Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

NO165592B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiofener og benzofuraner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiofener og benzofuraner. Download PDF

Info

Publication number
NO165592B
NO165592B NO854942A NO854942A NO165592B NO 165592 B NO165592 B NO 165592B NO 854942 A NO854942 A NO 854942A NO 854942 A NO854942 A NO 854942A NO 165592 B NO165592 B NO 165592B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mol
methoxy
benzo
thiophene
mixture
Prior art date
Application number
NO854942A
Other languages
English (en)
Other versions
NO854942L (no
NO165592C (no
Inventor
David T Connor
Paul C Unangst
Wiaczeslaw A Cetenko
Elizabeth A Johnson
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/790,664 external-priority patent/US4703053A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO854942L publication Critical patent/NO854942L/no
Publication of NO165592B publication Critical patent/NO165592B/no
Publication of NO165592C publication Critical patent/NO165592C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye benzotiofen- og benzofuran-forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av nye mellomprodukter, og som er særlig nyttige som antiallergiske midler. Dessuten forhindrer forbindelsene frigjøring av mediatorer innbefattet histamin og leukotriener, fra basofiler og mastceller og hindrer utbrudd i neutrofiler som tilveiebringer en aktivitet som er nyttig i kardiovaskulære forstyrrelser så vel som i antiinflammatorisk, psoriasis- og antimigrene-behandling. Disse forbindelser virker som inhibitorer for celleaktivering. Se B. Samuelsson, "Leukotrienes: Mediators of Immediate Hypersensitivity Reactions and Inflammation," Science, Vol. 220, s. 568 (1983), P.J. Piper, "Leukotrienes," Trends in Pharmacological Sciences, s. 75 & 77 (1983), og J. L. Romson et al., "Reduction of the Extent of Ischemic Myocardial Injury by Neutrophil Depletion in the Dog," "Circulation, Vol. 67, s. 1016 (1983).
Europeisk patentansøkning 0146243 beskriver en serie benzofuran- og benzotiofen-forbindelser. Benzotiofenene fremstillet ifølge oppfinnelsen omfattes imidlertid ikke av EP 0146243/og benzofuranene fremstillet ifølge oppfinnelsen kan ikke fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i EP 014624 3.
Europeisk patentpublikasjon nr. 69.521 beskriver benzo-tiof enderivater. De nye forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen omfatter forskjeller, for eksempel idet de har tetrazol- og karboksamid-substituenter, fra forbindelsene i EP 069.521 som ikke er foreslått der. Dessuten beskriver US-patent 3.452.039 benzotiofenderivater, men substituentene i forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er imidlertid ikke vist.
Den antiallergiske virkning som nu er funnet for de nye forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, er dessuten ikke beskrevet for benzotiofenforbindelsene som er angitt i EP 69.521 eller US-patent 3.452.039.
Fra US-patenter 4.316.904 og 4.432.986 er det kjent tetrazol-forbindelser med .antiallergisk virkning. Tetrazol-gruppene er imidlertid knyttet til helt andre heterocykliske ringsystemer enn hva tilfellet er med de forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiofener og benzofuraner med formel I
hvor
14 5 (1) R , R og R uavhengig av hverandre er H, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, 14 5 fenyl, nitro eller halogen, eller to av R , R og R pa nabostilte karbonatomer kan sammen danne en umettet 6-leddet ring;
(2) R 2 er alkoksy med fra 1 til 12 karbonatomer, fenylmetoksy, amino, acetylamino, alkyltio med fra 1 til 4 karbonatomer eller halogen; og
(3) R<3> er A eller B
(4) X er 0 eller S; og
farmasøytisk godtagbare salter derav. Fremgangsmåten karakteriseres ved at
1) en forbindelse med formel III
omsettes med en forbindelse med formel 11^ ' i nærvær av et koblingsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel 1^eller
2) en forbindelse med formel III, reduseres for å danne en forbindelse med formel IV
og forbindelsen med formel IV omsettes med natriumazid og ammoniumklorid for å danne en forbindelse med formel I2
og eventuelt omsettes forbindelsene med formel 1^ eller I2 videre for å danne de farmasøytisk godtagbare salter derav.
Egnede koblingsmidler for omdannelsen av forbindelsene med formel III og formel III<3> er 1,1-karbonylbis(lH-imidazol), I, 3-dicykloheksylkabodiimid, l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin (EEDQ) og lignende. N(R )2~gruppen i III behandles deretter for å fjerne beskyttelsesgruppen hvis dette er nødvendig.
En forbindelse med formel III er kjent eller kan lett fremstilles fra forbindelser kjent i litteraturen. For eksempel kan forbindelser med formel III hvor R 2 er amino eller substituert amino, fremstilles ved metoder analoge med de som er beskrevet av James R. Beck, J. Org. Chem., Vol. 37, No. 21, s. 3224-6 (1972).
Beck beskrev forbindelser hvor X er svovel og substituenten R er en aminogruppe. Substituerte aminogrupper kan fremstilles fra aminoforbindelsene ved standardmetoder. Forbindelser med 2 formel III hvor X er oksygen og R er en amino- eller substituert amino-gruppe, kan fremstilles ved metoder vist i Skjema IV under anvendelse av betingelser som er analoge med de som er kjent i litteraturen. Spesielt er utvalgte forbindelser 3 4 5 hvor X er oksygen i formel III , III og III i Skjema IV kjent i litteraturen, for eksempel K. Gewand og H-J. Jansch, J. Prakt. Chem., 315, 779 (1973), F.A. Trofimov et al., Chem. Het. Comp., II, 1129 (1975); og S.B. Mahajan and Y.S. Agasimundin, J. Ind. Chem. Soc. 5_4_, 965 (1977) . Skjema IV viser anvendelse av en acetylbeskyttende gruppe. Andre kjente beskyttelsesgrupper kan anvendes som nevnt nedenfor. Substituenter i R 1-stillingen i forbindelsen III (ikke beskrevet av Beck) kan oppnås ved andre kjente metoder.
For forbindelse I hvor X er oksygen, R <2>er alkoksy eller fenylmetoksy og R er COOH eller A, er for eksempel fremstilling av forløpere vist i Skjema V. Egnede alkyleringsmidler for 2 1 omdannelsen av III til III er alkylhalogenider, alkyl-sulfonater, O-alkyl-N,N'-dialkylisourinstoffer og lignende. Forbindelsene med formel III 2 , III 1og III hvor X er oksygen, er særlig beskrevet av J.D. Brewer et al., i Aust. J. Chem., 24, 188 3 (1971), av E.C. Schroeder et al., i J. Org. Chem., 27, 586 ( 1962), og av K.v. Auwers, i Chem. Ber., _6J_, 408 (1928).
2 Forbindelser med formel III hvor R er merkapto eller alkyl- eller aryl-merkapto slik som her definert, kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med de som er vist, for fremstilling av merkapto-inneholdende forbindelser i de følgende eksempler 1A-E, 2A-E eller 6A-E, eller andre kjente metoder.
Fremgangsmåten som omfatter behandling av forbindelsen med formel III for å danne forbindelsen med formel I2 hvor R 3 i formel I er gruppen vist ved formel B, er en ved hvilken forbindelsen med formel III behandles ved fremgangsmåter analoge med de som er kjent fra litteraturen, for å danne en forbindelse med formel IV, hvor R 1 og R 2 er som angitt ovenfor, se for eksempel T. Kamijo et al., Chem. Pharm. Bull., 32, (7) 12560-4
(1984), og se også for forbindelsene med formel IV hvor X er oksygen M. Pesson og Joannic, Britisk patent 1.233.268,
utstedt 26. mai 1971, R. Bryant og D.L. Haslam, J. Chem. Soc., 2361 (1965) og S.S.Sangapure og Y.S. Agasimundin, Ind. J. Chem., 14B, 6886 (1976), og forbindelsen med formel IV behandles deretter ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet av R.D. Buchanan et al., i US-patent 3.452.039, som det er henvist til ovenfor. Se Skjema III.
Den antiallergiske aktivitet av forbindelsene med formel I fremstillet ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved den velkjente Schultz-Dale metode, som er beskrevet i N. Chand et al., Agents and Actions, 8_ 1 71 (1978) eller Herxheimer in vivo antiallergi-testen beskrevet i H. Herxheimer, J. Physiol. (London) Vol. 117,251 (1952).
På grunnlag av denne antiallergi-aktivitet er forbindelsene med formel I nyttige ved behandling av en allergisk hyper-sensitivitetsreaksjon (AHR) som har brede symptomer. For eksempel kan symptomene omfatte dermatitt, tåreutvikling, rennende nese, hoste, nysing, kvalme, brekning, diarre,, ånde-drettsbesvær, smerte, betennelse og i alvorlige tilfeller anafylaktisk sjokk, sirkulasjonssammenbrudd og endog død. AHR finnes hos mennesker så vel som andre dyr som lider av . bronkial astma, sesongmessig pollenlidelse (for eksempel høy-feber), allergisk rhinitt, neslefeber, allergisk conjunctivitt, matallergier og anafylaktoide reaksjoner.
Ved AHR påvirker et antistoff (reagin hos mennesker) celle-membranen i en mastcelle ved å reagere med et antigen, for å igangsette reaksjoner i mastcellen som tilslutt forårsaker fri-gjøring av mediatorer (bioaktive forbindelser) så som bradykinin, langsomt reagerende anafylakse-substans (SRS-A), histamin, serotonin (5HT), muligens noen prostaglandiner eller andre hittil ikke kjente stoffer. Mediatoren frigjøres fra mastcellen, hvorpå den knytter seg til egnede reseptorsteder (for eksempel på en glatt muskel), hvilket resulterer i AHR-angrepssymptomer. Forskjellige metoder er kjent for å lindre symptomene av AHR. Det er imidlertid ikke kjent hvilken mekanisme som utnyttes ved den antiallergiske anvendelse av forbindelsene med formel I, fremstillet ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I kan også administreres som farmakologisk godtagbare salter som lett kan fremstilles med uorganiske og organiske baser, så som NaOH, KOH, MgfOH^/ Ca( OH)^ NH^OH, substituerte ammoniumsalter, L-arginin, cholin, N-metylglukamin og lignende.
De nye forbindelser med formel I betegnes som derivater av benzotiofener og benzofuraner eftersom de omfatter en svovel-eller oksygen-holdig heterocyklisk 5-leddet ring kondensert til en fenylring. De kondenserte ringer nummereres mot urviseren idet man starter med svovel- eller oksygen-atomet i den 1- stilling som er vist i ringsystemet i formel I'.
Visse forbindelser med formel I er foretrukket. Blant de foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R 3 er substituenten A, dvs. karboksamidotetrazol. Også blant de foretrukne forbindelser er de hvor R^ er metoksy, særlig i 5- eller 6-stilling. Mer foretrukket er de følgende forbindelser: (1) 5-metoksy-3-(1-metyletoksy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo(b)-tiofen-2- karboksamid, (2) 3,5-dimetoksy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]-tiofen-2-karboksamid, (3) 6-metoksy-3-(1-metyletoksy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]tiofen-2-karboksamid, (4) 3-(1-metyletoksy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzotiofen-2-karboksamid, (5) 5-metoksy-3-[(1-metyletyl)tio]-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]-tiofen-2-karboksamid, og (6) 6-metoksy-3-(fenylmetoksy)-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid.
Av de ovenstående er de mest foretrukne forbindelser (1), (3) og (5) .
Alkoksy med fra 1 til 12 karbonatomer er metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, osv., og omfatter isomere former av alkoksy med fra 1 til 12 karbonatomer. Alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer foretrekkes.
1 2
Forbindelsene med formel I hvor R og R er som angitt ovenfor, og R 3er substituenten A, fremstilles generelt ved behandling av forbindelsen med formel III hvor R 1 og R 2 er som ovenfor, ved én av to metoder.
Ved den første metode som er vist som Skjema II, som er den foretrukne, behandles forbindelsen III med 5-aminotetrazbl i nærvær av et koblingsmiddel og trietylamin. Ca. 20 % overskudd av 5-aminotetrazol, koblingsmidlet og trietylamin til én ekvivalent av. forbindelsen III foretrekkes. Koblingsmidler kan omfatte 1,1'-karbonylbis(1H-imidazol)-dicykloheksylkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid og lignende. Oppløsningsmidler for metoden kan omfatte én eller flere av tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril og lignende, men fortrinnsvis er opp-løsningsmidlet acetonitril. Blandingen tilbakeløpsbehandles i fra ca. 4 til 24 timer.
Den annen metode er også vist generelt på Skjema II, utføres ved omsetning av forbindelsen med formel III og 5-aminotetrazol i nærvær av koblingsmidlet, alle i ekvivalente mengder i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, som foretrekkes, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende.
Koblingsreaksjonen vist på Skjema II omfatter generelt variasjoner som er i og for seg kjente.
Forbindelsen med formel 1^ fraskilles og renses ved vanlige metoder eller kan anvendes i urenset form.
Under visse betingelser er det nødvendig å beskytte enten N eller 0 i mellomproduktene i de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, med egnede beskyttelsesgrupper som er i og for seg kjente. Innføring og fjernelse av slike egnede oksygen- og nitrogen-beskyttende grupper, er velkjent innen den organiske Kjemi, se for eksempel (1) "Protective Groups in Organic Chemistry," J.F.W. McOmie, ed. (New York, 1973), s. 43ff, 95ff; (2) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Vol. 3, 191-281 (1963); (3) R.A. Borssonas, Advances in Organic Chemistry, Vol. 3_, 159-190 (1963); og (4) J.F.W. McOmie, Chem & Ind., 603 (1979).
Eksempler på egnede oksygen-beskyttende grupper er benzyl, t-butyldimetylsilyl, metyl, isopropyl, etyl, tertiær butyl, etoksyetyl og lignende. Beskyttelse av en N-H-inneholdende gruppe er nødvendig for noen av de her beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av de nye forbindelser. Egnede nitrogen-beskyttende grupper er benzyl, trifenylmetyl, trialkylsilyl, trikloretylkarbamat, trikloretoksykarbonyl, vinyloksykarbamat og lignende.
Under visse betingelser er det nødvendig å beskytte to forskjellige oksygenatomer med ulike beskyttelsesgrupper slik at den ene kan fjernes selektivt mens den andre blir på plass. Benzyl- og t-butyldimetylsilyl-grupper anvendes på denne måte; idet hver av disse kan fjernes i nærvær av den annen, hvor benzyl kan fjernes ved katalytisk hydrogenolyse, og t-butyldimetylsilyl kan fjernes ved omsetning med for eksempel tetra-n-butylammoniumfluorid.
Ved den her beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I, er kravene til beskyttelsesgruppene velkjente for fagfolk innen den organiske kjemi, og anvendelse av passende beskyttelsesgrupper vil derfor nødvendigvis fremgå av fremgangsmåtene som er beskrevet her, selv om de ikke uttrykkelig er illustrert.
Reaksjonsproduktene isoleres på vanlig måte så som ved ekstraksjon, destillasjon, kromatografi og lignende.
Variasjoner av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan omfatte passende mellomliggende trinn for å omdanne merkapto til -SC^-alkyl-substituenter, for å omdanne en nitril- til en karboksylsyre-substituent, eller beskyttelse av 0- og N-inneholdende substituenter ved hjelp av egnede grupper som beskrevet ovenfor.
Saltene av forbindelsene med formel I beskrevet ovenfor, fremstilles ved omsetning av den passende base med en støkiometrisk ekvivalent av de sure tiofen- eller benzofuran-forbindelser med formel I for å oppnå farmakologisk godtagbare salter derav.
Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen kan også eksistere i hydratiserte eller solvatiserte former.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres ytterligere ved hjelp av de følgende eksempler. Eksemplene 1A-G, 3A-B, 4A, 5A, 6A-G, 7A, 8A, 8D, 9A, 10A, 11A, 13A-B, 14A-B, 15A-E og 16A-E illustrerer mellomprodukter.
Eksempel 1 ( A)
Metyl- 4- metoksysalicylat ( Graebe og Martz, Ann. 340, 215 ( 1909), kp. 235- 240°C)
En blanding av 4-metoksysalicylsyre (Aldrich) (178,1 g, 1,06 mol), natriumbikarbonat (89 g, 1,06 mol) og dimetylsulfat (133,6 g, 1,06 mol) i aceton (2 liter) tilbakeløpsbehandles med omrøring under nitrogen i 20 timer. Blandingen avkjøles, filtreres, og acetonen fjernes under redusert trykk for å gi en oljeaktig rest. Resten opptas i eter (1,8 liter) og toluen (0,5 liter). Ekstraktene vaskes med natriumbikarbonatoppløsning, vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres for å gi en sirup (190,9 g). Omkrystallisering fra heksan gir 172,7 g (89,5 %) av analytisk rent, fast stoff, smp. 49-50°C.
Eksempel 1 ( B)
Benzosyre, 4- metoksy- 2[( dimetylamino) tioksymetoksy]- metylester
Til en oppløsning av metyl-4-metoksysalicylat (171,7 g, 0,94 mol) og 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (233,9 g, 2,02 mol)
i sikt-tørket dimetylformamid (1 liter) settes raskt dimetyltiokarbamoylklorid (250 g, 2,02 mol) med omrøring under nitrogen. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 1,75 timer, derefter ved 50°C i 18 timer. Blandingen avkjøles, helles i vann (~3 liter) og ekstraheres to ganger med toluen (2 liter, 1,5 liter). De samlede toluenekstrakter vaskes suksessivt med fortynnet saltsyre, vann, kald natriumbikarbonatoppløsning og vann. Ekstraktet tørkes over natriumsulfat. Fjernelse av opp-løsningsmidlet under redusert trykk gir et urenset produkt som omkrystalliseres to ganger fra metanol for å gi 192,6 g (76 %) analytisk rent produkt, smp. 126-127°C.
Eksempel 1 ( C)
Benzoesyre, 4- metoksy- 2[( dimetylamino) karbonyl) tio] metylester
En oppløsning av benzoesyre, 4-metoksy-2[(dimetylamino) - tioksometoksylmetylester (188 g) i difenyleter (1140 g) oppvarmes ved 23 7-255°C under en atmosfære av nitrogen i 14 timer. Etter avkjøling til romtemperatur helles kolbens innhold i heksan (~ 2,5 liter) og omrøres i time ved ~ 10°C. Det dannede krystallinske bunnfall oppsamles og omkrystalliseres fra metanol for å gi 139,1 g (74 %) analytisk rent produkt, smp. 74-75°C.
Eksempel 1 ( D)
4- metoksy- tiosalisylsyre ( Leon Katz et al., US- patent 2. 767. 173 ( 1956), CA51, P6704b ( 1957), angir smp. 240°C ( fremstillet ved diazotering av 4- metoksyanthranilsyre, etc))
En blanding av benzoesyre, 4-metoksy-2[(dimetylamino)-karbonyl)tio]metylester (122,8 g, 0,46 mol), natriumhydroksyd (47,4 g, 1,15 mol), metanol (940 ml) og vann (470 ml) tilbake-løpsbehandles med omrøring under nitrogen i 13 timer. Mesteparten av metanolen fjernes ved 50°C under vannaspirator-trykk. Oppløsningen avkjøles, fortynnes med isvann til ~ 3 liter volum og surgjøres forsiktig med vandig saltsyre mens temperaturen holdes under 15°C. Det faste stoff oppsamles, vaskes med vann, tørkes for å gi 83,2 g (98,5 %) analytisk rent produkt, smp. 23 7°C.
Eksempel 1 ( E)
Metyl- 4- metoksytiosalicylat ( Leon Katz et al., J. Org. Chem., 18, 1380- 1402 ( 1953) angir utbytte 88 % og en generell metode for forestring ( syre + CH^ OH + HCl ( g) — > ester), men ingen andre data).
En blanding av 4-metoksytiosalicylsyre (83,15 g, 0,45 mol) metanol (2 liter) og konsentrert svovelsyre (92 ml) tilbake-løpsbehandles med omrøring under nitrogen i 17,75 timer. Mesteparten av metanolen fjernes ved 40°C under vannaspirator-trykk. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles i isvann og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med kald natriumbikarbonatopp-løsning, vann og tørkes over natriumsulfat. Etter avdampning av oppløsningsmidlet under vakuum destilleres den urensede olje (82,8 g) under høyvakuum for å gi 77,3 g (86,9 %) av analytisk rent stoff, smp. 38-39°C.
Eksempel 1 ( F)
Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 3- hydroksy- 6- metoksy-, metylester
En blanding av metyl-4-metoksytiosalicylat (76,4 g, 0,39 mol) og kalium-t-butoksyd (45 g, 10,4 mol) i dimetylsulfoksyd (500 ml) holdes ved 20-30°C mens metylkloracetat (41,8 g,
0,39 mol) tilsettes dråpevis over 15 minutter med omrøring under nitrogen. Omrøringen fortsettes ved romtemperatur i 10 minutter, deretter oppvarmes blandingen på dampbad i 30 minutter. Oppløsningen avkjøles til 50°C, og en ytterligere porsjon kalium-t-butoksyd (45 g) tilsettes. Blandingen oppvarmes på dampbad i 4,5 timer og får stå natten over ved romtemperatur. Blandingen helles deretter i isvann (~4 liter) og surgjøres forsiktig med fortynnet saltsyre. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes for å gi 100 g fast stoff, smp. 122-123°C. Krystallisering fra aceton- (avfarvet med trekull) metanol, deretter fra metylenklorid-metanol gir 75 g (81,8 %) analytisk rent produkt, smp. 124-125°C.
Eksempel 1 ( G)
Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 6- metoksy- 3-( 1- metyletoksy)-
(A) En blanding av benzofb]tiofen-2-karboksylsyre, 3-hydroksy-6-metoksy, metylester (23,8 g, 0,1 mol) og N,N',0-tri-isopropyl, pseudourinstoff (Erich Schmidt og Fritz Moosmiiller, Ann. 597, 235-40 (1955) (74,5 g, 0,4 mol) i acetonitril (400 ml) tilbakeløpsbehandles med omrøring under nitrogen i 23 timer og avkjøles deretter. Det faste stoff (N,N'-diisopropylurinstoff) frafiltreres. Oppløsningsmidlet og flyktige bestanddeler fjernes under vakuum og deretter under høyvakuum. Residuet oppløses i eter, filtreres, og det faste stoff kastes. Etter avdampning av oppløsningsmidlet under vakuum oppløses residuet i metylenklorid og filtreres på en silikagel (220 g) kolonne for å gi 27,4 g (97,8 %) benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 6-metoksy-3-(1-metyletoksy), metylester, som benyttes direkte i det neste trinn.
(B) En blanding av rå ester fra foregående trinn (27,4 g), kaliumhydroksyd (11,8 g) og metanol (300 ml) tilbakeløps-behandles med omrøring under nitrogen i 2,75 timer. Det meste av metanolen fjernes deretter under redusert trykk ved 4 5°C. Residuet oppløses i vann ( ~ 750 ml) og avfarves med aktivert trekull. Etter avkjøling surgjøres oppløsningen forsiktig med fortynnet saltsyre mens temperaturen holdes lavere enn 15°C. Det krystallinske bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tørkes for å gi 24,09 g fast stoff, smp. 159°C (dekomp.). Omkrystallisasjon fra acetonitril gir 22,85 g (85,8 %) analytisk rent produkt, smp. 159-160°C (dekomp.).
Eksempel 1 ( H)
Benzo [ b] tiof en- 2- karboksamid, 6- metOK. sy- 3- ( 1 - metyletoksy) - N-1H- tetrazol- 5- yl-
En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 6-metoksy-3-(1-metyletoksy) (10,41 g, 0,039 mol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (7,61 g, 0,047 mol) i acetonitril (200 ml) tilbakeløps-behandles med omrøring under nitrogen i 80 minutter. En opp-løsning av 5-aminotetrazol (3,99 g, 0,047 mol) og trietylamin (4,75 g, 0,047 mol) i acetonitril (100 ml) tilsettes dråpevis. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 21,5 timer, deretter fjernes mesteparten av acetonitrilet under vannaspirator-trykk ved 4 0°C. Residuet behandles med kaldt vann
(~ 700 ml) og surgjøres deretter med eddiksyre (14,5 g). Det resulterende, faste stoff fraskilles ved filtrering, vaskes med vann, deretter med eter og tørkes for å gi 12,1 g av et fast stoff. Omkrystallisering fra metanol gir 11,06 g (84,9 %) av analytisk rent produkt, smp. 237-239°C (dekomp.).
Eksempel 2 ( A)
Metyl- 5- metoksysalicylat
Behandling av 5-metoksysalicylsyre (Aldrich) (151,6 g, 0,9 mol) med natriumbikarbonat (75,74 g, 0,9 mol) og dimetylsulfat (113,7 g, 0,9 mol) i aceton (1,5 liter) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (A), gir 149 g (90,7 %) av analytisk ren olje, kp. 88°/0,05 mm.
Eksempel 2 ( B)
Benzoesyre, 5- metoksy- 2-( dimetylamino) tioksometoksy)-, metylester
Behandling av metyl-5-metoksysalicylat (149 g, 0,82 mol) og 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (257,3 g, 2,22 mol) i dimetylformamid (1 liter) med dimetyltiokarbamoylklorid (275 g, 2,22 mol) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (B), ga produktet. To omkrystalliseringer fra metanol gir 157,9 g (71,7 %) av analytisk rent produkt, smp. 102-103°C.
Eksempel 2 ( C)
Benzoesyre, 5- metoksy- 2[( dimetylamino) karbonyl) tio]-, metylester
Behandling av benzoesyre, 5-metoksy-2-[(dimetylamino)tio-oksometoksy]-, metylester (150 g) i difenyleter (1416 g) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (C) ga produktet. Omkrystallisering fra metylenklorid-heksan gir 92,9 g (61,9 %) av analytisk rent produkt, smp. 70-72°c.
Eksempel 2 ( D)
5- metoksytiosalicylsyre ( F. Sauter og P. Stiitz, Monatsh. Chemie, 98, 1962 ( 1967), smp. 300- 301QC ( 170- 173) ; 0. Francis Bennet et al., Organic Preparation and Procedures Int. 6( 6) 287- 293 ( 1974), smp. 175- 176°C, fremstillet ved forskjellige metoder)
Behandling av benzoesyre, 5-metoksy-2-[(dimetylamino)-karbonyl)tio)]metylester (90,7 g, 0,34 mol) med natriumhydroksyd (35 g), metanol (700 ml) og vann (350 ml) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (D) gir 60,9 g (97,6 %) rent produkt, smp. 170-172°C.
Eksempel 2 ( E)
Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 3- hydroksy- 5- metoksy-, metylester (A) En blanding av metyl-5-metoksytiosalicylat (0. Francis Bennet et al., Organic Preparations and Procedures Int.
6(6), 287-293 (1974) avgir kp. 105-106/0,3 mm) (51,12 g,
0,26 mol) og kalium-t-butoksyd (29,7 g, 0,27 mol) i dimetylsulfoksyd (250 ml) holdes ved 10-30°C mens metylkloracetat (28 g, 0,26 mol) tilsettes dråpevis med omrøring under nitrogen. Etter at innføringen er avsluttet, fortsettes omrøringen ved romtemperatur i 10 minutter. Den resulterende blanding oppvarmes på dampbad i 1,75 timer. Etter avkjøling settes reaksjonsblandingen til isvann (~ 1,7 liter) og ekstraheres med eter (2 liter, 1 liter). De samlede ekstrakter vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi 6 7,5 g av et halvfast residuum som omkrystalliseres to ganger fra metanol for å gi 9,4 g (15,3 %)
av produktet, smp. 133-134°C. Filtratet konsentreres for å gi 41,3 g (i to porsjoner) av metyl-2-(karbometoksymetyltio)-5-metoksybenzoat, smp. 55-57°C, som anvendes direkte i neste trinn.
(B) Til en oppløsning av natriummetoksyd (fra 3,45 g, 0,15 mol natriummetall og 400 ml metanol) settes raskt diesteren (41 g, 0,15 mol) (fra det foregående trinn) med omrøring. Omrøringen fortsettes ved romtemperatur i 20 minutter og deretter tilbakeløpsbehandles blandingen på dampbad i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med vann (~ 4 liter) og filtreres gjennom en super-celle "Hyflo" og "Darco G-60" matte. Den oppnådde oppløsning avkjøles og surgjøres forsiktig med fortynnet saltsyre. Filtrering av det resulterende, faste stoff (27,3 g) og omkrystallisering fra metylenklorid-metanol gir 26,8 g (74 %) av analytisk rent produkt, smp. 133-134°C, slik at det samlede utbytte blir 59 %.
Eksempel 2 ( F)
Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 5- metoksy- 3-( 1- metyletoksy)-
(A) Til en blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-3-hydroksy-5-metoksy, metylester (10 g, 0,042 mol) og 2-brompropan (11, 3 g, 0,091 mol) i dimetylsulfoksyd (150 ml) settes kal ium—t—butoksyd (5,4 g, 0,048 mol). Blandingen oppvarmes deretter ved 100°C med omrøring under nitrogen i 7 timer og får stå natten over. Den resulterende blanding helles deretter i isvann og ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med kald, fortynnet kaliumkarbonatoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til 10,36 g mørk olje, nemlig benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-5-metoksy-3-(1-metyletoksy)-metylester, som anvendes direkte i det neste trinn.
(B) Blandingen av rå ester (10,36 g) fra foregående trinn, kaliumhydroksyd (3,8 g) og metanol (100 ml) behandles ved
fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (GB). Derved oppnås 7,24 g (65 %) av produktet, smp. 133-134°C, som omkrystalliseres fra acetonitril for å gi 6,0 g (53,8 %) av analytisk rent produkt, smp. 133-134°C.
Eksempel 2 ( G)
( A) Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 5- metoksy- 3-( 1- metyletoksy)-N- 1H- tetrazol- 5- yl-, forb. med IH- imidazol ( 1;1)
En blanding av benzo[b] tiof en-2-karboksylsyre', 5-metoksy-3-(1-metyletoksy) (5,35 g, 0,02 mol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (3,26 g, 0,02 mol) i tetrahydrofuran (200 ml) omrøres under nitrogen i 2 timer. Til denne oppløsning settes 5-aminotetrazol (1,71 g, 0,02 mol), og den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 17 timer og tilbakeløpsbehandles deretter i 2 timer. Blandingen filtreres, og filtratet konsentreres under redusert trykk for å gi et fast stoff som vaskes med eter. Omkrystallisering fra metanol gir 2,2 g (27,4 %) av analytisk rent produkt, smp. 187-189°C.
( B) Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 5- metoksy- 3-( 1- metyletoksy)-N- 1H- tetrazol- 5- yl-
En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 5-metoksy-3-(1-metyletoksy) (10,41 g, 0,039 mol), 1,1'-karbonyldiimidazol (7,641 g, 0,047 mol) 5-aminotetrazol (3,99 g, 0,047 mol) og trietylamin (4,75 g, 0,047 mol) i acetonitril (300 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (H). Man oppnår 11,65 g av produktet, smp. 214-216°c (dekomp.). Omkrystallisering fra metanol gir 9,25 g (71 %) av analytisk rent produkt, smp. 214-216°C (dekomp.).
( C) Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 5- metoksy- 3-( 1- metyletoksy)-N- 1H- tetrazol- 5- yl-, natriumsalt
Til en omrørt suspensjon av benzo[b]tiofen-2-karboksamid, 5-metoksy-3-(1-metyletoksy)-N-1H-tetrazol-5-yl (6,99 g, 0,021 mol) i metanol (500 ml) settes en oppløsning av natriumhydroksyd (0,86 g, 0,021 mol) i vann (40 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur inntil man får en klar oppløsning, og deretter fjernes oppløsningsmidlene under vannaspirator-trykk under 60°C. Residuet opptas i metanol (~ 150 ml) og etanol (350 ml), og opp-løsningsmidlene fjernes. Denne prosess gjentas ytterligere to ganger, deretter oppløses residuet i et minimalt volum metanol, og eter tilsettes. Det resulterende, faste stoff oppsamles, vaskes med eter og tørkes for å gi 5,3 g (69,7 %) av analytisk rent produkt, smp. 19 0-210°C.
Eksempel 3 ( A)
Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 3, 5- dimetoksymetylester
En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 3-hydroksy-5-metoksy-metylester (7,8 g, 0,033 mol), kaliumkarbonat (4,5 g, 0,033 mol) og dimetylsulfat (4,7 g, 0,037 mol) i aceton (3 00 ml), tilbakeløpsbehandles ved omrøring under nitrogen i 15,5 timer. Blandingen avkjøles, filtreres, og acetonen fjernes ved 4 5°C under vannaspirator-trykk. Residuet behandles med vann og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fjernes for å gi 7,8 g fast stoff, smp. 102-103°C.
Omkrystallisering fra metylenklorid-metanol gir 7,47 g (92,5 %) av analytisk rent produkt, smp. 102-103°C.
Eksempel 3 ( B)
Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 3, 5- dimetoksy-
Behandling av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 3,5-dimetoksymetylester (6,76 g, 0,027 mol) med metanolisk kaliumhydroksyd ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (G) gir 5,55 g (87,3 %) av analytisk rent produkt, smp. 190°C (dekomp.) (fra metanol).
Eksempel 3 ( C)
Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 3, 5- dimetoksy- N- 1H- tetrazol- 5- yl-
En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 3,5-dimetoksy-(4,58 g, 0,019 mol), 1,1'-karbonyldiimidazol (3,17 g, 0,019 mol) og 5-aminotetrazol (1,64 g, 0,019 mol) i tetrahydrofuran (250 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 2 (G). Man oppnår 5,8 g av et fast stoff. Omkrystallisering fra metanol-tetrahydrofuran-acetonitril gir 2,8 g (47,8 %) av analytisk rent, fast stoff, smp. 213-215°C (dekomp.).
Eksempel 4 ( A)
Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 3- etoksy- 5- metoksy-
(A) En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 3-hydroksy-5-metoksy, metylester (10 g, 0,042 mol), kaliumkarbonat (15,8 g, 0,042 mol) og dietylsulfat (7,32 g, 0,047 mol) i aceton (500 ml) tilbakeløpsbehandles med omrøring under nitrogen i 24 timer. Aceton avdampes deretter. Residuet behandles med kaliumkarbonat (5,8 g), dietylsulfat (8 g) og dimetylsulfoksyd (150 ml). Blandingen oppvarmes på dampbad i 24 timer, avkjøles, helles i isvann og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med 10 % kaliumkarbonatoppløsning, vann og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum for å gi 8,4 g av en mørk olje, nemlig benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-3-etoksy-5-metoksy-metylester, som anvendes direkte ved det neste trinn.
(B) Blandingen av urenset ester (8,4 g) fra foregående trinn, kaliumhydroksyd (5,4 g) og metanol (150 ml) behandles i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 1 (GB). Omkrystallisering fra acetonitril gir 6,15 g (58 %) av analytisk rent produkt, smp. 162-163°C (dekomp.).
Eksempel 4 ( B)
Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 3- etoksy- 5- metoksy- N- 1H- tetrazol-5-yl
En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 3-etoksy-5-metoksy (5,34 g, 0,021 mol), 1,1 *-karbonyldiimidazol (4,12 g, 0,025 mol), 5-aminotetrazol (2,16 g, 0,025 mol) og trietylamin (2,57 g, 0,025 mol) i acetonitril (200 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (H). Man får 6,7 g produkt, ;smp. 225-227°C. ;Omkrystallisering fra metanol gir 6,55 g (96,9 %) av analytisk rent produkt, smp. 225-227°C (dekomp.). ;Eksempel 5 ( A) ;Benzo[ b3 tiofen- 2- karboksylsyre, 7- metoksy- 3-( 1- metyletoksy)-Behandling av benzofb]tiofen-2-karboksylsyre, 7-metoksy-metylester (James R. Beck, J. Org. Chem., _38 , (23), 4086-7 (1973), angir smp. 118-119°C) (14,05 g, 0,059 mol), 2-brompropan (15,5 g, 0,130 mol) og kalium-t-butoksyd (7,28 g, 0,065 mol) i dimetylsulfoksyd (180 ml) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 2 (FA) gir 8,4 g mørk olje, nemlig benzo[b]-tiofen-2-karboksylsyre, 7-metoksy-3-(1-metyletoksy)metylester, som anvendes direkte i neste trinn. ;Blandingen av urenset ester (8,4 g) fra foregående trinn, kaliumhydroksyd (5 g) og metanol (200 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (GB). Man oppnår 4,68 g produkt, som omkrystalliseres fra acetonitril for å gi 3,4 g (21,7 %) av analytisk rent produkt, smp. 162-163°C. ;Eksempel 5 ( B) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 7- metoksy- 3-( 1- metyletoksy) - N- 1H- tetrazol- 5- yl- ;En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 7-metoksy-3-(1-metyletoksy) (2,96 g, 0,011 mol), 1,1<1->karbonyldiimidazol (1,8 g, 0,011 mol) og 5-aminotetrazol (0,94 g, 0,011 mol) i tetrahydrofuran (200 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 2 (GA). Man oppnår 3,8 g av et fast stoff som omkrystalliseres fra metanol for å gi 1,6 g (43 %) av analytisk rent produkt, smp. 228-230°C (dekomp.). ;Eksempel 6 ( A) ;Metyl- 5- metylsalicylat ( Brederman, Pike, Ber. 6, 324 ( 1373), kp. 236- 237°C) ;Behandling av 5-metylsalicylsyre (Aldrich) (304,3 g, 2 mol), natriumbikarbonat (168 g, 2 mol) i aceton (2 liter) med dimetylsulfat (252,26 g, 2 mol) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (A) gir 296,2 g (89 %) av analytisk ren olje, kp. 105°C/6 mm. ;Eksempel 6 ( B) ;Benz oesyre, 5- metyl- 2[( dimetylamino) tioksometoksy] metylester ;Behandling av metyl-5-metylsalicylat (250,7 g, 1,50 mol) og 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (374 g, 3,23 mol) i dimetylformamid (1,2 liter) med dimetyltiokarbamoylklorid (400 g, 3,23 mol) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (B) ga produktet. To omkrystalliseringer fra metanol gir 246,6 g (64,9 %) av analytisk rent produkt, smp. 102-103°C. ;Eksempel 6 ( C) ;Benzoesyre, 5- metyl- 2-[( dimetylamino) karbonyl) tio] metylester ;Behandling av benzoesyre-5-metyl-2[(dimetylamino)tioksometoksy]metylester (263,4 g) i difenyleter (2234 g) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (C) gir en blanding som oppløses i heksan og kromatograferes på silikagel (789 g). Eluering med heksan gir først difenyleter, og deretter gir eluering med metylenklorid 160,2 g viskøs olje. Videre eluering med kloroform gir 10,5 g analytisk ren olje, slik at man får et totalt utbytte på 70,7 g (67,4 %). ;Eksempel 6 ( D) ;5- metyltiosalicylsyre ( F. Knollpfeifer et al-, Chem. Ber. 58, 1668 ( 1925) angir smp. 155- 157°C ( forskjellig metode) ;Hydrolyse av benzoesyre-5-metyl-2-[(dimetylamino)-karbonyl)tio]metylester (170,2 g, 0,67 mol) med natriumhydroksyd (70,2 g, 1,7 mol), metanol (940 ml) og vann (470 ml) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (D) gir 107,1 g (94,4 %) analytisk rent produkt, smp. 155-157°C. ;Eksempel 6 ( E) ;Metyl- 5- metyltiosalicylat ( Frederic G. Mann et al., J. Chem. Soc, 747 ( 1951 ), kp. 85- 87/ 0, 5 mm, smp. 61- 62°C ( forskjellig metode) ;Behandling av 5-metyltiosalisylsyre (106,6 g, 0,63 mol) med metanol (2,2 liter) og svovelsyre (128 ml) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (E) ga produktet. Det faste stoff opp-løses i eter, vaskes med vann og tørkes for å gi 106,3 g (92 %) av analytisk rent produkt, smp. 56-58°C. ;Eksempel 6 ( F) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 3- hydroksy- 5- metyl-, metylester ;Behandling av metyl-5-metyltiosalicylat (105,6 g, 0,58 mol) i dimetylsulfoksyd (600 ml) med kalium-t-butoksyd (135 g, 1,2 mol) og metylkloracetat (62,9 g, 0,58 mol) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (F) ga produktet. Omkrystallisering fra metanol gir 91,6 g (71,1 %) av analytisk rent produkt, smp. 93-94°C. ;Eksempel 6 ( G) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 5- metyl- 3-( 1- metyletoksy)- ;(A) Behandling av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-3-hydroksy-5-metyl-, metylester (15 g, 0,067 mol) med 0,N,N'-tri-isopropyl, pseudourinstoff (50,3 g, 0,27 mol) i acetonitril (250 ml) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (GA) ga 17,51 g mørk olje, nemlig benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-5-metyl-3-(1-metyletoksy)metylester, som anvendes direkte i neste trinn. ;(B) En blanding av urenset ester (17,51 g) fra det foregående trinn, kaliumhydroksyd (7,9 g) og metanol (200 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (GB) for å gi 15,15 g av produktet, smp. 160-161°C (dekomp.). Omkrystallisering fra acetonitril gir 12,97 g (76,8 %) av analytisk rent produkt, smp. 161-162°C (dekomp.). ;Eksempel 6 ( H) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 3-( 1- metyletoksy)- 5- metyl- N-IH- tetrazol- 5- yl- ;En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-5-metyl-3-(1-metyletoksy) (8,5 g, 0,034 mol), 1,1'-karbonyldimidazol (6,62 g, 0,041 mol), 5-aminotetrazol (3,47 g, 0,041 mol) og trietylamin (4,13 g, 0,041 mol) i acetonitril (300 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (H). Man får 10,32 g av produktet, smp. 247-249°C (dekomp.). Omkrystallisering fra metanol gir 8,17 g (80,8 %) av analytisk rent produkt, smp. 247-249°C (dekomp.). ;Eksempel 7 ( A) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre- 6- klor, 3-( 1- metyletoksy)- ;(A) Behandling av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 6-klor, metylester (James R. Beck, J. Org. Chem. 38, 4086-7 (1973)) (24,3 g, 0,1 mol) 2-brompropan (26,32 g, 0,21 mol) og kalium-t-butoksyd (12,91 g, 0,011 mol) i dimetylsulfoksyd (250 ml) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 2 (FA) gir 16,1 g (56,5 %) av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 6-klor-3-(1-metyletoksy), metylester, smp. 72-73°C. (B) En blanding av esteren (15,5 g) fra foregående trinn, kaliumhydroksyd (6,5 g) og metanol (1.60 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (GB). Man får 12,8 g av produktet som omkrystalliseres fra acetonitril for å gi 9,46 g (34,9 %) av analytisk rent produkt, smp. 18 5-816°C (dekomp.). ;Eksempel 7 ( B) ;Benzo[ b] tiof en- 2- karb oksamid, 6- klor- 3 ( 1 - metyletoksy) - N- 1 ti-te trazol- 5- yl ;En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-6-klor-3-(1-metyletoksy) (8,05 g, 0,03 mol), 1,1'-karbonyldiimidazol (5,79 g, 0,036 mol), 5-aminotetrazol (3,04 g, 0,036 mol) og trietylamin (3,61 g, 0,036 mol) i acetonitril (200 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (H). Man får 9,8 g av produktet, smp. 250-151°C (dekomp.). Omkrystallisering fra dimetylformamid-metanol gir 8,4 g (84 %) av analytisk rent produkt, smp. 249-251°C (dekomp.). ;Eksempel 8 ( A) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 3-( 1- metyletoksy) ;(A) Behandling av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, metylester (Friedlander, Ann, 351, 390 (1907)) (25 g, 0,12 mol), 2-brompropan (32,5 g, 0,26 mol) og kalium-t-butoksyd (15,5 g, 0,14 mol) i dimetylsulfoksyd (200 ml) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 2 (FA) ga 18,63 g mørk olje, nemlig benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-3-(1-metyletoksy), metylester. ;(B) En blanding av den urensede ester (18,63 g) fra foregående trinn, kaliumhydroksyd (8,5 g) og metanol (180 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (GB). Man får 13,9 g av produktet, som omkrystalliseres fra acetonitril for å gi 10,36 g (36,5 %) av analytisk rent produkt, smp. 13 5-137°C. ;Eksempel 8 ( B) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 3-[ 1- metyletoksy)- N- 1H- tetrazol)-5- yl- 1H- imidazol- ( 1:1) kompleks ;En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-3-(1-metyletoksy) (10,3 g, 0,044 mol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (7,1 g, 0,044 mol) i tetrahydrofuran (300 ml) omrøres ved romtemperatur i 10 minutter under nitrogen og deretter ved 49°C i 3 timer. Til denne oppløsning settes 5-aminotetrazol (3,72 g, 0,044 mol) og den resulterende blanding oppvarmes ved 48°C i 3 timer og omrøres deretter ved romtemperatur natten over. Filtrering av det resulterende faste stoff (13,38 g) og omkrystallisering fra metanol-tetrahydrofuran gir 11,3 g (69,8 %) av analytisk rent produkt, smp. 171-173°C. ;Eksempel 8 ( C) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 3- metoksy- N- 1H- tetrazol- 5- yl- ;En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 3-metoksy-(Auwers, Ann. 39_3, 372 (1912), angir smp. 171-173°C) (15,5 g, 0,072 mol), 1,1'-karbonyldiimidazol (11,9 g, 0,072 mol) og 5-aminotetrazol (6,12 g, 0,072 mol) i tetrahydrofuran (250 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 2 (GA). Man får 19,1 g av produktet. Omkrystallisering fra dimetylformamid-metanol gir 6,8 g (33,8 %) av analytisk rent produkt, smp. 214°C (dekomp.). ;Eksempel 8 ( D) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 3-( 1, 1- dimetyletoksy) ;(A) Behandling av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-3-hydroksy, metylester (10,4 g, 0,05 mol) med N,N'-diisopropyl-O-tertbutyl, pseudourinstoff (Erich Schmidt og Fritz Moosmiiller, Ann., 59J7, 235-40 (1955)) (40 g, 0,02 mol) i acetonitril (400 ml) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (G) (bortsett fra at den urensede reaksjonsblanding inneholdende uomsatt ester vaskes med fortynnet kaliumkarbonatoppløsning) ga 5,57 g mørk olje, nemlig benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-3-(1,1-dimetyletoksy) -metylester, som anvendes direkte i det neste trinn. ;(B) En blanding av den urensede ester fra det foregående trinn, kaliumhydroksyd (5,87 g) og metanol (150 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (GB) for å gi 4,43 g av produktet. Omkrystallisering fra acetonitril gir 2,35 g (18,8 %) av analytisk rent produkt, smp. 129-131°C. ;Eksempel 9 ( A) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 5- klor- 3-( 1- metyletoksy) ;5-klortiosalicylsyre syntetiseres ved fremgangsmåten beskrevet av Leon Katz et al., i J. Org. Chem., J_8, 1380 ;(1953), og forestres deretter med metanol-svovelsyre til metyl-5-klortiosalicylat, i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 1 (E) . Omsetning med metylkloracetat, kalium-t-butoksyd i dimetylsulfoksyd ga den ønskede benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-5-klor-3-hydroksy-metylester (Ned D. Heidel, J. Org. Chem., 32, 2678 (1967)), smp. 154-155°C , 71,4 % utbytte ifølge fremgangsmåten i Eksempel 1 (F). (A) Behandling av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 5-klor-3-hydroksy-metylester (24,27 g, 0,1 mol) med 0,N,N'-triiso-propyl-pseudourinstoff (74,4 g, 0,4 mol) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (GA), ga ved omkrystallisering fra metanol 25 g (88 %) av et fast stoff, smp. 65-67°C, nemlig benzo b - tiofen-2-karboksylsyre, 5-klor-3-(1-metyletoksy)-metylester. ;(B) En blanding av ester (23,25 g, 0,082 mol) fra det foregående trinn, kaliumhydroksyd (14,04 g) og metanol (350 ml) ;behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (GB) for å gi 21,4 g av produktet, smp. 193°C (dekomp.). Omkrystallisering fra acetonitril gir 17,5 g (78,9 %) av analytisk rent produkt, smp. 19 3-195°C (dekomp.). ;Eksempel 9 ( B) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 3-( 1- metyletoksy)- 5- klor- N-1H- tetrazol- 5- yl- ;En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-5-klor-3-(1-metyletoksy) (8,31 g, 0,031 mol), 1,1'-karbonyldiimidazol (6,22 g, 0,038 mol), 5-aminotetrazol (3,26 g, 0,038 mol) og trietylamin (3,88 g, 0,038 mol) i acetonitril (500 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (H). Man får 10,2 g av produktet, smp. 237-239°C (dekomp.). Omkrystallisering fra metanol gir 7,6 g (73,3 %) av analytisk rent produkt, smp. 238-240°C (dekomp.). ;Eksempel 10 ( A) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 5- metoksy- 3-( 1, 1- dimetyletoksy) ;Behandling av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-5-metoksy-metylester med N,N<1->diisopropyl-O-tertbutyl, pseudourinstoff (referanse, Eksempel 1 (GA)) i acetonitril ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (G) (bortsett fra at den urensede reaksjonsblanding inneholdende uomsatt ester vaskes med fortynnet kaliumkarbonatoppløsning) ga 7,0 g mørk olje, nemlig benzo[b]-tiofen-2-karboksylsyre-5-metoksy-3-(1,1-dimetyletoksy)metylester. Hydrolyse med metanolisk kaliumhydroksyd, ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (GB) etter omkrystallisering fra acetonitril gir 3,7 g (35,6 %) av analytisk rent produkt, smp. 14 5-147°C (dekomp.). ;Eksempel 10 ( b) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 3 - ( 1 , 1- dimetyletoksy)- 5- metoksy-N- lH- tetrazol- 5- yl- ;Til en blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-5-metoksy-3-(1,1-dimetyletoksy) (2,8 g, 0,01 mol), 5-aminotetrazol (0,85 g, 0,01 mol) i tetrahydrofuran (100 ml) settes en oppløsning av 1,3-diisopropyl-karbodiimid (1,3 g, 0,01 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) , dråpevis ved 0°C under en nitrogen- . atmosfære. Oppløsningen omrøres ved 0°C i 2 timer, deretter ved romtemperatur i 17 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk <30°C, og residuet omkrystalliseres fra metanol for å gi 0,8 g av analytisk rent produkt, smp. 246-248°C (dekomp.). ;Eksempel 11 ( A) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 5- nitro- 3-( 1- metyletoksy)- ;(A) Behandling av benzo[bjtiofen-2-karboksylsyre-3-hydroksy-5-nitro-metylester (Michael Leou Thominet, US-patent 3.954.748 (1976)) (20,25 g, 0,08 mol) med 0,N,N'-triisopropyl, pseudourinstoff (59,6 g, 0,32 mol) i acetonitril (600 ml) ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (GA) med omkrystallisering fra metylenklorid-metanol ga 13,64 g (57,8 %) av analytisk ren benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-5-nitro-3-(1-metyletoksy), metylester, smp. 175-177°C. ;(B) En blanding av esteren fra foregående trinn (12,57 g, 0,043 mol), kaliumhydroksyd (7,4 g) og metanol (180 ml)• behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (GB) for å gi 11,82 g av produktet, smp. 228-230°C (dekomp.). Omkrystallisering fra tetrahydrofuran-acetonitril gir 10,95 g (91,5 %) av analytisk rent produkt, smp. 228-230°C (dekomp;). ;! Eksempel 11 ( B) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 3-( 1- metyletoksy)- 5- nitro- N-1H- tetrazol- 5- yl- ;En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-5-nitro-3-(1-metyletoksy) (10 g, 0,036 mol), 1,1<1->karbonyldimidazol (7,2 g, 0,044 mol), 5-aminotetrazol (3,78 g, 0,044 mol) og trietylamin (4,49 g, 0,044 mol) i acetonitril (500 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 (H). Man oppnår 12,13 g av produktet, smp. 211-213°C (dekomp.). Omkrystallisering fra dimetylformamid-metanol gir analytisk rent produkt, smp. 211-213°C (dekomp.). ;Eksempel 12 ( A) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 3- klor- N- 1H- tetrazol- 5- yl- ;En oppløsning av 5-aminotetrazol (8,51 g, 0,1 mol) og trietylamin (10,1 g, 0,1 mol) i acetonitril (100 ml)-tetrahydrofuran (100 ml) settes dråpevis til en omrørt oppløsning av benzo[b]tiofen-2-karbonylklorid, 3-klor (W.B. Wright Jr., et al, J. Heterocycl., Chem., 1971, 8(5), 711-14 (23,1 g, 0,1 mol) i acetonitril (100 ml)-tetrahydrofuran (100 ml) ved romtemperatur. Blandingen omrøres i ytterligere 18 timer ved romtemperatur, og bunnfallet fraskilles ved filtrering. Det faste stoff suspenderes i vann (~ 700 ml), oppvarmes på dampbad og avkjøles deretter. Det faste stoff isoleres ved filtrering, vaskes omhyggelig med vann, deretter med eter og tørkes for å gi 24 g av et produkt, smp. 277°C (dekomp.). Omkrystallisering fra dimetylformamid-metanol gir 21,84 g (79,3 %) av analytisk rent produkt, smp. 275°C (dekomp.). ;Eksempel 13 ( A) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 5- metoksy- 3-( 1- metyletoksy)- ;En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 5-metoksy-3-(1-metyletoksy) (10 g, 0,037 mol) og tionylklorid (25 ml) oppvarmes på vannbad ved 50°C i 30 minutter og konsentreres deretter under vakuum for å fjerne tionylklorid. Residuet opp-løses i metylenklorid (~ 3 50 ml) og settes til en omrørt blanding av konsentrert ammoniumhydroksyd (250 ml) og metylenklorid (250 ml) ved 5-7°C. Etter 20 minutter ved denne tempera-tur omrøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 75 minutter. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vann (2 x 1,3 liter), fortynnes deretter med isvann og surgjøres med eddiksyre. Metylenkloridoppløsningen vaskes med vann og saltoppløsning og tørkes for å gi 8,3 g av et fast stoff. Omkrystallisering fra metanol gir 6,38 g (64 %) av analytisk rent benzo[b]tiofen-2-karboksaraid, 5-metoksy-3-(1-metyletoksy)-, smp. 155-157°C. ;Eksempel 13 ( B) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karbonitril, 5- metoksy- 3-( 1- metyletoksy)- ;En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksamid, 5-metoksy-3-(1-metyletoksy) (3,25 g, 0,12 mol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (3,96 g, 0,024 mol) i acetonitril (220 ml) omrøres ved romtemperatur i 80 minutter. Allylbromid (11,8 g, 0,098 mol) tilsettes, og reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur i 12 timer. Mesteparten av de flyktige stoffer fjernes under redusert trykk, og det oppnådde residuum opp-løses i eter og vaskes suksessivt med fortynnet saltsyre, vann, vandig natriumbikarbonat og vann. Ekstrakten tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes for å gi 3,2 g oljeaktig residuum. Oljen renses ved kromatografi på silikagel (110 g). Eluering med metylenklorid gir 13,01 g (100 %) av et fast stoff, smp. 80-81°C. Omkrystallisering fra heksan gir 2,77 g (92 %) av analytisk rent benzo[b]tiofen-2-karbonitril, 5-metoksy-3-(1-metyletoksy), smp. 80-81°C. ;Eksempel 13 ( C) ;1H- tetrazol, 5-[ 5- metoksy- 3-( 1- metyletoksy) benzo[ b] tien- 2- yl]-En blanding av benzo[b]tiofen-2-karbonitril, 5-metoksy-3-(1-metyletoksy)-, (6,2 g, 0,025 mol) natriumazid (5,39 g, 0,080 mol) og ammoniumklorid (4,5 g, 0,080 mol) i dimetylformamid (250 ml) oppvarmes i et voksbad ved 120-135°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter, filtreres, og dimetylformamid fjernes ved 60°C under redusert trykk. Residuet behandles med isvann (700 ml) og surgjøres deretter med eddiksyre. Det resulterende faste stoff fraskilles ved filtrering, vaskes med vann, deretter med eter og tørkes for å gi 5,8 g av et fast stoff, smp. 190-192°C. Omkrystallisering fra acetonitril gir 4,8 g (66,6 %) av analytisk ren 1H-tetrazol, 5-[5-metoksy-3-(1-metyletoksy)benzo[b]tien-2-yl], smp. 191-193°C. ;Eksempel 14 ( A) ;Benzo[ b] tiofen- 2- kårboksamid, 3-( 1- metyletoksy)- ;En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 3-(1-metyletoksy) - (32,1 g, 0,13 mol), polyfosfatestere (PPE) (337g) ;[Yuichi Kanaoka, et al, Chem. Pharm. Bull. 13 (9) ,' 1065-1072 ;(1965)] og renset kloroform (130 ml) avkjøles med et tørris-aceton-bad, og ammoniakk (~ 100 ml) bobles inn. Etter omrøring ved <0°C i 5 timer, deretter ved romtemperatur i 23 timer, til-bakeløpsbehandles reaksjonsblandingen i 7 timer, avkjøles deretter og behandles med 25 % vandig natriumkarbonatoppløsning. Produktene ekstraheres med kloroform. Det organiske lag vaskes med vann og saltoppløsning og tørkes. Fjernelse av kloroformen under redusert trykk gir 19,7 g av et residuum. Kromatografi på basisk aluminiumoksyd (427 g) med eluering med metylenklorid og deretter kloroform, fulgt av omkrystallisering fra metanol gir 7,3 g av analytisk rent produkt, nemlig benzotb]tiofen-2-karboksamid, 3-(1-metyletoksy)-, smp. 162-164°C. ;Eksempel 14 ( B) ;Benzo[ b] tiofen, 2- karbonitril- 3-( 1- metyletoksy) ;En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksamid, 3-(1-metyletoksy) (5,95 g, 0,025 mol), 1,1'-karbonyldiimidazol (8,2 g, 0,051 mol) og allylbromid (24,5 g, 0,2 mol) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 13 (B). Man får 5,6 g av et oljeaktig residuum som oppløses i heksan og kromatograferes på silikagel (120 g). Eluering med metylenklorid gir 5,45 g (99,3 %) benzo[b]tiofen-2-karbonitril, 3-(1-metyletoksy)-; som en olje, som anvendes direkte i neste trinn. ;Eksempel 14 ( C) ;1H- tetrazol, 5-[ 3-( 1- metyletoksy) benzo[ b] tien- 2- yl] ;En blanding av benzo[b]tiofen, 2-karbonitril-3-(1-metyletoksy) (5,26 g, 0,024 mol) fra det foregående trinn, natriumazid (2,14 g, 0,033 mol) og ammoniumklorid (1,8 g, 0,033 mol) ;i dimetylformamid (1.00 ml) behandles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 13 (C). Man får 4,7 g av et fast stoff, smp. 185-187°C. Omkrystallisering fra metanol gir 4,2 g (66,8 %) av analytisk ren iH-tetrazol, 5-[3-(1-metyletoksy)benzo[b]tien-2-yl]-; smp. 185-187°C. ;Eksempel 15 ( A) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 3-[( dimetylamino) tioksometoksy]-5- metoksy-, metylester ;En oppløsning av dimetyltiokarbamoylklorid (8,13 g, 0,066 mol) i acetonitril (100 ml) settes i løpet av 10 minutter til en omrørt blanding av benzo[b] tiofen-2-karboksylsyre, 3-hydroksy-5-metoksy-, metylester (15,15 g, 0,064 mol) og kaliumkarbonat (9,1 g, 0,066 mol) i acetonitril (200 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles deretter i 18 timer, avkjøles, filtreres, og oppløsningsmidlet fjernes ved 50°C på en rotasjonsinndamper under redusert trykk. Residuet oppløses i eter, og oppløsningen vaskes suksessivt med vann, kald 8 % saltsyre, vann, kald natriumbikarbonat-oppløsning og vann. Den organiske fase tørkes og konsentreres for å gi 20,7 g av et fast stoff. Omkrystallisering fra metanol gir 16,4 g (79,3 %) av analytisk ren benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 3-[(dimetylamino)tioksometoksy]-5-metoksy-, metylester; smp. 136-138°C. ;Eksempel 15 ( B) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 3-[( dimetylamino) karbonyl) - tio]- 5- metoksy-, metylester ;En oppløsning av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 3-[(dimetylamino)tioksometoksy]-5-metoksy-, metylester (14,49 g), i difenyleter (240 g) oppvarmes i et voksbad ved 230-247°C under en atmosfære av nitrogen i 21 timer. Etter avkjøling opp-løses blandingen i heksan og kromatograferes på silikagel (430 g). Kolonnen elueres suksessivt med heksan, metylenklorid og kloroform. Kloroformen fjernes under redusert trykk for å gi 12,48 g av et fast stoff. Omkrystallisering fra metanol gir 9,95 g (69,1 %) av analytisk ren benzo[b]-tiofen-2-karboksylsyre, 3-[((dimetylamino)karbonyl)tio]-5-métoksy-, metylester; smp. 105-107°C. ;Eksempel 15 ( C) ;3- merkapto 5- metoksybenzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre ;En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 3-[((dimetylamino) karbonyl) tio] -5-metoksy- , metylester (9,35 g, 0,029 mol), natriumhydroksyd (2,9 g), vann (40 ml) og metanol (40 ml) til-bakeløpsbehandles under omrøring under nitrogen i 6 timer. Mesteparten av metanolen fjernes deretter under redusert trykk ved 50°c. Residuet oppløses i vann (250 ml) og avfarves med aktivt kull. Etter avkjøling surgjøres oppløsningen forsiktig med fortynnet saltsyre mens temperaturen holdes under 15°C og ekstraheres med eter. Ekstraktene vaskes med vann og saltopp-løsning, tørkes og konsentreres for å gi 6,0 g av et residuum. Omkrystallisering fra acetonitril gir 3,4 g (49,3 %) 3-merkapto-5-metoksybenzo[b]tiofen-2-karboksylsyre; smp. 148-150°C (dekomp.), som anvendes direkte ved neste trinn. ;Eksempel 15 ( D) ;1- metyletyl 5- metoksy- 3-[( 1- metyletyl) tio] benzo[ b] tiofen- 2-karboksylat ;En blanding av 3-merkapto-5-metoksybenzo[b]tiofen-2-karboksylsyre (3,2 g, 0,013 mol) og N,N'-O-triisopropyl, pseudourinstoff (20,4 g, 0,11 mol) i acetonitril (200 ml) tilbakeløpsbehandles med omrøring under nitrogen i 20 timer. Oppløsningsmidlet og flyktige stoffer fjernes under vakuum og . deretter under høyvakuum. Residuet oppløses i metylenklorid og filtreres på en silikagelkolonne (115 g) for å gi 3,37 g (78,4 %) 1-metyletyl, 5-metoksy-3-[(1-metyletyl)tio]benzo[b]tiofen-2-karboksylat; som en olje, som anvendes direkte ved neste trinn. ;Eksempel 15 ( E) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksylsyre, 5- metoksy- 3-[( 1- metyletyl) tio]-En blanding av.benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 5-metoksy-3-[(1-metyletyl)tio]-, metylester (3,37 g, 0,01 mol), kaliumhydroksyd (3 g) og metanol (80 ml) tilbakeløpsbehandles under nitrogen i 3 timer. Mesteparten av metanolen fjernes under redusert trykk ved 45°C. Residuet oppløses i varmt vann (~ 500 ml) og avfarves med aktivt kull. Etter avkjøling surgjøres den basiske oppløsning forsiktig med fortynnet saltsyre. Det krystallinske bunnfall filtreres, vaskes med vann, oppløses deretter i eter og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi 2,65 g (90,4 %) benzo[b]-tiofen-2-karboksylsyre, 5-metoksy-3-[(1-metyletyl)tio]-; smp. 151-152°C, som anvendes direkte ved neste trinn. ;Eksempel 15 ( F) ;Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 5- metoksy- 3-[( 1- metyletyl) tio-N- 1H- tetrazol- 5- yl] ;En blanding av benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, 5-metoksy-3-[(1-metyletyl)tio]- (2,5 g, 0,0085 mol) og 1,1 *-karbonyldiimidazol (1,72 g, 0,011 mol) i acetonitril (150 ml) tilbake-løpsbehandles med omrøring under nitrogen i 100 minutter. En oppløsning av 5-aminotetrazol (0,9 g, 0,011 mol) og trietylamin (1,07 g, 0,011 mol) i acetonitril (100 ml) tilsettes dråpevis. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 17 timer, og deretter fjernes mesteparten av acetonitrilet under vannaspirator-trykk ved 4 0°C. Residuet behandles med kaldt vann (~ 500 ml), surgjøres med eddiksyre (3,4 ml) og omrøres. Det resulterende, faste stoff fraskilles ved filtrering, vaskes med vann, deretter med eter og tørkes for å gi 2,4 g av et fast stoff. Omkrystallisering fra metanol gir 1,7 g (55 %) av analytisk rent benzo[b]tiofen-2-karboksamid, 5-metoksy-3-[(1-metyletyl)tio-N-1H-tetrazol-5-yl]-; smp. 236°C (dekomp.).
Eksempel 16
Eksemplene 16 (A-F) fremstilles ved fremgangsmåtene ifølge Eksemplene 15 (A-F) og er angitt i Tabell 1.
Eksempel 16 ( F)
Benzo[ b] tiofen- 2- karboksamid, 3-[( 1- metyletyl) tio]- N- 1H-tetrazol- 5- yl-
Metode A
5- metoksy- 2-( 2- metoksy- 2- oksoetoksy) benzoesyre, metylester
En blanding av 50,0 g (0,27 mol) 2-hydroksy-5-metoksybenzoesyre, metylester, 88,0 g (0,64 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 25,4 ml (46,4 g, 0,30 mol) metylbromacetat i 300 ml N,N-dimetylformamid omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen settes til 1100 g is/vann, omrøres i 1 time, og det utfelte råprodukt filtreres og vaskes med vann. Omkrystallisering fra vandig metanol gir 54,7 g (78 % utbytte) av analytisk ren 5-metoksy-2-(2-metoksy-2-oksoetoksy)benzoesyre, metylester, smp. 82-85°C.
De følgende forbindelser fremstilles ved en fremgangsmåte analog med den ovenfor beskrevne Metode A under anvendelse av de tilsvarende utgangsmaterialer.
2-(2-metoksy-2-oksoetoksy)-5-fenylbenzoesyre, metylester, smp. 66-68,5°C.
2- (2-metoksy-2-oksoetoksy)-3-fenylbenzoesyre, metylester, smp. <30°C.
4-metoksy-2-(2-metoksy-2-oksoetoksy)benzoesyre, metylester, smp. 74-77°C. (Se J.D. Brewer et al., artikkelen angitt ovenfor).
3- metoksy-2-(metoksy-2-oksoetoksy)benzoesyre, metylester, smp. 73-74°C.
3-(2-metoksy-2-oksoetoksy)-2-naftalenkarboksylsyre, metylester, smp. 70-72°C.
Metode B
2- cyanometoksy- 3- metoksybenzoesyre, metylester
En blanding av 57,1 g (0,31 mol) 2-hydroksy-3-metoksybenzoesyre, metylester, 95,5 g (0,69 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 23,9 ml (28,5 g, 0,38 mol) kloracetonitril i 26 0 ml N,N-dimetylformamid oppvarmes på dampbad i 3 timer. Blandingen avkjøles, settes til 1700 g is/vann, omrøres i
1 time, og det utfelte råprodukt filtreres og vaskes med vann. Omkrystallisering fra vandig metanol gir 52,5 g (77 % utbytte) av 2-cyanoetoksy-3-metoksybenzoesyre, metylester, smp. 77-78°C. (Se US-patent 4 .420.476. for smp. på 74-75°C) .
De følgende forbindelser fremstilles ved en fremgangsmåte analog med Metode B ovenfor under anvendelse av de tilsvarende utgangsmaterialer.
2-cyanometoksy-5-metoksybenzoesyre, metylester, smp. 58-59,5°C.
2-cyanometoksy-4-metoksybenzoesyre, metylester, smp. 59-64°C.
Videre, under anvendelse av en fremgangsmåte beskrevet av S.S. Sangapure og Y.S. Agasimundin i Ind. J. Chem., 14B,
6886 (1976) ble de følgende forbindelser fremstillet: 2-cyanometoksybenzoesyre, etylester, smp. 54-56°C. 2- cyanometoksybenzonitril, smp. 64-66°C.
Begge smeltepunktene for disse forbindelser er i overens-stemmelse med de som er angitt for forbindelsene av K. Gewand og H-J. Jansch, i J. Prakt. Chem; 315, 779 (1973).
Metode C
3- hydroksynafto[ 2, 3- b] furan- 2- karboksylsyre, metylester
En oppløsning av natriummetoksyd fremstilles ved å sette 5,6 g (0,24 mol) natriummetall porsjonsvis til 350 ml metanol (under en nitrogenatmosfære) . Oppløsningen omrøres mens 4 7,0 g (0,17 mol) 3-(2-metoksy-2-oksoetoksy)-2-naftalenkarboksylsyre, metylester tilsettes, fulgt av ytterligere 130 ml metanol. Blandingen omrøres ved tilbakeløpstemperatur i 4,5 timer, avkjøles og settes til 1,0 kg is/vann. Surgjøring med iseddik fører. til utfellelse av det urensede furanprodukt som filtreres og vaskes med vann. Omkrystallisering fra etanol gir 26,9 g (65 % utbytte) av analytisk ren 3-hydroksynafto[2,3-b]furan-2-karboksylsyre, metylester, smp. 158-160°C.
De følgende forbindelser fremstilles ved en fremgangsmåte analog med Metode C ovenfor under anvendelse av de tilsvarende utgangsmaterialer.
3- hydroksy-5-fenylbenzofuran-2-karboksylsyre, metyleter, smp. 167-169°C.
3-hydroksy-7-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre, metylester, smp. 158-160°C.
3-hydroksy-5-metoksy-2-benzofurankarboksylsyre, metylester, smp. 181-184°C.
3-hydroksy-7-metoksy-2-benzofurankarboksylsyre, metylester, smp. 113-115°C.
Metode D
3- hydroksy- 6- metoksy- 2- benzofurankarboksylsyre, metylester
En blanding av 10,4 g (0,093 mol) kalium-tert-butoksyd i 175 ml toluen (under en nitrogenatmosfære) omrøres og avkjøles i et kaldt vannbad. En oppløsning av 18,1 g (0,071 mol) 4- metoksy-2-(2-metoksy-2-oksoetoksy)benzoesyre, metylester tilsettes i løpet av 8 0 minutter. Blandingen omrøres og oppvarmes på dampbad i 3 timer, avkjøles deretter og settes til 600 g is/vann. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vann (2 x 100 ml), og de vandige vaskevæsker blandes med det opp-rinnelige vandige lag. De samlede vandige lag vaskes med diklormetan (2 x 250 ml) og filtreres deretter. Filtratet avkjøles i is og surgjøres med iseddik for å utfelle råproduktet som filtreres og vaskes med vann. Omkrystallisering fra vandig metanol gir 8,5 g (54 % utbytte) av 3-hydroksy-6-metoksy-2-benzofurankarboksylsyre, metylester-produkt, smp. 93-95°C.
(Smp. på 80-85°C er rapportert i J.D. Brewer et al. artikkelen nevnt ovenfor).
De følgende forbindelser fremstilles ved en fremgangsmåte analog med Metode D under anvendelse av de tilsvarende utgangsmaterialer.
3-hydroksy-5-metoksy-2-benzofurankarbonitril,
smp. 166°C (dekomp.). Smeltepunktet for denne forbindelse er angitt å være 184°C i Britisk patent 1.233.268 angitt ovenfor.
3-hydroksy-6-metoksy-2-benzofurankarbonitril, smp. 160-161°C.
3-hydroksy-7-metoksy-2-benzofurankarbonitril, smp. 181-182°C. Et smeltepunkt på 176-178°C er angitt av K. Gewand og H.J. Jansch i J. Prakt. Chem., 315, 779 (1973) også nevnt ovenfor.
Dessuten ble de følgende forbindelser fremstillet som angitt.
3-amino-2-benzofurankarboksylsyre, etylester, smp. 76-78°C (fremstillet ved fremgangsmåten ifølge K. Gewand og H-J. Jansch,
J. Prakt. Chem., 315, 779 (1973) og med et smeltepunkt i over-ensstemmelse med det som angitt av S.S. Sangapure og Y.S. Agasimundin, Ind. J. Chem., 14B, 6886 (1976)).
3-amino-2-benzofurankarbonitril, smp. 159-161,5°C (fremstillet ved fremgangsmåten beskrevet av S.S. Sangapure og Y.S. Agasimundin nevnt ovenfor, men angitt å ha et smeltepunkt på 149°C.
Metode E
3- metoksynafto[ 2, 3- b] furan- 2- karboksylsyre, metylester
En blanding av 25,0 g (0,10 mol) 3-hydroksynafto[2,3-b]-furan-2-karboksylsyre, metylester, 15,3 g (0,11 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 10,6 ml (14,1 g, 0,11 mol) dimetylsulfat i 500 ml aceton omrøres under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Blandingen avkjøles, filtreres, og filterkaken vaskes flere ganger med frisk aceton. De samlede filtrater inndampes (vakuum), og residuet omkrystalliseres fra metanol for å gi 20,3 g (77 % utbytte) av analytisk ren 3-metoksy-nafto[2,3-b]-furan-2-karboksylsyre, metylester, smp. 121-124°C.
Utskiftning av dimetylsulfat ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte med dietylsulfat førte til etoksy-esterene.
De følgende ytterligere alkoksy-estere fremstilles også ved denne fremgangsmåte fra de tilsvarende hydroksy-estere: 3-metoksy-5-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre, metylester, 3-etoksy-5-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre, metylester, 3-metoksy-7-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre, metylester, og 3-etoksy-7-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre, metylester.
Disse forbindelser anvendes som oljer uten omfattende rensning for omdannelse til de tilsvarende karboksylsyrer.
Dessuten fremstilles de følgende forbindelser på samme måte som ved Metode E under anvendelse av de tilsvarende passende utgangsmaterialer.
3.5- dimetoksy-2-benzofurankarboksylsyre, metylester,
smp. 108-110°C;
3.6- dimetoksy-2-benzofurankarboksylsyre, metylester, smp. 71-74°C (smp. på 63-65°C er angitt for denne forbindelse av J.D. Brewer et al., nevnt ovenfor); og
3.7- dimetoksy-2-benzofurankarboksylsyre, metylester, smp. 71-73°C.
Metode F
5- metoksy- 3- ( 1 - metyletoksy) - 2- benzofurankarboksylsyre, metylester
En oppløsning av 12,3 g (0,11 mol) kalium-tert-butoksyd i 100 ml dimetylsulfoksyd (under en nitrogenatmosfære) avkjøles i et kaldt.vannbad og behandles dråpevis med en oppløsning av 16,6 g (0,075 mol) 3-hydroksy-5-metoksy-2-benzofuran-karboksylsyre, metylester. Blandingen omrøres i 45 minutter etter full-førelse av tilsetningen, og 7,0 ml (9,2 g, 0,075 mol) 2-brompropan tilsettes i en porsjon. Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur settes reaksjonsblandingen til 1,5 kg is/vann og omrøres i ytterligere 1 time. De utfelte produkt filtreres og vaskes med vann. Det urensede utbytte er 9,0 g (46 % utbytte).
En prøve omkrystallisert fra vandig metanol gir analytisk ren 5-metoksy-3-(1-metyletoksy)-2-benzofurankarboksylsyre, metylester, smp. 66-68°C.
Erstatning av 2-brompropan i den ovenfor beskrevne metode med andre alkyleringsmidler (så som dimetylsulfat) tillater fremstilling av de tilsvarende alkoksy-estere.
De følgende ytterligere alkoksy-estere fremstilles også
ved denne metode fra de passende hydroksy-estere: 3-(1-metyletoksy)-5-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre, metylester,
3-(1-metyletoksy)-7-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre, metylester,
7-metoksy-3-(nonyloksy)-2-benzofurankarboksylsyre, metylester, og
6- metoksy-3-(1-metyletoksy)-2-benzofurankarboksylsyre, metylester.
Disse forbindelser anvendes som oljer uten omfattende rensning for omdannelse til de tilsvarende karboksylsyrer.
Dessuten fremstilles de følgende forbindelser i henhold
til Metode F ovenfor under anvendelse av de passende tilsvarende utgangsmaterialer.
7- metoksy-3-(1-metyletoksy)-2-benzofurankarboksylsyre, metylester, smp. 53-55°C;
3.5- dimetoksy-2-benzofuran-karbonitril, smp. 118-120°C;
3.6- dimetoksy-2-benzofuran-karbonitril, smp. 139-140°C;
3,7-dimetoksy-2-benzofuran-karbonitril, smp. 106-109°C.
Metode G
5- metoksy- 3-( fenylmétoksy)- 2- benzofurankarboksylsyre, metylester
En blanding av 8,0 g (0,036 mol) 3-hydroksy-5-metoksy-2-benzofurankarboksylsyre, metylester og 10,0 g (0,043 mol) O-fenylmetoksy-N,N'-diisopropylisourinstoff (L.J. Mathias, Synthesis, 561, (1979)) i 200 ml acetonitril omrøres ved til-bakeløpstemperatur under en nitrogenatmosfære i 22 timer. Blandingen avkjøles og filtreres for å fjerne biprodukt 1,3-diisopropylurinstoff. Det uoppløselige materialet vaskes med heksan og de samlede filtrater inndampes (vakuum). Residuet behandles med 250 ml dietyleter, og blandingen blir igjen filtrert og inndampet. Det urensede olje-residuum kromatograferes over silikagel under anvendelse av diklormetan/ heksan (2:1) for eluering for å oppnå 7,2 g (64 % utbytte) av den rensede 5-metoksy-3-(fenylmetoksy)-2-benzofurankarboksylsyre, metylester som en olje. Esteren forsepes uten ytterligere rensning.
Ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte fremstilles også 6- metoksy-3-(fenylmetoksy)-2-benzofurankarboksylsyre, metylester, smp. 81-84°C.
Metode H
3-( acetylamino)- 2- benzofurankarbonitril
En oppløsning av 3,86 g (0,024 mol) 3-amino-2-benzofurankarbonitril i 50 ml pyridin avkjøles i is og behandles i 15 minutter med 2,0 ml (2,21 g, 0,028 mol) acétylklorid. Blandingen omrøres i is i ytterligere 2 timer og settes til 250 g is/vann. Det utfelte råprodukt filtreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra vandig metanol for å gi 2,8 g (57 % utbytte) av 3-(acetylamino)-2-benzofurankarbonitril. Én'prøve omkrystallisert for annen gang som ovenfor er analytisk ren, smp. 187-189°C.
Dessuten fremstilles den følgende forbindelse ved Metode H under anvendelse av passende, tilsvarende utgangsmateriale.
3-(acetylamino)-2-benzofurankarboksylsyre, etylester,
smp. 164-167°C (S.B. Mahaja og Y.S. Agasimundin angitt ovenfor
rapporterte et smeltepunkt på 166°C for denne forbindelse).
Metode I
3, 5- dimetoksy- 2- benzofurankarboksylsyre
En blanding av 10,6 g (0,045 mol) 3,5-dimetoksy-2-benzofurankarboksylsyre, metylester i 80 ml metanol behandles med 75 ml 1,ON vandig natriumhydroksydoppløsning. Den nye blanding omrøres ved tilbakeløpstemperatur i 4 5 minutter, avkjøles og settes til 750 g is/vann. Etter ekstraksjon med diklormetan (3 x 300 ml) avkjøles det vandige lag i is og surgjøres med iseddik for å utfelle råproduktet. Bunnfallet filtreres og vaskes med vann for å gi 9,6 g (88 % råutbytte) av 3,5-dimetoksy-2-benzofurankarboksylsyre. En prøve omkrystallisert fra etylacetat er analytisk ren, smp. 168°C (dekomp.).
Dessuten fremstilles de følgende forbindelser i henhold til Metode I under anvendelse av de passende, tilsvarende utgangsmaterialer .
3-metoksy-5-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre, smp. 19 0-191°C 3-etoksy-5-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre, smp. 168-170°C;
3-(1-metyletoksy)-5-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre, smp. 170-170,5°C;
3-metoksy-7-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre, smp. 175-178°C;
3-etoksy-7-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre, smp. 165-166°C;
3-(1-metyletoksy)-7-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre, smp. 180-182°C;
3-(1-metyletoksy)-5-metoksy-2-benzofurankarboksylsyre,
smp. 136-138°C;
5-metoksy-3-fenylmetoksy-2-benzofurankarboksylsyre, smp. 173°C (dekomp.);
3.6- dimetoksy-2-benzofurankarboksylsyre, smp. 14 5°C
(dekomp.);
3-(1-metyletoksy)-6-metoksy-2-benzofurankarboksylsyre,
smp. 120°C (dekomp.);
3.7- dimetoksy-2-benzofurankarboksylsyre, smp. 189-190°C;
3-(metyletoksy)-7-metoksy-2-benzofurankarboksylsyre, smp. 128-129°C;
3-acetylamino-2-benzofurankarboksylsyre, smp. 208°C (dekomp.). (F.A. Trofimov et al., nevnt ovenfor, rapporterte et smp. på 210°C (dekomp.) for denne forbindelse);
3-metoksynafto[2,3-b]furan-2-karboksylsyre, smp. 220°C (dekomp.);
6-metoksy-3-fenylmetoksy-2-benzofurankarboksylsyre, smp. 14 0°C (dekomp.).
Metode J
7- metoksy- 3-( nonyloksy)- 2- benzofurankarboksylsyre
En blanding av 1,34 g (0,012 mol) kalium-tert-butoksyd i 50 ml dimetylsulfoksyd (under en nitrogenatmosfære) behandles med 2,3 g (0,0066 mol) urenset 7-metoksy-3-(nonyloksy)-2-benzofurankarboksylsyre, metylester. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer settes blandingen til 400 g is/vann. Den nye blanding ekstraheres med diklormetan (3 x 250 ml), og det vandig lag avkjøles i is og surgjøres med 4,ON saltsyre. Det halvfaste bunnfall som dannes, fjernes ved ekstraksjon med diklormetan (3 x 150 ml). De samlede ekstrakter tilbakevaskes med vann (2 x 200 ml), tørkes (vannfritt natriumsulfat), og inndampes (vakuum) for å gi 7-metoksy-3-(nonyloksy)-2-benzofurankarboksylsyre (0,7 g, 32 % utbytte) som en olje. Den urensede olje omdannes til den tilsvarende 2-benzofuran-karoamoyl-tetrazol uten ytterligere rensning.
Metode K
3- metoksy- 5- fenyl- N- 1H- tetrazol- 5- yl- 2- benzofurankarboksamid
En blanding av 0,90 g (0,0034 mol) 3-metoksy-5-fenyl-2-benzofurankarboksylsyre og 0,55 g (0,0034 mol) 1,1-karbonylbis-(1H-im.idazol) i 25 ml tetrahydrof uran omrøres ved tilbakeløps-temperatur i 1 time. Til blandingen settes 0,29 g (0,0034 mol) vannfri 5-aminotetrazol, og den nye blanding omrøres ved til-bakeløpstemperatur i ytterligere 16 timer. Avkjøling til romtemperatur resulterer i utfelling av 3-metoksy-5-fenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofuran-karboksamid. Bunnfallet filtreres og omkrystalliseres fra metanol for å gi 0,90 g (80 % utbytte) av analytisk ren tetrazol, smp. 260-262°C.
Ved en fremgangsmåte analog den ovenfor beskrevne Metode K, fremstilles de følgende forbindelser under anvendelse av de passende, tilsvarende utgangsmaterialer.
3-etoksy-5-fenyl-N-1H-tetrazol-5-y1-2-benzofurankarboksamid, smp. 263-266°C;
3-(1-metyletoksy)-5-fenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid, smp. 253-254°C;
3-metoksy-7-fenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid (1:1 kompleks med imidazol), smp. 214-215°C;
3-etoksy-7-fenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid (1:1 kompleks med imidazol), smp. 214-216°C;
3-(1-metyletoksy)-7-fenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid (1:1 kompleks med imidazol), smp. 224-227°C.
Metode L
3, 6- dimetoksy- N- 1H- tetrazol- 5- yl- 2- benzofurankarboksamid
En blanding av 5,0 g (0,023 mol) 3,6-dimetoksy-2-benzofurankarboksylsyre og 8,0 g )0,049 mol) 1,1-karbonylbis(1H-imidazol) i 60 ml N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes på dampbad i 20 minutter. Blandingen avkjøles til romtemperatur, 2,5 g (0,024 mol) 5-aminotetrazol-monohydrat tilsettes, og den nye blanding oppvarmes igjen i 20 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles, settes til 350 g is/vann og surgjøres med 4,ON saltsyre for å utfelle tetrazol-produktet. Bunnfallet filtreres, vaskes med 50 % vandig etanol og omkrystalliseres fra vandig N,N-dimetylformamid for å gi 2,8 g (43 % utbytte) av analytisk ren 3,6-dimetoksy-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid, smp. 238°C (dekomp.).
Ved en fremgangsmåte analog med den som ovenfor er beskrevet under Metode L, fremstilles de følgende forbindelser under anvendelse av de passende, tilsvarende utgangsmaterialer.
3,5-dimetoksy-N-1H-tetrazol-5-y1-2-benzofurankarboksamid, smp. 243°C (dekomp.);
3,7-dimetoksy-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid, smp. 235-238°C;
3-nonyloksy-7-metoksy-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid, smp. 207-209°C;
3-acetylamino-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid, smp. 275°C (dekomp.);
3-metoksy-N- (1 H-tetrazol-5-yl) naf to [ 2 , 3-b] f uran-karboksamid, smp. 250°C (dekomp.).
Metode M
5- metoksy- 3-( 1- metyletoksy)- N- 1H- tetrazol- 5- yl- 2- benzofurankarboksamid
En blanding av 5,7 g (0,023 mol) 5-metoksy-3-(1-metyletoksy) -2-benzof urankarboksylsyre og 4,2 g (0,026 mol) 1,1-karbonylbis(1H-imidazol) i 140 ml acetonitril omrøres ved tilbakeløpstemperatur i 1 time. Blandingen avkjøles, behandles med 2,3 g (0,027 mol) vannfri 5-aminotetrazol pluss 7,7 ml (5,6 g, 0,055 mol) trietylamin og oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur i ytterligere 5 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding settes til 1,5 kg is/vann og surgjøres med iseddik for å utfelle tetrazol-produktet. Bunnfallet filtreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra vandig acetonitril for å gi 6,0 g (82 % utbytte) av analytisk rent 5-metoksy-3-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid, smp. 241-24 5°C.
Ved en fremgangsmåte analog med Metode M beskrives de følgende forbindelser under anvendelse av de passende, tilsvarende utgangsmaterialer.
5- metoksy-3-fenylmetoksy-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid, smp. 205°C (dekomp.);
6- metoksy-3-fenylmetoksy-N-1H-tetrazol-5-y1-2-benzofurankarboksamid, smp. 210°C (dekomp.);
6- metoksy-3-(1-metyletoksy)-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid, smp. 231°C (dekomp.);
7- metoksy-3-(1-metyletoksy)-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid, smp. 188-190°C.
Metode N
3- amino- N- 1H- tetrazol- 5- y1- 2- benzofurankarboksamid
En blanding av 5,3 g (0,019 mol) 3-(acetylamino)-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid i 50 ml etanpl pluss 50 ml konsentrert (12,0 M) saltsyre omrøres ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles i is for å utfelle 3-amino-N-1H-tetrazol-5-y1-2-benzofurankarboksamid. Bunnfallet filtreres, vaskes med 50 % vandig etanol og omkrystalliseres fra vandig 2-metoksyetanol for å gi 2,4 g (53 % utbytte) av analytisk rent 3-amino-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurankarboksamid, smp. 275°C (dekomp.).
Ved en fremgangsmåte analog med Metode N beskrevet ovenfor under anvendelse av de passende, tilsvarende utgangsmaterialer, fremstilles følgende forbindelse: 5-(3-amino-2-benzofuranyl)-1H-tetrazol, smp. 185°C (dekomp.):
Metode 0
5- ( 3, 6- dimetoksy- 2- benzofuranyl)- 1H- tetrazol
En blanding av 3,8 g (0,019 mol) 3,6-dimetoksy-2-benzofurankarbonitril, 3,4 g (0,052 mol) natriumazid og 2,8 g (0,052 mol) ammoniumklorid i 40 ml N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes (under nitrogenatmosfære) på dampbad i 4 timer. Blandingen avkjøles, settes til 400 g is/vann og surgjøres med iseddik for å utfelle 5-(3,6-dimetoksy-2-benzofuranyl)-1H-tetrazol. Bunnfallet filtreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etylacetat for å gi 2,0 g (43 % utbytte) av det analytisk rene tetrazol-produkt, smp. 18 2-184°C.
Ved en fremgangsmåte analog med Metode O beskrevet ovenfor under anvendelse av de passende, tilsvarende utgangsmaterialer, fremstilles de følgende forbindelser:
5-(3,5-dimetoksy-2-benzofuranyl)-1H-tetrazol, smp. 216°C (dekomp.);
5-(3,7-dimetoksy-2-benzofuranyl)-1H-tetrazol, smp. 203-205°C;
5-(3-acetylamino-2-benzofuranyl)-1H-tetrazol, smp. 23 7°C (dekomp.).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiofener og benzofuraner med formel I hvor (1) R<1>, R<4> og R<5> uavhengig av hverandre er H, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, fenyl, nitro eller halogen, eller to av R<1>, R<4> og R<5> på nabostilte karbonatomer kan sammen danne en umettet 6-leddet ring; (2) R<2> er alkoksy med fra 1 til 12 karbonatomer, fenylmetoksy, amino, acetylamino, alkyltio med fra 1 til 4 karbonatomer eller halogen; og (3) R<3> er A eller B (4) X er 0 eller S; og farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at 1) en forbindelse med formel III omsettes med en forbindelse med formel II1i nærvær av et koblingsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel 1^ eller 2) en forbindelse med formel III, reduseres for å danne en forbindelse med formel IV og forbindelsen med formel IV omsettes med natriumazid og ammoniumklorid for å danne en forbindelse med formel I2 og eventuelt omsettes forbindelsene med formel 1^ eller I2 videre for å danne de farmasøytisk godtagbare salter derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremsstilling av forbindelser hvor X er svovel, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av 5-metoksy-3-(1-metyletoksy)-N-lH-tetrazol-5-yl-benzo[b]tiofen-2-karboksamid, særlig natriumsalter, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO854942A 1984-12-10 1985-12-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiofener og benzofuraner. NO165592C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68010884A 1984-12-10 1984-12-10
US06/790,664 US4703053A (en) 1985-10-28 1985-10-28 Benzothiophenes and benzofurans and antiallergic use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO854942L NO854942L (no) 1986-06-11
NO165592B true NO165592B (no) 1990-11-26
NO165592C NO165592C (no) 1991-03-06

Family

ID=27102392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854942A NO165592C (no) 1984-12-10 1985-12-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiofener og benzofuraner.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0187487B1 (no)
JP (1) JPH0819125B2 (no)
KR (1) KR890000009B1 (no)
CN (1) CN1007153B (no)
AU (1) AU579291B2 (no)
CA (1) CA1261848A (no)
DE (1) DE3579434D1 (no)
DK (1) DK169326B1 (no)
ES (3) ES8708225A1 (no)
FI (1) FI80691C (no)
GR (1) GR852949B (no)
HK (1) HK77393A (no)
IE (1) IE58555B1 (no)
NO (1) NO165592C (no)
NZ (1) NZ214479A (no)
PT (1) PT81636B (no)
SG (1) SG59593G (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675332A (en) * 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
US4748183A (en) * 1986-06-13 1988-05-31 Warner-Lambert Company N-1H-tetrazol-5-yl-2-thiophene carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-pyrrole carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-furan carboxamides, and anti-allergic and anti-inflammatory use thereof
EP0253650A3 (en) * 1986-07-18 1989-09-13 Eli Lilly And Company Improvements relating to benzothiophene derivatives
US4800211A (en) * 1986-08-18 1989-01-24 Merck & Co., Inc. 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors
IE64995B1 (en) * 1987-07-14 1995-09-20 Warner Lambert Co Novel benzothiophenes having antiallergic activity and both novel and other selected benzothiophenes having activity for treating acute respiratory distress syndrome
US4910317A (en) * 1987-07-14 1990-03-20 Warner-Lambert Company Benzofurans and benzothiophenes having antiallergic activity and method of use thereof
AT387966B (de) * 1987-10-08 1989-04-10 Warner Lambert Co Neue n-1h-tetrazol-5-yl-(5-ring)-carboxamidderivate sowie verwendung derartiger verbindungen
US5093351A (en) * 1989-01-05 1992-03-03 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
IT1228893B (it) * 1989-02-24 1991-07-09 Valeas Spa Derivati tetrazol ammidici di acidi alchenil eterociclici e loroimpiego come sostanze antiallergiche
DE4126999A1 (de) * 1991-08-16 1993-02-18 Basf Ag Herbizide mittel, enthaltend 3-aminobenzo(b)thiophene als antidots
DE4128871A1 (de) * 1991-08-30 1993-03-04 Boehringer Mannheim Gmbh Benzo(b)thiophenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5426191A (en) * 1993-12-03 1995-06-20 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 3-chlorobenzo[b]thiophene-2-carbonyl chlorides
WO2004108713A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Cycloalkyl and heterocycloalkyl substituted benzothiophenes as therapeutic agents
JP2006526608A (ja) * 2003-06-05 2006-11-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｐｉ３ｋ活性を有する治療薬としてのテトラゾールベンゾフランカルボキシアミド
JP2006526610A (ja) * 2003-06-05 2006-11-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 療法薬としてのシクロアルキルスルファニル置換ベンゾ［ｂ］チオフェン
CA2527793A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc 3-arylsulfanyl and 3-heteroarylsulfanyl substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
MXPA06002513A (es) * 2003-09-04 2006-06-20 Warner Lambert Co Benzo[b]tiofenos halo-sustituidos con actividad inhibidora de fosfoinositido-3-cinasas (pi3k) como agentes terapeuticos.
WO2022060764A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified benzofuran-carboxamides as glucosylceramide synthase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452039A (en) * 1966-05-25 1969-06-24 Bristol Myers Co Certain 5-tetrazolyl benzothiophene compounds
US4432986A (en) * 1979-06-18 1984-02-21 Riker Laboratories, Inc. Tetrazoles bonded to certain polycyclic aromatic systems and anti-allergic use thereof
EP0146243A1 (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase inhibitors
GB8406906D0 (en) * 1984-03-16 1984-04-18 Akzo Nv Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives
FR2584723B1 (fr) * 1985-07-09 1988-02-12 Adir Nouveaux derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
SG59593G (en) 1993-07-09
JPH07149763A (ja) 1995-06-13
KR890000009B1 (ko) 1989-03-02
EP0187487B1 (en) 1990-08-29
CN85109587A (zh) 1986-12-17
DE3579434D1 (de) 1990-10-04
FI80691B (fi) 1990-03-30
ES8802453A1 (es) 1988-06-01
ES8708225A1 (es) 1987-10-01
FI854854A0 (fi) 1985-12-09
DK568685D0 (da) 1985-12-09
NO854942L (no) 1986-06-11
CN1007153B (zh) 1990-03-14
ES557333A0 (es) 1988-06-01
JPH0819125B2 (ja) 1996-02-28
CA1261848A (en) 1989-09-26
GR852949B (no) 1986-04-10
PT81636A (en) 1986-01-01
KR860004885A (ko) 1986-07-14
ES557334A0 (es) 1987-12-16
ES549769A0 (es) 1987-10-01
AU5050585A (en) 1986-06-19
NO165592C (no) 1991-03-06
HK77393A (en) 1993-08-06
DK169326B1 (da) 1994-10-10
DK568685A (da) 1986-06-11
FI854854A (fi) 1986-06-11
IE852844L (en) 1986-06-10
PT81636B (pt) 1988-02-17
IE58555B1 (en) 1993-10-06
AU579291B2 (en) 1988-11-17
FI80691C (fi) 1990-07-10
EP0187487A1 (en) 1986-07-16
NZ214479A (en) 1989-08-29
ES8801284A1 (es) 1987-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4703053A (en) Benzothiophenes and benzofurans and antiallergic use thereof
NO165592B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiofener og benzofuraner.
RU2408586C2 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения
EP0186367B1 (en) Acidic indole compounds and their use as antiallergy agents
CA1281329C (en) Lipoxygenase inhibitors
Connor et al. Novel benzothiophene-, benzofuran-, and naphthalenecarboxamidotetrazoles as potential antiallergy agents
US5605896A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US5474994A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
CA2144947C (en) Serotonin receptor agents
DK175933B1 (da) Benzofuraner og benzothiophener med anti-allergisk aktivitet, farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse samt anvendelse af disse ved fremstillingen af lægemidler
JPH069606A (ja) ヘテロビサイクリック化合物
BG60347B2 (bg) Метод за получаване на 3-заместени 2-оксиндол-1-карбоксамиди
RU2282616C2 (ru) Новые ретиноиды для лечения эмфиземы
EP0221345A1 (en) Novel enolamides, process for their manufacture and pharmaceutical compositions thereof with an activity as modulators of the arachidonic acid cascade
US4910317A (en) Benzofurans and benzothiophenes having antiallergic activity and method of use thereof
US4931459A (en) Method for treating acute respirator distress syndrome
RU2497811C2 (ru) Фенилимидазольные соединения
NZ290080A (en) Dihydrobenzo(thio)furan derivatives and pharmaceutical compositions
KR100322943B1 (ko) 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물
JPS61171479A (ja) 新規なベンゾチオフェン
DK175445B1 (da) Anvendelse af benzothiophener ved fremstilling af lægemidler til behandling af akut respiratorisk distress syndrom
FI69461C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider
PL168075B1 (pl) i 2-podstawiona grupa chromanylowa lub tiochromanylowao aktywnosci podobnej doaktywnosci retinoidów PL

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired