AT389998B - Verfahren zur herstellung einer analgetischen und antiinflammatorischen pharmazeutischen zubereitung - Google Patents

Description

Nf. 309998

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend einst analgetischen und antiinflainmatorischcn nichtstcroidcn Wirkstoff und ein die Wirkung des Wirkstoffes verstärkendes Adjuvans, unter zusätzlichem Einsatz eines oral analgetisch wirksamen, nakotischen Analgetikums.

Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten ebenfalls als nichtstcroide, antiinflampatorische Arzneimittel (NSA1D) bekannt sind, werden häufig oral bei der Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. Innerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen Profilen als Analgetika, antiinflammatorische Mittel und antipyretische Mittel. Acetylsalicylsäure, Acctaminophen und Phenacetin sind seit langem unter 1cn am häufigsten verwendeten Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde jedoch eine große Anzahl von alternativen, nicht-narkotischen Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimitteln eine Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt. Die Toleranz oder Süchtigkeit ist bei diesen Arzneimitteln bei der kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen oder bei der Behandlung akuter oder chronischer, inflammatorischer Zustände (insbesondere rheumatischer Arthrits und Osteoarthritis) im allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arzneimittel im allgemeinen ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzbercichen ihrer wirksamen Dosisbsreiche. Außerdem bringt die Verabreichung von zusätzlichem Arzneimittel über die jeweilige obere Grenze oder den Grenzwert des Arzneimittels keine wesentliche Erhöhung in der alnalgetischen oder antiinflamms torischen Wirkung. Von den neueren Verbindungen in der nicht-narkotischen analgetischen/nichtsteroiden, antiinflammatorischen Gruppe sind Verbindungen wie Diflunisal. Zomepirac Natrium, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Piroxicam, Flurbiprofen, Mefcnaminsäure und Sulindac, vgl. auch Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), für mehr Information über spezifische, nichtsteroide, antiinflammatorische Mittel; vgl. weiterhin Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxicams · With Special Reference to Piroxicam, The American Journal of Medicine. 16. Februar 1982,2-8; Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981; und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T. Z. Cziky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49,538-550.

Narkotische Analgetika werden häufig verwendet, wenn die Schmerzkontrollc mit nicht-narkotischen Analgetika unwirksam ist. Obgleich die Arzneimittel in dieser Gruppe stark in ihren chemischen Strukturen und pharmakologischen Eigenschaften variieren, besitzen fast alle den Nachteil der Tolerierbarkeit und die mögliche Sucht bei der kontinuierlichen Verwendung. Innerhalb der narkotischen, analgetischen Gruppe können die Arzneimittel als narkotische Agonisten oder als narkotische Antagonisten eingeteilt werden. Narkotische Agonisten umfassen die Morphingruppe, die Meperidingruppe und die Methadongruppe. Obgleich einige narkotische Antagonisten reine Antagonisten sind (die keine Analgetika sind), sind andere narkotische Antagonisten Agonist-Antagonisten (d. h. Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften). Die Agonist-Antagonisten werden im allgemeinen als morphinähnliche oder nalorphinähnliche Verbindungen eingeteilt. Viele der narkotischen Analgetika sind oral nicht wirksam und werden parenteral verabreicht. Die oral aktiven, narkotischen Analgetika sind solche Verbindungen, wie Codein, Oxycodin, Levorphanol, Meperidin, Propoxyphen-hydrochlorid.Propoxyphen-napsylat, Methadon, Propiram. Buprenorphin, Pentazocin, Nalbuphin und Butorphanol. Für genauere Erläuterungen über diese Verbindungen vgl. Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co.. Inc., Rahway, New Jersey (1976); vgl. weiterhin allgemein die zuvor angegebene Literaiursielle von Foley et al. und Cuttino's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T. Z. Czäky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 50,551-566.

Koffein oder 3,7-Dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purin-2,6-dion besitzt die Strukturformel

Diese Substanz wurde allein intravenös bei der Behandlung von Kopfschmerzen verwendet und wurde weiterhin zusammen mit ausgewähltcn Arzneimitteln eingesetzt. Mittel, die ein oder mehrere der Analgetika

Nr. 3S9998

Acetylsalicylsäure, Aceemiitophen und Phenacetin zusammen mit unterschicilicben Mengen an Koffein enthalten, wurden in der Vcqympcnheit vertrieben. In verschiedenen Füllen enthalten solche nicht-narkotischen Anal^iilnim/ICoffein-KombinationsproduIcte weiterhin eines der narkotischen Analgetika Codsin. Ptopoxyphen oderOxyccdon.

Die nichtsteroidal. analgetischen Komponenten dieser Gemische besitzen die folgenden Strukturformeln:

NH-COCH3

NH-CGCH 1

OK OC2Hs

Acetylsalicylsäure

Acetaminophen

Phenacetin

Die drei narkotischen Analgetika, die gelegentlich zu den Acctylsalicylsäure/Phenacetin/Acetaminophen/ Koffein-Kombinationen zugegeben wurden, besitzen die folgenden Strukturformeln:

CH, Oi- / \

Codein

Propoxyphen

Soweit bekannt, wurde noch nie vorgeschlagen, daß Koffein zu einem nichtnarkotischen Analgetikum zugegeben werden kann, um zu dessen analgetischer Wirkung beizutrngen.

Der JP-Abstract Kokai Nr. 56 154 416 (Kakeu) beschreibt die Verstärkung der antipyretischen analgetischen Wirksamkeit von Ibuprofen, indem man dieses mit einem antipyretischen Analgetikum auf Basis eines Anilinderivates, insbesondere Bucetin und in vorteilhafter Weise einem Koffein- und Thiaminhydrochlorid verarbeitet. Irgendeine verstärkende Wirkung von Koffein, geschweige denn von Koffein allein wird nicht erwähnt. Die Gesamtoflenbarung dieser Literaturstelle zeigt, daß eine Vcrstämng von der Wirkung von Ibuprofen unabdingbar mit der Anwesenheit von 1. dem antipyretischen, analgetischen Anilinderivat (das strukturell von Koffein sehr verschieden ist) in Kombination mit sich ändernden Mengen von 2. einem Koffein und 3. einem Thiaminhydrochlorid verbunden ist.

Viele Wissenschaftler haben versucht, die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure/Phcnacctin/Acciaminophcn und Koffein-Kombinadonsprodukten nachzuweisen. £ine ausgedehnte Übersicht über die Literatur beim Koffein und von Analgetika wurde publiziert ("Ovcr-Thc-Countcr Drugs: Establishaient of a Mor.ograph for OTC Internal Analgesie, Antipyrctic and Anurheumatic Products". Federal Register. 1977, «2 (131): 25482-354851.

Weilers sind verschiedene, relevante, zusätzliche Artikel erschienen. Die meisten Ticruntersuchungen mit KofTcin-Analgeuka wurden an der Raue durchgefühn. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959,

P00R ηιΐΔΐιτν

Nr. 389993 1, 447 - 453) benutzte den Versuchsschmerz und fand, daß Koffein allein analgetische Wirkung bei Ratten aufweist und wenn es zusammen mit Acetylsalicylsäure kombiniert wird, wobei die Wirkung additiv und nicht potenziert zu sein schien. Vinegar et al. (Procccdings of the Society for Experimental Biologa and Medicine, 1976,151.556*560) fanden zehn Jahre später, daß Koffein in der Ratte die akute, anlünflammatorischc und analgetische Aktivität von Acetylsalicylsäure potenziert Siegers (Phamt2Co!ogy, 1973, IQ, 19-27) untersuchte die Wirkung von oralen Gaben an Koffein (10,50 und 100 mg/kg) bei der Verabreichung an Ratten zusammen mit Acctaminophen und fand, daß Koffein seine Absorption inhibiert und die Senimkonzentration erniedrigt Er vermutete, daß eine verzögerte Magcnlecrung als Ergebnis der rclaxierendcn Wirkung von Koffein auf die glatten Magenmuskeln wahrscheinlich die Ursache für eine erniedrigte Absorption der oral verabreichten Arzneimittel in Anwesenheit von Koffein war. Trotz dieses Ergebnisses wurde die analgetische Wirkung von Acctaminophen durch Koffein nicht verschlechtert In Übereinstimmung mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbeitern fand Siegers, daß Koffein selbst analgetische Aktivität aufweist. Nur bei den niedrigsten untersuchten Dosismengen von Koffein, einer Dosis, bei der eine analgetische Wirkung nicht auftrat, fand man eine Reduktion in einer analgetischen Wirkung des Acetaminophens. In einer kürzlich erschienenen Publikation weisen Seegers et al. (Arch. Int. Pharmacodyn., 1981.251.237-254) die antiinflammatorische, analgetische Wirkung von Koffein bei Ratten nach. Er fand weiterhin, daß die Kombination von Koffein, Acetylsalicylsäure- und Acctaminophen wie auch die Kombination von Koffein, Acetylsalicylsäure und Phenacetin bei sehr geringen Dosismengen antiinflammatorische, analgetische Wirkung ergab, die mindestens so groß waren, wie man sie auf der Basis der Addition erwarten würde, während bei hohen Dosismengen die Ergebnisse eine Potenzierung nahelegten. Unter Nennung der Arbeit von Gierlz und Jurna (Naturwissenschaften, 1957, 4£, 445) und Fuchs und Giertz (Arzncimittelforsch., 1960, IQ, 526-530), die beobachteten, daß Koffein die analgetische Wirkung in Assays bei Mäusen induziert, bei denen keine Entzündung auftrat, stellte Seegers sicher, daß "es sicher zu sein scheint anzunchmcn, daß die analgetische Aktivität von Koffein mindestens auf zwei Komponenten besteht, wovon eine unabhängig von und die andere abhängig von seiner antiinflammatorischen Aktivität ist".

Die erste relevante Untersuchung beim Menschen wurde von Wallenstein (Proceedings of the aspirin Symposium, abgehaltcn am Royal College of Surgcons, London, 1975) berichtet. Zwei Tabletten einer Kombination, wovon jede Tablette 210 mg Acetylsalicylsäure, 150 mg Acetaminophen und 30 mg Koffein enthielt, ergaben eindeutig und Signifikat eine stärkere analgetische Wirkung als die Kombination ohne Koffein. Die eine Tablcuendosis der Kombination hatte eine höhere mittlere Bewertung als jede Komponente allein, war jedoch nicht besser als die Kombination ohne Koffein. Wallcnstein spekulierte, daß "die Dosis ein wichtiger Faktor sein muß, und daß Koffein einfach wesentlich unterhalb einer 60 mg Dosis unwiricsam ist”. Booy (Ncdcriands Tijdschrift Voor Tandhcelkindc, 1972,22.69-75) untersuchte die Schmcrzcrleichtening an jedem von zwei Tagen nach einer Zahnextraktion. Patienten, die über "großen Schmerz” am ersten Tag berichteten, zeigten eine stärkere Schmcizlindcrung bei 100 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein, verglichen mit 1000 mg Acctaminophen allein. Am zweiten Tag wurde dieser Unterschied nicht fcslgcstcllt, obgleich an beiden Tagen alle Behandlungen besser waren als die mit einem Placebo. Lim et al (Clin. Pharmacol. Ther., 1967, &, 521-542) berichteten Uber eine Untersuchung, bei der ein Vcrsuchsschmcrz in den Subjekten mit Bradykinin induziert wurde, und sie beobachteten, daß eine Kombination von 520 mg Acetylsalicylsäure und 260 mg Acctaminophen, die oral verabreicht wurde, gegenüber dem Placebo nicht unterschieden werden konnte, wohingegen die gleiche Kombination in geringeren Mengen, 325 mg Acetylsalicylsäure und 162,5 mg Acctaminophen plus 32,5 mg Koffein, sich wesentlich von dem Placebo bei 15, 60, 75, 105 und 120 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels unterschied. Bei einem Doppcl-Blind-Kreuzversuch von 216 Patienten durch Wojcicki et al. [Archivum Immunologiae et Therapeae Expcrimentalis, 1977.25 (2), 175-179] wurde die Aktivität von 1000 mg Acctaminophen plus 100 mg Koffein gegenüber der gleichen Menge an Acctaminophen allein verglichen. Eine Gruppe von Patienten bei diesem Versuch litt an starkem und häufig auftretendem idiopathischem Kopfweh, und eine zweite Gruppe hatte mäßigen, nach-operalivcn, orthopädischen Schmerz. Die Autoren zogen den Schluß, daß die Erleichterung des Schmerzes bei der Koffein-Kombination wesentlich besser ist. verglichen mit Acetaminophen allein oder mit Acetylsalicylsäure allein. Jain et al. (Clin. Pharmacol. Ther., 1978,21, 69-75) untersuchten zuerst 70 Postpartumpaticntcn mit mäßigen bis starken Uterinkrämpfen und/oder episiotomischcn Schmerzen und dann eine zweite Gruppe von 70 Patienten, die nur starken Schmerz zeigten. Beim Vergleich von 800 mg Acetylsalicylsäure plus 64 mg Koffein gegenüber 650 mg Acetylsalicylsäure allein schlossen diese Autoren, daß bei Patienten bei starkem, episiotomischem Schmerz die Kombination ein wirksameres Analgetikum ist.

Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopfschmerzen besitzt eine iangc Geschichte. Der beratende Ausschuß von FDA hat in seiner Zusammenfassung über Koffein [Federal Register, 1977,42, (131): 35482-35485] argumentiert, daß die bekannte biochemische Wirkung von Koffein auf die kleinen Blutgefäße eine plausible Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kopfschmerzen, die mit den cerebralen Blutgefäßen assoziiert werden, ist. Kürzlich hat Scchzcr [Curr. Thcrapy Research, 1979,2Q (*·)] gefunden, daß die intravenöse Verabreichung von Koffein-Natnumbenzoat schnell eine Erleichterung bei der Vielzahl von Patienten, die an Kopfschmerzen leiden, ergibt, bedingt durch durale Punktur oder spinale Anästhesie. Der Autor, der sich auf die Literatur, die den Mechanismus der Wirkung von Koffein auf den cerebralen Blutstrom und auf -4-

Nr. 389998 den cerebralen, voskuloren Tonus beschreibt, bezieht, argumentiert von der entgegengesetzten Seite des Ausschusses, daß die analgetische Erleichterung, die man erhält, beinhaltet, daß eine inüacraniale, vaskulare Komponente der Hauptfaktor solcher Kopfschmerzen sei. Änderung in der Stimmung insgesamt in dem "Wohlbefinden" nach Verabreichung von Koffein werden in der Literatur oft beschrieben. Beginnend mit dem frühen Teil dieses Jahrhunderts, berichtet Hollingsworth (Aich. Psychol., 1912,22, 1) günstige motorische und mentale Wirkung bei der Verabreichung von 65 bis 130 mg Koffein und ein Auftreten von Tremor, schlechter motorischer Leistung und Insomnia bei der Verabreichung von 390 mg Kofifein. Viele Untersuchungen im Verlauf der letzten 70 Jahre haben diese Ergebnisse bestätigt. Zusammenfassungen über Xanthine [Ritchie, J. M. Central nervous System stimulants. 2, The xanthines, L. S. Goodman und A. Gilman (Herausg.), The pharmacological basis of therapeutics, 4. Auflage, New York, Macmillan Co., 1970; P. E. Stephenson, Physiologie an psychotropic effects of caffeine on man, J. Amer. Diet. Assoc., 1977,11 (3), 240-247] lassen erkennen, daß Dosismengen von 50 bis 200 mg Koffein eine erhöhte Alertheil, eine verminderte Müdigkeit und verringerte Verträumtheit bewirken. Dosismengen im Bereich von 200 bis 500 mg können Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervorrufen.

Nach genauer Untersuchung der relevanten Literatur, von der die wichtigsten Beiträge von oben erwähnt wurden, schloß der beratende Ausschuß von FDA 1977, daß Koffein, wenn es als analgetisches Adjuvans verwendet wird, sicher ist, daß jedoch die Werte nicht ausreichten, um zu zeigen, daß Koffein irgendetwas zu der Wirkung des Analgetikums beiträgt [Federal Register, 1977,42, (131): 35482-35485], Der Ausschuß führt aus: "Ünglücklicherweise demonstrieren die übermittelten Informationen und Werte nicht schlüssig, daß Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antipyretisches und/oder antirheumatisches Additiv ist Der Ausschuß stellt fest, daß es nur einen geringen Beweis dafür gibt, daß dieser Bestandteil in einem klinischen Versuch etwas zu den pharmakologischen Wirkungen dieser Alt beiträgt"

Dies ist die offizielle Stellungnahme auf die oben gestellte Frage bis zum heutigen Tag. Als Folge davon sind viele der Analgetica/Koffein-Kombinalionsprodukte, die früher vertrieben wurden, nicht mehr auf dem Markt zu haben.

Zusätzlich zu den wenigen, bekannten Fällen von ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombinationen, die zusätzlich ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum enthalten (diese Drei-Komponenten-Kombinationen wurden oben bereits erläutert), gibt es ebenfalls Beispiele von Zwei-Komponenten-Kombinationen aus ausgcwählien, nicht-narkotischen Analgetika mit ausgewähltcn, narkotischen Analgetika. Bekannte Kombinationen dieses Typs umfassen Propoxyphenhydrochiorid mit Acetylsalicylsäure, Propoxyphennapsyiat mit Acetylsalicylsäure, Acetylsalicylsäure mit Codein, Pentazocinhydrochlorid und Oxycodon mit Acetylsalicylsäure, Oxycodonhydrochlorid und Tcrcphthalat mit Acetylsalicylsäure und Nalbuphin mit Acetamionphcn; die zuletzt erwähnte Kombination wird in der US-PS 4 237 140 beschrieben. Das allgemeine Prinzip der Verwendung einer Kombination von Arzneimitteln unter Bildung von additiven, analgetischen Wirkungen ist dem Fachmann geläufig; z. B. Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981. Dort wird eine solche Kombination vorgeschlagen und insbesondere wird hcrausgestcllt, daß 650 mg Acetylsalicylsäure oder Acctaminophen, die regelmäßig zu der narkotischen Standarddosismenge zugegeben werden, oft die analgetische Wirkung verstärken, ohne daß höhere Dosismengen des Narkotikums erforderlich sind. Solche additiven Wirkungen wurden sehr früh von Houde et al.. Clin. Pharm. Thcr. 1 (2), 163-174 (1960) für intramuskulär verabreichtes Morphinsulfat beschrieben, das zusammen mit oral verabreichter Acetylsalicylsäure verabreicht wurde. Soweit bekannt, werden jedoch in der Literatur keine Zwci-Komponcntcn-Miltel aus einem narkotischen Analgetikum und Koffein vorgeschlagen. Aus der Literatur lassen sich auch keine Hinweise entnehmen, wie das analgetische Ansprechen bei der gleichzeitigen Verabreichung von Koffein und einem narkotischen Analgetikum verbessert werden kann.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein ausgcwähltes nichi-narkotischcs analgetisches amiinnammatorischcs nichtsteroidcs Arzneimittel, und zwar Ibuprofen, das sich in seiner chemischen Struktur wesentlich von Acetylsalicysäurc, Phenacetin und Acctaminophen unterscheidet und das ein signifikant unterschiedliches biologisches Profil aufweist mit Vorteil zu neuen, pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit oral wirkenden, narkotischen Analgetika (d. h. narkotische Agonisten und narkotische Agonist· Antagonisten, die als Analgetika oral wirksam sind sowie mit Koffein verarbeitet werden kann und Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden kann. Diese Zubereitungen ergeben nicht nur ein stärkeres, analgetisches oder aniiinflammatorisches Ansprechen, sondern bewirken weiterhin, daß dieses Ansprechen schneller auftriu als bei der Verabreichung eines Analgetikums oder antiinflammatorischcn Mittels allein.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs genannten Gauung anzugeben, das zu einer pharmazeutischen Zubereitung führt, die nicht nur ein wirksames analgetisches oder aniiinflammatorisches Ansprechen auslüst, sondern bei der das Ansprechen schneller auftrill als bei der Verabreichung von NSAID alleine.

Das Verfahren zu Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend einen analgetischen und antiinflammatorischcn nichtsteroiden Wirkstoff und ein die Wirkung des Wirkstoffes verstärkendes Adjuvans, - 5 -

Nr. 389998 unter zusätzlichem Einsatz eines oral analgetisch wirksamen, narkotischen Analgetikums besteht gemäß der Erfindung darin, daß man als analgetischen und antiinflammatorischcn, nichtctcroidcn Wirkstoff 50 bis 24C0 mg Ibuprofen oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz desselben nebst einem narkotischen Analgetikum pro 60 bis 1000 mg Koffein als Adjuvans sowie gegebenenfalls einen Trägerstoff einsetzt, wobei das den Wirkstoff verstärkende Adjuvans den Beginn der analgetischen, anüinflanmatorischen Wirkung des aktiven Arzneimittels beschleunigt und die analgetische und antiinflammatorische Wirkung verstärkt.

Bevorzugte AusfQhrungsfoimcn der Erfindung sind Gegenstand der Untcransprflehe.

Das nicht-narkotische analgetische nichtsteroide antiinflammatorischcs Arzncimttcl, das in den erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen verwendet wird, ist ein Propinsäurederivat und zwar Ibuprofen mit der Formel: (ch3)2chch2

CHCOOH

Diese Verbindung besitzt in der Tat sowohl analgetische als auch antiinflammatorische Aktivität und kann in geeigneten Dosismengen für jeden Zweck im erfmdungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.

Iboprofen enthält eine Carbonsäure-Funktion. Diese Verbindung wird jedoch manchmal in Form eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, z. B. als Natriumsalz, verabreicht.

Besonders vorteilhaft ist bei den gemäß der Erfindung erhältlichen Zubereitungen, daß sie den Beginn des analgetischen und antiinflammatorischen Ansprechens in dem Organismus eines Säugetieres, welches einer solchen Behandlung bedarf, beschleunigen und das analgetische und antiinflammatorische Ansprechen verstärken. Diese Zubereitungen enthalten eine Dosiscinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch wirksamen Menge eines Arzneimittclwirkstoffes und ein Adjuvans für die Potenzierung des Arzneimittelwirkstoffes, wobei der Arzneimittelwirkstoff aus Ibuprofen oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze besteht und wobei das Adjuvans aus einer Menge an Koffein besteht, die ausreicht, den Beginn der analgetischen und antiinflammatorischen Wirkung zu beschleunigen und zu verstärken.

Die narkotischen Analgetika, die bei der vorliegenden Erfindung zusätzlich eingesetzt werden, sind oral wirksame, narkotische Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten (d. h. Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften). Geeignete, narkotische Agonisten, die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Mitglieder der Morphingruppe, der Meperidingruppe und der Methadongruppe, insbesondere Codein, Oxycodon, Hydromorphon, Levorphanol, Meperidin, Propoxyphen und Methadon. Geeignete Agonist-Antagonisten, die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten des Morphin-Typs, insbesondere Propiram und Buprenorphin: und oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten des Nalorphin-Typs, insbesondere Pentazocin, Nalbuphin und Butorphanol. Ein anderer, geeigneter Agonist-Antagonist ist Meptazinol. In vielen Fällen werden die narkotischen Analgetika, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzc, z. B. als Codcinsulfat, Codcinphospat, Oxycodonhydrochlorid, Oxycodonterephthalat, Hydromorphonhydrochlorid, Levorphanoltartrat, Meperidinhydrochlorid, Propoxyphenhydrochlorid, Propoxyphennapsylat, Methadonhydrochlorid, Propiramfumarat, Buprenorphinhydrochlorid, Nalbuphinhydrochlorid und Mcptazinalhydrochlorid, verabreicht Die Strukturformeln für repräsentative, freie Basen werden im folgenden aufgeführt:

Code in -6-

Nr. 389998

Oxycodon

Meperidin

CH 3

Methadon

Meptazinal

-7-

Nr. 389998

Propoxyphen

Propiram

Pentazocin

Der Ausdruck "Koffein", wie er im vorliegenden Zusammenhang verwendet wird, umfaßt Koffein als wasserfreies Pulver, Salze oder Derivate von Koffein oder ein Gemisch davon, das nichttoxisch, pharmazeutisch annehmbar und das analgetische oder antiinflnmmaiorische Ansprechen beschleunigend oder verstärkend ist, wenn es, wie beschrieben, verwendet wird; vgl. hiezu The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co.. Inc., Rahway. New Jersey (1976), Seiten 207-208, für eine Beschreibung von Koffeinsalzen, Derivaten und Gemischen, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen nützlich sind. Unabhängig hiervon ist Koffein als wasserfreie Base in Pulverform bevorzugt, und wenn im folgenden bestimmte Koffeinmengen aufgeführt werden, werden solche Mengen in mg der wasserfreien Masse angegeben.

Wenn ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum mit Koffein und dem ausgewählten NSAID (Ibuprofen) zur erfindungsgemäßen Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung vermischt bzw. kombiniert wird, eihält man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse: (1) die analgetische Wirkung des ausgewählten, narkotischen Analgetikums tritt schneller auf: (2) neringere Mengen an atKgewshhcm. narkotischem Analgetikum sind für die g leiche analgetische V/ukung erforderlich; und (3) bei allen Dosismengen erhält man ein größeres analgetisches Ansprechen.

Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, und insbesondere bei Patienten, die starke Schmerzen haben, ist die -8-

Nr. 389993

Zeit von der Verabreichung des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von großer Bedeutung. Die Entdeckung der Erfinder der vorliegenden Anmeldung, daß Koffein die Anfangszeit von Analgetika wesentlich verkürzt (d. h. den Beginn wesentlich beschleunigt), wenn es zusammen mit einem ausgewfihlten, narkotischen Analgetikum verwendet wird, ist daher von wesentlicher Bedeutung. Weiterhin ist sie vollständig unerwartet.

Die Fähigkeit von Koffein, die analgetische Wirkung zu verstärken, d. h. die Menge an ausgewühltem, narkotischem Analgetikum, die erforderlich ist, um ein gegebenes analgetisches Ansprachen auszulösen, ist ebenfalls ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dies unerwartete und wichtige Ergebnis erlaubt die Verwendung ausgewühlter, narkotischer Analgetika in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit in analgetischen Mitteln für Menschen verwendet werden. Die Verwendung von niedrigeren Dosismengen ermöglicht ihrerseits wieder, das Auftreten und/oder die Stürkc unerwünschter . Nebenwirkungen zu verringern einschließlich einer Verringerung des Suchtpotentiris. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein größeres bzw. verstärktes analgetisches Ansprechen erreicht werden.

Genauer gesagt nimmt man an, daß der Beginn der analgetischen Wirkung durchschnittlich 1/4 bis 1/3 schneller erreicht wird, wenn eine ausgewühlte, erfindungsgemäße Zubereitung aus einem narkotischen Analgetikum und Koffein verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn ein narkotisches Analgetikum allein verwendet wird. Weiterhin kann man 1/5 bis 1/3 weniger des ausgewählten, narkotischen Analgetikums in der Koffeinkombination verwenden, um die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, wie man sie bei der Verwendung des narkotischen Analgetikums allein erreicht, mit anderen Worten, erniedrigt die Zugabe von Koffein die Menge an ausgcwühltem, narkotischem Analgetikum auf 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, mit der man die gleiche Wirkung erreicht. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem individuellen Ansprechen des Patienten, der ausgewähhen Dosismenge des aktiven Bestandteiles, etc. variieren.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Teilkombinationen zwecks Weiterverarbeitung mit Ibuprofen aus ausgewähltcm, narkotischem Analgctikum/Koffein sind ebenfalls von Vorteil, da die Verwendung von Koffein den sedativen Wirkungen des ausgewählten, narkotischen Analgetikums entgegenwirkt, sodaß der Patient wacher ist, bessere motorische Fähigkeiten zeigt und ein verbessertes Wohlbefinden besitzt, verglichen mit dem Fall, bei dem das narkotische Analgetikum allein verabreicht wird.

Die genaue Menge an ausgewähltcm, narkotischem Analgetikum, die in den erfmdungsgemäß erhältlichen narkotischen Analgetikum/Koffein-Teilkombinationen eingesetzt wird, wird variieren, abhängig von beispielsweise dem spezifischen, ausgcwähltcn Arzneimittel, der Größe und Art des Säugetieres und dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird. Allgemein gesagt, können die ausgewählten, narkotischen Analgetika in beliebiger Menge verabreicht werden, von der bekannt ist, daß sie eine oral wirksame, analgetische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen Mengen.

Beim Menschen sind typische, wirksame, analgetische Mengen der eingesetzten Narkotika ftirdic Verwendung in einer Dosiscinhcit der erfindungsgemäß hergcstelltcn pharmazeutischen Zubereitung, die alle 4 bis 6 Stunden, je nach Bedarf, verabreicht werden, 1 bis 5 mg Hydromorphon-hydrochlorid, 15 bis 60 mg Codcinsulfat oder -phosphat, 2,5 bis 5 mg Oxycodon-hydrochlorid oder eine Mischung aus Oxycodonhydrochlorid und Oxycodonterephthalat (z. B. 4,50 mg Oxycodon-hydrochlorid + 0,38 mg Oxycodon-tcrcphthalat oder 2,25 mg Oxycodon-hydrochlörid + 0,19 mg Oxycodonterephthalat), 1 bis 3 mg Levorphanoltartrat, etwa 50 mg Mcpcridin-hydrochlorid, 65 mg Propoxyphcnhydrochlorid, 100 mg Propoxyphen-napsylat, 5 bis 10 mg Mclhadon-hydrochlorid, 25 bis 60 mg Propiramfumarai, 8 bis 10 mg Buprenorphin-hydrochlorid, 25 bis 50 mg Pcntazocin-hydrochlorid, 10 bis 30 mg Nalbuphin-hydrochlorid, 4 bis 8 mg Butorphanoltartrat oder 100 bis 500 mg Mcptazinolhydrochlorid.

Die Menge an Koffein in dem erfindungsgemäß erhältlichen analgetischen Arzneimittel wird eine Menge sein, die ausrcichl, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verstärken. Beim Menschen wird eine Dosiseinheit der analgetischen Zubereitung typischerwcisc 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge an Koffein reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch zur Verstärkung der analgetischen Wirkung aus. Die tägliche, analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend dem ausgcwähltcn, narkotischen Analgetikum variieren und kann natürlich so niedrig wie die Menge sein, die in einer einzelnen Dosis enthalten ist, wie oben ausgeführt wurde. Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von mäßigem bis starkem Schmerz wird bevorzugt 30 mg Hydromorphon-hydrochlorid oder 360 mg Codcinsulfat oder -phosphat oder 60 mg Oxycodon-hydrochlorid oder Hydrochlorid/Tcrcphthalat-Gemisch oder 18 mg Levorphanoltartrat oder 600 mg Mcpcridin-hydrochlorid oder 390 mg Propoxyphcn-hydrochlorid oder 600 mg Propoxyphen-napsylat oder 60 mg Mclhadon-hydrochlorid oder 300 mg Propiramfumarai oder 60 mg Buprenorphin-hydrochlorid oder 300 mg Pcntazocin-hydrochlorid oder 180 mg Nalbuphin-hydrochlorid oder 48 mg Buiorphanoliartrat oder 3000 mg Meptazinol-hydrochlorid und 1000 mg Koffein nicht überschreiten, obgleich größere Mengen verwendet werden können, wenn sic von dem Patienten toleriert werden.

Wcr.n uaS CuiSgCwahiW» N5AID Cul uuS^CV» uitilc-S, Γιοι kuu&ctiüö AlUli&CUKimi, wie t JVUl UCUllieii, 1111 diuue def

Herstellung einer erfmdungsgemäß erhältlichen pharmazeutischen Zubereitung mit Koffein kombiniert werden, erhält man eine verstärkte analgetische Wirkung bei einer gegebenen Dosismenge, und die analgetische Wirkung der Kombination ist größer als bei dem ausgcwähltcn NS AID oder dem ausgcwähltcn, narkotischen Analgetikum -9-

Nr. 389998 allein. Konsequenterweise ist es möglich, die Menge an einem der Analgetika zu verringern und die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, verglichen mit einer höheren Dosis an Analgetikum allein. Im allgemeinen ist es bevorzugter, die Dosis an ausgcwähltem, narkotischem Analgetikum zu erniedrigen, da seine Nebenwirkungen als unerwünschter angesehen werden als jene des ausgewählten MS AID. Eine Erniedrigung der Dosis des ausgewühlten, narkotischen Analgetikums führt zu geringerem Auftreten und weniger starken, begleitenden Nebenwirkungen und zu einer Verringerung der Suchtgefahr. Allgemein gesagt, kann man erwarten, daß durch die Zugabe des ausgewählten NSAID die Menge an ausgewühltem, narkotischem Analgetikum erniedrigt wird und nur 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge betrügt, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem besonders ausgewähltcn Arzneimittel, dem individuellen Ansprechen des Patienten und der ausgewähltcn Dosismenge am aktiven Bestandteil variieren. Weiterhin ist es möglich, die übliche Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum zu verwenden und das verbesserte analgetische Ansprechen als Vorteil mitzunehmen.

Wenn ein ausgcwähltes narkotisches Analgetikum und Ibuprofen weiter mit Koffein gemäß der vorliegenden Erfindung kombiniert werden, besitzt die Kombination den Vorteil eines beschleunigten Beginns der Wirkung und der Verstärkung der analgetischen Wirkung. Da die Anwesenheit des Koffeins den sedativen Eigenschaften des Narkotikums entgegenwirken, ist die erfindungsgemäß erhältliche Zubereitung von besonderem Interesse als orales Analgetikum während des Tages, das gegen starke Schmerzen wirkt und bei Patienten, die alert und aktiv bleiben müssen, verwendet werden kann.

Man nimmt an, daß Koffein die analgetische Wirkung nicht nur des ausgcwählten, narkotischen Analgetikums, sondern auch die von Ibuprofen in der Drci-Komponcnten-Kombination verstärkt und daß Koffein den Beginn der analgetischen Wirkung für beide dieser Arzneimittel verstärkt. Dies bewirkt wahrscheinlich ein stärkeres analgetisches Ansprechen als dasjenige, das man erhält, nicht nur durch das ausgewählte, narkotische Analgetikum allein oder durch Ibuprofen allein, sondern ebenfalls durch Ibuprofen/Koffein bzw. die ausgewähltcn narkotischen Analgctikum/Koffcin und die ausgewählten narkotischen Analgetikum/Ibuprofen-Kombinationcn. Trotzdem wird nicht allgemein empfohlen, daß die Mengen an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum und Ibuprofen in der Zubereitung mit Koffein weiter reduziert werden, verglichen mit denen, die in der Kombination von ausgcwähltcm, narkotischem Analgctikum/Ibuprofcn verwendet werden, sondern bei der Drci-Komponcntcn-Kombination benutzt man den Vorteil einer weiter verstärkten und schnelleren analgetischen Wirkung, den man durch die Anwesenheit des Koffeins erhält. Die Menge an Ibuprofen in einer Dosiseinheil der erfindungsgemäß herstellbaren Drci-Komponcnten-Zubcrcilung wird eine Menge sein, die ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken. Beim Menschen wird die Dosiscinhcit der Drci-Komponcntcn-Zubcrcitung lypischcrwcisc eine Menge an Ibuprofen enthalten, die gut toleriert wird, wenn sie allein zur Behandlung milder bis mäßiger Schmerzen verwendet wird, und die ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken, wenn sie zusammen mit dem ausgewähltcn, narkotischen Analgetikum kombiniert wird. Die Menge an Koffein in der Zubereitung aus drei Komponenten wird eine Menge sein, die ausreicht, weiterhin die analgetische Wirkung zu verstärken oder ihren Beginn zu beschleunigen. Beim Menschen wird dieses Maß lypischcrwcisc 60 bis 200 mg (bevorzugt 65 bis 150 mg) betragen, eine Menge, die im allgemeinen ausrcicht, sowohl den Beginn zu beschleunigen als auch die analgetische Wirkung zu verstärken. Die tägliche, analgetische Dosis beim Menschen für jedes Analgetikum in der Drci-Komponcntcn-Zubcrcitung wird im allgemeinen nicht die tägliche analgetische Dosis, wie zuvor im Zusammenhang mit den Zwci-Komponcntcn-Zubcrcilungcn erläutert, überschreiten, während die tägliche Dosis von Koffein im allgemeinen 1000 mg nicht überschreiten wird. Selbstverständlich können größere Mengen verwendet werden, wenn sic vom Patienten toleriert werden.

Wenn ein längerwirkendes, narkotisches Analgetikum verwendet wird oder wenn das ausgcwählic, nnrkousthc Analgetikum in einer Form mit verzögerter Abgabe formuliert ist, dann sollte zusätzliches Koffein in verzögerter Abgabeform miicingcarbcitci werden. Alternativ können alle drei Komponenten für die verzögerte Abgabe formuliert werden, wobei in eine individuelle Dosis größere Mengen von jeder Komponente cingcarbeitct werden sollten.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen sind bevorzugt für die orale Verwendung bestimmt. Sie können jedoch auch so formuliert werden, daß sie für andere Verabrcichungsvcrfahrcn, die für die Verabreichung von Analgetika bekannt sind, verwendet werden können, wie beispielsweise als Supposiloricn. Die bevorzugten Dosismengen, die oben für Menschen aufgeführt wurden, gelten für Erwachsene. Mittel für Kinder sollten proportional weniger an aktiven Bestandteilen enthalten.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen werden Säugetieren gemäß irgendeinem Vcrabrcichungswcg. der für Ibuprofen und die ausgcwählic, narkotische, analgetische Komponente geeignet ist, z. B. oral oder rektal, verabreicht. Bevorzugt wird die Kombination mit irgendeinem geeigneten, nichuoxischcn, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägcimatcrial zubereitet.

Derartige Trägcrmaterialicn sind dem Fachmann für pharmazeutische Zubereitungen geläufig. Man vergleiche "Rcmington's Pharmaccutical Sciences" (14. Auflage), 1970. Bei einer typischen Präparation für die orale Verabreichung, z. B. bei Tabletten oder Kapseln, werden zur Herstellung einer Drci-Kcmponcntcn-Zubcrcitung das ausgcwählic, narkotische Analgetikum in einer wirksamen, analgetischen Menge zusammen mit Ibuprofen in einer Menge, die ausreicht, das analgetische Ansprechen zu verstärken, und Koffein in einer Menge, die ausrcicht, das analgetische Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, jeweils als Wirkstoff -10-

Nr. 339998 mit einem oral nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie I-actose, Starke (pharmazeutische Qualität), Dicalciumphosphat, Calciumralfat, Kaolin, Maisnit und gepul vertem Zucker, vermischt. Zusätzlich können gegebenenfalls Bindemittel, Schmiermittel, Desinte^rationsmittd und Farbstoffe mitverarbeitet werden. Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker, wie Saccharose, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummen, wie Acccia, Natriumalgitnt, Extrakt von irischem Moos, Corboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Ethylcellulosc und Wachse. Beispiele für Schmiermittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden können, sind Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethylenglykol. Beispiele für Desintcgrationsmiuel sind Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzprodukte, Alginsäure, Guargummi, Citri· bzw. Citruspulpe, Carboxymethylccllulose und NatriumlaurysuifaL Gegebenenfalls kann ein bekannter, pharmazeutisch annehmbarer Farbstoff in die Dosiscinkcitsfcrm cingearbsitct werden, z. B. irgendeiner der Standard FD & C-Farbstoffe. Süßstoffe und Geschmacksmiltel sowie Konservierungsmittel können ebenfalls miteingcarbeitet werden, insbesondere wenn eine flüssige Dosisform zubereitet wird, z. B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Weiterhin kann die Dosisform, wenn sie als Kapsel vorliegt, zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zu sonstigen Modizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Solche Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens 0,1% an aktiven Bestandteilen enthalten. Im allgemeinen werden die aktiven Bestandteile insgesamt zwischen 2 und 60 Gew.% der Einheit ausmachen.

Tabelle

Ausgewähltes, narkotisches Analuetikum Ausgewähltes NSAID flbuorofenl Koffein Nalbuphin- hydrochlorid 15 mg 200 oder 400 mg 130 mg Propiramfumarat 35 mg 200 oder 400 mg 130 mg 50 mg 200 oder 400 mg 130 mg 35 mg 200 oder 400 mg 65 mg 50 mg 200 oder 400 mg 65 mg Pentazocin-hydro- chlorid 25 mg 200 oder 400 mg 130 mg Butorphanoltartrat 8 mg 400 mg 130 mg

Gegebenenfalls können die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen für die parenterale Verwendung na.h an sich bekannten Verfahren formuliert werden.

Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäß erhältlichen, oralen Zubereitungen auf solche Wctvc /u formulieren, daß die Möglichkeit, daß das narkoüschc Analgetikum daraus extrahiert wird und dann parenteral einem Mißbrauch unterliegt, wesentlich verringert wird. Dies kann man erreichen, indem man die Arzneimittel mit unlöslichen Verdünnungsmitteln, wie Mclhylcellulosc, unter Bildung einer Dosisform, die in Wasser unlöslich ist, kombiniert.

Die analgetischen und antiinfiammatorischcn Wirkungen der erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen bzw. Teilzubereitungen zwecks Weiterverarbeitung mit der dritten Komponente können quantitativ hei Tieren bei den im folgenden beschriebenen Tests bestimmt werden.

Antiphenvlchinon-Krümmuncs- bzw. Verkrampfungs-Test fWrithine Test)

Dieser Test ist ein Standardverfahren für den Nachweis und den Vergleich der analgetischen Aktivität und sicht im allgemeinen sehr gut im Zusammenhang mit der Wirksamkeit beim Menschen.

Man verabreicht den Mäusen zuerst die zu untersuchenden Medikamente. Die Medikamente werden tn zwei Dosismengen bei einem ausgewählten NSAID mit und ohne Koffein oder des ausgcwähltcn, narkotischen Analgetikums mit und ohne Koffein oder bei einem ausgewählten, narkotischen Analgetikum + ausgcwähiics -11 -

Nr. 389398

NSAID mit und ohne Koffein verabreicht. Die Mäuse weiden denn mit Phonyl-p-benzcchinon, welches intraperitoneal verabreicht wild, aktiviert und dann wird das charakteristische Dehnungs-Krilrnrnungs-Syndiom bcobachtcL

Ein Fehlen des Kriimmens stellt ein positives Ansprechen dar. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf 5 der Grundlage der Unterdrückung des Kriimmens relativ zu den VergleichsticTcn, die am gleichen Tag untersucht wurden, bestimmt werden. Man erhält weiterhin Zeit-Ansprcch-Daien. Dieser Versuch ist eine Medikation der Verfahren von Sigmund et al. und Blumberg et al. (E. Sigmund, R. Cadmus und G. Lu, Ploc. Soc. Exp. Biol. and Med. 25.729-731,1957; H. Blumberg et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. IIS, 763-766,1965). 10 Test der entzündeten Rattenofoten - Durch Druck induzierte Stimulierung

Das Verfahren von Randall-Selitto, modifiziert entsprechend Winter et al., wird verwendet, um den Ausbrech-Ansprcch-Schwcllcnwcrt (escape response thrcshold) zu bestimmen, der bei der Anwendung erhöhten Drucks auf die mit Hefe entzündete, linke Hinterpfote resultiert.

Es erfolgt eine Behandlung mit dem Arzneimittel. Die Medikamente werden bei zwei Dosisgehalten von 15 ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein untersucht. Eine sich konstant erhöhende Kraft wird auf die Pfote angewandt und die "Fluchtreaktion" wird beobachtet und aufgezeichnet; (L. Q. Randall und J. J. Selitto, Arch. Int. pharmacodyn., II. 409-419,1957; C. A. Winter und F. Lars, J. Pharmacol. Exp. Therap., 148. 373-379, 1965). 20 Schwanz-Zuck-Test bei der Maus

Das Testen des Schwanzzuckens bei der Maus wird nach D'Amour und Smith unter Verwendung einer kontrollierten Hochintensitätswärme, die auf den Schwanz angewendet wird, geprüft. Normale und mit Arzneimittel behandelte Mäuse werden untersucht und die Reaktionszeit gemessen. Die verwendeten Arzneimittel sind zwei Dosismengen von ausgewähltcm, narkotischem Analgetikum mit und ohne Koffein (E. D' Amour und 25 L. Smith, J. Pharmacol., U. 74-79,1941).

Schwanz-Zwick- bzw, -Klemmverfahren nach Haffncr

Eine Modifizierung des Verfahrens von Haffncr wird verwendet, um die Wirkung der Arzneimittel bei einem aggressiven Angriff-Ansprcchcn fcstzustellcn, welches durch ein stimulierendes Quetschen unter Druck des 30 Schwanzes der Ratte erzeugt wird. Eine Klammer wird am Ende des Schwanzes jeder Ratte vor der Behandlung mit dem Arzneimittel und emeut in angegebenen Intervallen nach der Behandlung angebracht. Die Zeit, die erforderlich ist, um ein klares Angriffs- und Beiß-Verhaltcn, welches gegen das Simulans gerichtet ist, auszulösen, wird gemessen. Die untersuchten Medikamtentc sind zwei Dosismengen von ausgewähltcm, narkotischem Analgetikum mit und ohne Koffein (F. Haffncr, Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel, 35 Deutsche Med. Wschr., 55.731 -732,1929).

Heizplattentcst bei der Maus (thermisches Stimulans)

Eine Modifizierung des Verfahrens von Woolfe und MacDonald wird verwendet und umfaßt die Anwendung eines kontrollierten Wärmestimulans auf die Pfoten der Maus. Das Arzneimittel wird der Bchandlungsgruppc 40 verabreicht. Die Latenz zwischen der Zeit des Kontaktes des Tieres mit der Heizplatte und der Beobachtung des Standard-Schmcrzansprcchcns, des Hüpfens und/oder schnellen Klopfens von einer oder beiden Hinterpfoten wird gemessen. Die untersuchten Medikationen sind zwei Dosen eines ausgewähllcn, narkotischen Analgetikums mit und ohne Koffein (G. Woolfe und A. D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Thcr., 2Q, 300-307,1944).

Afliuyans-Arthnüstgst Der Adjuvans-Arthritis-Test bei der Ratte wird häufig als Model! für menschliche rheumatoide Annriiis verwendet. Er ist grundsätzlich eine immunologische Reaktion und umfaßt das zellulare Immun-Ansprcchcn gegenüber einem injizierten Baktcricnadjuvans. Das Ansprechen ist systemisch, entwickelt sich jedoch hauptsächlich in den Gliedern als Polyarthritis. Der Grad der Arthriüs in den Hinterbeinen wird entweder visuell oder durch Messung des Fußvolumens am 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans bestimmt. Eine einfache, subkutane Injektion von 1 mg Mycobacterium butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, wird in die rechten Hinterpfoten der Ratten injiziert. Das Quellen der injizierten Hinterbeine, gemessen am 16. Tag, stellt das Sckundär-Ansprechen dar. Die Arzneimittel werden p. o. täglich, beginnen einen Tag vor der Injektion des Adjuvans, verabreicht. Es werden zwei Medikationen mit zwei Dosisgehalten an ausgewähltcm NSAID mit und ohne Koffein verwendet. Die Ergebnisse werden als % Unterdrückung, bezogen auf den Vergleich, angegeben. [D. T. Walz, M. J. Di Martino und A. Mishcr, Ann. Rhcum. Dis., IQ, 303-306 (1971)]. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfmdungsgemäß erhältlichen Zubereitungen beim Menschen wird Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen, die etn orales Analgetikum benötigen, ein ausgcwähltes, narkotisches Analgetikum oder NSAID mit und ohne Koffein oder ein ausgcwähltes, narkotisches Analgetikum + ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht, während Patienten, die an einer inflammatorischen oder degeneraüven Gelcnkkrankheil, z. B. rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht oder akuter, muskulärer 45 50 55 -12- • 60

Claims (10)

1. Nr. 389998 S&elcukrankheit, leiden und ein orales, cntiinflcmmatorisches Mittel benötigen, ein ausgcwähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht v/ird. Zur Bestimmung der analgetischen Wirkaamlrcit werden Interviews mit der beobachtenden Krankenschwester des Patienten hinsichtlich der Art bzvv. Starke seines Schmerzes oder der Steifheit und des Schwellens bei aufeinanderfolgenden Zeiten durchgcfülm. Die Patienten werden subjektiv 5 befragt, um fcstzustellcn, zu welchem Zeitpunkt die Medikamente Erleichterung veischafffcn. Geeignete statistische Verfahren können verwendet werden, um zu zeigen, daß die Zubereitung mit Koffein durchschnittlich einen kürzeren Beginn aufweist und wirksamer ist (E. Laskas, M. Gormcly, A. Sunshine, J. W. Belleville, T. Kantor, W. H, Formst, C. Siegel und M. Meisner, A Bioassay Computer Program for Analgesie Clinical Trials, Clin. Pharmacol. Thcr. fi, 658,1967; D. R.). 10 PATENTANSPRÜCHE 15 1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend einen analgetischen und 20 antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff und ein die Wirkung des Wirkstoffes verstärkendes Adjuvans, unter zusätzlichem Einsatz eines oral analgetisch wirksamen, narkotischen Analgetikums, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff 50 bis 2400 mg Ibuprofen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz desselben nebst einem narkotischen Analgetikum pro 60 bis 1000 mg Koffein als Adjuvans sowie gegebenenfalls einen Trägerstoff einsetzt, wobei 25 das den Wirkstoff verstärkende Adjuvans den Beginn der analgetischen, antiinflammatorischen Wirkung des aktiven Arzneimittels beschleunigt und die analgetische und antiinflammaiorische Wirkung verstärkt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 65 bis 150 mg Koffein einsetzt. 30
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff 50 bis 400 mg Ibuprofen pro 65 bis 150 mg Koffein als Adjuvans einsctzL
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man der pharmazeutischen Zubereitung weiters einen nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger zumischt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Zubereitung für die orale Verabreichung herstellL 40
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Zubereitung in Form von Tabletten oder Kapseln herstcllt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Zubereitung mit verzögerter Abgabe 45 herstcllt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als narkotisches Analgetikum Propiramfumarat einsctzL
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man als narkotisches Analgetikum Pcntazocin- Hydrochlorid, Nalbuphin-Hydrochlorid, Butorphanoltaruat oder Mcptazinol-Hydrochlorid einsctzL
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als narkotisches Analgetikum Propoxyphcn-Hydrochlorid, Propoxyphcnnapsylat, Codcinsulfat oder Codeinphosphat einsctzL 55 -13-