DE69325805T2

DE69325805T2 - Umkehr der mehrfachresistenz gegen medikamente durch triphenyl-piperidin derivate

Info

Publication number: DE69325805T2
Application number: DE69325805T
Authority: DE
Inventors: Jules Freedman; Frank Palopoli; Sai Sunkara
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-02-06
Filing date: 1993-01-11
Publication date: 2000-03-16
Anticipated expiration: 2013-01-12
Also published as: HUT70564A; KR950700248A; HU9402298D0; WO1993016044A1; JPH07503957A; CA2129144C; ES2135463T3; NO942920L; DK0643693T3; ATE182582T1; NO942920D0; AU3484293A; NZ249040A; GR3031557T3; EP0643693B1; EP0643693A1; CA2129144A1; AU662602B2; DE69325805D1

Description

Eine wirksame Tumorbehandlung wird häufig dadurch beeinträchtigt, daß bestimmten Tumoren die Empfindlichkeit gegenüber herkömmlichen Chemotherapeutika fehlt (intrinsische Resistenz) oder daß bestimmte Tumoren die Fähigkeit aufweisen, im Verlauf der Behandlung eine fehlende Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapeutika zu entwickeln (erworbene oder extrinsische Resistenz). Die Ursache dieser Phänomene wurde mit dem Vorliegen einer energieabhängigen Efflux-Pumpe in Verbindung gebracht, deren Wirkung darin besteht, das Chemotherapeutikum aus der Zielzelle zu entfernen. Die Pumpe ist aus dem P-Glykoprotein zusammengesetzt, das einen Bestandteil der Zellmembran darstellt, und es wurde vermutet, daß die normale Funktion des P-Glykoproteins darin besteht, Toxine aus dem Inneren der Zelle zu entfernen. Diese Theorie wird durch die Beobachtung gestützt, daß das P-Glykoprotein als Bestandteil der Zellmembran in Zellen wie Leber-, Nieren-, Colon- und Jejunumzellen vorkommt. Es wurde vorgeschlagen, daß die Wirkung des P-Glykoproteins in der Zellmembran solcher normalen Gewebe darin bestehen könnte, Toxine zu entfernen oder beim Transport von Nährstoffen und gelösten Stoffen und bei der Ausscheidung der verschiedensten Protein- und Steroidsubstanzen beteiligt zu sein. Das natürliche Vorliegen von P-Glykoprotein in Tumorzellen, die aus diesen Geweben stammen, und außerdem das Vorliegen von P-Glykoprotein in Tumorzellen, die aus anderen Zelltypen stammen, könnte zumindest zum Teil die Resistenz verschiedener Tumoren gegen eine Therapie mit herkömmlichen Chemotherapeutika erklären.
Disubstituierte Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate wurden bereits in der Fachliteratur beschrieben. In diesem Zusammenhang kann auf die folgenden Dokumente verwiesen werden:
- WO 91/10651, das bestimmte disubstituierte Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate betrifft, die als selektive Muskarin-Rezeptor-Antagonisten genutzt werden können;
- EP-A2-0235463, das bestimmte N-substituierte Arylalkyl- und Arylalkylenpyrrolidine, Piperidine und Homopiperidine betrifft, die in Verfahren eingesetzt werden können, wobei kardiovaskuläre Funktionsstörungen behandelt werden, den Effekten von Histamin bei Allergien entgegengewirkt wird und eine übermäßige Mägensaftsekretion gedrosselt wird;
- FR-A1-188403, das bestimmte disubstituierte Piperidin-Derivate betrifft;
- Acta Pharmaceutica Sinica, Bd. 19 (1984), 671-675, das die Synthese von 2',2'-Diphenylethylazacycloalkan-Derivaten und ihre Verwendung als Anticholinergika betrifft.
Außerdem sind dem Fachmann viele Mittel zur Aufhebung einer Mehrfachresistenz gegen Arzneistoffe sowie Mittel zur Unterstützung von Medikamenten gegen Neoplasie gekannt. Hierfür kann auf die folgenden Dokumente verwiesen werden.
- WO-A-90/15599, das die Verwendung bestimmter Arylsubstituierter Amin-Derivate als adjuvante Chemotherapie für Neoplasien betrifft, die eine Mehrfachresistenz gegen Arzneistoffe aufweisen;
- EP-A3-0467435, das die Verwendung bestimmter Benzylhydryl-Derivate betrifft, die für die Behandlung von Patienten eingesetzt werden können, die an durch Calmodulin beeinflußten Krankheiten leiden;
- Annu. Rev. Biochem. Es. (1989), 137-171, das die Biochemie einer durch P-Glykoprotein vermittelten Mehrfachresistenz gegen Arzneistoffe betrifft;
- Pharmacol. Rev. 12. (1990), 155-199, das die Pharmakologie von Arzneistoffen betrifft, die eine Mehrfachresistenz gegen Arzneistoffe bei Krebs verändern.
Die Verwendung von zusätzlichen Arzneimitteln, welche die P-Glykoprotein-Pumpe inaktivieren, wäre bei der Behandlung von mehrfachresistenten Tumoren sehr hilfreich.

Zusammenfassung der Erfindung

Verbindungen der Formel

wobei Ph&sub1; eine Phenylgruppe darstellt, die mit einem bis drei (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxyresten substituiert ist; Ph&sub2; und Ph&sub3; jeweils eine Phenylgruppe bedeuten; und q die Zahl 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon heben die Mehrfachresistenz gegen Arzneistoffe in mehrfachresistenten Tumorzellen auf und können somit bei der Behandlung von Tumoren als Adjuvantien genutzt werden.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 als Mittel, die wirksam die Arzneistoffresistenz in mehrfachresistenten Tumoren aufheben. Die Verbindungen der Formel 1 können zusammen mit herkömmlichen Chemotherapeutika verabreicht werden, sie können bei der Behandlung von Tumoren eingesetzt werden, die intrinsisch oder extrinsisch mehrfachresistent sind, und sie können verwendet werden, um die Resistenz in experimentellen mehrfachresistenten Tumorzellinien aufzuheben. Die Mehrfachresistenz gegen Arzneistoffe ist als der Zustand einer Tumorzellinie definiert, in welchem die Zelle gegen eine große Vielfalt von nicht-verwandten Antikrebs-Arzneistoffen resistent ist, wie z. B. die Klassen der Vinca-Alkaloide, Epipodophyllotoxine, Dactinomycin und Anthracyclin, und außerdem Colchicin (Goodman und Gilman, 7. Aufl., S. 1278). Diese Kreuzresistenz auf breiter Basis kann sich entwickeln, nachdem eine einzelne Substanz von den Vinca-Alkaloid-, Epipodophyllotoxin-, Dactinomycin- und Anthracyclinklassen und Colchicin verabreicht wurde, und sie ist durch eine Resistenz gegen die anderen Mitglieder dieser Arzneistoffklassen gekennzeichnet. Beispiele von Antitumor-Arzneistoffen der Klasse der Vinca-Alkaloide umfassen die natürlich vorkommenden Substanzen Vincristin und Vinblastin und außerdem das synthetische Derivat Vindesin. Beispiele von Antitumor-Arzneistoffen der Klasse der Epipodophyllotoxine umfassen Etoposid und Teniposid. Ein Beispiel der Antitumor-Arzneistoffe der Anthracyclin-Klasse ist Daunorubicin. Beispiele der Antitumor-Arzneistoffe der Dactinomycin-Klasse umfassen Actinomycin A und Actinomycin D.
Der hier verwendete Begriff "(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxyrest" bedeutet einen Alkoxyrest mit unverzweigter oder verzweigter Kette mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxygruppe.
Die Verbindungen der Formel 1 können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können somit als Enantiomere und Diastereomere vorliegen. Insbesondere wenn das Kohlenstoffatom des Piperidinrings, an das der Diphenyl-(C&sub1;&submin;&sub2;)- alkylenrest (d. h., der (Ph&sub2;)(Ph&sub3;)CH(CH&sub2;)q-Rest) angelagert ist, in der Position 2 oder 3, bezogen auf das Stickstoffatom, steht, ist dieses Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Zentrum. Bezugsverbindungen von Verbindungen der Formel 1 oder eines beliebigen Zwischenproduktes davon können somit ein spezifisches optisches Isomer, ein racemisches Gemisch oder ein diastereomeres Gemisch darstellen. Die spezifischen optischen Isomere können synthetisiert werden oder sie können durch Techniken abgetrennt und gewonnen werden, die dem Fachmann bekannt sind, wie z. B. Chromatographie auf chiralen stationären Phasen, Auftrennung über Chiral-Salzbildung und anschließende Trennung durch selektive Kristallisation, wie dem Fachmann bekannt. In einer anderen Ausführungsform kann eine chiral reine Ausgangssubstanz eingesetzt werden.
Der Ausdruck "ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" soll ein nicht-toxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz der basischen Verbindungen betreffen. Zur Erläuterung angegebene anorganische Säuren, die geeignete Salze erzeugen, umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze, wie z. B. Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Zur Erläuterung angegebene organische Säuren, die geeignete Salze erzeugen, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Zur Erläuterung angegebene Beispiele dieser Säuren sind Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxyäpfelsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure und 2-Phenoxybenzoesäure. Andere organische Säuren, die geeignete Salze erzeugen, sind die Sulfonsäuren, wie z. B. Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Diese Salze und die basischen Verbindungen können in einer hydratisierten oder einer im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Die Säuresalze werden durch herkömmliche Techniken hergestellt, z. B. indem die freie Base in einer wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösung oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, das die geeignete Säure enthält, gelöst wird und das Salz durch Verdampfen der Lösung isoliert wird, oder indem die freie Base in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei sich das Salz direkt abtrennt oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann, oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, das anschließend unter vermindertem Druck oder durch Gefriertrocknung entfernt wird, oder indem die Kationen eines vorliegenden Salzes auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz gegen ein anderes Kation ausgetauscht werden. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen kristalline Stoffe, die in Wasser und in verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind und die im Vergleich zu ihren freien Basen höhere Schmelzpunkte und eine gesteigerte Löslichkeit aufweisen.
Wie es für die meisten Klassen von therapeutisch wirksamen Verbindungen zutrifft, sind bestimmte Unterklassen und bestimmte Typen besonders wirksam und gegenüber anderen bevorzugt. In diesem Fall sind diejenigen Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, bei denen Ph&sub1; eine Phenylgruppe darstellt, die mit einem oder zwei Alkoxyresten substituiert ist. Stärker bevor zugt sind diejenigen Verbindungen der Formel 1, bei denen Ph&sub1; eine Phenylgruppe darstellt, die mit einer oder zwei Methoxygruppen substituiert ist. Am stärksten bevorzugt ist die Verbindung der Formel 1, in der q die Zahl 1 ist und Ph&sub1; eine 3,4-Dimethoxyphenylgruppe bedeutet.
Die Anmelder haben Verbindungen der Formel 1 hergestellt, wie in Schema 1 erläutert, indem sie ein geeignet substituiertes 2-, 3- oder 4-Diphenylalkyl-subsituiertes cyclisches Amin der Formel 2 mit einem geeignet substituierten Phenylalkylcarbonylchlorid der Formel 3 umgesetzt haben. Das resultierende Amid der Formel 4 wird sodann reduziert, z. B. durch Behandlung mit Diboran, wodurch das gewünschte Produkt der Formel 1 erhalten wird.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel 1, wie in Schema 2 dargestellt, durch direkte Alkylierung eines geeignet substituierten 2-, 3- oder 4-Diphenylalkyl-substituierten cyclischen Amins der Formel 2 mit einem geeignet substituierten Aralkylhalogenid der Formel 5 hergestellt werden. Weitere Erläuterungen der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den Beispielen bereitgestellt. SCHEMA 1
wobei m = 1 und n = 2. SCHEMA 2
wobei m = 1 und n = 2.
Die Fähigkeit der Triphenylpiperidin-Derivate der vorliegenden Erfindung zur Aufhebung einer Resistenz gegen Arzneistoffe bei mehrfachresistenten Tumoren kann durch die Fähigkeit der Testverbindungen gezeigt werden, das Zellwachstum in einer gegen Vinblastin (VBL) resistenten Tumorzellinie zu reduzieren.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, eine Mehrfachresistenz gegen Arzneistoffe aufzuheben, kann unter Verwendung herkömmlicher Testverfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit der Testverbindungen wurde bestimmt, das Wachstum von mehrfachresistenten menschlichen Epidermoidkarzinomzellen (KBV1-Zellen) zu hemmen, wenn sowohl Vinblastin als auch die Verbindung vorliegen. Diese Zellen sind im Vergleich zu KB- Wildtypzellen mindestens 1000-mal so resistent gegen Vinblastin. Vinblastin (0,25 ug/ml) alleine zeigte eine Wachstumshemmung von 0 bis 10%. Die Verbindung alleine bewirkte bei verschiedenen Konzentrationen keine signifikante Hemmung des Wachstums der KBV1-Zellen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
TABELLE 1
Beeinflussung der Arzneistoffresistenz in menschlichen Epidermoidkarzinomzellen (KBV1-Zellen) durch 1-(3,4-Dimethoxyphenethyl-2-(2,2-diphenylethyl)piperidin
* VLB zeigte bei 0,25 ug/ml eine Wachstumshemmung von 0 bis 10%.
Der hier verwendete Begriff "Patient" soll Säuger betreffen, wie z. B. Primaten, einschließlich Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten und Mäuse.
Die Menge des Triphenylpiperidin-Derivates der Formel 1, das verabreicht werden soll, kann in einem großen Bereich variieren, entsprechend der speziellen eingesetzten Dosierungseinheit, dem Behandlungszeitraum, dem Alter und Geschlecht des behandelten Patienten, der Art und dem Ausmaß der Mehrfachresistenz gegen Arzneistoffe bei dem Tumor, der behandelt werden soll, und dem speziellen ausgewählten Triphenylpiperidin-Derivat. Das Triphenylpiperidin-Derivat wird zusammen mit anderen Chemotherapeutika eingesetzt, von denen man weiß, daß sie zur Behandlung von Tumoren geeignet sind. Die Menge eines Triphenylpiperidin-Derivates der Formel 1, die zur Aufhebung einer Mehrfachresistenz gegen Arzneistoffe wirksam ist, liegt im allgemeinen in einem Bereich von etwa 15 mg/kg bis 500 mg/kg. Eine Dosierungseinheit kann 25 bis 500 mg des Triphenylpiperidin-Derivates enthalten, und sie kann einmal oder mehrmals pro Tag eingenommen werden. Das Triphenylpiperidin-Derivat kann zusammen mit einem pharmazeutischen Träger unter Einsatz herkömmlicher Dosierungseinheitsformen entweder oral oder parenteral verabreicht werden.
Wenn Tumoren durch das erfindungsgemäßige Verfahren behandelt werden, muß eine antitumorwirksame Menge eines Chemotherapeutikums zusammen mit einer Verbindung der Formel 1 verabreicht werden. Tumoren, die durch das erfindungsgemäße Verfahren behandelt werden können, umfassen sowohl benigne als auch maligne Tumoren oder Neoplasmen, und sie schließen Melanome, Lymphome, Leukämien und Sarkome ein. Zur Erläuterung angegebene Beispiele von Tumoren sind Hauttumoren, wie z. B. maligne Melanome und Mycosis fungoides; hämatologische Tumoren, wie z. B. Leukämien, z. B. akute lymphatische, akute myeloische oder chronisch-myeloische Leukämie; Lymphome, wie z. B. Hodgkin-Krankheit oder malignes Lymphom; gynäkologische Tumoren, wie z. B. Ovar- und Uterustumoren; urologische Tumoren, wie z. B. Prostata-, Blasen- oder Hodentumoren; Weichteilsarkome, Knochen- oder Nicht-Knochen-Sarkome, Brusttumoren; Tumoren der Hypophyse, Schilddrüse und Nebennierenrinde; gastrointestinale Tumoren, wie Ösophagus-, Magen-, Darm- und Colontumoren; Pankreas- und Lebertumoren; Kehlkopfpapillomatose und Lungentumoren. Natürlich bringt die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren die größten Erfolge bei Tumoren, die typischerweise mehrfachresistent sind oder werden. Solche Tumoren umfassen Colontumoren, Brusttumoren, Lungentumoren, Magentumoren und Lebertumoren.
Die Chemotherapeutika, die zusammen mit den Triphenylpiperidinen der Formel 1 eingesetzt werden, sind cytotoxische Mittel, die normalerweise zur Behandlung von Tumoren verwendet werden. Zur Erläuterung angegebene Beispiele von Chemotherapeutika sind: Cyclophosphamid, Methotrexat, Prednison, 6-Mercaptopurin, Procarbazin, Daunorubicin, Vincristin, Vinblastin, Chlorambucil, Cytosinarabinosid, 6-Thioguanin, Thio-TEPA, 5- Fluoruracil, 5-Fluor-2-desoxyuridin, 5-Azacytidin, Stickstofflost, 1,3-Bis(2-chlorethyl)-1-nitrosoharnstoff (BCNU), 1-(2- Chlorethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosoharnstoff (CCNU), Busulfan, Adriamycin, Bleomycin, Vindesin, Cycloleucin oder Methylglyoxal-bis(guanylhydrazon) (d. h. MGBG). Die wirksame Menge des im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Chemotherapeutikums variiert stark und hängt von bestimmten Faktoren ab, wie z. B. dem Patienten, dem Gewebetyp des Tumors und seiner Größe und dem ausgewählten speziellen Chemotherapeutikum. Die Menge ist eine beliebige wirksame Menge und kann durch den Fachmann einfach bestimmt werden. Im allgemeinen ist weniger Chemotherapeutikum erforderlich, wenn es zusammen mit dem Triphenylpiperidin der Formel 1 verabreicht wird, hauptsächlich deshalb, weil auf das Problem der Arzneistoffresistenz nicht durch die Gabe von größeren Mengen des Chemotherapeutikums reagiert werden muß. Selbstverständlich können Gemische von Chemotherapeutika eingesetzt werden, außerdem können eine operative Entfernung und eine Bestrahlungstherapie wie bei jeder Tumortherapie hilfreich sein. Wenn gesagt wird, daß die Verbindung der Formel 1 und das Chemotherapeutikum zusammen verabreicht werden, bedeutet das nicht notwendigerweise, daß die Verbindungen in ein und dieselbe Dosierungsform formuliert werden oder gleichzeitig verabreicht werden. Vielmehr bedeutet der Ausdruck "zusammen", daß eine Verbindung der Formel 1 und das Chemotherapeutikum (die Chemotherapeutika) in einer kombinierten Dosierungsform oder getrennt voneinander im Verlauf der Therapie verabreicht werden.
Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die orale Verabreichung. Für die orale Verabreichung kann das Triphenylpiperidin-Derivat in feste oder flüssige Präparate formuliert werden, wie z. B. Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Bonbons, Schmelzen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die festen Einheitsdosierungsformen können eine Kapsel sein, die eine herkömmliche Hart- oder Weichgelatinekapsel sein kann, die z. B. grenzflächenaktive Mittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie z. B. Lactose, Saccharose, Calciumphosphat und Maisstärke, enthält. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen tablettiert werden, wie z. B. Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie z. B. Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Zerfallsbeschleuniger, die das Aufbrechen und die Lösung der Tablette nach der Verabreichung unterstützen, wie z. B. Kartoffelstärke, Alginsäure, Maisstärke und Guar-Mehl, Gleitmittel, die den Fluß der Tablettengranulate verbessern und die Adhäsion von Tablettenmaterial an den Oberflächen der Tablettenprägestempel und -lochstempel verhindern, wie z. B. Talkum, Stearinsäure oder Magnesium-, Calcium oder Zinkstearat, Farbstoffe, Färbemittel und Geschmackstoffe, die die ästhetischen Qualitäten der Tabletten verbessern, damit sie den Patienten positiver ansprechen. Geeignete Excipienten für die Verwendung in oralen flüssigen Dosierungsformen umfassen Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohole, z. B. Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen grenzflächenaktiven Mittels, Suspensionsmittels oder Emulgators.
Die Triphenylpiperidin-Derivate der vorliegenden Erfindung können auch parenteral verabreicht werden, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal, als injizierbare Dosierungsformen der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit oder ein Gemisch von Flüssigkeiten sein kann, wie z. B. Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose und Lösungen verwandter Zucker, ein Alkohol, wie z. B. Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, Glykole, wie z. B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol, Glycerinketale, wie z. B. 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, Ether, wie z. B. Polyethylenglykol 400, ein Öl, eine Fettsäure, ein Fettsäureester oder -glycerid oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen grenzflächenaktiven Mittels, wie z. B. einer Seife oder eines Detergens, Suspensionsmittel, wie z. B. Pektin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder Emulgator und andere pharmazeutische Adjuvantien. Zur Erläuterung angegebene Beispiele von Ölen, die in den erfindungsgemäßen parenteralen Formulierungen eingesetzt werden können, sind Öle aus Petroleum, Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z. B. Erdnußöl, Sojaöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Olivenöl, Petrolatum und Mineralöl. Geeignete Fettsäuren umfassen Ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure. Geeignete Fettsäureester sind z. B. Ethyl oleat und Isopropylmyristat. Geeignete Seifen umfassen Alkalimetall-, Ammonium- und Triethanolaminsalze von Fettsäuren, und geeignete Detergentien umfassen kationische Detergentien, z. B. Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate; anionische Detergentien, z. B. Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl- Olefin-, Ether- und Monoglycerid sulfate und Sulfosuccinate; nicht-ionische Detergentien, z. B. Fettsäureaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylen-Polypropylen-Copolymere; und amphoterische Detergentien, z. B. Alkyl-beta-aminopropionate und 2-Alkylimidazolin-quartäre-Ammoniumsalze, und außerdem Gemische. Die parenteralen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten typischerweise etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-% des Triphenylpiperidin-Derivates der Formel 1 in Lösung. Außerdem können Konservierungsmittel und Puffer nach Belieben zugesetzt werden. Um Irritationen an der Injektionsstelle zu minimieren oder auszuschließen, können solche Zusammensetzungen ein nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel enthalten, das einen "hydrophile lipophile balance"-Wert (HLB-Wert,) von etwa 12 bis 17 besitzt. Die Menge des grenzflächenaktiven Mittels in solchen Formulierungen liegt im Bereich von etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%. Das grenzflächenaktive Mittel kann eine Einzelkomponente mit dem vorstehenden HLB-Wert sein, oder es kann ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten mit dem gewünschten HLB-Wert sein. Zur Erläuterung angegebene grenzflächenaktive Mittel, die in parenteralen Formulierungen eingesetzt werden können, sind die Klasse der Polyethylensorbitanfettsäureester, wie z. B. Sorbitanmonooleat und die hochmolekularen Addukte von Ethylenoxid und einer hydrophoben Base, erzeugt durch die Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch lokal angewendet werden. Dies kann einfach erfolgen, indem eine Lösung der zu verabreichenden Verbindung hergestellt wird, wobei vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet wird, das bekanntermaßen die transdermale Absorption fördert, wie z. B. Ethanol oder Dimethylsulfoxid (DMSO), mit oder ohne andere Excipienten. Vorzugsweise erfolgt die lokale Anwendung unter Verwendung eines Pflasters, wobei entweder ein Pflaster mit Reservoir und poröser Membran oder eine Art von Feststoffmatrix eingesetzt wird.
Einige geeignete transdermale Vorrichtungen werden in den US-Patenten Nr. 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 und 4 031 894 beschrieben. Diese Vorrichtungen umfassen im allgemeinen einen Rückseiteteil, der die eine Oberflächenseite darstellt, eine für den Wirkstoff permeable Klebeschicht, die die andere Oberflächenseite darstellt, und mindestens ein Reservoir, das den Wirkstoff enthält und das zwischen den beiden Oberflächen liegt. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die in der permeablen Klebeschicht verteilt sind. In beiden Fällen wird der Wirkstoff aus dem Reservoir oder aus den Mikrokapseln kontinuierlich durch eine Membran in die für den Wirkstoff permeable Klebeschicht freigesetzt, die mit der Haut oder Schleimhaut des Empfängers in Kontakt steht. Sofern der Wirkstoff durch die Haut resorbiert wird, kann auf diese Weise eine kontrollierte und vorher festgelegte Zufuhr des Wirkstoffs an den Empfänger erfolgen. Im Fall von Mikrokapseln kann das zur Verkapselung dienende Mittel auch als Membran funktionieren.
In einer anderen Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist die pharmazeutisch wirksame Verbindung in einer Matrix enthalten, aus der sie mit einer gewünschten graduellen, konstanten und geregelter Geschwindigkeit freigesetzt wird. Die Matrix ist permeabel, so daß die Freisetzung der Verbindung durch Diffusion oder Ausströmung durch die Mikroporen erfolgen kann. Die Freisetzung läuft mit geregelter Geschwindigkeit ab. Ein solches System, das keine Membran erforderlich macht, wird im US-Patent Nr. 3 921 636 beschrieben. In diesen Systemen sind mindestens zwei Freisetzungsarten möglich. Die Freisetzung durch Diffusion erfolgt, wenn die Matrix nicht-porös ist. Die pharmazeutisch wirksame Verbindung löst sich in der Matrix und diffundiert durch die Matrix selbst. Die Freisetzung mittels Ausströmen durch Mikroporen findet statt, wenn die pharmazeutisch wirksame Verbindung durch eine flüssige Phase in den Poren der Matrix transportiert wird.
Die folgenden spezifischen Beispiele sind dargestellt, um die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu erläutern. Zu beachten ist, daß die Beispiele 1, 3, 4 und 6 Zwischenprodukte sind, die nicht im Umfang der Patentansprüche liegen.

Beispiel 1

1-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-2-(2,2-diphenylethyl)piperidin

Eine Lösung von 2,65 g (0,01 M) von 2-(2,2-Diphenylethyl)piperidin in 25 ml Methylenchlorid, enthaltend 1,5 ml Triethylamin, wurde in Eis gekühlt und eine Lösung von 2,35 g (0,011 M) von 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid in 25 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem Natriumhydroxid und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels blieb ein Öl zurück, das durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt wurde. Der auf diese Weise nach Umkristallisation in Cyclohexan-Essigsäureethylester erhaltene Feststoff schmolz bei 113-114ºC.
Anal. berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;NO&sub3;: C = 78,52; H = 7,50; N = 3,16; gefunden: C = 78,38; H = 7,59; N = 2,96.

Beispiel 2

1-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-2-(2,2-diphenyl- ethyl)piperidin-maleat

Eine Lösung von 4,43 g (0,01 M) von 1-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-2-(2, 2-diphenylethyl)piperidin in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml 2 M Boranmethylsulfid versetzt und das Gemisch drei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurden 10 ml Methanol und anschließend 15 ml 6 N Salzsäure zugegeben. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad eine Stunde erhitzt und das Methanol durch verminderten Druck entfernt. Nachdem das Ganze mit einer Natriumhydroxidlösung basisch gemacht worden war, wurde das in Wasser unlösliche Produkt mit Ether extrahiert. Nach Behandlung des Extraktes mit einer etherischen Lösung von Maleinsäure wurde das Salz erhalten, F. 105-108ºC.
Anal. berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;NO&sub2;.C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C = 72,64; H = 7,20; N = 2,57;
gefunden: C = 72,34; H = 7,17; N = 2,51.
Außerdem wurden die Verbindungen der Beispiele 3 bis 7 entsprechend hergestellt.

Beispiel 3

1-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)-2-(2,2-diphenylethyl)piperidin

Anal. berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;NO&sub4;: C = 76,08; H = 7,45; N = 2,96; gefunden: C = 75,96; H = 7,46; N = 2,89;
F. 105-106ºC.

Beispiel 4

1-(2-Methoxyphenylacetyl)-2-(2,2-diphenylethyl)piperidin

Anal. berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub2;: C = 81,32; H = 7,56; N = 3,39; gefunden: C = 80,57; H = 7,51; N = 3,28; ein Öl.

Beispiel 5

1-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)-2-(2,2-diphenylethyl)piperidinfumarat

Anal. berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;NO&sub3;.C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C = 70,93; H = 7,18; N = 2,43;
gefunden: C = 70,42; H = 7,16; N = 2,82;
F. 174-176ºC.

Beispiel 6

1-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-2-(diphenylmethyl)piperidin

Beispiel 7

1-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-2-(diphenylmethyl)piperidin(fumarat)

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

wobei Ph&sub1; eine Phenylgruppe darstellt, die mit einem bis drei (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxyresten substituiert ist; Ph&sub2; und Ph&sub3; jeweils eine Phenylgruppe bedeuten; und q die Zahl 1 oder 2 ist; oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Tumoren mit einer Mehrfachresistenz gegen Arzneistoffe.

2. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel 1, wobei Ph&sub1; eine Phenylgruppe darstellt, die mit einer oder zwei Methoxygruppen substituiert ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel 1, wobei q die Zahl 1 ist und Ph&sub1; eine 3,4-Dimethoxyphenylgruppe darstellt.

4. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel 1, die 1-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-2-(2,2-diphenylethyl)piperidin ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel 1, die 1-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)-2-(2,2-diphenylethyl)- piperidinfumarat ist.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Medikament zur Aufhebung einer Mehrfachresistenz gegen Arzneistoffe bei mehrfachresistenten Tumorzellen eingesetzt wird.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Medikament in Verbindung mit einem Antitumor-Chemotherapeutikum eingesetzt wird.