EA003253B1

EA003253B1 - Способ получения n,n'-бис[2,3-дигидроксипропил]-5-[(гидроксиацетил)метиламино]-2,4,6-трийод-1-3-бензолдикарбоксамида

Info

Publication number: EA003253B1
Application number: EA200100462A
Authority: EA
Inventors: Лаура Алессандрони; Патриция Амброзетти; Мария Аргезе; Ренато Джеремия; Энрико Моретти; Витторио Валле; Джорджо Рипа; Марчелла Мурру
Original assignee: Бракко Интернэшнл Б.В.
Priority date: 1998-11-27
Filing date: 1999-11-25
Publication date: 2003-02-27
Also published as: CN1328539A; HK1040988A1; CN1163474C; IL143150A0; EP1133466B1; NO327037B1; ME00606B; HUP0104507A2; KR20010101053A; HRP20010393B1; CA2351717A1; DE69910609T2; WO2000032561A1; KR100630400B1; IT1303797B1; US6420603B1; NO20012547D0; CA2351717C; BR9915608A; EA200100462A1

Abstract

Новый способ получения N,N'-бис[2,3-дигидроксипропил]-5-[(гидроксиацетил)метиламино]-2,4,6-трийод-1,3-бензолдикарбоксамида формулы (I), хорошо известного как иомепрол (Iomeprol), представляющего собой новый неионный контрастный агент, который проявляет высокую эффективность с точки зрения безопасности и контрастности.

Description

Настоящее изобретение касается нового способа получения Ы,М'-бис[2,3-дигидроксипропил]-5-[(гидроксиацетил)метиламино]-2,4,6трийод-1,3-бензолдикарбоксамида формулы (I), широко известного как иомепрол (1отерго1), нового неионного контрастного агента, который обладает превосходной эффективностью в отношении безопасности и контрастности.

Синтез соединения формулы (I) впервые был описан в ЕР 26281, но впоследствии в ЕР 365541 предложили другой способ синтеза, основанный на реакции перегруппировки Смайлса производных 5-алкокси-2,4,6-трийод-1,3-бензолдикарбоксамида в водных основных условиях, с получением соответствующих производных 5-(гидроксиацил)амина согласно приведенной ниже схеме 1.

Преимущества последнего способа синтеза по сравнению с синтезом, описанным в ЕР 26281, в основном заключаются в том, что не применяют некоторые реагенты и растворители, такие как тионилхлорид, уксусный ангидрид, метилиодид, метиленхлорид и хлороформ, а также не используют реакции (такие как каталитическое восстановление с водородом), которые в промышленных условиях производства представляют опасность для окружающей среды и в токсикологическом отношении, и следовательно, их проведение требует специальных рабочих условий.

Ключевым промежуточным продуктом при этом пути синтеза является соединение формулы (VII), которое синтезируют как описано в ЕР 185130 и показано на схеме 1.

Схема 1

Способ включает применение в качестве исходного соединения 5-гидрокси-1,3-бензолдикарбоновой кислоты, которую этерифицируют при обычных условиях с МеОН и при кислотном катализе с получением сложного метилового диэфира формулы (II). Последний подвергают горячему амидированию 1-амино-2,3пропандиолом (обычно называемым изосерино лом) при 100% избытке реагента. Образующийся при реакции метанол отгоняют, а избыток амина удаляют посредством сильно катионной смолы для получения соединения формулы (III). Полученный диамид иодируют 2,5 М раствором КЮ₂ в водном основном растворе с получением соединения формулы (IV).

Не приведено никаких подробностей, касающихся условий выделения соединения (IV), которое переводят в соответствующую натриевую соль (V), затем осуществляют реакцию в еще горячем виде с метилбромацетатом в диметилацетамиде с получением после перекристаллизации из метанола соединения формулы (VI), которое подвергают амидированию горячим метиламином с образованием соединения (VII). В ЕР 185130 описано соединение (VII) как промежуточный продукт для синтеза ряда контрастных агентов, производимых из амида Ν,Ν'бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийод-5гидрокси-1,3-бензолдикарбоновой кислоты.

При увеличении масштабов такого способа, однако, возникают неожиданные технические сложности, которые заключаются в следующем:

при образовании сложного диметилового эфира формулы (II), как это хорошо известно из литературных источников, из-за свойств метанола требуется некаталитическое количество Н₂§0₄, чтобы сдвинуть равновесие в сторону образования сложного эфира. При этих условиях в качестве побочного продукта образуется монометилсульфат, который, аналогично хорошо известному диметилсульфату, представляет опасность для здоровья;

соединение (IV), так же как и натриевую соль формулы (V), необходимо выделять из водного раствора;

алкилирование соединения (V) метилбромацетатом необходимо проводить в диметилацетамиде, который следует возвращать повторно в цикл по экономическим причинам;

соединение (VI) необходимо очищать путем кристаллизации из метанола;

в описанных условиях иодирования необходимо применять избыточное количество иода, что вредит последующей операции синтеза, так как такой избыток может действовать в качестве окислителя по отношению к спиртовой группе, присутствующей в амидах в 3-м и 5-ом положениях, с образованием следующего соединения:

которое с большим трудом можно отделить от соединения (IV) и которое после следующей операции синтеза образует примесь, загрязняющую конечный продукт - иомепрол. Эта примесь является в достаточной степени токсичной, и ее образование поэтому следует предотвращать насколько это возможно.

С целью обеспечения большей экологической безопасности промышленного синтеза, в котором, насколько возможно, избегают применения органических растворителей с одновременным предотвращением образования побочных, вредных для здоровья продуктов, проводились поиски безопасного альтернативного способа получения соединения (VII).

Следовательно, задачей настоящего изобретения является новый способ получения иомепрола, включающий операции, представленные на последующей схеме 2.

а) этерификацию бутанолом с кислотным катализом с получением бутилового диэфира 5гидрокси-1,3-бензолдикарбоновой кислоты (VIII);

б) амидирование соединения (VIII) избытком изосеринола с получением водного раствора Ы,М'-бис-(2,3-дигидроксипропил)-5-гидрокси-1,3 -бензолдикарбоксамида (III);

в) иодирование соединения (III) стехиометрическим количеством или 1% избытком Ю1 с получением Х,Ы'-бис(2,3-дигидроксипропил)5-гидрокси-2,4,6-трийод-1,3-бензолдикарбоксамида (IV);

г) алкилирование соединения (IV) соединением (IX), 2-хлор-М-метилацетамидом, в водном растворе с получением МХ'-бис(2.3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийод-5-[2-(метиламино)-2-оксоэтокси]-

1,3-бензолдикарбоксамида (VII), который применяют в виде влажного продукта; и наконец,

д) перегруппировку Смайлса соединения (VII) в основных условиях и последующую очистку с получением иомепрола (I).

Задачей данного изобретения также является способ получения соединения (VII) - необходимого промежуточного соединения для получения иодированных контрастных агентов, как описано в ЕР 185130, включающий операции (а), (б), (в) и (г) и затем окончательную сушку (VII).

От способа, описанного в ЕР 185130, способ по данному изобретению отличается тем, что все операции синтеза от (б) до (д), включая получение алкилирующего агента формулы (IX), осуществляют в водном растворе, избегают применения органических растворителей, и исключается необходимость выделять отдельные промежуточные соединения, но можно непрерывно работать непосредственно с растворами самих промежуточных соединений.

В операции а) образование сложного бутилового диэфира формулы (VIII) позволят благополучно преодолеть указанные выше проблемы. В действительности, действуя согласно способу по данному изобретению, можно применять каталитическое количество Н₂§0₄, предпочтительно соответствующее 6 мол.% на 5-гидрокси-

1,3-бензолдикарбоновую кислоту.

Альтернативно можно использовать каталитическое количество моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, предпочтительно в количествах, эквивалентных 6 мол.% на 5-гидрокси-

1,3-бензолдикарбоновую кислоту. Реакцию этерификации также можно осуществлять в горячем состоянии и работать при постепенно уменьшающемся пониженном давлении, а не при атмосферном давлении.

Соединение (VIII) можно выделять либо непосредственной кристаллизацией из конечной, предварительно сконцентрированной реакционной смеси, либо путем осаждения из щелочного водного раствора, предварительно удалив органический растворитель. В первом случае заключительную кристаллизацию проводят на холоду (Т около 5°С), а для большего выхода кристаллов следует производить неоднократное концентрирование маточных растворов или маточные растворы после первого выхода кристаллов следует возвращать обратно в цикл и применять в последующей реакции этерификации. Во втором случае (выделение из щелочного водного раствора) реакционную смесь концентрируют до остатка, который впоследствии обрабатывают водным раствором неорганического основания (предпочтительно гидроксида натрия или калия или аммиака), путем контролируемого охлаждения получающейся эмульсии соединение (VIII) получают в виде частично кристаллического твердого вещества. Соединение (VIII) можно отфильтровать или отцентрифугировать, или обработать на фильтр-прессе и высушить.

Альтернативно, соединение (VIII) можно повторно растворять в н-бутаноле, а получающийся раствор можно использовать в последующей операции (б). Преимущества непосредственного применения раствора заключаются в возможности избежать операции выделения влажного продукта, а также, кроме всего прочего, операции сушки, которая требует продолжи5 тельной обработки в сушильном аппарате статического действия под вакуумом при 30-40°С, поскольку соединение (II) является твердым веществом с низкой температурой плавления.

Операция (б), по существу, эквивалентна операции, описанной в вышеуказанном патенте, и заключается в амидировании соединения (VIII) изосеринолом.

Реакцию проводят в расплавленном состоянии (т.е. в 120% избытке изосеринола), при температуре 90-95°С, в течение 12 ч, удаляя образующийся н-бутанол путем перегонки под вакуумом. При использовании бутанольного раствора соединения (VIII) растворитель удаляют перед реакцией для получения соединения (VIII) в виде расплавленного остатка, к которому далее добавляют изосеринол. В конце реакции массу растворяют в воде с получением водного раствора соединения (III) в форме фенола, который очищают от избытка изосеринола катионообменной смолой. В заключение элюаты концентрируют и доводят рН до 9-10 путем добавления гидроксида натрия, получая таким образом водный раствор натриевой соли, соответствующей соединению (III).

Избыток изосеринола подходящим образом выделяют из смолы и направляют в процесс на повторный цикл путем вымывания разбавленным раствором аммиака. Раствор концентрируют до остатка и затем очищают путем образования оксалата изосеринола в этанольном растворе, как описано в итальянской патентной заявке ΜI 97 А 000782. Соль отфильтровывают и затем растворяют в воде. Раствор очищают через сильнокислотную катионообменную смолу с полистирольной матрицей, а изосеринол выделяют путем элюирования разбавленным раствором аммиака. Раствор, содержащий извлеченный изосеринол, концентрируют до остатка.

Альтернативно операцию (б) можно проводить без выделения бутилового сложного диэфира, получаемого на операции (а). В этом случае в конце реакции амидирования соединения (VIII) изосеринолом после разбавления водой реакционную смесь очищают от избытка изосеринола с помощью хроматографии на первой колонне, содержащей сильнокислотный катионообменник, а от анионных примесей - с помощью хроматографии на второй колонне, содержащей слабоосновный анионообменник и соединенной последовательно с первой колонной. Сильнокислотную катионообменную смолу выбирают из коммерчески доступных смол, таких как Войт & Наак Лтйсг|сГ' 1200 Н, а слабоосновный анионообменник представляет собой, например, Э|аюп Кей!е® МО1.

Иодирование проводят, применяя ΣΟ1 в качестве иодирующего агента (44,5% Σ₂ в растворе НС1) в водной нейтральной среде, при очень узком интервале рН от 6 до 7, путем добавления избытка двухосновного фосфата натрия или

СаСО₃ при комнатной температуре. В действительности было обнаружено, что при рН более 7 уже происходит перегруппировка Смайлса, характерная для операции (д), и, следовательно, частично образуется конечное соединение (I). Однако для эффективного удаления всех примесей, полученных в течение предшествующих операций синтеза, удобно воспользоваться на этой операции способностью соединения (VII) кристаллизоваться из воды.

Одним из наиболее важных аспектов способа по настоящему изобретению является регулирование количества иодирующего агента, что осуществляют новым путем и в особенности простым способом даже для использования в промышленном масштабе, при помощи потенциометра. При этих условиях избыток окислителя можно свести к минимуму (до примерно 1%), тем самым избегая нежелательных побочных реакций окисления.

Необходимое количество иодирующего агента, по существу, эквивалентно стехиометрическому количеству или незначительному избытку (около 1%), причем этот избыток затем разрушают бисульфатом натрия. Получающийся раствор непосредственно подвергают операции (г) алкилирования, избегая таким образом лишней операции, путем использования производного амида, предварительно образованного при нуклеофильном замещении на свободной фенольной группе соединения (IV), вместо производного сложного эфира, как это описано в ЕР 185130.

В частности, принимая во внимание технические методики И8 5763663, весь синтез может быть короче на одну операцию. В действительности, в указанном патенте описано непосредственное взаимодействие предшественников фенола с реакционноспособным соединением, уже содержащим требуемую амидогруппу. Так или иначе, в приведенном патенте описано только применение способа получения промежуточного соединения для синтеза 8Ν,Ν'-бис [2-гидрокси-1 -(гидроксиметил)этил]-5[(2-гидрокси-1-оксопропил)амино]-2,4,6-трийод-1,3-бензолдикарбоксамида, известного под торговым названием иопамидол ЦоратИоЦ Конечно, указанное промежуточное соединение непригодно для получения иомепрола, являющегося целью настоящего изобретения.

Алкилирование соединения (IV) соединением (IX) происходит примерно при рН 6 и при температуре 95°С, при этом алкилирующий агент добавляют в количествах 1,8-2,2 моля на моль субстрата. В конце реакции, которая обычно требует 7 ч, получающуюся суспензию охлаждают и подают на операцию выделения соединения (VII).

Альтернативно реакцию иодирования можно проводить без буферного раствора, поддерживая требуемые значения рН (между 6 и 7) путем добавления ΝαΟΗ.

В этом случае алкилирование соединения (IV) соединением (IX) также проводят при поддержании рН около 6 путем добавления гидроксида натрия при температуре 95 °С.

Алкилирующий агент (IX) получают непосредственным взаимодействием этилхлорацетата с метиламином (40% водный раствор), который добавляют к этилхлорацетату при поддержании температуры от -10 до 0°С. Метиламин добавляют с незначительным избытком (5-15%). Реакция обычно требует 30 мин; по окончании смесь разбавляют водой и рН доводят до кислотных значений (между 2 и 5). Получающийся водный раствор соединения (IX) имеет концентрацию около 30 мас.% и может быть использован непосредственно на операции алкилирования.

Операцию (д) можно успешно проводить при условиях, описанных в ЕР 365541.

Особенно предпочтительно очистку конечного раствора проводить согласно методике, описанной в νθ 97/30788, с применением особого устройства, разработанного для регенерации смешанных слоев ионообменных смол, включая катионообменные смолы и анионообменные смолы. Альтернативно окончательную очистку соединения (I) можно проводить согласно методике, описанной в νθ 98/56504, пример 5.

Более того, вместо добавления соляной кислоты в конце перегруппировки, рН раствора можно довести до 5,5 путем удаления присутствующего гидроксида натрия посредством слабокислотной катионной смолы. Такой способ получения описан детально в экспериментальном разделе.

Следующий пример иллюстрирует наилучшие условия эксперимента для проведения способа по настоящему изобретению.

Экспериментальный раздел

Пример 1.

Получение соединения (VII) МХ'-бис(2.3дигидроксипропил)-2,4,6-трийод-5-[2-(метиламино)-2-оксоэтокси] -1,3 -бензолдикарбоксамида.

А) Получение сложного бутилового диэфира 5-гидрокси-1,3 -бензолдикарбоновой кислоты.

В реактор этерификации под азотом загружают 101,7 кг н-бутанола и 62 кг (320 мол) 5гидрокси-1,3-бензолдикарбоновой кислоты. 2 кг концентрированной серной кислоты добавляют при перемешивании. Полученную суспензию нагревают до кипения растворителя, удаляя азеотропной перегонкой воду; примерно через 1,5 ч после начала нагревания получают прозрачный раствор, который нагревают дополнительно 3 ч. После завершения реакции раствор охлаждают до 50°С и концентрируют под вакуумом, чтобы получить требуемый продукт в виде расплавленного остатка. Поддерживая температуру остатка выше 70°С, в него по каплям добавляют 0,15 М раствор ΝαΟΗ, чтобы получить эмульсию диспергированного в воде расплавленного конечного соединения, и рН эмульсии доводят до 8,5 с помощью 0,15 М ΝαΟΗ. Эмульсию охлаждают до 43°С при сильном перемешивании, вносят в качестве затравки 1 кг (3,3 моля) конечного соединения, кристаллизованного из воды, и медленно охлаждают до 28°С. Полученную суспензию охлаждают до 17°С и затем обрабатывают на фильтр-прессе, промывая твердое вещество водой до нейтральной реакции.

Влажный продукт повторно растворяют в н-бутаноле непосредственно на фильтр-прессе. Получают раствор массой около 280 кг, содержащий 96-97 кг (326-330 молей) требуемого соединения.

Выход: 95-96%.

Б) Получение ^№-бис-(2,3-дигидроксипропил)-5-гидрокси-1,3-бензолдикарбоксамида.

Реакцию конденсации между 41,6 кг (141,3 моля) соединения, полученного на операции (а), и 56,8 кг (623,4 моля) изосеринола проводят в реакторе, снабженном мешалкой, при температуре около 90-95°С. После завершения реакции конечный раствор разбавляют водой и очищают через сильнокислотную ионообменную катионную смолу с полистирольной матрицей для удаления избытка изосеринола, элюируя водой. Элюат из колонны концентрируют до стандартного объема, затем подщелачивают раствором гидроксида натрия, который добавляют для получения раствора соответствующей натриевой соли.

Таким образом получают 227,5 кг 20% раствора, содержащего 45,4 кг (138,6 молей в фенольной форме) искомого соединения.

Выход: 97,9%.

Анализ ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография): более 98% (площадь).

Изосеринол легко выделить элюированием из смолы разбавленным раствором аммиака. Раствор концентрируют до остатка и затем очищают. Изосеринол переводят в соль при помощи щавелевой кислоты в этанольном растворе. Соль отфильтровывают и затем растворяют в воде. Раствор очищают сильнокислотной ионообменной катионной смолой с полистирольной матрицей, и изосеринол выделяют путем элюирования разбавленным раствором аммиака. Раствор, содержащий выделенный изосеринол, концентрируют до остатка.

Выход: 76,3%.

В) Получение 2-хлор-№метилацетамида.

Реакцию конденсации между 34,5 кг (283 моля) этилхлорацетата и 24 кг (310 молей) монометиламина (40% водный раствор) проводят в реакторе, поддерживаемом при температуре около -5°С. После завершения добавления амина раствор поддерживают при постоянной температуре в течение дополнительных 30 мин, затем разбавляют 40,5 кг воды, а рН доводят до кислотных значений (рН менее 5) для получения 30% водного раствора (99 кг), содержащего 29,7 кг (276,2 моля) 2-хлор-№метилацетамида. Выход: 98%.

Г) Получение НН'-бис(2.3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийод-5-[2-(метиламино)-2-оксоэтокси]-1,3-бензолдикарбоксамида.

227,5 кг раствора (соответствующего 45,5 кг сухого продукта в форме фенола, 138,6 молей), полученного на операции (Б), разбавляют 50 кг воды и добавляют 10 кг безводного двухосновного фосфата натрия. Одновременно добавляют 1С1 (44,5% водный раствор 1₂) и 30% раствор гидроксида натрия, поддерживая рН при 7. Добавление заканчивают, когда окислительно-восстановительный потенциал стабилизируется на 500 мВ. Всего загружают 120 кг 1С1 и 107 кг гидроксида натрия.

После этого добавляют 2,5 кг бисульфата натрия для разрушения избытка иода, и потенциал снижается до -20 мВ.

Добавляют 18,5 кг безводного двухосновного фосфата натрия и 99 кг раствора 2-хлор-Ыметилацетамида (276,2 моля), полученного на операции (В), рН доводят до 6,2 путем добавления 3 кг НС1. Смесь нагревают при 95°С при перемешивании в течение 7 ч, затем охлаждают до 60°С и разбавляют 50 кг воды. Конечную суспензию повторно обрабатывают на фильтрпрессе, промывая твердое вещество водой.

Таким образом получают 130 кг искомого влажного продукта, что эквивалентно 90 кг сухого продукта (115,8 молей).

Выход: 83,6%.

Д) Получение соединения (I).

кг соединения, полученного на операции (Г), суспендируют в 400 л деионизированной воды и нагревают с обратным холодильником до температуры начала орошения. В суспензию добавляют 310 г 30 мас.% гидроксида натрия, затем нагревают до 120°С под давлением, поддерживая эту температуру в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 50°С, добавляют 7,7 кг 30 мас.% гидроксида натрия и затем постепенно охлаждают до 40°С в течение 2 ч. После дополнительных 4 ч при температуре 40°С смесь охлаждают до 20°С, а рН доводят соляной кислотой до 5,5. Полученный раствор загружают на 160 л поглощающей смолы К&Н АшЬсгШс 1600, подавая элюат в блок нанофильтрации, снабженный мембраной Эс5а1 ΌΚ4040. После загрузки проводят элюирование с помощью 800 л воды при 40°С, вновь собирая элюат в емкость блока нанофильтрации. Во время элюирования или в конце блок нанофильтрации работает до тех пор, пока объем раствора, содержащегося в блоке, не уменьшается примерно до 200 л. Таким способом достигают концентрирования, а также удаления большей части хлорида натрия, содержащегося в вымываемом растворе.

Полученный раствор Ν,Ν'-6ηο(2,3дигидроксипропил)-5-[(гидроксиацетил)метиламино]-2,4,6-трийод-1,3-бензолдикарбоксамида, который далее будет обозначаться как раствор А, содержит 80 кг искомого продукта, около 0,05 моль/л органических ионных примесей (ароматические карбоновые кислоты) и 0,03 моля неорганических солей (в основном №1С1).

200 кг 40 мас.% раствора А подают со скоростью потока 40 л/ч в блок, описанный в примере ЭД097/30788 и загруженный тем же количеством тех же ионообменников, предварительно регенерированных согласно способу, приведенному в этом примере.

Для определения присутствия органического продукта в элюате блок элюата снабжен анализатором удельной проводимости и фотометром для измерения коэффициента пропускания на 280 нм. Элюат отбраковывают до тех пор, пока коэффициент поглощения элюата не начинает быстро возрастать, что свидетельствует о присутствии рассматриваемого органического продукта.

С этого момента элюат собирают в емкость вплоть до исчерпания раствора А. Во время выделения этой фракции, которая содержит большую часть органического продукта, удельная проводимость остается ниже 0,1 мкСм/см (μδ/сш).

После исчерпания раствора А смешанный слой промывают 30 л воды с той же скоростью потока, и в заключение снова 150 л воды со скоростью потока 100 л/ч, всегда собирая элюат в емкость с той же фракцией продукта.

Удельная проводимость элюата также очень низкая во время этой операции, за исключением незначительного пика удельной проводимости с максимальным значением 20 мкСм/см в конце промывки с низкой скоростью потока, вероятно, вследствие осмотических эффектов непосредственно после пика продукта.

Фракцию, соответствующую обессоленному продукту, не содержащему хлорид-ионов и карбоновых кислот, термически концентрируют до густого остатка, содержащего 15% воды. Затем продукт выделяют, по существу, в чистом виде при добавлении абсолютного этанола при температуре орошения, охлаждении и фильтрации.

Пример 2.

Альтернативный способ получения соединения (VII).

А) Получение сложного бутилового диэфира 5-гидрокси-1,3-бензолдикарбоновой кислоты.

920 г н-бутанола и 583 г 5-гидрокси-1,3бензолдикарбоновой кислоты загружают под азотом в реактор этерификации. Добавляют при перемешивании 32 г моногидрата птолуолсульфоновой кислоты. Полученную суспензию нагревают до температуры орошения растворителем, давление постепенно понижают до 350 мбар (35 кПа) для поддержания температуры реакционной смеси от 93 до 97°С. Эти условия поддерживают в течение 7 ч, удаляя образующуюся воду путем азеотропной перегонки. После завершения реакции раствор охлаждают до 50°С.

Б) Получение М,М'-бис-(2,3-дигидроксипропил)-5-гидрокси-1,3 -бензолдикарбоксамида.

К раствору соединения, полученному на операции (А), добавляют 1305 г изосеринола, давление уменьшают до 240 мбар (24 кПа) и нагревают до 95°С. Реакцию продолжают в течение 12 ч, постепенно понижая давление до 30 мбар (3 кПа).

После завершения реакции конечный раствор разбавляют примерно 2800 г воды и очищают через две колонны, соединенные последовательно и содержащие, соответственно, сильнокислотную ионообменную смолу для удаления избытка изосеринола и слабоосновную ионообменную смолу для удаления анионных примесей. Продукт элюируют водой.

Элюат из колонны концентрируют до стандартного объема. Для получения раствора соответствующей натриевой соли добавляют гидроксид натрия.

Таким образом получают 4200 г 25% раствора, содержащего 1051 г искомого соединения.

Изосеринол извлекают из катионообменной смолы, как описано в примере 1.

В) Получение 2-хлор-Ы-метилацетамида.

Реакцию конденсации между 784 г (6,4 моля) этилхлорацетата и 549 г (7,1 моля) монометиламина (40% водный раствор) проводят в реакторе, поддерживаемом при температуре -5°С. После завершения добавления амина указанную температуру поддерживают дополнительно в течение 30 мин.

Смесь разбавляют 957 г воды, а рН доводят до кислотных значений (рН менее 5, но более 3,5). Затем раствор термически концентрируют при пониженном давлении до примерно 1100 г остатка. Массу восстанавливают путем добавления около 1570 г деминерализованной воды для получения 1970 г 30 % водного раствора, содержащего 674 г 2-хлор-Ы-метилацетамида.

Г) Получение М,Ы'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийод-5-[2-(метиламино)-2-оксоэтокси] -1,3-бензолдикарбоксамида.

К 4200 г раствора М,Ы'-бис-(2,3-дигидроксипропил)-5-гидрокси-1,3-бензолдикарбоксамида, полученного на операции (Б), одновременно добавляют 1С1 (поддерживая температуру ниже 25°С) и 30% раствор гидроксида натрия для поддержания рН при 7. Добавление 1С1 заканчивают, когда окислительно-восстановительный потенциал стабилизируется на 500 мВ. Всего загружают 5320 г 1С1 и 2580 г гидроксида натрия. После этого загружают 10 г бисульфата натрия для разрушения избытка йода, и потенциал снижается до -20 мВ.

Затем в полученный раствор добавляют 1970 г раствора 2-хлор-Ы-метилацетамида, полученного на операции (В). Смесь нагревают при 95°С в течение 7 ч и поддерживают рН при 5,8 путем добавления 30% гидроксида натрия.

После охлаждения при 30-40°С суспензию фильтруют и промывают твердое вещество водой.

Таким образом получают 3350 г влажного продукта, содержащего 2025 г искомого продукта.

Выход из 5-гидрокси-1,3-бензолдикарбоновой кислоты составляет 81,2%.

Д) Получение соединения (I).

2000 кг соединения, полученного на операции (Г), суспендируют в 8660 л деионизированной воды и нагревают с обратным холодильником до температуры начала орошения. В суспензию добавляют 7 г 30 мас.% гидроксида натрия, затем нагревают до 100°С, поддерживая эту температуру в течение 2 ч. Смесь охлаждают до 50°С, добавляя 172 г 30 мас.% гидроксида натрия, и постепенно охлаждают до 40°С в течение 2 ч. После дополнительных 4 ч при температуре 40°С смесь охлаждают до 20°С.

После завершения реакции раствор рециклируют в колонну, содержащую 1,13 л слабокислотной катионной смолы, для удаления гидроксида натрия, присутствующего в конце реакции, до тех пор пока рН не станет 5,5. Затем раствор загружают на 13,55 л поглощающей смолы К.&Н АшЬсгШс 1600, присоединенной последовательно к батарее из четырех колонн, содержащих ионообменную смолу, описанную в XVО 98/56504. Объемы смолы в этих четырех колоннах, соответственно, равны 2, 0,7, 0,47 и 0,47 л.

За элюированием продукта из смол наблюдают посредством спектрофотометрии.

Как только коэффициент поглощения начинает возрастать, элюат собирают в реактор вместе с последующими промывочными водами от всей батареи колонн.

Очищенный, обессоленный продукт термически концентрируют при пониженном давлении до густого остатка, содержащего 0,22 мас.ч. воды на одну массовую часть продукта. Затем при кипячении с обратным холодильником к остатку добавляют 5 мас.ч. абсолютного этанола, чтобы выделить продукт.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения Ν,Ν'-бисРД- дигидроксипропил]-5-[(гидроксиацетил)метиламино]-2,4,6-трийод-1,3-бензолдикарбоксимида(иомепрола), включающий следующие операции:

а) этерификацию 5-гидрокси-1,3-бензолдикарбоновой кислоты н-бутанолом с кислотным катализатором для получения сложного нбутилового эфира 5-гидрокси-1,3-бензолдикарбоновой кислоты (VIII);

б) амидирование соединения (VIII) избытком изосеринола с получением водного раствора Ν,Ν'-бис[2,3-дигидроксипропил]-5-гидрокси-

1,3-бензолдикарбоксимида, который возможно переводят в натриевую соль (III);

в) иодирование соединения (III) Ю, взятым в стехиометрическом количестве или с 1% избытком, для получения Ы,М'-бис[2,3-дигидроксипропил]-5-гидрокси-2,4,6-трийод-1,3-бензолдикарбоксимида (IV);

г) алкилирование соединения (IV) соединением (IX), 2-хлор-Ы-метилацетамидом, в водной среде с получением Х,Ы'-бис[2,3-дигидроксипропил]-2,4,6-трийод-5-[2-(метиламино)-2оксоэтоксо]-1,3 -бензолдикарбоксимида (VII), который применяют в виде влажного продукта; и наконец,

д) перегруппировку Смайлса соединения (VII) в основных условиях и последующую очистку для получения иомепрола (I) согласно сле-
2. Способ по п.1, в котором применяют каталитическое количество Н₂§0₄ или п-толуолсульфоновой кислоты, эквивалентное 6 мол.%.
3. Способ по пп.1 и 2, в котором соединение (VIII) выделяют путем непосредственной кристаллизации при помощи охлаждения из окончательной реакционной смеси, которая предварительно была сконцентрирована охлаждением.
4. Способ по пп.1 и 2, в котором соединение (VIII) выделяют путем осаждения из щелочного водного раствора, предварительно удаляя органический растворитель с расплавленного остатка, который последовательно обрабатывают неорганическим основанием или водным раствором аммиака, затем подвергают контролируемому охлаждению для получения соединения (VIII) в виде частично закристаллизованного твердого вещества.
5. Способ по п.4, в котором соединение (VIII), выделенное в твердом виде, повторно растворяют в н-бутаноле с получением раство ра, который применяют как таковой в последующей операции.
6. Способ по пп.1 и 2, в котором сложный н-бутиловый диэфир (VIII), получаемый на операции (а), не выделяют, а в конце реакции амидирования соединения (VIII) изосеринолом реакционную смесь разбавляют водой, затем очищают от избытка изосеринола на первой колонне, содержащей сильнокислую катионообменную смолу, а от ионных примесей на второй колонне со слабоосновной анионоактивной смолой, при этом вторая колонна соединена последовательно с первой колонной.
7. Способ по пп.1-4, в котором операцию б) выполняют в расплавленном состоянии при 120% избытке изосеринола, при температуре 9095°С, в течение 12 ч, отгоняя под вакуумом нбутанол, образующийся при реакции, обрабатывая массу водой после завершения реакции для получения водного раствора, который очищают катионообменной смолой, а рН доводят до 9-10 при помощи ЫаОН для получения водного раствора соли натрия, соответствующей соединению (VIII).
8. Способ по п.5, в котором перед операцией б) растворитель удаляют для получения соединения (VIII) в виде расплавленного остатка, который в заключение обрабатывают в условиях п.7.
9. Способ по пп.7 и 8, в котором избыток изосеринола выделяют и подают повторно в процесс путем элюирования смолы разбавленным раствором аммиака, раствор концентрируют до остатка и затем очищают путем формирования оксалата изосеринола в растворе этанола и последующей очистки сильнокислой катионообменной смолой с полистирольной матрицей, при этом изосеринол выделяют путем элюирования разбавленным раствором аммиака.
10. Способ по пп.1-9, в котором иодирование осуществляют, применяя в качестве агента иодирования Ю1 в нейтральном водном растворе в интервале рН от 6 до 7, при комнатной температуре, контролируя посредством потенциометра добавление агента иодирования в количестве, эквивалентном стехиометрическому количеству или с незначительным избытком (1%), для получения раствора, который непосредственно подвергают последующей операции алкилирования.
11. Способ по пп.1-10, в котором алкилирование соединения (IV) соединением (IX) проводят при нейтральном рН и при температуре 95°С, при этом алкилирующий агент добавляют в количестве 1,8-2,2 моля на моль субстрата и полученную суспензию в конце реакции охлаждают и подают на операцию выделения соединения (VII).