DK150847B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-benzylaminer - Google Patents

Description

150847 ^ \

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-benzylaminer med den almene formel I (se kravet), hvori Hal betegner 1 2 et chlor- eller bromatom, R betegner et hydrogen-, chlor- eller bromatom, R be- 3 tegner en cyclohexyl- eller hydroxycyclohexylgruppe, og R betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe.

I den organiske kemi er det en almindelig anerkendt læresætning, at amino-benzaldehyder er meget ustabile og tilbøjelige til selvkondensation. De udgør følgelig yderst ugunstige udgangsforbindelser for videre omsætninger (se f.eks. Fie-ser & Fieser, Organic Chemistry, 3. oplag 1956, side 688, Reinhold Publishing Corporation, New York, og Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. oplag, bind VII/1, side 408). Således er der heller ikke hidtil i litteraturen beskrevet den reduktive aminering af amino-benzaldehyder med myresyre og aminer, især da 2 150847 det er kendt fra litteraturen, at der ved reduktiv aminering med myresyre eller det tilsvarende formamid opnås et desto ringere udbytte, jo større substitutions-graden er for det anvendte aromatiske aldehyd (se f.eks. Org. Reactions Vol. _5, 309 (1949)).

Det er derfor yderst overraskende, at man kan fremstille forbindelser med den almene formel I i gode udbytter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man omsætter et aldehyd med den almene formel II (se kravet), hvori Hal og R^ har den ovenfor anførte betydning, med en amin med den almene formel III (se kravet), hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af myresyre eller det tilsvarende formamid ved temperaturer mellem 150 og 250°C og, såfremt R^ i en forbindelse med den almene formel III betegner et hydrogenatom, derefter opvarmer den opnåede reaktionsblanding med en fortyndet syre, såsom 2N saltsyre, under tilbagesvaling.

Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 2124/73 kendes der ganske vist en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I, nemlig den sekundære amin N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin, som fremstilles ved reduktion af den Schiff'ske base N-(2-amino-3,5-dibrombenzy-liden)-trans-4-aminocyclohexanol, især med et komplekst metalhydrid ved lav temperatur. Den nævnte Schiff'ske base fremstilles ved omsætning af 2-amino-3,5-dibrombenzaldehyd med trans-4-aminocyclohexanol, dvs. forbindelser, der falder ind under henholdsvis ovennævnte formel II og III. I forhold til denne kendte fremgangsmåde er der imidlertid med fremgangsmåden ifølge opfindelsen for første gang beskrevet en alment anvendelig fremgangsmåde til fremstilling af benzylami-ner, nemlig både sekundære og tertiære benzylaminer, ud fra et amino-benzaldehyd, hvorved der i hvert fald for de tertiære aminers vedkommende ikke kan være tale om, at der intermediært er dannet en Schiff'sk base.

Den reduktive aminering udføres eventuelt i et opløsningsmiddel og hensigtsmæssigt under samtidig afdestillering af det dannede vand. Særlig fordelagtigt er det dog, når den anvendte amin med den almene formel III og/eller myresyre samtidig tjener som opløsningsmiddel ved omsætningen.

De opnåede forbindelser med den almene formel I kan, som allerede beskrevet i litteraturen, med fysiologisk acceptable uorganiske eller organiske syrer overføres i deres salte. Som syrer har f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre eller maleinsyre vist sig egnet.

De som udgangsstoffer anvendte aldehyder med den almene formel II kan fremstilles ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder, f.eks. ved oxidation af de tilsvarende benzylalkoholer med brunsten.

Opfindelsen angår således en ny fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvilke forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber, navnlig sekretolytiske og/eller hostestillende egenskaber.

3 150847

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempe1 1 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-trans-4-amino-cyclohexanol-hydrochlorid.

5 g 2-Amino-3,5-dibrom-benzaldehyd, 5,75 g trans-4-methylamino-cyclohexanol og 2 ml myresyre opvarmes i 30 minutter til 200°C, idet det dannede vand afdestil-leres. Derefter tilsætter man den samme mængde amin og myresyre og opvarmer i yderligere 1,5 timer. Reaktionsproduktet opløses ved rystning med 0,5 liter fortyndet ammoniak og 50 ml chloroform. Chloroformfasen fraskilles, og den vandige fase ud-rystes med 50 ml chloroform. De samlede chloroformfaser inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 30 ml ethanol og syrnes med ethanolisk saltsyre. Efter tilsætning af en vis mængde ether udkrystalliserer hydrochloridet.

Udbytte: 6,3 g (82% af det teoretiske).

Smp.: 216,5-217,5°C (sønderdeling).

Eksempe1 2 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzy1)-trans-4-amino-cyclohexano1-hydrochlorid.

5 g 2-Amino-3,5-dibrom-benzaldehyd, 5,75 g trans-4-amino-cyclohexanol og 2 ml myresyre opvarmes i 30 minutter ved 200°C, idet det dannede vand afdestilieres. Derefter tilsætter man de samme mængder amin og myresyre og opvarmer i yderligere 1,5 timer. Reaktionsproduktet opløses ved rystning med 0,5 liter fortyndet ammoniak og 50 ml chloroform. Chloroformf asen fraskilles, og den vandige fase ud-rystes med 50 ml chloroform. De samlede chloroformf aser inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 200 ml 2N saltsyre, koges i nogen tid under tilbagesvaling, affarves med aktivt kul, gøres alkalisk med koncentreret ammoniak og udrystes 2 gange med 50 ml chloroform pr. gang. De samlede chloroformfaser inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 30 ml ethanol og syrnes med ethanolisk saltsyre. Efter tilsætning af en vis mængde ether udkrystalliserer hydrochloridet.

Udbytte: 4,5 g (60,6 % af det teoretiske).

Smp.: 233-234°C (sønderdeling).

Eksempel 3 N- ( 2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-me thy1-cyclohexylamin.

Denne forbindelse fremstilles ud fra 2-amino-3,5-dibrom-benzaldehyd og N-methyl-cyclohexylamin på analog måde som i eksempel 1.

Smp. af hydrochloridet: 232-235°C (sønderdeling).

Claims (1)

150847 Eksempel 4 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-cis-3-amino-cyclohexanol. Denne forbindelse fremstilles ud fra 2-amino-3,5-dibrom-benzaldehyd og cis-3-methylamino-cyclohexanol på analog måde som i eksempel 1. Smp. af hydrochloridet: 207-208°C (sønderdeling). Fremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-benzylaminer med den almene formel I Hal CH0-N^ «X ' . R NH 2 hvori Hal betegner et chlor- eller bromatom, R* betegner et hydrogen-, chlor-2 eller bromatom, R betegner en cyclohexyl- eller hydroxycyclohexylgruppe, og 3 R betegner et hydrogenatom eller en. methylgruppe, kendetegnet ved, at man omsætter et aldehyd med den almene formel II Hal V^GHO /^^NH2 II R hvori Hal og R^" har den ovenfor anførte betydning, med en amin med den almene formel III R2 Η - III \r3 2 3 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af myresyre eller o 3 det tilsvarende formamid ved temperaturer mellem 150 og 250 C og, såfremt RJ i en forbindelse med den almene formel III er et hydrogenatom, derefter opvarmer den opnåede reaktionsblanding med en fortyndet syre under tilbagesvaling.