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DE69921815T2 - Indanderivate - Google Patents

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K. Ohrai
K. Tanikawa
M. Sato
K. Yanagihara
Y. Funabashi-shi SHIGETA
T. Yamashita
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Nissan Chemical Corp
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Indanderivat mit den Herzschlag verlangsamender Aktivität (bradykardische Aktivität) und wird zur Behandlung von kardialer Insuffizienz bei Säugern, einschliesslich Menschen, verwendet.
  • HINTERGRUND DER TECHNOLOGIE:
  • JP-OS Sho 63-264445 offenbart, dass ein Indanderivat eine starke Affinität gegenüber einem Opiatakzeptor, insbesondere einem κ-Akzeptor, und die Eigenschaft zur neutralen Beruhigung (Sedierung) besitzt. JP-OS Hei 2-141 offenbart eine bestimmte Art von Indanderivaten, die eine Aktivität zum Lösen der glatten Muskulatur besitzt. Beide Veröffentlichungen beziehen sich jedoch nicht auf die Möglichkeit der Behandlung von kardialer Insuffizienz auf Basis der den Herzschlag verlangsamenden Aktivität. WO 98/04542 offenbart Chromanderivate mit den Herzschlag verlangsamender Aktivität.
  • Die kardiale Insuffizienz, die ein Zustand der unzureichenden Funktion des Herzens ist, ist eine Krankheit, die auf der Unterdrückung der Kontraktion des Herzmuskels basiert. Zur Behandlung wurden klinisch Medikamente zur Verstärkung der Kontraktion des kardialen Muskels verwendet. Diese Medikamente haben jedoch den Nachteil, dass die Herzmuskelenergie auf Basis des Anstiegs der Herzfrequenz übermässig verbraucht wird, und daher hatten sie zu lösende Nachteile in bezug auf die Wirkungen, um die Wiederherstellung des Lebens (life recuperation) nach Verabreichung dieser Medikamente über eine lange Zeitspanne zu verbessern. Deshalb wurde die Entwicklung von Medikamenten gewünscht, die die Belastung beim Verbrauch der Herzmuskelenergie durch Reduktion der Herzfrequenz (d.h. durch den Herzschlag verlangsamende Aktivität) reduzieren.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:
  • Als Ergebnis intensiver Untersuchungen von Indanderivaten durch die hiesigen Erfinder wurde gefunden, dass die Verbindungen der folgenden Formel (I) eine starke den Herzschlag verlangsamende Aktivität besitzen und dass sie als Medikament zur Behandlung von kardialen Insuffizienzstörungen nützlich sind, wodurch die vorliegende Erfindung vervollständigt wurde.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Indanderivate der Formel (I):
    Figure 00020001
    [worin R1 bedeutet: Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-6-Alkylgruppe (diese Alkylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C1-6- Alkoxygruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe), C1-6-Alkoxygruppe {diese Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe}, C3-6-Cycloalkylgruppe {diese Cycloalkylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe, Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe}, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Formylgruppe, Carboxylgruppe, Hydroxylgruppe, Formamidgruppe, Cyanamidgruppe, Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe, Di-C1-6-alkylamino-Gruppe (diese Alkylaminogruppe und Di-C1-6-alkylamino-Gruppe sind unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe), C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, Aminocarbonylgruppe, C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, C1-6-Alkylcarbonylgruppe, C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe, C1-6-Alkylharnstoffgruppe, C1-6-Alkylthioharnstoffgruppe, Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)amino-Gruppe, Arylcarbonylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, Arylsulfonylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-Gruppe, Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, Arylcarbonylgruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, Aryloxycarbonylgruppe, Aryl-C1-6- alkyloxycarbonyl-Gruppe, Arylcarbonyloxygruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy-Gruppe, Arylharnstoffgruppe, Aryl-C1-6-alkylharnstoff-Gruppe, Arylthioharnstoffgruppe oder Aryl-C1-6-alkylthioharnstoff-Gruppe {diese Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)amino-Gruppe, Arylcarbonylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, Arylsulfonylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-Gruppe, Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, Arylcarbonylgruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, Aryloxycarbonylgruppe, Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe, Arylcarbonyloxygruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy-Gruppe, Arylharnstoffgruppe, Aryl-C1-6-alkylharnstoff-Gruppe, Arylthioharnstoffgruppe und Aryl-C1-6-alkylthioharnstoff-Gruppe sind alle unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe, Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe};
    R2 und R3 bedeuten jeweils unabhängig eine C1-6-Alkylgruppe (diese Alkylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, C1-6-Alkoxygruppe oder Hydroxylgruppe) oder R2 und R3, zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden eine C3-6-Cycloalkylgruppe;
    R4 bedeutet eine Hydroxylgruppe oder C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe oder bildet eine Bindung zusammen mit R5 oder stellt zusammen mit R5 ein Sauerstoffatom dar;
    R5 bedeutet ein Wasserstoffatom oder bildet zusammen mit R4 eine Bindung oder stellt zusammen mit R4 ein Sauerstoffatom dar;
    R6 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe, C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe oder NR7R8 {dieses R7 und R8 bedeutet jeweils unabhängig Wasserstoffatom, C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe (diese Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe und Cycloalkylgruppe sind alle unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe, Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, Formylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe oder Di-C1-6-alkylamino-Gruppe)) oder Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), oder
    R7 und R8 bedeuten zusammengenommen 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen (das Butylen und Pentylen sind jeweils unsubstituiert oder substituiert mit C1-4-Alkylgruppe, Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe oder C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe) oder (CH2)lX1(CH2)p (l und p bedeuten jeweils 1, 2 oder 3, während ihre Summe 3, 4 oder 5 wird; X1 bedeutet ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder NR14 (R14 bedeutet Wasserstoffatom, C1-4-Alkylgruppe oder Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), oder
    R7 und R8, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden eine Pyrrolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Imidazolylgruppe, 1,2,3-Triazolylgruppe, 1,2,4-Triazolylgruppe oder 1,2,3,4-Tetrazolylgruppe, welche unsubstituiert oder substituiert ist mit R15 (R15 hat dieselbe Bedeutung wie R14, ist jedoch unabhängig davon ausgewählt)};
    n bedeutet 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;
    X bedeutet C=O, CH2, SO2 oder NR16 (R16 hat dieselbe Bedeutung wie R14, ist jedoch unabhängig davon ausgewählt);
    Y bedeutet NR17 (R17 hat dieselbe Bedeutung wie R14, ist jedoch unabhängig davon ausgewählt), wenn X C=O, CH2 oder SO2 ist, und bedeutet C=O, wenn X NR16 ist;
    Z liegt nicht vor, wenn Y NR17 bedeutet oder bedeutet NR18 (R18 hat dieselbe Bedeutung wie R14, ist jedoch unabhängig davon ausgewählt), wenn Y C=O ist;
    W bedeutet:
    Figure 00060001
    Figure 00070001
    {worin R9 Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-6-Alkylgruppe (diese Alkylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom oder C1-6-Alkoxygruppe), C1-6-Alkoxygruppe (diese Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom), Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Formylgruppe, Formamidgruppe, Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe, Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, Aminocarbonylgruppe, C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, C1-6-Alkylcarbonylgruppe, C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, Aminosulfonylgruppe, C1-6-Alkylsulfonylgruppe, Carboxylgruppe oder Arylcarbonylgruppe bedeutet;
    m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und R9 gleich oder verschieden sein kann, wenn m 2 oder 3 ist; und
    R12 Wasserstoffatom oder C1-4-Alkylgruppe bedeutet}],
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine stark reduzierende Aktivität der Herzfrequenz, sind nützlich zur Verbesserung der kardialen Funktionen und sind daher als Medikamente zur Behandlung von kardialer Insuffizienz verwendbar.
  • Die Substituenten der Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend in grösserem Detail erläutert.
  • In dieser Beschreibung bedeutet "n" "normal", "i" "iso", "s" "sekundär", "t" "tertiär", "c" "cyclo", "o" "ortho" "m" "meta" und "p" "para".
  • Das Halogenatom schliesst z.B. ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom ein, Von diesen Halogenatomen sind das Fluoratom, Chloratom und Bromatom bevorzugt.
  • Die C1-6-Alkylgruppe schliesst z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 1-Methyl-n-pentyl, 1,1,2-Trimethyl-n-propyl, 1,2,2-Trimethyl-n-propyl, 3,3-Dimethyl-n-butyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Cyanomethyl und Hydroxymethyl ein. Von diesen C1-6-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und n-Butyl bevorzugt.
  • Die C1-6-Alkoxygruppe schliesst z.B. Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, 1-Pentyloxy, 2-Pentyloxy, 3-Pentyloxy, i-Pentyloxy, Neopentyloxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Hexyloxy, 2-Hexyloxy, 3-Hexyloxy, 1-Methyl-n-pentyloxy, 1,1,2-Trimethyl-n-propoxy, 1,2,2- Trimethyl-n-propoxy und 3,3-Dimethyl-n-butoxy ein. Von diesen C1-6-Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und i-Propoxy bevorzugt.
  • Die Arylgruppe schliesst z.B. Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthryl und Phenanthryl ein. Von diesen Arylgruppen sind Phenyl, Biphenyl und Naphthyl bevorzugt.
  • Die C3-6-Cycloalkylgruppe schliesst z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein. Von diesen C3-6-Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl bevorzugt.
  • Die C1-6-Alkylaminogruppe schliessen z.B. Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamino, c-Propylamino, n-Butylamino, i-Butylamino, s-Butylamino, t-Butylamino, c-Butylamino, 1-Pentylamino, 2-Pentylamino, 3-Pentylamino, i-Pentylamino, Neopentylamino, t-Pentylamino, c-Pentylamino, 1-Hexylamino, 2-Hexylamino, 3-Hexylamino, c-Hexylamino, 1-Methyl-n-pentylamino, 1,1,2-Trimethyl-n-propylamino, 1,2,2-Trimethyl-n-propylamino und 3,3-Dimethyl-n-butylamino ein. Von diesen C1-6-Alkylaminogruppen sind Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamino und n-Butylamino bevorzugt.
  • Die Di-C1-6-alkylamino-Gruppe schliesst z.B. Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino, Di-c-propylamino, Di-n-butylamino, Di-i-butylamino, Di-s-butylamino, Di-t-butylamino, Di-c-butylamino, Di-1-pentylamino, Di-2-pentylamino, Di-3-pentylamino, Di-i-pentylamino, Di-neopentylamino, Di-t-pentylamino, Di-c-pentylamino, Di-1-hexylamino, Di-2-hexylamino, Di-3-hexylamino, Di-c-hexylamino, Di-(1-methyl-n-pentyl)amino, Di-(1,1,2-trimethyl-n-propyl)amino, Di-(1,2,2-trimethyl-n-propyl)amino, Di-(3,3-dimethyl-n- butyl)amino, Methyl(ethyl)amino, Methyl(n-propyl)amino, Methyl(i-propyl)amino, Methyl(c-propyl)amino, Methyl(n-butyl)amino, Methyl(i-butyl)amino, Methyl(s-butyl)amino, Methyl(t-butyl)amino, Methyl(c-butyl)amino, Ethyl(n-propyl)amino, Ethyl(i-propyl)amino, Ethyl(c-propyl)amino, Ethyl(n-butyl)amino, Ethyl(i-butyl)amino, Ethyl(s-butyl)amino, Ethyl(t-butyl)amino, Ethyl(c-butyl)amino, n-Propyl(i-propyl)amino, n-Propyl(c-propyl)amino, n-Propyl(n-butyl)amino, n-Propyl(i-butyl)amino, n-Propyl(s-butyl)amino, n-Propyl(t-butyl)amino, n-Propyl(c-butyl)amino, i-Propyl(c-propyl)amino, i-Propyl(n-butyl)amino, i-Propyl(i-butyl)amino, i-Propyl(s-butyl)amino, i-Propyl(t-butyl)amino, i-Propyl(c-butyl)amino, c-Propyl(n-butyl)amino, c-Propyl(i-butyl)amino, c-Propyl(s-butyl)amino, c-Propyl(t-butyl)amino, c-Propyl(c-butyl)amino, n-Butyl(i-butyl)amino, n-Butyl(s-butyl)amino, n-Butyl(t-butyl)amino, n-Butyl(c-butyl)amino, i-Butyl(s-butyl)amino, i-Butyl(t-butyl)amino, i-Butyl(c-butyl)amino, s-Butyl(t-butyl)amino, s-Butyl(c-butyl)amino und t-Butyl(c-butyl)amino ein. Von diesen C1-6-Alkylaminogruppen sind Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino und Di-n-butylamino bevorzugt.
  • Die Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe schliesst z.B. Benzylamino, o-Methylbenzylamino, m-Methylbenzylamino, p-Methylbenzylamino, o-Chlorbenzylamino, m-Chlorbenzylamino, p-Chlorbenzylamino, o-Fluorbenzylamino, p-Fluorbenzylamino, o-Methoxybenzylamino, p-Methoxybenzylamino, p-Nitrobenzylamino, p-Cyanobenzylamino, Phenethylamino, o-Methylphenethylamino, m-Methylphenethylamino, p-Methylphenethylamino, o-Chlorphenethylamino, m-Chlorphenethylamino, p-Chlorphenethylamino, o-Fluorphenethylamino, p-Fluorphenethylamino, o-Methoxyphenethylamino, p-Methoxyphenethylamino, p-Nitrophenylethylamino, p-Cyanophenethylamino, Phenylpropylamino, Phenylbutylamino, Phenylpentylamino, Phenylhexylamino, Naphthylamino, Biphenylamino, Anthrylamino und Phenanthrylamino ein. Von diesen Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppen sind Benzylamino, p-Methylbenzylamino, Phenethylamino, p-Methoxyphenethylamino und Phenylpropylamino bevorzugt.
  • Die C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe schliesst z.B. Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, i-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, i-Butylcarbonylamino, s-Butylcarbonylamino, t-Butylcarbonylamino, 1-Pentylcarbonylamino, 2-Pentylcarbonylamino, 3-Pentylcarbonylamino, i-Pentylcarbonylamino, Neopentylcarbonylamino, t-Pentylcarbonylamino, 1-Hexylcarbonylamino, 2-Hexylcarbonylamino und 3-Hexylcarbonylamino ein. Von diesen C1-6-Alkylcarbonylaminogruppen sind Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, i-Propylcarbonylamino und n-Butylcarbonylamino bevorzugt.
  • Die Arylcarbonylaminogruppe schliesst z.B. Benzoylamino, 1-Naphthylcarbonylamino, 2-Naphthylcarbonylamino, o-Methylbenzoylamino, m-Methylbenzoylamino, p-Methylbenzoylamino, o-Chlorbenzoylamino, p-Chlorbenzoylamino, o-Fluorbenzoylamino, p-Fluorbenzoylamino, o-Methoxybenzoylamino, p-Methoxybenzoylamino, p-Nitrobenzoylamino, p-Cyanobenzoylamino und p-Phenylbenzoylamino ein. Von diesen Arylcarbonylaminogruppen sind Benzoylamino und p-Fluorbenzoylamino bevorzugt.
  • Die Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe schliesst z.B. Phenylacetylamino, o-Methylphenylacetylamino, m-Methylphenylacetylamino, p-Methylphenylacetylamino, o-Chlorphenylacetylamino, p-Chlorphenylacetylamino, p-Fluorphenylacetylamino, o-Methoxyphenylacetylamino, p-Methoxyphenylacetylamino, p-Nitrophenylacetylamino, p-Cyanophenylacetylamino, 2-Phenylethylcarbonylamino, 3-Phenylpropylcarbonylamino, 4-Phenylbutylcarbonylamino, 5-Phenylpentylcarbonylamino und 6-Phenylhexylcarbonylamino ein. Von diesen Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppen sind Phenylacetylamino und 2-Phenylethylcarbonylamino bevorzugt.
  • Die C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe schliesst z.B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, i-Propylsulfonylamino, n-Butylsulfonylamino, i-Butylsulfonylamino, s-Butylsulfonylamino, t-Butylsulfonylamino, 1-Pentylsulfonylamino, 2-Pentylsulfonylamino, 3-Pentylsulfonylamino, i-Pentylsulfonylamino, Neopentylsulfonylamino, t-Pentylsulfonylamino, 1-Hexylsulfonylamino, 2-Hexylsulfonylamino und 3-Hexylsulfonylamino ein. Von diesen C1-6-Alkylsulfonylaminogruppen sind Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, i-Propylsulfonylamino und n-Butylsulfonylamino bevorzugt.
  • Die Arylsulfonylaminogruppe schliesst z.B. Benzolsulfonylamino und p-Toluolsulfonylamino ein.
  • Die C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe schliesst z.B. Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, i-Propylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, i-Butylaminocarbonyl, s-Butylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, 1-Pentylaminocarbonyl, 2-Pentylaminocarbonyl, 3-Pentylaminocarbonyl, i-Pentylaminocarbonyl, Neopentylaminocarbonyl, t-Pentylaminocarbonyl, 1-Hexylaminocarbonyl, 2-Hexylaminocarbonyl und 3-Hexylaminocarbonyl ein. Von diesen C1-6-Alkylaminocarbonylgruppen sind Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, i-Propylaminocarbonyl und n-Butylaminocarbonyl bevorzugt.
  • Die Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe schliesst z.B. Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl, Di-i-propylaminocarbonyl, Di-c-propylaminocarbonyl, Di-n-butylaminocarbonyl, Di-i-butylaminocarbonyl, Di-s-butylaminocarbonyl, Di-t-butylaminocarbonyl, Di-c-butylaminocarbonyl, Di-1-pentylaminocarbonyl, Di-2-pentylaminocarbonyl, Di-3-pentylaminocarbonyl, Di-i-pentylaminocarbonyl, Di-neopentylaminocarbonyl, Di-t-pentylaminocarbonyl, Di-c-pentylaminocarbonyl, Di-1-hexylaminocarbonyl, Di-2-hexylaminocarbonyl und Di-3-hexylaminocarbonyl ein.
  • Von diesen Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppen sind Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl, Di-i-propylaminocarbonyl, Di-c-propylaminocarbonyl und Di-n-butylaminocarbonyl bevorzugt.
  • Die Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe schliesst z.B. Benzylaminocarbonyl, o-Methylbenzylaminocarbonyl, m-Methylbenzylaminocarbonyl, p-Methylbenzylaminocarbonyl, o-Chlorbenzylaminocarbonyl, p-Chlorbenzylaminocarbonyl, o-Fluorbenzylaminocarbonyl, p-Fluorbenzylaminocarbonyl, o-Methoxybenzylaminocarbonyl, p-Methoxybenzylaminocarbonyl, p-Nitrobenzylaminocarbonyl, p-Cyanobenzylaminocarbonyl, o-Methylphenethylaminocarbonyl, p-Fluorphenethylaminocarbonyl, p-Methylphenethylaminocarbonyl, p-Chlorphenethylaminocarbonyl, p-Cyanophenethylaminocarbonyl, Phenethylaminocarbonyl, 3-Phenylpropylaminocarbonyl, 4-Phenylbutylaminocarbonyl, 5-Phenylpentylaminocarbonyl und 6-Phenylhexylaminocarbonyl ein.
  • Von diesen Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppen sind Benzylaminocarbonyl, p-Methylbenzylaminocarbonyl, p-Chlorbenzylaminocarbonyl, p-Fluorbenzylaminocarbonyl und Phenethylaminocarbonyl bevorzugt.
  • Die C1-6-Alkylcarbonylgruppe schliesst z.B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, i-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, i-Butylcarbonyl, s-Butylcarbonyl, t-Butylcarbonyl, 1-Pentylcarbonyl, 2-Pentylcarbonyl, 3-Pentylcarbonyl, i-Pentylcarbonyl, Neopentylcarbonyl, t-Pentylcarbonyl, 1-Hexylcarbonyl, 2-Hexylcarbonyl und 3-Hexylcarbonyl ein. Von diesen C1-6-Alkylcarbonylgruppen sind Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, i-Propylcarbonyl und n-Butylcarbonyl bevorzugt.
  • Die Arylcarbonylgruppe schliesst z.B. Benzoyl, p-Methylbenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, p-Methoxybenzoyl, p-Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl und p-Cyanobenzoyl ein. Von diesen Arylcarbonylgruppen sind Benzoyl, p-Nitrobenzoyl und p-Cyanobenzoyl bevorzugt.
  • Die Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe schliesst z.B. Phenylacetyl, p-Methylphenylacetyl, p-t-Butylphenylacetyl, p-Methoxyphenylacetyl, p-Chlorphenylacetyl, p-Nitrophenylacetyl, p-Cyanophenylacetyl, Phenethylcarbonyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl und 6-Phenylhexyl ein. Von diesen Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppen sind Phenylacetyl und Phenethylcarbonyl bevorzugt.
  • Die C1-6-Alkoxycarbonylgruppe schliesst z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, i-Butoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 1-Pentyloxycarbonyl, 2-Pentyloxycarbonyl, 3-Pentyloxycarbonyl, i-Pentyloxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, 1-Hexyloxycarbonyl, 2-Hexyloxycarbonyl und 3-Hexyloxycarbonyl ein. Von diesen C1-6-Alkoxycarbonylgruppen sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, i-Butoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl bevorzugt.
  • Die Aryloxycarbonylgruppe schliesst z.B. Phenoxycarbonyl, o-Methylphenoxycarbonyl, p-Methylphenoxycarbonyl, p-Chlorphenoxycarbonyl, p-Fluorphenoxycarbonyl, p-Methoxyphenoxycarbonyl, p-Nitrophenoxycarbonyl, p-Cyanophenoxycarbonyl, 1-Naphthoxycarbonyl und 2-Naphthoxycarbonyl ein.
  • Die Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe schliesst z.B. Benzyloxycarbonyl, o-Methylbenzyloxycarbonyl, p-Methylbenzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Fluorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Cyanobenzyloxycarbonyl, 1-Naphthoxymethylcarbonyl, 2-Naphthoxymethylcarbonyl und Pyridylmethyloxycarbonyl ein.
  • Die C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe schliesst z.B. Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, i-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy, i-Butylcarbonyloxy, s-Butylcarbonyloxy, t-Butylcarbonyloxy, 1-Pentylcarbonyloxy, 2-Pentylcarbonyloxy, 3-Pentylcarbonyloxy, i-Pentylcarbonyloxy, Neopentylcarbonyloxy, t-Pentylcarbonyloxy, 1-Hexylcarbonyloxy, 2-Hexylcarbonyloxy, 3-Hexylcarbonyloxy, 1-Methyl-n-pentylcarbonyloxy, 1,1,2-Trimethyl-n-propylcarbonyloxy, 1,2,2-Trimethyl-n-propylcarbonyloxy und 3,3-Dimethyl-n-butylcarbonyloxy ein.
  • Von diesen C1-6-Alkylcarbonyloxygruppen sind Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, i-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und t-Butylcarbonyloxy bevorzugt.
  • Die Arylcarbonyloxygruppe schliesst z.B. Benzoyloxy, o-Methylbenzoyloxy, p-Methylbenzoyloxy, p-Chlorbenzoyloxy, p-Fluorbenzoyloxy, p-Methoxybenzoyloxy, p-Nitrobenzoyloxy, p-Cyanobenzoyloxy, 1-Naphthylcarbonyloxy und 2-Naphthylcarbonyloxy ein.
  • Die Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy-Gruppe schliesst z.B. Benzylcarbonyloxy, o-Methylbenzylcarbonyloxy, p-Methylbenzylcarbonyloxy, p-Chlorbenzylcarbonyloxy, p-Fluorbenzylcarbonyloxy, p-Methoxybenzylcarbonyloxy, p-Nitrobenzylcarbonyloxy, p-Cyanobenzylcarbonyloxy, 1-Naphthoxymethylcarbonyloxy, 2-Naphthoxymethylcarbonyloxy und Pyridylmethyloxycarbonyloxy ein.
  • Die C1-6-Alkylharnstoffgruppe schliesst z.B. Methylharnstoff, Ethylharnstoff, n-Propylharnstoff, i-Propylharnstoff, n-Butylharnstoff, i-Butylharnstoff, s-Butylharnstoff, t-Butylharnstoff, 1-Pentylharnstoff, 2-Pentylharnstoff, 3-Pentylharnstoff, i-Pentylharnstoff, Neopentylharnstoff, t-Pentylharnstoff, 1-Hexylharnstoff, 2-Hexylharnstoff, 3-Hexylharnstoff, 1-Methyl-n-pentylharnstoff, 1,1,2-Trimethyl-n-propylharnstoff, 1,2,2-Trimethyl-n-propylharnstoff und 3,3-Dimethyl-n-butylharnstoff ein.
  • Die Arylharnstoffgruppe schliesst z.B. Phenylharnstoff, o-Methylphenylharnstoff, p-Methylphenylharnstoff, p-Chlorphenylharnstoff, p-Fluorphenylharnstoff, p-Methoxyphenylharnstoff, p-Nitrophenylharnstoff, p-Cyanophenylharnstoff, 1-Naphthylharnstoff und 2-Naphthylharnstoff ein.
  • Die Aryl-C1-6-alkylharnstoff-Gruppe schliesst z.B. Benzylharnstoff, o-Methylbenzylharnstoff, p-Methylbenzylharnstoff, p-Chlorbenzylharnstoff, p-Fluorbenzylharnstoff, p-Methoxybenzylharnstoff, p-Nitrobenzylharnstoff, p-Cyanobenzylharnstoff, 1-Naphthylmethylharnstoff, 2-Naphthylmethylharnstoff und Pyridylmethylharnstoff ein.
  • Die C1-6-Alkylthioharnstoffgruppe schliesst z.B. Methylthioharnstoff, Ethylthioharnstoff, n-Propylthioharnstoff, i-Propylthioharnstoff, n-Butylthioharnstoff, i-Butylthioharnstoff, s-Butylthioharnstoff, t-Butylthioharnstoff, 1-Pentylthioharnstoff, 2-Pentylthioharnstoff, 3-Pentylthioharnstoff, i-Pentylthioharnstoff, Neopentylthioharnstoff, t-Pentylthioharnstoff, 1-Hexylthioharnstoff, 2-Hexylthioharnstoff, 3-Hexylthioharnstoff, 1-Methyl-n-pentylthioharnstoff, 1,1,2-Trimethyl-n-propylthioharnstoff, 1,2,2-Trimethyl-n-propylthioharnstoff und 3,3-Dimethyl-n-butylthioharnstoff ein.
  • Die Arylthioharnstoffgruppe schliesst z.B. Phenylthioharnstoff, o-Methylphenylthioharnstoff, p-Methylphenylthioharnstoff, p-Chlorphenylthioharnstoff, p-Fluorphenylthioharnstoff, p-Methoxyphenylthioharnstoff, p-Nitrophenylthioharnstoff, p-Cyanophenylthioharnstoff, 1-Naphthylthioharnstoff und 2-Naphthylthioharnstoff ein.
  • Die Aryl-C1-6-alkylthioharnstoff-Gruppe schliesst z.B. Benzylthioharnstoff, o-Methylbenzylthioharnstoff, p-Methylbenzylthioharnstoff, p-Chlorbenzylthioharnstoff, p-Fluorbenzylthioharnstoff, p-Methoxybenzylthioharnstoff, p-Nitrobenzylthioharnstoff, p-Cyanobenzylthioharnstoff, 1-Naphthylmethylthioharnstoff, 2-Naphthylmethylthioharnstoff und Pyridylmethylthioharnstoff ein.
  • Bevorzugte, erfindungsgemäss verwendbare Verbindungen sind wie folgt.
    • (1) Indanderivate der Formel (I), wobei beide Gruppen R2 und R3 eine Methylgruppe bedeuten und die Kombination von -X-Y-Z- -C(O)-NH-, -C(O)-NMe-, -CH2-NH-, -SO2-NH- oder -NH-C(O)-NH- ist, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
    • (2) Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in obigem Abschnitt (1) beschrieben, worin W
      Figure 00190001
      bedeutet. R9 bedeutet Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-6-Alkylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe (diese Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom), Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Formylgruppe, Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe, Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, Aminocarbonylgruppe, C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, C1-6-Alkylcarbonylgruppe, C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, Aminosulfonylgruppe, C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder Carboxylgruppe.
    • (3) Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in obigem Abschnitt (2) beschrieben, worin R1 Wasserstoffatom oder Nitrogruppe bedeutet.
    • (4) Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in obigem Abschnitt (3) beschrieben, worin R4 zusammen mit R5 eine Bindung bildet; oder R4 zusammen mit R5 ein Sauerstoffatom bedeutet; oder R4 eine Hydroxylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom und R6 eine Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe, Di-C1-6-alkylamino-Gruppe {diese Alkylaminogruppe und Di-C1-6-alkylamino-Gruppe sind unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe}, C3-6-Cycloalkylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)amino-Gruppe {diese Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe und Di(aryl-C1-6-alkyl)amino-Gruppe sind beide unsubstituiert oder substituiert mit R19 (dieses R19 bedeutet Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6- Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe, Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe)}, 1-Pyrrolidinylgruppe, 1-Imidazolidinylgruppe, 1-Piperidylgruppe, 1-Piperazinylgruppe oder 1-Morpholinogruppe.
    • (5) Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in obigem Abschnitt (4) beschrieben, worin R9 Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-6-Alkylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe (diese Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom), Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Formylgruppe, Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe, Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, C1-6-Alkylcarbonylgruppe, C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder Carboxylgruppe bedeutet.
    • (6) Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in obigem Abschnitt (5) beschrieben, worin R4 zusammen mit R5 eine Bindung bildet.
    • (7) Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in obigem Abschnitt (5) beschrieben, worin R4 Hydroxylgruppe bedeutet, R5 Wasserstoffatom bedeutet und R6 Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe, Di-C1-6-alkylamino-Gruppe {diese Alkylaminogruppe und Di-C1-6-alkylamino-Gruppe sind unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe} oder C3-6-Cycloalkylaminogruppe bedeutet.
    • (8) Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in obigem Abschnitt (6) beschrieben, worin W eine 4-Methoxyphenylgruppe bedeutet.
    • (9) Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in obigem Abschnitt (7) beschrieben, worin R6 eine Isopropylaminogruppe oder Cyclopropylaminogruppe bedeutet und W eine 4-Methoxyphenylgruppe bedeutet.
  • Konkrete Beispiele der erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen sind nachstehend gezeigt.
  • In der Beschreibung bedeuten "Me" eine "Methylgruppe", "Et" eine "Ethylgruppe", "Pr" eine "Propylgruppe", "Bu" eine "Butylgruppe, "Ac" eine "Acetylgruppe (COCH3)" und "-" eine Bindung.
  • TABELLE 1: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00220001
  • TABELLE 2: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00230001
  • TABELLE 3: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00240001
  • TABELLE 4: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00250001
  • TABELLE 5: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00260001
  • TABELLE 6: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00270001
  • TABELLE 7: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00280001
  • TABELLE 8: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00290001
  • TABELLE 9: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00300001
  • TABELLE 10: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00310001
  • TABELLE 11: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00320001
  • TABELLE 12: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00330001
  • TABELLE 13: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00340001
  • TABELLE 14: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00350001
  • TABELLE 15: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00360001
  • TABELLE 16: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00370001
  • TABELLE 17: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00380001
  • TABELLE 18: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00390001
  • TABELLE 19: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00400001
  • TABELLE 20: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00410001
  • TABELLE 21: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00420001
  • TABELLE 22: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00430001
  • TABELLE 23: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00440001
  • TABELLE 24: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00450001
  • TABELLE 25: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00460001
  • TABELLE 26: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00470001
  • TABELLE 27: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00480001
  • TABELLE 28: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00490001
  • TABELLE 29: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00500001
  • TABELLE 30: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00510001
  • TABELLE 31: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00520001
  • TABELLE 32: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00530001
  • TABELLE 33: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00540001
  • TABELLE 34: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00550001
  • TABELLE 35: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00560001
  • TABELLE 36: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00570001
  • TABELLE 37: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00580001
  • TABELLE 38: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00590001
  • TABELLE 39: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00600001
  • TABELLE 40: Beispiel von Verbindungen
    Figure 00610001
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen haben asymmetrische Kohlenstoffatome an den 1- und 2-Positionen und schliessen daher optisch aktive Isomere, basierend auf den asymmetrischen Kohlenstoffatomen, ein. Solche optisch aktiven Isomere können auch in der vorliegenden Erfindung wie die racemischen Modifikationen verwendet werden. Zusätzlich können auch cis- oder trans-Isomere, basierend auf den 1- und 2-Positionen in der Stereokonfiguration verwendet werden. Von diesen Isomeren sind die trans-Isomere bevorzugt. Wenn die Verbindungen Salze bilden können, können ihre pharmazeutisch und veterinärmedizinisch akzeptablen Salze auch als erfindungsgemässer Wirkstoff verwendet werden.
  • Beispiele der pharmazeutisch akzeptablen Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Benzoate, Tartrate, Phosphate, Lactate, Maleate, Fumarate, Malate, Gluconate und Salicylate. Von diesen Salzen sind Hydrochloride und Methansulfonate bevorzugt.
  • VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN:
  • Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen werden nachstehend angegeben.
  • Verbindungen der Formel (I), in der X C=O bedeutet, Y NH bedeutet und Z eine Bindung bedeutet, nämlich Verbindungen der Formel (I-1a) und Verbindungen der Formel (I-1b) können gemäss den in bekannten Verfahren beschrieben Methoden (d.h. J. M. Evans et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 1127; J. M. Evans et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2194; North et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 3397; JP-OS Hei 56-57785, JP-OS Hei 56-57786, JP-OS Sho 58-188880, JP-OS Hei 2-141) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I-1a) können wie in Reaktionsschema 1 gezeigt, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1) mit einem Säurechlorid der Formel (2) in Gegenwart einer Base oder durch Umsetzen der Verbindung der Formel (1) mit einer Carbonsäure der Formel (3) unter Verwendung eines Kondensationsmittels hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 1 (wenn X-Y-Z = CONH-)
    Figure 00630001
    (worin R1, R2, R3, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die für die Reaktion der Verbindung der Formel (1) mit der Verbindung der Formel (2) verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylacetat; Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran; und halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, ein. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Von diesen Lösungsmitteln sind halogenierte Lösungsmittel und Amidlösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt –10 bis 30°C.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis der Verbindung der Formel (2)/Verbindung der Formel (1) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 4,0, bevorzugt 1,0 bis 2,0.
  • Das Verhältnis von Base/Verbindung der Formel (2) liegt innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 2,0, bevorzugt innerhalb des Bereichs von 1,0 bis 1,5.
  • Die zu verwendende Base schliesst z.B. anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid, und organische Basen, wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin, 2,6-Di-t-butylpyridin, N-Methylmorpholin und Protonenschwamm, ein. Von diesen Basen sind Triethylamin und Ethyldiisopropylamin bevorzugt.
  • Die für die Reaktion der Verbindung der Formel (1) mit der Verbindung der Formel (3) verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylacetat; Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, und halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, ein. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Von diesen Lösungsmitteln sind Halogenverbindungslösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt –10 bis 30°C.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Verbindung der Formel (3)/Verbindung der Formel (1) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 4,0, bevorzugt 1,0 bis 2,0.
  • Das zu verwendende Kondensationsmittel schliesst z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimid und Carbonyldiimidazol ein.
  • N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol und 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin können zu diesen Kondensationsmitteln zugegeben werden.
  • Die Verbindung der Formel (I-1b) kann, wie in Reaktionsschema 2 gezeigt, durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I-1a) mit N-Bromsuccinimid (NBS), um ein Bromhydrin der Formel (4) zu ergeben, in Gegenwart von Wasser und dann Epoxidation des erhaltenen Bromhydrins in Gegenwart einer Base oder direkter Epoxidation der Verbindung der Formel (I-1a) mit einem Peroxid hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 2 (wenn X-Y-Z = CONH-)
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    (worin R1, R2, R3, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die für die Reaktion der Verbindung der Formel (I-1a) mit NBS verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylacetat; Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran; und halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, ein. Von diesen Lösungsmitteln sind Sulfoxidlösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt –10 bis 30°C.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von NBS/Verbindung der Formel (I-1a) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 4,0, bevorzugt innerhalb des Bereichs von 1,0 bis 3,0.
  • Die zur Reaktion der Verbindung der Formel (4) mit der Base verwendbaren Lösungsmittel sind wie folgt.
  • Die Lösungsmittel schliessen z.B. aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylacetat; Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Chloroform oder Dichlorethan; und Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, ein. Die Reaktion kann in Wasser durchgeführt werden. Ferner können die Lösungsmittel in Kombination verwendet werden. Das bevorzugt Lösungsmittel ist eine Mischung aus Etherlösungsmitteln und Wasser.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt –10 bis 30°C.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Base/Verbindung der Formel (4) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 4,0, bevorzugt 1,0 bis 2,0.
  • Die zu verwendende Base schliesst z.B. anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid, ein. Von diesen Basen sind Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid bevorzugt.
  • Die für die Reaktion der Verbindung der Formel (I-1a) mit einem Peroxid verwendbaren Lösungsmittel sind wie folgt.
  • Solche Lösungsmittel schliessen z.B. aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylacetat; Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, ein. Die Reaktion kann in Wasser durchgeführt werden. Von diesen Lösungsmitteln sind halogenierte Lösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt –10 bis 30°C.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Peroxid/Verbindung der Formel (I-1a) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 4,0, bevorzugt 1,0 bis 2,0.
  • Das zu verwendende Peroxid schliesst z.B. Wasserstoffperoxid, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure und Trifluorperessigsäure ein. Von diesen Peroxiden ist m-Chlorperbenzoesäure bevorzugt.
  • Optisch aktive Isomere der Verbindungen der Formel (I-1b) können durch Verwendung der Verfahren zur asymmetrischen Synthese (siehe JP-OS Hei 5-507645, JP-OS Hei 5-301878, JP-OS Hei 7-285983, EP-PS 535 377 und US-PS 5 420 314) synthetisiert werden.
  • Die optisch aktiven Isomere dieser Verbindung können nämlich durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I-1a) mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart des durch die oben erwähnten Veröffentlichungen offenbarten Salen-Mangan-Komplexes hergestellt werden.
  • Das zu verwendende Oxidationsmittel schliesst z.B. Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Natriumiodosobenzoat und m-Chlorperbenzoesäure ein. Von diesen Oxidationsmitteln sind Natriumhypochlorit und Natriumiodosobenzoat bevorzugt.
  • Ein axialer Ligand kann in dieser Reaktion zugegeben werden. Beispiele des zu verwendenden axialen Liganden sind N-Methylmorpholin-N-oxid, 4-Phenylpyridin-N-oxid, 4-Methylpyridin-N-oxid, Pyridin-N-oxid, Dimethylsulfoxid, Triphenylphosphin und Triphenylphosphinoxid. Von diesen axialen Liganden ist 4-Phenylpyridin-N-oxid bevorzugt.
  • Die Verbindung der Formel (I-1b) kann auch, wie in Reaktionsschema 3 gezeigt, durch Entschützen einer Acetylgruppe einer Verbindung der Formel (5) unter Verwendung einer Base, um eine Verbindung der Formel (6) zu ergeben, und dann Umsetzen der erhaltenen Verbindung der Formel (6) mit einem Säurechlorid der Formel (7) in Gegenwart einer Base oder Umsetzen der Verbindung der Formel (6) mit einer Carbonsäure der Formel (8) unter Verwendung eines Kondensationsmittels hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 3 (wenn X-Y-Z = CONH-)
    Figure 00710001
    (worin R1, R2, R3, W und N die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die Verbindung der Formel (6) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (5) unter Verwendung einer Base hergestellt werden.
  • Die für diese Reaktion verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. aromatische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol; Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylacetat; Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, ein. Die Reaktion kann in Wasser durchgeführt werden. Ferner können die Lösungsmittel in Kombination verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind eine Mischung von Amidlösungsmitteln/Wasser und eine Mischung von Alkohollösungsmitteln/Wasser.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Base/Verbindung der Formel (5) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 4,0, bevorzugt innerhalb 1,0 bis 2,0.
  • Die zu verwendende Base schliesst z.B. anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid, ein. Von diesen Basen sind Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid bevorzugt.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (6) mit dem Säurechlorid der Formel (7) und die Reaktion der Verbindung der Formel (6) mit der Carbonsäure der Formel (8) können unter Bedingungen ähnlich zu den in Reaktionsschema 1 gezeigten durchgeführt werden.
  • Bei der Verbindung der Formel (I-2a) und der Verbindung der Formel (I-2b), die Verbindungen der Formel (I) sind, worin X CH2 bedeutet, Y NH bedeutet und Z eine Bindung bedeutet, kann die Verbindung der Formel (I-2a), wie in Reaktionsschema 4 gezeigt, durch Reduzieren der Verbindung der Formel (I-1a) unter Verwendung eines Reduktionsmittels hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 4 (wenn X-Y-Z = CH2NH-)
    Figure 00730001
    (worin R1, R2, R3, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die für die Reaktion der Verbindung der Formel (I-1a) mit dem Reduktionsmittel verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylacetat; Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, ein. Die Reaktion kann in Wasser durchgeführt werden. Von diesen Lösungsmitteln sind die Etherlösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt –10 bis 30°C.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Reduktionsmittel/Verbindung der Formel (I-1a) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 4,0, bevorzugt 1,0 bis 2,0.
  • Das zu verwendende Reduktionsmittel schliesst z.B. Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid ein. Von diesen Reduktionsmitteln ist Lithiumaluminiumhydrid bevorzugt.
  • Die Verbindung der Formel (I-2b) kann durch Behandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (I-2a) unter Bedingungen ähnlich denen des Epoxidationsverfahrens von Reaktionsschema 2 hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (I-2a) kann, wie in Reaktionsschema 5 gezeigt, durch Umsetzung der Verbindung der Formel (1) mit einer Verbindung der Formel (9) in Gegenwart einer Base oder durch Umsetzung der Verbindung der Formel (1) mit einer Verbindung der Formel (10), um eine Iminverbindung der Formel (11) zu ergeben, und dann Reduzieren der Iminverbindung unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittel hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 5 (wenn X-Y-Z = CH2NH-)
    Figure 00750001
    (worin R1, R2, R3, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die für die Reaktion der Verbindung der Formel (1) mit der Verbindung der Formel (9) verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylacetat; Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, ein. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Von diesen Lösungsmitteln sind halogenierte Lösungsmittel und Amidlösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt von 0°C bis zur Rückflusstemperatur.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Verbindung der Formel (9)/Verbindung der Formel (1) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 4,0, bevorzugt 1,0 bis 2,0.
  • Das Verhältnis von Base/Verbindung der Formel (9) liegt innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 2,0, bevorzugt 1,0 bis 1,5.
  • Die zu verwendende Base schliesst z.B. anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid, und organische Basen, wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin, 2,6-Di-t-butylpyridin, N-Methylmorpholin und Protonenschwamm, ein. Von diesen Basen sind Triethylamin und Ethyldiisopropylamin bevorzugt.
  • Die für die Reaktion der Verbindung der Formel (1) mit der Verbindung der Formel (10) verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylacetat; Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, ein. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Von diesen Lösungsmitteln sind aromatische Lösungsmittel und Alkohollösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt von 0°C bis zur Rückflusstemperatur.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Verbindung der Formel (10)/Verbindung der Formel (1) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 4,0, bevorzugt 1,0 bis 2,0.
  • Bezüglich der Reaktion ist die Koexistenz mit einem Trockenmittel, z.B. Molekularsieben, im allgemeinen in dem Reaktionssystem bevorzugt.
  • Im einem Fall, in dem die aromatischen Lösungsmittel, die sich nicht innig mit Wasser vermischen, als Reaktionslösungsmittel verwendet werden, ist es bevorzugt, Wasser aus dem System mittels einer azeotropen Entwässerung abzutrennen. Hierbei kann die Koexistenz mit einer Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einer katalytischen Menge gute Ergebnisse erzielen.
  • Dabei ist es ausreichend, wenn die Menge an Säure innerhalb des Bereichs von 0,1 bis 20 mol-%, bevorzugt innerhalb des Bereichs von 0,1 bis 5 mol-%, basierend auf der Verbindung der Formel (1), verwendet wird.
  • Die Verbindung der Formel (I-2a) kann ohne Isolierung der Verbindung der Formel (11) durch direkte Zugabe eines Reduktionsmittels zu einer Lösung, enthaltend die Verbindung der Formel (1), die Verbindung der Formel (10) und ein Reaktionslösungsmittel, erhalten werden.
  • Die für die Reaktion der Verbindung der Formel (11) mit dem Reduktionsmittel verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylacetat; Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, ein. Die Reaktion kann in Wasser durchgeführt werden. Von diesen Lösungsmitteln sind die Etherlösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt –10 bis 30°C.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Reduktionsmittel/Verbindung der Formel (11) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 4,0, bevorzugt 1,0 bis 2,0.
  • Das zu verwendende Reduktionsmittel schliesst z.B. Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid ein. Von diesen Reduktionsmitteln ist Lithiumaluminiumhydrid bevorzugt.
  • Bei der Verbindung der Formel (I-3a) und der Verbindung der Formel (I-3b), die Verbindungen der Formel (I) sind, in denen X SO2 bedeutet, Y NH bedeutet und Z eine Bindung bedeutet, kann die Verbindung der Formel (I-3a), wie in Reaktionsschema 6 gezeigt, durch Umsetzen der Verbindung der Formel (1) mit einer Verbindung der Formel (12) in Gegenwart einer Base hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 6 (wenn X-Y-Z = SO2NH-)
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    (worin R1, R2, R3, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die Verbindung der Formel (I-3a) kann unter ähnlichen Bedingungen wie in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-1a) aus der Verbindung der Formel (1) und der Verbindung der Formel (2) in Reaktionsschema 1 umgesetzt werden.
  • Die Verbindung der Formel (I-3b) kann durch Behandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (I-3a) unter ähnlichen Bedingungen wie in dem in Reaktionsschema 2 gezeigten Epoxidationsverfahren erhalten werden.
  • Bei der Verbindung der Formel (I-4a) und der Verbindung der Formel (I-4b), die Verbindungen der Formel (I) sind, in denen X NH bedeutet, Y C=O bedeutet und Z NH bedeutet, kann die Verbindung der Formel (I-4a), wie in Reaktionsschema 7 gezeigt, durch Umsetzung der Verbindung der Formel (1) mit einer Verbindung der Formel (13) hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 7 (wenn X-Y-Z = NHCONH)
    Figure 00810001
    (worin R1, R2, R3, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die für die Reaktion der Verbindung der Formel (1) mit der Verbindung der Formel (13) verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylacetat; Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, ein. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Von diesen Lösungsmitteln sind halogenierte Lösungsmittel und Amidlösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des zu verwendenden Reaktionslösungsmittels.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Verbindung der Formel (13)/Verbindung der Formel (1) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 4,0, bevorzugt innerhalb des Bereichs von 1,0 bis 2,0.
  • Die Verbindung der Formel (I-4b) kann durch Behandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (I-4a) unter Bedingungen ähnlich denen des Epoxidationsverfahrens von Reaktionsschema 2 hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R6 eine Aminogruppe oder C1-6-Alkylaminogruppe, Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, C3-6-Cycloalkylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylaminogruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)amino-Gruppe, 1-Pyrrolidinylgruppe, 1-Piperidylgruppe, 1-Piperazinylgruppe oder 1-Morpholinogruppe bedeutet, nämlich eine Verbindung der Formel (I-c), kann, wie in Reaktionsschema 8 gezeigt, durch Umsetzung der Verbindung der Formel (I-b) (die Verbindung der Formel (I-b) schliesst die oben erwähnten Verbindungen der Formel (I-1b), der Formel (I-2b), der Formel (I-3b) und der Formeln (I-4b) ein) mit einer Aminverbindung der Formel (14) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 8
    Figure 00830001
    (worin R1, R2, R3, R7, R8, W, X, Y, Z und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die für die Reaktion der Verbindung der Formel (I-b) mit der Aminverbindung der Formel (14) verwendbaren Lösungsmittel sind nachstehend gezeigt.
  • Solche Lösungsmittel schliessen z.B. Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, ein. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Von diesen Lösungsmitteln sind Alkohollösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt 60 bis 100°C.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Verbindung der Formel (14)/Verbindung der Formel (I-b) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 20,0, bevorzugt 1,0 bis 10,0.
  • Verbindungen der Formel (I-c), in denen X C=O bedeutet, Y NH bedeutet und Z eine Bindung bedeutet, nämlich Verbindungen der Formel (I-1c), können, wie in Reaktionsschema 9 gezeigt, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (17), die durch Entschützen einer Acetylgruppe einer Verbindung der Formel (16) durch ein übliches Verfahren erhalten werden kann (die Verbindung der Formel (16) kann gemäss den durch z.B. J. G. Smith et al., Org. Prep. Proc. Int., 123–131, 10, 1978; D. R. Buckle et al., J. Med. Chem., 919–926, 34, 1991; L. M. Stock et al., J. Am. Chem. Soc., 4247, 94, 1372 und JP-OS Hei 2-141 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden), mit dem Säurechlorid der Formel (7) in Gegenwart einer Base oder durch Umsetzung der Verbindung der Formel (17) mit der Carbonsäure der Formel (8) unter Verwendung eines Kondensationsmittels hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 9 (wenn X-Y-Z = CONH-)
    Figure 00850001
    (worin R1, R2, R3, R7, R8, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben, vorausgesetzt dass R7 und R8 kein Wasserstoffatom bedeuten)
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (15) mit der Verbindung der Formel (14) kann unter Bedingungen ähnlich den in Reaktionsschema 2 gezeigten durchgeführt werden.
  • Die Reaktion bei der Entschützung einer Verbindung der Formel (16) kann unter Bedingungen ähnlich den in Reaktionsschema 3 gezeigten durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (17) mit der Verbindung der Formel (7) und die Reaktion der Verbindung der Formel (17) mit der Verbindung der Formel (8) kann unter Bedingungen ähnlich den in Reaktionsschema 1 gezeigten durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R6 eine Aminogruppe bedeutet, nämlich Verbindungen der Formel (I-d), können, wie in Reaktionsschema 10 gezeigt, einfach durch Behandlung der Verbindungen der Formel (I-b) mit Ammoniak hergestellt werden. (Die Umwandlung aus der Verbindung der Formel (I-b) zur Verbindung (I-d) ist bekannt und kann gemäss den in den JP-OSen Sho 58-67683, Sho 58-188880 und Sho 58-201776 beschriebenen Verfahren bewerkstelligt werden). REAKTIONSSCHEMA 10
    Figure 00860001
    Figure 00870001
    (worin R1, R2, R3, W, X, Y, Z und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die für die Reaktion verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und Alkohollösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, ein. Von diesen Lösungsmitteln sind die Alkohollösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von Eiskühlung bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt 40 bis 80°C.
  • Es ist bevorzugt, die Reaktion in einem Druckgasrohr oder einem Autoklaven durchzuführen.
  • Die Verbindung der Formel (I-d) kann auch, wie in Reaktionsschema 11 gezeigt, durch eine Azidoverbindung der Formel (19) hergestellt werden. (Die Umwandlung aus der Verbindung der Formel (I-b) zur Verbindung (I-d) ist bekannt, und die Umwandlung kann gemäss einem von D. R. Buckle et al., J. Med. Chem., 919–926, 34, 1991, beschriebenen Verfahren bewerkstelligt werden). REAKTIONSSCHEMA 11
    Figure 00880001
    (worin R1, R2, R3, W, X, Y, Z und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die Verbindung der Formel (19) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I-b) mit einer Azidoverbindung, wie Natriumazid, Lithiumazid oder Trimethylsilylazid, in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Die für die Reaktion verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, ein. Von diesen Lösungsmitteln sind die aromatischen Lösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von Eiskühlung bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Azidoverbindung/Verbindung der Formel (I-b) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 5,0, bevorzugt 1,0 bis 2,0.
  • Die für die Reaktion der Verbindung der Formel (19) mit dem Reduktionsmittel verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; Etterlösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylacetat; Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, ein. Die Reaktion kann in Wasser durchgeführt werden. Von diesen Lösungsmitteln sind die Etherlösungsmittel und Alkohollösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt –10 bis 30°C.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Reduktionsmittel/Verbindung der Formel (19) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 4,0, bevorzugt 1,0 bis 2,0.
  • Im Fall einer katalytischen Hydrierung liegt jedoch die zu verwendende Menge an Katalysator innerhalb des Bereichs von 0,1 bis 50 Gew.%, bevorzugt 1 bis 10 Gew.%.
  • Die zu verwendenden Reduktionsmittel schliessen z.B. Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid ein. Von diesen Reduktionsmitteln ist Lithiumaluminiumhydrid bevorzugt.
  • Ausserdem können Bedingungen einer katalytischen Hydrierung verwendet werden, z.B. können Katalysatoren, wie Palladium-Kohle (5 %/10 %), Palladiumschwarz und Platinoxid verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R7 und R8 zusammengenommen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe bedeuten, nämlich Verbindungen der Formel (I-f), können, wie in Reaktionsschema 12 gezeigt, durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I-d) mit einer Verbindung der Formel (20) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 12
    Figure 00910001
    (worin R1, R2, R3, R15, X, Y, Z, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben und o 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet; wenn o 2, 3 und 4 ist, kann R15 gleich oder verschieden sein)
  • Die für diese Reaktion verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran; und halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, ein. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ausserdem kann ein Säurekatalysator so wie er ist als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von Eiskühlung bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt wird die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels verwendet
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Verbindung der Formel (20)/Verbindung der Formel (I-d) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 4,0, bevorzugt innerhalb des Bereichs von 1,0 bis 2,0.
  • Der zu verwendende Säurekatalysator schliesst z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure ein.
  • Verbindungen der Formel (I-g) und Verbindungen der Formel (I-g'), die Verbindungen der Formel (I) sind, in denen R7 und R8 zusammengenommen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Pyrazolylgruppe bedeuten, können, wie in Reaktionsschema 13 gezeigt, in zwei Schritten aus der Verbindung der Formel (I-b) hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 13
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    (worin R1, R2, R3, R15, X, Y, Z, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben. R15' und R15'' haben jeweils die gleichen Bedeutungen wie für R15 definiert)
  • Die Verbindung der Formel (21) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I-b) mit Hydrazinhydrat in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Die für diese Reaktion verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; oder Alkohollösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, ein. Von diesen Lösungsmitteln sind die Alkohollösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von Eiskühlung bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, bevorzugt 40 bis 80°C.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Hydrazinhydrat/Verbindung der Formel (I-b) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 10,0, bevorzugt 1,0 bis 2,0.
  • Die Verbindung der Formel (I-g) und die Verbindung der Formel (I-g') können durch Umsetzen der Verbindung der Formel (21) mit einer Verbindung der Formel (22) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Die für diese Reaktion verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylfurmamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; oder Alkohollösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, ein. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von Eiskühlung bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Verbindung der Formel (22)/Verbindung der Formel (21) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 5,0, bevorzugt innerhalb des Bereichs von 1,0 bis 2,0.
  • Die Verbindung der Formel (I-g) und die Verbindung der Formel (I-g') können durch die in der organischen Chemie bekannten Trennverfahren, wie Rekristallisation oder Chromatografie, getrennt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R7 und R8 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Imidazolylgruppe bedeuten, nämlich Verbindungen der Formel (I-h), können, wie in Reaktionsschema (14) gezeigt, durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I-b) mit einer Verbindung der Formel (23) in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Natriumhydroxid hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 14
    Figure 00950001
    (worin R1, R2, R3, R15, X, Y, Z, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben, und r 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; wenn r 2 und 3 ist, kann R15 gleich oder verschieden sein)
  • Die für diese Reaktion verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, ein. Von diesen Lösungsmitteln sind die aromatischen Lösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von Eiskühlung bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Verbindung der Formel (23)/Verbindung der Formel (I-b) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 5,0, bevorzugt innerhalb des Bereichs von 1,0 bis 2,0.
  • Die Coexistenz mit einem Phasentransferkatalysator, wie 18-Krone-6, im Reaktionssystem kann gute Ergebnisse liefern.
  • Die Verbindung der Formel (I-i) und die Verbindung der Formel (I-i'), die Verbindungen der Formel (I) sind, in denen R7 und R8 zusammengenommen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine 1,2,4-Triazolylgruppe bedeuten, können, wie in Reaktionsschema 15 gezeigt, durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I-b) mit einer Verbindung der Formel (24) in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Natriumhydrid hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 15
    Figure 00970001
    (worin R1, R2, R3, R15, X, Y, Z, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben, und s 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; wenn s 2 ist, kann R15 gleich oder verschieden sein)
  • Die für diese Reaktion verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, ein. Von diesen Lösungsmitteln sind die aromatischen Lösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von Eiskühlung bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Verbindung der Formel (24)/Verbindung der Formel (I-b) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 5,0, bevorzugt innerhalb des Bereichs von 1,0 bis 2,0.
  • Die Coexistenz mit einem Phasentransferkatalysator, wie 18-Krone-6, im Reaktionssystem kann gute Ergebnisse liefern.
  • Die Verbindung der Formel (I-j) und die Verbindung der Formel (I-j'), die Verbindungen der Formel (I) sind, in denen R7 und R8 zusammengenommen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine 1,2,3-Triazolylgruppe bedeuten, können, wie in Reaktionsschema 16 gezeigt, durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I-b) mit einer Verbindung der Formel (25) in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Natriumhydrid hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 16
    Figure 00990001
    (worin R1, R2, R3, R15, R15', X, Y, Z, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die für diese Reaktion verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, ein. Von diesen Lösungsmitteln sind die aromatischen Lösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von Eiskühlung bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Verbindung der Formel (25)/Verbindung der Formel (I-b) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 5,0, bevorzugt. innerhalb des Bereichs von 1,0 bis 2,0.
  • Die Coexistenz mit einem Phasentransferkatalysator, wie 18-Krone-6, im Reaktionssystem kann gute Ergebnisse liefern.
  • Wie in Reaktionsschema 17 gezeigt, können die Verbindung der Formel (I-j) und die Verbindung der Formel (I-j') auch durch zwei Schritte aus der Verbindung der Formel (I-b) hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 17
    Figure 01010001
    (worin R1, R2, R3, R15, R15', X, Y, Z, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (I-b) mit der Azidoverbindung kann unter Bedingungen ähnlich zu den in Reaktionsschema 11 gezeigten durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel (I-j) und die Verbindung der Formel (I-j') können durch Umsetzen der Verbindung der Formel (19) mit einer Verbindung der Formel (26) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Die für diese Reaktion verwendbaren Lösungsmittel schliessen z.B. Sulfoxidlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid; Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Etherlösungsmittel, wie Ethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran; halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; und aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, ein. Von diesen Lösungsmitteln sind die aromatischen Lösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise 5 bis 140°C, bevorzugt 80 bis 120°C.
  • Im Hinblick auf das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen liegt das Verhältnis von Verbindung der Formel (26)/Verbindung der Formel (19) (Molverhältnis) innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 5,0, bevorzugt von 1,0 bis 2,0.
  • Es ist bevorzugt, diese Reaktion in einem Druckgasrohr und einem Autoklaven durchzuführen.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R4 eine C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe bedeutet, nämlich Verbindungen der Formel (I-k), können, wie in Reaktionsschema 18 gezeigt, durch Umsetzen des Säurechlorids der Formel (I-c) mit einer Verbindung der Formel (27) in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base oder durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I-c) mit einer Carbonsäure der Formel (28) unter Verwendung eines Kondensationsmittels hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 18
    Figure 01030001
    (worin R1, R2, R3, R7, R8, X, Y, Z, W und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (I-c) mit einer Verbindung der Formel (27) und die Reaktion der Verbindung der Formel (I-c) mit einer Verbindung der Formel (28) kann unter Bedingungen ähnlich zu den in Reaktionsschema 1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel (1), die eine Zwischenverbindung der Verbindungen der Formel (I) ist, kann durch das in Reaktionsschema 19 gezeigte Verfahren hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 19
    Figure 01040001
    Figure 01050001
    (worin R1, R2 und R3 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben)
  • Die Verbindung der Formel (1) kann nämlich durch Dehydratisierungsumsetzung einer Verbindung der Formel (30) in Gegenwart einer Säure hergestellt werden. Die zu verwendende Säure schliesst z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kaliumhydrogensulfat, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäurepyridinium und Bortrifluorid-Ether-Komplex ein.
  • Von diesen Säuren ist Schwefelsäure bevorzugt.
  • Die Verbindung der Formel (30) kann durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (29) (die Verbindung der Formel (29) kann nach bekannten Verfahren oder gemäss den in J. G. Smith et al., Org. Prep. Proc. Int., 123–131, 10, 1978; D. R. Buckle et al., J. Med. Chem., 919–926, 34, 1991; L. M. Stock et al., J. Am. Chem. Soc., 4247, 94, 1972 und JP-OS Hei 2-141 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden) unter Verwendung eines Reduktionsmittels erhalten werden.
  • Das zu verwendende Reduktionsmittel schliesst z.B. Aluminiumreagentien, wie Diisobutylaluminiumhydrid, Aluminiumlithiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Lithiumtriethoxyaluminiumhydrid und Lithiumtri-t-butoxyaluminiumhydrid; Alkylsilylreagentien, wie Trimethylsilan und Triethylsilan; und Borreagentien, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumtri-s-butylborhydrid, Kaliumtri-s-butylborhydrid und Boran, ein.
  • Von diesen Reduktionsmitteln ist Natriumborhydrid bevorzugt.
  • Die Verbindung der Formel (1'), in der R1 eine Nitrogruppe bedeutet, kann durch das folgende Verfahren. synthetisiert werden.
  • Die Verbindung der Formel (1') kann nämlich durch Dehydratisierungsumsetzung einer Verbindung der Formel (34) in Gegenwart einer Säure erhalten werden.
  • Die zu verwendende Säure schliesst z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kaliumhydrogensulfat, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäurepyridinium und Bortrifluorid-Ether-Komplex ein.
  • Von diesen Säuren ist Schwefelsäure bevorzugt.
  • Eine Verbindung der Formel (34) kann durch Nitrieren einer Verbindung der Formel (33) unter Verwendung eines Nitrierungsmittels erhalten werden.
  • Die zu verwendenden Nitrierungsmittel schliessen z.B. Salpetersäure, gemischte Säure (eine Mischung aus Salpetersäure und Schwefelsäure), Natriumnitrat/Schwefelsäure, Kaliumnitrat/Schwefelsäure, Acetylnitrat, Nitroniumtrifluormethansulfonat und Nitroniumtetrafluorborat ein.
  • Von diesen Nitrierungsmitteln sind die gemischte Säure und Acetylnitrat bevorzugt.
  • Die Verbindung der Formel (33) kann durch Acetylierung der Verbindung der Formel (32) unter Verwendung eines Acetylierungsmittels, wie Acetylchlorid und Essigsäureanhydrid, erhalten werden.
  • Die Verbindung der Formel (32) kann durch Reduzieren der Verbindung der Formel (31) (die Verbindung der Formel (31) ist eine bereits bekannte Verbindung oder kann gemäss bekannten, von J. G. Smith et al., Org. Prep. Proc. Int., 123–131, 10, 1978; D. R. Buckle et al., J. Med. Chem., 919–926, 34, 1991; L. M. Stock et al., J. Am. Chem. Soc., 4247, 94, 1972 und JP-OS Hei 2-141 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden) unter Verwendung eines Reduktionsmittels erhalten werden.
  • Das zu verwendende Reduktionsmittel schliesst z.B. Aluminiumreagentien, wie Diisobutylaluminiumhydrid, Aluminiumlithiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Lithiumtriethoxyaluminiumhydrid und Lithiumtri-t-butoxyaluminiumhydrid; Alkylsilylreagentien, wie Trimethylsilan und Triethylsilan; und Borreagentien, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumtri-s-butylborhydrid, Kaliumtri-s-butylborhydrid und Boran, ein. Von diesen Reduktionsmitteln ist Natriumborhydrid bevorzugt.
  • Von den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können optisch aktive Isomere z.B. durch Verfahren der optischen Trennung (Antipodentrennung) von racemischen Modifikationen hergestellt werden (JP-OS Hei 3-141286, US-PS 5 097 037, EP-PS 409 165).
  • Optisch aktive Isomere der Verbindungen der Formel (15) und der Formel (I-b) können z.B. durch Verfahren der asymmetrischen Synthese hergestellt werden (JP-OS Hei 5-507645, JP-OS Hei 5-301878, JP-OS Hei 7-285983, EP-PS 535 377 und US-PS 540 314).
  • Wie oben erwähnt, haben die hiesigen Erfinder herausgefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) eine starke Aktivität zum Reduzieren der Herzfrequenz besitzen.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen keine Aktivität zum Verlangsamen der Herzfunktionen, sondern sie besitzen eine Aktivität zum Reduzieren der Herzfrequenz. Aufgrund ihrer Aktivitäten wird in Betracht gezogen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die Menge an Sauerstoff, die durch die Herzmuskeln verbraucht wird, reduziert, um dadurch die Beweglichkeitsbelastung der Herzmuskeln zu reduzieren und die Aktivität gegen Stenokardie auszuüben. Ferner wird auch in Betracht gezogen, dass sie eine Aktivität zum Verlängern der effektiven Refraktärzeit (refractory period) aufweisen, um dadurch Antiarrhytmieaktivität auszuüben.
  • Deshalb wird erwartet, dass die erfindungsgemässen Verbindungen zur Heilung von kardiovaskulären Störungen in Anbetracht des Sauerstoffverbrauchs, des Energieverbrauchs oder des Metabolismus, hervorgerufen durch die Herzbeweglichkeit, und auch zum Heilen anderer kardialer Störungen im wesentlichen in Anbetracht der Aktivität der Verbindungen zum Reduzieren der Herzfrequenz, nützlich sind.
  • Beispielsweise sind die erfindungsgemässen Verbindungen nützlich als Medikamente für kardiale Insuffizienz bei Säugern, einschliesslich Menschen, und auch als Medikamente zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, die kardiale Insuffizienz hervorrufen, wie z.B. Medikamente zur Behandlung von ischämischer Herzkrankheit, Medikamente zur Behandlung von kardialer Flüssigkeitsretention, Medikamente zur Behandlung von pulmonarem Hochdruck, Medikamente zur Behandlung von Klappenentzündungen (Valvulitis), Medikamente zur Behandlung von angeborenen Herzleiden, Medikamente zur Behandlung von Herzmuskelleiden, Medikamente zur Behandlung von Lungenödemen, Medikamente zur Behandlung von Angina pectoris, Medikamente zur Behandlung von Myokardinfarkt, Medikamente zur Behandlung von Rhythmusstörungen und Medikamente zur Behandlung von Vorhofflimmern.
  • Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzung oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen, enthaltend eine wirksame Menge der Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung dieser Krankheiten bereit.
  • Die Verabreichungsweise der erfindungsgemässen Verbindungen kann eine parenterale Verabreichung durch Injektionen (subkutane, intravenöse, intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion), Salben, Zäpfchen oder Aerosole oder eine orale Verabreichung durch Tabletten, Kapseln, Granulate, Pillen, Sirupe, Flüssigkeiten, Emulsionen oder Suspensionen sein.
  • Die oben erwähnten erfindungsgemässen, pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzungen enthalten die oben erwähnten erfindungsgemässen Verbindungen in eine Menge von etwa 0,01 bis 99,5 %, bevorzugt von etwa 0,1 bis 30 %, auf Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
  • In die erfindungsgemässen Verbindungen oder Zusammensetzungen, enthaltend die erfindungsgemässen Verbindungen, können andere pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch aktive Verbindungen inkorporiert werden.
  • Ferner können diese Zusammensetzungen eine Mehrzahl der erfindungsgemässen Verbindungen enthalten.
  • Die klinische Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen variiert in Abhängigkeit vom Alter, dem Körpergewicht, der Empfindlichkeit oder den Symptomen des Patienten. Im allgemeinen beträgt die effektive tägliche Dosis jedoch gewöhnlich 0,003 bis 1,5 g, bevorzugt etwa 0,01 bis 0,6 g für einen Erwachsenen. Falls notwendig, kann jedoch eine Menge ausserhalb des oben genannten Bereichs eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Abhängigkeit von der Verabreichungsweise zu verschiedenen geeigneten Formulierungen gemäss üblichen zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen eingesetzten Verfahren verarbeitet werden.
  • Tabletten, Kapseln, Granulate oder Pillen zur oralen Verabreichung können nämlich unter Verwendung von Exzipienten, wie weissem Zucker, Lactose, Glucose, Stärke oder Mannit; Bindemitteln, wie Hydroxypropylcellulose, Sirupen, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthgummi, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zersetzungsmitteln, wie Stärke, Carboxymethylcellulose oder dessen Calciumsalz, kristallines Cellulosepulver oder Polyethylenglykol; Gleitmitteln, wie Talk, Magnesium- oder Calciumstearat, Silica; und Glättungsmitteln, wie Natriumlaurat oder Glycerin, hergestellt werden.
  • Die Injektionen, Lösungen (Flüssigkeiten), Emulsionen, Suspensionen, Sirupe oder Aerosole können unter Verwendung eines Lösungsmittels für den Wirkstoff, wie Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder Polyethylenglykol; Tensiden, wie Sorbitan-Fettsäureester, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylenether von hydriertem Castoröl oder Lecithin; Suspendiermitteln, wie Natriumsalz von Carboxymethylcellulosederivaten, wie Methylcellulose, oder Naturkautschuk, wie Tragacanth oder Gummi arabicum; oder Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoesäure, Benzalkoniumchlorid oder Salzen von Sorbinsäure, hergestellt werden.
  • Salben, die ein endermales Präparat sind, können unter Verwendung von z.B. weisser Vaseline, flüssigem Paraffin, höheren Alkoholen, Macrogol-Salbe, hydrophiler Salbengrundlage oder Hydrogelbasis hergestellt werden.
  • Die Zäpfchen können unter Verwendung von z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, Lanolin, Fettsäuretriglyceriden, Kokosnussöl oder Polysorbat hergestellt werden.
  • BESTE ERFINDUNGSGEMÄSSE AUSFÜHRUNGSFORM:
  • Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf Beispiele erläutert, ist aber nicht auf diese Beispiele beschränkt.
  • REFERENZBEISPIELE REFERENZBEISPIEL 1 – 6-Amino-3,3-dimethyl-1-indanol
    Figure 01120001
  • Eine Lösung von 6-Amino-3,3-dimethyl-1-indanon (die Verbindung ist bereits bekannt und kann gemäss einem von J. G. Smith und M. P. Massicotte, Org. Prep. Proc. Int., 123–131, 10, 1978 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden) (6,56 g, 37 mmol) in Methanol (330 ml) wurde bei 19°C zu Natriumborhydrid (2,1 g, 56 mmol) zugegeben und bei 20°C 30 Minuten gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel von dem resultierenden Produkt abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einer Lösung von Ethylacetat/Hexan (= 1 : 5) umkristallisiert, um 6,17 g des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 94 %) als weisse Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,78 (dd, A-Teil von AB, J = 12,9 und 6,1 Hz, 1H), 2,35 (dd, B-Teil von AB, J = 12,9 und 7,0 Hz, 1H), 3,50 (br s, 3H), 5,16 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,62–6,70 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
    MS (EI) m/z 177 [M]+ (bp): 144, 120
    Schmelzpunkt: 117,8 bis 117,9°C
  • REFERENZBEISPIEL 2 – 6-Acetamid-3,3-dimethyl-1-inden
    Figure 01130001
  • Eine Lösung von konzentrierter Schwefelsäure/Wasser (= 1 : 3) (60 ml) wurde zu 6-Amino-3,3-dimethyl-1-indanol (6 g, 34 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 110°C 30 Minuten gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit bei Eiskühlung unter Verwendung einer wässrigen Lösung von 4 N NaOH neutralisiert. Danach wurde die resultierende Lösung mit Ethylacetat und Chloroform extrahiert, das organisch Lösungsmittel wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem resultierenden Produkt abdestilliert, um ein Rohprodukt (7,28 g) von 6-Amino-3,3-dimethyl-1-inden zu erhalten.
  • Anschliessend wurde Essigsäureanhydrid (5,2 g, 51 mmol) zu einer Lösung des erhaltenen Rohprodukts in Toluol (27 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit zu einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) zugegeben und mit Toluol extrahiert. Danach wurde die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach Abdestillieren des Lösungsmittels von dem resultierenden Produkt wurde der erhaltene Rückstand aus einer Lösung von Ethylacetat/Hexan (= 1 : 11) umkristallisiert, um 5,65 g des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 82,7 %, (zwei Schritte)) als weisse Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 6,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,09–7,18 (m, 3H), 7,50 (d, J = 1,4 Hz, 1H)
    MS (EI) m/z 201 [M]+, 159, 144 (bp)
    Schmelzpunkt: 130,7 bis 130,9°C
  • REFERENZBEISPIEL 3 – 6-Amino-3,3-dimethyl-1-inden
    Figure 01140001
  • Zu einer Lösung von 6-Acetamid-3,5-dimethyl-1-inden (1,0 g, 4,97 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (1 ml) bei Raumtemperatur zugegeben und unter Rückfluss 8 Stunden auf 90°C erwärmt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit durch eine wässrige Lösung von 1 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach Abdestillieren des Lösungsmittels von dem resultierenden Produkt wurde der erhaltene Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um 653 mg des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 82 %) als farbloses Öl zu erhalten.
    MS (EI) m/z 159 [M]+, 144 (bp)
  • REFERENZBEISPIEL 4 – 6-Acetamid-3,3-dimethyl-1-indanon
    Figure 01150001
  • Zu einer Lösung von 6-Amino-3,3-dimethyl-1-indanon (4,2 g, 24 mmol) in Toluol (25 ml) wurde Essigsäureanhydrid (2,7 g, 26,4 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und 1 Stunde gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit zu Wasser (100 ml) zugegeben und mit Toluol (200 ml, 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Lösung von 1 N Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde von dem resultierenden Produkt abdestilliert, um 3,1 g des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 59,4 %) als weisses amorphes Produkt zu erhalten.
    1H-NMR (60 MHz, CDCl3) δ: 1,40 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,57 (s, 2H), 7,05–8,00 (m, 3H), 8,87 (brs, 1H)
  • REFERENZBEISPIEL 5 – 6-Acetamid-3,3-dimethyl-1-indanol
    Figure 01160001
  • Zu einer Lösung des in der oben erwähnten Reaktion erhaltenen rohen 6-Acetamid-3,3-dimethyl-1-indanons (1,5 g, 6,9 mmol) in Methanollösung (75 ml) wurde Natriumborhydrid (780 mg, 20,7 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und 10 Minuten gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von der Reaktionsflüssigkeit unter Verwendung eines Rotationsverdampfers abdestilliert. Der Rückstand wurde zu Wasser (100 ml) zugegeben und mit Ethylacetat (200 ml, 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde von dem resultierenden Produkt abdestilliert, um 1,5 g des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 99 %) als weisses amorphes Produkt zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,81 (dd, A-Teil von AB, J = 13,0 und 6,2 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,34 (dd, B-Teil von AB, J = 13,0 und 7,0 Hz, 1H), 2,54 (brs, 1H), 5,18 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36–7,38 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,68 (brs, 1H)
    MS (EI) m/z 219 [M]+, 205 (bp), 163
  • REFERENZBEISPIEL 6 – 6-Acetamid-1-acetoxy-3,3-dimethylindan
    Figure 01170001
  • Zu einer Lösung von 6-Acetamid-3,3-dimethyl-1-indanol (1,32 g, 6,02 mmol) in Tetrahydrofuran (26 ml) wurden N,N-Dimethylaminopyridin (etwa 10 mg), Essigsäureanhydrid (1,14 ml, 12,04 mmol) und Triethylamin (1,68 ml, 12,04 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit zu einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde von dem resultierenden Produkt abdestilliert, um 1,59 g des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 86 %) als weisses amorphes Produkt zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,25 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,96 (dd, A-Teil von AB, J = 13,7 und 4,2 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,37 (dd, B-Teil vonn AB, J = 13,7 und 7,1 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 7,1 und 4,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,2 und 2,0 Hz, 1H), 7,61 (brs, 1H)
    MS (EI) m/z 261 [M]+, 219 (bp), 202, 186, 144
  • REFERENZBEISPIEL 7 – 6-Acetamid-1-aceton-3,3-dimethyl-5-nitroindan
    Figure 01180001
  • Zu einer Lösung von 6-Acetamid-1-aceton-3,3-dimethylindan (1,55 g, 5,93 mmol) in Essigsäure (15,5 ml) wurde tropfenweise rauchende Salpetersäure (3,1 ml) zugegeben und bei 22°C 1 Stunde gerührt.
  • Konzentrierte Schwefelsäure (15 mg) wurde anschliessend zu der Mischung zugegeben und 30 Minuten gerührt, und dann wurde Essigsäureanhydrid (7,8 ml) zugegeben und 1 Stunde gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit zu gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach Abdestillieren des Lösungsmittels von dem resultierenden Produkt wurde der erhaltene Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um 780 mg des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 42,9 %) als gelbes Öl zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,97 (dd, A-Teil von AB, J = 13,5 und 7,3 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,50 (dd, B-Teil von AB, J = 13,5 und 5,7 Hz, 1H), 6,17 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,25 (brs, 1H)
    MS (EI) m/z 106 [M]+, 261 (bp), 204
  • REFERENZBEISPIEL 8 – 6-Amino-3,3-dimethyl-5-nitro-1-inden
    Figure 01190001
  • Zu 6-Acetamid-1-acetoxy-3,3-dimethyl-5-nitroindan (750 mg, 2,45 mmol) wurde eine wässrige Lösung von 33 %-iger Schwefelsäure (15 ml) zugegeben und unter Rückfluss 8 Stunden bei 110°C erwärmt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung unter Verwendung einer wässrigen Lösung von 1 N Natriumhydroxid auf pH 13 eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das resultierende Produkt durch Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, um 419 mg des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 83,7 %) als braunes Öl zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32 (s, 6H), 6,18 (brs, 2H), 6,39 (dd, J = 5,5 und 0,7 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 8,01 (s, 1H)
    MS (EI) m/z 204 [M]+, 189, 158, 143 (bp)
  • SYNTHESEBEISPIELE SYNTHESEBEISPIEL 1 – 6-(4'-Methoxybenzylcarboxyamid)-3,3-dimethyl-1-inden
    Figure 01200001
  • Zu einer Lösung von 6-Amino-3,3-dimethyl-1-inden (653 mg, 4,1 mmol) in Chloroform (13 ml) wurde 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (0,94 ml, 6,15 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt.
  • Anschliessend wurde Diisopropylethylamin (1,07 ml, 6,15 mmol) zu der Mischung zugegeben und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit zu Ethylacetat gegeben, und die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure, einer wässrigen Lösung von 1 N Natriumhydroxid und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach Abdestillieren des Lösungsmittels von dem resultierenden Produkt wurde der erhaltene Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt und mit einer Ethanol/Wasser-Lösung (= 5 : 4) umkristallisiert, um 1,01 g des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 80 %) als weisse Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,25 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,1–7,2 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H)
    MS (EI) m/z 307 [M]+ (bp), 278, 149
    Schmelzpunkt: 170,6 bis 171,2°C
  • SYNTHESEBEISPIEL 2 – 1R*,2S*-6-(4'-Methoxybenzylcarboxyamid)-1,2-epoxy-3,3-dimethylindan
    Figure 01210001
  • Zu einer Lösung von 6-(4'-Methoxybenzylcarboxylamid)-3,3-dimethyl-1-inden (800 mg, 2,61 mmol) in 1,2-Dichlorethan (40 ml) wurde 4-(3-Phenylpropyl)-pyridinoxid (64 mg, 0,26 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben, und anschliessend wurden (R,S)-Salen-Mangan-Komplex (35):
    Figure 01220001
    (diese Verbindung ist eine bekannte Verbindung und gemäss US-PS 5 420 314 synthetisiert) (135 mg, 0,13 mmol) und eine wässrige Lösung von Natriumhypochlorit (3,92 mmol, 1,7 mol/kg, 1.5 Äq) zugegeben und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit zu Ethylacetat gegeben, und die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach Abdestillieren des Lösungsmittels von dem resultierenden Produkt wurde der erhaltene Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, um 600 mg des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 71 %) als weisses amorphes Produkt zu erhalten.
    [α]24 D –24,7 (c 0,384, CHCl3)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,18 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
    MS (EI) m/z 323 [M]+ (bp), 293, 175
  • SYNTHESEBEISPIEL 3 – 1R*,2S*-6-(4'-Methoxybenzylcarboxyamid)-1-cyclopropylamino-3,3-dimethyl-2-indanol
    Figure 01230001
  • Zu einer Lösung von 1R*,2S*-6-(4'-Methoxybenzylcarboxyamid)-1,2-epoxy-3,3-dimethylindan (250 mg, 0,77 mmol) in 1-Propanol (5 ml) wurde Cyclopropylamin (429 μl, 6,18 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und bei 80°C 9 Stunden gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von dem resultierenden Produkt abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch präparative Silicagel-Dünnschichtchromatografie (Chloroform/Methanol = 10 : 1) gereinigt, um 252 mg des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 85,7 %) als weisses amorphes Produkt zu erhalten.
    [α]24 D +1,8 (c 0,944, CHCl3)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,41–0,53 (m, 4H), 1,06 (s, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,4–2,55 (m, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16–7,25 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,5 (s, 1H)
    MS (EI) m/z 380 [M]+ (bp), 351, 324, 177
  • SYNTHESEBEISPIEL 4 – 1S*,2S*-6-(4'-Methoxybenzylcarboxyamid)-1-cyclopropylamino-3,3-dimethyl-2-indanol-hydrochlorid
    Figure 01240001
  • Zu einer Lösung von 1S*,2S*-6-(4-Methoxybenzylcarboxyamid)-1-cyclopropylamino-3,3-dimethyl-2-indanol (100 mg, 0,263 mmol) in Methanol (1 ml) wurde tropfenweise 10 %-ige Salzsäure/Methanol-Lösung (1 ml) unter Eiskühlung zugegeben und bei 0°C 30 Minuten gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von dem resultierenden Produkt abdestilliert, um 110 mg des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 100 %) als weissen Feststoff zu erhalten.
  • SYNTHESEBEISPIEL 5 – 6-(4'-Methoxybenzylcarboxyamid)-3,3-dimethyl-5-nitro-1-inden
    Figure 01250001
  • Zu einer Lösung von 6-Amino-3,3-dimethyl-6-nitro-1-inden (400 mg, 1,95 mmol) in Chloroform (8 ml) wurden Diisopropylethylamin (1,0 ml, 5,88 mmol) und 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (0,9 ml, 5,88 mmol) bei 24°C zugegeben und bei 24°C 1 Stunde gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit zu Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Lösung von 1 N Salzsäure, einer wässrigen Lösung von 1 N Natriumhydroxid und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach Abdestillieren des Lösungsmittels von dem resultierenden Produkt wurde der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat = 6 : 1) gereinigt, um 468 mg des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 67,8 %) als gelben Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32 (s, 6H), 3,76 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,94 (AA'BB' Typ, J = 8,8 und 2,2 Hz, 2H), 7,28 (AA'BB' Typ, J = 8,8 und 2,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,53 (s, 1H)
    MS (EI) m/z 352 [M]+, 306, 204, 148 (bp), 121
  • SYNTHESEBEISPIEL 6 – (1R*,2S*)-6-(4'-Methoxybenzylcarboxyamid)-1,2-epoxy-3,3-dimethyl-5-nitroindan
    Figure 01260001
  • Zu einer Lösung von 6-(4'-Methoxybenzylcarboxyamid)-3,3-dimethyl-5-nitro-1-inden (354 mg, 1,00 mmol) in 1,2-Dichlorethan (7,1 ml) wurde 4-(3-Phenylpropyl)-pyridinoxid (25 mg, 0,10 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben, und anschliessend wurden (R,S)-Salen-Mangan-Komplex (46) (52 mg, 0,05 mmol), eine wässrige Natriumhypochloritlösung (882 mg, 1,7 mol/kg, 1,5 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit zu Wasser (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) zugegeben und mit Celite filtriert.
  • Anschliessend wurde das resultierende Produkt mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, um 281 mg des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 76,2 %) als gelbes Öl zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,90–6,99 (m, 2H), 7,25–7,30 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 10,31 (brs, 1H)
    MS (EI) m/z 368 [M]+, 322, 205, 148, 122 (bp), 91
  • SYNTHESEBEISPIEL 7 – (1S*,2S*)-6-(4'-Methoxybenzylcarboxyamid)-1-cyclopropylamino-3,3-dimethyl-5-nitro-2-indanol
    Figure 01270001
  • Zu einer Lösung von (1R*,2S*)-6-(4'-Methoxybenzylcarboxyamid)-1,2-epoxy-3,3-dimethyl-5-nitroindan (216 mg, 0,59 mmol) in 1-Propanol (4,3 ml) wurde Cyclopropylamin (325 μl, 4,69 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und bei 80°C 8 Stunden gerührt.
  • Anschliessend wurde Cyclopropylamin (163 μl, 2,35 mmol) zu der Mischung gegeben und bei 80°C 5 Stunden gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von dem resultierenden Produkt abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie (Hexan/Ethylacetat = 1 : 2) gereinigt, um 205 mg des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 82,2 %) als gelbes amorphes Produkt zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,45–0,60 (m, 4H), 1,11 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,92–2,00 (brs, 2H), 2,50–2,57 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 8,6 und 1,3 Hz, 1H), 6,93–7,00 (m, 2H), 7,24–7,28 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 10,32 (s, 1H)
    MS (EI) m/z 425 [M]+, 379, 361, 148, 121 (bp), 91
    [α]20 D +37,6 (c 0,68, CHCl3)
  • SYNTHESEBEISPIEL 8 – (1S*,2S*)-6-(4'-Methoxybenzylcarboxyamid)-1-cyclopropylamino-3,3-dimethyl-5-nitro-2-indanol-hydrochlorid
    Figure 01280001
  • Zu einer Lösung von (1S*,2S*)-6-(4'-Methoxybenzylcarboxyamid)-1-cyclopropylamino-3,3-dimethyl-5-nitro-2-indanol (106 mg, 0,25 mmol) in Methanol (1 ml) wurde tropfenweise 10 %-ige Salzsäure/Methanol-Lösung (1 ml) unter Eiskühlung zugegeben und bei 0°C 30 Minuten gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von dem resultierenden Produkt abdestilliert, um 115 mg des beabsichtigten Produkts (Ausbeute: 100 %) als gelben Feststoff zu erhalten.
  • FORMULIERUNGSBEISPIELE FORMULIERUNGSBEISPIEL 1
    Figure 01290001
  • Die oben erwähnten Komponenten wurden durch ein übliches Verfahren gemischt und dann tablettiert, um 10.000 zuckerbeschichtete Tabletten, jeweils enthaltend 1 mg des Wirkstoffs, herzustellen.
  • FORMULIERUNGSBEISPIEL 2
    Figure 01290002
  • Die oben erwähnten Komponenten wurden durch ein übliches Verfahren gemischt und dann in Gelatinekapseln gepackt, um 10.000 Kapseln, jeweils enthaltend 1 mg des Wirkstoffs, zu erhalten.
  • FORMULIERUNGSBEISPIEL 3
    Figure 01300001
  • Die oben erwähnten Komponenten wurden gemischt durch ein übliches Verfahren in Nr. 3-Weichgelatinekapseln gepackt, um 10.000 Weichkapseln, jeweils enthaltend 1 mg des Wirkstoffs, zu erhalten.
  • FORMULIERUNGSBEISPIEL 4
    Figure 01300002
  • Die oben erwähnten Komponenten wurden durch ein übliches Verfahren gemischt, um eine 1 %-ige Salbe zu erhalten.
  • FORMULIERUNGSBEISPIEL 5
    Figure 01310001
  • Die oben erwähnten Komponenten wurden durch ein übliches Verfahren schmelzgemischt und in Zäpfchenbehälter gegossen, gefolgt von Kühlen zur Verfestigung, um 1.000 1 g-Zäpfchen, jeweils enthaltend 1 mg des Wirkstoffs, zu erhalten.
  • FORMULIERUNGSBEISPIEL 6
    Figure 01310002
  • Die Formulierung wird durch Lösen der Verbindungen in destilliertem Wasser, wann immer sie benötigt wird, hergestellt.
  • PHARMAKOLOGISCHE TESTBEISPIELE:
  • Wirkung auf die Herzfrequenz:
  • Testverfahren:
  • Das Herz wurde aus einem männlichen Hartley-Meerschweinchen entnommen und die rechte Vorhofspitze hiervon wurde in einer Krebs-Henseleit-Flüssigkeit, die mit 95 % O2/5 % CO2 versetzt war, abgetrennt. Die Probe wurde unter einem Zug von 1 g in einem Organbad, das mit einer Nährflüssigkeit gefüllt war und bei 31°C gehalten wurde, aufgehängt.
  • Nachdem die Proben unter Austausch der Nährflüssigkeit äquilibriert worden waren, wurde Isoproterenol akkumulativ auf die Proben aufgebracht, um die maximale Reaktion der Proben zu erhalten. Nachdem das aufgetragene Isoproterenol ausgewaschen worden war, wurden die Proben wiederum 60 Minuten unter Austausch der Nährflüssigkeit äquilibriert. Danach wurden die nachstehend erwähnten Testverbindungen auf die Proben angewandt, während ihre Reaktionen beobachtet wurden.
  • Die relative Variation (%) der Herzfrequenz der Proben aufgrund der Zugabe der Testverbindungen (10 μM, 30 μM, 100 μM und 300 μm) wurde auf Basis der zuvor unter Anwendung von Isoproterenol erhaltenen maximalen Reaktion (100 %) erhalten.
  • Ergebnisse:
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigten eine Aktivität der Herzfrequenzreduktion, die von der Konzentration der angewandten Verbindung abhängt.
  • Aktivität der Verbindungen
    Figure 01330001
  • GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen eine starke Aktivität zum Reduzieren der Herzfrequenz und sind zur Verbesserung der Herzfunktionen nützlich, und daher kann die vorliegende Erfindung nützliche Medikamente zur Behandlung von kardialer Insuffizienz bereitstellen.

Claims (12)

  1. Indanderivate der Formel (I):
    Figure 01340001
    [worin R1 bedeutet: Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-6-Alkylgruppe (diese Alkylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe), C1-6-Alkoxygruppe {diese Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe}, C3-6-Cycloalkylgruppe {diese Cycloalkylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe, Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4- Alkoxygruppe), Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe}, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Formylgruppe, Carboxylgruppe, Hydroxylgruppe, Formamidgruppe, Cyanamidgruppe, Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe, Di-C1-6-alkylamino-Gruppe (diese Alkylaminogruppe und Di-C1-6-alkylamino-Gruppe sind unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe), C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, Aminocarbonylgruppe, C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, C1-6-Alkylcarbonylgruppe, C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe, C1-6-Alkylharnstoffgruppe, C1-6-Alkylthioharnstoffgruppe, Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)amino-Gruppe, Arylcarbonylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, Arylsulfonylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-Gruppe, Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, Arylcarbonylgruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, Aryloxycarbonylgruppe, Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe, Arylcarbonyloxygruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy-Gruppe, Arylharnstoffgruppe, Aryl-C1-6-alkylharnstoff-Gruppe, Arylthioharnstoffgruppe oder Aryl-C1-6-alkylthioharnstoff-Gruppe {diese Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)amino-Gruppe, Arylcarbonylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, Arylsulfonylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-Gruppe, Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, Arylcarbonylgruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, Aryloxycarbonylgruppe, Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe, Arylcarbonyloxygruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy-Gruppe, Arylharnstoffgruppe, Aryl-C1-6-alkylharnstoff-Gruppe, Arylthioharnstoffgruppe und Aryl-C1-6-alkylthioharnstoff-Gruppe sind alle unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe, Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe}; R2 und R3 bedeuten jeweils unabhängig eine C1-6-Alkylgruppe (diese Alkylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, C1-6-Alkoxygruppe oder Hydroxylgruppe) oder R2 und R3, zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden eine C3-6-Cycloalkylgruppe; R4 bedeutet eine Hydroxylgruppe oder C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe oder bildet eine Bindung zusammen mit R5 oder stellt zusammen mit R5 ein Sauerstoffatom dar; R5 bedeutet ein Wasserstoffatom oder bildet zusammen mit R4 eine Bindung oder stellt zusammen mit R4 ein Sauerstoffatom dar; R6 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe, C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe oder NR7R8 {dieses R7 und R8 bedeutet jeweils unabhängig Wasserstoffatom, C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe (diese Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe und Cycloalkylgruppe sind alle unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe, Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, Formylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe oder Di-C1-6-alkylamino-Gruppe)) oder Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), oder R7 und R8 bedeuten zusammengenommen 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen (das Butylen und Pentylen sind jeweils unsubstituiert oder substituiert mit C1-4-Alkylgruppe, Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe oder C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe) oder (CH2)lX1(CH2)p (l und p bedeuten jeweils 1, 2 oder 3, während ihre Summe 3, 4 oder 5 wird; X1 bedeutet ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder NR14 (R14 bedeutet Wasserstoffatom; C1-4-Alkylgruppe oder Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), oder R7 und R8, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden eine Pyrrolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Imidazolylgruppe, 1,2,3-Triazolylgruppe, 1,2,4-Triazolylgruppe oder 1,2,3,4-Tetrazolylgruppe, welche unsubstituiert oder substituiert ist mit R15 (R15 hat dieselbe Bedeutung wie R14, ist jedoch unabhängig davon ausgewählt)}; n bedeutet 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4; X bedeutet C=O, CH2, SO2 oder NR16 (R16 hat dieselbe Bedeutung wie R14, ist jedoch unabhängig davon ausgewählt); Y bedeutet NR17 (R17 hat dieselbe Bedeutung wie R14, ist jedoch unabhängig davon ausgewählt), wenn X C=O, CH2 oder SO2 ist, und bedeutet C=O, wenn X NR16 ist; Z liegt nicht vor, wenn Y NR17 bedeutet oder bedeutet NR18 (R18 hat dieselbe Bedeutung wie R14, ist jedoch unabhängig davon ausgewählt), wenn Y C=O ist; W bedeutet:
    Figure 01380001
    Figure 01390001
    {worin R9 Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-6-Alkylgruppe (diese Alkylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom oder C1-6-Alkoxygruppe), C1-6-Alkoxygruppe (diese Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom), Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Formylgruppe, Formamidgruppe, Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe, Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, Aminocarbonylgruppe, C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, C1-6-Alkylcarbonylgruppe, C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, Aminosulfonylgruppe, C1-6-Alkylsulfonylgruppe, Carboxylgruppe oder Arylcarbonylgruppe bedeutet; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und R9 gleich oder verschieden sein kann, wenn m 2 oder 3 ist; und R12 Wasserstoffatom oder C1-4-Alkylgruppe bedeutet}], oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  2. Indanderivate der Formel (I), wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei beide Gruppen R2 und R3 eine Methylgruppe bedeuten und die Kombination von -X-Y-Z- -C(O)-NH-, -C(O)-NMe-, -CH2-NH-, -SO2-NH- oder -NH-C(O)-NH- ist, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  3. Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in Anspruch 2 beansprucht, worin W
    Figure 01400001
    bedeutet, R9 bedeutet Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-6-Alkylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe (diese Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom), Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Formylgruppe, Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe, Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, Aminocarbonylgruppe, C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, C1-6-Alkylcarbonylgruppe, C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, Aminosulfonylgruppe, C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder Carboxylgruppe.
  4. Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in Anspruch 3 beansprucht, worin R1 Wasserstoffatom oder Nitrogruppe bedeutet.
  5. Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in Anspruch 4 beansprucht, worin R4 zusammen mit R5 eine Bindung bildet; oder R4 zusammen mit R5 ein Sauerstoffatom bedeutet; oder R4 eine Hydroxylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom und R6 eine Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe, Di-C1-6-alkylamino-Gruppe {diese Alkylaminogruppe und Di-C1-6-alkylamino-Gruppe sind unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-5-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe}, C3-6-Cycloalkylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)amino-Gruppe {diese Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe und Di(aryl-C1-6-alkyl)amino-Gruppe sind beide unsubstituiert oder substituiert mit R19 (dieses R19 bedeutet Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe, Phenylgruppe (diese Phenylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Alkoxygruppe), Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe)}, 1-Pyrrolidinylgruppe, 1-Imidazolidinylgruppe, 1-Piperidylgruppe, 1-Piperazinylgruppe oder 1-Morpholinogruppe.
  6. Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in Anspruch 5 beansprucht, worin R9 Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-6-Alkylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe (diese Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom), Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Formylgruppe, Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe, Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, C1-6-Alkylcarbonylgruppe, C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder Carboxylgruppe bedeutet.
  7. Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in Anspruch 6 beansprucht, worin R4 zusammen mit R5 eine Bindung bildet.
  8. Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in Anspruch 6 beansprucht, worin R4 Hydroxylgruppe bedeutet, R5 Wasserstoffatom bedeutet und R6 Aminogruppe, C1-6-Alkylaminogruppe, Di-C1-6-alkylamino-Gruppe {diese Alkylaminogruppe und Di-C1-6-alkylamino-Gruppe sind unsubstituiert oder substituiert mit Halogenatom, Carboxylgruppe, C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe, Formylgruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe} oder C3-6-Cycloalkylaminogruppe bedeutet.
  9. Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in Anspruch 7 beansprucht, worin W eine 4-Methoxyphenylgruppe bedeutet.
  10. Indanderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie in Anspruch 8 beansprucht, worin R6 eine Isopropylaminogruppe oder Cyclopropylaminogruppe bedeutet und W eine 4-Methoxyphenylgruppe bedeutet.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein Indanderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 umfasst.
  12. Verwendung eines Indanderivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 als Wirkstoff zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von kardialer Insuffizienz bei Mensch und Tier.
DE69921815T 1998-06-03 1999-06-02 Indanderivate Expired - Lifetime DE69921815T2 (de)

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