 5х103 клеток на лунку. Через 24 ч в культуры добавили различные дозы исследуемых соединений. Тест с каждой дозой осуществляли в четырех повторностях. После обработки в течение 72 ч в культуры в соответствии с инструкцией изготовителя добавили реагент Се11Тйет-О1о и измерили люминесценцию. В контрольные группы добавили только наполнитель ДМСО (диметилсульфоксид). 1С50 исследуемых соединений для пролиферации эндотелия и фибробластов в их питательной среде определили при помощи кривой доза-эффект в соответствующих диапазонах концентраций.
Пример 2.
Исследование миграции клеток эндотелия.
Миграция клеток эндотелия представляет собой ключевой этап процесса ангиогенеза, который является критичным для локального образования кровеносных сосудов. Для исследования миграции клеток эндотелия использовали камеру с фильтрами/вставками Тгапз\\'е11 системы Вюсоа! (ΒΌ Вюзаепсез), которая представляет собой камерный планшет с 24 лунками и содержит вставки с размером пор 3 мкм, покрытые фибронектином человека. Вставки инкубировали в течение 1 ч при 37°С с 0.1% бычьим сывороточным альбумином, содержащим базальную среду клеток эндотелия. Клетки эндотелия (НИУЕС) выдержали в режиме недостаточного питания с 0.1% бычьим сывороточным альбумином в базальной среде клеток эндотелия в течение 4-5 ч перед сбором клеток, а затем высевали (1 х 105 на лунку) в верхних камерах планшета Тгапз\\'е11 в 100 мкл 0.1% альбумина бычьей сыворотки в базальной среде клеток эндотелия. В нижние камеры добавили полную питательную среду, которая содержала различные хемоаттрактанты. Клетки оставляли для миграции на 22±1 ч при 37°С. Не мигрировавшие клетки тщательно удалили с внутренней стороны вставок при помощи ватной палочки. Мигрировавшие клетки в нижней части вставок Тгапз\те11 фиклировали 4% параформальдегидом, окрасили красителем Ноесйз! 33342 и сфотографировали при помощи флуоресцентного микроскопа. Определили количество мигрировавших клеток в трех полях микроскопа для каждого фильтра/вставки. Для каждой концентрации исследуемого вещества и контрольной группы провели по три исследования культур в камере с фильтрами/вставками. Результаты выразили в форме среднего количества мигрировавших клеток на поле микроскопа при увеличении 10х и рассчитали 1С50 на основании кривой зависимости от дозы.
Пример 3.
Исследование образования эндотелиальных трубочек.
Клетки эндотелия человека культивировали ίη уйто на внеклеточном матриксе, который стимулирует прикрепление и дифференцировку клеток эндотелия с образованием трубочек. На этом являении основано исследование образования эндотелиальных трубочек. Клетки эндотелия (НИУЕС) высевали (1.5х104 на лунку) в 96-луночные планшеты, покрытые внеклеточным матриксом, и обработали различными концентрациями исследуемых соединений в полной питательной среде в трех повторах. Клетки выдерживали для образования эндотелиальных трубочек при 37°С в течение примерно 18 ч и фотографировали при помощи инвертированного микроскопа. Длину трубочек определяли при помощи программы анализа изображения 1таде-Рго Р1из (Меб1а СуЬетпейсз, 1пс., 8йет 8ртшд, МИ). Результаты представлены в форме средней длины трубочки из трех полей обзора для каждой лунки и трех лунок для каждого режима обработки. Значения 1С50 рассчитали на основании кривой зависимости от дозы.
Пример 4.
Анализ хорионаллантоисных оболочек куриных эмбрионов (СЫск СйотюаЛаШок МетЬгапе, САМ).
Хорионаллантоисная оболочка куриного эмбриона представляет собой идеальную ш у1уо модель физиологического процесса ангиогенеза. Модуляторы ангиогенеза, нанесенные на диски из метилцеллюлозы, которые помещают поверх хорионаллантоисной оболочки куриного эмбриона, способны изменять развитие новой кровеносной сосудистой системы. См., например, 81а1оп е1 а1., СштеШ МеЛобз кот Аззаушд Апдюдепез1з ш уйто апб ш у1уо, 1пГ 1. Ехр. Ра11юИ 85:233-48 (2004), содержание которой полностью включено в данное описание посредством ссылки. Исследование ангиогенеза при помощи хорионаллан
- 7 019919 тоисной оболочки используют для определения антиангиогенного потенциала синтетических соединений ех νίνο. Оплодотворенные куриные яйца инкубировали при 37.5°С в инкубаторе для яиц с увлажненной атмосферой и принудительной циркуляцией воздуха. На 3 день развития эмбрионов яйца вскрыли и перенесли эмбрионы в чашки Петри объемом 100 мм3, чтобы продолжить их развитие в инкубаторе для клеточных культур при 37.5°С. Предварительно изготовленные диски из метилцеллюлозы диаметром примерно 2 мм осторожно имплантировали в хорионаллантоисную оболочку эмбрионов на 5 день, а затем на диск из метилцеллюлозы наносили исследуемое соединение в растворе или контрольный наполнитель. В течение двух последующих дней эмбрионы инкубировали в инкубаторе для культур клеток. На 7 день хорионаллантоисные оболочки эмбрионов осматривали и измеряли образование новых кровеносных сосудов. Влияние препарата на ангиогенез оценивали путем определения показателя плотности сосудов (уа8си1аг бепкйу шбех, УЭ1) для каждой САМ всех жизнеспособных куриных эмбрионов. УЭ1 представляет собой число пересечений, которые образуют кровеносные сосуды с тремя равноудаленными концентрическими окужностями на площади, покрытой дисками из метилцеллюлозы, его определяют при помощи программы 1таде Рго Р1и§. Результаты выражают в форме среднего значения УЭ1, которое получают в результате количественного анализа для каждой группы обработки (N>5) со среднеквадратическим отклонением.
Пример 5.
Тест на мышах с пробками из матригеля.
Тест с пробками из матригеля представляет собой тест на образование новых кровеносных сосудов ίη νίνο, который широко используют для оценки антиангиогенной активности синтетических соединений и рекомбинантных белков. Для экспериментов с пробками из матригеля использовали самок мышей С57ВЬ/6 в возрасте примерно 8-10 недель и матригельную матрицу высокой концентрации. Каждая участвующая в тесте группа включала четыре или пять мышей, при этом у каждой мыши создавали по две матригельные пробки. Матригель смешивали с 50 нг/мл УЕОР (Уа§си1аг Епбо1йейа1 Сго\\111 Рас1ог, фактор роста эндотелия сосудов), 50 нг/мл РОРЬ (Ваис РЛгоЫай Сго\\И1 Рас1ог, основной фактор роста фибробластов) и 3 нг/мл гепарина в качестве стимулятора ангиогенеза. Исследуемые соединения в различных концентрациях смешивали с матригелем или вводили интраперитонеально, внутривенно или перорально. Матригель инъецировали подкожно при 4°С, по 500 мкл матригеля для каждой пробки, в участки со сбритым волосяным покровом на обоих боках мыши. Инъецированный матригель быстро образовывал цельную твердую гелевую пробку. Пробки каждой группы собрали примерно через две недели после инокуляции матригеля. Мышей подвергли эвтаназии путем ингаляции СО2, и, сдвигая кожу, обнажали пробку. Интактные пробки вынули и зафиксировали в 10% формалине для гистологического анализа. Г истологические срезы (толщиной 5 мкм) залитых в парафин пробок окрасили с использованием иммунной метки специфичным антителом к СИ31 и подвергли контрастному окрашиванию Н&Е. Подсчитали СП31-положительные микрососуды на всей площади поперечного сечения каждой пробки из матригеля. Для каждой группы мышей провели количественный анализ примерно шести пробок из матригеля, чтобы определить статистическую значимость разности плотности микрососудов между контрольной и экспериментальной группами.
Пример 6.
Оценка противоопухолевой эффективности соединений при помощи ксенографтной модели на бестимусных мышах.
Рост опухоли зависит от ангиогенеза. Подавление ангиогенеза опухоли стало эффективным способом лечения раковых заболеваний. Стандартные модели с ксенотрансплантатами у голых (бестимусных) мышей используют для оценки противоопухолевой активности потенциальных антиангиогенных агентов. Опухолевые клетки человека или их фрагменты имплантировали голым мышам в возрасте 5-7 недель. Исследуемые соединения вводили каждой группе мышей интраперитонеально, внутривенно или перорально. Размер опухоли и массу тела мышей контролировали два раза в неделю. Определяли средние объемы опухоли в каждый момент времени со стандартным отклонением относительно времени роста опухоли, которое представляло собой число дней после инокуляции трансплантата.
Процедуры, описанные в приведенных выше примерах, использовали для получения данных, представленных на прилагаемых фигурах и в таблице.
- 8 019919
Соединение 1С 50 (мкМ) Пролиферация артериального эндотелия 1С50 (мкМ) Пролиферация венозного эндотелия 1С5о (мкМ) Пролиферация фибробластов Подавление миграции эндотелия Подавление образования трубочек в эндотелии Подавление в анализе САМ (10 мкг)
2мкМ 8мкМ 2мкМ 8м кМ
Рнтансернн л.о 10.5 >50 55% 65% 11% 33% 21%
Амиодарон Гидрохлорид 7.5 8.8 20.0 36% 38% 33% 33% 27%
Терфенадин 3.0 5.5 7.0 34% 100% 20% 43% 28%
Кломипрамин гидрохлорид 10.8 4.5 28.0 58% 63% 12% 26% 19%
Перфеназин 4.2 11.1 10.8 43% 46% 7% 22% -
Битионол 2.0 6.0 10.5 5% 100% 19% 38% 30%
Лекарственные средства.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить с помощью любых традиционных средств, доступных для применения в сочетании с фармацевтическими препаратами, в форме индивидуальных терапевтических агентов или комбинаций терапевтических агентов. Их можно вводить отдельно, но, как правило, указанное соединение вводят совместно с фармацевтическим носителем, который выбирают в соответствии с выбранным путем введения и стандартной фармацевтической практикой.
Описанные в настоящем документе фармацевтически приемлемые носители, например наполнители, адъюванты, эксципиенты или разбавители, хорошо известны специалистам в данной области техники. Обычно фармацевтически приемлемый носитель является химически инертным по отношению к активным соединениям и не проявляет вредных побочных эффектов или токсичности в условиях применения. Фармацевтически приемлемые носители могут включать полимеры и полимерные матрицы.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить любым традиционным способом, доступным для применения в сочетании с фармацевтическими препаратами, в форме индивидуальных терапевтических агентов или комбинации терапевтических агентов.
Вводимые дозы, разумеется, изменяются в зависимости от таких известных факторов, как характеристики фармакодинамики конкретного агента, режима и пути введения, возраста, состояния здоровья и веса реципиента, природы и степени выраженности симптомов, вида сопутствующего лечения, частоты применения лечения и желаемого эффекта. Ежедневная доза активного ингредиента может составлять примерно от 0.001 до 1000 мг на 1 кг массы тела, предпочтительная доза составляет от 0.1 до примерно 30 мг/кг.
Лекарственные формы (композиции, подходящие для введения) содержат примерно от 1 до примерно 500 мг активного ингредиента на единицу. В указанных фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве примерно 0.5-95% по массе относительно всей массы состава.
Активный ингредиент можно вводить перорально в твердых лекарственных формах, в частности в капсулах, таблетках и порошках, или в жидких лекарственных формах, в частности в эликсирах, сиропах и суспензиях. Его можно также вводить парентерально в стерильных жидких лекарственных формах. Активный ингредиент можно также вводить интраназально (капли для носа) или путем ингаляции аэрозоля порошкообразного лекарственного средства. Также возможны другие лекарственные формы для чрескожного введения, при помощи пластыря или мази.
Препараты, подходящие для перорального введения, могут представлять собой (а) жидкие растворы, в частности эффективную дозу соединения, растворенную в разбавителях, в частности в воде, физиологическом растворе или апельсиновом соке; (б) капсулы, саше, таблетки, лепешки и пилюли, каждая из которых содержит определенную дозу активного ингредиента в форме твердых частиц или гранул; (в) порошки; (г) суспензии в соответствующей жидкости и (д) подходящие эмульсии. Жидкие препараты могут содержать разбавители, в частности воду и спирты, например этанол, бензиловый спирт, пропиленгликоль, глицерин и полиэтиленовые спирты, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего агента или эмульгатора. Капсулы могут представлять собой обычные твердые или мягкие оболочки желатинового типа, содержащие, например, поверхностно-активные вещества, лубриканты и инертные наполнители, в частности лактозу, сахарозу, фосфат кальция и кукурузный крахмал. Таблетированные формы могут содержать один или более из следующих компонентов: лактозу, сахарозу, маннитол, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, гуммиарабик, желатин, гуаровую камедь, коллоидный диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту и другие наполнители, красители, разбавители, буферные вещества, дезинтегрирующие вещества, увлажнители, консерванты, ароматизаторы и фармакологически совместимые носители. Таблетки для рассасывания могут содержать активный ингредиент во вкусовом веществе, обычно в сахарозе и гуммиарабике или трагакантовой камеди. Пастилки могут содержать активный ин
- 9 019919 гредиент в инертной основе, в частности в желатине и глицерине, или в сахарозе и гуммиарабике. Эмульсии и гели помимо активного ингредиента содержат носители, известные специалистам в данной области техники.
Из соединения согласно настоящему изобретению, взятого в отдельности или в комбинации с другими подходящими компонентами, можно приготовить аэрозольные составы, которые вводят посредством ингаляции. Такие аэрозольные составы можно помещать в соответствующие сжатые пропелленты, в частности в дихлордифторметан, пропан и азот. Их также можно получать в форме фармацевтических средств для несжимаемых препаратов, которые используют, в частности, в ингаляторе или распылителе.
Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые делают состав изотоничным по отношению к крови предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Соединение можно вводить в физиологически приемлемом разбавителе в фармацевтическом носителе, в частности в стерильных жидкостях или смеси жидкостей, включая воду, физиологический раствор, водную декстрозу и соответствующие растворы сахаров, спирт, в частности этанол, изопропанол или гексадециловый спирт, гликоли, в частности пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, например поли(этиленгликоль) 400, кетали глицерина, в частности 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол, сложные эфиры, масло, жирную кислоту, сложный эфир или глицерид жирной кислоты или глицерид ацетилированной жирной кислоты с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, в частности мыла или детергента, суспендирующего агента, в частности пектина, карбомеров, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или карбоксиметил целлюлозы или эмульгаторов и других фармацевтических адъювантов.
Масла, которые можно использовать в составах для парентерального введения, включают вазелин, животные, растительные или синтетические масла. Конкретные примеры масел включают арахисовое, соевое, кунжутное, хлопковое, кукурузное, оливковое, вазелиновое и минеральное масло. Жирные кислоты, пригодные для применения в составах для парентерального введения, включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту и изостеариновую кислоту. Этилолеат и изопропилмиристат являются примерами пригодных сложных эфиров жирных кислот. Мыла, подходящие для применения в составах для парентерального введения, включают соли жирных кислот щелочных металлов, аммония и триэтаноламина, а пригодные детергенты включают (а) катионные детергенты, в частности галоиды диметилдиалкиламмония и галоиды алкилпиридиния, (б) анионные детергенты, в частности алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефин-, эфир- и моноглицеридсульфаты и сульфосукцинаты, (в) неионные детергенты, в частности аминоксиды жирных кислот, алканоламиды жирных кислот и сополимеры полиоксиэтилена и полипропилена, (г) амфотерные детергенты, например алкил-в-аминопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина и (д) их смеси.
Составы для парентерального введения содержат примерно от 0.5 до примерно 25% по массе активного ингредиента в растворе. В таких составах можно использовать подходящие консерванты и буферы. Для минимизации или устранения раздражения в месте инъекции такие составы могут содержать один или более неионных поверхностно-активных веществ с гидрофильно-липофильным балансом (НТВ), равным примерно от 12 до примерно 17. Содержание поверхностно-активных веществ в таких составах находится в пределах примерно от 5 до примерно 15% по массе. Подходящие поверхностноактивные вещества включают сложные полиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, в частности сорбитанмоноолеат, и продукты присоединения этиленоксида с высокой молекулярной массой и гидрофобного основания, полученные путем конденсации пропиленоксида с пропиленгликолем.
Фармацевтически приемлемые наполнители также хорошо известны специалистам в данной области. Выбор наполнителя частично определяется конкретным соединением, а также конкретным способом введения состава. В соответствии с этим существует большое многообразие пригодных препаратов фармацевтического состава согласно настоящему изобретению. Описанные далее способы и наполнители являются исключительно иллюстративными примерами и ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение. Фармацевтически приемлемые наполнители предпочтительно не оказывают влияния на действие активных ингредиентов и не имеют вредных побочных эффектов. Пригодные носители и наполнители включают растворители, в частности воду, спирт и пропиленгликоль, твердые поглотители и разбавители, поверхностно-активные агенты, суспендирующий агент, связующие для таблеток, лубриканты, ароматизаторы и красители.
Составы могут содержаться в герметичных контейнерах на одну или несколько доз, в частности в ампулах и флаконах, могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильных жидких наполнителей, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы для инъекций и суспензий, приготавливаемые для немедленного использования, можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток. Требования к эффективным фармацевтическим носителям, которые используют в составах для инъекций, хорошо известны специалистам в данной области техники (5, 6). См. Вапкег апб Сйа1шег8 Рйатшасеийск апб Рйатшасу Ртасйсе, 238
- 10 019919
250 (ТВ. Ырртсой Со., РЫ1аЛс1рЫа, РА Ейз. 1982) и То1ззс1, А8НР НапйЬоок оп 1п)сс1аЬ1с Эгидз, 622-630 (4111 сй. 1986), содержание которых полностью включено в данное описание посредством ссылки.
Составы, подходящие для топического введения, включают таблетки для рассасывания, содержащие активный ингредиент во вкусовом веществе, обычно в сахарозе и гуммиарабике или трагаканте, пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, в частности в желатине и глицерине, или сахарозе и гуммиарабике, и полоскания для рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе, а также кремы, эмульсии и гели, содержащие кроме активного ингредиента носители, известные специалистам в данной области техники.
Кроме того, составы, подходящие для ректального введения, можно получить в форме свечей, путем смешивания с различными основами, в частности с эмульгирующими или водорастворимыми основами. Составы, подходящие для вагинального введения, можно получить в форме пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, которые кроме активного ингредиента содержит носители, известные специалистам как соответствующие.
Подходящие фармацевтические носители описаны в Кст1пд1оп'з Рйагтассийса1 Зсюпссз, Маск РиЬПзЫпд Сотрапу, которая является стандартным справочником в данной области техники.
Доза, которую вводят животному, в частности человеку, в контексте настоящего изобретения должна быть эффективной для того, чтобы вызывать терапевтическую реакцию у животного в течение разумного периода времени. Для специалистов в данной области очевидно, что режим дозирования зависит от различных факторов, включая состояние животного, массу тела животного, а также тяжесть и стадию патологического состояния, подвергаемого лечению.
Подходящей является доза, которая обеспечивает концентрацию активного агента в организме пациента, вызывающую желаемую реакцию. Предпочтительной дозой является количество, которое обеспечивает максимальное подавление патологического состояния, подвергаемого лечению, без неуправляемых побочных эффектов.
Величина дозы определяется также путем, временным режимом и частотой введения, а также наличием, природой и выраженностью вредных побочных эффектов, которые могут сопровождать введение соединений, и желаемым физиологическим эффектом.
Подходящие фармацевтические лекарственные формы для введения соединения согласно настоящему изобретению можно иллюстрировать следующим образом.
Капсулы с твердой оболочкой.
Большое количество дозированных капсул получают путем заполнения стандартных двухэлементных твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы.
Получают смесь активного ингредиента в перевариваемом масле, в частности в соевом масле, хлопковом масле или оливковом масле, и впрыскивают при помощи насоса вытесняющего действия в расплавленный желатин с получением мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат. Активный ингредиент можно растворить в смеси полиэтиленгликоля, глицерина и сорбита с получением смешивающейся с водой лекарственной смеси.
Таблетки.
Большое количество таблеток получают традиционными способами таким образом, чтобы лекарственная форма содержала 100 мг активного ингредиента, 0.2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98.8 мг лактозы. Для увеличения вкусовой привлекательности, улучшения внешнего вида, стабильности и задержки всасывания можно нанести соответствующие растворимые и нерастворимые в воде покрытия.
Таблетки/капсулы с немедленным высвобождением активного ингредиента.
Представляют собой твердые лекарственные формы для перорального приема, которые получают традиционными и новыми способами. Эти препараты принимают перорально без воды для быстрого растворения и доставки лекарства. Активный ингредиент перемешивают в жидкости, содержащей такие ингредиенты, как сахар, желатин, пектин и подсластители. Эти жидкости отверждают с получением твердых таблеток или каплетов путем сублимационной сушки и твердофазной экстракции. Лекарственные соединения можно прессовать с высокоэластичными и термоупругими сахарами и полимерами или с компонентами, выделяющими газ, с получением пористых матриц, предназначенных для быстрого высвобождения активного ингредиента без использования воды.
Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в форме капель для носа или при помощи дозирующего назального или буккального ингалятора. Препарат доставляют в форме назального раствора в виде мелкодисперсного тумана или порошка в форме аэрозоля.
В приведенном выше описании проиллюстрировано настоящее изобретение и изложена его сущность. При этом в описании показаны и изложены только предпочтительные варианты реализации. Однако, как указано выше, следует понимать, что изобретение можно использовать в различных других комбинациях, модификациях и условиях с возможными изменениями или модификациями в пределах изложенной в настоящем описании сущности, в соответствии с приведенными выше положениями и/или
- 11 019919 навыками или знаниями специалистов в данной области техники.
Предполагается также, что вышеописанные варианты реализации поясняют наилучшие режимы, известные из практики, и помогут специалистам в данной области техники использовать изобретение в тех или иных вариантах реализации с различными модификациями, которые требуются для конкретного применения или использования. В соответствии с этим не предполагается, что варианты воплощения, изложенные в описании, ограничивают изобретение. Кроме того, предполагается, что прилагаемая формула изобретения включает альтернативные варианты реализации.
Все публикации, патенты и заявки на патент, на которые приведены ссылки в настоящем описании, включены в него посредством ссылки для любых и всех целей, как если бы для каждой отдельной публикации, патента и заявки на патент было указано, что они включены посредством ссылки.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ подавления роста или метастазирования ангиогенез-зависимой опухоли у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту эффективного количества битионола.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный способ включает подавление роста ангиогенеззависимой опухоли.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный способ включает подавление метастазирования ангиогенез-зависимой опухоли.
    Исследование пролиферации клеток под действием ритансерина
    Эндотелий вен человека (ниУЕС)
    Фибробласты человека (П-47)
    Концентрация (мкМ) Фиг. 1
    Эндотелий артерий человека (НАЕС)
    · 1 0- о· мкМ О гс ί * ф о. Ь 10 δ ° о о 0- >1 и- 0- ......и.............Г ........ и?
    Исследование миграции клеток эндотелия под действием ритансерина
    Ритансерин 0 мкМ 2 мкМ 8 мкМ
    Фиг. 2
    - 12 019919
    Исследование образования эндотелиальных микротрубочек под действием ритансерина
    Ритансерин 0 мкМ 2 мкМ 8 мкМ
    Фиг. 3
    Исследование ангиогенеза ех νίνο при помощи хорионаллантоисной оболочки под действием ритансерина
    Ритансерин ОмкМ ЮмкМ
    Фиг.
  4. 4
    Фиг. 5
    - 13 019919
    Ксенографтный модельный анализ на мышах лод действием ритансерина
    Группа животных Количество мышей Линия опухолевых клеток Лечение (начало в день 0) Доза мг/кг (интраперитонеальная инъекция ежедневно) Ингибирование размера опухоли 1 10 МХ-1 Наполнитель - 2 6 МХ-1 Ритансерин 1.2-2.4-4.8 40% 3 10 3Κθν-3 Наполнитель - . 4 6 8Κθν-3 Ритансерин 1.2-2.4-4.8 41%
    Опухоль молочной железы (МХИ)
    Опухоль яичника (ЗКОУ-З)
  5. 5 10 15 20 25 Дни
    Фиг. 6
    Исследование пролиферации клеток под действием амиодарона гидрохлорида
    Эндотелий артерии человека (НАЕС)
    Эндотелий вен человека (Н11УЕС)
    Фибробласты человека
    Фиг. 7
    Г роцент относительно
    Исследование миграции клеток эндотелия под действием амиодарона гидрохлорида
    Амиодарон 0 мкМ 2 мкМ 8 мкМ гидрохлорид
    Фиг. 8
    - 14 019919
    Исследование образования эндотелиальных микротрубочек под действием амиодарона гидрохлорида
    Амиодарон 0 мкМ 2 мкМ 8 мкМ гидрохлорид
    Фиг. 9
    Исследование ангиогенеза ех νίνο при помощи хорионаллантоисной оболочки под действием амиодарона гидрохлорида
    Амиодарон 0 мкМ 10 мкМ гидрохлорид
    Фиг. 10
    Исследование пролиферации клеток под действием терфенадина
    Артериальный эндотелий человека (НАЕС)
    Венозный эндотелий человека (НиУЕС)
    Фиг. 11
    Фибробласты человека (И47)
    Л 9 ♦ « • ' 1С5о=7.ОмкМ ί.................
    - 15 019919
    Фиг. 12
    I * * Р< 0.05 1 и * т
    Исследование образования эндотелиальных микротрубочек под действием терфенадина
    100
    Ф А
    5 § ю о с ί ί 5
    О ------ШИЕШ.
    Терфенадин 0 мкМ
    2 мкМ
    Фиг. 13 * Р< 0.001
    8 мкМ
    Исследование ангиогенеза ех νίνο при помощи хорионаллантоисной оболочки под действием терфенадина
    I и
    о ё
    л с
    Р <0.05 го
    О § о ΕΣ
    Терфен адин
    0 мкМ ЮмкМ
    Фиг. 14
    - 16 019919
    Исследование пролиферации клеток под действием лерфеназина
    Процент относительно контроля
    Венозный эндотелий человека (НиУЕС)
    Фибробласты человека (1X47)
    Артериальный эндотелий человека (НАЕС)
    Исследование миграции клеток эндотелия под действием перфеназина
    Исследование образования эндотелиальных микротрубочек под действием перфеназина
    Перфеназин 0 мкМ 2 мкМ 8 мкМ
    Фиг. 17
    - 17 019919
    Исследование пролиферации клеток под действием битионола
    Фибробласты человека (иь47)
    Артериальный эндотелий человека (НАЕС)
    Венозный эндотелий человека (НиУЕС)
    Концентрация (мкМ) Фиг. 18
    Исследование миграции клеток эндотелия под действием битионола
    Фиг. 19
    Исследование образования эндотелиальных микротрубочек под действием битионола
    Битионол 0 мкМ 2 мкМ 8 мкМ
    Фиг. 20
    - 18 019919
    Исследование ангиогенеза ех νίνο при помощи хорионаллантоисной оболочки под действием битионола
    Исследование пролиферации клеток под действием кломипрамина
    Фибробласты человека
    Венозный эндотелий человека (ниУЕС)
    Концентрация (мкМ)
    Фиг. 22
    Артериальный эндотелий человека (НАЕС)
    ίΟΟί • 100ί ф о 00- л с ¢0- • ф 60 1С5о=10.8 мкМ х а о с о о 60- 40- О X 40- 20- ΖΤ о 20· С 0
    Исследование миграции клеток эндотелия под действием кломипрамина
    Кломипрамин 0 мкМ 2 мкМ 8 мкМ гидрохлорид
    Фиг. 23
    - 19 019919
    Исследование образования эндотелиальных микротрубочек под действием кломипрамина
    Исследование ангиогенеза ех νΐνο при помощи хорионаллантоисной оболочки под действием кломипрамина
    Кломипрамин 0 мкМ Ю мкМ гидрохлорид
EA200970947A 2007-04-13 2008-04-14 Способ подавления роста или метастазирования ангиогенез-зависимой опухоли EA019919B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91164507P 2007-04-13 2007-04-13
PCT/US2008/060186 WO2009023299A2 (en) 2007-04-13 2008-04-14 Anti-angiogenic agents and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970947A1 EA200970947A1 (ru) 2010-04-30
EA019919B1 true EA019919B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=40351375

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970948A EA200970948A1 (ru) 2007-04-13 2008-04-14 Антиангиогенные агенты и способы их применения
EA200970947A EA019919B1 (ru) 2007-04-13 2008-04-14 Способ подавления роста или метастазирования ангиогенез-зависимой опухоли

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970948A EA200970948A1 (ru) 2007-04-13 2008-04-14 Антиангиогенные агенты и способы их применения

Country Status (13)

Country Link
US (4) US8367737B2 (ru)
EP (6) EP2420239B1 (ru)
JP (4) JP5291700B2 (ru)
KR (1) KR101519028B1 (ru)
CN (3) CN102772415A (ru)
AU (2) AU2008287285B2 (ru)
BR (2) BRPI0810621A2 (ru)
CA (4) CA2681267C (ru)
EA (2) EA200970948A1 (ru)
ES (3) ES2534589T3 (ru)
MX (1) MX2009011068A (ru)
NZ (4) NZ592289A (ru)
WO (1) WO2009023299A2 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101642451B (zh) * 2008-08-08 2013-04-24 湘北威尔曼制药股份有限公司 胺碘酮及其衍生物的新用途
WO2011041731A2 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Fred Hutchinson Cancer Research Center Method of inhibiting bcl-2-related survival proteins
US8865901B2 (en) 2009-10-02 2014-10-21 Fred Hutchinson Cancer Research Center Gain-of-function Bcl-2 inhibitors
EP2593093A1 (en) * 2010-07-16 2013-05-22 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Use of a cationic amphiphilic drug for the preparation of a formulation for the reduction of subcutaneous adipose tissue
WO2013043744A2 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Inception 1, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents
US20140005260A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-02 Tri-Service General Hospital Method for inhibiting cancer metastasis by amiodarone
CN103848985B (zh) * 2012-11-30 2018-03-02 杨子剑 含有舒尼替尼类似物结构的新化合物以及制备方法和用途
WO2015200214A1 (en) * 2014-06-23 2015-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of inhibitors of acid sphingomyelinase to treat acquired and inherited retinal degenerations
US10369119B2 (en) * 2015-10-21 2019-08-06 Keck Graduate Institute Of Applied Life Sciences Inhibition of multiple pathogenic agents using bithionol
US10946020B2 (en) 2016-04-06 2021-03-16 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
CN115708821B (zh) * 2022-11-30 2024-07-26 中国海洋大学 一种海洋真菌来源化合物在制备抗肿瘤血管生成的药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003070249A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Nowak Goetz Kombination von trapidil mit serotoninantagonisten wie cyproheptadin oder pizotifen zur hemmung der angiogenese
US20060018934A1 (en) * 2002-08-05 2006-01-26 Navin Vaya Novel drug delivery system
WO2007041409A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248401A (en) 1966-04-26 Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans
US2645640A (en) 1953-07-14 Phenthiazine derivatives
US2849494A (en) 1956-05-17 1958-08-26 Monsanto Chemicals 2, 2'-thiobis
US2860138A (en) 1956-11-21 1958-11-11 Schering Corp Carbamate esters of hydroxyalkyl piperazino alkyl phenothiazines
NL110232C (ru) 1958-12-06
US3506720A (en) 1963-02-22 1970-04-14 Geigy Chem Corp Halogenated hydroxy-diphenyl ethers
US3878217A (en) 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4485107A (en) 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4533665A (en) 1983-07-27 1985-08-06 Janssen Pharmaceutica [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
ATE135216T1 (de) * 1989-08-21 1996-03-15 Beth Israel Hospital Verwendung von spiperone-derivate zur immunosuppression
ES2083580T3 (es) 1990-06-13 1996-04-16 Arnold Glazier Profarmacos de fosforo.
ES2149157T3 (es) 1990-08-10 2000-11-01 Acad Of Science Czech Republic Nuevo procedimiento para la preparacion de nucleotidos.
WO1992004015A2 (en) 1990-09-04 1992-03-19 Miles Inc. REGULATION OF T-CELL PROLIFERATION VIA A NOVEL 5HT1a RECEPTOR
ATE139447T1 (de) * 1990-12-18 1996-07-15 Wellcome Found Mittel zur verstaerkung der wirkung von antitumoralen mittel und zur widerstandsbekaempfung von vielfachdrogen
DK1214937T3 (da) * 1992-08-03 2007-09-17 Sepracor Inc Terfenadincarboxylat og behandling af hudirritation
DE69426904T2 (de) 1993-06-29 2001-10-11 Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo Phosphonat-Nukleotid Ester-Derivate
WO1996026712A2 (en) * 1995-02-28 1996-09-06 Handelman, Joseph, H. Use of angiogenesis suppressors for inhibiting hair growth
US5635351A (en) * 1995-03-14 1997-06-03 The Regents Of The University Of California Genetic gain and loss in gliomas
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
CA2195262C (en) 1996-01-18 2005-08-09 Masaru Ubasawa Phosphonate nucleotide compounds
ES2189940T3 (es) * 1996-02-29 2003-07-16 Novartis Ag Antagonista de receptor at1 para la estimulacion de la apoptosis.
US5801564A (en) 1996-06-28 1998-09-01 Symbios, Inc. Reduced skew differential receiver
JP4033494B2 (ja) 1996-07-26 2008-01-16 ギリヤド サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヌクレオチドアナログ
ES2194217T3 (es) * 1996-10-04 2003-11-16 Novo Nordisk As Spperazinas 1,4-disustituidas.
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
WO2000010507A2 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 The Children's Medical Center Corporation Use of melanin for inhibition of angiogenesis and macular degeneration
WO2000032193A1 (en) * 1998-12-02 2000-06-08 Novo Nordisk A/S Use of n-substituted azaheterocyclic compounds for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of indications related to angiogenesis
PL350042A1 (en) 1999-01-13 2002-10-21 Genentech Inc Serine protease inhibitors
WO2000045165A1 (en) * 1999-02-01 2000-08-03 Cytovia, Inc. Methods of identifying therapeutically effective antineoplastic agents with cultured cells having intact cell membranes and corresponding products
AU2001234174A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Mitsubishi Pharma Corporation Phosphonate nucleotide compound
FR2815541B1 (fr) * 2000-10-24 2008-02-29 Lipha Utilisation d'inhibiteurs de l'apoptose des pericytes pour le traitement et/ou la prevention de la retinopathie diabetique
IL139975A0 (en) * 2000-11-29 2002-02-10 Univ Ramot Anti proliferative drugs
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
US6992082B2 (en) * 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
WO2002060375A2 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Insight Strategy And Marketing Ltd Diphenyl ether derivatives and their uses as heparanase inhibitors
US20040072824A1 (en) * 2001-06-01 2004-04-15 Adam Telerman Methods and compositions for the treatment of cancer
JP4393863B2 (ja) * 2001-06-18 2010-01-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 視神経細胞保護剤
US20040121981A1 (en) * 2001-11-21 2004-06-24 Glycogenesys, Inc. Method for controlling angiogenesis in animals
CN102018715A (zh) * 2002-06-17 2011-04-20 费城健康与教育公司 免疫调节及对涉及血清素家族受体及血脑屏障的细胞过程的作用
CA2491474A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
FR2849382A1 (fr) 2002-12-26 2004-07-02 Urogene Utilisation du gene htr2b pour le traitement du cancer de la prostate
MXPA05008649A (es) * 2003-02-14 2005-11-23 Combinatorx Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de desordenes inmunoinflamatorios.
EP1656124A1 (en) * 2003-03-12 2006-05-17 Cerenis Methods and compositions for the treatment of cancer
EP1631290A2 (en) * 2003-05-23 2006-03-08 Combinatorx, Incorporated Combination therapy for the treatment of neoplasms
SA04250283B1 (ar) * 2003-09-26 2008-05-26 سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid
WO2005060951A2 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Anti-neoplastic agents, combination therapies and related methods
US7381401B2 (en) 2004-01-08 2008-06-03 The University Of Chicago T cell anergy is reversed by active Ras and regulated by diacylglycerol kinase
CN1562930A (zh) * 2004-03-31 2005-01-12 深圳中药及天然药物研究中心 多卤取代二苯醚类衍生物的制备和医药用途
US20060009506A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Odyssey Thera, Inc. Drugs for the treatment of neoplastic disorders
KR20060130406A (ko) * 2005-06-14 2006-12-19 이제호 Ｒａｓ 신호전달경로를 표적으로 하는 혈관신생, 세포증식및 세포전이 억제제
US20060287301A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mcnair Douglas Novel formulations for phenothiazines, including fluphenazine and its derivatives
WO2007005670A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 The Research Foundation Of The State University Of New York Natural and synthetic sulfoxide, selenone and selenoxide analogs and polymer conjugated forms thereof for the modulation of angiogenesis
US8324169B2 (en) * 2005-08-15 2012-12-04 The Regents Of The University Of California VEGF-activated ligands
JP2007084508A (ja) * 2005-09-26 2007-04-05 Shiseido Co Ltd 新規血管内皮増殖因子発現阻害剤
JP4492810B2 (ja) 2006-02-14 2010-06-30 ソニー株式会社 減衰量調整回路、光ディスクドライブ装置、減衰量調整方法およびアドレス情報取得方法
US20070225238A1 (en) 2006-02-24 2007-09-27 Charlier Henry A Jr Inhibitors of carbonyl reductase for treatment using anthracyclines
GB0701170D0 (en) 2007-01-22 2007-02-28 Imp Innovations Ltd Compositions and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003070249A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Nowak Goetz Kombination von trapidil mit serotoninantagonisten wie cyproheptadin oder pizotifen zur hemmung der angiogenese
US20060018934A1 (en) * 2002-08-05 2006-01-26 Navin Vaya Novel drug delivery system
WO2007041409A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
EP2161023A3 (en) 2010-12-29
EP2420238A3 (en) 2012-03-07
EP2420230A3 (en) 2012-06-27
EP2161023A2 (en) 2010-03-10
EP2139325B1 (en) 2015-01-14
WO2009023299A2 (en) 2009-02-19
JP2010523719A (ja) 2010-07-15
CA2681267C (en) 2013-11-19
US8367737B2 (en) 2013-02-05
US20150164873A1 (en) 2015-06-18
ES2534588T3 (es) 2015-04-24
BRPI0810621A2 (pt) 2017-06-06
NZ608343A (en) 2014-09-26
EP2420236A2 (en) 2012-02-22
EA200970948A1 (ru) 2010-08-30
JP2010159265A (ja) 2010-07-22
CN101940571A (zh) 2011-01-12
CA2826272A1 (en) 2009-02-19
NZ592289A (en) 2013-03-28
US20100120745A1 (en) 2010-05-13
JP2013166802A (ja) 2013-08-29
BRPI0810897A2 (pt) 2016-07-26
CA2874595A1 (en) 2009-02-19
CA2681267A1 (en) 2009-02-19
JP5291700B2 (ja) 2013-09-18
WO2009023299A9 (en) 2009-04-02
CA2683316A1 (en) 2009-02-19
ES2534345T3 (es) 2015-04-21
AU2009238237B2 (en) 2013-02-07
US20130123240A1 (en) 2013-05-16
CN101801386A (zh) 2010-08-11
NZ581134A (en) 2011-04-29
NZ580495A (en) 2011-05-27
MX2009011068A (es) 2010-01-13
KR101519028B1 (ko) 2015-05-11
KR20090130100A (ko) 2009-12-17
EP2420236B1 (en) 2015-01-14
ES2534589T3 (es) 2015-04-24
EP2139325A4 (en) 2011-09-14
CN102772415A (zh) 2012-11-14
EA200970947A1 (ru) 2010-04-30
EP2420239A2 (en) 2012-02-22
EP2420236A3 (en) 2012-06-27
JP2015003914A (ja) 2015-01-08
EP2420230A2 (en) 2012-02-22
EP2420238A2 (en) 2012-02-22
EP2420239B1 (en) 2015-01-14
AU2009238237A1 (en) 2009-12-03
US20100204338A1 (en) 2010-08-12
WO2009023299A3 (en) 2009-05-22
AU2008287285A1 (en) 2009-02-19
CN101801386B (zh) 2013-09-04
EP2139325A2 (en) 2010-01-06
EP2420239A3 (en) 2012-07-11
AU2008287285B2 (en) 2013-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019919B1 (ru) Способ подавления роста или метастазирования ангиогенез-зависимой опухоли
RU2727474C2 (ru) Виды комбинированной терапии для лечения рака
JP2010523682A (ja) 癌及び他の疾患の治療に有用なカルボリン誘導体の投与
KR20170131650A (ko) 글루타미나제 억제제의 투여 방법
KR20220134522A (ko) 디아릴 매크로시클릭 화합물을 수반하는 병용 요법
EA014429B1 (ru) Композиции, содержащие иммуномодулирующие соединения для лечения и управления течением миелодиспластических синдромов, и способы с их использованием
JP2007532536A (ja) 血管新生に作用する化合物およびその使用方法
JPH11509830A (ja) 再狭窄を処置する薬剤を製造するためのレチノイドの使用
KR20190124951A (ko) Pfi-3를 포함하는 신장암의 예방 또는 치료용 조성물
AU2013201604B2 (en) Anti-angiogenic agents and methods of use
CN115969975A (zh) Phgdh抑制剂在预防和/或治疗结直肠癌转移中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU