DE69320980T2

DE69320980T2 - Verfahren zur herstellung von phytosphingosin-enthaltenden ceramiden und kosmetische zusammensetzungen, die diese enthalten

Info

Publication number: DE69320980T2
Application number: DE69320980T
Authority: DE
Inventors: John Stanwick Wellingborough Northants Casey; Peter Samuel James Harrold Bedfordshire Mk43 7Dr Cheetham; Peter Conroy Risely Bedfordshire Mk44 1Ee Harries; Della St James Northampton Nn5 5Et Hyliands; John Turner Bedford Bedfordshire Mk42 0Rs Mitchell; Anthony Vincent Wyckoff Nj 07481 Rawlings
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1992-11-03
Filing date: 1993-10-29
Publication date: 1999-02-04
Anticipated expiration: 2013-10-30
Also published as: US5627056A; EP0667853B1; AU5373894A; WO1994010131A1; AU680841B2; EP0667853A1; JPH08502961A; ES2123066T3; NZ257361A; CA2148139A1; DE69320980D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phytosphingosin-enthaltenden Ceramid 1-Strukturen plus kosmetischen Eusammensetzungen, welche diese Strukturen umfassen.

VORGESCHICHTE DER ERFINDUNG

Ceramide sind eine wichtige Gruppe von Lipiden, wobei Teile derselben in der Epidermis von Säugetieren zu finden sind. Es wird angenommen, daß Haut-Ceramide eine wichtige Rolle in den Wasserpermeabilitätseigenschaften der Haut spielen, ausbildend eine epidermale Wasser-Barriere, welche zur Erzielung einer erhöhten Festigkeit der Hautstruktur und zur Verringerung des Wasserverlustes führt, und so den Zustand der Haut verbessert. Ceramide sind N-acylierte Sphingosin-Basen. Sphingosin-Basen sind von variablerKettenlänge und haben die allgemeine Formel (i):
CH&sub3;(CH&sub2;)xACHOHCH(NH&sub2;)CH&sub2;OH (i)
in welcher A -CH=CH- (Spingosin), -CH&sub2;CHOH&supmin; (Phytosphingosin) oder -CH&sub2;CH&sub2;- (Dihydrosphingosin) bedeuten, und worin x gewöhnlich indem breiten Bereich 7 bis 27, typischer in dem Bereich 10 bis 16, liegt. Es sei bemerkt, daß Sphingosine asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und so verschiedene Stereoisomere möglich sind. Sphingosin/Ceramide von vorwiegend Säugetierquellen sind alle das D-Erythro-Isomere und Phytosphingosin/Phytoceramide das D-D-Erythro-Isomere. Sieben unterscheidbare Gruppen von Ceramiden wurden in Schweine- und menschlicher Epidermis festgestellt. Jede Gruppe besteht aus Molekülen von variierender Fettsäurekettenlänge. Die Strukturen der typischen Hautceramide werden in dem Aufsatz mit dem Titel "Ceramide von Schweine-Epidermis: Struktur-Bestimmung" von P. W. Wertz und D. T. Downing in Journal of Lipid Research, Vol. 24, 1983, Seiten 759 bis 765, beschrieben.
Wegen ihrer Eigenschaften ist es bekannt, Ceramide, Ceramid-Derivate und auch Pseudoceramide (synthetische Moleküle, welche Eigenschaften ähnlich denjenigen von natürlich vorkommenden Ceramiden haben) als Komponenten von Hautpflege-Zusammensetzungen zu verwenden.
Es ist schwierig, Ceramide aus natürlichen Quellen zu extrahieren, und in manchen Fällen ist das erhaltene Produkt für kosmetische Zusammensetzungen nicht geeignet. Ferner sind Ceramide chemisch schwierig und kostspielig zu synthetisieren. Es wurde in der EP 0 097 059 vorgeschlagen, N-[ω-(O-Linoleoyl)-23-cis-dotriacontenoyl] -Sphingosin durch chemische Synthese einer geeigneten Sphingosin-Komponente und durch Verbinden dieser mit einer geeigneten Säure zu synthetisieren.
Der Aufsatz "Formation of Extracellular Sphingolipids by Microorganisms" von H. G. Maister et al. in Appl. Microbiol., Vol. 10, Seiten 401 bis 406, beschreibt ein Verfahren für die Herstellung von Tetraacetylphytosphingosin (TAPS) aus dem F-60-10-passenden Typ des Stammes der Hansenula ciferrii-Hefe. Dieses Verfahren verwendet Glucose als eine Kohlenstoffquelle in einer chargenweise Gärung bei 25ºC. Das Verfahren ist jedoch nicht sehr wirksam, und wenn es auch ausreichendes TAPS für experimentelle Zwecke liefern kann, ist die Ausbeute zu niedrig, um für kommerzielle Zwecke praktikabel zu sein. Das hergestellte TAPS ist das D-D-Erythro-Isomere, das gleiche, wie es in der menschlichen Haut vorkommt.
Die gegenwärtigen Erfinder haben ein modifiziertes Verfahren für die Herstellung von TAPS aus Hansenula ciferrü abgeleitet, das viel wirksamer ist, und welches dann als eine Komponente der kommerziellen Produktion von Phytosphingosin-enthaltendem Ceramid 1 verwendet wird.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Phytosphingosin-enthaltenden Ceramids 1 vor mit der allgemeinen Struktur (1):
worin
R einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, hydroXylierten oder nicht-hydroxylierten aliphatischen Kohlenwasserstoff von 8 bis 28 Kohlenstoffatomen bedeutet; R&sub1; H, einen Phosphat-Rest, einen Sulfat-Rest oder einen Zuckerrest bedeutet;
Z -OH oder ein Epoxy-Sauerstoff ist,
a eine ganze Zahl von 7 bis 50 ist,
b eine ganze Zahl von 10 bis 100 ist,
m 0 oder 1 bedeutet,
x eine ganze Zahl von 12 bis 20 ist,
y eine ganze Zahl von 20 bis 40 ist,
z 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
umfassend:
(a) vordringlich eine Phytosphingosin-Base aus TAPS durch eine Deacetylieruuuigsreaktion, worin das TAPS durch Gärung von Zellen des passenden Stamms vom Typ F-60-10 von Hansenula ciferrii unter Verwendung einer Methode der eingespeisten Charge und einer nicht-vergärbaren Kohlenstoffquelle hergestellt ist; und (b) Zusammenkoppeln der Phytosphingosin-Base und einer Fettsäure/ω-Hydroxyfettsäure-Komponente mit der allgemeinen Struktur (2) über eine Amid-Bindung:
worin
Z -OH oder ein Epoxy-Sauerstoff ist,
a eine ganze Zahl von 7 bis 50 ist,
b eine ganze Zahl von 10 bis 100 ist,
m 0 oder 1 bedeutet,
x eine ganze Zahl von 12 bis 20 ist,
y eine ganze Zahl von 20 bis 40 ist,
z 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
worin die Fettsäure/Hydroxyfettsäure-Komponente mit der allgemeinen Struktur (2) durch Verbinden einer ω-Hydroxyfettsäure der Struktur (3)
HO-(CaHb)-(CHOH)m-(CHOH)-COOH (3)
und einer Fettsäure der allgemeinen Struktur (4)
hergestellt wird, wobei die ω-Hydroxyfettsäure (3) durch ein Verfahren hergestellt wird, welches die Kolbe-Synthese einschließt.
Die vorliegende Erfindung sieht auch ein Verfahren für die Herstellung einer Fettsäure/ω-Hydroxysäure-Komponente vor, mit der allgemeinen Struktur (2):
worin
Z -OH oder ein Epoxy-Sauerstoff ist,
a eine ganze Zahl von 7 bis 50 ist,
b eine ganze Zahl von 10 bis 100 ist,
m 0 oder 1 bedeutet,
x eine ganze Zahl von 12 bis 20 ist,
y eine ganze Zahl von 20 bis 40 ist,
z 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, worin eine ω-Hydroxyfettsäure der Struktur (3)
HO-(CaHb) -(CHOH)m-COOH (3)
an eine Fettsäure der allgemeinen Struktur (4)
gebunden ist, wobei die ω-Hydroxyfettsäure (3) durch ein Verfahren hergestellt wird, welches die Kolbe-Synthese einschließt. Bevorzugterweise wird die Gärung von Hansenula ciferrii zur Herstellung von TAPS bei 30ºC durchgeführt.
Überraschenderweise haben die Erfinder entdeckt, daß Ausbeuten ferner erhöht sind, wenn die Gärung von Hansenula ciferrii in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, ausgewählt aus Ethanol, Methanol und Mischungen derselben. Die Gärung wird daher bevorzugterweise in Anwesenheit von solchen Lösungsmitteln durchgeführt.
In verstärktem Maße wurden Verbesserungen an Ausbeuten bemerkt, wenn die Gärung von Hansenula ciferrii in Anwesenheit eines Surfactants durchgeführt wird.
Beispiele von geeigneten Surfactants sind Tween und Triton. Die Gärung wird daher bevorzugterweise in Gegenwart von solchen Surfactants durchgeführt.
Außerdem wurden Verbesserungen an Ausbeuten bemerkt, wenn die Gärung von Hansenula ciferrii in Gegenwart von ausgewählten Vorstufen, z. B. Palmitinsäure, Serin, und Mischungen derselben, durchgeführt wird. Die Gärung wird daher bevorzugterweise in Gegenwart von solchen Vorstufen durchgeführt.
Bevorzugterweise ist die nicht-gärungsfähige Kohlenstoffquelle Glycerin. Die Verwendung einer nicht-gärungsfähigen Kohlenstoffquelle verbessert die Biomasse-Titer (g Zellen/Liter Gärungsbrühe) und daher die Produktivität der Reaktion (z. B. TAPS/ Liter). TAPS wird geeigneterweise aus den Gärungsprodukten durch Lösungsmittelextraktion extrahiert.
Das Gärungsverfahren produziert eine Mischung von Produkten, nämlich Phytosphingosine mit einigen Sphingosinen von gemischten Kettenlängen. Das Hauptprodukt ist TAPS mit irgendeinem Triacetylphytosphingosin und auch irgendeinem Triacetylsphingosin. Die Produkte sind eine Mischung von gerader und ungerader C&sub1;&sub6;&submin;&sub2;&sub0; Kettenlänge, hauptsächlich geradkettig, jedoch möglicherweise mit einigen verzweigten Kettenprodukten. Das Hauptprodukt ist geradkettiges C&sub1;&sub8;-TAPS.
TAPS kann leicht durch eine geeignete Deacetylierungsreaktion in Phytosphingosin umgewandelt werden, wie dies dem Fachmann wohlbekannt ist, z. B. durch basenkatalysierte Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumhydroxid.
Das über die Gärung erhaltene Phytosphingosin von Hansenula ciferrii wird dann für die Herstellung von Phytosphingosinenthaltendem Ceramid 1 verwendet. Die Verwendung von durch Gärung erhaltenem Phytosphingosin für diese Herstellung ist besonders vorteilhaft für die Verwendung von anderen Quellen von Phytosphingosin (z. B. chemisch synthetisiert), weil das durch Gärung erhaltene Phytosphingosin das D-D-Erythro-Isomere ist, das gleiche, wie es in der menschlichen Haut vorkommt. Andere Methoden der Herstellung von Phytosphingosin liefern eine Mischung von Stereoisomeren, welche vor der Verwendung getrennt sein muß. Demzufolge liefert die Verwendung von durch Gärung erhaltenem Phytosphingosin für die Herstellung von Ceramid 1 eine sehr einfache, kostenwirksame Methode.
α-Hydroxyfettsäuren werden ebenfalls in der Gärungsreaktion hergestellt. Die Säuren werden in einem Bereich der Kettenlängen von etwa C&sub1;&sub6;&submin;&sub2;&sub4; hergestellt. Die Menge der hergestellten Säuren kann durch Variieren der Kohlenstoffquelle gesteuert sein: Es wird aus Glucose mehr hergestellt als aus Glycerin. Die Säuren können getrennt sein und in der Herstellung der Komponente (2) für die Herstellung von Ceramid 1 verwendet werden.
Die Fettsäure/Hydroxyfettsäure-Komponente von Ceramid 1 hat die oben gezeigte allgemeine Struktur (2). Die Komponente (2) kann durch Verestern von ω-Hydroxysäure mit Fettsäure oder Fettsäureacylchlorid hergestellt werden.
Die Synthese von ω-Hydroxyfettsäure von geeigneter Kettenlänge kann beispielsweise durch Anwendung der Kolbe-Synthese bewirkt werden, um die Halbester der zwei Disäuren miteinander zu verbinden, um den Diester einer längerkettigen Disäure herzustellen. Nach Hydrolyse zu dem Halbester kann das Molekül dann reduziert sein, um eine langkettige ω-Hydroxyfettsäure herzustellen. Die zwei verwendeten Disäuren können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise können zwei C&sub1;&sub6;-Disäuren verbunden sein, um eine C&sub3;&sub0;-Säure zu bilden, zwei C&sub1;&sub2;-Disäuren können verbunden sein, um eine C&sub2;&sub2;-Säure zu bilden, etc. Das Reaktionsschema wird in Fig. 4 gezeigt.
Andererseits kann ein Disäurehalbester an eine ω-Hydroxymonocarbonsäure durch Kolbe-Synthese gebunden sein, um eine längerkettige ω-Hydroxysäure herzustellen. Beispielsweise liefern C&sub1;&sub6;-Disäurehalbester und C&sub1;&sub6;-ω-Hydroxymonocarbonsäure C&sub3;&sub0;-ω-Hydroxysäure.
Andererseits können zwei ω-Hydroxyfettsäuren verbunden sein, um ein langkettiges- Diol zu liefern, gefolgt von partieller Oxidation zur Lieferung einer langkettigen ω-Hydroxyfettsäure.
Die langkettige Fettsäure/ω-Hydroxyfettsäure-Komponente (2) von Ceramid 1 kann in einem Zweistufenverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch erstes Verbinden von zwei C&sub1;&sub6;-Di- (dicarbon)-säurehalbestern, gefolgt von Reduktion, um eine C&sub3;&sub0; ω-Hydroxysäure herzustellen und anschließendem Verbinden von Linolsäure-(welche kommerziell verfügbar ist, z. B. abstammend von Pflanzenöl, wie Sonnenblumenölen) durch eine Veresterungsreaktion zur Herstellung der langkettigen Säure. Die Linolsäure ist bevorzugterweise aktiviert, beispielsweise in der Form eines Acylchlorids.
Es ist daher zu ersehen, daß dieses Vorgehen sehr vielseitig ist und die Herstellung eines weiten Bereiches von langkettiger Fettsäure/ω-Hydroxyfettsäure-Komponenten der allgemeinen Struktur (2) ermöglichen kann.
Die Reaktionen der Kolbe-Synthese sind dem Fachmann wohl bekannt, und es werden daher hier keine Details angegeben.
Disäuren werden geeigneterweise durch biochemische Oxidation von Monocarbonfettsäuren erhalten, z. B. unter Verwendung von Candida chloacae, wie dies beispielsweise in der EP 0 341 796 beschrieben ist.
Die Phytosphingosin-Base und die Fettsäure-Komponente/Hydroxyfettsäure (2) können durch chemische oder enzymatische Wege leicht verbunden werden, z. B. unter Verwendung von herkömmlichen N-Acylierungsreaktionen.
Beispielsweise kann eine einfache Amidierungsreaktion durchgeführt werden, möglicherweise säuren- oder basenkatalysiert, oder möglicherweise nicht-katalysiert nach Carboxylgruppen-Aktivierung. Beispielsweise kann die Fettsäure-Komponente in den Methylester umgewandelt sein und unter Vakuum mit Erhitzen mit der Phytosphingosin-Base und dem Natriummethoxid-Katalysator umgesetzt werden. Diese Reaktion wird als klar, einfach und wirksam befunden und liefert eine gute Ausbeute an Produkt, und außerdem erfordert sie nicht die Anwesenheit eines Lösungsmittels.
Die Komponente (2) kann andererseits in der Form des Säurechlorids oder unter Verwendung eines aktivierenden Mittels, wie 2-Chlormethylpyridiumiodid, umgesetzt werden.
Enzymatische Wege sind ebenfalls möglich.
Die Reihenfolge der Reaktionsstufen ist nicht entscheidend.
Beispielsweise kann eine Komponente (2) aus kürzeren Komponenten, wie oben beschrieben, synthetisiert und anschließend mit der Phytosphingosin-Base verbunden werden. Andererseits kann eine ω-Hydroxyfettsäure-Komponente vor der Veresterung der ω-Hydroxylgruppe an die Phytosphingosin-Base gebunden werden.
Es ist offensichtlich, daß die Erfindung die Möglichkeit für die Herstellung eines weiten Bereichs von Phytosphingosinenthaltenden Ceramid 1-Strukturen vorsieht, sowohl identisch mit denjenigen, die in der Natur gefunden werden, und solchen von neuer Struktur.
In einer weiteren Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1, hergestellt nach dem Verfahren der Erfindung, und Derivate davon, vor.
Die Phytosphingosin-enthaltenden Ceramid 1-Strukturen finden in der Behandlung der Haut, des Haars und der Nägel eine besondere Anwendung.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die Erfindung daher eine kosmetische Zusammensetzung, geeignet für das örtliche Aufbringen auf die Haut, das Haar oder die Nägel, umfassend:
(i) eine wirksame Menge von 0,00001 bis 50 Gewichtsprozent eines Phytosphingosin-enthaltenden Ceramids 1 mit der allgemeinen Struktur (1):
worin
R einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, hydroxylierten oder nicht-hydroxylierten aliphatischen Kohlenwasserstoff von 8 bis 28 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R&sub1; H, einen Phosphat-Rest, einen Sulfat-Rest oder einen Zuckerrest bedeutet;
Z -OH oder ein Epoxy-Sauerstoff ist,
a eine ganze Zahl von 7 bis 50 ist,
b eine ganze Zahl von 10 bis 100 ist,
m 0 oder 1 bedeutet,
x eine ganze Zahl von 12 bis 20 ist,
y eine ganze Zahl von 20 bis 40 ist,
z 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, worin das Phytosphingosin-enthaltende Ceramid 1 gemäß der Erfindung synthetisiert ist; und
(ii) einen kosmetisch annehmbaren Träger für das Phytosphingosin-enthaltende Ceramid 1.
Hinsichtlich der Struktur (1) bedeutet die Gruppe R bevorzugterweise eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit von 12 bis 22 Kohlenstoffatomen.
Hinsichtlich der Struktur (1) ist der Wert von "a" bevor zugterweise eine ganze Zahl von 24 bis 30 und der Wert von "b" bevorzugterweise eine ganze Zahl von 44 bis 60.
Die Struktur (4) bedeutet bevorzugterweise einen geradkettigen, gesättigten C&sub1;&sub6;&submin;&sub1;&sub8; Fettsäurerest oder einen geradkettigennur cis-n-6,9 di-ungesättigten C&sub1;&sub6;&submin;&sub1;&sub8; Fettsäurerest.
Spezifische Beispiele dieser Phytosphingosin-enthaltenden Ceramid 1-Strukturen sind diejenigen, welche die nachfolgenden. Strukturen (5) bis (10) aufweisen:
Die Menge des in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung vorhandenen Phytosphingosin-enthaltenden Ceramid 1 beträgt von 0,00001 bis 50 Gewichtsprozent, bevorzugterweise von 0,001 bis 20 Gewichtsprezent, und besonders bevorzugt von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent.

Der kosmetisch geeignete Träger

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält auch einen kosmetisch geeigneten Träger, um als ein Verdünnungsmittel, Dispergiermittel oder Träger für das Phytosphingosin-enthaltende Ceramid 1 zu wirken, um seine Verteilung zu erleichtern, wenn die Zusammensetzung auf die Haut und/oder das Haar aufgebracht wird.
Andere Träger als Wasser können flüssige oder feste Erweichungsmittel, Lösungsmittel, Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel und Pulver einschließen. Beispiele von jedem dieser Trägertypen, die einzeln oder als Mischungen von einem oder mehreren Trägern verwendet werden können, sind folgende:
Erweichungsmittel, wie Stearylalkohol, Glycerinmonoricinoleat, Glycerinmonostearat, Nerzöl, Cetylalkohol, Isopropyliso- - stearat, Stearinsäure, Isobutylpalmitat, Isocetylstearat, Oleylalkohol, Lsopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyloleat, Octadecan-2- ol, Isocetylalkohol, Eicosanylalkohol, Behenylalkohol, Cetylpal mitat, Siliconöle, wie Dimethylpolysiloxan, Di-n-butylsebacat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Butylstearat, Polyethylenglykol, Triethylenglykol, Lanolin, Kakaobutter, Maisöl, Baumwollsamenöl, Talg, Schmalz, Olivenöl, Passionsblumenöl, Palmkernöl, Rapssamenöl, Saflorsamenöl, Abendprimelöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumensamenöl, Avocadoöl, Olivenöl, Sesamsamenöl, Kokosnußöl, Arachisöl, Ricinusöl, acetylierte Lanolinalkohole, Petroleumgallerte, Mineralöl, Butylmyristat, Isostearinsäure, Palmitatsäure, Isopropyllinoleat, Lauryllactat, Myristyllactat, Decyloleat, Myristylmyristat;
Treibmittel, wie Luft, Propan, Butan, Isobutan, Dimethylether, Kohlendioxid, Stickstoffoxydul;
Lösungsmittel, wie Ethylalkohol, Methylenchlorid, Isopropanol, Aceton, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonobutylether, Diethylenglykolmonoethylether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran;
Pulver, wie Kreide, Talk, Fullererde, Kaolin, Stärke, Gummis, kolloidales Siliciumdioxid/Natriumpolyacrylat, Tetraalkyl- und/oder Trialkylarylammoniumsmektite, chemisch modifiziertes Magnesiumaluminiumsilicat, organisch modifizierter Montmorillonit-Ton, hydratisiertes Aluminiumsilicat, pyrogene Kieselsäure, Carboxyvinylpolymeres, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylenglykolmonostearat.
Der kosmetisch geeignete Träger wird gewöhnlich von 10 bis 99 Gewichtsprozent, bevorzugterweise von 50 bis 99 Gewichtsprozent der Emulsion ausmachen, und kann, in der Abwesenheit von anderen kosmetischen Bestandteilen, das Gleichgewicht der Zusammensetzung bilden.

WAHLWEISE HAUTVORTEIL-MATERIALIEN UND KOSMETISCHE ZUSÄTZE

Eine besonders geeignete Form der Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist eine Emulsion, in welchem Fall ein Öl oder ein öliges Material normalerweise vorhanden·sein wird, zusammen mit einem Emulgator, um entweder eine Wasser-in-Öl-Emulsion oder eine Öl-in-Wasser-Emulsion vorzusehen, abhängig zum größten Teil von dem durchschnittlichen hydrophilen-lyophilen Gleichgewicht (HLB) des verwendeten Emulgators.

Öl oder öliges Material

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann gegebenenfalls eines oder mehrere Öle, oder andere Materialien, welche die Eigenschaften eines Öls aufweisen, enthalten.
Beispiele von geeigneten Ölen schließen Mineralöl und Pflanzenöleein, und Ölmaterialien, wie diejenigen, die bereits hierin als Erweichungsmittel vorgeschlagen wurden. Andere Öle oder ölige-Materialien schließen Siliconöle ein, sowohl flüchtige und nicht-flüchtige, wie beispielsweise Polydimethylsiloxane.
Das Öl oder das ölige Material wird, falls für die Zwecke der Bildung einer Emulsion vorhanden, normalerweise bis zu 90 Volumprozent, bevorzugterweise von 10 bis 80 Volumprozent der Zusammensetzung ausmachen.

Emulgator

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch gegebenenfalls einen oder mehrere Emulgatorenenthalten, wobei die Wahl derselben normalerweise bestimmen wird, ob eine Wasser-in- Öl- oder eine Öl-in-Wasser-Emulsion gebildet wird.
Wenn eine Wasser-in-Öl-Emulsion verlangt wird, sollten der gewählte Emulgator oder die Emulgatoren normalerweise einen durchschnittlichen HLB-Wert von 1 bis 6 aufweisen. Wenn eine Öl- in-Wasser-Emulsion verlangt wird, sollten ein ausgewählter Emulgator oder Emulgatoren einen durchschnittlichen HLB-Wert von > 6 aufweisen.
Beispiele von geeigneten Emulgatoren sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt, in welcher der chemische Name des Emulgators zusammen mit einem Beispiel eines kommerziell verfügbaren Handelsnamens und der durchschnittliche HLB-Wert angegeben sind. Tabelle I Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung)
Die vorstehende Liste von Emulgatoren soll nicht beschränkend sein und lediglich ausgewählte Emulgatoren, welche für die Verwendung gemäß der Erfindung geeignet sind, durch Beispiele belegen.
Es ist als sicher anzunehmen, daß zwei oder mehrere Emulgatoren verwendet werden können, falls dies gewünscht wird.
Die Menge an Emulgator oder an Mischungen derselben, die in die Zusammensetzung der Erfindung zu inkorporieren ist, beträgt geeigneterweise von 1 bis 50 Gewichtsprozent, bevorzugterweise von 2 bis 20 Gewichtsprozent, und besonders bevorzugt von 2 bis 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.

Wasser

Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch Wasser enthalten, gewöhnlich bis zu 98 Volumenprozent, bevorzugterweise von 5 his 80 Volumprozent.

Silicon-Surfactant

Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch gegebenenfalls ein Silicon-Surfactant von hohem Molekulargewicht enthalten, wel ches auch als ein Emulgator wirken kann, anstelle von oder zusätzlich zu dem wahlweisen Emulgator bzw. zu den wahlweisen Emulgatoren, die bereits erwähnt wurden.
Das Silicon-Surfactant ist ein Polymeres von hohem Molekulargewicht von Dimethylpolysiloxan mit Polyoxyethylen- und/oder Polyoxypropylen-Seitenketten, das ein Molekulargewicht von 10 000 bis 50 000 besitzt und die nachfolgende Struktur aufweist:
worin jede der Gruppen R' und R" ausgewählt sind aus -H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub8; Alkyl und
e einen Wert von 9 bis 115 hat,
f einen Wert von 0 bis 50 hat,
c einen Wert von 133 bis 673 hat,
d einen Wert von 25 bis 0,25 hat.
Bevorzugterweise ist das Dimethylpolysiloxan-Polymere ein solches, in welchem:
e einen Wert von 10 bis 114 hat,
f einen Wert von 0 bis 49 hat,
c einen Wert von 388 bis 40-2 hat,
d einen Wert von 15 bis 0,75 hat,
eine der Gruppen R' und. R" Lauryl ist, und die andere ein Molekulargewicht von 1000 bis 5000 aufweist.
Ein besonders bevorzugtes Dimethylpolysiloxan-Polymeres ist ein solches, in welchem:
e den Wert 14 hat,
f den Wert 13 hat,
c den Wert 249 hat,
d den Wert 1,25 hat.
Das Dimethylpolysiloxan-Polymere ist geeigneterweise als eine Dispersion in einem flüchtigen Siloxan vorgesehen, wobei die Dispersion beispielsweise von 1 bis 20 Volumprozent des Polymeren und von 80 bis 99 Volumprozent des flüchtigen Siloxans enthält. Idealerweise besteht die Dispersion aus einem Volumen von 10 Volumprozent des Polymeren, dispergiert in dem flüchtigen Siloxan.
Beispiele der flüchtigen Siloxane, in welchen das Polysiloxan-Polymere dispergiert sein kann, schließen Polydimethylsiloxan (Pentameres und/oder Hexameres) ein.
Ein besonders bevorzugtes Silicon-Surfactant ist Cyclomethicon- und Dimethicon-Copolyol, wie die DC 3225C Formulation Aid, verfügbar von DOW CORNING. Ein anderes ist Laurylmethicon- Copolyol, wie DC Q2-5200, ebenfalls von Dow Corning verfügbar. Die Menge an Silicon-Surfactant, wenn in der Zusammensetzung vorhanden, wird normalerweise bis zu 25 Gewichtsprozent, bevorzugterweise von 0,5 bis 15 Gewichtsprozent der Emulsion betragen.

Andere kosmetische Bestandteile

Beispiele von üblichen Bestandteilen, welche gegebenenfalls verwendet werden können, schließen Konservierungsmittel ein, wie p-Hydroxybenzoatester; Antioxidationsmittel, wie Butylhydroxytoluol; Feuchthaltemittel, wie Glycerin, Sorbit, 2-Pyrrolidon-5-carboxylat, Dibutylphthalat, Gelatine, Polyethylen, Glykol, bevorzugterweise PEG 200-600; Puffersubstanzen, wie Milchsäure zusammen mit einer Base, wie Triethanolamin oder Natriumhydroxid; Surfactants, wie Glycerinether und andere Ceramide von synthetischem, tierischem oder pflanzlichem Ursprung; Phospholipide; Wachse, wie Bienenwachs, Ozokerit-Wachs, Paraffinwachs, Pflanzenextrakte, wie Aloe vera, Kornblume, Hamamelis, Holunderblüte, Gurke; Verdickungsmittel; Aktivitätserhöher; Farbstoffe; Parfums; und Sonnenschutzmaterialien, wie ultrafeines Titandioxid und organische Sonnenschutzmittel, wie p-Aminobenzoesäure und Ester derselben, Ethylhexyl-p-methoxycinnamat, 2-Eth oxyethyl-p-methoxycinnamat und Butylmethoxydibenzoylmethan, und Mischungen derselben.
In einer weiteren bevorzugten Zusammensetzung ist das Phytosphingosin-enthaltende Ceramid 1 kombiniert mit üblichen Ceramiden, Pseudoceramiden, Polyolfettsäurepolyestern, Sterinen, insbesöndere Cholesterin, Galaktosyldiacylglycerinen, Glykosphingolipiden, Fettsäuren und Estern derselben, Triglyceriden, Cerebrosid, Phospholipid und anderen dem auf diesem Gebiete tätigen Fachmann wohlbekannten Bestandteilen zur Herstellung einer liposomalen-Dispersion oder einer Zweischicht-Struktur.
Eine bevorzugte Zusammensetzung kann auch in Kombination mit dem Phytosphingosin-enthaltenden Ceramid 1 und wahlweisen obengenannten zusätzlichen Bestandteilen eine organische Säurekomponente enthalten, ausgewählt aus Hydroxycarbonsäuren, Ketocarbonsäuren, Estern derselben und Mischungen derselben.
In noch einer anderen bevorzugten Zusammensetzung ist das Phytosphingosin-enthaltende Ceramid 1 in Squalen oder Squalan, gegebenenfalls zusammen mit herkömmlichen Ceramiden, aufgelöst und mit flüchtigen und nicht-flüchtigen Siliconen zur Herstellung eines wasserfreien oder nahezu wasserfreien Einphasen-Systems formuliert.
Kosmetische Zusätze können das Gleichgewicht der Zusammensetzung bilden.

Verwendung der Zusammensetzung

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist in erster Linie als ein Produkt für die örtliche Anwendung auf die menschliche Haut vorgesehen, insbesondere als ein Mittel zum Reduzieren der Permeabilität von Wasser durch die Haut, insbesondere wenn die Haut trocken oder geschädigt ist, um den Feuchtigkeitsverlust zu verringern und ganz allgemein die Qualität und Flexibilität der Haut zu erhöhen. Die Zusammensetzung kann auch auf Haar und Nägel aufgebracht werden.
Die Zusammensetzung kann deshalb als ein Produkt für das örtliche Aufbringen auf die menschliche Haut zur Behandlung von trockener, Detergens-geschädigter oder alternder Haut verwendet werden.
Bei der Anwendung wird eine kleine Menge der Zusammensetzung, beispielsweise von 1 bis 5 ml auf die blanken Hautflächen aus einem geeigneten Behälter oder Applikator aufgebracht, und, falls notwendig, anschließend verteilt und/oder in die Haut eingerieben, unter Verwendung der Hand oder der Finger oder einer geeigneten Vorrichtung.

PRODUKTFORM UND VERPACKUNG

Die für die örtliche Behandlung der Haut, des Haars oder der Nägel angewandte Zusammensetzung der Erfindung kann als eine Lotion formuliert sein, die eine Viskosität von 4000 bis 10 000 mPas hat, als eine fluide Creme mit einer Viskosität von 10 000 bis 20 000 mPas oder als eine Creme mit einer Viskosität von 20 000 bis 100 000 mPas, oder darüber. Die Zusammensetzung kann in einem geeigneten Behälter verpackt sein, um ihre Viskosität und die beabsichtigte Verwendung durch den Verbraucher passend zu machen.
Beispielsweise kann eine Lotion oder eine fluide Creme verpackt sein in einer Flasche oder in einem Rollkugel-Applikator, in einem Treibmittel-angetriebenen Aerosol-Gerät, oder in einem Behälter, versehen mit einer für den Fingerbetrieb geeigneten Pumpe. Wenn die Zusammensetzung eine Creme ist, kann sie einfach in einer nicht-deformierbaren Flasche oder in einem Quetschbehälter, wie beispielsweise in einer Tube oder in einem Verschlußdeckelgefäß, gelagert werden.
Demzufolge sieht die Erfindung auch einen geschlossenen Behälter vor, enthaltend eine kosmetisch geeignete Zusammensetzung, wie hierin definiert.

BEISPIELE

Die Erfindung wird durch die Erläuterung in den folgenden Beispielen und durch Bezugnahme auf die anliegenden Zeichnungen weiter beschrieben, in welchen:
Fig. 1 ein Flußdiagramm ist, welches die Isolierung und Reinigung von TAPS erläutert;
Die Fig. 2 und 3 sind Kurvenschaubilder der Herstellung von TAPS gegen ansteigende Zellmasse in einem Gärbottich, zeigend, daß die TAPS-Bildung wachstumsverbunden ist, d. h. die Menge an gebildetem TAPS ist direkt proportional zu der Menge der gewachsenen Zellen;
Fig. 4 erläutert die Halbester-Route für die Herstellung der Komponente 2; und
Fig. 5 erläutert schematisch die Produktion von Ceramid 1 durch das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1

Synthese von C&sub2;&sub2;-Hydroxyfettsäure aus Dodecandisäure

Eine Lösung von Dodecandisäure (100 g) in Methanol (400 ml) wurde bei 70ºC mit einer Lösung von Bortrifluorid in Methanol (14%, 70 ml) umgesetzt. Nach 1 Stunde wurde überschüssiges Methanol entfernt und das Disäurediester-Produkt aus Petrolether (60º bis 80º) (200 ml) umkristallisiert. Das Produkt war reiner als 99% und die Ausbeute betrug 95%:
Diester (100 g) wurde mit einem Äquivalent von einem halben Mol von KOH (400 ml, 90. 5 Methanol. Wasser) bei 70ºC während 1- Stunde hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit 1n-HCl-neutralisiert und dann die wässerige Phase durch Filtration entfernt. Das Reaktionsprodukt, bestehend aus Monoester (1/2 saurer Ester), Diester und Disäure, wurde in Petrolether bei 60º bis 80ºC aufgelöst. Disäure wurde als kaum löslich festgestellt und durch Filtration entfernt. Der halbsaure Ester wurde zweimal umkristallisiert, da er von einer Umkristallisation nur 85% rein war. Die Ausbeute an rein gewonnenem Halbsäureester betrug 52%. Das Reaktionsprodukt wurde durch GC- und IR-Spektroskopie analysiert. Die verbleibende Disäure, der Diester und unreiner Halbsäureester wurden zurückgeführt und lie ferten nach einer Rückführung eine Gesamtausbeute von 67%.
Mit reinem verfügbaren Halbsäureester war es möglich, eine Kolbe-Elektrolyse zur Synthetisierung des C&sub2;&sub2;-Dimethylesters zu bewirken.
Eine Lösung von Dodecandisäure-Halbester (10 g in 80 ml Methanol) wurde partiell mit 0,1 Äquivalent an KOH in Wasser (8 ml) neutralisiert. Die resultierende Lösung wurde bei 120 Volt und einem Anfangsstrom von 0,9 Ampere zwischen 2 Platinelektroden von 4 cm · 0,5 cm · 0,1 mm elektrolysiert. Die Elektroden wurden 2 bis 3 mm beiseite gestellt und mit einer in ein Glas verschlossenen Platin-Draht-Verbindung aufgebaut, um sie von dem Reaktionsmedium zu isolieren. Beim Abkühlen auf 0ºC wurde festgestellt, daß das Produkt ausfiel. Die Reaktion wurde 4 bis 6 Stunden lang durchgeführt. Das gesammelte Produkt wurde aus Petrolether bei 60º bis 80º umkristallisiert. Die Endausbeute von C&sub2;&sub2; Diester war in diesem Fall 5 g (Ausbeute 60%, Reinheit 80%).
Mit dem langkettigen verfügbaren Ester ist die nächste Stufe ausgewählt, ein Ende des Moleküls zu reduzieren. Dies wurde durch Partialhydrolyse wie zuvor erreicht, gefolgt von der Reduktion des Ester-Restes unter Verwendung von Lithiumborhydrid.
C&sub2;&sub2;-Diester (1 g) wurde zu Beginn mit einem halben Moläquivalent KOH in Methanol/Wasser 90. 10 (50 ml) bei 70ºC umgesetzt. Der Halbsäureester wurde wie zuvor gereinigt. Die Ausbeute an isoliertem Halbsäureester betrug 300 mg (80% rein, Gesamtausbeute 31%).
Der erhaltene Halbester wurde in trockenem Diethylether (5 ml) aufgelöst und mit 1 Moläquivalent Lithiumborhydrid in trockenem Diethylether (5 ml, 10% Gew./Vol.) umgesetzt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von 1n-HCl (2 ml) unterbrochen. Diethylether wurde entfernt und das Produkt mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die Rohmischung wurde in Ethanol (5 ml, 60ºC) aufgelöst und Wasser zugegeben, bis eine Trübung vorhanden war. Das C&sub2;&sub2;-Produkt kristallisierte aus und wurde abfiltriert. GCMS dieses Produkts zeigte, daß es überwiegend ω-Hydroxy-C&sub2;&sub2;-säure war. Die Reinheit durch GC war 74% bis 84%. C¹³ und H¹ NMR bestätigten die Authentizität des Produkts.

Beispiel 2

Synthese von Phytosphingosin-enthaltendem Ceramid 1

Herstellung von Phytosphingosin

Die Hefe Hansenula (Pichia) ciferrii (passender Typ F-60-10), erhalten aus den Northern Regional Research Labs, Peoria, Illinois, USA, wurde unter geeigneten Bedingungen gezüchget. Ein 1-% Vol./Vol.-Impfmaterial wurde zu dem Gärbottich zugesetzt (Verarbeitungsvolumen 3,5 l), enthaltend ein Wachstumsmedium, umfassend:
Glycerin, 30 gl&supmin;¹, ; KH&sub2;PO&sub4;, 6,4 gl&supmin;¹ ; (NH&sub4;)&sub2;HPO&sub4;, 4 gl; und Na&sub2;SO&sub4;, 1,5 gl&supmin;¹; zusammen mit den Spurennährstoffen Pantothenat, 6 mgl&supmin;¹ ; Thiamin, 8 mgl&supmin;¹; Nicotinsäure, 30 mgl&supmin;¹; Pyridoxin, 20 mgl&supmin;¹ und Biotin, 100 ugl&supmin;¹ Außerdem war irgendein Hefeextrakt verlangt, insbesondere um das Zellwachstum während der ausgedehnten Gärungsversuche aufrechtzuerhalten. Typischerweise wurden 3 gl&supmin;¹ Hefeextrakt zugegeben.
Die Gärung wurde bei 30ºC mit 0,5 Vol./Vol./min zugeführter Luft durchgeführt. Die Gärung war durch die Bildung von reichlichem Schaum gekennzeichnet, der durch den Zusatz von Antischaum und/oder durch die Verwendung eines niedrigeren Gärungsabbauvolumens bekämpft wurde. Der Verlauf der Gärung wurde kontinuierlich durch Gasanalyse überwacht und auch durch GLC-Analyse von zeitlich bemessenen Proben für das verbleibende Glycerin und das Tetraacetylphytospingosin (TAPS) und andere hergestellte Metaboliten. Zusätzliches Glycerin wurde in Intervallen zugegeben, wie dies durch Gasanalyse angezeigt wird, um so das Wachstum aufrechtzuerhalten und eine so hohe Biomassen-Konzentration wie möglich (größer als oder gleich wie 50 bis 55 gdw l&supmin;¹) herzustellen.
Sobald diese hohen Biomasse-Konzentrationen erreicht waren, wurde die Brühe bei 3500 UpM bei 10ºC oder 20ºC zentrifugiert und die Zellkügelchen gefriergetrocknet, um so die Lösungsmittel-Extraktion zu erleichtern.

Isolierung und Reinigung von TAPS

Die gefriergetrockneten Zellen wurden mit MeOH/EtOAc (l/l, Vol./Vol.) bei 60ºC gemahlen und anschließend filtriert, und diese Extraktion und Filtration wiederholt. (85% des TAPS wurden in der ersten Extraktion gewonnen.) Die vereinigten Filtrate wurde unter vermindertem Druck zur Herstellung eines rohen Feststoffextrakts eingedampft (30 g von 174 gd Zellen, äquivalent zu 690 gw Zellen). Dieser feste Extrakt wurde in heißem EtOAc (0,5 l) wiederaufgelöst und mit 0,5 l Wasser zerteilt, um so wasserlösliche Verunreinigungen zu entfernen; diese umfassen einen Zucker, wahrscheinlich Xylit, in großen Mengen. Die EtOAc- Phase wurde zur Trockene eingedampft, um 16,9 g Lipid-Extrakt herzustellen, enthaltend α-HPA, Cholesterin und Ergosterin als Stoffwechsel-Nebenprodukte, plus große Mengen an Silicon-Antischaum, mitgerissen aus der Gärung.
Gegebenenfalls könnte auch die überstehende Gärungsflüssigkeit (2,69 l) mit EtOAc (2,5 l) extrahiert werden, um 1,49 g Lipidextrakt mit einer ähnlichen TAPS-Zusammensetzung zu derjenigen des Zellextrakts, herzustellen.
Diese Extrakte könnten kombiniert und aufgelöst in 75 ml warmem Leichtpetroleum (60º bis 80ºC) und an einer Säule von 100 g 70 bis 230-maschigem Kieselgel chromatographiert werden. Die Elution mit mehr Petroleum (400 ml) wäscht den Antischaum aus. DieElution mit Leichtpetroleum - 30% Diethylether (800 ml) entfernte das α-HPA und Sterine, und dann abschließend Leichtpetroleum - 60% Diethylether (1, 2 l) eluiert mit dem TAPS in 94% iger Ausbeute und über 95%iger Reinheit. Phytosphingosine mit variierenden Seitenketten, irgendein Triacetylsphingosin und auch irgendein Triacetylphytosphingosin waren ebenfalls vorhanden.
Die Isolierung und Reinigung von TAPS wird in Fig. 1 erläutert. Die TAPS-Produktion ist graphisch in den Fig. 2 und 3 erläutert, einschließend Ergebnisse für Glycerin- und Glucose- Kohlenstoffquellen. Die Fig. 3 gibt Ergebnisse unter Verwendung von nur Glycerin an, und zeigt, daß die Menge an gebildetem TAPS direkt proportional zu der Menge der gewachsenen Zellen ist.
Das beschriebene Verfahren ist viel wirksamer als Verfahren des Standes der Technik. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen II und III angegeben. Tabelle II Vergleich des Standes der Technik (Bester Fall) & vorhandene TAPS-Gärungen
* Schließt 65 h Nach-Gärung-Inkubation aus, benötigt zur Erleichterung der Extraktion von TAPS, sonst 2,25 mg l&supmin;¹ h&supmin;¹. Tabelle III TAPS-Gärungsproduktivitäten

Deacetylierung

0,9 g TAPS wurden mit 1 g KOH in Ethanol/Wasser (9/l, Vol./Vol.) (20 ml) für 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das erzeugte Phytosphingäsin in Diethylether Glc extrahiert und die NMR-Analyse zeigte, daß das Phytosphingosin in 95%iger Reinheit bei einer Ausbeute von 81% erhalten worden war.

Verbinden von Phytosphingosin mit Komponente (2)

Das wie oben hergestellte Phytosphingosin wurde an eine Fettsäure/ω-Hydroxyfettsäure-Komponente (2) angehängt. Die Komponente (2) war über eine Esterbildung synthetisiert. Ein breiter Bereich von Typen der Komponente (2) ist möglich, wobei langkettige Rydroxysäuren wie in Beispiel 1 erhalten werden. Für die Erleichterung der Analyse des endgültigen Phytosphingosin-enthaltenden Ceramid 1-Produkts wurde in diesem Beispiel ein Ceramid synthetisiert, worin die Komponente (2) aus Decanoylchlorid und 12-Hydroxydodecansäure hergestellt worden war, um einen C&sub1;&sub0;C&sub1;&sub2; Säureester zu liefern.
12-Hydroxydodecansäure (2,5 g) wurde in Benzin bei 60º bis 80º (25 ml) aufgelöst und zu dieser Lösung wurden Decanoylchlorid (2,2 g) und Pyridin (1 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion abgebrochen. Die Mischung wurde durch basisches Aluminiumoxid II (45 g) geleitet, welches irgendwelche zurückbleibendekürzerkettige Reaktionsteilnehmer entfernte. Das Aluminiumoxid wurde mit Diethylether gewaschen. 1,5 g des Produkts (99% durch GC) wurde gewonnen (Ausbeute 35%). Die Bestätigung der Struktur erfolgte durch GCMS, was völlig übereinstimmend mit den erwarteten Ionenzerteilungsmustern für den C&sub1;&sub0;C&sub1;&sub2; Ester war.
Der C&sub1;&sub0;C&sub1;&sub2; Säureester (5 mg) wurde in Dichlormethan (0,5 ml) zusammen mit Phytosphingosin (4 mg) und 2-Chlormethylpyridiumiodid (4 mg) aufgelöst. Zu dieser Mischung wurden 5 ul. Triethylamin zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gelassen und anschließend dreimal mit Wasser (5 ml) gewaschen. Die Dichlormethan-Schicht wurde über einem 4A-Molekularsieb getrocknet und bis zur Trockene verdampft. Der Rest im Gewicht von 9,7 mg von weißem Gerbpulver wurde durch GCMS analysiert. Ausbeute 115%, Reinheit 85% durch GC. Das Hauptprodukt war das C&sub1;&sub0;C&sub1;&sub2; Ceramid 1, wie dies durch GCMS-Ionenzerteilungsmuster bewiesen wurde.

Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert eine Wasser-in-Öl-Emulsion von hochdisperser Phase gemäß der Erfindung.
Eine Wasser-in-Öl-Emulsion von hochdisperser Phase wurde mit der folgenden Formulierung hergestellt:
% Gew./Gew.
Vollständig hydriertes Kokosnußöl ............... 3,9
Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 mit der Struktur (5) ............................ 0,1
Brij 92 Brij 92 ist Polyoxyethylen-(2)-oleylether.. 5
Bentone 38 ...................................... 0,5
Konservierungsmittel ........................... 0,3
MgSO&sub4; · 7H&sub2;O ...................................... 0,3
Butyliertes Hydroxytoluol ....................... 0,01
Parfum .......................................... q.s.
Wasser ....................................... ad 100

Beispiel 4

Dieses Beispiel erläutert eine Wasser-in-Öl-Emulsion von hochdisperser Phase gemäß der Erfindung, in welcher die Formulierung von Beispiel 3 hergestellt wurde, jedoch mit den folgenden Änderungen:
(i) Flüssiges Paraffin ersetzte das vollständig hydrierte Kokosnußöl, und
(ii) das Phytosphingosin-enthaltende Ceramid 1 hatte die Strutur (6).

Beispiel 5

Dieses Beispiel erläutert eine Öl-in-Wasser-Cremeemulsion mit der folgenden Formulierung:
% Gew./Gew.
Mineralöl ..................................... 4
Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 mit der Struktur (7) .......................... 0,1
Brij 56 Brij 56 ist Cetylalkohol POE (10)...4
Alfol 16RD Alfol 16RD ist Cetylalkohol.... 4
Triethanolamin .................................. 0,75
Butan-1,3-diol .................................. 3
Xanthangummi .................................. 0,3
Konservierungsmittel ............................ 0,4
Parfum .......................................... q.s.
Butyliertes Hydroxytoluor ....................... 0; 01
Wasser ........................................ ad 100

Beispiel 6

Dieses Beispiel-erläütert eine alkoholische Lotion. Die Lotion hatte die folgende Formulierung:
% Gew./Gew.
Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 mit der Struktur (8) .......................... 0,2
Ethanol ......................................... 40
Parfum .......................................... q.s.
Butyliertes Hydroxytoluol ....................... 0,01
Wasser ........................................ ad 100

Beispiel 7

Dieses Beispiel erläutert eine alkoholische Lotion. Die Lotion hatte die folgende Formulierung:
% Gew./Gew.
Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 mit der Struktur (9) ............................ 0,2
Dimethylsulfoxid ................................ 10
Ethanol ....................................... 40
Antioxidationsmittel ............................ 0,1
Parfum ........................................., q.s.
Wasser .........................................ad 100

Beispiel 8

Die folgende Zusammensetzung gemäß der Erfindung bedeutet eine Lotion, welche in der Behandlung von trockener oder alternder Haut angewendet werden kann:
% Gew./Gew.
Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 mit der Struktur (10) ........................... 1,0
Sphingosin-enthaltendes Ceramid ................. 0,5
Parfum ......................................... 0,1
Hydroxyethylcellulose ........................... 0,4
Absolutes Ethanol ............................... 25
p-Methylbenzoat ................................. 0,2
Sterilisertes entmineralisiertes Wasser ........ ad 100

Beispiel 9

Die folgenden Zusammensetzungen gemäß der Erfindung bedeuten Lotionen, welche in der Behandlung von trockener oder alternder Haut angewendet werden können:
% Gew./Gew.
Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 mit der Struktur (5) ............................ 0,08
Pseudoceramid ................................... 0,15
Ethanol ......................................... 10
Parfum .......................................... 0,5
Destilliertes Wasser ......................... ad 100

Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert eine Wasser-in-Öl-Emulsion von hochdisperser Phase gemäß der Erfindung.
Eine Wasser-in-Öl-Emulsion von hochdisperser Phase wurde mit der folgenden Formulierung hergestellt:
- % Gew./Gew.
Vollständig hydriertes Kokosnußöl ............... 3,9
Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 mit der Struktur (6) ............................ 0,1
Brij 92 Brij 92 ist Polyoxyethylen-(2)-oleylether ... 5
Bentone 38 ...................................... 0,5
Konservierungsmittel ............................ 0,3
MgSO&sub4; · 7H&sub2;O ...................................... 0,3
Butyliertes Hydroxytoluol ....................... 0,01
Parfum .......................................... q.s.
Wasser ......................................... ad 100

Beispiel 11

Dieses Beispiel erläutert auch eine Wasser-in-Öl-Emulsion von hochdisperser Phase gemäß der Erfindung, in welcher die For-4- mulierung von Beispiel 3 hergestellt wurde, jedoch mit den folgenden Änderungen:
(i) Flüssiges Paraffin ersetzte das vollständig hydrierte Kokosnußöl, und
(ii) das Phytosphingosin-enthaltende Ceramid 1 hatte die Struktur (6).

Beispiel 12

Dieses Beispiel erläutert eine Öl-in-Wasser-Cremeemulsion mit der folgenden Formulierung:
% Gew./Gew.
Mineralöl ....................................... 4
Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 mit der Struktur (7) ............................ 0,05
Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 mit der Struktur (8) ............................ 0,05
Brij 56 Brij 56 ist Cetylalkohol POE (10) ...4
Alfol 16RD Alfol 16RD ist Cetylalkohol ... 4
Triethanolamin .................................. 0,75
Butan-1,3-diol .................................. 3
Xanthangummi .................................... 0,3
Konservierungsmittel ............................ 0,4
Parfum .......................................... q.s.
Butyliertes Hydroxytoluol ....................... 0,01
Wasser ......................................... ad 100

Beispiel 13

Dieses Beispiel erläutert eine alkoholische Lotion, enthaltend ein Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 der Erfindung.
Die Lotion hatte die folgende Formulierung:
% Gew./Gew.
Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 mit der Struktur (9) ............................ 0,2
Ethanol ......................................... 40
Parfum .......................................... q.s.
Butyliertes Hydroxytoluol ....................... 0,01
Wasser ......................................... ad 100

Beispiel 14

Dieses Beispiel erläutert eine alkoholische Lotion, welche für das Auftragen auf Nägel geeignet ist.
Die Lotion hatte die folgende Formulierung:
% Gew./Gew.
Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 mit der Struktur (10) ........................... 0,2
Dimethylsulfoxid ................................ 10
Ethanol ......................................... 40
Antioxidationsmittel ............................ 0,1
Parfum ......................................... q.s.
Wasser ......................................... ad 100

Beispiel 15

Die folgende Zusammensetzung gemäß der Erfindung bedeutet eine Lotion, welche in der Behandlung von trockenem, schwer zu handhabendem Haar angewendet werden kann.
% Gew./Gew.
Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 mit der Struktur (9) ............................ 1,0
Pseudoceramid ................................... 0,5
Parfum .......................................... 0,1
Hydroxyethylcellulose ........................... 0,4
Absolutes Ethanol ............................... 25
p-Methylbenzoat ................................. 0,2
Sterilisiertes entmineralisiertes Wasser ....... ad 100

Beispiel 16

Die folgenden Zusammensetzungen gemäß der Erfindung bedeuten Lotionen, welche in der Behandlung von trockener Haut, Haar oder Nägeln angewendet werden können.
% Gew./Gew.
Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 mit der Struktur (10) ........................... 0,08
Ethanol ......................................... 10
Parfum .......................................... 0,5
Destilliertes Wasser .......................... ad 100

Beispiel 17

Vergleichsbeispiel A

In vitro-Wirksamkeitsuntersuchungen - Wasserdampf-Transmissionsrate (WDTR)

C&sub3;&sub0;-Linol-Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 (Struktur 5) wurde gemäß der Erfindung hergestellt. Die Reduktion in der Wasserpermeabilität durch "Acetate Plus"-Membranen (von Micron Separation Inc. mit 25 mm Durchmesser und 5 um Porengrösse) mit folgender örtlicher Anwendung einer Zusammensetzung, enthaltend C&sub3;&sub0;-Linol-Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid, wurde durch in vitro-Messung der Wasserdampf-Transmissionsrate (WDTR) unter Verwendung eines ähnlichen Systems zu dem Blank et al. (J. Invest Dermatol. 18, (1952) 433-440) beschriebenen, bestimmt.
Das C&sub3;&sub0;-Linol-Phytosphingosin-enthaltende Ceramid wurde in einer Öl-in-Wasser-Emulsion, enthaltend Cholesterin, Stearinsäure und Natriumstearat (1 : 2 : 0,7 : 0,3 Gewichtsprozent) zusammen mit Glycerin (1%) (Beispiel 17) formuliert und mit einer identischen Emulsion verglichen, mit der Ausnahme, daß C&sub3;&sub0;-Linoleoyl-Phytosphingosin-enthaltendes Ceramid 1 durch Cholesterin (d. h. Cholesterin. Stearinsäure und Natriumstearat 3 : 0,7. 0,3 Gewichtsprozent plus Glycerin 1%) (Vergleichsbeispiel A), ersetzt wurde.
Angenähert 15 mg von jeder wässerigen Formulierung wurden auf die Membran aufgebracht und trocknen gelassen. Die Membranen wurden gewogen, und Mengen an aufgetragenen Formulierungen danach eingestellt, um sicherzustellen, daß vergleichbare Mengen an Material auf jede Membran aufgebracht werden. Die Versuche wurden in dreifacher Ausfertigung durchgeführt.
Membranen mit und ohne aufgebrachtes Produkt werden dann auf die WDTR-Zellen mit Wasser in den Behältern der Zellen aufgebracht, gewogen und in einem Exsikkator 20 Stunden lang pläziert. Die Rate und die Menge an Wasserverlust werden dann aus der Änderung im Gewicht der Diffusionszellen bestimmt. Die Barriere-Wirksamkeit wird demonstriert durch den Unterschied im Gewichtsverlust der behandelten und nichtbehandelten Membranen, beschrieben als eine Prozentsatz-Verbesserung der Barriere-Wirksamkeit.
Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle IV gezeigt. Tabelle IV

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung eines Phytosphingosin-enthaltenden Ceramids 1 mit der allgemeinen Struktur (1):

worin

R einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, hydroxylierten oder nicht-hydroxylierten aliphatischen Kohlenwasserstoff von 8 bis 28 Kohlenstoffatomen bedeutet;

R&sub1; H, einen Phosphat-Rest, einen Sulfat-Rest oder einen Zuckerrest bedeutet;

Z -OH oder ein Epoxy-Sauerstoff ist,

a eine ganze Zahl von 7 bis 50 ist,

b eine ganze Zahl von 10 bis 100 ist,

m 0 oder 1 bedeutet,

x eine ganze Zahl von 12 bis 20 ist,

y eine ganze Zahl von 20 bis 40 ist,

z 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, umfassend:

(a) vordringlich eine Phytosphingosin-Base aus TAPS durch eine Deacetylierungsreaktion, worin das TAPS durch Gärung von Zellen des passenden Stamms vom Typ F-60-10 von Hansenula ciferrii unter Verwendung einer Methode der eingespeisten Charge und einer nicht-vergärbaren Kohlenstoffquelle hergestellt ist; und

(b) Zusammenkoppeln der Phytosphingosin-Base und einer Fettsäure/ω-Hydroxyfettsäure-Komponente mit der allgemeinen Struktur (2) über eine Amid-Bindung:

worin

Z -OH oder ein Epoxy-Sauerstoff ist,

a eine ganze Zahl von 7 bis 50 ist,

b eine ganze Zahl von 10 bis 100 ist,

m 0 oder 1 bedeutet,

x eine ganze Zahl von 12 bis 20 ist,

y eine ganze Zahl von 20 bis 40 ist,

z 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, worin die Fettsäure/Hydroxyfettsäure-Komponente mit der allgemeinen Struktur (2) durch Verbinden einer ω-Hydroxyfettsäure der Struktur (3-)

HO-(CaHb)-(CHOH)m-COOH (3)

und einer Fettsäure der allgemeinen Struktur (4)

hergestellt wird, wobei die ω-Hydroxyfettsäure (3) durch ein Verfahren hergestellt wird, welches die Kolbe-Synthese einschließt.

2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin die Gärung der Zellen des passenden Stamms vom Typ F-60-10 von Hansenula ciferrii (Stu- - fe (a)) in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, ausgewählt aus Ethanol, Methanol und Mischungen derselben.

3. Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin die Gärung der Zellen des passenden Stamms vom Typ F-60-10 von Hansenula ciferrii in Gegenwart eines Surfactants durchgeführt wird.

4. Ein Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Gärung der Zellen des pässenden Stamms vom Typ F-60-10 von Hansenula ciferrii unte Verwendung der nicht-vergärbaren Kohlenstoffquelle Glycerin durchgeführt wird.

5. Ein Verfahren nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, worin die Gärung der Zellen des passenden Stamms vom Typ F-60-10 von Hansenula ciferrii in Gegenwart eines Prekursors, ausgewählt aus Palmitinsäure, Serin und Mischungen derselben, durchgeführt wird.

6. Ein Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Gärung der Zellen des passenden Stamms vom Typ F-60-10 von Hansenula ciferrii bei 30ºC durchgeführt wird.

7. Ein Verfahren nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, worin die Phytosphingosin-Base und die Komponente (2) durch chemische oder enzymatische Wege verbunden sind.

8. Ein Verfahren zur Herstellung einer Fettsäure/ω-Hydroxyfettsäure-Komponente der allgemeinen Struktur (2):

worin

Z -OH oder ein Epoxy-Sauerstoff ist,

a eine ganze Zahl von 7 bis 50 ist,

b eine ganze Zahl von 10 bis 100 ist,

m 0 oder 1 bedeutet,

x eine ganze Zahl von 12 bis 20 ist, y eine ganze Zahl von 20 bis 40 ist,

z 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, worin eine ω-Hydroxyfettsäure der Struktur (3):

HO-(CaHb)-(CHOH)m-COOH (3)

mit einer Fettsäure der allgemeinen Struktur (4):

verbunden ist, wobei die ω-Hydroxyfettsäure (3) durch ein Verfahren hergestellt worden ist, welches die Kolbe-Synthese ein- schließt.

9. Eine kosmetische Zusammensetzung, geeignet für die örtliche Anwendung auf der Haut, den Haaren oder den Nägeln, enthaltend:

(i) Eine wirksame Menge von 0,00001 bis 50 Gewichtsprozent eines Phytosphingosin-enthaltenden Ceramids 1, hergestellt durch das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7; und

(ii) einen kosmetisch annehmbaren Träger für das Phytosphingosinenthaltende Ceramid 1.

10. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 9, in welcher das Phytosphingosin-enthaltende Ceramid 1 von 0,01 bis 20 Gewichtspro zent der Zusammensetzung ausmacht.

11. Eine Zusammensetzung nach den Ansprüchen 9 oder 10, welche ferner ein Surfactant enthält.

12. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 11, in welcher das Surfactant ein Glycerinether ist.

13. Eine Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 12, welcher ferner ein Sphingosin-enthaltendes Ceramid enthält.

14. Eine Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 13, welche ferner ein Pseudoceramid enthält.

15. Eine Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 14, welche eine liposomale Dispersion einschließt, enthaltend das Phytosphingosin-enthaltende Ceramid 1.

16. Eine Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 15, welche ferner ein Lösungsmittel für das Phytosphingosin-enthaltende Ceramid 1 enthält, ausgewählt aus Squalen, Squalan und Mischungen derselben.

17. Eine Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 16, welche ferner ein Silicon enthält, ausgewählt aus flüchtigen Siliconen, nicht-flüchtigen Siliconen und Mischungen derselben.

18. Eine Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 17 für die Verwendung in der örtlichen Behandlung von trockener, alternder oder Detergens-geschädigter menschlicher Haut oder des Haars.

19. Die kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 17 in der örtlichen Behandlung von trockener, alternder oder Detergens-geschädigter menschlicher Haut oder des Haars.