DE69431751T2

DE69431751T2 - Benzylaminochinuclidinen mit ein durch ein heteronom substituiertes alkyl als substanz p antagoniste

Info

Publication number: DE69431751T2
Application number: DE69431751T
Authority: DE
Inventors: Kunio Satake
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1993-05-19
Filing date: 1994-05-13
Publication date: 2003-04-03
Anticipated expiration: 2014-05-14
Also published as: FI942314A0; US5741797A; IL109646A0; CA2161886C; WO1994026740A1; PT699199E; DE69431751D1; CA2161886A1; AU6691094A; DK0699199T3; ATE228129T1; ES2184762T3; FI942314A; EP0699199B1; EP0699199A1

Description

Technisches Gebiet

Diese Erfindung betrifft neue und verwendbare substituierte Alkylbenzylaminochinuclidinverbindungen, die für jene auf dem Gebiet der medizinischen Chemie und Chemotherapie von Interesse sind. Insbesondere betrifft sie eine neue Reihe von Heteroatom-substituierten Alkylbenzylaminochinuclidinen, einschließlich der pharmazeutisch verträglichen Salze und eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, die im Hinblick auf ihre Fähigkeit, Substanz P zu entgegenzuwirken, von besonderem Wert sind. Auf diese Weise sind diese Verbindungen beim Behandeln von Gastrointestinalstörungen, Störungen des zentralen Nervensystems, entzündlichen Erkrankungen, Asthma und Schmerz, Migräne oder Emesis bei Säugern nützlich.

Technischer Hintergrund

Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zu der Tachykininfamilie von Peptiden gehört, wobei die Letzteren aufgrund ihrer sofortigen stimulatorischen Wirkung auf Glattmuskelgewebe so genannt werden. Insbesondere ist Substanz P ein pharmazeutisch aktives Neuropeptid, das bei Säugern erzeugt wird (wurde ursprünglich aus dem Darm isoliert) und eine charakteristische Aminosäuresequenz besitzt, die von D. F. Veber et al. in US Patent 4 680 283 erläutert wird. Der breite Einbezug von Substanz P und anderen Tachykininen in die Pathophysiologie von zahlreichen Erkrankungen wurde auf dem Fachgebiet ausführlich dargestellt. Beispielsweise wurde von Substanz P kürzlich gezeigt, dass es in die Übertragung von Schmerz oder Migräne (siehe B. E. B. Sandberg et al., J. Med. Chem., 25, 1009 (1982)), sowie in Stö rungen des zentralen Nervensystems, wie Angstzustand und Schizophrenie, in respiratorische und entzündliche Erkrankungen, wie Asthma und rheumatische Arthritis, und in Gastrointestinalstörungen und Erkrankungen des GI-Trakts, wie ulcerative Colitis und Crohn'sche Krankheit einbezogen ist (siehe D. Regoli in "Trends in Cluster Headache", herausgegeben von F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, Seiten 85-95).
Es wurde kürzlich mitgeteilt, dass Substanz-P-Antagonisten für die Behandlung von Emesis (EP 0533280 A) wirksam sind. Außerdem wird die Beziehung zwischen Substanz P und Sonnenbrand erörtert.
In der jüngsten Vergangenheit wurden einige Versuche unternommen, um Peptid-ähnliche Substanzen bereitzustellen, die Antagonisten gegen Substanz P sind und sich von Tachykininpeptiden unterscheiden, um die verschiedenen, vorstehend aufgeführten Störungen und Krankheiten wirksamer zu behandeln. Die Peptid-ähnliche Natur solcher Substanzen macht sie vom metabolischen Standpunkt zu anfällig, um als praktische therapeutische Mittel bei der Behandlung von Krankheit zu dienen. Die erfindungsgemäßen nicht-peptidischen Antagonisten besitzen andererseits diesen Nachteil nicht, wobei sie vom metabolischen Standpunkt aus weit stabiler sind.
Unter dem Stand der Technik, der Verbindungen von ähnlicher Struktur und ähnlicher pharmakologischer Aktivität zu den Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung betrifft, gibt es WO 90/05729, WO 92/20676 und JP-Anmeldung Nr. 307179/92. WO 90/05729 offenbart eine Reihe von cis-3-[(cyclischen)Methylamino]-2-[(α-substituierten)arylmethyl]chinuclidinen, einschließlich 2-Benzhydrylderivate, 2-substituierte Benzhydrylderivate (worin die Substituenten Alkyl, Alkoxy, Halogen und dergleichen darstellen), 2-(Bis-(2- thienyl)methyl)derivate und dergleichen. In WO 92/20676 werden eine Reihe von 3-[2-Methoxy-5-(substituierten)benzylaminol-2-benzhydrylchinuclidinverbindungen, die 4-Alkenylderivate, 6-Phenethylderivate, 5- und 6-Dialkylaminocarbonyl derivate, 5-Dialkylaminoalkylderivate, 5- und 6-Hydroxyalkylderivate, 5-Alkylaminocarbonylderivate, 5-Aminocarbonylderivate, 5- und 6-Carboxylderivate, 5- und 6-Alkoxycarbonylderivate, 5-(N-Alkoxy-N-alkyl)aminocarbonylderivate und 5-Morpholinocarbonylderivate und dergleichen einschließen, offenbart. Zusätzlich haben die in der Patentanmeldung offenbarten Verbindungen in 5-Position des Benzolrings in der Benzylaminoeinheit auch eine andere Art von Substituenten; das heißt Alkoxy, wie Methoxy, Alkyl, wie Isopropyl, Alkylthio, wie Methylthio, Halogensubstituiertes Alkoxy, wie Trifluormethoxy, Halogen, Alkylsulfinyl, wie Methylsulfinyl, Dialkylamino, wie Dimethylamino und dergleichen. Die JP-Anmeldung Nr. 307179/92 offenbart peptidische 3-Aminochinuclidinderivate mit einer Amidoseitenkette an dem Chinuclidinring.
Die in WO 90/05729, WO 92/20676 und der JP-Anmeldung Nr. 307179/92 offenbarten Verbindungen haben Aktivität als Substanz-P-Antagonisten, entzündungshemmende Aktivität und antipsychotische Aktivität.
Wenn weiterhin N-(5-(1-Methylethyl)-2-methoxyphenyl)- methylamino-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin (eine Verbindung, offenbart und beansprucht in WO 92/21677) mit homogenisiertem Rattenleberüberstand inkubiert wurde, wurden kleine Mengen der Verbindung der Formel I in der Erfindung, worin Ar¹ und Ar² jeweils Phenyl darstellen, Y Wasserstoff darstellt, OR 2-Methoxy darstellt und X 5-(1- Hydroxy-1-methylethyl) darstellt und die Verbindung der Formel I dieser Erfindung, worin Ar¹ und Ar² jeweils Phenyl darstellen, Y Wasserstoff darstellt, OR 2-Methoxy darstellt und X 5-(1-Methoxy-1-methylethyl) darstellt, nachgewiesen.

Kurzoffenbarung der Erfindung

Die Erfinder unternahmen Bemühungen, um Verbindungen mit Substanz-P-antagonistischer Aktivität zu erzeugen. Im Ergebnis fanden sie, dass die neuen Heteroatom-substituierten Alkylbenzylaminochinuclidine, die in der nachstehenden Formel (I) beschrieben werden, und deren pharmazeutisch verträglichen Salze ausgezeichnete Aktivität bei der Behandlung von Gastrointestinalstörungen, Störungen des zentralen Nervensystems, entzündlichen Erkrankungen, Asthma, Schmerz, Migräne oder Emesis, basierend auf Substanz-P-antagonistischer Aktivität, aufweisen:
worin R C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;
X C&sub3;-C&sub6;-Alkyl mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, darstellt;
Ar¹ und Ar² jeweils Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen, darstellen; und
Y Wasserstoff oder -CO&sub2;H an der 4-, 5- oder 6- Position darstellt.
Die Verbindungen der Formel I zeigen pharmazeutische Aktivität als Substanz-P-Antagonisten. Deshalb sind sie bei der Behandlung oder Verhinderung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündlicher Darmerkrankung), Angstzustand, Depression oder dysthymischen Störungen, Colitis, Psychose, Schmerz, Emesis, gastroösophagealer Refluxerkrankung, Allergien, wie Ekzem und Schnupfen, chronischen obstruktiven Luftwegserkrankungen, Hypersensibilitätsstörungen, wie auf Giftsumach, vasospastische Erkrankung, wie Angina, Migräne und Reynaud'sche Krankheit, fibrosierende und Collagen-Erkrankungen, wie Scleroderma und eosinophilischer Fascioliasis, Reflex-sympathetischer Dystrophie, wie Schulter/Hand-Syndrom, Suchterkrankungen, wie Alkoholismus, Stress-verwandte somatische Störungen, periphere Neuropathie, Neuralgie, neuropathologische Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, AIDS-bedingte Demenz, diabetische Neuropathie und multiple Sklerose, Erkrankungen, verbunden mit Im munstärkung oder -schwächung, wie systemischer Lupus erythematosus, und rheumatische Erkrankungen, wie Fibrositis, bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, verwendbar. Folglich schließt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zum Entgegenwirken von Säuger-Substanz-P ein, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel und eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind beim Behandeln oder Verhindern einer der vorstehend erwähnten Zustände bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, verwendbar.

Beschreibung der Erfindung im Einzelnen

In dieser Beschreibung:
Der Begriff "Alkyl" wird hierin in der Bedeutung von geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkettenresten, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und dergleichen verwendet.
Der Begriff "Alkoxy" wird hierin in der Bedeutung von -O-Alkyl, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy und dergleichen verwendet.
Der Begriff "Halogen" wird hierin in der Bedeutung von Resten, abgeleitet von den Elementen Fluor, Chlor, Brom und Jod, verwendet.
Die bevorzugten Gruppen für Ar¹ und Ar² sind Phenyl und Phenyl, substituiert mit Halogen, insbesondere Phenyl. Besonders bevorzugt für Ar¹-CH-Ar² ist Diphenylmethyl.
Besonders bevorzugte Gruppen für X sind -C(CH&sub3;)&sub2;OH, -C(OH)(CH&sub3;)CH&sub2;OH oder -C(CH&sub3;)&sub2;OCH&sub3;.
Eine besonders bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel I, worin Ar¹ und Ar² jeweils Phenyl darstellen; R Methyl darstellt und die OR-Gruppe in der Position 2 vorliegt; X -C(CH&sub3;)&sub2;OH, -C(OH)(CH&sub3;)CH&sub2;OH oder -C(CH&sub3;)&sub2;OCH&sub3; darstellt und Y Wasserstoff oder Carboxy in der 5- oder 6-Position darstellt.
Die bevorzugte Stereochemie der Verbindung der Erfindung ist:
Bevorzugte einzelne Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
(2S,3S)-N-[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxyphenyl]methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-[2-Methoxy-5-(1-methoxy-1-methylethyl)phenyl]methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(3R,4S,5S,6S)-3-[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxyphenyl]methylamino-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-5-carbonsäure;
(2S,3S)-2-Diphenylmethyl-N-[5-(1-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-2-methoxyphenyl]methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan- 3-amin;
(3R,4S,5S,6S)-3-[5-(1-Methoxy-1-methylethyl)-2-methoxyphenyl]methylamino-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-5-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-3-[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxyphenyl]methylamino-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-5-carbonsäure.
Die Verbindungen der Formel I können Säureadditionssalze bilden. Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind jene, die aus Säuren gebildet werden, die nicht-toxische Säuresalze bilden.
Die neuen Heteroatom-substituierten Alkylbenzylaminochinuclidine der Formel I dieser Erfindung können durch eine Vielzahl von Syntheseverfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt werden.
Somit sind die nachstehenden Wege 1 und 2 (ausgewiesen in den nachstehenden Gleichungen) verfügbar, um die Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen: Gleichung 1
Der erste Weg in Gleichung 1 erfolgt über die Kondensation eines 2-Diarylmethylchinuclidin-3-ons (i) und eines substituierten Benzylamins (ii) und anschließende Reduktion des erhaltenen Zwischenprodukts, eines Imins.
Diese Umwandlung wird durch zuerst Bilden eines Imins mit (i) und einem entsprechenden Benzylamin (ii), in den meisten Fällen katalysiert durch Säure (beispielsweise Camphersulfonsäure), heißem Toluol, unter dehydratisierenden Bedingungen, ausgeführt. Dann wird das Imin unter Bereitstellung von Verbindung (I) reduziert. Diese Reduktion kann durch katalytische Hydrierung oder mit verschiedenen Hydridreagenzien, wie Reagenzien auf Aluminiumbasis, Boranen, Borhydriden oder Trialkylsilanen, ausgeführt werden. In den meisten Fällen ergibt die Reaktion mit Trialkylborarien (beispielsweise 9-BBN), NaBH&sub4;, NaBH&sub3;CN oder NaBH(OAc)&sub3; in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, THF, Methanol, Acetonitril, DMF, usw., in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Essigsäure, bei Raumtemperatur für einige Minuten bis zu einigen Tagen befriedigende Ergebnisse. Die vorstehend genannten zwei Reaktionsschritte können auch ohne Isolierung des Imin-Zwischenprodukts ausgeführt werden. Reduktive Aminierung unter Anwenden von NaBH&sub3;CN in Methanol, in Gegenwart von Essigsäure, ist ein wirksames Verfahren.
Das Ausgangsmaterial, 2-Diarylmethylchinuclidin-3-on- derivat (1), kann gemäß Gleichung 3 hergestellt werden: Gleichung 3
Das Chinuclidin-3-on (v) kann aus geeignet substituierten Isonicotinaten durch das gleiche Verfahren wie unsubstituiertes Chinuclidin-3-on, berichtet in Org. Synth. Coll. Band V, 989 (1973), hergestellt werden. Beispielsweise wurden die 5-Methyl-, 5-Methoxycarbonyl-, 5-Carbamoyl-, 5-Dimethylaminocarbonyl-, 6-Dimethylaminocarbonyl-, 5-Diethylaminocarbonyl-, 6-Diethylaminocarbonyl-, 5-Carboxy-, 4-Allyl- und 6- Phenethylchinuclidin-3-one bereits durch dieses Verfahren hergestellt (J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 409 (1991) und WO 92/20676).
Die Einführung der Gruppe Ar¹Ar²CH-, wie Benzhydryl oder sein Derivat, in die 2-Position eines Chinuclidin-3-ons (v), kann gemäß dem Verfahren, berichtet in J. Med. Chem., 18, 587 (1975), ausgeführt werden.
Verbindung (v) kann zu der 2-Arylidenverbindung (vi) durch Aldolkondensation eines aromatischen Aldehyds (Ar¹CHO), katalysiert durch eine Base, wie Natriumhydroxid, in einem protischen Lösungsmittel (beispielsweise Ethanol), unter Erhitzen auf seine Rückflusstemperatur, umgewandelt werden. Die Einführung einer weiteren Arylgruppe (Ar²) kann durch die Grignard-Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel, wie THF, Ether oder Toluol, ausgeführt werden. Um die Ausbeute für das 1,4-Additionsprodukt zu verbessern, ergibt eine Zugabe einer katalytischen Menge von Kupfer(I)halogenid, wie Kupfer(I)bromid oder Kupfer(I)jodid, befriedigende Ergebnisse. Die Reaktionen werden gewöhnlich bei niedriger Temperatur, wie -78 bis 0ºC, durchgeführt. Alternativ ist das Verfahren, berichtet von Kuwajima (Tetrahedron, 45, 349 (1989)), unter Anwenden von Trimethylsilylchlorid, HMPA und CuBr-DMS, auch in einigen Fällen bevorzugt, um die Selektivität zu verbessern.
Das substituierte Benzylamin (ii) in Gleichung 1 kann gemäß Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, wie (a) Chlormethylierung/Azidaustausch/Reduktion, (b) Amidomethylierung/Hydrolyse, und (c) Formylierung/Imin, Hydrazon, Oxim, usw./Reduktion (siehe Gleichung 4 und WO 92/20676), hergestellt werden. Gleichung 4
Der zweite Weg zur Gewinnung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung (I) in Gleichung 2 erfolgt durch die Kondensation von 3-Amino-2-diarylmethylchinuclidin (iii) und einem substituierten Benzaldehyd (iv), gefolgt von Reduktion.
Das Ausgangsmaterial, 3-Aminochinuclidinderivat (iii) in Gleichung 2, kann in ähnlicher Weise zu Journal of Medicinal Chemistry, Band 18, Seite 587 (1975), synthetisiert werden. Die Reaktion wird in Gleichung 5 gezeigt. Gleichung 5
worin Q NH&sub2;, NMe&sub2;, OH oder CH&sub2;C&sub6;H&sub5;.
Die Verbindung (vii) ist ein Derivat vom Imino-Typ, wie Oxim, Hydrazon oder Imin, und sie kann durch Reaktion von (i) mit dem entsprechenden Ammoniak oder primären Aminen (Q- NH&sub2;) (beispielsweise Hydroxylamine (Q = OH), N,N-Dimethylhydrazon (Q = NMe&sub2;) oder Benzylamin (Q = CH&sub2;Ph)) gebildet werden. Das erhaltene Produkt (vii) wird mit einer Vielzahl von Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid, Boranreagenz, katalytische Hydrierung oder Kombination solcher Bedingungen, reduziert. Im Fall von Iminen, die von Ammoniak abgeleitet sind, kann Ameisensäure als Reduktionsmittel angewendet werden.
Das gebildete 3-Aminoderivat (iii) wird dann mit einem geeigneten Benzaldehyd (iv), unter einer gewöhnlichen Bedingung für reduktive Aminierung (beispielsweise Natriumcyanoborhydrid in Methanol; J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971)), arylmethyliert. Verschiedene andere Reduktionsmittel, wie NaBH&sub4;, NaBH(OAc)&sub3; oder Trialkylsilane, können auch zum Ausführen dieser Umwandlung verwendet werden.
Im Fall des Herstellens des substituierten Benzaldehyds (iv) können Standardverfahren, die dem Fachmann aus der nachstehenden Literatur gut bekannt sind, angewendet werden: (A) Duff's Reaktion (Hexamethylentetramin/TFA), Synth. Commun., 15, 61 (1985), (B) TiCl&sub4;/Dichlormethylether, J. Org. Chem., 51, 4073 (1986), (C) ein Verfahren durch Zwei-Schritt- Reaktion (HCl, HCHO, dann 2-Nitropropan, NaOMe), JP-58-501127 und (D) Vilsmeier-Reaktion. Gleichung 6
worin R, r¹ und r² jeweils unabhängig Alkyl darstellen, r³ Alkyl oder Wasserstoff darstellt und Nu das entsprechende Nucleophil mit Substituenten mit Heteroatom darstellt.
Der hier erhaltene, substituierte Benzaldehyd kann zu anderen Benzaldehyden durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren umgewandelt werden. Beispielsweise ist die Benzylposition der Verbindung, die eine elektronengebende Gruppe am Benzolring aufweist, leicht zu oxidieren, und verschiedene Arten von Substituent können durch Oxidationsmittel DDQ unter hinreichendem Nucleophil (A. B. Turner et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 126 (1975); T. Mukaiyama et al., Chem. Lett., 1811 (1987); A. Guy et al., Synthesis, 900 (1988); 0. Yonemitsu et al., Chem. Pharm. Bull., 36, 4244 (1988)) eingeführt werden. Somit wird, wie in Gleichung 6 gezeigt, Benzaldehyd (viii) durch DDQ bei Raumtemperatur, in Gegenwart von Wasser, oxidiert, unter Gewinnung der Hydroxyverbindung (ix). Die Verbindung (ix) wird einem Nucleophil, in Gegenwart von Säurekatalysator, unterzogen, unter Gewinnung von Aldehyd (x), der verschiedene Arten von Substituenten an der Benzylposition aufweist. Die Oxidationsreaktion, unter Verwendung von DDQ, wird in Gegenwart eines hinreichenden Nucleophils, wie einem Alkohol, Alkylthiol, TMS-Azid, TMSCN, Enolsilylether, Ketensilylacetal, Alkylsilan oder Arylzinn, ausgeführt, unter direkter Gewinnung des Aldehyds, der eine andere Art von Substituent an der Benzylposition aufweist (siehe Gleichung 7). Gleichung 7
worin A eine Gruppe darstellt, die nucleophiler Substitutionsreaktion, wie Hydroxy oder Alkoxy, unterzogen werden kann, und das andere Symbol das Gleiche, wie in Gleichung 6 definiert, darstellt.
Oxidation einer Doppelbindung ist auch für die Synthese der anderen Gruppen X verwendbar. Das Oxidationsmittel, wie OsO&sub4;/N-Methylmorpholin-N-oxid, kann verwendet werden. Ein solches Beispiel wird in Gleichung 8 beschrieben. Gleichung 8
Die Seitenkette (Y) an dem Chinuclidinring in der Zielverbindung (I) kann in andere Gruppen Y durch chemische Modifizierung, die dem Fachmann gut bekannt sein wird, umgewandelt werden.
Beispielsweise kann eine Verbindung mit einer Gruppe Y, in der ein Amid enthalten ist, zu dem entsprechenden Aminderivat mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, und auch zu der entsprechenden Carbonsäure durch Hydrolyse umgewandelt werden.
Die erhaltene Carbonsäure kann auch durch ein Standardverfahren, wie Säure- oder Base-katalysierte Veresterung, in einem geeigneten Alkohol oder Methylierung durch Diazomethan zu dem entsprechenden Ester umgewandelt werden. Eine Verbindung mit einem Ester oder einer Carbonsäure in Y kann durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu dem entsprechenden Hydroxymethyl umgewandelt werden. Ein reaktionsinertes Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Ether, THF, Alkohole, Dimethylformamid und Toluol, sind in der vorstehend genannten Reaktion geeignet.
Zusätzlich kann eine Verbindung mit einer geschützten Aminosäure (W-(CH&sub2;)m-CHR²-(CH&sub2;)n-NR¹CO-) in Y durch verschiedene herkömmliche Verfahren der Peptidsynthese, wie beschrieben in "Peptide synthesis, the basis and experiments", herausgegeben von N. Izumiya, 1985 (Maruzen), synthetisiert werden.
Beispielsweise schließen jene Verfahren ein aktiviertes Esterverfahren mit Säurechlorid oder gemischtem Säureanhydrid und ein Kondensationsverfahren unter Anwenden eines geeigneten Kondensationsmittels, das aus Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), in Wasser löslichem Carbodiimid, 2-Ethoxy-N- ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, Bop-Mittel, Diethylazodi carboxylat-Triphenylphosphin, Diethylcyanophosphonsäure und Diphenylphosphorylazid und dergleichen ausgewählt ist, ein. Ein reaktionsinertes Lösungsmittel, wie Dichlormethan, THF, Dimethylformamid und Toluol, ist in der Kondensationsreaktion geeignet. Falls erforderlich, kann die Zugabe von tertiärem Amin, wie Triethylamin, die Kondensationsreaktion fördern. Um weiterhin Racemisierung zu verhindern, kann die Anwendung von N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol oder 3,4-Dihydro- 3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin, usw. in dieser Reaktion ein bevorzugtes Ergebnis bringen.
Wenn der Benzylaminteil eine solche Umwandlung stört, ist ein geeigneter Schutz der NH-Gruppe erforderlich. Für solchen Schutz ist die Gruppe Cbz oder Boc geeignet (vergleiche T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons (1981)). Nach Beendigung der Umwandlung der funktionellen Gruppe wird die Schutzgruppe durch ein geeignetes Standardverfahren, unter Bereitstellung der Zielverbindung, entfernt. Die vorstehende Seitenkettenumwandlungsreaktion kann vorher auch den Zwischenproduktverbindungen, wie Ketonen (i), (v) oder (vi) oder Amin (iii), angepasst werden.
Die Produkte von verschiedener Seitenkette (Y) an dem Chinuclidinring, wie Methoxycarbonyl, Carbamoyl, Ethylaminocarbonyl, N-Methoxy-N-methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiamorpholinocarbonyl, (4-Sulfoxypiperidino)carbonyl, (4-Sulfodioxypiperidino)carbonyl, Carboxy, Hydroxymethyl, Allyl und Phenethyl, Carbamoylmethyl, Carboxymethyl, N-(2-Carbamoylpyrrolidin-1-yl)carbonyl, N-(1-Carbamoylethyl)carbamoyl, N-(Carbamoylmethyl)carbamoyl, N-(1-Carbamoyl-3-methylbutyl)carbamoyl, N-(2-Carbamoylethyl)carbamoyl, N-(1-Carbamoyl-2-phenethyl)carbamoyl, N,N-Bis(cyanomethyl)carbamoyl, wurden bereits mitgeteilt (WO 90/05729, WO 92/20676 und JP-Anmeldung Nr. 307179/92).
Die Reaktionstemperaturen für die Reaktionen in Gleichungen 1 und 2 liegen vorzugsweise im Bereich von eiskalter Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, beispielsweise 5-100ºC, jedoch, falls erforderlich, können Temperaturen niedriger oder höher angewendet werden. Die Reaktionen werden durch DC leicht verfolgt. Die Reaktionszeit ist im Allgemeinen von einigen Minuten bis einigen Stunden.
Die Verbindungen der Formel I können durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisation oder chromatographische Reinigung, isoliert und gereinigt werden.
Da die Chinuclidinverbindungen dieser Erfindung alle mindestens zwei asymmetrische Zentren besitzen, können sie in verschiedenen stereoisomeren Formen oder Konfigurationen vorkommen. Folglich können die Verbindungen in getrennten (+)- und (-)-optisch aktiven Formen sowie in racemischen oder (±)- Gemischen davon vorliegen, Die vorliegende Erfindung schließt alle solche Formen in ihrem Umfang ein. Beispielsweise können die Diastereomeren durch Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, beispielsweise durch Auftrennung der Gemische durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographische Trennung, asymmetrische Synthese und dergleichen, erhalten werden. Wenn folglich der Fachmann die erfindungsgemäßen Verbindungen anwendet, kann er beliebige gewünschte Isomere, wie optische Isomere und Diastereomere, oder Gemische davon, welche unter den erfindungsgemäßen Zielverbindungen sind, auswählen.
Insofern die Chinuclidinverbindungen dieser Erfindung basische Verbindungen sind, sind sie alle in der Lage, eine breite Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, anfänglich die Chinuclidinbasenverbindung aus dem Reaktionsgemisch äls ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach zu der freien Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und anschließend die freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Chinuclidinbasenverbindungen dieser Erfindung werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässerigen Lösungsmittel oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten. Die Säure, die zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Chinuclidinbasenverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; das heißt die Salze, die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder sauren Citrat -, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- (das heißt 1,1'-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat))-Salze.
Die erfindungsgemäßen Chinuclidinverbindungen, die auch saure Gruppen aufweisen, können Basensalze mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Kationen bilden. Beispiele für solche Basensalze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Techniken hergestellt.
Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Basensalze dieser Erfindung herzustellen, sind jene, die nicht-toxische Basensalze mit den hierin beschriebenen sauren Chinuclidinderivaten bilden. Diese besonderen nicht-toxischen Basensalze schließen jene, abgeleitet von solchen pharmazeutisch verträglichen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, usw., ein. Diese Salze können durch Behandeln der vorstehend erwähnten sauren Chinuclidinverbindungen mit einer wässerigen Lösung, enthaltend das gewünschte pharmazeutisch verträgliche Kation, und dann Eindampfen der erhaltenen Lö sung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Vermischen der niederalkanolischen Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids miteinander, und anschließend Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie vorher, hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und die maximale Produktion von Ausbeuten des gewünschten Endprodukts zu sichern.
Die erfindungsgemäßen aktiven Chinuclidinverbindungen zeigen Substanz-P-Rezeptor-Bindungsaktivität und sind deshalb bei der Behandlung einer breiten Vielzahl von klinischen Zuständen, die durch das Vorliegen eines Überschusses der Substanz-P-Aktivität charakterisiert sind, von Wert. Solche Bedingungen schließen Gastrointestinalstörungen, wie Geschwür und Colitis und andere ähnliche Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angstzustand und Psychose, entzündliche Erkrankungen, wie rheumatische Arthritis, und entzündliche Darmerkrankungen, respiratorische Erkrankungen, wie Asthma, sowie Schmerz bei beliebigen der vorstehend erwähnten Zustände, einschließlich Migräne, ein. Folglich werden diese Verbindungen leicht zur therapeutischen Verwendung als Substanz-P-Antagonisten für die Bekämpfung und/oder Behandlung von beliebigen der vorstehend erwähnten klinischen Zustände bei Säugern, einschließlich Menschen, angepasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders als antientzündliche Mittel verwendbar. Sie zeigen einen wesentlichen Aktivitätsgrad bei dem Senföl-induzierten Rattenfußödemtest [beschrieben von A. Nagahisa et al., European Journal of Pharmacology, 217, 191 (1992)].
Die radiomarkierten Chinuclidinverbindungen der Formel sind als Forschungs- und diagnostische Werkzeuge in pharmakokinetischen Metabolismusuntersuchungen und bei Bindungsassays mit dem Arzneimittel sowohl beim Tier als auch beim Menschen verwendbar. Spezielle Anwendungen in der Forschung schließen Radioliganden-Bindungsassay, Autoradiographieuntersuchungen und in-vivo-Bindungsuntersuchungen ein, während spezielle Anwendungen auf dem diagnostischen Gebiet Untersuchungen von Substanz-P-Rezeptor im Menschenhirn, wie Auf- und Abregulierung bei einem Erkrankungszustand, und beim in-vivo- Binden in den relevanten Geweben der Entzündung, beispielsweise Immun-Typ-Zelle oder Zellen, die direkt in entzündliche Darmstörungen und dergleichen einbezogen sind, einschließen. Insbesondere sind in dieser Erfindung die radiomarkierten Formen der Chinuclidinverbindungen Tritium und ¹&sup4;C-Isotope von substituiertem 3-Aminochinuclidin.
Die Chinuclidinverbindungen der Formel I dieser Erfindung können entweder über die oralen, parenteralen oder örtlichen Wege an Säuger verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen an Menschen in Dosen im Bereich von etwa 3 mg bis zu 750 mg pro Tag verabreicht. In Abhängigkeit von dem zu behandelnden Erkrankungszustand, den Arten des zu behandelnden Lebewesens und seiner individuellen Reaktion auf das Arzneimittel sowie auf die Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und dem Intervall, bei dem solche Verabreichung ausgeführt wird, können Variationen vorkommen. Jedoch wird ein Dosierungsspiegel, der im Bereich von etwa 0,06 mg bis etwa 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, am wünschenswertesten zur oralen Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Menschen angewendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch jeden der vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden, und solche Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Insbesondere können die neuen therapeutischen Mittel der Erfindung in einer breiten Vielzahl verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden; das heißt, sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), wässerigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässerige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel, usw. ein. Darüber hinaus können oral-pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen bei solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gewichtsprozent vor.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natilumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia, angewendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- und/oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls so gewünscht, auch emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon, kombiniert werden.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung in entweder Sesam- oder Erdnuss öl oder in wässerigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässerigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise pH > 8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässerigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intra-artikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, ausgeführt. Zusätzlich ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln von entzündlichen Zuständen der Haut örtlich zu verabreichen, und dies kann vorzugsweise auf dem Wege von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Substanz-P-Antagonisten wird durch deren Fähigkeit, das Binden von Substanz-P an seinen Rezeptorstellen in CHO-Zellen, die NK1-Rezeptor oder IM-9-Zellen unter Anwenden von radioaktiven Liganden freisetzen, bestimmt. Die Substanz-P-Antagonistenaktivität der hierin beschriebenen Chinuclidinverbindungen wird durch Anwenden des von M. A. Cascieri et al., wie in the Journal of Biological Chemistry, 258, SIS8 (1983) mitgeteilt, beschriebenen Standard-Assayverfahrens bewertet. Dieses Verfahren beinhaltet im Wesentlichen das Bestimmen der Konzentration der jeweiligen Verbindung, die erforderlich ist, um 50% der Menge an radiomarkierten Substanz-P-Liganden an ihren Rezeptorstellen in den isolierten Rindergeweben oder IM-9-Zellen zu vermindern, wodurch die charakteristischen IC&sub5;&sub0;-Werte für jede getestete Verbindung erstellt werden. In diesem Test weisen einige bevorzugte Verbindungen niedrige IC&sub5;&sub0;-Werte von weniger als 0,1 nM, bezüglich der Inhibierung des Bindens an ihren Rezeptor, aus.
Alternativ wird die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen durch einen Capsaicin-induzierten Plasma-Extravasationstest demonstriert. In diesem Test wird entzündungshemmende Aktivität als die Prozent Inhibierung von Plasma-Proteinextravasation in dem Harnleiter von männlichen Hartley-Meerschweinchen (Gewicht 300-350 g) in Reaktion auf die intra-peritoneale Injektion von Capsaicin in anästhesierten Tiere bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in 0,1% Methylcellulose/Wasser gelöst und 1 Stunde vor der Capsaicinreizung oral dosiert. Evans Blue- Farbstoff (30 mg/kg) wird intravenös 5 Minuten vor der Capsaicinreizung verabreicht. Die Tiere werden 10 Minuten nach Capsaicininjektion getötet und sowohl rechte als auch linke Harnleiter werden entfernt. Der Evans Blue-Farbstoff wird extrahiert und colorimetrisch bestimmt.
In den vorstehenden zwei Tests werden Verbindungen als wirksam betrachtet, wenn der Unterschied in der Reaktion zwischen den Arzneimittel-behandelten Tieren und einer Kontrollgruppe, die den Träger allein empfangen, statistisch signifikant ist. In jenem Test weisen einige bevorzugte Verbindungen einen hohen Prozentsatz bezüglich der Inhibierung von Plasmaprotein-Extravasation auf.
Die antipsychotische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als neuroleptische Mittel zur Bekämpfung verschiedener psychotischer Störungen kann durch eine Untersuchung ihrer Fähigkeit, Substanz-P-induzierte Hypermotilität bei Ratten zu unterdrücken, bestimmt werden. Diese Untersuchung kann durch zuerst Dosieren der Ratten mit einer Kontrollverbindung oder mit einer erfindungsgemäßen, geeigneten Testverbindung, dann Injizieren der Ratten mit Substanz P durch intra-cerebrale Verabreichung über Kanüle und anschließend Messen ihrer jeweiligen lokomotorischen Reaktion auf den Stimuli ausgeführt werden.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Jedoch sollte es selbstverständlich sein, dass die Erfindung nicht durch die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Büchi-Mikro-Schmelzpunktapparatur genommen und sind unkorrigiert. Infrarotstrahlen-Absorptionsspektren (IR) wurden durch ein Shimazu-Infrarotspektrometer (IR-470) gemessen. ¹H- und ¹³C-kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden in CDCl&sub3; mit einem JEOL NMR-Spektrometer (JNM-GX270, 270 MHz für ¹H, 67,5 MHz für ¹³C), sofern nicht anders ausgewiesen, gemessen und die Peakpositionen werden in parts per million (ppm), feldabwärts von Tetramethylsilan, ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett, d, Duplett, t, Triplett, m, Multiplett, br, breit.

Beispiel 1

Herstellung von (2S,3S)-N-[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxyphenyl]methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-amin

(i) 5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxybenzaldehyd und 5-(1-Methoxy-1-methylethyl)-2-methoxybenzaldehyd
DDQ (10,07 g, 44,36 mMol) wurde zu einer Lösung von 5-Isopropyl-2-methoxybenzaldehyd (2,63 g, 15,3 mMol), gelöst in Methylenchlorid (100 ml), enthaltend Wasser (10 ml), bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden gerührt. Ether (200 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit wässeriger Natriumthiosulfatlösung, wässeriger Natriumcarbonatlösung und Salzlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene gelbe Öl durch Chromatographie (Kieselgel, 2-70% Essigsäuteethylester/Hexan) gereinigt, unter Bereitstellung von reinem 5-(1- Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxybenzaldehyd (498 mg, 17%) als ein leicht gelbes Öl und 5-(1-Methoxy-1-methylethyl)-2-methoxybenzaldehyd (weniger polar, 129 mg, 4%) als ein Feststoff.
5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxybenzaldehyd:
¹H NMR δ 10,47 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,58 (s, 6H).
5-(1-Methoxy-1-methylethyl)-2-methoxybenzaldehyd:
¹H NMR δ 10,48 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1, 52 (s, 6H).
(ii) (2S,3S)-N-[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxyphenyl]methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- amin
Natriumtriacetoxyborhydrid (858 mg, 3,99 mMol) wurde zu einer Lösung von (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-amin (743 mg, 2,54 mMol) und 5-(1-Hydroxy-1- methylethyl)-2-methoxybenzaldehyd (488 mg, 2,52 mMol), gelöst in Methylenchlorid (10 ml), bei Raumtemperatur gegeben und die erhaltene Lösung wurde 4, 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Verdampfen aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde durch Kristallisation aus Methylenchlorid gereinigt, unter Gewinnung von analytisch reiner Probe der Titelverbindung als eine solvatisierte Verbindung mit Methylenchlorid (660 mg, 47%).
Fp. 89,4-93,2ºC;
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) 3600, 1500 cm&supmin;¹;
1H NMR δ 7,35-7,03 (m, 11H), 6,97 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30 (ein Peak stammt von Methylenchlorid), 4,50 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,61 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,18 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 7,7, 4,4 Hz, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,10 (br. s, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,70-1,45 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,27 (m, 1H);
¹³C NMR 156,2, 145,7, 143,4, 140,6, 128,8, 128,2, 127,7, 127,52, 127,50, 126,2, 125,9, 125,7, 123,7, 109,5, 72,0, 61,7, 55,3, 55,0, 53,4 (ein Peak stammt von Methylenchlorid), 49,4, 49,1, 47,3, 41,9, 31,8, 31,7, 25,6, 24,9, 19,9.

Beispiel 2

Herstellung von (2S,3S)-N-[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxyphenyl]methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-amin-monobenzolsulfonat

Zu einer gerührten Lösung von (2S,3S)-N-[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxyphenyl]methyl-2-diphenylmethyl- 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin (170 mg, 0,306 mMol) in wasserfreiem Methanol (5 ml) wurde Benzolsulfonsäure (48,4 mg, 0,306 mMol) in wasserfreiem Methanol (5 ml) tropfenweise bei 0ºC gegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde aus i-Propanol kristallisiert, unter Bereitstellung von CJ-12,764-26 (141 mg, 64,6%) als ein weißer Kristall.
Fp. 253-255ºC;
IR (KBr) 3 430, 2 980, 1 505, 1 499, 1 249, 1 200, 1 176, 1 126, 1 032, 1 017, 753, 717, 614, 562 cm&supmin;¹.

Beispiel 3

Herstellung von (2S,3S)-N-[2-Methoxy-5-(1-methoxy-1- methylethyl)phenylmethyl]-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-amin

Natriumtriacetoxyborhydrid (152 mg, 0,707 mMol) wurde zu einer Lösung von (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-amin (135 mg, 0,462 mMol) und 5-(1-Methoxy-1- methylethyl)-2-methoxybenzaldehyd, hergestellt in Beispiel 1 (92 mg, 0,442 mMol), gelöst in Methylenchlorid (4 ml), bei Raumtemperatur gegeben und die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Verdampfen aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde durch Kristallisation aus Methylenchlorid gereinigt, unter Gewinnung von analytisch reiner Probe der Titelverbindung als ein weißer Kristall (94 mg, 42%).
Fp. 126,8-127,1ºC;
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) 1500, 1070 cm&supmin;¹;
¹H NMR δ 7,33-7,03 (m, 11H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,25-3,14 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 7,6, 3,9 Hz, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,72-1,40 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,30-1,20 (m, 1H).

Beispiel 4

Herstellung von (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-N-[5-(1-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl)-2-methoxyphenyl]methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin

(2S,3S)-2-Diphenylmethyl-N-[5-(propen-2-yl)-2-methoxyphenyl]methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin (267 mg, 0,590 mMol) und N-Methylmorpholin-N-oxid (145 mg, 1,24 mMol) wurden in Acetonitril (6 ml) und Wasser (3 ml) gelöst. Dazu wurde eine Lösung von Osmiumtetroxid (0,1 M, in t-Butanol; 0,59 ml, 0,059 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt, das Meiste des Lösungsmittels (Acetonitril) wurde durch Verdampfen entfernt. Der wässerige Rückstand wurde mit wässeriger Natriumcarbonatlösung auf pH 10,5 basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentrierung wurden die Rohprodukte durch Chromatographie (Aluminiumoxid 90, Merck 70-230 Mesh, 25%-100% Essigsäureethylester/Hexan, dann 0-10% Methanol/Essigsäureethylester) gereinigt, unter Bereitstellung von 166 mg der Titelverbindung als amorpher Feststoff.
Fp. 65,5-82,8ºC;
¹H NMR δ 7,35-7,05 (m, 11H), 6,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,50 und 4,49 (zwei d, J = 12 Hz, gesamt 1H), 3,74-3,53 (m, 5H), 3,54 und 3,53 (zwei s, gesamt 3H), 3,25-3,13 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,95-1,20 (m, 4H), 1,49 (s, 3H).

Beispiel 5

Herstellung von (3R,4S,5S,6S)-3-[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxyphenyl]methylamino-6-diphenylmethyl-1- azabicyclo[2.2.2]octan-5-carbonsäure

(i) (3R,4S,5S,6S)-5-Amino-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäuredihydrochlorid
Ein Gemisch von (3R,4S,5S,6S)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- carbonsäuredihydrochlorid (500 mg, 0,88 mMol) und Pd-C (10%, 500 mg) in Wasser (20 ml) wurde unter H&sub2;-Atmosphäre (50 atm) bei RT für 20 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration abfiltriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen schwach gelben Feststoff (200 mg, 0,49 mMol, 54%).
Fp. 270ºC (Zersetzung);
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,57 (br, 2H), 8,24 (br, 1H), 7,75- 7,22 (m, 10H), 5,70-5,38 (m, 2H), 4,30-2,80 (m, 9H), 2,20- 1,70 (m, 2H).
(ii) (3R,4S,5S,6S)-3-[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2- methoxyphenyl]methylamino-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-5-carbonsäure
Ein Gemisch von (3R,4S,5S,6S)-5-Amino-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäuredihydrochlorid (100 mg, 0,25 mMol), 5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxybenzaldehyd (60 mg, 0,3 mMol) und NaBH&sub3;CN (25 mg, 0,4 mMol) wurde 17 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde in Wasser (5 ml) gelöst und durch die Säule, gefüllt mit hydrophober Wechselwirkungs- Chromatographie, geleitet, unter Gewinnung eines Feststoffs (80 mg). Dieser Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an RP-Kieselgel (Cosmosil 40C18-PREP, 15 g) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (30 mg, 0,05 mMol, 20%).
Fp. 150,0-153,0ºC;
¹H NMR δ 7,45-6,65 (m, 13H), 4,55 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,20-2,53 (m, 11H), 3,48 (s, 3H), 2,10-1,30 (m, 3H), 1,54 (s, 6H).

Claims

1. Verbindung der chemischen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:

worin R C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;

X C&sub3;-C&sub6;-Alkyl mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, darstellt;

Ar¹ und Ar² jeweils Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen, darstellen; und

Y Wasserstoff oder -CO&sub2;H an der 4-, 5- oder 6-Position darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Methyl darstellt und die Gruppe -OR in 2-Position vorliegt; Ar¹ und Ar² jeweils Phenyl, Monochlorphenyl oder Monofluorphenyl darstellen; Y Wasserstoff oder Carboxy darstellt; und Y an der 5- oder 6-Position vorliegt.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X -C(CH&sub3;)&sub2;OH, -C(OH)(CH&sub3;)CH&sub2;OH oder -C(CH&sub3;)OCH&sub3; darstellt; und Ar¹ und Ar² jeweils Phenyl darstellen.

4. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt aus

(2S,3S)-N-[5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxyphenyl]methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;

(2S,3S)-N-[2-Methoxy-5-(1-methoxy-1-methylethyl)phenyl]methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;

(2S,3S)-2-Diphenylmethyl-N-[5-(1-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-2-methoxyphenyl]methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- amin.

5. Verbindung der Formel

worin Ar¹ und Ar² jeweils Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen, darstellen und Y Wasserstoff oder -CO&sub2;H an der 4-, 5- oder 6-Position darstellt, mit der Maßgabe, dass wenn Y H darstellt, Ar¹ und Ar² nicht beide Phenyl sein dürfen.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Entgegenwirken von Substanz P in einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhindern einer Gastrointestinalstörung, einer Störung des zentralen Nervensystems, einer entzündlichen Erkrankung, Asthma, Schmerz, Migräne oder Emesis bei einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.

8. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bezie hungsweise 6 bis 7 zur Verwendung als Substanz P-Antagonist.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 4 beziehungsweise 6 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Entgegenwirken von Substanz P bei einem Säuger.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 4 beziehungsweise 6 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung einer Gastrointestinalstörung, einer Störung des zentralen Nervensystems, einer entzündlichen Erkrankung, Asthma, Schmerz, Migräne oder Emesis bei einem Säuger.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfasst, entweder:

(A) Umsetzen einer Verbindung der Formel

mit einem Benzylamin der Formel

in Gegenwart eines Reduktionsmittels; oder

(B) Umsetzen einer Verbindung der Formel

mit einem Benzaldehyd der Formel

in Gegenwart eines Reduktionsmittels;

wobei dem Verfahren gegebenenfalls Umwandlung zu einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon folgt.