Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2408586C2 - Конденсированные гетероциклические соединения - Google Patents

Конденсированные гетероциклические соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2408586C2
RU2408586C2 RU2007143966/04A RU2007143966A RU2408586C2 RU 2408586 C2 RU2408586 C2 RU 2408586C2 RU 2007143966/04 A RU2007143966/04 A RU 2007143966/04A RU 2007143966 A RU2007143966 A RU 2007143966A RU 2408586 C2 RU2408586 C2 RU 2408586C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
optionally substituted
chloro
benzimidazole
methoxy
Prior art date
Application number
RU2007143966/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007143966A (ru
Inventor
Казуйоси АСО (JP)
Казуйоси Асо
Митийо МОТИЗУКИ (JP)
Митийо Мотизуки
Альберт Чарльз ГЬЙОРКОС (US)
Альберт Чарльз ГЬЙОРКОС
Кристофер Питер КОРРЕТТ (US)
Кристофер Питер КОРРЕТТ
Сук Янг ЧО (KR)
Сук Янг Чо
Скотт Алан ПРАТТ (US)
Скотт Алан Пратт
Кристофер Стефен СИДЕМ (US)
Кристофер Стефен Сидем
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of RU2007143966A publication Critical patent/RU2007143966A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2408586C2 publication Critical patent/RU2408586C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора CRF. В формуле ! R1 представляет собой С3-C8 алкил, необязательно замещенный гидроксилом; фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, нитро, амино, гидроксила, C1-C4 алкокси, С1-С4 алкила, необязательно замещенного гидроксилом или C1-C4 алкиламино; нафтил; С-связанный 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из S, N и О, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси или ацетилом; N-связанный 5-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-C4 алкила или фенила; R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогенС1-С4алкила, C1-C4 алкокси, галогенС1-С4алкокси, галогена, гидрокси, ди(С1-С4 алкил)амино или ди(С1-С4 алкил)аминокарбонила; или гетероциклическую группу, представляющую собой пиридил, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси или ди(С1-С4 алкил)амино; Х представляет собой -NR3-, где R3 означает C1-C4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, карбоксилом или C1-C4 алкоксикарбонилом; Y1 представляет собой CR3a, где R3a означает водород, галоген, циано, гидрокси, C1-C4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом или галогеном, C1-C4 алкокси, необязательно замещенный галогеном; Y2 представляет собой CR3b, где R3b означает водород или галоген; Y3 представляет собой N или CR3c, где R3c означает водород; и Z представляет собой О или -NR4-, где R4 означает водород. Изобретение относится также к способу получени�

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым азотсодержащим конденсированным гетероциклическим соединениям, обладающим антагонистической активностью в отношении CRF (рилизинг-фактор кортикотропина), и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Предпосылки создания изобретения
Рилизинг-фактор кортикотропина (далее сокращенно указан как “CRF”) представляет собой нейропептид, состоящий из 41 аминокислоты, и он был выделен и очищен как пептид, способствующий высвобождению адренокортикотропного гормона (ACTH) из гипофиза. Сначала была определена его структура из гипоталамуса овцы, а затем его присутствие было подтверждено также у крысы и человека, и была определена его структура [Science, 213, 1394(1981); Proc. Natl. Acad. Sci USA, 80, 4851(1983); EMBO J. 5, 775(1983)]. Аминокислотная последовательность у человека и крысы одинакова, но у овец отличается 7 аминокислотами. CRF синтезируют как карбокси-конец предварительно продуцированного CRF, вырезают и секретируют. CRF пептид и его мРНК в наибольших количествах присутствуют в гипоталамусе и гипофизе и широко распространены в головном мозге, например в коре головного мозга, мозжечке, гиппокампе и corpus amygdaloideum. Кроме того, в периферийных тканях их присутствие было подтверждено в плаценте, надпочечниках, легких, печени, поджелудочной железе, коже и пищеварительном тракте [J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176(1987); J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768(1988); Regul. Pept., 18, 173(1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71(1984)]. Рецептор CRF представляет собой 7-трансмембранный связанный с G белком рецептор, и существуют два подтипа CRF1 и CRF2. Сообщалось, что CRF1 в основном присутствует в коре головного мозга, мозжечке, обонятельной луковице, гипофизе и миндалине. С другой стороны, рецептор CRF2 имеет два подтипа CRF2α и CRF2β. Было обнаружено, что рецептор CRF2α широко распространен в гипоталамусе, септальной области и choroids plexus, а рецептор CRF2β в основном присутствует в периферийных тканях, таких как скелетные мышцы, и распространен в кровеносных сосудах головного мозга [J. Neurosci. 15, 6340(1995); Endocrinology, 137, 72(1996); Biochim. Biophys. Acta, 1352, 129(1997)]. Поскольку каждый из этих рецепторов имеет разные участки распространения в организме, было предположение, что их роль также различна [Trends. Pharmacol. Sci. 23, 71(2002)].
Что касается физиологического действия CRF, известно его действие на эндокринную систему, где CRF продуцируется и секретируется в ответ на стресс в гипоталамусе и действует на гипофиз, промотируя высвобождение ACTH [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245(1983)]. В дополнение к действию на эндокринную систему, CRF действует как нейротрансмиттер или нейрорегулирующий фактор в головном мозге и интегрирует электрофизиологию, автономный нерв и стрессовое поведение [Brain Res. Rev., 15, 71(1990); Pharmacol. Rev., 43, 425(1991)]. Когда CRF вводят в желудочек головного мозга экспериментальным животным, таким как крыса, наблюдают состояние тревоги, а у мышей со сверхэкспрессией СRF наблюдается значительно большая тревога по сравнению с нормальными животными [Brain Res., 574, 70(1992); J. Neurosci., 10, 176(1992); J. Neurosci., 14, 2579(1994)]. Кроме того, α-спиральный CRF(9-41) пептидного антагониста рецептора CRF проявляет действие, направленное против беспокойства, в животной модели [Brain Res., 509, 80(1990); J. Neurosci., 14, 2579(1994)]. Кровяное давление, частота сердечных сокращений и температура тела у крыс повышаются под действием стресса или введения CRF, но α-спиральный CRF(9-41) пептидного антагониста CRF ингибирует повышение кровяного давления, частоты сердечных сокращений и температуры тела, вызванные стрессом [J. Physiol., 460, 221(1993)]. α-Спиральный CRF(9-41) пептидного антагониста CRF ингибирует аномальное поведение, вызванное синдромом отмены средств, вызывающих физическую и психическую зависимость, таких как алкоголь и кокаин [Psychopharmacology, 103, 227(1991); Pharmacol. Rev.53, 209(2001)]. Кроме того, были сообщения о том, что у крыс улучшаются запоминание и память при введении CRF [Nature, 375, 284(1995); Neuroendocrinology, 57, 1071(1993); Eur. J. Pharmacol., 405, 225(2000)].
Поскольку CRF связывают с реакцией на стресс в организме, существуют клинические сведения о связанных со стрессом состояниях депрессии или тревоги. Концентрация CRF в цереброспинальной жидкости у пациентов с депрессией выше по сравнению со здоровыми субъектами [Am. J. Psychiatry, 144, 873(1987)], и уровень мРНК CRF в гипоталамусе у пациентов с депрессией повышается по сравнению со здоровыми субъектами [Am. J. Psychiatry, 152, 1372(1995)]. Сайт связывания СRF в коре головного мозга у пациентов, совершивших суицид в состоянии депрессии, уменьшен [Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577(1988)]. Повышение концентрации ACTH в плазме в результате введения CRF у пациентов с депрессией незначительное [N. Engl. J. Med., 314, 1329(1986)]. У пациентов с паническим расстройством повышение концентрации ACTH в плазме в результате введения CRF небольшое [Am. J. Psychiatry, 143, 896(1986)]. Концентрация CRF в цереброспинальной жидкости у пациентов с тревогой, вызванной стрессом, таким как обсессивно-компульсивный невроз, стрессовое расстройство после психической травмы, синдром Туретта и т.п., более высокая по сравнению со здоровыми субъектами [Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794(1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624(1997); Biol. Psychiatry, 39, 776(1996)]. Концентрация CRF в цереброспинальной жидкости у пациентов с шизофренией более высокая по сравнению со здоровыми субъектами [Brain Res., 437, 355(1987); Neurology, 37, 905(1987)]. Таким образом, сообщалось, что есть отклонения в системе ответа организма через CRF при связанных со стрессом психических заболеваниях.
О действии CRF на эндокринную систему можно предположить на основании характеристики животных с введенных геном CRF и по действию на экспериментальных животных. У мышей, у которых имеет место сверхэкспрессия СRF, наблюдается чрезмерная секреция ACTH и адренокортикальных стероидов, а также аномалии, аналогичные синдрому Cushing, такие как атрофия мышц, алопеция, бесплодие и т.п. [Endorcrinology, 130, 3378(1992)]. CRF ингибирует способность проглатывания пищи у экспериментальных животных, таких как крысы [Life Sci., 31, 363 (1982); Neurophamacology, 22, 337(1983)]. Кроме того, α-спиральный CRF(9-41) пептидного антагониста CRF ингибировал снижение способности проглатывания, вызванное стрессовой нагрузкой в экспериментальной модели [Brain Res. Bull., 17, 285(1986)]. CRF ингибировал прибавку в весе у животных с наследственным ожирением [Physiol. Behav., 45, 565(1989)]. У гиподинамичных пациентов, страдающих нервной орексией, повышение концентрации в плазме ACTH при введении CRF незначительное [J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319(1986)]. Есть предположения, что низкий уровень CRF связан с синдромом ожирения [Endocrinology, 130, 1931(1992)]. Предполагается возможность, что ингибирование способности проглатывания пищи и действие, направленное на потерю веса, агента ингибирования повторного поглощения серотонина осуществляется через CRF [Pharmacol. Rev., 43, 425(1991)].
CRF центрально или периферически связан с движением пищеварительного тракта при стрессе или воспалении [Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280, G315(2001)]. CRF действует центрально или периферически, ослабляет способность к сокращению желудка и снижает желудочную секрецию [Regulatory Peptides, 21, 173(1988); Am. J. Physiol., 253, G241(1987)]. Кроме того, α-спиральный CRF(9-41) пептидного антагониста CRF обладает восстанавливающим действием на пониженную функцию желудка в результате операций в брюшной полости [Am. J. Physiol., 258, G152(1990)]. CRF ингибирует секрецию бикарбонатных ионов в желудке, снижает выделение желудочной кислоты и ингибирует образование язвы в результате холодового стресса [Am. J. Physiol., 258, G152(1990)]. Более того, α-спиральный CRF(9-41) пептидного антагониста CRF проявляет ингибирующее действие на снижение секреции желудочной кислоты, снижение желудочной экскреции, замедление транспорта в области тонкого кишечника и ускорение транспорта в области толстого кишечника в результате ограничительного стресса [Gastroenterology, 95, 1510(1988)]. У здоровых пациентов психический стресс усиливает газообразование и боль в брюшинной области в результате тревоги и дилатации кишечника, и CRF снижает порог ощущения дискомфорта [Gastroenterology, 109, 1772(1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9[1996]. У пациентов с синдромом раздраженного кишечника движение в области толстого кишечника чрезмерно усиливается при введении CRF по сравнению со здоровыми субъектами [Gut, 42, 845(1998)].
Есть сведения, подтвержденные экспериментами на животных и клиническими исследованиями, что CRF индуцируется воспалением и участвует в воспалительной реакции. На участке воспаления у экспериментальных животных и в суставной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом продукция CRF местно повышается [Science, 254, 421(1991); J. Clin. Invest., 90, 2555(1992); J. Immunol., 151, 1587(1993)]. CRF индуцирует дегрануляцию тучных клеток и повышает проницаемость кровеносных сосудов [Endocrinology, 139, 403(1998); J.Pharmacol. Exp. Ther., 288, 1349(1999)]. CRF также можно выявить в щитовидной железе у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом [Am. J. Pathol. 145, 1159(1994)]. Когда CRF вводят крысам с аутоиммунным цереброспинальным менингитом, развитие симптомов, таких как паралич, в значительной степени ингибируется [J. Immunil., 158, 5751(1997)]. У крыс активность иммунного ответа, такая как пролиферация Т-лимфоцитов, и активность природных киллерных клеток снижается при введении CRF или стрессовой нагрузке [Endocrinology, 128, 1329(1991)].
На основании приведенных выше сообщений ожидается, что соединение-антагонист рецептора CRF будет обладать превосходным лечебным или профилактическим эффектом в отношении различных заболеваний, в которых задействован CRF.
Что касается антагонистов СRF, например, есть сообщения о пептидных антагонистах рецептора CRF, в которых часть аминокислотной последовательности CRF или соответствующих пептидов человека или других млекопитающих изменена или делетирована, и сообщается, что они проявляют фармакологическое действие, такое как ингибирование высвобождения ACTH, направленное на облегчение состояния тревоги [Science, 224, 889(1984); J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564(1994); Brain Res. Rev., 15, 71(1990)]. Однако, с точки зрения фармакокинетики, например, химической стабильности и абсорбируемости при пероральном введении в организм, биодоступности и способности к переносу интрацеребрально, пептидные производные имеют низкую утилитарную ценность как лекарственные средства.
Раскрытие изобретения
В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается:
(1)Соединение, представленное формулой (I):
Figure 00000001
где R1 представляет собой необязательно замещенный гидрокарбил, необязательно замещенную С-связанную гетероциклическую группу, необязательно замещенную N-связанную гетероарильную группу или ацил, при условии, что метил и трифторметил исключаются;
R2 представляет собой необязательно замещенный циклический гидрокарбил или необязательно замещенную гетероциклическую группу, при условии, что 2-[2-(1,1-диметилэтил)фенилокси]-3-пиридинил исключается;
X представляет собой кислород, серу или -NR3- (где R3 представляет собой водород, необязательно замещенный гидрокарбил или ацил);
Y1, Y2 и Y3, каждый, представляет собой необязательно замещенный углерод или азот, при условии, что один или менее из Y1, Y2 и Y3 представляет собой азот; и
Z представляет собой связь, -CO-, кислород, серу, -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- или -NR4CO- (где alk представляет собой необязательно замещенный C1-4 алкилен, и R4  представляет собой водород, необязательно замещенный гидрокарбил или ацил);
при условии, что (i) соединение, где X представляет собой -NH- и R2 представляет собой необязательно замещенное тиофеновое кольцо,
(ii) соединение, где R1 представляет собой циано, Y3 представляет собой углерод, который замещен метилом, замещенным тремя заместителями, одним из которых является ацил, а другие два могут образовывать кольцо,
(iii) a) 6-амино-2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбонитрил,
b) 6-амино-2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбоксамид и
c) 6-{[(аллиламино)карбонотиоил]амино}-2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбоксамид,
(iv) 4-({2-[(4-хлорфенил)амино]-1,7-диметил-1H-бензимидазол-5-ил}окси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид,
(v) соединение, где R3 представляет собой замещенный гетероарилметил, R2 представляет собой 4-пиперидинил, содержащий заместитель в 1-положении,
(vi) соединение, где R2 представляет собой замещенный 8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло[4.2.0]окт-2-ен-7-ил, и
(vii) 7-этил-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-амин и 7-этенил-1-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-амин
исключаются;
или его соль;
(2) Пролекарство соединения по указанному выше пункту (1);
(3) Соединение по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой необязательно замещенный aциклический разветвленный C3-11 гидрокарбил;
(4) Соединение по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой необязательно замещенный C6-10 арил;
(5) Соединение по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой необязательно замещенную С-связанную 5-14-членную гетероциклическую группу или N-связанную 5-10-членную гетероарильную группу;
(6) Соединение по указанному выше пункту (1), где X представляет собой -NR3- (где R3 определен выше в пункте (1));
(7) Соединение по указанному выше пункту (6), где R3 представляет собой метил, этил или гидроксиэтил;
(8) Соединение по указанному выше пункту (1), где Y1 представляет собой CR3a, Y2 представляет собой CR3b, и Y3 представляет собой CR3c (где R3a, R3b и R3c независимо представляют собой водород, галоген, нитро, циано, необязательно замещенный C1-4 гидрокарбил, необязательно замещенный C1-4 гидрокарбилокси, необязательно замещенный C1-4 гидрокарбилтио, необязательно замещенный амино или ацил, содержащий до 4 атомов углерода;
(9) Соединение по указанному выше пункту (8), где R3a представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный C1-3 алкил или необязательно замещенный C1-3 алкокси, R3b представляет собой водород, и R3c представляет собой водород;
(10) Соединение по указанному выше пункту (9), где R3a представляет собой хлор, бром, метокси или метил;
(11) Соединение по указанному выше пункту (1), где один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой азот;
(12) Соединение по указанному выше пункту (1), где R2 представляет собой необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенную 5-8-членную гетероциклическую группу;
(13) Соединение по указанному выше пункту (1), где R2 представляет собой фенил, который является 2,4,6-тризамещенным, 2,4,5-тризамещенным или 2,4-дизамещенным;
(14) Соединение по указанному выше пункту (1), где Z представляет собой -NR4- (где R4 определен выше в пункте (1)), или кислород;
(15) Соединение по указанному выше пункту (14), где R4 представляет собой водород;
(16) Соединение по указанному выше пункту (1), которое представляет собой
N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-этилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин,
N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин,
N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин,
4-хлор-2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол,
N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1,4-диметил-1H-бензимидазол-2-амин, или
2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-4-метокси-1-метил-1H-бензимидазол, или его соль;
(17) Способ получения соединения по указанному выше пункту (1), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой:
Figure 00000002
где L представляет собой удаляемую группу, выбранную из атома галогена, сульфонилоксигруппы и ацилоксигруппы, и другие символы определены выше в пункте (1), с соединением, представленным формулой:
Figure 00000003
где каждый символ определен выше в пункте (1);
(18) Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по указанному выше пункту (1);
(19) Антагонист рецептора CRF, который представляет собой соединение, представленное формулой (I'):
Figure 00000004
где R1 представляет собой необязательно замещенный гидрокарбил, необязательно замещенную С-связанную гетероциклическую группу, необязательно замещенную N-связанную гетероарильную группу, циано или ацил;
R2 представляет собой необязательно замещенный циклический гидрокарбил или необязательно замещенную гетероциклическую группу;
X представляет собой кислород, серу или -NR3- (где R3 представляет собой водород, необязательно замещенный гидрокарбил или ацил);
Y1, Y2 и Y3, каждый, представляет собой необязательно замещенный углерод или азот, при условии, что один или менее из Y1, Y2 и Y3 представляет собой азот;
Z представляет собой связь, -CO-, кислород, серу, -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- или -NR4CO- (где alk представляет собой необязательно замещенный C1-4 алкилен и R4  представляет собой водород, необязательно замещенный гидрокарбил или ацил); или его соль;
(20) Способ лечения или профилактики заболевания, где задействован рецептор CRF, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества антагониста рецептора CRF по указанному выше пункту (19);
(21) Способ по указанному выше пункту (20), где заболевание, подлежащее лечению или профилактике, выбрано из аффективного расстройства, депрессии или тревоги;
(22) Применение антагониста рецептора CRF по указанному выше пункту (19) для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, где задействован рецептор CRF;
(23) Применение по указанному выше пункту (22), где заболевание, подлежащее лечению или профилактике, выбрано из аффективного расстройства, депрессии или тревоги;
(24) Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, где задействован рецептор CRF, которая включает антагонист рецептора CRF по указанному выше пункту (19);
(25) Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту (24), где заболевание, подлежащее лечению или профилактике, выбрано из аффективного расстройства, депрессии или тревоги; и т.п.
Лучший способ осуществления изобретения
В настоящем описании термин "гидрокарбил" означает одновалентную группу, содержащую только углерод и водород.
В формуле (I) и (I') X представляет собой кислород, серу или -NR3- (где R3 представляет собой водород, необязательно замещенный гидрокарбил или ацил). Таким образом, примеры 5-членного кольца в формуле (I) и (I') включают оксазольное кольцо, тиазольное кольцо и имидазольное кольцо.
Примеры "гидрокарбила" из "необязательно замещенного гидрокарбила", представленного R3 в формуле: -NR3-, включают необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу, необязательно замещенную алициклическую углеводородную группу, необязательно замещенную алициклическую-алифатическую углеводородную группу, необязательно замещенную алициклическую-алициклическую углеводородную группу, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную ароматическую-алифатическую углеводородную группу (аралкильную группу) и т.п.
Примеры указанной алифатической углеводородной группы включают насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую 1-8 атомов углерода (например, алкильную группу), такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил, октил и т.д.; и ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую 2-8 атомов углерода (например, алкенильную группу, алкинильную группу, алкадиенильную группу, алкадиинильную группу и т.д.), такую как винил, аллил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2,4-гексадиенил, 1-гептенил, 1-октенил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 2,4-гексадиинил, 1-гептинил, 1-октинил и т.д.
Примеры указанной алициклической углеводородной группы включают насыщенную алициклическую углеводородную группу, содержащую 3-7 атомов углерода (например, циклоалкильную группу и т.д.), такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; ненасыщенную алициклическую углеводородную группу, содержащую 3-7 атомов углерода (например, циклоалкенильную группу, циклоалкадиенильную группу и т.д.), такую как 1-циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил, 2,4-циклогептадиенил и т.д.; частично насыщенную и конденсированную бициклическую углеводородную группу [предпочтительно, C9-10 частично насыщенную и конденсированную бициклическую углеводородную группу и т.д. (включая те группы, где бензольное кольцо объединено с 5- или 6-членной неароматической циклической углеводородной группой)], такую как 1-инденил, 2-инденил, 1-инданил, 2-инданил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил, 1,2-дигидро-1-нафтил, 1,2-дигидро-2-нафтил, 1,4-дигидро-1-нафтил, 1,4-дигидро-2-нафтил, 3,4-дигидро-1-нафтил, 3,4-дигидро-2-нафтил и т.д.; и т.п. Указанная алициклическая углеводородная группа может быть поперечно-связанной.
Примеры указанной алициклической-алифатической углеводородной группы включают такие группы, где указанная выше алициклическая углеводородная группа и указанная выше алифатическая углеводородная группа объединены, например группы, содержащие 4-14 атомов углерода, такие как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклопентилметил, 2-циклопентенилметил, 3-циклопентенилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, 2-циклогексенилметил, 3-циклогексенилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил, циклогептилэтил, 2-(3,4-дигидро-2-нафтил)этил, 2-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)этил, 2-(3,4-дигидро-2-нафтил)этенил и т.д. (например, C3-7 циклоалкил-C1-4 алкильная группа, C3-7 циклоалкенил-C1-4 алкильная группа, C3-7 циклоалкил-C2-4 алкенильная группа, C3-7 циклоалкенил-C2-4 алкенильная группа, C9-10 частично насыщенная и конденсированная бициклический углеводород-C1-4 алкильная группа, C9-10 частично насыщенные и конденсированные бициклический углеводород-C2-4 алкенильные группы и т.д.).
Примеры указанной алициклической-алициклической углеводородной группы включают С1-4 алкильную группу, замещенную двумя C3-7 циклоалкилами, выбранными из указанной выше алициклической углеводородной группы, например группы, представленные формулой:
Figure 00000005
Примеры указанной ароматической углеводородной группы включают арильную группу, содержащую 6-10 атомов углерода (включая группу, где 5-6-членное неароматическое углеводородное кольцо конденсировано с фенильной группой), такую как фенил, α-нафтил, β-нафтил, 4-инденил, 5-инденил, 4-инданил, 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил, 5,6-дигидро-1-нафтил, 5,6-дигидро-2-нафтил, 5,6-дигидро-3-нафтил, 5,6-дигидро-4-нафтил и т.д.; и т.п.
Примеры указанной ароматической-алифатической углеводородной группы включают аралкильную группу, содержащую 7-14 атомов углерода (C6-10 арил-C1-4 алкильную группу), такую как фенил-C1-4 алкильная группа, например бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил и т.д.; нафтил-C1-4 алкильная группа, такая как α-нафтилметил, α-нафтилэтил, β-нафтилметил, β-нафтилэтил и т.д.; C6-10 арил-C2-4 алкенильная группа, такая как фенил-C2-4 алкенильная группа, например стирил, циннамил и т.д.; и т.п.
Указанная выше "гидрокарбильная" группа может содержать заместитель в положении, которое может быть замещено. Примеры такого заместителя включают галоген, нитро, циано, оксо, (1) необязательно замещенную гетероциклическую группу, (2) необязательно замещенную сульфинильную группу, (3) необязательно замещенную сульфонильную группу, (4) необязательно замещенную гидроксильную группу, (5) необязательно замещенную тиольную группу, (6) необязательно замещенную аминогруппу, (7) ацильную группу, (8) необязательно этерифицированную или амидированную карбоксильную группу, (9) необязательно замещенную фосфорильную группу или т.п.
Примеры заместителя указанной выше (2) необязательно замещенной сульфинильной группы, (3) необязательно замещенной сульфонильной группы, (4) необязательно замещенной гидроксильной группы, (5) необязательно замещенной тиольной группы и (6) необязательно замещенной аминогруппы включают необязательно замещенный гидрокарбил. Примеры "гидрокарбила" из указанной группы необязательно замещенного гидрокарбила включают группы, представленные в качестве примера выше. Такой гидрокарбил может быть замещен одним или несколькими заместителями в положении, которое может быть замещено. Примеры групп заместителей, которые используют в качестве заместителей в необязательно замещенном гидрокарбиле, включают галоген, нитро, циано, гидроксил, тиол, амино и карбоксил.
В качестве необязательно замещенной сульфинильной группы, указанной выше (2), можно, в частности, указать в качестве примера C1-6 алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и т.д.) и C6-10 арилсульфинил (например, фенилсульфинил, нафтилсульфинил и т.д.).
В качестве необязательно замещенной сульфонильной группы, указанной выше (3), можно, в частности, указать в качестве примера C1-6 алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д.) и C6-10 арилсульфонил (например, фенилсульфонил, нафтилсульфонил и т.д.).
В качестве необязательно замещенной гидроксильной группы, указанной выше (4), можно, в частности, указать в качестве примера гидроксил, C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.д.) и C6-10 арилокси (например, фенокси, нафтокси и т.д.).
В качестве необязательно замещенной тиольной группы, указанной выше (5), можно, в частности, указать в качестве примера тиол, C1-6 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио и т.д.) и C6-10 арилтио (например, фенилтио, нафтилтио и т.д.).
В качестве необязательно замещенной аминогруппы, указанной выше (6), можно, в частности, указать в качестве примера амино, моно-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и т.д.), ди-C1-6 алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, этилметиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино и т.д.) и т.п.
Примеры ацильной группы указанной выше (7) включают такую же группу, как ацил для R3.
Примеры сложноэфирной группы или амидной группы в необязательно этерифицированной или амидированной карбоксильной группе, указанной выше в (8), включают сложноэфирную группу с таким же необязательно замещенным гидрокарбилом, как заместитель необязательно замещенной гидроксильной группы, указанной выше в (4), или амидную группу с необязательно замещенной аминогруппой, указанной выше в (6).
В качестве необязательно этерифицированной карбоксильной группы можно, в частности, указать в качестве примера карбоксил, C1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), C6-10 арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил и т.д.), C7-16 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, пентилоксикарбонил и т.д.) и т.п.
В качестве необязательно амидированной карбоксильной группы можно, в частности, указать в качестве примера карбамоил, моно-C1-6 алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и т.д.), ди-C1-6 алкилкарбамоил (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил и т.д.), C6-10 арилкарбамоил (например, фенилкарбамоил, 1-нафтилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил и т.д.), 5-6-членный гетероциклический карбамоил (например, 2-пиридилкарбамоил, 3-пиридилкарбамоил, 4-пиридилкарбамоил, 2-тиенилкарбамоил, 3-тиенилкарбамоил и т.д.) и т.п.
Примеры "ацила", представленного R3 в формуле: -NR3-, включают формил и группу, где карбонильная группа объединена с С1-10 алкильной группой, С2-10 алкенильной группой, С2-10 алкинильной группой, С3-7 циклоалкильной группой, С5-7 циклоалкенильной группой или ароматической группой (например, фенильной группой, пиридильной группой и т.д.) (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил, октаноил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил, кротонил, 2-циклогексенкарбонил, бензоил и т.д.) и т.п.
R3, предпочтительно, представляет собой водород, C1-10 алкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил, и более предпочтительно водород, C1-10 алкил.
В частности, в качестве R3 предпочтительными являются метил, этил, гидроксиэтил и т.п.
R1 в формуле (I) и (I') представляет собой необязательно замещенный гидрокарбил, необязательно замещенную С-связанную гетероциклическую группу, необязательно замещенную N-связанную гетероарильную группу, циано или ацил. В данном описании термин "C-связанная" в указанной "необязательно замещенной С-связанной гетероциклической группе" означает, что R1 является связанным через атом углерода гетероциклической группы R1 с конденсированным бициклическим кольцом, представленным формулой (I). Также термин "N-связанная" в "необязательно замещенной N-связанной гетероарильной группе" означает, что R1 является связанным через атом азота гетероарильной группы R1 с конденсированным бициклическим кольцом, представленным формулой (I).
Примеры "необязательно замещенного гидрокарбила" для R1 включают те же группы, которые представлены в качестве примера для необязательно замещенного гидрокарбила R3.
Примеры "необязательно замещенной гетероциклической группы" в "необязательно замещенной С-связанной гетероциклической группе" для R1 включают те же группы, которые представлены в качестве примера ниже для необязательно замещенной гетероциклической группы R2.
Примеры "гетероарильной группы" в "необязательно замещенной N-связанной гетероарильной группе" для R1 включают 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода в дополнение к одному атому азота (например, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил и т.д.). Указанная гетероарильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C1-6 алкокси, C1-6 алкил, C5-7 циклоалкил, C6-10 арил (указанный арил может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C1-6 алкила, галогенo C1-6 алкила и C1-6 алкокси), C7-14 аралкил (указанный аралкил может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C1-6 алкила, галогенo C1-6 алкила и C1-6 алкокси), гидрокси, гидрокси-C1-6 алкил, C6-10 арилокси (указанный арилокси может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C1-6 алкила, галогенo C1-6 алкила и C1-6 алкокси), C7-14 аралкилокси, C6-10 арилкарбонил, карбоксил, C1-6 алкоксикарбонил, карбамоил, C6-10 арилкарбамоил, амино, C6-10 арилкарбониламино, C1-6 алкилкарбониламино, C1-6 алкоксикарбониламино, C6-10 арилтио, C6-10 арилсульфонил, циано, 5-7-членную гетероциклическую группу и оксо.
Примеры "ацила" для R1 включают такие же группы, как группы, представленные в качестве примера ацила для R3.
Из указанных значений, R1 в формуле (I) и (I') предпочтительно представляет собой необязательно замещенный aциклический разветвленный C3-14 гидрокарбил (предпочтительно aциклический разветвленный C3-7 гидрокарбил, такой как 2-пропил, 3-гексил, 3-пентил, 4-гептил и т.д.), необязательно замещенный C6-10 арил, необязательно замещенную С-связанную 5-14-членную гетероциклическую группу или N-связанную 5-10-членную гетероарильную группу.
R2 в формуле (I) и (I') представляет собой необязательно замещенный циклический гидрокарбил или необязательно замещенную гетероциклическую группу.
Примеры "циклического гидрокарбила" из группы "необязательно замещенный циклический гидрокарбил" для R2 включают С3-7 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), С3-7 циклоалкенильную группу (например, 1-циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил и т.д.), арильную группу, содержащую 6-10 атомов углерода (включая группы, где 5-6-членное неароматическое углеводородное кольцо является конденсированным с фенильной группой), такую как фенил, α-нафтил, β-нафтил, 4-инденил, 5-инденил, 4-инданил, 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил, 5,6-дигидро-1-нафтил, 5,6-дигидро-2-нафтил, 5,6-дигидро-3-нафтил, 5,6-дигидро-4-нафтил и т.д.; и т.п.
Примеры "гетероциклической группы" из "необязательно замещенной гетероциклической группы" для R2 включают (i) 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом серы, один атом азота или один атом кислорода, (ii) 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 2-4 атома азота, (iii) 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота и один атом серы или кислорода, (iv) 8-12-членную конденсированную бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода и т.п. Кроме того, каждая из гетероциклических групп, указанных в (i)-(iv), может быть насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группой, и ненасыщенная гетероциклическая группа может быть либо ароматической, либо неароматической.
Примеры гетероциклической группы для необязательно замещенной гетероциклической группы R2 включают ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу и неароматическую гетероциклическую группу.
Конкретные примеры гетероциклической группы для необязательно замещенной гетероциклической группы включают (i) ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу (например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил и т.д.), (ii) неароматическую гетероциклическую группу (например, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и т.д.) и (iii) конденсированную гетероциклическую группу, такую как 8-12-членная бициклическая или трициклическая гетероциклическая группа (например, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензиндазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизооксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, пирролo[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазолo[4,3-b]пиридазинил, 1,2,5,6-тетрагидро-4H-пирролo[3,2,1-ij]хинолинил и т.д.).
Указанные выше "циклоалкил", "циклоалкенил", "арил" и "гетероциклическая группа" в R2 могут содержать такие же заместители, как группы, представленные в качестве примера для необязательно замещенной гидрокарбильной группы для R3 и, кроме того, в качестве заместителя могут содержать такую же группу, как необязательно замещенная гидрокарбильная группа, указанная для R3.
Кроме того, два из заместителей "циклического гидрокарбила" в "необязательно замещенном циклическом гидрокарбиле" или "гетероциклической группы" в "необязательно замещенной гетероциклической группе" для R2 могут быть объединены друг с другом с образованием конденсированного кольца с циклическим гидрокарбилом или гетероциклической группой. Примеры конденсированного кольца включают, например, ароматическую конденсированную гетероциклическую группу, такую как 8-12-членная ароматическая конденсированная гетероциклическая группа (предпочтительно, гетероциклическая группа, включающая указанную выше 5- или 6-членную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с бензольным кольцом, или гетероциклическая группа, включающая указанную выше 5- или 6-членную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с такой же указанной выше 5- или 6-членной ароматической моноциклической гетероциклической группой или группой, отличной от нее) и т.д. (например бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензиндазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизооксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, пирролo[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазолo[4,3-b]пиридазинил и т.д.); и т.д.
Кроме того, заместитель "циклического гидрокарбила" в "необязательно замещенном циклическом гидрокарбиле" или "гетероциклической группы" в "необязательно замещенной гетероциклической группе" для R2 может объединяться вместе с заместителем: R4 в группах -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- или -NR4CO-, указанных для Z в формулах (I) или (I'), с образованием азотсодержащего конденсированного кольца с циклическим гидрокарбилом или гетероциклической группой R2. Примеры конденсированного кольца включают, например, 8-12-членную бициклическую гетероциклическую группу, образованную путем конденсации бензольного кольца с насыщенной моноциклической гетероциклической группой, содержащей один атом азота, такой как 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-беназепинил и т.п.
Указанные выше "конденсированное кольцо" и "азотсодержащее конденсированное кольцо" могут, кроме того, содержать один-три заместителя, выбранных из ацила (например, ацетила, пропионила и т.д.), амида (например, диметиламинокарбонила, метиламинокарбонила и т.д.), амина (например, диметиламино, метиламино, амино и т.д.), галогена (например, фтора, хлора, брома и т.д.), низшего алкила (например, метила, этила, трифторметила и т.д.) и низшего алкокси (например, метокси, этокси, трифторметокси и т.д.), каждый из которых может быть замещен.
Из указанных значений, R2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный C6-10 арил (более предпочтительно фенил) или необязательно замещенную 5-8-членную (более предпочтительно 5-6-членную) гетероциклическую группу (более предпочтительно пиридил). R2, более предпочтительно, представляет собой фенил, который является 2,4-дизамещенным, 2,4,6-тризамещенным или 2,4,5-тризамещенным двумя или тремя заместителями, или пиридил, который является дизамещенным или тризамещенным двумя или тремя заместителями. Заместители для фенила и пиридила могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и примеры таких заместителей включают ацил (например, ацетил, пропионил и т.д.), амид (например, диметиламинокарбонил, метиламинокарбонил и т.д.), амин (например, диметиламино, метиламино, амино и т.д.), галоген (например, фтор, хлор, бром и т.д.), низший алкил (например, метил, этил, трифторметил и т.д.) и низший алкокси (например, метокси, этокси, трифторметокси и т.д.), каждый из которых может быть замещен.
В формуле (I) и (I'), Y1 представляет собой CR3a или азот, Y2 представляет собой CR3b или азот, и Y3 представляет собой CR3c или азот (где R3a, R3b и R3c независимо представляют собой водород, галоген, нитро, циано, необязательно замещенный гидрокарбил, необязательно замещенный гидрокарбилокси, необязательно замещенный гидрокарбилтио, необязательно замещенный амино или ацил), при условии, что один или менее из Y1, Y2 и Y3 представляет собой азот.
6-Членное кольцо с Y1, Y2 и Y3 формулы (I) и (I') представляет собой кольцо, содержащее один атом азота или менее, такое как бензольное кольцо и пиридиновое кольцо.
Примеры галогена включают фтор, хлор, бром, иод и т.п., предпочтительно хлор и бром.
Примеры "необязательно замещенного гидрокарбила" в R3a, R3b и R3c включают такие же группы, как группы, представленные в качестве примера для необязательно замещенного гидрокарбила R3. Из них необязательно замещенный C1-3 алкил является предпочтительным, и незамещенный C1-3 алкил, C1-3 алкил, замещенный гидрокси, и C1-3 алкил, замещенный амино (например, диметиламино, метиламино, пирролидин и т.д.) являются более предпочтительными. Примеры гидрокарбила для указанных "необязательно замещенного гидрокарбилокси" и "необязательно замещенного гидрокарбилтио" в R3a, R3b и R3c включают такие же группы, как группы, представленные в качестве примера для необязательно замещенного гидрокарбила в R3. В частности, гидрокарбил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, является предпочтительным.
Из указанных групп необязательно замещенный C1-3 алкокси является предпочтительным, и замещенный C1-3 алкокси и галогенированный замещенный C1-3 алкокси являются более предпочтительными, в частности, предпочтительными являются метокси, дифторметокси и трифторметокси. Примеры необязательно замещенного амино" для R3a, R3b и R3c включают аминогруппу, N-монозамещенную аминогруппу и N,N-дизамещенную аминогруппу. Примеры указанных замещенных аминогрупп включают группы, содержащие один или два заместителя, выбранных из необязательно замещенной гидрокарбильной группы (например, С1-8 алкильной группы, С3-7 циклоалкильной группы, С2-8 алкенильной группы, С2-8 алкинильной группы, С3-7 циклоалкенильной группы, С6-10 арильной группы, которая может содержать С1-4 алкильную группу, и т.д.), необязательно замещенной гетероциклической группы (например, такой же группы, как необязательно замещенная гетероциклическая группа в R2), или группы формулы: -COR3d (где R3d представляет собой атом водорода, или необязательно замещенную гидрокарбильную группу, или необязательно замещенную гетероциклическую группу. Что касается “гидрокарбильной группы” или “гетероциклической группы” в "необязательно замещенной гидрокарбильной группе" или "необязательно замещенной гетероциклической группе", указанной для R3d, они могут содержать такой же заместитель, как указанный для “гидрокарбильной группы” или “гетероциклической группы” в “необязательно замещенном гидрокарбиле" для R3 или "необязательно замещенной гетероциклической группе” для R2, предпочтительно, С1-10 ацильную группу (например, С2-7 алканоил, бензоил, никотиноил и т.д.). Конкретные примеры таких групп включают метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, фениламино, N-метил-N-фениламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино, никотиноиламино и т.п.
Кроме того, две группы в указанных замещенных аминогруппах могут объединяться с образованием азотсодержащего 5-7-членного кольца (например, пиперидино, пиперазинo, морфолинo, тиоморфолинo и т.д.).
Примеры ацила для R3a, R3b и R3c включают такие же группы, как группы, представленные в качестве примера ацила для R3. В частности, ацил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода, является предпочтительным.
В формуле (I) и (I'), Y1, Y2 и Y3, предпочтительно, представляют собой CR3a, CR3b и CR3c, соответственно, или один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой азот. R3a, R3b и R3c, предпочтительно, представляют собой водород, галоген, циано, ацил, C1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси (например, метил, этил, гидроксиметил), амино и C1-4 алкокси (например, метокси, этокси). В качестве R3a хлор, бром, метокси и метил являются более предпочтительными.
В формуле (I) и (I') Z представляет собой связь, -CO-, кислород (-O-), серу (-S-), -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- или -NR4CO-.
Указанный alk представляет собой необязательно замещенный C1-4 алкилен, такой как метилен, этилен, пропилен, бутилен и т.п.
R4  представляет собой водород, необязательно замещенный гидрокарбил или ацил. "Необязательно замещенный гидрокарбил" и "ацил" для R4 включают такие же группы, как группы, представленные в качестве примера необязательно замещенной гидрокарбильной группы и ацила для R3.
Кроме того, R4  может объединяться вместе с заместителем циклического гидрокарбила или гетероциклической группы в необязательно замещенном гидрокарбиле или необязательно замещенной гетероциклической группе R2 с образованием кольца. Примеры указанного кольца включают такие же кольца, как группы, представленные в качестве примера колец, образованных двумя заместителями R2, указанными выше.
При условии, что (i) соединение, где X представляет собой -NH- и R2 представляет собой необязательно замещенное тиофеновое кольцо,
(ii) соединение, где R1 представляет собой циано, R3c представляет собой метил, замещенный тремя заместителями, один из которых представляет собой ацил, а другие два могут образовывать кольцо,
(iii) a) 6-амино-2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбонитрил,
b) N-{7-циано-2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-6-ил}ацетамид,
c) 6-амино-2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбоксамид, и
d) 6-{[(аллиламино)карбонотиоил]амино}-2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбоксамид,
(iv) 4-({2-[(4-хлорфенил)амино]-1,7-диметил-1H-бензимидазол-5-ил}окси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид,
(v) N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-7-метил-1H-бензимидазол-2-амин,
(vi) соединение, где R3 представляет собой замещенный гетероарилметил, R2 представляет собой 4-пиперидинил, содержащий заместитель в 1-положении,
(vii) 6-хлор-4-метил-N-пиперидин-4-ил-1H-бензимидазол-2-амин, и
(viii) соединение, где R2 представляет собой замещенный 8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло[4.2.0]окт-2-ен-7-ил, исключаются из соединений формулы (I).
В качестве предпочтительного соединения формулы (I) и (I') можно указать соединение, где X представляет собой NR3 (где R3 предпочтительно представляет собой метил, этил, гидроксиэтил и т.д.); Y1 представляет собой CR3a (где R3a предпочтительно представляет собой H, Me, галоген (например, F, Cl, Br), циано, ацил, алкокси и т.д.), Y2 представляет собой CR3b (где R3b предпочтительно представляет собой H, Me, галоген (например, F, Cl, Br) и т.д.) или азот и Y3 представляет собой CR3c (где R3c предпочтительно представляет собой H, Me, галоген (например, F, Cl, Br) и т.д.) или азот; Z представляет собой NR4 (где R4 предпочтительно представляет собой H, C1-4 алкил и т.д.) или кислород; R1 представляет собой необязательно замещенный aциклический разветвленный C3-7 гидрокарбил (в частности, 2-пропил, 3-гексил, 3-пентил, 4-гептил); и R2 представляет собой необязательно замещенный C6-10 арил (в частности, фенил, более предпочтительно, ди- или три-замещенный фенил) или необязательно замещенный пиридил (в частности, пиридил, более предпочтительно, ди- или три-замещенный пиридил). Из указанных групп особенно предпочтительным является соединение, где R1 представляет собой 3-пентил, 3-гексил или 4-гептил, X представляет собой NR3, R3 представляет собой метил, этил или гидроксиэтил, Y1 представляет собой CR3a, Y2 представляет собой CR3b, Y3 представляет собой CR3c, R3a представляет собой хлор, бром, метокси или метил, R3b представляет собой водород, R3c представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, который является 2,4,6-тризамещенным, 2,4,5-тризамещенным или 2,4-дизамещенным группами заместителей, или пиридил, который является тризамещенным или дизамещенным группами заместителей. Примеры заместителей для фенила и пиридила включают ацил, такой как ацетил и пропионил, амид, такой как диметиламинокарбонил и метиламинокарбонил, амин, такой как диметиламино, метиламино и амино, галоген, такой как фтор, хлор и бром, низший алкил, такой как метил, этил и трифторметил, и низший алкокси, такой как метокси, этокси и трифторметокси, каждый из которых может быть замещен.
Соединение (I) или (I') могут быть в форме пролекарства этого соединения. Пролекарство соединения (I) или (I') относится к соединению, которое преобразовывается в соединение (I) или (I') при взаимодействии с ферментом, желудочной кислотой или т.п. в физиологических условиях организма, а именно, (i) соединению, которое преобразовывается в соединение (I) или (I') путем ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или т.п., и (ii) соединению, которое преобразовывается в соединение (I) или (I') в результате гидролиза при взаимодействии с желудочной кислотой или т.п. Примеры используемого пролекарства соединения (I) или (I') включают соединение или его соль, где гидроксильная группа в соединении (I) или (I') является ацилированной, алкилированной, фосфорилированной или преобразованной в борат (например, соединение или его соль, где гидроксильная группа в соединении (I) или (I') является преобразованной в ацетилокси, пальмитоилокси, пропаноилокси, пивалоилокси, сукцинилокси, фумарилокси, аланилокси, диметиламинометилкарбонилокси и т.д.), соединение или его соль, где карбоксильная группа в соединении (I) или (I') является этерифицированной или амидированной (например, соединение или его соль, где карбоксильная группа в соединении (I) или (I') подвергается этильной этерификации, фенильной этерификации, карбоксиоксиметильной этерификации, диметиламинометильной этерификации, пивалоилоксиметильной этерификации, этоксикарбонилоксиэтильной этерификации, фталидильной этерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метильной этерификации, циклогексилоксикарбонильной этерификации или преобразованию в метиламид и т.д.), или т.п. Такие пролекарства можно получить в соответствии со способом, известным per se, или его модификацией.
Кроме того, пролекарство соединения (I) или (I') может представлять собой соединение или его соль, которое преобразовывается в соединение (I) или (I') в физиологических условиях, как описано в “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, Hirokawa Shoten, 1990; pages 163-198.
Общий способ синтеза
Получение соединения формулы (I) или его соли по настоящему изобретению описано ниже. Представленные ниже примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие настоящее изобретение. Специалисты в данной области могут использовать альтернативные способы.
Способ получения соединения (I) или его соли по настоящему изобретению представлен на примере следующих способов.
(Схема 1)
Figure 00000006
где R1a представляет собой необязательно замещенный гидрокарбил, необязательно замещенную С-связанную гетероциклическую группу, необязательно замещенный N-связанный гетероарил или ацил, Ar представляет собой необязательно замещенный арил, L1 представляет собой удаляемую группу (например, атом галогена, такой как хлор, бром и иод и т.д., сульфонилоксигруппу, такую как п-толуолсульфонилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа и трифторметансульфонилоксигруппа и т.д., и ацилоксигруппу, такую как ацетилоксигруппа и бензоилоксигруппа и т.д.), и каждый из других символов определен выше.
Соединение (III) или его соль можно получить путем галогенирования, сульфонилирования или ацилирования соединения (II) или его соли с использованием агента галогенирования, агента сульфонилирования или агента ацилирования, соответственно.
Примеры агента галогенирования включают оксихлорид фосфора, оксибромид фосфора, трихлорид фосфора, трибромид фосфора, пентахлорид фосфора, хлор, бром и тионилхлорид. Агент галогенирования используют в количестве от 1 моль до избыточного количества в расчете на 1 моль соединения (II) или в качестве растворителя.
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, сложные эфиры, такие как этилацетат, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированный углеводород, такой как хлороформ и дихлорметан, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон, кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (II) или его соли, а также от других условий, она составляет от 0 до 200oC, предпочтительно от 20 до 150oC. Время реакции составляет от 10 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 12 часов.
Полученное, таким образом, соединение (III) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
Когда L1 представляет собой сульфонилокси или ацилоксигруппу в соединении (III) или его соли, соединение (III) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (II) с агентом сульфонилирования или агентом ацилирования после обработки основанием соединения (II).
Основание может представлять собой, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия и т.д., гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия и т.д., карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия и карбонат калия и т.д., соль цезия, такую как карбонат цезия и т.д., гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и гидрид калия и т.д., амид натрия, алкоксид, такой как метоксид натрия и этоксид натрия и т.д., амин, такой как триметиламин, триэтиламин и диизопропилэтиламин и т.д., циклический амин, такой как пиридин и т.д.
Примеры агента сульфонилирования включают п-толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, трифторметансульфонилхлорид и т.д. Агент сульфонилирования используют в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль в расчете на 1 моль соединения (II).
Примеры агента ацилирования включают ацетилхлорид, бензоилхлорид и т.д. Агент ацилирования используют в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль в расчете на 1 моль соединения (II).
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (II) или его соли, а также от других условий, она составляет от 0 до 200oC, предпочтительно 0 до 150oC. Время реакции составляет от 10 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 12 часов.
Полученное, таким образом, соединение (III) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
Соединение (Ia) или его соль, которое охватывается соединением (I) по настоящему изобретению, можно получить путем взаимодействия соединения (III) с ArZH.
На этой стадии используют от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль соединения, представленного ArZH, или его соли в расчете на 1 моль соединения (III) или его соли.
Эту реакцию можно осуществлять в щелочных условиях. Основание может представлять собой, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия и т.д., гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия и т.д., карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия и карбонат калия и т.д., соль цезия, такую как карбонат цезия и т.д., гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и гидрид калия и т.д., амид натрия, алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия и т.д., амин, такой как триметиламин, триэтиламин и диизопропилэтиламин и т.д., циклический амин, такой как пиридин и т.д.
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон, кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении или не использовать.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (III) или его соли, а также от других условий реакции, она составляет от 0 до 200°C, предпочтительно от 20 до 150 °C, или реакционную смесь можно подвергать нагреву при помощи микроволнового облучения. Время реакции составляет от 5 минут до 48 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.
Полученное, таким образом, соединение (Ia) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
(Схема 2)
Figure 00000007
где R5 представляет собой водород и необязательно замещенный гидрокарбил, R3 и R5 могут быть объединены друг с другом с образованием кольца, R6 и R7 представляют собой необязательно замещенный гидрокарбил, L2 и L3 представляют собой атомы галогена, такого как хлор, бром и иод, и каждый из других символов определен выше.
Соединение (IIa) или его соль можно получить путем обработки соединения (IV) 1,1'-карбонилдиимидазолом, фосгеном, трифосгеном, алкилгалогенформиатом, таким как этилхлороформиат, фенилгалогенформиатом, таким как фенилхлороформиат, или мочевиной и т.д. Соединение (IV) или его соль в основном являются коммерчески доступными, или их можно получить из нитропроизводных, соответствующих соединению (IV).
На этой стадии используют от 1 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль агента циклизации или его соли на 1 моль соединения (IV) или его соли.
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон, кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении или не использовать.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (IV) или его соли, а также от других условий реакции, она составляет от 0 до 150°C, предпочтительно от 20 до 100°C. Время реакции составляет от 5 минут до 48 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.
Полученное, таким образом, соединение (IIa) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
Соединение (IIb) или его соль можно получить путем реакции Гриньяра соединения (IIa) или его соли с R6MgL2 и R7MgL3. Когда R6 имеет такое же значение, как R7 в соединении (IIb), на этой стадии можно использовать R6MgL2. Когда R6 имеет значение, отличное от R7 в соединении (IIb), реакции Гриньяра можно осуществлять постадийно с использованием R6MgL2 и R7MgL3 на этой стадии.
На этой стадии используют от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль соединения, представленного R6MgL2 и R7MgL3, или его соли на 1 моль соединения (IIa) или его соли.
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении или не использовать.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (IIa) или его соли, а также от других условий реакции, она составляет от -20 до 150°C, предпочтительно от 0 до 100°C. Время реакции составляет от 5 минут до 24 часов, предпочтительно от 5 минут до 12 часов.
Полученное, таким образом, соединение (IIb) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
Соединение (IIc) или его соль можно получить путем дегидратации соединения (IIb) или его соли при помощи кислоты, и олефин затем восстанавливают с использованием подходящего восстановителя или каталитического гидрирования.
Кислота может представлять собой, например, неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и тионилхлорид и т.д., и обычную органическую кислоту, такую как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и метансульфоновая кислота и т.д., а также кислоту Льюиса.
На стадии дегидратации используют от 1 моль до избыточного количества кислоты в расчете на 1 моль соединения (IIb) или его соли, или кислоту можно использовать в качестве растворителя.
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон, кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении или не использовать.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (IIb) или его соли, а также от других условий реакции, она составляет от 0 до 200°C, предпочтительно от 20 до 150°C. Время реакции составляет от 5 минут до 48 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.
Полученный, таким образом, олефин может быть выделен и очищен известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
На стадии восстановления восстановитель, предпочтительно, представляет собой борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия и триацетоксиборогидрид натрия. Каталитическое гидрирование можно осуществлять на этой стадии. Примеры катализатора включают палладиевый катализатор, такой как палладиевая чернь, оксид палладия, сульфат палладия-бария, палладий на углероде, гидроксид палладия, платиновый катализатор, такой как платиновая чернь, оксид платины и платина на углероде, или никелевый катализатор, такой как восстановленный никель, окисленный никель и никель Ренея.
На этой стадии используют от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль восстановителя на 1 моль олефина или его соли.
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон, кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от олефина или его соли, а также от других условий реакции, она составляет от 0 до 150°C, предпочтительно от 0 до 100°C. Время реакции составляет от 5 минут до 48 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.
Полученное, таким образом, соединение (IIc) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
(Схема 3)
Figure 00000008
где каждый символ определен выше.
Получение соединения (Ic) или его соли, которые охватываются соединением (I) по настоящему изобретению, из соединения (Ib) или его соли можно осуществить аналогично получению соединения (IIb), как показано на Схеме 2.
Получение соединения (Id) или его соли, которые охватываются соединением (I) по настоящему изобретению, из соединения (Ic) или его соли можно осуществить аналогично получению соединения (IIc), как показано на Схеме 2.
(Схема 4)
Figure 00000009
где каждый символ определен выше.
Получение соединения (IId) или его соли из соединения (IIa) или его соли можно осуществить аналогично получению соединения (IIb), как показано на Схеме 2.
(Схема 5)
Figure 00000010
где каждый символ определен выше.
Получение соединения (Ie) или его соли, которые охватываются соединением (I) по настоящему изобретению, из соединения (Ib) или его соли можно осуществить аналогично получению соединения (IIb), как показано на Схеме 2.
(Схема 6)
Figure 00000011
где R1b представляет собой необязательно замещенный гидрокарбил и необязательно замещенную С-связанную гетероциклическую группу, R1c представляет собой необязательно замещенный гидрокарбил, необязательно замещенную С-связанную гетероциклическую группу и необязательно замещенный N-связанный гетероарил, R8 и R9 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный гидрокарбил, гидрокси и необязательно замещенный алкокси, и могут быть объединены друг с другом с образованием кольца,
Figure 00000012
представляет собой гетероарил, L4 представляет собой атом галогена, такой как хлор, бром и иод, каждый из других символов определен выше.
Соединение (VI) или его соль можно получить путем галогенирования соединения (V) или его соли с использованием агента галогенирования.
Примеры агента галогенирования включают хлор, бром, иод, тионилхлорид, хлорид меди(I), хлорид меди(II), бромид меди(I), бромид меди(II), хлорид натрия, бромид натрия, иодид натрия, иодид калия и т.д. Агент галогенирования используют в количестве от 0,5 моль до 10 моль, предпочтительно от 0,5 моль до 5 моль на 1 моль соединения (V).
На этой стадии можно получить соединение диазониевого типа до введения атома галогена. Примеры агента для получения соединения диазониевого типа включают нитрит натрия, нитрит калия и трет-бутилнитрит и т.д. Такой агент используют в количестве от 1 моль до 10 моль, предпочтительно от 1 моль до 5 моль на 1 моль соединения (V).
Эту реакцию можно осуществить в кислотных условиях. Примеры кислот включают неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и сульфат меди и т.д., а также кислоты Льюиса. Кислоту используют в количестве от 2 моль до избыточного количества в расчете на 1 моль соединения (V).
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон, кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (V) или его соли, а также от других условий, она составляет от -20 до 150oC, предпочтительно от 0 до 100oC. Время реакции составляет от 10 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 12 часов.
Полученное, таким образом, соединение (VI) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
Когда R1c представляет собой необязательно замещенный гидрокарбил, необязательно замещенную С-связанную гетероциклическую группу в соединении (IIe) или его соли, соединение (IIe) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (VI) с R1bBR8R9 или его солью в присутствии палладиевого катализатора, предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и трис(дибензилиденацетат)дипалладия(0), каталитического количества фосфинового лиганда, предпочтительно 2-(дициклогексилфосфино)бифенила, 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила (S-Phos) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (X-Phos), и основания в соответствии с процедурой реакции связывания Сузуки (Organic Synthesis via Boranes, vol. 3: Suzuki coupling, A.Suzuki and H.C.Brown, Aldrich, 2002) и модифицированными способами, или триалкиларилолова, такого как арилтриметилолово или арилтрибутилолово и т.д., или его соли и необязательных добавок, в соответствии с процедурой связывания Стилле (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 504 (1986)) и модифицированными способами.
Когда R1c представляет собой
Figure 00000013
в соединении (IIe), соединение (IIe) или его соль также можно получить путем взаимодействия соединения (VI) или его соли с
Figure 00000012
или его солью в присутствии палладиевого катализатора, предпочтительно ацетата палладия(II) или агента на основе меди, предпочтительно ацетата меди(II). Можно использовать каталитическое количество фосфинового лиганда, предпочтительно 2-(дициклогексилфосфино)бифенила. Эту реакцию можно осуществить в соответствии с процедурой of Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722) и Lam et. al. (Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941) и модифицированными способами.
(Схема 7)
Figure 00000014
где каждый символ определен выше.
Соединение (VII) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (VI) или его соли через реакцию литиирования или связывания с агентом на основе бора.
Когда реакцию осуществляют через литиирование, примеры агента на основе бора включают триалкилборат, предпочтительно триизопропилборат.
На этой стадии используют от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль агента на основе бора на 1 моль соединения (VI) или его соли.
Агент литиирования может представлять собой, например, алкиллитий, предпочтительно н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий, и его используют в количестве от 1 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (VI) или его соли.
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, и галогенированный углеводород, такой как хлороформ и дихлорметан. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (VI) или его соли, а также от других условий, она составляет от -100 до 100oC, предпочтительно от -80 до 50oC. Время реакции составляет от 10 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 12 часов.
Когда осуществляют реакцию связывания с использованием металлического катализатора, примеры агента на основе бора включают 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и бис(пинаколято)диборан.
На этой стадии используют от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль агента на основе бора на 1 моль соединения (VI) или его соли.
Палладиевый катализатор, предпочтительно диацетат палладий(II), каталитическое количество фосфинового лиганда, предпочтительно 2-(дициклогексилфосфино)бифенила, и основания можно использовать в соответствии с процедурой, описанной в J. Org. Chem., 62, 6458 (1997) и модифицированными способами.
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон, кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении или не использовать.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (VI) или его соли, а также от других условий, она составляет от 0 до 200oC, предпочтительно от 20 до 150oC. Время реакции составляет от 10 минут до 48 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
Полученное, таким образом, соединение (VII) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
Получение соединения (IIe) или его соли из соединения (VII) или его соли можно осуществить аналогично получению соединения (IIe), как показано на Схеме 6.
(Схема 8)
Figure 00000015
где каждый символ определен выше.
Получение соединения (VIII) или его соли из соединения (VI) или его соли можно осуществить аналогично получению соединения (III) или его соли по Схеме 1.
Получение соединения (IX) или его соли из соединения (VIII) или его соли можно осуществить аналогично получению соединения (Ia) или его соли по Схеме 1.
Получение соединения (If) или его соли, которые охватываются соединением (I) по настоящему изобретению, из соединения (IX) или его соли можно осуществить аналогично получению соединения (IIe) или его соли по Схеме 6.
(Схема 9)
Figure 00000016
где R10 и R11 представляют собой водород и необязательно замещенный гидрокарбил, и каждый из других символов определен выше.
Соединение (X) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (V) или его соли с нитритом натрия, и полученную диазониевую соль восстанавливают с использованием подходящего восстановителя.
На этой стадии используют от 1 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль нитрита натрия на 1 моль соединения (V) или его соли.
Примеры восстановителя включают борогидрид щелочного метала, предпочтительно борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия и триацетоксиборогидрид натрия, металл, предпочтительно Fe, Zn, Sn и SnCl2, и металлический катализатор, палладиевый катализатор, такой как палладиевая чернь, оксид палладия, сульфат палладия-бария, палладий на углероде, гидроксид палладия, платиновый катализатор, такой как платиновая чернь, оксид платины и платина на углероде, или никелевый катализатор, такой как восстановленный никель, окисленный никель и никель Ренея. Восстановитель используют в количестве от каталитического количества до избыточного количества в расчете на 1 моль соединения (V).
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении или не использовать.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (V) или его соли, а также от других условий, она составляет от -20 до 150oC, предпочтительно от 0 до 100oC. Время реакции составляет от 10 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 12 часов.
Полученное, таким образом, соединение (X) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
Соединение (IIf) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (X) или его соли с соединением (XI) или его солью.
На этой стадии используют от 1 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль соединения (XI) или его соли на 1 моль соединения (X) или его соли.
Можно использовать кислоту, например неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота и азотная кислота и т.д., и обычную органическую кислоту, такую как муравьиная кислота, уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и метансульфоновая кислота и т.д., а также кислоту Льюиса.
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон, кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (V) или его соли, а также от других условий, она составляет от 0 до 200oC, предпочтительно от 20 до 150oC. Время реакции составляет от 10 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 12 часов.
Полученное, таким образом, соединение (IIf) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
(Схема 10)
Figure 00000017
где каждый символ определен выше.
Получение соединения (IIg) или его соли из соединения (V) или его соли можно осуществить аналогично получению соединения (IIf) или его соли по Схеме 9.
(Схема 11)
Figure 00000018
где R12 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкилкарбонил (например, формил, метилкарбонил и этилкарбонил и т.д.), фенилкарбонил, С1-6 алкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил и т.д.), фенилоксикарбонил (например, бензоксикарбонил), C7-10 аралкилкарбонил (например, бензилоксикарбонил), C7-10 аралкил (например, бензил и 4-метоксибензил и т.д.), тритил, фталоил и т.д. Заместитель в каждой из групп, перечисленных выше, может представлять собой атом галогена (например, фтор, хлор, бром и иод и т.д.), С1-6 алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил и бутилкарбонил и т.д.) и нитрогруппу, и каждый из других символов определен выше.
Соединение (IIa) или его соль также можно получить с использованием процедуры, показанной на Схеме 11.
Соединение (XIV) или его соль можно получить путем нитрования соединения (XIII) или его соли с использованием агента нитрования. Соединение (XIII) или его соль в основном являются коммерчески доступными, или их можно получить из анилиновых производных, соответствующих соединению (XIII), обычным способом ацетилирования.
Примеры агента нитрования включают азотные кислоты (например, дымящую азотную кислоту, раствор азотной кислоты и серной кислоты и т.д.), нитраты (например, нитрат натрия, нитрат калия, нитрат серебра, нитрат аммония, бензоилнитрат, нитрат бензилтрифенилфосфония, субнитрат висмута и т.д.). Агент нитрования используют в количестве от 0,5 моль до 50 моль, или его можно использовать в качестве растворителя, предпочтительно, в количестве от 0,5 моль до 30 моль на 1 моль соединения (XIII).
Эту реакцию также осуществляют в присутствии добавок. Примеры добавок включают ангидриды (например, уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, ангидрид метансульфоновой кислоты и т.д.), хлорангидриды кислот (например, тионилхлорид и т.д.), кислоты (например, уксусную кислоту, метансульфоновую кислоту и т.д.), металлы (например, железо и т.д.).
Добавку используют в количестве от 0,5 моль до 50 моль, предпочтительно 0,5 моль до 30 моль на 1 моль соединения (XIII).
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, уксусную кислоту, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и т.д. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении или не использовать. Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (XIII) или его соли, а также от других условий реакции, она составляет от -20 до 150°C, предпочтительно от 0 до 100°C. Время реакции составляет от 5 минут до 48 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов. Полученное, таким образом, соединение (XIV) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
Соединение (XV) или его соль можно получить путем деацетилирования соединения (XIV) или его соли с использованием кислоты или основания, и затем восстановления нитрогруппы с использованием подходящего восстановителя или каталитического гидрирования.
Кислота может представлять собой, например, неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и тионилхлорид и т.д., и обычную органическую кислоту, такую как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и метансульфоновая кислота и т.д., а также кислоту Льюиса.
Основание может представлять собой, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия и т.д., гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия и т.д., карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия и карбонат калия и т.д., соль цезия, такую как карбонат цезия и т.д., гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и гидрид калия и т.д., амид натрия, алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия и т.д.
На стадии деацетилирования используют от 1 моль до избыточного количества кислоты или основания в расчете на 1 моль соединения (XIV) или его соли, или кислоту можно использовать в качестве растворителя.
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон, кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении, или не использовать.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (XIV) или его соли, а также от других условий реакции, она составляет от 0 до 200°C, предпочтительно от 20 до 150°C. Время реакции составляет от 5 минут до 48 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.
Полученные, таким образом, нитросоединения могут быть выделены и очищены известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
На стадии восстановления восстановитель, предпочтительно, представляет собой борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия и триацетоксиборогидрид натрия. Каталитическое гидрирование можно осуществлять на этой стадии. Примеры катализатора включают палладиевый катализатор, такой как палладиевая чернь, оксид палладия, сульфат палладия-бария, палладий на углероде, гидроксид палладия, платиновый катализатор, такой как платиновая чернь, оксид платины и платина на углероде, или никелевый катализатор, такой как восстановленный никель, окисленный никель и никель Ренея.
На этой стадии используют от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль восстановителя на 1 моль нитросоединений или их солей.
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон, кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (XIV) или его соли, а также от других условий реакции, она составляет от 0 до 150°C, предпочтительно от 0 до 100°C. Время реакции составляет от 5 минут до 48 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.
Полученное, таким образом, соединение (XV) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
Получение соединения (XVI) или его соли из соединения (XV) или его соли можно осуществить аналогично получению соединения (IIa), как показано на Схеме 2.
Соединение (XVII) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (XVI) с R12-L2 или ангидридом (R12)2O.
На этой стадии используют от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль соединения, представленного R12-L2 или ангидридом (R12)2O, или его соли на 1 моль соединения (XVI) или его соли.
Эту реакцию можно осуществлять в щелочных условиях. Основание может представлять собой, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия и т.д., гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия и т.д., карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия и карбонат калия и т.д., соль цезия, такую как карбонат цезия и т.д., гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и гидрид калия и т.д., амид натрия, алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия и т.д., амин, такой как триметиламин, триэтиламин и диизопропилэтиламин и т.д., циклический амин, такой как пиридин, 4-диметиламинопиридин, DBU и т.д.
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон, кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении или не использовать.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (XVI) или его соли, а также от других условий реакции, она составляет от 0 до 200°C, предпочтительно от 20 до 150°C, или реакционную смесь можно подвергать нагреву при помощи микроволнового облучения. Время реакции составляет от 5 минут до 48 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.
Полученное, таким образом, соединение (XVII) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
Получение соединения (XVIII) или его соли из соединения (XVII) или его соли можно осуществить аналогично получению соединения (XVII).
Соединение (IIa) или его соль можно получить путем удаления защиты у соединения (XVIII) или его соли с использованием кислоты или основания, или каталитического гидрирования.
Кислота может представлять собой, например, неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и тионилхлорид и т.д., и обычную органическую кислоту, такую как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и метансульфоновая кислота и т.д., а также кислоту Льюиса.
Основание может представлять собой, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия и т.д., гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия и т.д., карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия и карбонат калия и т.д., соль цезия, такую как карбонат цезия и т.д., гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и гидрид калия и т.д., амид натрия, алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия и т.д.
Каталитическое гидрирование можно осуществлять на этой стадии. Примеры катализатора включают палладиевый катализатор, такой как палладиевая чернь, оксид палладия, сульфат палладия-бария, палладий на углероде, гидроксид палладия, платиновый катализатор, такой как платиновая чернь, оксид платины и платина на углероде, или никелевый катализатор, такой как восстановленный никель, окисленный никель и никель Ренея.
На этой стадии используют от 1 моль до избыточного количества кислоты или основания в расчете на 1 моль соединения (XVIII) или его соли, или кислоту можно использовать в качестве растворителя.
Примеры растворителя, не оказывающего какого-либо негативного влияния на реакцию, включают воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон, кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Такие растворители можно использовать путем их смешивания в подходящем соотношении или не использовать.
Хотя температура реакции может варьировать в зависимости от используемого соединения (XVIII) или его соли, а также от других условий реакции, она составляет от 0 до 200°C, предпочтительно от 20 до 150°C. Время реакции составляет от 5 минут до 48 часов, предпочтительно от 5 минут до 24 часов.
Полученные, таким образом, соединения могут быть выделены и очищены известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, растворением с переносом и хроматографией.
Исходное соединение для соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением может быть в форме соли, включая соль с неорганической кислотой (например, хлористоводородной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой и серной кислотой и т.д.) и соль с органической кислотой (например, уксусной кислотой, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, яблочной кислотой, щавелевой кислотой, бензойной кислотой, метансульфоновой кислотой и бензолсульфоновой кислотой и т.д.). Когда какое-либо из этих соединений содержит кислотную группу, такую как -COOH и т.д., может быть образована соль с неорганическим основанием (например, щелочным металлом или щелочно-земельным металлом, таким как натрий, калий, кальций и магний, аммиаком и т.д.) или с органическим основанием (например, три-C1-3 алкиламином, таким как триэтиламин и т.д.).
В каждой реакции, описанной выше, когда исходное соединение содержит в качестве заместителя аминогруппу, амидную группу, гадразиногруппу, группу мочевины, карбоксильную группу или гидроксильную группу, тогда такая группа может быть дериватизирована с использованием защитной группы, обычно используемой в химии пептидов, которую отщепляют после реакции, если это желательно, с получением желаемого соединения.
Защитная группа для аминогруппы, амидной группы и группы мочевины может представлять собой, например, необязательно замещенный C1-6 алкилкарбонил (например, формил, метилкарбонил и этилкарбонил и т.д.), фенилкарбонил, С1-6 алкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил и т.д.), фенилоксикарбонил (например, бензоксикарбонил), C7-10 аралкилкарбонил (например, бензилоксикарбонил), C7-10 аралкил (например, бензил и 4-метоксибензил и т.д.), тритил, фталоил и т.д. Заместитель в каждой из групп, перечисленных выше, может представлять собой атом галогена (например, фтор, хлор, бром и иод и т.д.), С1-6 алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил и бутилкарбонил и т.д.) и нитрогруппу, и таких заместителей может быть от 1 до около 3.
Защитная группа для карбоксильной группы может представлять собой, например, необязательно замещенный C1-6 алкил (например, метил, этил, n-пропил, i-пропил, n-бутил и трет-бутил и т.д.), фенил, тритил и силил и т.д. Заместитель в каждой из групп, перечисленных выше, может представлять собой атом галогена (например, фтор, хлор, бром и иод и т.д.), С1-6 алкилкарбонил (например, формил, метилкарбонил, этилкарбонил и бутилкарбонил и т.д.) и нитрогруппу, и таких заместителей может быть от 1 до около 3.
Защитная группа для гидроксильной группы может представлять собой, например, необязательно замещенный C1-6 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил и т.д.), фенил, С7-10 аралкил (например, бензил и т.д.), С1-6 алкилкарбонил (например, формил, метилкарбонил и этилкарбонил и т.д.), фенилоксикарбонил (например, бензоксикарбонил и т.д.), C7-10 аралкилкарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.), пиранил, фуранил, силил и т.д. Заместитель в каждой из групп, перечисленных выше, может представлять собой атом галогена (например, фтор, хлор, бром и иод и т.д.), С1-6 алкил, фенил, С7-10 аралкил, нитро и т.д., и таких заместителей может быть от 1 до около 4.
Способ удаления защитной группы представляет собой способ, известный per se, или аналогичный способ, такой как обработка, например, кислотой, основанием, восстановителем, УФ-светом, гидразином, фенилгидразином, N-метилдитиокарбаматом натрия, тетрабутиламмонияфторидом, ацетатом палладия и т.д.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или (I') по настоящему изобретению, как ожидается, должна быть полезной для лечения и профилактики заболеваний, в которых задействован CRF, таких как депрессия, большая депрессия, биполярная депрессия, дистимия, сезонные аффективные расстройства, повторяющаяся депрессия, послеродовая депрессия, симптом подавленности, маниакальный симптом, тревога, генерализованное тревожное состояние, синдром тревоги, паническое расстройство, навязчивый страх, социальные фобии, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, индуцированная стрессом бессонница, стрессовое расстройство после психической травмы, сидром Туретта, аутизм, амоциональные расстройства, адаптационное расстройство, расстройство дистимии, расстройство сна, бессонница, биполярное расстройство, заболевание кровообращения, невроз, шизофрения, язва пищеварительного тракта, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, индуцированные стрессом расстройства желудочно-кишечного тракта, нервная рвота, пептическая язва, диарея, запор, послеоперационная непроходимость кишечника, дисфункция желудочно-кишечного тракта и нервная рвота, связанная со стрессом, болезнь Альцгеймера, старческая деменция Альцгеймерового типа, нервное дегенеративное заболевание, такое как болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона, мультиинфарктная деменция, старческая деменция, нервная потеря аппетита, расстройство питания, anorexia nervosa, гиперфагия и другие нарушения глотания, ожирение, диабет, зависимость от спиртного, фармакофиния, синдром отмены лекарственного средства, мигрень, вызванная стрессом головная боль, вызванная напряжением головная боль, ишемическое нервное расстройство, нервное расстройство, церебральный паралич, прогрессивный супрануклеарный паралич, амиотрофический боковой склероз, рассеянный склероз, мышечные судороги, синдром хронической усталости, глаукома, синдром Меньера, расстройство вегетативной регуляции, алопеция, гипертензия, сердечнососудистое расстройство, тахикардия, застойный сердечный приступ, гиперпноэ, бронхиальная астма, апноэ, синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка, воспалительное расстройство, боль, аллергическое расстройство, импотенция, постклимактерическое расстройство, расстройство оплодотворения, бесплодие, рак, нарушение иммунной функции при ВИЧ-инфекции, нарушение иммунной функции при стрессе, цереброспинальный менингит, акромегалия, недержание мочи или остеопороз.
Соединение (I) или (I') по настоящему изобретению может быть сформулировано с фармацевтически приемлемым носителем, и его можно перорально или парентерально вводить в виде твердых препаратов, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки или т.п.; или жидких препаратов, таких как сиропы, препараты для инъекций или т.п. Также можно получить композиции для чрескожного введения, такие как примочки, припарки, мази (включая кремы), пластыри, повязки, лосьоны, жидкости и растворы, суспензии, эмульсии, спреи и т.п.
Что касается фармацевтически приемлемого носителя, используют различные органические или неорганические вещества носителя, которые традиционно используются в качестве веществ для формулирования, и их в виде агента сыпучести, лубриканта, связующего и дезинтегранта компаундируют в твердые композиции; носитель, суспендирующее вещество, солюбилизирующее вещество, агент изотоничности, буферное вещество и анальгетик - в жидкие композиции. Если это необходимо, можно использовать эксципиенты для формулирования композиций, такие как консервант, антиоксидант, стабилизатор, краситель, подсластитель и т.п.
Предпочтительные примеры агента сыпучести включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, светлую безводную кремневую кислоту и т.п. Предпочтительные примеры лубриканта включают стеарат магния, стеарат калия, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п. Предпочтительные примеры связующего включают кристаллическую целлюлозу, α-крахмал, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п. Предпочтительные примеры дезинтегранта включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, кроскармелозу натрия, натрий карбоксиметилкрахмал, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и т.п. Предпочтительные примеры носителя включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло и т.п.
Если это необходимо, для маскировки вкуса, нанесения энтеросолюбильного покрытия или пролонгированного действия, пероральные композиции можно получить путем нанесения покрытия способом, известным per se. Примеры такого агента покрытия включают гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, Tween 80, Pluronic F68 [полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль], ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат гидроксиметилцеллюлозы, Eudragit (изготовитель Rohm Company, сополимер метакриловой кислоты-акриловой кислоты) и т.п.
Предпочтительные примеры солюбилизирующего вещества включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерол, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п. Предпочтительные примеры суспендирующего вещества включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, глицеринмоностеарат и т.п.; гидрофильные высокомолекулярные вещества, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.; и т.д. Предпочтительные примеры агента изотоничности включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.п. Предпочтительные примеры буферного вещества включают буферные растворы фосфата, ацетата, карбоната, цитрата, или т.п. Предпочтительные примеры анальгетика включают бензиловый спирт и т.п. Предпочтительные примеры консерванта включают эфиры пара-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п. Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфиты, аскорбиновую кислоту и т.п.
Представленные ниже примеры и эксперименты описывают путь и способ получения и применения настоящего изобретения и являются иллюстративными, а не ограничивающими. Необходимо понимать, что могут быть другие варианты воплощения, которые не отступают от сути и объема настоящего изобретения, как определено формулой изобретения, прилагаемой ниже.
В представленных ниже примерах препаративную ВЭЖХ осуществляли в указанных ниже условиях.
Оборудование: высокопроизводительная система очистки Gilson
Колонка: YMC CombiPrep ODS-A S-5мкм, 50×20 мм
Растворитель: A; 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты, B; 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле
Цикл градиента: 0,00 мин (A/B=95/5), 1,00 мин (A/B=95/5), 5,20 мин (A/B=5/95), 6,40 мин (A/B=5/95), 6,50 мин (A/B=95/5), 6,60 мин (A/B=95/5)
Скорость потока: 20 мл/мин
Детекция: УФ 220 нм
Пример 1
Гидрохлорид N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амина
Figure 00000019
Метил 2-хлор-3-нитробензоат
Суспензию 20 г (99 ммоль) 2-хлор-3-нитробензойной кислоты в 800 мл дихлорметана охлаждали на ледяной бане. К реакционной смеси добавляли диметилформамид (0,40 мл) с последующим добавлением по каплям 13,85 г (109 ммоль) оксалилхлорида. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 час. Добавляли по каплям метанол (200 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка, растворяли в дихлорметане и пропускали через слой силикагеля, элюируя смесью 50% этилацетата/гексан. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 21,5 г (100%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 3,98 (с, 3H), 7,48 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H).
Метил 2-Метиламино-3-нитробензоат
Раствор 21,5 г (99,5 ммоль) метил 2-хлор-3-нитробензоата в 300 мл тетрагидрофурана (ТГФ) обрабатывали добавлением по каплям 300 мл (597 ммоль) метиламина (2M раствор в ТГФ) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 20,8 г (100%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 2,82 (д, J=5,5 Гц, 3H), 3,9 (с, 3H), 6,65 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,04 (J=7,8 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H).
MS Рассчитано: 210; Найдено: 211(M+H).
Метил 3-амино-2-метиламинобензоат
Раствор 20,7 г (98 ммоль) метил 2-метиламино-3-нитробензоата в 1200 мл метанола делали инертным при помощи азота. К этому раствору добавляли 5 г (2,3 ммоль) 10% палладия на углероде (50% влаги). Реакционную смесь продували водородом и перемешивали под давлением баллона водорода в течение 7 час. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 17,5 г (99%) указанного в заголовке соединения.
MS Рассчитано: 180; Найдено: 181(M+H).
Метил 1-метил-2-оксо-1,3-дигидро-1H-бензимидазол-7-карбоксилат
К раствору 17,5 г (97 ммоль) метил 3-амино-2-метиламинобензоата в 550 мл тетрагидрофурана добавляли 20,5 г (146 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 2 час и давали охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 1 л этилацетата и промывали 400 мл воды. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя раствором 50% этилацетата/дихлорметан, с получением 7,22 г (78%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 3,59 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 7,08 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 206; Найдено: 207(M+H).
1-Метил-7-(1-пропилбутил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Раствор 8,5 мл (17 ммоль) хлорида пропилмагния (2M раствор в диэтиловом эфире) разбавляли 10 мл диэтилового эфира и охлаждали на ледяной бане. К этому раствору медленно добавляли 1,0 г (4,85 ммоль) метил 1-метил-2-оксо-1,3-дигидро-1H-бензимидазол-7-карбоксилата и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 35°C. Реакцию гасили добавлением 50 мл метанола, 100 мл воды и 10 мл 1н водного раствора хлористоводородной кислоты. Водную смесь экстрагировали 50 мл диэтилового эфира и два раза 50 мл дихлорметана. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Этот остаток растворяли в 50 мл этанола и добавляли 10 мл 6н водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали при 75°C в течение 2 час и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором бикарбоната натрия. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1,05 г неочищенного 1-метил-7-(1-пропилбут-1-енил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она, который использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. MS Рассчитано: 244; Найдено: 245(M+H). Неочищенное вещество растворяли в 50 мл метанола и делали инертным при помощи азота. Этот раствор обрабатывали 300 мг (2,16 ммоль) 10% палладия на углероде (50% влаги), продували водородом и перемешивали под давлением баллона водорода в течение 36 час. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный, таким образом, неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 5% метанола/дихлорметан. Полученную неочищенную смесь растирали в порошок с диэтиловым эфиром и фильтровали. Фильтрат, содержащий указанное в заголовке соединение вместе с небольшим количеством неидентифицированной примеси, концентрировали в вакууме. Полученный, таким образом, остаток (710 мг) использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
MS Рассчитано: 246; Найдено: 247(M+H).
2-Хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол
Неочищенный 1-метил-7-(1-пропилбутил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он (710 мг, 2,88 ммоль) растворяли в 10 мл оксихлорида фосфора и нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный, таким образом, остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 655 мг (86%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MS Рассчитано: 264; Найдено: 265(M+H).
Гидрохлорид N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амина
Не содержащую растворителя смесь 100 мг (0,38 ммоль) 2-хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазола и 163 мг (0,76 ммоль) 4-бром-2-метокси-6-метилфениламина нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Этот полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. Эту соль растворяли в метаноле и обрабатывали хлористоводородной кислотой (1н раствор в диэтиловом эфире). Раствор концентрировали в вакууме с получением 40 мг (23%) указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,26 (м, 4H), 1,71 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 3,40 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 6,93 (с, 1H), 6,97-6,99 (м, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,09 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (ушир.с, 1H).
MS Рассчитано: 443; Найдено: 444 (M+H).
Соединения, описанные ниже, получали аналогичным способом.
Таблица 1
Пример Структура Наименование Физические данные
2
Figure 00000020
 Гидрохлорид 1-метил-7-(1-пропилбутил)-N-(2,4,6-триметоксифенил)-1H-бензимидазол-2-амина MS Рассчитано: 411; Найдено: 412 (М+Н)
3
Figure 00000021
 N-мезитил-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амин 1Н ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (т, 6Н, J=7,0 Гц); 1,26 (ушир.с, 6Н); 1,67-1,70 (м, 4Н); 2,19 (с, 4Н); 2,28 (с, 3Н); 3,35 (ушир.с, 1Н); 3,73 (с, 3Н); 5,56 (ушир.с, 1Н); 6,92 (с, 3Н); 7,07 (ушир.с, 1Н); 7,30 (ушир.с, 1Н).
MS Рассчитано: 363; Найдено: 364 (М+Н)
4
Figure 00000022
 Гидрохлорид N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амина 1Н ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,4 Гц, 6Н); 1,70-1,83 (м, 4Н); 2,12 (с, 3Н); 3,21-3,27 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 6,93 (с, 1Н), 6,96 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,07-7,11 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н).
MS Рассчитано: 415; Найдено: 416 (М+Н)
5
Figure 00000023
 N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-изопропил-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин 1Н ЯМР (CDCl3) δ 1,39 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 2,12 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,86 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 5,87 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,00-7,10 (м, 3Н), 7,36 (м, 1Н).
MS Рассчитано: 387; Найдено: 388 (М+Н)
6
Figure 00000024
 7-[бис(4-метоксифенил) метил]-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин 1Н ЯМР (CDCl3) δ 2,12 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,80 (с, 6Н), 6,12 (м, 1Н), 6,50 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,75-6,88 (м, 6Н), 6,95-7,00 (м, 5Н), 7,41 (м, 1Н).
MS Рассчитано: 529; Найдено: 530 (М+Н)
7
Figure 00000025
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-[1-(4-метоксифенил) пропил]-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин 1Н ЯМР (CDCl3) δ 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 2,00-2,25 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 3,74 (с, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 4,47 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,05-7,20 (м, 4Н), 7,37 (м, 1Н).
MS Рассчитано: 449; Найдено: 450 (М+Н)
Пример 8
{2-[(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}(4-метоксифенил)метанон
Figure 00000026
7-(4-Метоксибензоил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Раствор 12 мл (6,00 ммоль) 4-метоксимагнийбромида (0,5M раствор в ТГФ) разбавляли 15 мл ТГФ и охлаждали на ледяной бане. К этому раствору медленно добавляли 309 мг (1,50 ммоль) метилового эфира 1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-7-карбокарбоновой кислоты и реакционную смесь перемешивали в течение 24 час при 60°C. Реакцию гасили добавлением воды. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью 20-70% этилацетат/н-гексан, с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, 35%).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3,00 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 6,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,00-7,15 (м, 3H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,2 Гц, 2H).
MS Рассчитано: 282; Найдено: 283 (M+H).
(2-Хлор-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил)(4-метоксифенил)-метанон
Смесь 145 мг (0,514 ммоль) 7-(4-метоксибензоил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она растворяли в 1,5 мл оксихлорида фосфора и нагревали при 100°C в течение 18 час. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный, таким образом, остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 124 мг (80%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MS Рассчитано: 300; Найдено: 301 (M+H).
{2-[(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}(4-метоксифенил)метанон
Смесь 120 мг (0,399 ммоль) (2-хлор-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил)(4-метоксифенил)метанона и 216 мг (0,998 ммоль) 4-бром-2-метокси-6-метилфениламина в 0,5 мл 1-метил-2-пирролидона нагревали при 100°C в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Этот полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. Соль растворяли в этилацетате и промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 30 мг (16%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 2,19 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 5,94 (м, 1H), 6,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,10-7,20 (м, 2H), 7,65 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,7 Гц, 2H); MS Рассчитано: 481; Найдено: 482 (M+H).
Пример 9
N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-4-(1-этилбутил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-амин
Figure 00000027
4-Бром-3-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Раствор 20,0 г (103 ммоль) 3-метил-4-нитро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-она в 168 мл 48% раствора бромистоводородной кислоты нагревали в течение 6 час при 135°C. Добавляли еще 33 мл 48% раствора бромистоводородной кислоты и реакционную смесь перемешивали при 135°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили в 1675 мл ледяной воды. Полученную суспензию доводили до pH 9 добавлением 125 мл насыщенного водного раствора гидроксида аммония. Осадок фильтровали и промывали 200 мл воды и сушили в вакуумной печи при 50°C в течение ночи с получением 17,58 г (75%) указанного в заголовке продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3,54 (3H, с), 7,08 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,94 (1H, д, J=4,9 Гц), 11,71 (1H, с).
MS Рассчитано: 227; Найдено: 228 (M+H).
(E)-4-(Гекс-3-ен-3-ил)-3-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Смесь 0,68 г (3,0 ммоль) 4-бром-3-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-она и 0,17 г (0,20 ммоль) комплекса PdCl2dppf-дихлорметан растворяли в 12 мл толуола и обрабатывали 3,8 мл (7,7 ммоль) 2н раствора карбоната натрия и 0,72 г (3,6 ммоль) (Z)-2-(гекс-3-ен-3-ил)бензо[d][1,3,2]диоксаборола. Полученную смесь нагревали до 90°C в течение 5 час, распределяли между водой и этилацетатом, фильтровали для удаления мелких осажденных частиц и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Коричневое масло, которое было получено, очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 25% метанола/дихлорметан, с получением 0,40 г (58%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,01 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,10 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,29-2,36 (2H, м), 2,66 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,46 (3H, s), 5,46 (1H, т, J=7,2 Гц), 6,98 (1H, д, J=5,3 Гц), 8,28 (1H, д, J=5,1 Гц), 10,83 (1H, ушир. с).
MS Рассчитано: 231; Найдено: 232 (M+H).
4-(Гексан-3-ил)-3-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
К раствору 0,36 г (1,6 ммоль) (E)-4-(гекс-3-ен-3-ил)-3-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-она в 30 мл этанола добавляли 0,99 г (10 мол.% Pd) палладия на углероде (50% влаги, Degussa type). Реакционную смесь выдерживали в атмосфере водорода через баллон и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 час. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 0,33 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде серого масла, которое отверждалось при вытаивании.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,81 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,87 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,12-1,29 (2H, м), 1,66-1,82 (2H, м), 1,88-1,99 (2H, м), 3,21-3,28 (1H, м), 3,67 (3H, с), 6,94 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,31 (1H, д, J=5,2 Гц), 10,25 (1H, ушир. с).
MS Рассчитано: 233; Найдено: 234 (M+H).
2-Хлор-4-(гексан-3-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин
Получали из 4-(гексан-3-ил)-3-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-она в соответствии со способом, описанным выше для 2-хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазола с выходом продукта 68%.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,80 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,86 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,06-1,31 (2H, м), 1,68-1,93 (2H, м), 1,95-2,04 (2H, м), 3,30-3,37 (1H, м), 4,05 (3H, с), 7,43 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,4 Гц).
MS Рассчитано: 251; Найдено: 252 (M+H).
N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-4-(1-этилбутил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-амин
Получали в соответствии со способом, описанным выше для 2-хлор-4-(гексан-3-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридина, с выходом продукта 47%.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,88 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,14-1,32 (2H, м), 1,68-1,84 (2H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,18 (3H, с), 3,24-3,31(1H, м), 3,82 (3H, с), 3,90 (3H, с), 5,98 (1H, ушир. с), 6,94 (1H, с), 7,06 (1H, с), 7,23 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,29 (1H, д, J=5,3 Гц).
MS Рассчитано: 430; Найдено: 431 (M+H).
Соединения, описанные ниже, получали аналогичным способом.
Таблица 2
Пример Структура Наименование Физические данные
10
Figure 00000028
 N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-4-[(1E)-1-этилбут-1-енил]-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-амин 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,04 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,12 (3Н, т, J=7,5 Гц), 2,22 (3Н, с), 2,35 (2Н, м), 2,71 (2Н, кв, J=7,5 Гц), 3,71 (3Н, с), 5,53 (1Н, т, J=7,5 Гц), 5,97 (1Н, м), 6,94 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,28 (1Н, д, J=5,4 Гц), 8,25 (1Н, д, J=5,4 Гц).
MS Рассчитано: 428; Найдено 429 (М+Н).
11
Figure 00000029
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилбутил)-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-амин 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 0,89 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,23-1,36 (2Н, м), 1,73-1,90 (4Н, м), 2,18 (3Н, с), 3,21-3,31 (1Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,93 (1Н, с), 6,81 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,92 (1Н, д, J=1,7 Гц), 8,17 (1Н, с), 8,62 (1Н, с).
MS Рассчитано: 386; Найдено 387 (М+Н).
Пример 12
4-[2-[(2,4-Диметилфенил)амино]-1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-7-ил]гептан-4-ол
Figure 00000030
Метил-2-хлор-3-нитробензоат
Суспензию 20 г (99 ммоль) 2-хлор-3-нитробензойной кислоты в 800 мл дихлорметана охлаждали на ледяной бане. К реакционной смеси добавляли диметилформамид (0,40 мл) с последующим добавлением по каплям 13,85 г (109 ммоль) оксалилхлорида. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 час. Добавляли по каплям метанол (200 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали в порошок с н-гексаном. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили в вакууме с получением 21,0 г (98%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 3,98 (3H, с), 7,49 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,84 (1H, дд, J=1,8, 8,4 Гц), 7,96 (1H, дд, J=1,8, 8,4 Гц).
Метил 2-[(2-гидроксиэтил)амино]-3-нитробензоат
К раствору 4,70 г (21,9 ммоль) метил 2-хлор-3-нитробензоата в 300 мл ТГФ добавляли по каплям 300 мл 2-этаноламина (80 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха, растворяли в этилацетате и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 5,00 г (20,8 ммоль, 95%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,68 (1H, ушир.), 3,12 (2H, дд, J=4,8, 10,2 Гц), 3,85 (2H, т, J=4,8 Гц), 3,92 (1H, с), 6,69 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,96 (1H, дд, J=1,8, 8,1 Гц), 8,09 (1H, дд, J=1,8, 8,1 Гц), 8,72 (1H, ушир.).
MS Рассчитано: 240; Найдено: 241 (M+H).
9-Нитро-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-5(1H)-он
К раствору 2,00 г (8,32 ммоль) метил 2-[(2-гидроксиэтил)амино]-3-нитробензоата в 150 мл ТГФ добавляли по каплям 6н раствор HCl (100 мл) при 0oC и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (150 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водным раствором гидросульфата натрия и водой. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1,03 г (5,00 ммоль, 60%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,91-3,95 (2H, м), 4,58-4,61 (2H, м), 6,79 (1H, т, J=8,4 Гц), 8,19 (1H, дд, J=1,8, 8,4 Гц), 8,43 (1H, дд, J=1,8, 8,4 Гц), 8,96 (1H, ушир.).
MS Рассчитано: 208; Найдено: 209 (M+H).
9-Амино-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-5(1H)-он
Раствор 500 мг (2,42 ммоль) 9-нитро-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-5(1H)-она в 500 мл метанола делали инертным при помощи азота. К этому раствору добавляли 100 мг 10% палладия на углероде (50% влаги) и реакционную смесь продували водородом и перемешивали под давлением баллона водорода в течение 6 час. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 430 мг (99%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CD3OD)δ: 3,00-3,03 (2H, м), 3,77-3,80 (2H, м), 5,95 (1H, т, J=8,4 Гц), 6,25 (1H, дд, J=1,5, 8,4 Гц), 6,56 (1H, дд, J=1,5, 8,4 Гц).
MS Рассчитано: 178; Найдено: 179 (M+H).
4,5-Дигидро-7H-имидазо[4,5,1-jk][4,1]бензоксазепин-2,7(1H)-дион
К раствору 200 мг (1,13 ммоль) 9-амино-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-5(1H)-она в 20 мл ТГФ добавляли 280 мг (2 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 50oC в течение 4 час и давали охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в смеси этилацетата/н-гексана (1:1) и промывали водой. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 286 мг (1,40 ммоль, 70%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CD3OD) δ: 4,25-4,27 (2H, м), 4,75-4,77 (2H, м), 7,23 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,37 (1H, дд, J=1,2, 8,4 Гц), 7,78 (1H, дд, J=1,5, 8,4 Гц).
MS Рассчитано: 204; Найдено: 205 (M+H).
2-Хлор-4,5-дигидро-7H-имидазо[4,5,1-jk][4,1]бензоксазепин-7-он
4,5-Дигидро-7H-имидазо[4,5,1-jk][4,1]бензоксазепин-2,7(1H)-дион (1,00 г, 4,89 ммоль) растворяли в 15 мл оксихлорида фосфора и нагревали при 110oC в течение 6 час. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, выливали в воду со льдом и перемешивали в течение 1 час. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1,06 г (98%) указанного в заголовке соединения, которое использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
MS Рассчитано: 222; Найдено: 223 (M+H).
2-[(2,4-Диметилфенил)амино]-4,5-дигидро-7H-имидазо[4,5,1-jk][4,1]бензоксазепин-7-он
Смесь 2-хлор-4,5-дигидро-7H-имидазо[4,5,1-jk][4,1]бензоксазепин-7-она 1,06 г (4,77 ммоль) и 2,4-метиланилина 1,73 г (14,3 ммоль) в 0,1 мл N-метил-2-пирролидона нагревали при 100oC в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и остаток растворяли в дихлорметане, промывали бикарбонатом натрия и водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с этилацетатом/н-гексаном (1:1) с получением 0,96 г (66%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3)δ 2,14 (3H, с), 2,22 (3H, с), 4,35-4,37 (2H, м), 4,78-4,80 (2H, м), 5,98 (1H, ушир.), 6,59 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,84 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,87 (1H, с), 7,24 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,86 (1H, д, J=7,8 Гц).
MS Рассчитано: 307; Найдено: 308 (M+H).
4-[2-[(2,4-Диметилфенил)амино]-1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-7-ил]гептан-4-ол
К кипящему раствору 30 мл н-пропилмагнийбромида (27% в тетрагидрофуране) добавляли 500 мг (1,63 ммоль) 2-[(2,4-диметилфенил)амино]-4,5-дигидро-7H-имидазо[4,5,1-jk][4,1]бензоксазепин-7-она и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 50 мл воды и нейтрализовали 1н раствором HCl. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный, таким образом, остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. Соль растворяли в этилацетате и промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 161 мг (0,41 ммоль, 25%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,92 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,23-1,41 (4H, м), 1,81-1,91 (2H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 2,13 (3H, с), 2,22 (3H, с), 4,21 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,45 (2H, т, J=4,8 Гц), 6,59 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,84 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,87 (1H, с), 6,83 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,03 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,1 Гц).
MS Рассчитано: 395; Найдено: 396 (M+H).
Соединения, описанные ниже получали аналогичным способом.
Таблица 3
Пример Структура Наименование Физические данные
13
Figure 00000031
 4-[2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-7-ил]гептан-4-ол 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,92 (6Н, т, J=7,5 Гц), 1,23-1,41 (4Н, м), 1,81-1,91 (2Н, м), 1,98-2,09 (2Н, м), 2,21 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 4,21 (2Н, т, J=4,8 Гц), 4,45 (2Н, т, J=4,8 Гц), 6,82 (1Н, д, J=2,1 Гц), 6,92 (1Н, д, J=2,1 Гц), 6,83 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,03 (1Н, т, J=8,1 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,1 Гц).
MS Рассчитано: 445; Найдено 446 (М+Н).
Пример 14
2-[2-[(2,4-Диметилфенил)амино]-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-1-ил]этанол
Figure 00000032
Раствор 100 мг (0,25 ммоль) 9-нитро-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-5(1H)-она в 3 мл этанола делали инертным при помощи азота. К этому раствору добавляли этанольный раствор никеля Ренея и реакционную смесь продували водородом и перемешивали под давлением баллона водорода в течение 6 час. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный, таким образом, остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. Соль растворяли в этилацетате и промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 27 мг (0,07 ммоль, 28%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,92 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,22-1,41 (4H, м), 1,79-1,89 (2H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 2,12 (3H, с), 2,22 (3H, с), 2,87 (1H, кв, J=7,2 Гц), 4,21 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,45 (2H, т, J=4,8 Гц), 6,59 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,84 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,87 (1H, с), 6,85 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,05 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,1 Гц).
MS Рассчитано: 379; Найдено: 380 (M+H).
Пример 15
N-(4-Хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-этилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000033
7-Бром-2-хлор-1-метил-1H-бензимидазол
7-Бром-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он (2,20 г, 9,69 ммоль) растворяли в 30 мл оксихлорида фосфора и смесь нагревали при 110oC в течение 2 дней. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, выливали в воду со льдом и перемешивали в течение 1 час. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,32 г указанного в заголовке соединения, которое использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
MS Рассчитано: 243; Найдено: 244 (M+H).
7-Бром-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Смесь 7-бром-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она 2,32 г (9,69 ммоль) и 4,98 г 4-хлор-2-метокси-6-метиланилина (29,1 ммоль) в 0,5 мл N-метил-2-пирролидона нагревали при 110oC в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном. Смесь промывали бикарбонатом натрия и водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с этилацетатом/гексаном (1:1) с получением 3,13 г (8,23 ммоль, 85%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,17 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,04 (3H, с), 6,80 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,89 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,56 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,1 Гц).
MS Рассчитано: 379; Найдено: 380 (M+H).
N-(4-Хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-этилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин, соль трифторуксусной кислоты
К смеси 25 мг (65,6 мкмоль) 7-бром-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амина, 11,8 мг (78,7 мкмоль) 2-этилфенилбороновой кислоты, 12,0 мг (13,1 мкмоль) трис(дибензилиденeацетон)дипалладия и 12,5 мг (26,2 мкмоль) 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенила в 1 мл 1,2-диметоксиэтана добавляли 131 мкл 1M водного трехосновного раствора фосфата калия. Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового облучения при 130oC в течение 10 мин и давали охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой, разделяли при помощи фильтровальной пробирки (от фирмы Wattmann) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2,5 мг (9,8%) указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,05 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,17 (3H, с), 2,40-2,54 (2H, м), 3,07 (3H, с), 3,80 (3H, с), 6,78 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,89 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,89 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,13 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,23-7,41 (4H, м), 7,51 (1H, д, J=7,8 Гц).
MS Рассчитано: 405; Найдено: 406 (M+H).
Пример 16-60
Примеры 16-54 в Таблице 4 получали в виде соли трифторуксусной кислоты, а примеры 55-60 получали в виде свободного основания способом, аналогичным описанному в Примере 15.
Таблица 4
Пример Структура Наименование Физические данные
16
Figure 00000034
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(2-метилфенил)-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 391; Найдено: 392 (M+H).
17
Figure 00000035
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2,3-диметилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 405; Найдено: 406 (M+H).
18
Figure 00000036
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2,4-диметилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 405; Найдено: 406 (M+H).
19
Figure 00000037
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(3-хлор-2-метилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 425; Найдено: 426 (M+H).
20
Figure 00000038
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(3,5-диметилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 405; Найдено: 406 (M+H).
21
Figure 00000039
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-мезитил-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 419; Найдено: 420 (M+H).
22
Figure 00000040
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-[2-(трифторметил)-фенил]-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 445; Найдено: 446 (M+H).
23
Figure 00000041
 1-(2-{2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}фенил)этанон MS Рассчитано: 419; Найдено: 420 (M+H).
24
Figure 00000042
 7-(5-амино-2-метилфенил)-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 406; Найдено: 407 (M+H).
25
Figure 00000043
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(3-метоксифенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 407; Найдено: 408 (M+H).
26
Figure 00000044
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-изопропоксифенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 435; Найдено: 436 (M+H).
27
Figure 00000045
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-этоксифенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 421; Найдено: 422 (M+H).
28
Figure 00000046
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-хлор-6-метоксифенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 441; Найдено: 442 (M+H).
29
Figure 00000047
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2,4-диметоксифенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 437; Найдено: 438 (M+H).
30
Figure 00000048
 2-{2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}фенол MS Рассчитано: 393; Найдено: 394 (M+H).
31
Figure 00000049
 7-[3-(бензилокси)-фенил]-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 483; Найдено: 484 (M+H).
32
Figure 00000050
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-хлорфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 411; Найдено: 412 (M+H).
33
Figure 00000051
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 445; Найдено: 446 (M+H).
34
Figure 00000052
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(4-метоксифенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 407; Найдено: 408 (M+H).
35
Figure 00000053
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-этокси-5-метилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 435; Найдено: 436 (M+H).
36
Figure 00000054
 7-(1,1'-бифенил-2-ил)-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 453; Найдено: 454 (M+H).
37
Figure 00000055
 N-(2-{2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}фенил)метан-сульфонамид MS Рассчитано: 470; Найдено: 471 (M+H).
38
Figure 00000056
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(2-нитрофенил)-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 422; Найдено: 423 (M+H).
39
Figure 00000057
 7-(3-аминофенил)-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 392; Найдено: 393 (M+H).
40
Figure 00000058
 7-(1-бензотиен-2-ил)-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 433; Найдено: 434 (M+H).
41
Figure 00000059
 7-(1,1'-бифенил-3-ил)-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 453; Найдено: 454 (M+H).
42
Figure 00000060
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 381; Найдено: 382 (M+H).
43
Figure 00000061
 3-(3-{2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}фенил)пропан-1-ол MS Рассчитано: 435; Найдено: 436 (M+H).
44
Figure 00000062
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-[(E)-2-циклогексилвинил]-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 409; Найдено: 410 (M+H).
45
Figure 00000063
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-[(1E)-проп-1-енил]-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 341; Найдено: 342 (M+H).
46
Figure 00000064
 1-(5-{2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}тиен-2-ил)этанон MS Рассчитано: 425; Найдено: 426 (M+H).
47
Figure 00000065
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-[(E)-2-фенилвинил]-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 403; Найдено: 404 (M+H).
48
Figure 00000066
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(1-нафтил)-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 427; Найдено: 428 (M+H).
49
Figure 00000067
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-фенил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 377; Найдено: 378 (M+H).
50
Figure 00000068
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(4-хлор-2-метилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 425; Найдено: 426 (M+H).
51
Figure 00000069
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(4-метокси-2-метилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 421; Найдено: 422 (M+H).
52
Figure 00000070
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(2-нафтил)-1H-бензимидазол-2-амин MS Рассчитано: 427; Найдено: 428 (M+H).
53
Figure 00000071
 N-(3-{2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}фенил)-ацетамид MS Рассчитано: 434; Найдено: 435 (M+H).
54
Figure 00000072
 2-{2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}бензальдегид MS Рассчитано: 405; Найдено: 406 (M+H).
55
Figure 00000073
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-изопропилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин 1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,11 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,9 Гц), 2,18 (3H, с), 2,80-2,95 (1H, м), 3,09 (3H, с), 3,81 (1H, с), 5,79 (1Н, с), 6,78 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,87-6,89 (2H, м), 7,12 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,20-7,30 (2H, м), 7,42-7,43 (2H, м), 7,52 (1H, д, J=7,5 Гц).
MS Рассчитано: 419; Найдено: 420 (M+H).
56
Figure 00000074
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-метоксифенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 2,09 (3Н, с), 3,15 (3Н, с), 3,74 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 6,68 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,96-7,14 (6H, м), 7,28 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,44 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,90 (1Н, с).
MS Рассчитано: 407; Найдено: 408 (M+H).
57
Figure 00000075
 N-(2',3-диметокси-5-метил-1,1'-бифенил-4-ил)-7-(2-метоксифенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 2,13 (3Н, с), 3,15 (3Н, с), 3,75 (6Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,67 (1H, дд, J=7,5, 1,2 Гц), 6,94-7,15 (8H, м), 7,27-7,47 (4H, м), 7,86 (1Н, с).
MS Рассчитано: 479; Найдено: 480 (M+H).
58
Figure 00000076
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин 1H ЯМР (CDCl3-CD3OD) δ 2,19 (3Н, с), 3,27 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 6,84-6,90 (3H, м), 7,07-7,14 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,70 (1Н, д, J=7,5, 1,8 Гц), 8,23 (1H, дд, J=5,4, 1,8 Гц).
MS Рассчитано: 408; Найдено: 409 (M+H).
59
Figure 00000077
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(3-метил-2-тиенил)-1H-бензимидазол-2-амин 1H ЯМР (CDCl3-CD3OD) δ 2,07 (3Н, с), 2,17 (3Н, с), 3,21 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 5,81 (1Н, с), 6,78 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,88-6,91 (2Н, м), 7,05-7,14 (2Н, м), 7,22 (1Н, д, J=3,0 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,1 Гц).
MS Рассчитано: 397; Найдено: 398 (M+H).
60
Figure 00000078
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-этилфенил)-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-амин 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,07 (3Н, т, J=7,6 Гц) 2,23 (3Н, с), 2,40-2,59 (2Н, м), 3,17 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 5,88 (1Н, с), 6,81 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,93 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,20-7,51 (4H, м), 8,09 (1H, с), 8,77 (1H, с).
MS Рассчитано: 406; Найдено: 407 (M+H).
Пример 61
N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-этилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000079
7-(2-Этилфенил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Смесь 280 мг (1,23 ммоль) 7-бром-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она, 222 мг (1,48 ммоль) 2-этилфенилбороновой кислоты, 113 мг (0,0123 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия, 29 мг (0,0615 ммоль) X-Phos и 522 мг (2,46 ммоль) фосфата калия в 9 мл толуола перемешивали при 100oC в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом и пропускали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 25-65% этилацетата/н-гексан, с получением 200 мг (64%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3)δ 1,04 (3H, т, J=7,7 Гц), 2,34-2,52 (2H, м), 2,84 (3H, с), 6,86-6,98 (2H, м), 7,05-7,08 (2H, м), 7,18-7,39 (3H, м), 8,58 (1H, ушир. с).
MS Рассчитано: 252; Найдено: 253 (M+H).
2-Хлор-7-(2-этилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол
Смесь 190 мг (0,753 ммоль) 7-(2-этилфенил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она и 1,5 мл оксихлорида фосфора перемешивали при 80oC в течение 5 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали на лед и нейтрализовали добавлением 12 н раствора гидроксида натрия. Водную суспензию экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 3-10% этилацетата/н-гексан с получением 123 мг (60%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,02 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,30-2,48 (2H, м), 3,19 (3H, с), 7,05-7,15 (1H, м), 7,26-7,45 (5H, м), 7,60 (1H, м).
MS Рассчитано: 270, 272; Найдено: 271, 273 (M+H).
N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-этилфенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Смесь 100 мг (0,369 ммоль) 2-хлор-7-(2-этилфенил)-1-метил-1H-бензимидазола и 239 мг (1,11 ммоль) 4-бром-2-метокси-6-метиланилина перемешивали при 120oC в течение 15 часов. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия с последующим добавлением этилацетата. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой и этилацетатом и суспендировали в горячем этилацетате. После охлаждения до комнатной температуры кристаллы собирали фильтрованием и промывали этилацетатом и смесью 50% диметилсульфоксида/метанол с получением 90 мг (54%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,16 (3H, с), 2,40-2,55 (2H, м), 3,09 (3H, с), 3,81 (3H, с), 5,79 (1H, ушир. с), 6,88-6,92 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,12 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,26-7,41 (4H, м), 7,52 (1H, д, J=7,8 Гц).
MS Рассчитано: 449, 451; Найдено: 450, 452 (M+H).
Соединения, описанные ниже, получали аналогичным способом.
Таблица 5
Пример Структура Наименование Физические данные
62
Figure 00000080
 N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(3-метилфенил)-1H-бензимидазол-2-амин 1H ЯМР (CDCl3) δ 2,16 (3Н, с), 2,43 (3Н, с), 3,25 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 5,80 (1Н, ушир.с), 6,93-7,53 (9H, м).
MS Рассчитано: 435, 437; Найдено: 436, 438 (M+H).
63
Figure 00000081
 N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(4-метилфенил)-1H-бензимидазол-2-амин 1H ЯМР (CDCl3) δ 2,16 (3Н, с), 2,44 (3Н, с), 3,26 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 5,83 (1Н, с), 6,92 (1H, д, J=1,0 Гц), 6,94 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,04 (1Н, т, J=1,0 Гц), 7,13 (1Н, т, J=7,5 Гц), 7,25 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,35 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,50 (1Н, д, J=7,5 Гц).
MS Рассчитано: 435, 437; Найдено: 436, 438 (M+H).
Пример 64
N-(4-Хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-{2-[(метиламино) метил]фенил}-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000082
Смесь 33 мг (0,0813 ммоль) 2-[2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил]бензальдегида, 0,033 мл (0,325 ммоль) 40% метанольного раствора метиламина и 1 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения добавляли 9,2 мг (0,244 ммоль) борогидрида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и добавляли 15 мг (0,407 ммоль) борогидрида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ и колоночной хроматографией на оснόвном силикагеле, элюируя смесью с градиентом 50-100% этилацетата/н-гексан, с получением 5 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 2,18 (3H, с), 2,27 (3H, с), 3,08 (3H, с), 3,57 (2H, с), 3,81 (3H, с), 6,79 (1H, с), 6,87-6,89 (2H, м), 7,10-7,15 (1H, м), 7,33-7,53 (5H, м).
Пример 65
N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000083
1-Метил-7-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Суспензию 50 мг (0,220 ммоль) 7-бром-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она, 0,035 мл (0,440 ммоль) 3-метилпиразола, 42 мг (0,0220 ммоль) иодида меди(I) и 61 мг (0,440 ммоль) карбоната калия в 1 мл 1-метил-2-пирролидинона перемешивали при помощи микроволнового облучения при 190oC в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 25% этилацетат/н-гексан, с получением 57 мг смеси, содержащей указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ 2,34 (3H, с), 2,98 (3H, с), 6,26 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,97-7,18 (3H, м), 7,57 (1H, д, J=2,2 Гц), 9,60 (1H, ушир. с).
MS Рассчитано: 228; Найдено: 229 (M+H).
N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-1H-бензимидазол-2-амин
Смесь 17 мг (0,0745 ммоль) 1-метил-7-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она в 0,5 мл оксихлорида фосфора перемешивали при 80oC в течение 5 дней. После охлаждения оксихлорид фосфора выпаривали в вакууме. Остаток нейтрализовали добавлением 12 н водного раствора гидроксида натрия. Водную суспензию экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали водой (×1) и насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ, элюируя смесью 30% этилацетата/н-гексан, с получением 2-хлор-1-метил-7-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-1H-бензимидазола. Смесь 2-хлор-1-метил-7-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-1H-бензимидазола, полученную выше, 48 мг (0,223 ммоль) 4-бром-2-метокси-6-метиланилина и 0,15 мл 1-метил-2-пирролидинона перемешивали при 120oC в течение 3 дней. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Водную суспензию экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали водой (×1) и насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ, элюируя смесью 75% этилацетата/н-гексан, с получением 5,7 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 2,17 (3H, с), 2,40 (3H, с), 3,23 (3H, с), 3,80 (3H, с), 5,87 (1H, ушир. с), 6,28 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,92 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,00-7,13 (3H, м), 7,53 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,1 Гц).
MS Рассчитано: 425, 427; Найдено: 426, 428 (M+H).
Пример 66
N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000084
7-Гидразино-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
К суспензии 5,0 г (30,6 ммоль) 7-амино-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она в 16 мл концентрированной хлористоводородной кислоты добавляли 8 мл водного раствора 2,18 г (31,6 ммоль) нитрита натрия, смесь перемешивали при 0oC в течение 30 минут. Хлорид олова(II) (18,0 г, 94,9 ммоль) растворяли в 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, и полученный раствор добавляли к реакционной смеси при 0oC. Через час смесь подщелачивали при помощи 12н раствора гидроксида натрия с последующим добавлением этилацетата к суспензии. После добавления 24,6 мл ди-трет-бутилдикарбоната (107 ммоль) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (×1). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток в виде твердого вещества промывали гексаном с получением 8,53 г Boc-производного указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов. Суспензию 8,53 г (17,8 ммоль) Boc-производного указанного в заголовке соединения в 100 мл 4 н раствора хлористого водорода в метаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием и промывали метанолом с получением 3,17 г (52%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3,52 (3H, с), 6,79-6,82 (2H, м), 6,98 (1H, т, J=8,0 Гц), 8,02 (1H, с), 10,03 (2H, с), 11,00 (1H, с).
7-(2,4-Диэтил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
К суспензии 211 мг (0,986 ммоль) 7-гидразино-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она в 2 мл уксусной кислоты добавляли 0,13 мл (0,986 ммоль) 3,5-гептандиона, смесь перемешивали при 100oC в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 50-80% этилацетата/н-гексан, с получением 221 мг (83%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,16 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,8 Гц), 2,35-2,53 (2H, ушир.), 2,69 (2H, кв, J=7,8 Гц), 2,85 (3H, с), 6,06 (1H, с), 7,01 (1H, дд, J=7,8, 1,5 Гц), 7,08 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,14 (1H, дд, J=7,8, 1,5 Гц), 9,49 (1H, ушир. с).
2-Хлор-7-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазол
Смесь 220 мг (0,814 ммоль) 7-(2,4-диэтил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она в 2 мл оксихлорида фосфора перемешивали при 85oC в течение 4 часов. После охлаждения оксихлорид фосфора выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли ледяной водой и нейтрализовали добавлением водного раствора гидроксида натрия. Водную суспензию экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали водой (×1) и насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 25-50% этилацетат/н-гексан, с получением 181 мг (77%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,15 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,44 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,70 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,20 (3H, с), 6,10 (1H, с), 7,21 (1H, дд, J=7,8, 1,2 Гц), 7,30 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,76 (1H, дд, J=7,8, 1,2 Гц).
MS Рассчитано: 288, 290; Найдено: 289, 291 (M+H).
N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Смесь 83 мг (0,287 ммоль) 2-хлор-7-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазола, 186 мг (0,862 ммоль) 4-бром-2-метокси-6-метиланилина и 0,15 мл 1-метил-2-пирролидинона перемешивали при 110oC в течение 20 часов. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия с последующим добавлением этилацетата. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой и этилацетатом с получением 112 мг (83%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,18 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,17 (3H, с), 2,49 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,72 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,07 (3H, с), 3,81 (3H, с), 5,81 (1H, ушир. с), 6,09 (1H, с), 6,93-7,16 (4H, м), 7,54 (1H, д, J=8,8 Гц).
MS Рассчитано: 467, 469; Найдено: 468, 470 (M+H).
Соединения, описанные ниже, получали аналогичным способом.
Таблица 6
Пример Структура Наименование Физические данные
67
Figure 00000085
 N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин 1H ЯМР (CDCl3) δ 2,16 (3H, с), 2,18 (3H, с), 2,32 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,80 (3H, с), 6,04 (1H, с), 6,29 (1H, ушир.с), 6,93-6,97 (2H, м), 7,03 (1H, с), 7,10 (1Н, т, J=7,5 Гц), 7,50 (1H, д, J=7,5 Гц).
MS Рассчитано: 439, 441;
Найдено: 440, 442 (M+H).
68
Figure 00000086
 N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-(5-трет-бутил-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,18 (9H, с), 2,14 (3H, с), 2,31 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,80 (3H, с), 5,79 (1H, с), 6,06 (1H, с), 6,91 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,03 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,10 (2H, т, J=4,5 Гц), 7,54 (1H, д, J=4,5 Гц).
MS Рассчитано: 481, 483;
Найдено: 482, 484 (M+H).
Пример 69
N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000087
7-(2,5-Диметил-1H-пиррол-1-ил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
К суспензии 257 мг (1,57 ммоль) 7-амино-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она в 2 мл уксусной кислоты добавляли 0,18 мл (1,57 ммоль) 2,5-гександиона, смесь перемешивали при 90oC в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 25-50% этилацетата/н-гексан, с получением 258 мг (68%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,97 (6H, с), 2,79 (3H, с), 5,92 (2H, с), 6,93 (1H, дд, J=7,5, 1,5 Гц), 7,08-7,16 (2H, м), 9,45 (1H, с).
2-Хлор-7-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазол
Смесь 239 мг (0,991 ммоль) 7-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она в 2 мл оксихлорида фосфора перемешивали при 85oC в течение 4 часов. После охлаждения оксихлорид фосфора выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли льдом и нейтрализовали добавлением водного раствора гидроксида натрия. Водную суспензию экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали водой (×1) и насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 10-20% этилацетата/н-гексан, с получением 185 мг (72%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,94 (6H, с), 3,09 (3H, с), 5,95 (2H, с), 7,15 (1H, дд, J=7,8, 1,0 Гц), 7,32 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,75 (1H, дд, J=7,8, 1,0 Гц).
MS Рассчитано: 259; Найдено: 260 (M+H).
N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Смесь 90 мг (0,347 ммоль) 2-хлор-7-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазола и 225 мг (1,04 ммоль) 4-бром-2-метокси-6-метиланилина перемешивали при 110oC в течение 15 часов. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 60-90% этилацетата/н-гексан. Целевые фракции собирали и упаривали в вакууме, остаток в виде твердого вещества промывали диэтиловым эфиром с получением 53,4 мг (35%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,99 (6H, с), 2,19 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,81 (3H, с), 5,94 (2H, с), 6,92-6,96 (2H, м), 7,05 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,15 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,5 Гц).
MS Рассчитано: 438, 440; Найдено: 439, 441 (M+H).
Пример 70-71
Примеры 70 и 71 в Таблице 7 получали способом, аналогичным описанному в Примере 15.
Таблица 7
Пример Структура Наименование Физические данные
70
Figure 00000088
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин 1H ЯМР (CDCl3) δ 2,17 (3H, с), 2,19 (3H, с), 2,33 (3H, с), 3,37 (3H, с), 3,82 (3H, с), 5,90 (1H, ушир.с), 6,80-7,60 (5Н, м).
MS Рассчитано: 396; Найдено: 397 (M+H).
71
Figure 00000089
 N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2,6-диметоксифенил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин, соль трифторуксусной кислоты 1H ЯМР (CDCl3) δ 2,17 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,82-4,12 (6H, м), 6,78 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,89 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,89 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,13 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,22-7,40 (3Н, м), 7,51 (1H, д, J=7,8 Гц).
MS Рассчитано:437; Найдено: 438 (M+H). Т.пл. 288-289°С
Пример 72
N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(3-метил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000090
Указанное соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 66.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,13 (3H, с), 2,42 (3H, с), 3,19 (3H, с), 3,79 (3H, с), 5,81 (1H, ушир. с), 6,45 (1H, с), 6,91-6,96 (2H, м), 7,03-7,08 (2H, м), 7,23 (5H, с), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц). MS Рассчитано: 501, 503; Найдено: 502, 504 (M+H).
Пример 73
4-[1-(2-Гидроксиэтил)-2-(мезитиламино)-1H-бензимидазол-7-ил]гептан-4-ол
Figure 00000091
Указанное соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 12.
т.пл. 267-270 oC
1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,24 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,60-1,74 (4H, м), 2,16-2,40 (4H, м), 2,52 (6H, с), 2,63 (3H, с), 4,47 (2H, т, J=4,8 Гц), 5,19 (2H, т, J=4,8 Гц), 7,22 (1H, дд, J=7,8, 1,2 Гц), 7,28 (2H, с), 7,32 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,47 (1H, дд, J=7,8, 1,2 Гц). MS Рассчитано: 409; Найдено: 410 (M+H).
Пример 74
2-[2-(Мезитиламино)-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-1-ил]этанол
Figure 00000092
Указанное соединение получали способом, аналогичным описанному выше в Примере 14.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,92 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,20-1,40 (4H, м), 1,77-1,88 (2H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 2,53 (6H, с), 2,63 (3H, с), 2,87 (1H, м), 4,21 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,45 (2H, т, J=4,8 Гц), 7,22 (1H, дд, J=7,8, 1,2 Гц), 7,27 (2H, с), 7,32 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=7,8, 1,2 Гц).
MS Рассчитано: 393; Найдено: 394 (M+H).
Пример 75
2-[2-[(4-Хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-7-(1-гидрокси-1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-1-ил]этилацетат
Figure 00000093
Раствор 4-[2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-7-ил]гептан-4-ола (100 мг, 0,22 ммоль) в пиридине (5 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха, разбавляли водным раствором гидрокарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением 97 мг (0,20 ммоль, 89%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,92 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,23-1,41 (4H, м), 1,81-1,91 (2H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 2,12 (3H, с), 2,15 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,56 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,85 (2H, т, J=4,8 Гц), 6,80 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,83 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,88 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,03 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,1 Гц). MS Рассчитано: 487; Найдено: 488 (M+H).
Пример 76
2-{2-[(4-Хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-7-[(1E)-1-пропилбут-1-ен-1-ил]-1H-бензимидазол-1-ил}этилацетат и 2-{2-[(4-Хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-7-[(1Z)-1-пропилбут-1-ен-1-ил]-1H-бензимидазол-1-ил}этилацетат
Figure 00000094
Раствор 2-[2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-7-(1-гидрокси-1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-1-ил]этилацетата (50 мг, 0,10 ммоль) и триэтилсилана (1 мл) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 час. Реакционную смесь разбавляли водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением 11 мг (0,023 ммоль, 23%) указанных в заголовке соединений.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,92 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,28-1,49 (4H, м), 1,78-1,91 (2H, м), 2,08 (3H, с), 2,17 (3H, с), 3,79 (3H, с), 4,20-4,41 (4H, м), 5,57 (0,8H, т, J=7,2 Гц), 5,65 (0,2H, т, J=7,2 Гц), 6,75 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,80 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,89 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,04 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,41 (1H, д, J=7,2 Гц). MS Рассчитано: 469; Найдено: 470 (M+H).
Пример 77
N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000095
7-(1-Этил-1-гидроксипропил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Раствор этилмагнийбромида (3M раствор в диэтиловом эфире; 32 мл, 96 ммоль) добавляли по каплям к суспензии метил 3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (5,00 г, 24,2 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакцию гасили добавлением воды и 1н раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из этанола/диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (3,39 г, 70%). Т.пл. 199-201°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,90 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,90-2,20 (м, 5H), 3,84 (с, 3H), 6,90-7,05 (м, 3H), 9,10-9,30 (м, 1H).
MS Рассчитано: 234; Найдено: 235 (M+H).
7-(1-Этилпропил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Смесь 7-(1-этил-1-гидроксипропил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (6,00 г, 25,6 ммоль) и 6н раствора HCl (20 мл) в этаноле (100 мл) перемешивали при 50°C в течение 3 час. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором карбоната калия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла, которое использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки. MS Рассчитано: 216; Найдено: 217(M+H). Неочищенное вещество растворяли в этаноле (150 мл). Этот раствор обрабатывали 10% палладием на углероде (50% влаги; 1,00 г), продували водородом и перемешивали под давлением водорода 5 атм в течение 7 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из этанола/диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (3,02 г, 54%). Т.пл. 130-132°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,82 (т, J=6,6 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 6,85-6,98 (м, 2H), 7,00-7,10 (м, 1H), 10,2-10,5 (м, 1H).
MS Рассчитано: 218; Найдено: 219 (M+H).
4-Хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
2,2'-Азобисизобутиронитрил (AIBN) (94 мг, 0,57 ммоль) добавляли к смеси 7-(1-этилпропил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (2,90 г, 13,3 ммоль) и N-хлорсукцинимида (1,95 г, 14,6 ммоль) в тетрахлориде углерода (250 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток кристаллизовали из этанола/изопропанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (2,28 г, 68%). Т.пл. 165-166°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,81 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H). MS Рассчитано: 251; Найдено: 252 (M+H).
2,4-Дихлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол
Смесь 4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (1,17 г, 4,63 ммоль) в оксихлориде фосфора (28 г) перемешивали при 90°C в течение 3 час. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=10:1-1:1) и кристаллизовали из этилацетата-гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (1,03 г, 82%). Т.пл. 94-95°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,82 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,60-1,90 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H). MS Рассчитано: 270; Найдено: 271 (M+H).
N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Смесь 2,4-дихлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазола (140 мг, 0,52 ммоль), 4-бром-2-метокси-6-метиланилина (335 мг, 1,55 ммоль) и 1-метил-2-пирролидона (5 капель) перемешивали при 130°C в течение 2 дней в атмосфере азота. Смесь растворяли в этилацетате/воде, экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением коричневого масла. Масло подвергали очистке хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=10:1-1:1) и кристаллизовали из изопропанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (115 мг, 49%). Т.пл. 218-220°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,83 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 2,15 (с, 3H), 3,10-3,25 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 6,08 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,10-7,20 (м, 1H). MS Рассчитано: 449; Найдено: 450 (M+H).
Примеры 78-96 получали способом, аналогичным описанному в Примере 77.
Пример 78
4-Хлор-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000096
Т.пл. 219-221°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,83 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 2,16 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 6,07 (с, 1H), 6,77 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,80-6,90 (м, 2H), 7,05-7,20 (м, 1H).
MS Рассчитано: 405; Найдено: 406 (M+H).
Пример 79
4-Хлор-N-[2,6-дихлор-4-(трифторметокси)фенил]-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000097
т.пл. 147-149°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 6,75-6,90 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,45 (м, 2H), 8,30-8,40 (м, 1H).
MS Рассчитано: 479; Найдено: 480 (M+H).
Пример 80
4-Хлор-N-(2,4-дихлорфенил)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000098
т.пл. 130-132°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 6,72 (с, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H). MS Рассчитано: 395; Найдено: 396 (M+H).
Пример 81
4-Хлор-N-[4-хлор-2-(трифторметокси)фенил]-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000099
т.пл. 126-128°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 3,15-3,30 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 6,81 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,40 (м, 3H), 8,30-8,40 (м, 1H). MS Рассчитано: 445; Найдено: 446 (M+H).
Пример 82
N-(4-Бром-2,6-диметилфенил)-4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000100
т.пл. 247-249°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,82 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,55-1,80 (м, 4H), 2,17 (с, 6H), 3,00-3,20 (м, 1H), 3,40-3,65 (м, 3H), 5,90-6,00 (м, 1H), 6,70-6,90 (м, 2H), 7,00-7,20 (м, 1H), 7,20-7,30 (м, 1H). MS Рассчитано: 434; Найдено: 435 (M+H).
Пример 83
4-Хлор-N-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000101
т.пл. 247-249°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,82 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,55-1,80 (м, 4H), 2,18 (с, 6H), 3,00-3,20 (м, 1H), 3,40-3,65 (м, 3H), 5,90-6,00 (м, 1H), 6,70-6,90 (м, 2H), 7,05-7,20 (м, 2H). MS Рассчитано: 389; Найдено: 390 (M+H).
Пример 84
N-(2-Бром-4-хлорфенил)-4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000102
т.пл. 136-138°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 6,81 (с, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H). MS Рассчитано: 440; Найдено: 441 (M+H).
Пример 85
N-(4-Бром-2-хлорфенил)-4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000103
т.пл. 127-129°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 6,80 (с, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1H). MS Рассчитано: 440; Найдено: 441 (M+H).
Пример 86
N-(2-Бром-4-метилфенил)-4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000104
т.пл. 174-176°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 6,74 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H). MS Рассчитано: 420; Найдено: 421 (M+H).
Пример 87
4-Хлор-N-[2-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000105
т.пл. 122-123°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 6,81 (с, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,4 Гц, 1H). MS Рассчитано: 445; Найдено: 446 (M+H).
Пример 88
N5-[4-Хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]-N2,N2,4-триметилпиридин-2,5-диамин
Figure 00000106
т.пл. 224-226°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,82 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 2,26 (с, 3H), 3,00-3,20 (м, 1H), 3,07 (с, 6H), 3,59 (с, 3H), 5,90 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H). MS Рассчитано: 385; Найдено: 386 (M+H).
Пример 89
N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфенил)-4-хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000107
т.пл. 210-211°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,15-1,35 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,15 (с, 3H), 3,25-3,40 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 6,07 (с, 1H), 6,85-6,95 (м, 2H), 7,00-7,20 (м, 2H). MS Рассчитано: 477; Найдено: 478 (M+H).
Пример 90
4-Хлор-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000108
т.пл. 204-206°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,10-1,30 (м, 4H), 1,55-1,75 (м, 4H), 2,15 (с, 3H), 3,25-3,40 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 6,08 (с, 1H), 6,77 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,80-6,90 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H). MS Рассчитано: 433; Найдено: 434 (M+H).
Пример 91
4-Хлор-N-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000109
т.пл. 146-148°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,10-1,30 (м, 4H), 1,55-1,80 (м, 4H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 6,79 (с, 1H), 6,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H). MS Рассчитано: 423; Найдено: 424 (M+H).
Пример 92
N-(2-Бром-4-хлорфенил)-4-хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000110
т.пл. 145-147°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,10-1,30 (м, 4H), 1,55-1,80 (м, 4H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 6,80 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,7 Гц, 1H). MS Рассчитано: 469; Найдено: 470 (M+H).
Пример 93
N-(4-Бром-2-хлорфенил)-4-хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000111
т.пл. 145-147°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,10-1,30 (м, 4H), 1,55-1,80 (м, 4H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 6,79 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H). MS Рассчитано: 469; Найдено: 470 (M+H).
Пример 94
4-Хлор-N-[4-хлор-2-(трифторметокси)фенил]-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000112
т.пл. 130-132°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,10-1,30 (м, 4H), 1,55-1,80 (м, 4H), 3,30-3,40 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 6,56 (с, 1H), 6,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25-7,30 (м, 2H), 8,00-8,20 (м, 1H). MS Рассчитано: 473; Найдено: 474 (M+H).
Пример 95
4-Хлор-N-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000113
т.пл. 128-129°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (6 Н, т, J=7,4 Гц), 1,65-1,88 (4 Н, м), 3,14- 3,27 (1 Н, м), 3,88 (3 Н, с), 6,94-7,04 (2 Н, м), 7,20-7,28 (1 Н, м), 7,55 (1 Н, дд, J=8,8, 1,9 Гц), 7,66 (1 Н, д, J=1,9 Гц), 8,20 (1 Н, д, J=9,9 Гц).
MS Рассчитано: 429; Найдено: 430(M+H).
Пример 96
4-Бром-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000114
т.пл. 198-199°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,83 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,17 (с, 3H), 3,15 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 6,11 (ушир, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 7,20-7,30 (м, 1H).
MS Рассчитано: 449; Найдено: 450 (M+H).
Пример 97
4-Хлор-2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000115
Раствор 2,4-дихлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазола (5,5 г, 20,2 ммоль), 2,4-дихлор-6-метилфенола (10 г, 56,5 ммоль) и карбоната калия (8,4 г, 60,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (55 мл) нагревали при 100°C в течение 9 час. К смеси добавляли 2,4-дихлор-6-метилфенол (5 г, 28,3 ммоль) и карбонат калия (4,2 г, 30,4 ммоль) и нагревали при 100°C в течение 16 час. Добавляли дополнительное количество 2,4-дихлор-6-метилфенола (5 г, 28,3 ммоль) и карбоната калия (4,2 г, 30,4 ммоль) и нагревали при 100°C в течение 9 час. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле, элюируя смесью 12,5% этилацетата/н-гексан. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси 10% этилацетата/н-гексан с получением 5,3 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.
т.пл. 155-157°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J =7,2 Гц, 6H), 1,64-1,86 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 3,17-3,28 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 410; Найдено: 411(M+H).
Примеры 98-99 получали способом, аналогичным описанному в Примере 97.
Пример 98
4-Хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000116
т.пл. 87-89°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (6 Н, т, J=7,3 Гц), 1,63-1,88 (4 Н, м), 3,16-3,28 (1 Н, м), 3,97 (3 Н, с), 6,96 (1 Н, д, J=8,2 Гц), 7,18 (1 Н, д, J=8,2 Гц), 7,32 (1 Н, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 7,47 (1 Н, д, J=2,5 Гц), 7,74 (1 Н, д, J=8,8 Гц).
MS Рассчитано: 396; Найдено: 397(M+H).
Пример 99
4-Хлор-7-(1-этилпропил)-2-(мезитилокси)-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000117
т.пл. 137-139°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (6 Н, т, J=7,4 Гц), 1,65-1,87 (4 Н, м), 2,17 (6 Н, с), 2,30 (3 Н, с), 3,17-3,29 (1 Н, м), 3,97 (3 Н, с), 6,87-6,95 (3 Н, м), 7,12 (1 Н, д, J=8,2 Гц).
MS Рассчитано: 370; Найдено: 371(M+H).
Пример 100
N-(4-Хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-4-метокси-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000118
7-(1-Этилпропил)-4-метокси-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Раствор 4-бром-7-(1-этилпропил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (250 мг, 0,841 ммоль), безводного иодида меди (192 мг, 1,01 ммоль) и 28% метоксида натрия в метаноле (5,2 мл) в N,N-диметилформамиде (5 мл) нагревали при 100oC в течение 1 час. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 0,765 ммоль, 91%).
1H ЯМР(CDCl3) δ 0,81 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,65-1,80(4H, м), 3,05-3,15 (1H, м), 3,63 (3H, с), 3,90 (3H, с), 6,63 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,39 (1H, ушир.).
MS Рассчитано: 248; Найдено: 249(M+H).
2-Хлор-7-(1-этилпропил)-4-метокси-1-метил-1H-бензимидазол
Смесь 7-(1-этилпропил)-4-метокси-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (190 мг, 0,765 ммоль) в оксихлориде фосфора (2,14 мл) перемешивали при 110°C в течение 6 час. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=10:1-1:1) и кристаллизовали из этилацетата/н-гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (123 мг, 60%).
MS Рассчитано: 266; Найдено: 267 (M+H).
N-(4-Хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-4-метокси-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Смесь 2-хлор-7-(1-этилпропил)-4-метокси-1-метил-1H-бензимидазола (120 мг, 0,450 ммоль), 4-хлор-2-метокси-6-метиланилина (231 мг, 1,35 ммоль) и 1-метил-2-пирролидона (0,5 мл) перемешивали при 130°C в течение 2 дней в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=10:1-1:1) и кристаллизовали из изопропанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (100 мг, 55%).
т.пл. 188-189°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,08 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 5,89 (м, 1H), 6,61 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H). MS Рассчитано: 401; Найдено: 402 (M+H).
Пример 101
N-(4-Хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1,4-диметил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000119
7-(1-Этилпропил)-1,4-диметил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Раствор 4-бром-7-(1-этилпропил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (250 мг, 0,84 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (194 мг, 0,168 ммоль), тетраметилолова (1,16 мл, 8,4 ммоль) в триамиде гексаметилфосфорной кислоты (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 час. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=90:10-50:50) с получением указанного в заголовке соединения (111 мг, 0,48 ммоль, 57%).
1H ЯМР(CDCl3) δ 0,82 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,55-1,80(4H, м), 2,38 (3H, с), 3,10-3,20 (1H, м), 3,65 (3H, с), 6,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,4 Гц), 10,15 (1H, ушир.).
MS Рассчитано: 232; Найдено: 233(M+H).
2-Хлор-7-(1-этилпропил)-1,4-диметил-1H-бензимидазол
Смесь 7-(1-этилпропил)-1,4-диметил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (105 мг, 0,452 ммоль) в оксихлориде фосфора (1,23 мл) перемешивали при 110°C в течение 3 час. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=10:1-1:1) и кристаллизовали из этилацетата/н-гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (100 мг, 88%).
MS Рассчитано: 250; Найдено: 251 (M+H).
N-(4-Хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1,4-диметил-1H-бензимидазол-2-амин
Смесь 2-хлор-7-(1-этилпропил)-1,4-диметил-1H-бензимидазола (100 мг, 0,399 ммоль), 4-хлор-2-метокси-6-метиланилина (205 мг, 1,20 ммоль) и 1-метил-2-пирролидона (0,2 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 дней в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=10:1-1:1) и кристаллизовали из изопропанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (53 мг, 34%).
т.пл. 201-202°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,11 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 6,00 (м, 1H), 6,78 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,80-6,95 (м, 3H). MS Рассчитано: 385; Найдено: 386 (M+H).
Пример 102
Изопропил [4-хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-7-(1-этилпропил)-1H-бензимидазол-1-ил]ацетат
Figure 00000120
Метил 2,3-диаминобензоат
К суспензии метил 2-амино-3-нитробензоата (15 г, 76,5 ммоль) в метаноле (800 мл) добавляли 10% палладий на углероде (50% влаги; 6,5 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток в виде твердого вещества кристаллизовали из диизопропилового эфира-гексана с получением 11,57 г (69,6 ммоль, 91,0%) указанного в заголовке соединения в виде темно-желтых игольчатых кристаллов.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,33 (2H, ушир. с), 3,07 (3H, с), 5,56 (2H, ушир. с), 6,60 (1H, дд, J=8,1, 7,5 Гц), 6,85 (1H, дд, J=7,5, 1,5 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц).
MS Рассчитано: 166; Найдено: 167 (M+H).
Метил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
К раствору метил 2,3-диаминобензоата (10,5 г, 63,2 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (10,2 г, 63,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением 10,2 г (53,1 ммоль, 84,0%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 3,87 (3H, с), 7,03 (1H, дд, J=8,1, 7,5 Гц), 6,85 (1H, дд, J=7,5, 1,2 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,1, 1,2 Гц), 10,82 (2H, ушир. с).
MS Рассчитано: 192; Найдено: 193 (M+H).
4-(1-Этил-1-гидроксипропил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
К суспензии метил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (513 мг, 2,67 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 3M раствор этилмагнийбромида в диэтиловом эфире (3,6 мл, 10,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. После добавления 3M раствора этилмагнийбромида в диэтиловом эфире (5,3 мл, 16,0 ммоль) смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 часов. Реакционную смесь подкисляли при помощи 6н раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 440 мг (2,00 ммоль, 74,8%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,83 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,76-1,98 (4H, м), 2,19 (1H, ушир. с), 6,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,92-7,02 (2H, м), 9,16 (1H, ушир. с), 9,44 (1H, ушир. с).
MS Рассчитано: 220; Найдено: 203 (M-H2O+H).
4-[(1E)-1-Этилпроп-1-ен-1-ил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он и 4-[(1Z)-1-Этилпроп-1-ен-1-ил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
К раствору 4-(1-этил-1-гидроксипропил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (410 мг, 1,86 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляли 6н раствор хлористоводородной кислоты (1,2 мл), и смесь перемешивали при 75oC в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали водой (×1) и насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия, пропускали через силикагель и концентрировали в вакууме с получением 364 мг (1,80 ммоль, 96,8%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,49 (0,75H, д, J=6,9 Гц), 1,84 (2,25H, д, J=6,9 Гц), 2,36 (0,5H, кв, J=7,5 Гц), 2,50 (1,5H, кв, J=7,5 Гц), 5,62-5,75 (1H, м), 6,82-7,08 (3H, м), 8,29 (0,25H, с), 8,42 (0,75H, с), 9,30 (1H, с).
MS Рассчитано: 202; Найдено: 203 (M+H).
4-(1-Этилпропил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
К суспензии смеси 4-[(1E)-1-этилпроп-1-ен-1-ил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она и 4-[(1Z)-1-этилпроп-1-ен-1-ил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (329 мг, 1,63 ммоль) и формиата аммония (820 мг, 13,0 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли 10% палладий на углероде (50% влаги; 120 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (×1). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 354 мг (>99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,80 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,57-1,82 (4H, м), 2,50-2,62 (1H, м), 6,88 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,92 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,03 (1H, т, J=7,8 Гц), 9,44 (1H, с), 9,54 (1H, с).
MS Рассчитано: 204; Найдено: 205 (M+H).
трет-Бутил 4-(1-этилпропил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-карбоксилат
К суспензии 4-(1-этилпропил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (7,25 г, 35,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) добавляли N,N-диметиламинопиридин (4,34 г, 35,5 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (8,16 мл, 35,5 ммоль) при 0oC и смесь перемешивали при 0oC в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 5-40% этилацетата/гексан, с получением 7,87 г (25,9 ммоль, 72,8%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,79 (6H, т, J=7,4 Гц), 1,55-1,83 (4H, м), 1,68 (9H, с), 2,40-2,60 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,09 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,93 (1H, с).
трет-Бутил 4-(1-этилпропил)-3-(2-изопропокси-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-карбоксилат
К суспензии трет-бутил 4-(1-этилпропил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-карбоксилата (7,70 г, 25,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат калия (3,84 г, 27,8 ммоль) и изопропилбромацетат (3,60 мл, 27,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали водным раствором хлорид натрия (×2) и насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 5-20% этилацетата/гексан, с получением 8,95 г (22,1 ммоль, 87,5%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,82 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,26 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,53-1,76 (4H, м), 1,67 (9H, с), 2,57-2,68 (1H, м), 4,80 (2H, с), 5,02-5,14 (1H, м), 7,03 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,11 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц).
Изопропил [7-(1-этилпропил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-ил]ацетат
К раствору трет-бутил 4-(1-этилпропил)-3-(2-изопропокси-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-карбоксилата (8,95 г, 22,1 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли 4н раствор хлористого водорода в этилацетате (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 5-20% этилацетата/гексан. Остаток в виде твердого вещества промывали гексаном с получением 5,76 г (18,9 ммоль, 85,6%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,81 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,26 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,55-1,79 (4H, м), 2,62-2,73 (1H, м), 4,82 (2H, с), 5,05-5,15 (1H, м), 6,90-6,94 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=7,8 Гц), 9,12 (1H, с).
MS Рассчитано: 304; Найдено: 305 (M+H).
Изопропил [4-хлор-7-(1-этилпропил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-ил]ацетат
К раствору изопропил [7-(1-этилпропил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-ил]ацетата (5,29 г, 17,4 ммоль) в тетрахлориде углероде (350 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (2,55 г, 19,1 ммоль) и 2,2'-азобисизобутиронитрил (86 мг, 0,522 ммоль) и смесь перемешивали при 70oC в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (×2). Объединенный органический слой промывали водой (×1) и насыщенным солевым раствором (Ч1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 10-50% этилацетата/гексан, с получением 3,83 г (11,3 ммоль, 65,0%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,83 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,27 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,57-1,78 (4H, м), 2,59-2,68 (1H, м), 4,80 (2H, с), 5,02-5,14(1H, м), 6,86 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,67 (1H, с).
MS Рассчитано: 338; Найдено: 339 (M+H).
Изопропил [2,4-дихлор-7-(1-этилпропил)-1H-бензимидазол-1-ил]ацетат
Смесь изопропил [4-хлор-7-(1-этилпропил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-ил]ацетата (3,73 г, 11,0 ммоль) и оксихлорида фосфора (20 мл) перемешивали при 100oC в течение 48 часов. После охлаждения оксихлорид фосфора выпаривали в вакууме. Остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 5-15% этилацетата/гексан, с получением 3,82 г (10,7 ммоль, 97,2%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,81 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,28 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,62-1,83 (4H, м), 2,72-2,82 (1H, м), 5,06-5,21 (1H, м), 5,08 (2H, с), 7,05 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,0 Гц)
MS Рассчитано: 356, 358; Найдено: 357, 359 (M+H).
Изопропил [4-хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-7-(1-этилпропил)-1H-бензимидазол-1-ил]ацетат
Смесь изопропил [2,4-дихлор-7-(1-этилпропил)-1H-бензимидазол-1-ил]ацетата (1,60 г, 4,48 ммоль), (4-хлор-2-метокси-6-метил)анилина (3,18 г, 18,6 ммоль) и N-метил-2-пирролидинона (1 мл) перемешивали при 110oC в течение 4,5 дней. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (×1). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 5-20% этилацетата/гексан. Остаток в виде твердого вещества промывали этилацетатом/диизопропиловым эфиром и н-гексаном с получением 1,18 г (2,40 ммоль, 53,5%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с получением 204 мг (0,414 ммоль, 9,2%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Т.пл. 205-207°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,82 (6H, т, J=7,4 Гц), 1,30 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,58-1,81 (4H, м), 2,11 (3H, с), 2,80-2,92 (1H, м), 3,83 (3H, с), 4,89 (2H, с), 5,09-5,20 (1H, м), 6,56 (1H, с), 6,78 (1H, с), 6,87 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,87 (1H, с), 7,14 (1H, д, J=7,6 Гц).
MS Рассчитано: 491, 493; Найдено: 492, 494 (M+H).
Пример 103
2-[4-Хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-7-(1-этилпропил)-1H-бензимидазол-1-ил]этанол
Figure 00000121
К раствору изопропил [4-хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-7-(1-этилпропил)-1H-бензимидазол-1-ил]ацетата (453 мг, 0,920 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли тетрагидроборат лития (60 мг, 2,76 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток в виде твердого вещества перекристаллизовывали из этилацетата-н-гексана с получением 250 мг (0,573 ммоль, 62,3%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток в виде твердого вещества перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением 91 мг (0,209 ммоль, 22,7%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,85 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,65-1,83 (4H, м), 2,16 (3H, с), 2,45-2,60 (1H, ушир.), 2,79-2,87 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,14 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,43 (2H, т, J=4,5 Гц), 6,76 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,83 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,99 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,50-7,70 (1H, ушир.).
MS Рассчитано: 435, 437; Найдено: 436, 438 (M+H).
Пример 104
[4-Хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-7-(1-этилпропил)-1H-бензимидазол-1-ил]уксусная кислота
Figure 00000122
К раствору 2-[4-хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-7-(1-этилпропил)-1H-бензимидазол-1-ил]этанола (861 мг, 1,75 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 8н водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли воду с последующей нейтрализацией при помощи 6н раствора хлористоводородной кислоты. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в метаноле. Осадок удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 781 мг (1,73 ммоль, 99,1%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,76 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,52-1,73 (4H, м), 2,07 (3H, с), 3,06-3,15 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,77 (2H, с), 6,77 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,93-6,99 (3H, м), 8,64 (1H, с).
MS Рассчитано: 449, 451; Найдено: 450, 452 (M+H).
Пример 105
1-{4-Хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}-2,2-диметилпропан-1-он
Figure 00000123
Метил 7-хлор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Раствор метил 3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (500 мг, 2,42 ммоль), N-хлорсукцинимида (355 мг, 2,66 ммоль) и 2,2'-азобис(изобутиронитрил) (20 мг, 0,12 ммоль) в тетрахлориде углерода (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученное вещество экстрагировали этилацетатом и водой. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением 167 мг (0,07 ммоль, 29%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 3,57(3H, с), 3,95(3H, с), 7,07(1H, д, J=8,4 Гц), 7,50(1H, д, J=8,4 Гц), 8,03(1H, ушир.).
MS Рассчитано: 240; Найдено: 241 (M+H).
Метил 2,4-дихлор-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбоксилат
Метил 7-хлор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (150 мг, 0,63 ммоль) растворяли в 3 мл оксихлорида фосфора и нагревали при 110oC в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, выливали на измельченный лед и перемешивали в течение 1 часа. Полученное вещество разбавляли в этилацетате, промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное вещество (147 мг, 90%) использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
MS Рассчитано: 257; Найдено: 258 (M+H).
Метил 4-хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбоксилат
Смесь метил 2,4-дихлор-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбоксилата (100 мг, 0,39 ммоль) и 4-хлор-2-метокси-6-метиланилина (200 мг, 1,17 ммоль) перемешивали при 130oC в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали добавлением водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с получением 68 мг (0,17 ммоль, 44%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 2,19 (3H, с), 3,74 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,95(3H, с), 6,17 (1H, ушир.), 6,76 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,88 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,14 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,1 Гц).
MS Рассчитано: 393; Найдено: 394 (M+H).
1-{4-Хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}-2,2-диметилпропан-1-он
Раствор трет-бутиллития (1,46 M, 0,5 мл) в н-пентане добавляли к раствору метил 4-хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбоксилата (100 мг, 0,23 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) при -78oC и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 час и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ. Полученное вещество нейтрализовали водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 31 мг (0,073 ммоль, 32%) указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 249-250oC
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,37 (9H, с), 2,20 (3H, с), 3,37 (3H, с), 3,80 (3H, с), 6,10 (1H, ушир.), 6,78 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,89 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,1 Гц).
MS Рассчитано: 419; Найдено: 420 (M+H).
Пример 106
3-{4-Хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}-2,2,4,4-тетраметилпентан-3-ол
Figure 00000124
Раствор трет-бутиллития (1,46 M, 0,5 мл) в н-пентане добавляли к раствору метил 4-хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбоксилата (100 мг, 0,23 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) при -78oC и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 час и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ. Полученное вещество нейтрализовали водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 5 мг (0,010 ммоль, 5%) указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 246-248°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,12 (18H, с), 2,20 (3H, с), 3,67 (3H, с), 3,75 (3H, с), 6,76 (1H, с), 6,87 (1H, с), 7,09 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,21 (1H, д, J=9,0 Гц).
MS Рассчитано: 477; Найдено: 478 (M+H).
Пример 107
3-{4-Хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}-2,4-диметилпентан-3-ол
Figure 00000125
К раствору метил 4-хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-карбоксилата (200 мг, 0,50 ммоль) в диэтиловом эфире (3 мл) добавляли по каплям раствор изопропиллития (0,7 M раствор, 5 мл) в пентане при -78oC и перемешивали при 0oC в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили 6н раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью с градиентом 5-95% ацетонитрила/вода, с получением указанного в заголовке соединения (153 мг, 68%).
Т.пл. 218-219oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (д, J=6,9 Гц, 6H), 0,93 (д, J=6,9 Гц, 6H), 2,19 (с,3H), 2,31-2,43 (м, 2H), 3,77 (с,3H), 3,87 (с,3H), 6,76 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 449; Найдено: 450 (M+H).
Пример 108
4-Хлор-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-изопропил-2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Раствор 3-{4-хлор-2-[(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-1-метил-1H-бензимидазол-7-ил}-2,4-диметилпентан-3-ола (75 мг, 0,17 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл) нагревали при 70oC в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме, нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью с градиентом 5-95% ацетонитрила/вода, с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 80%).
Т.пл. 166-168oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,65 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,82 (с,3H), 2,37 (с,3H), 3,02-3,08 (м, 1H), 3,19 (с,3H), 3,67 (с,3H), 6,70 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 431; Найдено: 432 (M+H).
Пример 109
4-Хлор-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-[(1Z)-1-этилпроп-1-ен-1-ил]-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000127
Пример 109 получали способом, аналогичным описанному в Примере 108.
Т.пл. 166-168oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,82 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,32-2,57 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 5,52 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 6,70 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 403; Найдено: 404 (M+H).
Примеры 110-124 получали способом, аналогичным описанному в Примере 77.
Пример 110
4-Хлор-N-(2,4-дихлор-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000128
т.пл. 237-238°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 2,18 (с, 3H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 6,00-6,05 (м, 1H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (м, 1H), 7,16 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 409; Найдено: 410 (M+H), 412.
Пример 111
4-Хлор-N-(2,4-диметокси-6-метилпиридин-3-ил)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000129
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,81 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,43 (с, 3H), 3,15 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 6,45 (с, 1H), 6,85 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H).
MS Рассчитано: 402; Найдено: 403 (M+H), 405.
Пример 112
4-Хлор-N-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000130
т.пл. 178-180°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,10-1,30 (м, 4H), 1,55-1,80 (м, 4H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 6,90-7,00 (м, 3H), 7,20-7,30 (m. 2H), 8,24 (с, 1H).
MS Рассчитано: 453; Найдено: 454 (M+H).
Пример 113
4-Хлор-N-[2,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000131
т.пл. 206-208°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,10-1,30 (м, 4H), 1,55-1,80 (м, 4H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,89 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 8,25-8,65 (ушир., 1H).
MS Рассчитано: 493; Найдено: 494 (M+H).
Пример 114
4-Хлор-N-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000132
т.пл. 230-232°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,10-1,30 (м, 4H), 1,55-1,80 (м, 4H), 2,10-2,20 (м, 6H), 3,20-3,90 (м, 4H), 6,00 (с, 1H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00-7,20 (м, 3H).
MS Рассчитано: 417; Найдено: 418 (M+H).
Пример 115
N-(4-Бром-2,6-диметилфенил)-4-хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000133
т.пл. 234-236°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,10-1,30 (м, 4H), 1,55-1,80 (м, 4H), 2,10-2,20 (м, 6H), 3,15-3,80 (м, 4H), 5,90-6,20 (ушир., 1H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00-7,20 (м, 1H), 7,20-7,25 (м, 2H).
MS Рассчитано: 463; Найдено: 464 (M+H).
Пример 116
5-{[4-Хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-ил]амино}-4-метилпиридин-2(1H)-он
Figure 00000134
т.пл. 237-239°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,80-0,95 (м, 6H), 1,00-1,80 (м, 8H), 2,10-2,30 (м, 3H), 3,20-4,85 (м, 4H), 5,55 (с, 1H), 6,30-7,70 (м, 4H), 8,35-8,60 (ушир., 1H).
MS Рассчитано: 386; Найдено: 387 (M+H).
Пример 117
4-Хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-N-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000135
т.пл. 236-238°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,10-1,30 (м, 4H), 1,60-1,95 (м, 8H), 2,66 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,81 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,20-3,40 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 6,11 (с, 1H), 6,69 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,03 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 409; Найдено: 410 (M+H).
Пример 118
4-Хлор-2-(5-метокси-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол
Figure 00000136
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,89 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,15-1,30 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 4H), 3,17 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,30-3,50 (м, 1H), 3,76 (с, 6H), 4,20 (т, J=8,1 Гц, 2H), 6,45-7,30 (м, 5H).
MS Рассчитано: 411; Найдено: 412 (M+H).
Пример 119
1-[4-Хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-ил]-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
Figure 00000137
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,15-1,30 (м, 4H), 1,55-1,75 (м, 4H), 2,05-2,20 (м, 2H), 2,88 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,30-3,40 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,88 (т, J=6,6 Гц, 2H), 6,34 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=8,5, 3,0Гц, 1H), 6,69 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 425; Найдено: 426 (M+H).
Пример 120
1-[4-Хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-ил]-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин
Figure 00000138
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,80 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,05-1,20 (м, 4H), 1,50-1,90 (м, 8H), 2,80-3,00 (м, 2H), 3,10-3,25 (м, 1H), 3,19 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,80-4,30 (ушир., 2H), 6,95 (м, 2H), 6,79 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 439; Найдено: 440 (M+H).
Пример 121
5-Бром-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000139
т.пл.. 276-278oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,66-1,84 (м, 4H), 2,01 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 3,13-3,21 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 5,80-6,20 (ушир., 1H), 6,80 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,47 (с, 1H). MS Рассчитано: 493; Найдено: 494 (M+H).
Пример 122
5-Хлор-4-{[4-хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-ил]амино}-2-(трифторметил)фенол
Figure 00000140
т.пл. 197-199°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,15-1,35 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 5H), 3,30-3,40 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,30 (м, 2H).
MS Рассчитано: 473; Найдено: 474 (M+H).
Пример 123
4-Хлор-N-[2,4-диметокси-5-(трифторметил)фенил]-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000141
т.пл. 196-198°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,15-1,30 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 4H), 3,30-3,40 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 6,57 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H).
MS Рассчитано: 483; Найдено: 484 (M+H).
Примеры 124-144 получали способом, аналогичным описанному в Примере 97.
Пример 124
4-Хлор-2-(мезитилокси)-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол
Figure 00000142
т.пл. 165-167°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,88 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,20-1,40 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,17 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 6,85-6,95 (м, 3H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 398; Найдено: 399 (M+H).
Пример 125
4-Хлор-2-(4-хлор-2,6-диметилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000143
т.пл. 168-169°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 2,81 (с, 6H), 3,20-3,30 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (с, 2H), 7,13 (д, J=8,1 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 390; Найдено: 391 (M+H), 393.
Пример 126
4-Хлор-2-(2,6-диметокси-4-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000144
т.пл. 161-162°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 2,36 (с, 3H), 3,20-3,30 (м, 1H), 3,77 (с, 6H), 3,95 (с, 3H), 6,47 (с, 2H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 402; Найдено: 403 (M+H), 405.
Пример 127
4-Хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол
Figure 00000145
т.пл. 87-88°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,10-1,40 (м, 4H), 1,60-1,90 (м, 4H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 424; Найдено: 425 (M+H).
Пример 128
2-(4-Бром-2-хлорфенокси)-4-хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол
Figure 00000146
т.пл. 97-99°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,10-1,40 (м, 4H), 1,60-1,90 (м, 4H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 470; Найдено: 471 (M+H).
Пример 129
4-Хлор-2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол
Figure 00000147
т.пл. 148-150°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,88 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,10-1,40 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 438; Найдено: 439 (M+H).
Пример 130
4-Хлор-2-(4-хлор-2,6-диметилфенокси)-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол
Figure 00000148
т.пл. 160-162°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,88 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,15-1,40 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,19 (с, 6H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10-7,20 (м, 3H).
MS Рассчитано: 418; Найдено: 419 (M+H).
Пример 131
2-(4-Бром-2,6-диметилфенокси)-4-хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол
Figure 00000149
т.пл. 155-157°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,88 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,20-1,40 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,19 (с, 6H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,30 (м, 2H).
MS Рассчитано: 464; Найдено: 465 (M+H).
Пример 132
4-Хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-2-(2,4,6-трихлорфенокси)-1H-бензимидазол
Figure 00000150
т.пл. 148-150°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,88 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,20-1,40 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 4H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,43 (с, 1H).
MS Рассчитано: 458; Найдено: 459 (M+H).
Пример 133
4-Хлор-2-(2,6-диметокси-4-метилфенокси)-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол
Figure 00000151
т.пл. 203-205°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,15-1,40 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,36 (с, 3H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,77 (с, 6H), 3,95 (с, 3H), 6,47 (с, 2H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 430; Найдено: 431 (M+H).
Пример 134
9-{[4-Хлор-1-метил-7-(1-пропилбутил)-1H-бензимидазол-2-ил]окси}-1,2,5,6-тетрагидро-4H-пирролo[3,2,1-ij]хинолин-4-он
Figure 00000152
т.пл. 150-152°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,88 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,15-1,40 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,70 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,98 (т, J=7,8 Гц, 2H), 3,17 (т, J=8,7 Гц, 2H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 4,10 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,90-7,05 (м, 3H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 451; Найдено: 452 (M+H).
Пример 135
2-(2-Бром-4-хлорфенокси)-4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000153
т.пл. 114-115°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 3,15-3,30 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H)
MS Рассчитано: 440; Найдено: 441 (M+H), 443, 445.
Пример 136
5-Бром-2-(4-хлор-2,6-диметилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000154
т.пл. 214-216oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,65-1,83 (м, 4H), 2,18 (с, 6H), 3,18-3,26 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 7,08-7,10 (м, 3H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 433; Найдено: 434 (M+H).
Пример 137
2-(4-Бром-2,6-диметилфенокси)-4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000155
т.пл. 197-198°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,75-1,82 (м, 4H), 2,18 (с, 6H), 3,19-3,25 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 6,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,24 (с, 2H).
MS Рассчитано: 434; Найдено: 435 (M+H).
Пример 138
4-Хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-2-(2,4,6-трихлорфенокси)-1H-бензимидазол
Figure 00000156
т.пл. 155-157°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,65-1,77 (м, 4H), 3,18-3,25 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (с, 2H).
MS Рассчитано: 430; Найдено: 431 (M+H).
Пример 139
4-Хлор-7-(1-этилпропил)-2-[(4-метокси-2,6-диметилпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000157
т.пл. 183-184°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,68-1,82 (м, 4H), 2,45 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 3,20-3,26 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 6,66 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 387; Найдено: 388 (M+H).
Пример 140
4-Хлор-2-[2,6-дихлор-4-(трифторметокси)фенокси]-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000158
т.пл. 145-147°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,68-1,82 (м, 4H), 3,20-3,24 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (с, 2H).
MS Рассчитано: 480; Найдено: 481 (M+H).
Пример 141
3-{[4-Хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]окси}-N,N,2,6-тетраметилпиридин-4-амин
Figure 00000159
т.пл. 175-177°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,70-1,82 (м, 4H), 2,27 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,92 (с, 6H), 3,20-3,24 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 6,49 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,1 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 400; Найдено: 401 (M+H).
Пример 142
3,5-Дихлор-4-{[4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]окси}-N,N-диметиланилин
Figure 00000160
т.пл. 200-202°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,68-1,81 (м, 4H), 2,97 (с, 6H), 3,20-3,26 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 6,62 (с, 2H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 439; Найдено: 440 (M+H).
Пример 143
3,5-Дихлор-2-{[4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]окси}-N,N-диметилбензамид
Figure 00000161
т.пл. 141-143°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,67-1,81 (м, 4H), 2,63 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,20-3,23 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 467; Найдено: 468 (M+H).
Пример 144
4-Хлор-2-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенокси)-7-(1-этил-пропил)-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000162
т.пл. 165-167°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,75-1,82 (м, 4H), 2,27 (с, 3H), 3,20-3,24 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 6,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 406; Найдено: 407 (M+H).
Пример 145
2-(2,4-Дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-4-метокси-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000163
Смесь 2,4-дихлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазола (200 мг, 0,750 ммоль), 2,4-дихлор-6-метилфенола (398 мг, 2,25 ммоль), карбоната калия (311 мг, 2,25 ммоль) и 1-метил-2-пирролидона (0,5 мл) перемешивали при 120°C в течение 12 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси с градиентом 2-30% этилацетата/н-гексан и кристаллизовали из метанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (109 мг, 36%).
т.пл. 130-131°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,60-1,85 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,8 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 406; Найдено: 407 (M+H), 409.
Пример 146
2-(2-Бром-4-хлорфенокси)-7-(1-этилпропил)-4-метокси-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000164
Пример 146 получали способом, аналогичным описанному в Примере 145.
т.пл. 106-107°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,50-1,85 (м, 4H), 3,10-3,25 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,66 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=2,4, 7,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H)
MS Рассчитано: 436; Найдено: 437 (M+H), 439, 441.
Пример 147
2-(2-Бром-4-хлорфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-ол
Figure 00000165
К раствору 2-(2-бром-4-хлорфенокси)-7-(1-этилпропил)-4-метокси-1-метил-1H-бензимидазола (80 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям раствор (1M, 2 мл) трибромида бора в дихлорметане при 0oC и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали при 0oC, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток промывали изопропиловым эфиром и гексаном (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 86%).
т.пл. 175-177oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,66-1,82 (м, 4H), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 6,00-6,40 (ушир. 1H), 6,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 422; Найдено: 423 (M+H).
Пример 148
2-(2-Бром-4-хлорфенокси)-4-(дифторметокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000166
К водному раствору гидроксида калия (50% раствор) добавляли по каплям раствор 2-(2-бром-4-хлорфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-ола в дихлорметане (2 мл) при 0oC. После перемешивания в течение 20 мин в реакционную смесь барботировали хлордифторметан при 0oC в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью с градиентом 5-95% ацетонитрила/вода, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (24 мг, 43%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,64-1,87 (м, 4H), 3,17-3,27 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 6,94-7,00 (м, 2H), 7,09 (т, J=76 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,7 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 472; Найдено: 473 (M+H).
Пример 149
2-(2-Бром-4-хлорфенокси)-7-(1-этилпропил)-4-(2-фурил)-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000167
7-(1-Этилпропил)-4-(2-фурил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
К смеси 4-бром-7-(1-этилпропил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (150 мг, 0,505 ммоль) и 2-(трибутилстанил)фуран (361 мг, 1,01 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (117 мг, 0,101 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 час. После охлаждения растворитель выпаривали в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью с градиентом 5-95% ацетонитрила/вода, с получением 81 мг (0,285 ммоль, 56%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,83 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,60-1,80 (м, 4H), 3,10-3,25 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 6,52 (дд, J=2,1, 3,3 Гц, 1H), 6,68 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H).
MS Рассчитано: 284; Найдено: 285 (M+H).
2-Хлор-7-(1-этилпропил)-4-(2-фурил)-1-метил-1H-бензимидазол
Смесь 7-(1-этилпропил)-4-(2-фурил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (79 мг, 0,278 ммоль) в оксихлориде фосфора (0,78 мл, 8,33 ммоль) перемешивали при 120°C в течение 2 час. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси с градиентом 1-30% этилацетата/н-гексан с получением 44 мг (0,145 ммоль, 52%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,82 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,65-1,85 (м, 4H), 3,20-3,35 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 6,54 (дд, J=1,8, 3,3 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,40-7,50 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 302; Найдено: 303 (M+H), 305.
2-(2-Бром-4-хлорфенокси)-7-(1-этилпропил)-4-(2-фурил)-1-метил-1H-бензимидазол
Смесь 2-хлор-7-(1-этилпропил)-4-(2-фурил)-1-метил-1H-бензимидазола (42 мг, 0,139 ммоль), 2-бром-4-хлорфенола (87 мг, 0,417 ммоль) и карбоната калия (58 мг, 0,417 ммоль) нагревали при 120°C в течение 18 час в атмосфере аргона. Смесь разбавляли водой. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси с градиентом 1-20% этилацетата/н-гексан с получением 45 мг (0,0950 ммоль, 68%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.
Т.пл. 159-162°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,70-1,85 (м, 4H), 3,20-3,35 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 6,47 (дд, J=1,5, 3,3 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=3,3Гц, 1H), 7,35-7,45 (м, 2H), 7,64 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 472; Найдено: 473 (M+H), 475.
Пример 150
2-(2-Бром-4-хлорфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбонитрил
Figure 00000168
7-(1-Этилпропил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбонитрил
Смесь 4-бром-7-(1-этилпропил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (300 мг, 1,01 ммоль) и цианида меди (116 мг, 1,30 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (3 мл) подвергали микроволновому облучению (200W) при 150°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток промывали смесью 50% диизопропилового эфира/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (209 мг, 86%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,81 (т, J=7,8 Гц, 6H), 1,57-1,83 (м, 4H), 3,18-3,27 (м, 1H), 3,67 (с, 3H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H).
MS Рассчитано: 243; Найдено: 244 (M+H).
2-Хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбонитрил
Смесь 7-(1-этилпропил)-1-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (3,80 г, 15,6 ммоль) и оксихлорида фосфора (50 мл) нагревали при 120°C в течение 6 час. После охлаждения реакционную смесь выливали на измельченный лед и перемешивали в течение 30 мин, нейтрализовали гидрокарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (3,76 г, 92%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,83 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,65-1,91 (м, 4H), 3,27-3,36 (м, 1H), 4,05 (с, 3H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 261; Найдено: 262 (M+H).
2-(2-Бром-4-хлорфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбонитрил
Смесь 2-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбонитрила (250 мг, 0,957 ммоль), 2-бром-4-хлорфенола (595 мг, 2,87 ммоль), карбоната калия (397 мг, 2,87 ммоль) и 1-метил-2-пирролидона (0,5 мл) перемешивали при 120°C в течение 12 час в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси с градиентом 2-30% этилацетата/н-гексан и кристаллизовали из метанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (134 мг, 32%).
Т.пл. 136-137°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,65-1,90 (м, 4H), 3,25-3,35 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H)
MS Рассчитано: 431; Найдено: 432 (M+H), 434.
Пример 151
2-(2,4-Дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбонитрил
Figure 00000169
Пример 151 получали способом, аналогичным описанному в Примере 150.
Т.пл. 192-192°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,65-1,90 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 3,20-3,35 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 401; Найдено: 402 (M+H), 404.
Пример 152
2-[(4-Хлор-2-метокси-6-метилфенил)амино]-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбонитрил
Figure 00000170
Смесь 2-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбонитрила (1,00 г, 3,82 ммоль), 4-хлор-2-метокси-6-метиланилина (1,97 г, 11,50 ммоль) и 1-метил-2-пирролидона (0,5 мл) нагревали при 130°C в течение 48 час. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (670 мг, 44%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,83 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,64-1,85 (м, 4H), 2,20 (с, 3H), 3,17-3,27 (м, 1H), 3,79 (с, 6H), 6,13 (с, 1H), 6,78 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H). MS Рассчитано: 396; Найдено: 397 (M+H). Т.пл. 223-225°C.
Пример 153
Метил 2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Figure 00000171
Метил 7-(1-этилпропил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-
1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Смесь 7-(1-этилпропил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбонитрила (1,50 г, 6,17 ммоль), гидроксида калия (20,0 г, 356 ммоль), воды (30 мл) и этанола (30 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом, добавляли 2н раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением неочищенной карбокарбоновой кислоты. К остатку добавляли триметилортоацетат (10 мл) и толуол (10 мл) и нагревали при 100°C в течение 6 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 35% этилацетата/н-гексан с получением 1,31 г (4,74 ммоль, 77%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,81 (т, J=7,44 Гц, 6H), 1,57-1,88 (м, 4H), 3,15-3,31 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 6,96 (д, J=8,48 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,67 Гц, 1H), 9,21 (с, 1H).
MS: Рассчитано: 276; Найдено: 277 (M+H).
Метил 2-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Смесь метил 7-(1-этилпропил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (1,30 г, 4,70 ммоль) и фосфорилхлорида (10 мл) нагревали при 100°C в течение 3 час. Смесь разбавляли толуолом и концентрировали в вакууме для удаления избыточного реагента. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси 10% этилацетата/н-гексан с получением 1,18 г (4,00 ммоль, 85%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,82 (т, J=7,35 Гц, 6H), 1,64-1,91 (м, 4H), 3,27-3,40 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 7,19 (д, J=8,10 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,29 Гц, 1H).
Метил 2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Смесь метил 2-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (1,15 г, 3,90 ммоль), 4,6-дихлор-o-крезола (2,07 г, 11,70 ммоль), карбоната калия (2,16 г, 15,60 ммоль) и N,N-диметилформамида (15 мл) нагревали при 110OC в течение 5 час. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на оксиде алюминия с использованием смеси 15% этилацетата/н-гексан с получением 1,41 г (3,24 ммоль, 83%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
т.пл. 177-178°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,44 Гц, 6H), 1,65-1,92 (м, 4H), 2,36 (с, 3H), 3,25-3,39 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 4,03 (с, 3H) 7,06 (д, J=8,29 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,88 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,64 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,29 Гц, 1H).
MS: Рассчитано: 435; Найдено: 436 (M+H).
Пример 154
[2-(2,4-Дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-ил]метанол
Figure 00000172
Смесь метил 2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (1,00 г, 2,30 ммоль), борогидрида лития (100 мг, 4,60 ммоль) и тетрагидрофурана (20 мл) нагревали при 55oC в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 30% этилацетата/н-гексан с получением 920 мг (2,26 ммоль, 98%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Т.пл. 141-143°C
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (т, J=7,35 Гц, 6H), 1,66-1,88 (м, 4H), 2,29 (с, 3H), 3,16-3,30 (м, 1H), 3,90 (д, J=6,31 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 4,85 (д, J=6,22 Гц, 2H), 6,98 (с, 2H), 7,20 (д, J=1,70 Гц, 1H), 7,32 (д, J =2,45 Гц, 1H).
MS: Рассчитано: 407; Найдено: 408 (M+H).
Пример 155
2-(2,4-Дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбальдегид
Figure 00000173
Смесь [2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-ил]метанола (100 мг, 0,25 ммоль), оксида марганца(IV) (428 мг, 4,92 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на оксиде алюминия с использованием смеси 50% этилацетата/н-гексан с получением 93 мг (0,23 ммоль, 93%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Т.пл. 148-149°C
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (т, J=7,44 Гц, 6H), 1,70-1,93 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 3,25-3,39 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 7,11 (д, J=8,29 Гц, 1H), 7,24 (д, J=1,88 Гц, 1H), 7,35 (д, J=2,45 Гц, 1H), 7,72 (д,J=8,10 Гц, 1H), 10,55 (с, 1H).
Пример 156
2-(2,4-Дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-4-(пирролидин-1-илметил)-1H-бензимидазол
Figure 00000174
К смеси 2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбальдегида (93 мг, 0,23 ммоль), пирролидина (33 мг, 0,46 ммоль), уксусной кислоты (0,5 мл) и этилацетата (1,5 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (244 мг, 1,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на оксиде алюминия с использованием смеси 5% этилацетата/н-гексан с получением 100 мг (0,22 ммоль, 94%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Т.пл. 107-108°C
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (т, J=7,35 Гц, 6H), 1,65-1,86 (м, 8H), 2,30 (с, 3H), 2,47-2,59 (м, 4H), 3,20-3,26 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 6,98 (д, J=7,91 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,91 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,88 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,45 Гц, 1H).
MS: Рассчитано: 460; Найдено: 461 (M+H).
Пример 157
N-{[2-(2,4-Дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-ил]метил}-N-метилэтанамин
Figure 00000175
К смеси 2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1H-бензимидазол-4-карбальдегида (120 мг, 0,296 ммоль), метиламина (2M раствор в тетрагидрофуране, 1,48 мл, 2,96 ммоль), уксусной кислоты (0,5 мл) и этилацетата (2,0 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (314 мг, 1,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на оксиде алюминия с использованием смеси 5% этилацетата/н-гексан с получением 93 мг (0,21 ммоль, 70%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (т, J=7,35 Гц, 6H), 1,04 (т, J=7,16 Гц, 3H), 1,65-1,87 (м, 4H), 2,18 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,42 (кв, J=7,16 Гц, 2H), 3,16-3,31 (м, 1H), 3,72 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 6,98 (д, J=7,91 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,91 Гц, 1H), 7,18-7,23 (м, 1H), 7,31 (д, J=1,88 Гц, 1H).
MS: Рассчитано: 448; Найдено: 449 (M+H).
Пример 158
N-(4-Хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000176
Метил 2-нитро-4-(трифторметил)бензоат
Смесь 2-нитро-4-трифторметилбензойной кислоты (23,5 г, 0,10 моль), триметилортоацетата (60,1 г, 0,50 моль) и толуола (60 мл) нагревали при 80°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли толуол и концентрировали снова для удаления избыточного реагента. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси с градиентом 1-10% этилацетата/н-гексан с получением 24,9 г (0,50 моль 100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ:3,97 (с, 3H), 7,87-7,90 (м, 1H), 7,95-7,97 (м, 1H), 8,22 (с, 1H).
Метил 2-амино-4-(трифторметил)бензоат
Смесь метил 2-нитро-4-(трифторметил)бензоата (2,49 г 0,01 моль), бисульфита натрия (8,71 г, 0,05 моль), этанола (20 мл) и воды (20 мл) нагревали при 50°C в течение 3 час. Добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 5% этилацетата/н-гексан с получением 1,46 г (6,67 ммоль 67%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1H ЯМР (CDCl3) δ 3,90 (с, 3H), 5,50-6,20 (ушир. с, 2H), 6,85 (д, J=8,48 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,48 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 219; Найдено: 220 (M+H).
Метил 2-(ацетиламино)-4-(трифторметил)бензоат
Смесь метил 2-амино-4-(трифторметил)бензоата (8,00 г, 0,036 моль), уксусного ангидрида (11,18 г, 0,109 моль), пиридина (8,62 г, 0,109 моль) и хлороформа (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали 1н раствором хлористоводородной кислоты и водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 50% этилацетата/н-гексан с получением 8,10 г (0,031 моль 86%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Т.пл. 86-87oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ 2,26 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 7,32 (дд, J=1,41, 8,38 Гц,1H), 8,14 (д, J=8,29 Гц, 1H), 9,08 (с, 1H), 11,11 (с, 1H).
MS Рассчитано: 261; Найдено: 262 (M+H).
Метил 2-(ацетиламино)-3-нитро-4-(трифторметил)бензоат
К охлажденной льдом азотной кислоте (дымящая) (20 мл) добавляли по порциям метил 2-(ацетиламино)-4-(трифторметил) бензоат (7,30 г, 0,028 моль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 30% этилацетата/н-гексан с получением 3,20 г (0,010 моль, 38%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1H ЯМР (CDCl3) δ 2,21 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 7,68 (д, J=8,29 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,29 Гц, 1H), 9,10 (с, 1H).
Метил 2-амино-3-нитро-4-(трифторметил)бензоат
Смесь метил 2-(ацетиламино)-3-нитро-4-(трифторметил)бензоата (1,00 г, 3,27 ммоль) и 10% раствора хлористоводородной кислоты в метаноле (10 мл) нагревали при 55°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 30% этилацетата/н-гексан с получением 780 мг (0,030 моль 90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1H ЯМР (CDCl3) δ 3,95 (с, 3H), 6,90-7,15 (ушир. с, 2H), 6,99 (д, J=8,29 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,29 Гц, 1H).
Метил 2,3-диамино-4-(трифторметил)бензоат
К перемешиваемому раствору метил 2-амино-3-нитро-4-(трифторметил)бензоата (5,80 г, 0,022 моль), формиата аммония (30,0 г, 0,476 моль) в этаноле (300 мл) добавляли 10% палладий на углероде (500 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 час. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтраты концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 20% этилацетата/н-гексан с получением 5,10 г (0,022 моль, 99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1H ЯМР (CDCl3) δ 3,87 (ушир.с, 2H), 3,90 (с, 3H), 5,68 (ушир.с, 2H), 6,88 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,67 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 234; Найдено: 235 (M+H).
Метил 2-оксо-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору метил 2,3-диамино-4-(трифторметил)бензоата (5,10 г, 0,022 моль) и диизопропилэтиламина (6,26 г, 0,048 моль) в толуоле (50 мл) добавляли по каплям раствор трифосгена (2,58 г, 0,0087 моль) в толуоле (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 1н раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли раствор 50% диизопропилового эфира/н-гексан и белый осадок фильтровали, промывали тем же растворителем с получением 5,00 г (0,019 моль 87%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка
Т.пл. 281-283°C
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 3,92 (с, 3H) 7,32 (д, J=8,48 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,48 Гц, 1H), 11,23 (с, 1H), 11,63 (с, 1H).
MS Рассчитано: 260; Найдено: 261 (M+H)
Метил 3-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-
бензимидазол-4-карбоксилат
К перемешиваемой смеси метил 2-оксо-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (2,34 г, 9,00 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (4,32 г, 20,0 ммоль) и N,N-диметилформамида (240 мл) добавляли по порциям 60% гидрид натрия (800 мг, 20,0 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 2 час. Реакционную смесь выливали в 1н раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли раствор 50% диизопропилового эфира/н-гексан и белый осадок (исходное вещество) отфильтровывали. Фильтраты концентрировали в вакууме с получением неочищенного 1-трет-бутил 4-метил 2-оксо-7-(трифтор-метил)-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1,4-дикарбоксилата в виде бесцветного масла.
К перемешиваемой смеси полученного неочищенного дикарбоксилата, метилиодида (2,82 г, 20,0 ммоль) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли по порциям 60% гидрид натрия (800 мг, 20,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в 1н раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 1-трет-бутил 4-метил 3-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1,4-дикарбоксилата в виде бесцветного масла.
Смесь полученного неочищенного 1,4-дикарбоксилата и трифторуксусной кислоты (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 10 мин и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 20% этилацетата/н-гексан с получением 1,13 г (4,12 ммоль 46%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1H ЯМР (CDCl3) δ 3,57 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 7,29 (д, J=8,48 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=0,75, 8,48 Гц, 1H), 9,36 (ушир.с, 1H).
MS Рассчитано: 274; Найдено: 275 (M+H).
7-(1-Этилпроп-1-ен-1-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
К охлажденному льдом раствору метил 3-метил-2-оксо-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (2,80 г, 10,2 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор 3M этилмагнийбромида в диэтиловом эфире (13,6 мл, 40,8 ммоль) по каплям при перемешивании при 45°C в течение 16 час. Осторожно добавляли метанол и воду для разложения избыточного реагента. Добавляли 2н раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли раствор этанол (40 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (10 мл) и полученную смесь нагревали при 80°C в течение 6 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси 20% этилацетата/н-гексан с получением 609 мг (2,14 ммоль, 21%, цис/транс=3/1) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,97 (т, J=7,50 Гц, 3H×0,75,), 1,06 (т, J=7,44 Гц, 3H×0,25,), 1,39-1,45 (м, 3H×0,25), 1,83 (д, J=6,78 Гц, 3H×0,75), 2,19-2,68 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 5,49 (кв, J=6,78 Гц, 1H×0,75), 5,74 (кв, J=6,78 Гц, 1H×0,25), 6,80 (д, J=8,10 Гц, 1H×0,25), 6,86 (д, J=8,10 Гц, 1H×0,75), 7,19 (д, J=8,29 Гц, 1H×0,75), 7,24 (д, J=8,28 Гц, 1H×0,25), 9,07 (с, 1H).
MS Рассчитано: 284; Найдено: 285 (M+H).
7-(1-Этилпропил)-1-метил-4-(трифторметил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Смесь 7-(1-этилпроп-1-ен-1-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (486 мг, 1,71 ммоль), 10% палладия на углероде (200 мг) и уксусной кислоты (5 мл) гидрировали при давлении водорода 5 атм при 50°C в течение 2 час. Катализатор отфильтровывали и фильтраты концентрировали в вакууме. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем перекристаллизации из диизопропилового эфира/н-гексана с получением 350 мг (1,22 ммоль, 72%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Т.пл. 205-206°C
1H ЯМР (CDCl3) δ 82 (т, J=7,44 Гц, 6H), 1,58-1,88 (м, 4H), 3,14-3,36 (м, 1H), 3,67 (с, 3H), 7,02 (д, J=8,48 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 1H), 8,92 (ушир. с, 1H).
MS Рассчитано: 286; Найдено: 287 (M+H).
2-Хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-бензимидазол
Смесь 7-(1-этилпропил)-1-метил-4-(трифторметил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (310 мг, 1,08 ммоль) и фосфорилхлорида (5 мл) нагревали при 110°C в течение 1 часа и концентрировали в вакууме. Добавляли толуол и концентрировали снова для удаления избыточного реагента. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 20% этилацетата/н-гексан с получением 300 мг (0,99 ммоль, 91%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,83 (т, J=7,50 Гц, 6H), 1,65-1,91 (м, 4H), 3,24-3,40 (м, 1H), 4,05 (с, 3H), 7,19 (д, J=7,91 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,10 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 304; Найдено: 305 (M+H).
N-(4-Хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-амин
Смесь 2-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-бензимидазола (290 мг, 0,95 ммоль), 4-хлор-2-метокси-6-метиланилина (491 мг, 2,86 ммоль) и N-метил-2-пирролидинона (3 капель) нагревали при 110°C в течение 72 час. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси 10% этилацетата/н-гексан и перекристаллизовывали из диизопропилового эфира/н-гексана с получением 140 мг (0,32 ммоль, 34%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Т.пл. 187-188°C
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,83 (т, J=7,35 Гц, 6H), 1,63-1,89 (м, 4H), 2,18 (с, 3H), 3,20-3,30 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 6,18 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,88 (д, J=2,07 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,29 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,29 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 440; Найдено: 441 (M+H).
Пример 159
N-(2-Бром-4-хлорфенил)-7-(1-этилпропил)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-амин
Figure 00000177
Пример 159 получали способом, аналогичным описанному в Примере 158.
Т.пл. 151-152°C
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (т, J=7,44 Гц, 6H), 1,65-1,91 (м, 4H), 3,19-3,34 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 6,93 (с, 1H), 7,07 (д, J=8,10 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=2,45, 8,85 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,35Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,45 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,67 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 474; Найдено: 475 (M+H).
Пример 160
2-(2,4-Дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-бензимидазол
Figure 00000178
Смесь 2-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-бензимидазола (304 мг, 1,00 ммоль), 4,6-дихлор-o-крезола (531 мг, 3,00 ммоль), карбоната калия (553 мг, 4,0 ммоль) и N,N-диметилформамида (5 мл) нагревали при 110°C в течение 48 час. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 10% этилацетата/н-гексан и перекристаллизовывали из диизопропилового эфира/н-гексана с получением 290 мг (0,65 ммоль, 65%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Т.пл. 149-151°C
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,87 (т, J=7,35 Гц, 6H), 1,66-1,91 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 3,24-3,37 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 7,05 (д, J=8,10 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,88 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,45 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,10 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 445; Найдено: 446 (M+H).
Пример 161
2-(2-Бром-4-хлорфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-бензимидазол
Figure 00000179
Пример 161 получали способом, аналогичным описанному в Примере 160.
Т.пл. 119-120°C
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,85 (т, J=7,44 Гц, 6H), 1,65-1,91 (м, 4H), 3,24-3,37 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 7,10 (д, J=8,10 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,45, 8,85 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,29 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2,45 Гц, 1H), 7,95 (д, J=9,04 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 475; Найдено: 476 (M+H).
Пример 162
2-(2,4-Дихлор-6-метилфенокси)-7-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазол
Figure 00000180
Суспензию 2-хлор-7-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил-1H-бензимидазола (92 мг, 0,318 ммоль), 2,4-дихлор-6-метилфенола (114 мг, 0,643 ммоль), карбоната калия (89 мг, 0,643 ммоль) в N,N-диметилформамида (1,5 мл) перемешивали при 90oC в течение 5,5 дней (2,4-дихлор-6-метилфенол и карбонат калия добавляли тремя равными порциями, каждую в течение 5,5 дней). После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом 10-25% этилацетата/н-гексан, с получением 107 мг (0,249 ммоль, 78,3%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Полученное масло кристаллизовали из гексана с получением 70 мг (51%) бледно-желтых кристаллов.
Т.пл.: 115-119oC
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,19 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,26 (3H, с), 2,50 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,72 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,23 (3H, с), 6,10 (1H, с), 7,09-7,19 (3H, м), 7,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=6,9 Гц).
MS Рассчитано: 428; Найдено: 429 (M+H), 431.
Пример 163
3,5-Дихлор-4-{[7-(1-этилпропил)-4-метокси-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]окси}-N,N-диметиланилин
Figure 00000181
Пример 163 получали способом, аналогичным описанному в Примере 145.
Т.пл. 176-177°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 0,86 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,65-1,85 (м, 4H), 2,94 (с, 6H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,63 (с, 2H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H).
MS Рассчитано: 435; Найдено: 436 (M+H), 438.
Эксперимент 1
Измерение скорости ингибирования связывания рилизинг-фактора кортикотропина (CRF)
Эксперимент связывания с рецептором осуществляли с использованием экспрессирующей рецептор CRF человека фракции клеточных мембран CHO и овечьего CRF, [125I]-tyr0(125I-CRF). 1000 нМ испытываемого соединения инкубировали с 1 мкг экспрессирующей рецептор CRF человека фракции клеточных мембран CHO и 50 пМ 125I-CRF в буфере для анализа связывания (50 мМ Трис-HCl, 5 мМ EDTA, 10 мМ MgCl2, 0,05% CHAPS, 0,1% BSA, 0,5 мМ PMSF, 0,1 мкг/мл пепстатина, 20 мкг/мл лейпептина, pH 7,5). Кроме того, для измерения неспецифического связывания (NSB) 0,1 мкМ немеченного человеческого урокортина инкубировали с 1 мкг экспрессирующей рецептор CRF человека фракции клеточных мембран CHO и 50 пМ 125I-CRF в буфере для анализа связывания. После осуществления реакции связывания при комнатной температуре в течение 1,5 час мембраны фильтровали с удерживанием на стеклянном фильтре (UniFilter plate GF-C/Perkin Elmer) при помощи фильтрования с отсосом, используя клеточный харвестер (Perkin Elmer) и промывали охлажденным льдом 50 мМ Трис-HCl (pH 7,5). После сушки стеклянного фильтра добавляли сцинтилляционную жидкость (Microscinti 0, Perkin Elmer) и измеряли радиоактивность 125I-CRF, оставшегося на стеклянном фильтре, при помощи счетчика Topcount (Perkin Elmer).
(TB-SB)/(TB-NSB)×100 (SB: радиоактивность при добавлении соединения, TB: максимальная связывающаяся радиоактивность, NSB: неспецифически связывающаяся радиоактивность) рассчитывали с получением скорости ингибирования связывания в присутствии 1000 нМ каждого испытываемого соединения. Значения ИК50 рассчитывали с использованием программы GraphPad Prism.
Скорости ингибирования связывания для соответствующих соединений, измеренные описанным выше способом, представлены в Таблице 8.
Таблица 8
Пример № Скорость ингибирования связывания (%)1000 нМ
1 >80
9 >80
64 >80
69 >80
77 >80
84 >80
90 >80
97 >80
101 >80
103 >80
Значения ИК50 для соответствующих соединений, измеренные описанным выше способом, А и В представлены в Таблице 9. [A: менее чем 10 нМ; B: 10-50 нМ]
Таблица 9
Пример № ИК50 (нМ)
15 В
66 В
77 В
97 А
101 А
145 А
Промышленная применимость
Соединения (I) или (I') по настоящему изобретению обладают отличной антагонистической активностью в отношении CRF и поэтому являются полезными в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики аффективного расстройства, депрессии, тревоги и т.п.

Claims (25)

1. Соединение, представленное формулой (I):
Figure 00000182

где R1 представляет собой С3-C8 алкил, необязательно замещенный гидроксилом; фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, нитро, амино, гидроксила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкила, необязательно замещенного гидроксилом или C1-C4 алкиламино; нафтил; С-связанный 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из S, N и О, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси или ацетилом; N-связанный 5-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-C4 алкила или фенила;
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогенС1-С4алкила, C1-C4 алкокси, галогенС1-С4алкокси, галогена, гидрокси, ди(С1-С4 алкил)амино или ди(С1-С4 алкил)аминокарбонила; или гетероциклическую группу, представляющую собой пиридил, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси или ди(С1-С4 алкил)амино;
Х представляет собой -NR3-, где R3 представляет собой C1-C4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, карбоксилом или C1-C4 алкоксикарбонилом;
Y1 представляет собой CR3a, где R3a представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, C1-C4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом или галогеном, C1-C4 алкокси, необязательно замещенный галогеном;
Y2 представляет собой CR3b, где R3b представляет собой водород или галоген;
Y3 представляет собой N или CR3c, где R3c представляет собой водород; и
Z представляет собой кислород или -NR4-, где R4 представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой ациклический разветвленный С3-C8 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.
3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, нитро, амино, гидрокси, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкила, необязательно замещенного гидроксилом или C1-C4 алкиламино; или нафтил.
4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой С-связанный 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из S, N и О, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси или ацетилом; или N-связанный 5-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-C4 алкила или фенила.
5. Соединение по п.1, где R3 представляет собой метил, этил или гидроксиэтил.
6. Соединение по п.1, где Y3 представляет собой CR3c, где R3c представляет собой водород.
7. Соединение по п.6, где R3a представляет собой водород, галоген, циано, C1-C4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или галогеном, или С1-4 алкокси, необязательно замещенный галогеном, и R3b представляет собой водород.
8. Соединение по п.7, где R3a представляет собой хлор, бром, метокси или метил.
9. Соединение по п.1, где Y3 представляет собой азот.
10. Соединение по п.1, где R2 представляет собой фенил, который является 2,4,6-тризамещенным, 2,4,5-тризамещенным или 2,4-дизамещенным.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой
N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-этилфенил)-1-метил-1Н-бензимидазол-2-амин,
N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-(3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил)-1-метил-1Н-бензимидазол-2-амин,
N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1Н-бензимидазол-2-амин,
4-хлор-2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1Н-бензимидазол,
N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1,4-диметил-1 Н-бензимидазол-2-амин,
2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-4-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол, или
4-хлор-N-(2,4-дихлор-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1Н-бензимидазол-2-амин,
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(2-этилфенил)-1-метил-1Н-бензимидазол-2-амин или его фармацевтически приемлемая соль.
13. N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-7-(3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил)-1-метил-1Н-бензимидазол-2-амин или его фармацевтически приемлемая соль.
14. N-(4-бром-2-метокси-6-метилфенил)-4-хлор-7-(1-этилпропил)-1-метил-1Н-бензимидазол-2-амин или его фармацевтически приемлемая соль.
15. 4-Хлор-2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1Н-бензимидазол или его фармацевтически приемлемая соль.
16. N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1,4-диметил-1Н-бенз-имидазол-2-амин или его фармацевтически приемлемая соль.
17. 2-(2,4-Дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-этилпропил)-4-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол или его фармацевтически приемлемая соль.
18. 4-Хлор-N-(2,4-дихлор-6-метилфенил)-7-(1-этилпропил)-1-метил-1Н-бензимидазол-2-амин или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Способ получения соединения по п.1, который включает взаимодействие соединения, представленного формулой:
Figure 00000183
,
где L представляет собой удаляемую группу, выбранную из атома галогена, сульфонилоксигруппы и ацилоксигруппы, и другие символы определены в п.1, с соединением, представленным формулой:
Figure 00000184
,
где каждый символ определен в п.1.
20. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора CRF, которая содержит соединение по п.1 в эффективном количестве.
21. Антагонист рецептора CRF, который представляет собой соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Способ ингибирования связывания рилизинг-фактора кортикотропина (CRF), который включает введение эффективного количества антагониста рецептора CRF по п.21.
23. Способ по п.22, где ингибирование эффективно при заболеваниях, выбранных из аффективного расстройства, депрессии или тревоги.
24. Применение антагониста рецептора CRF по п.21 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, где задействован рецептор CRF.
25. Применение по п.24, где заболевание выбрано из аффективного расстройства, депрессии или тревоги.
RU2007143966/04A 2005-04-27 2006-04-26 Конденсированные гетероциклические соединения RU2408586C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67511305P 2005-04-27 2005-04-27
US60/675,113 2005-04-27
US74210105P 2005-12-02 2005-12-02
US60/742,101 2005-12-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007143966A RU2007143966A (ru) 2009-06-10
RU2408586C2 true RU2408586C2 (ru) 2011-01-10

Family

ID=37215421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007143966/04A RU2408586C2 (ru) 2005-04-27 2006-04-26 Конденсированные гетероциклические соединения

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8163935B2 (ru)
EP (1) EP1874736A4 (ru)
JP (1) JP5061097B2 (ru)
KR (1) KR101368037B1 (ru)
AR (1) AR053859A1 (ru)
AU (1) AU2006241210B2 (ru)
BR (1) BRPI0610150A2 (ru)
CA (1) CA2605453A1 (ru)
CR (1) CR9421A (ru)
GE (1) GEP20104962B (ru)
IL (1) IL186407A (ru)
MA (1) MA29486B1 (ru)
MX (1) MX2007013154A (ru)
NO (1) NO20075936L (ru)
NZ (1) NZ562235A (ru)
PE (1) PE20061377A1 (ru)
RU (1) RU2408586C2 (ru)
TW (1) TWI370820B (ru)
WO (1) WO2006116412A2 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR053902A1 (es) 2005-06-14 2007-05-23 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasa heterociclicos macrociclicos
JP2010507664A (ja) * 2006-10-25 2010-03-11 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物
US8039500B2 (en) 2006-12-29 2011-10-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
EA201070876A1 (ru) 2008-01-22 2011-04-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Трициклические соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к кортикотропин-высвобождающему фактору, и содержащие их фармацевтические композиции
WO2010018874A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
WO2010032461A1 (ja) * 2008-09-17 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 含窒素縮合環化合物
AU2009296820B2 (en) 2008-09-26 2014-03-20 Merck Sharp & Dohme Llc Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
AU2009309007A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
WO2011078360A1 (ja) 2009-12-24 2011-06-30 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
KR20130135826A (ko) 2010-07-02 2013-12-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ａｉｄｓ를 치료하기 위한 나프트-2-일아세트산 유도체
AU2011274323B2 (en) 2010-07-02 2015-08-06 Gilead Sciences, Inc. 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as HIV antiviral compounds
AP2013007249A0 (en) 2011-04-21 2013-11-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
EP2746265B1 (en) 2011-08-18 2015-11-18 Nippon Shinyaku Co., Ltd. HETEROCYCLIC DERIVATIVE AS MICROSOMAL PROSTAGLANDIN E SYNTHASE (mPGEs) INHIBITOR
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
AR090760A1 (es) 2012-04-20 2014-12-03 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso contra el virus de hiv
DK3096756T3 (da) 2014-01-21 2024-08-05 Neurocrine Biosciences Inc CRF1-receptorantagonister til behandling af medfødt adrenal hyperplasi
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
UY36660A (es) 2015-04-30 2016-11-30 Bayer Pharma AG Combinaciones de inhibidores de irak4
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
JP6837052B2 (ja) * 2016-03-09 2021-03-03 日本曹達株式会社 ピリジン化合物およびその用途
EP3219329A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
EP3463354A1 (de) 2016-06-01 2019-04-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von 2-substituierten indazolen zur behandlung und prophylaxe von autoimmunerkrankungen
RU2743170C2 (ru) 2016-06-01 2021-02-15 Байер Энимал Хелс Гмбх Замещенные индазолы, пригодные для лечения и предупреждения аллергических и/или воспалительных заболеваний у животных
KR20190084310A (ko) 2016-11-23 2019-07-16 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 살충제로서의 2-[3-(알킬술포닐)-2H-인다졸-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 유도체 및 유사한 화합물
CN113518616A (zh) 2018-12-07 2021-10-19 纽罗克里生物科学有限公司 用于治疗先天性肾上腺皮质增生症的crf1受体拮抗剂、其药物制剂和固体形式

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
AU3899097A (en) * 1996-08-05 1998-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted aromatic compounds
US6365589B1 (en) * 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6124463A (en) 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
US6376664B1 (en) * 1999-03-17 2002-04-23 The Ohio State University Cyclic bis-benzimidazole ligands and metal complexes thereof
AU769350B2 (en) 1999-06-23 2004-01-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzimidazole
DE60013836T2 (de) 1999-06-28 2006-01-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Replikationsinhibitoren des respiratorischen synzytialvirus
AU7314200A (en) * 1999-09-17 2001-04-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
DE60014130T2 (de) 1999-10-06 2006-03-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren
IL153278A0 (en) 2000-06-21 2003-07-06 Hoffmann La Roche Benzothiazole derivatives
WO2002014319A2 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
DE10060292A1 (de) 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament
US20020146469A1 (en) 2000-12-20 2002-10-10 Benjamin Wiegand Methods for reducing chronic stress in mammals
EP1358167A1 (en) * 2001-02-05 2003-11-05 Roche Vitamins AG Novel 2-benzoxazolyl benzene derivatives and their use as uv screening agents
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US6734179B2 (en) 2001-12-12 2004-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazoles
GB0203045D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Johnson & Johnson Consumer Method of afefecting sleep and sleep-related behaviours
NZ535985A (en) 2002-03-29 2007-04-27 Chiron Corp Substituted benzazoles and use thereof as RAF kinase inhibitors
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
US7049333B2 (en) 2002-06-04 2006-05-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis
PL377215A1 (pl) * 2002-10-17 2006-01-23 Amgen Inc. Pochodne benzimidazolu oraz ich zastosowanie w charakterze ligandów receptora waniloidowego
AU2003294249A1 (en) 2002-11-08 2004-06-03 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
MXPA05012081A (es) 2003-05-09 2006-02-22 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados de pirimidina sustituidos.
US20040242560A1 (en) 2003-05-22 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for synthesizing heterocyclic compounds
US20060148805A1 (en) 2003-07-01 2006-07-06 Meng Hsin Chen Opthalmic compositions for treating ocular hypertension
US20050042212A1 (en) 2003-07-24 2005-02-24 Nanda Steven A. Method of reducing CRF receptor mRNA
DE10337942A1 (de) 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
DE10349587A1 (de) 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
WO2005044793A2 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
AR046959A1 (es) 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
DK1723136T3 (da) 2003-12-18 2011-06-27 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivat som inhibitorer af replikation af respiratorisk syncytial virus
EP1711485B1 (en) 2003-12-18 2009-05-13 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
US7301036B2 (en) 2003-12-19 2007-11-27 Merck & Co., Inc. Cyclic guanidines, compositions containing such compounds and methods of use
US7470712B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
EP1716136A1 (en) 2004-02-11 2006-11-02 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Pyridine benzimidazole sulfoxides of high purity
US7429608B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP5066514B2 (ja) 2005-03-14 2012-11-07 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー ベンズアゾール誘導体、組成物及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
WO2008013270A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for diagnosis of neuropsychiatric disease
US8039500B2 (en) * 2006-12-29 2011-10-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
EA201070876A1 (ru) * 2008-01-22 2011-04-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Трициклические соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к кортикотропин-высвобождающему фактору, и содержащие их фармацевтические композиции
WO2010018874A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound

Also Published As

Publication number Publication date
CA2605453A1 (en) 2006-11-02
IL186407A0 (en) 2008-01-20
US20090312383A1 (en) 2009-12-17
RU2007143966A (ru) 2009-06-10
GEP20104962B (en) 2010-04-26
EP1874736A2 (en) 2008-01-09
JP5061097B2 (ja) 2012-10-31
WO2006116412A2 (en) 2006-11-02
MX2007013154A (es) 2008-01-21
WO2006116412A8 (en) 2007-03-01
EP1874736A4 (en) 2008-08-20
TWI370820B (en) 2012-08-21
NO20075936L (no) 2007-11-19
MA29486B1 (fr) 2008-05-02
US8163935B2 (en) 2012-04-24
TW200716639A (en) 2007-05-01
CR9421A (es) 2007-12-12
NZ562235A (en) 2010-03-26
AR053859A1 (es) 2007-05-23
JP2008539247A (ja) 2008-11-13
KR20080000625A (ko) 2008-01-02
KR101368037B1 (ko) 2014-02-26
IL186407A (en) 2014-04-30
AU2006241210B2 (en) 2011-11-17
PE20061377A1 (es) 2007-01-18
BRPI0610150A2 (pt) 2012-09-25
AU2006241210A1 (en) 2006-11-02
WO2006116412A3 (en) 2007-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2408586C2 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения
US6350757B1 (en) Beta-carboline compounds
US20100056515A1 (en) Benzimidazole compounds
EP1497279A2 (de) Substituierte indole und deren verwendung als 5ht-wiederaufnahme inhibitoren und als 5ht liganden
CA2543707A1 (en) Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
CA2873921A1 (en) 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
JP2005527463A (ja) Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン
JPH0363264A (ja) ベンズイミダゾール類、これら化合物を含有する医薬およびその製法
EP1694686A1 (en) Kinase inhibitors
JP2007538045A (ja) Ｃｎｓ障害の治療のための５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしての３−アリールスルホニル−キノリン
JPWO2010035745A1 (ja) ヘテロ環ビアリール誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
CZ278198A3 (cs) 2-(Arylfenyl)aminoimidazolinové deriváty
JP2006519798A (ja) ５ＨＴ２ｃ受容体に活性を有する化合物及びその使用
JP2000508299A (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
SK279409B6 (sk) Benzimidazoly, spôsob ich výroby a liečivo s ich o
JP2012509249A (ja) ７−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−４−イル−メタノン誘導体を含むグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ベータ阻害剤
CN101166729B (zh) 稠合的杂环化合物
TW202411233A (zh) 用於治療trpm3介導病症之新型衍生物
TW202411222A (zh) 用於治療trpm3介導病症之新型衍生物
TW202412770A (zh) 用於治療ｔｒｐｍ３介導之病症的吲口巾衍生物
JP2010536933A (ja) 骨疾患処置用のフェニルイソキノリンおよびフェニルキナゾリン誘導体
SK282473B6 (sk) Benzimidazolová zlúčenina a spôsob jej prípravy, stabilný kryštál, farmaceutický prípravok a medziprodukt

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150427