DE69304895T2 - Aufhebung von Multi-Drug-Resistenz durch Tetraarylethylene - Google Patents

Description

• Eine wirksame Tumorbehandlung wird oft dadurch vereitelt, daß die Sensibilität bestimmter tumore gegen Standardchemotherapeutika mangelhaft ist (intrinsische Resistenz) oder daß bestimmte Tumor fähig sind während der Behandlung einen Mangel an chemotherapeutischer Sensibilität zu entwickeln (erworbene oder extrinsische Resistenz). Die Ursache dieses Phänomens wurde mit dem Vorhandensein einer energieabhängigen Pumpe zum Ausschleußen verknüpft, die so wirkt, daß das Chemotherapeutikum von der Zielzelle entfernt wird. Die Pumpe besteht aus dem P-Glycoprotein, von dem festgestellt wurde, daß es ein Bestandteil der Zellmembran ist, und es wurde die Ansicht geäußert, daß die normale Funktion des P-Glycoproteins darin liegt, Toxine aus dem Zellinneren zu entfernen. Diese Theorie wird durch die Beobachtung unterstützt, daß P-Glycoprotein als ein Bestandteil der Zellmembran in Zellen, wie den Leber-, Nieren-, Darm- und Jejunumzellen gefunden wurde. Es wurde die Ansicht geäußert, daß P-Glycoprotein in den Zellmembranen von solchen normalen Geweben so wirken könnte, daß Toxine entfernt werden oder der Transport von Nährstoffen und gelösten Stoffen sowie die Sekretion einer Reihe von Proteinen und Steroidsubstanzen unterstützt wird. Das natürliche Vorkommen von P-Glycoprotein in Tumorzellen, die aus diesem Gewebe erhalten wurden, ebenso wie sein Vorkommen in Tumorzellen, die aus Gewebe anderen Typs erhalten wurden, könnten zumindest teilweise die Resistenz verschiedener Tumore gegenüber der Therapie mit Standardchemotherapeutika erklären.
• Die Verwendung von Therapeutika, die die P-Glycoproteinpumpe inaktivieren, wären für die Behandlung von Tumoren mit Multi-Drug-Resistenz von unschätzbarem Wert.
Zusammenfassung der Erfindung Verbindungen der Formel 1
• in der Ar einen 2-, 3- oder 4-Pyridyl rest oder einen Rest der Formel
• darstellt, wobei Am einen Di(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)-substituierten Aminorest oder einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperazino-, N-(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)piperazino- und Piperidinoresten, wiedergibt und wobei x eine ganze Zahl mit dem Wert 1 bis 4 ist,
• und in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff-, Chlor- und Bromatomen sowie einer Cyano- und Methoxygruppe ausgewählt sind, oder ein Säureadditionssalz davon,
• heben die Multi-Drug-Resistenz in Tumorzellen mit Multi-Drug-Resistenz auf und sind daher für die Behandlung von Tumoren geeignete Adjuvantien.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
• Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 als Mittel für die Herstellung von Arzneimitteln, die für die Aufhebung von Drug-Resistenz bei Tumoren mit Multi-Drug-Resistenz wirksam sind. Die Verbindungen der Formel 1 können zusammen mit Standardchemotherapeutika verabreicht werden, sie können bei der Behandlung von Tumoren verwendet werden, die eine intrinsische oder extrinsische Multi-Drug-Resistenz besitzen, und sie können verwendet werden, um die Resistenz bei experimentellen Tumorzellinien mit Multi-Drug- Resistenz aufzuheben. Multi-Drug-Resistenz ist als Zustand einer Tumorzelle definiert, bei dem die Zelle gegen eine Vielfalt nicht verwandter Antikrebsmitteln, wie Vincaalkaloide, Epipodophyllotoxine, Dactinomycin und Anthracyclinklassen ebenso wie Colchicin, resistent ist. (Goodman and Gilman, 7. Ausgabe, S.1278). Diese Kreuzresistenz auf breiter Basis kann sich nach der Verabreichung eines einzelnen Mittels sowohl der Vincaalkaloid-, Epipodophyllotoxin-, Dactinomycin und Anthracyclinklassen als auch von Colchicin entwickeln und ist durch die Resistenz gegenüber den anderen Mitglieder dieser Klassen gekennzeichnet. Zu Beispielen für Antitumormittel der Vincaalkaloidklasse gehören sowohl das natürlich vorkommende Vincristin und Vinblastin als auch das synthetische Derivat Vindesin. Zu Beispielen für Antitumormittel der Epipodophyllotoxinklasse gehören Etoposid und Teniposid. Ein Beispiel für Antitumormittel der Anthracyclinklasse ist Daunorubicin. Zu Beispielen für Antitumormittel der Dactinomycinklasse gehören Actinomycin A und Actinomycin D.
• Das US-Patent Nr. 2914563 beschreibt eine Klasse von Triphenylenderivaten. wobei einige eingeschlossen sind, über die in der vorliegenden Anmeldung berichtet wird. Über sie wird berichtet, daß sie pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere als entzündungshemmende Mittel, als den Blutcholesteringehalt senkende Mittel und als Mittel die gonadotrop wirkende Substanzen hemmen.
• A. Richardson J. et al. im J. Med. Chem. (1975), 18, 689 berichtet sowohl über die Chemie als auch die fertilitätshemmende Wirkung einiger Triarylpyridylethanole und Triarylpyridylethylene.
• Wie hierin verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Di(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)amino" einen Aminorest, der mit zwei verschiedenen oder vorzugsweise identischen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylresten mit einem bis zu vier Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso- Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butylgruppe und dergleichen, zweifach substituiert ist. Wenn der Rest Am ein heterocyclischer Ring ist, erfolgt die Verknüpfung über ein Stickstoffatom des heterocyclischen Rings.
• Die Verbindungen der Formel 1, in denen R&sub2; und R&sub3; nicht identisch sind, kommen als geometrische Isomere vor. Jeder Verweis auf diese Verbindungen sollte so aufgefaßt werden, daß er sich entweder auf das cis-Isomer, auf das trans-Isomer, auf das E-Isomer, das Z-Isomer oder ein Gemisch dieser Isomere bezieht.
• Der Ausdruck "ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" soll für jedes nicht-toxische organische oder anorganische Säureadditionssalz der basischen Verbindungen angewendet werden. Zu beispielhaften anorganischen Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- und Phosphorsäuren sowie saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Zu beispielhaften organischen Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren Beispielhaft für solche Säuren sind Essig-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl- und 2-Phenoxybenzoesäure. Andere organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Die Salze und die basischen Verbindungen können entweder in einer hydratisierten oder im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Die Säureadditionssalze werden nach Standardverfahren hergestellt, wie durch Lösen der freien Base in einer wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösung oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, das die geeignete Säure enthält, und Isolieren durch Eindampfen der Lösung, oder durch Umsetzen der freien Base in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz direkt abscheidet oder durch Konzentration der Lösung erhalten werden kann, oder in einem Lösungsmittel, wie Wasser, das anschließend unter Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt wird, oder durch Austauschen der Kationen in einem vorhandenen Salz durch ein anderes Kation über ein geeignetes Ionenaustauscherharz. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen kristalline Substanzen die in Wasser und verschiedenen hydrophilien organischen Lösllngsmitteln löslich sind, und die im Vergleich zu ihren freien Basenformen einen höheren Schmelzpunkt und eine erhöhte Löslichkeit haben.
• Wie für die meisten Klassen von therapeutisch wirksamen Verbindungen gilt sind bestimmte Unterklassen und bestimmte Arten besonders wirksam und werden anderen vorgezogen. In diesem Fall werden diejenigen Verbindungen der Formel 1 bevorzugt. in denen Ar einen Pyridylrest darstellt. Ebenso werden Verbindungen bevorzugt in denen Ar eine Diethylaminoethoxyphenylgruppe darstellt. Zusätzlich bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel 1, in denen R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub2; und R&sub3; gleich sind und ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellen. Stärker bevorzugt werden die Verbindungen der Formel 1, in denen Ar eine 2-Pyridylgruppe darstellt oder Ar eine o-(Diethylaminoethoxy)- phenylgruppe darstellt, ebenso wie diejenigen Verbindungen, in denen R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub2; und R&sub3; gleich sind und ein Wasserstoffatom oder eine p-Methoxygruppe darstellen. Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel 1, in denen Ar eine 2-Pyridyl gruppe, R1 ein Wasserstoffatom und R&sub2; und R&sub3; jeweils eine p-Methoxygruppe darstellen, d.h. 1,1-Bis-(p-methoxyphenyl)-2-phenyl-2-(2- pyridyl)ethylen, und diejenigen, in denen Ar eine o-Diethylaminoethoxyphenylgruppe und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, d.h. 1,1,2-Triphenyl-2-(o-(Diethylaminoethoxy)phenyl)ethylen.
• Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel United States Patent Nr.2,914,563. Die Herstellung jener Verbindungen der Erfindung, die durch den Stand der Technik nicht im einzelnen beschrieben ist, kann ohne weiteres von einem Fachmann ausgeführt werden.
• Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Tetraarylethylenderivate die Drug-Resistenz bei Tumoren mit Multi-Drug-Resistenz aufzuheben kann dadurch gezeigt werden, daß die Testverbindungen fähig sind, das Zellwachstum bei einer gegen Vinblastin (VBL) resistenten Tumorzellinie zu verringern.
• Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Multi-Drug-Resistenz aufzuheben, kann durch Verwendung von Standardtestverfahren bestimmt werden. Die ED&sub5;&sub0; bestimmter Verbindungen wurde berechnet, indem die Fähigkeit der Testverbindungen bestimmt wurde, das Wachstum von menschlichen Epidermoidcarcinomzellen (KBV1) mit Multi-Drug- Resistenz sowohl in Gegenwart von Vinblastin als auch der Verbindung zu hemmen. Diese Zellen sind gegenüber Vinblastin mindestens 1000mal resistenter als die KB-Zellen vom Wildtyp. Bei Vinblastin (0,25 µl/ml) alleine zeigte sich eine Wachstumshemmung von 0 - 10%. Die Verbindung alleine in den ED&sub5;&sub0;-Konzentrationen hemmte das Wachstum von KBV1-Zellen in keiner Weise. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. TABELLE 1 AUFHEBUNG DER MULTI-DRUG-RESISTENZ (MDR) IN KBV1-ZELLEN DURCH BESTIMMTE TETRAARYLETHYLENE
• Die hier verwendete Bezeichnung "Patient" soll Säuger, wie Primaten, einschließlich Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten und Mäuse, umfassen.
• Die zu verabreichende Menge des Tetraarylethylenderivats der Formel 1 kann entsprechend der verwendeten einzelnen Dosierungseinheit der Zeitdauer der Behandlung, dem Alter und Geschlecht des behandelten Patienten, der Natur und dem Ausmaß der Multi-Drug- Resistenz in dem zu behandelnden Tumor und dem einzelnen ausgewählten Tetraarylethylenderivat in einem weiten Bereich variieren. Das Tetraarylethylenderivat wird in Verbindung mit anderen Chemotherapeutika, von denen bekannt ist, daß sie für die Behandlung von Tumoren geeignet sind, verwendet. Die Menge eines Tetraarylethylenderivats der Formel 1, die wirksam ist, um die Multi-Drug-Resistenz aufzuheben, reicht im allgemeinen von etwa 15 mg/kg bis 500 mg/kg. Eine Einheitsdosis kann etwa 25 bis 500 mg des Tetraarylethylenderivats enthalten und kann einmal oder mehrmals pro Tag eingenommen werden. Das Tetraarylethylenderivat kann mit einem pharmazeutischen Träger unter Verwendung von herkömmlichen Dosiseinheitsformen entweder oral oder parenteral verabreicht werden.
• Die Behandlung von Tumoren mit dem erfindungsgemäßen Verfahren macht es erforderlich, daß eine als Antitumormittel wirksame Menge eines Chemotherapeutikums zusammen mit einer Verbindung der Formel 1 verabreicht wird. Zu Tumoren, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, gehören sowohl gutartige als auch bösartige Tumore oder Neoplasmen, einschließlich Melanome, Lymphome, Leukämien und Sarkome. Veranschaulichende Beispiele für Tumore sind Hauttumore, wie maligne Melanome und Mycosis fungoides (Wucherflechten); hämatologische Tumore, wie Leukämien, zum Beispiel akute lymphoblastische akute myelocytische oder chronische myelocytische Leukämie: Lymphome wie Hodgkin'sche Krankheit oder malignes Lymphom: gynäkologische Tumore, wie Eierstock- und Gebärmuttertumore; urologische Tumore, wie die der Prostata, der Blase oder der Hoden: Sarkome des weichen Gewebes, Knochensarkome oder nicht-knöcherne Sarkome Brusttumore: Tumore der Hypophyse, der Schilddrüse oder der Nebennierenrinde: Gastrointestinaltumore, wie die der Speiseröhre, des Magens, des Darms und des Colons, pankreatische und hepatitische Tumore: Kehlkopfpapillomestasen und Lungentumore. Natürlich werden jene Tumore, die typischerweise eine Multi-Drug-Resistenz besitzen oder entwickeln, am günstigsten mit dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelt. Zu solchen Tumoren gehören Colontumore, Lungentumore, Magentumore und Lebertumore.
• Bei Chemotherapeutika. die zusammen mit den Tetraarylethylenen der Formel 1 verwendet werden. handelt es sich um jene cytotoxischen Mittel. die normalerweise bei der Behandlung von Tumoren verwendet werden. Veranschaulichende Beispiele von Chemotherapeutika sind: Cyclophosphamid, Methotrexat, Prednison. 6-Mercaptopunn. Procarbazin. Daunorubicin, Vineristin, Vinblastin, Chlorambucil, Cytosinarabinosid, 6-Thioguanin, Thio-TEPA, 5- Fluoruracil, 5-Fluor-2-deoxyuridin, 5-Azacytidin, Stickstofflost, 1,3-Bis-(2-chlorethyl)-1- nitrosoharnstoff (BCNU), 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosoharnstoff (CCNU) Busulfan, Adreamycin. Bleomycin, Vindesin, Cycloleucin oder Methylglyoxal-bis(guanylhydrazon) (d.h. MGBG). Die wirksame Menge des bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Chemotherapeutikums variiert über einen weiten Bereich und hängt von Faktoren, wie dem Patienten, dem Gewebetyp des Tumors und dessen Größe sowie dem einzelnen ausgewählten Chemotherapeutikum, ab. Bei der Menge handelt es sich um jede wirksame Menge und sie kann ohne weiteres durch Fachleute bestimmt werden. Im allgemeinen ist weniger des Chemotherapeutikums erforderlich, wenn es zusammen mit dem Tetraarylethylen der Formel 1 verabreicht wird, in erster Linie darum, weil das Problem der Drug-Resistenz nicht durch die Zugabe von größeren Mengen des Chemotherpeutikum angegangen werden muß. Natürlich können Gemische von Chemotherapeutika angewendet werden, und operative Entfernung sowie Bestrahlungstherapie können wie beijedertumortherapie geeignete Hilfsmittel sein. Auch wenn die Verbindung der Formel 1 und das Chemotherapeutikum zusammen verabreicht werden, muß dies nicht notwendigerweise bedeuten, daß die Verbindungen zu der gleichen Dosierungsform formuliert werden oder gleichzeitig verabreicht werden. Die Bezeichnung "zusammen" bedeutet vielmehr, daß eine Verbindung der Formel 1 und das Chemotherpeutikum (die Chemotherapeutika) innerhalb des Therapieverlaufs in einer kombinierten Dosierungsform oder einzeln verabreicht werden.
• Die bevorzugte Verabreichungsart ist die orale Verabreichung. Für die orale Verabreichung kann das Tetraethylenderivat in feste oder flüssige Zubereitungen. wie Kapseln, Pillen. Tabletten, Pastillen. Schmelzen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Bei den festen Einheitsdosisformen kann es sich um eine Kapsel vom herkömmlichen Gelatinetyp mit harter oder weicher Kapselhülle handeln, die zum Beispiel oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose, Calciumphosphat und Maisstärke enthalten kann. In einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Saccharose und Mai sstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine. Zerfallsmitteln, die das Aufbrechen und das Auflösen der Tablette nach der Verabreichung unterstützen sollen, wie Kartoffelstärke, Alginsäure, Maisstärke und Guargummi, Gleitmitteln, die den Fluß der Tablettengranulierung verbessern und die Adhäsion des Tablettenmaterials an der Oberfläche der Tablettengußform oder -stanze verhindern sollen, zum Beispiel Talkum, Stearinsäure oder Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat, Farbstoffe, Färbemittel und Geschmacksstoff, die die ästhetische Qualität der Tabletten steigern und sie für den Patienten angenehmer machen sollen, verwendet werden. Zu geeigneten Excipienten fiir die Verwendung in einer oralen flüssigen Dosierungform gehören Verdünnungsmittel wie Wasser und Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne die Zugabe eines pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Mittels, Suspensionsmittels oder Emulsionsmittels.
• Die erfindungsgemäßen Tetraethylenderivate können auch parenteral, das heißt, subcutan, intavenös, intramuskulär, oder interperitoneal, verabreicht werden, und zwar als inuzierbare Dosierungen der Verbindungen in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmzeutischen Träger, bei dem es sich um eine sterile Flüssigkeit oder ein Gemisch aus Flüssigkeiten, wie Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose- oder verwandete Zuckerlösungen, einen Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, Glycerinketale, wie 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, Ether, wie Poly(ethylenglykol) 400, ein Öl, eine Fettsäure, ein Fettsäureester oder -glycerid oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid, handeln kann, mit oder ohne die Zugabe eines pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Mittels, wie zum Beispiel einer Seife oder eines Detergenze 5, eines Suspensionsmittels, wie Peetin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder eines Emulgators oder anderer pharmazeutischer Adjuvantien. Beispielhaft für die Öle, die in den erfindungsgemäßen parenteralen Formulierungen verwendet werden können, sind diejenigen aus Erdöl oder die tierischen. pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl Maiskeimöl, Olivenöl, Petrolatum und Mineralöl. Zu geeigneten Fettsäuren gehören Oleinsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure Geeignete Fettsäureester sind zum Beispiel Ethyloleat und Isopropylmyristat. Zu geeigneten Seifen gehören Fettalkalimetall-, -ammonium- und -triethanolaminsalze, und zu geeigneten Detergenzien gehören kationische Detergenzien, zum Beispiel Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiumhalogenide und Alkylammoniumacetate; anionische Detergenzien, zum Beispiel Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate sowie Sulfosuccinate: nicht-ionische Detergentien, zum Beispiel Fettaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylenpolypropyleneopolymere: und amphotere Detergenzien, zum Beispiel Alkyl-beta-aminopropionate und quatäre Ammoniumsalze von 2-Alkylimidazolin, ebenso wie Gemische. Die erfindungsgemäße parenterale Zusammensetzungen enthalten typischerweise etwa 0,5 bis etwa 25% Gewichts-% des Tetraarylenderivats der Formel 1 in Lösung. Vorteilhafterweise können auch Konservierungsstoffe und Puffer verwendet werden. Um Reizungen an der Injektionsstelle zu minimieren oder auszuschließen, können solche Zusammensetzungen ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel mit einem Gleichgewicht zwischen hydrophilen und lipophilen Substanzen (HLB) von etwa 12 bis 17 enthalten. Die Menge an oberflächenaktiven Mitteln in solchen Formulierungen reicht von etwa 5 bis etwa 15 Gewichts-%. Bei dem oberflächenaktiven Mittel kann es sich um eine einzelne Komponente mit dem vorstehenden HBL oder um ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten handeln, das den gewünschte HBL besitzt. Beispielhaft für die in den parenteralen Formulierungen verwendeten oberflächenaktiven Mittel sind die Klasse von Polyethylensorbitanfettsäureestern, zum Beispiel Sorbitanmonooleat und die Addukte aus Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base mit hohem Molekulargewicht die durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol gebildet werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch topisch verabreicht werden. Dies kann leicht ausgeführt werden, indem eine Lösung der zu verabreichenden Verbindung hergegestellt wird, wobei ein Lösungsmittel, von dem bekannt ist, daß es die transdermale Absorption unterstützt, wie Ethanol oder Dimethylsulfoxid (DMSO), mit oder ohne andere Excipienten verwendet wird. Vorzugsweise wird die topische Anwendung ausgeführt, indem ein Pflaster entweder vom Reservoir- oder vom porösen Membrantyp oder ein Pflaster mit verschiedenen festen Matrices verwendet wird.
• Einige geeignete transdermale Vorrichtungen sind in den US-Patenten Nr.3,742,951 3,797,494, 3,996,934 und 4,031,894 beschrieben. Diese Vorrichtungen enthalten im allgemeinen eine Rückseite, die eine der Außenflächen darstellt, eine für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht, die die andere Außenfläche darstellt sowie mindestens ein den Wirkstoff enthaltendes Reservoir, das zwischen den Außenflächen angebracht ist. Alternativ kann der Wirkstoff in einer großen Anzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die über die durchlässige Klebeschicht verteilt sind. In beiden Fällen wird der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die wirkstoffhaltige, durchlässige Klebeschicht freigesetzt, die mit der Haut oder Schleimhaut des Recipienten in Kontakt ist. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird dem Recipienten ein kontrollierter und vorbestimmter Wirkstoffstrom verabreicht. Im Falle der Mikrokapseln kann das Mittel zum Einkapseln auch als Membran dienen.
• In einer anderen Vorrichtung, um die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung transdermal zu verabreichen, ist die pharmazeutisch wirksame Verbindung in einer Matrix enthalten, aus der sie in der gewünschten graduellen, konstanten und kontrollierten Geschwindigkeit frei-gesetzt wird. Die Matrix ist aufgrund von Diffusion oder mikroporösem Durchfluß für die Freisetzung der Verbindung durchlässig. Die Freisetzung ist geschwindigkeitskontrolliert. Ein solches System, für das keine Membran erforderlich ist, ist in dem US-Patent Nr.3,921,636 beschrieben. In diesem System sind mindestens zwei Typen von Freisetzung möglich. Eine Freisetzung durch Diffusion tritt auf, wenn die Matrix nicht porös ist. Die pharmazeutisch wirksame Verbindung löst sich in der Matrix selbst und diffundiert durch sie hindurch. Eine Freisetzung durch mikroporösen Durchfluß tritt auf, wenn die pharmazeutisch wirksame Verbindung durch eine flüssige Phase in die Matrixporen transportiert wird.

Claims (8)

1.Verwendung einer Verbindung der Fonnel

in der Ar einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest oder einen Rest der Formel

darstellt, wobei Am einen Di(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)-substituierten Aminorest oder einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperazino-, N-(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)piperazino- und Piperidinoresten, wiedergibt und wobei x eine ganze Zahl mit dem Wert 1 bi s4 ist,

und in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff-, Chlor- und Bromatomen sowie einer Cyano- und Methoxygruppe ausgewählt sind oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon

zur Herstellung eines Arzneimittels zur Aufhebung der Multi-Drug-Resistenz bei Tumoren mit Multi-Drug-Resistenz, wenn sie in Verbindung mit einem Antitumorchemotherapeutikum verwendet wird.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ar in der Verbindung der Formel I einen Pyridylrest oder eine Diethylaminoethoxyphenyl gruppe darstellt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 wobei R&sub1; in der Verbindung der Formel I einWasserstoffatom darstellt. und wobei R&sub2; und R&sub3; gleich sind und entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellen.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ar in der Verbindung der Formel I eine 2-Pyridyl oder eine o-(Diethylaminoethoxy)phenyl gruppe darstellt.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; in der Verbindung der Formel I ein Wasserstoffatom darstellt, und wobei R&sub1; und R&sub3; gleich sind und entweder ein Wasserstoffatom oder eine p-Methoxygruppe darstellen.

6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ar in der Verbindung der Formel I eine 2-Pyridylgruppe, R&sub1; ein Wasserstoffatom und R&sub2; und R&sub3; jeweils eine p-Methoxygruppe darstellen, nämlich die Verbindung 1,1-Bis-(p-methoxyphenyl)-2-phenyl-2-(2-pyridyl)ethylen.

7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ar in der Verbindung der Formel I eine o-Diethylaminoethoxyphenylengruppe und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen. nämlich 1,1,2-Triphenyl-2-(o-(Diethylaminoethoxy)phenyl)ethylen.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Verbindung der Formel I im Gemisch mit einem inerten Träger zur Aufhebung der Multi-Drug-Resistenz in Tumorzeilen mit Multi-Drug-Resistenz verwendet wird.