Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

DK169326B1 - Benzothiophener og benzofuraner med antiallergisk aktivitet, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents

Benzothiophener og benzofuraner med antiallergisk aktivitet, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK169326B1
DK169326B1 DK568685A DK568685A DK169326B1 DK 169326 B1 DK169326 B1 DK 169326B1 DK 568685 A DK568685 A DK 568685A DK 568685 A DK568685 A DK 568685A DK 169326 B1 DK169326 B1 DK 169326B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
tetrazol
methoxy
benzo
thiophene
methylethoxy
Prior art date
Application number
DK568685A
Other languages
English (en)
Other versions
DK568685D0 (da
DK568685A (da
Inventor
David T Connor
Wiaczeslaw A Cetenko
Paul C Unangst
Elizabeth A Johnson
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/790,664 external-priority patent/US4703053A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK568685D0 publication Critical patent/DK568685D0/da
Publication of DK568685A publication Critical patent/DK568685A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169326B1 publication Critical patent/DK169326B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

DK 169326 B1
Ved opfindelsen tilvejebringes hidtil ukendte benzothiophen- og benzofuranforbindelser, samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne. Forbindelserne benyttes især som antiallergiske midler. Derudover 5 forhindrer forbindelserne frigivelse af mediatorer, blandt andet histamin og leukotriener fra basofile celler og mastceller, og forhindrer respiratoriske udbrud i neutrofiler; deres aktivitet er nyttig ved cardiovascu-lære tilfælde såvel som ved behandling af inflammatio-10 ner, psoriasis og migræne. Disse forbindelser virker som inhibitorer for celleaktivering. Se B. Samuelsson, "Leukotrienes: Mediators of Immediate Hypersensitivity Reactions and Inflammation", Science, bind 220, side 568 (1983), P.J. Piper, "Leukotrienes", Trends in Pharmaco-15 logical Sciences, side 75 og 77 (1983), og J. L. Romson et al, "Reduction of the Extent of Ischemic Myocardial Injury by Neutrophil Depletion in the Dog", Circulation, bind 67, side 1016 (1983).
Europæisk patentansøgning nr. 0146243 beskriver 20 en række benzofuran og benzothiophenforbindelser. Imidlertid er forbindelserne ifølge opfindelsen ikke kendt fra EP-A1-0146243.
Europæisk patentpublikation nr. 69.521 beskriver benzothiophenderivater. Imidlertid adskiller de om-25 handlede forbindelser sig fra forbindelserne i EP-A2-069 521, f.eks. ved at de har tetrazol og carboxamid-substituenter. Derudover beskriver US patent nr.
3 452 039 benzothiophenderivater, men substituenterne ved forbindelserne ifølge opfindelsen vises imidlertid 30 ikke her.
Ydermere kan brugen mod allergi, som man har fundet for forbindelserne ifølge opfindelsen ikke udledes fra oplysninger om benzothiophenforbindelserne, hverken i EP-A2-69 521 eller i US patent nr. 3 452 039.
35 De omhandlede forbindelser er ejendommelige ved, at de har den almene formel I: DK 169326 B1 2
'-øuC
5 *· hvori R1, R4 og R5, uafhængigt af hinanden, er H^-10 C12 alkyl, alkoxy, Ar eller nitro; R2 er C±~£i2 alkoxy, Ar-methoxy, amino, al- alkylamino, di-C^.g alkylamino, mercapto, C^-C^ alkylthio, C^-C^ alkylsulfinyl, C^-C^ alkylsul-fonyl, Ar-thio, Ar-sulfinyl eller Ar-sulfonyl;
15 R3 er A eller B
9 V .N-N
|| A N—N
20 eller H
.N—N
-t M
N—N
H B
25 og X er oxygen eller S(0)g, hvori q er 0, 1 eller 2; idet Ar betyder phenyl eller phenyl substitueret en eller to gange med substituenter såsom halogen, C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, nitro, amino, 30 cl-6 alkylamino og di-C-^g alkylamino; samt.farmaceutisk acceptable salte deraf.
I det følgende henvises til reaktionsskemaerne s. 55-59. I formlerne i disse reaktionsskemaer har R^, R2, r3, R4, R5 og X de ovenfor angivne betyd- 35 ninger.
3 DK 169326 B1
En fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel I, består i, at man behandler en forbindelse med formel III til opnåelse af forbindelsen med formel I som vist i Reaktionsskema I.
5 Fremgangsmåden i reaktionsskema II, som består i at behandle forbindelsen med formel III eller III3, hvori grupperne R6 er ens eller forskellige og er hydrogen, Cj-Cg alkyl eller en beskyttende gruppe, idet dog ikke begge R6 grupperne må være hydrogen; med forbindel-10 sen med formel IIj under nærværelse af et koblingsmiddel, hvorved man opnår forbindelsen med formel 1·^ (formel I hvori R3 er gruppen A).
Egnede koblingsmidler til omdannelsen af forbindelsen med formel III eller med formel III3 er 1,1-car-15 bonylbis(lH-imidazol), 1,3-dicyclohexylcarbodiimid, l-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin (EEDQ) og lignende. N(R6)2 gruppen i III3 behandles eventuelt, hvis man ønsker at fjerne den beskyttende gruppe·.
Forbindelserne med formel III er kendte eller kan 20 uden videre fremstilles af forbindelser, der er kendt i litteraturen. For eksempel kan man fremstille forbindelser med formel III, hvori R2 er en aminp, alkyl- amino. eller di-C1_g alkylamino ved fremgangsmåder, der er analoge til metoder, som er beskrevet af James R.
25 Beck, J. Org. Chem., bind 37, nr. 21, side 3224-6 (1972). Beck beskriver forbindelser, hvori X er svovl, og substituenten R2 er en aminogruppe. De substituerede aminogrupper kan fremstilles ud fra aminoforbindelserne ved standardfremgangsmåder. Acetoxy-beskyttede forbin-30 delser med formel III, hvori X er oxygen og R2 er amino, kan fremstilles ved fremgangsmåden vist i Reaktionsskema IVi under reaktionsbetingelser, der svarer til hvad der er kendt i litteraturen. Udvalgte forbindelser, hvor X repræsenterer oxygen i formlen III3, III4 og III® i Re-35 aktionsskema IV findes i litteraturen, f.eks. K. Gewand and H-J. Jansch, J. Prakt. Chem.; 315, 779 (1975), F.A.
DK 169326 B1 4
Trofimow et al., Chem. Het. Comp., 11, 1129 (1975); og S.B. Mahajan og Y.S. Agasimundin, J. Ind. Chem. Soc. 54, 965 (1977). Reaktions skema IV viser anvendelsen af en acetylbeskyttende gruppe. Andre kendte beskyttende 5 grupper kan benyttes på tilsvarende måde. Substituenter i R1 stillingen på forbindelsen III (ikke beskrevet af Beck) kan tilvejebringes ifølge andre kendte fremgangsmåder.
For eksempel for forbindelse I, hvori X er oxy-10 gen, R2 er alkoxy eller arylmethoxy og R3 er A, vises fremstillingen af forstadier i reaktionsskema V. Passende alkyleringsmidler til omdannelsen af III2 til III1 er alkylhalogenider, alkylsulfonater, O-alkyl-Ν,Ν'-dialkylisourinstoffer og lignende. Forbindelser med 15 formlerne III2, III1 og III, hvor X er oxygen, beskrives især hos J.D. Brewer et al i Aust. J. Chem., 24, 1883 (1971), E.C. Schroeder et al., i J. Org. Chem., 27, 586 (1962), og af K.v.Auwers i Chem. Ber., 61, 408 (1928).
Forbindelser ifølge opfindelsen med formel III, 20 hvori R2 er mercapto eller alkyl- eller arylmercapto, kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er analoge til fremgangsmåder, som vises til fremstilling af forbindelser, der indeholder mercapto i de følgende eksempler 1A-E, 2A-E eller 6A-E eller ved andre kendte fremgangs-25 måder. Desuden kan forbindelser med formel III, hvori R2 er alkylsulfinyl eller arylsulfinyl eller alkylsulfo-nyl eller arylsulfonyl, fremstilles ved kendte fremgangsmåder tilpasset fremstillingen af en sådan forbindelse fra en mercaptoforbindelse ved alkylering eller 30 arylering og en påfølgende oxidering.
Den fremgangsmåde, hvor man behandler en forbindelse med formel III for at opnå forbindelsen med formel I2 (formel I hvori R3 er gruppen Bj er en sådan, i hvilken forbindelsen med formel III behandles ved frem-35 gangsmåder, der er analoge til kendte fremgangsmåder, hvorved man opnår en forbindelse med formel IV, se 5 DK 169326 B1 f.eks. T. Kamijo et al., Chem. Pharm. Bull., 32 (7) 12560-4 (1984), og se også angående forbindelser med formel IV, hvor X er oxygen, M. Pesson og Joannic, GB Patent nr. 1 233 268, udstedt 26. maj 1971, R. Bryant og 5 D.L. Haslam, J. Chem. Soc., 2361 (1965), og S.S.
Sangapure og Y.S. Agasimundin, Ind. J. Chem., 14B, 6886 (1976), og forbindelsen med formel IV behandles derefter på en måde, der er analog til, hvad der beskrives hos R.D. Buchanan et al., i US patent nr. 3 452 039, refere-10 ret ovenfor.
Se Reaktionsskema III.
Den antiallergiske aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen, med formel I, blev bestemt ved den velkendte Schultz-Dale-fremgangsmåde, som beskrives hos 15 N. Chand et al., Agents and Actions, 8, 171 (1978) eller Herxheimer in vivo antiallergiprøven beskrevet hos H. Herxheimer, J. Physiol, (London) bind 117, 251 (1952).
To forbindelser ifølge opfindelsen blev afprøvet således (ved en koncentration på 3 3μΜ) for deres evne 20 til at'inhibere frigivelse af histamin fra basofile celler.
For forbindelsen 5-methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl- 2-benzofurancarboxamid, piperidinsalt 25 fandt man 58% inhibition, og for den tilsvarende 6-methoxyforbindelse (som natriumsalt) fandt man 99% inhibition.
Derimod fandt man for to nærliggende forbindelser ifølge EP-A-146 243 (nemlig sådanne, hvor ovennævnte 30 3-stillede 1-methylethoxygruppe var erstattet af en 3-methylgruppe, og hvor (5 eller 6)-methoxygruppen var erstattet af en 4-methoxy-/4-benzyloxygruppe) en inhibition under 25%.
På .grund af denne antiallergiske aktivitet er 35 forbindelserne med formel I nyttige til at behandle en allergisk overfølsomhedsreaktion (AHR) med brede sympto- 6 DK 169326 B1 mer. For eksempel kan symptomerne inkludere dermatitis, tåreflod, næseflod, hosten, snøften, kvalme, opkastning, diarrhe, åndedrætsbesværligheder, smerte, betændelse og i alvorlige tilfælde anafylaktisk shock, cirkulatorisk 5 kollaps og i givet fald død. Man finder AHR hos mennesker såvel som hos dyr, der lider af bronkial astma, årstidsbetonet overfølsomhed overfor pollen (f.eks. høfeber), allergisk betændelse af næseslimhinden, nældefeber, allergisk betændelse i øjets bindehinde, fødemid-10 delallergi og anafylaktoide reaktioner.
Ved AHR vil et antistof (reagin hos mennesket) påvirke cellemenbranen på en mastcelle, idet den reagerer med et antigen og starter reaktioner i mastcellen, som til sidst fører til frigørelse af mediatorer (bioak-15 tive forbindelser) såsom bradykinin, langsomt reagerende anafylaxis-substans (SRS-A), histamin, serotonin (5HT), eventuelt nogle prostaglandiner eller andre forbindelser, der endnu ikke er kendte. Mediatoren frigøres fra mastcellen og fæster sig derefter til et passende recep-20 torsted (f.eks. på en glat muskel), hvorved der opstår AHR-symptomer. Man benytter forskellige fremgangsmåder til at mildne AHR-symptomerne. Det vides imidlertid ikke, ved hvilken mekanisme forbindelserne ifølge opfindelsen med formel I opnår deres antiallergiske virkning.
25 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i krav 12's kendetegnende del angivne .
Man fremstiller farmaceutiske præparater fra forbindelserne med formel I og deres salte, som beskre-30 vet ifølge opfindelsen, sammen med inerte farmaceutiske bærere. Præparaterne kan være faste eller væskeformige.
En almindelig læge eller dyrlæge kan let se, om en patient har AHR-symptomer. Uanset, hvordan forbindelserne ifølge opfindelsen skal tilføres, formuleres de 35 på farmaceutisk acceptabel dosisform ved konventionelle metoder, som den farmaceutiske fagmand kender.
7 DK 169326 B1
Forbindelserne kan tilføres på oral enhedsdosisform såsom tabletter, kapsler, piller, pulvere eller granulater. De kan også tilføres rektalt eller vaginalt i form af suppositorier eller bougies, de kan også til-5 føres parenteralt, (f.eks. subkutant, intravenøst eller intramuskulært), formuleret som kendt indenfor farmacien. De kan også tilføres direkte til det angrebne område (f. eks. i form af øjendråber eller ved inhalation). Til behandling af AHR-symptomer, såsom erythem, 10 kan forbindelserne ifølge opfindelsen tilføres topisk som salver, cremer, geler og lignende. Almindeligvis foretrækkes oral indgivelse.
Man benytter en effektiv, men ugiftig mængde af forbindelsen under behandlingen. En almindelig læge el-15 ler dyrlæge kan let bestemme en effektiv mængde af et anti-AHR-middel, hvorved man kan forhindre eller standse udbredelsen af symptomerne. Lægen eller dyrlægen kan benytte lave doser i begyndelsen og derefter forøge dosis, til den ønskede effekt er opnået.
20 Begyndelsesdoser for forbindelser ifølge opfin delsen med formel I ligger almindeligvis i størrelsesordenen I0mg-2g pr. dag oralt, foretrukket 10-500 mg pr. oral dosis, indgivet 1-4 gange om dagen eller efter behov. Hvis der benyttes andre former til indgivelse, an-25 vender man tilsvarende doser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også indgives som farmakologisk acceptable salte, som man let kan fremstille ud fra uorganiske og organiske baser, såsom NaOH, KOH, Mg(OH)Ca(OH)2, NH4OH, substituerede ammo-30 niumsalte, L-arginin, cholin, N-methylglucamin og lignende .
De hidtil ukendte forbindelser med formel I navngives som derivater af benzothiophener eller benzofura-ner, da de besidder en femleddet heterocyklisk ring, der 35 indeholder svovl eller oxygen, og som er kondenseret med en phenylring. De kondenserede ringe nummereres mod 8 DK 169326 B1 uret, og man begynder med svovl eller oxygenatomet som ét-stillingen, som vist i ringsystemet med formel 1' s.
60.
Visse forbindelser med formel I, som defineret 5 ovenfor, foretrækkes. Blandt de foretrukne forbindelser med formel I er sådanne, hvori R3 er substituenten A, dvs. carboxamidotetrazol. Foretrukne forbindelser er også sådanne, hvori R1 er methoxy, især i 5- eller 6-stillingen. Mere foretrukket er følgende forbindelser: 10 1) 5-methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl-ben-zo[b]thiophen-2-carboxamid, 2) 3,5-dimethoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 3) 6-methoxy- 3- (1-methylethoxy) -N-lH-tetrazol-5-yl-ben-15 zo[b]thiophen-2-carboxamid, 4) 3-(1-methylethoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl-benzothiophen- 2-carboxamid, 5) 5-methoxy-3-[(1-methylethyl)-thio]-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]-thiophen-2-carboxamid, og 20 6) 6-methoxy-3-(phenylmethoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarboxamid.
Af de ovenfor nævnte er de mest foretrukne forbindelser 1), 3) og 5).
cl_c4 alky! er methyl, ethyl, propyl, butyl og 25 deres isomere former, cl-c12 alkyl er methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, etc. og inkluderer isomere former af C-^-Cg alkyl. C^-Cg foretrækkes.
cl-c12 alkoxy er methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy 30 etc. og inkluderer isomere former af C^-Cg alkoxy. Ci-Cg alkoxy foretrækkes.
Halogen er chlor, brom, fluor eller iod.
I almindelighed fremstiller man forbindelserne med formel I, hvori R3 er gruppen A ved at behandle for-35 bindeisen med formel III ifølge to fremgangsmåder.
Den første fremgangsmåde vist i reaktionsskemaet 9 DK 169326 B1 II s. 56, som er foretrukket, indebærer at behandle forbindelsen III med 5-aminotetrazol under tilstedeværelse af et koblingsmiddel og triethylamin. Man foretrækker at benytte ca. 20% overskud af 5-aminotetrazol, kob-5 lingsmidlet og triethylaminen i forhold til en ækvivalent af forbindelsen III. Koblingsmidler kan omfatte 1,1'-carbonylbis(lH-imidazol), dicyclohexylcarbodiimid, I, 3-diisopropylcarbodiimid og lignende.’ Ved fremgangsmåden benyttes et eller flere opløsningsmidler som te- 10 trahydrofuran, dimethylformamid, acetonitril og lignende, men acetonitril foretrækkes. Reakt i ons bl and ingen holdes under tilbagesvaling i ca. 4-24 timer.
Den anden fremgangsmåde, der også generelt vises i reaktionsskema II, består i reaktion af forbindelsen 15 med formel III med 5-aminotetrazol under tilstedeværelse af koblingsmidlet, alt i ækvivalente mængder, i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, der er foretrukket, dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og lignende .
20 I almindelighed kan en fagmand indføre variatio ner i koblingsreaktionen, der er vist i reaktionsskema II.
Man fraskiller forbindelsen med formel 1^ og renser den ved konventionelle måder, eller man kan benytte 25 den på rå form.
Under visse omstændigheder er det nødvendigt at beskytte enten N eller O i mellemprodukterne i fremgangsmåden nævnt ovenfor med passende beskyttende grupper, som er kendte. Indførelse og fjernelse af sådanne 30 passende beskyttende grupper for oxygen og nitrogen er velkendt i organisk kemi, se f.eks. 1) "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, ed., (New York, 1973), side 43 o.f. og 99 o.f.; 2) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, bind 3, 191-281 (1963); 35 3) R.A.Borssonas, Advances in Organic Chemistry, bind 3, 159-190 (1963); og 4) J.F.W. McOmie, Chem. & Ind., 603 (1979).
10 DK 169326 B1
Eksempler på passende beskyttende grupper for oxygen er benzyl, t-butyldimethylsilyl, methyl, isopropyl, ethyl, tertiær butyl, ethoxyethyl og lignende. Ved 5 visse af fremgangsmåderne, beskrevet her til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen, er det nødvendigt at beskytte en gruppe, der indeholder N-H. Passende beskyttende grupper for nitrogen er benzyl, tri-phenylmethyl, trialkylsilyl, trichlorethylcarbamat, tri-10 chlorethoxycarbonyl, vinyloxycarbamat og lignende.
Under visse omstændigheder er det nødvendigt at beskytte to forskellige oxygenatomer med forskellige beskyttende grupper, så at man kan fjerne den ene selektivt, medens den anden forbliver på plads. Man be-15 nytter benzyl og t-butyldimethylsilylgrupper på denne måde, den ene kan fjernes, medens den anden forbliver på plads, benzyl fjerner man ved katalytisk hydrogenolyse, og t-butyldimethylsilyl fjerner man ved reaktion med f. eks. tetra-n-butylammoniumfluorid.
20 Ved fremgangsmåderne beskrevet her til fremstil ling af forbindelser ifølge opfindelsen kan fagmanden let selv se, hvor det er nødvendigt at benytte beskyttende grupper, og som følge deraf er benyttelsen af passende beskyttende grupper underforstået ved processerne 25 vist i reakt ions skemaerne, selv om de ikke direkte angives .
Man isolerer de beskrevne reaktionsprodukter på konventionel vis, f.eks. ved ekstraktion, destillation, kromatografi og lignende.
30 Variationer i de ovenfor beskrevne fremgangsmåder inkluderer passende mellemtrin, hvorved man omdanner mercapto til -S02-alkylsubstituenter, omdanner et nitril til en carboxylsyregruppe eller beskytter substituenter, der indeholder O eller N ved passende grupper, som be-35 skrevet ovenfor.
Saltene af forbindelser med formel I beskrevet 11 DK 169326 B1 ovenfor fremstiller man ved at lade den pågældende base reagere med en støkiometrisk ækvivalent af den sure thiophen eller benzofuranforbindelse med formel I, hvorved man opnår farmakologisk acceptable salte.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også eksi stere på hydratiseret eller solvatiseret form.
Opfindelsen illustreres yderligere ved de følgende repræsentative eksempler.
10
Eksempel 1 (A)
Methyl-4-methoxysalicylat (Graebe og Martz, Ann. 340, 215 (1909), kp. 235-240 °C)_
En blanding af 4-methoxysalicylsyre (Aldrich) 15 (178,1 g, 1,06 mmol) natriumbicarbonat (89 g, 1,06 mol) og dimethylsulfat (133,6 g, 1,06 mol) i acetone (2 1) holdes under omrøring og tilbagesvaling under nitrogen i 20 timer. Blandingen afkøles, filtreres, og man fjerner acetone under reduceret tryk til opnåelse af en olieag-20 tig remanens. Man opløser remanensen i ether (1,8 1) og toluen (0,50 1). Ekstrakterne vaskes med natriumbicar-bonatopløsning, vand, tørres over natriumsulfat og ind-koncentreres til en sirup (190,9 g). Omkrystallisering fra hexan giver 172,7 g (89,5%) af analytisk rent fast 25 stof, smp. 49-50°C.
Eksempel 1 (B)
Benzoesyre, 4-methoxy-2[(dimethylamino)thioxomethoxy j- 30 methylester_
Til en opløsning af methyl-4-methoxysalicylat (171,7 g, 0,94 mol) og l,4-diazabicyclo[2,2,2]octan (233,9 g, 2,02 mol) i dimethylformamid tørret på mole-kylsigter (1 1) sætter man hurtigt dimethylthiocarba-35 moylchlorid (250 g, 2,02 mol), idet man omrører under nitrogen. Den dannede blanding holdes under omrøring 12 DK 169326 B1 ved stuetemperatur i 1,75 time, og derefter ved 50°C i 18 timer- Man afkøler blandingen, udhælder den i isvand (ca 3 1) og ekstraherer to gange med toluen (2 1, 1,5 1). De kombinerede toluenekstrakter vaskes i rækkefølge 5 med fortyndet saltsyre, vand, kold natriumbicarbonatop-løsning og vand. Ekstrakten tørres over natriumsulfat.
Ved fjernelse af opløsningsmiddel under reduceret tryk får man et råprodukt, som omkrystalliseres to gange fra methanol til opnåelse af 192,6 g (76%) af analytisk rent 10 produkt, smp. 126-127°C.
Eksempel 1 (C)
Benzoesyre, 4-methoxy-2[(dimethylamino)carbonyl)-thio]- 15 methylester_
En opløsning af benzoesyre, 4-methoxy-2[(dime-thyl-amino)thioxomethoxy]methylester (188 g) i diphenyl-ether (1140 g) ophedes til 237-255°C under en nitrogenatmosfære i 14 timer. Efter afkøling til stuetemperatur 20 hælder man kolbens indhold ud i hexan (ca. 2,5 1) og omrører % time ved ca. 10°C. Der dannes et krystallinsk bundfald, som fraskilles og omkrystalliseres fra methanol til opnåelse af 139,1 g (74%) af analytisk rent produkt, smp. 74-75°C.
25
Eksempel 1 (D) 4-Methoxy-thiosalicylsyre (Leon Katz et al., US patent 2 767 173 (1956), CA51, P6704b (1957), angiver smp. 240° 30 (fremstilles ved diazotering af 4-methoxyanthranilsyre osv)) ♦_
En blanding af benzosyre, 4-methoxy-2[(dimethylamino ) carbonyl) thio Jmethylester (122,8 g, 0,46 mol) natriumhydroxid (47,4 g, 1,15 mol), methanol (940 ml) og 35 vand (470 ml) holdes under omrøring og tilbagesvaling under nitrogen i 13 timer. Det meste af methanolen 13 DK 169326 B1 fjernes ved 50°C ved vandsugepumpetryk. Opløsningen afkøles, forttyndes med isvand til ca. 3 1 og gøres omhyggelig sur med vandig saltsyre, idet temperaturen holdes under 15°C. Bundfaldet fraskilles, vaskes med vand 5 og tørres til opnåelse af 83,2 g (98,5%) af analytisk rent produkt, smp. 237°C.
Eksempel 1 (E) 10 Methyl-4-methoxythiosalicylat (Leon Katz et al., J. Org. Ghem. 18, 1380-1402 (1953) giver udbytte 88% og generel fremgangsmåde for esterdannelse (syre + CH3OH + HC1 (g) -»ester), men ingen andre data)._
En blanding af 4-methoxythiosalicylsyre (83,15 g, 15 0,45 mol), methanol (2 1) og koncentreret svovlsyre (92 ml) holdes under omrøring og tilbagesvaling under nitrogen i 17,75 time. Det meste af methanolen fjernes ved 40°C ved vandsugepumpetryk. Reaktionsblandingen afkøles, udhældes i isvand og ekstraheres med ether. Ether-20 ekstrakterne vaskes med kold natriumbicarbonatopløsning, vand og tørres over natriumsulfat. Efter bortfordampning af opløsningsmidlet under vakuum destillerer man den rå olie (82,8 g) i højvakuum til opnåelse af 77,3 g (86,9%) analytisk rent fast stof, smp. 38-39°C.
25
Eksempel l (F)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 3-hydroxy-6-methoxy-, methylester._ 30 En blanding af methyl-4-methoxythiosalicylat (76,4 g, 0,39 mol) og kalium-t-butoxid (45 g, 10,4 mol) i dimethylsulfoxid (500 ml) holdes ved 20-30°C, medens man i løbet af 15 minutter under omrøring under nitrogen tilsætter methylchloroacetat (41,8 g, 0,39 mol) dråbev-35 is. Man fortsætter omrøringen ved stuetemperatur i 10 minutter og opheder blandingen på dampbad i 30 minutter.
14 DK 169326 B1
Man afkøler opløsningen til 50°C og tilsætter yderligere 45 g kalium-t-butoxid. Blandingen ophedes på dampbad i 4½ time og står natten over ved stuetemperatur. Derefter udhælder man blandingen i isvand (ca. 4 1) og gør 5 omhyggelig sur med fortyndet saltsyre. Bundfaldet fra-filtreres, vaskes med vand og tørres til opnåelse af 100 g fast stof, smp. 122-123°C. Omkrystallisering fra acetone (affarvet med aktivt kul) methanol og derefter fra methylenchlorid-methanol tilvejebringer 75 g (81,8% 10 af analytisk rent produkt, smp. 124-125°C.
Eksempel 1 (G)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 6-methoxy-3-(1-methyl-15 ethoxy)-_ (A) En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxyl-syre, 3-hydroxy-6-methoxy, methylester (23,8 g, 0,1 mol) og N,N',0-triisopropylpseudourinstof (Erich Schmidt og Fritz Moosmiiller, Ann. 597, 235-40 (1955)) (74,5 g, 0,4 20 mol) i acetonitril (400 ml) holdes under omrøring og tilbagesvaling under nitrogen i 23 timer og afkøles derefter. Man frafiltrerer det faste (N,N!-diisopropyl-urinstof). Man fjernes opløsningsmiddel og flygtige komponenter under vakuum og derefter under høj vakuum.
25 Remanensen opløses i ether, filtreres og faste dele bortkastes. Efter inddampning af opløsningsmiddel under vakuum opløser man remanensen i methylenchlorid og filtrerer på en silikagel (220 g) søjle til opnåelse af 27,4 g (97,8% g) af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-6-30 methoxy-3(1-methylethoxy, methylester, som benyttews direkte i næste reaktionstrin.
(B) En blanding af rå ester fra det foregående trin (27,4 g) kaliumhydroxid (11,8 g) og methanol (300 ml) holdes under omrøring og tilbagesvaling under nitro- 35 gen i 2,75 time. Man fjerner derefter det meste af me-thanolen under reduceret tryk ved 45°C. Resten opløses 15 DK 169326 B1 i vand (ca. 750 ml) og af farves med aktivt kul. Efter afkøling gør man opløsningen omhyggelig sur med fortyndet saltsyre, idet man holder temperaturen under 15°C.
Det krystallinske bundfald frafiltreres, vaskes med vand 5 og tørres til opnåelse af 24,09 g fast stof, smp. 159°C, (sønderdeling). Omkrystallisering fra acetonitril giver 22,85 g (85,8%) analytisk rent produkt, smp. 159-160°C, (sønderdeling).
10
Eksempel 1 (H)
Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 6-methoxy-3-(l-methyleth- oxv)-N-lH-tetrazol-5-yl-_
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-6-15 methoxy-3(l-methylethoxy) (10,41 g, 0,039 mol) og 1,1'-carbonyldiimidazol (7,61 g, 0,047 mol) i acetonitril (200 ml) holdes under omrøring og tilbagesvaling under nitrogen i 80 minutter. Derefter tilsætter man en opløsning af 5-aminotetrazol (3,99 g, 0,047 mol) og tri-20 ethylamin (4,75 g, 0,047 mol) i acetonitril (100 ml) dråbevis. Blandingen ophedes under tilbagesvaling i 21,5 timer, derefter fjernes det meste acetonitril ved 40°C under vandstrålepumpetryk. Remanensen behandles med koldt vand (ca. 700 ml) og gøres derefter sur med 25 eddikesyre (14,5 g). Det opnåede faste stof filtreres fra, vaskes med vand og derefter med ether og tørres til opnåelse af 12,1 g fast stof. Omkrystallisering fra methanol giver 11,06 g (84,9%) analytisk rent produkt, smp. 237-239°C, (sønderdeling).
30
Eksempel 2 (A) Methyl-5-methoxysalicylat
Behandling af 5-methoxysalicylsyre (Aldrich) 35 (151,6 g, 0,9 mol) med natriumbicarbonat (755,74 g, 0,9 mol) og dimethylsulfat (113,7 g, 0,9 mol) i acetone (1,5 DK 169326 Bl 16 1) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(A), giver 149 g (90,7%) analytisk ren olie, kp. 88°C/0,05 mm.
5 Eksempel 2 (B)
Benzoesyre, 5-methoxy-2-(dimethylamino)thioxomethoxy)- methylester_
Behandling af methyl-5-methoxysalicylat (149 g, 0,82 mol) og l,4-diazabicyclo[2,2,2]oktan (257,3 g, 2,22 10 mol) i dimethylformamid (1 1) med dimethylthiocarbamoyl-chlorid (275 g, 2,22 mol) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(B) giver produktet. To omkrystalliseringer fra methanol giver 157,9 g (71,7%) analytisk rent produkt, smp. 102-103°C.
15
Eksempel 2 (C)
Benzoesyre, 5-methoxy-2[(dimethylamino)carbonyl)thio]- methylester_ 20 Behandling af benzoesyre, 5-methoxy-2-[(dimethyl amino) thioxomethoxy ] -methylester (150 g) i diphenylether (1416 g) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(C) fører til produktet. Omkrystallisering fra methylenchlorid-hexan giver 92,9 g (61,9%) af analyserent produkt, smp.
25 70-72°C.
Eksempel 2 (D) 5-Methoxythiosalicylsyre (F.Sauter og P.Stiitz, Monatsh.
30 Chemie, 98, 1962 (1967), smp. 300-301°C (170-173); O.
Francis Bennet et al., Organic Preparation and Procedures Int. 6(6)287-293 (1974), smp. 175-176°C. Fremstil- let ved forskellige metoder)._
Behandling af benzoesyre, 5-methoxy-2-[(dimethyl-35 amino)carbonyl)thioJmethylester (90,7 g, 0,34 mol) med natriumhydroxid (35 g), methanol (700 ml), og vand (350 17 DK 169326 B1 ml) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel l(D) giver 60,9 g (97,6%) rent produkt, smp. 170-172°C.
5 Eksempel 2 (E)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 3-hydroxy-5-methoxy-me-thylester_ (A) En blanding af methyl-5-methoxythiosalicylat (O. Francis Bennet et al., Organic Preparations and Pro- 10 cedures Int. 6(6), 287-293 (1974) angiver kp. 105-106°C/ 0,3 mm) (51,12 g, 0,26 mol) og kalium-t-butoxid (29,7 g, 0,27 mol) i dimethylsulfoxid (250 ml) holdes ved 10-30°C medens man tilsætter methylchloroacetat (28 g, 0,26 mol) dråbevis under omrøring under nitrogen. Derefter fortis sætter man omrøring ved stuetemperatur i 10 minutter. Blandingen ophedes på dampbad i 1,75 time. Efter afkøling sætter man reaktionsblandingen til isvand (ca. 1,7 1) og ekstraherer med ether (21, 11). De kombinerede ekstrakter vaskes med vand og tørres under natriumsul-20 fat. Man fjerner opløsningsmidler under reduceret tryk til opnåelse af 67,5 g delvis fast remanens, som omkrystalliseres to gange fra methanol til opnåelse af 9,4 g (15,3%) produkt, smp. 133-134°C. Filtratet indkoncen-treres til opnåelse af 41,3 g (i to portioner) af me-25 thyl-2-(carbomethoxymethylthio)-5-methoxybenzoat, smp. 55-57°C, som benytte direkte i næste trin.
(B) Til en opløsning af natriummethoxid (fra 3,45 g, 0,15 mol natriummetal og 400 ml methanol) sættes hurtigt diester (41 g, 0,15 mol) (fra foregående trin) 30 under omrøring. Derefter fortsætter man omrøringen ved stuetemperatur i 20 minutter og holder blandingen under tilbagesvaling på dampbad i fire timer. Efter afkøling til stuetemperatur fortynder man reaktionsblandingen med vand (ca. 4 1) og filtrerer gennem "super cell Hyflo and 35 Darco G-60 mat". Den tilvejebragte opløsning afkøles og gøres omhyggelig sur med fortyndet saltsyre. Frafiltre- 18 DK 169326 B1 ring af det dannede bundfald (27,3 g) og omkrystallisering fra methylenchlorid-methanol giver 26,8 g (74%) af analytisk rent produkt, smp. 133-134°C, kombineret udbytte 59%.
5
Eksempel 2 (F)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 5-methoxy-3-(1-methyl-ethoxy)-_ 10 (A) Til en blanding af benzo[b]thiophen-2-carb- oxylsyre-3-hydroxy-5-methoxy, methylester (10 g, 0,042 mol) og 2-brompropan (11,3 g, 0,091 mol) i dimethylsulf-oxid (150 ml) sættes kalium-t-butoxid (5,4 g, 0,048 mol). Blandingen ophedes under omrøring og under ni- 15 trogen til 100°C i syv timer og efterlades natten over. Derefter udhældes blandingen i isvand og ekstraheres med ether. Den organiske fase vaskes med kold fortyndet ka-liumcarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og indkoncentreres til 10,36 g mørk olie, nemlig benzo[b 20 ]thiophen-2-carboxylsyre-5-methoxy-3-(1-methylethoxy)-methylester, som benyttes direkte i næste reaktionstrin.
(B) Blandingen af rå ester (10,36 g) fra forrige trin, kaliumhydroxid (3,8 g) og methanol (100 ml) behandles i overensstemmelse med fremgangsmåden i Eksempel 25 1 (GB). Man opnår 7,24 g (65%) produkt, smp. 133-134°C, som omkrystalliseres fra acetonitril til opnåelse af 6,0 g (53,6%) af analytisk rent produkt, smp. 133-134°c.
30 Eksempel 2 (G) (A) Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 5-methoxy-3-(1-methylethoxy )-N-lH-tetrazol-5-yl-, forbindelse med 1H-imidazol (1:1)._
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 35 5-methoxy-3-(1-methylethoxy)- (5,35 g, 0,02 mol) og 1,1'carbonyldiimidazol (3,26 g, 0,02 mol) i tetrahydro- 19 DK 169326 B1 furan (200 ml) holdes under omrøring under nitrogen i to timer. Til denne opløsning sætter man 5-aminotetrazol (1,71 g, 0,02 mol) og holder blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 17 timer og derefter under tilba-5 gesvaling i to timer. Man filtrerer blandingen og indkoncentrerer filtratet under reduceret tryk til opnåelse af et fast stof, som vaskes med ether. Omkrystallisering fra methanol giver 2,2 g (27,4%) af analytisk rent produkt, smp. 187-189°C.
ID
(B) Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 5-methoxy-3-(l-me- thylethoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl) -_
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 5-methoxy-3(1-methylethoxy) (10,41 g, 0,039 mol), 1,1'-15 carbonyldiimidazol (7,641 g, 0,047 mol) 5-aminotetrazol (3,99 g, 0,047 mol) og triethylamin (4,75 g, 0,047 mol) i acetonitril (300 ml) behandles ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(H). Man opnår 11,65 g produkt, smp. 214-215°C (sønderdeling). Omkrystallisering fra metha-20 nol giver 9,25 g (71%) analytisk rent produkt, smp. 214 - 216°C, (sønderdeling).
(C) Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 5-methoxy-3-(1-me- thylethoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl- natriumsalt_ 25 Til en omrørt opslæmning af benzo[b]thiophen-2- carboxamid, 5-methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-lH-tetrazol- 5-yl (6,99 g, 0,021 mol) i methanol (500 ml), sættes en opløsning af natriumhydroxid (0,86 g, 0,021 mol) i vand (40 ml). Man holder reaktionsblandingen under omrøring 30 ved stuetemperatur, indtil opløsningen bliver klar og fjerner derefter opløsningsmidlerne under vandstrålepum-petryk ved en temperatur under 60°C. Remanensen optages i methanol (ca. 150 ml) og ethanol (350 ml), og man fjerner opløsningsmidlerne. Dette gentages endnu to 35 gange, derefter opløser man remanensen i så lidt som mulig methanol og sætter ether til. Man frafiltrerer 5 20 DK 169326 B1 det dannede faste stof, vasker det med ether og tørrer til opnåelse af 5,3 g (69,7%) analytisk rent produkt, smp. 190-210 °C.
Eksempel 3 (A)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 3,5-dimethoxymethyles-ter_
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 10 3-hydroxy-5-methoxy-methylester (7,8 g, 0,033 mol), ka-liumcarbonat (4,5 g, 0,033 mol) og dimethylsulfat (4,7 g, 0,037 mol) i acetone (300 ml) holdes under tilbagesvaling og omrøring under nitrogen i 15½ time. Blandingen afkøles, filtreres, og man fjerner acetonen ved 45°C 15 under vandstrålepumpetryk. Remanensen behandles med vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres under natriumsulfat, og man fjerner opløsningsmidlet til opnåelse af 7,8 g fast stof, smp. 102 - 103°C. Omkrystallisering fra methylenchlorid-methanol 20 giver 7,47 g (92,5%) af analytisk rent produkt, smp. 102 - 103 °C.
Eksempel 3 (B) 25 Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 3,5-dimethoxy-
Behandling af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 3,5-dimethoxymethylester (6,76 g, 0,027 mol) med kaliumhydroxid i methanol ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(G) fører til 5,55 g (87,3%) analytisk rent produkt, 30 smp. 190°C, (sønderdeling) (fra methanol).
Eksempel 3 (C)
Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 3,5-dimethoxy-N-lH-tetra-35 zol-5-yl-_
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 21 DK 169326 B1 3,5-dimethoxy (4,58 g, 0,019 mol), 1,1'-carbonyldiimida-zol (3,17 g, 0,019 mol) og 5-aminotetrazol (1,64 g, 0,019 mol) i tetrahydrofuran (250 ml) behandles ifølge fremgangsmåden i Eksempel 2(G). Man tilvejebringer 5,8 5 g fast stof. Omkrystallisering fra methanol-tetrahydro-furan-acetonitril giver 2,8 g (47,8%) analytisk rent fast stof, smp. 213-215°C (sønderdeling).
10 Eksempel 4 (A)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 3-ethoxy-5-methoxy- (A) En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxyl-syre, 3-hydroxy-5-methoxy, methylester (10 g, 0,042 mol) kaliumcarbonat (15,8 g, 0,042 mol), og diethylsulfat 15 (7,32 g, 0,047 mol) i acetone (500 ml) holdes under tilbagesvaling og omrøring under nitrogen i 24 timer. Acetonen inddampes derefter. Remanensen behandles med kaliumcarbonat (5,8 g), diethylsulfat (8 g) og dimethyl-sulfoxid (150 ml). Man opheder blandingen på et dampbad 20 i 24 timer, afkøler, udhælder i isvand og ekstraherer med ether. Etherekstrakterne vaskes med 10% kaliumcar-bonatopløsning, vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes under vakuum til opnåelse af 8,4 g mørk olie, nemlig benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-3-25 ethoxy-5-methoxymethylester, som benyttes direkte i næste reaktionstrin.
(B) En blanding af rå ester (8,4 g) fra forrige trin, kaliumhydroxid (5,4 g) og methanol (150 ml) behandles ifølge fremgangsmåden i Eksempel l (GB). Omkry- 30 stallisering fra acetonitril giver 6,15 g (58%) analytisk rent produkt, smp. 162-163°C, (sønderdeling).
22 DK 169326 B1
Eksempel 4 (B)
Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 3-ethoxy-5-methoxy-N-1H- tetrazol-5-yl-_ 5 En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 3-ethoxy-5-methoxy (5,34 g, 0,021 mol), 1,1'-carbonyldi-imidazol (4,12 g, 0,025 mol), 5-aminotetrazol (2,16 g, 0,025 mol) og triethylamin (2,57 g, 0,025 mol) i aceto-nitril (200 ml) behandles ifølge fremgangsmåden i Eksem-10 pel 1(H). Man tilvejebringer 6,7 g produkt, smp. 225 -227°C. Omkrystallisering fra methanol giver 6,55 g (96,9%) analytisk rent produkt, smp. 225-227°C, (sønderdeling) .
15
Eksempel 5 (A)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 7-methoxy-3-(l-methyl- ethoxy)-_
Behandling af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 7-20 methoxy-methylester (James R. Beck, J. Org. Chem., 38 (23), 4086-4087 (1973), angiver smp. 118~119°C) (14,05 g, 0,059 mol), 2-brompropan (15,5 g, 0,130 mol) og kali-um-t-butoxid (7,28 g, 0,065 mol) i dimethylsulfoxid (180 ml) ifølge fremgangsmåden i Eksempel 2(FA) giver 8,4 g 25 mørk olie, nemlig benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 7— methoxy-3-(l-methylethoxy)methylester, som benyttes direkte i næste reaktionstrin.
En blanding af rå ester (8,4 g) fra forrige trin, kaliumhydroxid (5 g) og methanol (200 ml) behandles 30 ifølge fremgangsmåden i Eksempel 1(GB). Man opnår 4,68 g produkt, som omkrystalliseres fra acetonitril til opnåelse af 3,4 g (21,7%) af analytisk rent produkt, smp. 162-163°C.
23 DK 169326 B1
Eksempel 5 (B)
Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 7-methoxy-3-(l-methyl- ethoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl-_ 5 En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 7-methoxy-3-(l- methylethoxy) (2,96 g, 0,011 mol), 1,1'-carbonyldiimidazol (1,8 g, 0,011 mol), og 5-aminotetra-zol (0,94 g, 0,011 mol) i tetrahydrofuran (200 ml) behandles ifølge fremgangsmåden i Eksempel 2(GA). Man op-10 når 3,8 g af et fast stof, som omkrystalliseres fra methanol til opnåelse af 1,6 g (43%) af analytisk rent produkt, smp. 228-230°C, (sønderdeling).
15 Eksempel 6 (A)
Methyl-5-methylsalicylat (Brederman, Pike, Ber. 6, 324 (1873), kp. 236-237°C) ♦_
Behandling af 5-methylsalicylsyre (Aldrich) (304,3 g, 2 mol) natriumbicarbonat (168 g, 2 mol) i ace-20 tone (2 1) med dimethylsulfat (252,26 g, 2 mol) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(A) giver 296,2 g (89%) analytisk ren olie, kp. 105°C/6 mm.
25 Eksempel 6 (B)
Benzoesyre, 5-methyl-2[(dimethylamino)thioxomethoxy]-me- thylester_
Behandling af methyl-5-methylsalicylat (250,7 g, 1,50 mol) og l,4-diazabicyclo[2,2,2]octan (374 g, 3,23 30 mol) i dimethylformamid (1,2 1) med dimethylthiocarba-moylchlorid (400 g, 3,23 mol) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(B) fører til produktet. To omkrystalliseringer fra methanol giver 246,6 g (64,9%) analytisk rent produkt, smp. 102-103°C.
24 DK 169326 B1
Eksempel 6 (C)
Benzoesyre, 5-methyl-2-[(dimethylamino)carbonyl)thio]- methylester_
Behandling af benzoesyre-5-methyl-2-[(dimethyl-5 amino)thioxomethoxy]methylester (263,4 g) i diphenyl-ether (2234 g) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(C) giver en blanding, som opløses i hexan og kromatografe-res på silicagel (789 g). En første eluering med hexan giver diphenylether, derefter giver eluering med methy-10 lenchlorid 160,2 g viskos olie. Yderligere eluering med chloroform giver 10,5 g analytisk ren olie, totaludbytte 170,7 g, (67,4%).
15 Eksempel 6 (D) 5-Methylthiosalicylsyre (F. Knollpfeifer et al., Chem.
Ber. 58, 1668 (1925) angiver smp. 155-157°C (anden me- tode))._
Hydrolyse af benzoesyre-5-methyl-2[(dimethylami-20 no)carbonyl)thio]methylester (170,2 g, 0,67 mol) med natriumhydroxid (70,2 g, 1,7 mol), methanol (940 ml) og vand (470 ml) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(D) giver 107,1 g (94,4%) analytisk rent produkt, smp. 155-157°C.
25
Eksempel 6 (E)
Methyl-5-methylthiosalicylat (Frederic G. Mann et al., J. Chem. Soc., 747 (1951), kp. 85-87°C/0,5 mm, smp. 61- 30 62°C (anden fremgangsmåde))._
Behandling af 5-methylthiosalicylsyre (106,6 g, 0,63 mol) med methanol (2,2 1) og svovlsyre (128 ml) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(E) tilvejebringer produktet. Man opløser det faste stof i ether, vasker med 35 vand og tørrer til opnåelse af 106,3 g (92%) af analy- 25 DK 169326 B1 tisk rent produkt, smp. 56-58°C.
Eksempel 6 (F) 5 Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 3-hydroxy-5-methyl-, methylester_
Behandling af methyl-5-methylthiosalicylat (105,6 g, 0,58 mol) i dimethylsulfoxid (600 ml) med kalium-t-butoxid (135 g, 1,2 mol) og methylchloroacetat (6,9 g, 10 0,58 mol) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(F) førte til produktet. Omkrystallisering fra methanol giver 91,6 g (71,1%) analytisk rent produkt, smp. 93-94°C.
15 Eksempel 6 (G)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 5-methyl-3(l-methyl- ethoxy)-_ (A) Behandling af benzo[b]thiophen-2-carboxyl-syre-3-hydroxy-5-methyl-, methylester (15 g, 0,067 mol) 20 med Ο,Ν,Ν'-triisopropylpseudourinstof (50,3 g, 0,27 mol) i acetonitril (250 ml) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(GA) gav 17,51 g mørk olie, nemlig benzo[b]thio-phen-2-carboxylsyre-5-methyl-3(1-methylethoxy)methyles-som benyttes direkte i næste reaktionstrin.
25 (B) En blanding af rå ester (17,51 g) fra det forrige trin, kaliumhydroxid (7,9 g) og methanol (200 ml) behandles ifølge fremgangsmåden i Eksempel 1(GB) til opnåelse af 15,15 g af produktet, smp. 160-161°C, (sønderdeling) .
30 Omkrystallisering fra acetonitril giver 12,97 g (76,8%) analytisk rent produkt, smp. 161-162°C, (sønderdeling) .
26 DK 169326 B1
Eksempel 6 (H)
Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 3-(l-methylethoxy)-5-me- thyl-N-lH-tetrazol-5-yl-_
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-5-5 methyl-3(l-methylethoxy) (8,5 g, 0,034 mol), l,l'-carbo-nyldiimidazol (6,62 g, 0,041 mol), 5-aminotetrazol (3,47 g, 0,041 mol) og triethylamin (4,13 g, 0,041 mol) i ace-tonitril (300 ml) behandles ifølge fremgangsmåden i Eksempel 1(H). Man opnår 10,32 g af produktet, smp. 247 10 - 249°C, (sønderdeling). Omkrystallisering fra metha nol giver 8,17 g (80,8%) analytisk rent produkt, smp. 247-249°C, (sønderdeling).
15 Eksempel 7 (A) (Mellemprodukt)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-6-chlor, 3-(1-methyleth- °XZ.L=_ (A) Behandling af benzo[b]thiophen-2-carboxylsy-re, 6-chlor, methylester (James R. Beck, J. Org. Chem., 20 38, 4086-4087 (1973)) (24,3 g, 0,1 mol),2-brompropan (26,32 g, 0,21 mol), og kalium-t-butoxid (12,91 g, 0,011 mol) i dimethylsulfoxid (250 ml) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 2(FA) giver 16,1 g (56,5%) af benzo[b]-thiophen-2-carboxylsyre, 6-chlor-3-(l-methylethoxy, me-25 thylester, smp. 72-73°C.
(B) En blanding af esteren (15,5 g) fra forrige trin, kaliumhydroxid (6,5 g) og methanol (160 ml) behandles ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(GB). Man opnår 12,8 g af produktet, som omkrystalliseres fra ace- 30 tonitril til opnåelse af 9,46 g (34,9%) analytisk rent produkt, smp. 185.186°C, (sønderdeling).
27 DK 169326 B1
Eksempel 7 (B) (Mellemprodukt) Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 6-chlor-3(l-methylethoxy) -N-lH-tetrazol-5-yl_
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-6-5 chlor-3-(l-methylethoxy) (8,05 g, 0,03 mol) l,l'-carbo-nyldiimidazol (5,79 g, 0,036 mol), 5-aminotetrazol (3,04 g, 0,036 mol) og triethylamin (3,61 g, 0,036 mol) i ace-tonitril (200 ml) behandles ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(H). Man opnår 9,8 g af produktet, smp. 250 -10 251°C, (sønderdeling). Omkrystallisering fra dimethyl-formamid-methanol giver 8,4 g (84%) analytisk rent produkt, smp. 249-251°C, (sønderdeling).
15 Eksempel 8 (A)
Benzo Γb1thiophen-2-carboxylsyre, 3-(l-methyl-ethoxy) (A) Behandling af benzo[b]thiophen-2-carboxylsy-remethylester (Friedlander, Ann. 351, 390 (1907)) (25 g, 0,12 mol), 2-brompropan (32,5 g g, 0,26 mol), og kalium- 20 t-butoxid (15,5 g, 0,14 mol) i dimethylsulfoxid (200 ml) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 2(FA) gav 18,63 g mørk olie, nemlig benzo[b]thiophen:-2-carboxylsyre-3-(l-methylethoxy), methylester.
(B) En blanding af den rå ester (18,63 g) fra 25 det foregående trin. kaliumhydroxid (8,5 g) og methanol (180 ml) behandles ved fremgangsmåden ifølge Eksempel l(GB). Man opnår 13,9 g af produktet, som omkrystalliseres fra acetonitril til opnåelse af 10,36 g (36,5%) analytisk rent produkt, smp. 135-137°C.
30
Eksempel 8 (B)
Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 3-[l-methylethoxy)-N-1H- tetrazol)-5-yl-lH-imidazol- (1:1) kompleks_ 35 En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-3- 28 DK 169326 B1 (1-methylethoxy) (10,3 g, 0,044 mol) og 1,1'-carbonyldi-imidazol (7,1 g, 0,044 mol) i tetrahydrofuran (300 ml) holdes under omrøring ved stuetemperatur i 100 minutter under nitrogen, og derefter ved 49°C i tre timer. Til 5 denne opløsning sætter man 5-aminotetrazol (3,72 g, 0,044 mol), og blandingen ophedes til 48°C i tre timer og holdes derefter under omrøring natten over ved stuetemperatur. Filtrering af det udskilte faste stof (13,38 g) og omkrystallisering fra methanol-tetrahydro-10 furan giver 11,3 g (69,8%) af analytisk rent produkt, smp. 171-173°C.
Eksempel 8 (C) 15 Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 3-methoxy-N-lH-tetrazol- 5-yi_
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 3-methoxy (Auwers, Ann. 393, 372 (1912), angiver smp.
171-173°C), (15 g, 0,072 mol), 1,1'-carbonyldiimidazol 20 (11,9 g, 0,072 mol) og 5-aminotetrazol (6,12 g, 0,072 mol) i tetrahydrofuran (250 ml) behandles ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 2(GA). Man opnår 19,1 g af produktet. Omkrystallisering fra dimethylformamid-methanol giver 6,8 g (33,8%) analytisk rent produkt, smp. 214°C, 25 (sønderdeling).
Eksempel 8 (D)
Benzofb]thiophen-2-carboxylsyre, 3-(1,1-dimethylethoxy 30 (A) Behandling af benzo[b]thiophen-2-carboxylsy- re-3-hydroxy, methylester (10,4 g, 0,05 mol) med N,N'-diisopropyl-O-tertbutylpseudourinstof (Erich Schmidt og Fritz Moosmuller, Ann., 597, 235-40 (1955)) (40 g, 0,02 mol) i acetonitril (400 ml) ved fremgangsmåden ifølge 35 Eksempel 1(G) (med den undtagelse, at den rå reaktionsblanding, der indeholder ikke-reageret ester, vaskes med DK 169326 Bl 29 fortyndet kaliumcarbonatopløsning) gav 5,57 g mørk olie, nemlig benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-3(1,1-d imethyl- ethoxy)-methylester, som benyttes direkte i næste reaktionstrin.
5 (B) En blanding af den rå ester fra det forrige trin, kaliumhydroxid (5,87 g) og methanol (150 ml) behandles ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(GB) til opnåelse af 4,43 g af produktet. Omkrystallisering fra acetonitril giver 2,35 g (18,8%) analytisk rent produkt, 10 smp. 129-131°C.
Eksempel 9 (B) (Mellemprodukt)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 5-chlor-3- (1-methyleth-15 oxy_ 5-Chlorthiosalisylsyre fremstilles ved en fremgangsmåde beskrevet af Leon Katz et at i J. Org. Chem., 18, 1380 (1953), esterificeres derefter med methanol- svovlsyre til methyl-5-chlorthiosalicylat ifølge frem-20 gangsmåden i Eksempel (1(E).
Reaktion med methylchloracetat, kalium-t-butoxid i dimethylsulfoxid gav det ønskede benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-5-chlor-3-hydroxymethylester (Ned D. Heidel, J. Org. Chem. 32, 2678 (1967)), smp. 154-155°C i 25 71,4%'s udbytte ved hjælp af fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(F).
(A) Behandling af benzo[b]thiophen-2-carboxylsy-re, 5-chlor-3-hydroxymethylester (24,27 g, 0,1 mol) med Ο,Ν,Ν'-triisopropylpseudourinstof (74,4 g, 0,4 mol) ved 30 fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(GA) gav efter omkrystallisering fra methanol 25 g (88%) af fast stof, smp. 65-67°C, nemlig benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 5-chlor -3-(1-methylethoxy)-methylester.
(B) En blanding af ester (23,25 g, 0,082 mol) 35 fra forrige reaktionstrin, kaliumhydroxid (14,04 g) og methanol (350 ml) behandles ved fremgangsmåden ifølge 30 DK 169326 B1
Eksempel 1(GB) til opnåelse af 21,4 g af produktet, smp. 193°C, (sønderdeling). Omkrystallisering fra acetoni-tril giver 17,5 g (78,9%) analytisk rent produkt, smp. 193-195°C, (sønderdeling).
5
Eksempel 9 (C) (Mellemprodukt) Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 3-(l-methylethoxy)5-chlor -N-lH-tetrazol-5-yl_ 10 En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-5- chlor-3-(l-methylethoxy) (8,31 g, 0,031 mol) i,l’-carbo-nyldiimidazol (6,22 g, 0,038 mol), 5-aminotetrazol (3,26 g, 0,038 mol) og triethylamin (3,88 g, 0,038 mol) i ace-tonitril (500 ml) behandles ved fremgangsmåden ifølge 15 Eksempel 1(H). Man opnår 10,2 g af produktet, smp. 237 -239°C, (sønderdeling). Omkrystallisering fra methanol giver 7,6 g (73,3%) analytisk rent produkt, smp. 238 -240°C, (sønderdeling).
20
Eksempel 10 (B)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 5-methoxy-3-(1,1-dime- thylethoxy_
Behandling af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-5-25 methoxy-methylester med N,N'-diisopropyl-O-tert-butyl-pseudourinstof (reference, Eksempel 1(GA)) i acetonitril ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(G) (med den undtagelse, at den rå reaktionsblanding, der indeholder ureageret ester, vaskes med fortyndet kaliumcarbonatopløs-30 ning) gav 7,0 g mørk olie, nemlig benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-5-methoxy-3-(1,1-dimethylethoxy)-methyl-ester. Hydrolyse med kaliumhydroxid i methanol ifølge fremgangsmåden ved Eksempel l(GB) gav efter omkrystallisering fra acetonitril 3,7 g (35,6%) analytisk rent pro-35 dukt, smp. 145-147°C, (sønderdeling).
31 DK 169326 B1
Eksempel 10 (C)
Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 3-(l,l-dimethylethoxy)-5- methoxy-N-lH-tetrazol-5-yl_
Til en blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsy-5 re-5-methoxy-3-(l,l-dimethylethoxy) (2,8 g, 0,01 mol), 5-aminotetrazol (0,85 g, 0,01 mol) i tetrahydrofuran sættes en opløsning af 1,3-diisopropylcarbodiimid (1,3 g, 0,01 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) dråbevis ved 0°C og under nitrogenatmosfære. Opløsningen holdes under 10 omrøring ved 0°C i to timer og derefter ved stuetemperatur i 17 timer. Man fjerner opløsningsmidlet under reduceret tryk <30°C og omkrystalliserer remanensen fra methanol til opnåelse af 0,8 g analytisk rent produklt, smp. 246-248°C, (sønderdeling).
15
Eksempel 11 (B)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 5-nitro-3-(1-methyleth- °xy±=_ 20 (A) Behandling af benzo[b]thiophen-2-carboxylsy- re-3-hydroxy-5~nitro-methylester (Michael Leou Thominet, US patent nr. 3 954 748 (1976)) (20,25 g, 0,08 mol) med O,N-N'-triisopropylpseudourinstof (59,6 g, 0,32 mol) i acetonitril (600 ml) ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 25 1(GA) gav efter omkrystallisering fra methylenchlorid-methanol 13,64 g (57,8%) analytisk rent benzo[b]thio-phen-2-carboxylsyre, 5-nitro-3-(l-methylethoxy)methyl- ester, smp. 175-177°C.
(B) En blanding af esteren fra forrige reak-30 tionstrin (12,57 g, 0,043 mol), kaliumhydroxid (7,4 g) og methanol (180 ml) behandles ifølge fremgangsmåden i Eksempel 1(GB) til opnåelse af 11,82 g af produktet, smp. 228-230°C, (sønderdeling). Omkrystallisering fra tetrahydrofuran-acetonitril giver 10,95 g (91,5%) af 35 analytisk rent produkt, smp. 228-230°C, (sønderdeling). * DK 169326 Bl 32
Eksempel 11 (C)
Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 3-(1-methylethoxy)-5-ni- tro-N-lH-tetrazol-5-yl-_
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-5-5 nitro-3-(1-methylethoxy) (10 g, 0,036 mol), l,l'-carbo-nyldiimidazol (7,2 g, 0,44 mol), 5-aminotetrazol (3,78 g, 0,044 mol) og triethylamin (4,49 g, 0,044 mol) i ace-tonitril (500 ml) behandles ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1(H). Man opnår 12,3 g af produktet, smp. 211-10 213°C, (sønderdeling). Omkrystallisering fra dimethyl-formamid-methanol giver analytisk rent produkt, smp. 211-213°C, (sønderdeling).
15 Eksempel 12 (A) (Mellemprodut)
Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 3-chlor-N-lH-tetrazol-5- X±_
En opløsning af 5-aminotetrazol (8,51 g, 0,1 mol) og triethylamin (10,1 g, 0,1 mol) i acetonitril (100 20 ml)-tetrahydrofuran (100 ml) sættes dråbevis til en omrørt opløsning af benzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid, 3-chlor (W. B. Wright Jr., et al., J. Heterocycl., Chem.
1971, 8(5), 711-14) (23,1 g, 0,1 mol) i acetonitril (100 ml)-tetrahydrofuran (100 ml) ved stuetemperatur. Blan-25 dingen holdes yderligere 18 timer under omrøring ved stuetemperatur, og man filtrerer det udskilte stof fra.
Dette udsuspenderes i vand (ca. 700 ml) , ophedes på dampbad og afkøles. Man frafiltrerer, vasker grundigt med vand og derefter med ether og tørrer til opnåelse af 30 24 g produkt, smp. 277°C, (sønderdeling). Omkrystallisering fra dimethylformamid-methanol giver 21,84 g (79,3%) analytisk rent produkt, smp. 275°C, (sønderdeling) .
33 DK 169326 B1
Eksempel 13 (A)
Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 5-methoxy-3-(1-methyleth- oxy)-_
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-5-5 methoxy-3-(l-methylethoxy) (10 g, 0,037 mol) og thionyl-chlorid (25 ml) ophedes på et vandbad ved 50°C i 30 minutter og indkoncentreres derefter under vakuum, så man kan fjerne thionylchlorid. Remanensen opløses i methy-lenchlorid (ca. 350 ml) og sættes til en omrørt blan-10 ding af koncentreret ammoniumhydroxid (250 ml) og methy-lenchlorid (250 ml) ved 5-7°C. Efter 20 minutter ved denne temperatur holder man reaktionsblandingen under omrøring ved stuetemperatur i 75 minutter. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vand (2 x 1,3 1), for-15 tyndes derefter med isvand og gøres sur med eddikesyre. Methylenchloridopløsningen vaskes med vand og saltvand og tørres til opnåelse af 8,3 g fast stof. Omkrystallisering fra methanol giver 6,38 g (64%) af analytisk rent benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 5-methoxy-3-(1-methyl- 20 ethoxy)-, smp. 155-157°C.
Eksempel 13 (B)
Benzo[b]thiophen-2-carbonitril, 5-methoxy-3-(1-methyl-25 ethoxy)-_
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 5-methoxy-3-(1-methylethoxy) (3,25 g, 0,12 mol) og 1,1'- carbonyldiimidazol (3,96 g, 0,024 mol) i acetonitril (220 ml) holdes under omrøring ved stuetemperatur i 80 30 minutter. Man tilsætter allylbromid (11,8 g, 0,098 mol) og holder reaktionsblandingen under tilbagesvaling i 12 timer. De fleste flygtige komponenter fjernes under reduceret tryk, og remanensen opløses i ether og vaskes i rækkefølge med fortyndet saltsyre, vand, vandig natrium-35 bicarbonat og vand. Ekstrakten tørres over natriumsul- 34 DK 169326 B1 fat, og man fjerner opløsningsmidlet til opnåelse af 3,2 g olieagtig remanens. Olien renses ved kromatografi på silicagel (110 g). Eluering med methylenchlorid giver 3,01 g (100%) af et fast stof, smp. 80-81°C. Omkrystal-5 lisering fra hexan giver 2,77 g (92%) af analytisk rent benzo[b]thiophen-2-carbonitril, 5-methoxy-3-(l-methyl-ethoxy), smp. 80-81°C.
10 Eksempel 13 (C) lH-tetrazol, 5- [ 5-methoxy-3- (1-methylethoxy) benzo [ b]-thien-2-yll-_
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carbonitril, 5-methoxy-3-(1-methylethoxy)-, 6,2 g, 0,025 mol) natriuma-15 zid (5,39 g, 0,080 mol) og ammoniumchlorid (4,5 g, 0,080 mol) i dimethylformamid (250 ml) ophedes i et voksbad ved 120-135°C i 24 timer. Man afkøler reaktionsblandingen, filtrerer og fjerner dimethylformamid ved 60°C under reduceret tryk. Remanensen behandles med isvand, 20 (700 ml) og gøres derefter sur med eddikesyre. Det opnåede faste stof filtreres fra, vaskes med vand, derefter med ether og tørres til opnåelse af 5,8 g fast stof, smp. 190-192°C. Omkrystallisering fra acetonitril giver 4,8 g (66,6%) af analytisk rent IH-tetrazol, 5-[5-meth-25 oxy-3-(1-methylethoxy)-benzo[b]thien-2-yl], smp. 191-193°C.
Eksempel 14 (A) 30 BenzoΓblthiophen-2-carboxamid, 3-(1-methylethoxy)-
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-3-(1-methylethoxy) (32,1 g, 0,13 mol), polyphosphatestere (PPE) (337 g) [Yuichi Kanaoka et al., Chem. Pharm. Bull. 13(9), 1065-1072 (1965)] og renset chloroform (130 ml) 35 afkøles i et tøris-acetonebad, og man tilbobler ammoniak (ca. 100 ml). Efter omrøring under 0°C i fem timer om- 35 DK 169326 B1 røres ved stuetemperatur i 23 timer, og man holder derefter reaktionsblandingen under tilbagesvaling i syv timer, afkøler og behandler med 25% vandig natriumcar-bonatopløsning. Man ekstraherer med chloroform. Det 5 organiske lag vaskes med vand og saltvand og tørres. Efter fjernelse af chloroform under reduceret tryk opnår man 19,7 g af en remanens. Man kromatograferer på basisk aluminiumoxid (427 g), eluerer med methylenchlo-rid og derefter chloroform, hvorefter man omkrystalli-10 serer fra methanol og opnår derved 87,3 g analytisk rent produkt, nemlig benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 3-(l-me-thylethoxy)-, smp. 162-164°C.
15 Eksempel 14 (B)
Benzo[b]thiophen, 2-carbonitril-3-(1-methylethoxy
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 3-(1-methylethoxy) (5,95 g, 0,025 mol), 1,11-carbonyldi-imidazol (8,2 g, 0,051 mol) og allylbromid (24,5 g, 0,2 20 mol) behandles ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 13B.
Man opnår 5,6 g olieagtig remanens, som opløses i hexan og kromatograferes på silicagel (120 g). Eluering med methylenchlorid giver 5,45 g (99,3%) benzo[b]thiophen-2-carbonitril, 3-(1-methylethoxy)- som en olie, som benyt-25 tes direkte i næste reaktionstrin.
Eksempel 14 (C) lH-Tetrazol, 5-[3-(1-methylethoxy)benzoCb]thien-2-yl] 30 En blanding af benzo[b]thiophen-2-carbonitril-3- (1-methylethoxy) (5,26 g, 0,024 mol) fra forrige reaktionstrin, natriumazid (2,14 g, 0,033 mol) og ammonium-chlorid (1,8 g, 0,03 3 mol) i dimethylformamid (100 ml) behandles ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 13(C). Man 35 tilvejebringer 4,7 g af fast stof, smp. 185-187°C. Omkrystallisering fra methanol giver 4,2 g (66,8%) analy- 36 DK 169326 B1 tisk rent lH-tetrazol, 5-[3-1-methylethoxy)benzo[b]-thien-2-yl], smp. 185.187°C.
5 Eksempel 15 (A)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 3-[(dimethylamino)thi- oxommethoxylmethoxy-, methylester_
En opløsning af dimethylthiocarbamoylchlorid (8,13 g, 0,066 mol) i acetonitril (100 ml) sættes i Ιοί 0 bet af 10 minutter til en omrørt blanding af benzo[b]~ thiophen-2-carboxylsyre, 3-hydroxy-5-methoxy-, methyl-ester(15,15 g, 0,064 mol) og kaliumcarbonat (9,1 g, 0,066 mol) i acetonitril (200 ml) ved stuetemperatur. Derefter holder man reaktionsblandingen under tilbage-15 svaling i 18 timer, afkøler, filtrerer og fjerner opløsningsmidlet ved 50°C ved roterende fordampning under reduceret tryk. Remanensen opløses i ether, og opløsningen vaskes i rækkefølge med vand, kold 8% saltsyre, vand, kold natriumbicarbonatopløsning og vand. Den or-20 ganiske fase tørres og indkoncentreres til opnåelse af 20,7 g fast stof. Omkrystallisering fra methanol giver 16,4 g (79,3%) af analytisk rent benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 3-[(dimethylamino)thioxomethoxy]-5-meth- oxy-, methylester, smp. 136-138°C.
25
Eksempel 15 (B)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 3-[((dimethylamino)ami-no) carbonyl)thio]5-methoxy-, methylester_ 30 En opløsning af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre- (dimethylamino)thioxomethoxy]-5-methoxy-, methylester (14,49 g) i diphenylether (240 g) ophedes i et voksbad ved 230-247°C under nitrogenatmosfære i 21 timer. Efter afkøling opløser man blandingen i hexan og kromatografe-35 rer på silicagel (430 g). Søjles udludes i rækkefølge med hexan, methylenchlorid og chloroform. Chloroformen 37 DK 169326 B1 fjernes under reduceret tryk til opnåelse af 12,48 g af et fast stof. Omkrystallisering fra methanol giver 9,95 g (69,1%) analytisk rent benzo[b]thiophen-2-carboxylsy-re, 3-[((dimethylamino)carbonyl)thio]-5-methoxy-, me- 5 thylester, smp. 105-107°C.
Eksempel 15 (C) 3-Mercapto-5-methoxyben2oFb1thiophen-2-carboxylsyre 10 En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre-3- [((dimethylamino) carbonyl)thio]-5-methoxy-, methylester (9,35 g, 0,029 mol), natriumhydroxid (2,9 g), vand (40 ml), og methanol (40 ml) holdes under tilbagesvaling og omrøring under nitrogen i seks timer. Derefter fjerner 15 man hovedparten af methanolen under reduceret tryk ved 50 °C. Remanensen opløses i vand (250 ml) og af farves med aktivt kul. Efter afkøling gør man omhyggeligt opløsningen sur med fortyndet saltsyre, medens temperaturen holdes under 15°C og ekstraherer med ether. Eks-20 trakterne vaskes med vand og saltvand, tørres og ind-koncentreres til opnåelse af 6,0 g remanens. Omkrystallisering fra acetonitril giver 3,4 g (49,3%) af 3-mer-capto-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, smp. 148 - 150°C (sønderdeling), som benyttes direkte i næste 25 reaktionstrin.
Eksempel 15 (D) l-Methylethyl-5-methoxy-3-[(l-methylethyl)thio]benzo[b]- 30 thiophen-2-carboxylat_
En blanding af 3-mercapto-5-methoxybenzo[b]thio-phen-2-carboxylsyre (3,2 g, 0,013 mol) og N,N'-O-triiso-propylpseudourinstof (20,4 g, 0,11 mol) i acetonitril (200 ml) holdes under tilbagesvaling og omrøring under 35 nitrogen i 20 timer. Man fjerner opløsningsmidlet og flygtige komponenter under vakuum og derefter under høj- 38 DK 169326 B1 vakuum. Remanensen opløses i methylenchlorid og filtreres på en silicagelsøjle (115 g) til opnåelse af 3,37 g (78,4%) af 1-methylethyl, 5-methoxy-3-[(1-methylethyl)-thio]benzo[b]-2-carboxylat som en olie, som benyttes di-5 rekte i næste reaktionstrin.
Eksempel 15 (E)
Benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 5-methoxy-3-[(l-methyl- 10 ethyl)thiol-_
En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 5-methoxy-3-[(1-methylethyl)thio]-, methylethyl-ester (3,37 g, 0,01 mol), kaliumhydroxyd (3 g) og methanol (80 ml) holdes i tre timer under tilbagesvaling under nitro-15 gen. Det meste methanol fjernes under reduceret tryk ved 45°C. Remanensen opløses i varmt vand (ca. 500 ml) og af farves med aktivt kul. Efter afkøling gør man den basiske opløsning forsigtigt sur med fortyndet saltsyre.
Det udskilte faste stof frafiltreres, vaskes med vand, 20 opløses derefter i ether og tørres under natriumsulfat.
Man fjerner opløsningsmidlet under reduceret tryk til opnåelse af 2,65 g (90,4%) benzo[b]thiophen-2-carboxyl-syre, 5-methoxy-3-[(1-methylethyl)thio]-, smp. 151 - 152°C, som benyttes direkte i næste reaktionstrin.
25
Eksempel 15 (F)
Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 5-methoxy-3-[(1-methyl- ethyl)thio-N-lH-tetrazol-5-yl ]_ 30 En blanding af benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, 5-methoxy-3-[(1-methylethyl)thio]- (2,5 g, 0,0085 mol) og 1,1-carbonyldiimidazol (1,72 g, 0,011 mol) i acetoni-tril (150 ml) holdes under tilbagesvaling og omrøring under nitrogen i 100 minutter. En opløsning af 5-amino-35 tetrazol (0,9 g, 0,011 mol) og triethylamin (1,07 g, 0,011 mol) i acetonitril (100 ml) tilsættes dråbevis.
39 DK 169326 B1
Blandingen ophedes under tilbagesvaling i 17 timer, derefter fjerner man det meste acetonitril under vandsugepumpet ryk ved 40"c. Remanensen behandles med koldt vand (ca. 500 ml), gøres sur med eddikesyre (3,4 ml) og 5 holdes under omrøring. Man frafiltrerer det udskilte, faste stof, vasker med vand og derefter med ether og tørrer til opnåelse af 2,4 g fast stof. Omkrystallisering fra methanol giver 1,7 g (55%) af analytisk rent benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 5-methoxy-3-[(1-methyl-10 ethyl)thio-N-lH-tetrazol-5-yl]-, smp. 236°C (sønderdeling) .
Eksempel 16 15 Eksempler 16 (A-F) fremstilles ved fremgangsmåden ifølge Eksempler (15 (A-F) og findes i Tabel 1.
40 DK 169326 B1 TABEL 1
ogC
5 Ra
Udbytte smp. Omkrystallisa-Eksempel Ra Rb % °C tion fra op- _løsninqsmiddel 10 16(A)* C02CH3 -OCN(CH3)2 48,3 160-1 Methylenchlo- _O_rid-methanol 16(B)* C02CH3 ~SCN(CH3)2 62,7 178-80 methylen- 0 chlorid- 15 _methanol_ 16(C)* C02H -SH 68,9 185°C diethylether _(dek.)_ 20 16(D)* C02CH- -SCH(CH3)2 88,3 olie _(ch3)2_ 16(E)* C02H -SCH(CH3)2 70 140-1 acetonitril 25 16(F) CNH- -SCH(CH3)2 51 255°C dimethylfor- 0 (dek.) mamid-metha- tetra- nol _zol_ * (Mellemprodukter) 30
Eksempel 16(F): Benzo[b]thiophen-2-carboxamid, 3- [(1-methylethyl)thio]-N-lH-tetra zol-5-yl-_ DK 169326 B1 41
Fremgangsmåde A
5-Methoxy-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzoesyre, methyl- ester_
En blanding af 50,0 g (0,27 mol) af 2-hydroxy-5- 5 methoxybenzoesyre, methylester, 88,0 g (0,64 mol) vandfri kaliumcarbonat og 25,4 ml (46,4 g, 0,30 mol) methyl-bromacetat i 300 ml Ν,Ν-dimethylformamid holdes under omrøring ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen sættes til 1100 g isvand, holdes under omrøring i 10 en time, hvorefter man frafiltrerer det udskilte råprodukt og vasker det med vand. Omkrystallisering fra vandig methanol giver 54,7 g (78%) udbytte af analytisk rent 5-methoxy-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzoesyre, methylester, smp. 82-85°C.
15 De følgende forbindelser fremstilles på analog måde, idet man benytter tilsvarende udgangsmaterialer.
2- (2-Methoxy-2-oxoethoxy)-5-phenylbenzoesyre, methylester, smp. 66-68,5°C.
20 2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-3-phenylbenzoesyre, methylester, smp. <30°C.
4-methoxy-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzoesyre, methylester, smp. 74-77°C. (Se J. D. Brewer et al., nævnt ovenfor).
25 3-methoxy-2-(methoxy-2-oxoethoxy)benzoesyre, me thylester, smp. 73-74°C.
3- (2-methoxy-2-oxoethoxy)-2-naphthalencarboxylsy-re, methylester, smp. 70-72°C.
30 Fremgangsmåde B
2-Cyanomethoxy-3-methoxybenzoesyre, methylester
En blanding af 57,1 g (0,31 mol) 2-hydroxy-3-methoxybenzoesyre, methylester, 95,5 g (0,69 mol) vandfri kaliumcarbonat og 23,9 ml (28,5 g, 0,38 mol) chlor- 35 acetonitril i 260 ml Ν,Ν-dimethylf ormamid ophedes på dampbad i tre timer. Man afkøler blandingen, udhælder 42 DK 169326 B1 den i 1700 g isvand, omrører i en time, frafiltrerer det udskilte råprodukt og vasker det med vand. Omkrystallisering fra vandig methanol giver 52,5 g (77% udbytte) af 2-cyanoethoxy-3-methoxybenzosyre, methylester, smp. 77 -5 78°C. (Se US patent 4 420 476, hvor smp. 74-75°C angi ves) .
Følgende forbindelser fremstilles på analog måde ved benyttelse af tilsvarende udgangsmaterialer.
10 2-Cyanomethoxy-5-methoxybenzoesyre, methylester, smp. 5859,5°C.
2-Cyanomethoxy-4-methoxybenzoesyre, methylester, smp. 59-64°C.
Derudover fremstiller man ved hjælp af en frem-15 gangsmåde, vist af S.S. Sangapure og Y.S. Agasimundin i Ind. J. Chem., 14B, 6886 (1976) følgende forbindelser.
2-Cyanomethoxybenzoesyre, ethylester, smp. 54 - 56°C.
2-Cyanomethoxybenzonitril, smp. 64-66°C.
20 Smeltepunkterne for begge disse forbindelser sva rer til, hvad der meddeles for forbindelserne hos K. Gewand og H-J. Jansch i J. Prakt. Chem; 315, 779 (1973).
Fremgangsmåde C
25 3-Hydroxynaphtho[2,3-b1furan-2-carboxylsyre, methylester
En opløsning af natriummethoxid fremstilles, idet man sætter 5,6 (0,24 mol) natriummetal i små portioner til 350 ml methanol (under en kvælstofatmosfære). Opløsningen holdes under omrøring, idet man tilsætter 47,0 g 30 (0,17 mol) 3-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2-naphthalencarb-oxylsyre, methylester, hvorefter man yderligere tilsætter 130 ml methanol. Blandingen holdes under omrøring og tilbagesvaling 4½ time, afkøles og sættes til 1,0 kg isvand. Man gør sur med iseddikesyre, hvorefter det rå 35 furanprodukt fælder ud, dette frafiltreres og vaskes med vand. Omkrystallisering fra ethanol giver 26,9 g (65% 43 DK 169326 B1 udbytte) analytisk rent 3-hydroxynaphtho[2,3-b]furan-2-carboxylsyre, methylester, smp. 158-160°C.
De følgende forbindelser fremstilles på analog måde ved hjælp af tilsvarende udgangsmaterialer.
5 3-Hydroxy-5-phenylbenzofuran-2-carboxylsyre, methylester, smp. 167-169°C.
3-Hydroxy-7-phenyl-2-benzofurancarboxylsyre, methylester, smp. 158-160°C.
10 3-Hydroxy-5-methoxy-2-benzofurancarboxylsyre, methylester, smp. I8i-l84°c.
3-Hydroxy-7-methoxy-2-benzofurancarboxylsyre, methylester, smp. 113-115°C.
15 Fremgangsmåde D
3-Hydroxy-6-methoxy-2-benzofurancarboxylsyre, methylester_
En blanding af 10,4 g (0,09 3 mol) kalium-tert-butoxid i 175 ml toluen (under nitrogenatmosfære) holdes 20 under omrøring og afkøling i et koldt vandbad. Man tilsætter i løbet af 80 minutter en opløsning af 18,1 g (0,071 mol) 4-methoxy-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzoesyre, methylester. Blandingen holdes under omrøring på dampbad i tre timer, afkøles derefter og udhældes på 600 25 g isvand. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vand (2 x 100 ml), og vaskevandet kombineres med det oprindelige vandige lag. Disse vandige lag vaskes med dichlor-methan (2 x 250 ml) og filtreres. Filtratet køles i is og gøres sur med iseddikesyre, hvorefter råproduktet ud-30 skilles, dette frafiltreres og vaskes med vand. Omkrystallisering fra vandig methanol giver 8,5 g (54% udbytte) af 3-hydroxy-6-methoxy-2-benzofurancarboxylsyre methylesterprodukt, smp. 93-95°C. (X referencen fra J.
D. Brewer et al. opgives et smp. på 80-85°C).
35 Følgende forbindelser fremstilles på analog måde ved hjælp af tilsvarende udgangsmaterialer.
44 DK 169326 B1 3-Hydroxy-5-methoxy-2-benzofurancarbonitril, smp. 166°C (sønderdeling). Smeltepunktet af denne forbindelse angives i ovenfor nævnte UK patent nr. 1.233.268 5 til at være 184°C.
3-Hydroxy-6-methoxy-2-benzofurancarbonitril, smp. 160-162°C.
3-Hydroxy-7-methoxy-2-benzofurancarbonitril, smp. 181-182°C. K. Gewand og H.J.Jansch i J. Prakt. Chem., 10 nævnt ovenfor, angives et smp. på 176-178°C.
Derudover blev følgende forbindelser fremstillet.
3-Amino-2-benzofurancarboxylsyre, ethylester, smp. 76-78°C (fremstillet ved fremgangsmåden ifølge K. Gewand og H-J Jansch, J. Prakt. Chem., 315, 779 (1973) 15 og med et smp., der svarer til, hvad der opgives hos S.
S. Sangapure og Y.S. Agasimundin, Ind. J. Chem., 14B, 66886 (1976)).
3-Amino-2-benzofurancarbonitril, smp. 159 161,5°C (fremstillet ved fremgangsmåden ifølge S.S.
20 Sangapure og Y.S. Agasimundin citeret ovenfor, angiver et smp. på 149°C).
Fremgangsmåde E
3-Methoxynaphtho[2,3-b]furan-2-carboxylsyre, methyl-25 ester_
En blanding af 25,0 g (0,10 mol) af 3-hydroxy-naphtho[2,3-b]furan-2-carboxylsyre, methylester, 15,3 g (0,11 mol) vandfri kaliumcarboat, og 10,6 ml (14,1 g, 0,11 mol) dimethylsulfat i 500 ml acetone holdes under 30 omrøring og tilbagesvaling i 24 timer. Blandingen køles og filtreres, og filterkagen vaskes adskillige gange med frisk acetone. De kombinerede filtrater inddampes under vakuum, og remanensen omkrystallisere fra methanol til opnåelse af 20,3 g (77% udbytte) af analytisk rent 35 3-methoxynaphtho[2,3-b]furan-2-carboxylsyre, methyl ester, smp. 121-124°C.
DK 169326 Bl 45
Hvis man i den ovennævnte fremgangsmåde erstatter dimethylsulfat med diethylsulfat, opnår man ethoxyestre-ne.
Følgende yderligere alkoxyestere fremstilles ved 5 denne fremgangsmåde fra de tilsvarende hydroxyestere: 3-Methoxy-5-phenyl-2-benzofurancarboxylsyre, me-thylester, 3-Ethoxy-5-phenyl-2-benzofurancarboxylsyre, me-10 thylester, 3-methoxy-7-phenyl-2-benzofurancarboxylsyre, me-thylester, og 3-Ethoxy~7-phenyl-2-benzofurancarboxylsyre, me-thylester.
15 Disse forbindelser benyttes uden særlig rensning som olier, idet de omdannes til de tilsvarende carboxylsyrer. , Følgende yderligere forbindelser fremstilles på samme måde, idet man benytter passende udgangsmateria-20 ler.
3.5- Dimethoxy-2-benzofurancarboxylsyre, methyl-ester, smp. 108-110°C; 3.6- Dimethoxy-2-benzofurancarboxylsyre, methyl-25 ester, smp. 71-74°C (for denne forbindelse angav J. D.
Brewer et al., refereret ovenfor, et smp. på 63-65°C); og 3.7- Dimethoxy-2-benzofurancarboxylsyre, methyl-ester, smp. 71-73°C.
30
Fremgangsmåde F
5-Methoxy-3-(l-methylethoxy)-2-benzofurancarboxylsyre, methylester_
En opløsning af 12,3 g (0,11 mol) kalium-tert-35 butoxid i 100 ml dimethylsulfoxid (under nitrogenatmosfære) afkøles i et koldt vandbad og behandles dråbevis 46 DK 169326 B1 med en opløsning af 16,6 g (0,075 mol) 3-hydroxy-5-methoxy-2-benzofurancarboxylsyre, methylester. Blandingen holdes derefter under omrøring i 45 minutter, og man tilsætter på en gang 7,0 ml (9,2 g, 0,075 mol) 2-brom-5 propan. Efter omrøring ved stuetemperatur i 24 timer udhælder man reaktionsblandingen på 1,5 kg isvand og omrører yderligere en time. Det udskilte produkt frafil-treres og vaskes med vand. Udbyttet af råprodukt er 9,0 g (46% udbytte). En prøve, der blev omkrystalliseret 10 fra vandig methanol, gav analytisk rent 5-methoxy-3-(1-methylethoxy)-2-benzofurancarboxylsyre, methylester, smp. 66-68 °C.
Erstatning af 2-brompropan i fremgangsmåden ovenfor med andre alkylerende midler (såsom dimethylsul-15 fat) tillader fremstilling af tilsvarende alkoxyestere.
De følgende yderligere alkoxyestere fremstilles også ved denne fremgangsmåde ud fra de tilsvarende hy-droxyestere: 3-(1-methylethoxy)-5-phenyl-2-benzofurancarboxyl-20 syre, methylester, 3-(l-methylethoxy)-7-phenyl-2-benzofurancarboxyl-syre, methylester, 7-methoxy-3-(nonyloxy)-2-benzofurancarboxylsyre, methylester, og 25 6-methoxy-3-(l-methylethoxy)-2-benzofurancarbo- xylsyre, methylester.
Disse forbindelser benyttes som olier uden yderligere rensning, idet de omdannes til de tilsvarende carboxylsyrer.
30 Derudover fremstiller man følgende forbindelser ved hjælp af Fremgangsmåde F, idet man benytter passende tilsvarende udgangsmaterialer.
7-Methoxy-3-(1-(methylethoxy)-2-benzofurancarb-35 oxylsyre methylester, smp. 53-55°C: 47 DK 169326 B1 3.5- Dimethoxy-2-benzofurancarbonitril, smp. 118 - 120°C; 3.5- Dimethoxy-2-benzofurancarbonitril, smp. 139 - 140°C; 5 3,7-Dimethoxy-2-benzofurancarbonitril/ smp. 106 - 109°C.
Fremgangsmåde G
5-Methoxy-3-(phenylmethoxy)-2-benzofurancarboxylsyre, 10 methylester_
En blanding af 8,0 g (0,036 mol) 3-hydroxy-5-methoxy-2-benzofurancarboxylsyre, methylester og 10,0 g (0,043 mol) 0-phenylmethoxy-N,N'-diisopropylisourin-stof (L.J. Mathias, Synthesis, 561 (1979)) i 200 ml ace-15 tonitril holdes under tilbagesvaling og omrøring under nitrogenatmosfære i 22 timer. Man afkøler blandingen og frafiltrerer biproduktet 1,3-diisopropylurinstof. Det uopløselige materiale vaskes med hexan, og de kombinerede filtrater inddampes under vakuum. Remanensen behand-20 les med 250 ml diethylether, og blandingen filtreres igen og inddampes. Remanensen, der er en rå olie, kro-matograferes over silicagel, idet man benytter dichlor-methan/hexan (2:1) som elueringsmiddel til opnåelse af 7,2 g (64% udbytte) af det rensede 5-methoxy-3-(phenyl-25 methoxy)2-benzofurancarboxylsyre, methylester som en olie. Esteren forsæbes uden yderligere rensning.
Ved ovennævnte fremgangsmåde fremstilles også 6-methoxy-3-(phenylmethoxy)-2-benzofurancarboxylsyre, methylester, smp. 81-84°C.
30
Fremgangsmåde H
3-(Acetylamino)-2-benzofurancarbonitril
En opløsning af 3,86 g (0,024 mol) 3-amino-2-benzofurancarbonitril i 50 ml pyridin afkøles på is og 3 5 behandles i løbet af 15 minutter med 2,0 ml (2,21 g, 0,028 mol) acetylchlorid. Blandingen køles i isbad og DK 169326 Bl 48 holder under omrøring yderligere to timer og udhældes i 250 g isvand. Det udskilte råprodukt filtreres fra, vaskes med vand og omkrystalliseres fra vandig methanol til opnåelse af 2,8 g (57% udbytte) 3-(acetylamino)-2-5 benzofurancarbonitril. En prøve, der blev omkrystalliseret igen, er analytisk ren, smp. 187-189°C.
Derudover blev den følgende fobindelse fremstillet ved Fremgangsmåde H ved hjælp af passende udgangsmaterialer.
10 3- (Acetylamino)-2-benzofurancarboxylsyre, ethyl-ester, smp. 164-167°C (S.B. Mahajan og Y.S. Agasimundin citeret ovenfor angiver smp. 166°C for denne forbindelse) .
15
Fremgangsmåde I
3,5-Dimethoxy-2-benzofurancarboxylsyre
En blanding af 10,6 g (0,045 mol) 3,5-dimethoxy- 2-benzofurancarboxylsyre, methylester i 80 ml methanol 20 behandles med 75 ml 1,0 N vandig natriumhydroxidopløsning. Denne blanding holdes under tilbagesvaling og omrøring i 45 minutter, afkøles og udhældes på 750 g isvand. Efter ekstraktion med dichlormethan (3 x 300 ml) køler man det vandige lag på is og gør sur med iseddike-25 syre, hvorved man får råproduktet til at udfælde. Dette frafiltreres og vaskes med vand til opnåelse af 9,6 g (88% udbytte af råprodukt) af 3,5-dimethoxy-2-benzofu-rancarboxylsyre. En prøve, der blev omkrystalliseret fra ethylacetat, var analytisk ren, smp. 168°C (sønder-30 deling).
Derudover fremstilles følgende forbindelser ved Fremgangsmåde I ved hjælp af passende tilsvarende udgangsmaterialer .
49 DK 169326 B1 3-Methoxy-5-phenyl-2-benzofurancarboxylsyre, smp. 190-191°C; 3-Ethoxy-5-phenyl-2-benzofurancarboxylsyre, smp.
168-170°C; 5 3-(1-Methylethoxy)-5-phenyl-2-benzofurancarboxyl- syre, smp. 170-170,5°C; 3-Methoxy-7-phenyl-2-benzofurancarboxylsyre, smp. 175-178°C; 3-Ethoxy-7-phenyl-2-benzofurancarboxylsyre, smp.
10 165-166 °C; 3-(1-Methylethoxy)-7-phenyl-2-benzofurancarboxyl-syre, smp. 180-182°C; 3-(1-Methylethoxy)-5-methoxy-2-benzofurancarbox-ylsyre, smp. 136-138°C: 15 5-Methoxy-3-phenylmethoxy-2-benzofurancarboxylsy- re, smp. 173°C, (sønderdeling); 3.6- Dimethoxy-2-benzofurancarboxylsyre, smp.
145°C, (sønderdeling); 3-(1-Methylethoxy)-6-methoxy-2-benzofurancarb-20 oxylsyre, smp. 120°C, (sønderdeling) 3.7- Dimethoxy-2-benzofurancarboxylsyre, smp. 189 - 19 0 ° C; 3-(Methylethoxy)-7-methoxy-2-benzofurancarboxyl-syre, smp. 128-129°C; 25 3-Acetylamino-2-benzofurancarboxylsyre, smp.
208°C, (sønderdeling). (P.A. Trofimov et al. nævnt ovenfor angav for denne forbindelse smp. 210°C, sønderdeling) ; 3-Methoxynaphtho[2,3-b]furan-2-carboxylsyre, smp.
30 220°C, (sønderdeling); 6-Methoxy-3-phenylmethoxy-2-benzofurancarboxylsy-re, smp. 140°C, (sønderdeling).
DK 169326 B1 50
Fremgangsmåde J
7-Methoxy-3-(nonyloxy)-2-benzofurancarboxylsyre
En blanding af 1,34 g (0,012 mol) kalium tert-butoxid i 50 ml dimethylsulfoxid (under nitrogenatmosfæ-5 re) behandles med 2,3 g (0,0066 mol) rå 7-methoxy-3-(nonyloxy) -2-benzofurancarboxylsyre, methylester. Efter omrøring ved stuetemperatur i tre timer udhælder man blandingen på 400 g isvand. Denne blanding ekstraheres med dichlormethan (3 x 250 ml), det vandige lag afkøles 10 i is og gøres sur med 4,0 N saltsyre. Det delvis faste bundfald, der dannes, fjernes ved ekstraktion med dichlormethan (3 x 150 ml). De kombinerede ekstrakter vaskes igen med vand (2 x 200 ml), tørres (vandfri natriumsulfat), og inddampes (vakuum) til opnåelse af 7-meth-15 oxy-3-(nonyloxy)-2-benzofurancarboxylsyre (0,7 g, 32% udbytte) som en olie. Den rå olie omdannes til den tilsvarende 2-benzofurancarbamoyltetrazol uden yderligere rensning.
20 Fremgangsmåde K
3-Methoxy-5-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofuran-car-boxamid_
En blanding af 0,90 g (0,0034 mol) 3-methoxy-5-phenyl-2-benzofurancarboxylsyre og 0,55 g (0,0034 mol) 25 l,l-carbonylbis(lH-imidazol) i 25 ml tetrahydrofuran holdes under omrøring og tilbagesvaling i en time. Til blandingen sættes 0,29 g (0,0034 mol) vandfri 5-amino-tetrazol, og blandingen holdes under omrøring og tilbagesvaling i yderligere 16 timer. Ved afkøling til stue-30 temperatur udskilles 3-methoxy-5-phenyl-N-lH-tetrazol- 5-yl-2-benzofuran-carboxamid. Dette stof frafiltreres og omkrystalliseres fra methanol til opnåelse af 0,90 g (80% udbytte) analytisk rent tetrazol, smp. 260-262°C.
Følgende forbindelser fremstilles på analog måde 35 ved benyttelse af Fremgangsmåde K og passende tilsvarende udgangsmaterialer.
51 DK 169326 B1 3-Ethoxy-5-phenyl-N-iH-tetrazol-5-yl-2-benzofu-rancarboxamid, smp. 263-266°C: 3- (1-Methylethoxy) -5-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarboxamid, smp. 253-254°C; 5 3-Methoxy-7-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofu- rancarboxamid (1:1 kompleks med imidazol), smp. 214 -215°C; 3-Ethoxy-7-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofu-rancarboxamid (1:1 kompleks med imidazol), smp. 214 -10 216°C; 3-(1-Methylethoxy)-7-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarboxamid (1:1 kompleks med imidazol), smp. 224-227°C.
15 Fremgangsmåde L
3,6-Dimethoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarboxamid
En blanding af 5,0 g (0,023 mol) 3,6-dimethoxy-2-benzofurancarboxylsyre og 8,0 g (0,049 mol) 1,1-carbo-nylbis(IH-imidazol) i 60 ml Ν,Ν-dimethylformamid holdes 20 under omrøring og ophedes ved dampbad i 20 minutter. Blandingen afkøles til stuetemperatur, hvorefter man tilsætter 2,5 g (0,024 mol) 5-aminotetrazolmonohydrat og opheder igen i 20 minutter. Reaktionsblandingen afkøles, udhældes i 350 g isvand og gøres sur med 4,0 N 25 saltsyre, hvorved tetrazolproduktet udfældes. Dette frafiltreres, vaskes med 50% vandig ethanol og omkrystalliseres fra vandig Ν,Ν-dimethylformamid til opnåelse af 2,8 g (43% udbytte) af det analytisk rene 3,6-dimeth-oxy-N,lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarboxamid, smp.
30 238°C, (sønderdeling).
Følgende forbindelser fremstilles på analog måde ved hjælp af Fremgangsmåde L og passende tilsvarende udgangsmaterialer.
52 DK 169326 B1 3.5- Dimethoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancar-boxamid, smp. 243°C, (sønderdeling); 3.6- Dimethoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancar-boxamid, smp. 238°C, (sønderdeling); 5 3,7-Dimethoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancar- boxamid, smp. 235-238°C; 3-Nonyloxy-7-methoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzo-furancarboxamid, smp. 207-209°C;
10 Fremgangsmåde M
5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-IH-tetrazol-5-yl-2-benzo-furancarboxamid_
En blanding af 5,7 g (0,023 mol) 5-methoxy-3-(l-methylethoxy)-2-benzofurancarboxylsyre og 4,2 g (0,026 15 mol) l,l-carbonylbis(lH-imidazol) i 140 ml acetonitril holdes under omrøring og tilbagesvaling i en time. Man afkøler blandingen, behandler med 2,3 g (0,027 mol) vandfri 5-aminotetrazol plus 7,7 ml (5,6 g, 0,055 mol) triethylamin og opheder under tilbagesvaling i yderlige-20 re fem timer. Den afkølede reaktionsblanding udhældes på 1,5 kg isvand og gøres sur med iseddikesyre, hvorved tetrazolproduktet udskilles. Dette frafiltreres, vaskes med vand og omkrystalliseres fra vandig acetonitril til opnåelse af 6,0 g (82% udbytte) af analytisk rent 5-me 25 thoxy-3-(1-methylethoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzo-furancarboxamid, smp. 241-245°C.
Følgende Forbindelser fremstilles på analog måde ved fremgangsmåde M og passende tilsvarende udgangsmaterialer.
30 5-Methoxy-3-phenylmethoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2- benzofurancarboxamid, smp. 205°C, (sønderdeling); 6-Methoxy-3-phenylmethoxy-N-ΙΗ-tetrazol-5-y1-2-benzofurancarboxamid, smp. 210°C, (sønderdeling); 6- Methoxy-3-(l-methylethoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl-35 2-benzofurancarboxamid, smp. 231°C, (sønderdeling); 7- Methoxy-3-(1-methyethoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl-2- 53 DK 169326 B1 benzofurancarboxamid, smp. 188-190°C.
Fremgangsmåde N
3-Amino-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarboxamid 5 En blanding af 5,3 g (0,019 mol) 3-(acetylami- no)-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarboxamid i 50 ml ethanol og 50 ml (12,0 M) koncentreret saltsyre holdes under omrøring i to timer. Reaktionsblandingen køles i is, hvorved der udskilles 3-amino-N-lH-tetrazol-5-yl-2-10 benzofurancarboxamid. Dette frafiltreres, vaskes med 50% vandig ethanol og omkrystalliseres fra vandig 2-me-thoxyethanol til opnåelse af 2,4 g (53% udbytte) af analytisk rent 3-amino-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofuran-carboxamid, smp. 275°C, (sønderdeling).
15 Følgende forbindelse fremstilles på analog måde ved hjælp af passende udgangsmaterialer.
5-(3-Amino-2-benzofuranyl)-lH-tetrazol, smp.
18 50 C, (sønderdeling).
20
Fremgangsmåde O
5- (3,6-Dimethoxy-2-benzofuranyl) -lH-tetrazol
En blanding af 3,8 g (0,019 mol) 3,6-dimethoxy- 2-benzofurancarbonitril, 3,5 g (0,052 mol) natriumazid 25 og 2,8 g (0,052 mol) ammoniumchlorid i 40 ml N,N-dime-thylformamid holdes under omrøring og ophedning på dampbad (under nitrogenatmosfære) i fire timer. Blandingen afkøles, udhældes på 400 g isvand og gøres sur med iseddikesyre, hvorved der udskilles 5-(3,6-dimethoxy-2-ben-30 zofuranyl)-lH-tetrazol. Dette frafiltreres, vaskes med vand og omkrystalliseres fra ethylacetat til opnåelse af 2,0 g (43%) udbytte af analytisk rent tetrazolprodukt, smp. 182-184°C.
Følgende forbindelser fremstilles på analog måde 35 til Fremgangsmåde O beskrevet ovenfor ved brug af passende tilsvarende udgangsmaterialer.
54 DK 169326 B1 5-(3,5-Dimethoxy-2-benzofuranyl)-lH-tetrazol, smp. 216°C, (sønderdeling); 5-(3,7-Dimethoxy-2-benzofuranyl)-lH-tetrazol, smp. 203-205°C;
Reaktionsskema I
55 DK 169326 B1 ^-Scx2 r4'
Y
Reaktionsskema II
56 DK 169326 B1 k· eller V^coch
/ I
N—N
v-t II
N—N
H
y
fa M-N
& H
11 57 DK 169326 B1
Reaktionsskema III /g2
Ri—fjnt
T
^XX.
y n—i
R H
58 DK 169326 B1
Reaktionsskema IV \ III5
sl~IjnO
X ^ COOR Vl
CHjCOCI
Ci
T
^>COOR ni4 * 1. 0H~/H20 2. H+ yf “«««3 1 %Λ X COOH HI3 i
Reaktions skema V
59 DK 169326 B1
ai—^nc°H
hvori R er Ci~C£ alkyl Ψ alkyleringsreagens
^—fencR
COOR
hvori R^1 er C1-C12 alkoxy eller Ar-methoxy 1. OH" +
2. H
ψ
\ III
&i—fenC'
, /C^ COOH
R4 60 DK 169326 B1
Formler 0 H .N'—'N a
-W-/ II
ΤΪ—X H
-n
X—H
a «5 / • Οί>χΛ 1 l

Claims (12)

61 DK 169326 B1
1. Substituerede benzothiophener og benzofuraner, kendetegnet ved, at de har den almene formel I: c r5 "HbnC* R< 10 hvori R1, R4 og R5, uafhængigt af hinanden, er H,C·^ C12 alkyl, Cj-C·^ alkoxy, Ar eller nitro; R2 er Oi~Oi2 alkoxy, Ar-methoxy, amino, Cg_wg 15 alkylamino, di-C1_6 alkylamino, mercapto, cl-c4 alkyl thio, C^-C^ alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, Ar-thio, ' Ar-sulfinyl eller Ar-sulfonyl; R^ er A eller B 20 j? Ϊ1 .N-N A -C-N—^ || N—N eller H 25 .N—N Hf II N-N B H og X er oxygen eller S(0)g, hvori q er 0, 1 eller 30 2;· idet Ar betyder phenyl eller phenyl substitueret en eller to gange med substituenter såsom halogen, C1-C6 alkyl, C^-Cg alkoxy,· nitro,, aminO, 62 DK 169326 B1 01-6 alkylamino og di-C1_6 alkylamino samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er svovl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at X er oxygen.
4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R3 er A som defineret i krav 1.
5. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg-10 n e t ved, at R3 er B som defineret i krav 1.
6. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den udvælges blandt: 5-methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo- [b]thiophen-2-carboxamid; 15 eller dennes argininsalt eller natriumsalt; 3-ethoxy-5-methoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen -2-carboxamid; 7-methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo- [b]thiophen-2-carboxamid; 20 3-(1-methylethoxy)-5-methyl-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo- [b]thiophen-2-carboxamid; 3-methbxyrN-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carb-oxamid; 3- (1,1-dimethylethoxy·) -5-methoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-25 benzo[b]thiophen-2-carboxamid; 3-(1-methylethoxy)-5-nitro-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo- [b]thiophen-2-carboxamid; 3,5-dimethoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid; 30 6-methoxy-3- (1-methylethoxy) -N-lH-tetrazol-5-yl-benzo- [b]thiophen-2-carboxamid; 3-(1-methylethoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]thio-phen-2-carboxamid; 5-methoxy-3-[(1-methylethyl)thio]-N-lH-tetrazol-5-yl-35 benzo[b]thiophen-2-carboxamid; og 3-[(1-methylethyl)thio]-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]- 63 DK 169326 B1 thiophen-2-carboxamid.
7. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den udvælges blandt: 5-[5-methoxy-3-(l-methylethoxy)-benzo[b]thien-2-yl]-5 lH-tetrazol; og 5- [3-(l-methylethoxy)benzo[b]thien-2-yl]-lH-tetrazol.
8. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R3 er A som defineret i krav l.
9. Forbindelse ifølge krav 3, kendeteg-10 n e t ved, at R3 er B som defineret i krav l.
10. Forbindelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at den udvælges blandt: 3-methoxy-5-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancar-boxamid; 15 3-ethoxy-5-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarb-oxamid; 3-(l-methylethoxy)-5-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-ben-zofurancarboxamid; 3-methoxy-7-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancar-20 boxamid; 3-ethoxy-7-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancar-boxamid; 3-(l-methylethoxy)-7-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-ben-zofurancarboxamid; 25 3,6-dimethoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarboxa- mid; 3,5-dimethoxyr-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarboxa-mid; 6- methoxy-3-phenylmethoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzo- 30 furancarboxamid; 3,7-dimethoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarboxa-mid; 3-nonyloxy-7-methoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofuran-carboxamid; 35 5-methoxy-'3- (l-methylethoxy) -N-lH-tetrazol-5-yl-2-ben- zofurancarboxamid; 64 DK 169326 B1 5- methoxy-3-phenylmethoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzo-furancarboxamid; 6- methoxy-3-(l-methylethoxy)-N-lH-tetrazol~5-yl-2-ben-zofurancarboxamid; 5 7-methoxyr-3- (1-methylethoxy) -N-lH-tetrazol-5-yl-2-ben-zofurancarboxamid; og 3-amino-N-lH-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarboxamid.
11. Forbindelse ifølge krav 9, kendetegne t ved, at den udvælges blandt: 10 5-(3-amino-2-benzofuranyl)-lH-tetrazol; 5-(3,6-dimethoxy-2-benzofuranyl)-lH-tetrazol; 5-(3,5-dimethoxy-2-benzofuranyl)-lH-tetrazol; 5-(3,7-dimethoxy-2-benzofuranyl)-lH-tetrazol.
12. Farmaceutisk præparat, kendeteg-15 n e t ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav l i opblanding med en farmaceutisk acceptabel bærer.
DK568685A 1984-12-10 1985-12-09 Benzothiophener og benzofuraner med antiallergisk aktivitet, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser DK169326B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68010884A 1984-12-10 1984-12-10
US68010884 1984-12-10
US06/790,664 US4703053A (en) 1985-10-28 1985-10-28 Benzothiophenes and benzofurans and antiallergic use thereof
US79066485 1985-10-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK568685D0 DK568685D0 (da) 1985-12-09
DK568685A DK568685A (da) 1986-06-11
DK169326B1 true DK169326B1 (da) 1994-10-10

Family

ID=27102392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK568685A DK169326B1 (da) 1984-12-10 1985-12-09 Benzothiophener og benzofuraner med antiallergisk aktivitet, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0187487B1 (da)
JP (1) JPH0819125B2 (da)
KR (1) KR890000009B1 (da)
CN (1) CN1007153B (da)
AU (1) AU579291B2 (da)
CA (1) CA1261848A (da)
DE (1) DE3579434D1 (da)
DK (1) DK169326B1 (da)
ES (3) ES8708225A1 (da)
FI (1) FI80691C (da)
GR (1) GR852949B (da)
HK (1) HK77393A (da)
IE (1) IE58555B1 (da)
NO (1) NO165592C (da)
NZ (1) NZ214479A (da)
PT (1) PT81636B (da)
SG (1) SG59593G (da)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675332A (en) * 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
US4748183A (en) * 1986-06-13 1988-05-31 Warner-Lambert Company N-1H-tetrazol-5-yl-2-thiophene carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-pyrrole carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-furan carboxamides, and anti-allergic and anti-inflammatory use thereof
EP0253650A3 (en) * 1986-07-18 1989-09-13 Eli Lilly And Company Improvements relating to benzothiophene derivatives
US4800211A (en) * 1986-08-18 1989-01-24 Merck & Co., Inc. 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors
IE64995B1 (en) * 1987-07-14 1995-09-20 Warner Lambert Co Novel benzothiophenes having antiallergic activity and both novel and other selected benzothiophenes having activity for treating acute respiratory distress syndrome
US4910317A (en) * 1987-07-14 1990-03-20 Warner-Lambert Company Benzofurans and benzothiophenes having antiallergic activity and method of use thereof
AT387966B (de) * 1987-10-08 1989-04-10 Warner Lambert Co Neue n-1h-tetrazol-5-yl-(5-ring)-carboxamidderivate sowie verwendung derartiger verbindungen
US5093351A (en) * 1989-01-05 1992-03-03 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
IT1228893B (it) * 1989-02-24 1991-07-09 Valeas Spa Derivati tetrazol ammidici di acidi alchenil eterociclici e loroimpiego come sostanze antiallergiche
DE4126999A1 (de) * 1991-08-16 1993-02-18 Basf Ag Herbizide mittel, enthaltend 3-aminobenzo(b)thiophene als antidots
DE4128871A1 (de) * 1991-08-30 1993-03-04 Boehringer Mannheim Gmbh Benzo(b)thiophenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5426191A (en) * 1993-12-03 1995-06-20 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 3-chlorobenzo[b]thiophene-2-carbonyl chlorides
WO2004108713A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Cycloalkyl and heterocycloalkyl substituted benzothiophenes as therapeutic agents
JP2006526608A (ja) * 2003-06-05 2006-11-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｐｉ３ｋ活性を有する治療薬としてのテトラゾールベンゾフランカルボキシアミド
JP2006526610A (ja) * 2003-06-05 2006-11-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 療法薬としてのシクロアルキルスルファニル置換ベンゾ［ｂ］チオフェン
CA2527793A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc 3-arylsulfanyl and 3-heteroarylsulfanyl substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
MXPA06002513A (es) * 2003-09-04 2006-06-20 Warner Lambert Co Benzo[b]tiofenos halo-sustituidos con actividad inhibidora de fosfoinositido-3-cinasas (pi3k) como agentes terapeuticos.
WO2022060764A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified benzofuran-carboxamides as glucosylceramide synthase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452039A (en) * 1966-05-25 1969-06-24 Bristol Myers Co Certain 5-tetrazolyl benzothiophene compounds
US4432986A (en) * 1979-06-18 1984-02-21 Riker Laboratories, Inc. Tetrazoles bonded to certain polycyclic aromatic systems and anti-allergic use thereof
EP0146243A1 (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase inhibitors
GB8406906D0 (en) * 1984-03-16 1984-04-18 Akzo Nv Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives
FR2584723B1 (fr) * 1985-07-09 1988-02-12 Adir Nouveaux derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
SG59593G (en) 1993-07-09
JPH07149763A (ja) 1995-06-13
KR890000009B1 (ko) 1989-03-02
EP0187487B1 (en) 1990-08-29
CN85109587A (zh) 1986-12-17
DE3579434D1 (de) 1990-10-04
FI80691B (fi) 1990-03-30
ES8802453A1 (es) 1988-06-01
ES8708225A1 (es) 1987-10-01
FI854854A0 (fi) 1985-12-09
DK568685D0 (da) 1985-12-09
NO854942L (no) 1986-06-11
CN1007153B (zh) 1990-03-14
ES557333A0 (es) 1988-06-01
JPH0819125B2 (ja) 1996-02-28
CA1261848A (en) 1989-09-26
GR852949B (da) 1986-04-10
NO165592B (no) 1990-11-26
PT81636A (en) 1986-01-01
KR860004885A (ko) 1986-07-14
ES557334A0 (es) 1987-12-16
ES549769A0 (es) 1987-10-01
AU5050585A (en) 1986-06-19
NO165592C (no) 1991-03-06
HK77393A (en) 1993-08-06
DK568685A (da) 1986-06-11
FI854854A (fi) 1986-06-11
IE852844L (en) 1986-06-10
PT81636B (pt) 1988-02-17
IE58555B1 (en) 1993-10-06
AU579291B2 (en) 1988-11-17
FI80691C (fi) 1990-07-10
EP0187487A1 (en) 1986-07-16
NZ214479A (en) 1989-08-29
ES8801284A1 (es) 1987-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169326B1 (da) Benzothiophener og benzofuraner med antiallergisk aktivitet, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser
US4703053A (en) Benzothiophenes and benzofurans and antiallergic use thereof
RU2408586C2 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения
TWI534137B (zh) 抗感染劑及其用途
CA2859604C (en) Compounds
US8124625B2 (en) Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
DK174104B1 (da) 1-Tetrazol-5-yl-1H-indol-carboxamidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidde indeholdende forbindelserne
OA12444A (fr) Indanylamines acylées et leur utilisation en tant que produit pharmaceutique.
EP3594221B1 (en) Gpr84 receptor antagonist and use thereof
KR900001313B1 (ko) 4h-1-벤조피란-4-온 및 그 제조방법
HU211480A9 (en) Aminocoumaran derivatives, their production and use
AU748541B2 (en) Benzimidazole derivatives
KR970011580B1 (ko) 항알레르기 활성을 갖는 신규의 벤조티오펜
BG107527A (bg) Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени,метод за получаването им и състави, които ги съдържат
EP0221345A1 (en) Novel enolamides, process for their manufacture and pharmaceutical compositions thereof with an activity as modulators of the arachidonic acid cascade
CA2351526A1 (en) Indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands
AU2011303807A1 (en) Arylosulfonamides for the treatment of CNS diseases
CZ21793A3 (en) Pharmaceutical compounds
KR100497896B1 (ko) 플라본유도체및이를함유하는의약
DK162839B (da) N,3-diacyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser og 3-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
JP3015702B2 (ja) イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
JPH0699427B2 (ja) 新規なベンゾチオフェン
JPS6165867A (ja) 新規ジヒドロピリジン
DK175445B1 (da) Anvendelse af benzothiophener ved fremstilling af lægemidler til behandling af akut respiratorisk distress syndrom

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired