ES2205949T3 - Procedimiento para la preparacion de n,n-bis (2,3-dihidroxipropil) -5-((hidroxiacetil)metilamino)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la preparación de N, N¿-bis[2, 3-dihidroxipropil]-5-[(hidroxiacetil)metilamino]-2, 4, yodo-1, 3-bencenodicarboxamida (I), el cual comprende la etapas siguientes: a) esterificación del ácido 5-hidroxi-1, 3-bencenodicarboxílico con n-butanol y catálisis ácida para dar el diéster nbutílico del ácido 5-hidroxi-1, 3-bencenodicarboxílico (VIII); b) amidación del compuesto (VIII) con un exceso de isoserinol, para dar una solución acuosa de N, N¿-bis(2, 3 dihidroxipropil)-5-hidroxi-1, 3-bencenodicarboxamida, la cual se transforma opcionalmente en la sal de sodio (III); c) yodación del compuesto (III) con ICl, en cantidad estequiométrica o en un exceso del 1%, para dar N, N¿-bis(2, 3-dihidroxipropil)-5-hidroxi-2, 4, 6-triyodo-1, 3-bencenodicarboxamida (IV); d) alquilación del compuesto (IV) con el compuesto (IX), 2-cloro-N-metilacetamida, en solución acuosa, para dar N, N¿-bis(2, 3-dihidroxipropil)-2, 4, 6-triyodo-5-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]-1, 3-bencenodicarboxamida (VII), la cual se usa como producto húmedo; finalmente, e) transposición de Smile del compuesto (VII) en condiciones básicas y posterior purificación para dar Iomeprol (I), de acuerdo con el esquema.

Description

Procedimiento para la preparación de N,N'-bis[2,3-dihidroxipropil]-5-[(hidroxiacetil)metilamino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida.

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de N,N'-bis[2,3-dihidroxipropil]-5-[(hidroxiacetil)metilamino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida de la fórmula (I), comúnmente conocida como Iomeprol, un agente de contraste no iónico que muestra excelente seguridad y eficacia de contraste.

La síntesis del compuesto de la fórmula (I) fue descrita por primera vez en la Patente Europea EP 26.281, pero la posterior Patente Europea EP 365.541 sugirió una vía de síntesis diferente, basada en la reacción de transposición de derivados 5-alcoxi-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida en condiciones acuosas básicas, para proporcionar los derivados 5-(hidroxiacil)amino correspondientes, de acuerdo con el Esquema 1 (véase más adelante).

Las ventajas de esta última síntesis sobre la descrita en la Patente Europea EP 26.281, derivan fundamentalmente de evitar algunos reactivos y disolventes tales como: cloruro de tionilo, anhídrido acético, yoduro de metilo, cloruro de metileno y cloroformo, así como reacciones (tal como la reducción catalítica con hidrógeno), que bajo condiciones de producción industrial son toxicológicamente y medioambientalmente peligrosas, lo cual requiere, debido a ello, condiciones operativas específicas.

El compuesto intermedio clave de esta vía de síntesis es el compuesto de la fórmula (VII), el cual se sintetiza tal como se describe en la Patente Europea EP 185.130 y se informa en el Esquema 1.

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

1

El procedimiento comprende el uso de ácido 5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico como compuesto de partida, el cual se esterifica bajo condiciones usuales con MeOH y catálisis ácida al diéster metilo de la fórmula (II). Esta última se amida en caliente con 1-amino-2,3-propanodiol (comúnmente denominado isoserinol), con un exceso del 100% de reactivo. El metanol formado durante la reacción se destila y el exceso de amina se elimina mediante una resina catiónica fuerte, para dar el compuesto de la fórmula (III). La diamida resultante se yoda en solución básica acuosa con una solución de KICl_{2} 2,5 M, para dar el compuesto de la fórmula (IV).

No se dan detalles relativos a las condiciones de recuperación del compuesto (IV), el cual se transforma en la sal de sodio correspondiente (V) y, a continuación, se hace reaccionar mientras se mantiene caliente, con bromacetato de metilo en dimetilacetamida, para dar, después de recristalización a partir de metanol, el compuesto de la fórmula (VI), el cual se somete a amidación con metilamina caliente, para proporcionar el compuesto (VII). La Patente Europea EP 185.130, describe el compuesto (VII) como un compuesto intermedio para la síntesis de un cierto número de agentes de contraste a partir de amida del ácido N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico.

Sin embargo, la realización a mayor escala de este procedimiento muestra problemas técnicos inesperados, resumidos a continuación:

- en la formación del éster dimetilo de la fórmula (II), tal como es bien conocido en la literatura, debido a las características del metanol, es precisa una cantidad no catalítica de H_{2}SO_{4} para desplazar el equilibrio hacia la formación del éster. Bajo estas condiciones, se forma sulfato de monometilo como un producto secundario, el cual, de manera análoga al bien conocido sulfato de dimetilo, es peligroso para la salud;

- el compuesto (IV), así como la sal de sodio de la fórmula (V), debe de aislarse de la solución acuosa;

- la alquilación del compuesto (V) con bromoacetato de metilo ha de llevarse a cabo en dimetilacetamida, la cual suele reciclarse por razones económicas;

- el compuesto (VI) ha de purificarse mediante cristalización a partir de metanol;

- en las condiciones de yodación descritas, ha de usarse una cantidad en exceso de yodo, en perjuicio de la etapa de síntesis posterior, en la cual dicho exceso puede actuar como un oxidante frente a la parte alcohol presente en las amidas en las posiciones 3- y 5-, para dar el compuesto siguiente:

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el cual es difícilmente separable del compuesto (V) y el cual, después de las etapas de síntesis posteriores, produce una impureza que contamina el producto final, Iomeprol. Esta impureza es considerablemente tóxica y, por ello, debe evitarse tanto como sea posible.

Para los fines de obtención de síntesis industriales más seguras medioambientalmente, se ha investigado un procedimiento alternativo seguro para la preparación de (VII) que evite el uso de disolventes orgánicos tanto como sea posible, al mismo tiempo que prevenga la formación de productos secundarios peligrosos para la salud.

Por ello, el objeto de la presente invención es un nuevo procedimiento para la preparación de Iomeprol, el cual comprende las etapas representadas en el Esquema 2 siguiente:

Esquema 2

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a) esterificación del ácido 5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico con butanol y catálisis ácida para dar el diéster de butilo del ácido 5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico (VIII);

b) amidación del compuesto (VIII) con un exceso de isoserinol, para dar una solución acuosa de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxamida (III);

c) yodación del compuesto (III) con ICl, en cantidades estequiométricas o en un exceso del 1%, para dar N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-hidroxi-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida (IV);

d) alquilación del compuesto (IV) con el compuesto (IX), 2-cloro-N-metilacetamida, en solución acuosa, para dar N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-5-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]-1,3-bencenodicarboxamida (VII), la cual se usa como producto húmedo; finalmente,

e) transposición de Smile del compuesto (VII) en condiciones básicas y posterior purificación para dar Iomeprol (I).

Un objeto adicional de la presente invención, es el procedimiento para la preparación del compuesto (VII), un compuesto intermedio útil para la preparación de agentes de contraste yodados, tal como se describe en la Patente Europea EP 185.130, el comprende las etapas a), b), c) y d), y adicionalmente el secado final (VII).

Contrariamente a lo descrito en la Patente Europea EP 185.130, el procedimiento de la presente invención se caracteriza en que todas las etapas de síntesis b) a e), incluyendo la preparación del agente de alquilación de la fórmula (IX), se llevan a cabo en solución acuosa, en que se evitan los disolventes orgánicos y en que ya no es necesaria la recuperación de los compuestos intermedios individuales, sino que es posible operar continuamente directamente sobre las soluciones de los propios compuestos intermedios.

En la etapa a) la formación del diéster de butilo de la fórmula (VIII), permite obviar de manera satisfactoria los problemas anteriormente mencionados. De hecho, operando de acuerdo con el procedimiento de la invención, es posible usar una cantidad catalítica de H_{2}SO_{4}, preferiblemente la correspondiente al 6% por mol sobre el ácido 5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico.

Como alternativa, puede usarse una cantidad catalítica de monohidrato del ácido p-toluenosulfónico, preferiblemente en cantidades equivalentes al 6% por mol sobre el ácido 5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico. Igualmente, la reacción de esterificación puede llevarse a cabo en caliente y operando bajo presión reducida gradualmente decreciente, en lugar de a presión atmosférica.

El compuesto (VIII) puede recuperarse o bien mediante cristalización directa a partir de la mezcla de reacción final, la cual ha sido concentrada previamente, o bien mediante precipitación a partir de una solución acuosa alcalina, después de la eliminación previa del disolvente orgánico. En el primer caso, la cristalización final se lleva a cabo en frío (una temperatura de aproximadamente 5ºC), debiéndose recuperar más cosechas mediante concentraciones repetidas de los licores madre, o debiéndose reciclar los licores madre de la primera cosecha y usarse para una reacción de esterificación posterior. En el segundo caso (recuperación a partir de una solución acuosa alcalina) la mezcla de reacción se concentra hasta un residuo, el cual, posteriormente, se trata con una solución acuosa de una base inorgánica (preferiblemente hidróxido sódico o potásico o amoníaco); mediante el enfriamiento controlado de la emulsión resultante, el compuesto (VIII) se obtiene en forma de un sólido parcialmente cristalino. El compuesto (VIII) puede filtrarse o centrifugarse o tratarse en un filtroprensa y secarse.

Como alternativa, el compuesto (VIII) puede redisolverse en n-butanol y la solución resultante puede usarse en la etapa siguiente b). Las ventajas del uso directo de la solución son la posibilidad de evitar la etapa de recuperación del producto húmedo así como, sobre todo, la etapa de secado, la cual requiere un tratamiento prolongado en secador estático bajo vacío a 30-40ºC, siendo el compuesto (II) un sólido de bajo punto de fusión.

La etapa b) es substancialmente equivalente a la descrita en la Patente anterior, y consiste en la amidación del compuesto (VIII) con isoserinol.

La reacción se lleva a cabo en estado fundido (es decir, en un exceso del 120% de isoserinol), a una temperatura de 90-95ºC, durante un tiempo de 12 horas, eliminando el n-butanol formado mediante destilación bajo vacío. Cuando se usa la solución en butanol del compuesto (VIII), el disolvente se elimina antes de la reacción con el fin de obtener el compuesto (VIII) en forma de un residuo fundido, el cual se agrega finalmente con isoserinol. Al final de la reacción, la masa se recoge en agua, con el fin de obtener una solución acuosa del compuesto (III), en la forma de fenol, el cual se purifica a partir isoserinol en exceso mediante una resina de intercambio catiónica. Finalmente, los eluatos se concentran y ajustan a pH 9-10 mediante la adición de hidróxido sódico, obteniéndose, de esta forma, la solución acuosa de la sal de sodio correspondiente del compuesto (III).

El isoserinol en exceso se recupera y recicla de manera adecuada en el procedimiento mediante elución a partir de la resina con una solución de amoníaco diluido. La solución se concentra hasta un residuo y, a continuación, se purifica mediante la formación de oxalato de isoserinol en solución etanólica, tal como se describe en la Solicitud de Patente Italiana MI 97 A 000782. La sal se filtra y, a continuación, se disuelve en agua. La solución se purifica mediante una resina de intercambio catiónica de matriz de poliestireno fuertemente ácida y el isoserinol se recupera mediante elución con un una solución de amoníaco diluido. La solución que contiene el isoserinol recuperado se concentra hasta un residuo.

Como alternativa, la etapa b) puede llevarse a cabo sin recuperación del diéster de butilo obtenido en la etapa a). En este caso, al final de la reacción de amidación del compuesto (VIII) con isoserinol, después de dilución con agua, la mezcla de reacción se purifica del isoserinol en exceso mediante cromatografía sobre una primera columna que contiene un intercambiador catiónico fuertemente ácido y de las impurezas aniónicas mediante cromatografía sobre una segunda columna que contiene un intercambiador aniónico débilmente básico, conectada en serie con la primera columna. La resina de intercambio catiónico fuertemente ácida se selecciona entre las comercialmente disponibles, tal como Amberjet^{R} 1200H de Rohm & Haas y el intercambiador aniónico débilmente básico es, por ejemplo, Relite^{R} MG1 de Diaion.

La yodación se lleva a cabo usando ICl como agente yodante (I_{2} al 44,5% en solución de HCl) en medio acuoso neutro, en un intervalo de pH muy estrecho de desde 6 hasta 7, mediante la adición de fosfato dibásico sódico o CaCo_{3} en exceso, a temperatura ambiente. De hecho, se ha observado que a pH >7 la transposición de Smile, característica de la etapa e), tiene ya lugar y, por ello, se forma en parte el compuesto final (I). No obstante, es conveniente hacer uso de la capacidad del compuesto (VII) para cristalizar a partir de agua en este etapa con el fin de eliminar de manera eficaz todas las impurezas procedentes de las etapas de síntesis precedentes.

Uno de los aspectos más importantes del procedimiento de la invención, es el control de la cantidad de agente yodante, el cual se obtiene de manera innovadora y es particularmente sencillo de usar, incluso a una escala industrial, mediante un potenciómetro. Bajo estas condiciones, puede minimizarse el exceso de oxidante (hasta el 1%), evitándose, de esta forma, reacciones secundarias de oxidación no deseadas.

El agente yodante necesario es equivalente substancialmente a la cantidad estequiométrica o a un pequeño exceso (aproximadamente del 1%) y, a continuación, el exceso se destruye con bisulfito sódico. La solución resultante se somete directamente a la etapa de alquilación d), evitándose, de esta forma, una etapa mediante el uso del derivado amido previamente formado en la substitución nucleofílica sobre el grupo fenol libre del compuesto (IV), en lugar de un derivado éster, tal como se describe en la Patente Europea EP 185.130.

En particular, considerando las exposiciones técnicas de la Patente de EE.UU. 5.763.663, la síntesis completa puede ser una etapa más corta. De hecho, dicha patente describe la reacción directa de los precursores de fenol con un compuesto reactivo conteniendo ya el grupo amido deseado. De cualquier modo, la Patente citada describe únicamente el uso del procedimiento para la preparación de un compuesto intermedio para la síntesis de S-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidroxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida, conocida bajo el nombre comercial de Iopamidol. Por supuesto, dicho compuesto intermedio no es útil para la preparación de Iomeprol, el cual es el objeto de la presente invención.

La alquilación del compuesto (IV) con el compuesto (IX) tiene lugar a aproximadamente pH 6 y a una temperatura de 95ºC, agregándose el agente de alquilación en cantidades de 1,8-2,2 moles por mol de substrato. Al final de la reacción, la cual usualmente requiere 7 horas, la suspensión resultante se enfría y se usa para alimentar la etapa de aislamiento del compuesto (VII).

Como alternativa, la reacción de yodación puede llevarse a cabo sin un tampón, manteniéndose el pH a los valores deseados (entre 6 y 7) mediante la adición de NaOH.

En este caso, la alquilación del compuesto (IV) con el compuesto (IX) se lleva a cabo igualmente manteniéndose el pH a aproximadamente 6 mediante la adición de hidróxido sódico, a una temperatura de 95ºC.

El agente de alquilación (IX), se prepara mediante reacción directa de cloroacetato de etilo y metilamina (solución acuosa al 40%) que se agrega al cloroacetato de etilo manteniéndose la temperatura desde -10ºC hasta 0ºC. La meilamina se agrega en un ligero exceso (5-15%). Usualmente, la reacción requiere 30 minutos; al final, la mezcla se diluye con agua y el pH se ajusta a valores ácidos (entre 2 y 5). La solución acuosa resultante del compuesto (IX), tiene una concentración de aproximadamente 30% p/p, y puede usarse directamente en la etapa de alquilación.

La etapa e), puede efectuarse de manera conveniente bajo las condiciones descritas en la Patente Europea EP 365.541.

De manera particular, se prefiere la purificación de la solución final de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente WO 97/30788, usando un dispositivo específico diseñado para la regeneración de lechos mezclados de resinas intercambiadoras de iones, las cuales incluyen resinas de intercambio catiónicas y resinas de intercambio aniónicas. Como alternativa, la purificación final del compuesto (I) puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente WO 98/56504, Ejemplo 5.

Más aún, al final de la transposición, el pH de la solución puede ajustarse a 5,5 mediante la eliminación del hidróxido sódico presente por medio de una resina catiónica débilmente ácida, en lugar de agregar ácido clorhídrico. La preparación se informa con detalle en la Sección Experimental.

El ejemplo siguiente ilustra las mejores condiciones experimentales para llevar a cabo el procedimiento de la invención.

Sección experimental Ejemplo 1 Preparación del compuesto (VII): N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-5-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]-1,3-bencenodicarboxamida A) Preparación del diéster de n-butilo del ácido 5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico

El reactor de esterificación se cargó bajo nitrógeno con 101,7 kg de n-butanol y 62 kg (320 mol) de ácido 5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico. Se agregaron 2 kg de ácido sulfúrico concentrado bajo agitación. La suspensión resultante se calentó hasta ebullición del disolvente, eliminándose el agua mediante destilación azeotrópica; aproximadamente 1,5 horas después del inicio del calentamiento, se obtuvo una solución transparente, la cual se calentó durante otras 3 horas más. Después de completarse la reacción, la solución se enfrió a 50ºC y se concentró bajo vacío, obteniéndose el producto deseado en forma de un residuo fundido. Manteniéndose la temperatura del residuo por encima de 70ºC, se goteó sobre él una solución de NaOH 0,15 M, obteniéndose una emulsión del compuesto final fundido dispersado en agua, cuyo pH se ajustó a 8,5 con NaOH 0,15 M. La emulsión se enfrió a 43ºC bajo fuerte agitación, sembrándose con 1 kg (3,3 mol) del compuesto final cristalizado a partir de agua y se enfrió lentamente a 28ºC. La suspensión resultante se enfrió a 17ºC y, a continuación, se pasó por un filtroprensa, lavándose el sólido con agua hasta neutralidad.

El producto húmedo se redisolvió directamente en el filtroprensa con n-butanol. Se obtuvo una solución que pesaba aproximadamente 280 kg, conteniendo 97-97 kg (326-330 mol) del compuesto deseado.

Rendimiento: 95-96%.

B) Preparación de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxamida

La condensación entre 41,6 kg (141,3 mol) del compuesto preparado en la etapa A) y 56,8 kg (623,4 mol) de isoserinol, se llevó a cabo en un reactor equipado con agitador, a una temperatura de aproximadamente 90-95ºC. Cuando se completó la reacción, la solución final se diluyó con agua y se purificó a través de una resina intercambiadora de iones catiónica de matriz de poliestireno fuertemente ácida, para eliminar el isoserinol en exceso, eluyéndose con agua. El eluato procedente de la columna se concentró hasta un volumen estándar y, a continuación, se alcalinizó con una solución de hidróxido sódico, la cual se agregó para obtener la solución de la sal de sodio correspondiente.

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De esta forma, se obtuvieron 227,5 kg de solución al 20% que contenía 45,4 kg (138,6 mol en forma de fenol) del compuesto deseado.

Rendimiento: 97,9%.

Ensayo mediante HPLC: >98% (área).

El isoserinol se recuperó fácilmente mediante elución a partir de la resina con una solución de amoníaco diluido. La solución se concentró hasta un residuo y, a continuación, se purificó. El isoserinol se salinificó con ácido oxálico en solución etanólica. La sal se filtró y, a continuación, se disolvió en agua. La solución se purificó a través de una resina intercambiadora de iones catiónica de matriz de poliestireno fuertemente ácida y el isoserinol se recuperó eluyéndose con una solución de amoníaco diluido. La solución que contenía el isoserinol recuperado se concentró hasta un residuo.

Rendimiento: 76,3%.

C) Preparación de 2-cloro-N-metilacetamida

La condensación de 34,5 kg (283 mol) de cloroacetato de etilo y 24 kg (310 mol) de monometilamina (solución acuosa al 40%) se llevó a cabo en un reactor mantenido a una temperatura de -5ºC. Una vez completada la adición de la amina, la solución se mantuvo a una temperatura constante durante otros 30 minutos y, a continuación, se diluyó con 40,5 kg de agua y el pH se ajustó a valores ácidos (pH <5), obteniéndose una solución acuosa al 30% (99 kg), la cual contenía 29,7 kg (276,2 mol) de 2-cloro-N-metilacetamida.

Rendimiento: 98%.

D) Preparación de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-5-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]-1,3-bencenodicarboxamida

Se diluyeron 227,5 kg de solución (correspondiente a 45,5 kg de producto seco en la forma fenol; 138,6 mol) obtenida en la etapa B), con 50 kg de agua y se agregaron 10 kg de fosfato sódico dibásico anhidro. Al mismo tiempo, se agregó ICl (solución acuosa de 44,5% de I_{2}) e hidróxido sódico al 30%, manteniéndose el pH a 7. La adición finalizó cuando el potencial redox se estabilizó a 500 mV. En total, se cargaron 120 kg de ICl y 107 kg de hidróxido sódico.

Después de esto, se agregaron 2,5 kg de bisulfito sódico para destruir el yodo en exceso y el potencial disminuyó a -20 mV.

Se agregaron 18,5 kg de fosfato dibásico sódico anhidro y 99 kg de la solución de 2-cloro-N-metilacetamida (276,2 mol) preparada en la etapa C), y el pH se ajustó a 6,2 mediante la adición de 3 kg de HCl. La mezcla se calentó a 95ºC y se agitó durante 7 horas y, a continuación, se enfrió a 60ºC y se diluyó con 50 kg de agua. La suspensión final se pasó repetidamente por un filtroprensa, lavándose el sólido con agua.

De esta forma, se obtuvieron 130 kg del producto húmedo deseado, equivalente a 90 kg del producto seco (115,8 mol).

Rendimiento: 83,6%.

E) Preparación del compuesto (I)

Se suspendieron 90 kg del compuesto preparado en la etapa D) en 400 litros de agua desionizada y se mantuvieron a reflujo. A la suspensión se agregaron 310 g de hidróxido sódico al 30% (p/p) y, a continuación, se calentó a 120ºC bajo presión, manteniéndose esta temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 50ºC, se agregaron 7,7 kg de hidróxido sódico al 30% (p/p) y, a continuación, se enfrió gradualmente hasta 40ºC en 2 horas. Después de otras 4 horas a 40ºC, la mezcla se enfrió a 20ºC y el pH se ajustó a 5,5 con ácido clorhídrico. La solución resultante se cargó sobre 160 litros de resina absorbente Amberlite 1600 de R&H, suministrándose el eluato a una unidad de nanofiltración equipada con membrana Desal DK4040. Una vez cargada, la elución se llevó a cabo con 800 litros de agua a 40ºC, recogiéndose nuevamente el eluato en el tanque de la unidad de nanofiltración. Durante la elución o al final de la misma, la unidad de nanofiltración se operó hasta que el volumen de la solución contenida en la unidad se redujo hasta aproximadamente 200 litros. De esta manera, se logró la concentración así como la eliminación de la mayor parte del cloruro sódico contenido en la solución eluida.

La solución resultante de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-[(hidroxiacetil)metilamino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida, a la cual se hará referencia en lo sucesivo como solución A, contenía 80 kg el producto deseado, aproximadamente 0,05 mol/litro de impurezas iónicas orgánicas (ácidos carboxílicos aromáticos) y 0,03 mol de sales inorgánicas (fundamentalmente NaCl).

200 kg de la solución A al 40% (p/p) se suministraron a una velocidad de flujo de 40 l/h a la unidad descrita en el ejemplo de la Patente WO 97/30788, cargada con las mismas cantidades de los mismos intercambiadores de iones, previamente regenerada de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo.

La unidad de eluato se equipó con un analizador de conductividad y con un fotómetro para la medición de la absorbencia a 280 nm, con el fin de detectar la presencia del producto orgánico en el eluato. El eluato se descartó hasta que la absorbencia del eluato comenzó a aumentar rápidamente, evidenciando la presencia del producto orgánico que interasaba.

A partir de este punto, el eluato se recogió en un tanque hasta el agotamiento de la solución A. Durante la recuperación de esta fracción, la cual contiene la mayor parte del producto orgánico, la conductividad se mantuvo por debajo de 0,1 \muS/cm.

Cuando la solución A se agotó, el lecho mezclado se lavó con 30 litros de agua a la misma velocidad de flujo y, finalmente, nuevamente con 150 litros de agua a una velocidad de flujo de 100 l/h, siempre recogiendo el eluato en el mismo tanque de fracción de producto.

La conductividad del eluato fue muy baja igualmente durante esta etapa, excepto por un ligero pico de conductividad, con un máximo de 20 \muS/cm, al final del lavado a baja velocidad de flujo, debido, probablemente, a efectos osmóticos inmediatamente después del pico del producto.

La fracción correspondiente al producto desalado, la cual está libre de iones cloro y ácidos carboxílicos, se concentró térmicamente hasta un residuo espeso conteniendo 15% de agua. A continuación, el producto se recuperó en forma substancialmente pura mediante la adición de etanol absoluto a la temperatura de reflujo, enfriamiento y filtración.

Ejemplo 2 Preparación alternativa del compuesto (VII) A) Preparación de diéster de n-butilo del ácido 5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico

Se cargaron 920 g de n-butanol y 583 g de ácido 5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico en el reactor de esterificación, bajo nitrógeno. Bajo agitación, se agregaron 32 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico. La suspensión resultante se calentó a reflujo del disolvente, la presión se disminuyó gradualmente a 0,035 N/mm^{2} con el fin de mantener la temperatura de la reacción desde 93ºC hasta 97ºC. Estas condiciones se mantuvieron durante 7 horas, eliminándose el agua formada mediante destilación azeotrópica. Una vez completada la reacción, la solución se enfrió a 50ºC.

B) Preparación de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxamida

A la solución del compuesto preparado en la etapa A) se agregaron 1305 g isoserinol, la presión se disminuyó hasta 0,0240 N/mm^{2} y se calentó a 95ºC. La reacción se continuó durante 12 horas, disminuyéndose gradualmente la presión hasta 0,0030 N/mm^{2}.

Una vez completada la reacción, la solución final se diluyó con aproximadamente 2800 g de agua y se purificó a través de dos columnas conectadas en serie, las cuales contenían, respectivamente, una resina de intercambio iónico fuertemente ácida para eliminar el exceso de isoserinol y una resina de intercambio iónico débilmente básica para eliminar las impurezas aniónicas. El producto se eluyó con agua.

El eluato procedente de la columna se concentró hasta un volumen estándar. Se agregó hidróxido sódico para obtener la solución de la sal de sodio correspondiente.

De esta forma, se obtuvieron 4200 g de una solución al 255 que contenía 1051 g del compuesto deseado.

El isoserinol se recuperó de la resina catiónica tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.

C) Preparación de 2-cloro-N-metilacetamida

La condensación entre 784 g (6,4 mol) de cloroacetato de etilo y 549 g (7,1 mol) de monometilamina (solución acuosa al 40%), se llevó a cabo en un reactor mantenido a -5ºC. Una vez completada la adición de la amina, dicha temperatura se mantuvo durante otros 30 minutos.

La mezcla se diluyó con 957 g de agua y el pH se ajustó a valores ácidos (3,5 < pH < 5). A continuación, la solución se concentró térmicamente bajo presión reducida hasta un residuo de aproximadamente 1100 g. El peso se restableció mediante la adición de aproximadamente 1570 g de agua desmineralizada con el fin de obtener aproximadamente 1970 g de una solución acuosa al 30% que contenía 674 g de 2-cloro-N-metilacetamida.

D) Preparación de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-5-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]-1,3-bencenodicarboxamida

A 4200 g de la solución de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxamida obtenida en la etapa B), se agregaron al mismo tiempo ICl (manteniéndose la temperatura por debajo de 25ºC) e hidróxido sódico al 30% para mantener el pH en 7. La adición de ICl terminó cuando el potencial redox se estabilizó a 500 mV. En total, se cargaron 5320 g de ICl y 2580 g de hidróxido sódico. Después de esto, se cargaron 10 g de bisulfito sódico para destruir el yodo en exceso y el potencial disminuyó a -20 mV.

A continuación, a la solución resultante se agregaron 1970 g de la solución de 2-cloro-N-metilacetamida obtenida en la etapa C). La mezcla se calentó a 95ºC durante 7 horas y el pH se mantuvo a 5,8 mediante la adición de hidróxido sódico al 30%. Después de enfriamiento a 30-40ºC, la suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua.

De esta forma, se obtuvieron 3350 g producto húmedo, el cual contenía 2025 g del producto deseado.

Rendimiento a partir del ácido 5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico: 81,2%.

E) Preparación del compuesto (I)

Se suspendieron 2000 g del compuesto preparado en la etapa D) en 8660 litros de agua desionizada y se mantuvieron a reflujo. A la suspensión se agregaron 7 g de hidróxido sódico al 30% p/p y, a continuación, se calentó a 100ºC manteniéndose a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 50ºC, se agregaron 172 g de hidróxido sódico al 30% p/p y gradualmente a 40ºC en 2 horas. Después de otras 4 horas más a 40ºC, la mezcla se enfrió a 20ºC.

Una vez completada la reacción, la solución se recicló a una columna que contenía 1,13 litros de una resina catiónica débilmente ácida para eliminar el hidróxido sódico presente al final de la reacción, hasta pH 5,5. A continuación, la solución se cargó sobre 3,55 litros de resina de adsorción Amberlite 1600 de R&H conectada en serie a la batería de cuatro columnas que contenían la resina de intercambio de iones descrita en la Patente WO 98/56504.

Los volúmenes de resina en las cuatro columnas fueron de 2 litros, 0,7 litros, 0,47 litros y 0,47 litros, respectivamente.

La elución del producto procedente de las resinas se monitorizó espectrofotométricamente.

Tan pronto como la absorbancia comenzó a aumentar, el eluato se recogió en un reactor conjuntamente con los lavados con agua posteriores de la batería completa de columnas.

La solución desalada, purificada, se concentró térmicamente bajo presión reducida hasta un residuo espeso que contenía 0,22 partes de agua por parte de producto (p/p). A continuación, al residuo se agregaron bajo reflujo 5 partes (p/p) de etanol absoluto con el fin de eliminar el producto.

Claims (11)

1. Un procedimiento para la preparación de N,N'-bis[2,3-dihidroxipropil]-5-[(hidroxiacetil)metilamino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida (I), el cual comprende la etapas siguientes:

a) esterificación del ácido 5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico con n-butanol y catálisis ácida para dar el diéster n-butílico del ácido 5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico (VIII);

b) amidación del compuesto (VIII) con un exceso de isoserinol, para dar una solución acuosa de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxamida, la cual se transforma opcionalmente en la sal de sodio (III);

c) yodación del compuesto (III) con ICl, en cantidad estequiométrica o en un exceso del 1%, para dar N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-hidroxi-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida (IV);

d) alquilación del compuesto (IV) con el compuesto (IX), 2-cloro-N-metilacetamida, en solución acuosa, para dar N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-5-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]-1,3-bencenodicarboxamida (VII), la cual se usa como producto húmedo; finalmente,

e) transposición de Smile del compuesto (VII) en condiciones básicas y posterior purificación para dar Iomeprol (I), de acuerdo con el esquema:

4

40

2. Un procedimiento tal como se reivindica en la Reivindicación 1, en el cual se usa una cantidad catalítica de H_{2}SO_{4} o de ácido p-toluenosulfónico, equivalente al 6% por mol.

3. Un procedimiento de acuerdo con las Reivindicaciones 1-2, en el cual el compuesto (VIII) se recupera mediante cristalización directa a partir de la mezcla de reacción final, la cual ha sido previamente concentrada, mediante enfriamiento.

4. Un procedimiento de acuerdo con las Reivindicaciones 1-2, en el cual el compuesto (VIII) se recupera mediante precipitación a partir de una solución acuosa alcalina, eliminando previamente el disolvente orgánico hasta un residuo fundido, el cual posteriormente se trata con una base inorgánica o solución acuosa de amoníaco y, a continuación, se somete a enfriamiento controlado para obtener el compuesto (VIII) en forma de sólido parcialmente cristalino.

5. Un procedimiento tal como se reivindica en la Reivindicación 4, en el cual el compuesto (VIII) recuperado en forma de un sólido, se redisuelve en n-butanol para dar una solución que se usa como tal en la etapa posterior.

6. Un procedimiento tal como se reivindica en las Reivindicaciones 1-2, en el cual el diéster de n-butilo (VIII) obtenido en la etapa a) no se recupera, y al final de la reacción de amidación del compuesto (VIII) con isoserinol, la mezcla de reacción se diluye con agua y, a continuación, se purifica del exceso de isoserinol a través de una primera columna que contiene una resina de intercambio catiónico fuertemente ácida y de las impurezas iónicas a través de una segunda resina de intercambio aniónico débilmente básica, conectada en serie con la primera columna.

7. Un procedimiento tal como se reivindica en las Reivindicaciones 1-4, en el cual la etapa b) se lleva a cabo en un estado fundido en un exceso de isoserinol del 120%, a una temperatura de 90-95ºC, durante un tiempo de 12 horas, separación por destilación bajo vacío en n-butanol formado en la reacción, y tratamiento de la masa con agua después de completarse la reacción, para obtener una solución acuosa que se purifica a través de una resina de intercambio catiónica y se ajusta a pH 9-10 con NaOH, para dar la solución acuosa de la sal de sodio correspondiente al compuesto (III).

8. Un procedimiento tal como se reivindica en la Reivindicación 5, en el cual antes de la etapa b) de reacción se elimina el disolvente, para obtener el compuesto (VIII) en forma de un residuo fundido, el cual se trata finalmente bajo las condiciones de la Reivindicación 7.

9. Un procedimiento tal como se reivindica en las Reivindicaciones 7-8, en el cual el exceso de isoserinol se recupera y recicla en el procedimiento mediante elución a partir de la resina con una solución de amoníaco diluido, la solución se concentra hasta un residuo y, a continuación, se purifica mediante formación de oxalato de isoserinol en solución etanólica y posterior purificación a través de una resina de intercambio de iones catiónica de matriz de poliestireno fuertemente ácida, recuperándose el isoserinol mediante elución con solución de amoníaco diluido.

10. Un procedimiento tal como se reivindica en las Reivindicaciones 1-9, en el cual la yodación se efectúa usando ICl en solución acuosa neutra como agente yodante, a un intervalo de pH de desde 6 hasta 7, a temperatura ambiente, controlándose mediante un potenciómetro el que la adición de agente yodante sea equivalente a la cantidad estequiométrica o a un ligero exceso (1%), para dar una solución que directamente se somete a la etapa siguiente de alquilación.

11. Un procedimiento tal como se reivindica en las Reivindicaciones 1-10, en el cual la alquilación del compuesto (IV) con el compuesto (IX) se lleva a cabo a un pH neutro y a una temperatura de 95ºC, agregándose el agente de alquilación en cantidades de 1,8-2,2 moles por mol de substrato, enfriándose al final de la reacción la suspensión resultante y suministrándose a la etapa de recuperación del compuesto (VII).