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DE69901379T2 - Camptothecin-Derivate mit Antitumor-Wirkung - Google Patents

Camptothecin-Derivate mit Antitumor-Wirkung

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Publication number
DE69901379T2
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Authority
DE
Germany
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group
formula
linear
branched
iminomethylcamptothecin
Prior art date
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Application number
DE69901379T
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English (en)
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DE69901379D1 (de
Inventor
Paolo C/O Sigma-Tau Ind.Farm.Riun.S. Carminati
Lucio Merlini
Sergio Penco
Franco C/O Sigma-Tau Ind.Farm.Riun.S Zunino
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura die Tumori
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura die Tumori
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura die Tumori, Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura die Tumori
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Publication of DE69901379D1 publication Critical patent/DE69901379D1/de
Publication of DE69901379T2 publication Critical patent/DE69901379T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen mit Antitumorwirkung, insbesondere neue Derivate von Camptothecinen, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als Antitumormittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als aktive Bestandteile enthalten.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Camptothecin ist ein Alkaloid, das von Wall et al. (J. Am. Chem. Soc. 88, 3888-3890 (1966)) zum ersten Mal vom Baum Camptoteca acuminata, einer Pflanze aus China, der Nyssaceae-Familie isoliert wurde.
  • Das Molekül besteht aus eine pentacyclischen Struktur mit einem Lacton im Ring E, der für die Cytotoxizität essentiell ist.
  • Das Arzneimittel zeigte ein großes Spektrum einer Antitumorwirkung, insbesondere gegen Colon-Tumore, anderen festen Tumoren und Leukämien, und die ersten chemischen Versuche wurden in den frühen 70ern durchgeführt. Weil Camptothecin (nachfolgend kurz CPT) eine geringe Wasserlöslichkeit aufweist und zur Durchführung der klinischen Versuche stellt das National Cancer Institute (NCI) das Natriumsalz (NSC100880) her, das wasserlöslich ist. Klinische Versuche der Phase I und II wurden nicht durchgeführt wegen der hohen Toxizität dieser Verbindung (hämorrhagische Cystitis, gastrointestinale Toxizität wie Nausea, Erbrechen, Diarrhoe und Myelosuppression, insbesondere Leukopenie und Thrombocytopenie).
  • In jedem Fall zeigte das Natriumsalz eine geringere Aktivität als CPT, weil bei pH 7,4 die inaktive Form (offener Ring) gegenüber der Lactonaktiven Form (geschlossener Ring), die bei pH < 4,0 predominiert, vorherrscht.
  • Anschließend wurden viele CPT-Analoga synthetisiert, um Verbindungen mit einer niedrigeren Toxizität und höheren Wasserlöslichkeit zu erhalten. Zwei Arzneimittel werden verkauft, Irinotecan (CPT-11), das als Marke Camptosar® von Upjohn verkauft wird, und Topotecan, das unter der Marke Hymcamptamin® oder Thycantin® von Smith Kline & Beecham vertrieben wird. Andere Derivate befinden sich in unterschiedlichen Stufen der klinischen Entwicklung in der Phase II wie NSC-603071 (9-Aminocamptothecin), 9-NC oder 9-Nitrocamptothecin, ein orales Prodrug, das in 9-Aminocamptothecin umgewandelt ist, GG-211 (GI 147211) und DX-8591f, wobei das zuletztgenannte wasserlöslich ist. Alle bisher identifizierten Derivate enthalten die hauptsächliche Struktur mit 5 Ringen, die für die Cytotoxizität essentiell ist. Es wurde demonstriert, daß Modifizierungen am ersten Ring wie bei den erwähnten Arzneimitteln die Wasserlöslichkeit erhöhen und eine höhere Toleranz des Arzneimittels erlauben.
  • Wasserlösliches Irinotecan wurde für die Behandlung vieler fester Tumore und Ascites (Colon-Rectum, Haut, Magen, Brust, kleiner und nicht kleiner Zelllunge, Cervix- und Ovarialkrebs und Nicht-Hodgkin-Lymphoma) angewandt. Darüber hinaus war Irinotecan aktiv in festen Tumoren, die gegenüber Topotecan resistent waren, Vincristin oder Melphalan und MDR-1- Zellen erwiesen sich als marginal resistent gegenüber dem Arzneimittel. Der aktive Metabolit wurde als 10-Hydroxy-Derivat (SN-38) identifiziert, die durch die Wirkung von Carboxylesterasen erzeugt waren. CPT-11 zeigte eine erhöhte Aktivität unter Verwendung von verschiedenen Verabreichungsrouten wie die intraperitoneale, intravenöse, orale (Costin D., Potmhexyl M. Advances in Pharmacol. 29B, 51-72 1994).
  • CPT-11 wurde ebenfalls mit Cisplatin oder Etoposid verabreicht, die eine synergistische Wirkung aufgrund der Fähigkeit, die DNA-Wiederherstellung zu behindern, zeigten. Auch in diesem Fall traten jedoch eine Leukopenie des Grads 3 und 4 und Diarrhoe auf (Sinha B. K. (1995) Topoisomerase inhibitors, Drugs 49, 11-19, 1995).
  • Topotecan hat eine signifikante orale Bioverfügbarkeit. Die orale Verabreichung erwies sich als geeignet, eine verlängerte Exposition des Arzneimittels zu erreichen, ohne daß temporäre Katheter erforderlich wurden (Rothenberg M. L., Annals of Oncology 8, 837-855, 1997). Ebenso zeigte dieses wasserlösliche CPT-Analogon eine Aktivität gegenüber verschiedenen Arten von Tumoren, wobei unterschiedliche Verabreichungsrouten, die intraperitoneale, intravenöse, subkutane, orale angewandt wurden. Die versprechenderen Ergebnisse wurden mit Topotecanhydrochlorid, einer 5-tägigen intravenösen Infusion bei verschiedenen Tumoren wie kleiner und nicht- kleiner Zelllunge, Ovarial, Brust, Magen, Leber, Prostata, weiches Gewebesarkoma, Kopf und Nacken, Oesophagus, resistenter Colonrectum, Multiform-Glioblastoma, chronischen und akuten myelotischen Leukämien erhalten. Auch in diesem Fall traten ernsthafte Nebenwirkungen auf wie Neutropenie und Thrombocytopenie, während die gastrointestinalen Toxizität wie Nausea, Erbrechen und Diarrhoe schwächer waren.
  • Es wurde bewiesen, daß die Haupttransformations- und Eliminierungswege des Arzneimittels die Lacton-Hydrolyse und Urin-Exkretion umfassen:
  • tatsächlich wird die Lacton-Form zu 50% zum offenen Ring hydrolysiert, und zwar 30 min nach der Infusion. Topotecan kreuzt die hämatoencephalische Sperre 10 min nach der Infusion (30% im cerebrospinalen Fluid im Hinblick auf das Plasma). Im Gegensatz dazu kreuzt Camptothecin nicht die hämatoencephalische Sperre in signifikanter Menge, vermutlich aufgrund seiner Bindung mit Proteinen.
  • Die klinische Entwicklung von 9-Aminocamptothecin wurde durch dessen geringe Wasserlöslichkeit behindert. Vor kurzen wurde eine kolloidale Dispersion hergestellt, die dessen Eintritt in den klinischen Versuch der Phase II ermöglichte. Eine verlängerte Exposition (von 72 h bis 21 Tagen) schien zur Demonstration der Antitumoraktivität wegen der kurzen Halbwertszeit essentiell zu sein (Dahut et. al., 1994). Antworten bei Patienten, die an nicht-behandeltem Colon-Rectum- und Brustkrebs und resistenten Lymphoma litten, wurden beobachtet. Die Akaivität zeigte sich gegenüber Pgp-positiven Tumoren, die einen Mangel an Kreuzresistenz gegenüber resistenten MDR-1-Zellen vermuteten. Erneut wurden Knochenmark und gastrointestinale Toxizität beobachtet.
  • Lutotecan ist das wasserlöslichste Analogon mit einer Aktivität, die in vitro mit Topotecan vergleichbar ist. Zwei Verabreichungsrouten wurden angewandt: eine 30-min-Infusion am Tag 5 Tage lang alle 3 Wochen und eine 72-Stunden-Infusion einmal alle drei Wochen. Die Antworten bei Patienten, die an Hals-, Ovarial-, Brust-, Lebertumoren litten, wurden beobachtet. Auch in diesem Fall wurde eine hämatische Toxizität beobachtet.
  • Das Molekül ist wie folgt:
  • 9-Nitrocamptothecin ist ein orales Prodrug, das nach der Verabreichung schnell in 9-Aminocamptothecin umgewandelt wird. Antworten wurden bei Patienten beobachtet, die an Bauchspeicheldrüsen-, Ovarial- und Brustkrebs litten.
  • Obwohl der Hauptteil der Tumorzellen gegenüber Topoisomerase-I- Inhibitoren aufgrund der hohen Enzym-Gehalte sehr sensibel ist, führten einige Tumorarten zur Resistenz. Dies erfolgt aufgrund eines anderen Mechanismus als der Überexpression von MDR1 und MRP ("Multidrug-Resistenz verbundenes Protein)-Genen und deren Produkten P (Pgp)-Glycoprotein bzw. MRP-Protein, für die Topotecan oder CPT-11 keine sehr guten Substrate sind (Kawato Y. et al., J. Pharm. Pharmacol. 45, 444-448 (1993)).
  • Tatsächlich wurde beobachtet, daß einige resistente Tumorzellen Mutanten-Formen von Topo I enthalten, so daß demzufolge die Bildung des Topo-I-DNA-Komplexes geschädigt wird oder einige Zellen einen Mangel an Carboxylesterase-Aktivität aufweisen, die zum Umwandeln von CPT-11 in den aktiven Metaboliten SN-38 notwendig ist, und sind somit resistent gegenüber diesem Arzneimittel (Rothenberg, 1997, ibid.).
  • Unter den in der Tumortherapie verwendeten Arzneimitteln wird das Interesse an Inhibitoren von Topoisomerase I-Enzymen den folgenden Überlegungen zugeschrieben: a) Wirksamkeit gegenüber Tumoren, die gegenüber konventionellen Arzneimitteln natürlich resistent sind, Topoisomerase II- Inhibitoren eingeschlossen; b) die Gehalte des Topo I-Enzyms bleiben bei allen Phasen des Zyklus erhöht; c) viele Tumore exprimieren hohe Gehalte des Zielenzyms; d) Mangel der Erkennung durch die Proteine, die bei dem Phänomen der Multidrug-Resistenz (Pgp oder MRP) involviert sind, und Abwesenheit des detoxifizierenden, auf Enzymen basierenden Metabolismus, der mit dem Glutathion-abhängigen System verbunden ist (Glutathionperoxidase und Glutathion-S-Transferase) (Gerrits C.J.H., et al., Brit. J. Cancer 76, 952-962).
  • Wenn starke klinische Vorteile von Topoisomerase I-Inhibitoren berücksichtigt werden, sowohl im Hinblick auf die Antitumor-Aktivität, die bei einem großen Bereich von Tumoren untersucht wurde, als auch bei der geringen Induktion von Pharmakoresistenz bezweckt diese Forschung die Identifizierung von Topo I-Inhibitoren mit einer geringeren Toxizität im Hinblick auf die, die durch die auf dem Markt oder in der klinischen Phase befindlichen Arzneimittel bewiesen sind. Die Faktoren, die die relative Potenz von Camptothecin-Analoga bestimmen, umfassen a) die Eigenaktivität der Topoisomerase I-Inhibition; b) die mittlere Lebensdauer eines Arzneimittels; c) die Wechselwirkung mit Plasmaproteinen; d) das Verhältnis zwischen der zirkulierenden aktiven Form (Lacton) und der nicht-aktiven Form (Carboxylat); e) Arzneimittelempfindlichkeit in bezug auf den Zellausfluß, der durch Glycoprotein P oder MRP vermittelt wird; f) Bindungsstabilität mit Topoisomerase I (Rothenberg, 1997, ibid.).
  • Unter den hauptsächlichen nachteiligen Wirkungen von Irinotecan und anderen Camptothecin-Derivaten wurden Myelosuppression und gastrointestinale Toxizität wie Diarrhoe und Erbrechen beobachtet. Diarrhoe kann einen frühen oder späten Anfang haben und kann ein Dosis-limitierender Faktor sein. Erbrechen und späte Diarrhoe werden durch viele Antitumormittel induziert, während die frühe Diarrhoe, die während oder unmittelbar nach der Infusion auftritt, nahezu spezifisch für Irinotecan und einige Camptothecin-Derivate ist.
  • Toxische Wirkungen treten hauptsächlich im intestinalen Trakt auf.
  • Zur Verminderung der Diarrhoe wurde CPT-11 bei einigen klinischen Versuchen in Kombination mit Loperamid, einem synthetischen Opioid, Agonist der mu-oppioid-enterischen Rezeptoren (Abigerges, 1994; Abigerges, 1995) ebenso wie mit einem Inhibitor der Enzephalinasen (Acetorfan) oder mit Ondansetron, einem Antagonist der 5-HT3-Rezeptoren, oder mit Diphenidramin, einem Antagonist von H1-Rezeptoren verabreicht.
  • Bis heute können die Probleme, die mit der Verwendung von Camptothecin-Derivaten als Antitumormittel verbunden sind, wie folgt zusammengefaßt werden:
  • - Camptothecin (CPT) und viele der aktiven Derivate haben eine geringe Wasserlöslichkeit;
  • - die anschließenden Derivate weisen ernsthafte Nebenwirkungen beim gastrointestinalen Trakt und beim Knochenmark auf;
  • - einige Tumorlinien entwickelten eine Resistenz gegenüber Topoisomerase I-Inhibitoren;
  • - es gibt eine konstante Suche nach einem besseren therapeutischen Index.
  • Die Patentanmeldung WO97/31003 offenbart Derivate von Camptothecinen, die an den Positionen 7, 9 und 10 substituiert sind. Die Position 7 ermöglicht die folgenden Substitutionen: -CN, -CH(CN)-R&sub4;, -CH=C(CN)-R&sub4;, -CH&sub2;-CH=C(CN)-R&sub4;, -C(=NOH)-NH&sub2;, -CR=C(NO&sub2;)-R&sub4;, -CH(CN)-R&sub5;, -CH(CH&sub2;NO&sub2;)-R&sub5;, 5-Tetrazolyl, 2-(4,5-Dihydroxazolyl), 1,2,4-Oxadiazolidin-3-yl-5-on, worin R&sub4; Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitril, Carboxyalkoxy ist. Von diesen möglichen Verbindungen ermöglicht WO97/31003 die Offenbarung nur von Camptothecin-Derivaten, die an der Position 7 die Gruppe -CN und -CH=C(CN)&sub2; tragen, wobei die Position 9 und 10 nicht substituiert sind.
  • Von diesen Verbindungen erwies sich das 7-Nitril (R&sub4; = -CN), nachfolgend mit CPT 83 bezeichnet, als bestes, wobei es eine cytotoxische Aktivität bei nicht-kleinen Zelllungen-Karzinoma aufwies (nicht-SCLC, H-460). Diese Tumorlinie ist gegenüber der cytotoxischen Therapie intrinsisch resistent und antwortet nur moderat auf Topoisomerase I- Inhibitoren, ungeachtet der Überexpression des Ziel-Enzyms. CPT 83 ist aktiver als Topotecan, da es als Referenzverbindung verwendet wird, und bietet insgesamt ein besseres pharmakologisches Profil, sogar im Hinblick auf die Toleranz, als ein besserer therapeutischer Index.
  • CPT 83 wird durch eine Synthese-Route hergestellt, die die Oxidation von 7-Hydroxymethylcamptothecin in Camptothecin-7-aldehyd, die Transformation des zuletzt genannten in das Oxim und die schließliche Umwandlung in das Nitril umfaßt.
  • Die Ausgangsverbindung und die Zwischenprodukte werden in Sawada et al. Chem. Pharm. Bull. 39, 2574 (1991) offenbart. Dieser Artikel bezieht sich auf eine Patentfamilie mit einer Priorität von 1981, z. B. die europäische Patentanmeldung EP 0056692, veröffentlicht 1982. Bei diesen Veröffentlichungen werden u. a. die Verbindungen Camptothecin-7-aldehyd und dessen Oxim offenbart. Die Nützlichkeit dieser Derivate liegt darin, Verbindungen mit Antitumor-Aktivität mit einer geringen Toxizität ausgehend von 7-Hydroxymethylcamptothecin anzugeben. In dem in Chem. Pharm. Bull. 39, 2574 (1991) veröffentlichten Papieer demonstrieren die Autoren, daß im Hinblick auf Camptothecin die 7-Alkyl- und 7-Acyloxymethyl-Derivate, die in der angegebenen Patentanmeldung nicht offenbart sind, die aktiveren Verbindungen bei der Mäuseleukämie L1210 sind, während eine niedrigere Aktivität, immer im Hinblick auf Camptothecin, bei Verbindungen mit 7-Substitutionen mit einem hohen polaren Charakter wie Hydrazonen und das Oxim -CH(=NOH) beobachtet wurde.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Camptothecine, die ein Alkyloxim O-substituiert an der Position 7 tragen, eine höhere Antitumor-Aktivität aufweisen als die Referenzverbindung Topotecan. Mehr überraschend wurde festgestellt, daß Camptothecine mit einer Enamino-Gruppe an der Position 7 ebenfalls eine Antitumor-Aktivität aufweisen. Diese Verbindungen haben einen besseren therapeutischen Index.
  • Demgemäß ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) anzugeben:
  • worin R&sub1; eine -C(R&sub5;)=N-O(n)R&sub4;-Gruppe ist, worin R&sub4; eine C&sub1;-C&sub8;- lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe oder lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkenyl-Gruppe oder (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl oder (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl- (C&sub1;&submin;&sub8;)- lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe oder C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl oder (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Aryl- (C&sub1;-C&sub8;)- lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe oder heterocyclische oder Heterocyclo-(C&sub1;&submin;&sub8;)-lineare oder verzweigte Alkyl- Gruppe ist, wobei die heterocyclische Gruppe zumindest ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoffatom, wahlweise substituiert mit einer (C&sub1;&submin;&sub8;)-Alkyl-Gruppe und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel; wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, heterocyclische oder Heterocyclo-alkyl-Gruppen wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Nitro, -NR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub8;)- lineares oder verzweigtes Alkyl sind; -COOH-Gruppe oder ein pharmazeutisch akzeptabler Ester davon; oder -CONR&sub8;R&sub9;-Gruppe, worin R&sub8; und R&sub9;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)- lineares oder verzweigtes Alkyl, Phenyl sind; oder
  • R&sub4; eine (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aroyl- oder (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylsulfonyl-Gruppe ist, die wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Nitro, -NR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;- lineares oder verzweigtes Alkyl sind; oder
  • R&sub4; eine Polyaminoalkyl-Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m-NR&sub1;&sub2;(CH&sub2;)p-NR&sub1;&sub3;-(CH&sub2;)q-NH&sub2; ist, worin m, p eine ganze Zahl von 2 bis 6 sind und q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, wobei die Grenzen eingeschlossen sind, und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; eine lineare oder verzweigte (C&sub1;&submin;&sub8;)-Alkyl- Gruppe sind; oder
  • R&sub4; eine Glycosyl-Gruppe ist, ausgewählt aus 6-D-Galactosyl, 6-D-Glucosyl;
  • n die Zahl 1 ist;
  • R&sub5; Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub8;)- lineares oder verzweigtes Alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Aryl-(C&sub1;&submin;&sub8;)- lineares oder verzweigtes Alkyl ist;
  • R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy sind;
  • deren N&sub1;-Oxide, deren einzelnen Isomere, insbesondere die syn- und anti-Isomeren der -C(R&sub5;)=N-O(n)R&sub4;, deren möglichen Enantiomeren, Diastereoisomeren und jeweiligen Mischungen, die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Diese Erfindung umfaßt die Verwendung der Verbindungen der erwähnten Formel (I) als aktive Bestandteile für Medikamente, insbesondere für Medikamente, die für die Behandlung von Tumoren nützlich sind.
  • Diese Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel (I) als aktive Bestandteile in Zumischung mit pharmazeutisch akzeptablen Vehikeln und Exzipienten enthalten.
  • Diese Erfindung umfaßt ebenfalls Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und die jeweiligen Schlüssel-Zwischenprodukte.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Im Umfang dieser Erfindung sind als Beispiele von linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Octyl gemeint und deren möglichen Isomeren wie z. B. Isopropyl, Isobutyl, tert-Butyl.
  • Beispiele von linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub8;-Alkenyl-Gruppen sind Methylen, Ethyliden, Vinyl, Allyl, Propargyl, Butylen, Pentylen, worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wahlweise in der Gegenwart von anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-ungesättigten Bindungen an den unterschiedlichen möglichen Positionen der Alkyl-Kette vorliegen können, die ebenfalls innerhalb der erlaubten Isomerie verzweigt sein können.
  • Beispiele von C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl, polycyclische Gruppen wie z. B. Adamantyl.
  • Beispiele von (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub8;)- linearen oder verzweigten Alkyl-Gruppen sind Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, 1-Cyclopropylethyl, 3-Cyclopropylpropyl, 2-Cyclopropylpropyl, 1-Cyclopropylpropyl, Cyclobutylmethyl, 2-Cyclobutylethyl, 1-Cyclobutylethyl, 3-Cyclobutylpropyl, 2-Cyclobutylpropyl, 1-Cyclobutylpropyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl, 1-Cyclohexylethyl, 3-Cyclohexylpropyl, 2-Cyclohexylpropyl, 1-Cyclohexylpropyl, 5-Cyclohexylpentyl, 3-Cyclohexylpentyl, 3-Methyl-2- cyclohexylbutyl, 1-Adamantylethyl, 2-Adamantylethyl, Adamantylmethyl.
  • Beispiele von (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Aryl oder (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Aryl-(C&sub1;-C&sub8;)- linearen oder verzweigten Alkyl-Gruppen sind Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Anthryl, Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Anthrylpropyl, 1-Anthrylpropyl, Naphthylmethyl, 2-Naphthylethyl, 1-Naphthylethyl, 3-Naphthylpropyl, 2-Naphthylpropyl, 1-Naphthylpropyl, Cyclohexylmethyl, 5-Phenylpentyl, 3-Phenylpentyl, 2-Phenyl-3-methylbutyl.
  • Beispiele von heterocyclischen oder Heterocyclo-(C&sub1;-C&sub8;)- linearen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-Gruppen sind Thienyl, Chinolyl, Pyridyl, N-Methylpiperidinyl, 5-Tetrazolyl, 2-(4,5-Dihydroxazolyl), 1,2,4- Oxadiazolidin-3-yl-5-on, Purin und Pyrimidin-Basen, z. B. Uracyl, die wahlweise wie in den allgemeinen Definitonen, die oben erwähnt sind, gezeigt ist.
  • Beispiele von (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aroyl-Gruppen sind Benzoyl, Naphthoyl.
  • Beispiel von (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)-Arylsulfonyl-Gruppen, die wahlweise mit einer Alkyl-Gruppe substituiert sind, sind Tosyl, Benzolsulfonyl.
  • Mit Halogen ist Fluor, Chlor, Brom, Jod gemeint.
  • Beispiele von substituierten Gruppen sind Pentafluorphenyl, 4-Phenylbenzyl, 2,4-Difluorbenzyl, 4-Aminobutyl, 4-Hydroxybutyl, Dimethylaminoethyl, p-Nitrobenzoyl, p-Cyanobenzoyl.
  • Beispiele von Polyaminoalkyl-Gruppen der Formel -(CH&sub2;)mNR&sub1;&sub2;-(CH&sub2;)p-NR&sub1;&sub3;-(CH&sub2;)q NH&sub2;, worin m, p ganze Zahlen von 2 bis 6 und q eine ganze Zahl von 0 bis 6 sind, wobei die Grenzen eingeschlossen sind, und worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; eine (C&sub1;-C&sub8;)- lineare oder verzweigte Alkyl- Gruppe sind, sind N-(4-Aminobutyl)-2-aminoethyl, N-(3-Aminopropyl)-4- aminobutyl, N-[N-(3-Aminopropyl)-N-(4-aminobutyl)]-3-aminopropyl.
  • Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Salzen sind bei Stickstoffatomen mit basischem Charakter die Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, sowohl anorganisch als auch organisch, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder bei einer sauren Gruppe wie Carboxyl, die Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Basen, sowohl anorganisch als auch organisch, wie z. B. Alkali- und Erdalkalihydroxide, Ammoniumhydroxid, Amine, ebenso die heterocyclischen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin R&sub4; insbesondere eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkyl- der lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkenyl-Gruppe oder C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl- oder (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)- Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub8;)- lineares oder verzweigtes Alkyl oder (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Aryl oder (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl-(C&sub1;-C&sub8;)- lineares oder verzweigtes Alkyl oder eine heterocyclische oder Heterocyclo-(C&sub1;-C&sub8;)- lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist, wobei die heterocyclische Gruppe zumindest ein Heteroatom umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoffatom, wahlweise substituiert mit einer (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-Gruppe, und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel; wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, heterocyclische oder Heterocycloalkyl-Gruppen wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Nitro, -NR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)- lineares oder verzweigtes Alkyl; -COOH-Gruppe oder ein pharmazeutisch akzeptabler Ester davon; oder -CONR&sub8;R&sub9;-Gruppe sind, worin R&sub8; und R&sub9; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub8;)- lineares oder verzweigtes Alkyl sind, und zwar entsprechend den oben durch Beispiele angegebenen Definitionen.
  • Eine erste Gruppe von insbesondere bevorzugten Verbindungen umfaßt;
  • - 7-Methoxyiminomethylcamptothecin (CPT 179);
  • - 7-Ethoxyiminomethylcamptothecin;
  • - 7-Isopropoxyiminomethylcamptothecin;
  • - 7-(2-Methylbutoxy)iminomethylcamptothecin;
  • - 7-t-Butoxyiminomethylcamptothecin (CPT 184);
  • - 7-(4-Hydroxybutoxy)iminomethylcamptothecin;
  • - 7-Triphenylmethoxyiminomethylcamptothecin (CPT 192);
  • - 7-Carboxymethoxyiminonaethylcamptothecin (CPT 183);
  • - 7-(2-Amino)ethoxyiminomethylcamptothecin (CPT 188);
  • - 7-(2-N,N-Dimethylamino)ethoxyiminomethylcamptothecin (CPT 197);
  • - 7-Allyloxyiminomethylcamptothecin (CPT 195);
  • - 7-Cyclohexyloxyiminomethylcamptothecin;
  • - 7-Cyclohexylmethoxyiminomethylcamptothecin;
  • - 7-Cyclooctyloxyiminomethylcamptothecin;
  • - 7-Cyclooctylmethoxyiminomethylcamptothecin;
  • - 7-Benzyloxyiminomethylcamptothecin (CPT 172);
  • - 7-[(1-Benzyloxyimino)-2-phenylethyl]camptothecin;
  • - 7-(1-Benzyloxyimino)ethylcamptothecin (CPT 186);
  • - 7-(1-t-Butoxyimino)ethylcamptothecin;
  • - 7-p-Nitrobenzyloxyiminomethylcamptothecin (CPT 177);
  • - 7-p-Methylbenzyloxyiminomethylcamptothecin (CPT 178);
  • - 7-Pentafluorbenzyloxyiminomethylcamptothecin (CPT 182);
  • - 7-p-Phenylbenzyloxyiminomethylcamptothecin (CPT 187);
  • - 7-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethoxy]iminomethylcamptothecin;
  • - 7-(4-t-Butylbenzyloxy)iminomethylcamptothecin;
  • - 7-(1-Adamantyloxy)iminomethylcamptothecin;
  • - 7-(1-Adamantylmethoxy)iminomethylcamptothecin;
  • - 7-(2-Naphthyloxy)iminomethylcamptothecin;
  • - 7-(9-Anthrylmethoxy)iminomethylcamptothecin;
  • - 7-(6-Uracyl)methoxyiminomethylcamptothecin;
  • - 7-(4-Pyridyl)methoxyiminomethylcamptothecin (CPT 189);
  • - 7-(2-Thienyl)methoxyiminomethylcamptothecin;
  • - 7-[(N-Methyl)-4-piperidinyl]methoxyiminomethylcamptothecin (CPT 190);
  • - 7-(Benzoyloxyiminomethyl)camptothecin (CPT 191);
  • - 7-[(1-Hydroxyimino)-2-phenylethyl]camptothecin (CPT 185).
  • Eine zweite Gruppe von insbesondere bevorzugten Verbindungen umfaßt:
  • - 7-[N-(4-Aminobutyl)-2-aminoethoxy]iminomethylcamptothecin;
  • - 7-[N-[N-(3-Amino-1-propyl)-4-amino-1-butyl]-3-aminopropoxy]- iminomethylcamptothecin;
  • - 7-(6-D-Galactosyloxy)iminomethylcamptothecin;
  • - 7-(6-D-Glucosyloxy)iminomethylcamptothecin.
  • Gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel dieser Erfindung werden Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) angegeben, worin n 1 ist, d. h. Camptothecin-7-oxim, und worin R&sub4; eine Alkyl- oder Arylalkyl-Gruppe ist, wie oben definiert.
  • Unter diesen sind die sehr bevorzugten Verbindungen 7-(t-Butoxy)- iminomethylcamptothecin (CPT 184) mit der Formel
  • und
  • 7-Benzyloxyiminomethylcamptothecin (CPT 172)
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch verschiedene Methoden entsprechend der Natur der R&sub4;-Gruppe und entsprechend dem Vorhandensein des Sauerstoffatoms, das an dem Stickstoff der 7-Iminomethyl-Gruppe gebunden ist, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin n 1 und R&sub4; wie oben definiert ist, mit der Ausnahme von Aroyl und Arylsulfonyl, können von Camptothecin- 7-aldehyd (Formel Ia, R&sub5; Wasserstoff) oder 7-Ketocamptothecin (Formel Ia, R&sub5; ist verschieden von Wasserstoff) hergestellt werden.
  • worin R&sub1; die Gruppe
  • ist, und R&sub5; wie für die Formel (I) definiert ist; und R&sub2; und R&sub3; wie in der Formel (I) definiert sind. Die Verbindung der Formel (Ia) wird mit der Verbindung der Formel (IIa) R&sub4;O-NH&sub2; reagiert, worin R&sub4; wie oben definiert ist, unter Erhalt von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; die Gruppe -C(R&sub5;)=N-OR&sub4; ist, wobei R&sub4; wie in der Formel (I) mit Ausnahme von Aroyl und Arylsulfonyl definiert ist. Die Reaktion kann durch konventionelle Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, durchgeführt werden, die eine normale Bildung eines Oxims darstellen. Bevorzugt ist das molare Verhältnis zwischen 7-Aldehyd oder 7-Ketocamptothecin und Hydroxylamin zwischen 1 : 3 und 3 : 1. Die Salze des interessierenden Hydroxylamins können ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion wird in der Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat oder einer organischen wie Triethylamin oder Diazabicyclononen unter Verwendung von polaren Lösungsmitteln, bevorzugt Methanol oder Ethanol und durch Durchführen der Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wahlweise in der Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln, z. B. Natrium- oder Magnesiumsulfat, Molekularsieben durchgeführt. Falls gewünscht ist es ebenfalls möglich, die Reaktion in der Gegenwart eines Katalysators, z. B. einer Lewis-Säure durchzuführen.
  • Alternativ können die obigen Verbindungen von dem Oxim des Camptothecin-7-aldehydes (erhalten wie in Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. 39, 2574 (1991) offenbart) oder eines 7-Ketons durch Reaktion mit einem Halogenid R&sub4;-X, worin X bevorzugt Jod ist, in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Alkoholen und in der Gegenwart einer Base, z. B. Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat hergestellt werden.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I), worin n 1 ist und R&sub4; Aroyl oder Arylsulfonyl ist, wie in der Formel (I) definiert, können ausgehend von Camptothecin-7-oxim, dessen Herstellung im vorhergehenden Abschnitt beschrieben ist, mit Acylchloriden R&sub4;-COCl in polaren Lösungsmitteln und in der Gegenwart einer Base, bevorzugt Pyridin oder direkt in Pyridin hergestellt werden, wie von Cho et al., J. Org. Chem. 62, 2230 (1997) offenbart wird.
  • Das Camptothecin-7-aldehyd und das Camptothecin-7-oxim werden in der Patentanmeldung EP 0056692 und in dem erwähnten Aufsatz von Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. 39, 2574 (1991) offenbart.
  • N&sub1;-Oxide der Verbindungen der Formel (I) werden entsprechend bekannten Verfahren der Oxidation von heteroaromatischem Stickstoff, bevorzugt durch Oxidation mit Essigsäure oder Trifluoressigsäure und Wasserstoffperoxid oder durch Reaktion mit organischen Peroxysäuren hergestellt (A. Albini und S. Pietra, Heterocyclic N-oxides, CRC, 1991).
  • Im Hinblick auf die verschiedenen Bedeutungen von R&sub4;, die in den unterschiedlichen Reaktionsmitteln der Formel II vorhanden sind, sind diese auf dem Markt erhältlich oder können entsprechend bekannten Verfahren in der Literatur hergestellt werden, die der Fachmann aufgrund seines Fachwissens anwenden kann.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze werden durch konventionelle Verfahren gemäß der Literatur erhalten und erfordern keine weitere Offenbarung.
  • Die erfindungsgemäß offenbarten Verbindungen zeigen eine antiproliferative Aktivität und sind daher für deren therapeutische Aktivität nützlich und weisen physikochemische Eigenschaften auf, die diese für die Formulierung in pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet machen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen zumindest eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge, daß eine signifikante therapeutische Wirkung erzeugt wird, insbesondere eine Antitumorwirkung. Die Zusammensetzungen, die in dieser Erfindung enthalten sind, sind konventionell und werden durch allgemein angewandte Verfahren in der pharmazeutischen Industrie erhalten. Entsprechend der gewünschten Verabreichungsroute liegen die Zusammensetzungen in fester oder flüssiger Form vor, die für die orale, parenterale, intravenöse Route geeignet sind. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung umfassen zusammen mit dem aktiven Bestandteil zumindest einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten. Formulierungshilfsmittel, z. B. Löslichkeitsmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Emulgiermittel können insbesondere nützlich sein.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) können ebenfalls in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen, z. B. anderen Antitumormitteln sowohl in getrennten als auch in einer einzelnen Dosierungsform verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Medikamente mit Antitumorwirkung, z. B. bei Lungentumchen wie nichtkleiner Zelllungentumor, Tumoren des Colon-Rectums, Prostata, Glyoma nützlich.
  • Die cytotoxische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in Zellsystemen von menschlichen Tumorzellen untersucht, wobei der antiproliferative Aktivitätstest als Auswertungsverfahren für das cytotoxische Potential angewandt wurde.
  • Die verwendete Zellinie ist ein nicht-kleines Lungenzellkarzinom, das zu dem nicht-kleinen Zell-Hystotyp mit der Bezeichnung NCI H460 gehört.
  • Die bevorzugten Verbindungen 7-(t-Butoxyiminomethylcamptothecin (CPT 184) und 7-Benzyloxyiminomethylcamptothecin (CPT 172) wurden im Vergleich mit Topotecan (TPT), dem Referenzstandard, der von dem Fachmann akzeptiert wird, und mit 7-Hydroxyiminomethylcamptothecin (CPT 181), offenbart von Sawada et al. in Chem. Pharm. Bull. 39 (10), 2574-2580 (1991), das das strukturell ähnlichste Analogon zu den Verbindungen der Formel (I) gemäß dieser Erfindung ist, untersucht.
  • Für die in vivo-Studien wurde die Löslichkeit in 10% DMSO in bidestilliertem Wasser durchgeführt, wobei die Auflösung in Salzlösung unmöglich war, und die Verabreichung für die orale Route wurde bei einem Volumen von 10 ml/kg durchgeführt.
    • Antitumor-Aktivität
  • Atimische nu/nu Swiss-Mäuse (Charles River, Calco, Italien) mit einem Alter von 10 bis 12 Wochen wurden verwendet. Die Tiere wurden in Laminarfluß-Räumen entsprechend den Richtlinien des United Kingdom Coordination Committee Cancer Research gehalten. Experimentelle Protokolle wurden durch das ethische Komitte für Tierexperimente vom Istituto Nazionale per lo Studio e Cura dei Tumori genehmigt.
  • Tumorfragmente mit etwa 2 · 2 · 2 mm von den Mäusen, die s.c. mit 10&sup6; Zellen NCI H460/Maus geimpft waren, wurden s.c. bilateral in Gruppen mit jeweils 5 Mäuse implantiert.
  • Die Tiere wurden mit den Verbindungen behandelt, als der Tumor greifbar wurde, und zwar nach dem folgenden Schema:
  • - CPT 172 (8 mg/kg, po) q4dx4
  • - CPT 172 (16 mg/kg, po) q4dx4
  • - CPT 172 (24 mg/kg, po) q4dx4
  • - CPT 172 (2 mg/kg, po) qdx5x10w
  • - CPT 181 (15 mg/kg, po) q4dx4
  • - CPT 181 (25 mg/kg, po) q4dx4
  • - CPT 184 (2 mg/kg, po) q4dx4
  • - CPT 184 (5 mg/kg, po) q10dx6
  • - Topotecan (15 mg/kg, po) q4dx4
  • - Topotecan (10 mg/kg, po) g4dx4
  • Zweimal pro Woche wurden unter Verwendung eines Vernier-Zirkels die Breite, der minimale Durchmesser (1), die Länge und der maximale Durchmesser (L) der Tumoren in mm gemessen. Das Tumorvolumen (mm³) wurde entsprechend der Formel l²xL/2 berechnet. Die Effizienz des Moleküls wurde als TVI-Prozent der behandelten Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe entsprechend der Formel TVI% = 100-(T/Cx100) ausgewertet, worin T der Mittelwert des Tumorvolumens der behandelten Gruppe und C der Kontrollgruppe ist. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn TVI% &ge; 50 ist.
  • Die folgende Tabelle I faßt die experimentellen Ergebnisse zusammen. Tabelle 1 Antitumoraktivität der Camptothecin-Analoga bei der Behandlung von Lungenkarzinoma NCI H460
  • TVI% wurde 5 bis 10 Tage nach der letzten Behandlung ausgewertet.
  • CPT 172 zeigte eine Antitumorwirkung bei unterschiedlichen Dosen und bei verschiedenen Behandlungsschemata; CPT 184 erwies sich als sehr aktive Verbindung bei niedrigen Dosen und bei verschiedenen Behandlungsschemata, demgemäß sind beide Verbindungen zwei besonders versprechende Moleküle für die klinische Anwendung.
  • Weitere Vorteile dieser Moleküle kann in dem breiten Intervall der effektiven Dosen identifiziert werden, was eine Erhöhung des therapeutischen Index und eine bessere Handhabung bei der therapeutischen Verwendung, insbesondere wenn eine verlängerte Verabreichungszeit vorgenommen werden soll, vor allem bei den injizierbaren Formulierungen unter Verwendung von variablen Schemata und Dosen anzeigt. Für solche Verwendungen scheint die Verbindung CPT 172 in bezug auf die verminderte Toxizität noch vorteilhafter zu sein.
  • Ein wichtiger Nachteil der konventionellen Camptothecine ist die Reversibilität deren Bindung im ternären Komplex (Arzneimittel-DNA-Enzym). Diese Reversibilität beeinträchtigt die Arzneimittelwirksamkeit, weil sie nicht die Transformation der Einzelstrang-DNA-Spaltung in die Doppelstrang- DNA-Spaltung während der DNA-Synthese erlaubt.
  • Die Tabelle 2 zeigt die Fortdauer der DNA-Spaltung bei einer ausgewählten Anzahl von in vitro-Spaltungsstellen. 20 min nach der Inkubierung des Arzneimittels in der Reaktionsmischung, die markierte DNA und das gereinigte Enzym enthält, wurde Natriumchlorid (0,6 M) zugegeben, um die Dissoziierung des ternären Komplexes zu unterstützen. Das Ergebnis, das in der Tabelle als Prozentsatz der DNA-Spaltung-Ausdauer an den Stellen zeigt, was nach etwa 10 min untersucht wurde, ist eine Anzeige einer nahezu vollständigen Reversibilität der Spaltungen im Falle von Camptothecin und Topotecan und eine beachtliche Ausdauer bei CPT 172 und CPT 184.
    • Tabelle 2 Ausdauer der DNA-Spaltung, die durch Camptothecine stimuliert und durch Topoisomerase I an ausgewählten Stellen verursacht ist Arznei (10 um) Ausdauer (%)
  • Camptothecin 16
  • Topotecan 16
  • CPT 181 28
  • CPT 184 72
  • CPT 172 80
  • Der durch die erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltene Vorteil ist evident, weil die Grenze der Reversibilität des ternären Komplexes im Hinblick auf den Stand der Technik überwunden wird.
  • Die folgenden Beispiele erläutern diese Erfindung weiter.
    • Beispiel 1 7-Benzyloxyiminomethylcamptothecin (CPT 172)
  • 500 mg (133 mmol) 7-Formylcamptothecin wurden in 100 ml Ethanol aufgelöst. 15 ml Pyridin und 638 mg (4 mmol) O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid wurden zugegeben und 5 h unter Rückfluß gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen und der so erhaltene Rest durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Hexan/Ethylacetat 4/6 als Eluent gereinigt. Ausbeute 65%. Schmelzpunkt: 200-205ºC; Zers.
  • Das erhaltene Produkt setzt sich aus einer etwa 8 : 2-Mischung der beiden syn- und anti-Isomeren (Isomer A: Rf 0,32; Isomer B; Rf: 0,19 auf Silicagel Merck 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Eluent Hexan/Ethylacetat (3/7) zusammen.
  • HPLC: die Analysen wurden auf einer Anlage mit einer quaternären Pumpe (HP 1050) mit Rheodyne Injektor (50 ul Öse) und mit einem Dioden- Reihendetektor (HP 1050), der durch eine Software HPLC-ChemStation gesteuert wurde, durchgeführt. Die Spektrenaufnahme erfolgte von 200 bis 600 nm, und die Chromatogramme wurden bei 360 und 400 nm registriert.
  • Eine C18-Umkehrphasensäule (Rainin C18; 25 · 0,4 cm, Varian) wurde mit einer RP18-Vorsäule verwendet. Die Analyse wurde mit einem linearen Elutionsgradienten, ausgehend von Acetonitril : Wasser 30 : 70 bis 100% Acetonitril in 20 min mit 1 ml/min Fluß durchgeführt. Die Retentionszeiten waren: 12,51 min für das Isomer B und 14,48 für das Isomer A.
  • ¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta;: 0,88 (t, H3-18A+H3-18B), 1,87 (m, H2- 19A+H2-19B), 5,18 (s, H2-5B), 5,21 (s, H2-PhB), 5,30 (H2-PhA), 5,40 (s, H2- 5A), 5,45 (s, H2-17A+H2-17B), 6,53 (s, OHA+OHB), 7,3-7,6 (m, ArA+ArB+H- 14A+H-14B), 7,75 (m, H-11A+H-11B), 7,85-7,95 (m, H10A+H-10B), 7,98 (dd, H-12B), 8,18-8,27 (m, H-12A+H9-B), 8,45 (s, CH=NB), 8,59 (dd, H-9A), 9,38 (s, CH=N A).
  • Masse m/z 481 (M&spplus; 100) 374 (30)330(70)300(30)273(20)243(20)91(34).
    • Beispiel 2 7-t-Butoxyiminomethylcamptothecin (CPT 184)
  • 400 mg (106 mmol) 7-Formylcamptothecin wurden in 80 ml Ethanol aufgelöst. 12 ml Pyridin und 400 mg (318 mmol) O-t-Butylhydroxylaminhydrochlorid wurden zugegeben und 4 h unter Rückfluß gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen und der so erhaltene Rest mit Hilfe der Flash- Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Hexan/Ethylacetat 4/6 als Eluent gereinigt. 322 mg (0,72 mmol) eines gelben Feststoffs wurden erhalten. Ausbeute 68%; Schmelzpunkt: 250ºC, Zers.
  • Das erhaltene Produkt setzt sich aus einer etwa 8 : 2-Mischung der beiden syn- und anti-Isomeren (Isomer A: Rf 0,31; Isomer B Rf: 0,24 auf Silicagel Merck 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Eluent Hexan/Ethylacetat 3/7) zusammen.
  • HPLC: die Analysen wurden auf einer Anlage mit einer quaternären Pumpe (HP 1050) mit Rheodyne Injektor (50 ul Öse) und mit einem Dioden- Reihendetektor (HP 1050), der durch eine Software HPLC-ChemStation gesteuert wurde, durchgeführt. Die Spektrenaufnahme erfolgte von 200 bis 600 nm, und die Chromatogramme wurden bei 360 und 400 nm registriert.
  • Eine C18-Umkehrphasensäule (Rainin C18; 25 · 0,4 cm, Varian) wurde mit einer RP18-Vorsäule verwendet. Die Analyse wurde mit einem linearen Elutionsgradienten, ausgehend von Acetonitril : Wasser 30 : 70 bis 100% Acetonitril in 20 min mit 1 ml/min Fluß durchgeführt. Die Retentionszeiten waren: 12,92 min für das Isomer 13 und 14,61 für das Isomer A.
  • ¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta;: 0,88 (t, H3-18A+H3-18B), 1,30 (s, t-but.B), 1,47 (s, t-but.A), 1,87 (m, H2-19A+H2+19B), 5,18 (s, H2-5B), 5,37 (H2-5A), 5,42 (s, H2-17A+H2-17B), 6,54 (s, OHA+OHB), 7,35 (s, H-14A), 7,36 (s, H-14B), 7,69-7,83 (m, H-11A+H-11B), 7,85-7,98 (m, H-10A+H-10B), 8,07 (dd, H-9B), 8,16-8,27 (m, H-9A+H-12B), 8,40 (s, CHB), 8,62 (dd, H- 12A), 9,31 (s, CHA).
  • Masse m/z 448 (M&spplus; 28) 391 (40)374(100)362(40)330(34)57(17).
  • Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 7-p-Nitrobenzyloxyiminomethylcamptothecin (CPT 177);
  • 7-p-Methylbenzyloxyiminomethylcamptothecin (CPT 178); Smp.: 203ºC, Zers.,
  • 7-Methoxyiminomethylcamptothecin (CPT 179), Smp.: 230ºC, Zers.;
  • 7-Pentafluorbenzyloxyiminomethylcamptothecin (OFT 182), Smp.: 200ºC, Zers.;
  • 7-Carboxymethoxyiminomethylcamptothecin (CPT 183);
  • 7-p-Phenylbenzyloxyiminomethylcamptothecin (CPT 187); Smp.: 200-202ºC, Zers.
  • 7-(2-Amino)ethoxyiminomethylcamptothecin (CPT 188), Smp.: 220ºC, Zers.;
  • 7-(4-Pyridyl)methoxyiminomethylcamptothecin (CPT 189), Smp: 220ºC, Zers., Masse m/z M&spplus;482;
  • 7-[(N-Methyl)-4-piperidinyl]methoxyiminomethylcamptothecin (CPT 190), Smp.: 185-190ºC, Zers., Masse m/z M&spplus;502;
  • 7-Ethoxyiminomethylcamptothecin;
  • 7-Isopropyloxyiminomethylcamptothecin;
  • 7-(2-Methylbutoxy)iminomethylcamptothecin;
  • 7-Cyclohexyloxyiminomethylcamptothecin;
  • 7-Cyclohexylmethoxyiminomethylcamptothecin;
  • 7-Cyclooctyloxyiminomethylcamptothecin;
  • 7-Cyclooctylmethoxyiminomethylcamptothecin;
  • 7-(1-Adamantyloxy)iminomethylcamptothecin;
  • 7-(1-Adamatylmethoxy)iminomethylcamptothecin;
  • 7-(2-Naphthyloxy)iminomethylcamptothecin;
  • 7-(9-Anthrylmethoxy)iminomethylcamptothecin;
  • 7-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethoxy]iminomethylcamptothecin;
  • 7-(4-t-Butylbenzyloxy)iminomethylcamptothecin;
  • 7-Triphenylmethoxyiminomethylcamptothecin (OFT 192), Smp.: 140ºC, Zers.;
  • 7-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)iminomethylcamptothecin (CPT 197);
  • 7-[N-(4-Aminobutyl)-2-aminoethoxy]iminomethylcamptothecin;
  • 7-[N-[N-(3-Amino-1-propyl)-4-amino-1-butyl-3-aminopropoxy]- iminomethylcamptothecin;
  • 7-(6-Uracyl)methoxyiminomethylcamptothecin;
  • 7-(4-Hydroxybutoxy)iminomethylcamptothecin;
  • 7-(2-Thienyl)methoxyiminomethylcamptothecin;
  • 7-(4-Thiazolyl)methoxyiminomethylcamptothecin;
  • 7-(6-D-Galactosyloxy)iminomethylcamptothecin;
  • 7-(6-D-Glucosyloxy)iminomethylcamptothecin;
  • 7-(1-Benzyloxyimino)ethylcamptothecin (CPT 186);
  • 7-[1-(t-Butoxyimino)ethyl]camptothecin.
    • Beispiel 3 7-Benzoylcamptothecin (CPT 170)
  • Konzentrierte Schwefelsäure (0,17 ml) und Benzaldehyd (304 mg, 2,87 mmol) wurden in eine Suspension aus Camptothecin (200 mg, 0,57 mmol) in CH&sub3;COOH (0,8 ml) und Wasser (0,8 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gekühlt, und 80% t-Butylperoxid (128 mg, 1,14 mmol) und eine Lösung aus FeSO&sub4; (317 mg, 1,14 mmol) in Wasser (0,56 ml) wurde anschließend zugegeben.
  • Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, ein Präzipitat wurde erhalten, das im Vakuum filtriert wurde. Die Mutterlösungen wurden mit Methylenchlorid (3-mal) extrahiert, die organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der somit erhaltene Feststoff wurde mit dem Präzipitat gesammelt, das zuvor getrennt wurde. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol 98/2 gereinigt. 90 mg (0,2 mmol) des Produktes wurden erhalten. Ausbeute: 35%.
  • ¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta;: 0,9 (t, 3H, H3-18), 1,85 (m, 2H, H2-19), 5 (s, 2H, H2-5), 5,4 (2H, H2-5), 5,4 (s, 2H, H2-17), 6,6 (s, -1H, OH), 7,4 (s, 1H, H14), 7,55-7,85 (m, 5H, H1-10, H-11, 3Ar), 7,95-8 (m, 3H-H12, 2Ar), 8,3 (dd, 1H-H-9).
    • Beispiel 4 7-[a-(Hydroxyimino)benzyl]camptothecin (CPT 185)
  • Eine Lösung aus 7-Benzoylcamptothecin (50 mg, 0,11 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (25 mg, 0,33 mmol), Pyridin (1,4 ml) in 10 ml Ethanol wurde hergestellt und 24 h unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eliminiert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol 98/2 als Eluent gereinigt. 25 mg eines gelben Feststoffes wurden erhalten. Ausbeute: 48%.
  • Das erhaltene Produkt setzt sich aus einer Mischung aus den beiden syn- und anti-Isomeren zusammen (Isomer A: Rf 0,35; Isomer B, Rf: 0,31 auf Silicagel Merck 60 F&sub2;&sub5;&sub4;, Eluent Methylenchlorid/Methanol 95/5).
  • ¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta;: 0,9 (t, H3-18A+H3-18B), 1,86 (m, H2- 19A+H2-19B), 4,8 (m, H2-5A+H2-5B), 5,85 (s, H2-17A+H2-17B), 6,55 (s, -OH B), 7,60 (s OH A), 7,35-7,55 (m, Ar A+Ar B+H-10A+H-10B+H-11A+H-11B+H- 14A+H-14B), 7,6-7,7 (m, H-12A+H-12B).
    • Beispiel 5 7-(Benzoyloxyiminomethylmethyl)camptothecin (CPT 191)
  • Eine Lösung aus Benzoylchlorid (0,16 ml, 1,4 mmol) in 5 ml Pyridin wurde hergestellt, und 500 mg (1,3 mmol) 7-Hydroxyiminomethylcamptothecin wurden zugegeben und über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur gelassen. Nach Einengen von Pyridin unter Vakuum wurde eine Lösung aus Natriumbicarbonat zugegeben und 3-mal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Filtrierung wurde das Lösungsmittel abgedampft. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol 98/2 als Eluent gereinigt. 200 mg (0,04 mmol) eines gelben Feststoffes wurden erhalten. Ausbeute 32%. Smp.: 210ºC, Zers.
  • ¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) &delta;: 0,8 (t, H3-), 1,8 (m, H2), 5,45 (s, H2-5), 5,55 (s, H2-17), 6,6 (s, 1H-OH), 7,3 (s, 1H, H-14), 7,75-8 (m, 5H, H-10+H-11+3Ar), 8,25 (m, 2H, 2Ar), 8,3 (dd, 1H, H-12), 8,75 (dd, 1H, H-9), 10,05 (s, 1H, CH=N).
  • Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 7-p-Nitrobenzoyloxyiminomethylcamptothecin;
  • 7-p-Cyanobenzoyloxyiminomethylcamptothecin;
  • 7-p-Tolylsulfonyloxyiminomethylcamptothecin.

Claims (18)

1. Verbindungen der Formel (I)
worin R&sub1; eine -C(R&sub5;)=N-O(n)R&sub4;-Gruppe ist, worin R&sub4; eine C&sub1;-C&sub8;- lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe oder lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkenyl-Gruppe oder C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl oder (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl- (C&sub1;&submin;&sub8;)- lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe oder C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl oder (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Aryl- (C&sub1;-C&sub8;)- lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe oder heterocyclische oder Heterocyclo-(C&sub1;&submin;&sub8;)-lineare oder verzweigte Alkyl- Gruppe ist, wobei die heterocyclische Gruppe zumindest ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoffatom, wahlweise substituiert mit einer (C&sub1;&submin;&sub8;)-Alkyl-Gruppe und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel; wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, heterocyclische oder Heterocyclo-alkyl-Gruppen wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Nitro, -NR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub8;)- lineares oder verzweigtes Alkyl sind; die -COOH-Gruppe oder ein pharmazeutisch akzeptabler Ester davon; oder die -CONR&sub8;R&sub9;-Gruppe, worin R&sub8; und R&sub9;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)- lineares oder verzweigtes Alkyl, Phenyl sind; oder
R&sub4; eine (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aroyl- oder (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylsulfonyl-Gruppe ist, die wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Nitro, -NR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;- lineares oder verzweigtes Alkyl sind;
R&sub4; eine Polyaminoalkyl-Gruppe der Formel -(OH&sub2;)m-NR&sub1;&sub2;-(CH&sub2;)p-NR&sub1;&sub3;-(CH&sub2;)q-NH&sub2; ist, worin m, p eine ganze Zahl von 2 bis 6 sind und q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, wobei die Grenzen eingeschlossen sind, und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; eine lineare oder verzweigte (C&sub1;&submin;&sub8;)-Alkyl- Gruppe sind; oder
R&sub4; eine Glycosyl-Gruppe ist, ausgewählt aus 6-D-Galactosyl, 6-D-Glucosyl;
n die Zahl 1 ist;
R&sub5; Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub8;)- lineares oder verzweigtes Alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Aryl-(C&sub1;&submin;&sub8;)- lineares oder verzweigtes Alkyl ist;
R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy sind;
deren N&sub1;-Oxide, deren einzelnen Isomere, insbesondere die syn- und anti-Isomeren der -C(R&sub5;)=N-O((n)R&sub4;-Gruppe, deren möglichen Enantiomeren, Diastereoisomeren und jeweiligen Mischungen, die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
- 7-Methoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-Ethoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-Isopropoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-(2-Methylbutoxy)iminomethylcamptothecin;
- 7-t-Butoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-(4-Hydroxybutoxy)iminomethylcamptothecin;
- 7-Triphenylmethoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-Carboxymethoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-(2-Amino)ethoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-(2-N,N-Dimethylamino)ethoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-Allyloxyiminomethylcamptothecin;
- 7-Cyclohexyloxyiminomethylcamptothecin;
- 7-Cyclohexylmethoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-Cyclooctyloxyiminomethylcamptothecin;
- 7-Cyclooctylmethoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-Benzyloxyiminomethylcamptothecin;
- 7-[(1-Benzyloxyimino)-2-phenylethyl]camptothecin;
- 7-(1-Benzyloxyimino)ethylcamptothecin;
- 7-(1-t-Butoxyimino)ethylcamptothecin;
- 7-p-Nitrobenzyloxyiminomethylcamptothecin;
- 7-p-Methylbenzyloxyiminomethylcamptothecin;
- 7-Pentafluorbenzyloxyiminomethylcamptothecin;
- 7-p-Phenylbenzyloxyiminomethylcamptothecin;
- 7-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethoxy]iminomethylcamptothecin;
- 7-(4-t-Butylbenzyloxy)iminomethylcamptothecin;
- 7-(1-Adamantyloxy)iminomethylcamptothecin;
- 7-(1-Adamantylmethoxy)iminomethylcamptothecin;
- 7-(2-Naphthyloxy)iminomethylcamptothecin;
- 7-(9-Anthrylmethoxy)iminomethylcamptothecin;
- 7-(6-Uracyl)methoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-(4-Pyridyl)methoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-(2-Thienyl)methoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-[(N-Methyl)-4-piperidinyl]methoxyiminomethylcamptothecin;
- 7-(Benzoyloxyiminomethylmethyl)camptothecin;
- 7-[(1-Hydroxyimino)-2-phenylethyl]camptothecin.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
- 7-[N-(4-Aminobutyl)-2-aminoethoxy]iminomethylcamptothecin;
- 7-[N-[N-(3-Amino-1-propyl)-4-amino-1-butyl]-3-aminopropyl]- iminomethylcamptothecin.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
- 7-(6-D-Galactosyloxy)iminomethylcamptothecin;
- 7-(6-D-Glucosyloxy)iminomethylcamptothecin.
5. Verbindung nach Anspruch 2, die T-(t-Butoxy)iminomethylcamptothecin ist.
6. Verbindung nach Anspruch 2, die 7-Benzyloxyiminomethylcamptothecin ist.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin n 1 und R&sub4; wie oben definiert ist, mit Ausnahme von Aroyl und Arylsulfonyl, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (Ia)
worin R&sub1; die Gruppe
ist und R&sub5; wie für die Formel (I) definiert ist, R&sub2; und R&sub3; wie in Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der Formel (IIa) R&sub4;O-NH&sub2;, worin R&sub4; wie oben definiert ist, unter Erhalt von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; die Gruppe -C(R&sub5;)=N-OR&sub4; ist, R&sub4; wie in der Formel (I) definiert ist, mit Ausnahme von Aroyl und Arylsulfonyl.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das molare Verhältnis zwischen der Verbindung der Formel (Ia) und der Verbindung der Formel (IIa) zwischen 1 : 3 und 3 : 1 ist.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin n 1 und R&sub4; wie oben definiert ist, mit der Ausnahme von Aroyl und Arylsulfonyl, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (Ia)
worin R&sub1; die Gruppe
ist, und R&sub5; wie für die Formel (I) definiert ist, R&sub2; und R&sub3; wie in der Formel (I) definiert sind, mit einem Halogenid R&sub4;-X, worin X ein Halogen und R&sub4; wie oben definiert ist, unter Erhalt von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; die Gruppe -C(R&sub5;)=N-OR&sub4; ist, R&sub4; wie in der Formel (I) definiert ist, mit der Ausnahme von Aroyl und Arylsulfonyl.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin n 1 und R&sub4; Aroyl oder Arylsulfonyl ist, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (Ia)
worin R&sub1; die Gruppe
ist, und R&sub5; wie für die Formel (I) definiert ist, R&sub2; und R&sub3; wie in der Formel (I) definiert sind, mit einem Acylchlorid R&sub4;-COCl, worin R&sub4; Aroyl oder Arylsulfonyl wie oben ist, unter Erhalt von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; die Gruppe -C(R&sub5;)=N-OR&sub4; ist, R&sub4; Aroyl oder Arylsulfonyl ist.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, als Medikamente.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von zumindest einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 6 in Zumischung mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Exzipienten.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von zumindest einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 6 in Zumischung mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Exzipienten und wahlweise in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin der andere aktive Bestandteil ein Antitumormittel ist.
15. Verwendung einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes, das für die Behandlung von Tumoren nützlich ist.
16. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Tumor ein nicht-kleines Zelllungenkarzinom ist.
17. Verwendung von Verbindungen der Formel (Ia)
worin R&sub1; eine Gruppe -C(R&sub5;)=N-OR&sub4; ist, worin R&sub4; Wasserstoff ist; oder eine Gruppe (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aroyl oder -Arylsulfonyl, wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, linearem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, linearem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Nitro, -NR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl sind;
R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Hydroxy, lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy sind;
als Zwischenprodukte bei dem Verfahren gemäß Anspruch 10.
18. Verwendung von Verbindungen der Formel (Ia)
worin R&sub1; die Gruppe -C(R&sub5;)=O ist und R&sub5; wie für die Formel (I) definiert ist, R&sub2; und R&sub3; wie in der Formel (I) definiert sind, als Zwischenprodukte bei dem Verfahren von Anspruch 7.
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