JPS6169747A - ２，３―ジヒドロ―１ｈ―インデン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｕＬよ立皿ユ遣Ｉ 本発明は、２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体に
関する。

発明の開示 本発明の２．３−ジヒドロ−１日−インデン誘導体は、
文献未記載の新規化合物であって、下記一般式で表わさ
れる。

〔式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルキル基を示
す。Ｒ３は低級アルキル基を示す。Ｒ１フェニル低級ア
ルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ピペリジニ
ル低級アルカノイルアミノ低級アルキル基、ピリジニウ
ム低級アルカノイルアミノ低級アルキル基又は低級アル
キル基を示す。Ｒ５はヒドロキシイミノ基、Ｃ７〜Ｃｍ
のアルキルアミノ基又は基−ＮＨＲ”を示す。ここでＲ
６は水素原子、ハロゲン置換低級アルカノイル基又は基
−Ａ−８を示す、Ａはヒドロキシ基を有することのある
低級アルキレン基、基−Ｇｏ−Ｄ−又は基−Ｄ−ＧＯ−
（Ｄは低級アルキレン基）を示し、Ｂは５又は６員環の
飽和又は不飽和複素環基を示す。該複素環基には置換基
として低級アルキル基、オキソ基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、ピリジル基又はフェニル環上
に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基及びニトロ基から選ばれた基を１〜３個有す
ることのあるフェニル基を有していてもよい。

但しＲ５がヒドロキシイミノ基を示すか又は基−ＮＨＲ
’であってＲ６が水素原子又はハロゲン置換低級アルカ
ノイル基を示す場合には、Ｒ’は低級７ノσキル基であ
ってはならない。〕上記一般式（１）で表わされる本発
明の化合物は、酸素不足状態やこれに伴う症状を改善す
る作用を有しており、酸素不足状態やこれに伴う症状を
改善する薬剤〔即ち低酸素症（ｈｙｐｏｘｉａ　）改善
剤〕として、より具体的には例えば脳賦活薬、健忘症薬
、老人性痴呆症薬、青酸カリ中毒に伴う呼吸停止及び低
酸素症改善薬、酸素不足に起因する不整脈や心不全予防
薬等として有効に使用される。

生体にとって、酸素はエネルギー産生、代謝等生命の維
持に必要不可欠である。該酸素はエネルギー産生系での
反応、酵素反応、紫外線、放射線等による反応で酸素ア
ニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキシラジカル等
の所謂活性酸素種となる。該活性酸素種は酸素添加酵素
、白血球の殺菌作用等生体にとり有用である半面、生体
に豊富に存在するオレインわ、リノール酸、リルン酸、
アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を形成する不飽和脂
肪酸の過酸化を促進し、過酸化脂質を形成する。この過
酸化脂質は、上記活性酸素種と同様にアルコキシラジカ
ル 生を惹起し、生体膜を攻撃し、膜障害及び再々の有用酵
素類の失活を招く〔代謝．１５（１０）。

１９７８年特集活性酸素参照〕。しかるに生体内には例
えばスーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタ
ラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ 素類が存在しており、またα−トコフェロール（ビタミ
ンＥ）を始めとする各種の抗酸化能を有するビタミン類
等が存在しており、之等の作用により通常正常な生体維
持がなされているが、何らかの理由により上記酵素類、
ビタミン類等による適切な防！！ＩＩ　８１　ｍに欠損
が生じたり、又は之等防郊機構の能力を越える活性酸素
種の発生や過酸化脂質の生成、蓄積が起ることがしばし
ば認められる。

かかる防御機構の欠損等が生じた場合、過酸化反応の連
鎖反応的進行に伴い重大な障害例えば血小板凝集による
種々の疾病、炎症、肝障害、動脈硬化、溶血、老化乃至
老人性痴呆症、網膜症、肺障害、ある種の薬物による心
及び肺障害、虚血性血管疾患等が発生する。

従来より上記各種障害の主要因と考えられる活性酸素種
（ラジカル）を除去（スカベンジ）し、過酸化脂質の生
体内における生成・蓄積を防止又は低下させる作用を有
する化合物は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、実際にその利
用による上記各種疾病の予防及び治療効果が数多く報告
されている。

報告された抗酸化剤としては、上述のＳＯＤを始めとす
る酵素剤〔スーパーオキサイドと医学、大柳善彦著、１
９８１年、共立出版社、１３７〜１４１頁〕やブチルヒ
ドロキシトルエン（ＢＨＴ）ブチルヒドロキシアニソー
ル（ＢＨＡ）　、α−トコフェロール（ビタミンＥ）等
〔美濃真、田中英高、医薬ジャーナル、１９　（１２＞
、１９８３年。

ｐ２３５１〜２３５９及び末松俊彦、同上誌、１９　（
５）、１９８３年、　ｐ９０９〜９１４〕がある。

本発明の化合物は、活性酸素種を除去し、過酸化脂質の
生体内生成防止乃至低下作用をも有する。

従って本発明化合物は上記活性酸素種の過剰発生、過酸
化脂質の生体内蓄積、或は之等に対する防御礪構の欠損
に起因する各種陣害乃至疾患の予防及び治療剤として、
例えば抗動脈硬化剤、発癌予防剤、制癌剤、抗炎症剤、
鎮痛剤、自己免疫疾患治療剤、血小板凝集抑制剤、降圧
剤、高抗脂血症剤、未熟児網膜症及び白内障予防及び治
療剤等の医薬としでも有用である。更に本発明の化合物
は上記医薬品としてのみならず、例えば加工食品等に含
まれる油脂の抗酸化剤等としての用途にも有効なもので
ある。また該化合物は、優れた抗炎症作用、降圧作用、
胃酸分泌抑制作用及び免疫調節作用をも有し、例えば抗
炎症剤、降圧剤等としても有用である。

本明Ｓ書において、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ’及びＲ５で
示される各基は、より具体的には夫々法のものを挙げる
ことができる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、
１，１−ジメチルプロピル、１−メチルブチルＪ２−メ
チルブチル、３−メチルブチル、２．２〜ジメチルプロ
ピル、２，３−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル
、１，１−ジメチルブチル、１−エチルブチル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、１．１−ジメチル−２−フェ
ニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキ
シル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等のアルキ
ル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基で
あるフェニルアルキル基を例示できる。

シクロアルキル低級アルキル基としては、シクロプロピ
ルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル
、シクロヘキシルメチル、シクロへブチルメチル、シク
ロオクチルメチル、２−シクロヘキシルエチル、１−シ
クロヘキシルエチル、１−シクロへキシルプロピル、３
−シクロペンチルプロピル、２−シクロペンチルエチル
、４−シクロブチルブチル、５−シクロへブチルペンチ
ル、６−シクロオクチルヘキシル、１．１−ジメチル−
２−シクロプロピルエチル、２−メチル−３−シクロベ
ンチシブ０ピル基等のアルキル部分の炭素数が１〜６の
直鎖又は分枝鎖アルキル基である炭素数３〜８のシクロ
アルキルアルキル基を例示できる。

ハロゲンＩＩＩ低級アルカノイル基としては、２゜２．
２−トリフルオロアセチル、２．２．２−トリクロロア
セチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２
−フルオロアセチル、２−ヨードアセチル、２，２−ジ
フルオロアセチル、２゜２−ジブロモアセチル、３．３
．３−トリフルオロプロピオニル、３，３．３−トリク
ロロプロピオニル、３−クロロプロピオニル、２，３−
ジクロロプロピオニル３．４．４．４−トリクロロブチ
リル、４−フルオロブチリル、５−クロロペンタノイル
、３−クロロ−２−メチルプロピオニル、６−ブロモヘ
キサノイル、５，６−ジブＯモヘキサノイル基等のハロ
ゲン原子を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアル
カノイル基を例示できる。

ヒドロキシ基を有することのあるアルキレン基としては
、メチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリ
メチレン、２．２−ジメチルトリメチレン、１−メチル
トリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−ヒ
ドロキシメチレン、１−ヒドロキシエチレン、２−ヒド
ロキシトリメチレン、１−ヒドロキシ−２−メチルトリ
メチレン、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルトリメチ
レン、１−メチル−２−ヒドロキシトリメチレン、２−
ヒドロキシテトラメチレン、３−ヒドロキシペンタメチ
レン、４−ヒドロキシへキサメチレン基等のヒドロキシ
基を有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖ア
ルキレン基を例示できる。

低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、２−メチルトリメチレン、２゜２−ジメチル
トリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレ
ン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直鎮又は分枝鎖
アルキレン基を例示できる。

５又は６員環の飽和又は不飽和複素環基としては、ピペ
ラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル
、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル
、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、チェニル、フリル、ピラニル基等を例示でき
る。

低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖アルコキシカルボニル基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を例示できる。

フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選ばれた基を
１〜３個有することのあるフェニル基としては、フェニ
ル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフ
ェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、
３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨード
フェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、
３．５−ジクロロフェニル、２．６−ジクロロフェニル
、３．４−ジクロロフェニル、３゜４−ジフルオロフェ
ニル、３．５−ジブロモフェニル、３．４．５−トリク
ロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニ
ル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エ
チルフェニル、４−エチルフェニル、３−イソプロピル
フェニル、４−へキシルフェニル、３．４−ジメチルフ
ェニル、２，５−ジメチルフェニル、３．４゜５−トリ
メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシ
フェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニ
ル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４
−イソプロポキシフェニル、４−へキシルオキシフェニ
ル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジェトキシ
フェニル、３．４．５−トリメトキシフェニル、２，５
−ジメトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−二ト
ロフェニル、４−ニトロフェニル、２．４−ジニトロフ
ェニル、３−メチル−４−クロロフェニル、２−クロロ
−６−メチルフェニル、２−メトキシ−３−クロロフェ
ニル基等のフェニル環上に置換基としてハロゲン原子、
炭素数１〜６の直鎮又は分枝鎖アルキル基、炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基及びニトロ基から選ば
れた基を１〜３個有することのあるフェニル基を例示で
きる。

置換基として低級アルキル基、オキソ基、カルボキシ基
、低級アルコキシカルボニル基、ピリジル基又はフェニ
ル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基及びニトロ基から運ばれた基を１〜３
個有することのあるフェニル基を有していてもよい５又
は６員環の飽和又は不飽和複素環基としては、４−メチ
ル−１−ピペラジニル、４−ブチル−１−ピペラジニル
、４−エチル−１−ピペラジニル、４−へキシル−１−
ピペラジニル、３−エチル−１−モルホリノ、２−プロ
ピル−１−チオモルホリノ、４−メチル−１−ピペリジ
ニル、３−エチル−１−ピロリジニル、５−メチルイミ
ダゾリル、３−メチルビリジル、４−エチルピリジル、
３−メチルピラゾリル、５−メチルイソチアゾリル、５
−エチルインキサゾリル、３−メチル−２−ピラジニル
、４−ペンチル−２−ピリミジニル、５−プロピルチェ
ニル、５−メチルフリル、４−へキシルピラニル、２−
オキソ−１−ピロリジニル、２−カルボキシ−１−ピロ
リジニル、３−カルボキシ−１−ピロリジニル、４−カ
ルボキシ−１−ピロリジニル、２−メトキシカルボニル
−１−ピロリジニル、２−エトキシカルボニル−１−ピ
ロリジニル、３−プロポキシカルボニル−１−ピロリジ
ニル、４−ブトキシカルボニル−１−ピロリジニル、２
−へキシルオキシカルボニル−１−ピロリジニル、３−
ペンチルオキシカルボニル−１−ピロリジニル、４−（
２−ピリジル）−１−ピペラジニル、４−フェニル−１
−ピペラジニル、４−　（２−クロロフェニル）−１−
ピペラジニル、４−　（３，５−ジクロロフェニル）−
１−ピペラジニル、４−（２，３−ジクロロフェニル）
−１−ピペラジニル、４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル、４−（４−ニトロフェニル）−１−
ピペラジニル、４−（２，３−ジメチルフェニル）−１
−ピペラジニル、４−　（２，４，５−トリメチル）−
１−ピペラジニル、４−（３−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル、４−（３−メチルフェニル）−１−ピ
ペラジニル、４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラ
ジニル、４−　（３−フルオロフェニル）−１−ピペラ
ジニル、４−　（２−ヨードフェニル）−１−ピペラジ
ニル、４−（２−ブトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（３−ペンチルオキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル、４−　（４−へキシルオキシフェニル）−１−
ピペラジニル、４−　（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル、４−（３−エチルフェニル
）−１−ピペラジニル、４−（４−プロとルフェニル）
−１−ピペラジニル、４−（３−ペンチルフェニル）−
１−ピペラジニル、４−（４−へキシルフェニル）−１
−ピペラジニル、４−（３−ブチルフェニル）−１−ピ
ペラジニル基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖アルキル基、オキソ基、カルボキシ基、炭素数１
〜６の直鎮又は分枝鎖アルコキシカルボニル基、ピリジ
ル基又はフェニル環上に置換基としてハロゲン原子、炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基及びニトロ基から選ばれ
た基を１〜３個有することのあるフェニル基を有してい
てもよい５又は６員環の飽和又は不飽和役素環基を例示
できる。

ピペリジニル低級アルカノイルアミノ低級アルキル基と
しては、ピペリジニルアセチルアミノメチル、（３−ピ
ペリジニルプロビオニル）アミノメチル、（４−ピペリ
ジニルブチリル）アミノメチル、（５−ピペリジニルペ
ンタノイル）アミノメチル、（６−ピペリジニルヘキサ
ノイル）アミノメチル、２−（ピペリジニルアセチルア
ミノ）エチル、１−（（３−ピペリジニルプロビオニル
）アミノ）エチル、３−（（４−ピペリジニルブチリル
）アミノ）プロピル、４−　（（５−ピペリジニルペン
タノイル）アミノコブチル、１．１−ジメチル−２−（
（６−ピペリジニルヘキサノイル）アミノコエチル、５
−（ピペリジニルアセチルアミン）ペンチル、６−　（
（３−ピペリジニルプロビオニル）アミノ）ヘキシル、
２−メチル−３−（ピペリジニルアセチルアミン）プロ
ピル基等のアルカノイルアミノ基部分の炭素数が２〜６
の直鎮又は分枝鎖のアルカノイルアミノ基であり、アル
キル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基
であるピペリジニルアルカノイルアミノアルキル基を例
示できる。

０７〜Ｃｍのアルキルアミノ基としては、ヘプチルアミ
ノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシルアミノ基等
の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基を例示できる。

ピリジニウム低級アルカノイルアミノ低級アルキル基と
しては、ピリジニウムアセチルアミノメチル、（３−ピ
リジニウムプロピオニル）アミノメチル、〈４−ピリジ
ニウムブチリル〉アミノメチル、（５−ピリジニウムペ
ンタノイル）アミノメチル、（６−ピリジニウムヘキサ
ノイル）アミノメチル、２−（ピリジニウムアセチルア
ミノ）エチル、１−（（３−ピリジニウムプロピオニル
）アミン）エチル、３−　（（４−ピリジニウムブチリ
ル）アミン〕プロピル、４−　（（５−ピリジニウムペ
ンタノイル）アミノウブチル、１，１−ジメチル−２−
（（６−ビリシニウムヘキサノイル：アミノコエチル、
５−（ピリジニウムアセチル７ミノ）ペンチル、６−　
（（３−ピリジニウムプロピオニル）アミノコヘキシル
、２−メチル−３−（ピリジニウムアセチルアミノ）ブ
Ｏビル基等のフルカッイルアミノ基部分の炭素数が２〜
６の直鎖又は分枝鎖のフルカッイルアミノ基であり、ア
ルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であるピリジニウムアルカノイルアミノアルキル 本発明の化合物は、種々の方法により製造されるが、そ
の代表的な製造法を以下に示す。

反応行程式−１ 〔式中Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。〕
一般式（２）の化合物とヒドロキシルアミン（３）との
反応は，適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又
は非存在下に行なうことができる。この際使用される塩
基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
性化合物、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、
１。

５−ジアザビシクロ（４．３，Ｏ）ノネン−５（ＤＢＮ
ン、１．８−ジアザビシクロ（５，４。

０）　ウ＞デセン−７　（ＤＢＬＩ）　、１．４−シフ
”ｆビシクロ（２．２．２）オクタン＜ＤＡＢＣＯ）等
の右ｎ塩基を例示できる。使用される不活性溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであればいずれでも
よいが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツ
ール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールモノメ
チルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド
、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられる。ヒド
ロキシルアミン（３）の使用」は、一般式（２）の化合
物に対して通常少なくとも等モル邑、好ましくは等モル
〜５倍モル最使用するのがよい。反応温度は、通常室温
〜２００℃、好ましくは５０〜１５０’Ｃとするのがよ
く、一般に１〜１０時間程度で反応は終了する。

一般式（１０１）の化合物の還元は、適当な溶媒中触媒
の存在下、接触水素添加することにより行なうことがで
きる。使用される溶媒としては、例えば水、酢襞、メタ
ノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコール
類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸
エチル、酢酸メチール等のエステル類、ジメチルホルム
アミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。また
使用される溶媒としては、例えばパラジウム、パラジウ
ム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム
酸銅、ラネーニッケル等が用いられる。触媒の使用百と
しては、一般式（１０１）の化合物に対して一般に０．
０２〜１倍ｍ程度用いるのがよい。反応温度は通常−２
０℃〜室温付近、好ましくは０℃〜室温付近、水素圧は
通常１〜１０気圧とするのがよく、該反応は一般に０．
５〜１０ｎ間程度で終了する。

またＲＡがフェニル低級アルキル基又はピリジニウム低
級アルカノイルアミノ低級アルキル基である一般式（１
０１）の化合物の場合には、該還元の条件下にＲ１がシ
クロヘキシル低級アルキル基又はピペリジニウム低級ア
ルキル基である一般式（１０２）の化合物が生成するこ
ともある。反応行程式−２ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｂ及びＤは前記に同
じ。Ｘｌはハロゲン原子、Ｘは水素原子又はハロゲン原
子、Ａ′は低級アルキレン基を示す。） 一般式（１０２）の化合物と一般式（４）の化合物との
反応は、適当な不活性１媒中、脱ハロゲン化水素剤の存
在下に行なわれる。ここで使用される不活性溶媒と゛し
ては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、
酢酸、ピリジン、水等の極性溶ｒｓ等を例示できる。使
用される脱ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、とリジン、ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、１．５−ジ
アザビシクロ（４，３，○）ノネン−５（ＤＥＮ）、１
．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７（
ＤＢＵ）、１．４−ジアザビシクロ〔２゜２．２〕オク
タン（ＤＡＢＣＯ）　、酢酸ナトリウム等の有Ｒ塩基、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水層化ナトリウム
専の無改塩基が挙げられる。化合物（１０２＞に対する
化合物（４）の使用百としては、通常少なくとも等モル
、好ましくは等モル−２倍モルとするのがよい。該反応
は、通常−２０〜１００℃程度、好ましくは０〜５０℃
にて行なわれ、反応時間は５分〜５時間程度にて終了す
る。斯くして化合物（１０３）が収得される。

化合物（１０３）においてＸがハロゲン原子である場合
には、該化合物（１０３）に化合物（５）を反応させて
化合物（１０４）に誘導することができる。化合物（１
０３）と化合物（５）との反応は、適当な不活性溶媒中
、脱ハロゲン化水素剤の存在下に行なわれる。ここで使
用される不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパツール、ブタノール、３−メトキシ−１
−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等
のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、アセトン、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチ
レン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類等又
はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用される脱ハロ
ゲン化水素剤としては、通常の塩基性化合物、例えばト
リエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミ
ノとリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、ＤＢ
ＮＳＤＢＵ。

ＤＡＢＧＯ，酢酸ナトリウム等の有仰塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等の無機
塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等
のアルカリ金属アルコラード等が挙げられる。化合物（
１０３）に対する化合物（５）の使用量としては、通常
中なくとも等モル、好ましくは等モルへ３倍モルとする
のするのがよい。尚、化合物（５）を過剰量用いて説ハ
ロゲン化剤として兼用することもできる。該反応は、通
常Ｏ〜１２０℃程度、好ましくは至温〜１００℃にて行
なわれ、一般に０．５〜１０時間程度にて完結する。斯
くして化合物（１０４）が収得される。

化合物（１０４）を還元して化合物（１０５）を得る反
応には、種々の方法が適用できるが、例えば水素化還元
剤を用いる還元法が好適に利用される。用いられる水素
化還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム
、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等が挙げられ、そ
の使用量は通常化合物（１０４）に対して少なくとも等
モル、好ましくは等モルへ１０倍モルの範囲である。こ
の還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール類
、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジグライム等
のエーテル類、酢酸等を用い、通常的０〜２００℃、好
ましくは０〜１７０℃にて、約１０分間〜１０時間程度
で行なわれる。尚、還元剤として水素化アルミニウムリ
チウムやジボランを用いた場杏゛には、エチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無水の溶媒を用
いるのがよい。

反応行程式−３ 〔式中Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ’、Ｘ’、ＡＭ及びＢは前
記に同じ。〕 化合物（１０２）と化合物（６）との反応は、前記化合
物（１０２）と化合物（４）との反応と同様の反応条件
下にて行ない得る。

反応行程式−４ Ｈ 〔式中Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ａ’及びＢは、Ｘ
’　ＣＨ２占Ｈ−を示す。但し Ｈ −ＣＨ２占ＨＣＨ２Ａ’−の炭素数が６を越えることは
ない。〕 化合物（１０２）と化合物（７）との反応は、無ｍ’Ｒ
又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれる
。ここで使用される溶媒としては、例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、エチレングリコールジエチルエー
テル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプ
ロパツール等のアルコール類、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒
等を例示できる。使用される塩基性化合物としては、例
えば炭酸カリウム、炭クナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムア
ミド等の無機塩基、トリエチルアミン、トリプロビルア
ミン、ピリジン、キノリン、［）８Ｎ１Ｄ８ＬＪ、ＤＡ
ＢＣＯ等の有機塩基等が挙げられる。化合物（１０２）
に対する化合物（７）の使用岱としては、通常少なくと
も等モル、好ましくは等モル−５倍モルとするのがよい
。該反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは５０〜
１００℃にて行なわれ、一般に１〜１２時間程度にて終
了する。

反応行程式−５ （１０２＞　　　　　　　　（１０８）〔式中Ｒ＋　、
Ｒ２、Ｒ３及びＲムは前記に同じ。

Ｒ７はハロゲン置換低級アルカノイル基を示す。〕一般
式（１０２＞の化合物と一般式（８）の化合物の反応は
、通常のアミド結合生成反応に付すことにより達成され
る。この場合、該アルボン隈（８）は活性化された化合
物を用いてもよい、アミド結合生成反応としてアミド結
合生成反応の条件を適用することができる。例えば（イ
）混合酸無水物法、すなわちカルボン酸（８）にフルキ
ルハロカルボン酸を反応させて混合ｗＪｓ水物とし、こ
れに化合物（１０２）を反応させる方法、（ロ）活性エ
ステル法又は活性アミド法、すなわちカルボンＩ！（８
）を例えばｐ−ニドａフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールエステルなどの活性エステル、又はベンズオキ
サゾリン−２−チオンとの活性アミドとし、これに化合
物（１０２）を反応させる方法、（ハ）カルボジイミド
法、すなわちカルボン１（８）に化合物（１０２）を例
えばジシク０へキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合させる方法
、（ニ）カルボン酸ハライド法、すなわちカルボンＩＩ
（８）にハライド体に誘導し、これに化合物（１０２＞
を反応させる方法、（ホ）その他の方法としてカルボン
酸（８）を例えば無水酢酸等の脱水剤により、カルボン
故無水物とし、これに化合物（１０２）を反応させる方
法、カルボン酸（８）と例えば低級アルコールとのエス
テルに化合物（１０２）を高圧ａｍ下に反応させる方法
等を挙げることができる。またカルボン酸（８）をトリ
フェニルホスフィンやジエチルクロロホスフェートなど
のリン化合物で活性化し、これに化合物（１０２）を反
応させる方法も採用されつる。

混合酸無水物法において使用されるアルキルハロカルボ
ン酸としては、例えばクロルギ酸メチル、プロムギ駿メ
チル、クロルギ喰エチル、プロムギ酸エチル、クロルギ
酸イソブチル等が挙げられる。

混合酸無水物は通常のショツテン−バウマン反応により
得られ、これを通常単離することなく化合物（１０２）
と反応させることにより化合物（１）が製造される。シ
ョツテン−バウマン反応は通常塩基性化合物の存在下行
なわれる。用いられる塩基性化合物としてはショツテン
−バウマン反応に慣用の化合物が用いられ、例えばトリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。該反応は
一２０〜１００℃程度、好ましくは０〜５０℃において
行なわれ、反応時間線５分〜１０時間程度、好ましくは
５分〜２時間である。得られた混合酸無水物と化合物（
１０２）との反応は一り０℃〜１５０℃程度、好ましく
は１０〜５０℃にて５分〜１０時間程度、好ましくは５
分〜５時間程度行なわれる。混合Ｗ１烈水物法は特に溶
媒を用いなくてもよいが、一般に溶媒中で行なわれる、
用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれ
も使用可能であり、具体的には塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭素類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非
プロトン性極性溶媒等が挙げられる。咳法におけるカル
ボンｌｌｌ？（８）、アルキルハロカルボン液及び化合
物（１０２）の使用割合は、通常少なくとも当モルづつ
使用されるが、カルボン酸（８）に対してアルキルハロ
カルボン酸及び化合物（１０２）をそれぞれ１〜２倍モ
ル用いるのが好ましい。

上記（ロ）の活性エステル法又は活性アミド法は、例え
ばベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを用いる場合
を例にとれば、反応に彰冑を与えない適当なＦＢ媒、例
えば上記混合ｎ無水物法に用いるものと同様の溶媒のほ
か１−メチル−２−ピロリドン等を用い、０〜１５０℃
、好ましくは１０〜１００℃にて、０．５〜７５時間反
応させることにより行なわれる。この場合、化合物（１
０２）とベンズオキサゾリン−２−チオンアミドとの使
用割合は、前者に対して後者を通常少なくとも等モル、
好ましくは等モル−２倍モルとする。またＮ−ヒドロキ
シコハク醒イミドエステルを用いる場合は、適当な塩基
、例えば後記カルボン酸ハライド法に用いられるものと
同様の塩基を用いると反応は有利に進行する。

上記（ハ）のカルボン酸ハライド法は、カルボン！Ｉ！
（８）にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライ
ドとし、このカルボン酸ハライドを単離精製し、又は単
離精製することなく、これに化合物（１０２）を反応さ
せて行なわれる。このカルボン酸ハライドと化合物（１
０２）との反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下に適当
な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤として通常
塩基性化合物が用いられ、上記ショツテン−バウマン反
応に用いられる塩基性化合物のほか、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム
、炭１ｆｆｌｌｉ、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート等のアルカリ金８フルコラート等が挙げられ
る。なお化合物（１０２）を過剰ｍ用いて脱ハロゲン化
水素剤として兼用させることもできる。溶媒としては前
記ショツテン−バウマン反応に用いられる溶媒の他、例
えば水、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタ
ノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセルソ
ルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピリジン、
アセトン、アセトニトリル等、又はそれらの２種以上の
混合溶媒が挙げられる。化合物（１０２）とカルボン酸
ハライドとの使用割合は特に限定されず広範囲に選択さ
れるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル、好
ましくは等モル−２倍モル用いられる。反応温度は通常
−３０〜１８０℃程度、好ましくは約０〜１５０℃で、
一般に５分〜３０時間で反応は完結する。

用いられるカルボン酸ハライドは、カルボン酸ハライド
（８）とハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反応
させて製造される。溶媒としては、反応に悪彰胃を与え
ないものであれば使用でき、例えばベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化
メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキシ
基の水酸基をハロゲンに変え得る通常のハロゲン化剤を
使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキ
シ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示される。

カルボン酸（８）とハロゲン化剤との使用割合は特に限
定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行なう場
合には、通常前者に対して、後者を大過剰Ｏ１また溶媒
中で反応を行なう場合には、通常前者に対して後者を少
なくとも等モルグ程度、好ましくは２〜４倍モル量を用
いる。その反応温度及び反応時間も特に限定されないが
、通常室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０℃に
て、３０分間〜６時間程度で行なわれる。

カルボン酸（８）をトリフェニルホスフィンやジエチル
クロロホスフェート等のリン化合物で活性化し、これに
化合物（１０２）を反応させる方法は、ｊ３当な溶媒中
で行なわれる。溶媒としては反応に影響を与えないもの
ならば、いずれも使用することができ、具体的には塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン
化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水１ｍ、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドの非プロト
ン性極性溶媒等が挙げられる。該反応では化合物（１０
２）自体が塩基性化合物として豹くため、これを理論量
より過剰に用いることによって反応は良好に進行するが
、必要に応じて、他の塩基性化合物、例えば、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ＤＢＮ、ＤＢＵ％ＤＡＢＧＯ等の右ａ塩基、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無夜塩基を用いることもできる。該反
応は約Ｏ〜１５０℃、好ましくは約０〜１００℃で、約
１〜３０時間行なうことにより達成される。化合物（１
０２）に対するリン化合物及びカルボン酸（８）の使用
割合は、それぞれ、通常少なくとも等モル量程度、好ま
しくは１〜３倍モル量である。

反応行程式−６ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｂ、Ｄ及びＸ’は前
記に同じ。〕 化合物（１０２）と化合物（９）の反応は、前記化合物
（１０２）と化合物（４）の反応と同様の反応条件下に
行ない得る。

上記反応行程式−１において、出発原料として用いられ
る一般式（２）の化合物は、新規化合物を包含しており
、例えば以下に示す方法に従い製造される。

反応行程式−７ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び×１は前記に同じ。

Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基、ＲＱは）工二ル基
又はシクロアルキル基をそれぞれを示す。〕 一般式（２０１）の化合物と一般式（１０）の化合物と
の反応は、塩基性化合物の存在下に行なわれる。塩基性
化合物としては公知のものを広く使用でき、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸銀等の無機塩基、ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等
のアルコラード、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメ
チルアミノピリジン、ＤＢＳ、ＤＢＵ、０ＡＢＧＯ等の
有機塩基が挙げられる。咳反応は無溶媒でもあるいは溶
媒の存在下でも行なわれ、溶媒としては反応に悪影響を
与えない不活性のものがすべて哨いられ、例えば水、メ
タノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、エ
チレングリコール等のアルコール類、ジメチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジ
グライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン
性極性溶媒等やこれらの混合溶媒が挙げられる。また該
反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の金属ヨウ
化物の存在下に行なうのが有利である。上記方法におけ
る一般式（２０１）の化合物と一般式（８）の化合物と
の使用割合は特に限定されず、広ｌ！囲の中から適宜に
選択されるが、通常前者に対して後者を等モル−５倍モ
ル、好ましくは等モル−２倍モル量にて用いるのが望ま
しい。また、その反応温度も特に限定されないが、通常
室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃で行なわれ
る。反応時間は通常１〜３０時間、好ましくは１〜１５
時間である。

一般式（２０２）の化合物から一般式（２０３）の化合
物を得る反応は、一般にクライゼン転位と呼ばれるもの
であり、例えば適当な溶媒中にて化合物（２０２）を加
熱することにより化合物（２０３）に導くことができる
。用いられる溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テ
トラリン等の高沸点溶媒を例示できる。加熱温度として
は、通常１００〜２５０℃、好ましくは１５０〜２５０
℃程度であり、１〜２０時間程度で該反応は終了する。

反応行程式−８ 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。Ｒηはハロゲ
ン原子を有する低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
を示す。ＲＩ＋はピリジニウム低級アルカノイルアミノ
低級アルキル基又はピペリジニル低級アルカノイルアミ
ノ低級アルキル基を示す。） 一般式（２０１）の化合物と一般式（１０）の化合物と
の反応は、脱水縮合剤の存在下に無溶媒下又は適当な溶
媒中にて行なわれる。使用される脱水縮合剤としては、
例えばポリリン酸などの縮合リンＷ３類、正リン酸、焦
リン酸、メタリン酸等のリンＭ類、正面リン酸等の亜リ
ン酸類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、ｌｉ！Ｉ
ＩＷｉ、ホウ酸等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロンホ
スフェート、リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金
属リン酸塩類、活性、アルミナ、重硫酸ナトリウム、ラ
ネーニッケル等を挙げることができる。また使用される
溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、テトラリ
ン等を挙げることができる。一般式（２０１）の化合物
と一般式（１０）の化合物との使用割合としては、特に
限度がなく広い範囲内で適宜選択することができるが、
通常前者に対して後者を等モル量程度以上、好ましくは
等モル−２倍モル量用いるのがよい。脱水縮合剤の使用
口としては、特に限定されず広範囲から適宜選択し得る
が、一般式（２０１）の化合物に対して通常触媒量以上
、好ましくは大過剰】用いるのがよい。

該反応は、通常−３０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温
付近にて好適に進行し、一般に１〜３０時間程度にて反
応は終了する。

化合物（２０４）とピリジン又はピペリジンとの反応は
、前記化合物（１０２）と化合物（４）との反応と同様
の反応条件下に行ない得る。

一般式（６）の化合物及び一般式（９）の化合物は、新
規化合物を包含し、例えば下記反応行程式に示す方法に
従って製造される。

反応行程式−９ Ｘ’　ＡＣＯＸ２＋ＢＨ−４Ｘ’　ＡＣＯＢＸ’　Ｃ０
ＤＸ＋ＢＨ−＋Ｘ’　ＧＯＤＢ〔式中Ｘ、Ｘ’、Ｘ２、
Ａ’　、Ｄ及びＢは前記に同じ。〕 化合物（１１）と化合物（５）の反応及び化合物（４）
と化合物（５）の反応は、前記化合物（１０２）と化合
物（４）との反応と同様の反応条件下に行ない得る。

一般式（７）の化合物は、新規化合物を包含し、例えば
下記反応行程式に示す方法に従って製造される。

反応行程式−１０ 〔式中Ｘ’、Ａ’　、Ｚ及びＢは前記に同じ。）化合物
（１２）と化合物（５）の反応は、無溶媒又は適当な溶
媒中、塩基性化合物の存在下行なわれる。ここで使用さ
れる塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム
、金属カリウム、金属カリウム等の無機塩基、ピペリジ
ン、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＢＮ、ＤＢＬＪ、
０ＡＢＧＯ等の有機塩基等を例示できる。また使用され
る溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン、等の芳香族炭化水素類、アセトニ
トリル、水等を例示できる。また化合物（１２）を溶媒
として用いてもよい。化合物（１２）の使用蚤としては
、化合物（５）に対して通常大過剰回、好ましくは５〜
１０倍モル量とするのがよい。該反応は、通常Ｏ〜１５
０℃、好ましくは５０〜１００℃にて行なわれ、一般に
１〜１２時間程度にて終了する。

反応行程式−１１ ｃ式中Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’及びＸＩは前記に同じ
。Ｒ２は０７〜Ｃｍのアルキル基又は基−Ａ”　Ｂ　（
Ａ“はヒドロキシ基を有することのある低級アルキレン
基、Ｂは前記に同じ。）を示す。〕 化合物（１０２）と化合物（１３）との反応は、前記化
合物（１０２）と化合物（４）との反応と同様の反応条
件下に行ない得る。

（１１２＞ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１は前記に同じ。

ＲＩＢは０７〜Ｃ１１の低級アルキル基を示す。〕一般
式（２）の化合物と一般式（１４）の化合物の反応は、
無溶媒又は適当な溶媒中、脱水剤の不存在下又は存在下
に行なわれる。ここで使用される溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコ
ール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等が
挙げられる。脱水剤としては、例えばモレキュラーシー
ブ等の通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、塩酸、硫
酸、三弗化ホウ素等の拡開、ｐ−トルエンスルホン酸等
の有ｔ１酸等を挙げることができる。該反応は、通常至
温〜２５０℃、好ましくは５０〜２００℃程度にて行な
われ、一般に１〜４８時間程度で反応は終了する。一般
式（１４）の化合物の使用量としては、特に制限されな
いが、通常一般式（２）の化合物に対して少なくとも等
モルＰ、好ましくは大過剰ｍ使用するのがよい。また脱
水剤の使用量としては、乾燥剤の場合には通常大過剰ｆ
ｆｉ、Ｗを用いる場合には触媒ｍ用いるのがよい。斯く
して得られた一般式（１１１）の化合物は、単離される
ことなく、次の還元反応に供される。

一般式（１１１）の化合物の還元反応には、種々の方法
が適用できるが、例えば水素化還元剤を用いる還元法が
好適に利用される。用いられる水素化還元剤としては、
例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナト
リウム、シボラン等が挙げられ、その使用量は、通常化
合物（１１１）に対して少なくとも等モル、好ましくは
等モル−１０倍モルの範囲である。水素化還元剤として
水素化アルミニウムリチウムを用いた場合には、化合物
（１１１）と２倍モル済用いるのが好都合である。この
還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水、メタノール、
エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール類、
テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジグライム等の
エーテル類等を用い、通常的−６０〜５０℃、好ましく
は一り０℃〜至温にて、約１０分Ｉ！！１〜５時間程度
で行なわれる。なお、還元剤として水素化アルミニウム
リチウムやジボランを用いた場合には、エチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無水の溶媒を用
いるのがよい。

反応行程式シ１３ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ及び８口は前記に同じ。

） 一般式（２）の化合物と一般式（１５）の化合物の反応
は、前記反応行程式−１２の一般式（２）の化合物と一
般式（１１１）の化合物との反応と同様の条件下に行な
われる。また一般式（１６）の化合物の還元反応も、前
記反応行程式−１２の一般式（１１１）の化合物の還元
反応と同様の条件下に行なわれる。

斯くして得られる各々の行程での目的物は、通常の分離
手段により容易に単Ｅｆｆ　精％Ｊすることができる。

該分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶
法、カラムクロマトグラフィー、プレバラアイブＲｎク
ロマトグラフィー等を例示できる。

尚本発明の化合物は、光学異性体も当然に包含するもの
である。

本発明の一般式（１）で表わされるインダン誘導体は、
医薬的に許容される酸を作用させることにより容易に酸
付加塩とすることができ、本発明はこの酸付加塩をも包
含する。上記において、酸としては、例えば塩酸、硫酸
、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シュ引しコハ
ク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石ｍ、ク
エン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の有
！！酸を使用できる。

本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、堵旦剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟
膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体としてこの分野で公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デ
ンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、
ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、ブＯパノール、単
シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤
、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、
ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デ
ンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバ
ター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４Ｗ！Ｌアンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ
リセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオ
リン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、ｆ
ｌＦＪタルク、ステアリン０塩、ホウ顛末、ポリエチレ
ングリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は
必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼ
ラチン被包錠、昂溶被錠、フィルムコーティング錠ある
いは二重錠、多層錠とすることができる。火剤の形態に
成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く
使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂
、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。全
期の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることがで
きる。注射剤としてＤＩ製される場合には、液剤及びＦ
３濁剤・は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際
しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている
ものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げる
ことができる。

なお、この場合等偏性の溶液を調製するに充分な号の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に社有せ
しめてもよく、また通常のｆ？［補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保
存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤
中に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲル
の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えば白色ワセリン、
パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチ
レングリコール、シリコン、ベントナイト等を例示でき
る。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化
合物の凸としては、特に限定されず広範囲に適宜選択さ
れるが、通常医薬製剤中１〜７０倶ｎ％である。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、火剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹
腔的投与される。全期の場合には直腸内投与される。

上記医薬製剤の投与ｍは用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式（１）の化合物の口が１日当り体重
１　ｋＱ当り約０．２〜２００ｒａｇ程度とするのがよ
い。

実　　施　　例 以下に参考例、実施例、薬理試験及び製剤例を掲げる。

参考例１ ２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチルー１Ｈ
−インデン−１−オン１９６ｇ、水酸化カリウム８０ｇ
及びメタノール２．５Ｑの混合物を３０分間加熱還流後
、室温まで冷即し、シンナミルブロマイド２５０ｇを激
しく撹拌しながら滴下する。８時間同温度で撹拌後、析
出結晶を枦取、冷メタノールで洗浄後、乾燥する。エタ
ノールより再結晶して、１２６ｇの７−シンナミルオキ
シ−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−インデン−
１−オンを得る。

ｍｐ　　１１０〜１１１℃ 無色針状晶 参考例２ ７−ジンナミルオキシー２．３−ジヒドロ−４−メチル
−１Ｈ−インデン−１−オン７Ｑ及びテトラシン４〇四
を３時間窒素気流中、加熱還流する。反応終了後、室温
まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１０：１）によりＩ
ｌ製する。エタノールより再結晶して、２．６４０の２
．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−（
１−フェニル−２−プロペニル）−１日−インデンー１
−オンを得る。

ｍｐ　　ｉａｉ〜１３１．５℃ 無色鱗片状晶 参考例３ ７−ヒドロキシ−４，６−シメチルー１−インダノンオ
キシム１６．２Ｇｌを２００ＩＩＩ２酢酸に溶解させ、
酸化白金触媒１．ＯＱを加え、水素圧５気圧にて空温で
８時間接触還元する。触媒を炉別した後、炉液を減圧下
にｉ縮乾固する。残渣にエタノール２００−を加え溶解
し、塩酸ガスを吹き込み飽和するｉ減圧下で溶媒を濃縮
乾固し、残渣をイソプロパツールから再結晶して無色針
状晶の１−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−４，６−シメチルー１Ｈ−インデン塩酸塩３．４００
を得る。

ｍｐ　　２２９〜２３０℃（分解） 適当な出発原料を用い、実施例３と同様にして下記の化
合物を得る。

１−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−
メチル−６−５ｅｃ−ブチル−１日−インデン塩酸塩 ｎｏ　　１７７．５〜１７９℃（メタノール−エーテル
） 無色粉末状 １−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，
２，４，６−テトラメチル−１日−インデン塩酸塩 ｒｒｌ　　２３１〜２３３℃（酢酸エチル）無色針状晶 参考例４ １−アミノ−４，６−シメチルー７−ヒドロキシー２．
３−ジヒドロ−１日−インデン１７．７９及びトリエチ
ルアミン１５．２Ｇのクロロホルム２０〇−溶液に水冷
撹拌下、クロロアセチルクロライド１３．５６ｇを滴下
する。滴下終了後、２５℃で３時間撹拌する。反応終了
後、反応混合物を１Ｎ−塩酸水溶液１００ｉ！！２で洗
浄し、つづいて水１００−で３回洗浄する。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去する。エタノー
ルから再結晶して、２１０の１−クロロアセチルアミノ
−２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキ
シ−１日−インデンを得る。

ｍｐ　　１３１〜１３２℃ 無色針状晶 参考例４と同様にして適当な出発原料を用いて下記第１
表に記載の化合物を得る。

参考例８ （３−メトキシフェニル）ピペラジン２．０００をクロ
ロホルム２０１１１１１１に溶解し、トリエチルアミン
１．４０Ｗ！２加え、つづいて０℃でりＯロアセチルク
ロライド０．９２ＩＩ１１２を少量づつ加え、滴下終了
後見に同温度で３０分間撹拌する。反応終了後、反応混
合物を水洗し、つづいて無水１ｉｉｌＩ酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去して、油状物の１−クロロアセ
チル−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン３．２
ｇを１りる。

参考例９ ４−（３−クロロフェニル）ピペラジン１．５０Ｇ及び
水素化ナトリウム０．３１にｌの混合物に０℃で、エピ
クロルヒドリン２．４−を加え、その侵室温で３０分撹
拌する。反応終了後、酢酸エチル１００−を加えて抽出
し、抽出液を水洗後（１００舗×５回）、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を１縮して、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマドグラフイー（溶出液；酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン−１＝１）で精製して、１．６６０
の４−（３−クロロフェニル）−１−（２，３−エポキ
シプロビル）ピペラジンを油状物として得る。

実施例１ ２．３−ジヒドロ−７−ヒド０キシ−４−メチル−６−
（１−フェニル−２−プロペニル）−１Ｈ−インデン−
１−オン１２（１１ヒドロキシルアミン塩駿塩４５Ｑ及
びピリジン２００−のエタノール１２００纜溶液を４時
間加熱還流する。反応終了後、減圧濃縮乾固し、残渣を
酢酸エチル２Ｑに溶解し、水１Ｑで３回洗浄侵、減圧濃
縮乾固する。酢酸エチルーｎ−ヘキサンから再結晶して
、９０Ｑの２．３−ジヒドロ−７−にドロキシ−４−メ
チル−６−（１−７エニルー２−プロペニル）−１日−
インデンー１−オンオキシムを得る。

ｒｒｌ　　１４６℃（分解） 淡黄ｅＡ鱗片状晶 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて下記第
２表の化合物を得る。

実施例４ ２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−
（１−フェニル−２−プロペニル）−１Ｈ−インデンオ
キシム２．９３ｇ及び酸化白金０．２９３Ｑを酢酸２０
０−に懸濁し、空温、水素圧３気圧で、８時間還元する
。水素添加終了後、触媒を枦去し、−液を減圧下に濃縮
乾固する。残渣をエタノール１００−にＷＩＷＩシ、塩
素ガス飽和エタノールを加えてｐＨ４１とし、再度減圧
乾固し、エタノール−エーテルから再結晶して、０８８
８Ｇの１−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−４−メチル−６−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−
インデン塩Ｉ！ｌＩ塩を得る。

ｍ＋）　　１８７．５−１８９．５℃ 無色粉末状 実施例５ ２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−
（１−フェニル−２−プロペニル）−１Ｈ−インデンオ
キシム２．９３．ａ及び酸化白金０．２９３ａを酢酸２
００ｍ１２に懸濁し、室温、水素圧７気圧で、８時間還
元する。水素添加終了後、触媒を枦去し、炉液を減圧下
に濃縮乾固する。残漬をエタノール１００戒に溶解し、
塩素ガス飽和エタノールを加えてｐＨ＝１とし、再度減
圧乾固し、エーテル−〇−ヘキサンから再結晶して、１
゜０ｇの１−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−４−メチル−６−（１−シクロへキシルプロピル）
−１日−インデン塩酸塩を得る。

ｍＥ）　　１８４〜１８５．５℃ 無色粉末状 実施例６ １−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−
メチル−６−（１−フェニルプロピル）−ＩＨ−インデ
ン塩ｎ塩３１．８Ｇ及びトリエチルアミン１５．２ｆ；
ｌのクロロホルム２００ＬｆＪ溶液に水冷撹拌下、クロ
ロアセチルクロライド１３．５６０を滴下する。滴下終
了後、２５℃で３時ｍ＋撹拌する。反応終了後、反応氾
合物を１Ｎ−塩酸水溶液１００１１１？で洗浄し、つづ
いて水１　ｏｏＩＩ１２で３回洗浄する。無水Ｈ駿マグ
ネシウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去する。エーテル−
〇−ヘキサンから再結晶して、１４．７ｃ＋の１−クロ
ロアセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−４〜メチＡ、−
６−（１−フェニルプロピル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ
−インデンを得る。

ｍｐ　　１７２〜１７４℃ 無色粉末状 実施例７ 実施例６と同様にして、適当な出発原料を用いて下記の
化合物を得る。

１−クロロアセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−４−メ
チル−６−（１−シクロへキシルプロピル）−７−ヒド
ロキシ−１Ｈ−インデン ｍｐ　　１３１〜１３２℃（ｎ−ヘキサンより再結晶） 無色粉末状 実施例８ １−クロロアセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−イン
デン６．６４にｌをアセトニトリルｉｏａｍ＋に溶解し
、撹拌下、４−（３−クロロフェニル）ピペラジン９．
２７０を加え、２時間加熱還流する。氷冷し、析出した
過剰の４−　（３−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩
を枦去し、−液を減圧上濃縮後、エタノールより再結晶
して、８．１０ａの１−（４−（３−クロロフェニル）
−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−
１Ｈ−インデンを得る。

ｆｆ１　１２５〜１２６℃ 無色粉末状 実施例８と同様にして、適当な出発原料を用いて下記第
３表記載の化合物を得る。

実施例２４ ２−ピロリドン３．６３０をジメチルホルムアミド４０
ｍに溶解させ、６０％ナトリウムハイドライド１．７１
０を少ａずつ加え、３０分間撹拌する。この１ｖｒａｎ
中に、１−クロロアセチル−２゜３−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−イン
デン４．Ｏ（ｌを加え、室温で３０分間撹拌する。反応
終了後、反応混合物を氷水１００ｍ１２に注ぎこみ、塩
化メチレン２００＋ｌＩ２で抽出する。抽出液を水洗、
無水１ｉ９ＩＲマグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
する。得られた残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１：２）に
て精ＷＬＱ、エタノールより再結晶して、２．２７０の
２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−（２−ピロリ
ドン−１−イル）アセチルアミノ−２，２，４，６−テ
トラメチル−１日−インデンを１ワる。

ｍｐ　　１６５〜１６８℃ 無色針状晶 実施例２５ ４−メチルビペラジン１．０７Ｃ；ｌｌ、１−クロロア
セチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２
，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデン１．ｓｏ
ａ及びアセトニトリル２４鵬を２時間加熱ｙＡＦｌｔす
る。反応混合物を氷冷し、析出結晶を枦去後、炉液を減
圧濃縮する。得られた残漬をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ＝（溶出液：酢酸エチル二〇−ヘキサン−１：
２）でｒ４製後、エタノールより再結晶して、１．２０
０の２゜３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）アセチルアミノ−２，２゜４
．６−テトラメチル−１Ｈ−インデンを得る。

ｒｒｌ　　１８９〜１−９０℃ 無色針状晶 実施例２５と同様にして、適当な出発原料を用いて下記
第４表記載の化合物を得る。

実施例３４ １−アミノ−２，３−ジヒドＯ−２，２，４゜６−テト
ラメチルーフ−ヒドロキシ−１日−インデンＪＲｍｍ２
．５０ｇ、トリエチルアミン４．３３鵬及びアセトニト
リル３０１２溶液に、１−クロロアセチル−４−（３−
メトキシフェニル）ピペラジン３．０ｇを加え、１０時
間加熱還流する。反応終了後、ｒＢｔｓを留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム２００＋！１２に溶解し、水洗
、無水＠幻マグネシウムｒ乾燥する。再び溶媒を減圧乾
固し。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１：２）にて精製
する。エタノールより再結晶して、０．９００の１−（
２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−
チトラメチルー１）（−インデン−１−イル）アミノア
セチル−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジンを得
る。

ｍＤ　　１６４．５〜１６６．０℃ 無色功片状品 実施例３５ 実施例３４と同様にして、適当な出発原料を用いて以下
の化合物を得る。

１−（２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２゜２．４
．６−テトラメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）アミ
ノアセチル−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン ｍＥ）　　１４４．０〜１４５．５℃（エタノールより
再結晶） 無色粉末状 実施例３６ １−　（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
ルコアセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２，２，４，６−チトラメチルーＩＨ−インデン５
．ｏｏａのジグライム１００ＩＩ１２１液に、Ｉｊ！拌
下、水素化アルミニウムリチウム４．３ｇを少量ずつ加
え、その後、３時間加熱還流する。反応終了後、反応混
合物を氷冷し、反応混合物に氷水を加え、過剰の水素化
アルミニウムリチウムを分解する。濾過後、炉液を塩化
メチレン２００ｗ１２で抽出する。抽出液を水洗、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。

得られた残漬をエタノール５０−に溶解させ、フマルｌ
！！！１．３１ａを含むエタノール溶液を加え、減圧上
濃縮乾固する。エタノールから再結晶して、２．３ｑの
１−　（２−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチルアミノ）−２゜３−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−イン
デンフマル酸塩を得る。

ｍＤ　　１４４〜１４６℃ 無色粉末状 実施例３７ 実施例３６と同様にして、適当な出発原料を用いて以下
の化合物を得る。

１−　（２−（４−（３−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル）エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１日−イ
ンデンフマル酸塩 ｍｐ　　１２２〜１２５℃（エタノールより再結晶）無
色粉末状 実施例３８ １−アミノ−２，３−ジヒドｏ−７−ヒドロキシ−２，
２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデン塩酸塩２２
．６５ｇ及びトリエチルアミン１５．２Ｇのクロロホル
ム２００ｍ！ＱＦＩｆｆ液に水冷撹拌下、（４−（３−
クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕アセチルクロラ
イド３２．７６９を滴下する。滴下終了後、２５℃で３
時間ａ拝する。

反応終了後、反応混合物を１Ｎ−塩ｎ水溶液１００１９
で洗浄し、続いて水１００閾で８回洗浄する。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去する。エタノ
ールより再結晶して、１７．６にｌの１−（４−（３−
クロロフェニル）−１−ピペラジニルコアセチルアミノ
］−２，３−ジヒドロ−２，２，４，６−チトラメチル
ー７−ヒドロキシー１Ｈ−インデンを得る。

ｍｐ　　１２５〜１２６℃ 無色粉末状 実施例３８と同様にして、適当な出発原料を用いて前記
実施例９〜２３の化合物を得る。

実施例３９ １−アミノ−４，６−シメチルー７−ヒドロキシインダ
ン１．７７０及びトリエチルアミン２讃の１００ｍ２ク
ロＯホルム溶液に室温下に２．２３０のオクチルクロラ
イドを滴下する。その後、同温度にて４時間撹拌する。

反応混合物を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、
水、飽和食塩水の順に洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥する
。溶媒を留去し、残渣をエタノールに溶解し、これに塩
酸ガス飽和エタノールを加えて塩酸塩とし、つづいてア
セトニトリルより再結晶して１−オクチルアミノ−４，
６−シメチルー７−ヒドロキシインダン塩酸ｊＭＯ，４
９ａを得る。

ｍｌ）　　１２０〜１２１℃ 無色針状晶 実施例４０ 適当な出発原料を用い、実施例３９と同様にして前記実
施例３６．３７の化合物、下記の化合物及び後記実施例
４７の化合物を得る。

１−デシルアミノ−４，６−シメチルー７−ヒドロキシ
インダン塩酸塩 ｍｐ　　１２４〜１２６℃（アセトニトリルより再結晶
） 無色針状晶 実施例４１ ４．６−シメチルー７−ヒドロキシー１−インダノン１
．７６０及びｎ−オクチルアミン２５．８０の１００−
エタノール溶液を８時間加熱還流する。室温まで冷却後
、水素化ホウ素ナトリウム１Ｑを加え、更に室温で１時
間撹拌する。

反応混合物を濃縮乾固し、残渣に水ｉｏｏｍ＋を加え溶
解する。濃塩酸にて酸性とし、次いで飽和酢酸ナトリウ
ム水溶液にてｐＨ４９に調整する。得られた析出物を酢
酸エチルで抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得
られた残渣をエタノールｉｏａｍ＋に溶解し、塩酸ガス
飽和エタノールにて塩酸塩とする。アセトニトリルより
再結晶して１−ｎ−オクチル−４，６−シメチルー７−
ヒドルキシインダン・塩酸塩３．４０にｌを得る。

ｍｐ　　１２０〜１２１℃ 無色針状晶 実施例４２ 適当な出発原料を用い、実施例４１と同様にして下記の
化合物を得る。

１−デシルアミノ−４，６−シメチルー７−、ヒドロキ
シインダン塩ａｍ ｍｐ　１２４〜１２６℃（アセトニトリルより再結晶） 無色針状晶 実施例４３ １−アミノ−７−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−イン
ダン１．７７ｇ及びオクチルアルデヒド１．５６１７）
エタ／−ル５０ｍｌＦＭを２ＲＦＩＭｍにて撹拌する。

その後、反応液に水冷下、水素化ホウ素ナトリウム溶液
を少量づつ加える。室温で２時間撹拌後、反応液を塩酸
酸性とし、ＷＪｔｓを減圧乾固する。残渣に水１００ｍ
１を加え、酢酸ナトリウム水溶液を加えてｐ＋：ｓにし
、酢酸エチル１００ｍ１２で抽出する。水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣を
エタノール５０ｍ２に溶解し、塩酸ガス飽和エタノール
を加えて、ｐＨ４３に調整し、再び溶媒を減圧乾固する
。アセトニトリルから再結晶して１−オクチルアミノ−
４，６−シメチルー７−ヒドロキシインダン塩酸塩０．
５６ａを得る。

ｍｐ　１２０〜１２１℃ 無色針状晶 実施例４４ 適当な出発原料を用い、実施例４３と同様にして、前記
実施例４２の化合物を得る。

実施例４５ ６−クロロアセチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−インデン−１−オ
ン２００Ω、ヒドロキシアミン塩酸塩７７．９ａ、ピリ
ジン３００−及びエタノール１８００ｗ１２を３時間加
熱還流する。反応終了後、減圧下、溶媒を留去し、残漬
に水２Ｑを加えて激しく撹拌し、冷却し、結晶化させる
。結晶をＩＰ取、水洗後、水より再結晶して、１６７Ｑ
の（２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキ
シイミノ−４−メチル−１Ｈ−インデン−６−イル）メ
チルアミノカルボニルメチルピリジニウムクロライドを
得る。

ｍｐ　　２７９℃（分解） 無色鱗片状品 実施例４６ （２，３−ジヒドｏ−７−ヒドロキシー１−ヒドロキシ
イミノ−４−メチル−１日−インデンー６−イル）メチ
ルアミノカルボニルメチルピリジニウムクロライド１０
Ｇｌ、酢１２００−及び酸化白金１．０ｇを水素圧３気
圧、室温で８時囚接触還元を行なう。反応終了後、触媒
を枦去し、炉液を減圧上濃縮乾固する。得られた残漬を
メタノール１００Ｉｌ！１２に溶解させ、水冷下、塩酸
ガス飽和メタノール溶液を加えて、ｐＨを１に調整した
俵、再度減圧上乾固し、エタノール−エーテルから再結
晶して、４．８ｇの１−アミノ−２，３−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−４−メチル−６−ピペリジニルアセチル
アミノメチル−１日−インデン２塩酸塩を得る。

ｍｐ　１４６℃（分解） 無色粉末状 実施例４７ ４−（３−クロロフェニル）−１−（２，３−エポキシ
プロピル）ピペラジン０．２１ａを１−アミノ−２，３
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２゜２．４．６−テトラ
メチル−１日−インデン塩駿塩０．２１Ｇ＋のエタノー
ル１０１Ｑ溶液を加え、５時間加熱還流する。反応終了
後、ＷＩｔｓを減圧下に濃縮し、得られた残渣を１０％
Ｉｉ曹水溶液でアルカリ性とし、塩化メチレン１ｏＯＷ
ｔＩで抽出する。

抽出液を水（１００ｗ１２ｘ３回）で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、得られた
残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン−１＝１）で精製して、０．２１ａの
１−　（３−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２，３
−ジヒド０−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラ
メチル−１Ｈ−インデンを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ９３）　　δ　； ７、　１４　　（ｔ、　　１Ｈ）　　、６．９０〜６．
７０　　（ｍ、４Ｈ）　　、４．６０〜３．　７０　　
（ｂｒ、、２Ｈ）　　、４、　２０　　（ｓ、　　ＩＨ
）　　、３．９０　　（ｍ、　　ＩＨ）　　、 ３、　２０　　（ｔ、６Ｈ）　　、 ２．９０〜２．３０　　（ｍ、８Ｈ）　　、２、　１８
　　（ｓ、３Ｈ）　　、 ２．８０　　（ｓ、３Ｈ）　　、 １、　２０　　（ｓ、　　２Ｈ）　　、０．８５　　（
ｓ、３Ｈ） （Ａ＞　　抗酸素不足作用 抗Ｑ”Ｌ不足作用を、Ａ　ｒｃｈ、　ｉｎｔ、　ｐ　ｈ
ａｒｍａｃｏｄｙｎ、　。

２３３．１３７　（１９７８）に記載されている試験方
法と同様の方法で調べた。

ＩＣＲ系雄性マウス（体重２０〜３０Ｑ）を用いた。マ
ウスを４匹づつガラス製デシケータ−に入れ内圧が２１
０又は２４０　ｓｍｏｇになるまで真空ポンプで空気を
吸引しコックを閉じる。真空ポンプを作動させてから、
それぞれのマウスの呼吸停止までの時間を測定し、生存
時間とした。供試化合物は吸引開始１５分前に経口又は
腹腔内投与した。対照マウスの生存時間を１００とし、
供試化合物を投与した時の生存時間の百分率を示し、結
果を第５表に示した。

供試化合物投与マウスの生存時間 Ｘ１００％ 対照マウスの生存時間 （Ｂ）　　マウス頭部外ｉ後意識障害に対する作用マウ
スの頭部に！！撃を加えて作ったＲ識障害に対して本発
明の化合物が影響を及ぼすか否かを検討した。

マウスの頚部皮膚を把持し、厚さ２ＣＩの発泡スチロー
ル枕上に頭部を固定した。アクリル製の円柱棒（２０Ｇ
）をアクリル製のチューブにそわせ３０　Ｃ１（７）　
ａさからマウスの頭頂部に落下させ衝撃を加えた。意識
障害の指標には正向反射の発現するまでの時ＷＪ（ＲＲ
タイム）及び自発運動の発現するまでの時間（８Ｍタイ
ム）を使用した。

供試化合物はｆｆ１ｌを加える１５分前に０．１１１１
２／１０ｇの言合で経口又は腹腔内投与した。対照は同
岱の生理食塩液を投与した。なお、実験後、全マウスの
頭部剖検を行い脳のｔ！傷を伴うものは判定より除外し
た。

対照マウスのＲＲタイム又は８ＭＮタイムを１００とし
、供試化合物投与マウスのＲＲタイム又は８Ｍタイムの
百分率を示し、結果を第６表に示した。

供試化合物投与マウスＲＲタイム ｘ１００％ 対照マウスのＲＲタイム 供試化合物投与マウス８Ｍタイム Ｘ１００％ 対照マウスの８Ｍタイム 供試化合物 、１．　１−（４−（３−クロロフェニル）−１−ビベ
ラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−イン
デン ２、　１−（４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル）アセチルアミノ−２，３−ジヒドｏ−７−ヒ
ドロキシー４−メチル−６−（１−メチルプロピル）−
１日−インデン・２塩酸塩 ３、　１−（４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−
ピペラジニルコアセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−メチルプロピル
）−１Ｈ−インデン４、　１−（４−（３−クロロフェ
ニル）−１−ピペラジニル）アセチルアミノ−２，３−
ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−メ
チルプロビル）−１Ｈ−インデン・ｆ：Ａａ塩５、　１
−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕
アセチル７ミノー２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
４，６−ジメチル−１日−インデン・塩酸塩 ６、　１−（４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニルコアセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１日−イン
デン ７、　　２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−（４−メチル−１−ピペラジニルコアセチルア
ミノ−６−（１−メチルプロピル）−ＩＨ−インデン 第　　５　　表 第　　６　　表 製剤例１ １−　（３−（４−（３−クロロ フェニル）−１−ピペラジニル） プロピオニル）アミノ−７− ヒドロキシ−２，２，４，６− テトラメチル−２，３−ジヒドロ −ＩＨ−インデン　　　　　　　　　２００Ｉ！１ｇブ
ドウ糖　　　　　　　　　　　　　２５０■注射用蒸溜
水　　　　　　　　　　　　適　ｍ全　　ｆｆ１５ＩＩ
１１２ 注射用蒸溜水に本発明の化合物及びブドウ糖を溶解させ
た後５Ｗｔｊのアンプルに注入し、窒素置換後１２１℃
で１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る
。

製剤例２ ｌ−（２，３−ジヒドロ−７− ヒドロキシ−２，２，４，６− テトラメチル−１Ｈ−インデン −１−イル）−アミノアセチル− ４−（３−メトキシフェニル） ピペラジン　　　　　　　　　　　　１００Ｑアビセル
（商標名、旭化成株ＩＦＪ）　　　　４０に１コンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　　３０ａステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　２ｇＴＣ−５１０！；１ （商品名、信越化学工業側製、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース）ポリエチレング
リコール−６０００３ｇヒマシ油　　　　　　　　　　
　　　　　４０゜メタノール　　　　　　　　　　　　
　４００本発明の化合物、アビセル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣ＲＩＯ
Ｉｍのキネで打錠する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリ
エチレングリコール−６０００、とマシ油及びメタノー
ルからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ない上記
組成のフィルムコーティング錠を製造する。

製剤例３ １−　（２−（４−（３−メトキシ フェニル）−１−ピペラジニル〕 エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ −７−ヒドロキシ−２，２，４，６ −テトラメチル−１Ｈ−インデン　　　　２ｇ精製ラノ
リン　　　　　　　　　　　　　５ｇサラシミツロウ　
　　　　　　　　　　　５ｇ白　ワセリン　　　　　　
　　　　　　８８Ｇｌ全　　岳　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１００ｇサラシミツロウを加温して液
状となし、次いで本発明の化合物、精製ラノリン及び白
色ワセリンを加え、液状となるまで加温後、固化し始め
るまで撹拌して、上記組成の軟膏剤を得る。

（以　上） ・；・・′ 、Ｉノ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子又は低級アルキル基
   を示す。Ｒ＾３は低級アルキル基を示す。 Ｒ＾４フェニル低級アルキル基、シクロアルキル低級ア
   ルキル基、ピペリジニル低級アルカノイルアミノ低級ア
   ルキル基、ピリジニウム低級アルカノイルアミノ低級ア
   ルキル基又は低級アルキル基を示す。Ｒ＾５はヒドロキ
   シイミノ基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿０のアルキルアミノ基又
   は基−ＮＨＲ＾６を示す。ここでＲ＾６は水素原子、ハ
   ロゲン置換低級アルカノイル基又は基 −Ａ−Ｂを示す。Ａはヒドロキシ基を有することのある
   低級アルキレン基、基 −ＣＯ−Ｄ−又は基−Ｄ−ＣＯ−（Ｄは低級アルキレン
   基）を示し、Ｂは５又は６員環の飽和又は不飽和複素環
   基を示す。該複素環基には置換基として低級アルキル基
   、オキソ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基、ピリジル基又はフェニル環上に置換基としてハロゲ
   ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ
   基から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル
   基を有していてもよい。但し、Ｒ＾５がヒドロキシイミ
   ノ基を示すか又は基−ＮＨＲ＾６であってＲ＾６が水素
   原子又はハロゲン置換低級アルカノイル基を示す場合に
   は、Ｒ＾４は低級アルキル基であってはならない。〕 で表わされる２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体
   及びその塩。