DE69930243T2

DE69930243T2 - Behandlung iatrogenen und altersbedingten bluthochdruck mit vitamin b6-derivative, und pharmazeutische zusammensetzungen verwendbar dazu

Info

Publication number: DE69930243T2
Application number: DE69930243T
Authority: DE
Inventors: Krishnamurti Winnipeg DAKASHINAMURTI; Rajat Winnipeg SETHI; S. Naranjan Winnipeg DHALLA
Original assignee: University of Manitoba; Medicure Inc
Current assignee: University of Manitoba; Medicure Inc
Priority date: 1998-04-16
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2006-12-07
Anticipated expiration: 2019-04-17
Also published as: AU3402999A; EP1071430B1; BR9909672A; CA2328730C; CA2328730A1; ATE319457T1; NZ508142A; DE69930243D1; IL139681A0; AU765749B2; EP1071430A1; US6051587A; ES2260906T3; JP2002512194A; WO1999053928A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen und Kombinationen und Verwendung derselben in der medizinischen Behandlung. Genauer gesagt bezieht sie sich auf die Behandlung von Hypertension und auf dafür nützliche pharmazeutische Zusammensetzungen und Kombinationen, insbesondere die Behandlung von Hypertension bei menschlichen Patienten unter einer NSAID-Behandlung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Das Auftreten von Hypertension (erhöhtem Blutdruck) bei Älteren ist hoch. Dies ist auch die Altersgruppe mit einer hohen Inzidenz von Arthritis. Osteoarthritis ist nach dem 40. Lebensjahr häufig. Das Vorliegen einer Entzündungskomponente für die Osteoarthritis wird nunmehr erkannt. Etwa 30% von Patienten mit Arthritis haben ebenfalls Hypertension. Somit gibt es auch ein beachtliches Potential für die gleichzeitige Verschreibung von Nicht-Steroidentzündungshemmungsmedikamenten (NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs) und von Antihypertensiven in der älteren Bevölkerungsgruppe. Es wird geschätzt, dass in den Vereinigten Staaten mehr als 20 Millionen Menschen gleichzeitig antihypertensiv und NSAID-therapiert sind. Es ist bekannt, dass die meisten antihypertensiven Mittel in Anwesenheit von NSAIDs weniger effektiv sind.
In den letzten Jahren hat es verschiedene Berichte negativer Effekte von NSAIDs bei Patienten gegeben, die jegliche Form von antihypertensiver Medikation erhalten, wie etwa β-Blocker, Angiotensin-Umwandlungsenzyminhibitoren und Diuretika. Der hypotensive (blutdrucksenkende) Effekt von β-Blockern wird durch die kombinierte Gabe von NSAIDs, wie etwa Indomethacin, Sulindac und Piroxicam abgeschwächt. Eine signifikante Abschwächung des hypotensiven Effektes des Angiotensin-umwandelnden Enzyminhibitors Captopril durch Indomethacin, Acetylsalicylat und Sulindac ist berichtet worden. Der Antagonismus der hypotensiven Effekte von Diuretika, wie etwa Furosemid und Hydrochlorthiazid durch NSAIDs ist ebenfalls berichtet worden. Es ist auch berichtet worden, dass Naproxen und Piroxicam den Blutdruck von Patienten während der gleichzeitigen Verwendung von Medikamenten, wie etwa β-Blockern und Diuretika, signifikant steigern. Die meisten NSAIDs scheinen den antihypertensiven Effekt einer Vielzahl von antihypertensiven Medikamenten zu vermindern, mit der Ausnahme von Calciumkanalblockern, die ebenfalls jüngst als andere nachteilige Nebeneffekte aufweisend berichtet worden sind. Patienten mit renaler Beeinträchtigung unterliegen einem Risiko, renale Nebeneffekte zu entwickeln, wenn NSAIDs verwendet werden. In der älteren Bevölkerung, die an verschiedenen arthritischen Störungen leidet, stellt die potentielle nachteilige Interaktion zwischen Antientzündungs- und antihypertensiven Medikamenten ein signifikantes Problem dar. Behandlungen, welche die antihypertensive Wirkung aufrechterhielten, würden für diese Altersgruppe sehr vorteilhaft sein.
KURZE REFERENZ DES STANDES DER TECHNIK
Paulose, C. S., Dakshinamurti, K., Packer, S. C. und Stephens, N. L., "Sympathetic Stimulation and Hypertension in the Pyridxine-deficient Rat", Hypertension, Band 11, Seiten 387–391, 1988, berichten von Arbeiten, die zeigen, dass eine moderate Defizienz an Vitamin B₆ in Ratten eine Hypertension verursacht, die innerhalb von 24 Stunden durch die Verabreichung von Vitamin B₆ in Form von Pyridoxin rückgängig gemacht wird.
Das US-Patent Nr. 4 374 841 berichtet, dass Pyridinderivate wie etwa 4,5-Dihydroxmethyl-3-[2-hydroxy-3-(2-methylphenoxyethylamin)-propoxy]-2-methylpyridin und 4,5-Dihydroxyethyl-3-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxyethylamino)-propoxy]-2-methyl-pyridin den Epinephrin-gesteigerten Blutdruck bei Hunden vermindern.
Einige Ernährungsstudien, namentlich Vanderjagt, D. J. und Garry, P. J. "Vitamin B₆ Status in a Health Elderly Population", Ann. N. Y. Acad. Sci., Band 585, Seiten 562–564, 1990 und Kok, F. J. et al., "Low Vitamin B₆ Status in Patients with Acute Mylocardial Infarction", Am. J. Cardiol., Band 63, Seiten 513–516, 1989, indizieren, dass Ältere einem erhöhtem Risiko zur Entwicklung einer Vitamin B₆-Defizienz unterliegen.
Baker et al. (1989), "Chlorthalidone-Induced Pseudoporphyria: Clinical and Microscopic Findings of a Case", Journal of the American Academy of Dermatology, Band 21, Seiten 1026–1029 ist eine Fallstudie, die einen Patienten betrifft, der eine medizinische Historie einschließlich atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung, essenzielle Hypertension, degenerative Gelenkserkrankung, Karpalttunnelsyndrom und Ösophagusreflux aufweist. Die Medikation des Patienten beinhaltete Dipyridamol, Aspirin, Chlorithalidon, Kaliumergänzungen, Clonidin, Naproxen, Pyridoxin, Cimetidin und Antacide.
Jacobs et al. (1996), "The Neuroleptic Malignant Syndrome: Often an Unrecognized Geriatric Problem", Journal of the American Geriatrics Society, Band 44, Seiten 473–475 beschreibt einen Fallbericht, der einen Patienten betrifft, der eine medizinische Geschichte einschließlich Tuberkulose, Venenthrombose, Diabetes, Hypertension und Demenz aufweist. Die Medikation des Patienten beinhaltete Aspirin, Haloperidol, Isoniazid, Rifampin, Ethambutol und Pyridoxin.
M. Aybak et al (1995), "Effekt of Oral Pyridoxine Hydrochloride Supplementation on Arterial Blood Pressure in Patients with Essential Hypertension", Arzneim.-Forsch./Drug Res. Vol. 45(II), No. 12, Seiten 1271–1273 berichtet, dass Pyroxidin einen antihypertensiven Effekt ausüben kann, und dass der Effekt durch Beeinflussen des sympathetischen Nervensystems ausgeübt wird.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue pharmazeutische Kombinationen bereitzustellen, die zur Behandlung von Hypertension bei Patienten nützlich sind.
Es ist eine weitere und spezifische Aufgabe, Kombinationen von NSAIDs mit Vitamin B₆ bereitzustellen, die zur Behandlung von Hypertension verwendet werden können, ohne ernsthaften Verlust der Antientzündungsaktivität des NSAIDs.
Es ist eine weitere Aufgabe, neue Behandlungen von Hypertension bei daran leidenden Patienten bereitzustellen, die unter NSAID-Behandlung sind, speziell bei menschlichen erwachsenen Patienten.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass Vitamin B₆ und Derivate desselben, die durch Antientzündungsmedikamente, wie etwa die NSAIDs, induzierte Hypertension abschwächen. Blutdruck bei hypertensiven Säugern wird signifikant und rasch durch die Verabreichung an den Patienten von Vitamin B₆ oder Derivatergänzungen gesenkt. Eine Metaanalyse verschiedener Studien zeigt an, dass die Aufnahme von NSAIDs den antihypertensiven Effekt einer Vielzahl von antihypertensiven Medikamenten, wie etwa β-Blockern, Angiotensin-umwandelnden Enzyminhibitoren und Diuretika abschwächt, was die Nützlichkeit solcher Medikamente als Antihypertensive vermindert oder sogar in das Gegenteil verwandelt, wenn ebenfalls NSAIDs verwendet werden.
Somit wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Behandlung zum Mäßigen von Hypertension in einem Säugetierpatienten bereitgestellt, der eine Hypertension unter Behandlung durch NSAIDs aufweist, welche Verabreichen einer wirksamen Menge eines Vitamin B₆-Supplements oder Vitamin B₆-Derivatsupplements an den Patienten umfasst.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Behandlung für einen Säugetierpatienten bereit, der der günstigen Effekte eines Nichtsteroid-Antientzündungsmedikaments (NSAID) bedarf, ohne exzessive Hypertension im Patienten zu verursachen, welche das Verabreichen einer effektiven Menge eines NSAIDs in Verbindung mit einem Vitamin B₆-Supplement oder Vitamin B₆-Derivat-Supplement an den Patienten umfasst.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von NSAID-induzierter Hypertension in älteren Säugetierpatienten bereit, welche eine effektive Menge eines Vitamin B₆-Supplements oder Vitamin B₆-Derivatsupplements umfassen.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Da ältere menschliche Patienten häufig an Osteo- und rheumatischer Arthritis oder ähnlichen Bedingungen leiden, für welche NSAIDs die übliche Behandlung sind, und da ältere Patienten oft an Bluthochdruck leiden, ist die vorliegende Erfindung insbesondere zur Verwendung bei älteren menschlichen Patienten geeignet und dies ist die bevorzugte Anwendung. Daher ist es von besonderer Signifikanz unter Bedingungen (i), wo der Patient Antientzündungsmedikamente schluckt, einschließlich dem Thekenverkauf von Antientzündungsmedikamenten, z.B. zur Behandlung von Osteo- oder rheumatischer Arthritis, und (ii) in alterskorrelierter Hypertension im Älteren. Jedoch ist die Erfindung nicht entsprechend limitiert und stellt nützliche Effekte für im Wesentlichen alle Säugetierpatienten bereit, die an Hypertension leiden.
Der Bereich an NSAIDs, der günstigerweise in die Zusammensetzung und Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden kann, ist sehr breit und erstreckt sich im Wesentlichen über alle bekannten NSAIDs, die derzeit auf dem Markt verfügbar sind. Spezifische NSAIDs, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beinhalten Diclofenac, Indomethacin, die verschiedenen Antientzündungsacetylsalicylate (z.B. Aspirin), Sulindac, Alclofenac, Amfenac, Piroxicam, Naproxen, Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Alminoprofen, Ketoralac, GOBAB (3-amino-4-hydroxybuttersäure), Amixetrin, Diflunisal, Mefenaminsäure, Phenylbutazon, Tiaprofensäure und Tolmetin. Insbesondere werden Diclofenac, Indomethacin und die Acetylsalicylate bevorzugt.
Die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung erwogenen Vitamin B₆-Derivate sind jene, die chemische Modifikationen von Vitamin B₆ sind, die manchmal im Körper als Metaboliten desselben gebildet werden und denselben Ringnucleus haben, nämlich Pyridoxal-5-Phosphat, Pyridoxal, Pyridoxamin, 4-Pyridoxinsäure.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Vitamin B₆-Supplement ist vorzugsweise Pyridoxin in irgendeiner seiner pharmazeutisch akzeptablen Formen, wie etwa Pyridoxinhydrochlorid-Additionssalz. Die Menge an Vitamin B₆-Verbindung oder Supplement, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, rangiert vorzugsweise von 10 mg bis 500 mg, am Bevorzugtesten von 50 bis 100 mg pro 70 kg Körpergewicht des Patienten an Vitamin B₆-Pyridoxinhydrochlorid oder einer verwandten Verbindung, die als Vitamin B₆- (oder Derivat) Supplement zur Verabreichung auf täglicher oder zweimal täglicher Basis an einen menschlichen erwachsenen Patienten wirkt.
Die Menge an dem Patienten verabreichten NSAID im Verfahren der Erfindung ändert sich normalerweise nicht gegenüber der verschriebenen Dosis, die verwendet wird, um den Entzündungszustand in Abwesenheit des Vitamin B₆ (oder Derivat)-Supplements zu behandeln. Somit nimmt ein, eine tägliche Dosis von sagen wir 500 mg Naproxen nehmender Patient, um eine unterliegende Entzündungsbedingung zu behandeln oder zu mildern, weiterhin dieselben verschriebenen 500 mg desselben, supplementiert durch Vitamin B₆ oder ein Derivat, im Verfahren der Erfindung. Geeignete verschriebene Dosen variieren weit gemäß der Wahl des NSAIDs, dem zugrundeliegenden Zustand, den es mildern soll, und Faktoren bezüglich dem individuellen Patienten. Allgemein können geeignete Dosisbereiche durch Konsultieren von Standardreferenz-Pharmawerken gefunden werden und sind damit Fachleuten zugänglich. Als Beispiel wird Indomethacin üblicherweise für rheumatische Arthritis bei einer oralen Dosierungsrate von 75 bis 200 mg pro Tag verschrieben, in drei getrennten Dosen pro Tag. Diclofenac wird üblicherweise für rheumatische Arthritis und Osteoarthritis bei einer täglichen oralen Dosisrate von 75 bis 150 mg in drei getrennten Dosen pro Tag verschrieben. Acetylsalicylate werden allgemein in höheren Dosen, wie etwa 650 mg vier- bis sechsmal pro Tag nach Bedarf verabreicht, um die Symptome zu mildern. Dieselben NSAID-Dosisraten, wie verschrieben, werden im Prozess und in Formulierungen der Erfindung fortgeführt.
Eine spezifische, bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Dosisform-Zusammensetzung zur Verabreichung an Patienten, die einer NSAID-Therapie bedürfen, umfassend in Kombination eine effektive Menge eines NSAID und eine Menge von Vitamin B₆ (oder Derivate)-Supplement, das wirksam ist, die hypertensiven Effekte des NSAIDs zu mildern. Solch eine Formulierung nimmt geeigneterweise die Form einer oral verabreichbaren Tablette oder Kapsel an, mit geeigneten inerten, tablettenbildenden Ingredienzien. Die Menge an NSAID in solch einer Tablette oder Kapsel kann im Bereich von 25 bis 1000 mg liegen, abhängig von der Wahl des NSAID, dem zu behandelnden Zustand, der Häufigkeit der Verabreichung, etc. Die Menge an Vitamin B₆ (oder Derivat)-Supplement in solch einer Tablette oder Kapsel kann im Bereich von 10 bis 500 mg liegen. Solch eine kombinierte Medikamentenformulierung stellt bei Verabreichung eine effektive Therapie bereit.
Während es am bequemsten und bevorzugt ist, Zusammensetzungen zu präparieren und zu verwenden, die eine Kombination des NSAIDs und des Vitamin B₆ oder des Derivats umfassen, z.B. in einer Tabletten- oder Kapselform zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern, Verdünnungsmitteln, Arzneiträgern und dergleichen für orale Verabreichung, liegen andere Verfahren der Verabreichung im Umfang der vorliegenden Erfindung. Beispielsweise können die aktiven Ingredienzien, nämlich das NSAID und Vitamin B₆ oder sein Derivat getrennt oder nacheinander dem Patienten verabreicht werden und die kombinierte oder sequentielle Verabreichung kann über die orale Route oder alternativ parenteral, intramuskulär, rektal, transkutan oder nasal erfolgen. Formulierungen der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für solche Verabreichungsformen sind Standard und liegen im Können des Durchschnittsfachmannes eines Pharmaziekompositeurs.
Vitamin B₆ ist ein bekanntes, aber nicht üblicherweise verschriebenes antihypertensives Agens, obwohl es nicht zuvor als in Anwesenheit von NSAIDs wirksam bekannt war. Ein substantieller Vorteil seiner Verwendung liegt darin, dass bekannt ist, dass es nicht toxisch ist und dass ihm Nebeneffekte bei der vorgeschlagenen humanen Dosis von bis zu 600 mg/Person/Tag fehlen, während es zuvor beispielsweise bei Langzeitbehandlung chronischer Anämie so eingesetzt worden ist.
SPEZIFISCHE BEISPIELE
Die folgenden spezifischen Beispiele beschreiben und illustrieren die vorliegende Erfindung und ihre Verwendung weiter. Sie beschreiben die Erfindung in Bezug auf ihre Verwendung bei Labortieren gemäß genehmigten Praktiken. Laborratten, von denen einige einen moderaten Hypertensionszustand haben und einige normal sind, normotensive Ratten wurden verwendet, wobei Messungen ihres systolischen Blutdrucks in akuten und Langzeitexperimenten unter Einsatz von Zusammensetzungen gemäß der Erfindung genommen wurden. Die hypertensiven Ratten waren für 8 bis 10 Wochen vor den Experimenten auf eine Vitamin B₆-defiziente Diät gesetzt. Sie hatten ein Körpergewicht von 200 bis 225 g. Die normotensiven Kontrollratten wogen etwa 300 g.
BEISPIEL 1 (Kontrolle)
Es wurde die Zeit- und Dosisreaktion von hypertensiven Ratten gegenüber einer Behandlung mit Diclofenac untersucht.
Es wurden Vitamin B₆-Defizenz-induzierte hypertensive Ratten (vorbereitet gemäß den Prozeduren von Paulose et al., oben zitiert) in akuten Experimenten verwendet. Ihnen wurden verschiedene Dosen Diclofenac injiziert und es wurden die Änderungen im systolischen Blutdruck (SBP) durch Schwanzmanschetten-Plethysmographie überwacht. Bei Vitamin B₆-defizienten hypertensiven Ratten (SBP, 150 mm Hg) erhöhte die intraperitoneale Injektion von Diclofenac-Natrium (Dosis 1 mg/kg Körpergewicht) den SBP um 9 mm Hg eine Stunde nach Injektion. Eine höhere Dosis (3 mg/kg) erhöhte den SBP um 28 mm Hg, der ebenfalls eine Stunde nach Injektion auftrat. Eine größere Dosis (10 mg/kg) verursachte ein Anwachsen des SBP in ähnlicher Größenordnung, jedoch hielt der Effekt für 2 Stunden an.
BEISPIEL 2 (Kontrolle)
Es wurden die Effekte der Behandlung mit Indomethacin auf die SBP von hypertensiven Ratten untersucht.
Es wurde der Effekt unterschiedlicher Dosen (1 oder 3 mg/kg Körpergewicht) von Indomethacin auf den SBP von hypertensiven Ratten durch Überwachen des SBP mit Schwanzmanschetten-Plethysmographie nach intraperitonealer Injektion des Medikaments oder Trägers in die Ratten untersucht. Indomethacin (3 mg/kg) erhöhte den Blutdruck von hypertensiven Ratten um 6 mm Hg innerhalb von dreißig Minuten. Die Spitzenreaktion (35 mm Hg) wurde bei einer Stunde erreicht. Obwohl der Effekt bei zwei Stunden abnahm, war er immer noch erhöht (15 mm Hg) und trägerinjizierte Pegel wurden nur nach drei Stunden erreicht. Eine kleinere Dosis (1 mg/kg) hatte keinen Effekt auf den SBP der hypertensiven Ratte.
In den folgenden Beispielen 3, 4 und 5 wurden die Effekte der oralen Verabreichung verschiedener NSAIDs bis zu sieben Tagen auf den SBO von Ratten mit normaler Diät untersucht. Ältere (chronologisches Alter) normale Ratten (400 bis 600 g Körpergewicht) auf einer kommerziellen Rattendiät (Futter) wurden verwendet. Diese Ratten hatten einen SBP von 145 bis 150 mm Hg.
BEISPIEL 3
Der Effekt einer oralen Verabreichung eines Vitamin B₆-Supplements (2,5 oder 5-fache des täglichen Bedarfs) auf den SBP von älteren Ratten wurde untersucht. Die Ratten wurden in vier Gruppen unterteilt. Gruppe 1 erhielt weiterhin dieselbe, kommerzielle Rattenfutterration. Gruppe 2 wurde dieselbe Diclofenac (100 mg pro kg Diät) enthaltende Diät gefüttert. Gruppe 3 wurde die kommerzielle Rattenfutterdiät gefüttert, die ein Vitamin B₆-Supplement (das 2,5 oder 5-fache des täglichen Bedarfs an Vitamin B₆, d.h. 25 mg/kg und 50 mg/kg bzw.) gefüttert. Gruppe 4 wurde Diclofenac wie in Gruppe 2 gefüttert, hatte aber auch Vitamin B₆-Supplement in denselben Mengen. Die Tiere verbrauchen etwa 15 g Futter pro Tag. Die SBP wurden an den Tagen 0 (6 Stunden nach Beginn der Fütterung), 1 und 7 untersucht, für jede Messung zum selben Zeitpunkt (später Nachmittag). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1(a) für eine 2,5-fache Vitamin B₆-Supplementierung und in Tabelle 1(b) für eine 5-fache Vitamin B₆-Supplementierung gezeigt. In den Tabellen ist jeder Wert das Mittel ± S. E. M. von 5 Ratten. Körpergewicht wird durch K. G. angezeigt, der systolische Blutdruck durch SPB und die Herzrate durch HR. Tabelle 1(a)

* P < 0,05 in Bezug auf normales Futter oder normales Futter plus Diclofenac (100 mg/kg Diät)

* P < 0,05 in Bezug auf normales Futter oder normales Futter plus Diclofenac (100 mg/kg Diät).

Diese Ergebnisse zeigen an, dass selbst am Tag 1 Vitamin B₆-Supplementierung alleine ein signifikantes Absinken des SBP ergibt (die Gruppe 3 Ergebnisse im Vergleich zu den Gruppe 1 Ergebnissen). Diclofenac allein hat einen geringen Effekt (Gruppe 2 Ergebnisse) aber die Kombination von Vitamin B₆-Supplement und Diclofenac (Gruppe 4) war am markantesten. Das Vitamin B₆-Supplement senkte den SBP von älteren Ratten. Der Effekt war recht signifikant, selbst wenn die Ratten Diclofenac erhielten. Die höhere Dosis an Vitamin B₆ führte zu einem größeren Effekt. Der Effekt der Vitamin B₆-Supplementierung war bereits nach einem Tag nach Behandlung zu sehen und war noch eine Woche nach Initiierung der Supplementierungsstrategie sichtbar.
BEISPIEL 4
Die in Beispiel 3 berichteten Experimente wurden im Wesentlichen unter Verwendung eines anderes Satzes von essentiell den gleichen Tieren wiederholt, wobei aber Indomethacin in denselben Mengen Diclofen ersetzte. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 angegeben, entsprechend den vorherigen Tabellen. TABELLE 2

* P < 0,05 in Bezug auf normales Futter oder normales Futter plus Indomethacin (100 mg/kg Diät).

Diese Ergebnisse sind mit den in Tabelle 1(a) berichteten vergleichbar.
Die Vitamin B₆-Supplementierung senkte den SBP von Ratten. Dies war bei Ratten recht signifikant, die Indomethacin zusätzlich erhielten.
BEISPIEL 5
Bei diesen Experimenten wurden die Effekte der Vitamin B₆-Supplementierung (2,5-fache des Tagesbedarfs) auf den SBP der älteren Ratten bei kommerzieller Rattenration, die aber Acetylsalicylat erhielten (20 oder 100 mg pro kg Diät) in der Diät untersucht. Die Experimente wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt. Andere Sätze von im Wesentlichen denselben Tieren wurden verwendet. Die Tabelle 3(a) berichtet die Ergebnisse bei Tieren von vier Gruppen.
Gruppe 1 wurde normales Futter gefüttert.
Gruppe 2 wurde normales Futter plus Acetylsalicylat (20 mg/kg Diät) gefüttert.
Gruppe 3 wurde Futter mit 2,5 × Vitamin B₆ gefüttert.
Gruppe 4 wurde Futter mit 2,5 × Vitamin B₆ plus Acetylsalicylat (20 mg/kg Diät) gefüttert.
Jeder Wert ist das Mittel plus ± S. E. M. von 5 Ratten. Tabelle 3(a)

* P < 0,05 in Bezug auf normales Futter oder normales Futter plus Acetylsalicylat.

Tabelle 3(b) berichtet ähnlich die Ergebnisse von Experimenten, bei denen die Gruppe 2 und Gruppe 4 Tiere 100 mg/kg Acetylsalicylat anstelle von 20 mg/kg erhielten – ansonsten waren die Experimente die gleichen. Tabelle 3(b)

Wie in den vorherigen Experimenten senkte die Vitamin B₆-Supplementierung den SBP dieser Ratten. Die Effekte waren bei den Ratten am signifikantesten, die das Antientzündungsmedikament erhielten.
BEISPIEL 6
Der Effekt einer Diclofenac-Verabreichung mit und ohne Co-Verabreichung von Vitamin B₆ wurde in jungen hypertensiven Ratten, wie in Beispiel 3 beschrieben, studiert, aber unter Verwendung einer Tagesdosis von Diclofenac von 10 mg/kg und Fortsetzen der Behandlung über 60 Tage. Wie zuvor wurden vier Gruppen von Ratten verwendet, wobei jede Gruppe sechs Tiere umfasste. Die Gruppe 1 erhielt eine normale kommerzielle Futterration täglich. Gruppe 2 erhielt dieselbe Futterration täglich, supplementiert mit dem Diclofenac. Gruppe 3 erhielt dieselbe Futterration täglich, supplementiert mit 25 mg/kg Vitamin B₆. Gruppe 4 erhielt dieselbe Futterration täglich, supplementiert mit sowohl Diclofenac als auch Vitamin B₆ mit den vorgenannten Mengen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4
N = 6, P < 0,05 verglichen mit Gruppe 1 und Gruppe 2, P < 0,05 verglichen mit Gruppen 1, 3 und 4.
Die in Verbindung mit diesen Beispielen berichteten Ergebnisse führen zu dem Schluss, dass eine moderate Vitamin B₆-Defizienz bei Säugetieren eine mittlere Hypertension verursachte. Die Verabreichung (i.p.) von nicht-steroid entzündungshemmenden Medikamenten verstärkte die Hypertension bei akuten Experimenten. Verabreichung von Vitamin B₆ oder Derivaten desselben schwächt das hypertensive Potential der NSAIDs ab. In Langzeitexperimenten führt die orale Verabreichung eines Vitamin B₆ (oder Derivat)-Supplements an ältere Säuger zu einem signifikanten Absinken im SBP dieser Säuger, die immer noch NSAIDs erhalten. Die Co-Verabreichung von Vitamin B₆ (oder Derivaten) und NSAIDs führt zu einem signifikanten Absinken des SBP von älteren Säugern.

Claims

Verwendung von Vitamin B6 oder eines Derivats desselben, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Pyridoxal-5-Phosphat, Pyridoxal, Pyridoxamin, 4-Pyridoxinsäure und einer pharmazeutisch akzeptablen Form von Pyridoxin besteht, zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck bei einem Patienten mit NSAID-induziertem Bluthochdruck.
Verwendung von Vitamin B6 oder eines Derivats desselben, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Pyridoxal-5-Phosphat, Pyridoxal, Pyridoxamin, 4-Pyridoxinsäure und einer pharmazeutisch akzeptablen Form von Pyridoxin besteht, im Bereich von 10 bis 500 mg, zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck bei einem Patienten, der altersbezogenen Bluthochdruck aufweist, bei dem Ältersein.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die pharmazeutisch akzeptable Form von Pyridoxin Pyridoxinhydrochlorid-Additionssalz ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei die NSAID ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Indomethacin, einem entzündungshemmenden Acetylsalicylat, Naproxen, Diclofenac, Sulindac, Alclofenac, Amfenac, Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Alminoprofen, Ketorolac, GOBAB, Amixetrin, Diflunisal und Mefenaminsäure besteht.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die NSAID ausgewählt ist aus der aus Diclofenac, Indomethacin und entzündungshemmenden Acetylsalicylat bestehenden Gruppe.
Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die NSAID Diclofenac ist.
Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die NSAID Indomethacin ist.
Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die NSAID ein entzündungshemmendes Acetylsalicylat ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei der Patient unter Behandlung durch eine NSAID ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Indomethacin, Sulindac und Piroxicam besteht.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei das Medikament weiterhin eine NSAID beinhaltet.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei das Medikament eine Menge an Vitamin B6 oder eines Derivats desselben im Bereich von 10 bis 500 mg enthält.
Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei das Medikament weiterhin eine NSAID im Bereich von 25 bis 100 mg beinhaltet.
Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei die NSAID ausgewählt ist aus der aus Indomethacin, einem entzündungshemmenden Acetylsalicylat, Naproxen, Diclofenac, Sulindac, Alclofenac, Amfenac, Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Alminoprofen, Ketorolac, GOBAB, Amixetrin, Diflunisal und Mefenaminsäure bestehenden Gruppe.
Verwendung von Vitamin B6 oder einem Derivat desselben, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Pyridoxal-5-Phosphat, Pyridoxal, Pyridoxamin, 4-Pyridoxinsäure und einer pharmazeutisch akzeptablen Form von Pyridoxin besteht, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Bluthochdruck bei einem Patienten unter Behandlung mit einer oder mehreren NSAIDs.
Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die pharmazeutisch akzeptable Form von Pyridoxin Pyridoxinhydrochlorid-Additionssalz ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 15, wobei die NSAID aus der aus Indomethacin, einem entzündungshemmenden Acetylsalicylat, Naproxen, Diclofenac, Sulindac, Alclofenac, Amfenac, Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Alminoprofen, Ketorolac, GOBAB, Amixetrin, Diflunisal und Mefenaminsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die NSAID aus der aus Diclofenac, Indomethacin und einem entzündungshemmenden Acetylsalicylat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei die NSAID Diclofenac ist.
Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei die NSAID ein Indomethacin ist.
Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei die NSAID ein entzündungshemmendes Acetylsalicylat ist.
Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei der Patient in Behandlung durch zumindest zwei NSAIDs steht, die aus der aus Indomethacin, Sulindac und Piroxicam bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei das Medikament weiterhin eine NSAID beinhaltet.
Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei das Medikament eine Menge an Vitamin B6 oder eines Derivates desselben im Bereich von 10 bis 500 mg enthält.
Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei das Medikament weiterhin eine NSAID im Bereich von 25 bis 100 mg beinhaltet.