DE69131428T2

DE69131428T2 - Individuelle stereoisomere von 7-[3-(aminoalkyl)-1-pyrrolidinyl]-quinolone und naphthyridone als antibakterielle wirkstoffe

Info

Publication number: DE69131428T2
Application number: DE69131428T
Authority: DE
Inventors: John Domagala; John Kiely; Mel Schroeder
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1991-11-12
Publication date: 2000-01-05
Anticipated expiration: 2011-11-13
Also published as: EP0909759A2; ATE181915T1; IE62205B1; EP0909759A3; GR3031224T3; DK0559774T3; NZ240784A; DE69131428D1; PT99657B; PT99657A; EP0559774B1; AU9057491A; EP0559774A1; WO1992009596A1; IE914160A1; CA2095338C; ES2137942T3; AU658384B2; JPH06503565A; AU2334495A

Description

Hintergrund der Erfindung

Die Identifizierung und Wahl eines antibakteriellen Chemotherapeutikums zur (weiteren) Entwicklung hängt von verschiedenen Eigenschaften ab. Hierzu gehören eine in-vitro- Wirkung gegen Bakterien, eine in-vivo-Wirksamkeit bei Tier und Mensch, pharmakokinetische Parameter, z. B. gute Plasmaspiegel und ein günstiger Stoffwechsel bzw. Metabolismus, sowie verminderte Nebenwirkungen und eine verminderte Toxizität. Das ideale Mittel sollte die beste Mischung dieser Eigenschaften aufweisen.
Innerhalb der Chinolon/Naphthyridon-Klasse von antibakteriellen Mitteln wurden dahingehend Versuche unternommen, die in-vitro- und in-vivo-Wirksamkeit unter Verringerung bestimmter Nebenwirkungen, z. B. der Phototoxizität und Cytotoxizität, sowie Verminderung der Toxizität ganz allgemein zu steigern.
Es ist ferner bekannt, daß innerhalb der chiralen Umgebung lebender Organismen einzelne Stereoisomere/Enantiomere von Arzneimitteln relativ zu den racemischen Gemischen einzigartige Eigenschaften zeigen können. Wenn dies der Fall ist, lassen sich die optimalen Eigenschaften des Arzneimittels lediglich dann erreichen, wenn das günstigste Stereoisomer in seiner reinen chiralen Form benutzt wird.
Die US-A-4 665 079 zeigt Chinolone und Naphthyridone mit 7- [3-(1-Aminoalkyl)-1-pyrrolidinyl]-Seitenketten in der Strukturformel. Diese Verbindungen der Formel A
worin R&sub1; oder R&sub2; für Alkyl oder Wasserstoff stehen, sollen sich hinsichtlich ihrer in-vitro-Wirksamkeit als gute antibakterielle Mittel erwiesen haben. Die EP-207 420 beschreibt solche Verbindungen mit den beiden asymmetrischen Zentren in der C&sub7;-Seitenkette des Chinolons/Naphthyridons sowie die Herstellung von zwei Diastereomerengemischen jeweils mit zwei nicht trennbaren Enantiomeren der Formel B und C. Gemisch B Gemisch C
Die Gemische B und C sollen gegenüber unsubstituierten Verbindungen (Formel A mit R&sub1; und R&sub2; gleich Wasserstoff) eine verbesserte in-vivo-Aktivität aufweisen. Sämtliche angegebenen Daten gelten für die Mischungen. Ein Trennverfahren für die Mischungen wurde nicht beschrieben. Auf dem Internationalen Kongreß betreffend antimikrobielle Mittel und chemotherapeutische Maßnahmen (ICAAC) in Houston, Texas, 1989, wurde über bestimmte individuelle Enantiomere von 1-Ethyl- und 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-chinolon-3-carbonsäuren berichtet. Es wurde ausgeführt, daß die 3-(R)-1'-(S)-Stereoisomere in vitro die stärkste Aktivität aufweisen sollen. Von einem Stereoisomer (3R,1'S) wurde gezeigt, daß es gegenüber einem unsubstituierten Analogon eine verbesserte in- vivo-Wirksamkeit aufweist. Abgesehen von den in-vitro-Daten wurden keine weiteren Vergleiche unter den reinen Stereoisomeren präsentiert. Das zur Herstellung und Isolierung der individuellen Enantiomeren benutzte Verfahren bestand im Anbringen einer chiralen Hilfe, nämlich von N-Tosylprolin, an der Aminseitenkette und Durchführen einer Trennung, Entfernen des N-Tosylprolins und anschließenden Ersetzen desselben durch eine übliche Schutzgruppe.
Es hat sich nun gezeigt, daß der therapeutische Gesamtwert, d. h. die Wirksamkeit und die Sicherheit individueller Enantiomere von verschiedenen 7-[3-(1-Aminoalkyl)-1-pyrrolidinyl]chinolone solange nicht vorausgesagt werden kann, bis sämtliche Enantiomere hergestellt, getrennt und getestet sind.
Es hat sich ferner gezeigt, daß die Verwendung eines chiralen Hilfsmittels, z. B. von (S)- oder (R)-α-Methylbenzylamin, als Schutzgruppe die Trennung diastereomerer Amine gestattet. Auf diese Weise lassen sich zwei kostspielige Stufen bei der Gesamtsynthese sämtlicher vier Stereoisomere von 7- [3-(1-Aminoalkyl)-1-pyrrolidinyl]chinolonen einsparen.

Zusammenfassung der Erfindung

Folglich umfaßt die vorliegende Erfindung sämtliche vier neue Enantiomere der Formel I
worin bedeuten:
* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom;
X C-OR;
R&sub1; Ethyl, Cyclopropyl oder 2,4-Difluorphenyl;
R&sub2; Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatom(en) oder ein Kation;
R&sub3; Wasserstoff, Amino oder Methyl, und
R und R' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en),
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben.
Unter die Erfindung fällt auch eine Arzneimittelzubereitung, welche eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Strukturformel I oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung mit der Eignung zur Behandlung von Bakterieninfektionen bei einem Säugetier.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II
worin L für Fluor oder Chlor oder sonstige flüchtige Gruppen steht, mit einem individuellen Stereoisomer des Amins der Formel III
worin bedeuten:
* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom;
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), und
R" Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder eine erforderlichenfalls nach bekannten Verfahren entfernbare Aminoschutzgruppe.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Erfindung neue Stereoisomere als Zwischenprodukte, nämlich: (a) Stereoisomere der Formel III
worin bedeuten:
* asymmetrische Kohlenstoffatome, und
R und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder eine nach üblichen bekannten Verfahren entfernbare Aminoschutzgruppe; (b) Stereoisomere der Formel IV
worin bedeuten:
* und *' asymmetrische Kohlenstoffatome;
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), und
R" Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), Acetyl, Trifluoracetyl oder tert.-Butyloxycarbonyl; (c) Stereoisomere der Formel V
worin * und *' für asymmetrische Kohlenstoffatome stehen.
Schließlich umfaßt die Erfindung noch ein Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere der Formel III
worin bedeuten:
* asymmetrische Kohlenstoffatome, und
R und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), durch
(a) Umwandeln einer chiral festgelegten Pyrrolidin-5-on-3- carbonsäure der Formel VI
worin * und *' entweder für R oder S stehen,
nach bekannten Verfahren zu einem Diastereomerenpaar von Oximen der Formel
worin * und *' asymmetrische Kohlenstoffatome darstellen;
(b) Auftrennen der Diastereomere durch Säulenchromatographie;
(c) Reduzieren eines jeden diastereomeren Oxims auf bekannte Weise zu einem Diastereomerenpaar von Aminen der Formel VIII
(d) Auftrennen eines jeden dieser Diastereomerenpaare in die individuellen Diastereomere durch Säulenchromatographie;
(e) Reduzieren des 5-Pyrrolidinons nach bekannten Verfahren und gewünschtenfalls Schützen der freien Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe (z. B. BOC, Acetat und dgl.) nach bekannten Verfahren;
(f) Entfernen der chiralen α-Methylbenzylschutzgruppe durch Hydrogenolyse zur Freisetzung der vier aufgetrennten Diastereomere der Formeln IIIa-d und
(g) gewünschtenfalls Umwandeln der gebildeten Verbindungen der Formeln VIII oder III mit R gleich Wasserstoff in solche mit R unabhängig voneinander gleich Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) auf bekannte Weise.
Das Gesamtverfahren läßt sich durch das folgende Reaktionsschema A darstellen. Reaktionsschema A

Detaillierte Beschreibung und bevorzugte Ausführungsformen

Die erfindungsgemäßen Chinolone besitzen 7-[3-(1-Aminoalkyl)-1-pyrrolidinyl] als Seitenkette. Diese Einheit weist zwei asymmetrische Zentren auf und kann somit in vier stereoisomeren Formen existieren. Diese werden in Reaktionsschema A mit IIIa-d bezeichnet.
Von den vier möglichen erfindungsgemäßen Chinolonstereoisomeren hat es sich gezeigt, daß die 3R,1S-Stereoisomere in vitro im allgemeinen wirksamer sind. Die 3R,1R-Stereoisomere entfalten die zweitbeste Wirksamkeit. Die in-vivo-Wirksamkeit zeigt jedoch, daß 3R,1S das im allgemeinen bevorzugte Stereoisomer darstellt. 3S,1R und 3R,1R wechseln sich als Zweitbestes ab. Nichtsdestoweniger stellen - wenn man die gesamte Sicherheit und Wirksamkeit in Betracht zieht, d. h. mögliche Nebenwirkungen, z. B. eine Phototoxizität und Cytotoxizität, in die Erwägungen einbezieht - die 3S,1R-Stereoisomere insgesamt die bevorzugten Stereoisomere dar.
Besonders wertvolle Chinolone sind:
3R,1S-7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-8-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1S-7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1S-5-Amino-7-[3-(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6, 8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1S-7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1S-5-Amino-7-[3-(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-E-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1S-7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-8- ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1S-1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[3-[1- (methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1S-5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7- [3-[1-(methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1S-1-Cyclopropyl-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-[1- (methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1S-1-Cyclopropyl-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1S-5-Amino-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,
3R,1S-1-Cyclopropyl-8-ethoxy-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1S-1-Cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1S-5-Amino-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1S-1-Cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3S,1R-7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3S,1R-5-Amino-7-[3-[1-(aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3S,1R-7-[3-[1-(Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-8- ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3S,1R-1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[3-[1- (methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäüre,
3S,1R-5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7- [3-[1-(methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3S,1R-1-Cyclopropyl-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-[1- (methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3S,1R-1-Cyclopropyl-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3S,1R-5-Amino-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,
3S,1R-1-Cyclopropyl-8-ethoxy-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3S,1R-1-Cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3S,1R-1-Cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3S,1R-1-Cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1R-7-[3-[1-(aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1R-5-Amino-7-[3-[1-(aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1R-7-[3-[1-(Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-8- ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1R-1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[3-[1- (methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1R-5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7- [3-[1-(methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1R-1-Cyclopropyl-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-[1- (methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1R-1-Cyclopropyl-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1R-5-Amino-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,
3R,1R-1-Cyclopropyl-8-ethoxy-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1R-1-Cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3R,1R-5-Amino-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,
3R,1R-1-Cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
Besonders wertvolle Enantiomere von 7-[3-(1-Aminoalkyl)-1- pyrrolidinen und weitere neue, zur Herstellung der 7-Seitenkette für die Endprodukte verwendete Zwischenprodukte sind:

Endamine für die Kopplung.

(3R,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl)- pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl)- pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl)- pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl)- pyrrolidin

N1-Benzylzwischenprodukte

(3R,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-1- (S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl)- 1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl)- 1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl)- 1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl)- 1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolididin
(3R,1'R)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(R-α- methylbenzyl)pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(R-α- methylbenzyl)pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(R-α- methylbenzyl)pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(R-α- methylbenzyl)pyrrolidin
(3R,1'R)-3-(1'-N-Methyl-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl)-1- (R-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3R,1'S)-3-(1'-N-Methyl-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl)-1- (R-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3S,1'R)-3-(1'-N-Methyl-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl)-1- (R-α-methylbenzyl)pyrrolidin
(3S,1'S)-3-(1'-N-Methyl-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl)-1- (R-α-methylbenzyl)pyrrolidin

Pyrrolidinone

(3R,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- on
(3R,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- on
(3S,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- on
(3S,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- on
(3R,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3R,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3S,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3S,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3R,1'R)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3R,1'S)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3S,1'R)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3S,1'S)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3R,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- on
(3R,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- on
(3S,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- on
(3S,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- on
(3R,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3R,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3S,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3S,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3R,1'R)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3R,1'S)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3S,1'R)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3S,1'S)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
(3R,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(R-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(R-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(R-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(R-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on

Oxime

3R-3-(1'-Hydroxyaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin- 5-on
3S-3-(11 -Hydroxyaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin- 5-on
3R-3-(1'-Hydroxyaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin- 5-on
3S-3-(1'-Hydroxyäminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin- 5-on

Ketone

3-(Acetyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
3-(Acetyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
3R-3-(Acetyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
3S-3-(Acetyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
3R-3-(Acetyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
3S-3-(Acetyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on

β-Ketoester

3-(2'-(Ethoxycarbonyl)acetyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
3-(2'-(Ethoxycarbonyl)acetyl)-1-(R-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
3R-3-(2'-(Ethoxycarbonyl)acetyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
3S-3-(2'-(Ethoxycarbonyl)acetyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
3R-3-(2'-(Ethoxycarbonyl)acetyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on
3S-3-(2'-(Ethoxycarbonyl)acetyl)-1-(R-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on

Andere mögliche Verbindungen

(3R,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methylarhinoethyl)- 1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methylaminoethyl)- 1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methylaminoethyl)- 1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methylaminoethyl)- 1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methylaminoethyl)- 1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methylaminoethyl)- 1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methylaminoethyl)- 1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methylaminoethyl)- 1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'R)-3-(1'-N-Trifluoracetyl-N-methylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'S)-3-(1'-N-Trifluvracetyl-N-methylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'R)-3-(1'-N-Trifluoracetyl-N-methylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'S)-3-(1'N-Trifluoracetyl-N-methylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'R)-3-(1'-N-Trifluoracetyl-N-methylaminoethyl)-1-(R-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'S)-3-(1'-N-Trifluoracetyl-N-methylaminoethyl)-1-(R-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'R)-3-(1'-N-Trifluoracetyl-N-methylaminoethyl)-1-(R-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'S)-3-(1'-N-Trifluoracetyl-N-methylaminoethyl)-1-(R-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'R)-3-(1'-N-Trifluoracetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'S)-3-(1'-N-Trifluoracetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'R)-3-(1'-N-Trifluoracetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'S)-3-(1'-N-Trifluoracetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'R)-3-(1'-N-Trifluoracetylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3R,1'S)-3-(1'-N-Trifluoracetylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'R)-3-(1'-N-Trifluoracetylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
(3S,1'S)-3-(1'-N-Trifluoracetylaminoethyl)-1-(R-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on
Die Endprodukte und Zwischenprodukte gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich wie im folgenden detailliert beschrieben und durch die folgenden Reaktionsschemata veranschaulicht herstellen: Reaktionsschema 1 Gleichung 1 Gleichung 2 Gleichung 3 Reaktionsschema 1 (Forts.) Gleichung 4 Reaktionsschema 1 (Forts.) Gleichung 5 Gleichung 6 Gleichung 7 Reaktionsschema 1 (Forts.) Gleichung 8 Gleichung 9 Gleichung 10 Reaktionsschema 1 (Forts.) Gleichung 11 Gleichung 12 Gleichung 13 Reaktionsschema 1 (Forts.) Gleichung 14 Gleichung 15 Gleichung 16 Gleichung 17 Reaktionsschema 1 (Forts.) Gleichung 18 Reaktionsschema 1 (Forts.) Gleichung 19 Gleichung 20 Gleichung 21

Detaillierte Beschreibung

Ausgehend von der zuvor hergestellten ("J. Med. Chem.", (1987), 30, 1711) 1-(S-α-Methylbenzyl)pyrrolidin-5-on-3-carbonsäure (1) erfolgt die Umwandlung in ein aktiviertes Zwischenprodukt (2) vorzugsweise durch Umsetzen mit Carbonyldiimidazol in THF bei 30-50ºC während 18-30 h (Gleichung 1). Andere Lösungsmittel sind Diethylether, Dioxan und dgl., Chlorkohlenstofflösungsmittel, Toluol oder sonstige aromatische Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis 100ºC während 1-72 h. Alternativverfahren für die Carbonsäureaktivierung, z. B. die Umwandlung in ein Säurechlorid mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid o. dgl., oder die Aktivierung durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid mit Trifluoressigsäureanhydrid o. dgl. sind ebenfalls geeignet. Die aktivierte Säure (2) wird vorzugsweise in situ oder nach Isolieren mit einem Anion von Diethylmalonat, vorzugsweise Magnesiumbis(ethylmalonat) (3) in THF bei Rückflußtemperatur während 2-4 h reagieren gelassen. Die zuvor benutzten Lösungsmittel eignen sich auch für diese Stufe bei Umgebungstemperatur bis 150ºC. Die Verwendung von Dilithiumethylmalonat oder das Anion von Diethylmalonat (Kation: Lithium, Magnesium, Natrium, Calcium oder Kalium) sind ebenfalls akzeptabel. Danach erfolgt eine in-situ-Decarboxylierung mittels wäßrigen Aufarbeitens oder gewünschtenfalls sauren Aufarbeitens zu 3-(2'-(Ethoxycarbonyl)acetyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on (4). Zur Decarboxylierung geeignete Säuren sind HCl, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;POP&sub4; und dgl. (Gleichung 1).
Dieser β-Ketoester (4) wird vorzugsweise mit Natriumchlorid in 100-1000 Mol-% Wasser enthaltendem DMSO bei 120-220ºC umgesetzt, um eine Decarboxylierung herbeizuführen. Vorzugsweise erfolgt dies mit 200-400 Mol-% NaCl bei 103-140ºC während 18-24 h, wobei 3-(Acetyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on (5) erhalten wird (Gleichung 2).
Das Methylketon (5) wird über eine Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis 100ºC in 3-(1'-Hydroxyiminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on (6 und 7) umgewandelt. Vorzugsweise erfolgt dies in Ethanol/Wasser bei 40ºC bis Raumtemperatur. Lösungsmittel, wie Pyridin, THF, und sonstige Alkohollösungsmittel eignen sich auch zur Herstellung des Oxims. Das Oxim (6 und 7) wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel (70-230 oder 230-400 mesh) unter Verwendung von Ethylacetat, mit Ethylacetat gesättigtem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Pentan, Hexan, Heptan und Isooctan, in seine individuellen Diastereomere (6) und (7) aufgetrennt. Die endgültige Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren der gereinigten Diastereomere 3S-3-(1'-Hydroxyiminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on (6) und 3R- 3-(1'RS-Hydroxyiminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- on (7) aus Ethylacetat oder einem ähnlichen Lösungsmittel.
Das individuelle Oxim (7) wird durch katalytische Hydrierung mit gasförmigem Wasserstoff (Gleichung 4) oder einer Wasserstoffquelle, wie Ammoniumformiat, Cyclohexen oder Cyclohexadien, zu den primären Aminen (3R,1RS)-3-(1'-Aminoethyl)-1- (S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on (8 und 9) reduziert. Die bevorzugten Katalysatoren sind Platinoxid, wechselnde prozentuale Mengen Rhodium auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, Aluminiumoxid, oder Raney-Nickel o. dgl. in Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, THF, Ethylacetat und dgl. bei Raumtemperaturen bis 40-60ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reduktion lieferte einen Satz von Diastereomeren (8 und 9), die durch Säulenchromatographie auf Silicagel (70-230 oder 230-400 mesh) unter Verwendung eines Chlorkohlenwasserstofflösungsmittels mit wechselnden Konzentrationen an einem tertiären Amin und einem Alkohol, vorzugsweise Chloroform-Triethylamin-Ethanol, unter Bildung von 3R,1'S-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on (8) und 3R,1'R-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on (9) aufgetrennt wurden (Gleichung 4).
In gleicher Weise konnte das Oxim (6) unter Bildung von 3S,1'RS-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on (10 und 11) reduziert werden (Gleichung 4).
Die individuellen diastereomeren Pyrrolidonamine (8, 9, 10, 11) wurden mit Hilfe eines Hydridreduktionsmittels in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, üblicherweise Lithiumaluminiumhydrid in einem Etherlösungsmittel, wie THF, bei 50-66ºC o. dgl., zu den Pyrrolidinen reduziert (Gleichung 5). Die primären Amine (12, 13, 14, 15) wurden individuell durch Umsetzen des Amins mit einem tert.-Butyloxycarbonyltransferreagens, wie Di-tert.-butylcarbonat und dgl., jeweils als tert.-Butylcarbamat geschützt (Gleichung 6), wobei 16, 17, 18 und 19 erhalten wurden.
Das BOC-geschützte Aminoethylpyrrolidin (16-19) wurde mittels Hydrogenolyse unter Benutzung wechselnder prozentualer Mengen von Palladium auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid o. dgl., vorzugsweise 20% Palladium auf-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, THF oder Ethylacetat, wechselnden De-α- methylbenzylierungen unterworfen. Hierbei entstehen die individuellen diastereomeren 3-(1'-Aminoethyl)pyrrolidine (20, 21, 22, 23) (Gleichung 7) in einer für die Kopplung mit einem Chinolonsubstrat geeigneten geschützten Form.
Die individuellen 3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)pyrrolidine (32, 33, 34, 35) konnten durch Umsetzen des Amins (8, 9, 10, 11) mit Paraformaldehyd in Ameisensäure bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Verwendung wäßriger Lösungen von Formaldehyd (20-80%, üblicherweise 35%) und wäßriger Ameisensäure (50-90%, üblicherweise 88%) beginnend bei 0-5ºC und weiter bei Rückflußtemperatur während 2-10 h (vorzugsweise 5 h) hergestellt werden. Hierbei entstehen die individuellen diastereomeren N,N-Dimethylamine (24, 25, 26 27) (Gleichung 8). Die Carbonylfunktion von 24-27 wurde durch Reduzieren des Pyrrolidin-5-ons mit einem Hydridreduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel entfernt. Die bevorzugte Methode bestand in der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in THF bei Rückflußtemperatur während 12-24 h, wobei die Pyrrolidine 28, 29, 30, 31 (Gleichung 9) erhalten wurden. Die 3-(1'- N,N-Dimethylaminoethyl)pyrrolidine (28-31) wurden mittels Hydrogenolyse unter Verwendung wechselnder prozentualer Mengen von Palladium auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid o. dgl., vorzugsweise 20% Palladium auf-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, THF oder Ethylacetat, de-α-methylbenzyliert. Hierbei entstehen die individuellen diastereomeren 3- (1'-N,N-Dimethylaminoethyl)pyrrolidine (32, 33, 34, 35) (Gleichung 10) in einer zur Kopplung mit einem Chinolonsubstrat geeigneten geschützten Form.
Die 3-(1'-N-Ethylaminoethyl)pyrrolidine (44, 45, 46, 47) wurden durch Umsetzen der Amine (8, 9, 10, 11) mit einem Acetylübertragungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid o. dgl., in Gegenwart eines Säurefängers, z. B. eines tert.-Amins, wie Pyridin, Lutidin, Triethylamin und dgl., entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Ethers oder Chlorkohlenwasserstoffs, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs während 6-72 h, vorzugsweise in Essigsäureanhydrid/Pyridin (4/1) bei Raumtemperatur während 12-24 h unter Bildung der 3-(N-Acetyl-1'- aminoethyl)pyrrolidin-5-one 36, 37, 38, 39 (Gleichung 11) hergestellt. Die beiden Amidfunktionen von 36-39 wurden durch Umsetzen des Pyrrolidin-5-ons mit einem Hydridreduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel reduziert. Das bevorzugte Verfahren bestand in der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in THF bei Rückflußtemperatur während 12-24 h, wobei die individuellen diastereomeren Pyrrolidine 40, 41, 42, 43 (Gleichung 12) erhalten wurden. Die individuellen diastereomeren 3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-(1-α-methylbenzyl)- pyrrolidine (40-43) wurden durch Hydrogenolyse unter Verwendung wechselnder prozentualer Mengen von Palladium auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid o. dgl., vorzugsweise 20% Palladium auf-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, THF oder Ethylacetat, de-α-methylbenzyliert. Hierbei entstehen die individuellen 3-(1'-N-Ethylaminoethyl)pyrrolidine 44, 45, 46, 47 (Gleichung 13) in einer zur Kopplung mit einem Chinolonsubstrat geeigneten Form.
Die 3-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-1'-N-methylaminoethyl)pyrrolidine (60, 61, 62, 63) wurden durch Umsetzen der Amine (8- 11) mit einem tert.-Butyloxycarbonylübertragungsmittel, wie Di-tert.-butylcarbonat oder tert.-Butyloxycarbonylchlorid o. dgl., in Gegenwart eines Säurefängers, z. B. eines tertiären Amins, einschließlich Pyridin, Lutidin, Triethylamin und dgl., entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Ether oder eines Chlorkohlenwasserstoffs, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs während 6-72 h, vorzugsweise in Dichlormethan und Di-tert.-butylcarbonat bei Raumtemperatur während 12-24 h unter Bildung der 3-(N-tert.- Butyloxycarbonyl-1'-aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-one 48, 49, 50, 51 (Gleichung 14) hergestellt. Die beiden Amide wurden durch Umsetzen der Pyrrolidin-5-one (48- 51) mit einem Hydridreduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel entfernt. Das bevorzugte Verfahren bestand in der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in THF bei Rückflußtemperatur während 12-24 h, wobei die individuellen diastereomeren Pyrrolidine 52, 53, 54, 55 (Gleichung 15) erhalten wurden. Die reduzierten Pyrrolidine 52-55 konnten durch Umsetzen der 3-N-Methyl-1'-aminomethyleinheit mit einem tert.-Butyloxycarbonylübertragungsmittel, wie Di- tert.-butylcarbonat oder tert.-Butyloxycarbonylchlorid o. dgl., in Gegenwart eines Säurefängers, z. B. eines tertiären Amins, einschließlich Pyridin, Lutidin, Triethylamin und dgl., entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittel, z. B. eines Ethers oder Chlorkohlenwasserstoffs, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs während 6-22 h, vorzugsweise in Dichlormethan und Di-tert.-butyldicarbonat bei Umgebungstemperatur während 12-24 h unter Bildung der 1- (α-Methylbenzyl)-3-(N-tert.-butyloxycarbonyl-1'-N-methylaminoethyl)pyrrolidine 56, 57, 58, 59 (Gleichung 16) geschützt werden. Die 3-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-1'-N- methylaminoethyl)pyrrolidine 56-59 wurden mittels Hydrogenolyse unter Verwendung verschiedener prozentualer Mengen von Palladium auf einem inerten Träger, z. B. Kohlenstoff, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid o. dgl., vorzugsweise 20% Palladium-auf-Kohle in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, THF oder Ethylacetat, de-α-methylbenzyliert. Hierbei entstehen die 3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonyl-1'-N-methylaminoethyl)pyrrolidine 60, 61, 62, 63 (Gleichung 17) in einer zur Kopplung mit einem Chinolonkern geeigneten Form.
Die 3-(1'-N-Methylaminoethyl)pyrrolidine 64-67 wurden durch De-α-methylbenzylierung, über eine Hydrogenolyse unter Verwendung wechselnder prozentualer Mengen von Palladium auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid o. dgl., vorzugsweise 20% Palladium auf-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, THF oder Ethylacetat, der Pyrrolidine 52, 53, 54, 55 (Gleichung 18) hergestellt. Hierbei entstehen die individuellen diastereomeren 3-(1'-N-Methylaminoethyl)pyrrolidine 64, 65, 66, 67 (Gleichung 18) in einer zur Kopplung mit einem Chinolinsubstrat geeigneten Form.
Andererseits wurde das 3-(1'-Aminoethyl)pyrrolidin-5-on (8 und 9) mit Methyltrifluoracetat in einem inerten Lösungsmit tel oder alternativ mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin oder Pyridin o. dgl., bei 0ºC bis Raumtemperatur zu den 3-(N-Trifluoracetyl-1'-aminoethyl)pyrrolidin-5-onen 68 (Gleichung 19) umgesetzt. Diese Verbindungen wurden mit einem Wasserstoffentziehungsmittel, wie Natriumhydrid oder einem ähnlichen Mittel, in einem Etherlösungsmittel, wie THF, mit nachgeschalteter Zugabe eines Methylierungsmittels, wie Methyliodid, zu dem 3-(N-Methyl-N-trifluoracetyl-1'-aminoethyl)pyrrolidin-5-on 69 (Gleichung 20) umgesetzt. Die Trifluoracetylgruppe konnte durch Hydrolyse unter Verwendung von wäßrigem Hydroxid entfernt werden (Gleichung 21). Die erhaltenen Verbindungen 70 konnten in der geschilderten Weise reduziert werden.
Die erhaltenen Pyrrolidine konnten nach veröffentlichten Verfahren einschließlich Domagala et al. in "J. Medicinal Chemistry", 31, 503 (1988), Sanchez et al. in "J. Medicinal Chemistry", 31, 983 (1988), Itawa et al., europäische Patentanmeldung 8702813.8 (1987) und GB-A-2 011 359 an ein geeignetes Chinolonsubstrat gekoppelt werden.
Eine repräsentative Gruppe von Chinolonen ist in Fig. 1 dargestellt: Fig. 1
Die enantiomeren Chinolone gemäß der Erfindung entfalten eine starke antibakterielle Wirkung gegen gramnegative und insbesondere grampositive Organismen, und zwar sowohl in vitro als auch in vivo. Ihre ganzen therapeutischen Vorteile ergeben sich auch, wenn man die Phototoxizitäts- und Cytotoxizitätsdaten im Vergleich zu den in der europäischen Patentveröffentlichung 207 420 beschriebenen Verbindungen heranzieht.
Die antibakterielle Aktivität in vitro ergibt sich im Rahmen der von Heifetz et al. in "Antimicr. Agents & Chemother.", 6, 124 (1974) (worauf hierin Bezug genommen wird) beschriebenen Mikrotitrationsverdünnungsmethode.
Die Aktivität in vivo ergibt sich beim Testen der Verbindungen nach dem Verfahren gemäß Miller et al. in "Proc. Soc. Exp. Biol. Med." 57, 261 (1944). Die in der Mitte liegende Schutzdosis (PD&sub5;&sub0;) wurde bei Mäusen bestimmt, die letal systemisch infiziert worden waren. Einzeldosen der Verbindung wurden zum Provokationszeitpunkt verabreicht.
Die Phototoxizitätsdaten wurden unter Verwendung enthaarter Mäuse gewonnen. Die Verbindung wurde täglich während vier aufeinanderfolgender Tage oral verabreicht. Nach der Verabreichung wurden die Mäuse täglich 3 h UV-Strahlung ausgesetzt. Die Mäuse wurden auf irgendwelche positiven Anzeichen (Rötung, Erythema) im Vergleich zu Kontrolltieren überprüft. Dabei wurden die wirkungslose Dosis und die 50% wirksame Dosis bestimmt.
Die Cytotoxizitätsdaten wurden unter Verwendung von Hamster- V-79-Zellen gewonnen. Die Zellen wurden in Gewebekulturmedium suspendiert und über Nacht wachsen gelassen. Die Zellen wurden mit dem Mittel 3 h lang behandelt, mittelfrei gewaschen und dann erneut ausgestrichen. Die Kolonien wurden nach 5 Tagen gezählt. Die Konzentration des Mittels, die die Kolonien im Vergleich zu Kontrollversuchen um 50% verminderte, wurden festgehalten.
Mit Hilfe der geschilderten Methoden wurden für repräsentative Enantiomere gemäß der Erfindung und bekannte Verbindungen die folgenden Mindesthemmkonzentrationswerte (MIC-Werte in ug/ml), PD&sub5;&sub0;-Werte in mg/kg, unwirksame Phototoxizitätsdosis in mg/kg und Cytotoxizität IC&sub5;&sub0; in ug/ml ermittelt.
Die in-vivo-Daten, wie die PD&sub5;&sub0;-Werte, sind unterhalb der Zeile der MIC-Werte für dieselbe Verbindung angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beide, nämlich pharmazeutisch akzeptable Säureadditions- und/oder Basensalze bilden. Basensalze werden mit Metallen oder Aminen, z. B. Alkali- und Erdalkalimetallen, oder organischen Aminen gebildet. Beispiele für als Kationen verwendete Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dgl. Hierzu gehören auch Schwermetallsalze, z. B. solche von Silber, Zink, Cobalt und Cer. Solche Schwermetallsalze eignen sich zur Behandlung von Verbrennungen, insbesondere wenn sie auf die befallene Oberfläche eines Verbrennungsopfers entweder direkt oder in Kombination mit einem physiologisch akzeptablen Träger, z. B. einem in Wasser dispergierbaren hydrophilen Träger, appliziert werden. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain.
Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze werden mit organischen und anorganischen Säuren gebildet.
Beispiele für zur Salzbildung geeignete Säuren sind Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Glucon-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein- und Methansulfonsäure und dgl. Die Salze werden durch Kontaktieren der freien Baseform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure zur Herstellung entweder von Mono- oder Di- und dgl. Salzen auf übliche bekannte Weise hergestellt. Die freien Baseformen können durch Behandeln der Salzform mit einer Base wiederhergestellt werden. So können beispielsweise verdünnte Lösungen einer wäßrigen Base verwendet werden. Verdünnte wäßrige Natriumhydroxid-, Kaliumcarbonat-, Ammoniak- und Natriumbicarbonatlösungen sind für diesen Zweck geeignet. Die freien Baseformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, z. B. der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln. Ansonsten sind die Salze für den Erfindungszweck ihren entsprechenden freien Baseformen äquivalent. Die Verwendung von überschüssiger Base im Falle von R&sub2; gleich Wasserstoff liefert das entsprechende basische Salz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in nicht solvatisierten als auch in solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierten Formen, existieren. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich der hydratisierten Formen und dgl. für den Erfindungszweck den nicht solvatisierten Formen äquivalent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedensten oralen, parenteralen und topischen Dosierformen hergestellt und verabreicht werden. Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß die im folgenden aufgeführten Dosierformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salze einer Verbindung der Formel I enthalten können.
Zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen aus den durch diese Erfindung beschriebenen Verbindungen kann man als inerte pharmazeutisch akzeptable Träger entweder feste oder flüssige Vehikel verwenden. Feste Zubereitungsformen sind Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und Salben. Ein fester Träger kann aus einer oder mehrerer Substanz(en), die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, löslichmachende(s) Mittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder den Tablettenzerfall fördernde(s) Mittel verwendet werden kann (können), bestehen. Er kann auch aus einem Einkapselungsmaterial bestehen. In Pulver besteht der Träger aus einem feinteiligen Feststoff, der in Mischung mit der feinteiligen aktiven Verbindung vorliegt. In der Tablette ist die aktive Verbindung mit dem Träger der erforderlichen Bindungseigenschaft in geeigneten Mengen gemischt und zu der gewünschten Form und Größe verfestigt. Die Pulver und Tabletten enthal ten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70% an dem aktiven Bestandteil. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl. Der Ausdruck "Zubereitung" umfaßt (auch) die Herrichtung der aktiven Verbindung mit einem Einkapselungsmaterial als Träger unter Bildung einer Kapsel, in welcher die aktive Komponente (mit oder ohne sonstige Träger) von dem Träger eingehüllt ist. Sie bildet in dieser Form somit eine Einheit mit dem Träger. In ähnlicher Weise fallen auch Oblatenkapseln unter den genannten Ausdruck. Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierformen eingesetzt werden.
Flüssige Zubereitungen sind Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Ein Beispiel hierfür kann eine wäßrige Lösung oder wäßrige Propylenglykollösung zur parenteralen Injektion sein. Solche Lösungen werden derart bereitgestellt, daß sie für biologische Systeme akzeptabel sind (Isotonie, pH-Wert und dgl.). Flüssige Zubereitungen können auch als Lösung in einer wäßrigen Polyethylenglykollösung hergerichtet werden. Wäßrige Lösungen zur oralen Einnahme können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und - gewünschtenfalls - Zusatz geeigneter Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisatoren und Dickungsmittel zubereitet werden. Eine wäßrige Suspension zur oralen Einnahme läßt sich durch Dispergieren der feinteiligen aktiven Komponente in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, d. h. natürlichen oder synthetischen Gummisorten, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und sonstigen bekannten Suspendiermitteln, zubereiten.
Salbenzubereitungen enthalten Schwermetallsalze einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem physiologisch akzeptablen Träger. Der Träger besteht zweckmäßigerweise aus einem üblichen, in Wasser dispergierbaren hydrophilen oder Öl-in-Wasser-Träger, insbesondere einer üblichen halbweichen oder cremeartigen, in Wasser dispergierbaren oder löslichen Öl-in-Wasser-Emulsion, die auf eine befallene Verbrennungsoberfläche oder infizierte Oberfläche mit einem Mindestmaß an Unbehagen appliziert werden kann. Geeignete Zubereitungen lassen sich durch bloßes Einarbeiten oder homogenes Vermischen feinteiliger Verbindungen in den bzw. mit dem hydrophilen Träger oder der Grundlage oder Salbe herstellen.
Vorzugsweise liegt die Arzneimittelzubereitung in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen mit geeigneten Mengen an der aktiven Komponente unterteilt. Die Einheitsdosisform kann aus einer abgepackten Zubereitung bestehen, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln, Pulver in Phiolen oder Ampullen und Salben in Tuben oder Salbengefäßen enthält. Die Einheitsdosisform kann auch aus einer Kapsel, Oblatenkapsel, Tablette, einem Gel oder einer Creme oder aus einer geeigneten Zahl irgendeiner dieser abgepackten Formen bestehen.
Je nach der speziellen Applikation und Wirkung des aktiven Bestandteils kann die Menge an der aktiven Verbindung in einer Einheitsdosisform der Zubereitung von 1 mg bis 100 mg variiert oder eingestellt werden.
Beim therapeutischen Gebrauch als Mittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen werden die bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Methode benutzten Verbindungen in einer Anfangsdosis von etwa 3 mg bis etwa 40 mg pro kg täglich verabreicht. Bevorzugt wird ein täglicher Dosisbereich von etwa 6 mg bis etwa 14 mg. Je nach den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der eingesetzten Verbindung kann die Dosierung auch variiert werden. Die Ermittlung einer geeigneten Dosis für eine spe zielle Situation fällt in das Fachwissen des Arztes. Im allgemeinen wird die Behandlung mit unter der optimalen Dosis der Verbindung liegender geringerer Dosis begonnen. Danach wird die Dosis bis zum Erreichen einer optimalen Wirkung unter den gegebenen Umständen in kleinen Inkrementen erhöht. Aus Bequemlichkeitsgründen kann die tägliche Gesamtdosis gewünschtenfalls unterteilt und über den Tag hinweg portionsweise verabreicht werden.
Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemäß bevorzugten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Herstellung von Zwischenprodukten

BEISPIEL A

(3R,1'S)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on, 36

(3R,1'S)-3-(1'-N-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin- 5-on, 8, (10,0 g, 0,043 mol) wurde in Pyridin (50 ml) und Essigsäureanhydrid (250 ml) gelöst. Nach 18-stündigem Verrühren wurde die Lösung eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (20/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung als stark viskoses Öl in einer Ausbeute von 9,2 g erhalten wurde.
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;·0,3 C&sub2;H&sub6;O&sub1;·0,2 H&sub2;O
berechnet: C: 68,33; H: 8,36; N: 9,60;
gefunden: C: 68,37; H: 8,09; N: 9,57.
[α]D = -165º (C = 0,4%, CHCl&sub3;).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,4-7,2 (m, 5H), 5,49 (q, 1H, J = 9,1 Hz), 5,1-5,05 (breites m, 1H), 4,0-3,85 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J = 8,2 11,2 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 5,8, 10,3 Hz), 2,6-2,36 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,7 Hz).

BEISPIEL A-1

(3R,1'R)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on, 37

Die Maßnahmen wurden wiederholt, wobei 8,3 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;
berechnet: C: 70,04; H: 8,08; N: 10,21;
gefunden: C: 70,08; H: 8,10; N: 10,23.
[α]D = -120º (C = 1,1%, CHCl&sub3;).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,4-7,2 (m, 5H), 5,85-5,75 (breites m, 1H), 5,47 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,05-3,90 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,80-70 (m, 1H), 2,55-2,20 (m, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,99 (d, 3H, J = 6,7 Hz).

BEISPIEL A-2

(3S,1'S)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on, 38

Die zuvor beschriebenen Maßnahmen wurden wiederholt, wobei 9,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;
berechnet: C: 70,04; H: 8,08; N: 10,21;
gefunden: C: 70,09; H: 8,01; N: 9,84.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,4-7,2 (m, 5H), 6,25-6,1 (breites d, 1H), 5,46 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,20-2,95 (m, 2H), 2,55-2,20 (m, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,49 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,09 (d, 3H, J = 6,7 Hz).

BEISPIEL A-3

(3S,1'R)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on, 39

Die zuvor beschriebenen Maßnahmen wurden wiederholt, wobei 7,4 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;·0,27 H&sub2;O
berechnet: C: 68,82; H: 8,14; N: 10,03;
gefunden: C: 68,87; H: 8,27; N: 9,65.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,4-7,2 (m, 5H), 5,85-5,75 (breites d, 1H), 5,46 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,49 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,11 (d, 3H, J = 6,6 Hz).

BEISPIEL B

(3R,1'S)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin, 40.

(3R,1'S)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on (9,2 g, 0,03 mol) wurde in THF (150 ml) gelöst, worauf die Lösung portionsweise mit Lithiumaluminiumhydrid (2,6 g) versetzt wurde. Die hierbei erhaltene Aufschlämmung wurde 18 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt, dann abgekühlt und sorgfältig mit Wasser (2,6 ml), 15%iger NaOH-Lösung (3 ml) und Wasser (6 ml) abgeschreckt. Die hierbei erhaltene Suspension wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft. Das erhaltene Öl wurde bei 0,1 mm Hg bei 107- 112ºC destilliert, wobei 7,1 g der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,35 (m, 5H), 3,17 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 2,85-2,60 (m, 3H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,20-1,85 (m, 4H), 1,50-1,30 (m, 1H überlappend mit einem Dublett), 1,36 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,08-1,00 (m, 6H).

BEISPIEL B-1

(3R,1'R)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin, 41

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels B wurde das (3R,1'R)-3-(1'-N-Acetylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on (8,0 g, 0,029 mol) in ein Rohöl umgewandelt. Das erhaltene Öl wurde bei 0,1 mm Hg bei 110ºC destilliert, wobei 6,1 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;·0,1 H&sub2;O
berechnet: C: 77,43; H: 10,64; N: 11,29;
gefunden: C: 77,50; H: 10,53; N: 11,56.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,35-7,15 (m, 5H), 3,15 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,20-1,90 (m, 4H), 1,70-1,50 (m, 1H), 1,36 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,95 (d, 3H, J = 6,3 Hz).

BEISPIEL B-2

(3S,1'S)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin, 42

Die zuvor geschilderten Maßnahmen wurden angewandt, wobei 6,88 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;
berechnet: C: 77,99; H: 10,64; N: 11,37;
gefunden: C: 77,68; H: 10,58; N: 11,19.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,35-7,15 (m, 5H), 3,15 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,60-2,35 (m, 4H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,05-1,80 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,37 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,98 (d, 3H, J = 6,2 Hz).

BEISPIEL B-3

(3S,1'R)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin, 43

Die zuvor geschilderten Maßnahmen wurden wiederholt, wobei 5,21 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;
berechnet: C: 77,99; H: 10,64; N: 11,37;
gefunden: C: 78,22; H: 10,63; N: 11,11.
MS (EI) 245(P+), 201, 186, 174, 155, 155, 141, 121, 105 (Base), 96, 72
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,40-7,20 (m, 5H), 3,19 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 4H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,95-2,70 (m, 1H), 1,55-1,35 (m, 1H, von einem Dublett überlappt), 1,37 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,15-1,00 (m, 6H).

BEISPIEL C

(3R,1'R)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)pyrrolidin, 45

(3R,1'R)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin (5,4 g, 0,022 mol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und mit 20% Palladium auf-Kohle (1,0 g) versetzt. Die gebildete Aufschlämmung wurde unter 50 psig Wasserstoff 21 h lang geschüttelt und danach entspannt. Die hierbei erhaltene Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Methanols destilliert. Der hierbei angefallene ölige Rückstand wurde mit 10-12 mm Hg bei 85-89ºC destilliert, wobei 2,4 g der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,10-2,85 (m, 3H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 2H), 1,11 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,04 (d, 3H, J = 6,2 Hz).

BEISPIEL C-1

(3R,1'S)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)pyrrolidin, 44

Die zuvor geschilderten Maßnahmen wurden wiederholt, wobei 3,2 g der Titelverbindung eines Kp von 85-92º bei 10-12 mm Hg erhalten wurden.
Elementaranalyse: für C&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;
berechnet: C: 67,55; H: 12,76; N: 19,70;
gefunden: C: 67,58; H: 12,98; N: 19,60.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,09 (dd, 1H, J = 7,7, 10,6 Hz), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,80-2,45 (m, 4H), 2,05-1,80 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 1H), 1,15-1,00 (m, 6H).

BEISPIEL C-2

(3S,1'R)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)pyrrolidin, 47

Die zuvor geschilderten Maßnahmen wurden wiederholt, wobei 2,38 g der Titelverbindung eines Kp von 87-92º bei 10-12 mm Hg erhalten wurden.
Elementaranalyse: für C&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;·0,065 H&sub2;O
berechnet: C: 67,00; H: 12,74; N: 19,35;
gefunden: C: 67,09; H: 13,16; N: 19,35.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,08 (dd, 1H, J = 7,7, 10,5), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,75-2,45 (m, 5H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,50-1,30 (m, 1H), 1,15-1,00 (m, 6H).

BEISPIEL C-3

(3S,1'S)-3-(1'-N-Ethylaminoethyl)pyrrolidin. 46

Die zuvor geschilderten Maßnahmen wurden wiederholt, wobei 3,28 g der Titelverbindung eines Kp von 88-92º bei 10-12 mm Hg erhalten wurden.
Elementaranalyse: für C&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;
berechnet: C: 67,55; H: 12,75; N: 19,70;
gefunden: C: 67,35; H: 13,14; N: 19,57.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,10-2,85 (m, 3H), 2,80-2,55 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 3H), 2,05-1,80 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 1H), 1,10 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,03 (d, 3H, J = 6,1 Hz).

BEISPIEL D

1-(S-α-Methylbenzyl)-3-(1'-N-methyl-N-trifluoracetylaminoethyl)pyrrolidin-5-on, 69

Eine methanolische Lösung (10 ml) von 1-(S-α-Methylbenzyl)- 3-(1'aminoethyl)pyrrolidin-5-on (8 + 9, 13 mmol) wurde 18 h unter Rühren mit Methyltrifluoracetat (1,92 g, 15 mmol) umgesetzt und dann zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieses Rohöl wurde in DMF gelöst und in eine Suspension von NaH (0,2 g, 5 mmol, 60 gew.-%ig) in DMF (10 ml) eingetragen. Nach einstündigem Erwärmen auf 60ºC wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Methyliodid (0,3 ml, 5 mmol) versetzt und 18 h lang gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum (Badtemperatur: 50ºC) wurde der Verdampfungsrückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 1,5 g der Titelverbindung erhalten wurden. Diese wurde ohne Reinigung weiterverarbeitet.

BEISPIEL E

1-(S-α-Methylbenzyl)-3-(RS-1'-N-methylaminoethyl)pyrrolidin- 5-on, 70

Die Verbindung 69 (1,5 g, 4,4 mmol) wurde in 1,0 N NaOH-Lösung (10 ml) und Ethanol (15 ml) gelöst, worauf das Ganze 1 h bei 50ºC verrührt wurde. Zur Entfernung des Ethanols wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die Methylchloridschicht wurde abgetrennt, während die wäßrige Schicht erneut extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung (0,95 g) erhalten wurde.

BEISPIEL F

3-(2'-(Ethoxycarbonyl)acetyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on, 4

Die Säure 1 (20,0 g, 85,7 mmol) wurde in trockenem THF (350 ml) suspendiert. Nach Erwärmen des Reaktionsgemischs auf 40ºC wurde portionsweise über 15 min hinweg 1,1'-Carbonyldiimidazol (16,0 g, 98,6 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 45ºC erwärmt und 24 h lang verrührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit dem Magnesiumsalz 3 (30,7 g, 107 mmol) versetzt, über 0,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, 3,5 h lang am Rückfließen gehalten und danach abkühlen gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (600 ml) aufgenommen und mit H&sub2;O (2 · 150 ml) und anschließend verdünnter NaHCO&sub3;-Lösung (gesättigte Lösung, die zehnmal verdünnt wurde, 2 · 200 ml) gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 100 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter NaCl-Lösung (3 · 150 ml) gewaschen. Die vereinigten Salzlakeschichten wurden mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) gewaschen. Sämtliche CH&sub2;Cl&sub2;- Schichten wurden vereinigt, erneut mit gesättigter NaCl- Lösung (1 · 150 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wobei das gewünschte Produkt als braunes Öl (29,8 g) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde chromatographiert (Silicagel/EtOAc), wobei reine Diastereomere erhalten wurden (Diastereomer mit höherem Rf-Wert)-4 (Rf-Wert: 0,45, 10,5 g, 37,6%), Gemisch der Isomeren-4 (9,68 g, 30,1%) und (Diastereomer mit niedrigerem Rf-Wert)-4 (Rf-Wert: 0,30, 1,61 g, 5,6%) als viskose Öle.
(Diastereomer mit höherem Rf-Wert);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,14-1,32 (m, 3H), 1,54 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,57-2,78 (m, 2H), 3,05-3,24 (m, 1H), 3,30-3,46 (m, 1H), 3,48 (s, weniger als 2H), 3,59 (dd, J = 7,2, 6,4 Wz, 1H), 4,11-4,30 (m, 2H), 5,02 (s, weniger als 1H), 5,49 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 7,22-7,43 (m, 5H), 12,19 (s, weniger als 1H), Enoltautomer vorhanden;
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;NO&sub4;, 0,27 EtOAc (berechnet, gefunden): C: (66,38, 66,37); H: (7,13, 7,02); N: (4,28, 4,28).
(Diastereomer mit niedrigerem Rf-Wert);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,16-1,35 (m, 3H), 1,54 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,58-2,78 (m, 2H), 2,97-3,27 (m) + 3,32-3,64, (m) + 4,94(s) - 5H insgesamt, 4,07-4,27 (m, 2H), 5,51 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 7,19-7,46 (m, 5H), 12,04 (s, weniger als 1H), Enoltautomer vorhanden;
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;NO&sub4;, 0,34 EtOAc (berechnet, gefunden): C: (66,16, 66,08); H: (7,17, 6,80); N: (4,21, 4,20).
Die in der geschilderten Weise gereinigten Isomere wurden vereinigt und in der nächsten Stufe weiterverarbeitet.

BEISPIEL G

3-Acetyl-1- (S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on, 5

Die vereinigten Fraktionen des obigen Ketoesters 4 (19,9 g, 65,8 mmol) wurden in DMSO (84,0 ml) gelöst, worauf die Lösung mit NaCl (8,30 g, 142 mmol) und H&sub2;O (4,38 mol, 243 mmol) versetzt wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch 20 h auf 130-135ºC erwärmt worden war, wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen H&sub2;O (400 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (80 ml) verteilt. Die gebildeten Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (6 · 75 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit H&sub2;O (3 · 80 ml) extrahiert, mit MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei rohes 6 (15,9 g) als dunkelfarbenes Öl erhalten wurde. Das Rohprodukte wurde chromatographiert (Silicagel/THF : Hexan (1 : 1)), wobei reine Diastereomere erhalten wurden.
Diastereomer mit höherem Rf-Wert (Rf-Wert: 0,22, 5,53 g, 36,3%), Gemisch aus Isomeren (3,14, 20,6%) und Diastereomer mit niedrigerem Rf-Wert (Rf-Wert: 0,11, 6,10 g, 33,9%) als viskose Öle.
Diastereomer mit höherem Rf-Wert:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,51 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,97-3,30 (m, 2H), 3,40-3,63 (m, 1H), 5,46 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18-7,43 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;NO&sub2; (berechnet, gefunden): C: (72,70, 72;67); H: (7,41, 7,73); N: (6,06, 5,81).
Diastereomer mit niedrigerem Rf-Wert;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,08-3,38 (m, 2H), 3,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,48 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20-7,43 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;NO&sub2;-0,20 C&sub6;H&sub1;&sub4; (berechnet, gefunden): C: (73,46, 73,34); H: (8,03, 7,85); N: (5,64, 5,28).
Die in der geschilderten Weise gereinigten Isomere wurden vereinigt und in der nächsten Stufe weiterverarbeitet.

BEISPIEL H

3S- und 3R-(Hydroxyimino)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- on, 6 und 7

Zu einer Lösung des Ketons 5 (12,9 g, 56,0 mmol) in Pyridin (223 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (4,27 g, 61,6 mmol) zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch auf 45ºC erwärmt wurde. Nach 24-stündigem Rühren wurde das Pyridin im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in CHCl&sub3; (230 ml) gelöst. Die CHCl&sub3;-Schicht wurde mit 0,5 N HCl (11 · 75,0 ml) extrahiert, mit MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Feststoff (14,2 g) eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographiert (Silicagel/EtOAc), wobei reine Diastereomere, 3S-3- (Hydroxyimino)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on 6 (Rf- Wert: 0,40, Fp 109-110ºC, 5,36 g, 38,9%), Mischung aus 6 und 7 (3,21 g, 23,3%) und 3R-3-(Hydroxyimino)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on 7 (Rf-Wert: 0,31, Fp: 125-127ºC, 3,15 g, 22,8%) als Feststoffe, erhalten wurden.
6; ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,84 (s, 3H), 2,56-2,68 (m, 2H), 2,93-3,22 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 9,6, 7,0 Hz, 1H), 5,51 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,22-7,43 (m, 5H), 8,65 (s, 1H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2; (berechnet, gefunden): C: (68,27, 68,11); H: (7,37, 7,33); N: (11,37, 11,26).
7; ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,49-2,70 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 9,8, 6,4 Hz, 1H), 3,03-3,20 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 9,7, 8,3 Hz, 1H), 5,53 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19-7,40 (m, 5H), 8,12 (s, 1H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2; (berechnet, gefunden): C: (68,27, 68,11); H: (7,37, 7,65); N: 11,37, 11,19).

BEISPIEL I

(3S,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidon-5- on, 10

(3S,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidon-5- on, 11

Das Oxim 6 (11,5 g, 46,7 mmol) wurde in mit NH&sub3; gesättigtem MeOH (100 ml) gelöst und zusammen mit Raney-Nickel (4,00 g) in einen Parr-Rüttler gefüllt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter 51,0 psi Wasserstoff gesetzt und 20 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, worauf das Filtrat zu einem Öl (11,4 g) eingeengt wurde. Das Rohprodukt wurde chromatographiert (Silicagel/CHCl&sub3; : EtOH : TEA (20 : 1 : 1)), wobei reine Diastereomere, (3S,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α -methylbenzyl)pyrrolidin-5-on 11 (Rf-Wert: 0,33, 3,02 g, 27,6%), ein Gemisch der Isomeren-10 und 11 (1,73 g, 15,8%) und (3S,-1' S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl) pyrrolidin-5-on 10 (Rf-Wert: 0,24, 5,70 g, 52,1%) als viskose Öle erhalten wurden.
11; ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,06 (d, 6,4 Hz, 3H), 1,12 (breites s, 2H - verschwindet bei der Wäsche mit D&sub2;O), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,46 (dd, J = 16,2, 8,7 Hz, 1H), 2,72-2,92 (m, 1H), 3,12 (d, J = 7,7 Hz; 2H), 5,48 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17-7,43 (m, 5H); IR (LF) 3359, 3030, 1683, 1428, 701 cm&supmin;¹;
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;ON&sub2;O, 0,10 H&sub2;O (berechnet, gefunden): C: (71,82, 71,84); H: (8,70, 8,64); N: (11,96, 12,16).
HPLC = 99,5%.
10 : ¹H-NMR (CDCl&sub3;/200 MHz): δ 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,18 (breites s, 2H - verschwindet bei der Wäsche mit D&sub2;O), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,00-2,37 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 16,4, 9,0 Hz, 1H), 2,75-3,13 (m, 3H), 5,47 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,13- 7,42 (m, 5H); 1R (LF) 3366, 2934, 1680, 1427, 701 cm&supmin;¹;
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;ON&sub2;O, 0,09 H&sub2;O (berechnet, gefunden): C: (71,88, 71,87), H: (8,69, 8,85); N: (11, 97, 11, 94).
HPLC = 97,2%.

BEISPIEL J

(3R,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidon-5- on, 8

(3R,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidon-5- on, 9

In entsprechender Weise wie bei der Reduktion von 6 (Beispiel I) wurde das Oxim 7 reduziert und gereinigt, wobei reine Diastereomere, (3R,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on 8 (Rf-Wert: 0,33, 3,96 g, 33,8%), ein Gemisch aus 8 und 9 (1,97 g, 16,7%) und (3R,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- on 9 (Rf-Wert: 0,24, 5,14 g, 43,8%) als viskose Öle erhalten wurden.
(3R,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- on 9
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,03 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,21 (breites s, 2H - verschwindet bei der Wäsche mit D&sub2;O), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,00-2,30 (m, 2H), 2,38-2,60 (m, 1H), 2,62-2,90 (m, 2H), 3,44 (dd, J = 9,7, 7,7 Hz, 1H), 5,52 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,17-7,50 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;ON&sub2;O, 0,68 H&sub2;O (berechnet, gefunden): C: (68,75, 68,77); H: (8,80, 8,68); N: (11,45, 11,30); [α] D = -116º (c = 1,0, CH&sub3;OH);
HPLC = 99,1%.
(3R,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- on 9
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,39 (breites s, 2H - verschwindet bei der Wäsche mit D&sub2;O), 1,51 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,02-2,37 (m, 2H), 2,43-2,80 (m, 3H), 3,25-3,43 (m, 1H), 5,51 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17-7,43 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;ON&sub2;O, 0,71 H&sub2;O (berechnet, gefunden): C: (68,65, 68,29); H: (8,81, 8,38); N: (11,44, 11,23); [α]D = -128º (c = 1,0, CH&sub3;OH);
HPLC = 99,4%.

BEISPIEL K

(3S,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin, 15

In auf 0ºC gekühltes trockenes THF (150 ml) wurde portionsweise 95%iges LiAlH&sub4; (2,34 g, 58,6 mmol) eingetragen. Nach Entfernen des Eisbades wurde eine Lösung von 11 (6,81 g, 29,3 mmol) in trockenem THF (100 ml) zutropfen gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zusatz von H&sub2;O (2,34 ml), anschließend 15%iger NaOH-Lösung (2,34 ml) und schließlich H&sub2;O (7,20 ml) abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert. Der Filterpfropfen wurde mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, worauf der erhaltene Rückstand zwischen CH&sub2;Cl&sub2; (50,0 ml) und H&sub2;O (15,0 ml) verteilt wurde. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt, worauf die wäßrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 10,0 ml) gewaschen wurde. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schichten wurden miteinander vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem Rohprodukt (6,49 g) eingeengt. Dieses Material wurde destilliert, wobei das Produkt in Form eines Öls eines Kp von 89-96ºC bei 0,15 mm (5,56 g, 86,9%) erhalten wurde.
15; ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,31-1,73 (m, 6H - enthält 1,38 (d, J = 6,6 Hz)), 1,77-2,11 (m, 2H), 2,13- 2,27 (m, 1H), 2,38-2,57 (m, 2H), 2,65-2,81 (m, 1H), 2,81- 2,93 (m, 1H), 3,19 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 7,16-7,43 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2; (berechnet, gefunden): C: (77,01, 76,70); H: (10,16, 10,21); N: (12,83, 12,46).

BEISPIEL K-1

(3S,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin, 14

Die Reduktion von 10 erfolgte in entsprechender Weise, wobei 14 eines Kp von 91-100ºC bei 0,25 mm (5,57 g, 79,9%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,24-1,47 (m, 5H - enthält 1,37 (d, J = 6,6 Hz)), 1,49-1,67 (m, 1H), 1,80-2,16 (m, 3H), 2,38-2,59 (m, 2H), 2,65-2,86 (m, 2H), 3,16 (q, J = 6,6 Hz; 1H), 7,13-7,38 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2; (berechnet, gefunden). C: (77,01, 76,66); H: (10,16, 10,08); N: (12,83, 12,50).

BEISPIEL K-2

(3R,1'S)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin, 12

Die Verbindung 8 (3,44 g, 14,8 mmol) wurde wie bei K reduziert, wobei 12 eines Kp von 92-101ºC bei 0,10 mm (2,53 g, 78,0%) erhalten wurde.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2; (berechnet, gefunden): C: (77,01, 76,59); H: (10,16, 9,96); N: (12,83, 11,98).

BEISPIEL K-3

(3R,1'R)-3-(1'-Aminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin, 12

Die Verbindung 9 (4,51 g, 19,4 mmol) wurde wie bei K reduziert, wobei 13 eines Kp von 83-94ºC bei 0,05 mm (2,93 g, 68,9%) erhalten wurde.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2; (berechnet, gefunden): C: (77,01, 76,21); H: (10,16, 10,28); N: (12,83, 12,20).

Allgemeine Herstellung der 3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidine (16-19)

Die Pyrrolidine (12-15) wurden in eine kalte Lösung von Ditert.-butyloxycarbonat (1,10-1,20 Äquivalente) 1 N NaOH (1,10-1,20 Äquivalente) und tert.-BuOH (35-50 ml) eingetragen. Nach Entfernen des Eisbades wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24-stündigem Rühren wurde das Produkt durch Verdünnen des Reaktionsgemischs mit H&sub2;O (100 ml) und Extrahieren der wäßrigen Lösung mit Ether (5 · 25 ml) isoliert. Die Etherschichten wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Die Rohprodukte wurden durch Chromatographieren [Silicagel/CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH (90 : 10)] gereinigt, wobei reine Produkte erhalten wurden.

BEISPIEL L

(3S,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin, 19

Diese Verbindung wurde aus 15 entsprechend dem beschriebenen allgemeinen Verfahren erhalten.
(Rf-Wert: 0,24; 4,87 g; 62,5%);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,30-1,68 (m, 13H - enthält 1,38 (d, J = 6,7 Hz) und 1,46 (s)), 1,83-2,23 (m, 2H), 2,25-2,60 (m, 3H), 2,68-2,90 (m, 1H), 3,19 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,40-3,63 (m, 1H), 5,26-5,47 (m, 1H), 7,17-7,43 (m, 5H)
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub3;ON&sub2;O, 0,13 CH&sub2;Cl&sub2; (berechnet, gefunden): C: (69,73, 69,68); H: (9,26, 9,17); N: (8,50, 8,50).

BEISPIEL L-1

(3S,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin, 19

Diese Verbindung wurde aus 14 entsprechend dem beschriebenen allgemeinen Verfahren erhalten.
(Rf-Wert: 0,33; 5,18 g; 67,4%);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,30-2,00 (m, 14H - enthält 1,37 (d, J = 6,3 Hz)), 2,03-2,38 (m, 3H), 2,43-2,63 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 1H), 3,14 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,37- 3,63 (m, 1H), 5,20 (breites s, 1H), 7,17-7,43 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O, 0,17 CH&sub2;Cl&sub2; (berechnet, gefunden): C: (69,17, 69,15); H: (9,19, 8,98); N: (8,41, 8,22).

BEISPIEL L-2

(3S,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin, 16

Diese Verbindung wurde aus 12 entsprechend dem beschriebenen allgemeinen Verfahren erhalten.
(Rf-Wert: 0,24; 1,64 g; 44%);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,16 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32-1,66 (m, 13H), 1,85-2,27 (m, 2H), 2,30-2,87 (m, 4H), 3,10-3,33 (m, 1H), 3,40-3,67 (m, 1H), 5,65 (breites s, 1H), 7,17-7,43 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O, 0,19 CH&sub2;Cl&sub2; (berechnet, gefunden): C: (68,89, 68,96); H: (9,15, 8,86); N: (8,37, 8,13).

BEISPIEL L-3

(3R,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin, 17

Diese Verbindung wurde aus 13 entsprechend dem beschriebenen allgemeinen Verfahren erhalten.
(Rf-Wert: 0,33; 1,76 g; 45,4%);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,07 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32-1,55 (m, 12H), 1,55-1,77 (m, 1H), 1,77-2,03 (m, 1H), 2,03-2,87 (m, 5H), 3,07-3,30 (m, 1H), 3,43-3,70 (m, 1H), 5,13 (breites s, 1H), 7,17-7,43 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O, 0,08 CH&sub2;Cl&sub2; (berechnet, gefunden): C: (70,46, 70,39); H: (9,35, 9, 10); N: (8,61, 8,70).

Allgemeines Verfahren zur Herstellung der 3-(1'-N-tert.- Butyloxycarbonylaminoethyl)pyrrolidine 20-23

Die in MeOH (100 ml) gelöste Verbindung (16-19) wurde zusammen mit 20% Pd/C (0,30-1,00 g) in einen Parr-Rüttler eingebracht und unter H&sub2; (50,0 psi) gesetzt. Nach 18-26-stündigem Schütteln war weiterer Katalysator (0,30-1,60 g) erforderlich. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2-6 h geschüttelt und danach filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, worauf der erhaltene Rückstand in H&sub2;O aufgenommen wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Diethylether extrahiert, mit 50%iger NaOH-Lösung basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; oder CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit MgSO&sub4; getrocknet und zu einem wachsartigen Feststoff eingeengt. Diese Verbindungen wurden so, wie sie waren, weiterverarbeitet oder durch Verreiben mit Ether oder Ether/Pentan gereinigt. Der gereinigte Feststoff wurde abfiltriert.

BEISPIEL M

(3S,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)- gvrrolidin, 23

Die Verbindung 23 wurde aus 19 nach dem zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt.
(0,93 g; 62,8%);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,30-1,57 (m, 10H), 1,72-2,15 (m, 2H), 2,60 (breites s, verschwindet bei der Wäsche mit D&sub2;O), 2,70-2,86 (m, 1H), 2,87-3,17 (m, 3H), 3,43-3,70 (m, 1H), 4,50-4,73 (m, 1H - verschwindet bei der Wäsche mit D&sub2;O);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;, 0,08 CH&sub2;Cl&sub2; (berechnet, gefunden): C: (60,19, 60,25); H: (10,10, 9,77); N: (12,67, 12,30).

BEISPIEL M-1

(3S,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)- pyrrolidin, 22

Die Verbindung 22 wurde aus 18 nach dem zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt.
(0,72 g; 89,8%);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,30-1,63 (m, 10H), 1,73-2,15 (m, 2H), 2,43-2,67 (m, 1H), 2,77-3,12 (m, 3H), 3,45-3,70 (m, 1H).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2; (berechnet, gefunden): C: (61,65, 60,82); H: (10,35, 10,10); N: (13,07, 12,03).
Die erhaltene Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe weiterverarbeitet.

BEISPIEL M-2

(3R,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)- pyrrolidin, 20

Die Verbindung 20 wurde aus 16 nach dem zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt.
Fp: 71,5-74,5ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,30-1,60 (m, 10H - enthält 1,44 (s)), 1,70-2,13 (m, 2H - enthält einen breiten Peak, der bei der Wäsche mit D&sub2;O verschwindet), 2,66-3,10 (m, 4H), 3,42-3,70 (m, 1H), 4,62 (breites s, 1H - verschwindet bei der Wäsche mit D&sub2;O);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;, 0,25 H&sub2;O (berechnet, gefunden): C: (60,38, 60,37; H: (10,36, 10,09); N: (12,80, 12,62).

BEISPIEL M-3

(3R,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl)- pyrrolidin, 21

Die Verbindung 21 wurde aus 17 nach dem zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt.
Fp: 85,5-88,5ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,21-1,67 (m, 10H - enthält 1,44 (s)), 1,73-2,17 (m, 2H- enthält ein breites s, das bei der Wäsche mit D&sub2;O verschwindet), 2,50-2,68 (m, 1H), 2,80-3,17 (m, 3H), 3,43-3,75 (m, 1H), 4,50 (breites s, 1H - verschwindet bei der Wäsche mit D&sub2;O);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;, 0,25 H&sub2;O (berechnet, gefunden): C: (60,38, 60,36); H: (10,36, 10,16); N: (12,80, 12,63).

Allgemeines Verfahren zur Herstellung der 3-(1'-N,N- Dimethylaminoethyl)-1-S-α-methylbenzyl)pyrrolidine 24-27

Die in einem Eiswasserbad gekühlten chiralen Amine (8-11) wurden mit 88%iger Ameisensäure (2,5 Äquivalente) und 35%igem Formaldehyd versetzt. Nach Entfernen des Eisbades wurde das Reaktionsgemisch langsam über 25-60 min hinweg erwärmt. Hierbei kam es zum Entweichen von Gas. Danach wurde das Reaktionsgemisch 5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N NaOH basisch gemacht. Nach der Extraktion mit Diethylether wurden die vereinigten Etherschichten mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die gewünschten Produkte erhalten wurden.

BEISPIEL N

(3S,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on, 27

Die Verbindung 27 wurde aus 11 in der zuvor beschriebenen Weise hergestellt.
Kp: 0,20-0,25 mm, Fp: 140-157ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,03-2,32 (m, 8H - enthält 2,14 (s)), 2,35-3,55 (m, 2H), 3,01-33,0 (m, 2H), 5,48 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 7,19-7,40 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O (berechnet, gefunden): C: (73,81, 73,48); H: (9,29, 9,47); N: (10,76, 10,55).

BEISPIEL N-1

(3S,1'S-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on, 26

Die Verbindung 26 wurde aus 10 in der zuvor beschriebenen Weise hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Diethylether umkristallisiert, wobei in einer Ausbeute von 30% 1,31 g Produkt erhalten wurden. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei weiteres Material (2,52 g, 57,6%) erhalten wurde. Dieses wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,08-2,59 (m, 10H - enthält 2,18 (s)), 2,87-3,07 (m, 2H), 5,50 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 7,19-7,40(m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O (berechnet, gefunden): C: (73,81, 73,68); H: (9,29, 9,46); N: (10,76, 10,71).

BEISPIEL N-2

(3R,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on, 24

Die Verbindung 24 wurde aus 8 in der zuvor beschriebenen Weise hergestellt. (12,54 g, 92,3%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,84 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,97-2,20 (m, 7H - enthält 2,11 (s)), 2,20-2,58 (m, 3H), 2,88 (dd, J = 10,1, 6,8 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,1, 7,3 Hz, 1H), 5,51 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 7,18-7,43 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O, 0,15 H&sub2;O (berechnet, gefunden): C: (73,05, 73,37); H: (9,31, 9,38); N: (10,65, 10,25).

BEISPIEL N-3

(3R,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin-5-on, 25

Das gewünschte Produkt 25 wurde aus 9 in der zuvor beschriebenen Weise hergestellt. (11,27 g, 83,8%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,73 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,15 (s, 6H), 2,22-2,63 (m, 5H), 3,22-3,38 (m, 1H), 5,52 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 7,18-7,43 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O, 0,17 H&sub2;O (berechnet, gefunden): C: (72,95, 73,00); H: (9,31, 9,69); N: (10,63, 10,39).

Allgemeines Verfahren zur Herstellung der 3-(1'-N,N- Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)nvrrolidine 28-31

Kaltes, trockenes THF (100-200 ml) wurde mit 95% LiAlH&sub4; (2 Äquivalente) versetzt. Nach Entfernen des Eisbades wurde eine Lösung der chiralen Amide (24-27) in THF (50 ml) zutropfen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde 17-18 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von zunächst 1 ml H&sub2;O/g LiAlH&sub4; und anschließend 1 ml 15%ige NaOH-Lösung/g des verwendeten LiAlH&sub4; und zuletzt 3 ml H&sub2;O/g des verwendeten LiAlH&sub4; abgeschreckt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert. Der Filterpfropfen wurde mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, worauf der Rückstand zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und gesättigter NaCl-Lösung verteilt wurde. Die gebildeten Schichten wurden isoliert. Die wäßrige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schichten wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde destilliert, wobei das reine Produkt erhalten wurde.

BEISPIEL O

(3S,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin, 31

Die Verbindung 31 (4,65 g, 80%) wurde aus 27 in der zuvor beschriebenen Weise hergestellt.
Kp: 0,10-0,15 mm Hg: 95-105ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,86 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,23-1,46 (m, 4H - enthält 1,39 (d, J = 6,6 Hz)), 1,74-1,95 (m, 1H), 2,08-2,46 (m, 10H), 2,46-2,61 (m, 1H), 3,00-3,24 (m, 2H - enthält 3,18 (q, J = 6,6 Hz)), 7,11-7,38 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2; (berechnet, gefunden): C: (77,99, 77,70); H: (10,64, 10,98); N: (11,37, 11,32).

BEISPIEL O-1

(3S,1'S-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin, 30

Die Verbindung 30 (3,97 g, 79%) wurde aus 26 in der zuvor beschriebenen Weise hergestellt.
Kp: 0,15 mm Hg: 96-102ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,54-1,78 (m, 1H), 1,78-2,04 (m, 2H), 2,07-2,41 (m, 9H - enthält 2,19 (s)), 2,41-2,62 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 8,5, 7,7 Hz, 1H), 3,17 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 7,12-7,36 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2; (berechnet, gefunden): C: (77,99, 77,52); H: (10,64, 11,02); N: (11,37, 11,06).

BEISPIEL O

(3R,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin, 28

Die Verbindung 28 (9,06 g, 82%) wurde aus 24 in der zuvor beschriebenen Weise hergestellt.
Kp: 0,10 mm Hg: 98-109ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,24-1,45 (m, 4H - enthält 1,36 (d, J = 6,6 Hz)), 1,77-2,00 (m, 1H), 2,00-2,48 (m, 10H - enthält 2,14 (s)), 2,61-2,83 (m, 2H), 3,19 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 7,12-7,37 (m, 5H);
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2; (berechnet, gefunden): C: (77,99, 77,96); H: (10,64, 10,72); N: (11,34, 11,36).

BEISPIEL O-3

(3R,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin, 29

Die Verbindung 29 (7,99 g, 80%) wurde aus 25 in der zuvor beschriebenen Weise hergestellt.
Kp: 0,10 mm Hg: 103-109ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,75 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,58-1,77 (m, 1H), 1,81-2,46 (m, 11H - enthält 2,17 (s)), 2,51-2,66 (m, 1H), 2,85-3,00 (m, 1H), 3,15 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 7,15-7,38 (m, 5H).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2; (berechnet, gefunden): C: (77,99, 77,95); H: (10,64, 10,75); N: (11,36, 11,23).

Allgemeines Verfahren zur Herstellung der 3-(1'-N,N- Dimethylaminoethyl)pyrrolidine 32-35

Die chiralen Amine (28-31) wurden in MeOH (100 ml) gelöst und in einen Parr-Rüttler eingefüllt. Diese Lösung wurde mit 20% Pd/C (1,00-1,50 g) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch unter H&sub2;-Gas (50 psi) gesetzt worden war, wurde es 3-4 h lang geschüttelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde zur Gewinnung eines reinen Produkts destilliert.

BEISPIEL P

(3S,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)pyrrolidin, 35

Die Verbindung 35 (1,76 g, 56%) wurde aus 31 in der zuvor beschriebenen Weise hergestellt.
Kp: 10,0 mm Hg: 89-104ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,19-1,40 (m, 1H), 1,75-2,12 (m, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,25-2,47 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 10,9, 8,1 Hz, 1H), 2,82-3,02 (m, 2H), 3,10 (dd, J = 10,9, 7,6 Hz, 1H);
¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 9,5, 30,8, 40,2, 44,2, 47,0, 51,7, 63,2;
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;, 0,10 H&sub2;O (berechnet, gefunden): C: (66,71, 66,95); H: (12,74, 12,64); N: (19,45, 19,09).

BEISPIEL P-1

(3S,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)pyrrolidin, 34

Die Verbindung 34 (1,19 g, 71%) wurde aus 30 in der zuvor geschilderten Weise hergestellt.
Kp: 10,0 mm Hg: 83-110ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (d, J = 6,4 Hz), 3H), 1,47-1,67 (m, 1H), 1,82-2,13 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,28-2,53 (m, 2H), 2,82-2,98 (m, 2H).

BEISPIEL P-2

(3R,1'S)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)pyrrolidin, 32

Die Verbindung 32 (3,53 g, 68%) wurde aus 28 in der zuvor geschilderten Weise hergestellt.
Kp: 14,0 mm Hg: 81-84ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,17-1,41 (m, 1H), 1,73-2,13 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,25-2,47 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 11,0, 7,9 Hz, 1H), 2,81-3,00 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 11 Hz, 7,3 Hz, 1H);
¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 63 MHz): 9,3, 30,7, 40,1, 44,1, 46,9, 51,6, 63,1;
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;, 0,12 H&sub2;O (berechnet, gefunden): C: (66,54, 66,41); H: (12,73, 12,79); N: (19,40, 19,79).

BEISPIEL P-3

(3R,1'R)-3-(1'-N,N-Dimethylaminoethyl)pyrrolidin, 33

Die Verbindung 33 (3,04 g, 68%) wurde aus 29 in der zuvor geschilderten Weise hergestellt.
Kp: 15,0-17,0 mm Hg: 83-86ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3; + D&sub2;O): δ 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,44-1,68 (m, 1H), 1,97-2,52 (m, 10H - enthält 2,22 (s)), 2,78-3,11 (m, 3H - enthält 3,01 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz)).
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;, 0,09 H&sub2;O
(berechnet, gefunden): C: (66,79, 66,78); H: (12,74, 13,00); N: (19,47, 19,74).

Allgemeines Verfahren zur Herstellung der 3-(1'-N-tert.- Butoxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5- one 48-50

Ein Lösung von Di-tert.-butylcarbonat (1,1 Äquivalente) in Dichlormethan wurde portionsweise in eine gerührte Lösung des entsprechenden primären Amins (8-11) und von Triethylamin (1,1 Äquivalente) in Dichlormethan (250 ml) eingetragen. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Diese Rohprodukte wurden durch Säulenchromatographie (Silicagel, Heptan/Isopropanol = 4/1) gereinigt.

BEISPIEL Q

(3R,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on, 49

Aus 6,68 g (28,7 mmol) Amin 9, 7,64 g (35 mmol) Di-tert.-butylcarbonat und 3,54 g (35 mmol) Triethylamin wurde 49 (5,43 g, 57%) als weißes wachsartiges Glas erhalten.
[α]D = -116º (c = 0,99, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,96 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,38 (s, 9H), 1,52 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 2,23-2,55 (m, 3H), 2,66 (dd, 1H, J = 9,8, 7,0 Hz), 3,32 (dd, 1H, J = 9,8, 8,1 Hz), 3,50-3,70 (m, 1H), 4,35-4,45 (m, 1H), 5,50 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 7,23-7,37 (m, 5H).
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;
berechnet: C: 68,65; H: 8,49; N: 8,43;
gefunden: C: 68,55; H: 8,53; N: 8,13.

BEISPIEL Q-1

(3R,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on, 48

Aus 5,95 g (25,6 mmol) Amin 8, 6,77 g (31,0 mmol) Di-tert.- butylcarbonat und 3,14 g (31,0 mmol) Triethylamin wurde 48 (7,46 g, 88%) als weißes wachsartiges Glas erhalten.
[α] D = -127º (c = 1,04, Chloroform).
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): δ 0,90 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,34 (s, 9H), 1,44 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 2,04-2,20 (m, 1H), 2,21-2,41 (m, 2H), 2,69 (dd, 1H, J = 9,6, 6,5 Hz), 3,28-3,42 (m, 2H), 5,25 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 6,78 und 6,85 (2xd, 1H, J = 8,6 und 7,9 Hz), 7,24-7,37 (m, 5H).
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;
berechnet: C: 68,65; H: 8,49; N: 8,43;
gefunden: C: 68,45; H: 8,59; N: 8,38.

BEISPIEL Q-2

(3S,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on, 51

Aus 10,19 g (44 mmol) Amin 11, 11,57 g (53 mmol) Di-tert.- butylcarbonat und 5,36 g (53 mmol) Triethylamin wurde 51 (13,16 g, 90%) als weißer Feststoff eines Fp von 120-121ºC (aus Dichlormethan/Heptan) erhalten.
[α] D = -32º (c = 0,96, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,10 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,41 (s, 9H), 1,50 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 2,14-2,29 (m, 2H), 2,45 (dd, 1H, J = 19,5, 12,2 Hz), 2,99-3,06 (m, 1H), 3,12-3,19 (m, 1H), 3,57-3,68 (m, 1H), 4,81 (breites d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,45 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 7,19-7,35 (m, 5H).
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;
berechnet: C: 68,65; H: 8,49; N: 8,43;
gefunden: C: 68,66; H: 8,64; N: 8,38.

BEISPIEL Q-3

(3S,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl)-1-(S-α- methylbenzyl)pyrrolidin-5-on, 50

Aus 10,02 g (43 mmol) Amin 10, 11,35 g (52 mmol) Di-tert.- butylcarbonat und 5,26 g (52 mmol) Triethylamin wurde 50 (13,00 g, 91%) als weißer Feststoff eines Fp von 148-149ºC (aus Dichlormethan/Hexan) erhalten.
[α]D = -110º (c = 1,03, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,08 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,50 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 2,20-2,56 (m, 3H), 2,97-3,13 (m, 2H), 3,70-3,83 (m, 1H), 4,76 (breites d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,48 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 7,23-7,36 (m, 5H).
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;
berechnet: C: 68,64; H: 8,49; N: 8,43;
gefunderf: C: 68,50; H: 8,61; N: 8,57.

Allgemeines Verfahren zur Herstellung der 3-(1'-N- Methylaminoethyl)-1- (S-α-methylbenzyl) nyrrolidine 52-55

Eine Lösung von 3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl)-1- (S-α-methylbenzyl)pyrrolidin-5-on (48-51) in trockenem THF (25 ml) wurde in eine gerührte Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2 Äquivalente) in trockenem THF (10 ml) eintropfen gelassen. Die Suspension wurde 6 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wäßrigen Ammoniumsulfatlösung (2 ml) und Wasser (2 ml) abgeschreckt. Die hierbei erhaltene Aufschlämmung wurde einige min bei Raumtemperatur gerührt und dann durch einen Celite-Pfropfen filtriert. Die Feststoffe wurden mit Dichlormethan gespült. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde getrocknet und eingeengt, wobei das entsprechende 3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)pyrrolidin erhalten wurde.

BEISPIEL R

(3R,1'R)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin, 53

Aus 11,80 g (36 mmol) 49 und 2,69 g (71 mmol) LiAlH&sub4; wurde nach dem geschilderten Verfahren 53 (7,85 g, 94%) als gelbes Öl hergestellt.
[α] D = -75º (c = 1, 90, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,94 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,12-1,40 (m, 1H), 1,36 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,50-1,63 (m, 1H), 1,88-2,07 (m, 1H), 2,09-2,20 (m, 2H), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,49-2,62 (m, 1H), 2,72-2,81 (m, 1H), 3,15 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 7,21-7,33 (m, 5H).
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;·0,25 H&sub2;O
berechnet: C: 76,06; H: 10,43; N: 11,83;
gefunden: C: 76,20; H: 10,16; N: 11,57.

BEISPIEL R-1

(3R,1'S)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin, 52

Aus 5,30 g (16 mmol) 48 und 1,21 g (32 mmol) LiAlH&sub4; wurde nach dem geschilderten Verfahren 52 (3,54 g, 95%) als klare Flüssigkeit hergestellt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,01 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,36 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,83-2,02 (m, 1H), 2,04-2,20 (m, 2H), 2,27-2,44 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,63-2,69 (m, 1H), 2,74-2,85 (m, 1H), 3,16 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 7,20-7,34 (m, 5H).
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;·0,04 CH&sub2;Cl&sub2;
berechnet: C: 76,62; H: 10,29; N: 11,88;
gefunden: C: 76,55; H: 10,69; N: 11,57.

BEISPIEL R-2

(3S,1'R)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin, 55

Aus 14,95 g (45 mmol) 51 und 3,42 g (90 mmol) LiAlH&sub4; wurde nach dem geschilderten Verfahren 55 (9,12 g, 87%) als hellgelbes Öl hergestellt.
[α]D = -49º, (c = 0,89, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,02 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,38 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,43-1,54 (m, 1H), 1,78-1,92 (m, 1H), 2,09-2,29 (m, 2H), 2,35-2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,19 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 7,20-7,34 (m, 5H).
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;·0,25 H&sub2;O
berechnet: C: 76,06; H: 10,43; N: 11,83;
gefunden: C: 76,10; H: 10,54; N: 12,04.

BEISPIEL R-3

(3S,1'S)-3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidin, 54

Aus 12,74 g (38 mmol) 50 und 2,66 g (70 mmol) LiAlH&sub4; wurde nach dem geschilderten Verfahren 54 (7,30 g, 82%) als schwach gelbes Öl hergestellt.
[α]D = -38º, (c = 1,00, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,98 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,47-1,70 (m, 2H), 1,81-1,95 (m, 1H), 2,08-2,23 (m, 2H), 2,30-2,58 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,65-2,78 (m, 1H), 3,16 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 7,21-7,37 (m, 5H).
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;·0,50 H&sub2;O
berechnet: C: 76,64; H: 10,44; N: 11,61;
gefunden: C: 74,82; H: 10,29; N: 11,48.

Allgemeines Verfahren zur Herstellung der 3-(1'-N-tert.- Butoxycarbonyl-N-methylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidine 56-59

Eine Lösung von Di-tert.-butylcarbonat (1,1-1,3 Äquivalente) in Dichlormethan (5 ml) wurde portionsweise in eine gekühlte Lösung von 3-(1'-N-Methylaminoethyl)-1-(S-α-methylbenzyl)- pyrrolidinen (52-55) und Triethylamin (1,1-1,3 Äquivalente) in Dichlormethan (15 ml) eingetragen. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt, wobei das Produkt als viskoses gelbes Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexane/2-Propanol = 4/1) gereinigt.

BEISPIEL S

(3R,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methylaminoethyl)-1- (S-α-methylbenzyl) pyrrolidin, 57

Aus 3,33 g (14 mmol) Amin 53, 3,71 g (17 mmol) Di-tert.- Butylcarbonat und 1,72 g (17 mmol) Triethylamin wurde nach dem geschilderten Verfahren 57 (4,17 g, 88%) als gelbes Öl hergestellt. Dieses Öl festigte sich beim Abkühlen auf 0ºC.
[α]D = -25º, (c = 0,25, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,92 und 0,95 (2xd überlagert, 3H), 1,36 d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,40-1,60 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,75-1,93 (m, 2H), 2,08-2,35 (m, 2H), 2,55-2,71 (m, 4H), 2,90-3,09 (m, 1H), 3,11-3,24 (m, 1H), 3,75-3,90 und 3,98-4,12 (m, 1H), 7,18-7,37 (m, 5H).
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;·0,03 CH&sub2;Cl&sub2;·0,72 C&sub4;H&sub8;O&sub2;
berechnet: C: 69,06; H: 9,57; N: 7,03;
gefunden: C: 69,04; H: 9,59; N: 7,05.

BEISPIEL S-1

(3R,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methylaminoethyl)-1- (S-α-methylbenzyl)pyrrolidin, 56

Aus 3,45 g (15 mmol) Amin 52, 3,93 g (18 mmol) Di-tert.- Butylcarbonat und 1,82 g (18 mmol) Triethylamin wurde nach dem geschilderten Verfahren 56 (3,92 g, 80%) als Öl hergestellt.
[α]D = -71º, (c = 0,65, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,05 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,30-1,45 (m, 12H), 1,85-2,09 (m, 2H), 2,10-2,28 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,54 und 2,64 (2xs, 3H), 2,65-2,85 und 2,89-3,06 (2xm, 1H), 3,16 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,75-3,91 und 3,98-4,13 (2xm, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H)
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;·0,1 H&sub2;O
berechnet: C: 77,86; H: 9,71; N: 8,38;
gefunden: C: 72,23; H: 10,11; N: 8,21.

BEISPIEL S-2

(3S,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methylaminoethyl)-1- (S-α-methylbenzyl)pyrrolidin, 59

Aus 9,00 g (38,7 mmol) Amin 55, 10,15 g (46,5 mmol) Ditert.-Butylcarbonat und 4,71 g (46,5 mmol) Triethylamin wurde nach dem geschilderten Verfahren 59 (10,86 g, 84%) als Öl hergestellt.
[α]D = -28º, (c = 0,99, Chloroform).
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 75ºC): δ 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,28 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,33-1,42 (m, 10H), 1,78-1,88 (m, 1H), 2,14- 2,28 (m, 2H), 2,40 (dd, 1H, J = 16,2, 7,3 Hz), 2,50 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 2,54-2,64 (m, 4H), 3,24 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,75- 3,93 (m, 1H), 7,20-7,31 (m, 5H).
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;·0,1 H&sub2;O
berechnet: C: 71,86; H: 9,71; N: 8,38;
gefunden: C: 71,80; H: 9,89; N: 8,44.

BEISPIEL S-3

(3S,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methylaminoethyl)-1- (S-α-methylbenzyl) pyrrolidin, 58

Aus 7,13 g (31 mmol) Amin 54, 8,08 g (37 mmol) Di-tert.- Butylcarbonat und 3,74 g (37 mmol) Triethylamin wurde nach dem geschilderten Verfahren 58 (9,15 g, 90%) als Öl hergestellt.
[α]D = -26º, (c = 1,00, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,03 und 1,20 (2xd, 3H, J = 6, 7 und 6,1 Hz), 1,38 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,63-1,80 (m, 1H), 1,90-2,01 (m, 1H), 2,15-2,37 (m, 2H), 2,42-2,55 (m, 1H), 2,65 und 2,70 (2xs, 3H), 2,84-2,99 (m, 1H), 3,10-3,21 (m, 1H), 3,72-4,11 (m, 1H), 7,16-7,34 (m, 5H),
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;·0,30 H&sub2;O
berechnet: C: 71,09; H: 9,72; N: 8,29;
gefunden: C: 71,11; H: 9,88; N: 8,45.

Allgemeines Verfahren zur Herstellung der 3-(1'-N-tert.- Butoxycarbonyl-N-methylaminoethyl) Dyrrolidine 60-63

Eine Suspension der Verbindung 56-59 (3 mmol) und 20% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (0,1 g) in Methanol (10 ml) wurde in einen Parr-Rüttler gefüllt und hydriert (50 psi), bis keine Wasserstoffaufnahme mehr feststellbar war. Ein Dünnschichtchromatogramm (Dichlormethan/Methanol = 10/1) zeigte, daß die Umwandlung vollständig war. Die Suspension wurde durch einen Celite-Pfropfen filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei das Produkt erhalten wurde.

BEISPIEL T

(3R,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methylaminoethyl)- pyrrolidin, 60

Aus 3,35 g (10 mmol) 56 wurde 60 (2,20 g, 96%) als fahlgelbes Öl erhalten.
[α]D = -2º, (c = 1,38, Chloroform).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,13 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,30- 1,48 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,83-1,98 (m, 1H), 2,06-2,27 (m, 1H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,83-3,25 (m, 4H), 3,73-3,92 und 3,97-4,12 (2xm, 1H).
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;·0,45 H&sub2;O
berechnet: C: 60,96; H: 10,61; N: 11,85;
gefunden: C: 61,27; H: 10,58; N: 11,43.

BEISPIEL T-1

(3R,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methylaminoethyl)- pyrrolidin, 61

Aus 3,19 g (9,6 mmol) 57 wurde 61 (2,16 g, 99%) als fahlgelbes Öl erhalten. Dieses verfestigte sich beim Abkühlen auf 0ºC.
[α]D = +15º, (c = 0,38, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,09 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,40-1,48 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,70-1,84 (m, 1H), 2,12-2,27 (m, 1H), 2,47-2,62 (m, 1H), 2,70 und 2,73 (2xs, 3H), 2,90-3,03 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H, J = 10,8, 7,7 Hz), 3,78-3,90 und 3,98-4,10 (2xm, 2H).
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;
berechnet: C: 63,12; H: 10,59; N: 12,27;
gefunden: C: 63,06; H: 10,59; N: 12,26.

BEISPIEL T-2

(3S,1'R)-3-(1'-N-tert.-Butoxvcarbonyl-N-methylaminoethyl)- pyrrolidin, 63

Aus 10,12 g (30 mmol) 59 wurde 63 (4,47 g, 64%) als klare farblose Flüssigkeit eines Kp von 100-105ºC (1 mm Hg) erhalten.
[α] D = -1º, (c = 0,95, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,12 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,28-1,52 (m, 10H), 1,80-1,98 (m, 1H), 2,05-2,23 (m, 1H), 2,51-2,79 (m, 4H), 2,80-3,08 (m, 3H), 3,73-3,87 und 3,96-4,08 (2xm, 1H).
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;·0,30 H&sub2;O
berechnet: C: 61,66; H: 10,61; N: 11,98;
gefunden: C: 61,62; H: 10,56; N: 12,10.

BEISPIEL T-3

(3S,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methylaminoethyl)- pyrrolidin, 62

Aus 8,16 g (25 mmol) 58 wurde 62 (4,26 g, 76%) nach einer Vakuumdestillation (Kp: 100-102ºC; etwa 1 mm Hg) als farblose ölige Flüssigkeit erhalten. Dieses Produkt kristallisierte beim Abkühlen auf 0ºC zu einem weißen wachsartigen Feststoff.
[α]D = -12º, (c = 0,49, Chloroform).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,08 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,40- 1,54 (m, 10H), 1,71-1,82 (m, 1H), 2,06-2,20 (m, 1H), 2,47- 2,58 (m, 2H), 2,69 und 2,73 (2xs, 3H), 2,86-3,08 (m, 3H), 3,77-3,86 und 3,98-4,15 (2xm, 1H).
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;·0,17 H&sub2;O
berechnet: C: 62,29; H: 10,60; N: 12,11;
gefunden: C: 62,30; H: 10,74; N: 11,93.

HERSTELLUNG DER ENDPRODUKTE

Allgemeines Verfahren zur Kopplung von Pyrrolidinen an einen geeigneten Chinolon-Kern und Entfernen der BOC-Gruppe

Das Substrat (1,40-3,30 mmol) in CH&sub3;CN (10-30 ml) wurde mit Triethylamin (1,10-1,40 Äq) und dem diastereomer reinen Pyrrolidin (1,10-1,20 Äq) versetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 0-96 h lang gerührt und dann 6,5-48 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wurde. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 0-18 h lang gerührt und dann filtriert. Der Filterpfropfen wurde mit CH&sub3;CN und/oder Ether gewaschen und dann luftgetrocknet, wobei reine Produkte als Feststoffe erhalten wurden.
Die Amine wurden nach einem der drei folgenden Methoden entschützt:
Methode A: Das geschützte Chinolon (2,00-3,00 mmol) wurde in TFA (15,0 ml) gelöst. Nach einstündigem Rühren bei 25ºC wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde in einer Mindestmenge H&sub2;O gelöst. Durch Zugabe von 50%iger NaOH-Lösung wurde der pH-Wert der Lösung auf 12 eingestellt. Die erhaltene homogene Lösung wurde filtriert, worauf das Filtrat solange mit 3 N HCl angesäuert wurde, bis sein pH-Wert 8,3 betrug. Das Filtrat wurde filtriert, worauf der Filterpfropfen mit einer geringen Menge H&sub2;O und/oder 0,50 N HCl gewaschen wurde. Nach dem Trocknen wurde der Feststoff in konzentrierter HCl (14,0- 40,0 ml) gelöst. Die saure Lösung wurde zentrifugiert (es war allenfalls eine geringe Menge Feststoff vorhanden). Der Überstand wurde zur Trockene eingeengt.
Methode B: Das geschützte Chinolon (1,80-3,50 mmol) wurde in absolutem EtOH (10,0-20,0 ml) und 1 N Hei (5,00-10,0 ml) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt und wurde nach kurzer Zeit homogen. Nach zwei- bis fünfstündigem Erwärmen auf Rückflußtemperatur durfte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. 3-18 h später wurde der gesamte gebildete Feststoff abfiltriert. Der Filterpfropfen wurde nach und nach mit H&sub2;O und/oder EtOH oder IPA und danach Ether gewaschen. Nach dem Trocknen wurde reines Produkt erhalten. Weiteres reines Material konnte aus dem Filtrat gewonnen werden. Wenn sich nach dem Rühren bei Raumtemperatur kein Feststoff gebildet hatte, wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit IPA verrieben und der hierbei gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit Isopropanol und danach Ether gewaschen, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
Methode C: Gasförmiger Chlorwasserstoff wurde 3-5 min lang durch eine Lösung der N-Boc-geschützten Verbindung (2,5 mmol) in Dichlormethan (40 ml) perlen gelassen. Danach wurde eine geringe Menge Methanol zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um ausgefallenes Material zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 15-20 h lang gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Verdampfungsrückstand in heißem Methanol gelöst und durch Zusatz von Ether zur Kristallisation gebracht. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.

BEISPIEL 1

3R,1R-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-ethylaminoethyl)-1- pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Der 1-Cycloprpoyl-6,8-difluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (E)-Bordifluorid-Komplex (1,20 g, 3,5 mmol) und Pyrrolidin (45) (1,00 g, 7,0 mmol) wurden in Acetonitril (20 ml) gelöst. Nach vierstündigem Rühren wurde das Ganze 96 h stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Öl eingedampft. Letzteres wurde in 95%igem Ethanol (25 ml) mit 5 ml Triethylamin gelöst, 4 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt und danach 24 h stehen gelassen. Nach dem Verdünnen mit 300 ml Ethanol wurde das Gemisch eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde erneut in Wasser (50 ml) gelöst und wiederum zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Silicagels mit Methylenchlorid (1900 ml), 2,6% NH&sub3; in Methanol (95 ml) und Wasser (5 ml) als Eluiermittel gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung (0,96 g) erhalten wurde.
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;FN&sub3;O&sub4;·0,84 CH&sub2;Cl&sub2;
berechnet: C: 56,12; H: 6,12; N: 8,60;
gefunden: C: 56,80; H: 6,29; N: 8,86.
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 8,67 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,10- 3,95 (m, 1H), 3,90-3,75 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,42-3,25 (m, 2H, darunter liegt ein Singulett und CD&sub3;OD-Peak), 3,20-3,05 (m, 1H9, 3,15-2,95 (m, 1H), 2,65-2,45 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 6H), 1,30-0,95 (m, 3H9, 0,90-0,70 (m, 1H).

BEISPIEL 2

3R,1S-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-ethylaminoethyl)-1- pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Unter Verwendung von Pyrrolidin 44 lieferte das geschilderte Verfahren 0,78 g der Titelverbindung.
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;FN&sub3;O&sub4;·1,22 CH&sub2;Cl&sub2;
berechnet: C: 53,52; H: 5,89; N: 8,06;
gefunden: C: 53,50; H: 6,04; N: 8,27.
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 8,70 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,80-3,55 (m, 1H), 3,55-3,40 (m und s, 4H, Singulett bei 3,50), 3,40-3,35 (m, 1H, überlappt mit einem CD&sub3;OD-Peak), 3,35-3,20 (m, 1H), 3,20-3,05 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 1H), 1,45-1,30 (m, 6H), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,20-1,00 (m, 2H), 0,95-0,80 (m, 1H).

BEISPIEL 3

3R,1R-1-Cycloropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-ethylaminoethyl)-1- pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Unter Verwendung von Pyrrolidin 47 bediente man sich des geschilderten Verfahrens zur Herstellung von 1,14 g der Titelverbindung.
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;FN&sub3;O&sub4;·0,21 CH&sub2;Cl&sub2;
berechnet: C: 6,28; H: 6,58; N: 9,58;
gefunden: C: 61,24; H: 6,70; N: 9,71.
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 8,57 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 4,04-3,90 (m, 1H), 3,85-3,65 (m, 2H), 3,60-3,45 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,20-3,05 (m, 3H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,40- 2,10 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 1H), 1,45-1,30 (m, 6H), 1,25- 1,10 (m, 2H), 1,10-0,95 (m, 1H), 0,80-0,65 (m, 1H).

BEISPIEL 4

3S,1S-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-ethylaminoethyl)-1- pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Unter Verwendung von Pyrrolidin 46 bediente man sich des geschilderten Verfahrens zur Herstellung von 0,93 g der Titelverbindung.
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;FN&sub3;O&sub4;·0,18 CH&sub2;Cl&sub2;
berechnet: C: 61,56; H: 6,61; N: 9,71;
gefunden: C: 61,55; H: 6,69; N: 9,79.
MS (EI) 417 (M+), 372, 357, 313, 287, 72 (Base).
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 8,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 4,10-3,95 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,05- 2,90 (m, 1H), 2,65-2,45 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 1H), 1,85- 1,65 (m, 1H), 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 1,25-1,05 (m, 2H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,85-0,70 (m, 1H).

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxychinoloncarbonsäuren

Diese Derivate wurden durch Umsetzen der geeigneten Pyrrolidinseitenkette (2 Äq) mit den 7-Fluor-8-methoxy-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäureboratester nach dem (geschilderten) allgemeinen Verfahren, jedoch unter Weglassung des Triethylzusatzes zu dem Reaktionsgemisch, hergestellt. Die erhaltenen Ester wurden anschließend mit Triethylamin in 80%igem wäßrigem Ethanol hydrolysiert.

BEISPIEL 5

3S,1S-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-tert.-butoxycarbonyl- N-methylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäureboratester

Aus 0,90 g (2,6 mmol) 8-Methoxychinolonboratester und 0,65 g (2,6 mmol) Pyrrolidin 60 wurde 1,00 g (70%) der Titelverbindung hergestellt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,80-0,92 (m, 1H), 0,93-1,08 (m, 1H), 1,10-1,29 (m, 5H), 1,46 (s, 9H), 1,61-1,80 (m, 1H), 2,05- 2,20 (m, 1H), 2,32-2,49 (m, 1H), 2,75 und 2,78 (2xs, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,65-3,81 (m, 2H), 3,82-4,14 (m, 2H), 4,20- 4,38 (m, 2H), 7,82 (breites d, 1H, J = 13,8 Hz), 8,93 (s, 1H).

3R,1S-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-tert.-butoxycarbonyl- N-methylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäure

Aus 0,80 g (1,5 mmol) des erhaltenen Boratesters und Triethylamin (3,6 mmol) in 20 ml 80%igen wäßrigen Ethanols wurde nach dem Umkristallisieren aus Dichlormethan/Heptan 0,56 g (74%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,80-0,98 (m, 1H), 1,03-1,40 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,52-1,88 (m, 1H), 1,98-2,20 (m, 1H), 2,31-2,50 (m, 1H), 2,73 und 2,75 (2xs, 3H), 3,30-3,60 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,62-4,40 (m, 4H), 7,80 (breites d, 1H), 8,74 (s, 1H), 15,02-15,10 (m, 1H).

3R,1S-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-methylaminoethyl)-1- pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Nach der Methode A wurden aus 0,75 g (1,5 mmol) des obigen geschützten Chinolons die Titelverbindung (0,40 g) als gelber Feststoff eines Fp von 166-167ºC erhalten.
[α]D = -105º (c = 1,08, Methanol)
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO + CD&sub3;OD): δ 0,87-0,99 (m, 1H), 1,01-1,27 (m, 3H), 1,32 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,70-1,90 (m, 1H), 2,08-2,11 (m, 1H), 2,49-2,73 (m, 4H), 3,48-3,69 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,71-3,82 (m, 2H), 4,08-4,20 (m, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 8,66 (s, 1H), 9,09-9,29 (m, 1H), 9,31-9,55 (m, 1H), 15,10-15,20 (breites s, 1H).
Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;FN&sub3;O&sub4;·1,0 HCl·1,4 H&sub2;O
berechnet: C: 54,23; H: 6,46; N: 9,03; Cl: 7,62;
gefunden: C: 54,04; H: 6,30; N: 8,99; Cl: 8,11.

BEISPIEL 6

3R,1R-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-tert.-butoxycarbonyl- N-methylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäureboratester

Aus 0,90 g (2,6 mmol) 8-Methoxychinolonboratester und 1,16 g (5,1 mmol) Pyrrolidin 61 wurden nach dem Umkristallisieren aus Dichlormethan/Ether 1,41 g (98%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,98-1,08 (m, 1H), 1,12-1,30 (m, 6H), 1,48 (s, 9H), 1,70-1,87 (m, 1H), 1,92-2,13 (m, 1H), 2,32-2,52 (m, 1H), 2,79 und 2,82 (2xs, 3H), 3,55-4,20 (m, 6H), 3,64 (s, 3H), 7,77 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 8,90 (s, 1H).
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;BF&sub3;N&sub3;O&sub6;
berechnet: C: 56,64; H: 6,03; N: 7,62;
gefunden: C: 56,68; H: 6,16; N: 7,55.

3R,1R-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-tert.-butoxycarbonyl- N-methylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäure

Aus 1,35 g (2,5 mmol) des Boratesters und 2,50 g (25 mmol) Triethylamin in 60 ml 80%igen wäßrigen Ethanols wurden nach dem Umkristallisieren aus Dichlormethan/Hexan 0,63 g (50%) der Titelverbindung erhalten. Die Konzentration der Mutterlauge lieferte weiteres Produkt (0,50 g, 40%).
Fp: 140-145ºC.
[α]D = -116º (c = 1,06, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,85-0,97 (m, 1H), 1,02-1,30 (m, 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,49 (s, 9H), 1,65-1,88 (m, 1H), 1,91- 2,10 (m, 1H), 2,29-2,43 (m, 1H), 2,78 und 2,81 (2xs, 3H), 3,45-3,65 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,72-3,83 (m, 1H), 3,96- 4,36 (m, 2H), 7,76 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 8,77 (s, 1H), 14,95- 15,20 (m, 1H).
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;FN&sub3;O&sub6;·1,6 H&sub2;O
berechnet: C: 58,66; H: 7,04; N: 7,89;
gefunden; C: 58,62; H: 7,02; N: 8,09.

3R,1R-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-methylaminoethyl)-1- pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Nach der Methode A wurde aus 1,20 g (2,4 mmol) des obigen geschützten Chinolons die Titelverbindung (0,46 g) eines Fp von 212-213ºC unter Zersetzung erhalten.
[α]D = -165º (c = 1,01 N NaOH).
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): δ 0,86-1,25 (m, 4H), 1,27 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,71-1,92 (m, 1H), 2,20-2,33 (m, 1H), 2,47-2,62 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,50-3,65 (m, 3H), 3,57 (5, 3H), 3,70- 3,80 (m, 2H), 4,10-4, 19 (m, 1H), 7, 66 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 8,66 (s, 1H), 8,90-9,20 (m, 2H), 15,00-15, 15 (m, 1H).
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;FN&sub3;O&sub4;·1,0 HCl·2,0 H&sub2;O
berechnet: C: 53,00; H: 6,57; N: 8,83; Cl : 7,45;
gefunden: C: 52,69; H: 6,47; N: 8,72; Cl : 7,44.

BEISPIEL 7

3S,1R-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-tert.-butoxycarbonyl- N-methylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäureboratester

Aus 0,86 g (2,5 mmol) 8-Methoxychinolonboratester und 1,14 g (5,0 mmol) Pyrrolidin 63 wurden nach dem Umkristallisieren aus Dichlormethan/Ether 1,34 g (97%) der Titelverbindung eines Fp von 185-186ºC erhalten.
[α] D = +87 (c = 0,56, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,94-1,07 (m, 1H), 1,16-1,29 (m, 2H), 1,24 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,31-1,50 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,60- 1,82 (m, 1H), 2,06-2,10 (m, 1H), 2,32-2,51 (m, 1H), 2,75 und 2,78 (2xs, 3H), 3,43-3,85 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,87-4,38 (m, 3H), 7,82 (breites d, 1H, J = 13,8 Hz), 8,92 (s, 1H).
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;BF&sub3;N&sub3;O&sub6;
berechnet: C: 56,64; H: 6,03; N: 7,62;
gefunden: C: 56,61; H: 6,00; N: 7,28.

3S,1R-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-tert.-butyloxycarbonyl-N-methylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Aus 1,35 g (2,5 mmol) Boratester und 2,50 g (25 mmol) Triethylamin in 50 ml 80%igen wäßrigen Ethanols wurden 1,17 g (93%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,82-0,95 (m, 1H), 1,01-1,12 (m, 2H), 1,17-1,29 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,60-1,77 (m, 1H), 2,02- 2,16 (m, 1H), 2,29-2,48 (m, 1H), 2,74 und 2,77 (2xs, 3H), 3,38-3,70 (m, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,79-3,90 (m, 1H), 3,91- 4,33 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 8,77 (s, 1H).

3S,1R-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-methylaminoethyl)-1- pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Nach der Methode A wurde aus 1,10 g (2,2 mmol) des obigen geschützten Chinolons die Titelverbindung (0,57 g) erhalten. Die Konzentration der Mutterlauge lieferte weiteres Produkt (0,22 g). Fp: 190-195ºC.
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): δ 1,06-1,23 (m, 4H), 1,31 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,69-1,87 (m, 1H), 2,04-2,10 (m, 1H), 2,48-2,64 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,00-3,12 (m, 1H), 3,45-3,65 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,66-3,80 (m, 2H), 4,08-4,19 (m, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 8,66 (s, 1H), 8,91-9, 10 (m, 1H), 9,13-9,31 (m, 1H), 15,10-15,20 (m, 1H).
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;FN&sub3;O&sub4;·1,0 HCl·2,0 H&sub2;O
berechnet: C: 53,00; H: 6,57; N: 8,83;
gefunden: C: 52,76; H: 6,43; N: 8,71.

BEISPIEL 8

3R,1S-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-tert.-butoxycarbonyl- N-methylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäureboratester

Aus 0,86 g (2,5 mmol) 8-Methoxychinolonboratester und 1,15 g (5,0 mmol) Pyrrolidin 62 wurden nach dem Umkristallisieren aus Dichlormethan/Ether 1,04 g (75%) der Titelverbindung eines Fp von 189-190ºC erhalten.
[α]D = 105º (c = 0,34, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,98-1,06 (m, 1H), 1,10-1,32 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 1,72-1,90 (m, 1H), 1,93-2,14 (m, 1H), 2,30-2,48 (m, 1H), 2,78 und 2,82 (2xs, 3H), 3,56-4,37 (m, 6H), 3,62 (s, 3H), 7,85 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 8,94 (s, 1H).
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;BF&sub3;N&sub3;O&sub6;·0,5 H&sub2;O
berechnet: C: 55,73; H: 6,12; N: 7,50;
gefunden: C: 55,61; H: 6,24; N: 7,49.

3S,1S-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-tert.-butoxycarbonyl- N-methylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäure

Aus 1,00 g (1,8 mmol) Boratester und 2,50 g (25 mmol) Triethylamin in 50 ml 80%igen wäßrigen Ethanols wurde 0,85 g (93%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,85-0,95 (m, 1H), 1,03-1,30 (m, 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,49 (s, 9H), 1,68-1,89 (m, 1H), 1,91- 2,10 (m, 1H), 2,28-2,44 (m, 1H), 2,77 und 2,81 (2xs, 3H), 3,45-3,64 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,70-3,87 (m, 1H), 3,94- 4,08 (m, 1H), 4,16-4,36 (m, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 8,77 (s, 1H).

3S,1S-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-methylaminoethyl)-1- pyrrolidinyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Unter Benutzung der Methode A wurde aus 1,24 g (2,5 mmol) des obigen geschützten Chinolons die Titelverbindung (0,18 g) hergestellt. Die Konzentration der Mutterlauge lieferte weiteres Produkt (0,03 g). Fp: 173-174ºC (unter Zersetzung).
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO + TFA): δ 0,85-1,25 (m, 4H), 1,26 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,72-1,90 (m, 1H), 2,15-2,31 (m, 1H), 2,42-2,60 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,25-3,43 (m, 1H), 3,45-3,68 (m, 6H), 3,70-3,88 (m, 1H), 4,09-4,20 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 8,52-8,80 (m, 2H), 12,10-12,60 (m, 1H).

BEISPIEL 9

3R,1S-7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 0,53 g (1,55 mmol) 1-Cyclopropyl-6,7- difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure- Bordifluorid-Komplex, 0,40 (1,87 mmol) Pyrrolidin 20, 0,60 g (4,6 mmol) Diisopropylethylamin und 0,25 ml Acetonitril wurde drei Tage lang bei Raumtemperatur verrührt. Danach wurde die Lösung zu einem orangen Öl eingeengt. Dieses wurde in 95%igem Ethanol (20 ml) gelöst und mit 5 ml Triethylamin behandelt. Die Lösung wurde 2 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und schließlich eingeengt. Der hierbei erhaltene feste Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, 230-400 mesh). Eluiert wurde mit CHCl&sub3;/MeOH (9/1), wobei 0,69 g 3R,1S-7-[3-(1-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure in Form eines Schaums eines Fp von 145-147ºC erhalten wurde.
Die erhaltene Verbindung (0,69 g, 1,4 mmol) wurde in 30 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde auf 5ºC gekühlt und 15 min lang mit einem stetigen Strom von gasförmigem HCl behandelt. Danach durfte sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen, und nach dem Einengen im Vakuum wurde der Verdampfungsrückstand mit 2-Propanol/Ethylacetat (1/10) verrieben. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,54 g der Titelverbindung als Hydrochloridsalz eines Fp von 236-238ºC erhalten wurde.
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub4;·1,25 HCl·H&sub2;O
berechnet: C: 50,04; H: 6,35; N: 8,75; Cl : 9,23;
gefunden: C: 50,09; H: 5,97; N: 8,82; Cl : 9,44.
HPLC: 99,5%
¹H-NMR (TFA): δ 9,41 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,93 (breites s, 4H), 2,57 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,69 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,21 (m, 1H).

BEISPIEL 10

3R,1R-7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Das geschilderte Verfahren wurde zur Herstellung der Titelverbindung (0,54 g) aus 0,58 g (1,7 mmol) 1-Cyclopropyl-6,7- difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure- Bordifluorid-Komplex und 0,43 g (2,0 mmol) 21 benutzt. Die Titelverbindung wurde als Hydrochloridsalz eines Fp von 215- 218ºC isoliert.
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub4;·1,15 HCl·2,1 H&sub2;O
berechnet: C: 51,20; H: 6,30; N: 8,95; Cl: 8,69;
gefunden: C: 51,20; H: 6,00; N: 8,68; Cl : 8,36.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,66 (s, 1H), 8,30 (breites s, 2H), 7,66 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,56 (breites s, 6H), 3,26 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,17-0,98 (m, 4H).

BEISPIEL 11

3R,1S-7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-8- ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 0,55 g (1,55 mmol) 1-Cyclopropyl-8-ethoxy- 6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3, chinolincarbonsäure-Bordifluorid-Komplex, 0,40 (1,9 mmol) Pyrrolidin 20, 0,60 g (4,6 mmol) Diisopropylethylamin und 25 ml Acetonitril wurde bei Raumtemperatur drei Tage lang verrührt. Dann wurde die Lö sung zu einem gelben Schaum eingeengt. Dieser wurde in 20 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde mit 5 ml Triethylamin versetzt und 5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wurde das Gemisch zu einem goldenen Feststoff eingeengt. Dieser wurde chromatographiert (Silicagel; eluiert mit 90 : 10 CHCl&sub3; : MeOH), wobei 0,76 g 3R,1S-7-[3-(1-N-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-8-ethoxy-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure eines Fp von 161-163ºC erhalten wurde.
Die erhaltene Verbindung (0,74 g, 1,5 mmol) wurde in 30 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde auf 5ºC gekühlt und 10 min lang mit einem stetigen Strom von gasförmigem HCl behandelt. Dann durfte sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 90 min lang gerührt. Die hierbei gebildete Suspension wurde eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wurde mit Ethylacetat verrieben. Die hierbei angefallenen Feststoffe wurden abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 0,56 g der Titelverbindung als Hydrochloridsalz eines Fp von 222-224ºC erhalten wurde.
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;FN&sub3;O&sub4;·1,25 HCl·2,5 H&sub2;O
berechnet: C: 51,05; H: 6,58; N: 8,50; Cl: 8,97;
gefunden: C: 51,14; H: 6,35; N: 8,49; Cl: 8,42.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 15,15 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,22 (breites s, 3H), 7,66 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,30 (m, 7H), 1,06 (m, 2H), 0,90 (m, 1H).

BEISPIEL 12

3R,1S-5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7- [3-(1-N-methylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 0,71 g (2,3 mmol) 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7- difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure K, 0,80 g (3,0 mmol) Pyrrolidin 60, 0,93 g (9,2 mmol) Triethylamin, 15 ml Acetonitril und 15 ml DMSO wurde 18 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen des Gemischs auf Raumtemperatur wurde das Acetonitril im Vakuum abgedampft. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und die hierbei gebildeten Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet.
Die erhaltene Verbindung (1,07 g, 2,1 mmol) wurde in 30 ml Chloroform gelöst. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurde die Lösung 5 min lang mit einem stetigen Strom von gasförmigem HCl behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung zu einer Paste eingeengt. Diese wurde in einer geringen Menge Chloroform aufgenommen, mit Ethylacetat verdünnt, auf 5ºC gekühlt und filtriert. Die Feststoffe wurden mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 0,95 g der Titelverbindung als Hydrochloridsalz eines Fp von 258-260ºC erhalten wurde.
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;FN&sub4;O&sub4;·2HCl·2H&sub2;O
berechnet: C: 47,82; H: 6,31; N: 10,62; Cl: 13,44;
gefunden: C: 47,81; H: 5,99; N: 10,78; Cl : 13,77.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,52 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,5 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,14 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,76 (m, 1H).

BEISPIEL 13

3R,1S-1-Cyclopropyl-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-(1-N- methylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 0,35 g (1,0 mmol) 1-Cyclopropyl-8-ethoxy- 6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Bordifluorid-Komplex, 0,27 g (1,2 mmol) Pyrrolidin 60, 0,46 g (3,6 mmol) Diisopropylethylamin und 15 ml Acetonitril wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung zu einem Öl eingeengt. Dieses wurde chromatographiert (Silicagel: 230-400 mesh; eluiert wurde mit 90 : 10 CHCl&sub3; : MeOH). Das isolierte Produkt wurde in 20 ml Ethanol gelöst, mit 5 ml Triethylamin versetzt und 3 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wurde die Lösung auf 5ºC abgekühlt und mit Ether verdünnt. Die gebildeten Feststoffe wurden abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,47 g 3R,1S-7-[3-(1- N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl]- 1-cyclopropyl-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 15,0 (breites s, 1H), 3,77 (s, 1H), 7,76 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,75 (d, J = 10 Hz, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,33 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,05 (m, 2H), 0,85 (m, 1H).
Eine Lösung der erhaltenen Verbindung in 30 ml Chloroform wurde auf 5ºC gekühlt und 10 min lang mit einem stetigen Strom von gasförmigem HCl behandelt. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt worden war, wurde es eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit Isopropanol : Ether (1 : 10) verrieben. Die angefallenen Feststoffe wurden abfiltriert und mit Ether gewaschen, wobei 0,37 g der Titelver bindung als Hydrochloridsalz eines Fp von 210-212ºC erhalten wurde.
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;FN&sub3;O&sub4;·1,2 HCl·1,15 H&sub2;O
berechnet: C: 54,83; H: 6,59; N: 8,72; Cl : 8,83;
gefunden: C: 54,93; H: 6,99; N: 9,09; Cl : 8,90.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 15,1 (breites s, 1H), 9,0 (breites s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,66 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,74-3,4 (m, 4H), 3,07 (m, 3H), 2,56 (breites s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,28 (m, 4H), 1,20 (m, 4H), 1,17 (m, 2H), 0,90 (m, 1H).

BEISPIEL 14

3R,1S-5-Amino-7-[3-(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 0,34 g (1,1 mmol) 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7- difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure K, 0,26 g (1,2 mmol) Pyrrolidin 20, 0,32 g (3,2 mmol) Triethylamin, 10 ml DMSO und 10 ml Acetonitril wurde 18 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Entfernen des Acetonitrils im Vakuum wurde die Lösung in Wasser gegossen. Danach wurde das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel: 230-400 mesh; eluiert wurde mit 90 : 10 CHCl&sub3; : MeOH), wobei 0,37 g 5-Amino-7- [(3R,1'S)-3-(1'-N-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 15,08 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 6,39 (breites s, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,90-3,70 (m, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,74 (m, 1H).
Die erhaltene Verbindung wurde in 20 ml Chloroform gelöst. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurde die erhaltene Lösung 10 min lang mit gasförmigem HCl behandelt. Nachdem sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen worden war, wurde es bei dieser Temperatur 3 h lang gerührt. Anschließend wurde die Lösung zu einer Paste eingeengt. Die Paste wurde mit Ethylacetat verrieben und filtriert. Die angefallenen Feststoffe wurden mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0,27 g der Titelverbindung als Hydrochloridsalz eines Fp von 234-237ºC erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,51 (s, 1H), 8,23 (breites s, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,15 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,86 (m, 1H).

BEISPIEL 15

3R,1S-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(1-N-methylaminoethyl)-1- pyrrolidinyl]-5-methyl-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure

Aus 1,0 g (2,8 mmol) 7-Fluor-5-methyl-8-methoxychinolinboratester (aus Chinolon N) und 0,84 g (3,2 mmol) Pyrrolidin 60 sowie Diisopropylethylamin (11,2 mmol) in Acetonitril wurden 1,38 g (87%) des gewünschten Produkts erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,9-1,28 (m, 10H), 1,38 (s, 9H), 1,60- 1,68 (m, 1H), 2,1-2,8 (m, 1H), 2,40-2,58 (m, 1H), 2,60-2,70 (d, 6H), 3,48 (s, 3H), 3,5-4,2 (m, 3H), 4,23-4,38 (m, 1H), 8,9 (s, 1H). M+1 566.
Aus 1,3 g (2,3 mmol) des zuvor hergestellten Boratesters, 2,6 mmol Triethylamin und 60 ml 80%igen Ethanols wurde 0,92 g (78%) des Esters erhalten. Dieser wurde durch Chromatographieren (Silicagel, 10% CH&sub3;OH/CHCl&sub3;) gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,65-0,99 (m, 3H), 1,05-1,30 (m, 4H), 1,37 (s, 9H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 1H), 2,37- 2,50 (m, 1H), 2,66 (d, 6H), 3,45 (s, 3H), 3,38-3,62 (m, 2H), 3,70-3,90 (m, 1H), 3,9-4,2 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 15,61 (s, 1H).
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;F&sub1;N&sub3;O&sub6;·0,5 H&sub2;O
berechnet: C: 61,56; H: 7,08; N: 7,98;
gefunden: C: 61,51; H: 6,80; N: 8,12.
Aus 0,90 g (1,74 mmol) des erhaltenen Esters wurde nach der Methode C und durch Umkristallisieren aus Ethanol die Titelverbindung erhalten (0,51 g, 70%). Fp: 238-241ºC (unter Zersetzung).
¹H-NMR (TFA): δ 1,02-1,38 (dm, 2H), 1,39-1,76 (m, 2H), 1,68 (d, J = 6,57 Hz, 3H), 2,22-2,42 (m, 1H), 2,48-2,70 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,18-3,38 (m, 1H), 3,62-3,82 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,10-4,61 (m, 5H), 9,46 (s, 1H), 11,6 (s, 1H).
Elementaranalyse: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub3;F&sub1;O&sub4;·HCl
berechnet: C: 58,21; H: 6,44; N: 9,26;
gefunden: C: 58,08; H: 6,41; N: 9,39.

Claims

1. Ein Stereoisomeres einer Verbindung der Formel

in welcher

* ein asymetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet X C-OR ist,

R&sub1; Ethyl, Cyclopropyl oder 2,4-Difluorphenyl ist,

R&sub2; Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder ein Kation ist,

R&sub3; Wasserstoff, Amino oder Methyl ist,

R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1- 3 Kohlenstoffatomen sind, oder

ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.

2. Ein Stereoisomeres gemäß Anspruch 1 in welchem R&sub1; Cyclopropyl ist.

3. Ein Stereoisomeres gemäß Anspruch 1 in welchem R&sub1; 2,4-Difluorphenyl ist.

4. Die 3S, 1R Stereoisomeren der Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 3.

5. Die Stereoisomeren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

3R,1S-7-[3-(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

3R,1S-5-amino-7-[3-(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1S-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[3-[1- (methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1S-5amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[3- [1-(methylamino]ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1S-1-cyclopropyl-7-[3-[1-ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1S-5-amino-1-cyclopropyl-7-[(3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure

3R,1S-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3S,1R-7-[3-(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

3S,1R-5-amino-7-[3(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3S,1R-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[3-[1- (methylamino)ethyl)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3S,1R-5-amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7- [3-[1-(methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3S,1R-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3S,1R-5-amino-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3S,1R-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl)-1- pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3S,1R-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1R-7-[3-(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

3R,1R-5-amino-7-[3-(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1R-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[3-[1- (methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1R-5-amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7- [3-[1-(methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1R-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1R-5-amino-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1R-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl)-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1R-5-amino-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-1-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1S-7-[3-(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-8- ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

3R,1S-1-cyclopropyl-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-[1- (methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1S-1-cyclopropyl-8-ethoxy-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

3R,1S-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3S,1R-7-[3-(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-8- ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

3S,1R-1-cyclopropyl-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-[1- (methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3S,1R-1-cyclopropyl-8-ethoxy-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3S,1R-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl)-1- pyrrolidinyl]-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1R-7-[3-(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-8- ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

3R,1R-1-cyclopropyl-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-[1- (methylamino)ethyl)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3- chinolincarbonsäure,

3R,1R-1-cyclopropyl-8-ethoxy-7-[3-[1-(ethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure, und

3R,1R-1-cyclopropyl-7-[3-[1-(dimethylamino)ethyl]-1- pyrrolidinyl]-8-ethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure.

6. Eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablem Trägerstoff.

7. Verwendung einer Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 5 beinhaltend die Reaktion einer Verbindung der Formel

in welcher X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben und in welcher L Fluor oder Chlor ist, mit einem Amin der Formel

in welcher

* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom kennzeichnet;

R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist; und

R" Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe ist und falls erforderlich, die Entfernung der Aminoschutzgruppe nach bekannten Methoden.