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DE69014930T2 - Aralkylamin-Verbindungen. - Google Patents

Aralkylamin-Verbindungen.

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DE69014930T2
DE69014930T2 DE69014930T DE69014930T DE69014930T2 DE 69014930 T2 DE69014930 T2 DE 69014930T2 DE 69014930 T DE69014930 T DE 69014930T DE 69014930 T DE69014930 T DE 69014930T DE 69014930 T2 DE69014930 T2 DE 69014930T2
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DE
Germany
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phenyl
group
mono
amino
compound
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Giichi Goto
Yuji Ishihara
Akinobu Nagaoka
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aralkylamin-Derivate und deren Salze, die als Medikamente und insbesondere als Mittel zur Verbesserung der Gehirnfunktion von Wert sind und bei seniler Demenz, der Alzheimer'schen Krankheit und so weiter indiziert sein können.
  • Mit dem ständigen Zuwachs des Anteils der älteren Menschen an der Gesamtbevölkerung ist eine Anzahl von Verbindungen eingeführt worden, die den Anspruch erheben, eine die Gehirnfunktion verbessernde Wirksamkeit zu besitzen. Unter solchen Verbindungen hat der Cholinesterase-Inhibitor Physostigmin sich als eine Verbindung erwiesen, die eine die Gehirnfunktion verbessernde Wirkung besitzt.
  • Physostigmin besitzt jedoch mehrere Nachteile, darunter die einer kurzen Wirkungsdauer und eines hohen Toxizitäts-Potentials.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Verbindung, die potenter, länger wirkend und weniger toxisch als jede Verbindung ist, von der bisher bekannt ist, daß sie eine die Gehirnfunktion verbessernde Wirkung bei sitzt.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung untersuchten eine Klasse von Verbindungen, die als die Gehirnfunktion verbessernde Mittel mit Anticholinesterase-Aktivität von Wert sein konnten, und hatten Erfolg mit der Schaffung einer Klasse von Aralkylamin-Derivaten der Formel
  • worin
  • R¹, R², R³, n, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. Die Erfinder haben weiterhin herausgefunden, daß diese Verbindungen eine ausgezeichnete, die Gehirnfunktion verbessernde Wirkung haben, und die vorliegende Erfindung gemacht.
  • Die vorliegende Erfindung ist aus diesem Grunde auf eine Verbindung der Formel (I) [im Folgenden manchmal als Verbindung (I) bezeichnet] oder ein Salz derselben, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie eine Cholinesterase-Inhibitor-Zusammensetzung und eine die Gehirnfunktion verbessernde Zusammensetzung gerichtet, die jeweils diese Verbindung oder deren Salz enthalten.
  • Unter Bezugnahme auf die obige Formel (I) bedeutet die durch R¹ oder R³ bezeichnete Niederalkyl-Gruppe C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl etc.).
  • Unter weiterer Bezugnahme auf die Formel (I) umfaßt die durch R² oder R³ bezeichnete aromatische Gruppe der "aromatischen Gruppe, die substituiert sein kann", Phenyl, Naphthyl und so weiter.
  • Zu den Substituenten-Gruppen, die diese aromatische Gruppe substituieren können, zählen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl etc.), Halogene (z.B. Chlor, Brom, Iod etc.), Nitro, Cyan, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butyloxy, Isopropoxy etc.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio (z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio etc.), Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino (z.B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Eiethylamino etc.), C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbonylamino (z .B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino etc.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylamino (z.B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino etc.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.), Hydroxycarbonyl C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl (z.B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Butylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl etc.), Carbamoyl, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Dibutylcarbamoyl etc.) und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl (z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Cyclopentylsulfonyl, Cyclohexylsulfonyl etc.), sowie Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylcarbonylamino, Benzoylamino, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsulfonylamino und Phenylsulfonylamino, die jeweils einen bis vier Substituenten haben können. Hier zählen zu den Substituenten an diesem Phenyl- oder Naphthyl-Ring, neben anderen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl etc.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy etc.), Halogene (z.B. Chlor, Brom, Iod etc.), Hydroxy, Benzoxy, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl.
  • Die Anzahl der die aromatische Gruppe substituierenden Substituenten-Gruppen beträgt 1 bis 3.
  • Unter weiterer Bezugnahme auf die Formel (I) bedeutet der Ring E einen Benzol-Ring der substituiert sein kann. Hier zählen zu den Substituenten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl etc.), Halogene (z.B. Chlor, Brom, Tod etc.), Nitro, Cyan, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butyloxy, Isopropoxy etc.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio (z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio etc.), Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino (z.B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino etc.), 5- bis 8-gliedriges Cycloamino (z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazinyl, Imidazolinyl etc.), C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbonylamino (z.B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino etc.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsiilfonylamino (z .B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino etc.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.), Hydroxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl (z.B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Butylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl etc.), Carbamoyl, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Dibutylcarbamoyl etc.) und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl (z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Cyclopentylsulfonyl, Cyclohexylsulfonyl etc.), sowie Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylcarbonylamino, Benzoylamino, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsulfonylamino und Phenylsulfonylamino, die jeweils einen bis vier Substituenten haben können. Hier zählen zu den Substituenten an dem Phenyl- oder Naphthyl-Ring, neben anderen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl etc.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy etc.), Halogene (z.B, Chlor, Brom, Tod etc.), Hydroxy, Benzoxy, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl und so weiter. Der Ring B hat einen bis drei Substituenten, die aus den obenerwähnten verschiedenen Substituenten-Gruppen ausgewählt sind (und die gleich oder verschieden sein können)
  • Der Ring A ist einer, wie er in Anspruch 1 definiert ist.
  • Zu den Substituenten-Gruppen des Rings A, zählen, neben anderen, Hydroxy, Oxo, Niederalkoxycarbonyl und aromatische Gruppen, die substiuiert sein können. Unter solchen Niederalkoxycarbonyl-Gruppen befinden sich C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl etc.).
  • Die "aromatische Gruppe" und ihre "Substituenten" für die "aromatische Gruppe, die substituiert sein kann", die ein Substituent an Ring A ist, umfaßt jeweils die aromatischen Gruppen und Substituenten, die im Vorstehenden als Beispiele für die "aromatische Gruppe, die substituiert sein kann," für R² und R³ erwähnt sind.
  • Zu bevorzugten Species der Verbindung der Formel (I) zählen die folgenden:
  • R¹ bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Tsopropyl, und mehr erwünscht ist, daß es Ethyl bedeutet.
  • R² ist vorzugsweise eine unsubstituierte Phenyl- oder Naphthyl- Gruppe oder eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe, die durch eine oder zwei Alkoxy-Gruppe(n) wie Methoxy und Ethoxy substituiert ist. Im einzelnen bedeutet R² vorzugsweise Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl oder Naphthyl.
  • R³ ist vorzugsweise ein Wasserstoff-Atom.
  • Das Symbol n steht vorzugsweise für 3, 4 oder 5.
  • Zu bevorzugten Beispielen für die Gruppe
  • zählen Gruppen der Formeln
  • worin
  • m für 1, 2 oder 3 steht,
  • R&sup4; ein Wasserstoff-Atom, eine Niederalkoxycarbonyl-Gruppe oder eine aromatische Gruppe, die substituiert sein kann, bedeutet,
  • worin
  • R&sup5; eine aromatische Gruppe, die substituiert sein kann, bedeutet,
  • worin
  • alle Symbole jeweils die angegebenen Bedeutungen haben,
  • worin
  • alle Symbole jeweils die angegebenen Bedeutungen haben,
  • worin
  • alle Symbole jeweils die angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die aromatische Gruppe, die substituiert sein kann, wie sie durch R&sup4; und R&sup5; repräsentiert wird, ist die gleiche wie die aromatische Gruppe, die substituiert sein kann, wie sie oben unter Bezugnahme auf die Substituenten-Gruppe des Ringes A erwähnt ist, und das Niederalkoxycarbonyl, wie es durch R&sup4; repräsentiert wird, ist das gleiche wie das oben unter Bezugnahme auf die Substituenten-Gruppe des Ringes A erwähnte.
  • Bevorzugte Substituenten für den Ring B sind, unter den zuvor erwähnten, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Nitro, Cyan, Halogene C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl, Piperidino, Pyrrolidino und so weiter.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann in Form eines Säureadditionssalzes, insbesondere in Form eines physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzes, bereitgestellt werden. Zu Beispielen für solche Salze zählen Salze mit anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc.) und Salze mit organischen Säuren (z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure etc.).
  • Wenn die Verbindung (I) eine saure Gruppe wie -COOH hat, kann sie in Form eines Salzes mit einer anorganischen Base wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammoniak etc. oder mit einer organischen Base wie Triethylamin und so weiter bereitgestellt werden.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Erfindung wird nachstehend beschrieben.
  • Es sei darauf hingewiesen, daß der Begriff "Verbindung (I)", wie er in der folgenden Beschreibung verwendet wird, sich nicht nur auf die Verbindung (I), sondern auch auf deren Salz bezieht.
  • Die Verbindung (I) kann dadurch hergestellt werden, daß beispielsweise eine Verbindung der Formel (II)
  • worin
  • Y eine Abgangsgruppe wie ein Halogen-Atom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe bezeichnet
  • und sämtliche anderen Symbole die jeweils im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, beispielsweise mit einer Verbindung der Formel (III)
  • worin
  • sämtliche Symbole die jeweils im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz derselben zur Reaktion gebracht wird.
  • Die Alkyl-Struktureinheit der Alkyl- oder Arylsulfonyl-Gruppe, wie sie durch Y dargestellt wird, umfaßt, neben anderen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl etc., und die Aryl- Struktureinheit umfaßt, neben anderen, Phenyl und substituiertes Phenyl wie p-Methylphenyl und so weiter. Das Salz der Verbindung (III) schließt verschiedene Säureadditionssalze ein, etwa diejenigen, die für das Salz der Verbindung (I) erwähnt sind. Diese Reaktion wird unter Verwendung eines Lösungsmittels oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer Base oder ohne die Verwendung einer Base durchgeführt werden.
  • Die obenerwähnte Base kann aus anorganischen Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid etc. und organischen Basen wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin und so weiter ausgewählt werden. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, kann dieses aus verschiedenen Lösungsmitteln ausgewählt werden, die die Reaktion nicht stören, z.B. niederen Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, n-Butanol, t-Butanol etc., verschiedenen Ethern wie Dioxan, Ether, Tetrahydrofuran etc., aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Toluol, Benzol, Xylol etc., verschiedenen Amiden wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphonotriamid etc. und verschiedenen Estern wie Ethylacetat, Butylacetat und so weiter. Diese Reaktion kann unter Kühlung (etwa 0 ºC bis 10 ºC) , bei Raumtemperatur (etwa 10 ºC bis 40 ºC) oder unter Erhitzen (etwa 40 ºC bis 120 ºC) durchgeführt werden, und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 min bis 48 h und vorzugsweise etwa 2 bis 16 h. Das bevorzugte Verhältnis beträgt im allgemeinen 3 bis 5,0 mol der Verbindung (III) auf jeweils 1 mol der Verbindung (II). Die Menge der Base, wenn eine solche verwendet wird, ist im allgemeinen wenigstens äquimolar und beträgt vorzugsweise 1,1 bis 5 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung (III). Gewünschtenfalls kann diese Reaktion in Gegenwart eines Iodids wie Natriumiodid, Kaliumiodid, Lithiumiodid oder dergleichen durchgeführt werden. Wenn ein solches Iodid eingesetzt wird, beträgt dessen Menge im allgemeinen 1 bis 5 Äquivalente und vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Äquivalente, relativ zu der Verbindung (II).
  • Die obige Verbindung der Formel (II) kann mittels irgendeines der bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise des Verfahrens, das in Journal of Organic Chemistry 33, 2457 (1968), und 39, 2637 (1974) beschrieben ist, oder irgendeines dazu analogen Verfahrens.
  • Unter Einsatz der so erhaltenen, speziellen Verbindung (I) als Ausgangsstoff können andere Species der Verbindung (I) bereitgestellt werden.
  • Beispielsweise kann eine Species der Verbindung (I) mit einer Gruppe der Formel - - an Ring A dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung mit einer Niederalkoxy-Gruppe in der α- Stellung
  • zu der Gruppe - - nach bekannten Arbeitsweisen der Hydrolyse und dann der Decarboxylierung unterworfen wird, beispielsweise dem in Journal of Organic Chemistry 33, 2457 (1968) beschriebenen Verfahren oder einem dazu analogen Verfahren.
  • Zur Erwähnung eines speziellen Beispiels wird eine Species der Verbindung (I), die die Formel
  • hat,
  • worin
  • R6' eine Niederalkyl-Gruppe bedeutet und sämtliche anderen Symbole jeweils die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert und dann decarboxyliert, wodurch eine Species der Formel (I) erhalten wird, die als
  • geschrieben werden kann, worin
  • sämtliche Symbole jeweils die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben.
  • Eine Species der Verbindung (I), die eine Gruppe der Formel - - oder -CH&sub2;- an Ring A hat, kann dadurch hergestellt werden, daß eine Species reduziert wird, in der die entsprechende Gruppe
  • - - ist. Diese Reduktions-Reaktion kann mittels einer an sich bekannten Arbeitsweise durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer Metallhydrid-Komplexverbindung wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder dergleichen.
  • Zur Angabe eines speziellen Beispiels wird eine Species der Verbindung (I), die die Formel
  • hat
  • worin
  • R&sup6; ein Wasserstoff-Atom, eine Niederalkoxycarbonyl-Gruppe oder eine aromatische Gruppe, die substituiert sein kann, bedeutet und
  • sämtliche anderen Symbole jeweils die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz derselben zu einer Species der Verbindung (I) reduziert, die als
  • geschrieben werden kann, worin
  • m, n, R¹, R², R³ und R&sup6; jeweils die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben und
  • Y' - - oder -CH&sub2;- bedeutet. Hier sind die "Niederalkoxycarbonyl-Gruppe" und die "aromatische Gruppe, die substituiert sein kann," für R&sup6; diejenigen, die im Vorstehenden für die Substituenten an Ring A genannt sind.
  • Eine Species der Verbindung (I), die eine Gruppe der Formel -CH=C an Ring A hat, kann dadurch hergestellt werden, daß eine Species, in der die entsprechende Gruppe
  • ist, einer Dehydratisierungsreaktion in Gegenwart einer Säure unterworfen wird. Die Säure kann eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure etc., oder eine organische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure und so weiter, sein. Die Dehydratisierungsreaktion kann mittels der an sich bekannten Arbeitsweise durchgeführt werden.
  • Zur Angabe eines speziellen Beispiels wird eine Species der Verbindung (I), die die Formel
  • hat
  • worin
  • sämtliche Symbole jeweils die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz derselben zu einer Species der Verbindung (I) dehydratisiert, die als
  • geschrieben werden kann, worin alle Symbole jeweils die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben.
  • Eine eine Amino-Gruppe, eine Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino- Gruppe oder eine 5- bis 8-gliedrige Cycloamino-Gruppe am Benzol-Ring B enthaltende Verbindung kann dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung mit einem aktivierten Fluor-Atom am Benzol-Ring B, beispielsweise eine Verbindung der Formel
  • worin alle Symbole jeweils die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, mit dem entsprechenden Amin mittels einer an sich bekannten Arbeitsweise umgesetzt wird.
  • Die Verbindung (I) kann ebenso mit Hilfe anderer bekannter Verfahren oder dazu analoger Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung wirken auf das Zentralnervensystem von Säugern, wo sie eine potente Anticholinesterase-Wirksamkeit ausüben, wodurch sie eine ausgezeichnete antiamnestische Wirkung gegen verschiedene Typen einer induzierten Amnesie bei Menschen und Tieren (z.B. Mäusen) zeigen.
  • Im Vergleich zu Physostigmin ist die Verbindung (I) der Erfindung gekennzeichnet durch eine deutliche Trennung ihrer Wirkung auf die zentralen Nerven von derjenigen auf die peripheren Nerven, wobei sie kaum, wenn überhaupt, periphere nervöse Symptome, wie Krämpfe, Speichelfluß und Diarrhoe, bei antiamnestisch wirksamen Dosen erzeugt und langanhaltend in ihrer Wirkung und niedrig in ihrer Toxizität ist. Darüber hinaus erzeugt die Verbindung bemerkenswerte Wirkungen bei oraler Verabreichung.
  • Aus diesem Grunde ist die Verbindung der Erfindung von Nutzen als die Gehirnfunktion verbesserndes Mittel bei Säugern, einschließlich des Menschen.
  • Die Erkrankungen, bei denen die Verbindung der Erfindung indiziert sein kann, sind beispielsweise senile Demenz, die Alzheimer'sche Krankheit, die Huntington'sche Chorea, Hyperkinese und Manie. Die Verbindung kann bei der Verhütung oder Behandlung dieser Erkrankungen eingesetzt werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann oral oder parenteral an Säugetiere, einschließlich des Menschen, in verschiedenen Darreichungsformen, wie Tabletten, Granulat, Kapseln, Injektionen, Suppositorien und so weiter, verabreicht werden. Wenngleich die Dosierung von solchen Faktoren wie dem Typ und den Symptomen der zu behandelnden Erkrankung abhängt, beträgt die tägliche orale Dosis für den erwachsenen Menschen etwa 0,001 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 30 mg, und mehr erwünscht etwa 0,3 bis 10 mg.
  • Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung wirkt auf das Zentralnervensystem von Säugern und übt eine potente Anticholinesterase-Aktivität aus. Aus diesem Grunde kann sie bei der Verhütung oder Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen, wie der senilen Demenz, der Alzheimer'schen Krankheit, der Huntington'schen Chorea und so weiter, eingesetzt werden, Dementsprechend ist die Verbindung ein wertvolles Arzneimittel.
  • Die folgenden Arbeits-, Bezugs-, Präparat- und Test-Beispiele sollen die Erfindung ausführlicher erläutern, sind jedoch nicht als Beschränkung des Umfangs zu verstehen.
  • In den hiernach angegebenen Arbeits- und Bezugsbeispielen wurden die Arbeitsgänge des Eluierens bei der Säulenchromatographie unter Überwachung mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist. Bei der TLC-Überwachung wurden Merck's 60 F&sub2;&sub5;&sub4; als TLC-Platte, das Elutionsmittel für die Säulenchromatographie als Entwicklungslösungsmittel und ein UV-Detektor als Mittel zum Nachweis des Fleckens verwendet. Zur Identifizierung der an der Ziel-Verbindung reichen Fraktionen wurde im Zusammenhang die Arbeitsweise angewandt, die das Besprühen der TLC-Platte mit 48-proz. HBr- Lösung, Hydrolysieren derselben durch Erhitzen, Besprühen mit einem Ninhydrin-Reagens und erneutes Erhitzen zum Nachweis einer Farbänderung nach rot-rötlichem pupurrot umfaßte. Weiterhin wurde, sofern nichts anderes angegeben ist, Merck's Kieselgel 60 (70 230 mesh) als Silicagel für die Säulenchromatographie eingesetzt.
  • Es ist auch anzumerken, daß die Begriffe "Atmosphärentemperatur" und "Raumtemperatur" beide zur Bezeichnung einer Temperatur innerhalb des Bereichs von etwa 5 ºC und 40 ºC benutzt werden und der Begriff "Atmosphärendruck" zur Bezeichnung eines Drucks in der Nachbarschaft einer Atmosphäre benutzt wird.
  • Alle Prozente (%) sind gewichtsbezogen, sofern nichts anderes angegeben ist.
    • Bezugsbeispiel 1 Ethyl-2-(5-brompentyl)-5,6-dimethoxy-1-indanon-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-5,6-dimethoxy-1-indanon-2-carboxylat (1,0 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde Natriumhydrid (0,11 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 1,5-Dibrompentan (1,8 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde weiter 2 h gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von Wasser angehalten, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan-Ethylacetat 20 : 1, Vol./Vol.) unterzogen, und die an der Titel-Verbindung reichen Fraktionen wurden vereinigt. Schließlich wurde das Lösungsmittel abdestilliert, was 1,1 g farblose Kristalle ergab, die bei 85-87 ºC schmolzen.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;BrO&sub5;
  • berechnet: C: 55,22; H: 6,10;
  • gefunden: C: 55,31; H: 6,05.
    • Bezugsbeispiel 2
  • Im wesentlichen in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurden die in der Tabelle 1 dargestellten Verbindungen synthetisiert. Tabelle 1 Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse berechnet gefunden Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse berechnet gefunden
    • Beispiel 1 Ethyl-5,6-dimethyl-2-[5-[N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]pentyl]-1-indanon-2-carboxylat
  • Eine Lösung des in Bezugsbeispiel 1 hergestellten Ethyl- 2-(5-brompentyl)-5,6-dimethoxy-1-indanon-2-carboxylats (0,16 g) und von N-Ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amin (0,13 g) in Toluol (5 ml) wurde 16 h zum Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Das verbliebene Öl wurde der Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat-Methanol 20 : 1, Vol./Vol.) unterzogen, und die an der Titel- Verbindung reichen Fraktionen wurden vereinigt. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, was 0,15 g eines farblosen Öls ergab.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub9;NO&sub6;
  • berechnet: C: 70,00; H: 7,90; N: 2,81;
  • gefunden: C: 69,85; H: 7,91; N: 2,68.
    • Beispiel 2 5,6-Dimethoxy-2-[5-[N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]pentyl]-1-indanon-hydrochlorid
  • Eine Lösung des in Bezugsbeispiel 1 hergestellten Ethyl- 2-(5-brompentyl)-5,6-dimethoxy-1-indanon-2-carboxylats (0,7 g) und von N-Ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amin (0,56 g) in Toluol (15 ml) wurde 12 h zum Rückfluß erhitzt7 und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbliebene Öl wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, und nach Zugabe einer Lösung von Kaliumhydroxid (0,63 g) in Wasser (2 ml) wurde die Mischung 6 h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und das verbliebenbe Öl wurde der Säulenchromatographie (Elutionsmittel:Ethylacetat-Methanol = 20 : 1, Vol./Vol.) unterzogen. Die an der Titel-Verbindung reichen Fraktionen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 0,56 ml 3 N ethanolische Salzsäure hinzugefügt, und das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, was 0,58 g eines hygroskopischen amorphen Pulvers ergab.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;M&sub3;&sub5;NO&sub4; HCl
  • berechnet: C: 67,59; H: 7,85; N: 3,03;
  • gefunden: C: 67,31; H: 7,66; N: 2,81.
    • Beispiel 3
  • Die in der Tabelle 2 dargestellten Verbindungen wurden im wesentlichen in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert. Tabelle 2 Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse berechnet gefunden Amorph Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse berechnet gefunden Amorph Fumarat Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse berechnet gefunden Amorph Fumarat Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse berechnet gefunden Amorph Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekülformel Elementaranalyse berechnet gefunden Amorph
    • Beispiel 4 1,2-Dihydro-5,6-dimethoxy-2-[5-[N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]pentyl]-1-hydroxyinden
  • Zu einer Lösung des 5,6-Dimethoxy-2-[5-[N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)-methyl]amino]pentyl]-1-indanon-hydrochlorids (0,75 g) in Methanol (10 ml) wurde nach und nach Natriumborhydrid (0,3 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Natriumborhydrid wurde dann durch Zugabe von Wasser zersetzt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die Dichlormethan-Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, was 0,63 g eines farblosen Öls ergab.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;NO&sub4;
  • berechnet: C: 73,04; H: 8,72; N: 3,28;
  • gefunden: C: 72,91; H: 8,56; N: 3,20.
    • Beispiel 5 5,6-Dimethoxy-2-[5-[N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)-methyl]amino]pentyl]inden-hydrochlorid
  • Zu einer Lösung des 1,2-Dihydro-5,6-dimethoxy-2-[5-[N-ethyl- N-[(2-methoxyphenyl)-methyl]amino]pentyl]-1-hydroxyindens (0,4 g) in Toluol-Ethanol (10 ml/2 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (1 Tropfen) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Rühren 30 min auf 100 ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 5-proz. wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde 3 N ethanolische Salzsäure (0,3 ml) hinzugefügt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, was 0,39 g eines hygroskopischen amorphen Pulvers ergab.
  • Elementaranalyse: C26H35N03 HCI
  • berechnet: C: 70,02; H: 8,14; N: 3,14;
  • gefunden: C: 69,94; H: 8,01; N: 3,04.
    • Beispiel 6 5,6-Dimethoxy-2-[5-[N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)-methyl]amino]pentyl]-2-phenyl-1-indanon-hydrochlorid
  • Ein farbloses amorphes Pulver wurde im wesentlichen in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
  • Elementaranalyse: C&sub3;&sub2;H&sub2;&sub9;NO&sub4; HCl
  • berechnet: C: 71,42; H: 7,49; N: 2,60;
  • gefunden: C: 71,33; H: 7,41; N: 2,46.
    • Beispiel 7 2-[4-[N-Ethyl-N-(phenylmethyl)amino]butyl]-5-pyrrolidino-1-indanon-fumarat
  • Eine Lösung des in Bezugsbeispiel 2 hergestellten Ethyl- 2-(4-brombutyl)-5-fluor-1-indanon-2-carboxylats (VerbindungNr. 5) und von N-Ethyl-N-(phenylmethylamin) (1,14 g) in Toluol (15 ml) wurde 16 h zum Rückfluß erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde der Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat) unterworfen, und die an 2-[4-[N-Ethyl-N-(phenylmethyl)amino]butyl]-5-fluor-1-indanon- 2-carboxylat reichen Fraktionen wurden vereinigt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, um 1,05 g eines farblosen Öls zu isolieren. Das ölige Produkt (1,0 g) wurde mit Pyrrolidin (3 ml) in einem verschlossenen Rohr 4 h bei 100 ºC zur Reaktion gebracht. Nach dem Abdestillieren des Pyrrolidins unter vermindertem Druck wurden Ethanol (10 ml), Wasser (2 ml) und Kaliumhydroxid (1 g) dem Rückstand zugesetzt, und die Mischung wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Öl-Rückstand wurde der Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat) unterworfen, die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, was 0,7 g eines farblosen Öls ergab. Dieses Öl (0,7 g) und Fumarsäure (0,21 g) wurden in Methanol zu einer homogenen Lösung gelöst, und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach 0,9 g eines farblosen amorphen Pulvers erhalten wurden.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • berechnet: C: 71,12; H: 7,56; N: 5,53;
  • gefunden: C: 70,03; H: 7,41; N: 5,51.
    • Beispiel 8 2-[4-[N-Ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]butyl]-5-pyrrolidino-1-indanon-fumarat
  • Ein farbloses amorphes Pulver wurde im wesentlichen in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2; C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • berechnet: C: 69,38; H: 7,51; N: 5,22;
  • gefunden: C: 69,24; H: 7,45; N: 5,01.
    • Präparat-Beispiel 1
  • (1) 5,6-Dimethoxy-2-[5-[N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)-methyl]amino]pentyl]-1-indanon-hydrochlorid (die in Beispiel 2 synthetisierte Verbindung) 1g
  • (2) Lactose 197 g
  • (3) Maisstärke 50 g
  • (4) Magnesiumstearat 2g
  • (1), (2) und 20 g Maisstärke wurden vermischt und mit einer Paste granuliert, die aus 15 g Maisstärke und 25 ml Wasser hergestellt worden war. Zu diesem Granulat wurden 15 g Maisstärke und (4) hinzugefügt, und die Mischung wurde mittels einer Kompressionstabletten-Formpreßmaschine zu 2 000 Tabletten formgepreßt, die einen Durchmesser von 3 mm hatten und 0,5 mg (1) enthielten.
    • Präparat-Beispiel 2
  • (1) 5,6-Dimethoxy-2-[5-[N-ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)-methyl]amino]pentyl]-1-indanon-hydrochlorid (die in Beispiel 2 synthetisierte Verbindung) 2g
  • (2) Lactose 196 g
  • (3) Maisstärke 50 g
  • (4) Magnesiumstearat 2g
  • (1), (2) und 20 g Maisstärke wurden vermischt und mit einer Paste granuliert, die aus 15 g Maisstärke und 25 ml Wasser hergestellt worden war. Zu diesem Granulat wurden 15 g Maisstärke und (4) hinzugefügt, und die Mischung wurde mittels einer Kompressionstabletten-Formpreßmaschine zu 2 000 Tabletten formgepreßt, die einen Durchmesser von 5 mm hatten und 1 mg (1) enthielten.
    • Test-Beispiel 1
  • Die Anticholinesterase-Wirksamkeit der Verbindung der Erfindung wurde unter Verwendung von (Acetyl-[3H])-acetylcholin untersucht. Die S&sub1;-Fraktion eines Extrakts der Hirnrinde von männlichen Wistar-Ratten diente als Cholinesterase-Quelle, (Acetyl- [³H])-acetylcholin diente als Substrat, und die Test-Verbindung der Erfindung diente als Test-Substanz. Die Inkubation erfolgte 30 min, und nach der Beendigung der Reaktion wurde das System mit einem Toluol-Szintillator geschüttelt, um dadurch die [³H]-Essigsäure in die Toluol-Schicht zu übertragen. Die Radioaktivität in der Toluolschicht wurde dann mittels eines Flüssigkeits-Szintillationszählers gemessen, um die Anticholinesterase-Aktivität der Test-Verbindung zu bestimmen.
  • Die Anticholinesterase-Wirksamkeit der Test-Verbindung wurde als 50 % Hemm-Konzentration (IC&sub5;&sub0;) ausgedrückt. Zur Kontrolle wurde die Anticholinesterase-Wirksamkeit des Physostigmins in der gleichen Weise bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 Verbindung (Beispiel Nr.) Anticholinesterase-Aktivität IC&sub5;&sub0; (uM) Physostigmin
  • Beispielsweise bedeutet Verbindung 3-1 die Verbindung Nr. 1 aus Beispiel 3.
  • Aus den vorstehenden Ergebnissen ist zu entnehmen, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Anticholinesterase-Aktivität besitzt.

Claims (10)

1. Aralkylamin-Verbindung der Formel
worin
R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine Niederalkyl-Gruppe bezeichnet;
R² eine aromatische Gruppe bezeichnet, die mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus
(1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(2) Halogen,
(3) Nitro,
(4) Cyan,
(5) Hydroxy,
(6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(8) Amino,
(9) Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino,
(10) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino,
(11) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylamino,
(12) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl,
(13) Hydroxycarbonyl,
(14) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl,
(15) Carbamoyl,
(16) Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl,
(17) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und
(18) Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbonylamino, Benzoylamino, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsulfonylamino und Phenylsulfonylamino, die mit einem bis vier Substituenten, die aus der aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Benzoxy, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein können,
ausgewählt sind;
R³ ein Wasserstoff-Atom, eine Niederalkyl-Gruppe oder eine aromatische Gruppe bezeichnet, die mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus
(1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(2) Halogen,
(3) Nitro,
(4) Cyan,
(5) Hydroxy,
(6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(8) Amino,
(9) Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino,
(10) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino,
(11) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylamino,
(12) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl,
(13) Hydroxycarbonyl,
(14) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl,
(15) Carbamoyl,
(16) Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl,
(17) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und
(18) Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbonylamino, Benzoylamino, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsulfonylamino und Phenylsulfonylamino, die mit einem bis vier Substituenten, die aus der aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Benzoxy, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein können,
ausgewählt sind,
n eine ganze Zahl aus 3, 4 oder 5 bedeutet,
der Ring A eine Gruppe der Formel
bezeichnet,
worin
R&sup4; (i) ein Wasserstoff-Atom,
(ii) eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder
(iii) eine aromatische Gruppe bezeichnet, die mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus
(1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(2) Halogen,
(3) Nitro,
(4) Cyan,
(5) Hydroxy,
(6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(8) Amino,
(9) Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino,
(10) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino,
(11) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylamino,
(12) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl,
(13) Hydroxycarbonyl
(14) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl,
(15) Carbamoyl,
(16) Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl,
(17) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und
(18) Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbonylamino, Benzoylamino, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsulfonylamino und Phenylsulfonylamino, die mit einem bis vier Substituenten, die aus der aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Benzoxy, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein können,
ausgewählt sind;
R&sup5; eine aromatische Gruppe bezeichnet, die mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus
(1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(2) Halogen,
(3) Nitro,
(4) Cyan,
(5) Hydroxy,
(6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(8) Amino,
(9) Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino,
(10) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino,
(11) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylamino,
(12) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl,
(13) Hydroxycarbonyl,
(14) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl,
(15) Carbamoyl,
(16) Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl,
(17) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und
(18) Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbonylamino, Benzoylamino, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsulfonylamino und Phenylsulfonylamino, die mit einem bis vier Substituenten, die aus der aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Benzoxy, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein können, ausgewählt sind; und
m 1, 2 oder 3 bedeutet; und
der Ring B einen Benzol-Ring bezeichnet, der mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus
(1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(2) Halogen,
(3) Nitro,
(4) Cyan,
(5) Hydroxy,
(6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(8) Amino,
(9) Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino,
(10) 5 bis 8-gliedriges Cycloamino,
(11) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino,
(12) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylamino,
(13) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl,
(14) Hydroxycarbonyl,
(15) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl,
(16) Carbamoyl,
(17) Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl,
(18) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und
(19) Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbonylamino, Benzoylamino, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsulfonylamino und Phenylsulfonylamino, die mit einem bis vier Substituenten, die aus der aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Benzoxy, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein können,
ausgewählt sind;
oder ein physiologisch annehmbares Salz desselben.
2. Aralkylamin-Verbindung nach Anspruch 1, worin die aromatische Gruppe als Substituent des Ringes (A) eine Phenyl- Gruppe ist, die unsubstituiert ist oder eine bis zwei C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy-Gruppe(n) haben kann.
3. Aralkylamin-Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Ethyl ist, R³ ein Wasserstoff-Atom ist und R² Phenyl oder Naphthyl ist, das durch eine bis zwei C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy-Gruppe(n) substituiert sein kann.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin
Y eine Abgangsgruppe bezeichnet und sämtliche anderen Symbole die jeweils in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
worin
sämtliche Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz derselben.
5. Verbindung nach Anspruch 1, die 5,6-Dimethoxy-2-[4-[N- Ethyl-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]butyl]1-indanonfumarat ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-[4-[N-Ethyl-N- phenylmethyl)amino]butyl]-5-pyrrolidino-1-indanonfumarat ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame, Cholinesterase hemmende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen inerten pharmazeutischen Träger.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, die ein die Hirnfunktion verbesserndes Mittel ist.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit Anti- Cholinesterase-Aktivität.
10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhütung oder Behandlung der senilen Demenz, der Alzheimer'schen Krankheit oder der Huntington'schen Chorea.
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