AT203509B - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadio-   zin-l, l-dioxyden    
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 3, 5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyden und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, 
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 berraschenderweise wurde gefunden,dioxyde der allgemeinen Formel I :

   
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 worin Rl einen aromatischen oder araliphatischen
Kohlenwasserstoffrest, welcher als Substituenten
Halogenatome, Nitrogruppen, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen tragen kann,   R2   Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, der als Substituenten Halogenatome, Nitrogruppen, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen tragen kann, R3 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, der als Substituenten Halogenatome, Hydroxyl-, Oxo-, Amino- oder NitrogruppenundalsKetten-oderRinggliederanStelle von Methylengruppen 0, S, SO,   802   oder NH, und an Stelle von   Methingmppen   N enthalten kann und   R4   Wasserstoff oder einen nicht-aromatisch gebundenen, im übrigen aber unter   die für R3 ange-   gebene Definition fallenden Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie die Salze solcher Verbindungen,

   in welchen mindestens einer der Reste R2, R3 und   R,   durch Wasserstoffvenkörpert ist, mit anorganischen und organischen Basen, wertvolle pharmakologische Eigneschaften, insbessondere eine sehr deutliche antipMogistische,   sowie auch anti-pyreti-   sche und analgetische Wirksamkeit besitzen und sich beispielsweise zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eignen. 



   Man kann die vorstehend definierten Verbin- dungen herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
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 worin R1', R2', R3' und R4' Reste entsprechender oben für R1, R2,   R3     und   R4 angegebenen Defini-   tionen bedsuten,   wobei jedoch in mindestens einem derselben mindestens eine hydrierbare Mehrfachbindung, z. B. mindestens eine aliphatische Doppelbindung und/oder Dreifachbindung enthalten ist, mittels katalytisch aktivierstem Wasserstoff zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I ohne oder mit einer gegenüber derjenigen der Verbindung der alelgemeinen Formel II verminderten anzahl solcher Mehrfach-bindungen hydriert. Solche Hydrierungen werden z. B. in Äthanol als Lösungsmittel ausgeführt.

   Wenn die Ausgangsverbindunghöchstenstrisubstituiertist, kannsieauch in wässerig-alkoholischer Alkalilauge als   Solvens   hydriert werden, wobei z. B. Palladium auf Calclumcarbonat oder auf Bariumcarbonat als Katalysator dienen können. 



   Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise, indem man eine Malonsäure der allgemeinen Formel   III :   
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 oder ein   reaktionsfähiges   funktionelles Derivat einer solchen mit einem substituierten   ISu1famidder   allgemeinen Formel (IV) :

   
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 oder einem   N-Acylderivat   eines solchen, gegebenen falls in Gegenwart eines basischen oder sauren Kondensationsmittels, umsetzt, In den vorstehenden Formeln III und IV haben   R1',.   R2',   Rg'   und   R4'die unúer   der allgemeinen Formel II angegebene Bedeutung, indessen werden die Ausgangsstoffe vorzugsweise derart gewählt, dass darin mindestens einer der Reste R2',   Ra'und R4'durch   Wasserstoff verkörpert ist. Bei der Umsetzung freier Malonsäuren der allgemeinen Formel   III mit   freien Sulfamiden können als Kondensationsmittel insbesondere saure Mittel, wie z. B. Polyphosphorsäure, oder anorganische   Säurehalogenide,   z. B. 



  Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid, im   Überschuss   ohne weitere Verdünnungsmittel oder in theoretischer Menge in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Athylenchlorid, als Lösungsmittel Verwendung finden. Malonsäuredihalogenide und gemischte Anhydride von Malonsäure mit z. B.   Essigsäure   lassen sich bei An-   wesenheit tertiärer organischer   Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin oder Triäthylamin beispielsweise in einem Äther wie dem Diäthyläther oder Diisopropyläther oder in Benzolkohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol als Lösungsmittel bei Temperaturen von zirka 0-100 C mit freien Sulfamiden umsetzen.

   Malonsäuredihalogenide reagieren indessen bei etwas höheren Temperaturen, von zirka 20 C an bis zirka 120 C, auch in Abwesenheit von Kondensationsmitteln mit freien Sulfamiden. Malonsäurediester, Malonsäurehalbester,   Malonsäuremonoesternitrile   (Cyanessigsäureester) und freie   Malonsäuremononitrile (Cyanessig-   säuren) können in Gegenwart von   Alkalialkohola-   ten, in geeigneten Fällen auch durch Anwendung saurer Kondensationsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure, oder durch Erwärmen der Komponenten ohne Zusätze auf Temperaturen zwischen 60 und 180 C, mit den freien Sulfami- 
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   fähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel V :

      
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 :vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, oder mit einem Salz einer Ver- 
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In den vorstehenden Formeln V und VI haben   R./, R2'und Ra'die   unter der allgemeinen Formel I für R,   R2   und   Rg   angegebenen Bedeutungen mit der unter der allgemeinen Formel II angegebenen Bedingung und R4" hat die für   R. 4' angege-   bene Bedeutung, naturgemäss mit Ausnahme von Wasserstoff. Als   reaktionsfähige   Ester kommen allgemein die Halogenide in Betracht und bei geeignete, beschränkterBedeutungvonR4"ferner z. B. auch   Arylsulfonsäureester   und neutrale sowie saure   Schwefelsäureester.   



   Als Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II seien das 
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<tb> 
<tb> 4-Allyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 141-142 
<tb> 4-Crotyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 184-185 
<tb> 4-Methallyl-2,6-diphenyl-
<tb> 4-Propargyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 163-1640
<tb> 4- <SEP> (2',5'-Endomethylen-#3'-cyclo- <SEP> F. <SEP> 238-240 C
<tb> hexenyl)-, <SEP> 6-diplhenyl- <SEP> (Zersetzung)
<tb> 4-Allyl-2-benzyl-5-phenyl- <SEP> F. <SEP> 134,5-135,5 
<tb> 4-Allyl-2,56-dibenzyl- <SEP> F. <SEP> 132-133,5 
<tb> 4-Allyl-5-p-tolyl- <SEP> F. <SEP> 143-144 
<tb> 4-Allyl-2-n-butyl-6-phenyl- <SEP> F. <SEP> 67-68 
<tb> 4-Allyl-2-cyclohexyl-6-phenyl <SEP> F. <SEP> 93,5-94,5 
<tb> 4- <SEP> (#2'Cyclopentenyl)-2,6- <SEP> F. <SEP> 230-231 
<tb> diphenyl-
<tb> 4- <SEP> (A2'-Cyclopentenyl)-2, <SEP> 6- <SEP> F.

   <SEP> 158-159  <SEP> 
<tb> dibenzyl-
<tb> 4- <SEP> (#2'-Cyuclopentyl)-2-phenyl- <SEP> F.166-167 
<tb> 4-Cinnamyl-2,6-diphenyl-
<tb> 4,4-Dipropargyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 184-185 
<tb> 4-n-Butyl-4-propargyl-2, <SEP> 6- <SEP> F. <SEP> 156-157  <SEP> 
<tb> diphenyl-
<tb> 4-nButyl-4-allyl-2, <SEP> 6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 115-116" <SEP> 
<tb> 4-Phenacyl-4-allyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 214 
<tb> 4-n-butyl-4-crotyl-2,56-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 113-114 
<tb> 
 
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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen mindestens einer der   Reste R@, R3 und R4   durch Wasserstoff verkörpert ist, bilden mit anorganischen und organischen Basen wasserlösliche Salze. Eine Ausnahme von dieser Regel stellen Verbindungen dar, die infolge Substitution durch 

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 basische Gruppen bereits als innere Salze vorliegen.

   Wässerige   Lösungen   von Alkalisalzen von geeigneten 2,4,6-trisulbstituierten Verbindungen reagieren nur schwach alkalisch, so dass sie sich auch parenteral verabreichen lassen. 



   Solche Alkalisalze lassen sich aus geeigneten Lösungsmitteln durch schonendes Eindampfen   (z. B.   Gefriertrocknung   einer wässerigen Lösung unter ver-   mindertem Druck) oder durch Ausfällen, z. B. durch Vereinigung. konzentrierter Lösungen von Natriummethylat in Methanol und konzentrierter Lösungen geeigneter Verbindungen der zuvor definierten allgemeinen Formel I in halogenierten Kohlenwasser. stoffen oder in   Affiern von geeigne-   tem Siedepunkt und gegebenenfalls anschliessendem Einengen unter vermindertem Druck, in meist feinkristalliner, Ihaltbarer und leicht wasserlöslicher Form erhalten.   In wässerigen Lösungen   solcher Salze sind verschiedene Verbindungen, insbesondere auch pharmakologisch wertvolle Substanzen von geringer   Wasserlöslichkeit,   z.

   B. 4-Dimethylamino-1-phenyl-1,3-dimethyl-pyrazolon-(5), wesentlich leichter löslich als in reinem Wasser. Die   erfindungsgemäss hergestellten Salze können   daher auch als Lösungsvermittler Verwendung finden. 



  Ausserdem können Verbindungen, die der allgemeinen Formel I entsprechen, sowie ihre Salze als zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln, von   Schädlingsbekämpfungsmitteln   oder anderen technisch wichtigen Verbindungen benutzt werden. 



   Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der oben definierten Verbindungen näher erläutern.   Teile Ibedeuten darin Gewiohtsteile, diese   verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel : 4, 28   Teile Sulfanilid werden in 50 Volumteilen abs. Benzol in der Wärme gelöst ; dazu tropft man unter Rühren bei zinka 450  3,38 Teile Allyl-malonsäuredichlordi im Laufe einer halben Stunde ein. Man rührt das   Gemisch   samt 14 Stunden bei etwa   700 und   schüttelt nach dem   Eitkalten die benzolische Reaktionslösung   mit 1-n. Natronlauge aus. Durch Ansäuern des alkalisehen Extraktes wird das rohe 4-Allyl-2,6-diphenyl-
3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-dioxyd (1,1)   ausgefällt erhalten. Die reine Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei    141-1420. 
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 3 Teile in einem geringen   Überschuss   an zirka 0,2-n.

   Natronlauge gelöst und zur vorhydrierten Suspension von 2 Teilen   Palladium-'Calcium-carbo-   nat-Katalysator (etwa 1 % Palladium) in 40 Vol. 



  Teilen Äthanol gegeben. Die Hydrierung unter Normaldruck und bei Zimmertemperatur ergibt bereits nach 15 Minuten die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff. 



   Bei anschliessendem   mehrstündigem Schütteln   wird kein weiterer Wasserstoff aufgenommen. 
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 erhältweiterer Verdünnung mit Wasser das 4-n-Propyl-   2,   6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-   1, 1-dioxid.    



   . Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilztdieSustanzbei154-155  ;dasGemisch mit der Ausgangsverbindung zeigt deutliche Depression des   Sdhmelzpunkts.   



   In analoger Weise erhält man unter Verwen- 
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 F. 177-178,5 , und unter Verwendung von Me-   thallyl-malonsäure-dichlomd   das 4-Isobutyl-2,6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,5-thiadiazin-1,1-dio-   xyd.   
 EMI3.4 

Claims (1)

1. 6-diphenyl-3, 5-diioxo-tetrahydro-l, 2, 6-thia-zin-l. l-dioxyd vom F. 174-175 . PATENTANSPRUCH : EMI3.5 oxyden der allgemeinen Formel I : EMI3.6 EMI3.7 <Desc/Clms Page number 4> atome,'gemeinen Formel II : EMI4.1 EMI4.2 R4'Reste entspredhendnen bedeuten, wobei jedoch in mindestens einem derselben mindestens eine hydiierbare Mehrfach- bindung enthalten ist, mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I ohne oder mit einer gegenüber derjenigen der Verbindung der allgemeinen Formel II verminderten Anzahl solcher Mehrfachbindungen hydriert und gewünschtenfalls die Verbin- dungen der allgemeinen Formel I, sofern darin mindestens einer der Reste R2, R3,

   und R4 durch Wasserstoff verkörpert ist, in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.