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DE69223835T2 - Neue Aminophenolderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Neue Aminophenolderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE69223835T2
DE69223835T2 DE69223835T DE69223835T DE69223835T2 DE 69223835 T2 DE69223835 T2 DE 69223835T2 DE 69223835 T DE69223835 T DE 69223835T DE 69223835 T DE69223835 T DE 69223835T DE 69223835 T2 DE69223835 T2 DE 69223835T2
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amino
methylphenol
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piperazino
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Fumihiko Akaboshi
Chikara Fukuya
Tomokazu Gotoh
Masahiko Kajii
Takao Kondoh
Shigeki Kuwahara
Masanori Sugiura
Naoki Sugiyama
Yoshiko Tanaka
Haruko Yakumaru
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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Aminophenolderivate (hierin manchmal als Aminophenolderivate (1) bezeichnet) die als Pharmazeutika nützlich sind, ihre pharmakologisch annehmbaren Salze und diese als aktiven Bestandteil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Durch verschieden Zellen und Gewebe wie etwa Leukozyten produzierter aktiver Sauerstoff hat kürzlich eine erhöhte Aufmerksamkeit als neuartiger Mediator erhalten. Der aktive Sauerstoff schließt Superoxidanionen ( O&sub2;&supmin;), Wasserstoffperoxide (H&sub2;O&sub2;) Hydroxyradikale ( OH&supmin;) und Singulettsauerstoffe (¹O&sub2;) ein und schließt im weiteren Sinne Peroxyradikale (LOO ), Alkoxyradikale (LO ) und Lipoperoxide (LOOH) ein.
  • Der aktive Sauerstoff ist ein Faktor bei der Selbstverteidigung und ist auch ein Faktor bei einer Gewebestörung. Es ist aufgeklärt worden, daß eine Gewebestörung, die einer übermäßigen Produktion aktiven Sauerstoffs zuzuschreiben ist, Autoimmunerkrankungen, Ent zündungskrankheiten, Kreislauferkrankungen und Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes hervorruft.
  • Es wird daher erwartet, daß eine Verbindung, die zur Hemmung der Produktion aktiven Sauerstoffs oder zum Abfangen aktiven Sauerstoffs beiträgt, als Pharmazeutikum brauchbar sein sollte.
  • Während bisher verschiedene Pharmazeutika entwickelt worden sind, die die Produktion aktiven Sauerstoffs hemmen oder aktiven Sauerstoff abfangen, sind tatsächlich keine zufriedenstellenden Pharmazeutika entwickelt worden.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen neuer Aminophenolderivate und pharmakologisch annehmbarer Salze derselben, die die Produktion aktiven Sauerstoffs deutlich hemmen oder aktiven Sauerstoff abfangen (antioxidative Wirkung), und als Pharmazeutika wie etwa Entzündungshemmer und Antiallergika brauchbar sind.
  • Die Erfinder haben intensive Untersuchungen zum Zweck des Herstellens einer Verbindung ausgeführt, die die Produktion aktiven Sauerstoffs deutlich hemmt oder aktiven Sauerstoff abfängt (antioxidative Wirkung) und fanden, daß einige neue Verbindungen überlegene Wirkungen des Hemmens der Produktion aktiven Sauerstoffs oder des Abfangens aktiven Sauerstoffs (antioxidative Wirkung) besitzen. Darüberhinaus haben sie gefunden, daß die Verbindungen außer den vorgenannten Wirkungen entzündungshemmende und antiallergische Wirkungen besitzen (die EP-A-O 228 893 offenbart jedoch besondere Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- und Homopiperidinylderivate mit einer antiallergischen Aktivität, die am Stickstoff durch Aryloxyalkylreste und sonst durch Aryl- oder Diarylalkanol-, Aryl- oder Diarylalkyl- und Aryl- oder Diarylalkylidenreste substituiert sind (unter anderen α,α-Bis(4-fluorphenyl)-1-[3-(2-hydroxyphenoxy)propyl]-4-piperidinmethanol)). Weitere Untersuchungen führten zu der Herstellung einer neuen, als Pharmazeutikum wie etwa Entzündungshemmer und Antiallergikum brauchbaren Verbindung.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Aminophenolderivate (I) der folgenden Formel (hierin nachstehend manchmal als "Verbindung (I)" bezeichnet:
  • worin X Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder eine Schutzgruppe für phenolisches Hydroxy ist, Y³ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist, Z Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl ist, A&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist, t eine ganze Zahl 1 bis 5 ist, 1 beziehungsweise m eine ganze Zahl 2 bis 4 sind, E und W gleich oder verschieden sind und jeweils Stickstoff oder CH sind, F eine direkte Bindung oder Sauerstoff ist, P und Q gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ist und R&sup8; Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Hydroxyschutzgruppe ist, oder auf ihr pharmakologisch annehmbares Salz.
  • In der vorliegenden Beschreibung kann das C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl geradoder verzweigtkettig sein und weist 1 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und octyl auf.
  • Die Schutzgruppe für phenolisches Hydroxy schließt Acetyl, Benzyl und Methoxymethyl ein.
  • Die Hydroxyschutzgruppe schließt C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Acetyl und Methoxymethyl ein.
  • Die Phenyl- und Pyridyl-Struktureinheiten in der Verbindung der Formel (I) können durch Halogen, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy vorzugsweise in para-Stellung substituiert sein, obschon der Bindungsstelle keine besondere Einschränkung auferlegt wird.
  • Das Halogenatom schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Das C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy kann gerad- oder verzweigtkettig sein und weist 1 bis 4 Kohlenstoffatome wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy auf.
  • Das Benzyl kann durch dieselbe Gruppe wie für Phenyl und Pyridyl bevorzugt in para-Stellung substituiert sein, obschon der Bindungsstelle keine besondere Einschränkung auferlegt wird.
  • Der Aminorest
  • oder Y³ kann in jeder Stellung bezüglich OX von Formel (I) gebunden sein.
  • -Der Aminorest ist jedoch vorzugsweise in ortho-Stellung gebunden und Y³ ist vorzugsweise in para-Stellung zu OX gebunden.
  • Wenn die Aminophenolderivate (I) der vorliegenden Erfindung asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, sind deren optische Isomere und die Gemische der optischen Isomere im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Die pharmakologisch annehmbaren Salze der Aminophenolderivate (I) der vorliegenden Erfindung schließen zum Beispiel anorganische Säureadditionssalze wie etwa Hydrochlond, Hydrobromid und Sulfat und organische Säureadditionssalze wie etwa Acetat, Oxalat und Benzolsulfonat ein.
  • Die Aminophenolderivate (I) der vorliegenden Erfindung können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Die Herstellungsverfahren werden im folgenden veranschaulicht. Verfahren (1): Alkylierung Base
  • worin X¹ eine Schutzgruppe für phenolisches Hydroxy, M eine reaktionsfähige Gruppe wie etwa Halogen ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Zur Alkylierung wird Verbindung (6) der Amidierung (z. B. 1 bis 5 Stunden Reaktion eines Säureanhydrids und Amins unter wasserfreien Bedingungen bei 0ºC - Raumtemperatur) unterzogen, wonach sie der Carbonylreduktion (mit einem Carbonylreduktionsmittel wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanborhydrid, Natriumborhydrid und Boran-Methylsulfid) unter Ergeben einer Verbindung (7) unterzogen wird.
  • Durch die Reaktion von Verbindung (7) und einer Base wie etwa Butyllithium und anschließend Verbindung Z kann eine Verbindung (1) hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise durch 10 Minuten bis 3 Stunden Umsetzen von Verbindung (7) mit einer Base unter wasserfreien Bedingungen und Eiskühlen und danach 1 Stunde bis 1 Tag Umsetzen mit Verbindung Z bei Raumtemperatur durchgeführt.
    • Verfahren (2):
  • Von den Verbindungen (1) kann eine Verbindung, bei der t 3 ist, zum Beispiel durch eine nachstehend dargestellte Addition durch eine Michael-Reaktion und Reduktion hergestellt werden. Reduktion Alkylierung
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Die Michael-Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie etwa Ethanol während 1 bis 5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt. Die folgende Carbonylreduktion und Alkylierung sind wie vorstehend beschrieben.
  • Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I) kann wie gewünscht durch Entfernen der Schutzgruppe für phenolisches Hydroxy durch ein an sich bekanntes Mittel in eine Verbindung ohne Schutzgruppe überführt werden.
  • Das auf diese Weise hergestellte neue Aminophenolderivat (I) kann durch Einsetzen bekannter, geeigneter Trenn- und Reinigungsverfahren wie etwa Konzentrieren, Extraktion, Chromatographie, Umfällen und Umkristallisation erhalten werden.
  • Das Aminophenolderivat (I) und sein pharmakologisch annehmbares Salz der vorliegenden Erfindung sind gegenüber Säugern wie etwa Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Katzen und Menschen äußerst wenig toxisch und unterdrücken die Erzeugung aktiven Sauerstoffs deutlich und fangen ihn ab (antioxidative Wirkung) und weisen entzündungshemmende und antiallergische Wirkungen auf. Die Verbindungen sind daher zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine übermäßige Produktion aktiven Sauerstoffs verursacht werden, wie etwa Autoimmunerkrankungen, Entzündungskrankheiten, Kreislauferkrankungen und Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, brauchbar und sind ferner als entzündungshemmende und antiallergische Wirkstoffe brauchbar.
  • Wenn das Aminophenolderivat (I) oder sein pharmakologisch annehmbares Salz der vorliegenden Erfindung wie vorstehend angeführt als Pharmazeutikum verwendet wird, wird es oral oder parenteral als pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Salben, Hautcremes und so weiter im Gemisch mit zur Formulierung der Zubereitung notwendigen Bestandteilen wie etwa pharmakologisch annehmbaren Additiven (z. B. Träger, Arzneimittelhilfsstoffe und Verdünnungsmittel) verabreicht. Das Aminophenolderivat (I) oder sein pharmakologisch annehmbares Salz ist in einer wirksamen Menge enthalten. Während die Dosis in Abhängigkeit von den Verabreichungswegen, Symptomen, dem Körpergewicht und Alter der Patienten und so weiter schwankt, sind 0,05-20 mg/kg Körpergewicht/Tag, insbesondere 0,1-4 mg/kg Körpergewicht/Tag für einen Erwachsenen oral in einer einzelnen oder mehreren zeitlich verteilten Dosen erwünscht.
  • Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden durch Anschauungsbeispiele genau beschrieben.
    • Beispiel 1 Synthese von 2-Acryloylamino-4-methylphenol (1)
  • Einer Lösung von 2-Amino-4-methylphenol (5 g, 40,6 mMol) und Pyridin (5 ml, 62 mMol) in Methylenchlorid (70 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Acryloylchlorid (4 ml, 50 mMol) in Methylenchlorid (30 ml) unter Eiskühlen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das auf diese Weise erhaltene braune Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Ergeben blaßgelber prismatischer Kristalle gereinigt. Ausbeute 1155 g (22%).
    • Synthese von 2-[3-(4-Benzhydrylpiperazino)propionyl]amino-4- methylphenol (2)
  • Eine Lösung der Verbindung (1) (1,52 g, 8,58 mMol) und 1-Benzhydrylpiperazin (4,33 g, 17,2 mMol) in Ethanol (14 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Ergeben einer farblosen glasartigen Substanz (2) gereinigt. Ausbeute 3,47 g (94%).
    • Synthese von 2-[3-(4-Benzhydrylpiperazino)propyl]amino-4-methylphenol (Verbindung 1)
  • Lithiumaluminiumhydrid (606 mg, 16,0 mMol) wurde Tetrahydrofuran (25 ml) in mehreren verteilten Portionen unter Eiskühlen zugesetzt und es wurde tropfenweise eine Lösung der vorstehend erhaltenen Verbindung (2) (3,43 mg, 7,98 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und es wurde Wasser (0,5 ml), 10%iges Natriumhydroxid (0,5 ml) und Wasser (1,0 ml) in dieser Reihenfolge unter Eiskühlen zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganische Substanz wurde durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben einer gelborangefarbenen glasartigen Substanz eingedampft, die anschließend durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Ergeben eines gelborangefarbenen Feststoffs gereinigt wurde. Ausbeute 2,35 g (71%). Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde aus Essigsäureethylester unter Ergeben farbloser, nadelartiger Kristalle (Verbindung 1) umkristallisiert. Ausbeute 987 mg (30%); Schmp. 178-179ºC.
  • I R (KBr) : 3400, 3040, 2950, 2830, 1600 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; ) : δ 1.55 1.8 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.2 - 2.6 (m, 10H), 2.9 - 3.15 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.73 (br, 1H), 6.17 (dd, 1H, J=1.5, 8Hz), 6.26 (d, 1H, J=1.5Hz), 6.52 (d, 1H, J=8Hz), 7.1 - 7.5 (m, 10H), 8.85 (bs, IH)
    • Beispiel 2 Synthese von 2-[3-[4-(4-Chlorbenzhydryl)piperazino)propyl]amino- 4-methylphenol (Verbindung 2)
  • Die Titelverbindung wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 1 erhalten, außer daß 1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazin anstelle von 1-Benzhydrylpiperazin verwendet wurde. Schmp. 168-170ºC.
  • I R (KBr): 8380, 3020, 2920, 2800, 1595, 1520, 1482, 1449, 1211, 1162, 1137, 1083, 998, 786, 756, 718 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; ) :δ 1.58 - 1.78 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.20 - 2.55 (m, 10H), 2.96 - 3.14 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.75 (bs, 1H), 6.19 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.27 (d, m, J=1.5Hz), 6.53 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.13 - 7.46 (m, 9H), 8.90 (bs, 1H)
    • Beispiel 3 Synthese von 2-[N-{3-(4-Benzhydrylpierazindo)propyl]-N-methyl]- amino-4-methylphenol (Verbindung 3)
  • Einer Lösung von Verbindung 1 (597 mg, 1,44 mMol) in Tetrahydrofuran-Methanol (2:1, 6 ml) wurde 37% Formalin (1 ml, 13,3 mMol) zugesetzt. Natriumcyanborhydrid (286 mg, 4,32 mMol) wurde dem Gemisch unter Rühren zugesetzt. Nachdem 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben eines gelben Feststoffs eingedampft. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Ergeben eines farblosen Feststoffs (595 mg, 1,39 mMol) gereinigt, der anschließend aus Essigsäureethylester-Hexan unter Ergeben farbloser, nadelartiger Kristalle umkristallisiert wurde. Ausbeute 520 mg (84%); Schmp. 114-115ºC.
  • I R (KBr) : 3375, 3010, 2940, 2800, 1595, 1580 cm&supmin;¹ ¹H-NMR (CDCl&sub3; ) : δ 1.65 - 1.85 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.2 - 2.9 (m, 10H), 2.6 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J=611z), 4.24 (s, 1H), 6.7 - 6.85 (m, 3H), 7.1 - 7.5 (m, 10H)
    • Beispiel 4 Synthese von 1-(4-Chlorbenzhydryl)homopiperazin (1)
  • Ein Gemisch von 4-Chlorbenzhydrylchlorid (5,32 g, 22,4 mMol), Isopropanol (80 ml) und Natriumiodid (3,41 g, 22,8 mMol) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Homopiperazin (11,2 g, 112 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei 95ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das Konzentrat wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde ohne Reinigung zur nächsten Reaktion verwendet.
    • Synthese von 2-[3-[4-(4-Chlorbenzhydryl)homopiperazino)propyl]amino-4-methylphenol (Verbindung 4)
  • Verbindung 4 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 1 erhalten, außer daß die vorstehend erhaltene Verbindung (1) anstelle von l-Benzhydrylpiperazin verwendet wurde.
  • I R (KBr) : 3380, 3020, 3910, 2810, 1600, 1521, 1484, 1453, 1243, 1214, 1162, 1085, 1013, 798, 758, 700 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; ) : δ 1.67 (quint, 4H, Jz=6.2Hz), 2.12 (s, 3H), 2.36 - 2.77 (m, 10H), 3.00 - 3.17 (m, 2H), 4.69 (bs, 2H), 6.18 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.51 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.13 - 7.53 (m, 9H), 8.90 (bs, 1H)
    • Beispiel 5 Synthese von 2-[3-(4-Hydroxdiphenylmethyl-1-piperidinyl)propyl]- amino-4-methylphenol (Verbindung 5)
  • Die gelbe, amorphe Verbindung 5 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 1 erhalten, außer daß α,α-Diphenyl-1-piperidinmethanol anstelle von 1-Benzhydrylpiperazin verwendet wurde.
  • I R (KBr) 3310, 3000, 2900, 1595, 1517, 1441, 1245, 1212, 1153, 1060, 961, 790, 742, 696 cm&supmin;¹
  • ¹H -NMR (DMSO-d&sub6; ) : δ 1.24 (d, 2H, J=11.5Hz), 1.4 - 1.6 (m, 2H), 1.67 (quint, 2H, J=6.6Hz), 1.85 (t, 2H, J=10.7Hz), 2.13 (s, 3H), 2.30 (t; 2H, J=6.4Hz), 2.36 - 2.57 (m, 1H), 2.87 (d, 2H, J=10.5Hz), 2.94 - 3.13 (m, 2H), 4.55 (bs, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.18 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.52 (d, m, J=7.7Hz), 7.11 (t, 2H, J=7.2Hz), 7.25 (t, 4H, J=7.2Hz), 7.51 (d, 4H, J=7.4Hz), 8.89 (bs, 1H)
    • Beispiel 6 Synthese von 2-[3-(4-Benzhydryloxy-l-piperidinyl)propyl]amino-4- methylphenol (Verbindung 6)
  • Verbindung 6 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 1 erhalten, außer daß 4-Benzhydryloxypiperidin, das durch Dehydratisierung von 4-Hydroxypiperidin und Benzhydrol erhalten wurde, anstelle von 1-Benzhydrylpiperazin verwendet wurde. Schmp. 114-115ºC.
  • I R (KBr) : 3660 - 3120, 1596, 1522, 1453, 1452, 1237, 1215, 1090, 1070, 800, 784, 756, 740, 700 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; ) : 6 1.51 - 1.77 (m, 4H), 1.80 - 2.08 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J=6.3Hz), 2.62 - 2.82 (m, 2H). 3.04 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.24 3.46 (m, 1H). 4.94 (bs, 1H), 5.62 (s, m), 6.17 (dd, m, J=1.2, 8.2Hz), 6.26 (d, 1H, J=1.5Hz), 6.50 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.16 - 7.44 (m, 10H), 8.89 (s, 1H)
    • Beispiel 7 Synthese von 6-tert-Butyl-2-[3-[4-(4-chlorbenzhydryl)piperazino]propyl]amino-4-methylphenol (Verbindung 7)
  • Verbindung 7 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 1 erhalten, außer daß 2-Acryloylamino-6-tert-butyl-4- methylphenol, das aus 2-Amino-6-tert-butyl-4-methylphenol durch Nitrierung und Reduktion von 2-tert-Butyl-4-methylphenol erhalten wurde, und Acryloylchlorid synthetisiert wurde, anstelle von 2-Acryloylamino-4-methylphenol verwendet wurde und 1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazin anstelle von 1-Benzhydrylpiperazin verwendet wurde.
  • I R (KBr) : 3400, 2995, 2800, 1485, 1450, 1090, 1010, 760 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; ) : δ 1.32 (s, 9H), 1.70 (quint, 2H, J--6.4Hz), 2.14 (s, 3H), 2.2 - 2.5 (m, 10H), 2.98 (t, 2H, J=6.4Hz), 4.28 (s, 1H), 6.26 (s, m), 6.30 (s, 1H), 7.1 - 7.5 (m, 9H), 8.30 (s, 1H)
    • Beispiel 8 Synthese von 2-[N-[3-[4-(4-Chlorbenzhydryl)pierazino]propyl]-N- isopropyl]amino-4-methylphenol (Verbindung 8)
  • Verbindung 8 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 3 als Öl erhalten, außer daß Verbindung 2 anstelle von Verbindung 1 verwendet wurde und Aceton anstelle von Formalin verwendet wurde.
  • IR(unverdünnt): 3260, 3020, 2960, 2790, 1598, 1500, 1485, 1452, 1268, 1238, 1153, 1088, 813, 757, 719, 698 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; ) : δ 0.75 (d, 6H, J=6.4Hz), 1.20 - 1.42 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05 - 2.46 (m, 10H), 2.89 (t, 2H, J=6.6Hz), 3.19 (sept, 1H), 4.25 (s, m), 6.60 - 6.75 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.10 - 7.47 (m, 9H), 8.09 (bs, 1H)
    • Beispiel 9 Synthese von 6-tert-Butyl-2-[N-[3-[4-(4-Chlorbenzhydryl)pierazino]propyl]-N-isopropyl]amino-4-methylphenol (Verbindung 9)
  • Die grüne amorphe Verbindung 9 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 8 erhalten, außer daß Verbindung 7 anstelle von Verbindung 2 verwendet wurde.
  • I R (KBr) : 3200, 2930, 2790, 1485, 1450, 1235, 1150, 1085, 1010, 755, 695 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; 0.5ml + CDCl&sub3; 0.05 ml) : δ 0.98 (d, 6H, J=6.4Hz), 1.20 - 1.35 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 2.40 (m, 10H), 2.90 (t, 2H, J=6.8Hz), 3.0 (sept, 1H, J=6. 4Hz), 4.25 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.82 (s, in), 7.12 - 7.42 (m, 9H), 8.15 (bs, m)
    • Beispiel 10
  • Synthese von 2-pyl]-N-isopropyl]amino-4-methylphenol (Verbindung 10) Verbindung 10 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 8 als Öl erhalten, außer daß Verbindung 5 anstelle von Verbindung 2 verwendet wurde.
  • J R (KBr) : 3250, 3000, 2900, 2780, 1591, 1493, 1441, 1375, 1252, 1160, 1059, 961, 807, 721, 695 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ 0.96 (d, 6H, J=6.4Hz), 1.15 - 1.52 (m, 6H), 1.83 (bs, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10 - 2.55 (m, 3H), 2.70 - 2.85 (m, 2H), 2.89 (t, 2n, J=6.7Hz), 3.18 (sept, 1H, J=6.5Hz), 5.21 (s, m), 6.64 (d, 1H, J=9. 4Hz), 6.70 (d, m, J=9.8Hz), 6.84 (s, m), 7.09 (t, 2H, J=7.2Hz), 7.23 (t, 4H, J=7.1Hz), 7.47 (d, 4H, J=7.4Hz), 8.05 (bs, m).
    • Beispiel 11 Synthese von 4-tert-Butyl-2-[3-[4-(4-chlorbenzhydryl)piperazino]propyl]aminophenol (Verbindung 11)
  • Verbindung 11 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 1 erhalten, außer daß 2-Amino-4-tert-butylphenol anstelle von 2-Amino-4-methylphenol verwendet wurde und 1-(4- Chlorbenzhydryl) piperazin anstelle von 1-Benzhydrylpiperazin verwendet wurde. Schmp. 147ºC.
  • I R (KBr) : 3350, 2900, 2790, 1595, 1520, 1480 cm&supmin;¹ ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ 1.20 (s, 9H), 1.6 1.75 (m, 2H), 2.15 - 2.5 (m, 10H), 3.0 - 3.2 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.73 (bs, 1H), 6.37 (dd, J=8.0, 1H, 2.1Hz), 46 (d, 1H, J--2. 1Hz), 6.55 (d, m, J=8.0Hz), 7.15 - 7.5 (m, 9H), 8.94 (bs, 1H)
    • Beispiel 12
  • Synthese von 4-tert-Butyl-2-propyl]-N-isopropyl]aminophenol (Verbindung 12) Verbindung 12 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 8 als Öl erhalten, außer daß Verbindung 11 anstelle von Verbindung 2 verwendet wurde.
  • I R (CHCl&sub3;) : 3350, 2920, 2780, 1495, 1480 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR CDMSO-d&sub6;) : δ 0.95 (d, 6H, J 6.5Hz), 1.17 (s, 9H), 1.25 1.4 (m, 2H), 2.1 - 2.4 (m, 10H), 2.92 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.19 (hept, 1H, J=6.5Hz), 4.24 (s, IH), 6.67 (d, m, J=8.3Hz), 6.89 (dd, m, J=2.3Hz), 7.01 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.10 - 7.45 (m, 9H)
    • Beispiel 13 Synthese von 2-[3-[4-(4-Chlorphenyl)hydroxyphenylmethyl-1-pipe ridinyl]propyl]amino-4-methylphenol (Verbindung 13)
  • Verbindung 13 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 5 erhalten, außer daß α-4-Chlorphenyl-α-phenyl-1- piperidinmethanol anstelle von α,α-Diphenyl-1-piperidinmethanol verwendet wurde.
  • I R (KBr) : 3350, 3010, 2920, 1598, 1521, 1487, 1444, 1253 1212, 1151, 1091, 1012, 968, 791, 757, 697 e cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ 1.24 (t, 2H), 1.40 - 1.65 (m, 2H), 1.68 (quint, 2H, J=6.8Hz), 1.87 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.32 (t, 2H, J=6.5Hz), 2.35 - 2.55 (m, 1H), 2.89 (d, 2H, J=11.1Hz), 3.03 (t, 2n), 4.55 (bs, m), 5.31 (s, 1H), 6.18 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.26 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.13 (t, m, J=7. 1Hz), 7.21 - 7.34 (m, 4H), 7.47 7.57 (m, 4H), 8.84 (brs, 1H)
    • Beispiel 14 Synthese von 2- [N-[3-[4-(4-Chlorphenyl)hydrozxyphenylmethyl-1- piperidinyl]propyl]-N-isopropyl] amino-4-methylphenol (Verbindung 14)
  • Verbindung 14 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 8 als Öl erhalten, außer daß Verbindung 13 anstelle von Verbindung 2 verwendet wurde.
  • IR(unverdünnt): 3300, 3020, 2930, 2800, 1597, 1498, 1483, 1468, 1443, 1380, 1253, 1163, 1088, 1067, 1012, 970, 907, 814, 757, 732 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ 1.03 (d, 6H, J=6.5Hz), 1.29 - 1.58 (m, 6H), 1.80 - 1.98 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 - 2.45 (m, 3n), 2.80 - 3.00 (m, 411), 3.08 (sept, 1H, J=6.5Hz), 6.78 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.85 (d, 11H, J=8.3Hz), 6.90 (s, 1H), 7.15 - 7.54 (m, 9H)
    • Beispiel 15 Synthese von 2-[3-[4-(4-Chlorbenzhydryloxy)-1-piperidinyl]propyl]amino-4-methylphenol (Verbindung 15)
  • Verbindung 15 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 6 erhalten, außer daß 4-(4-Chlorbenzhydryloxy)piperidin anstelle von 4-Benzhydryloxypiperidin verwendet wurde. Schmp. 104-106ºC.
  • I R (KBr) : 3660 - 3250, 1600, 1523, 1488, 1452, 1248, 1240, 1216, 1180, 1164, 1136, 1084, 1015, 850, 837, 797, 758, 746, 700 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ 1.48 - 1.77 (m, 411), 1.77 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J=6.2Hz), 2.62 - 2.84 (m, 2H), 3.04 (t, 2H, J--6. 1Hz), 3.17 -3.50 (m, 1H), 4.91 (bs, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.17 (d, 1H, J=7.9Hz), 6.26 (s, 1H), 6.51 (d, m, J=7.7Hz), 7.14 - 7.44 (m, 9H), 8.88 (bs, 1H) Beispiel 16
    • Synthese von 2-[3-[4-(4,4'-Dichlorbenzhydryl)piperazino]propyl]amino-4-methylphenol (Verbindung 16)
  • Verbindung 16 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 1 erhalten, außer daß 1-(4,4'-Dichlorbenzhydryl)piperazin anstelle von 1-Benzhydrylpiperazin verwendet wurde.
  • I R (KBr) : 3400, 2900, 2800, 1600, 1520, 1480 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR CDMSO-d&sub5;) : δ 1.65 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.01 Cs, 3H), 2.15 - 2.5 (m, 10H), 3.01 (t, 2H, J=6.0Hz), 4.31 (s, 1H), 4.75 (bs, 1H), 6.16 (etwa, d, 1H, J=7.7Hz), 6.24 (etwa, s, 1H), 6.49 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.33 (d, 4H, J=8.7Hz), 7.40 (d, 4H, J=8.7Hz), 8.88 (bs, 1H),
    • Beispiel 17 Synthese von 2-[N-[3-[4-(4,4'-Dichlorbenzhydryl)piperazinol]propyl]-N-isopropyl]amino-4-methylphenol (Verbindung 17)
  • Verbindung 17 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 8 als Öl erhalten, außer daß Verbindung 16 anstelle von Verbindung 2 verwendet wurde.
  • I R (CHCl&sub3;) : 2900, 2800, 1490, 1480, 1280 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub8;) : δ 0.94 (d, 6H, J=6.4Hz), 1.29 (t, 2H, J=6.7Hz), 2.13 (s, 3H), 2.5 - 2.0 (m, 10H), 2.88 (t, 2H, J=6.7Hz), 3.17 (hept, 1H, J=6.4Hz), 4.28 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.69 (d, m, J=8.1Hz), 6.83 (s, 1H), 7.30 (d, 4H, J=8.8Hz), 7.37 (d, 4H, J=8.8Hz),
    • Beispiel 18 Synthese von 2-[N-[3-[4-Benzhydrylpiperazino)propyl]-N-isopropyl]amino-4-methylphenol (Verbindung 18)
  • Verbindung 18 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 8 als Öl erhalten, außer daß Verbindung 1 anstelle von Verbindung 2 verwendet wurde.
  • I R (CHCl&sub3;) : 3000, 2960, 2900, 1500 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ 0.96 (d, 6H, J=6.5Hz), 1.25 - 1.40 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.1 - 2.45 (m, 10H), 2.90 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.19 (hept, 1H, J=6.5Hz), 4.20 (s, 1H), 6.65 - 6.75 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 - 7.45 (m, 10H),
    • Beispiel 19 Synthese von 2-[3-[4-(4,4'-Difluorbenzhydryl)piperazino]propyl]amino-4-methylphenol (Verbindung 19)
  • Verbindung 19 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 1 erhalten, außer daß 1-(4,4'-Difluorbenzhydryl)piperazin anstelle von 1-Benzhydrylpiperazin verwendet wurde.
  • I R (KBR) : 3600 - 2400, 1600, 1500, 1210, 1000, 820 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ 1.55 - 1.75 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.15 - 2.50 (m, 10H), 3.05 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 6.17 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.25 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.08 (dd, 4H, J=8.8, 8.8Hz), 7.42 (dd, 4H, J=5.6, 8.8Hz), 8.90 (bs, 1H)
    • Beispiel 20 Synthese von 2-[N-[3-[4-(4,4'-Difluorbenzhydryl)piperazino]propyl]-N-isopropyl]amino-4-methylphenol (Verbindung 20)
  • Verbindung 20 wurde in derselben Weise wie bei der Synthese von Verbindung 8 als Öl erhalten, außer daß Verbindung 19 anstelle von Verbindung 2 verwendet wurde.
  • IR (unverdünnt): 1730, 1595, 1495, 1220, 1150, 820, 750 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMS0-d&sub6;) : δ 0.98 (d, 6H, J=6.4Hz), 1.25 - 1.35 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 - 2.50 (m, 10H), 2.91 (t, 2H, J=6.7Hz), 3.20 (sechs,1H, J=6.4Hz), 4.29 (s, 1H), 6.66 (d, m, J=8.0Hz), 6.72 (d, m, J=8.0 Hz), 6.85 (s, 1H), 7.08 (dd, 4H, J=8.8, 8.8Hz), 7.42 (dd, 4H, J=5.6, 8.8Hz)
    • Versuchsbeispiel 1 Hemmung der Lipoperoxidproduktion in Rattenhirngewebe (1) Herstellung von Hirngewebehomogenisat
  • Eine Ratte wurde mit Kohlendioxid getötet und unmittelbar nach der Entnahme einer Blutprobe aus dem Herzen wurde das Gehirn entnommen und gewogen. Durch einen Homogenisator wurde mit PBS (pH 7,3) ein 5%iges (Gew./Vol.) Gewebehomogenisat hergestellt. Die Homogenisierung wurde zweimal 15 Sekunden (Stufe 10) unter Kühlen ausgeführt.
    • (2) Hemmung der Lipoperoxidproduktion in Rattenhirngewebe
  • Jeder Testwirkstoff (50 µl, Konzentration 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001 µg/ml) wurde in ein Polypropylenröhrchen eingebracht, dem Himgewebehomogenisat (1 ml) zugesetzt wurde, gefolgt von 120 Minuten Inkubation bei 37ºC in einem Wärmebad. Danach wurde nach Bedarf unter Rühren ein Mittel aus l%iger Phosphorsäure (0,3 ml), 10%iger Phosphorwolframsäure (0,2 ml) und 0,67%iger TBA (Thiobarbitursäure) zugesetzt und unmittelbar danach wurde die TBA-Reduktion 20 Minuten in einem siedenden Wasserbad ausgeführt. Das Gemisch wurde 5 Minuten in Eiswasser gekühlt und es wurde n-Butanol (4 ml) zugesetzt. Nach 10 Minuten Schüttelextraktion wurde es bei 3000 Upm und Raumtemperatur (niedrige Temperaturen bewirken eine Absorptionsänderung) 10 Minuten zentrifugiert. Die Absorption der Butanolschicht (obere Schicht) wurde bei einer Wellenlänge von 535 nm gemessen. Der Unterschied zwischen der Absorption der bei 37ºC (nur Dimethylsulfoxid zugesetzt) inkubierten Kontrolle und der auf 2ºC gekühlten Kontrolle (nur Dimethylsulfoxid zugesetzt) wurde als die Menge von 100% Lipoperoxidproduktion angenommen und die prozentuale Unterdrückung durch den Wirkstoff wurde aus der folgenden Formel berechnet.
  • % Hemmung = A-B/A x 100
  • worin A der Absorptionsunterschied der Kontrolle bei 37ºC und der Kontrolle bei 2ºC ist und B der Absorptionsunterschied einer Wirkstoffprobe und der Kontrolle bei 2ºC ist. Die IC&sub5;&sub0; (µg/ml) wurde durch die Methode der kleinsten Quadrate unter Verwenden der prozentualen Hemmung bei jeder Konzentration berechnet. Tabelle 1
    • Versuchsbeispiel 2
  • Wirkung im Test auf das durch TPA induzierte Ödem am Mäuseohr Männliche, etwa 20 g wiegende ICR-Mäuse wurden mit Ether betäubt und in Rückenlage fixiert. In einer Mischlösung aus Aceton: Pyridin:Wasser (97:2:1) gelöstes TPA (12-O-Tetradecanyolphorbol-13- acetat:Phorbol-12-myristinsäureester-13-essigsäureester, 1 µg/20 µl) wurde auf das linke Ohr aufgetragen, während mit einem Trockner getrocknet wurde. Fünf Stunden später wurden die Mäuse durch Genickbruch getötet. Beide Ohren wurden mit einem kreisförmigen Meißel (Stanzwerkzeug) ausgestanzt und gewogen. Der Gewichtsunterschied zwischen beiden Ohren wurde als Index für den Ödemgrad angenommen und die prozentuale Hemmung wurde aus dem Vergleich mit der Kontrolle berechnet. Jeder Wirkstoff wurde in TPA-Lösung (100 µg/20 ml) gelöst. Tabelle 2
    • Formulierungsbeispiel 1: Tabletten
  • (1) Verbindung (1) der Erfindung 10 mg
  • (2) fein verteiltes Nr. 209 zur direkten Verdichtung (Fuji Kagaku) 46,6 mg
  • Magnesiummetasilikataluminat 20%
  • Maisstärke 30%
  • Lactose 50%
  • (3) kristalline Cellulose 24,0 mg
  • (4) Carboxylmethylcelluloseecalcium 4,0 mg
  • (5) Magnesiumstearat 0,4 mg
  • (1), (3) und (4) wurden vorher jeweils durch ein 100-Mesh-Sieb geführt. (1) und (3) und (4) und (2) wurden jeweils auf einen bestimmten Wassergehalt getrocknet, wonach sie in einem Kneter bei dem vorgenannten Gewichtsverhältnis geknetet wurden. Dem homogenen Pulvergemisch wurde (5) zugesetzt, gefolgt vom kurzzeitigen Mischen (30 sec), und das Gemisch wurde unter Ergeben von Tabletten zu 85 mg je Tablette verpreßt (Stempel: 6,3 mm , 6,0 mmR).
  • Die erhaltenen Tabletten können mit einem herkömmlichen Film für einen magensaftresistenten Überzug (z. B. Polyvinylacetaldiethylaminoacetat) oder eßbaren Farbstoffen überzogen werden.
    • Formulierungsbeispiel 2: Kapseln
  • (1) Verbindung (1) der Erfindung 50 g
  • (2) Lactose 935 g
  • (3) Magnesiumstearat 15 g
  • Die vorstehenden Bestandteile wurden gewogen und homogen gemischt. Das Pulvergemisch wurde zu 200 mg je Kapsel in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
    • Formulierungsbeispiel 3: Injektionslösungen
  • (1) Verbindung (1) der Erfindung Hydrochlorid 5 mg
  • (2) Sucrose 100 mg
  • (3) physiologische Kochsalzlösung 10 ml
  • Das Gemisch der vorstehenden Bestandteile wurde durch ein Membranfilter filtriert, der Sterilisation durch Filtration unterzogen und das Filtrat wurde aseptisch in ein Glasgefäß abgefüllt, das mit Stickstoffgas gefüllt war. Das Glasgefäß wurde unter Ergeben einer intravenösen Injektionslösung verschlossen.
    • Formulierungsbeispiel 4: Salben
  • (1) Verbindung (1) der Erfindung 1 g
  • (2) Plastibase 99 g
  • Die Verbindung (1) der Erfindung wurde in wasserfreiem Ethanol (10 g) gelöst und Plastibase zugesetzt, das auf etwa 60ºC erhitzt worden war, gefolgt vom Rühren zum Auflösen. Nachdem das Gemisch homogen geworden war, wurde das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt und das Gemisch wurde unter Ergeben einer Salbe auf Raumtemperatur gekühlt.

Claims (7)

1. Aminophenolderivat, dargestellt durch die Formel
worin X Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder eine Schutzgruppe für phenolisches Hydroxy ist; Y³ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist; Z Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl ist; A&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist; t eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; 1 und m jeweils eine ganze Zahl von 2 bis 4 sind; E und W gleich oder verschieden sind und jeweils Stickstoff oder CH sind; F eine direkte Bindung 6der Sauerstoff ist; P und Q gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy sind und R&sup8; Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Hydroxyschutzgruppe ist, oder sein pharmakologisch annehmbares Salz.
2. Aminophenolderivat oder sein pharmakologisch annehmbares Salz gemäß Anspruch 1, wobei N in ortho-Stellung gebunden ist und Y³ in para-Stellung bezüglich OX gebunden ist.
3. Aminophenolderivat gemäß Anspruch 1, das aus 2-[3-(4-Benzhydrylpiperazino)propyl]amino-4-methylphenol, 2-[3-[4-(4-Chlorbenzhydryl)piperazino)propyl]amino-4-methylphenol, 2- [N-[4-(4- Benzhydryl)piperazino)propyl]-N-methyl] amino-4-methylphenol, 2- [3-[4-(4-Chlorbenzhydryl)homopiperazino)propyl]amino-4-methylphenol, 2-[3-(4-Hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)propyl]amino-4-methylphenol, 2-[3-(4-Benzhydryloxy-1-piperidinyl)propyl]amino-4-methylphenol, 6-tert-Butyl-2-[3-[4-(4-chlorbenzhydryl)piperazino]propyl]amino-4-methylphenol, 2- [N-[3-[4-(4- Chlorbenzhydryl)piperazino]propyl]-N-isopropyl]amino-4-methylphenol, 6-tert-Butyl-2-[N-[3-[4-(4-chlorbenzhydryl)piperazino]propyl]-N-isopropyl]amino-4-methylphenol, 2-[N-[3-(4-hydrozydiphenylmethyl-1-piperidnyl)propyl]-N-isopropyl] amino-4-methylphenol, 4-tert-Butyl-2-[3-[4-(4-chlorbenzhydryl)piperazino]propyl]aminophenol, 4-tert-Butyl-2-[N-[3-[4-(4-chlorbenzhydryl)piperazino]propyl]-N-isopropyl] aminophenol, 2-[3-[4-(4-Chlorphenyl)hydroxyphenylmethyl-l-piperidinyl]propyl]amino-4-methylphenol, 2-propyl]-N-isopropyl]amino-4-methylphenol, 2-[3-[4-(4-Chlorbenzhydryloxy)-1-piperidinyl]propyl]amino-4-methylphenol, 2-[3- [4-(4,4'-Dichlorbenzhydryl)piperazino]propyl]amino-4-methylphenol, 2-[N-[3-[4-(4,4'-Dichlorbenzhydryl)piperazino]propyl]-N- isopropyl]amino-4-methylphenol, 2-[N-3-(Benzhydrylpiperazino)propyl]-N-isopropyl]amino-4-methylphenol, 2-[3- [4-(4,4'- Difluorbenzhydryl)piperazino]propyl]amino-4-methylphenol und 2- [N-[3-[4-(4,4'Difluorbenzhydryl)piperazino]propyl-N-isopropyl]amino-4-methylphenol ausgewählt ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Aminophenolderivat oder sein pharmakologisch annehmbares Salz gemäß Anspruch 1 als aktivem Bestandteil.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die ein Mittel zum Hemmen der Produktion aktiven Sauerstoffs oder zum Abfangen aktiven Sauerstoffs ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die ein entzündungshemmendes Arzneimittel ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die ein antiallergisches Arzneimittel ist.
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