DE60125981T2

DE60125981T2 - Amlodipin in form der freien base

Info

Publication number: DE60125981T2
Application number: DE60125981T
Authority: DE
Inventors: Hendricus Theodorus PETERS; Bernardus Franciscus BENNEKER; Maria Jacobus LEMMENS; Rolf Keltjens
Original assignee: Pfizer Ltd
Current assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2000-12-29
Filing date: 2001-12-31
Publication date: 2007-10-18
Anticipated expiration: 2022-01-01
Also published as: EP1345901A2; CA2433366C; WO2002053535A3; WO2002053535A2; DE60125981D1; ES2277960T3; MXPA03005888A; WO2002053135A1; DE20116723U1; AU2001294354A1; CZ20031779A3; BR0116558A; AU2001294354A8; CA2433366A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die freie Base von Amlodipin, Zusammensetzungen, die die freie Base von Amlodipin umfassen und die Verwendung der freien Base von Amlodipin bei der Therapie.
2. Beschreibung verwandter Technik
Die EP 089167 und die entsprechende US 4 572 909 offenbaren eine Klasse substituierter Dihydropyridinderivate als verwendbare Calciumkanalblocker. Diese Patente identifizieren, dass eine der am stärksten bevorzugten Verbindungen 2-[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin ist. Diese Verbindung, die nun allgemein als Amlodipin bekannt ist, besitzt die folgende Formel:
Während Amlodipin als freie Base und als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz allgemein gelehrt werden, stellen die Amlodipinbeispiele alle Amlodipinmaleat her; beispielsweise die Beispiele 9, 11, 12 und 22 von EP 089167. Das Maleatsalz wird als das am stärksten bevorzugte Säureadditionssalz identifiziert. Überraschenderweise wird die freie Base von Amlodipin nicht charakterisiert. Die Beispiele scheinen die Bildung der freien Base zu beschreiben, jedoch nur als Lösung/Aufschlämmung (Beispiel 11) oder als Rückstand, der nach dem Abdampfen des Lösemittels verbleibt (Beispiele 12 und 22). Nur das Amlodipinmaleatsalz wird als aus einer Lösung ausfallend beschrieben (Beispiele 12 und 22).
Anschließend wurden EP 244944 und die entsprechende US 4 879 303 direkt für das Besylat (oder Benzolsulfonat) salz von Amlodipin erteilt. Es wird angegeben, dass das Besylatsalz bestimmte Vorteile gegenüber den bekannten Salzen, die Amlodipinmaleat umfassen, ergibt. Verschiedene Amlodipinsalze wurden im Hinblick auf Wasserlöslichkeit, Stabilität, Nichthygroskopie und Verarbeitbarkeit zur Tablettenbildung verglichen. Die freie Base von Amlodipin wurde bei den Verarbeitbarkeitstests, die die Ermittlung der Amlodipinmenge, die an dem Tablettenstempel nach der Herstellung von Tabletten verbleibt, umfassten, umfasst. Es wurde angegeben, dass die Tabletten der freien Base von Amlodipin an dem Stempel einen Mittelwert von 2,02 μg Amlodipin/cm² pro Tablette zurückließen. Für die Amlodipinbesylattabletten wurde berichtet, dass sie im Mittel 1,17 μg Amlodipin/cm² pro Tablette zurückließen. Daher krankte die Zusammensetzung der freien Base an übermäßiger Klebrigkeit am Tablettenstempel und sie war zur Herstellung von festen Dosierungsformen zur peroralen Verabreichung nicht geeignet. Für das Amlodipinbesylatsalz wird in den Beispielen 1 und 5 hierfür beschrieben, dass es aus aufgeschlämmter freie Base von Amlodipin hergestellt wurde, obwohl kein Verfahren beschrieben ist, wie die freie Base hergestellt wurde.
D. M. McDaid und P. B. Deasy in Int. J. of Pharmaceutics 133, 71-83 (1996) schlagen die Verwendung der freien Base von Amlodipin in einem transdermalen Pharmazeutikum, wie einem Pflaster, vor. Die freie Base von Amlodipin in festem Zustand wurde in dem obigen Artikel hergestellt, deren Struktur wurde durch NMR bestätigt und sie wurde durch einen Schmelzpunkt von 144 °C und eine Wasserlöslichkeit von 77,4 mg/l charakterisiert. Die feste Amlodipinbase wurde durch Neutralisation einer Lösung von Amlodipinbesylat mit Natriumhydroxid hergestellt. In einem ersten Verfahren wurde das Besylat in Methanol bei 20 °C gelöst, mit wässrigem Natriumhydroxid versetzt und die Base aus dem Gemisch durch Diethylether extrahiert, wobei der Diethylether dann verdampft wurde. Es ist anzumerken, dass dieses Verfahren, das beschrieben wurde, nicht reproduzierbar ist, da Diethylether mit dem Reaktionsgemisch mischbar ist. In einem zweiten Verfahren wurde eine wässrige Lösung des Besylats bei 50 °C mit einer Natriumhydroxidlösung behandelt und die Base kristallisierte nach Kühlen auf 4 °C.
Es wäre günstig, eine orale Dosierungsform von Amlodipin auf der Basis der freien Base von Amlodipin zu haben. Eine derartige Dosierungsform sollte vorzugsweise Säureadditionssalzformen von Amlodipin, insbesondere dem kommerziellen Amlodipinbesylatsalz, äquivalent sein und nicht an signifikanten Herstellungs- oder Stabilitätsproblemen leiden. Ferner wäre es günstig, ein direktes Verfahren zur Bildung der freien Base von Amlodipin, das eine Isolierung durch u.a. Filtration möglich machen kann, bereitzustellen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Untersuchung der freien Base von Amlodipin und der Entdeckung verschiedener physikalischer Eigenschaften derselben. Aufgrund der Realisierung dieser Eigenschaften stellt die vorliegende Erfin dung eine verwendbare pharmazeutische Dosierungsform der freien Base von Amlodipin, insbesondere eine Tablette, eine neu kristalline Form der freien Base von Amlodipin, eine Population von Teilchen der freien Base von Amlodipin, die bei der Herstellung einer Tablette verwendbar sind, und ein Verfahren zur wirtschaftlicheren Bildung der freien Base von Amlodipin bereit. Entsprechend betrifft ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Tablettenzusammensetzung, die eine wirksame Menge der freien Base von Amlodipin und mindestens ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel umfasst; wobei die freie Base von Amlodipin entweder (i) die kristalline Form II; (ii) amorph oder (iii) ein Gemisch der kristallinen Form I und Form II ist und die gebildete Tablette einen durchschnittlichen Rückstand an dem Tablettenstempel von 0,7 μg·cm^-2 pro Tablette oder weniger zurücklässt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die kristalline Form II der freien Base von Amlodipin. Diese neue kristalline Form von Amlodipin ist auch zur Verwendung als pharmazeutisch aktives Mittel geeignet.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Population von teilchenförmiger freier Base von Amlodipin mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von mindestens 100 μm. Vorzugsweise sind die Teilchen Kristalle und die durchschnittliche Teilchengröße 150 bis 350 μm. Eine derartige Population von Teilchen ist bei der Bildung einer Tablettenzusammensetzung verwendbar.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der freien Base von Amlodipin bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Hypertonie, Angina oder dekompensierter Herzinsuffizienz, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge der freien Base von Amlodipin an einen diese benötigenden Patienten umfasst. Vorzugsweise wird die freie Base von Amlodipin in der oben genannten Tablettenform verabreicht.
Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren, das das Entschützen eines N-geschützten Amlodipins mit einem Entschützungsmittel unter Bildung der freien Base von Amlodipin, das Ausfällen der freien Base von Amlodipin aus einer Lösung und das Isolieren der ausgefallenen freien Base von Amlodipin in Festkörperform umfasst. Die Lösung, aus der die freie Base von Amlodipin ausfällt, kann die durch die Entschützungsstufe erhaltene Lösung oder eine unterschiedliche Lösung, d.h. in einem Extraktionslösemittel, sein.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung der freien Base von Amlodipin, das das Kristallisieren der freien Base von Amlodipin aus einem nichtwässrigen Lösemittel umfasst. Vorteilhafterweise ergibt die Kristallisation Kristalle der freien Base von Amlodipin mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 150 bis 350 μm.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm für die freie Base von Amlodipin (Form I) von Referenzbeispiel 3.
2 zeigt ein IR-Spektrum der kristallinen freien Base von Amlodipin (Form I) von Beispiel 1.
3 zeigt eine DSC-Kurve der kristallinen freien Base von Amlodipin (Form I) von Beispiel 1.
4 zeigt ein IR-Spektrum der kristallinen freien Base von Amlodipin (Form I) von Beispiel 4a.
5 zeigt eine DSC-Kurve der kristallinen freien Base von Amlodipin (Form I) von Beispiel 4a.
6 zeigt ein IR-Spektrum der kristallinen freien Base von Amlodipin (Form II) von Beispiel 5a.
7 zeigt eine DSC-Kurve der kristallinen freien Base von Amlodipin (Form II) von Beispiel 5a.
8 zeigt ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm der kristallinen freien Base von Amlodipin (Form II) von Beispiel 5b.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Eine Tablette der freien Base von Amlodipin gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Tablette mit niedrigem Stempelrückstand. Der hierin verwendete "niedrige Stempelrückstand" bedeutet, dass die an einem Tablettenstempel verbliebene durchschnittliche Amlodipinmenge nicht mehr als 0,7 μg·cm^-2 pro Tablette, bezogen auf einen runden ebenen Stempel von 20 mm mit einer Kompressionskraft von 15 kN, vorzugsweise 0,6 μg·cm^-2 pro Tablette beträgt. Die Menge des Amlodipinrückstands kann durch das Verfahren gemäß der Behandlung in EP 244944 ermittelt werden. Allgemein umfasst das Verfahren das Waschen des Stempels nach dem Durchlauf von 50, 100, 150, 200, 250 und 300 Tabletten unter Verwendung von Methanol und einem Ultraschallbad. Die Amlodipinmenge in den Proben wird durch UV ermittelt und die Gesamtmenge von Amlodipin, die von sowohl dem oberen als auch dem unteren Stempel extrahiert wurde, wird gegen die hergestellte Tablettenmenge aufgetragen. Ein Durchschnittswert für den Amlodipinrückstand (Klebrigkeit) wird aus der Steigung der Regressionskurve durch Verlegen des Y-Abschnitts der Kurve durch den Nullpunkt berechnet.
Die Tablette umfasst eine wirksame Menge der freien Base von Amlodipin, die aus (i) der kristallinen Form II, (ii) amorphem Material oder (iii) einem Gemisch der kristallinen Form I und Form II ausgewählt ist, und mindestens ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel. Ein hierin verwendetes "Streckmittel" bedeutet eine beliebige pharmazeutisch akzeptable inaktive Komponente der Zusammensetzung. Wie einschlägig bekannt ist, umfassen Streckmittel Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel, Farbmittel, Antioxidationsmittel/Konservierungsmittel, pH-Einstellmittel und dgl. Die Streckmittel sind auf der Basis der gewünschten physikalischen Aspekte der Fertigform: beispielsweise die Bildung einer Tablette mit gewünschter Härte und Bröckeligkeit, die leicht verteilbar und leicht schluckbar und dgl. ist, ausgewählt. Die gewünschte Freisetzungsrate der aktiven Substanz aus der Zusammensetzung nach deren Einnahme spielt ebenfalls eine Rolle bei der Wahl von Streckmitteln. Beispielsweise können Zubereitungen, falls gewünscht, so gestaltet werden, dass sie eine langsame Freisetzung der freien Base von Amlodipin ergeben.
Geeignete Streckmittel zur Verwendung in dieser Erfindung umfassen:

– ein Verdünnungsmittel, wie Calciumhydrogenphosphat, Lactose, Mannit und dgl.
– ein Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose oder eine modifizierte Cellulose, Povidone und dgl.
– ein Desintegrationsmittel, wie Natriumstärkeglykollat, Crosspovidone
– ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Talkum
– ein Farbmittel, Geschmacksmaskierungsmittel und dgl.

Die Tabletten der Erfindung erfordern vorzugsweise kein Antihaftmittel, wie Talkum. Die Zusammensetzung der Tablette umfasst vorzugsweise ein Calciumphosphatstreckmittel und/oder mikrokristalline Cellulose und noch besser sowohl Calciumphosphat als auch mikrokristalline Cellulose. Ein Beispiel für ein Calciumphosphatstreckmittel ist wasserfreies Calciumhydrogenphosphat. Ferner kann die Tablette andere herkömmliche Streckmittel, wie Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel, Farbmittel, Konservierungsmittel und dgl. enthalten.
Die freie Base von Amlodipin kann entweder (i) die kristalline Form II, (ii) amorph oder (iii) ein Gemisch der kristallinen Form II und Form I sein. Die Form I ist durch ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm, das in 1 angegeben ist, ein IR-Spektrum, das in 2 oder 4 angegeben ist, und eine einzige Schmelzendotherme auf der DSC-Kurve mit Einsetzen bei etwa 140 °C, die in 3 und 5 angegeben ist, gekennzeichnet. Diese Form entspricht dem Material, das von McDaid und Deasy beschrieben wird. Die Form II ist eine neue Form und durch ein unterschiedliches Pulverröntgenbeugungsdiagramm, das in 8 angegeben ist, ein IR-Spektrum, das in 6 angegeben ist, und eine DSC-Kurve, die durch eine Übergangsendotherme oder -endo/exotherme bei einer Temperatur von etwa 100 °C und eine Schmelzendotherme bei etwa 140 °C, die in 7 angegeben sind, gekennzeichnet. Obwohl es möglich ist, die Form II in die Form I durch Anwendung ausreichend hoher Temperaturen, allgemein über 100 °C, umzuwandeln, ist die Form II allgemein bei Umgebungsbedingungen und sogar bei mäßig erhöhten Temperaturen stabil. Beispielsweise ist die Form II nach 1 Monat stehen bei 60 °C stabil. Entsprechend ist die Form II daher bei der Herstellung von pharmazeutischen Fertigformen verwendbar. Wie angegeben, kann die freie Base von Amlodipin in der Tablette der vorliegenden Erfindung eine einzige Art, d.h. die kristalline Form II oder amorph, sein oder sie kann ein Gemisch der kristallinen Formen I und II sein.
Zur Verringerung der Klebrigkeit der Tabletten wird allgemein gewünscht, die Größe der freien Base von Amlodipin und/oder die verwendeten Streckmittel zu steuern. Insbesondere ist es bevorzugt, wenn die freie Base von Amlodipin in die Tablettenzusammensetzung in der Form von Teilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von mindestens 100 μm, vorzugsweise 150 bis 350 μm, noch besser 200 bis 300 μm, eingearbeitet wird. Die Teilchen sind allgemein Kristalle der freien Base von Amlodipin, obwohl nichtkristalline Formen ebenfalls eingearbeitet werden können. Die Feuchtigkeit in der Tablette ist vorzugsweise beschränkt, um die Klebrigkeit zu verringern. Die bevorzugten Streckmittel sind Calciumphosphat und mikrokristalline Cellulose gemäß der obigen Beschreibung.
Die Menge der freien Base von Amlodipin ist nicht speziell beschränkt und sie umfasst jede Menge, die eine pharmazeutische Wirkung ergibt. Insbesondere kann die freie Base von Amlodipin zur Behandlung oder Prävention von Hypertonie, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Angina durch Verabreichen einer wirksamen Menge an einen diese benötigenden Patienten verwendet werden. Die spezielle Form einer Angina ist nicht speziell beschränkt und sie umfasst speziell chronische stabile Angina pectoris und vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina). Die "Patienten", die behandelt werden sollen, umfassen Human- und Nichthumanpatienten, insbesondere humane und nichthumane Säuger. Allgemein beträgt die Menge der freien Base von Amlodipin in einer Dosiseinheit 1 bis 100 mg, noch typischer 1 bis 25 mg und vorzugsweise etwa 1, 1,25, 2,5, 5 oder 10 mg. In relativen Ausdrücken kann die Menge der freien Base von Amlodipin in der Zusammensetzung vorzugsweise zwischen 2 und 10 % betra gen.
Die in der Tablette der vorliegenden Erfindung verwendete freie Base von Amlodipin kann durch beliebige herkömmliche Mittel hergestellt werden. Vorzugsweise wird die freie Base durch ein Verfahren gebildet und isoliert, das das Entschützen eines N-geschützten Amlodipins mit einem Entschützungsmittel unter Bildung der freien Base von Amlodipin, das Ausfällen der freien Base von Amlodipin aus einer Lösung und das Isolieren der ausgefällten freien Base von Amlodipin in Festkörperform umfasst. Ein N-geschütztes Amlodipin ist eine Amlodipinverbindung, wobei die terminale Aminogruppe wie in der Formel (2) angegeben geschützt ist:
worin N-Prot eine Aminogruppe, die durch eine abspaltbare Schutzgruppe, wie eine Benzylgruppe oder Tritylgruppe, geschützt ist oder mit einer in eine Amingruppe umwandelbaren Gruppe, wie einer Phthalimidogruppe oder Azidogruppe, maskiert ist, bedeutet. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das geschützte Amlodipin eine Phthalimido-geschützte Amlodipinverbindung der Formel (2a):
Dieses geschützte Amlodipin wird hierin im folgenden häufig als Phthalodipin bezeichnet.
Gemäß der Erfindung kann die freie Base von Amlodipin im Festkörperzustand durch geeignetes Aufarbeiten des Reaktionsgemischs, das nach der letzten Synthesestufe, die zu Amlodipin führte, d.h. der Stufe, die Entschützen der Amlodipinvorstufe der obigen Formel (2) umfasst, erhalten wurde, hergestellt werden. Geeignete Entschützungsmittel sind einschlägig bekannt und die Auswahl derselben hängt von der verwendeten Schutzgruppe ab. Die freie Base von Amlodipin wird ohne die Notwendigkeit der Bildung und vor allem der Isolierung eines Amlodipinsalzes erhalten. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass kein saures Mittel oder Medium zum Entschützen noch für Aufarbeitungszwecke verwendet wird, d.h. die durch Entschützen gebildete freie Base von Amlodipin ist die freie Base, die ohne die Zwischenstufe der Bildung eines Amlodipinsalzes ausgefällt wird.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erfordert "das Ausfällen" der freien Base von Amlodipin aus einer Lösung. Eine Fällung ist ein bekanntes Phänomen, wodurch eine feste Phase aus einer Lösung abgetrennt wird. Ein Vorteil einer Fällung besteht darin, dass die feste Phase, die das ge wünschte Produkt umfasst, von der flüssigen Phase, die das Lösemittel und lösliche Co-Produkte, d.h. Nebenprodukte oder Verunreinigungen, umfasst, abgetrennt werden kann. Eine Fällung ist daher auch ein Werkzeug, um mindestens einige Verunreinigungen aus dem Produkt loszuwerden. Dies ist nicht möglich, wenn ein festes Produkt aus einer Lösung durch einfaches Abdampfen des Lösemittels erhalten wird. Daher umfasst für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eine Fällung nicht nur das Abdampfen des gesamten Lösemittels in einer Lösung unter Zurücklassen eines Rückstands. Die Fällung ist vorzugsweise eine Kristallisation, obwohl sie nicht hierauf beschränkt ist. Eine Fällung, die eine Verringerung der Temperatur der Lösung umfasst, führt allgemein zu einer Kristallisation, während eine Fällung, die eine Änderung des pH-Werts umfasst, zu einer klassischen Fällung des Feststoffs in entweder kristalliner oder nichtkristalliner Form führen kann. Die Lösung kann direkt durch die Entschützungsstufe gebildet werden oder es kann eine unterschiedliche Lösung, beispielsweise eine durch ein Extraktionsverfahren gebildete, sein. Die Lösung kann wässrig, nichtwässrig oder ein Lösemittelgemisch sein. Allgemein führt ein wässriges Lösemittel zur Bildung kleiner Teilchengrößen. Die hierin im folgenden beschriebene Reinigungsstufe kann verwendet werden, um Teilchen der freien Base von Amlodipin einer größeren Größe, wie gewünscht, zu erhalten.
Die Isolierung der ausgefallenen festen Form der freien Base von Amlodipin kann eine beliebige geeignete oder bekannte Technik zur Abtrennung einer festen Phase von einer flüssigen Phase, d.h. einem Lösemittel oder einer Lösung, sein. Vorzugsweise verwendet die Isolierungsstufe eine Filtration.
Die Erfindung wird in Bezug auf deren bevorzugte Ausfüh rungsform, worin Phthalodipin der Formel (2a) als die N-geschützte Amlodipinverbindung verwendet wird, beschrieben. Entsprechend EP 89167 wird Phthalodipin entweder durch ethanolisches Methylamin, ethanolisches Hydrazinhydrat oder durch KOH in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Gemisch entschützt. Diese Techniken sind für das Verfahren unserer Erfindung geeignet, sie sind jedoch ziemlich unwirtschaftlich. In einer vorteilhafteren Weise wird das Entschützen durch eine Behandlung von Phthalodipin mit einer wässrigen Methylaminlösung durchgeführt. Der Vorteil einer wässrigen Methylaminlösung besteht darin, dass die freie Base von Amlodipin sich einfach aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und einfach im festen Zustand durch Filtration isoliert werden kann. Das Co-Produkt der Entschützungsreaktion (N-Methylphthalimid) verbleibt in der wässrigen Lösung.
Die Reaktion mit wässrigem Methylamin kann mit einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis etwa 60 °C, vorzugsweise bei 30-50 °C durchgeführt werden. Der Ablauf der Reaktion kann durch jede geeignete Analysetechnik, die eine Trennung des Ausgangsmaterials und des Produkts ermöglicht, beispielsweise durch HPLC, überwacht werden. Das Produkt kann durch Filtration bei 5-25 °C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur abgetrennt werden.
In einer alternativen Weise kann das Reaktionsgemisch, das die freie Base von Amlodipin umfasst, durch Extraktion von Amlodipin aus der alkalischen wässrigen Lösung durch ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösemittel, beispielsweise Toluol, aufgearbeitet werden. Die Extraktionstemperatur ist im wesentlichen Umgebungstemperatur. Einengen der Extraktionslösung ermöglicht die Ausfällung von roher freier Base von Amlodipin im festen Zustand. Ein Kontralösemittel (beispielsweise Hexan) kann auch zu der Extraktionslösung, insbesondere zur konzentrierten Lösung, gegeben werden, um die Ausfällung der freien Base von Amlodipin in festem Zustand zu ermöglichen.
Rohe feste freie Base von Amlodipin kann ferner durch verschiedene Techniken gereinigt werden. Es ist anzumerken, dass die Bedeutung von "rohem festem" Amlodipin nicht nur auf die feste Amlodipinbase, die durch das obige Verfahren unserer Erfindung hergestellt wurde, beschränkt ist, sondern sie umfasst jede feste Amlodipinbase, die weiter gereinigt werden soll. Reinigung wird hierin in einem breiten Sinn so verwendet, dass sie eine Verbesserung der Kristallgröße, d.h. das Entfernen von kleinen Kristallen zugunsten größerer Kristalle sowie eine Verringerung der Konzentration von Verunreinigungen in der freien Base von Amlodipin umfasst. Insbesondere ergibt eine Ausfällung aus wässrigen Lösungen allgemein freie Base von Amlodipin als feine Teilchen. Eine Reinigung über eine Kristallisationsreinigungsstufe kann zur Gewinnung von Kristallen der freien Base von Amlodipin mit einer größeren, günstigeren Teilchengröße verwendet werden.
Bei einem ersten Reinigungsverfahren wird die freie Base von Amlodipin aus einer Lösung auf der Basis eines geeigneten nichtwässrigen Lösemittels, das hierin im folgenden manchmal als "Reinigungslösemittel" bezeichnet wird, kristallisiert. vorzugsweise wird das Lösen von Amlodipin in dem Lösemittel unter erhöhter Temperatur, die auch die Siedetemperatur des Reinigungslösemittels umfassen kann, durchgeführt. Falls gewünscht, kann die erhaltene Lösung des weiteren durch herkömmliche Adsorptionstechniken, beispielsweise durch eine Behandlung mit Aktivkohle oder Silicagel, vor der Kristallisation gereinigt werden. Die Kristallisation aus einer Lösung kann auf verschiedenen Wegen durchgeführt werden:

– durch spontanes oder zwangsweises Kühlen der Lösung der freien Base von Amlodipin
– durch Zugabe eines zumindest teilweise mischbaren Kontralösemittels zu einer Lösung der freien Base von Amlodipin (unter Rühren oder unter Diffusion), optional in Kombination mit spontanem oder zwangsweisem Kühlen
– durch Abdampfen eines Teils des Lösemittels, optional in Kombination mit einer der vorhergehenden Techniken.

Geeignete Lösemittel umfassen aliphatische C1-C4-Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, chlorierte C1-C4-Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Alkylester aliphatischer Säuren, wie Ethylacetat, Nitrile von aliphatischen Säuren, wie Acetonitril, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, C1-C6-Ketone, wie Aceton und Gemische derselben. Geeignete Kontralösemittel können entweder stärker polar als das Lösemittel sein, wobei ein Beispiel Wasser ist, oder weniger polar als das Lösemittel sein, wobei ein Beispiel Hexan oder Heptan ist.
Bei einem weiteren Reinigungsverfahren wird rohe freie Base von Amlodipin in einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren oder kaum mischbaren Reinigungslösemittel, beispielsweise Toluol, gelöst, die Toluollösung mit einer wässrigen Säure extrahiert, wobei eine wässrige Lösung eines Amlodipinsalzes bereitgestellt wird, die dann durch eine Base, beispielsweise ein Alkali oder Amin, neutralisiert wird. Die gebildete Amlodipinbase kann aus der wässrigen Lösung ausfallen und abgetrennt werden oder in ein organisches Lösemittel, das mit Wasser nicht mischbar oder kaum mischbar ist, rückextrahiert werden, das dann gekühlt, eingeengt oder mit einem Kontralösemittel gemischt wird, wodurch gereinigte freie Base von Amlodipin aus der Lösung ausfällt. Die Natur der Säure sollte vorzugsweise so gewählt werden, dass das gebildete Amlodipinsalz in Wasser löslich ist. Eine geeignete Säure ist Salzsäure.
Die freie Base von Amlodipin in fester Form kann auch durch Gefriertrocknen einer Lösung derselben, beispielsweise einer Lösung in Ethanol-Wasser (2:1), hergestellt werden.
Durch jedes der obigen Herstellungs- oder Reinigungsverfahren mit Ausnahme des Arbeitens unter Bedingungen, die im folgenden diskutiert sind, wurde die freie Base von Amlodipin in der kristallinen Form I erhalten.
Unter bestimmten Bedingungen kann eine neue Polymorphform von freier Base von Amlodipin in festem Zustand (Form II) aus Lösungen der freien Base von Amlodipin hergestellt werden. Allgemein erfordern die Bedingungen, dass die Kristallisation bei niedrigen Temperaturen und typischerweise mit raschem Kühlen beginnt, um die Bildung von Keimen der Form I zu vermeiden. Beispielsweise wird die Form II gebildet, wenn eine Lösung der freien Base von Amlodipin in einem nichtwässrigen Lösemittel, beispielsweise in Toluol, mit einem Kontralösemittel, beispielsweise Hexan, Cyclohexan oder Heptan, bei Temperaturen unter 5 °C behandelt wird. Die "Lösung der freien Base von Amlodipin in einem nichtwässrigen Lösemittel" umfasst die rohe Lösung, beispielsweise Toluollösung, die nach der obigen Entschützungsstufe erhalten wurde. Die Zugabe eines Kontralösemittels umfasst das Zugeben eines Kontralösemittels in die gekühlte oder gekühlt werdende Lösung der freien Base von Amlodipin oder das Applizieren der Lösung der freien Base von Amlodipin auf ein gekühltes Kontralösemittel. Allgemein ermöglicht die Verwendung eines Kontralösemittels die Verwendung einer höheren Kristallisationstemperatur bei der Bildung der Form II.
In einem alternativen Verfahren kann die Form II durch Ausfällen nach zwangsweisem Kühlen einer Lösung der freien Base von Amlodipin in einem geeigneten Kristallisationslösemittel, beispielsweise Ethylacetat, gebildet werden, wobei die Ausfällung bei einer Temperatur von unter 5 °C, noch besser unter -5 °C und noch günstiger bei -10 °C oder darunter, was -20 °C und darunter umfasst, beginnt.
Es ist anzumerken, dass die freie Base von Amlodipin, insbesondere die kristalline Form II der freien Base von Amlodipin und die oben beschriebene gereinigte freie Base von Amlodipin, auch als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Amlodipinsäureadditionssalzen verwendet werden kann. In einer vorteilhaften Weise wird Amlodipinbase, die durch Verfahren der Erfindung gereinigt wurde, mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure unter Bildung eines Amlodipinsalzes, das einen gewünschten Reinheitsgrad, beispielsweise pharmazeutische Reinheit, ohne die Notwendigkeit einer weiteren Reinigung zeigt, umgesetzt.
Amlodipinsalze können durch beispielsweise Behandeln der Lösung oder Suspension der Amlodipinbase in einem geeigneten Lösemittel mit einer äquivalenten Menge einer Säure und Isolieren des gebildeten Salzes aus dem Reaktionsgemisch hergestellt werden. Durch dieses Verfahren herstellbare Amlodipinsalze umfassen vorzugsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wobei Beispiele Amlodipinmaleat, -fumarat, -hydrogenmaleat, -besylat, -besylatmonohydrat, -besylatdihydrat, -hydrochlorid, -mesylat, -mesylatmonohydrat, -hydrobromid, -citrat und -tartrat sind.
Geeignete Verfahren zur Herstellung einer Tablette der freien Base von Amlodipin können ein beliebiges herkömmliches Verfahren umfassen. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch herkömmliche Mischverfahren, wie mechanisches Mischen, Füllen und Komprimieren, mittels Nassgranulation, Trockengranulation oder direkte Kompression formuliert werden. Das letztere Verfahren ist am vorteilhaftesten und ein bevorzugtes kann für die Tablettenzusammensetzung der Erfindung in großtechnischem Maßstab verwendet werden.
Während die vorliegende Erfindung primär auf Tabletten gerichtet ist, kann eine Kapseldosierungsform ebenfalls aus der freien Base von Amlodipin hergestellt werden. Die Kapselzusammensetzungen können im wesentlichen die gleichen Streckmittel wie für Tablettenzusammensetzungen umfassen. Ein vorteilhafter inerter Träger ist mikrokristalline Cellulose ohne Calciumphosphat.
Die freie Base von Amlodipin kann auch in medizinischen Anwendungen in Kombination mit anderen Antihypertonika und/oder Antianginamitteln, beispielsweise mit ACE-Inhibitoren, wie Benazepril, verwendet werden. Die Kombination kann in Form einer einzigen Kombinationszubereitung, beispielsweise einer Kapsel, die die freie Base von Amlodipin und Benazeprilhydrochlorid enthält, oder durch getrennte Verabreichung von Arnzeistoffen, die die obigen Mittel enthalten, sein. Die freie Base von Amlodipin kann auch in Kombination mit verschiedenen Cholesterinsenkern, wie Lovastatin, Simvastatin oder Atorvastastin, verwendet werden. Die freie Base von Amlodipin kann bei der Behandlung der folgenden Störungen:
Hypertonie
chronische stabile Angina pectoris
vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina)
dekompensierte Herzinsuffizienz
verwendet werden.
Diese Störungen werden im folgenden als "die Störungen" bezeichnet. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ferner ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von einer oder mehreren der Störungen durch Verabreichen einer wirksamen und/oder prophylaktischen Menge der freien Base von Amlodipin in einer Zusammensetzung der Erfindung an einen daran Leidenden, der diese benötigt, bereit. Eine wirksame Menge ist einschlägig bekannt. Beispielsweise beträgt bei Menschen eine wirksame Menge typischerweise zwischen 1 und 100 mg der freien Base von Amlodipin. Eine Dosiseinheit, die früher beschrieben wurde, wird normalerweise 1- bis 3-mal täglich, vorzugsweise einmal am Tag eingenommen. In der Praxis bestimmt der Arzt die tatsächliche Dosierung und den Dosierungsplan, der für den individuellen Patienten am geeignetsten ist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der Zusammensetzung der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von einer oder mehreren der Störungen bereit.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollten jedoch nicht als die Erfindung hierauf beschränkend betrachtet werden. Das Referenzbeispiel 1 beruht auf McDaid und Deasy.

1,15 g	Amlodipinbesylat wurde in
250 ml	Wasser bei 50 °C-55 °C gelöst.
2,2 ml	einer 1 M NaOH-Lösung wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 3 °C-5 °C gebracht und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit
2 × 5 ml	Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet.
0,73 g	eines Feststoffs wurden erhalten. Ausbeute: 0,73 g (88 %) NMR: entspricht der freien Base von Amlodipin DSC: entspricht der Form I der freien Base von Amlodipin

Referenzbeispiel 2 auf der Basis von McDaid und Deasy

1,5 g	Amlodipinbesylat wurden in
30 ml	Methanol gelöst.
3,1 ml	einer 1 M NaOH-Lösung wurden zugegeben.
40 ml	Diethylether wurden zugegeben. Es wurde keine Trennung von Schichten beobachtet.
10 ml	Wasser wurden zugegeben. Schichten trennten sich und die organische Schicht wurde über Na₂SO₉ getrocknet. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Feststoff wurde in einem Vakuumofen getrocknet.
0,85 g	eines Feststoffs wurden erhalten. Ausbeute: 0, 85 g (78 %) NMR: entspricht der freien Base von Amlodipin DSC: entspricht der Form I der freien Base von Amlodipin

Referenzbeispiel 3

6 kg	Amlodipinbesylat wurden in
12 l	2-Propanol suspendiert. Es wurde 15 min mit 200 rpm gerührt.
10,6 l	1 M NaOH in Wasser wurden zugegeben. Es wurde keine exotherme Wirkung beobachtet. Es wurde 1 h mit 200 rpm gerührt.
20 l	Wasser wurden in 10 min zugegeben, Impfkristalle wurden zugegeben.
4 l	Wasser wurden zugegeben, ein kleiner exothermer Effekt wurde aufgrund von Kristallisation beobachtet. Die Rührrate wurde auf 150 rpm eingestellt und es wurde 1 h bei 20 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 h auf 5 °C gekühlt und 30 min bei 5 °C gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit
2 × 5 l	Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 40 °C 4 Tage getrocknet.

Ausbeute: 4,05 kg (93,5 %) hellgelber Kristalle, durchschnittliche Teilchengröße etwa 230 μm.
Reinheit 99,7
NMR: entspricht der freien Base von Amlodipin
DSC und IR zeigten die Form I
XRPD ist in 1 angegeben.

250 ml	von 40 % Methylamin in Wasser und
31,5 g	Phthalodipin wurden bei 40 °C-45 °C 16 h gerührt.
460 ml	Toluol wurden zugegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit
150 ml	Wasser gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde bei 40 °C in einem Vakuumofen getrocknet.
21,6 g	Feststoff wurden erhalten.

Ausbeute: 21,6 g (92 %)
HPLC: 98,8 Flächenprozent
Fp: 136 °C-139 °C (unkorrigiert)
IR: entspricht der Form I wie in 2 angegeben.
DSC: entspricht der Form I wie in 3 angegeben.

100 ml	von 40 % Methylamin in Wasser und
12,6 g	Phthalodipin wurden bei 40 °C-45 °C 16 h gerührt.
50 ml	Toluol wurden zugegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit
150 ml	Wasser gewaschen. Das Gemisch wurde auf etwa 20 ml verringert und unter Rühren auf einem Eisbad gekühlt. Ein Feststoff begann auszufallen, der abfiltriert wurde und mit
5 ml	Toluol gewaschen wurde. Das feste Produkt wurde in einem Vakuumofen getrocknet.

HPLC: 98,8 Flächenprozent
NMR: entspricht der Amlodipinbase
DSC: entspricht der Form I der Amlodipinbase

100 ml	von 40 % Methylamin in Wasser und
12,6 g	Phthalodipin wurden bei 40 °C-45 °C 16 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der erhaltene Feststoff wurde mit
2 × 10 ml	Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen getrocknet.

Ausbeute: 6 g (64 %)
HPLC: 98,8 Flächenprozent
NMR: entspricht der Amlodipinbase
DSC: entspricht der Form I der Amlodipinbase

6,5 g	der rohen freien Base von Amlodipin von Beispiel 1 wurden in
60 ml	siedendem Ethanol gelöst.
120 ml	Wasser wurden zugegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Während des Abkühlens beginnt ein Feststoff auszufallen. Das Gemisch wurde auf einem Eisbad 1 h gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit
10 ml	Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 40 °C getrocknet.
5,8 g	eines Feststoffs wurden erhalten.

Ausbeute: 5,8 g (89 % )
HPLC: 99,3 Flächenprozent
Fp: 140 °C-141 °C (unkorrigiert)
IR: entspricht der Form I wie in 4 angegeben.
DSC: entspricht der Form I wie in 5 angegeben.

2,0 g	der freien Base von Amlodipin wurden in
5 ml	Ethylacetat durch Erhitzen unter Refluxieren gelöst und über Hyflo filtriert, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Diese warme Lösung wurde tropfenweise zu
100 ml	Heptan unter kräftigem Rühren gegeben. Amlodipin fiel aus dem Gemisch aus und wurde durch Filtration isoilert. Die Kristalle (feines Pulver) wurden unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.

65 g	der freien Base von Amlodipin von Beispiel 1 wurden in
25 ml	siedendem Toluol gelöst. Dieses Gemisch wurde langsam in 15 min zu
300 ml	einer n-Hexanlösung von 0-3 °C unter Rühren gegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur der n-Hexanlösung unter 3 °C gehalten. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet.
6,0 g	eines weißen Feststoffs wurden erhalten.

Ausbeute: 6,0 g (92 %)
HPLC: 99,3 Flächenprozent
IR: entspricht der Form II wie in 6 angegeben.
FP: 138-140 °C (unkorrigiert)
DSC: Einsetzen bei 100,12 °C und Einsetzen bei 140,39 °C wie in 7 angegeben.

5,0 g

der freien Base von Amlodipin wurden in

10 ml

Ethylacetat durch Erhitzen unter Refluxieren gelöst. Unmittelbar nach dem Erhalte einer klaren Lösung wurde das Gemisch zwangsweise auf -78 °C (Trockeneis/Aceton) abgekühlt. Es erfolgte keine Kristallisation. Jedoch verfestigte sich die Lösung plötzlich außerhalb des Trockeneisbads. Die Kristalle (pulverähnlich) wurden durch Filtration isoliert und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.

IR: entspricht der Form II

2,0 g	der freien Base von Amlodipin wurden in
6 ml	Ethylacetat durch Erhitzen unter Refluxieren gelöst. Die heiße Lösung wurde über Hyflo filtriert, wobei eine klare Lösung erhalten wurde, und tropfenweise zu
100 ml	Heptan unter kräftigem Rühren bei -78 °C gegeben. Die Temperatur der Heptanschicht wurde unter -70 °C gehalten. Der feste Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet.

IR: entspricht der Form II.

2,5 g	der freien Base von Amlodipin wurden in
7 ml	Ethylacetat durch Erhitzen unter Refluxieren gelöst. Die heiße Lösung wurde über Hyflo filtriert und tropfenweise zu einer eiskalten (0 °C) Schicht von
100 ml	Heptan unter kräftigem Rühren gegeben. Die Temperatur der Heptanschicht wurde zwischen 0 und 1 °C gehalten. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet.

IR: entspricht der Form II

2,0 g	der freien Base von Amlodipin wurden in
10 ml	Toluol durch Erhitzen unter Refluxieren gelöst. Die heiße Lösung wurde über Hyflo filtriert und tropfenweise zu einer vorgekühlten (0 °C) Schicht von
100 ml	Heptan unter kräftigem Rühren gegeben. Die Temperatur der Heptanschicht wurde zwischen 0 und 1 °C gehalten. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet.

IR: entspricht der Form II

100 ml	von 40 % Methylamin in Wasser und
12,6 g	Phthalodipin wurden 16 h bei 40-45 °C gerührt.
150 ml	Toluol wurden zugegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit
50 ml	Wasser gewaschen. Das Gemisch wurde auf etwa 75 ml verringert und auf einem Eis/Salzbad auf etwa -10 °C gekühlt. Ein Feststoff wurde gebildet, der abfiltriert und mit
5 ml	Toluol gewaschen wurde. Das feste Produkt wurde in einem Vakuumofen getrocknet.

Ausbeute: g (92 %)
HPLC: 98,8 Flächenprozent
NMR: entspricht der freien Base von Amlodipin
DSC: entspricht der Form II der Amlodipinbase

100 ml	von 40 % Methylamin in Wasser und
12,6 g	Phthalodipin FB.ADP.010710.01 wurden bei 40 °C-45 °C 16 h gerührt.
150 ml	Toluol wurde zugegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit
50 ml	Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde af 75 ml verringert und auf -20 °C gekühlt.
75 ml	n-Heptan wurden zugegeben. Ein Feststoff begann auszufallen, der abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde mit
2 × 5 ml	n-Heptan gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet.
7,9 g	eines Feststoffs wurden erhalten.

Ausbeute: 7,9 g (85 %)
HPLC: 98,8 Flächenprozent
NMR: entspricht der freien Base von Amlodipin
IR: entspricht der Form II
DSC: entspricht der Form II

1 g	der Form II der Amlodipinbase wurde 4 h bei 115 °C erhitzt. Die Verbindung wurde leicht gelb.
0,9 g	eines Feststoffs wurden gewonnen.

IR: entspricht der freien Base von Amlodipin
DSC: entspricht der Form I

2,3 g	der rohen Amlodipinbase wurden in
50 ml	Toluol gelöst.
150 ml	einer 0,05 M HCl-Lösung wurden zugegeben und das Gemisch wurde kräftig geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt und zu der wässrigen Schicht wurden
10 ml	einer 1 M NaOH-Lösung gegeben. Die Bildung eines Feststoffs begann und das Gemisch wurde 45 min bei 3-5 °C gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit
2 × 5 ml	Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen getrocknet.
1,65 g	eines Feststoffs wurden erhalten.

Ausbeute: 1,65 g (72 %)
NMR: entspricht der Amlodipinbase
DSC: entspricht der Form I der Amlodipinbase

Beispiel 9 Klebrigkeitsvergleich
Tabletten mit der im folgenden angegebenen Zusammensetzung wurden auf einer EKO Excenter Press (Korsch) hergestellt: Amlodipinbesylattabletten
47,5 % mikrokristalline Cellulose (Avicell PH 112, FMC)
47,5 Calciumsulfatdihydrat (Compactrol, Penwest Pharmaceuticals Co)
5,0 % Amlodipinbesylat

Tabletten der freien Base von Amlodipin
48,2 % mikrokristalline Cellulose (Avicell PH 112, FMC)
48,2 Calciumsulfatdihydrat (Compactrol, Penwest Pharmaceuticals Co)
3,67 % Amlodipinbase (Referenzbeispiel 3)

Tabletteneigenschaften:
Stempeldurchmesser: 20 mm
Tablettengewicht: 400 mg
Härte: etwa 200 N
Nach 50 Tabletten wurde das Tablettenmaterial von den Stempeln unter Verwendung von Methanol und einem Ultraschallbad extrahiert. Dieses Verfahren wurde für Durchgänge von 100, 150, 200, 250 und 300 Tabletten wiederholt. Die Extrakte wurden zusammen mit Amlodipin-Eichproben spektrometrisch vermessen. Die Menge von Amlodipin in den Proben wurde aus der Eichkurve und der Gesamtmenge des Amlodipins, das von sowohl dem oberen als auch dem unteren Stempel extrahiert wurde, berechnet und gegen die hergestellte Tablettenmenge aufgetragen. Ein Durchschnittswert für Klebrigkeit wurde aus der Steigung der Regressionsgeraden durch Verschieben des y-Abschnitts der Geraden durch den Nullpunkt berechnet.
Durchschnittlicher Rückstand (Klebrigkeit) der Amlodipinbase: 0,55 μg ADP·cm^-2·Tablette-¹
Durchschnittlicher Rückstand (Klebrigkeit) von Amlodipinbesylat: 1,16 μg ADP·cm^-2·Tablette^-1
Beispiel 10 Pharmazeutische Tablette, die die freie Base von Amlodipin umfasst a) Tablettenzusammensetzung mit Calciumhydrogenphosphat/mikrokristalliner Cellulose
Die Chargen A, B, E und F von Amlodipinbase wurden wie im folgenden hergestellt:

– Die Amlodipinbase wurde durch ein 500-μm-Sieb gesiebt.
– Die anderen Streckmittel wurden durch ein 850-μm-Sieb gesiebt.
– Alle Streckmittel außer Magnesiumstearat wurden 15 min mit etwa 25 rpm in einem Freifallmischer gemischt.
– Magnesiumstearat wurde zugegeben und das Pulvergemisch wurde weitere 5 min mit etwa 25 rpm gemischt.
– 2,5-mg- und 10-mg-Tabletten wurden unter Verwendung einer Korsch EKO Excenter Press komprimiert.

Die Chargen C und D von Amlodipin wurden wie im folgenden hergestellt:

– Die Amlodipinbase wurde gemahlen.
– Die anderen Streckmittel wurden durch ein 850-μm-Sieb gesiebt.
– Alle Streckmittel außer Magnesiumstearat wurden 15 min mit etwa 25 rpm in einem Freifallmischer gemischt.
– Magnesiumstearat wurde zugegeben und das Pulvergemisch wurde weitere 5 min mit etwa 25 rpm gemischt.
– 2,5-mg- und 10-mg-Tabletten wurden unter Verwendung einer Korsch EK Excenter Press komprimiert.

Keine Probleme wurden bei der Herstellung der obigen Tabletten festgestellt.
b) Tablettenzusammensetzung auf der Basis von mikrokristalliner Cellulose
Herstellungsverfahren

– Die Amlodipinbase wurde durch ein 500-μm-Sieb gesiebt.
– ie anderen Streckmittel wurden durch ein 850-μm-Sieb gesiebt.
– Alle Streckmittel außer Magnesiumstearat und Talkum wurden 15 min mit etwa 25 rpm in einem Freifallmischer ge mischt.
– Magnesiumstearat und Talkum wurden zugegeben und das Pulvergemisch wurde weitere 5 min mit etwa 25 rpm gemischt.
– 2,5-mg- und 10-mg-Tabletten wurden unter Verwendung einer Korsch EKO Excenter Press komprimiert.

c) Auflösungsprofile wurden unter Verwendung der Schaufelvorrichtung mit einer Rotationsgeschwindigkeit von 75 rpm und einem Auflösungsmedium von 500 ml 0,01 M Salzsäure aufgezeichnet. Die Auflösungsproben werden durch UV-Spektrophotometrie bei 237 nm analysiert. Die durchschnittlichen Auflösungswerte (in % der deklarierten Menge) sind in der Tabelle angegeben.
Beispiel 1 Kapseln der freien Base von Amlodipin Zusammensetzung:
Verfahren:

– Die Amlodipinbase wurde durch ein 500-μm-Sieb gesiebt.
– Die anderen Streckmittel wurden durch ein 850-μm-Sieb gesiebt.
– Alle Streckmittel außer Magnesiumstearat wurden 15 min mit etwa 25 rpm in einem Freifallmischer gemischt.
– Magnesiumstearat wurde zugegeben und das Pulvergemisch wurde weitere 5 min mit etwa 25 rpm gemischt.
– Gelatinekapseln wurden mit diesem Pulvergemisch gefüllt.

Claims

Pharmazeutische Tablettenzusammensetzung, die eine wirksame Menge der freien Base von Amlodipin und mindestens ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel umfasst, wobei die freie Base von Amlodipin entweder (i) die kristalline Form II, (ii) amorph oder (iii) ein Gemisch der kristallinen Form I und Form II ist und die gebildete Tablette einen durchschnittlichen Rückstand auf dem Tablettenstempel von 0,7 μg·cm^-2 pro Tablette oder weniger zurücklässt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Streckmittel Calciumphosphat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Streckmittel mikrokristalline Cellulose ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, die ferner mikrokristalline Cellulose umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Calciumphosphat wasserfreies Calciumhydrogenphosphat ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Tablette 1 bis 100 mg der freien Base von Amlodipin enthält.
Kristalline freie Base von Amlodipin der Form II.
Verwendung der freien Base von Amlodipin bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Hypertonie, Angina oder dekompensierter Herzinsuffizienz.
Verfahren, das umfasst: Entschützen von N-geschütztem Amlodipin mit einem Entschützungsmittel unter Bildung der freien Base von Amlodipin, Ausfällen der freien Base von Amlodipin aus einer Lösung und Isolieren der ausgefallenen freien Base von Amlodipin in Festkörperform.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Lösung durch die Entschützungsstufe gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Lösung Wasser enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9-11, wobei das N-geschützte Amlodipin Phthalodipin der Formel (2a) ist:
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Entschützungsmittel wässriges Methylamin ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 9- 13, wobei die Entschützungsstufe in einer wässrigen Lösung oder Aufschlämmung erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 14, das ferner die Extraktion der freien Base von Amlodipin in ein mit Wasser nicht mischbares Lösemittel unter Bildung der Lösung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei das mit Wasser nicht mischbare Lösemittel Toluol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9-15, wobei die Ausfällung eine Kristallisationsstufe ist.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Kristallisation das Kühlen der Lösung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Kristallisation zusätzlich das Abdampfen eines Teils des Lösemittels aus der Lösung umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17-19, wobei die Kristallisation die Zugabe eines Kontralösemittels zu der Lösung umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17-20, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur über 5 °C beginnt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17-20, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur von 5 °C oder weniger beginnt und die Lösung auf einem nichtwässrigen Lösemittel basiert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9-22, wobei die isolierte freie Base von Amlodipin die kristalline freie Base von Amlodipin der Form I ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9-22, wobei die isolierte freie Base von Amlodipin die kristalline freie Base von Amlodipin der Form II ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9-24, das ferner Lösen der isolierten freien Base von Amlodipin in einem nichtwässrigen Reinigungslösemittel und das Kristallisieren der gelösten freien Base aus dem Reinigungslösemittel unter Bildung von gereinigter kristalliner freier Base von Amlodipin umfasst.
Verfahren zur Reinigung der freien Base von Amlodipin, das das Kristallisieren der freien Base von Amlodipin aus einem nichtwässrigen Lösemittel umfasst.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei die Kristallisation Kristalle der freien Base von Amlodipin mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 150 bis 350 μm ergibt.
Population von teilchenförmiger freier Base von Amlodipin mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von mindestens 100 μm.
Population nach Anspruch 28, wobei die Teilchen Kristalle sind.
Population nach Anspruch 29, wobei die durchschnittliche Teilchengröße 150 bis 350 μm beträgt.