DK165005B

DK165005B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxylsyrederivater eller terapeutisk acceptable salte deraf

Info

Publication number: DK165005B
Application number: DK037580A
Authority: DK
Inventors: Ivo L Jirkovsky; Dushan Dvornik; Mitchell N Cayen
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1978-06-05
Filing date: 1980-01-29
Publication date: 1992-09-28
Also published as: WO1980000025A1; DK165005C; ZA792773B; HU180199B; HK76785A; ES8100283A1; DE2963526D1; AU537177B2; PH15720A; JPS55500473A; JPS648629B2; AU4689279A; CY1305A; US4169202A; DK37580A; EP0006305B1; ES481233A0; EP0006305A1; CA1118777A; MY8600277A

Description

DK 165005 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4,5-dihydro- 4-oxofuran-2-carboxylsyrederivater eller terapeutisk acceptable additionssalte deraf. Disse derivater er nyttige som 5 hypolipidæmiske midler til pattedyr i doser, som ikke fremkalder uønskede bivirkninger.

4,5-Dihydro-4-oxofuranderivater er i vid udstrækning beskrevet i litteraturen. Endvidere er 4,5-dihydro-4-oxofu-ran-carboxylsyrederivater også blevet beskrevet. 4,5-Dihydro-10 -2-methyl-4-oxofuran-3-carboxylsyre og dets ethylester er eksempelvis beskrevet af R.E. Rosenkranz et al., Helv. Chim. Acta., 46, 1259 (1963) og deri anførte litteraturhenvis ninger. Endvidere anfører ovennævnte litteratursted strukturen af 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxofuran-2-carboxylsyre 15 som et hypotetisk mellemprodukt under decarboxyleringen af 4-methoxy-5-methylfuran-2-carboxylsyre. Nærværelsen af 4,5--dihydro-5-methyl-4-oxofuran-2-carboxylsyre bekræftes ikke ved isolering eller på anden måde.

For nylig blev nogle få furanderivater beskrevet som 20 hypolipidæmiske midler. Nærmere betegnet anfører G.B. Bennett et al. i J. Med. Chem., 29, 709 (1976), at nogle derivater af 2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-hydroxy-iminofuraner, 2,5-di-hydrofuraner og 2,3,4,5-tetrahydrofuraner har svag til moderat hypolipidæmisk virkning. Det anføres imidlertid også, 25 at de deri beskrevne furanderivater ikke har en ønskelig, høj hypolipidæmisk virkning.

De her omhandlede 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxyl-syrederivater er hidtil ukendte forbindelser, som har hypolipidæmisk virkning, uden at levervægten påvirkes.

30 Disse forbindelser har den almene formel

JH

35 00R4 E1 2

DK 165005 B

hvor R1 betyder lavere alkyl, phenyl eller phenyl, som er monosubstitueret med halogen, R2 betyder lavere alkyl, eller R1 og R2 danner sammen med det carbonatom, hvortil de er knyttet, en spiro[1,2,3,4-tetrahydronaphthalen]-1-gruppe, 5 og R4 betyder hydrogen, lavere alkyl eller 3-pyridinyl(lavere) alkylen, eller er terapeutisk acceptable additionssalte deraf.

Ved "lavere alkyl" skal her forstås ligekædede alkyl-grupper indeholdende 1-6 carbonatomer og forgrenede alkyl-10 grupper indeholdende 3 eller 4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl og n-hexyl.

Ved "lavere alkylen" skal her forstås en divalent organisk gruppe afledt af enten ligekædede eller forgrenede 15 aliphatiske carbonhydrider indeholdende 1-6 carbonatomer ved fjernelse af to hydrogenatomer, f.eks. methylen, ethylen, 1-methylpropylen, 2-methylpropylen, 2-ethylpropylen og 2--butylethylen.

Den her omhandlede analogifremgangsmåde til fremstil-20 ling af forbindelserne med formel (I) eller deres salte er karakteriseret ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.

Forbindelserne med formlen (I), hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, og R4 betyder hydrogen, fremstilles 25 ved en fremgangsmåde, ved hvilken en forbindelse med formlen R2

, I

R1-C-CO-CH2-C0-C00H (X)

30 I

OH

hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, cycliseres under sure betingelser.

35 Forbindelser med formlen (I), hvor R4 betyder lavere alkyl eller 3-pyridinyl (lavere) alkylen, fremstilles ved esterificering af en forbindelse med formlen (I), hvor R4 betyder hydrogen.

3

DK 165005 B

Mere specifikt fremstilles forbindelserne med formlen (I), hvor R1, R2 og R4 har ovennævnte betydninger, ved en fremgangsmåde, ved hvilken en forbindelse med formlen 5 R2

, I

R1-C-CO-CH3 (II)

10 OH

hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, omsættes med et di(lavere alkyl)oxalat i nærværelse af en stærk uorganisk protonacceptor under vandfri betingelser, blandingen hydro-15 lyseres med vand ved pH 10-12 til dannelse af en forbindelse med formlen (X), og denne blanding henstilles under sure betingelser til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvor rI og R2 har ovennævnte betydninger, og R4 betyder hydrogen, hvorefter forbindelsen med formlen (I), om ønsket, 20 esterificeres til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, og R4 betyder lavere alkyl eller 3-pyridinyl (lavere) alkylen.

Ved “stærk uorganisk protonacceptor" skal her forstås uorganiske baser, fortrinsvis alkalimetaller, alkalimetal-25 hydrider, -amider, -hydroxider og -alkoxider, f .eks. natrium, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumethoxid, natrium-methoxid og natriumhydrid.

Forbindelsen med formlen (I) kan også fremstilles ved hydrolyse af en forbindelse med formlen 30

H

] (XI) 35 R'l hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, under vandige basiske betingelser ved pH 10-12, f.eks. ved anvendelse af 4

DK 165005 B

KOH eller NaOH, efterfulgt af syrning til pH 0,5-3.

Forbindelserae med formlen (I) eller et terapeutisk acceptabelt additionssalt deraf sænker lipidniveaueme i et pattedyr, når de indgives til pattedyret i en virksom hypo-5 lipidæmisk mængde.

Forbindelserne indgives hensigtsmæssigt i form af et farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med formlen (I) eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.

10 Ved "terapeutisk acceptabelt additionssalt" skal her forstås de terapeutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelsen med formlen (I), hvor R4 betyder 3-pyridinyl-(lavere)alkylen. Syreadditionssaltene fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen (I) som base med ét eller 15 flere ækvivalenter, fortrinsvis med et overskud, af den tilsvarende syre i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. diethylether eller en blanding af ethanol og diethylether.

Når disse salte indgives til et pattedyr, har de de samme farmakologiske virkninger som de tilsvarende baser. 1 mange 20 tilfælde er det fordelagtigt at indgive saltene i stedet for baseforbindelserae. Som eksempler på egnede syrer til dannelse af dise salte kan nævnes de gængse mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogenid-, svovl- og phosphorsyre, samt organiske syrer, f.eks. myresyre, eddikesyre, maleinsyre, 25 æblesyre, ascorbinsyre, ravsyre, fumarsyre, citronsyre eller vinsyre, eller syrer, som er tungtopløselige i legemsvæsker, og som bibringer deres respektive salte langsomt frigørende egenskaber, som f.eks. pamoa- eller garvesyre eller carb-oxymethylcellulose.

30 De således dannede additionssalte er det funktionelle ækvivalent af moderbaseforbindelsen med hensyn til deres terapeutiske anvendelse. De nævnte additionssalte er kun begrænset ved kravet om, at syrerne anvendt ved saltdannelsen er terapeutisk acceptable.

35 Endvidere skal der ved "terapeutisk acceptabelt ad- ditionssalt" her også forstås de terapeutiske, uorganiske

DK 165005B

5 eller organiske baseadditionssalte af forbindelsen med formlen (I), hvor R4 er hydrogen, dvs. forbindelser med formlen (I), som er syrer. Disse afledte salte har den samme virkning som modersyren. Syren omdannes i udmærket udbytte til det 5 tilsvarende, terapeutisk acceptable salt ved neutralisering deraf med den tilsvarende, uorganiske eller organiske base. Saltene indgives på samme måde som modersyreforbindelserne.

Som eksempler på egnede uorganiske baser til dannelse af disse salte kan nævnes hydroxiderne, carbonateme, hydrogen-10 carbonateme eller alkoxiderne af alkalimetalleme eller jordalkalimetallerne, f.eks. natrium, kalium, magnesium og calcium. Som eksempler på egende organiske baser kan nævnes følgende aminer: lavere mono-, di- og trialkylaminer, hvor alkylgruppeme indeholder op til 3 carbonatomer, f.eks.

15 methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, di- og triethylamin og N-methyl-N-ethylamin, mono-, di- og tri-alkanolaminer, alkanolgrupper indeholdende op til 3 carbonatomer, f.eks. mono-, di- og triethanolamin, alkylen-diaminer indeholdende op til 6 carbonatomer, f.eks. hexa-20 methylendiamin, phenylalkylaminer, f.eks. benzylamin, phenyl-ethylamin og N-methylphenylethylamin, cycliske, mættede eller umættede baser indeholdende op til 6 carbonatomer, f.eks. pyrrolidin, piperidin, morpholin, piperazin og deres N-alkyl- og N-hydroxyalkylderivater, f.eks. N-methyl-mor-25 pholin og N- (2-hydroxyethyl) -piperidin samt pyridin. Desuden kan nævnes de tilsvarende kvaternære salte, f.eks. tetra-alkyl- (f.eks. tetramethyl), alkyl-alkanol- (f.eks. methyl-trimethanol og trimethyl-monoethanol) og cycliske ammoniumsalte, f.eks. N-methylpyridinium-, N-methyl-N-(2-hydroxy-30 ethyl)-morpholinium-, Ν,Ν-dimethylmorpholinium-, N-methyl--N- (2 -hydroxyethyl) -morphol inium- og N, N-dimethylpiper i-diniumsaltene, som er karakteriseret ved deres gode vand-opløselighed. I princippet kan der dog anvendes alle ammoniumsalte, som er fysiologisk forenelige.

6

DK 165005 B

Saltdannelsen kan gennemføres ved en lang række kendte fremgangsmåder. I tilfælde af de uorganiske salte foretrækkes det eksempelvis, at syren med formlen I opløses i vand indeholdende mindst en ækvivalent mængde hydroxid, carbonat 5 eller hydrogencarbonat svarende til det ønskede uorganiske salt. Reaktionen kan med fordel gennemføres i et med vand blandbart, indifferent, organisk opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol og dioxan indeholdende vand. Eksempelvis fås ved anvendelsen af natriumhydroxid, natriumcarbonat 10 eller natriumhydrogencarbonat en opløsning af natriumsaltet.

Ved inddampning af opløsningen eller ved tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmiddel med en mere moderat polaritet, f.eks. en lavere alkohol, f.eks. butanol, eller en lavere alkanon, f.eks. ethylmethylketon, fås det faste 15 uorganiske salt, når den form ønskes.

Til fremstilling af et aminsalt opløses den sure forbindelse med formlen I i et egnet opløsningsmiddel med enten moderat eller lavere polaritet, f.eks. ethanol, methanol, ethylacetat, diethylether og benzen. Derpå sættes 20 mindst en ækvivalent mængde af aminen svarende til den ønskede kation til opløsningen. Hvis det dannede salt ikke udfældes, kan det sædvanligvis fås i fast form ved tilsætning af et blandbart fortyndingsmiddel med lav polaritet, f.eks. benzen eller petroleumsether, eller ved inddampning. Hvis 25 aminen er relativt flygtig, kan ethvert overskud nemt fjernes ved fordampning. Fortrinsvis anvendes praktisk taget ækvivalente mængder af de mindre flygtige aminer.

Salte, hvor kationen er kvaternært ammonium, fremstilles ved blanding af syren med formlen I med en ækvivalent 30 mængde af det tilsvarende kvaternære ammoniumhydroxid i vandopløsning, hvorpå vandet fordampes.

Den foreliggende opfindelse omhandler også de stereokemiske isomere af forbindelserne med formlen I, som stammer fra asymmetriske centre indeholdt deri. Det skal forstås, 35 at alle isomere og blandinger deraf, som dannes ved sådan asymmetri, er omhandlet af opfindelsen. Når der er to asym-

DK 165005B

7 metriske centre til sted, fås diastereomere i en praktisk taget ren form ved klassisk isolationsteknik og ved sterisk reguleret syntese.

Særskilte enantiomere kan isoleres ved fraktioneret 5 krystallisation af de diastereomere salte deraf.

Forbindelserne med formlen I eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf er nyttige hypolipidæmiske midler, som indgives oralt eller parenteralt til pattedyr. Deres hypolipidæmiske egenskaber påvises nemt ved følgende frem-10 gangsmåde: Albino-hanrotter (8 rotter pr. gruppe), som vejer 140-170 g, indgives en enkelt, oral dagdosis af forsøgsforbindelsen i form af en suspension i 2% "Tween®-80" i 1,0 ml vand. På samme måde indgives kontroldyr kun 2% "Tween®-80" i 1,0 ml vand dagligt. Efter behandling i 1 uge afskæres 15 dyrenes hoveder, og blodet opsamles. Serummet isoleres ved centrifugering, og serumcholesterolniveauerne måles ved fremgangsmåden ifølge Z. Zlatkis et al., J. Lab. Clin. Med., 41, 486 (1953), som modificeret for autoanalysatoren (fremgangsmåde Np-24). Serumphospholipider påvises ved den halv-20 automatiserede fremgangsmåde ifølge M. Kraml, Clin. Chim. Acta., 13, 442 (1966), og serumtriglycerider måles ved den halvautomatiserede fremgangsmåde ifølge M. Kraml og L. Cosyns, Clin. Biochem., 2, 373 (1959). Forsøgsforbindelsens virkning vurderes ved sammenligning af serumcholesterol-, 25 phospholipid- og/eller triglyceridniveauer i rotter, som er behandlet med forsøgsforbindelsen, og kontrolrotter, og data analyseres for signifikans ved Student's t-test. De fremkomne resultater, som påviser hypotriglyceridæmisk virkning, beregnes ved at trække serumtriglyceridniveauet i 30 behandlede rotter fra kontrolserumtriglyceridniveauet og ved at udtrykke forskellen som en procentdel af kontrolniveauet. De følgende forbindelser med formlen I i en dosis på 1,0 mmol pr. kg legemsvægt pr. dag sænker triglyceridniveauer med den anførte procentdel: 4,5-dihydro-5-methyl-35 -4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyre (42%, beskrevet i eksempel 4), 4,5-dihydro-5-(l-methylethyl)-4-oxo-5-phenylfuran-

DK 165005B

8 -5-carboxylsyre (53%, beskrevet i eksempel 4), 4,5-dihydro--5,5-dimethyl-4-oxofuran-2-carboxylsyre (37%, beskrevet i eksempel 4), spiro [furan-5 (4H), 11 (2 Ή) -naphthalen] -3',4'--dihydro-4-oxo-2-carboxylsyre (43%, beskrevet i eksempel 5 4), 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxyl- syremethylester (53%, beskrevet i eksempel 5) og 4,5-dihy-dro-5-methyl-4 -oxo-5-phenyl f uran-2 -carboxylsyre-3-pyridinyl-methylester (61%, beskrevet i eksempel 6).

Forbindelserne med formlen I eller et terapeutisk 10 acceptabelt salt deraf kan også anvendes i kombination med kendte hypolipidæmiske midler, f.eks. clofibrat, til reduktion af forhøjede lipidniveauer i pattedyr. Når forbindelsen med formlen I anvendes i denne kombination, kan den indgives fortløbende eller samtidigt med en virksom mængde af det 15 kendte, hypolipidæmiske middel. Egnede indgiftsmetoder, præparater og doser af clofibrat ("ASTROMID-S") er beskrevet af Charles E. Baker, Jr. i "Physician's Desk Reference", Medical Economics Company, Oradell, N.J. 1977, side 593-594, f.eks. 0,5-2,0 g pr. patient pr. dag i deldoser. Forbindel-20 seme med formlen I eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf i kombination med et kendt, hypolipidæmisk middel anvendes på samme måde som her beskrevet for deres anvendelse som hypolipidæmiske midler.

Når de her omhandlede forbindelser med formlen I 25 anvendes som hypolipidæmiske midler til pattedyr, f.eks. rotter og hunde, anvendes de alene eller i kombination med farmakologisk acceptable bærestoffer, idet mængden deraf retter sig efter forbindelsens opløselighed og kemiske beskaffenhed, indgiftsvejen og gængs biologisk praksis. Eksem-30 pelvis kan de indgives oralt i fast form som f.eks. kapsel eller tablet. De kan også indgives oralt i form af suspensioner eller opløsninger, eller de kan injiceres parenteralt.

Ved parenteral indgift kan de anvendes i form af en steril opløsning indeholdende andre opløste stoffer, f.eks. til-35 strækkel ig saltopløsning eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.

DK 165005B

9

Tabletterne til oral indgift indeholder den aktive bestanddel i blanding med ugiftige, farmaceutiske strækkemidler, som egner sig til tabletfremstilling. Egnede farmaceutiske strækkemidler er f.eks. stivelse, mælkesukker og 5 visse lerarter. Tabletterne kan være uden overtræk, eller de kan overtrækkes ved kendt teknik med henblik på at forhale desintegrationen og absorptionen i mavetarmkanalen og derved tilvejebringe en langvarig virkning.

De vandige suspensioner af de her omhandlede forbin-10 delser til oral indgift indeholder den aktive bestanddel i blanding med et eller flere ugiftige, farmaceutiske strækkemidler, f.eks. emulgerings- og suspensionsmidler, som egner sig til fremstilling af vandige suspensioner. Som eksempler på egnede strækkemidler kan nævnes methylcellulose, 15 natriumalginat, akaciegummi og lecithin. De vandige suspensioner kan også indeholde et eller flere konserveringsmidler, et eller flere farvestoffer og/eller et eller flere sødemid ler.

Ikke-vandige suspensioner til oral indgift kan for-20 muleres ved at suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olie, f.eks. arachinolie, olivenolie, sesamolie eller kokosnødolie, eller i en mineralsk olie. Suspensionen kan indeholde et fortykkelsesmiddel, f.eks. bivoks, hårdt paraffin eller cetylalkohol. Disse præparater kan også in-25 deholde et sødemiddel, smagsstof og antioxidant.

Ved parenteral indgift, som omfatter intramuskulær, intraperitoneal, subcutan og intravenøs indgift, kan forbindelserne anvendes i form af en steril opløsning, hvor pH bør være passende reguleret og pufret. Opløsningen kan in-30 deholde andre farmaceutiske strækkemidler, f.eks. nok saltopløsning eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.

Dosis af en her omhandlet forbindelse med formlen I som et hypolipidæmisk middel vil variere med indgiftsformen og den pågældende værtsorganisme samt med den behandlede 35 værtsorganismes alder og tilstand. Sædvanligvis påbegyndes behandlingen med små doser, som er væsentligt mindre end 10

DK 165005 B

den optimale dosis af forbindelsen. Derefter forøges dosis i små stigninger, indtil den optimale virkning under forholdene er opnået. Generelt indgives en her omhandlet forbindelse mest hensigtsmæssigt i en koncentration, som sædvan-5 ligvis vil tilvejebringe virkningsfulde resultater uden at forårsage nogen skadelige eller ødelæggende bivirkninger.

Den virksomme, hypolipidæmiske mængde af forbindelsen er sædvanligvis på fra ca. 1,0 mg til ca. 500 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, selv om der som nævnt ovenfor kan forekomme 10 variationer. Til opnåelse af virkningsfulde resultater anvendes imidlertid mest hensigtsmæssigt en mængde på fra ca.

5 mg til ca. 300 mg pr. kg legemsvægt pr. dag.

Ved fremstillingen af 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carb-oxylsyrederivaterne med formlen I er de foretrukne udgangs-15 materialer α-hydroxyketoner med formlen.

R2

. I

R1-C-C0-CH3 (II)

20 I

OH

hvor R1 og R2 hver for sig har ovennævnte betydninger.

Disse udgangsmaterialer er enten kendte, eller de 25 kan fremstilles som illustreret i reaktionsskema 1.

Reaktionsskema 1 R2 R2

30 HCsCH I HgO I

R1—CO—R2 -^ R1—C-CsCH -> R1-C-C0-CH3

Na eller Li [ H2SO4 |

OH OH

(III) (IV) (II) 35

Med henblik på reaktionsskema 1 er et antal acetyle-niske carbinoler med formlen (IV) kendte og kommercielt tilgængelige. Desuden kan acetyleniske carbinoler nemt fremstilles ved tilsætning af et metalacetylid til ketonen med

DK 165005 B

11 formlen (III), hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet af A.W. Johnson, Acetylenic Compounds, bind 1, The Acetylenic Alcohols, E. Arnold Co., London, 1946? R.A. Raphael, Acetylenic Compounds 5 in Organic Synthesis, London, Butterworth's Sci. Publ., 1955; P.A. Robins og J. Walker, J. Chem. Soc., 177 (1957); E.D. Bergmann et al., J. Appl. Chem. 3, 39 (1953). Ved den foretrukne fremgangsmåde omsættes en blanding af forbindelsen med formlen (III) og lithium eller natrium i en opløsning 10 af vandfrit flydende ammoniak, som er mættet med gasformigt acetylen, i 9 timer, og den tilsvarende forbindelse med formlen (IV) isoleres.

De acetyleniske carbinoler med formlen (IV) omdannes til de tilsvarende ο-hydroxyketoner med formlen (II) ved 15 hydratisering af den acetyleniske carbinol i en blanding af mercurioxid (rød form) eller mercurisulfat, vandigt tetra-hydrofuran og svovlsyre ved 60-65*C i 1-6 timer i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet af A.W. Johnson, nævnt ovenfor, side 102-105? E.C. Bergmann og D.F. Herman, J.

20 Appl. Chem., 2*. 42 (1953); G.F. Hennian og B.R. Fleck, J.

Amer. Chem. Soc., 22/ 3253 (1955); G.F. Hennian og E.J. Watson, J. Org. Chem., 23./ 656 (1958).

α-Hydroxyketonerne med formlen (II) kan foruden ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles ved frem-25 gangsmåder beskrevet af Y.L. Pascal, nævnt ovenfor, og P. Kaufmann, J. Amer. Chem. Soc., 26/ 5794 (1954).

Reaktionsskema 2 illustrerer omdannelsen af a-hydroxy-ketonen med formlen (II) til den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger.

DK 165005B

12

Realetionsskema 2 R2 R2 1 1 1 1 5 R-*—C-CO-CHo -> RJ-C-CO-CHo -C0-C00Alk

I 3 I

OH OH

(II) (IX)

10 I

J. R2 1X <- r1-c-co-ch2-co-cooh

r2'/T^0^X^C00H OH

(I), hvor R4 = Η (X) 20 Som illustreret i reaktionsskema 2 fremstilles for bindelsen med formlen (I), hvor R4 betyder hydrogen, ud fra forbindelsen med formlen (II) ved reaktionsrækkefølgen II-»IX-»X~»I. Selv om mellemprodukterne med formlen (IX) og (X) kan isoleres og yderligere omsættes i separate trin, 25 kan forbindelsen med formlen (II) omdannes til den tilsvarende forbindelse med formlen (I) via mellemprodukterne IX og X i en enkelt reaktionsbeholder, uden at de sidstnævnte mellemprodukter isoleres.

Det første trin ved omdannelsen af a-hydroxyketonen 30 med formlen (II) er kondensation af praktisk taget ækvivalente mængder af α-hydroxyketonen og et di (lavere alkyl) -oxalat, fortrinsvis dimethyl- eller diethyloxalat, i nærværelse af 1-4 molækvivalenter af en stærk uorganisk proton-acceptor, fortrinsvis natriumhydrid, i et vandfrit, indif-35 ferent, organisk opløsningsmiddel. Som eksempler på foretrukne, indifferente, organiske opløsningsmidler kan nævnes di(lavere alkyl)ethere eller cycliske ethere, f.eks. diethyl-ether, dioxan og tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen holdes ved 30—70°C, fortrinsvis 50-60°C, i 10-30 timer. Det dannede 40 enolatsalt frafiltreres så hurtige som muligt, opløses i

DK 165005B

13 vand og syrnes med en fortyndet, uorganisk syre, og den tilsvarende forbindelse med formlen (IX) ekstraheres med et indifferent, med vand ikke-blandbart, organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis diethylether.

5 Den sidstnævnte forbindelse kan nemt hydrolyseres under basiske betingelser, f.eks. med en opløsning af 1-3 molækvivalenter kalium- eller natriumhydroxid i en vandig opløsning af et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis methanol, ethanol, tetrahydrofuran eller dioxan, 10 ved 15-30'C i 15-40 timer. Den vandige opløsning vaskes med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis diethylether, benzen, chloroform eller dichlor-methan. pH-Værdien af den vandige opløsning indstilles på 3-5 med en stærk syre, f.eks. salt- eller svovlsyre. Derefter 15 fås den tilsvarende forbindelse med formlen (X) ved ekstraktion af den vandige opløsning med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. et af de ovenfor anførte, organiske opløsningsmidler.

Den sidstnævnte forbindelse kan cycliseres under 20 sure betingelser til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, og R4 betyder hydrogen. Ved en sådan cycliseringsfremgangsmåde holder en opløsning af forbindelsen med formlen (X) og 0,1-1,0, fortrinsvis 0,1-0,4, molækvivalenter syrekatalysa-25 tor, f.eks. hydrogenchlorid, hydrogenbromid, saltsyre, hy-drogenbromidsyre, p-toluensulfonsyre, svovlsyre, phosphorsyre og polyphosphorsyre, fortrinsvis p-toluensulfonsyre eller hydrogenchlorid, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis benzen eller toluen, ved 20-100“C i 2-50 timer.

30 Ved en anden fremgangsmåde cycliseres forbindelsen med formlen (X) i en vandig opløsning indeholdende syrekatalysatoren ved 10-50*C i 10-50 timer. Som eksempler på foretrukne syrekatalysatorer under de vandige betingelser kan nævnes saltsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre og phosphorsyre. Den 35 vandige opløsning kræver sædvanligvis tilstrækkelig syrekatalysator til fastholdelse af opløsningen ved pH 0,5-3,0,

DK 165005B

14 fortrinsvis 1,0-2,0.

Ved en modifikation for omdannelsen af forbindelsen med formlen (II) til den tilsvarende forbindelse med formlen (I) kombineres ovennævnte, særskilte trin omfattende konden-5 sation, basisk hydrolyse og cyclisering til en fremgangsmåde, hvor mellemprodukterne med formlen (IX) og (X) ikke isoleres.

Ved denne modifikation kondenseres a-hydroxyketonen med formlen (II) med et di (lavere alkyl) oxalat på samme måde som beskrevet ovenfor. Reaktionsblandingen filtreres 10 dog ikke, men blandes i stedet for med et omtrent tilsvarende volumen vand. Den dannede vandige, basiske opløsning indstilles, hvis det er nødvendigt, på pH 10-12 med f.eks. natriumhydroxid og fastholdes ved pH 10-12 og ved 15-30“C i 10-40 timer og vaskes med et med vand ikke-blandbart organisk 15 opløsningsmiddel, fortrinsvis diethylether eller benzen. En syrekatalysator, fortrinsvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, sættes til den vandige opløsning, indtil opløsningens pH-værdi er 0,5-3,0, fortrinsvis 1,0-2,0. Den sure opløsning holdes ved 10-50°C, fortrinsvis 20 20-30°C, i 0,5-10 timer og ekstraheres med et med vand ik ke-blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat, diethylether, benzen, toluen, chloroform og dichlormethan.

Den organiske ekstrakt inddampes og renses, hvis det er nødvendigt, til dannelse af den tilsvarende forbindelse med 25 formlen (I), hvor R4 betyder hydrogen.

Hvis den vandige basiske opløsning ved den sidstnævnte fremgangsmåde holdes ved pH 8-9 i stedet for ved pH 10-12, kan et tilsvarende mellemprodukt med formlen Y^V0 (XI) R2jr^o/\0 R1 35 hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, isoleres efter syrning af den vandige, basiske opløsning. Mere specifikt 15

DK 165005 B

kondenseres α-hydroxyketonen med formlen (II) med et di(lavere alkyl) oxalat på samme måde som beskrevet ovenfor. Reaktionsblandingen filtreres ikke, men blandes i stedet for med et omtrent tilsvarende volumen vand, og den dannede 5 vandige opløsning indstilles, hvis det er nødvendigt, på pH 8-9 med eksempelvis fortyndet saltsyre eller natriumhydroxid.

Den fremkomne, vandige opløsning holdes fortrinsvis ved pH 8-9 og 15-30°C i 1-5 timer og vaskes med et med vand ik-ke-blandbart organisk opløsningsmiddel på samme måde som 10 beskrevet ovenfor. Blandingen syrnes, holdes ved 10-50°C, fortrinsvis 20-30°C, i 1-30 minutter og ekstraheres på samme måde som beskrevet ovenfor for II-»I til dannelse af det tilsvarende mellemprodukt med formlen (XI).

Ved omsætning af mellemproduktet med formlen (XI) 15 under vandige, basiske betingelser ved pH 10-12 fås den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor R4 betyder hydrogen. Ved denne reaktion holdes en opløsning af forbindelsen med formlen (II) i vandigt kalium- eller natriumhydroxid ved pH 10-12 og ved 15-30°C i 10-40 timer og vaskes 20 med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel på samme måde som beskrevet ovenfor. Ved derpå følgende syrning af den vandige opløsning, fastholdelse af den sure opløsning og ekstraktion på samme måde som beskrevet ovenfor for II-»I fås den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor R4 25 betyder hydrogen.

De sure forbindelser med formlen (I), hvor R4 betyder hydrogen, esterificeres til dannelse af den tilsvarende ester med formlen (I), hvor R4 betyder 3-pyridinyl(lavere)-alkylen. Der kan anvendes forskellige esterificeringsmidler, 30 f.eks. blandede anhydrider, dehydratiserende koblingsreagenser, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, syrekatalysatorer, diazoalkaner og syrechlorider.

Ved en foretrukken esterificeringsmetode anvendes en syrekatalysator, fortrinsvis 0,1-1,0 molækvivalenter vandfri 35 svovlsyre eller hydrogenchlorid, og 2-50 ækvivalenter 3-py-ridinyl(lavere) alkanol ved 50-100°C i 1-10 timer. Det bør

DK 165005B

16 bemærkes, at der bør være en tilsvarende yderligere molær mængde af syrekatalysatoren til stede i reaktionsbeholderen.

Hvis reaktanterne er indbyrdes opløselige, kan man undlade at anvende et opløsningsmiddel til ester if iceringen. I andre 5 tilfælde kan der anvendes et vilkårligt vandfrit, indifferent, organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, benzen, toluen og chloroform.

En anden foretrukken esterificeringsmetode består i anvendelse af syrechloridet. Ved denne fremgangsmåde opvarmes 10 en opløsning af den sure forbindelse med formlen (I), hvor R4 betyder hydrogen, og 5-50 molækvivalenter thionylchlorid til 50-80° C i 1-10 timer og inddampes til dannelse af det tilsvarende syrechlorid. En opløsning af syrechloridet, 1-10 molækvivalenter af ovennævnte alkohol og en organisk 15 protonacceptor, f.eks. pyridin eller triethylamin, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. acetone, benzen, dichlormethan, toluen, chloroform eller dimethyl formamid, fortrinsvis acetone, holdes ved 0-50°C i 2-10 timer.

Ved inddampning og rensning fås forbindelsen med formlen 20 (I), hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, og R4 betyder 3-pyridinyl(lavere)alkylen.

De følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

25 Eksempel 1 3-Hydroxy-4-methyl-3-phenyl-l-pentyn (IV: R2 = CH(013)2/ og R1 = Ph).

Til en reaktionskolbe, som er forsynet med en tøris-tilbagesvalingskondensator, sættes 700 ml friskkondenseret, 30 flydende ammoniak. Ammoniakgassen ledes gennem et tårn med kaliumhydroxidperler. Efter omrøring ledes en hurtig strøm af acetylengas (tørret i en svovlsyrevaskeflaske) ind i ammoniakken i 10 minutter, hvorefter acetylentilførslen formindskes, og der opretholdes en kontinuerlig acetylenstrøm 35 gennem reaktionsblandingen under de følgende operationer (ca. 9 timer). Små stykker (9,2 g) natrium tilsættes, og 2

DK 165005B

17 timer senere tilsættes dråbevis 50 g 2-methyl-1-phenyl-1 --propanon. Omrøringen fortsættes i 6 timer ved -33eC, hvorpå acetylenstrømmen afbrydes, og ammoniakken får lov til at fordampe i stinkskabet natten over. Efter forsigtig tilsæt-5 ning af isvand syrnes den dannede opløsning med fortyndet svovlsyre og ekstraheres med diethylether. De kombinerede ekstrakter vaskes med mættet saltopløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved fås 45,5 g af ovennævnte forbindelse. IR (CHCI3): 3600, 3310, 1450 og 10 1010 cm-1. NMR (CDC13) S: 0,85 og 1,07(d), 2,10(heptuplet), 2,35(s), 2,66(s), 7,27(m) og 7,55(m).

Eksempel 2 3-Hydroxy-4-methyl-3-phenyl-2-pentanon (II: R2 = CH(CH3)2, 15 R1 - Ph).

Til en tilbagesvalende blanding af 70 ml tetrahydro-furan, 5 ml vand og 1,5 g koncentreret svovlsyre sættes 1 g rødt mercurioxid, og tilbagesvalingen fortsættes i 5 minutter. Derpå reguleres den indre temperatur til 60-62*C, og 20 der tilsættes 10 g 3-hydroxy-4-methyl-3-phenyl-l-pentyn, beskrevet i eksempel 1. Reaktionen er eksoterm (spontan, mild tilbagesvaling), og blandingen klares mærkbart. Der tilsættes yderligere 1 g mercurioxid, og opløsningen tilbagesvales i 30 minutter. Reaktionsblandingen omrøres ved 25 60*C i yderligere 3 timer, og i løbet af denne tid udfældes et kviksølvslamprodukt. Efter afkøling fortyndes opslæmningen med 100 ml diethylether og filtreres gennem diatoméjord. Filterkagen vaskes med 200 ml diethylether, og de kombinerede filtrater vaskes gentagne gange med vand, tørres over mag-30 nesiumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved fås 10,6 g af ovennævnte forbindelse. IR (CDC13): 3470 og 1715-1710 cm"1, NMR (CDCI3) S: 0,91(d), 2,15(s), 2,79(heptuplet), 4,39(s) og 7,20-7,65(m).

DK 165005B

18

Eksempel 3 3-Hydroxy-3-phenyl-2-butanon (Hi R2 = Me, R1 = Ph).

Ovennævnte forbindelse fremstilles ved anvendelse af en modificeret fremgangsmåde ifølge 6.F. Hennion og B.R.

5 Fleck, J. Amer. Chem. Soc., 77, 3258 (1955). Til en blanding af 5 ml methanol, 0,2 ml vand, 100 mg svovlsyre og 100 mg mercurisulfat sættes ved 55* C en opløsning af 2 g 3-hydroxy--3-phenyl-l-butyn i 5 ml 90%'s vandigt methanol i løbet af 90 minutter. Reaktionen er let eksoterm, og den indre tem-10 peratur holdes ved 55-57*C. I løbet af reaktionstiden tilsættes 50 mg mercurisulfat. Efter endt tilsætning af acetyl-enbestanddelen tilsættes yderligere 50 mg mercurisulfat, og blandingen omrøres ved 55“C i 1 time. I løbet af denne tid tilsættes 1 ml vand. Efter afkøling hældes reaktionsblandin-15 gen i isvand og ekstraheres med diethylether. De kombinerede ekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Den dannede olie chromatograferes på silicagel ved anvendelse af benzen. De passende eluater inddampes, hvorved fås 0,5 g af ovennævnte forbindelse. IR 20 (CHC13): 3450 og 1751 cm-1. NMR (CDCl3) fi: l,75(s), 2,08(s), 4,50(s) og 7,40(m).

På samme måde fås ved at erstatte 3-phenyl-3-hydroxy--1-butyn med en ækvivalent mængde af henholdsvis 3-hydroxy--3- (4-chlorphenyl) -l-butyn, 3-hydroxy-3-methyl-l-butyn, 25 l-ethynyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen og 3-ethy 1-3-hydroxy--1-heptyn følgende forbindelser med formlen (II): 3-hydroxy--3-(4-chlorphenyl)-2-butanen, IR (CHC13): 3440 og 1710 cm"1, 3-hydroxy-3-methyl-2-butanon, 1-acetyl-l-hydroxy-l, 2,3,4--tetrahydronaphthalen, IR(film): 3450 og 1710 cm"1, og 30 3-ethyl-3-hydroxy-2-heptanon.

Eksempel 4 4,5-Dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyre (I: R2 = Me, R1 = Ph, og R4 = H).

35 (a) Til en omrørt suspension af 10,5 g natriumhydrid (54%· s i mineralolie) i 400 ml tørt tetrahydrofuran sættes

DK 165005B

19 dråbevis en opløsning af 16 g diethyloxalat og 16,4 g 3-hydroxy- 3 -phenyl -2 -butanon, beskrevet i eksempel 3, i 50 ml tetrahydrofuran. Opløsningens temperatur holdes ved 55-60*c og i 18 timer, efter at tilsætningen er afsluttet. Den kolde 5 reaktionsblanding hældes i vand, og blandingen indstilles på pH 11 med natriumhydroxid, henstilles i 24 timer og vaskes med diethylether. Efter tilsætning af 6 N saltsyre indstilles den vandige opløsning på pH 1. Den sure blanding holdes ved 20-30*C i 2 timer og ekstraheres med diethylether. Ethereks- 10 trakten tørres og inddampes langsomt, hvorved fås 20 g af ovennævnte forbindelse som krystaller. Smp. 174-176*C.

Analyse for c12H1004:

Beregnet: C = 66,06%, H = 4,62%.

Fundet: C *= 66,41%, H - 4,69%.

15 (b) En opløsning af ovennævnte forbindelse i diethylether og en opløsning af en ækvivalent mængde benzylamin i diethylether blandes ved 0*C. Bundfaldet samles ved filtrering og krystalliseres fra isopropanol til dannelse af benzylamin- 20 saltet af ovennævnte forbindelse. Smp. 192-193*C.

(c) På samme måde fås ved at erstatte 3-hydroxy-3-phenyl--2-butanon med en ækvivalent mængde af en anden forbindelse med formlen (II) beskrevet i eksempel 2 og 3 henholdsvis følgende forbindelser med formlen (I): 4,5-dihydro-5-(l-meth- 25 ylethyl)-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyre, smp. 151-153*C, NMR (CDC13) S: 0,77(d), 1,01(d), 2,85(heptuplet), 6,03(S), 6,45(s) og7,33(m)? 5-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-5-methyl--4-oxofuran-2-carboxylsyre, smp. 169*C, NMR (CDC13) S: l,75(s), 6,25(s) og7,45(m); 4,5-dihydro-5,5-dimethyl-4-oxo- 30 furan-2-carboxylsyre, smp. 180-181*C, IR ("Nujol"): 2800(bred), 1737, 1670 og 1600 cm”1; og spiro[furan-5(4H),-1'(2 Ή)—naphthalen]-3 *,4'-dihydro-4-oxo-2-carboxylsyre, smp. 152-154*C, NMR (MeOH-d4) S: 2,07(m), 2,84(t), 6,29(s) og 6,8-7,4(m).

35 20

DK 165005 B

Eksempel 5 4,5-Dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyre--methylester (I: R2 og R4 = Me, og R1 = Ph).

(a) En blanding af 0,4 g 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-5 -phenylfuran-2-carboxylsyre, beskrevet i eksempel 4, 50 ml absolut methanol og 3 dråber svovlsyre tilbagesvales natten over og inddampes. Remanensen fortyndes med 50 ml diethyl-ether, og opløsningen vaskes hurtigt med mættet natrium-hydrogencarbonat og vand, tørres over magnesiumsulfat, fil-10 treres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra diethyl-ether, hvorved fås 0,32 g af ovennævnte forbindelse. Smp. 60-62'C, NMR (CDC13) 8i l/81(s), 3,99(s), 6,25(s) og7,42(m).

(b) På samme måde, men ved at erstatte methanol med en ækvivalent mængde ethanol, propanol eller butanol, fremstil- 15 les henholdsvis følgende forbindelser med formlen (I): 4,5--dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyreethyl-ester, 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phénylfuran-2-carboxyl-syrepropylester og 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran- 2-carboxylsyrebutylester.

20 På lignende måde fås ved at erstatte 4,5-dihydro- -5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyre med en ækvivalent mængde af en anden forbindelse med formlen (1) beskrevet i eksempel 4 henholdsvis følgende forbindelser med formlen (I): 4,5-dihydro-5-(l-methylethyl)-4-oxo-5-phenylfuran-2- 25 -carboxy lsyremethy lester, 5- (4-chlorphenyl) -4,5-dihydro- -5-methyl-4-oxofuran-2-carboxylsyremethylester, 4,5-dihydro--5,5-dimethyl-4-oxofuran-2-carboxylsyremethylester, smp.

66*C, IR (CHCI3): 1720, 1695 og 1575 cm-1; spiro[furan-5-(4H) ,1' (2 Ή) -naphthalen]-3', 4'-dihydro-4-oxo-2-carboxylsyre-30 methylester og 5-butyl-5-ethyl-4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carb-, oxylsyremethylester.

21

DK 165005 B

Eksempel 6 4,5-Dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyre--3-pyridinylmethylester (I: R2 = Me, R1 = Ph, og R4 = 3-py-ridinylmethyl).

5 (a) En blanding af 8,75 g 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo- -5-phenylfuran-2-carboxylsyre, beskrevet i eksempel 4, og 90 ml thionylchlorid tilbagesvales i 3 timer og inddampes. Remanensen opløses i 100 ml benzen og inddampes to gange. Remanensens iR-spektrum indicerer en kvantitativ omdannelse 10 af carboxylsyren til carbonylchloridet. IR (CHC13): 1820 og 1795, 1755 og 1715 cm""1. Dette materiale opløses i 50 ml tør acetone og sættes til en blanding af 4,8 g 3-pyridin-methanol, 3,1 g pyridin og 100 ml acetone ved 0*C. Reaktionsblandingen omrøres ved 20-30*C i 4 timer og inddampes 15 under formindsket tryk. Remanensen fordeles mellem chloroform og mættet natriumhydrogencarbonat. Den organiske fase samles, tørres og inddampes, hvorved fås 8,8 g af ovennævnte forbindelse. IR (CHCI3): 1753, 1742, 1715(bred), 1595 og 1100 cm”1. NMR (CDCI3) S: 1,78(s), 5,45(s), 6,29(s), 7,42(m), 20 7,84(dublet af tripletter) og 8,60(m).

(b) 18 g af ovennævnte forbindelse opløses i 20 ml acetone, og der tilsættes en opløsning af hydrogenchlorid i diethylether, indtil udfældningen er afsluttet. Opløsningsmidlet dekanteres, og remanensen tritureres med diethylether.

25 Remanensen krystalliseres fra acetone, hvorved fås hydro-chloridsaltet af ovennævnte forbindelse i en mængde på 15 g.

Smp. 124-125*C.

Analyse for C18H15N04.HC1

Beregnet: C = 62,52%, H = 4,66%, N « 4,05%.

30 Fundet: C = 62,30%, H * 4,53%, N = 3,94%.

(c) En opløsning af ovennævnte forbindelse i diethylether blandes med en opløsning af en halvmolær (E) -2-butendionsyre i isopropanol ved -10*C. Det dannede bundfald frafiltreres 35 og krystalliseres fra acetonitril til dannelse af hemi-(E)--2-butendioatsaltet, smp. 128-130’C, af ovennævnte forbin- 22

DK 165005 B

delse.

(d) På samme måde fås ved at erstatte 4,5-dihydro-5-meth-yl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyre med en ækvivalent mængde af en anden forbindelse med formlen (I), beskrevet i 5 eksempel 4, henholdsvis følgende forbindelser med formlen (I) : 4 , 5-dihydro-5- (1-methylethyl) -4-oxo-5-phenylfuran-2- -carboxylsyre-3-pyridinylmethylester, 5-(4-chlorphenyl)-4,5--dihydro-5-methyl-4-oxofuran-2-carboxylsyre-3-pyridinyl-methylester, NMR (CDC13) S: 1,77(s), 5,46(s), 6,29(s), 10 7,42(m), 7,86(m) og 8,70(m); 4,5-dihydro-5,5-dimethyl-4- -oxofuran-2-carboxylsyre-3-pyridinylmethylester, smp. 109--110eC; spiro[furan-5(4H), 11 (2 'H) -naphthalen]-3 ' ,4'-dihydro--4-oxo-2-carboxylsyre-3-pyridinylmethylester og 5-butyl-5--ethyl-4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxylsyre-3-pyridinyl-15 methylester.

Eksempel 7 6-Methyl-6-phenyltetrahydropyran-2,3,5-trion (XI: R2 = Me, og R1 = Ph).

20 Til en omrørt suspension af 10,5 g natriumhydrid (54%'s i mineralolie) i 400 ml tørt tetrahydrofuran sættes dråbevis en opløsning af 16 g diethyloxalat og 16,4 g 3-hy-droxy-3-phenyl-2-butanon, beskrevet i eksempel 3, i 50 ml tetrahydrofuran. Opløsningens temperatur holdes ved 55-60*C 25 i 18 timer, efter at tilsætningen er afsluttet. Den kolde reaktionsblanding hældes i vand, og blandingen indstilles på pH 8-9 med natriumhydroxid eller saltsyre. Blandingen med pH 8-9 henstilles i 24 timer og ekstraheres med diethyl-ether. Etherekstrakten tørres, inddampes og krystalliseres 30 fra diethylether, hvorved fås ovennævnte forbindelse. Smp. 142-144*0. IR ("Nujol"): 3130, 1718 og 1640 cm”1. UV (MeOH)

Xmax 268nm(€ = 8830). NMR (MeOH-d3) 5: l,89(s), 5,92(s) og 7,34(s).

Analyse for Ci2H9°4: 35 Beregnet: C = 66,05%, H = 4,62%.

Fundet: C - 66,14%, H = 4,83%.

23

DK 165005 B

Eksempel 8 4 , 5-Dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyre (I: R2 = He, R1 = Ph, og R4 = H).

En blanding af 2,18 g 6 -roe thyl - 6 -phenyl tetrahydropy-5 ran-2,3,5-trion, beskrevet i eksempel 7, i 15 ml vandigt natriumhydroxid ved pH 11 omrøres i 24 timer og vaskes med diethylether. Der tilsættes 6 N saltsyre, indtil opløsningen bliver sur ved pH 1-3. Bundfaldet samles og krystalliseres fra diethylether, hvorved fås 2,0 g af ovennævnte forbin-10 delse. Smp. 174-176“C.

Eksempel 9

Optisk resolvering af 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenyl-furan-2-carboxylsyre.

15 En opløsning af 3,63 g (+)-a-methylbenzylamin i 50 ml diethylether sættes til en opløsning af 6,54 g 4,5-dihy- dro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyre, beskrevet i eksempel 4, i 200 ml 10%'s isopropylalkohol i diethylether.

Blandingen afkøles, og krystallerne (6,5 g) samles, samtidig 20 med at moder luden bevares. Krystallerne omkrystalliseres tre gange fra methanol, hvorved fås 5,0 g af benzylaminsal- 25 tet, som har en konstant drejning på = 110* (0=2, methanol) og smp. 194-196*C. 5,0 g af saltet omrøres i 100 ml vand og 100 ml diethylether, hvorpå der tilsættes 6 N 25 saltsyre, indtil opløsningen er sur (pH 1). Ether fasen samles, vaskes med vand, indtil vaskevæskeme er neutrale, tørres, inddampes og omkrystalliseres fra diethylether, hvorved fås 2,7 g (+)-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenyl- 25 furan-2-carboxylsyre med smp. 87-89eC. [a]* = +146,4* (0=2, 30 methanol). IR ("Nujol"): 3440, 3320, 2540, 2440, 1720 og 1669 cm“^.

Analyse for C12Hl0°4*H2O:

Beregnet: C = 61,01%, H = 5,12%, vand = 7,62%.

Fundet: C = 61,19%, H = 5,07%, vand = 7,85%.

DK 165005B

24

Moderluden opnået ud fra ovennævnte benzylaminsalt inddampes. Remanensen (4,3 g) opløses i en opløsning af 50 ml vand og 50 ml diethylether, og der tilsættes dråbevis 6 N saltsyre, indtil vandlaget er surt (pH 1). Etherlaget samles, 5 vaskes med vand, indtil vaskevæskerne er neutrale, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen (2,7 g) opløses i 70 ml 10%·s isopropylalkohol-diethyletheropløsning, og der tilsættes en opløsning af (-)-a-methylbenzylamin i diethylether. Opløsningen afkøles, og krystallerne (3,9 g) 10 samles og omkrystalliseres tre gange fra methanol, hvorved fås 2,4 g af benzylaminsaltet, som har en konstant drejning på [a]^5 = -108* (C=2, methanol) og smp. 198-199“C. 2,4 g af saltet omrøres i 70 ml vand og 70 ml diethylether, og der tilsættes 6 N saltsyre, indtil vandfasen er sur (pH 1).

15 Etherfasen isoleres, vaskes med vand, indtil vaskevæskerne er neutrale, og inddampes, hvorved fås 1,6 g remanens. Remanensen omkrystalliseres fra diethylether, hvorved fås 1,2 g (-)-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyre med smp. 87-89eC. [<*]q5 = -144,1“ (C=2, methanol). IR

20 (''Nujol") 3440, 3320, 2540, 1720 og 1669 can"1.

Analyse for Ci2Hio04*H20:

Beregnet: C - 61,01%, H = 5,12%, vand = 7,62%.

Fundet: C = 61,14%, H = 5,02%, vand = 5,82%.

Claims

1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af 4,5-di-hydro-4-oxofuran-2-carboxylsyrederivater med formlen 5 C) H 7^0/^ C00R4

10 R eller terapeutisk acceptable additionssalte deraf, hvor R1 betyder lavere alkyl, phenyl eller phenyl, som er monosubstitueret med halogen, R2 betyder lavere alkyl, eller R1 og 15 R2 danner sammen med det carbonatom, hvortil de er knyttet, en spiro[l,2,3,4-tetrahydronaphthalen]-l-gruppe, og R4 betyder hydrogen, lavere alkyl eller 3-pyridinyl(lavere)alky-len, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen 20 R2 , I r1_C-C0-CH2“C0-C00H (X)

25 OH hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, cycliseres under sure betingelser til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, 30 og R4 betyder hydrogen, eller (b) en forbindelse med formlen V'S/'" (XI) R1 DK 165005 B hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, hydrolyseres under vandige basiske betingelser ved en pH-vær di på ca. 10 til ca. 12 og derefter symes til en pH-værdi på 0,5-3 til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvor R4 betyder hydrogen, 5 eller (c) en forbindelse med formlen R2 , I

10 R1-C-CO-CH3 (II) OH hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, omsættes med et 15 di(lavere alkyl)oxalat i nærværelse af en stærk uorganisk protonacceptor under vandfri betingelser, blandingen hydrolyseres med vand ved en pH-værdi på ca. 10 til ca. 12 og henstilles under sure betingelser til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvor R4 betyder hydrogen, hvorefter, 20 om ønsket, en forbindelse med formlen (I), hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, og R4 betyder hydrogen, esterificeres til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor R1 og R2 har ovennævnte betydninger, og R4 betyder 25 lavere alkyl eller 3-pyridinyl(lavere)alkylen, en forbindelse med formlen (I), hvor R4 betyder hydrogen, og R1 og R2 har ovennævnte betydninger, omsættes med en terapeutisk acceptabel organisk eller uorganisk base til dannelse af det tilsvarende, terapeutisk acceptable 30 baseadditionssalt, en forbindelse med formlen (I), hvor R4 betyder 3--pyridinyl (lavere) alky len, omsættes med en terapeutisk acceptabel syre til dannelse af det tilsvarende, terapeutisk acceptable syreadditionssalt, og/eller 35 en stereoisomerisk blanding af forbindelser med form len (I) adskilles i de isomere. DK 165005 B

2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er valgt blandt 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenyl-furan-2-carboxyl-syre, 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxyl-5 syre, benzylaminsalt, 4,5-dihydro-5,5-dimethyl-4-oxofuran-2 - carboxyl syre, 5- (4 -chlorphenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-4 - -oxofuran-2-carboxylsyre, 4,5-dihydro-5-(1-methylethyl)-4--oxo-5-phenyl furan-2 -carboxylsyre, spiro [ furan-5 (4H), 11 (2' H) --naphthalen] -3', 4' -dihydro-4-oxo-2-carboxylsyre, 4,5-dihydro-10 -5,5-dimethyl-4-oxofuran-2-carboxylsyremethylester, 4,5-di- hydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyremethylester, 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyre-3--pyridinylmethylester, 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenyl-f uran-2 -carboxyl syre-3 -pyr idinylmethylesterhydrochloridsalt, 15 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylsyre-3- -pyridinyl-methylester-hemi (E) -2-butendioatsalt, 4,5-dihydro--5,5-dimethyl-4-oxofuran-2-carboxylsyre-3-pyridinylmethyl-ester, (+)-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-car- boxylsyre, (-)-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-20 -carboxylsyre og 5-(4-chlorphenyl) -4,5-dihydro-5-methyl--4 -oxof uran-2 -carboxyl syre-3 -pyr idinylmethylester.