DE69220679T2 - Antibakterielles mittel und behandlung von gegenständen mit diesem - Google Patents
Antibakterielles mittel und behandlung von gegenständen mit diesemInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft antimikrobielle Mittel und ein Verfahren zur Behandlung von Produkten damit. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue antimikrobielle Mittel mit ausgezeichneter antimikrobieller Aktivität gegen eine breite Auswahl an Mikroorganismen und ein Verfahren zur sicheren Behandlung verschiedener Produkte, z.B. Lebensmittel, Medikamente und ähnliche mit einem solchen Mittel.
- Es ist bekannt, daß Lactoferrin ein natürliches Eisenbindendes Protein ist, das in vivo vorkommt, z.B. in Tränenflüssigkeit, Speichel, periphärem Blut, Milch und ähnlichem und daß es antimikrobielle Aktivität gegen verschiedene schädliche Mikroorganismen aufweist, die zur Gattung von Escherichia, Candida, Clostridium und ähnlichen gehört (Journal of Pediatrics, Vol. 94, Seite 1, 1979). Es ist auch bekannt, daß Lactoferrin antimikrobielle Aktivität in einer Konzentration von 0,5 bis 30 mg/ml gegen Mikroorganismen aufweist, die zur Gattung Staphylococcus und Enterococcus (Nonnecke, B.J. und Smith, K.L.: Journal of Dairy Science, Vol. 67, Seite 606, 1984) gehören.
- Auf der anderen Seite sind eine Anzahl von Erfindungen für Peptide mit antimikrobieller Aktivität gegen verschiedene Mikroorganismen bekannt. Einige Beispiele solcher Peptide sind: Phosphonotripeptid (japanische ungeprüfte Patentanmeldung Gazette Nr. 57(1982)-106689), Phosphonodipeptidderivate (japanische ungeprüfte Patentanmeldung Gazette Nr. 58(1983)-13594) und cyclische Peptidderivate (japanische ungeprüfte Patentanmeldung Gazette Nr. 58(1983)-213744), welche wirksam sind gegen grampositive und gramnegative Bakterien; Peptide mit antimikrobiellen und antiviralen Aktivitäten (japanische ungeprüfte Patentanmeldung Gazette Nr. 59(1984)-51247); Polpeptide, die wirksam gegen Hefe sind (japanische ungeprüfte Patentanmeldung Gazette Nr. 60(1985)-130599); Glycopeptidderivate, die wirksam sind gegen grampositive Bakterien (japanische ungeprüfte Patentanmeldung Gazette Nr. 60(1985)-172998, 61(1986)251699, 63(1988)-44598); Oligopeptide, die wirksam sind gegen grampositive Bakterien (japanische ungeprüfte Patentanmeldung Gazette Nr. 62(1987)- 22798); Peptidantibiotika (japanische ungeprüfte Patentanmeldung Gazette Nr. 62(1987)-51697, 63(1988)-17897); antimikrobielle Peptide, die aus Blutzellen von Tachypleus tridentalus aus Nordamerika gewonnen wurden (japanische ungeprüfte Patentanmeldung Gazette Nr. Heisei 2(1990)-53799); antimikrobielle Peptide, die aus Hämolymphe von Bienen isoliert wurden (japanische ungeprüfte Patentanmeldung (gemäß PCT-Weg) Gazette Nr. Heisei 2(1990)-500084) und ähnliche.
- Die Erfinder dieser Erfindung beabsichtigten nützliche Substanzen zu isolieren, welche keine unerwünschten Nebenwirkungen (z.B. Antigenizität) aufweisen und welche sowohl Hitzewiderstandsfähigkeit als auch potente antimikrobielle Aktivität aufweisen, aus der Natur mit annehmbaren Kosten, und haben herausgefunden, daß Hydrolysate von Lactoferrin, die durch Säure oder Enzymhydrolyse von Säugerlactoferrin, Apo-Lactoferrin und/oder Metallchelat- bildendem Lactoferrin (hierin werden sie im folgenden als Lactoferrine bezeichnet) stärker potente Hitzewiderstandsfähigkeit und antimikrobielle Aktivität haben als nicht hydrolysierte Lactoferrine, für welche eine Patentanmeldung eingereicht wurde (japanische Patentanmeldung Nr. Heisei 3(1991)-171736).
- Weiterhin haben die Erfinder dieser Erfindung früher eine Anzahl von Peptiden gefunden, die von den Lactoferrinen stammen, welche keine Nebenwirkungen (z.B. Antigenizität) haben und welche sowohl Hitzewiderstandsfähigkeit als auch potente antimikrobielle Aktivität aufweisen, z.B. antimikrobielle Peptide mit 20 Aminosäureresten (japanische Patentanmeldung Nr. Heisei 3(1991)-186260), antimikrobielle Peptide mit 11 Aminosäureresten (japanische Patentanmeldung Nr. Heisei 3(1991)-48196), antimikrobielle Peptide mit 6 Aminosäureresten (japanische Patentanmeldung Nr. Heisei 3(1991)-94492), antimikrobielle Peptide mit 5 Aminosäureresten (japanische Patentanmeldung Nr. Heisei 39(1991)-94493) und antimikrobielle Peptide mit 3 bis 6 Aminosäureresten (japanische Patentanmeldung Nr. Heisei 3(1991)-94494), für welche Patentanmeldungen eingereicht worden sind.
- Hierzu wurden verschiedene Studien durchgeführt, um die antimikrobielle Aktivität von Lactoferrin zu erhöhen und IgA und Glycopeptide sind als die Hilfsstoffe zur Erhöhung einer solchen physiologischen Aktivität bekannt. Es gibt viele Berichte darüber, z.B. ein Verfahren zur Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität von Lactoferrin durch gleichzeitiges Vorhandensein von Lysozym damit (japanische ungeprüfte Patentanmeldung Gazette Nr. 62(1987)-249931), ein Verfahren zur Steigerung von antimikrobieller Aktivität von Lactoferrin durch gleichzeitiges Vorhandensein von sekretorischem IgA damit (Stephens, S. et al.: Immunology; Vol. 41, Seite 597, 1980) usw. Weiterhin berichten Spick et al., daß Lactoferrin eine Aktivität hat, um Bakterien vom Anlagern an eine Schleimmembran abzuhalten und daß diese Aktivität gesteigert wird durch gleichzeitiges Vorhandensein von Lysozym oder Glycopeptiden (Edit. William, A.F. und Baum, J.D.: "Human Milk Banking", Nestle Nutrition Workshop Series, Vol. 5, Seite 133, veröffentlicht durch Raven Press Books, Ltd.).
- Die Wirksamkeit von gemeinsamer Verwendung von Lactoferrin und Antibiotika war auch untersucht worden und Cephem- Antibiotika (Miyazaki, S. et al.: Chemotherapy, Vol. 39, Seite 829, 1991), β-Lactam-Antibiotika (japanische ungeprüfte Patentanmeldung Gazette Nr. Heisei 1-319463) und ähnliche sind bekannt als Antibiotika, welche antimikrobielle Aktivität durch kombinierte Verwendung mit Lactoferrin steigern können.
- Jedoch gab es keine Studie über die Wirksamkeit von gemeinsamer Verwendung von antimikrobiellen Peptiden, die von Lactoferrinen abgeleitet sind und spezifischen Verbindungen und/oder Antibiotika und folglich gab es keine antimikrobiellen Mittel, die solche Verbindungen als ihre wirkungsvollen Bestandteile enthalten. Weiterhin gab es keinen Versuch verschiedene Gegenstände wie etwa Lebensmittel, Arzneimittel und ähnliche mit so einem Mittel zu behandeln.
- Die vorliegende Erfindung wurde unter dem oben erwähnten Hintergrund gemacht. Deshalb ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, antimikrobielle Mittel zur Verfügung zu stellen, welche erhöhte antimikrobielle Aktivität aufweisen durch gemeinsame Verwendung von Lactoferrin abgeleiteten antimikrobiellen Peptiden, welche früher durch die Erfinder erfunden wurden und spezifischen Verbindungen und/oder Antibiotika.
- Um den Gegenstand zu verwirklichen, stellt diese Erfindung antimikrobielle Mittel zur Verfügung, welche als ihre wirksamen Bestandteile beinhalten: (A) eine oder mehrere antimikrobielle Peptide, die von Lactoferrinen abgeleitet sind; und (B) eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Metallchelat-bildenden Proteinen, Tocopherol, Cyclodextrin, Glycerinfettsäureester, Alkohol, EDTA oder einem Salz davon, Ascorbinsäure oder einem Salz davon, Zitronensäure oder einem Salz davon, Polyphosphorsäure oder einem Salz davon, Chitosan, Cystein und Cholsäure.
- Diese Erfindung stellt außerdem zur Verfügung: antimikrobielle Mittel, welche als wirksame Bestandteile beinhalten, (A) ein oder mehrere antimikrobielle Peptide, die von Lactoferrinen abgeleitet sind und (C) ein Antibiotikum; und antimikrobielle Mittel, welche als wirksame Bestandteile beinhalten (A) ein oder mehrere antimikrobielle Peptide, die abgeleitet sind von Lactoferrinen, (C) ein Antibiotikum und (B) eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Metallchelat-bildendem Protein, Lysozym, Tocopherol, Cyclodextrin, Glycerinfettsäureester, Alkohol, EDTA oder einem Salz davon, Ascorbinsäure oder einem Salz davon, Zitronensäure oder einem Salz davon, Polyphosphorsäure oder einem Salz davon, Chitosan, Cystein und Cholsäure.
- Weiterhin stellt diese Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Produkten mit jedem der antimikrobiellen Mittel zur Verfügung.
- In der vorliegenden Erfindung beinhaltet der Ausdruck "Lactoferrine": Lactoferrin im Handel, Lactoferrin isoliert aus Säugetieren (Menschen, Kühen, Schafen, Ziegen, Pferden und ähnlichen), Milch wie etwa Vormilch, Milch im Übergang, reife Milch, Milch in später Milchbildung und ähnliche oder verarbeitete Produkte daraus wie etwa Magermilch und Molke aus jedem üblichen Verfahren (z.B. Ionenaustauschchromatographie); Apo-Lectoferrin, erhältlich durch Entfernen von Eisen aus Lactoferrin mit Salzsäure, Zitronensäure und ähnlichem, Metall-gesättigtes oder teilweise Metall-gesättigtes Lactoferrin, erhältlich durch Komplexbildung von Apo-Lactoferrin mit einem Metall wie etwa Eisen, Kupfer, Zink, Mangan und ähnlichen. Lactoferrine, erworben im Handel oder hergestellt in Übereinstimmung mit jedem bekannten Verfahren, kann zur Herstellung von antimikrobiellen Peptiden verwendet werden.
- In der vorliegenden Erfindung beinhaltet der Ausdruck "antimikrobielle Peptide, abgeleitet von Lactoferrinen": antimikrobielle Peptide, erhältlich durch Isolieren aus dem Abbauprodukt (Hydrolysat) von Lactoferrinen, antimikrobielle Peptide mit chemischen Strukturen (Aminosäuresequenzen), welche die selben sind oder homolog zu denen des antimikrobiellen Peptids, das erhalten wurde aus den Abbauprodukten von Lactoferrine, antimikrobielle Peptidderivate mit chemischen Strukturen (Aminosäuresequenzen), welche die selben sind oder homolog sind zu denen der antimikrobiellen Peptide, die aus den Abbauprodukten von Lactoferrinen stammen und ein Gemisch, umfassend jede der voranstehenden antimikrobiellen Peptide oder Derivate davon.
- Diese von Lactoferrinen abgeleiteten antimikrobiellen Peptide sind erhältlich durch Verfahren beschrieben in japanischen Patentanmeldungen Nr. Heisei 3(1991)-186260, Heisei 3 (1991)- 48196, Heisei 3 (1991)-94492, Heisei 3 (1991)-94493, Heisei 3(1991)-94494. Zum Beispiel können antimikrobielle Peptide erhalten werden: durch ein Vefahren, worin Lactoferrine saurer Hydrolyse oder enzymatischer Hydrolyse unterzogen werden, dann antimikrobielle Peptide enthaltende Fraktionen aus dem erhaltenen Peptidgemisch durch geeignete Trennmittel gesammelt werden, wie etwa Flüssigphasenchromatographie und ähnlichem, durch ein Verfahren, worin die Aminosäuresequenzen der antimikrobiellen Peptide, die in der oben beschriebenen Weise erhalten wurden, bestimmt werden durch eine bekannte Methode (z.B. Dampfphasensequenzierer), dann Synthetisieren der Peptide durch ein bekanntes Verfahren (z.B. Peptidsynthetisierer), oder durch jede andere bekannte Methode. Diese von Lactoferrinen abgeleiteten antimikrobiellen Peptide beinhalten: antimikrobielle Peptide mit folgender Aminosäuresequenzen der Sequenzen Nr. 1, 2 und 27 oder Derivaten davon (japanische Patentanmeldung Nr. Heisei 3(1991)-48196), antimikrobielle Peptide der Sequenz Nr. 3, 4, 5 und 6 oder Derivate davon (japanische Patentanmeldung Nr. Heisei 3(1991)-94492), antimikrobielle Peptide der Sequenz Nr, 7, 8, 9 und 31 oder Derivate davon (japanische Patentanmeldung Nr. Heisei 3(1991)-94493), antimikrobielle Peptide der Sequenz Nr. 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 und 21 oder Derivate davon (japanische Patentanmeldung Nr. Heisei 3(991)-94494) und antimikrobielle Peptide der Sequenz Nr. 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29 und 30 oder Derivate davon (japanische Patentanmeldung Nr. Heisei 3(1991)-186260).
- Diese antimikrobiellen Peptide können wie sie sind gemischt werden oder in einer Form von Lösung, konzentrierter Flüssigkeit oder Trockenpulver mit einer oder mehreren Verbindung und/oder einem oder mehreren Antibiotika, die unten bezeichnet sind.
- Die bestimmten Verbindungen, welche mit den antimikrobiellen Peptiden gemischt werden können, die aus Lactoferrinen stammen, sind: Metallchelat-bildendes Protein, Tocopherol, Cyclodextrin, Glycerinfettsäureester, Alkohol, EDTA oder ein Salz davon, Ascorbinsäure oder ein Salz davon, Zitronensäure oder ein Salz davon, Polyphosphosäure oder ein Salz davon, Chitosan, Cystein, Cholsäure und ein Gemisch von zwei oder mehreren, der oben aufgezählten Verbindungen. Die bestimmten aufgezählten Verbindungen können im Handel gekauft werden oder alternativ durch jede bekannte Methode hergestellt werden.
- Die Metallchelat-bildenden Proteine beinhalten Proteine, welche eine Chelatverbindung durch Koordination mit Metallionen ergeben können und von ihnen können einige aufgezählt werden, z.B. Lactoferrin, Transferrin, Conalbumin, Caseinphosphopeptide, die von α-Casein, β-Casein stammen und ähnliche.
- α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin, δ- Cyclodextrin und Alkylderivate davon (verzweigtes Cyclodextrin) können als die Beispiele von Cyclodextrin aufgezählt werden.
- Der Glycerinfettsäureester und Derivate davon beinhalten Ester, die aus Fettsäuren gemacht sind und Glycerin und/oder Polyglycerin.
- Der Alkohol beinhaltet mono-, di-, tri- und polyaliphatischen Alkohol, z.B. können Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und ähnliche aufgezählt werden.
- Es kann passend ausgesucht werden, welches von antimikrobiellen Peptiden und welche der bestimmten Verbindungen (Metallchelat-bildendes Protein, Tocopherol, Cyclodextrin, Glycerinfettsäureester, Alkohol, EDTA oder ein Salz davon, Ascorbinsäure oder ein Salz davon, Zitronensäure oder ein Salz davon, Polyphosphorsäure oder ein Salz davon, Chitosan, Cystein, Cholsäure oder ein Gemisch von zwei oder mehreren Verbindungen, die oben aufgeführt wurden) zu einem Mittel verbunden werden sollten, unter Berücksichtigung der Verwendung des Mittels. Ein Verhältnis des Zusammenstellens von Bestandteilen in einem antimikrobiellen Mittel wird passend bestimmt unter Berücksichtigung der Arten der ausgewählten Bestandteile und der Verwendung des Mittels. Bei Zusammenstellung kann jedes der Bestandteile in einer flüssigen oder Pulverform gemischt werden, wobei jedes bekannte Verdünnungsmittel und/oder Arzneimittelträger je nachdem zugemischt werden kann.
- Antibiotika, welche mit den antimikrobiellen Peptiden in einer anderen Ausführungsform dieser Erfindung gemischt werden können, beinhalten Penicillin, ein halbsynthetisches Penicillin, ein Cephem-Antibiotikum, Carbapenem-Antibiotika, Monobactam-Antibiotika, Aminoglycosid-Antibiotika, Peptidantibiotika, Tetracyclinantibiotika, Chloramphenicol, Macrolidantibiotika, Rifamycin, Vancomycin, Fosfomycin, ein chemisch synthetisiertes antimikrobielles Mittel, ein Antituberkulosmittel und Polymyxin B. Diese Antibiotika können im Handel gekauft werden oder alternativ in Übereinstimmung mit jeder bekannten Methode hergestellt werden.
- In einer weiteren Ausführungsform des antimikrobiellen Mittels dieser Erfindung, können spezielle Verbindungen zu dem Gemisch der antimikrobiellen Peptide zugemischt werden und eines oder mehrere Antibiotika und sie sind Metallchelat- bildendes Protein, Lysozym, Tocopherol, Cyclodextrin, Glycerinfettsäureester, Alkohol, EDTA oder ein Salz davon, Ascorbinsäure oder ein Salz davon, Zitronensäure oder ein Salz davon, Polyphosphorsäure oder ein Salz davon, Chitosan, Cystein, Cholsäure und ein Gemisch von zwei oder mehreren Verbindungen, die oben aufgezählt wurden. Die Verbindungen, auf die unmittelbar oben Bezug genommen wird, sind genau dieselben wie diejenigen, die in der vorher erwähnten Ausführungsform verwendet wurden, mit der Ausnahme, daß im weiteren Lysozym eingeschlossen ist. Lysozym kann im Handel erworben werden oder kann in Übereinstimmung mit jeder bekannten Methode hergestellt werden.
- Es kann passend ausgewählt werden: welche der antimikrobiellen Peptide, die von Lactoferrinen abgeleitet sind und welche der Antibiotika, die in einem Mittel gemischt werden sollen und welche der möglichen Gemische der antimikrobiellen Peptide und der Antibiotika und welche der speziellen Verbindungen (Metallchelat-bildendes Protein, Lysozym, Tocopherol, Cyclodextrin, Glycerinfettsäureester, Alkohol, EDTA oder ein Salz davon, Ascorbinsäure oder ein Salz davon, Zitronensäure oder ein Salz davon, Polyphosphorsäure oder ein Salz davon, Chitosan, Cystein, Cholsäure und ein Gemisch von zwei oder mehreren Verbindungen, ausgewählt davon) in einem Mittel unter Berücksichtigung der Verwendung des Mittels gemischt werden sollen. Ein Verhältnis zur Zusammenstellung von Bestandteilen in einem antimikrobiellen Mittel wird passend unter Berücksichtigung der Arten der ausgewählten Bestandteile und der Verwendung des Mittels ausgewählt. Beim Zusammenstellen kann jedes der Bestandteile in einer flüssigen oder pulverförmigen Form gemischt werden, wobei alle bekannten Verdünnungsmittel und/oder Arzneimittelträgerstoffe zugemischt werden können wie es der Umstand erfordert.
- Die antimikrobiellen Mittel in Übereinstimmung mit dieser Erfindung weisen potente antimikrobielle Aktivität gegen Bakterien, Hefe und Pilze auf, so daß sie nicht nur als Medikamente oder Arzneimittel verwendet werden können, sondern auch als Zusatzstoffe für alle Produkte wie etwa Lebensmittel und nicht medizinische Produkte, welche in den Körper von Menschen oder anderen Tieren aufgenommen werden oder welche angewendet werden auf oder in Kontakt gebracht werden mit der Körperoberfläche von Menschen oder anderen Tieren und für alle anderen Produkte, für welche im allgemeinen gewünscht wird, daß Wachstum von Mikroorganismen darin verhindert oder inhibiert wird. Darüber hinaus können die antimikrobiellen Mittel dieser Erfindung zur Behandlung aller Produkte oder Materialien verwendet werden. Insbesondere können die antimikrobiellen Mittel dieser Erfindung können in solcher Art verwendet werden, daß: es oral angewendet wird an Menschen oder anderen Tieren, es zugegeben wird zu, zusammengesetzt mit, gesprüht auf, verbunden mit, beschichtet auf oder imprägniert in alle Produkte wie etwa Arzneimittel (z.B. Augenlotion, Mittel gegen Brustentzündung, Mittel gegen Durchfall, epidemisches Mittel gegen Fußpilz und ähnliche), nicht medizinische pharmazeutische Produkte (z.B. Mundwaschprodukte, Schweiß- unterdrückendes Mittel, Haarwasser und ähnliche), Kosmetika (z.B. Haarflüssigkeit, Crems, Emulsionen und ähnliche), Zahnputzmittel (z.B. Zahnpasta, Zahnbürsten und ähnliche), verschiedene Damenhygieneprodukte, verschiedene Produkte für Kleinkinder (z.B. Windel und ähnliche), verschiedene geriatrische Produkte (z.B. Gebißzement, Windel und ähnliche), verschiedene Detergentien (z.B. Toilettenseifen, medizinische Seifen, Shampoo, Waschlösung, Waschmittel, Küchendetergentien, Hausdetergentien und ähnliche), verschiedene sterilisierte Produkte (z.B. Desinfektionsimprägniertes Papier für die Küche, Desinfektionsimprägniertes Papier für die Toilette und ähnliche), Futtermittel (z.B. Futtermittel für Haustiere und Schoßtiere und ähnliche), Materialien dafür genauso wie alle anderen Produkte, welche sterilisiert werden sollen oder vor mikrobieller Verschmutzung geschützt werden sollen. Die antimikrobiellen Mittel können verwendet werden zur Behandlung jedes Gegenstandes, welcher im allgemeinen vor Wachstum von Mikroorganismen geschützt oder inhibiert werden soll.
- Wie aus den hierin später beschriebenen Untersuchungen offensichtlich werden wird, ist es wert besonders zu erwähnen, daß die antimikrobiellen Mittel dieser Erfindung außergewöhnliche antimikrobielle Aktivität gegen Mikroorganismen aufweisen, welche gegen die meisten Antibiotika resistent sind, weshalb Einzelverwendung des Antibiotikums nicht wirkungsvoll ist und welches zu dem Problem der Krankenhausinfektion führt, z.B. Methicilin- resistenter Staphylococcus aureus.
- Nun wird die vorliegende Erfindung genauer durch einige beispielhafte Untersuchungen erklärt.
- Zuerst wird die Vorbereitung von Proben beschrieben und Methoden, welche im allgemeinen bei den folgenden Untersuchungen verwendet werden.
- (1) Lactoferrinhydrolysat (Pulver)
- 1 Lactoferrinhydrolysat 1 hergestellt in Übereinstimmung mit dem Verfahren, das in Referenzverfahren 1 (infra) genannt wurde, wurde verwendet.
- 2 Lactoferrinhydrolysat 2 hergestellt in Übereinstimmung mit dem Verfahren, das in Referenzverfahren 2 (infra) genannt wurde, wurde verwendet.
- (2) Antimikrobielles Peptid (Pulver)
- 1 Das Peptid (Sequenznummer 26), hergestellt in Übereinstimmung mit dem Verfahren, das in Beispiel 1 (infra) genannt wurde, wurde verwendet.
- 2 Das Peptid (Sequenznummer 27), hergestellt in Übereinstimmung mit dem Verfahren, das in Beispiel 2 (infra) genannt wurde, wurde verwendet.
- (3) Lactoferrin: Rinderlactoferrin aus dem Handel (Sigma) wurde verwendet.
- (4) Caseinphosphopeptid: Caseinphosphopeptid, hergestellt in Übereinstimmung mit dem bekannten Verfahren (das Verfahren unter Bezugnahme auf japanische ungeprüfte Patentanmeldung Gazette Nr. 59-159792) wurde verwendet.
- (5) Tocopherol: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Wakoh Junyaku Kohgyoh).
- (6) β-Cyclodextrin: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Nippon Shokuhin Kakoh).
- (7) 1-Monocapryloyl-rac-glycerin: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Sigma).
- (8) Ethylalkohol: 99,5 % Ethylalkohol aus dem Handel wurde verwendet (Nakaraitesk).
- (9) Glycerin: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Nakaraitesk).
- (10) Propylenglykol: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Wakoh Junyaku Kohgyoh).
- (11) EDTA Na&sub2;: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Wakoh Junyaku Kohgyoh).
- (12) Ascorbinsäure: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Kantoh Kagaku).
- (13) Zitronensäure: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Nakaraitesk).
- (14) Polyphosphorsäure: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Merck).
- (15) Chitosan: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Nakaraitesk). Das Produkt wurde gelöst in einer schwachen Essigsäurelösung.
- (16) L-Cystein: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Sigma). Eine wäßrige Lösung des Produkts wurde durch Filtration sterilisiert.
- (17) Polyethylenglykol #2000: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Nakaraitesk).
- (18) Glycerinfettsäureester:
- 1 1-Monolauryl-rac-glycerin: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Sigma).
- 2 1-Monomyristoyl-rac-glycerin: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Sigma).
- 3 1-Monostearoyl-rac-glycerin: Ein handelsübliches Produkt wurde verwendet (Sigma).
- Jedes wurde in Form einer wäßrigen Suspension verwendet.
- (19) Cholsäure: Ein handelsübliches Produkt wurde in einer wäßrigen Suspension verwendet (Wakoh Junyaku Kohgyoh).
- Aus dem Aufbewahrungsgefäß von Staphylococcus aureus (JCM- 2151) wurde eine Platinöse des Bakterienstammes herausgenommen und auf Standardagarkulturmedium aufgebracht (Eiken Kagaku), dann für 16 Stunden bei 37 ºC kultiviert. Die auf dem Kulturmedium gewachsenen Kolonien wurden mit einer Platinöse gepickt und in 1 % Peptonkulturmedium (Difco) für mehrere Stunden bei 37 ºC kultiviert und die erhaltene mikrobielle Kultur in der logarithmischen Phase wurde als Präkultur in einer Konzentration von 3 x 10&sup8;/ml verwendet.
- Eine Menge von handelsüblicher Kuhmilch wurde 2-fach mit destilliertem Wasser verdünnt, die erhaltene Flüssigkeit wurde bei 115 ºC für 15 Minuten sterilisiert, wodurch das Grundmedium erhalten wurde.
- Wäßrige Lösungen der Proben von Lactoferrinhydrolysaten (Probe (1), in Herstellen von Proben, supra), die Proben von antimikrobiellen Peptiden (Probe (2), supra) und die Proben der Verbindungen (3), (4), (6), (11), (12), (13) und (16) (bei Herstellen von Proben, supra) wurden jeweils mit Sterilfiltern behandelt (Advantec). Eine Menge der erhaltenen Lösungen der Proben wurden selektiv gemischt mit einer Menge des Grundmediums, wodurch Testmedium für die entsprechenden Untersuchungen hergestellt wurde in den Kombinationen und entsprechenden Konzentrationen wie in den entsprechenden Untersuchungen bestimmt.
- Unter Verwendung der Proben (5), (7), (8), (9), (10), (14), (15), (17), (18) und (19) wurden die Testmedien in gleicher Weise hergestellt wie bei der Herstellung der Testmedien, die Probe (3) und ähnliche enthält, außer daß die wäßrige Lösungen (in den Fällen der Proben (5) und (7), wäßrige Suspensionen) nicht mit Sterilfiltern behandelt wurden.
- Eine Menge von handelsüblicher Kuhmilch wurde 2-fach mit destilliertem Wasser verdünnt, die erhaltene Flüssigkeit wurde bei 115 ºC für 15 Minuten sterilisiert, wodurch Kontrollmedium 1 erhalten wurde.
- Wäßrige Lösungen der Proben der Verbindungen (3), (4), (6), (11), (12), (13) und (16) unter Bezugnahme auf Herstellen von Proben, wurden entsprechend mit Filtern sterilisiert (Advantec), eine Menge der erhaltenen Lösungen der Proben wurden selektiv mit einer Menge von Grundmedium gemischt, so daß Kontrollmedium 2 hergestellt wurde in der Verbindung von Proben und in den Konzentrationen, die denen in den Testmedien entsprachen.
- Unter Verwendung der Proben der Verbindungen (5), (7), (8), (9), (10), (14), (15), (17), (18) und (19) (bei Herstellen der Proben, supra) wurde Kontrollmedium 2 in gleicher Weise wie bei der Herstellung von Kontrollmedien 1 hergestellt, die Probe (3) und ähnliche enthält, außer daß wäßrige Lösungen (in den Fällen von Proben (5) und (7) wäßrige Suspensionen) nicht mit Filtern sterilisiert wurden.
- Zu 2 ml Aliquots von Testmedium, das in (3-1) (supra) hergestellt wurde, wurden 20 ml Aliquots der Staphylococcus aureus Präkultur, die in (1) (2. Verfahren, supra) hergestellt wurden, zugegeben, dann bei 37 ºC für 1 Stunde inkubiert, 200 µl Aliquots der erhaltenen Kulturen wurden herausgenommen und mit 1 % Peptonlösung in einer Reihe von 10n entsprechend verdünnt, 110 µl Aliquots der erhaltenen Verdünnungsreihen wurden auf Standardagarkulturmediumplatten aufgebracht und nach Inkubation bei 37 ºC für 24 Stunden wurde die Zahl der auf den Platten gewachsenen Kolonien gezählt (Testkoloniezahl).
- Kontrollkoloniezahlen 1 wurden in gleicher Weise wie in der Bestimmung der Testkoloniezahlen bestimmt, außer daß 20 ml Aliquots der Staphylococcus aureus Präkultur, welche hergestellt wurde in (1) (2. Verfahren, supra) zu 2 ml Aliquots des entsprechenden Kontrollmediums 1 zugegeben wurden, das hergestellt wurde in (3-2) (supra). Ferner wurden Kontrollkoloniezahl 2 in gleicher Weise wie die Bestimmung der Testkoloniezahl bestimmt, außer daß 20 ml Aliquots der Staphylococcus aureus Präkultur, hergestellt in (1) (supra) zu 2 ml Aliquots des entsprechenden Kontrollmediums 1 zugegeben wurden, hergestellt in (3-2) (supra).
- Überlebensraten wurden berechnet in Übereinstimmung mit der folgenden Formel.
- Überlebensrate 1 = (Testkoloniezahl/Kontrollkoloniezahl 1) x 100
- Überlebensrate 2 = (Kontrollkoloniezahl 2/Testkoloniezahl 1) x 100
- (Beachte: In den im folgenden gezeigten Tabellen sind die Werte der Überlebensrate 2 in der Zeile gezeigt, in der die Konzentration von antimikrobiellem Peptid oder Lactoferrinhydrolysat 0 ist.)
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des antimikrobiellen Peptids (Sequenz Nr. 26, infra) von (2)-1 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml bzw. die des Lactoferrin von (3) wurden eingestellt auf 0 mg, 0,1 mg, 1 mg und 10 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Wie aus Tabelle 1 deutlich wird, wird bestätigt, daß das gleichzeitige Vorhandensein von Lactoferrin die antimikrobielle Aktivität des Peptids erhöht. Auf der anderen Seite wurde in dem Fall, in dem kein antimikrobielles Peptid zugegeben wurde, aber Lactoferrin, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung von antimikrobieller Aktivität aus der Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und des Lactoferrins resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests durchgeführt unter Berücksichtigung anderer mikrobieller Peptide als die, die oben bestimmt wurden und Lactoferrinhydrolysaten, wodurch bestätigt wurde, daß antimikrobielle Aktivität durch gleichzeitiges Vorhandensein von Lactoferrin erhöht wurde. Tabelle 1
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen in einer Verdünnungsreihe des antimikrobiellen Peptids von (2)-1 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml bzw. diejenigen des Caseinphosphopeptids von (4) wurden eingestellt auf 0 mg, 1 mg, 10 mg und 20 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Wie aus Tabelle 2 deutlich wird, wird bestätigt, daß das Vorhandensein von Caseinphosphopeptid die antimikrobielle Aktivität des Peptids erhöht. Auf der anderen Seite wurde im Fall bei dem kein antimikrobielles Peptid zugegeben wurde, aber Caseinphosphopeptid zugegeben wurde, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß sich die Erhöhung von antimikrobieller Aktivität aus der Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und des Caseinphosphopeptids ergibt. Zusätzlich wurden ähnliche Tests unter Verwendung anderer antimikrobieller Peptide als die oben bezeichneten und Lactoferrinhydrolysaten durchgeführt, wodurch bestätigt wird, daß antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von Caseinphosphopeptid erhöht wurde. Tabelle 2
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des antimikrobiellen Peptids von (2)-1 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml bzw. diejenigen des Tocopherols von (5) (supra) wurden eingestellt auf 0 mg, 0,1 mg, 0,5 mg und 1 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Wie aus Tabelle 3 deutlich wird, wird bestätigt, daß das Vorhandensein von Tocopherol die antimikrobielle Aktivität des Peptids erhöht. Auf der anderen Seite wurde im Fall bei dem kein antimikrobielles Peptid zugegeben wurde, aber Tocopherol zugegeben wurde, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß sich die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus der Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und des Tocopherols ergibt. Zusätzlich wurden ähnliche Tests unter Verwendung anderer antimikrobieller Peptide als die oben bezeichneten und Lactoferrinhydrolysaten durchgeführt, wodurch bestätigt wird, daß antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von Tocopherol erhöht wurde. Tabelle 3
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des antimikrobiellen Peptids von (2)-1 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml bzw. diejenige des β- Cyclodextrins von (6) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,1 mg, 1 mg und 2,5 mg/ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Wie aus Tabelle 4 deutlich wird, wird bestätigt, daß das Vorhandensein von β- Cyclodextrin die antimikrobielle Aktivität des Peptids erhöht. Auf der anderen Seite wurde im Fall, in dem kein antimikrobielles Peptid zugegeben wurde, aber β-Cyclodextrin zugegebeb wurde, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß sich die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus der Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und des β-Cyclodextrins ergibt. Zusätzlich wurden ähnliche Tests unter Verwendung anderer mikrobieller Peptide als die oben bezeichneten und Lactoferrinhydrolysaten durchgeführt, wodurch bestätigt wird, daß antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von β-Cyclodextrin erhöht wurde. Tabelle 4
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des antimikrobiellen Peptids von (2)-1 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurde auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml bzw. diejenige des Monocapryloylglycerin von (7) wurde eingestellt auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2,5 mg/ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Wie aus Tabelle 5 deutlich wird, wird bestätigt, daß das gleichzeitige Vorhandensein von Monocapryloylglycerin die antimikrobielle Aktivität des Peptids erhöht. Auf der anderen Seite wurde in dem Fall, in dem das antimikrobielles Peptid nicht zugegeben wurde, aber Monocapryloylglycerin, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet: Es ist offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und des Monocapryloylglycerins zurückzuführen ist, da die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität sehr viel stärker war in dem Fall, in dem das antimikrobielle Peptid gleichzeitig mit 2 mg/ml des Monocapryloylglycerins enthalten war, als in den Fällen, wo Monocapryloylglycerin (2 mg/ml) alleine oder antimikrobielles Peptid (in allen Konzentrationen in der Verdünnungsreihe) alleine enthalten war. Zusätzlich wurden ähnliche Tests unter Verwendung anderer antimikrobieller Peptide als die oben bezeichneten und Lactoferrinhydrolysaten durchgeführt, wodurch bestätigt wurde, daß antimikrobielle Aktivität durch gleichzeitiges Vorhandensein von Monocapryloylglycerin erhöht wurde. Tabelle 5
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des antimikrobiellen Peptids von (2)-1 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml bzw. diejenigen des Ethylalkohols von (8) (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 1 mg, 10 mg und 20 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Wie aus Tabelle 6 deutlich wird, wird bestätigt, daß der Ethylalkohol in einer geringen Konzentration die antimikrobielle Aktivität des Peptids erhöht. Auf der anderen Seite, wurde im Fall, in dem das antimikrobielle Peptid nicht zugegeben wurde, aber der Ethylalkohol, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität auf Erhöhung aufgrund gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und des Ethylalkohols zurückzuführen ist. Zusätzlich wurden ähnliche Tests unter Verwendung von anderen antimikrobiellen Peptiden als den oben bezeichneten und Lactoferrinhydrolysaten durchgeführt, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von Ethylalkohol erhöht wurde. Tabelle 6
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des antimikrobiellen Peptids von (2)-1 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml bzw. diejenigen des Glycerin von (9) (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 1 mg, 10 mg und 20 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt. Wie aus Tabelle 7 deutlich wird, wird bestätigt, daß das gleichzeitige Vorhandensein von Glycerin die antimikrobielle Aktivität des Peptids erhöht. Auf der anderen Seite wurde im Fall, in dem das antimikrobielle Peptid nicht zugegeben wurde, aber das Glycerin, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und des Glycerins resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests unter Verwendung anderer antimikrobieller Peptide als die oben bezeichneten und Lactoferrinhydrolysaten durchgeführt, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von Glycerin erhöht wurde. Tabelle 7
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des antimikrobiellen Peptids von (2)-1 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml bzw. diejenigen des Propylenglycerin von (10) eingestellt wurden auf 0 mg, 1 mg, 10 mg und 20 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt. Wie aus Tabelle 8 deutlich wird, wird bestätigt, daß das gleichzeitige Vorhandensein von Propylenglycerin die antimikrobielle Aktivität des Peptids erhöht. Auf der anderen Seite wurde im Fall, in dem das antimikrobielle Peptid nicht zugegeben wurde, aber das Propylenglycerin, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und des Propylenglycerins resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests unter Verwendung anderer antimikrobieller Peptide als die oben bezeichneten und Lactoferrinhydrolysaten durchgeführt, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von Propylglycerin erhöht wurde. Tabelle 8
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des Lactoferrinhydrolysat 1 von (1)-1 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 10 mg, 20 mg und 40 mg pro ml bzw. diejenigen von EDTA Na&sub2; von (11) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,1 mg, 1 mg und 5 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt. Wie aus Tabelle 9 deutlich wird, wird bestätigt, daß das EDTA Na&sub2; die antimikrobielle Aktivität des Lactoferrinhydrolysats erhöht. Auf der anderen Seite wurde im Fall, in dem das Lactoferrinhydrolysat 1 nicht zugegeben wurde, aber das EDTA Na&sub2;, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des Lactoferrinhydrolysats 1 und des EDTA Na&sub2; resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei Lactoferrinhydrolysat 1 ersetzt wurde durch antimikrobielle Peptide, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von EDTA Na&sub2; erhöht wurde. Tabelle 9
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen von Lactoferrinhydrolysat 1 von (1)-1 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 10 mg, 20 mg und 40 mg pro ml bzw. diejenigen der Ascorbinsäure von (12) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,1 mg, 0,5 mg und 1 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 dargestellt. Wie aus Tabelle 10 deutlich wird, wird bestätigt, daß die Ascorbinsäure die antimikrobielle Aktivität des Lactoferrinhydrolysat 1 erhöht. Auf der anderen Seite wurde im Fall, in dem das Lactoferrinhydrolysat 1 nicht zugegeben wurde, aber die Ascorbinsäure, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des Lactoferrinhydrolysats 1 und der Ascorbinsäure resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei Lactoferrinhydrolysat 1 ersetzt wurde durch antimikrobielle Peptide, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von Ascorbinsäure erhöht wurde. Tabelle 10
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen von Lactoferrinhydrolysat 1 von (1)-1 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 10 mg, 20 mg und 40 mg pro ml bzw. diejenigen der Zitronensäure von (13) (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,1 mg, 1 mg und 5 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 dargestellt. Wie aus Tabelle 11 deutlich wird, wird bestätigt, daß die Zitronensäure die antimikrobielle Aktivität des Lactoferrinhydrolysats erhöht. Auf der anderen Seite wurde im Fall, in dem das Lactoferrinhydrolysat 1 nicht zugegeben wurde, aber die Ascorbinsäure zugegeben wurde, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des Lactoferrinhydrolysats 1 und der Zitronensäure resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei Lactoferrinhydrolysat 1 ersetzt wurde durch antimikrobielle Peptide, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von Zitronensäure erhöht wurde. Tabelle 11
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen von Lactoferrinhydrolysat 1 von (1)-1 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 10 mg, 20 mg und 40 mg pro ml bzw. diejenigen der Polyphosphorsäure von (14) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,1 mg, 1 mg und 5 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 dargestellt. Wie aus Tabelle 12 deutlich wird, wird bestätigt, daß das Vorhandensein der Polyphosphorsäure die antimikrobielle Aktivität des Lactoferrinhydrolysats erhöht. Auf der anderen Seite wurde im Fall, in dem das Lactoferrinhydrolysat 1 nicht zugegeben wurde, aber die Polyphosphorsäure, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des Lactoferrinhydrolysats 1 und der Polyphosphorsäure resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei Lactoferrinhydrolysat 1 ersetzt wurde durch antimikrobielle Peptide, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von Polyphosphorsäure erhöht wurde. Tabelle 12
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen in einer Verdünnungsreihe des antimikrobiellen Peptids (Sequenz Nr. 27) von (2)-2 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurde auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml bzw. diejenigen des Chitosan von (15) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,004 mg, 0,02 mg und 0,1 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 13 dargestellt. Wie aus Tabelle 13 deutlich wird, wird bestätigt, daß das Vorhandensein der Ascorbinsäure die antimikrobielle Aktivität des Peptids erhöht. Auf der anderen Seite war im Fall, in dem das antimikrobielle Peptid nicht zugegeben wurde, aber Chitosan, die antimikrobielle Aktivität gering. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und des Chitosan resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei das antimikrobielle Peptid durch Lactoferrinhydrolysate ersetzt wurde, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von Chitosan erhöht wurde. Tabelle 13
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des antimikrobiellen Peptids von (2)-2 bei Vorbereitung von Proben (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml bzw. diejenige des L- Cystein von (16) eingestellt wurden auf 0 mg, 1 mg, 5 mg und 10 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 14 dargestellt. Wie aus Tabelle 14 deutlich wird, wird bestätigt, daß das Vorhandensein des L-Cystein die antimikrobielle Aktivität des Peptids erhöht. Auf der anderen Seite war im Fall, in dem das antimikrobielle Peptid nicht zugegeben wurde, aber L-Cystein, die antimikrobielle Aktivität gering. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und des L-Cystein resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei das antimikrobielle Peptid durch Lactoferrinhydrolysate ersetzt wurde, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von L-Cystein erhöht wurde. Tabelle 14
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des Lactoferrinhydrolysats 2 von (1)-2 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 10 mg, 20 mg und 40 mg pro ml bzw. diejenigen des Polyethylenglykol #2000 von (17) eingestellt wurden auf 0 mg, 1 mg, 10 mg und 20 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 dargestellt. Wie aus Tabelle 15 deutlich wird, wird bestätigt, daß Polyethylenglykol #2000 die antimikrobielle Aktivität des Lactoferrinhydrolysats 2 erhöht. Auf der anderen Seite, wurde im Fall, in dem das Lactoferrinhydrolysat 2 nicht zugegeben wurde, aber das Polyethylenglykol #2000, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des Lactoferrinhydrolysats 2 und des Polyethylenglykol #2000 resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei das Lactoferrinhydrolysat 2 durch antimikrobielle Peptide ersetzt wurde, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein des Polyethylenglykol #2000 erhöht wurde. Tabelle 15
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des Lactoferrinhydrolysats 1 von (1)-1 bei Herstellung von Proben (supra) eingestellt wurde auf 0 mg, 10 mg, 20 mg und 40 mg pro ml bzw. diejenigen von Cholsäure von (19) (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 1 mg, 10 mg und 20 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 16 dargestellt. Wie aus Tabelle 16 deutlich wird, wird bestätigt, daß Cholsäure die antimikrobielle Aktivität des Lactoferrinhydrolysats 1 erhöht. Auf der anderen Seite, wurde im Fall, in dem das Lactoferrinhydrolysat 1 nicht zugegeben wurde, aber die Cholsäure zugegeben wurde, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des Lactoferrinhydrolysats 1 und der Cholsäure resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei das Lactoferrinhydrolysat 1 durch antimikrobielle Peptide ersetzt wurde, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein der Cholsäure erhöht wurde. Tabelle 16
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des antimikrobiellen Peptids (Sequenz Nr. 26) von (2)-1 (bei Herstellung von Proben, supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml bzw. diejenigen von 1-Monolauroyl-rac-glycerin von (18) (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 dargestellt. Wie aus Tabelle 17 deutlich wird, wird bestätigt, daß 1-Monolauroyl- rac-glycerin die antimikrobielle Aktivität des antimikrobiellen Peptids erhöht. Auf der anderen Seite wurde im Fall, in dem das antimikrobielle Peptid nicht zugegeben wurde, aber 1-Monolauroyl-rac-glycerin zugegeben wurde, fast keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und des 1- Monolauroyl-rac-glycerin resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei das antimikrobielle Peptid durch das Lactoferrinhydrolysat ersetzt wurde, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von 1-Monolauroyl-rac-glycerin erhöht wurde. Tabelle 17
- Der Überlebenstest wurde durchgeführt, wobei die möglichen Konzentrationen des antimikrobiellen Peptids von (2)-1 (bei Herstellung von Proben, supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml bzw. diejenigen von 1- Monomyristoyl-rac-glycerin von (18) (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 18 dargestellt. Wie aus Tabelle 18 deutlich wird, wird bestätigt, daß 1- Monomyristoyl-rac-glycerin die antimikrobielle Aktivität des antimikrobiellen Peptids erhöht. Auf der anderen Seite wurde im Fall, in dem das antimikrobielle Peptid nicht zugegeben wurde, aber 1-Monomyristoyl-rac-glycerin zugegeben wurde, die antimikrobielle Aktivität gering war. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und des 1- Monomyristoyl-rac-glycerin resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei das antimikrobielle Peptid durch das Lactoferrinhydrolysat ersetzt wurde, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von 1-Monomyristoyl-rac-glycerin erhöht wurde. Tabelle 18
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen in einer Verdünnungsreihe des antimikrobiellen Peptids von (2)-1 (bei Herstellung von Proben) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml bzw. diejenigen des 1-Monostearoyl-rac-glycerin von (18) (supra) eingestellt wurden auf 0 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 19 dargestellt. Wie aus Tabelle 19 deutlich wird, wird bestätigt, daß 1-Monostearoyl- rac-glycerin die antimikrobielle Aktivität des antimikrobiellen Peptids erhöht. Auf der anderen Seite wurde im Fall, in dem das antimikrobielle Peptid nicht zugegeben wurde, aber 1-Monostearoyl-rac-glycerin zugegeben wurde, keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und des 1- Monostearoyl-rac-glycerin resultiert. Zusätzlich wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei das antimikrobielle Peptid durch das Lactoferrinhydrolysat ersetzt wurde, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität durch das gleichzeitige Vorhandensein von 1-Monostearoyl-rac-glycerin erhöht wurde. Tabelle 19
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des antimikrobiellen Peptids von (2)-1 (bei Herstellung von Proben, supra) eingestellt wurden auf 0 mg und 1 mg pro ml, diejenigen von 1-Monolauroyl-rac- glycerin von (18) (supra) eingestellt wurden auf 0 mg und 0,5 mg pro ml bzw. diejenigen des Rinderlactoferrin von (3) (supra) eingestellt wurden auf 0 mg und 1 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 20 dargestellt. Wie aus Tabelle 20 deutlich wird, wird bestätigt, daß das Vorhandensein von 1-Monolauroyl-rac-glycerin und Rinderlactoferrin die antimikrobielle Aktivität der antimikrobiellen Peptide weiter erhöht. Weiterhin wurden zusätzliche Test durchgeführt, wobei das oben bezeichnete antimikrobielle Peptid ersetzt wurde durch Lactoferrinhydrolysat, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität erhöht wurde. Tabelle 20
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des antimikrobiellen Peptids von (2)-1 (bei Herstellung von Proben, supra) eingestellt wurden auf 0 mg und 1 mg pro ml, diejenigen von 1-Monolauroyl-rac- glycerin von (18) (supra) eingestellt wurden auf 0 mg und 0,5 mg bzw. diejenigen von Chitosan von (15) (supra) eingestellt wurden auf 0 mg und 0,01 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 21 dargestellt. Wie aus Tabelle 21 deutlich wird, wird bestätigt, daß das gleichzeitige Vorhandensein von 1-Monolauroyl-rac-glycerin und Chitosan die antimikrobielle Aktivität des Peptids weiter erhöht. Auf der anderen Seite, wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei das antimikrobielle Peptid ersetzt wurde durch das Lactoferrinhydrolysat, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität erhöht wurde. Tabelle 21
- Der Überlebenstest wurde derart durchgeführt, daß die möglichen Konzentrationen des antimikrobiellen Peptids von (2)-1 (bei Herstellung von Proben, supra) eingestellt wurden auf 0 mg und 1 mg pro ml, diejenigen von 1-Monolauroyl-rac- glycerin von (18) (supra) eingestellt wurden auf 0 mg und 0,5 mg bzw. diejenigen von Cholsäure von (19) (supra) eingestellt wurden auf 0 mg und 1 mg pro ml.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 22 dargestellt. Wie aus Tabelle 22 deutlich wird, wird bestätigt, daß das gleichzeitige Vorhandensein des 1-Monolauroyl-rac-glycerin und der Cholsäure die antimikrobielle Aktivität des Peptids weiter erhöht. Darüber hinaus wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei das antimikrobielle Peptid ersetzt wurde durch Lactoferrinhydrolysat, wodurch bestätigt wird, daß die antimikrobielle Aktivität erhöht wurde. Tabelle 22
- Zuerst werden Herstellung von Proben und Verfahren, welche im allgemeinen bei den im folgenden beschriebenen Tests verwendet werden, beschrieben.
- Es wurde das Produkt verwendet, welches in Übereinstimmung mit dem in Referenzverfahren 1 genannten Verfahren hergestellt wurde.
- Es wurde das Produkt verwendet, welches in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 2 genannten Verfahren hergestellt wurde.
- Die Antibiotika (handelsübliche Produkte), welche in Tabellen 23 und 27 aufgelistet sind, wurden verwendet.
- Ein handelsübliches Rinderlactoferrinprodukt (Sigma) wurde verwendet.
- Ein handelsübliches Eiweißlysozymprodukt (Seikagaku Kohgyoh) wurde verwendet.
- Ein handelsübliches 1-Monocaproyl-rac-glycerin (Sigma) wurde verwendet.
- Vorkulturen von Testmikroorganismen, die in den im folgenden beschriebenen Tests verwendet werden sollten, wurden in solcher Weise hergestellt, daß: von der gefrorenen Aufbewahrung von Testmikroorganismendispersionen wurde eine Impföse voll der entsprechenden Stämme der Mikroorganismen herausgenommen und auf TRI PETIT CASE SOYA AGAR MEDIA (BBL) ausgestrichen und bei 37 ºC für 16 Stunden inkubiert; die auf dem Kulturmedium gewachsenen Kolonien, wurden mit einer Platinöse gepickt und in 2,1 % Mueller-Hington Nährmedium (Difco) entsprechend für mehrere Stunden bei 37 ºC kultiviert. Die erhaltenen mikrobiellen Kulturen in logarithmischer Phase mit 3 x 10&sup8;/ml mikrobieller Konzentration wurden als die Vorkulturen verwendet.
- Die Testmedien, die in den entsprechenden Tests verwendet werden sollten, wurden so hergestellt, daß: wäßrige Lösungen in einer vorbestimmten Konzentration der Lactoferrinhydrolysate oder der von dem Lactoferrin abgeleiteten antimikrobiellen Peptide von (1) und (2) bei Herstellung von Proben (supra) als auch die Proben der Antibiotika von (3) (supra) wurden entsprechend mit Filtern (Advantec) sterilisiert; dann wurde eine Menge der erhaltenen Lösungen entsprechender Proben selektiv zu einer Menge von Grundmedium (Mueller-Hington Nährmedium) zugegeben, welches in der möglichen Konzentration von 2,1 % hergestellt wurde, wobei Kombinationen der Proben und ihrer Konzentrationen in den entsprechenden Testmedien eingestellt wurden wie in den entsprechenden Tests bestimmt.
- Die antimikrobielle Aktivität wurde wie folgt untersucht: eine Menge der entsprechenden Vorkulturen, die hergestellt wurden in (1) unmittelbar oberhalb, wurden verdünnt mit 2,1 % Mueller-Hington Nährmedium, um 2 x 10&sup6;/ml von mikrobieller Konzentration zu ergeben; 100 µl Aliquots der erhaltenen Lösung wurden zugegeben zu 100 µl Aliquots von einem der Testmedien wie in dem entsprechenden Test bestimmt; die erhaltenen Medien wurden bei 37 ºC für 16 Stunden inkubiert; dann wurde die Trübheit der erhaltenen Kulturflüssigkeiten gemessen, wodurch die antimikrobielle Aktivität untersucht wurde.
- Die Überlebensrate wurde so untersucht, daß: 20 µl Aliquots der entsprechenden Vorkulturen, hergestellt in (1) unmittelbar oberhalb, zugegeben wurden zu 2 ml Aliquots der entsprechenden Testmedien, hergestellt in Paragraph (2) unmittelbar oberhalb; die erhaltenen Medien wurden bei 37 ºC für 1 Stunde inkubiert; 200 µl Aliquots der entsprechenden erhaltenen Kulturnährmedien wurden in Serie verdünnt in 10n mit einer 1 % wäßrigen Peptonlösung; 110 µl Aliquots der erhaltenen verdünnten Lösungen wurden auf Nährmedium Agarplatten verteilt; nach Inkubation bei 37 ºC für 24 Stunden wurde die Anzahl der Kolonien (Testkoloniezahl), die auf den Platten gewachsen waren, gezählt. Auf der anderen Seite wurde die Kontrollkoloniezahl in gleicher Weise bestimmt wie in der Bestimmung der Testkoloniezahl, außer daß 20 µl Aliquots der entsprechenden Vorkulturen zugegeben wurden zu 21 Aliquots von 2,1 % Mueller-Hington Nährmedium; dann wurde die Überlebensrate in Übereinstimmung mit der folgenden Formel berechnet:
- Überlebensrate = (Testkoloniezahl/Kontrollkoloniezahl)x100
- Die Bestandteile in den Test- und Kontrollmedien und mögliche Konzentrationen davon, wurden eingestellt durch geeignetes Verbinden von 0 mg, 0,4 mg, 1,6 mg und 6,4 mg/ml von Lactoferrinhydrolysat von (1) (bei Herstellung von Proben, supra) oder 0 µg, 16 µg, 64 µg und 256 µg/ml von von Lactoferrin abgeleiteten antimikrobiellen Peptiden von (2) (bei Herstellung von Proben, supra) und 0 µg, 0,01 µg, 0,1 µg, 1 µg und 10 µg/ml von Antibiotika von (3) (supra), dann wurde die antimikrobielle Aktivität der kombinierten Verwendung der Bestandteile gegen Escherichia coli 0-111 und Staphylococcus aureus (JCM2151) sowie wachstuminhibierende Konzentrationen der Antibiotika untersucht.
- Die Ergebnisse sind in Tabellen 23 bis 26 dargestellt. Wie aus den Tabellen deutlich wird, wurde bestätigt, daß die Lactoferrinhydrolysate genauso wie die antimikrobiellen Peptide die antimikrobielle Aktivität der Antibiotika erhöhten. Andererseits wurde keine antimikrobielle Aktivität beobachtet, wenn keine Antibiotika beinhaltet waren, aber eines der Lactoferrinhydrolysate oder der antimikrobiellen Peptide beinhaltet waren. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins von Lactoferrinhydrolysaten oder antimikrobiellen Peptiden resultierte.
- Zusätzlich wurden ähnliche Tests durchgeführt, wobei andere antimikrobielle Peptide verwendet werden als die, die in diesen Test verwendet wurden und es wurde bestätigt, daß die antimikrobielle Aktivität der Antibiotika erhöht wurde durch ihr gleichzeitiges Vorhandensein. Tabelle 23 Testmikroorganismus: Escherichia coli 0-111 Tabelle 24 Testmikroorganismus: Staphylococcus aureus JCM2151 Tabelle 25 Testmikroorganismus: Escherichia coli 0-111 Tabelle 26 Testmikroorganismus: Staphylococcus aureus JCM2151
- Die Bestandteile in den Test- und Kontrollmedien und mögliche Konzentrationen davon wurden eingestellt durch geeignetes Verbinden von 0 µg, 10 µg, 100 µg und 1000 µg/ml von Lactoferrin abgeleiteten antimikrobiellen Peptiden von (2) (bei Herstellung von Proben, supra) und 0 µg, 10 µg und 50 µg/ml von Antibiotika von (3) (supra), dann wurde der Überlebenstest durchgeführt mit einem antibiotikaresistenten Mikroorganismen (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (Wildtyp)).
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 27 dargestellt. Wie aus Tabelle 27 deutlich wird, wurde bestätigt, daß die antimikrobiellen Peptide die antimikrobielle Aktivität der Antibiotika erhöhten. Andererseits wurde keine antimikrobielle Aktivität beobachtet, wenn keine Antibiotika enthalten waren, aber antimikrobielle Peptide zugegeben wurden. Deshalb ist es offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins der antimikrobiellen Peptide resultierte.
- Zusätzlich wurde ein ähnlicher Test unter Verwendung anderer antimikrobieller Peptide als die in diesem Test verwendeten durchgeführt, und es wird bestätigt, daß die antimikrobielle Aktivität der Antibiotika durch ihr gleichzeitiges Vorhandensein erhöht wurde. Tabelle 27
- Die Bestandteile in den Test- und Kontrollmedien und mögliche Konzentrationen davon wurden eingestellt durch geeignetes Verbinden von 0 µg und 10 µg/ml von von Lactoferrin abgeleiteten antimikrobiellen Peptiden von (2) (bei Herstellung von Proben, supra) und 10 µg und 100 µg/ml von Lactoferrin von (4) (bei Herstellung von Proben, supra), Lysozym von (5) (supra) oder 1-Monocapryloyl-rac-glycerin von (6) (supra) und 0 µg und 1 µg/ml von Antibiotika von (3) (supra), dann wurde der Überlebenstest mit Staphylococcus aureus (JCM-2151) durchgeführt.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 28 dargestellt. Wie aus der Tabelle deutlich wird, erhöht das gleichzeitige Vorhandensein des antimikrobiellen Peptids und jeweils Lactoferrin, Lysozym oder 1-Monocapryloyl-rac-glycerin die antimikrobielle Aktivität der Antibiotika. Auf der anderen Seite, wenn das antimikrobielle Peptid und entweder Lactoferrin, Lysozym oder 1-Monocapryloyl-rac-glycerin zugegeben wurden, aber Antibiotika nicht zugegeben wurden, wurde fast keine antimikrobielle Aktivität beobachtet. Deshalb ist offensichtlich, daß die Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität aus Erhöhung aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins des antimikrobiellen Peptids und eines von Lactoferrin, Lysozym oder 1-Monocapryloyl-rac-glycerin sowie der Antibiotika resultiert.
- Zusätzlich wurde ein ähnlicher Test durchgeführt, wobei andere antimikrobielle Peptide als die in diesem Test verwendeten, benutzt wurden oder Lactoferrinhydrolysate, Metallchelat-bildende Proteine, Tocopherol, Cyclodextrin, Glycerinfettsäureester, Alkohol, EDTA oder ein Salz davon, Ascorbinsäure oder ein Salz davon, Zitronensäure oder ein Salz davon, Polyphosphorsäure oder ein Salz davon, Chitosan, Cystein oder Cholsäure und ein anderes Antibiotikum als das in diesem Test verwendete und es wird bestätigt, daß die antimikrobielle Aktivität der Antibiotika erhöht wurde. Tabelle 28
- Wie im Detail in den oben durchgeführten Tests erklärt wurde, wird zu verstehen sein, daß die vorliegende Erfindung antimikrobielle Mittel bereitstellt, welche ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität gegen eine breite Vielzahl von Mikroorganismen haben und welche sicher verwendet werden können für Lebensmittel, Arzneimittel und ähnliches. Da die antimikrobiellen Mittel dieser Erfindung erhöhte antimikrobielle Aktivität mit einer geringfügige Menge zeigen, ist nahezu keine Auswirkung auf den Wohlgeschmack der Lebensmittel festzustelen, wenn sie zu ihrer Behandlung verwendet werden.
- Darüber hinaus wird, wenn ein Antibiotikum als eine der wirksamen Bestandteile des antimikrobiellen Mittels beinhaltet ist, die antimikrobielle Aktivität des Antibiotikums erheblich erhöht, so daß es möglich wird, die Menge des Antibiotikums, das zugegeben werden muß, reduziert werden kann. Zusätzlich zeigen die antimikrobiellen Mittel dieser Erfindung bemerkenswerte antimikrobielle Aktivität gegen Mikroorganismen, welche eine Toleranz gegen eine bestimmte Art von Antibiotika zeigen.
- Ungefähr 1000 g einer Lösung von Lactoferrinhydrolysat wurde in der folgenden Weise erhalten: 50 g von handelsüblichem Lactoferrin genauso wie isoliert aus Kuhmilch, wurde in 950 g destilliertem Wasser gelöst; die erhaltene Lösung wurde auf 120 ºC für 15 Minuten erwärmt; nachdem der pH der erhaltenen Lösung mit 1N Salzsäure auf 2 eingestellt wurde, wurde dann die erhaltene Lactoferrinhydrolysatlösung abgekühlt (Konzentration des Lactoferrinhydrolysats: 5 %). Die Hydrolysegeschwindigkeit des Produkts war 9 %.
- Aus der Lactoferrinhydrolysatlösung wurden ungefähr 49 g pulverförmiges Lactoferrinhydrolysat durch Konzentrierung der Lösung unter vermindertem Druck gefolgt von Gefriertrocknen erhalten.
- Ungefähr 10 kg einer Lactoferrinhydrolysatlösung (Konzentration der Produkte: 10 %) wurde in der Weise erhalten, daß 1 kg von handelsüblichem Lactoferrin (Oreofina Company, Belgien) genauso wie isoliert aus Kuhmilch in 9 kg destilliertem Wasser gelöst wurde, gefolgt durch Einstellen des pH auf 2,5 durch Zugabe von 2 Mol Zitronensäure, Zugabe von 30 g handelsüblichem Schweinepepsin (1:10000; Wakoh Junyaku) zu der erhaltenen Flüssigkeit, Inkubation der erhaltenen Flüssigkeit bei 37 ºC für 180 Minuten, Desaktivieren des Pepsins durch Erwärmen auf 80 ºC für 10 Minuten und Abkühlen der erhaltenen Lösung. Die Hydrolyserate des Produktes war 11,3 %.
- Aus der Lactoferrinhydrolysatlösung wurden ungefähr 960 g eines pulverförmigen Lactoferrinhydrolysats durch Konzentrieren der Lösung unter vermindertem Druck, gefolgt von Gefriertrocknen erhalten.
- Nun werden einige Beispiele im folgenden genauer und präziser zur Erklärung der vorliegenden Erfindung beschrieben, jedoch soll beachtet werden, daß die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist.
- Die Hydrolyse von Lactoferrin wurde folgendermaßen durchgeführt: 50 mg von handelsüblichem Rinderlactoferrin (Sigma), wurde in 0,9 ml destilliertem Wasser aufgelöst; pH der erhaltenen Lösung wurde durch Zugabe von 0,1N Salzsäure auf 2,5 eingestellt; nach Zugabe von 1 mg handelsüblichem Schweinepepsin (Sigma) wurde die erhaltene Lösung bei 37 ºC für 6 Stunden hydrolysiert. Der pH der erhaltenen Lösung wurde mit 0,1N Natriumhydroxid auf 7,0 eingestellt; dann wurde das Enzym durch Erwärmen auf 80 ºC für 10 Minuten desaktiviert; die erhaltenen Flüssigkeit wurde abgekühlt und bei 15.000 rpm für 30 Minuten zentrifugiert, wodurch ein klarer Überstand, der Lactoferrinhydrolysat enthielt, erhalten wurde.
- Einhundert (100) µl des Überstands wurden durch eine Säule von TSK-Gel ODS-120T (TOHSOH) mit einer Flußrate von 0,8 ml/min geführt, dann wurde die Säule mit 20 % Acetonitril, das 0,05 % TFA (Trifluoracetat) enthielt, für 10 Minuten gewaschen. Ein Acetonitrilgradient (20 bis 60 %), der 0,05 % TFA enthielt, wurde im weiteren für 30 Minuten durch die Säule geleitet, während dieser Periode wurde eine Fraktion zwischen 24 bis 25 Minuten eluiert, gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet.
- Das erhaltene Pulver (Lactoferrinhydrolysat) wurde in destilliertem Wasser gelöst, um eine 2 % (w/v) Lösung zu ergeben, welche durch eine Säule von TSK-Gel ODS-120T (TOHSOH) mit einer Flußrate von 0,8 ml/min geleitet wurde. Acetonitril (24 %), das 0,05 % TFA enthält, wurde für 10 Minuten durch die Säule geleitet, dann wurde ein 24 bis 32 % Acetonitrilgradient, der 0,05 % TFA enthält, für 30 Minuten durch die Säule geleitet, während der eine Fraktion zwischen 33,5 bis 35,5 Minuten eluiert und gesammelt wurde. Die letzte HPLC-Verfahrensweise wurde 25-mal wiederholt, das erhaltene Eluat wurde unter vermindertem Druck getrocknet, um dadurch 1,5 mg von antimikrobiellem Peptid zu erhalten.
- Das erhaltene antimikrobielle Peptid wurde mit 6N Salzsäure hydrolysiert, dann wurde ihre Aminosäurezusammensetzung mit einem Aminosäureanalysator in Übereinstimmung mit dem gebräuchlichen Verfahren analysiert. Die selbe Probe wurde einem Verdunstungsphasensequenzer (Applied Bio Systems) unterzogen, um 25-mal Edman-Abbau durchzuführen, wodurch die Sequenz von 25 Aminosäureresten bestimmt wurde. Auch wurde das Vorhandensein von Disulfidbrücken in dem Peptid durch die Disulfidbrückenanalyse bestimmt (Analytical Biochemistry; Vol. 67, Seite 493, 1975), wobei DTNB (5,5-Dithio-bis(2- nitrobenzoesäure)) verwendet wurde.
- Als ein Ergebnis wird bestätigt, daß dieses Peptid eine Aminosäuresequenz wie dargestellt in Sequenz Nr. 26 (infra) hat, die aus 25 Aminosäureresten besteht und eine Disulfidbrücke zwischen dem dritten und zwanzigsten Cysteinrest hat, und daß zwei Aminosäurereste zu dem dritten Cysteinrest an der N-terminalen Seite gebunden sind und 5 Aminosäurereste an den zwanzigsten Cysteinrest an der C- terminalen Seite gebunden sind.
- Eine antimikrobielle Präparation dieser Erfindung wurde hergestellt durch homogenes Mischen von 1 g handelsüblichem Lactoferrin (Sigma) zu 100 mg des pulverförmigen antimikrobiellen Peptids.
- Ein antimikrobielles Peptid, dessen Aminosäuresequenz bekannt ist (Sequenz Nr. 27), wurde mit einem Peptidautosynthesizer (LKB Bioynx 4170, Pharmacia LKB Biotechnology) in Übereinstimmung mit der Festphasenpeptidsynthese von Shepperd et al. (Journal of Chemical Society Perkin I., Seite 533, 1981) synthetisiert, wobei die Einzelheiten wie folgt sind:
- Anhydride von gewünschten Aminosäuren wurden hergestellt durch Zufügen von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid zu den Aminosäuren, deren aminofunktionellen Gruppen vorher mit 9- Fluorenylmethoxycarbonylgruppen geschützt wurden. Die erhaltenen Fmoc-Aminosäureanhydride wurden zur Synthese des Peptids verwendet. Peptidketten in einer bekannten Aminosäuresequenz wurden so gebildet, daß Fmoc- Lysinanhydride, welche dem Lysinrest an dem C-Terminus des Peptids entsprechen, an Ultrosyn A Harz (Pharmacia LKB Biotechnology) mit ihren Carboxylgruppen bei Gegenwart von Dimethylaminopyridin als einem Katalysator gebunden wurden. Waschen des Harzes mit Piperidin enthaltendem Dimethylformamid, um dadurch die Schutzgruppen abzutrennen, welche an die aminofunktionellen Gruppen des C-Terminus der Aminosäuren (Lysin) gebunden waren; die Fmoc-Lysinanhydride, welche der zweiten Aminosäure des C-Terminus in der Aminosäuresequenz entsprechen, wurden an die entschützte aminofunktionellen Gruppen des C-terminalen Lysins gekoppelt, welches vorher an das Harz gebunden wurden. In gleicher Weise wurden Methionin, Arginin, Tryptophan, Glutamin, Tryptophan, Arginin, Arginin, Threonin und Lysin erfolgreich an die Aminosäure gekoppelt, welche unmittelbar vorher gekoppelt worden war. Wenn die erfolgreiche Kopplung von allen Aminosäuren abgeschlossen war und die gezielten Peptidketten mit der gewünschten Sequenz gebildet waren, wurde die Entfernung der anderen Schutzgruppen als Acetamidmethyl und die Entfernen der synthetisierten Peptide von dem Harz durch Zugabe einer Lösung durchgeführt, die aus 94 % TFA, 5 % Phenol und 1 % Ethandiol bestand und die erhaltene Lösung des Peptids wurde mit HPLC gereinigt, dann wurde die gereinigte Lösung konzentriert und getrocknet, um dadurch das Peptidpulver zu erhalten.
- Die Aminosäurezusammensetzung des erhaltenen Peptids wurde mit einem Aminosäureanalysator in Übereinstimmung mit der üblichen Methode analysiert, wodurch bestätigt wird, dass die synthetisierten Peptide die Aminosäuresequenz wie dargestellt in Sequenz Nr. 27 hat.
- Ein antimikrobielles Mittel dieser Erfindung wurde hergestellt durch homogenes Mischen von 100 mg des synthetisierten antimikrobiellen Peptids mit 2 g von Caseinphosphopeptid (dasselbe, welches in Test 2, supra, verwendet wurde).
- Ein antimikrobielles Mittel dieser Erfindung wurde hergestellt durch homogenes Mischen von 100 mg des antimikrobiellen Peptids, welches nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt wurde und 1 mg von Minocyclin (Tetracycrinantibiotika).
- Ein antimikrobielles Mittel dieser Erfindung wurde hergestellt durch homogenes Mischen von 100 mg des antimikrobiellen Peptids, welches nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt wurde und 1 mg von Penicillin G.
- Ein antimikrobielles Mittel dieser Erfindung wurde hergestellt durch homogenes Mischen von 10 mg des antimikrobiellen Peptids, welches nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt wurde, 100 mg Lysozym und 1 mg Penicillin G.
- Ein antimikrobielles Mittel dieser Erfinderung wurde hergestellt durch homogenes Mischen von 100 mg des antimikrobiellen Peptids, welches nach demselben Verfahren hergestellt wurde wie in Beispiel 2 und 0,5 mg Gentamicin.
- Augenlotion (wäßrige Lösung) wurde hergestellt mit den folgenden Bestandteilen in Übereinstimmung mit dem üblichen Verfahren.
- Borsäure 1,60 (%)
- antimikrobielles Mittel von Beispiel 2 0,15
- Methylcellulose 0,50
- Hautreiniger (Waschlösung) wurde hergestellt mit den folgenden Bestandteilen in Übereinstimmung mit der üblichen Methode. Bei Verwendung wird der Hautreiniger 50-fach mit Wasser verdünnt.
- Natriumchlorid 8,0 (%)
- antimikrobielles Mittel von Beispiel 1 0,8
- destilliertes Wasser 91,2
- Eine Zusammensetzung, die auf die Epidermis wirkt (Salbe) wurde hergestellt mit den folgenden Bestandteilen in Übereinstimmung mit dem üblichen Verfahren.
- Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,10 (%)
- Butyl-p-hydroxybenzoat 0,10
- Lauromacrogol 0,50
- Cetanol 18,00
- weißes Petrolat 40,00
- destilliertes Wasser 40,85
- Peptid der Sequenz Nr. 27 0,15
- 1-Monomyristoyl-rac-glycerin 0,30
- Handlotion wurde hergestellt mit den folgenden Bestandteilen in Übereinstimmung mit dem üblichen Verfahren.
- Carbowax 1500 8,00 (%)
- Alkohol 5,00
- Propylenglykol 52,00
- destilliertes Wasser 33,90
- Parfüm 0,30
- Peptid der Sequenz Nr. 26 0,20
- 1-Monolauroyl-rac-glycerin 0,20
- Cholsäure 0,40
- Eine Zusammensetzung, die auf die Epidermis wirkt, wurde hergestellt mit den folgenden Bestandteilen in Übereinstimmung mit dem üblichen Verfahren.
- Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,1 (%)
- Butyl-p-hydroxybenzoat 0,1
- Lauromacrogol 0,5
- Cetanol 20,0
- weißes Petrolat 40,0
- Wasser 29,3
- antimikrobielles Mittel von Beispiel 3 10,0
- Eine therapeutische Zusammensetzung für Mammititis wurde hergestellt mit den folgenden Bestandteilen in Übereinstimmung mit dem gebräuchlichen Verfahren.
- 1,2-Hydroxystearin 0,1 (%)
- Glycerinmonostearat 0,5
- butyliertes Hydroxyanisol 0,02
- Erdnußöl 93,48
- antimikrobielles Mittel von Beispiel 4 5,0
- Eine Zusammensetzung, die auf die Epidermis wirkt, wurde hergestellt mit den folgenden Bestandteilen in Übereinstimmung mit dem üblichen Verfahren.
- Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,1 (%)
- Butyl-p-hydroxybenzoat 0,1 (%)
- Lauromacrogol 0,5
- Cetanol 20,0
- weißes Petrolat 40,0
- Wasser 29,3
- antimikrobielles Mittel von Beispiel 5 10,0
- Ein antimikrobielles Mittel mit der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt in Übereinstimmung mit dem üblichen Verfahren.
- Antimikrobielles Mittel von Beispiel 6 100,0 (%)
- Das antimikrobielle Mittel dieser Erfindung ist geeignet als Arzneimittel mit potenter antimikrobieller Aktivität gegen Bakterien, Hefen, Pilzen und ähnlichen. Insbesondere ist es geeignet zum Verhindern und zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen, die durch Mikroorganismen verursacht wurden, welche gegen eine große Vielzahl von Antibiotika widerstandsfähig sind. Es ist auch nützlich zur Behandlung von verschiedenen Gegenständen wie etwa Arzneimitteln, Lebensmitteln, und ähnlichen mit Sicherheit und großer Wirksamkeit.
- Sequenz Nummer: 1
- Länge : 11
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragmentdavon enthalten
- Sequenz:
- (In der oben bezeichneten Sequenz bezeichnet Xaa einen möglichen Aminosäurerest außer Cys.)
- Sequenz Nummer: 2
- Länge : 11
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- (In der oben bezeichneten Sequenz bezeichnet Xaa einen möglichen Aminosäurerest außer Cys.)
- Sequenz Nummer: 3
- Länge : 6
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- (In der oben bezeichneten Sequenz bezeichnet Xaa einen möglichen Aminosäurerest außer Cys.)
- Sequenz Nummer: 4
- Länge : 6
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- (In der oben bezeichneten Sequenz bezeichnet Xaa einen möglichen Aminosäurerest außer Cys.)
- Sequenz Nummer: 5
- Länge : 6
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- (In der oben bezeichneten Sequenz bezeichnet Xaa einen möglichen Aminosäurerest außer Cys.)
- Sequenz Nummer: 6
- Länge : 6
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- (In der oben bezeichneten Sequenz bezeichnet Xaa einen möglichen Aminosäurerest außer Cys.)
- Sequenz Nummer: 7
- Länge : 5
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- (In der oben bezeichneten Sequenz bezeichnet Xaa einen möglichen Aminosäurerest außer Cys.)
- Sequenz Nummer: 8
- Länge : 5
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- (In der oben bezeichneten Sequenz bezeichnet Xaa einen möglichen Aminosäurerest außer Cys.)
- Sequenz Nummer: 9
- Länge : 5
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- (In der oben bezeichneten Sequenz bezeichnet Xaa einen möglichen Aminosäurerest außer Cys.)
- Sequenz Nummer: 10
- Länge : 6
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 11
- Länge : 5
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 12
- Länge : 4
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 13
- Länge : 3
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 14
- Länge : 5
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 15
- Länge : 4
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 16
- Länge : 4
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 17
- Länge : 3
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 18
- Länge : 6
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 19
- Länge : 5
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 20
- Länge : 4
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 21
- Länge : 3
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 22
- Länge : 20
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- In der im folgenden angegebenen Sequenz, sind die zweiten und neunten Cysteine mit Disulfidbrücke verbunden.
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 23
- Länge : 20
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- In der im folgenden angegebenen Sequenz, bezeichnet Cys*, daß das Cystein durch chemische Modifikation seiner Thiolgruppe zur Bildung einer Disulfidbrücke unfähig ist.
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 24
- Länge : 20
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- In der im folgenden angegebenen Sequenz sind die zweiten und neunzehnten Cysteine mit Disulfidbrücken verbunden.
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 25
- Länge : 20
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- In der im folgenden angegebenen Sequenz, bezeichnet Cys*, daß das Cystein durch chemische Modifikation seiner Thiolgruppe zur Bildung einer Disulfidbrücke unfähig ist.
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 26
- Länge : 25
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- In der im folgenden bezeichneten Sequenz sind die dritten und zwanzigsten Cysteine mit einer Disulfidbrücke verbunden.
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 27
- Länge : 11
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 28
- Länge : 38
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- In der im folgenden bezeichneten Sequenz sind die 16. und 33. Cysteine mit einer Disulfidbrücke verbunden.
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 29
- Länge : 32
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- In der im folgenden bezeichneten Sequenz, sind die 10. und 27. Cysteine mit einer Disulfidbrücke verbunden.
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 30
- Länge : 47
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- In der im folgenden bezeichneten Sequenz befinden sich zwei Disulfidbrücken zwischen den 9. und 26. Cysteinen in der längeren Peptidkette mit 36 Aminosäuren und das 35. Cystein der längeren Peptidkette und 100 Cystein der kürzeren Peptidkette mit 11 Aminosäuren.
- Sequenz:
- Sequenz Nummer: 31
- Länge : 5
- Art : Aminosäure
- Topologie : linear
- Spezies : Peptid
- Eigenschaft : das spezifizierte Peptid sowie Peptide, die das spezifizierte Peptid als ein Fragment davon enthalten
- Sequenz:
- (In der oben bezeichneten Sequenz bezeichnet Xaa einen möglichen Aminosäurerest außer Cys.)
Claims (7)
1. Antimikrobielles Mittel, das als seine wirksamen
Bestandteile (A) ein oder mehrere antimikrobielle
Peptide abgeleitet von Lactoferrinen und (B) ein oder
mehrere Verbindungen enthält, ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus Metallchelat-bildenden Proteinen, Lysozym,
Tocopherol, Cyclodextrin, Glycerinfettsäureester,
Alkohol, EDTA oder einem Salz davon, Ascorbinsäure oder
einem Salz davon, Zitronensäure oder einem Salz davon,
Polyphosphorsäure oder einem Salz davon, Chitosan,
Cystein, Cholsäure und Antibiotika.
2. Antimikrobielles Mittel nach Anspruch 1, worin das
Metallchelat-bildende Protein Lactoferrin, Transferrin,
Conalbumin oder Caseinphosphopeptide, die von α-Casein
oder β-Casein stammen, ist.
3. Antimikrobielles Mittel nach Anspruch 1, worin das
Antibiotikum Penicillin, ein halbsynthetisches
Penicillin, ein Cephem-Antibiotikum, Carbapenem-
Antibiotika, Monobactam-Antibiotika, Aminoglycosid-
Antibiotika, Peptid-Antibiotika, Tetracyclin-
Antibiotika, Chloramphenicol, Macrolid-Antibiotika,
Rifamycin, Vancomycin, Fosfomycin, ein synthetisches
antimikrobielles Mittel, ein Anti-Pilz-Mittel, ein Anti-
Tuberkulose-Mittel oder Polymyxin B ist.
4. Verfahren zur Behandlung eines Gegenstandes mit einem
antimikrobiellen Mittel, das als seine wirksamen
Bestandteile (A) ein oder mehrere antimikrobielle
Peptide, abgeleitet von Lactoferrin und (B) eine oder
mehrere Verbindungen enthält, ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus Metallchelat-bildenden Proteinen, Lysozym,
Tocopherol, Cyclodextrin, Glycerinfettsäureester,
Alkohol, EDTA oder einem Salz davon, Ascorbinsäure oder
einem Salz davon, Zitronensäure oder einem Salz davon,
Polyphosphorsäure oder einem Salz davon, Chitosan,
Cystein, Cholsäure und Antibiotika.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Metallchelat-
bildende Protein Lactoferrin, Transferrin, Conalbumin
oder Caseinphosphopeptide, die von α-Casein oder β-
Casein stammen, enthält.
6. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Antibiotikum
Penicillin, ein halbsynthetisches Penicillin, ein
Cephem-Antibiotikum, Carbapenem-Antibiotika, Monobactam-
Antibiotika, Aminoglycosid-Antibiotika, Peptid-
Antibiotika, Tetracyclin-Antibiotika, Chloramphenicol,
Macrolid-Antibiotika, Rifamycin, Vancomycin, Fosfomycin,
ein synthetisches antimikrobielles Mittel, ein Anti-
Pilz-Mittel, ein Anti-Tuberkulose-Mittel oder Polymyxin
B ist.
7. Verwendung (A) eines oder mehrerer antimikrobieller
Peptide abgeleitet von Lactoferrinen und (B) einer oder
mehrerer Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus Metallchelat-bildenden Proteinen, Lysozym,
Tocopherol, Cyclodextrin, Glycerinfettsäureester,
Alkohol, EDTA oder einem Salz davon, Ascorbinsäure oder
einem Salz davon, Zitronensäure oder einem Salz davon,
Polyphosphorsäure oder einem Salz davon, Chitosan,
Cystein, Cholsäure und Antibiotika bei der Herstellung
eines Mittels zur Bekämpfung mikrobieller Infektionen.
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