DE69836980T2

DE69836980T2 - Arylthiazolidindion-derivate

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Publication number: DE69836980T2
Application number: DE69836980T
Authority: DE
Inventors: P. Soumya Rahway SAHOO; L. Richard Rahway TOLMAN; Wei Rahway HAN; Jeffrey Rahway BERGMANN; Conrad Rahway SANTINI; R. Vicki Rahway LOMBARDO; Ranjit Rahway DESAI; K. Julia Rahway BOUERES; F. Dominick Rahway GRATALE
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2018-12-19
Also published as: EP1040102A4; JP3373198B2; EP1040102B1; EP1040102A1; JP2001526278A; BR9813801A; KR20010033355A; EA200000687A1; ES2281146T3; CN1282325A; PL340958A1; HUP0101366A2; SK9212000A3; WO1999032465A1; NO20003112D0; AU1833499A; TR200001753T2; IL136138A0; ATE352545T1; AU740733B2

Description

KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit Arylthiazolidindionen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, die als therapeutische Verbindungen nützlich sind. Es ist daher eine Aufgabe dieser Erfindung, derartige Verbindungen, Prozesse für ihre Herstellung, Verfahren zur Verwendung derartiger Verbindungen und Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, zu beschreiben. Weitere Aufgaben werden beim Lesen der folgenden Beschreibung deutlich.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Diabetes bezieht sich auf einen Krankheitsprozess, der sich von mehreren auslösenden Faktoren ableitet und durch erhöhte Plasmaglucosespiegel oder Hyperglykämie gekennzeichnet ist. Ungesteuerte Hyperglykämie ist mit erhöhter und vorzeitiger Mortalität aufgrund von einem erhöhten Risiko von mikrovaskulären und makrovaskulären Erkrankungen, einschließlich Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Hypertonie, Schlaganfall und Herzerkrankung, verbunden. Die Steuerung der Glucosehomöostase ist daher ein äußerst wichtiges Herangehen für die Behandlung von Diabetes.
Es gibt zwei allgemein anerkannte Formen von Diabetes. Bei Typ-I-Diabetes oder insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM) produzieren die Patienten wenig oder kein Insulin, das Hormon, das die Glucosenutzung reguliert. Bei Typ-II-Diabetes oder nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM) weisen die Patienten häufig Plasmainsulinspiegel auf, die die gleichen oder sogar erhöht sind verglichen mit nichtdiabetischen Menschen, diese Patienten haben jedoch eine Resistenz gegenüber der insulinstimulierenden Wirkung auf Glykose und Lipidstoffwechsel in den wichtigsten insulinsensitiven Geweben, Muskel-, Leber- und Fettgewebe, entwickelt, und die Plasmainsulinspiegel sind unzureichend, um die ausgeprägte Insulinresistenz zu überwinden.
Insulinresistenz beruht nicht vornehmlich auf einer verminderten Anzahl von Insulinrezeptoren, sondern auf einem Postinsulin-Rezeptorbindungsdefekt, der noch nicht verstanden wird. Diese Resistenz gegenüber Insulinansprechbarkeit führt zu unzureichender Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, -oxidation und -speicherung im Muskel und unzulänglicher Insulinrepression der Lipolyse in Fettgewebe und der Glucoseproduktion und -sekretion in der Leber.
Die gebräuchlichen Behandlungen für NIDDM, die sich über viele Jahre nicht wesentlich verändert haben, haben alle Grenzen. Obwohl Körperübungen und Reduktionen von Kalorien bei der Nahrungsaufnahme den diabetischen Zustand dramatisch verbessern, ist die Befolgung dieser Behandlung sehr schlecht aufgrund von fest eingefahrenen sitzenden Lebensweisen und übermäßigem Nahrungsmittelverzehr, insbesondere von Nahrungsmitteln, die einen hohen Fettgehalt aufweisen. Erhöhen des Insulinplasmaspiegels durch Verabreichung von Sulfonylharnstoffen (z.B. Tolbutamid und Glipizid), die die panlσeatischen β-Zellen stimulieren, mehr Insulin zu sekretieren, oder durch Injizieren von Insulin nach mangelndem Ansprechen auf Sulfonylharnstoffe, führt zu Insulinkonzentrationen, die hoch genug sind, die sehr insulinresistenten Gewebe zu stimulieren. Gefährlich niedrige Plasmaglucosespiegel können jedoch aus diesen letzten zwei Behandlungen resultieren und ein Erhöhen der Insulinresistenz aufgrund der noch höheren Plasmainsulinspiegel könnte auftreten. Die Biguanide erhöhen die Insulinempfindlichkeit, was zu einer gewissen Korrektur der Hyperglykämie führt. Die zwei Biguanide, Phenformin und Metformin, können jedoch Laktatazidose bzw. Übelkeit/Durchfall induzieren.
Die Glitazone (d.h. 5-Benzylthiazolidin-2,4-dione) sind eine erst kürzlich beschriebene Klasse von Verbindungen mit Potential für einen neuen Wirkungsmodus beim Verbessern vieler Symptome von NIDDM. Diese Mittel erhöhen wesentlich die Insulinempfmdlichkeit in Muskel-, Leber- und Fettgewebe in mehreren Tiermodellen von NIDDM, was zu vollständiger Korrektes der erhöhten Plasmaspiegel von Glucose, Triglyceriden und nicht veresterten Fettsäuren ohne Auftreten von Hypoglykämie führt.
Hyperlipidämie ist ein Leiden, das durch einen abnormalen Anstieg der Serumlipide, wie Cholesterin, Triglyceride und Phospholipide, gekennzeichnet ist. Diese Lipide zirkulieren nicht frei in Lösung im Plasma, sondern sind an Proteine gebunden und werden als makromolekulare Komplexe transportiert, die Lipoproteine genannt werden. Siehe Merck Manual, 16th Ed. 1992 (siehe zum Beispiel S. 1039-1040) und "Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins" in Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th Ed. 1989, S. 1129-1138.
Eine Form von Hyperlipidämie ist Hypercholesterinämie, die durch das Vorhandensein von erhöhten LDL-Cholesterinspiegeln gekennzeichnet ist. Die anfängliche Behandlung für Hypercholesterinämie besteht häufig darin, die Diät auf eine mit wenig Fett und Cholesterin zu ändern, gekoppelt mit angemessenen Körperübungen, gefolgt von Arzneimitteltherapie, wenn die LDL-Senkungsziele durch Diät und Bewegung allein nicht erreicht werden. LDL ist allgemein als das "schlechte" Cholesterin bekannt, während HDL das "gute" Cholesterin ist. Obwohl es wünschenswert ist, erhöhte LDL-Cholesterin-Spiegel zu senken, ist es ebenfalls wünschenswert, die HDL-Cholesterin-Spiegel zu erhöhen. Es ist gefunden worden, dass im Allgemeinen erhöhte HDL-Spiegel mit geringerem Risiko von koronarer Herzerkrankung (CHD) verbunden sind. Siehe zum Beispiel Gordon, et al., Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer, et al., N. England J. Med., 325, 373-381 (1991) und Kannel, et al., Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979). Ein Beispiel eines HDL anhebenden Mittels ist Nicotinsäure, die Mengen, die benötigt werden, um das Anheben von HDL zu erzielen, sind jedoch mit unerwünschten Wirkungen, wie Erröten, verbunden.
Peroxisom-Proliferatoren sind eine strukturell verschiedenartige Gruppe von Verbindungen, die, wenn sie an Nagetiere verabreicht werden, dramatische Anstiege der Größe und Anzahl der hepatischen und renalen Peroxisome sowie gleichzeitige Anstiege der Kapazität der Peroxisome, Fettsäuren über erhöhte Expression der Enzyme des Beta-Oxidationszyklus zu metabolisieren, auslösen. Verbindungen dieser Gruppe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die Fibrat-Klasse hyperlipidämischer Arzneimittel, Herbizide und Phthalat-Weichmacher. Peroxisomproliferation wird ebenfalls durch diätische oder physiologische Faktoren, wie eine fettreiche Diät und Kälteanpassung, ausgelöst.
Drei Subtypen des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR) sind entdeckt sind beschrieben worden, sie sind Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha (PPARα), Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma (PPARγ) und Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor delta (PPARδ). Die Identifizierung von PPARα, einem Mitglied der Superfamilie der nukleären Hormonrezeptoren, die durch Peroxisom-Proliferatoren aktiviert werden, hat die Analyse des Mechanismus, durch den Peroxisom-Proliferatoren ihre pleiotropen Wirkungen ausüben, erleichtert. PPARα wird durch eine Reihe von mittel- und langkettigen Fettsäuren aktiviert und ist beim Stimulieren der β-Oxidation von Fettsäuren involviert. PPARα ist auch bei der Aktivität von Fibraten und Fettsäuren in Nagetieren und Menschen involviert. Fibrinsäurederivate, wie Clofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Beclofibrat und Etofibrat, sowie Gemfibrozil, produzieren eine beträchtliche Reduktion der Plasmatriglyceride zusammen mit einer moderaten Reduktion des LDL-Cholesterins und sie werden insbesondere für die Behandlung von Hypertriglyceridämie verwendet.
Die PPARγ-Rezeptor-Subtypen sind beim Aktivieren des Programms der Adipozytendifferenzierung involviert und sind nicht beim Stimulieren der Peroxisomproliferation in der Leber involviert. Es gibt zwei Isoformen von PPARγ: PPARγ1 und PPARγ2, die sich nur insofern unterscheiden, dass PPARγ2 zusätzliche 28 Aminosäuren enthält, die am Aminoterminus vorliegen. Die DNA-Sequenzen für die Isotypen sind in Elbrecht, et al., BBRC 224; 431-437 (1996) beschrieben. In Mäusen wird PPARγ2 speziell in Fettzellen exprimiert. Tontonoz et al., Cell 79: 1147-1156 (1994) stellt Beweismaterial bereit, um zu zeigen, dass es eine physiologische Rolle von PPARγ2 ist, Adipozytendifferenzierung zu induzieren. Wie es bei anderen Mitgliedern der Superfamilie der nukleären Hormonrezeptoren der Fall ist, reguliert PPARγ2 die Expression von Genen durch Wechselwirkung mit anderen Proteinen und Binden an Hormonantwortelemente, zum Beispiel in der flankierenden 5'-Region der responsiven Gene. Ein Beispiel für ein PPARγ2-responsives Gen ist das gewebespezifische Adipozyt-P2-Gen. Obwohl Peroxisom-Proliferatoren, einschließlich die Fibraten und Fettsäuren, die Transkriptionsaktivität der PPARs aktivieren, sind nur Prostaglandin-J₂-Derivate als natürliche Liganden des PPARγ-Subtyps identifiziert worden, die auch Thiazolidindion-Antidiabetika mit hoher Affinität binden.
Das menschliche nukleäre Rezeptorgen PPARδ (hPPARδ) ist aus einer menschlichen Osteosarkomzellen-cDNA-Bibliothek geklont worden und ist ausführlich in A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992), hierin durch Bezugnahme aufgenommen, beschrieben. Es sollte angemerkt werde, dass PPARδ in der Literatur auch als PPARβ und als NUC1 bezeichnet wird und dass sich jeder dieser Namen auf den gleichen Rezeptor bezieht, in Schmidt et al. wird der Rezeptor als NUC1 bezeichnet.
In WO96/01430 wird ein menschlicher PPAR-Subtyp, hNUC1B, offenbart. Die Aminosäuresequenz von hNUC1B unterscheidet sich von menschlichem PPARδ (darin als hNUC1 bezeichnet) durch eine Aminosäure, d.h. Alanin in Position 292. Basierend auf in-vivo-Experimenten, die darin beschrieben sind, schlagen die Autoren vor, dass das hNUC1B-Protein hPPARa und die Schilddrüsenhormonrezeptorproteinaktivität unterdrückt.
Es ist in WO97/28149 offenbart worden, dass Agonisten von PPARδ bei Erhöhen der HDL-Plasmaspiegel nützlich sind. WO97/27857, 97/28115, 97/28137 und 97/27847 offenbaren Verbindungen, die als Mittel gegen Diabetes, Fettleibigkeit, Atherosklerose und Hyperlipidämie nützlich sind, und die ihre Wirkungen durch Aktivierung von PPARs ausüben können.
Es ist vorgeschlagen worden, dass Glitazone ihre Wirkungen durch Binden an die Rezeptorfamilie der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) ausüben, wobei bestimmte Transkriptionselemente, die mit den oben aufgelisteten biologischen Einheiten zu tun haben, gesteuert werden. Siehe Hulin et al., Current Pharm. Design (1996) 2, 85-102. Es ist gezeigt worden, dass die Glitazone ausschließlich an den PPARγ-Subtyp binden. Alle Glitazone, die bis zu klinischen Versuchen im Mensch fortgeschritten sind, und fast alle Glitazone, die in der Literatur berichtet worden sind, weisen das molekulare Motiv einer Arylgruppe, die an der 5-Stellung von Thiazolidindion über einen ein-Kohlenstoff-Spacer gebunden ist, auf. Obwohl mehrere Verbindungen mit einer 4-(Oxy)phenyl-Gruppe, die direkt an der 5-Stellung von Thiazolidindion gebunden ist, hergestellt und als potentielle Antidiabetika getestet worden sind, wurde erklärt, dass sie keine hypoglykämische Aktivität besitzen.
Die Verbindung 5-[4-[2-(2-Benzoxazolyhnethylamino)ethoxy]phenyl]-2,4-thiazolidindion (1) zeigte daher keine antihyperglykämische Aktivität in ob/ob-Mäusen und nachfolgende Studien zeigten, dass diese Verbindung verhältnismäßig hohe Mengen für PPARγ-Aktivierung erfordert. (Cantello et al, J. Med. Chem., 1994, 37:3977-3985 und Willson et al, J. Med. Chem., 1996, 39:665-668).
Die Verbindung 5-[4-(Phenylethoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion (2) zeigte keine antihyperglykämische Wirkung im diabetischen Mausmodell, obwohl sie Aldosereduktase-Hemmaktivität aufweisen kann. (Sohda et al, Chem. Pharm. Bull.. 1982, 30:3580-3600 und Sohda et al, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30:3601-3616). Beispiele für andere Phenylthiazolidindion-Aldosereduktasehemmer umfassen 5-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion, 5-[4-(4-Chlorbenzyloxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion, 5-[4-(2-Pyridylethoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion, 5-[4-(6-Methyl-2-pyridylethoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion und 5-[4-(2-Thienylethoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion. (Sohda et al, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30:3601-3616).
Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO97/22600 offenbart antihyperglykämische 5-[3-(Carboxamido)phenyl]-2,4-thiazolidindione der Formel
Die vorliegenden Erfinder haben gefunden, dass bestimmte substituierte 5-Aryl-2,4-thiazolidindione potente Agonisten von PPAR, insbesondere der α-, δ- und/oder γ-Subtypen, und besonders des γ-Subtyps, einschließlich duale Agonisten der α/γ-Subtypen, sind. Diese Verbindungen sind daher bei der Behandlung, Steuerung oder Prävention von Diabetes, Hyperglykämie, Hyperlipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie), Atherosklerose, Fettleibigkeit, vaskulärer Restenose und anderen PPAR-α-, δ- und/oder γ-vermittelten Krankheiten, Störungen und Leiden nützlich.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen mit der Formel I bereit:
wobei
Ar¹ ist (1) Arylen oder
(2) Heteroarylen,
wobei Arylen und Heteroarylen gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Gruppen, ausgewählt aus R^a,
Ar²- ist (1) ortho-substituiertes Aryl oder
(2) ortho-substituiertes Heteroaryl,
wobei der ortho-Substituent ausgewählt ist aus R, und wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls weiter substituiert sind mit 1-4 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^a,
X und Y unabhängig O, S oder CH₂ sind,
Z ist O oder S,
n ist 0 bis 3,
R ist (1) C_3-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 Gruppen, ausgewählt aus Halogen und C_3-6Cycloalkyl, (2) C_3-10-Alkenyl oder
(3) C_3-8-Cycloalkyl,
R^a ist (1) C_1-15-Alkanoyl,
(2) C_1-15-Alkyl,
(3) C_2-15-Alkenyl,
(4) C_2-15-Alkinyl,
(5) Halogen,
(6) OR^b,
(7) Aryl oder
(8) Heteroaryl,
wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Alkanoyl gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Gruppen, ausgewählt aus R^c, und das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 5 Gruppen, ausgewählt aus R^d,
R^b ist (1) Wasserstoff,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) C_2-10-Alkenyl,
(4) C_2-10-Alkinyl,
(5) Aryl,
(6) Heteroaryl,
(7) Aryl-C_1-15-alkyl,
(8) Heteroaryl-C_1-15-alkyl,
(9) C_1-15-Alkanoyl oder
(10) C_3-8-Cycloalkyl,
wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^c, und Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^d,
R^c ist (1) Halogen,
(2) Aryl,
(3) Heteroaryl,
(4) CN,
(5) NO₂,
(6) OR^f,
(7) S(O)_mR^f, m = 0, 1 oder 2, mit der Maßgabe, dass R^f nicht H ist, wenn m 1 oder 2 ist,
(8) NR^fR^f,
(9) NR^fCOR^f,
(10) NR^fCO₂R^f,
(11) NR^fCON(R^f)₂,
(12) NR^fSO₂R^f, mit der Maßgabe, dass R^f nicht H ist,
(13) COR^f,
(14) CO₂R^f,
(15) CON(R^f)₂,
(16) SO₂N(R^f)₂,
(17) OCON(R^f)₂ oder
(18) C_3-8-Cycloalkyl,
wobei das Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Halogen- oder C_1-6-Alkylgruppen,
R^d ist (1) eine Gruppe, ausgewählt aus R^c,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3 ) C_2-10-Alkenyl,
(4) C_2-10-Alkinyl,
(5) Aryl-C_1-10-alkyl oder
(6) Heteroaryl-C_1-10-alkyl,
wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe, unabhängig ausgewählt aus R^e,
R^c ist (1) Halogen,
(2) Amino,
(3) Carboxy,
(4) C_1-4-Alkyl,
(5) C_1-4-Alkoxy,
(6) Hydroxy,
(7) Aryl,
(8) Aryl-C_1-4-alkyl oder
(9) Aryloxy,
R^f ist (1) Wasserstoff,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) C_1-10-Alkenyl,
(4) C_1-10-Alkinyl,
(5) Aryl,
(6) Heteroaryl,
(7) Aryl-C_1-15-alkyl,
(8) Heteroaryl-C_1-15-alkyl,
(9) C_1-15-Alkanoyl oder
(10) C_3-8-Cycloalkyl,
wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Alkanoyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis vier Gruppen, ausgewählt aus R^e,
wobei durchwegs „Aryl" und „Arylen" mono- oder bicyclische aromatische Ringe bedeuten, die nur Kohlenstoffringatome enthalten, und „Heteroaryl" und „Heteroarylen" mono-, bi- oder tricyclische aromatische Ringe bedeuten, die wenigstens ein Ring-Heteroatom enthalten, ausgewählt aus N, O und S (einschließlich SO und SO₂), wobei jeder Ring 5 oder 6 Atome enthält, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
In einer Untergruppe der Verbindungen der Formel I ist Z Schwefel.
In einer weiteren Untergruppe der Verbindungen der Formel I ist Ar¹ Arylen, das gegebenenfalls mit 1-4 Gruppen, die aus R^a ausgewählt sind, substituiert ist. Bevorzugtes Ar¹ ist Phenylen, das gegebenenfalls mit 1-2 Gruppen, die aus Halogen und C_1-4-Alkyl ausgewählt sind, substituiert ist. Bevorzugteres Ar¹ ist Phenylen.
In Formel I sind X und Y jeweils CH₂, O oder S. X und Y sind vorzugsweise jeweils O. In einer weiteren Untergruppe der Verbindungen der Formel I ist Ar²
wobei R C_3-4-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis vier Gruppen, ausgewählt aus Halogen und C_3-6-Cycloalkyl, und R^a' ausgewählt ist aus R^a, oder 2 R^a'-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring vervollständigen, der 0-2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S(O)_m (m ist 0-2), enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Gruppen, ausgewählt aus R^a. In einer bevorzugten Untergruppe ist R^a' ausgewählt aus OR^b, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^d, und C_1-15-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^c. In einer weiteren bevorzugten Untergruppe vervollständigen 2 R^a'-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der 1-2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S(O)_m (m ist 0-2), enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Gruppen, ausgewählt aus R^a. In einer bevorzugteren Untergruppe ist R^a' ausgewählt aus O-Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Gruppen, ausgewählt aus R^d, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 2 Halogenen, und C_1-5-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Phenyl und C_3-8-Cycloalkyl. In einer weiteren bevorzugteren Untergruppe vervollständigen 2 R^a'-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, ausgewählt aus Isoxazol, Thiophen (S-Oxid und S-Dioxid) und Furan, wobei jedes davon gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 2 Gruppen, ausgewählt aus R^a.
In einer weiteren Untergruppe der Verbindungen der Formel I ist n 1 oder 2.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Formel I sind Verbindungen der Formel Ia:
wobei
R^a' ausgewählt ist aus R^a, oder 2 R^a'-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring vervollständigen, der 0-2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S(O)m (m ist 0-2), enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Gruppen, ausgewählt aus R^a,
X, Y, Z, n, R und R^a wie unter Formel I definiert sind.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ia sind Verbindungen der Formel Ia(i):
In einer weiteren Untergruppe von Verbindungen der Formel Ia sind Verbindungen der Formel Ia(ii):
Eine bevorzugtere Ausführungsform sind Verbindungen der Formel Ia, wobei Z S ist.
Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform sind Verbindungen der Formel Ia, wobei Y S oder O ist und X ist O.
Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform sind Verbindungen der Formel Ia, wobei R C_3-4-Alkyl ist.
Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform sind Verbindungen der Formel Ia, wobei n 1 oder 2 ist.
Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform sind Verbindungen der Formel Ia, wobei R^a' ist O-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^d, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Gruppen, ausgewählt aus R^d, oder C_1-5-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-5 Gruppen, ausgewählt aus R^c, oder 2 R^a'-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring vervollständigen, der 0-2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S(O)_m (m ist 0-2), enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Gruppen, ausgewählt aus R^a.
Eine noch bevorzugtere Ausführungsform sind Verbindungen der Formel Ia, wobei
Z S ist,
X O ist,
Y (1) O oder
(2) S ist,
R C_3-4-Alkyl ist,
R^a (1) Halogen oder
(2) C_1-5-Alkyl ist,
R^a' (1) O-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^d
(2) Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Gruppen, ausgewählt aus R^d,
(3) C_1-5-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-5 Gruppen, ausgewählt aus R^c, ist, oder
2 R^a'-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring vervollständigen, der 0-2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S(O)_m (m ist 0-2), enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Gruppen, ausgewählt aus R^a.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die, die in den Tabellen 1-3 gezeigt sind: TABELLE 1:

*Verknüpfungspunkt von Y an den Phenylring.
**c-Hex ist Cyclohexyl.

*Verknüpfungspunkt von Y an den Phenylring.
*Verknüpfungspunkt der Phenoxygruppe an den Phenylring.
† c-pr ist Cyclopropyl

*Verknüpfungspunkt von O an den Phenylring.

„Alkyl" sowie andere Gruppen mit der Vorsilbe „Alk", wie Alkoxy, Alkanoyl, bedeuten Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec- und tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octylq, Nonyl und desgleichen.
"Alkenyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung enthalten, und die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkenyl umfassen Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl und desgleichen.
"Alkinyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten, und die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkinyl umfassen Ethinyl, Propargyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 2-Heptinyl und desgleichen.
"Cycloalkyl" bedeutet mono- oder bicyclische carbocyclische Ringe, die jeweils 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen. Der Begriff umfasst auch einen monocyclischen Ring, der an eine Arylgruppe kondensiert ist, wobei der Verknüpfungspunkt an dem nicht aromatischen Teil ist. Beispiele für Cycloalkyl umfassen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und desgleichen.
"Aryl" (und "Arylen") bedeutet mono- oder bicyclische aromatische Ringe, die nur Kohlenstoffringatome enthalten. Der Begriff umfasst auch eine Arylgruppe, die an eine monocyclische Cycloalkyl- oder monocyclische Heterocyclylgruppe kondensiert ist, wobei der Verknüpfungspunkt bzw. die Verknüpfungspunkte an dem aromatischen Teil sind. "Heterocyclyl" bedeutet ein vollständig oder teilweise gesättigter Ring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und 0, enthält, wobei der Ring jeweils 3 bis 10 Atome aufweist. Beispiele für Aryl umfassen Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzopyranyl, 1,4-Benzodioxanyl und desgleichen.
"Heteroaryl" (und Heteroarylen) bedeutet ein mono-, bi- oder tricyclischer aromatischer Ring, der mindestens ein Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O und S (einschließlich SO und SO₂), enthält, wobei der Ring jeweils 5 bis 6 Atome enthält. Beispiele für Heteroaryl umfassen Pyrrolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (einschließlich S-Oxid und -Dioxid), Furo(2,3-b)pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Isochinolyl, Dibenzofuran und desgleichen.
"Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff „ortho-substituiert" bedeutet, dass der Substituent an einem Ringatom gebunden ist, das sich neben dem Verknüpfungspunkt mit der Hauptkette des Moleküls befindet.
Der Begriff „Zusammensetzung", wie in pharmazeutische Zusammensetzung, soll ein Produkt umfassen, das den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe und den inerten Bestandteil bzw. die inerten Bestandteile, die den Träger ausmachen, enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination, Komplexierung oder Aggregation von beliebigen zwei oder mehr der Bestandteile oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder aus anderen Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehr der Bestandteile resultiert. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen dementsprechend eine beliebige Zusammensetzung, die durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt wird.
OPTISCHE ISOMERE – DIASTEREOMERE – GEOMETRISCHE ISOMERE – TAUTOMERE
Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können daher als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, diastereomere Mischungen und individuelle Diastereomere auftreten. Die vorliegende Erfindung soll alle derartigen isomeren Formen der Verbindungen der Formel I beinhalten.
Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und sollen, sofern nicht anderweitig angegeben, sowohl die geometrischen Isomere E als auch Z umfassen.
Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können mit verschiedenen Verknüpfungspunkten des Wasserstoffs, bezeichnet als Tautomere, existieren Ein derartiges Beispiel kann ein Keton und seine Enolform, bekannt als Keto-Enol-Tautomere, sein. Die Verbindungen der Formel I umfassen die einzelnen Tautomere sowie Mischungen davon.
Verbindungen der Formel I können in diastereoisomere Paare der Enantiomere getrennt werden, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösemittel, zum Beispiel Methanol oder Ethylacetat oder eine Mischung davon. Das auf diese Weise erhaltene Enantiomerenpaar kann durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel durch die Verwendung einer optisch aktiven Säure als ein Aufspaltungsmittel, in einzelne Stereoisomere getrennt werden.
Alternativ kann jedes beliebige Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia durch stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien oder Reagenzien mit bekannter Konfiguration erhalten werden.
SALZE
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren, hergestellt wurden. Salze, die sich von anorganischen Basen ableiten, umfassen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und desgleichen. Besonders bevorzugt sind Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die sich von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen ableiten, umfassen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine und basische Ionenaustauschharze, wie Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyamin-Harze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und desgleichen.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, die anorganische und organische Säuren umfassen, hergestellt werden. Derartige Säuren umfassen Essigsäure, Benzensulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethensulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Mucinsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Succinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluensulfonsäure und desgleichen. Besonders bevorzugt sind Zitronensäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Weinsäure.
Es versteht sich, dass, wie hierin verwendet, Verweise auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon umfassen sollen.
ANWENDUNGEN
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind potente Agonisten von verschiedenen Subtypen des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors, insbesondere PPARα PPARγ and/oder PPARδ. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können selektive Agonisten eines Rezeptor-Subtyps, z.B. PPARγ-Agonisten, oder sie können Agonisten von mehr als einem Rezeptor-Subtyp, z.B. duale PPARα/γ-Agonisten, sein. Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich beim Behandeln, Steuern oder Verhindern von Krankheiten, Störungen oder Leiden, die durch die Aktivierung eines einzelnen PPAR-Subtyps (α, δ oder γ) oder einer Kombination von PPAR-Subtypen (z.B. α/γ) vermittelt werden. Ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung stellt daher ein Verfahren für die Behandlung, Steuerung oder Prävention derartiger Krankheiten, Störungen oder Leiden in einem Säugetier bereit, das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an ein derartiges Säugetier umfasst. Die Krankheiten, Störungen oder Leiden, für die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind beim Behandeln, Steuern oder Vorbeugen, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf (1) Diabetes mellitus, (2) Hyperglykämie, (3) Fettleibigkeit, (4) Hyperlipidämie, (5) Hypertriglyceridämie, (6) Hypercholesterinämie (einschließlich Erhöhen der HDL-Spiegel), (7) Atherosklerose, (8) vaskuläre Restenose, (9) Reizdarmsyndrom, (10) Pankreatitis, (11) Abdominalfettleibigkeit, (12) Fettzelltumore, (13) Fettzellkarzinome, wie Liposarkom, und (14) andere Störungen, wobei Insulinresistenz eine Komponente ist, einschließlich Syndrom X und ovarialer Hyperandrogenismus (polyrystisches Ovarialsyndrom).
Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung stellt ein Verfahren für die Behandlung, Steuerung oder Prävention von Hypercholesterinämie bereit, das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Agonisten von sowohl PPARα als auch PPARγ (PPARα/γ dualer Agonist) an ein Säugetier, das eine derartige Behandlung benötigt, umfasst. Der duale Agonist wird vorzugsweise mit einem Cholesterinbiosynthesehemmer, insbesondere einem HMG-CoA-Reduktasehemmer, wie Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Rivastatin, verabreicht.
VERABREICHUNG UND DOSISBEREICHE
Ein beliebiger geeigneter Verabreichungsweg kann eingesetzt werden, um ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, mit einer wirksamen Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zu versorgen. Zum Beispiel kann eine orale, rektale, topische, parenterale, okulare, pulmonale, nasale Verabreichung und desgleichen eingesetzt werden. Arzneigabeformen umfassen Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Cremes, Salben, Aerosole und desgleichen. Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise oral verabreicht.
Die wirksame Dosis des eingesetzten Wirkstoffs kann in Abhängigkeit von der speziellen Verbindung, die eingesetzt wird, der Art und Weise der Verabreichung, dem Leiden, das behandelt wird, und der Schwere des Leidens, das behandelt wird, variieren. Eine derartige Dosis kann leicht von einem Fachmann ermittelt werden.
Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie oder Hypertriglyceridämie oder andere Erkrankungen, für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung angebracht sind, behandelt oder verhindert werden, werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei einer täglichen Dosis von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Tiers verabreicht werden, vorzugsweise als eine einzelne tägliche Dosis oder in geteilten Dosen zwei bis sechs Mal am Tag oder in Depotpräparatform gegeben. Für die meisten großen Säugetiere beträgt die gesamte tägliche Dosis von etwa 1,0 Milligramm bis etwa 1000 Milligramm, vorzugsweise von etwa 1 Milligramm bis etwa 50 Milligramm. Im Fall eines erwachsenen Menschen von 70 kg beträgt die gesamte tägliche Dosis im Allgemeinen von etwa 7 Milligramm bis etwa 350 Milligramm. Dieses Dosisregime kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Antwort bereitzustellen.
PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine Verbindung der Formel I als einen Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können ebenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganische Basen oder Säuren und organische Basen oder Säuren, hergestellt wurden.
Die Zusammensetzungen umfassen Zusammensetzungen, die für die orale, rektale, topische, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), okulare (ophthahnische), pulmonale (nasale oder bukkale Inhalation) oder nasale Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Weg in einem beliebigen gegebenen Fall von der Art und Schwere des Leidens, das behandelt wird, und von der Art des Wirkstoffs abhängt. Sie können günstig in Form einer Dosierungseinheit dargeboten werden und durch ein beliebiges der Verfahren, die in dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind, hergestellt werden.
Bei der praktischen Verwendung können die Verbindungen der Formel I als der Wirkstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Mischverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine breite Vielfalt von Formen annehmen, in Abhängigkeit von der Form des Präparats, die zur Verabreichung gewünscht wird, z.B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Beim Herstellen der Zusammensetzungen für orale Arzneigabeformen kann ein beliebiges der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden, wie zum Beispiel Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und desgleichen im Fall von oralen flüssigen Präparaten, wie zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen, oder Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Zersetzungsmittel und desgleichen im Fall von oralen festen Präparaten, wie zum Beispiel Pulver, harte und weiche Kapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Präparate über die flüssigen Präparate bevorzugt werden.
Aufgrund der Leichtigkeit ihrer Verabreichung, stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform dar, wobei in dem Fall selbstverständlich feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Falls gewünscht, können die Tabletten durch wässrige oder nichtwässrige Standardverfahren beschichtet werden. Derartige Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens 0,1 Prozent aktive Verbindung enthalten. Der prozentuale Anteil der aktiven Verbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variiert werden und kann günstigerweise zwischen etwa 2 Gew.- % bis etwa 60 Gew.-% der Einheit betragen. Die Menge der aktiven Verbindung in derartigen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist derartig, dass eine wirksame Dosis erhalten wird. Die aktiven Verbindungen können auch intranasal verabreicht werden, zum Beispiel flüssige Tropfen oder Spray.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln und desgleichen können auch ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Dicalciumphosphat, ein Zersetzungsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, und ein Süßungsmittel, wie Sucrose, Lactose oder Saccharin, enthalten. Wenn eine Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten.
Verschiedene andere Materialien können vorliegen, als Beschichtungen oder um die physikalische Form der Dosiseinheit zu modifizieren. Tabletten können zum Beispiel mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann zusätzlich zu dem Wirkstoff Sucrose als ein Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
Verbindungen der Formel I können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen können in Wasser, das entsprechend mit einem oberflächenaktiven Stoff, wie Hydroxypropylcellulose gemischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lager- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die pharmazeutischen Formen, die für die injizierbare Verwendung geeignet sind, umfassen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und zu dem Ausmaß flüssig sein, dass sie leicht mittels Spritze verabreichbar ist. Sie muss unter den Produktions- und Lagerbedingungen stabil sein und gegen die Kontaminierungswirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilze, konserviert werden. Der Träger kann ein Lösemittel oder Dispersionsmedium, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält, sein.
KOMBINATIONSTHERAPIE
Verbindungen der Formel I können in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, die ebenfalls bei der Behandlung, Prävention, Unterdrückung oder Besserung der Erkrankungen oder Leiden, für die Verbindungen der Formel I nützlich sind, nützlich sein können. Derartige andere Arzneimittel können über einen Weg und in einer Menge, die gewöhnlich dafür verwendet wird, gleichzeitig oder aufeinanderfolgend mit einer Verbindung der Formel I verabreicht werden. Wenn eine Verbindung der Formel I gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosisform, die derartige andere Arzneimittel und die Verbindung der Formel I enthält, bevorzugt. Es wird auch in Erwägung gezogen, dass, wenn in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen verwendet, die Verbindung der vorliegenden Erfindung und die anderen Wirkstoffe in geringeren Dosen verwendet werden können, als wenn jede einzeln verwendet wird. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen dementsprechend die, die einen oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthalten.
Beispiele für andere Wirkstoffe, die mit einer Verbindung der Formel I kombiniert werden können, und entweder separat oder in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf

(a) Insulinsensibilisatoren, die (i) PPARγ-Agonisten, wie die Glitazone (z.B. Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, MCC-555, BRL49653 und desgleichen) und Verbindungen, die in WO97/27857, 97/28115, 97/28137 und 97/27847 offenbart sind, (ii) Biguanide, wie Metformin und Phenformin, umfassen,
(b) Insulin oder Insuliminimetika,
(c) Sulfonylharnstoffe, wie Tolbutamid und Glipizid, oder verwandte Materialien,
(d) α-Glucosidase-Hemmer (wie Acarbose),
(e) cholesterinsenkende Mittel, wie (i) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rivastatin und andere Statine), (ii) Sequestrationsmittel (Cholestyramin, Colestipol und Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzen Dextrans), (iii) Nikotinylalkohol, Nikotinsäure oder ein Salz davon, (iv) PPARα-Agonisten, wie Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Bezafibrat), (v) Hemmer der Cholesterinabsorption, zum Beispiel beta-Sitosterol, und (Acyl-CoA:Cholesterin-Acyltransferase)-Hemmer, zum Beispiel Melinamid, und (vi) Probucol,
(f) PPARδ-Agonisten, wie die, die in WO97128149 offenbart sind,
(g) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, wie Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin, Sulbitramin, Orlistat, Neuropeptid-Y5-Hemmer und β₃ adrenerger Rezeptoragonist,
(h) Hemmer des ilealen Gallensäuretransporters.

BIOLOGISCHE ASSAYS
A. Weißes Fettgewebe in-vitro-Assay
Dieses Assay misst die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen, die Insulinaktivierung des ¹⁴C-Glucoseinbaus in das Glykogen in weißem Fettgewebe (WAT) in einem 5-Stunden- vollständig in-vitro-System zu verbessern. Alle Verfahren werden in Medium 199, das 1% Rinderserumalbumin, 5 mM HEPES und Antibiotikum (100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycinsulfat, 0,25 μg/ml Amphotericin B) enthält und nachstehend Kulturmedium genannt wird, durchgeführt. Epididymale Fettpolster werden mit einer Schere in kleine Fragmente, ungefähr 1 mm im Durchmesser, zerkleinert. Zerkleinerte WAT-Fragmente (100 mg) werden in einem Gesamtvolumen von 0,9 ml Kulturmedium, das 1 mU/ml Insulin und die Testverbindung enthält, in einem Gewebekulturinkubator bei 37°C mit 5 % CO, bei orbitalem Schütteln für 3 Stunden inkubiert. ¹⁴C-markierte Glucose wird zugegeben und die Inkubation für 2 Stunden fortgesetzt. Die Röhrchen werden bei geringer Geschwindigkeit zentrifugiert, der Unterstand wird entfernt und 1 M NaOH zugegeben. Die Inkubation von alkalibehandeltem WAT für 10 Minuten bei 60°C macht das Gewebe löslich. Das resultierende Gewebe-Hydrolysat wird auf Whatman-Filterpapierstreifen aufgetragen, die dann in 66 % Ethanol, gefolgt von 100 % Aceton gespült werden, was die nicht eingebaute ¹⁴C-Glucose von gebundenem ¹⁴C-Glykogen entfernt. Das getrocknete Papier wird dann in Amyloglucosidaselösung inkubiert, um Glykogen in Glucose zu spalten. Szintillationsflüssigkeit wird zugegeben und die Proben auf ¹⁴C-Aktivität gezählt. Testverbindungen, die zu ¹⁴C-Aktivität führten, die wesentlich oberhalb der von Inkubation mit Insulin allein lag, werden als aktive insulinverstärkende Mittel angesehen. Die aktiven Verbindungen wurden titriert, um die Konzentration der Verbindung zu bestimmen, die zu 50 % der maximalen Verstärkung der Insulinaktivierung führte, und wurden als EC₅₀-Werte bezeichnet.
B. Gal-4 hPPAR Transaktivierungsassays
(a) Plasmide
Die chimären Rezeptorexpressionskonstrukte, pcDNA3-hPPARγ/GAL4, pcDNA3-hPPARδ/GAL4, pcDNA3-hPPARα/GAL4, wurden durch Einfügen des Hefe GAL4-Transkriptionsfaktors DBD neben die Ligandenbindungsdomänen (LBDs) von hPPARγ, hPPARδ bzw. hPPARα hergestellt. Das Reporterkonstrukt pUAS(5X)-tk-luc wurde durch Einfügen von 5 Kopien des GAL4-Antwortelements vor dem Minimalpromoter der Thymidinkinase von Herpesvirus und dem Luciferasereportergen generiert. pCMV-lacZ enthält das Galactosidase Z-Gen unter der Regulierung des Cytomegalovirus-Promoters.
(b) Zellkultur und Transaktivierungsassays
COS-1-Zellen wurden bei 12 × 10³ Zellen/Well in 96-Well-Zellkulturplatten in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) mit hohem Glucoseanteil, das 10 % mit Aktivkohle behandeltes fetales Kälberserum (Gemini Bio-Products, Calabasas, CA), nicht-essentielle Aminosäuren, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 mg/ml Streptomycinsulfat enthielt, bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre mit 10 % CO₂ gesät. Nach 24 h wurden Transfektionen mit Lipofectamin (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD) gemäß den Instruktionen des Herstellers durchgeführt. In Kürze, Transfektionsgemische für jedes Well enthielten 0,48 μl Lipofectamin, 0,00075 μg pcDNA3-PPAR/GAL4-Expressionsvektor, 0,045 μg pUAS(5X)-tk-luc-Reportervektor und 0,0002 μg pCMV-lacZ als eine interne Kontrolle für die Transaktivierungeffizienz. Die Zellen wurden in der Transfektionsmischung für 5 h bei 37°C in einer Atmosphäre mit 10 % CO₂ inkubiert. Die Zellen wurden dann für ~48 h in frischem DMEM mit hohem Glucoseanteil, das 5 % mit Aktivkohle behandeltes fetales Kälberserum, nicht-essentielle Aminosäuren, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 mg/ml Strptomycinsulfat ± ansteigende Konzentrationen der Testverbindung enthielt, inkubiert. Da die Verbindungen in DMSO löslich gemacht wurden, wurden Kontrollzellen mit äquivalenten Konzentrationen von DMSO inkubiert, DMSO-Endkonzentrationen betrugen < 0,1 %, wobei gezeigt wurde, dass dies eine Konzentration ist, die Transaktivierungsaktivität nicht bewirkt. Zelllysate wurden unter Verwendung von Reporter Lysis Puffer (Promega, Madison, WI) gemäß den Instruktionen des Herstellers produziert. Luciferase-Aktivität in Zellextrakten wurde unter Verwendung von Luciferase Assay Puffer (Promega, Madison, WI) in einem ML3000 Luminometer (Dynatech Laboratories, Chantilly, VA) bestimmt. β-Galactosidase-Aktivität wurde unter Verwendung von β-D-Galactopyranosid (Calbiochem, San Diego, CA) bestimmt.
C. In-Vivo-Studien Männliche db/db-Mäuse (10-11 Wochen alt C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) wurden 5/Käfig behaust und ihnen wurde nach Belieben Zugang zu gemahlenem Purina Nagetierfutter und Wasser erlaubt. Die Tiere und ihre Nahrung wurden alle 2 Tage gewogen und ihnen wurde täglich mittels Magensonde eine Dosis aus Vehikel (0,5 % Carboxymethylcellulose) ± Testverbindung in angegebener Dosis verabreicht. Die Arzneimittelsuspensionen wurden täglich hergestellt. Plasmaglucose- und Triglyceridkonzentrationen wurden aus Blut bestimmt, das über Schwanzblutungen in Intervallen von 3-5 Tagen während der Studienzeitspanne erhalten wurde. Glucose- und Triglyceridbestimmungen wurden an einem Boehringer Mannheim Hitachi 911 automatischen Analysator (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) unter Verwendung von heparinisiertem Plasma, verdünnt 1:6 (v/v) mit normaler physiologischer Kochsalzlösung, durchgeführt. Dünne Tiere wurden dem Alter zugeordnet, heterozygote Mäuse auf die gleiche Weise gehalten.
Verbindungen der Formel I können nach den Verfahren, die in den Schemata kurz dargestellt sind, hergestellt werden. Die verschiedenen Variablen in den Schemata haben, sofern nicht anderweitig angegeben, die gleichen Bedeutungen wie oben unter Formel I definiert. SCHEMA 1
Alpha-Bromierung eines Arylacetatester-Zwischenprodukts Al mit einem Halogenierungsmittel (z.B. N-Bromsuccinimid) in Gegenwart einer Base produziert ein Halogenzwischenprodukt, das mit Thioharnstoff (Z = S) in Gegenwart vonr wässriger starker Säure oder Natriumacetat in einem alkoholischen Lösemittel, wie 2-Methoxyethanol, bei erhöhten Temperaturen cyclisiert werden kann, um die Aryl-thiazolidinone (I; Z=S) des Titels zu ergeben. SCHEMA 2

L und L' sind die gleiche oder unterschiedliche Austrittsgruppen

Schema 2 zeigt die Synthese des Zwischenprodukts A1, das eine Ar¹-Einheit und eine Ar²-Einheit enthält, die durch eine Verbrückung mit ≥4 Atomen verbunden sind. Zwischenprodukt A1 kann durch konvergente Synthese hergestellt werden, indem zuerst die Verbrückung T mit zwei endständigen Austrittsgruppen an entweder Ar¹ oder Ar² angelagert wird; in T stellen L und L' unabhängig von einander eine herkömmliche Austrittsgruppe dar, wie Halogenid (vorzugsweise Bromid) und Sulfonyloxy (z.B. Mesylat oder Tosylat). Behandlung des die Verbrückung umfassenden Moleküls C1 oder C2 mit der anderen Aryleinheit B2 bzw. B1 in Gegenwart einer anorganischen Base (z.B. Cs₂CO₃) in DMF-Lösung stellt das verbrückte Arylacetatester-Zwischenprodukt A1 bereit. Das Ausgangsmaterialien T, B1 und B2 sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Verwendung bekannter organischer Syntheseverfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel B2 können nach den Verfahren, die in den veröffentlichten PCT-Anmeldungen 97/27857, 97/28115 und 97/28137 beschrieben sind, hergestellt werden. SCHEMA 3
In Schema 3 wird ein entsprechend substituierter Mandelsäureester B3 mit dem Ar²-Derivat mit einer Austrittsgruppe L, C1, in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Cäsiumcarbonat, reagiert. Das resultierende Produkt A2 wird mit Harnstoff in Gegenwart einer Base, wie Natriummethoxid, cyclisiert, um das gewünschte Produkt (I; Z=O) zu bilden. Alternativ kann die Hydroxygruppe von A2 in das entsprechende Chlorid unter Verwendung von Thionylchlorid umgewandelt werden und die resultierende Verbindung wird wie vorher in Schema 1 beschrieben cyclisiert, um Verbindungen der Formel I, wobei Z=S ist, bereitzustellen. Die Ausgangsmaterialien für die Synthese, die in Schema 3 dargestellt ist, sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Verwendung bekannter organischer Synthesemethodiken hergestellt werden. SCHEMA 4

L ist eine Austrittsgruppe
(TF)₂O = Trifluormethansulfonsäureanhydrid,
(Ms)₂O = Methansulfonsäureanhydrid

Schema 4 zeigt die Synthese des Zwischenprodukts A1, das eine Ar¹-Einheit und eine Ar²-Einheit enthält, die durch eine Verbrückung mit ≥4 Atomen verbunden sind, wobei entweder X oder Y Sauerstoff ist. Palladiumkatalysierte Addition eines Alkins an entweder ein Arylbromid (E1) oder -triflat (E2) ergibt D1 bzw. D2. Hydrierung des Alkins (D1 oder D2) bei Atmosphärendruck liefert das vollständig gesättigte Material, C1 oder C2, das an entweder B1 oder B2 in Gegenwart einer anorganischen Base (z.B. Cs₂CO₃) in Dimethylformamidlösung gekoppelt wurde, um das verbrückte Arylacetatester-Zwischenprodukt A1 bereitzustellen. Die Ausgangsmaterialien für die Synthese, die in Schema 4 dargestellt ist, sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Verwendung bekannter organischer Synthesemethodiken hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele werden nur bereitgestellt, um die Erfindung zu veranschaulichen, und sind nicht so auszulegen, dass sie die Erfindung in irgendeiner Weise beschränken. BEISPIEL 1 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxy-phenoxypropoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(3-brompropoxy)phenylacetat
Eine Lösung von Methyl-4-hydroxyphenylacetat (20,0 g, 0,12 mol), 1,3-Dibrompropan (97,2 g, 0,48 mol) und Cäsiumcarbonat (43,1 g, 0,13 mol) in trockenem DMF (250 ml) wurde bei Raumtemperatur übernacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 0,2 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit Methylenchlorid/Hexan (2:1) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,17 (d, 2H, J=8,7Hz), 6.84 (d, 2H, J=8,7Hz), 4,07 (t,2H, J=5,8Hz), 3,66 (s, 3H), 3,58 (t, 2H, J=6,5Hz), 3,55 (s, 2H), 2,31 (quint, 2H, J=6,3Hz).
Schritt B: Herstellung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-phenoxy-phenoxy)propoxy)phenyl-acetat
Eine Lösung des Produkts von Schritt A (11,0 g, 38,58 mmol), 4-Phenoxy-2-propylphenol (PCT-Anmeldung WO97/28115; 8,0 g, 35,07 mmol) und Cäsiumcarbonat (12,0 g, 36,82 mmol) in DMF (80 ml) wurde bei 40°C übernacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 0,2 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit 10 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,30-7,18 (m, 4H), 7,02-6,70 (m, 8H), 4,17 (t, 2H, J=6.3Hz), 4,11 (t, 2H, J=6.0Hz), 2,53 (t, 2H, 7,4Hz), 2,26 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (27,36 ml, 27,36 mmol) in trockenem THF (80 ml) wurde mit Trimethylsilylchlorid (5,94 ml, 46,76 mmol) bei –78°C behandelt. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise eine Lösung des Produkts von Schritt B (10,80 g, 24,87 mmol) in THF (15 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 2 h gerührt. N-Bromsuccinimid (4,65 g, 26,12 mmol) wurde zugegeben und die Mischung übernacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. THF wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde einmal mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und eingedampft, um Methyl-α-Brom-4-(3-(2-propyl-4-phenoxy-phenoxy)propoxy)phenylacetat als ein Öl bereitzustellen.
Das rückständige Öl wurde in Methoxyethanol (100 ml) gelöst; Thioharnstoff (2,84 g, 37,31 mmol) und Natriumacetat (2,14 g, 26,12 mmol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei 115°C für 5 h erhitzt. Salzsäure (19,43 ml, 6 N) wurde zugegeben und die Mischung bei 115°C für 5 h erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit 1 % Methanol in Methylenchlorid chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,01 (br s, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H), 7,02-6,79 (m,8H), 5,32 (s, 3H), 4,17 (t, 2H, J=6,3Hz), 4,11 (t, 2H, J=6,0Hz), 2,53 (t, 2H, 7,4Hz), 2,26 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 2 5-[4-(3-(7-Propyl-3-phenyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-phenyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy) propoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 7-Propyl-3-phenyl-6-hydroxy-benz-[4,5]-isoxazol (PCT-Anmeldung WO97/28137) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,92 (dd, 2H, J=7,9, 2,6Hz), 7,64 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,52 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J=8,6Hz), 7,01 (d, 2H, J=8.8Hz), 6,86 (dd, 2H, J=8,7, 2,1 Hz), 4,26 (t,2H, J=6,1Hz), 4, l 8 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J=7,3Hz), 2,31 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,71 (hex, 2H, J=5,7Hz), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(7-Propyl-3-phenyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)-propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-phenyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,23 (br s, 1H), 7,92 (dd, 2H, J=7,9, 2,6Hz), 7,64 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,52 (m, 3H), 7,31 (d, 2H, J=8,6Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,8Hz), 6,92 (dd, 2H, J=8,7, 2,1Hz), 4,26 (t,2H, J=6,1Hz), 4,20 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J=7,3Hz), 2,31 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,71 (hex, 2H, J=5,7Hz), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz).
CI-MS: m/z = 503 (M+1) BEISPIEL 3 5-[4-(3-(7-Propyl-3-neopentyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-neopentyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy) propoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 7-Propyl-3-neopentyl-6-hydroxybenz[4,5]isoxazol (PCT-Anmeldung WO97/28137) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,34 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,17 (dd, 2H, J=8,7, 2,1Hz), 6,90 (d, 1H, J=8,7Hz), 6,86 (dd, 2H, J=8,7, 2,1Hz), 4,23 (t, 2H, J=6,0Hz), 4,18 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J=7,2Hz), 2,78 (s, 2H), 2,28 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,66 (hex, 2H, J=5,9Hz), 1,02 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(7-Propyl-3-neopentyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)-propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-neopentyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,10 (br s, 1H), 7,34-7,30 (m, 3H), 6,88-6,93 (m, 3H), 5,32 (s, 1H), 4,24-4,17 (m, 4H), 2,82 (t, 2H, J=7,2Hz), 2,78 (s, 2H), 2,28 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,66 (hex, 2H, J=5,9Hz), 1,02 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz) BEISPIEL 4 5-[4-(3-(7-Propyl-3-trifluormethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 7-Propyl-3-trifluormethyl-6-hydroxy-benz[4,5]isoxazol (PCT-Anmeldung WO97/28137) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,53 (d, 1H, J=8,2Hz), 7,18 (dd, 2H, J=8,7, 2,1Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8Hz), 6,86 (dd, 2H, J=8,7, 2,1Hz), 4,27 (t, 2H, J=6,0Hz), 4,18 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,65 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J=7,2Hz), 2,30 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,66 (hex, 2H, J=5,9Hz), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(7-Propyl-3-trifluormethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)-propoxy)phenyl]-2-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,05 (br s, 1H), 7,53 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,32 (dd, 2H, J=8,7, 2,1Hz), 7,06 (d, 1H, J=8,6Hz), 6,92 (dd, 2H, J=8,7, 2,1Hz), 5,32 (s, 1H), 4,27 (t, 2H, J=6,1Hz), 4,18 (t, 2H, J=6,1Hz), 2,85 (t, 2.H, J=7,5Hz), 2,28 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,66 (hex, 2H, J=5,9Hz), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz).
CI-MS: m/e = 512,3 (M+NH4) BEISPIEL 5 5-[4-(3-(7-Propyl-3-phenethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-phenethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy) propoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 7-Propyl-3-phenethyl-6-hydroxybenz[4,5]isoxazol (PCT-Anmeldung WO97/28137) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,28-7,16 (m, 8H), 6,88-6,84 (m, 3H), 4,21 (t, 2H, J=6,0Hz), 4,16 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,22-3,12 (m, 4H), 2,85 (t, 2H, J=7,2Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,66 (hex, 2H, J=5,9Hz), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(7-Propyl-3-phenethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)-propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy}propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,10 (br s, 1H), 7,32-7,19 (m, 8H), 6,93-6,86 (m, 3H), 4,23-4,17 (m, 4H), 3,22-3,10 (m, 4H), 2,85 (t, 2H, J=7,2Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,66 (hex, 2H, J=5,9Hz), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz).
CI-MS: m/z = 531,5 (M+1) BEISPIEL 6 5-[4-(3-(7-Propyl-3-phenylbutyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-phenylbutyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 7-Propyl-3-phenylbutyl-6-hydroxybenz[4,5]isoxazol als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,31 (d, 1H, J=8,6Hz), 7,26-7,13 (m, 8H), 6,88-6,84 (m, 2H), 4,21 (t, 2H, J=6,0Hz), 4,16 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,91 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,82 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,66 (t, 2H, J=7,2Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,90-1,70 (m,4H), 1,66 (hex, 2H, J=5,9Hz), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(7-Propyl-3-phenylbutyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)-propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-phenylbutyl)-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,10 (br s, 1H), 7,32-7,29 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 3H), 6,93-6,87 (m, 3H), 4,23-4,16 (m, 4H), 2,91 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,82 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,66 (t, 2H, J=7,2Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,90-1,70 (m,4H), 1,66 (hex, 2H, J=5,9Hz), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz). CI-
MS: m/z = 559,7 (M+1) BEISPIEL 7 5-[4-(3-(7-Propyl-3-phenylbenzofuran-6-yl)oxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl 4-(3-(7-propyl-3-phenyl-benzofivan-6-yl)propoxy)-phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Hydroxy-7-propyl-3-phenylbenzofuran (PCT-Anmeldung WO97/27857) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,69 (s, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,54 (d,1H, J=8,5Hz), 7,45-7,131 (m, 3H), 7,18-7,15 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,90-6,85 (m, 2H), 4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J=7.4Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,66 (hex, 2H, J=5,9Hz), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(7-Propyl-3-phenyl-benzofuran-6-yl)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-phenylbenzofuran-6-yl)propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,18 (br s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,55 (d,1H, J=8,5Hz), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 3H), 6,90-6,55 (m, 3H), 5,31 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,66 (hex, 2H, J=5,9Hz), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz).
CI-MS: m/z 502,4 (M+1) BEISPIEL 8 5-(4-(3-(7-Propyl-3-phenylbenzothiophen-1,1-dioxid-6-yl)oxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-phenyl-benzothiophen-1,1-dioxid-6-yl)propoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Hydroxy-7-propyl-3-phenylbenzothiophen-1,1-dioxid als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d,2H, J=8,8Hz), 7,19-7,16 (d,2H, J=8,3Hz), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,71 (hex, 2H, J=5,9Hz), 1,01 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(7-Propyl-3-phenyl-benzothiophen-1,1-dioxid-6-yl)-propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-phenylbenzothiophen-1,1-dioxid-6-yl)propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,05 (br s, 1H), 7,50-7,42 (m,4H), 7,31 (d,2H, J=8,8Hz), 7,19-7,16 (d,2H, J=8,3Hz), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 4H), 2,95 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,71 (hex, 2H, J=5,9Hz), 1,01 (t, 3H, J=7,3Hz).
CI-MS: m/z = 567,3 (M+NH4) BEISPIEL 9 5-[4-(3-(7-Propyl-3-cyclohexylmethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-cyclohexylmethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von (3-Cyclohexylmethyl-6-hydroxy-7-propyl)benz[4,5]-isoxazol als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,36 (d,1H, J = 8,6 Hz), 7,32 (dd, 2H, J= 6,7, 1,9 Hz), 6,93-6,88 (m, 3H), 4,23-4,17 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,77 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,85-1,00 (m, 13H), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(7-Propyl-3-cyclohexylmethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-cyclohexaninethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,25 (s, 1H), 7,36 (d,1H, J = 8,6 Hz), 7,32 (dd, 2H, J= 6,7, 1,9 Hz), 6,93-6,88 (m, 3H), 5,32 (s, 1H), 4,23-4,17 (m, 4H), 2,84 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,77 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,85-1,00 (m, 13H), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 10 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-fluorbiphenyloxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(3-(2-propyl-(4'-fluorbiphenyloxy)propoxy)-phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Propyl-4-(4-fluorphenyl)-phenol als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,32-7,24 (m, 4H), 7,02-6,79 (m,7H), 4,20-4,16 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, 7,4Hz), 2,26 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-(4'-fluorbiphenyloxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(2-propyl-(4'-fluorbiphenyloxy)propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,01 (br s, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H), 7,02-6,79 (m,7H), 5,32 (s, 3H), 4,20-4,16 (m, 4H), 2,53 (t, 2H, 7,4Hz), 2,26 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 11 5-[4-(3 -(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)-3-chlorphenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 4-(3-Brompropoxy)-3-propylphenylphenylether
Eine Lösung von 4-Phenoxy-2-propylphenol (12,0 g, 52,60 mmol), 1,3-Dibrompropan (31,86 g, 157,81 mmol) und Cäsiumcarbonat (18,0 g, 55,23 mmol) in trockenem DMF (110 ml) wurde bei Raumtemperatur üqbernacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 0,2 N HCl verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit Methylenchlorid/Hexan (1:1) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
Schritt B: Herstellung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)-3-chlor-phenylacetat
Eine Lösung des Produkts von Schritt A (2,5 g, 7,18 mmol), Methyl-3-chlor-4-hydroxyphenylacetat (1,42 g, 7,11 mmol) und Cäsiumcarbonat (2,43 g, 7,45 mmol) in DMF (20 ml) wurde bei 40°C übernacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 0,2 N HCl verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit 10 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,24-7,29 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J=8,4, 2,1Hz), 7,00 (t, 1H, J=7,3Hz), 6,92-6,80 (m, 6H), 4,22 (t, 2H, J=6,1Hz), 4,16 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2N), 2,53 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,30 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)-3-chlorphenyl] -2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)-3-chlorphenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,46 (br s, 1H), 7,42 (d, 1H, J=2,3Hz), 7,29-7,23 (m, 3H), 7,02-6,80 (m, 7H), 5,27 (s, 1H), 4,24 (t, 2H, J=6,1Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,30 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 12 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)-3-fluorphenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)-3-fluor-phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 11, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-fluor-4-hydroxyphenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,23-7,28 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H, J=8,4, 2,1Hz), 7,03 (t, 1H, J=7,3Hz), 6,92-6,82 (m, 6H), 4,24 (t, 2H, J=6,1Hz), 4,14 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,66 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,51 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,31 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,54 (hex, 2H, 5,6Hz), 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)-3-fluorphenyl] -2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)-3-fluorphenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,98 (br s, 1H), 7,42 (d, 1H, J=2,3Hz), 7,29-7,23 (m, 3H), 7,02-6,80 (m, 7H), 5,27 (s, 1H), 4,24 (t, 2H, J=6,1Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,30 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 13 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)-3-propylphenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)-3-propyl-phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 11, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-hydroxy-3-propylphenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,31-7,25 (m, 2H), 7,07-6,80 (m, 9H), 4,18-4,13 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,58-2,53 (m, 4H), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,61-1,55 (m, 4H,), 0,96-0,86 (m,6H).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)-3-propyl-phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)-3-propylphenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,04 (brs, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H, J=8,4, 2,3Hz), 7,12 (d, 1H, J=2,5Hz), 7,00 (t,1H, J=7,4Hz), 6,92-6,79 (m, 6H), 5,30 (s, 1H), 4,18-4,13 (m, 4H), 2,58-2,53 (m, 4H), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,61-1,55 (m, 4H), 0,96-0,86 (m,6H). BEISPIEL 14 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propylthio)-3-chlorphenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat
Zu einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylacetat (8,5 g, 0,0295 mol) in Methanol (30 ml) wurde 25 % NaOMe in Methanol (7,0 ml, 0,034 mol) zugegeben. Die Reaktion wurde für 2 h zum Rückfluss erhitzt. TLC-Analyse zeigte rückständiges Carbamat-Ausgangsmaterial. Zusätzliches NaOMe/MeOH (1,0 ml) wurde zugegeben und die Mischung weitere 30 min bei Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Thiolatlösung tropfenweise zu einer Lösung von 1,3-Dibrompropan (12 ml, 0,12 mol) in Methanol (30 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 3 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach dem Stehen übernacht wurde die Reaktion durch Gießen in Eiswasser gelöscht. Nachdem der pH-Wert 1 mit konz. HCl eingestellt worden war, wurde die wässrige Lösung mit EtOAc (0,2 1, dann 2 × 0,1 l) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit 10 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,25-7,32 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H, J=8,1, 1,8Hz), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J=7,7Hz), 3,10 (t, 2H, J=7,7Hz), 2,18 (m, 2H).
Schritt B: Herstellung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propylthio)-3-chlorphenylacetat
Eine Lösung von 4-(3-Brompropoxy)-3-propylphenylphenylether (2,5 g, 7,18 mmol), Methyl-3-chlor-4-hydroxyphenylacetat (1,42 g, 7,11 mmol) und Cäsiumcarbonat (2,43 g, 7,45 mmol) in DMF (20 ml) wurde bei 40°C übernacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 0,2 N HCl verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit 10 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,24-7,29 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J=8,4, 2,1Hz), 7,00 (t, 1H, J=7,3Hz), 6,92-6,80 (m, 6H), 4,22 (t, 2H, J=6,1Hz), 4,16 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,30 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propylthio)-3-chlor-phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propylthio)-3-chlorphenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,60 (br s, 1H), 7,42 (d, 1H, J=2,3Hz), 7,29-7,23 (m, 3H), 7,02-6,80 (m, 7H), 5,27 (s, 1H), 4,24 (t, 2H, J=6,1Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,30 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 15 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)-3-chlorphenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 4-(4-Brombutoxy)-3-propylphenylphenylether
Eine Lösung von 4-Phenoxy-2-propylphenol (25,0 g, 0,11 mmol), 1,4-Dibrombutan (70,99 g, 0,33 mol) und Cäsiumcarbonat (39,28 g, 0,12 mol) in trockenem DMF (250 ml) wurde bei Raumtemperatur übernacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 0,2 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit Methylenchlorid/Hexan (1:1) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
Schritt B: Herstellung von Methyl-4-(4-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)-butoxy)-3-chlor-phenylacetat
Eine Lösung von 4-(4-Brombutoxy)-3-propylphenylphenylether (5,7 g, 15,75 mmol), Methyl-3-chlor-4-hydroxyphenylacetat (3,0 g, 15,00 mmol) und Cäsiumcarbonat (5,38 g, 16,50 mmol) in DMF (50 ml) wurde bei 40°C übernacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 0,2 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit 10 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,28-7,24 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J=8,4, 2,2Hz), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,92-6,76 (m, 6H), 4,09 (t, 2H, J=5,7Hz), 4,01 (t, 2H, J=5,8Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,02 (m, 4H), 1,55 (hex, 2H, 5,6Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)butoxy)-3-chlorphenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(4-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)butoxy)-3-chlorphenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,12 (br s, 1H), 7,42 (d, 1H, J=2,4Hz), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,02-6,75 (m, 7H), 5,28 (s, 1H), 4,09 (t, 2H, J=5,7Hz), 4,03 (t, 2H, J=5,8Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,02 (m, 4H), 1,55 (hex, 2H, 5,6Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 16 5-[4-(4-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)butoxy)-3-chlorphenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(4-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)butoxy)-3-propyl-phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 15, Schritt A beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-propyl-4-hydroxyphenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,31-7,25 (m, 2H), 7,04-6,76 (m, 9H), 4,02-4,00 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,61-2,53 (m, 4H), 2,03-1,98 (m, 4H), 1,68-1,55 (m, 4H), 0,98-0,90 (m, 6H).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(4-(2-Propyl-4-phenoxy-phenoxy)butoxy)-3-propyl-phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(4-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)butoxy)-3-propylphenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,14 (br s, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,19-6,12 (m, 2H), 7,02-6,90 (m, 1H), 6,84-6,75 (m, 6H), 5,30 (s, 1H), 4,02-4,00 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,61-2,53 (m, 4H), 2,03-1,98 (m, 4H), 1,68-1,55 (m, 4H), 0,98-0,90 (m, 6H). BEISPIEL 17 5-[4-(4-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(4-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)butoxy)phenyl-acetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 15, Schritt A beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-hydroxyphenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,32-7,23 (m, 5H), 7,02-6,76 (m, 7H), 4,02-4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J=6,4Hz), 2,01-1,94 (m, 4H), 1,56 (hex, 2H, J=6,7Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(4-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(4-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)butoxy)-phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,01 (br s, 1H), 7,32-7,23 (m, 5H), 7,02-6,76 (m, 7H), 5,32 (s, 1H), 4,02-4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J=6,4Hz), 2,01-1,94 (m, 4H), 1,56 (hex, 2H, J=6,7Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,4Hz). BEISPIEL 18 5-[3-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-3-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl-acetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 11, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-hydroxyphenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,29-7,19 (m, 3H), 7,01-6,72 (m, 9H), 4,16 (t, 2H, J=6,2Hz), 4,11 (t, 2H, J=6,1Hz), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J=6,2Hz), 2,27 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,56 (hex, 2H, J=7,2Hz), 0,96 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[3-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl-acetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,48 (br s, 1H), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,02-6,79 (m, 9H), 5,30 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, J=6,2Hz), 4,11 (t, 2H, J=6,1Hz), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J=6,2Hz), 2,27 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,56 (hex, 2H, J=7,2Hz), 0,96 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 19 5-[3-(4-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-3-(4-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)butoxy)phenyl-acetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 15, Schritt A beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-hydroxyphenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,31-7,22 (m, 5H), 7,01-6,76 (m, 7H), 4,01-4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J=6,4Hz), 2,00-1,94 (m, 4H), 1,55 (hex, 2H, J=6,7Hz), 0,91 (t, 3H, J=7,4Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[3-(4-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-(4-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)butoxy)phenyl-acetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,93 (br s, 1H), 7,31-7,22 (m, 5H), 7,00-6,75 (m, 7H), 5,31 (s, 1H), 4,02-4,00 (m, 4H), 2,53 (t, 2H, J=6,4Hz), 2,01-1,93 (m, 4H), 1,55 (hex, 2H, J=6,7Hz), 0,91 (t, 3H, J=7,4Hz). BEISPIEL 20 5-[3-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-3-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)mandelat
Eine Lösung von Methyl-3-hydroxymandelat (253 mg, 1,39 mmol), 4-(3-Brompropoxy)-3-propylphenylphenylether (500 mg, 1,44 mmol) und Cäsiumcarbonat (475 mg, 1,46 mol) in trockenem DMF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur übernacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 0,2 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit Methylenchlorid/Hexan (1:1) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,29-7,24 (m, 3H), 7,03-6,79 (m, 9H), 5,12 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,18 (t, 2H, J=6,2Hz), 4,13 (t, 2H, J=6,1Hz), 3,40 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, J=6,2Hz), 2,27 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,56 (hex, 2H, J=7,2Hz), 0,96 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[3-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion
Eine Lösung von Methyl-3-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)mandelat (194 mg), Harnstoff (39 mg) und Natriummethoxid (0,90 ml, 0,5 M) wurde übernacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit 3% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,34 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,03-6,79 (m, 9H), 5,74 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J=6,2Hz), 4,13 (t, 2H, J=6,1Hz), 2,55 (t, 2H, J=6,2Hz), 2,27 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,56 (hex, 2H, J=7,2Hz), 0,96 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 21 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion
Schritt A: Herstellung von Ethyl-4-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)mandelat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 20, Schritt A beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-4-hydroxymandelat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,32-7,24 (m, 5H), 7,01 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,92-6,79 (m, 6H), 5,03 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,26 (quar, 2H, J = 7,4 Hz), 4,18 (t, 2H, J=6,2Hz), 4,13 (t, 2H, J=6,1Hz), 3,36 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, J=6,2Hz), 2,27 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,56 (hex, 2H, J=7,2Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 20, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-4-(3-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)propoxy)mandelat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,32-7,24 (m, 5H), 7,01 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,92-6,79 (m, 6H), 5,74 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J=6,2Hz), 4,13 (t, 2H, J=6,1Hz), 2,55 (t, 2H, J=6,2Hz), 2,27 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,56 (hex, 2H, J=7,2Hz), 0,96 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 22 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-methylsulfonyl)phenoxy-phenoxypropoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 2-Propyl-4-(4'-methylsulfonyl)phenoxyphenol
Eine Lösung von Hydrochinon (33,00 g, 0,30 mol) und Kaliumcarbonat (45,6 g, 0,33 mol) in trockenem DMF (250 ml) wurde bei 40°C für 30 Minuten gerührt. Allylbromid (5,20 ml, 0,06 mol) wurde zugegeben und die Reaktion übernacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 0,2 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (4:1) chromatographiert wurde, um 4-Allyloxyphenol zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 6,74 (dd, 4H, J=9,0 Hz, 12,5 Hz), 6,03 (m, 1H), 5,37 (dd, 1H, J=1,3Hz, 15,7 Hz), 5,25 (dd, 1H, J=1,3Hz, 9,0Hz), 4,64 (breites s, 1H), 4,46 (d, 2H, J=5,3 Hz)
Eine Lösung von 4-Allyloxyphenol (4,3 g, 28,70 mmol), 4-Fluorphenylmethylsulfon (5,00 g, 28,70 mmol) und Kaliumcarbonat (4,8 g, 34,45 mmol) in trockenem N,N-Dimethylacetamid (50 ml) wurde bei Rückfluss übernacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 0,2 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (5:1) chromatographiert wurde, um 4-(4'-Methylsulfonyl)-phenoxyphenylallylether zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,84 (d, 2H, J=8,9Hz), 7,00 (m, 6H), 6,08 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H, J=1,5Hz, 15,5Hz), 5,31 (dd, 1H, J=1,4Hz, 8,8Hz), 4,45 (d, 2H, J=5,6Hz), 3,02 (s, 3H).
Eine Lösung von 4-((4'-Methylsulfonyl)phenoxy)phenylallylether (5,20 g, 0,12 mol) in trockenem 1,2-Dichlorbenzen wurde bei 180°C übernacht erhitzt. Nach der Entfernung des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand über Kieselgel mit Hexan/Ethylacete (4:1) chromatographiert, um 2-Allyl-4-(4'-methylsulfonyl)phenoxyphenol zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,84 (d, 2H, J=8,9Hz), 7,34 (s, 1H), 7,01 (dd, 2H, J=9,8Hz, 2,0Hz), 6,84 (d, 2H, J=2,2Hz), 5,97 (m,1H), 5,18 (d, 1H, J=1,4Hz), 5,15 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 5,8Hz), 4,93 (s, 1H), 3,38 (d, 2H, J=6,5Hz), 3,02 (s, 3H).
Eine Lösung von 2-Allyl-4-(4'-methylsulfonyl)phenoxyphenol (3,8 g, 12,40 mmol) und 5 % Palladium auf Kohlenstoff (1,2 g) in Ethylacetat (50 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert, durch eine dünne Schicht Kieselgel hindurchlaufen gelassen und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, um 2-Propyl-4-(4'-methylsulfonyl)phenoxyphenol zu liefern, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,86 (d, 2H, J=8,9Hz), 7,02 (d, 2H, J=9,9Hz), 6,84 (s,1H), 6,78 (d, 2H, J=1,0Hz), 4,73 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J=7,5Hz), 1,62 (quint, 2H, J=7,5Hz), 0,95 (t, 3H, J=7,5Hz)
Schritt B: Herstellung von Ethyl-4-(3-brompropoxy)mandelat
Eine Lösung von Ethyl-4-hydroxymandelat (19,6 g, 0,1 mol), 1,3-Dibrompropan (60,75 g, 0,3 mol) und Cäsiumcarbonat (35,75 g, 0,11 mol) in trockenem DMF (200 ml) wurde bei Raumtemperatur übernacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 1,0 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde dann filtriert und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das resultierende Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 100 % Hexan bis Methylenchlorid/Hexan (2:1) chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,30 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,82 (d, 1H, J=5,6 Hz), 4,2 (m, 2H), 4,08 (t, 3H, J=5,6 Hz), 3,58 (t, 2H, J=0,016 ppm), 3,37 (d, 1H, J=5,6 Hz), 2,29 (m, 2H), 1,21 (t, 3H, J=7,2 Hz).
Schritt C: Herstellung von Ethyl-4-(3-(2-propyl-4-(4'-methylsulfonyl)phenoxyphenoxy-propoxy)mandelat
Eine Lösung von 2-Propyl-4-(4'-methylsulfonyl)phenoxyphenol (19,0 g, 62,0 mmol) (wie in Schritt A hergestellt), Kaliumcarbonat (9,4 g, 68,2 mmol) und DMF (100 ml) wurde bei 40°C für 0,5 Stunden gerührt. Dann wurde Ethyl-4-(3-brompropoxy)mandelat (19,5 g, 58,9 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch übernacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 1,0 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde dann filtriert und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das resultierende Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan/Methylenchlorid (1:4:5) chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,30 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,82 (d, 1H, J=5,6 Hz), 4,2 (m, 2H), 4,08 (t, 3H, J=5,6 Hz ppm), 3,58 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,37 (d, 1H, J=5,6 Hz), 2,29 (m, 2H), 1,21 (t, 3H, J=7,2 Hz).
Schritt D: Herstellung von Ethyl-α-chlor-4-(3-(2-propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)-phenoxy)propoxy)phenylacetat
Zu einer Lösung von Ethyl-4-(3-(2-propyl-4-(4'-methylsulfonyl)phenoxyphenoxypropoxy)mandelat von Schritt C (16,8 g, 30,18 mmol), Pyridin (2,95 ml, 36,51 mmol) und Toluen (160 ml) wurde Thionylchlorid (2,88 ml, 39,54 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht gerührt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und das resultierende Öl wurde durch eine Schicht Kieselgel unter Verwendung von Aceton/Hexan (1:4) filtriert, um die Titelverbindung zu ergeben.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,86 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,87 (br s, 3H), 5,12 (br s, 1H), 4,2 (m, 6H), 3,05 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,31 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 0,93 (t, 3H, J=7,2 Hz).
Schritt E: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-methylsulfonyl)phenoxy)phenoxy)-propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C (zweiter Absatz) beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-α-chlor-4-(3-(2-propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)phenoxy)propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,18 (breites s, 1H), 7,84 (d, 2H, J=8,9Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,7Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,7Hz), 6,92 (d, 2H, J=9,8Hz), 6,84 (s, 3H), 5,35 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J=6,6Hz), 4,08 (t, 2H, J=6,3Hz), 3,02 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, 7,5Hz), 2,28 (q, 2H, J=6,4Hz), 1,57 (hex, 2H, 5,8Hz), 0,91 (t, 3H, J=7,5Hz) BEISPIEL 23 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-methylphenoxy)phenoxypropoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 2-Propyl-4-(4'-methylphenoxy)phenol
Eine Lösung von 4-Methylphenol (4,52 g, 40,29 mmol), 4-Fluorbenzaldehyd (5,00 g, 40,29 mmol) und Kaliumcarbonat (6,70 g, 48,35 mmol) in Dimethylacetamid (40 ml) wurde für 12 h unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein Öl zu liefern, das an Kieselgel chromatographiert wurde (15 % Ethylacetat/Hexan), um 4-(4'-Methylphenoxy)benzaldehyd zu liefern.
Eine Lösung von 4-(4'-Methylphenoxy)benzaldehyd (9,00 g, 41,63 mmol) in CHCl₃ (75 ml) wurde mit m-Chlorperbenzoesäure (46-85 %, 15,80 g, 52,00 mmol) behandelt und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigen NaHSO₃, gesättigtem wässrigen NaHCO₃ und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird eingeengt und das rückständige Öl in MeOH (10 ml), das ein paar Tropfen konz. HCl enthält, aufgenommen und für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und das resultierende Öl wurde an Kieselgel chromatographiert (20 % Ethylacetat/Hexan), um 4-(4'-Methylphenoxy)phenol zu liefern.
Eine Lösung von 4-(4'-Methylphenoxy)phenol (4,75 g, 23,30 mmol), Kaliumcarbonat (4,17 g, 30,30 mmol) und Allylbromid (2,22 ml, 25,60 mmol) in DMF (50 ml) wurde für 5 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein Öl zu liefern, das an Kieselgel chromatographiert wurde (15 % Ethylacetat/Hexan), um 4-(4'-Methylphenoxy)phenylallylether zu liefern.
4-(4'-Methylphenoxy)phenylallylether (4,00 g, 16,37 mmol) wurde in 1,2-Dichlorbenzen (50 ml) aufgenommen und für 20 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt und das resultierende Rohöl an Kieselgel chromatographiert (15 % Ethylacetat/Hexan), um 4-(4'-Methylphenoxy)-2-allylphenol zu liefern.
Eine Lösung von 4-(4'-Methylphenoxy)-2-allylphenol (2,30 g, 9,42 mmol) und 5 % Pd/C (0,90 g) in Ethylacetat (30 ml) wurde unter einer H₂-Atmosphäre für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine dünne Schicht Kieselgel filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern, die in diesem Zustand verwendet wurde. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,19 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,83 (dd, 2H), 6,72 (d, 2H), 4,61 (s, 1H), 2,53 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,61 (hex, 2H), 0,96 (t, 3H).
Schritt B: Herstellung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-(4'-methylphenoxy)phenoxy)-propoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Propyl-4-(4'-methylphenoxy)phenol (19,0 g, 62,0 mmol) und Methyl-4-(3-brompropoxy)phenylacetat (19,5 g, 58,9 mmol) (Beispiel 1, Schritt A) als die Ausgangsmaterialien hergestellt. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,18 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (m, 5H), 6,76 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (quint, 2H), 1,59 (hex, 2H), 0,89 (t, 3H).
Schritt C: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-methylphenoxy)phenoxy)propoxy)-phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-(4'-methylphenoxy)phenoxy)propoxy)phenylacetat (19,5 g, 58,9 mmol) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,32 (breites s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,77 (dd, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,00 (quint, 2H), 1,59 (hex, 2H), 0,93 (t, 3H). BEISPIEL 24 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-chlorphenoxy)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Chlorphenol anstelle von 4-Methylphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt A hergestellt. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,19 (breites s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,80 (dd, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,37 (quint, 2H), 1,55 (hex, 2H), 0,89 (t, 3H). BEISPIEL 25 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-phenyl)phenoxy)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Phenylphenol anstelle von 4-Methylphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt A hergestellt. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,01 (breites s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,91(d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,99 (quint, 2H), 1,59 (hex, 2H), 0,92 (t, 3H). BEISPIEL 26 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Methoxyphenol anstelle von 4-Methylphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt A und Methyl-3-(3-brompropoxy)phenylacetat anstelle von Methyl-4-(3-brompropoxy)phenylacetat in Schritt B hergestellt. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,09 (breites s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,26 (quint, 2H), 1,54 (hex, 2H), 0,88 (t, 3H). BEISPIEL 27 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4'-fluorphenoxy)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 26 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Fluorphenol anstelle von 4-Methoxyphenol als das Ausgangsmaterial hergestellt. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,01 (breites s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,95 (überlappende d's, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,29 (quint, 2H), 1,57 (hex, 2H), 0,90 (t, 3H). BEISPIEL 28 5-[4-(4-(2-Propyl-4-phenoxyphenoxy)butyl)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-bromphenylacetat
Eine Lösung von 4-Bromphenylessigsäure (10,0 g, 46,5 mmol) in Methanol (125 ml) und Schwefelsäure (5 ml) wurde übernacht bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und zwischen Ethylether und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,42 (d, 2H, J=8,3Hz) 7,13 (d, 2H, J=8,3Hz), 3,67 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
Schritt B: Herstellung von Methyl-(4-(4-hydroxyl-1-butinyl)phenylacetat
Eine Lösung des Produkts von Schritt A (1,45 g, 6,35 mmol), 1-Hydroxy-3-butin (0,89 g, 12,7 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,293 g, 4 Mol-%), Kupfer(I)-bromid (0,109 g, 12 Mol-%) in Triethylamin (12,5 ml) wurde mit Stickstoff gespült und für 1 h bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und zwischen Ethylether und gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit Chloroform/Ethylacetat (10:1) chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung geliefert wurde.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,34 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,12 (d,2H, J=8,3Hz), 3,79 (t, 2H, J=6,2Hz), 3,67 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J=6,2Hz).
Schritt C: Herstellung von Methyl-4-(4-hydroxybutyl)phenylacetat
Eine Lösung des Produkts von Schritt B (1,38 g, 6,35 mmol) in Ethanol(25 ml) wurde entgast und mit Stickstoff gespült, Palladium über Kohlenstoff (10 %) wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde entgast und mit Wasserstoff gespült. Die Mischung wurde unter Wasserstoff bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,13-7,18 (m, 4H), 3,62-3,66 (m,5H), 3,57 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J=7,2Hz), 1,59-1,68 (m, 4H), 1,40 (br s, 1H).
Schritt D: Herstellung von Methyl-4-(4-(2-propyl-4-phenoxy-phenoxy)butyl)phenylacetat
Eine Lösung des Produkts von Schritt C (0,395 g, 1,80 mmol), Methansulfonsäureanhydrid (0,470 g, 2,70 mmol), 4-(Dimethylamino)pyridin (0,001 g, katalytische Menge) und Pyridin (0,267 ml, 2,70 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft.
Das rückständige Öl wurde zu einem Reaktionsgemisch zugegeben, das 4-Phenoxy-2-propylphenol (0,483 g, 2,12 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,749 g, 2,30 mmol) in DMF (2 ml) enthielt. Die resultierende Mischung wurde übernacht bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 0,45 M Zitronensäure verteilt. Die organische Schicht wurde einmal mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit Toluen/Hexan (1:1) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,27-7,18 (m, 7H), 6,92-6,75 (m, 5H), 3,93 (br s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,67 (br s, 2H), 2,54 (t, 2H, J=7,3Hz), 1,81 (br s, 4H), 1,56 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz)
Schritt E: Herstellung von 5-[4-(4-(2-Propyl-4-phenoxy-phenoxy)butyl)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-(4-(4-(2-propyl-4-phenoxyphenoxy)butyl)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,24 (br s, 1H), 7,34-7,22 (m, 6H), 6,92-6,75 (m, 6H), 5,34 (s, 1H), 3,93 (br s, 2H), 2,69 (br s, 2H), 2,52 (t, 2H, J=7,4Hz), 1,82 (br s, 4H), 1,57 (quint, 2H, 7,5Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 29 5-[4-(4-(2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenoxy)butyl)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 28 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenol anstelle von 2-Propyl-4-phenoxyphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt D hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,98 (br s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 6,71-6,90 (m, 6H), 5,34 (s, 1H), 3,91 (br s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,69 (br s, 2H), 2,52 (t, 2H, J=7,3Hz), 1,81 (br s, 4H), 1,57 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz).
CI-MS m/z = 528,3 (M+Na). BEISPIEL 30 5-[4-(4-(2-Propyl-4-(4'-chlorphenoxy)phenoxy)butyl)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 28 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Propyl-4-(4'-chlorphenoxy)phenol anstelle von 2-Propyl-4-phenoxyphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt D hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,98 (br s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,75-6,84 (m, 6H), 5,35 (s, 1H), 3,93 (br s, 2H), 2,69 (br s, 2H), 2,54 (t, 2H, J=7,6Hz), 1,81 (br s, 4H), 1,55 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz).
CI-MS m/z = 532,2 (M+Na). BEISPIEL 31 5-[3-(4-(2-Propyl-4-(4'-chlorphenoxy)phenoxy)butyl)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 28 beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-(3-bromphenylacetat anstelle von Methyl-(4-bromphenylacetat als das Ausgangsmaterial in Schritt B und 2-Propyl-4-(4'-chlorphenoxy)phenol anstelle von 2-Propyl-4-phenoxyphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt D hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,20 (br s, 1H), 7,32-7,20 (m, 5H), 6,85-6,75 (m, 6H), 5,33 (s, 1H), 3,93 (br s, 2H), 2,70 (br s, 2H), 2,54 (t, 2H, J=7,6Hz), 1,81 (br s, 4H), 1,55 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz).
CI-MS m/z = 532,2 (M+Na). BEISPIEL 32 5-[4-(3-(2-Propyl-4-phenoxy-phenoxy)peetyl)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 28 beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-bromphenylacetat anstelle von Methyl-4-bromphenylacetat und 4-Pentin-1-ol anstelle von 3-Butin-1-ol als die Ausgangsmaterialien in Schritt B hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,11 (br s, 1H), 7,32-7,22 (m, 6H), 7,21-6,7 (m, 6H), 5,33 (s, 1H), 3,91 (t, 2H, 6,3Hz), 2,65 (t, 2H, 7,6Hz), 2,52 (t, 2H), 1,83-1,50 (m, 8H), 0,89 (t, 3H, 7,3Hz).
CI-MS: m/z = 490,3 (M+1) BEISPIEL 33 5-[3-(5-(2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenoxy)pentyl)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 28 beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-bromphenylacetat anstelle von Methyl-4-bromphenylacetat und 4-Pentin-1-ol anstelle von 3-Butin-1-ol als die Ausgangsmaterialien in Schritt B und 2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenol anstelle von 2-Propyl-4-phenoxyphenol als die Ausgangsmaterialien in Schritt D hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,19 (br s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (m, 3H) 6,9-6,71 (m, 7H), 5,3 (s, 1H), 3,91 (t, 2H, J=6,3Hz), 3,76 (s, 3H), 2,64 (t, 2H, J=7,6Hz), 2,51 (t, 2H, J=7,6Hz), 1,81-1,59 (m, 8H), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz).
CI-MS: m/z = 519,3 (M+) BEISPIEL 34 5-[3-(5-(2-Propyl-4-(4'-fluorphenoxy)phenoxy)pentyl)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 28 beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-bromphenylacetat anstelle von Methyl-4-bromphenylacetat und 4-Pentin-1-ol anstelle von 3-Butin-1-ol als die Ausgangsmaterialien in Schritt B und 2-Propyl-4-(4'-fluorphenoxy)phenol anstelle von 2-Propyl-4-phenoxyphenol als die Ausgangsmaterialien in Schritt D hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,33 (br s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (m, 3H) 6,9-6,71 (m, 7H), 5,3 (s, 1H), 3,90 (t, 2H, 6,3Hz), 2,64 (t, 2H, 7,6Hz), 2,51 (t, 2H, 7,6Hz), 1,82-1,59 (m, 8H), 0,89 (t, 3H, 7,3Hz).
CI-MS: m/z = 507,2 (M+) BEISPIEL 35 5-[3-(5-(2-Propyl-4-(4'-phenylphenoxy)phenyl)pentoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 5-(2-Propyl-4-(4'-phenylphenoxy)phenyl)pentin-1-ol
Eine Lösung von 4-(4'-Phenylphenoxy)-2-propylphenol (1,0 g, 3,30 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,832 ml, 4,95 mmol) und Pyridin (0,400 ml, 4,95 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde übernacht gerührt (0°C-RT). Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft.
Eine Lösung von rückständigem Öl (1,30 g, 3,03 mmol), 4-Pentin-1-ol (0,567 ml, 6,1 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,175 g, 0,151 mmol) in Pyridin (3,0 ml) wurde mit Stickstoff gespült und bei 80°C übernacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit Toluen/Ethylacetat (10:1) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,55 (m, 5H), 7,41 (t, 2H, J=7,3Hz), 7,32 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 3,82 (t, 2H, J=6,1Hz), 2,68 (t, 2H, J=7,6Hz), 2,55 (t, 2H, J=6,9Hz), 1,86 (t, 2H, J=6,22Hz), 1,62 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-(2-Propyl-4-(4'-phenylphenoxy)phenyl)pentanol
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 28, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von 5-(2-Propyl-4-(4'-phenylphenoxy)phenyl)pentin-1-ol als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,55 (m, 5H), 7,41 (t, 2H, J=7,3Hz), 7,32 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 3,65 (t, 2H, J=6,5Hz), 2,61-2,52 (m, 4H), 1,63-1,44 (m, 8H), 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt C: Herstellung von Methyl-(3-(5-(2-propyl-4-(4'-phenylphenoxy)phenyl)pentoxy)-phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 28, Schritt D beschrieben ist, unter Verwendung von 5-(4-(4'-Phenylphenoxy)-2-propylphenyl)-1-pentanol und Methyl-3-hydroxyphenylacetat als die Ausgangsmaterialien hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,55 (m, 4H), 7,42 (t, 2H, J=7,3Hz), 7,38 (m, 1H), 7,02-7,11 (m, 4H), 6,79-6,86 (m, 5H), 3,95 (t, 2H, J=6,4Hz), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,60-2,53 (m,, 4H)), 1,80 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 6H), 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[3-(5-(2-Propyl-4-(4'-phenylphenoxy)phenyl)pentoxy)-phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-(3-(5-(2-propyl-4-(4'-phenylphenoxy)phenyl)-pentoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,55-7,51 (m, 5H), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 3H), 6,86-6,81 (m, 6H), 5,25 (s, 1H), 3,95 (br s, 2H), 2,60-2,52 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,60-1,54 (m, 6H), 0,96 (t, 3H, 7,3Hz).
CI-MS m/z = 588,3 (M+Na). BEISPIEL 36 5-[4-(4-(2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenyl)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 35 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(4'-Methoxyphenoxy)-2-propylphenol anstelle von 4-(4'-Phenylphenoxy)-2-propylphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt A und 3-Butin-1-ol anstelle von 4-Pentin-1-ol als das Ausgangsmaterial in Schritt A (zweiter Absatz) hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,51 (br s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,24-6,74 (m, 9H), 5,32 (s, 1H), 3,96 (t, 2H, 6,3Hz), 3,78 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,02-1,59 (m, 6H), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz).
CI-MS m/z = 505,6 (M+). BEISPIEL 37 5-[3-(4-(2-Propyl-4-(4'-fluorphenoxy)phenyl)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 35 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(4-Fluorphenoxy)-2-propylphenol anstelle von 4-(4-Phenylphenoxy)-2-propylphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt A und 3-Butin-1-ol anstelle von 4-Pentin-1-ol als das Ausgangsmaterial in Schritt A (zweiter Absatz) hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,51 (br s, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,08-6,72 (m, 9H), 5,30 (s, 1H), 3,97 (m, 2H)), 2,63 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,85-1,54 (m, 6H), 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz). CI-MS m/z = 517,2 (M+Na). BEISPIEL 38 5-[3-(5-(2-Propyl-4-(4'-chlorphenoxy)phenyl)pentoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 35 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(4-Chlorphenoxy)-2-propylphenol anstelle von 4-(4-Phenylphenoxy)-2-propylphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt A hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,07 (br s, 1H), 7,31-6,71 (m, 11H), 5,31 (s, 1H), 3,96 (t, 2H), 2,61-2,51 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 1,62-1,51 (m, 6H), 0,94 (t, 3H, J=7,3Hz).
CI-MS m/z = 546,2 (M+Na). BEISPIEL 39 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(3'-methyl-4'-chlorphenoxy)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Chlor-3-methylphenol anstelle von 4-Methylphenol als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,04 (br s, 1H), 7,35-7,20 (m, 4H), 7,02-6,67 (m,6H), 5,32 (s, 3H), 4,19 (m, 4H), 2,55 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,26 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,60 (hex, 2H, J=5,6Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz).
CI-MS: m/z = 544 (M+NH4) BEISPIEL 40 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-isobutylphenoxy)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschriqeben ist, unter Verwendung von 4-Isobutylphenol anstelle von 4-Methylphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt A hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,89 (br s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,04-6,78 (m, 7H), 5,35 (s, 1H), 4,2 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 2,54 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,41 (d, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,23 (t, 3H, J=7,3Hz), 0,90 (m, 9H).
CI-MS: m/z = 533,35 (M+) BEISPIEL 41 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4'-cyclopentylphenoxy)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Cyclopentylphenol anstelle von 4-Methylphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt A hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9,79 (br s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,16-6,81 (m, 8H) 5,34 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J=6,2Hz), 4,16 (t, 2H, J=6,0Hz), 2,95 (quart, 1H), 2,56 (t, 2H, J=7,4), 2,30 (t, 2H, J=6,0Hz), 2,07 (br m, 2H), 1,80-1,54 (m, 8H), 0,90 (m, 3H, 7,3Hz).
CI-MS: m/z = 545,38 (M+) BEISPIEL 42 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4'-isopropylphenoxy)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Isopropylphenol anstelle von 4-Methylphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt A hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,23 (br s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,90-6,80 (m, 5H), 5,34 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J=6,2Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,1Hz), 2,98 (quart, 1H), 2,57 (t, 2H, J=7,8Hz), 2,30 (t, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,26 (m, 6H), 0,96 (t, 3H, J=7,4Hz).
CI-MS: m/z = 521,2 (M+H) BEISPIEL 43 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(naphthyloxy)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Naphthol anstelle von 4-Methylphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt A hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,38-7,20 (m, 2H) 6,92-6,78 (m, 3H), 5,35 (s, 1H), 4,29 (m, 4H), 2,59 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,35 (t, 2H), 1,69 (quart, 4H), 0,99 (t, 3H).
CI-MS: m/z = 528,3 (M+H) BEISPIEL 44 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(dibenzofuran-2-yloxy)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Hydroxydibenzofuran anstelle von 4-Methylphenol als das Ausgangsmaterial in Schritt A hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,99 (br s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,66-7,46 (m, 4H), 7,38-7,22 (m, 2H) 6,92-6,78 (m, 3H), 5,35 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 2,59 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,35 (t, 2H), 1,69 (quart, 2H), 0,99 (t, 3H).
CI-MS: m/z = 567,3 (M+NH4) BEISPIEL 45 5-[3-(3-(2,6-Bispropyl-4-phenoxypropoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 2,6-Bispropyl-4-phenoxyphenol
Zu einer Lösung von 4-Phenoxy-2-propylphenol (PCT-Anmeldung WO97/28115) in DMF wurden Kaliumcarbonat und Allylbromid zugegeben. Die Reaktion wurde für 5 h bei 50°C gerührt und nach dem Abkühlen mit 1 N HCl neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein Öl zu liefern, das an Kieselgel chromatographiert wurde (15 % Ethylacetat:Hexan), um 2-Propyl-4-phenoxyphenylallylether zu liefern.
Der reine 2-Propyl-4-phenoxyallylether wurde verwendet, um die Titelverbindung nach dem Verfahren, das in Beispiel 23, Schritt A, Absätze 4 und 5, beschrieben ist, herzustellen.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,31-6,69 (ar, 7H), 4,49 (s, 1H), 2,54 (t, 4H, J=7,47 Hz), 1,59 (m, 4H), 0,96 (t, 6H, J=7,33Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[3-(3-(2,6-Bispropyl-4-phenoxypropoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Unter Verwendung von 3-(3-Brompropoxy)mandelat und 2,6-Bispropyl-4-phenoxyphenol (wie in Schritt A hergestellt) als die Ausgangsmaterialien für Beispiel 22, Schritt B wurde die Titelverbindung nach den Verfahren, die in Beispiel 22, Schritte B bis D beschrieben sind, hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): 7,36-6,69 (ar, 11H), 5,35 (s, 1H}, 4,26 (t, 2H, 7=6,04 Hz), 3,94 (t, 2H, J=5,98 Hz), 2,52 (m, 4H), 2,27 (quint, 2H, J=6,05Hz), 1,54 (m, 4H), 0,86 (t, 6H, J=7,36 Hz). BEISPIEL 46 5-[4-(3-(7-Propyl-3-neophyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-neophyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)propoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 7-Propyl-3-neophyl-6-hydroxybenz[4,5]isoxazol (PCT-Anmeldung WO97/28137) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,38 (d, 2H, J=7,32Hz), 7,30-7,16 (ar, 9H), 6,85 (d, 2H, J=8,67Hz), 6,67 (d, 1H, J=8,75Hz), 6,50 (d, 1H, J=8,71Hz), 4,15 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,81 (t, 2H, J=7,38Hz), 2,25 (quint, 2H, J=6,06Hz), 1,63 (hex, 2H, J=7,53Hz), 1,44 (s, 6H), 0,91 (t, 3H, J=7,36Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(7-Propyl-3-neophyl-6-benz(4,5]isoxazolyloxy)-propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-neophyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)-propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,02 (br s, 1H), 7,38-7,16 (ar, 9H), 6,9 (d, 2H, J=8,71Hz), 6,66 (d, 1H, J=8,79Hz), 6,49 (d, 1H, J=8,78Hz), 5,32 (s, 1H), 4,15 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 2,79 (t, 2H, J=7,61Hz), 2,26 (quint, 2H, J=6,14Hz), 1,60 (hex, 2H, J=6,14Hz), 1,43 (s, 6H), 0,91 (t, 3H, J=7,45Hz). BEISPIEL 47 5-[4-(3-(7-Propyl-3-trifluormethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Ethyl-3-(4-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)butoxy)mandelat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von 7-Propyl-3-trifluormethyl-6-hydroxybenz[4,5]isoxazol (PCT-Anmeldung WO97/28137) und Methyl-3-(4-brombutoxy)mandelat als die Ausgangsmaterialien hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,5 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,27-6,83 (ar, 5H), 4,28-4,24 (m, 2H), 4,17-4,031 (m, 4H), 2,89 (t, 2H, J=7,41Hz), 1.22 (t, 3H, J=7,16Hz), 0,94 (t, 3H, J=7,41Hz).
Schritt B: Herstellung von Ethyl-α-chlor-3-(4-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz[4,5] isoxazolyloxy)butoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt D beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-3-(4-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)butoxy)mandelat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,5 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,27-6,83 (ar, 5H), 5,28 (s, 1 H), 4,28-4,24 (m, 2H), 4,17-4,031 (m, 4H), 2,89 (t, 2H, J=7,41Hz), 1,22 (t, 3H, J=7,16Hz), 0,94 (t, 3H, J=7,41Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[3-(4-(7-Propyl-3-trifluormethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)-butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel q22, Schritt E beschrieben ist, unter ifluormethyl-6-benz[4,5]isoxazolyloxy)butoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,18 (br s, 1H), 7,5 (d, 1H, J=8,14Hz), 7,32-6,88 (ar, 5H), 5,31 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, 5,78), 4,04 (t, 2H, 4,28), 2,89 (t, 2H, J=7,41Hz), 2,03 (m, 4H), 1,67 (sext, 2H, 7,45), 0,94 (t, 3H, J=7,36Hz). BEISPIEL 48 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)propoxy)-3-propylphenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 4-(3-Brompropoxy)-3-propylphenylphenylether
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 11, Schritt A beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenol (wie in Beispiel 23, Schritt A unter Verwendung von 4-Methoxyphenol hergestellt) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
Schritt B: Herstellung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenoxy)-propoxy}-3-propylphenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 11, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-hydroxy-3-propylphenylacetat und 4-(3-Brompropoxy)-3-propylphenylphenylether (wie in Schritt A hergestellt) als die Ausgangsmaterialien hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,09-6,74 (ar, 10H), 4,19-4,14 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,60-2,54 (quint, 4H, J=7,6Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6Hz), 1,59 (quint,4H, J=7,7), 0,93 (quart, 6H, J=6,7Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenoxy)propoxy)-3-propylphenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenoxy)-propoxy)-3-propylphenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,89 (br s, 1H), 7,29-6,74 (ar, 10H), 5,34 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J=6,1Hz), 4,15 (t, 2H, 5,8Hz) 3,81 (s, 3H), 2,61-2,53 (m, 4H), 2,3 (quint, 2H,J=6,1Hz), 1,57 (m, 4H), 0,92 (m, 6H). BEISPIEL 49 5-[4-(4-(2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenoxy)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Ethyl-4-(4-(2-propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenoxy)butoxy)-mandelat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-4-(4-brombutoxy)mandelat und 2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenol (wie in Beispiel 23, Schritt A unter Verwendung von 4-Methoxyphenol hergestellt) als die Ausgangsmaterialien hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,31-7,29 (m, 2H), 7,02-6,76 (m, 9H), 5,09-5,07 (d, 1H, J=5,7Hz), 4,27-4,04 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 4H), 3,36 (d, 1H, J=5,8Hz), 2,53 (t, 2H, J=7,41Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,32Hz).
Schritt B: Herstellung von Ethyl-α-chlor-4-(4-(2-propyl-4-(4'-methoxyphenoxyphenoxy)-butoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt D beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-4-(4-(2-propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenoxy)-butoxy)mandelat (wie in Schritt A hergestellt) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,40-7,38 (d, 2H, J=8,78Hz), 6,91-6,72 (ar, 9H), 5,28 (s, 1H); 4,23-4,17 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 4H), 2,53 (t, 2H, J=7,61Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,36Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[4-(4-(2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenoxy)butoxy)-phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt E beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-α-chlor-4-(4-(2-propyl-4-(4'-methoxy)phenoxy)-phenoxy)butoxy)phenylacetat (wie in Schritt B hergestellt) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,18 (br s, 1H), 7,40-7,38 (d, 2H, J=8,78Hz), 6,91-6,72 (ar, 9H), 5,32 (s, 1H), 4,04-3,95 (m, 4H), 2,53 (t, 2H, J=7,61Hz), 1,95 (m, 4H), 1,56 (sext, 2H, 7,5), 0,90 (t, 3H, J=7,36Hz). BEISPIEL 50 5-[4-(4-(2-Propyl-4-(4'-fluorphenoxy)phenoxy)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Ethyl-4-(4-(2-propyl-4-(4'-fluorphenoxy)phenoxy)butoxy)-mandelat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Propyl-4-(4'-fluorphenoxy)phenol (wie in Beispiel 26 unter Verwendung von 4-Fluorphenol hergestellt) und Ethyl-4-(4-brombutoxy)mandelat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,31 (d, 2H), 6,98-6,74 (ar, 9H), 5,10 (d, 1H, J=5,78Hz), 4,25-4,11 (m, 2H), 4,09-3,97 (m, 4H), 3,36 (d, 1H, J=5,77Hz), 2,54 (t, 2H, J=7,57Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,37Hz).
Schritt B: Herstellung von Ethyl-α-chlor-4-(4-(2-propyl-4-(4'-fluorphenoxy)phenoxy)-butoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt D beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-4-(4-(2-propyl-4-(4'-fluorphenoxy)phenoxy)butoxy)-mandelat (wie in Schritt A hergestellt) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,4 (d, 2H), 6,98-6,75 (ar, 9H), 5,28 (s, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,05-3,97 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J=7,33Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,33Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[4-(4-(2-Propyl-4-(4'-fluorphenoxy)phenoxy)butoxy)-phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt E beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-α-chlor-4-(4-(2-propyl-4-(4'-fluorphenoxy)phenoxy)butoxy)phenylacetat (wie in Schritt B hergestellt) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,08 (breites s, 1H), 7,32 (s, 1H,), 7,30 (s, 1H), 6,98-6,74 (ar, 9H), 5,33 (s, 1H), 4,04 (t, 2H, J=5,82Hz), 3,98 (t, 2H, J=7,68Hz), 2,54 (t, 2H, J=7,6Hz), 2,28 (q, 2H, J=6,4Hz), 1,55(hex, 2H, J= 7,4Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz) BEISPIEL 51 5-[3-(4-(2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenoxy)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 4-(4-Brombutoxy)-3-propyl(4'-methoxyphenyl)phenylether
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 15, Schritt A beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenol (wie in Beispiel 23, Schritt A unter Verwendung von 4-Methoxyphenol hergestellt) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
Schritt B: Herstellung von Methyl-3-(4-(2-propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenoxy)-butoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 15, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-hydroxyphenylacetat und 4-(4-Brombutoxy)-3-propylphenyl-4-methoxyphenylether als die Ausgangsmaterialien hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,24-7,19 (m, 2H), 6,91-6,73 (ar, 9H), 4,02-3,96 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,54 (t, 2H, J=7,41Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,33Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[3-(4-(2-Fropyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenoxy)butoxy)-phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-(4-(2-propyl-4-(4'-methoxyphenoxy)phenoxy)-butoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,14 (br s, 1H), 7,3 (m, 1H), 6,98-6,69 (m, 10H), 5,31 (s, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J=7,52Hz), 2,03 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7,32Hz). BEISPIEL 52 5-[3-(4-(2-Propyl-4-(4'-chlorphenoxy)phenoxy)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 4-(4-Brombutoxy)-3-propylphenyl-4-chlorphenylether
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 15, Schritt A beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Propyl-4-(4'-chlorphenoxy)phenol (wie in Beispiel 23, Schritt A unter Verwendung von 4-Chlorphenol hergestellt) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
Schritt B: Herstellung von Methyl-3-(4-(2-propyl-4-(4'-chlorphenoxy)phenoxy)butoxy)-phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 15, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(4-Brombutoxy)-3-propylphenyl-4-chlorphenylether und Methyl-3-hydroxyphenylacetat als die Ausgangsmaterialien hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,23-7,19 (m, 2H), 6,86-6,78 (ar, 9H), 4,04 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J=7,33Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,36Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[3-(4-(2-Propyl-4-(4'-chlorphenoxy)phenoxy)butoxy)-phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-(4-(2-propyl-4-(4'-chlorphenoxy)phenoxy)butoxy)-phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,22 (br s, 1H), 7,32-7,20 (m,2H), 6,99-6,77 (m, 9H), 5,31 (s, 1H), 4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J=7,32Hz), 2,00 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7,33Hz). BEISPIEL 53 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)phenoxypropoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-3-(3-(2-propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)phenoxy-propoxy)mandelat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-(3-brompropoxy)mandelat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,81 (m, 2H); 7,00-6,84 (ar, 9H), 5,13 (d, 1H, J=5,58 Hz), 4,19-4,13 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (d, 1H, J=5,62Hz), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 3H, J=7,52Hz), 0,90 (t,3H, J=7,33Hz).
Schritt B: Herstellung von Methyl-α-chlor-3-(3-(2-propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)-phenoxy)propoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt D beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(2-propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)-phenoxy)propoxy)mandelat (wie in Schritt A hergestellt) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,86 (m, 2H), 7,27-6,85 (ar, 9H), 5,30 (s, 1H), 4,20-4,13 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J=7,49Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,32Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)phenoxy)-propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt E beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-α-chlor-3-(3-(2-propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)-phenoxy)propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,20 (br s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,30-6,83 (ar, 9H), 5,35 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, J=6,71Hz), 4,06 (t, 2H, J=6,43Hz), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J=6,8Hz), 2,28 (quint, 2H, J=6,02Hz), 1,55 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7,32Hz). BEISPIEL 54 5-[3-(4-(2-Propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)phenoxy)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-3-(4-(2-propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)-phenoxy)butoxy)mandelat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-(4-brombutoxy)mandelat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,82 (m, 2H); 7,26-6,83 (ar, 9H), 5,13 (d, 1H, J=5,58 Hz), 4,07-4,02 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (d, 1H, J=5,62Hz), 3,02 (s, 3H), 2,57 (t, 3H, J=7,24Hz), 2,0 (m, 4H), 0,90 (t,3H, J=7,33Hz).
Schritt B: Herstellung von Methyl-α-chlor-3-(3-(2-propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)phenoxy)butoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt D beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-(4-(2-propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)-phenoxy)butoxy)mandelat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,86 (m, 2H), 7,27-6,85 (ar, 9H), 5,30 (s, 1H), 4,07-4,02 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J= 7,24 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,32Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[3-(4-(2-Propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)phenoxy)-butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt E beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-α-chlor-3-(3-(2-propyl-4-(4'-methylsulfonylphenoxy)-phenoxy)butoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,20 (br s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,30-6,83 (ar, 9H), 5,35 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, J=6,71Hz), 4,06 (t, 2H, J=6,43Hz), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J=6,8Hz), 2,28 (quint, 2H, J=6,02Hz), 2,0 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J=7,32Hz). BEISPIEL 55 5-[4-(3-(2-Propyl-5-phenoxy)phenoxypropoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 2-Propyl-5-phenoxyphenol
Eine Lösung von 1-Phenoxy-(3-propenyloxy)benzen (29,0 g) in ortho-Dichlorbenzen (200 ml) wurde für 24 h unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und chromatographiert, um zwei Zwischenprodukte zu liefern, die als 1 (3,33 g) und 2 (2,81 g) bezeichnet wurden. Verbindung 1 wurde über Pd/C-Katalysator (0,8 g) in Methanol hydriert. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert und alle flüchtigen Bestandteile wurden entfernt, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,16-7,01 (m, 6H,), 6,54 (dd, 1H, J=8,2Hz und J=2,3Hz), 6,45 (d,1H, J=2,3Hz), 4,72 (s,1H), 2,56 (t, 2H, J=7,5Hz), 1,64 (m,2H), 0,98 (t, 3H, J=7,4Hz).
Schritt B: Herstellung von Methyl-3-(3-(2-propyl-5-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl-acetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Propyl-5-phenoxyphenol als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,31-6,82 (m, 10H,), 6,55 (d,1H, J=2,3Hz), 6,52 (dd, 1H, J=8,2Hz und J=2,3Hz), 4,13 (t, 2H, J=6,2Hz), 4,05 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,52 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,23 (quint, 2H, J=6,2Hz), 1,54 (hex, 2H, J=7,4Hz), 0,9 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-5-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-(3-(2-propyl-5-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl-acetat (wie in Schritt B hergestellt) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,95 (br s, 1 H), 7,31-6,87 (m, 10H), 6,55 (d, J=2,3Hz), 6,52 (dd, 1H, J=8,2Hz und J=2,3Hz), 5,32 (s, 1H), 4,13 (t, 2H, J=6,2Hz), 4,05 (t, 2H, J=6,0Hz), 2,52 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,23 (quint, 2H, J=6,2Hz), 1,54 (hex, 2H, J=7,4Hz), 0,9 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 56 5-[4-(3-(2-Propyl-3-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 2-Propyl-3-phenoxyphenol
Das Zwischenprodukt 2 (2,81 g), das wie in Beispiel 55, Schritt A beschrieben erhalten wurde, wurde über Pd/C-Katalysator (0,61 g) in Methanol hydriert. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert und alle flüchtigen Bestandteile wurden entfernt, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,34-6,95 (m, 6H), 6,6 (d, 1H, J=8,0Hz), 6,48 (d,1H, J=8,0Hz), 4,8 (s, 1H), 2,65 (t, 2H, J=7,6Hz), 1,64 (m,2H), 0,97 (t, 3H, J=7,4Hz).
Schritt B: Herstellung von Methyl-3-(3-(2-propyl-3-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl-acetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Propyl-3-phenoxyphenol als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,29-6,85 (m, 10H), 6,65 (d,1H, J=7,7Hz), 6,49 (d, 1H, J=8,2Hz), 4,17-4,13 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,6 (t, 2H, J=7,6Hz); 2,27 (quint, 2H, J=6,1Hz); l,5(hex, 2H, J=7,6Hz), 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-3-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-(3-(2-propyl-3-phenoxyphenoxy)propoxy)phenyl-acetat (wie in Schritt B hergestellt) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,05 (br s, 1H), 7,32-6,88 (m, 10H), 6,64 (d, 1H, J=7,4Hz), 6,49 (d, 1H, J=7,3), 5,32 (s, 1H), 4,2-4,13 (m, 4H), 2,6 (t, 2H, J=7,3Hz), 2,28 (quint, 2H, J=6,0Hz), 1,49 (hex, 2H,. J=7,5Hz), 0,86 (t, 3H,J=7,3Hz). BEISPIEL 57 5-[3-(4-(2-Propyl-3-phenoxyphenoxy)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22 (Schritt B-E) beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-3-(4-brombutoxy)mandelat und 2-Propyl-3-phenoxyphenol (Beispiel 56, Schritt A) hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,96 (br s, 1H), 7,36-6,93 (m, 10H), 6,8 (d, 1H, J=8,2Hz), 6,53 (d, 1H, J=8,3), 5,35 (s, 1H), 4,08 (m, 4H), 2,66 (t, 2H, J=7,6Hz), 2,03 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J=7,4Hz). BEISPIEL 58 5-[3-(3-(2-Propenyl)-4-(phenoxyphenoxy)propoxyphenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 2-(2-Propenyl)-4-phenoxyphenol
Eine Lösung von 1-Phenoxy-(4-propenyloxy)benzen (11,0 g) in ortho-Dichlorbenzen (150 ml) wurde für 24 h bei Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung (10,3 g) zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,4-6,76 (m, 8H), 6,06-5,96 (m, 1H), 5,21-5,15 (ddt, 2H), 4,86 (s,1H), 3,4 (d, 2H, J=1,4Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[3-(3-(2-(2-Propenyl)-4-(phenoxyphenoxy)propoxyphenyl)-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22 (Schritt B-E) beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-3-(3-Brompropoxy)mandelat und 2-(2-Propenyl)-4-phenoxyphenol hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,25 (br s, 1H), 7,35-6,83 (m, 12H), 5,97-5,88 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,05-5,0 (m, 4H), 4,17 (dt, 4H), 2,28 (m, 2H). BEISPIEL 59 5-[3-(3-(1'-Fluorpropyl)-4-(phenoxyphenoxy)propoxyphenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 2-(1'-Fluorpropyl)-4-phenoxyphenol
Zu einer Lösung von 2-(2-Propenyl)-4-phenoxyphenol (5,0 g, Beispiel 58 – Schritt A) in Tetrahydrofuran (THF, 40 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von Boran-Methylsulfid in THF (1,25 M Äquiv.) zugegeben. Die Lösung wurde für 3 h gerührt, wobei während dieser Zeit die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Absolutes Ethanol (10 ml) wurde dann zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Natriumhydroxid (2,27 g) in Wasser (10 ml). Die Lösung wurde dann auf 0°C abgekühlt und 4,5 ml 30 %ige Wasserstoffperoxidlösung vorsichtig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ether verteilt. Die Etherextrakte wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Einengung unter reduziertem Druck, gefolgt von Chromatographie über Kieselgel lieferte das gewünschte Zwischenprodukt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,33-6,9 (m, 8H), 4,12 (t, 2H, J=5,2Hz), 3,68 (t, 2H, J=5,9Hz), 2,77 (t, 2H, J=6,8Hz), 1,89 (hex, 2H, J=5,9Hz).
Dieses Zwischenprodukt (2,2 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) (4,76 ml) bei 0°C behandelt. Die Lösung wurde für 4 h gerührt, durch Zugabe von wässrigem NaHCO₃ gelöscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), eingeengt und über Kieselgel chromatographiert, um 2-(1'-Fluorpropyl)-4-phenoxyphenol bereitzustellen.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,33-6,75 (m, 8H), 4,69 (s, 1H), 4,45 (dt, 2H, J=47,3Hz und 5,9Hz), 2,74 (t, 2H, J=7,3Hz), 2,05 (m, 2H).
Schritt B: Herstellung von 5-[3-(3-(1'-Fluorpropyl)-4-(phenoxyphenoxy)propoxyphenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22 (Schritt B-E) beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-3-(3-Brompropoxy)mandelat und 2-(1'-Fluorpropyl)-4-phenoxyphenol hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,94 (br s, 1H), 7,4-6,8 (m, 12H), 5,35 (s, 1H), 4,44 (dt, 2H, J=47,3Hz und 5,9Hz), 4,22 (t, 2H, J=6,1Hz), 4,17 (t, 2H, J=6,1Hz), 2,73 (t, 2H, J=7,2Hz), 2,3 (m, 2H), 1,95 (m, 2H). BEISPIEL 60 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4'-ethoxycarbonylphenoxy)phenoxypropoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 2-Propyl-4-(4'-ethoxycarbonyl)phenoxyphenol
Eine Lösung von 4-Allyloxyphenol (10,0 g), 4-Fluorethylbenzoat (12,33 g) und Natriumhydrid (2,93 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) in Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde bei 150°C für 24 h gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und der Überschuss vorsichtig unter Verwendung von Wasser zerstört. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel chromatographiert wurde, um 4-(4'-Ethoxycarbonylphenoxy)phenylallylether zu liefern.
Eine Lösung von 4-(4'-Ethoxycarbonylphenoxy)phenylallylether (3,9 g) in 1,2-Dichlorbenzen (50 ml) wurde für 30 h bei Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung über Kieselgel chromatographiert, um das Zwischenprodukt (3,46 g) zu liefern, das über Pd/C (0,3 g) in Ethanol (130 ml) hydriert wurde. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 2-Propyl-4-(4'-ethoxycarbonylphenoxy)phenol zu liefern.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,99 (d, 2H, J=9,0Hz), 6,93 (d, 2H, J=9,0Hz), 6,87 (s, 1H), 6,8 (dd, 2H), 4,36 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,59 (t, 2H, J=7,4Hz), 1,68-1,60 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J=7,2Hz)
Schritt B: Herstellung von 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4'-ethoxycarbonylphenoxy)phenoxy-propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22 (Schritt B-E) beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-3-(3-Brompropoxy)mandelat und 2-Propyl-4-(4'-ethoxycarbonyl)phenoxyphenol hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,0 (d und br s, 3H), 7,4-6,8 (m, 9H), 5,35 (s, 1H), 4,36 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,22 (t, 2H, J=6,1Hz), 4,18 (t, 2H, J=6,0Hz), 2,59 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,32 (hex, 2H, J=6,0Hz), 1,6 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J=7,3Hz), 0,93 (t, 3H, J=7,2Hz). BEISPIEL 61 5-[4-(3-(4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-2-propylphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22 (Schritt B-E) beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-4-(3-Brompropoxy)mandelat und 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-2-propylphenol (PCT-Anmeldung WO97/28115) hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,91(br s, 1H), 7,9-6,9 (m, 11H), 5,33 (s, 1H), 4,21 (q, 2H, J=6,2Hz), 4,22 (t, 2H, J=6,1Hz), 2,66 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,32 (hex, 2H, J=6,0Hz), 1,64 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 62 5-[3-(4-((1,2-Benzisoxazol-3-yl)-2-propylphenoxy)butoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22 beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-3-(4-Brombutoxy)mandelat und 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-2-propylphenol (PCT-Anmeldung WO97/28115) hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,31(br s, 1H), 7,9-6,9 (m, 11H), 5,31 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J=5,2Hz), 4,06 (t, 2H, J=6,0Hz), 2,67 (t, 2H, J=7,7Hz), 2,0 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J=7,3Hz). BEISPIEL 63 5-[4-(3-(3-(2-Phenylethyl)-7-propyl-benzothiophen-6-yl)oxy)-1-propoxy]phenyl-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 1-Diazo-4-phenyl-2-butanon.
Eine Lösung von Hydrocinnamoylchlorid (10,00 Gramm, 100 ml trockener Diethylether) wurde vorsichtig zu frisch hergestelltem etherischen Diazomethan (85,6 Gramm Diazald, 100 ml trockener Ethylether) bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C gehalten, bis das Entgasen nachließ (15 Minuten), dann auf Raumtemperatur erhöht (15 Minuten). Essigsäure (5,0 ml) wurde zugegeben und die Reaktion verteilt (pH-Wert 4 Phthalat-Puffer und Methyl-tert-butylether). Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und filtriert, um nach Eindampfung ein Öl bereitzustellen, das die Titelverbindung enthielt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung oder Verzögerung verwendet.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,32-7,18 (mult, 5H), 5,19 (sehr br s, 1H), 3,04-2,92 (mult, 4H).
Schritt B: Herstellung von 1-Brom-4-phenyl-2-butanon.
Eine 0-°C-Lösung des Rohprodukts von Schritt A (12,89 Gramm, trockenes Dichlormethan, 150 ml) wurde tropfenweise mit 48 %igem HBr (36,0 ml) behandelt. Als das Entgasen aufhörte, wurde die Lösung auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktion verteilt (Isopropylacetat und Wasser), zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Filtration und Eindampfung lieferten die Titelverbindung als ein Öl, das beim Stehen kristallisierte.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,30-7,16 (mult, 5H), 3,83 (s, 2H), 2,97-2,91 (mult, 4H).
Schritt C: Herstellung von 1-(3-Methoxyphenyl)thio-4-phenyl-2-butanon.
Eine trockene, DMF-(225 ml)-Lösung des Produkts von Schritt B (20,212 Gramm) wurde Diisopropylethylamin (16,22 ml), dann 3-Methoxythiophenol (11,424 Gramm) ausgesetzt. Auf Rühren bei Umgebungstemperatur für 6 Stunden folgte Verteilen (Isopropylacetat und pH-Wert 4 Phthalat-Puffer). Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und filtriert. Einengung und Kieselgel-Chromatographie (5:1 Hexan/CH₂Cl₂) vervollständigten die Isolierung der Titelverbindung.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,26-7,12 (mult, 6H), 6,83 (dd, 2H, J=4,7, 2,2 Hz), 6,73 (dd, 1H, J=8,3, 2,4 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,88 (oct, 4H, J=5,8 Hz).
Schritt D: Herstellung von 3-(2-Phenylethyl)-6-methoxy-benzothiophen.
Das Produkt von Schritt C (8,495 Gramm), gelöst in trockenem CH₂Cl₂ (85 ml), wurde tropfenweise zu einer CH₂Cl₂-Lösung (34 ml) von 0°C von Methansulfonsäure (17 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde für 20 Minuten bei 0°C gehalten, dann kurz auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde schnell in eine kräftig gerührte kalte Mischung von einem Überschuss 5 N NaOH und Methyl-tert-butylether gegossen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Einengung und Chromatographie über Kieselgel (5:1 Hexan/CH₂Cl₂) ergab die Titelverbindung als ein klares Öl.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,66 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,37-7,20 (mult, 6H), 7,05 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 6,91 (t, 1H, J=0,9 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,16-3,02 (mult, 4H).
Schritt E: Herstellung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-benzothiophen.
Eine gerührte, -10-°C-Lösung des Produkts von Schritt D (5,483 Gramm, trockenes Methylenchlorid, 60 ml) wurde mit 1 M Bortribromidlösung (Methylenchlorid, 20,81 ml) behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion vorübergehend auf Umgebungstemperatur erwärmt. Sie wurde zwischen Isopropylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat verteilt, einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfung produzierten einen Halbfeststoff. Chromatographie über Kieselgel (2,5:1 Hexan/Ethylacetat) resultierte in der Isolierung der Titelverbindung, einem blassgelben Feststoff.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,60 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,35-7,23 (mult, 6H), 6,94 (dd, 1H, J=8,7, 2,3 Hz), 6,88 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,13-3,02 (mult, 4H).
Schritt F: Herstellung von 3-(2-Phenylethyl)-6-allyloxy-benzothiophen.
Eine gerührte Lösung des Produkts von Schritt E (4,651 Gramm) in trockenem DMF (40 ml) wurde Allylbromid (1,66 ml), gefolgt von Cäsiumcarbonat (6,26 Gramm) ausgesetzt. Nach 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktion zwischen Isopropylacetat und pH-Wert 4 Phthalat-Puffer verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Eindampfung ergab einen Rückstand, der, wenn über Kieselgel chromatographiert (3:1 Hexan/CH₂Cl₂), die Titelverbindung, ein klares Öl, ergab.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,73 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,47-7,34 (mult, 6H), 7,19 (dd, 1H, J=8,8, 2,3 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,22 (dquint, 1H, J=4,3 Hz), 5,62 (dquart, 1H, J=17,3, 1,6 Hz), 5,44 (dquart, 1H, J=10,5, 1,4 Hz), 4,69 (t, 1H, J=1,5 Hz), 4,67 (t, 1H, J=1,5 Hz), 3,25-3,12 (mult, 4H).
Schritt G: Herstellung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-7-allylbenzothiophen.
Das Produkt von Schritt F (4,373 Gramm), gelöst in 1,2-Dichlorbenzen (45 ml), wurde unter Stickstoff für 8,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf ungefähr 50°C abgekühlt. Ein hohes Vakuum wurde angewandt und das Lösemittel entfernt, bis sich der Rückstand verfestigte. Der Feststoff wurde in CH₂Cl₂ (100 ml) gelöst, wiedergewonnen, erneut eingedampft und über Kieselgel chromatographiert (CH₂Cl₂). Eindampfung der entsprechenden Fraktionen ergab die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,53 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,35-7,20 (mult, 5H), 6,95 (d, 1H, 7=8,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,06 (scheinbares dpent, 1H, J=7,1, 3,9 Hz), 5,23 (dquart, 1H, J=15,7, 1,7 Hz), 5,17 (dquart, 1H, J=11,5, 1,8 Hz), 5,09 (s, 1H), 3,67 (dt, 2H, J=6,3, 1,6 Hz), 3,13-3,01 (mult, 4H), 1,27 (t, 3H, J=7,2 Hz).
Schritt H: Herstellung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-7-propylbenzothiophen.
Das Produkt von Schritt G (3,062 Gramm) wurde in Methyl-tert-butylether (60 ml) gelöst und in eine Hydrierflasche eingetragen. 5 % Pd/C-Katalysator (306 mg) wurde zugegeben und die Mischung für 1 Stunde unter Verwendung eines Parr-Apparats (14 psi) hydriert. Filtration durch Celite und Eindampfung ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl. Beim Stehen wurde ein blassgelber Feststoff produziert, der keine weitere Reinigung erforderte.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,45 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,32-7,20 (mult, 6H), 6,89 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,28 (s, 1H), 3,10-3,01 (mult, 4H), 2,84 (dd, 2H, J=7,7, 1,6 Hz), 1,74 (hex, 2H, J=6,0 Hz), 1,02 (t, 3H, J=7,4).
Schritt I: Herstellung von Methyl-4-[3-(3-(2-phenylethyl)-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)-1-propoxy]phenylacetat.
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-7-propylbenzothiophen als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d,2H, J=8,8Hz), 7,19-7,16 (d,2H, J=8,3Hz), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,71 (hex, 2H, J=5,9Hz), 1,01 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt J: Herstellung von 5-[4-(3-(3-(2-Phenylethyl)-7-propyl-benzothiophen-6-yloxy)-1-propoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion.
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-7-propyl-3-(2-phenylethyl)benzothiophen-6-yloxy)-1-propoxy)]phenylacetat von Schritt I oben als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9,46 (br s, 1H), 7,59 (d,1H, J=8,6Hz), 7,38-7,24 (m, 4H), 7,09 (d,1H, J=8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,26 (br dquart, 4H, J_Durchschn. = 5,5 Hz), 3,11 (sehr br dquint, 4H), 2,91 (br dd, 2H, J=7,4, 1,4 Hz), 2,34 (quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,76 (hex, 2H, J=7,5 Hz), 1,03 (t, 3H, J=7,3 Hz). BEISPIEL 64 5-[3-(4-(3-(2-Phenylethyl)-7-propyl-benzothiophen-1,1-dioxid-6-yloxy)-1-butoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-7-propylbenzothiophen-1,1-dioxid.
Das Produkt von Beispiel 63, Schritt H (3,515 Gramm) in CH₂Cl₂-Lösung (40 ml) wurde gerührt (0°C) und mit fester 75 %iger m-Chlorperbenzoesäure (5,457 Gramm) in Anteilen behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmt und das Rühren für 1 Stunde fortgesetzt. Auf Verteilung zwischen Isopropylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat folgte einmaliges Waschen der organischen Phase mit wässrigem Natriumbicarbonat, dann Wasser. Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfung lieferte einen Feststoff, der über Kieselgel chromatographiert wurde (5:1 Hexan/Ethylacetat). Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff erworben.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,35-7,19 (m, 4H), 7,04 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,89 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,63 (sehr br s, 1H), 6,29 (t, 1H, J=1,5 Hz), 2,97-2,78 (m, 6H), 1,74 (dsex, 2H, J=7,2, 2,9 Hz), 1,03 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Schritt B: Herstellung von Methyl-3-(4-(7-propyl-3-(2-phenylethyl)-benzothiophen-1,1-dioxid-6-yloxy)-1-butoxy)phenylacetat.
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-7-propylbenzothiophen-1,1-dioxid (Schritt A oben) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d,2H, J=8,8Hz), 7,19-7,16 (d,2H, J=8,3Hz), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,71 (hex, 2H, J=5,9Hz), 1,01 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[3-(4-(3(2-Phenylethyl)-7-propyl-benzothiophen-1,1-dioxid-6-yloxy)-1-butoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-((4-(7-propyl-3-(2-phenylethyl)-benzothiophen-1,1-dioxid-6-yl)oxy)-1-butoxy)phenylacetat (Schritt B oben) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,42 (br s, 1H), 7,32-7,19 (m,6H), 7,12 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,91-6,85 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,04 (brquart, 4H, J=6,3 Hz), 2,94-2,88 (m, 4H), 2,02-1,98 (m, 4H), 1,69 (hex, 2H, J=5,2 Hz), 0,99 (t, 3H, J=7,3 Hz). BEISPIEL 65 5-[4-(3-(7-Propyl-3-(2-phenylethyl)-benzothiophen-1,1-dioxid-6-yloxy)-1-propoxy)] phenyl-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(3-(7-propyl-3-(2-phenylethyl)-benzothiophen-1,1-dioxid-6-yloxy)-1-propoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-7-propylbenzothiophen-1,1-dioxid (Beispiel 64, Schritt A) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d,2H,J=8,8Hz), 7,19-7,16 (d,2H, J=8,3Hz), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,71 (hex, 2H, J=5,9Hz), 1,01 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[4-(3-(3-(2-Phenylethyl}-7-propyl-benzothiophen-1,1-dioxid-6-yloxy)-1-propoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde über das Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C geschildert ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(3-(2-phenylethyl)-7-propylbenzothiophen-1,1-dioxid-6-yloxy)-1-propoxy)phenylacetat (Schritt A oben) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,87 (br s, 1H), 7,32-7,24 (m,6H), 7,21 (t, 2H, J=7,1 Hz), 7,12 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,90 (d, 2H, J=8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,30 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,16 (quart, 4H, J=5,9 Hz), 2,95-2,87 (m, 4H), 2,81 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,0 Hz), 1,67 (hex, 2H, J=7,7 Hz), 0,98 (t, 3H, J=7,4 Hz). BEISPIEL 66 5-[3-(4-(3-(2-Phenylethyl)-7-propyl-benzothiophen-1-oxid-6-yloxy)-1-butoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-7-propyl-benzothiophen-1-oxid.
Das Produkt von Beispiel 63, Schritt H (2,017 Gramm) in CH₂Cl₂-Lösung (40 ml) wurde gerührt (0°C) und mit fester 75%iger m-Chlorperbenzoesäure (1,567 Gramm) in Anteilen behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 1,5 Stunde gerührt. Auf Verteilung der Reaktion zwischen Isopropylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat folgte Waschen der organischen Phase mit wässrigem Natriumbicarbonat, dann Wasser. Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfung lieferte einen Feststoff, der über Kieselgel chromatographiert wurde (2-Stufen-Gradient, 5:1 Hexan/Ethylacetat, 5:2 Hexan/Ethylacetat, 5:2:0,35 Hexan/Ethylacetat/Methanol). Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff erworben.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,53 (br s, 1H), 7,33-7,18 (mult, 5H), 7,01 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,50 (s, 1H), 2,99-2,77 (mult, 4H), 1,67 (hex, 2H, J=7,6 Hz), 0,95 (t, 3H, J=6,7 Hz).
Schritt B: Herstellung von Methyl-3-(4-(3-(2-phenylethyl)-7-propylbenzothiophen-1-oxid-6-yloxy)-1-butoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde durch Einhaltung des Verfahrens, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-7-propylbenzothiophen-1-oxid (Schritt A oben) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d,2H, J=8,8Hz), 7,19-7,16 (d,2H, J=8,3Hz), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,71 (hex, 2H, J=5,9Hz), 1,01 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt C: Herstellung von 5-[3-(4-(3-(2-Phenylethyl)-7-propyl-benzothiophen-1-oxid-6-yloxy)-1-butoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-(4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-benzothiophen-1-oxid-6-yloxy)-1-butoxy)phenylacetat (Schritt B oben) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃, diastereomeres Paar): δ 9,62-9,53 (sehr br s, 1H), 7,32-7,17 (m, 6H), 6,96-6,86 (m, 4H), 6,60 (s, 0,5H), 6,59 (s, 0,5H), 5,26 (s, 0,5H), 5,25 (s, 0,5H), 4,09-4,03 (m, 4H), 3,01-2,84 (m, 6H), 2,05-2,00 (m, 4H), 1,70 (br hex, 2H, J=8,5 Hz), 0,98 (t, 1,5H, J=7,4 Hz), 0,95 (t, 1,5H, J=7,3 Hz). BEISPIEL 67 5-[4-(3-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propyl-benzofuran-6-yloxy)-1-propoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 1-Diazo-4,4-dimethyl-2-pentanon.
Eine Lösung von tert-Butylacetylchlorid (1,136 Gramm) in trockenem Ethylether (10 ml) wurde langsam zu einer Diethylether-(20 ml)-Lösung von 0°C von frisch erzeugtem Diazomethan (aus 20 Gramm Diazald) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten wurde die Reaktion für weitere 30 Minuten auf Umgebungstemperatur erwärmt. Essigsäure (2 ml) wurde zugegeben und die Reaktion zwischen Methyl-tert-butylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Einengung lieferte ein Öl, das die Titelverbindung enthielt, das sofort ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 5,18 (br s, 1 H), 2,15 (br s, 2H), 1,01 (s, 9H).
Schritt B: Herstellung von 1-Brom-4,4-dimethyl-2-pentanon.
Zu einer gerührten, -10-°C-Lösung des Rohprodukts von Schritt A (1,233 Gramm) in Methylenchlorid (12 ml) wurde tropfenweise 48 %iger HBr (1,14 ml) zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufhörte, wurde die Reaktion für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Eindampfung lieferte ein Öl, das die Titelverbindung enthielt, das ohne weitere Bearbeitung verwendet wurde.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,01 (s, 9H).
Schritt C: Herstellung von 1-(3-Methoxyphenoxy)-4,4-dimethyl-2-pentanon.
Eine gerührte Lösung des Produkts von Schritt B (1,626 Gramm) in trockenem DMF (18 ml) wurde mit 3-Methoxyphenol (1,256 Gramm) und Cäsiumcarbonat (3,292 Gramm) kombiniert. Die Mischung wurde für 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-Wert 4 Phthalat-Puffer verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Einengung lieferte ein Öl, aus dem die Titelverbindung durch Chromatographie über Kieselgel (4:1 Hexan/Ethylacetat) isoliert wurde.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,18 (ddd, 1H, J=7,7, 6,9, 0,7 Hz), 4,47 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,44 (s, 2H), 1,05 (s, 9Hz).
Schritt D: Herstellung von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-methoxybenzofuran.
Das Produkt von Schritt C (1,408 Gramm), gelöst in trockenem Methylenchlorid (15 ml), wurde zu Phosphoroxychlorid (30 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. Die Lösung wurde zweimal mit Xylen (30 ml) verdünnt und unter hohem Vakuum eingeengt. Die nicht flüchtigen Bestandteile wurden zwischen Isopropylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Phase wurde erneut mit wässrigem Bicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Entfernung der Lösemittel lieferte einen Rückstand, der über Kieselgel chromatographiert wurde (3:1 Hexan/CH₂Cl₂), was die Titelverbindung ergab.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,40 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,88 (dd, 1H, J=8,6, 2,4 Hz), 3,85 (s, 3H), 2,52 (s, 2H), 0,98 (s, 9H).
Schritt E: Herstellung von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxybenzofuran.
Zu einer -10-°C-Lösung des Produkts von Schritt D (2,379 Gramm) in trockenem Methylenchlorid (35 ml) wurde 1 M Bortribromidlösung (CH₂Cl₂, 3,70 ml) zugegeben. Auf Erwärmen auf Umgebungstemperatur folgte Rühren für 1 Stunde. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Entfernung der flüchtigen Bestandteile stellte einen Rückstand bereit, der über Kieselgel chromatographiert wurde (5:1 Hexan/Ethylacetat), was die Titelverbindung ergab.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,34 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,76 (dd, 1H, J=8,4, 2,2 Hz), 4,98 (s, 1H), 2,49 (s, 2H), 0,95 (s, 9H).
Schritt F: Herstellung von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-allyloxybenzofuran.
Eine gerührte Lösung des Produkts von Schritt E (2,880 Gramm) in trockenem DMF (30 ml) wurde mit Allylbromid (1,282 ml), gefolgt von Cäsiumcarbonat (4,828 Gramm) behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-Wert 4 Phthalat-Puffer verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Einengung ergab die Titelverbindung in einer derartigen Reinheit, dass keine weitere Bearbeitung erforderlich war.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,37 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz), 6,07 (mult, 1H), 5,43 (dquart, 1H, J=17,3, 1,6 Hz), 5,29 (dquart, 1H, J=10,5, 1,6 Hz), 4,56 (t, 1H, J=1,5 Hz), 4,55 (t, 1H, J=1,5 Hz), 2,49 (s, 2H), 0,95 (s, 9H).
Schritt G: Herstellung von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-allylbenzofuran.
Eine Lösung, die aus 1,2-Dichlorbenzen (65 ml) und dem Produkt von Schritt F (3,226 Gramm) hergestellt wurde, wurde für 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion, die auf ungefähr 50°C abgekühlt wurde, wurde einem hohen Vakuum ausgesetzt, um das Lösemittel durch Destillation zu entfernen. Der verbleibende Feststoff wurde in unter Rückfluss erhitztem Cyclohexan digeriert, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Die Mutterlauge wurde eingedampft und über Kieselgel chromatographiert (2,5:1 Hexan/Ethylacetat), was mehr Feststoff produzierte, der zu dem vorherigen zugegeben wurde, was die gesamte erhältliche Titelverbindung bereitstellte.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,32 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,09 (tquart, 1H, J=13,3, 1,0 Hz), 5,26 (quart, 1H, J=1,7 Hz), 5,20 (hex, 1H, J= 2,5 Hz), 5,16 (quart, 1H, J=1,5 Hz), 3,72 (t, 1H, J=1,5 Hz), 3,70 (t, 1H, J=1,5 Hz), 2,51 (s, 2H), 0,98 (s, 9H).
Schritt H: Herstellung von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-propylbenzofuran.
Eine Lösung des Produkts von Schritt G (1,912 Gramm) in Methyl-tert-butylether (20 ml) wurde mit 5 % Pd/C-Katalysator (200 mg) in einer Hydrierflasche kombiniert. Die Mischung wurde unter Verwendung eines Parr-Apparats bei 14 psi für 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt und das Filtrat eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,28 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,72 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,82 (s, 1H), 2,83 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,48 (s, 2H), 1,70 (hex, 2H, J=9,2 Hz), 0,99 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,95 (s, 9H).
Schritt I: Herstellung von Methyl-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propylbenzofuran-6-yloxy)-1-propoxy)phenylacetat.
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 3-(2,2-Dimethyl-1-propyl)-6-hydroxy-7-propylbenzofuran (Schritt H oben) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d,2H, J=8,8Hz), 7,19-7,16 (d,2H, J=8,3Hz), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,71 (hex, 2H, J=5,9Hz), 1,01 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt J: Herstellung von 5-[4-(3-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propylbenzofuran-6-yloxy)-1-propoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-4-(3-(3-(2,2-dimethyl-1-propyl)-7-propyl-benzofuran-6-yloxy)-1-propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,43 (br s, 1H), 7,32-7,23 (m, 5H), 6,92 (d,2H, J=8,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,32 (s, 1H), 4,19 (scheinbares quart, 4H, J_Durchschn. 6,0 Hz), 2,82 (dd, 2H, J=7,6, 1,5 Hz), 2,27 (quint, 2H, J=6,1 Hz), 1,64 (hex, 2H, J=7,3 Hz), 0,94 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J=7,4 Hz). BEISPIEL 68 5-[4-(3-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propyl-benzofuran-6-yloxy)-1-butoxy)]phenyl-2,4-thiazoli dindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-3-(4-(3-(2,2-dmethylpropyl)-7-propylbenzofuran-6-yloxy)-1-butoxy)phenylacetat.
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 3-(2,2-Dimethyl-1-propyl)-6-hydroxy-7-propylbenzofuran (Beispiel 67, Schritt H) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d,2H, J=8,8Hz), 7,19-7,16 (d,2H, J=8,3Hz), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,71 (hex, 2H, J=5,9Hz), 1,01 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[3-(4-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propylbenzofuran-6-yloxy)-1-butoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-(4-(7-propyl-3-(2,2-dimethyl-1-propyl)benzofuran-6-yloxy)-1-butoxy)phenylacetat (Schritt A oben) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9,41 (br s, 1H), 7,31-7,24 (m, 3H), 6,90 (dd, 1H, J=8,3, 1,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,27 (s, 1H), 4,08-4,04 (m, 4H), 2,87 (dd, 2H, J=7,5, 1,4 Hz), 2,50 (s, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,69 (hex, 2H, J=7,5 Hz), 0,97 (s, 9H), 0,95 (t, 3H, J=7,4 Hz). BEISPIEL 69 5-[3-(4-(3-(2-Phenylethyl)-7-propyl-benzofuran-6-yloxy)-1-butoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 1-(3-Methoxyphenoxy)-4-phenyl-2-butanon.
Eine trockene, DMF-(80 ml)-Lösung des Produkts von Beispiel 63, Schritt B (5,519 Gramm) wurde 3-Methoxyphenol (3,608 Gramm), gefolgt von Cäsiumcarbonat (9,481 Gramm) ausgesetzt. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden wurde die Reaktion zwischen Isopropylacetat und pH-Wert 4 Phthalat-Puffer verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und filtriert. Einengung und Kieselgel-Chromatographie (5:1 Hexan/Ethylacetat) vervollständigten die Isolierung der Titelverbindung, ein gelber Feststoff:
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,29-7,14 (mult, 6H), 6,54 (dd, 1 H, J=8,3, 2,3 Hz), 6,42 (t, 1 H, J=2,4 Hz), 6,39 (dd, 1H, J=8,1, 2,5 Hz), 4,49 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,93 (s, 2H, ein dt überlappend, 1H), 2,70 (dt, 1H, J=7,9, 10,5 Hz).
Schritt B: Herstellung von 3-(2-Phenylethyl)-6-methoxy-benzofuran.
Das Produkt von Schritt A (2,368 Gramm), gelöst in trockenem CH₂Cl₂ (25 ml), wurde tropfenweise zu einer CH₂Cl₂-Lösung (10 ml) von –10°C von Methansulfonsäure (5,68 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde schnell in eine kräftig gerührte kalte Mischung von einem Überschuss 5 N NaOH und Methyl-tert-butylether gegossen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Einengung und Chromatographie über Kieselgel (Stufengradient, 4:1 Hexan/CH₂Cl₂ bis 1:1 Hexan/CH₂Cl₂) ergab die Titelverbindung als ein klares Öl.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,36 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,31-7,19 (mult, 6H), 7,00 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J=8,5, 2,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,02-2,91 (mult, 4H).
Schritt C: Herstellung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-benzofivan.
Eine gerührte, -10-°C-Lösung des Produkts von Schritt B (2,066 Gramm, trockenes Methylenchlorid, 20 ml) wurde mit 1 M Bortribromidlösung (Methylenchlorid, 8,40 ml) behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmt und weitere 15 Minuten gerührt. Sie wurde zwischen Isopropylacetat und pH-Wert 7 Phosphat-Puffer verteilt, dann noch zweimal mit pH-Wert 7 Puffer gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfung produzierten ein Öl, das über Kieselgel chromatographiert wurde (Stufengradient, CH₂Cl₂ bis 40:1 CH₂Cl₂/Ethylacetat). Die Titelverbindung wurde als ein blassgelber Feststoff isoliert.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,32 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,30-7,19 (mult, 6H), 6,93 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,76 (dd, 1H, J=8,4, 2,2 Hz), 4,88 (sehr br s, 1H), 3,01-2,90 (mult, 4H).
Schritt D: Herstellung von 3-(2-Phenylethyl)-6-allyloxy-benzofuran.
Eine gerührte Lösung des Produkts von Schritt C (1,128 Gramm) in trockenem DMF (l5 ml) wurde Allylbromid (0,43 ml), gefolgt von Cäsiumcarbonat (1,620 Gramm) ausgesetzt. Nach dem Rühren übernacht bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktion zwischen Isopropylacetat und pH-Wert 4 Phthalat-Puffer verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Eindampfung ergab die Titelverbindung, die keine weitere Reinigung erforderte.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,36 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,30-7,18 (mult, 6H), 7,00 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,89 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 6,13-6,03 (mult, 1H), 5,43 (dquart, 1H, J=17,3, 1,6 Hz), 5,30 (dquart, 1H, J=10,5, 1,4 Hz), 4,57 (t, 1H, J=1,5 Hz), 4,56 (t, 1H, J=1,5 Hz), 3,01-2,91 (mult, 4H).
Schritt E: Herstellung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-7-allylbenzofivan.
Das Produkt von Schritt D (1,245 Gramm), gelöst in 1,2-Dichlorbenzen (20 ml), wurde unter Stickstoff für 11 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf ungefähr 50°C abgekühlt. Ein hohes Vakuum wurde angewandt und das Lösemittel entfernt, bis sich der Rückstand verfestigte. Der Feststoff wurde in CH₂Cl₂ (100 ml) gelöst, wiedergewonnen, erneut eingedampft und über Kieselgel chromatographiert (5:1 Hexan/Ethylacetat). Eindampfung der entsprechenden Fraktionen ergab die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,35-7,19 (mult, 7H), 6,82 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,12 (mult, 1H), 5,25-5,14 (überlappende dquarts, 2H; Tieffeld-Js= 17,2, 1,7 Hz; Hochfeld-Js= 10,1, 1,6 Hz), 3,73 (t, 1H, J=1,6 Hz), 3,70 (t, 1H, J=1,6 Hz), 3,06-2,92 (mult, 4H).
Schritt F: Herstellung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-7-propyl-benzofuran.
Das Produkt von Schritt E (1,116 Gramm) wurde in Methyl-tert-butylether (12 ml) gelöst und in eine Hydrierflasche eingetragen. 5 % Pd/C-Katalysator (110 mg) wurde zugegeben und die Mischung für 0,5 Stunde unter Verwendung eines Parr-Apparats (14 psi) hydriert. Filtration durch Celite und Eindampfung ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl. Beim Stehen bildete sich ein blassgelber Feststoff, der keine weitere Reinigung erforderte.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,36-7,22 (mult, 7H), 6,78 (d, 1H, J=8,3 Hz), 5,17 (s, 1H), 3,06-2,95 (mult, 4H), 2,91 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,79 (hex, 2H, J=6,0 Hz), 1,04 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Schritt G: Herstellung von Methyl-3-(4-(3-(2-phenylethyl)-7-propylbenzofuran-6-yloxy)-1-butoxy)phenylacetat.
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, unter Verwendung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-7-propylbenzofuran (Schritt F oben) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,50-7,42 (m, 4H), 7,31 (d,2H, J=8,8Hz), 7,19-7,16 (d,2H, J=8,3Hz), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,29 (quint, 2H, J=6,3Hz), 1,71 (hex, 2H, J=5,9Hz), 1,01 (t, 3H, J=7,3Hz).
Schritt H: Herstellung von 5-[3-(4-(3-(2-Phenylethyl)-7-propyl-benzofuran-6-yloxy)-1-butoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von Methyl-3-(4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-benzofuran-6-yloxy)-1-butoxy)phenylacetat (Schritt G oben) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,67 (br s, 1H), 7,32-7,18 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H, J=8,3, 2,5Hz), 6,85 (d, 1H, J=8,5 Hz), 5,29 (s, 1H), 4,14-4,04 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,85 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,00 (br m, 4H), 1,67 (hex, 2H, J=5,6 Hz), 0,94 (t, 3H, J=7,4 Hz). BEISPIEL 70 5-[3-(4-(3-(2-Phenylethyl)-7-propyl-benzothiophen-6-yloxy)-1-butoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von Methyl-3-(4-(3-(2-phenylethyl)-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)-1-butoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde durch Nutzung des Verfahrens, das in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, und Verwendung von 3-(2-Phenylethyl)-6-hydroxy-7-propylbenzothiophen (Beispiel 63, Schritt H) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,57 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,34 (t, 2H, J=7,3 Hz), 7,28-7,24 (mult, 4H), 7,06 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,92-6,84 (mult, 4H), 4,14 (br t, 2H, J=5,2 Hz), 4,08 (br t, 2H, J=5,5 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,13-3,06 (mult, 4H), 2,91 (dd, 2H, J=9,2, 7,6 Hz), 2,05 (br pent, 4H, J=2,7 Hz), 1,77 (hex, 2H, J=7,5 Hz), 1,04 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Schritt B: Herstellung von 5-[3-(4-(3-(2-Phenylethyl)-7-propyl-benzothiophen-6-yloxy)-1-butoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1, Schritt C beschrieben ist, und Einsetzen von Methyl-3-(4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-benzothiophen-6-yloxy)-1-butoxy)phenylacetat (Schritt A oben) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9,41 (br s, 1H), 7,56 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,35-7,20 (mult, 6H), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,99-6,85 (mult, 4H), 5,26 (br s, 1H), 4,12 (br s, 2H), 4,07 (br s, 2H), 3,08 (br quart, 4H), 2,90 (br t, 2H, J=7,5 Hz), 2,04 (br s, 4H), 1,76 (br hex, 2H, J=7,6 Hz), 1,02 (t, 3H, J=7,3 Hz). BEISPIEL 71 5-[4-(3-(3-(2-Phenylethyl)-7-propyl-benzothiophen-1-oxid-6-yloxy)-1-propoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren, das in Beispiel 66, Schritt A beschrieben ist, unter Verwendung von 5-[3-(4-(3-(2-Phenylethyl)-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)-1-butoxy)]phenyl-2,4-thiazolidindion als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃, diastereomeres Paar): δ 8,83 (br s, 1H), 7,36-7,32 (mult, 4H), 7,28-7,20 (mult, 4H), 6,99-6,93 (mult, 3H), 6,64 (d, 1H, J=1,4Hz), 5,34 (s, 1H), 4,21 (br t, 4H, J=5,9 Hz), 3,07-2,92 (mult, 4H), 2,87 (br t, 2H, J=7,6 Hz), 2,33 (pent, 2H, J=5,8 Hz), 1,70 (br hex, 2H, J=7,8 Hz), 1,01 (dt, 3H, J=7,3, 1,7 Hz). BEISPIEL 72 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-fluorphenoxy)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-fluorphenoxy)phenoxy)propoxy)-phenyl]-2,4-thiazolidindion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 22, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Propyl-4-(4'-fluorphenoxy)-phenol (wie in Beispiel 23, Schritt A unter Verwendung von 4-Fluorphenol hergestellt), gefolgt von dem Verfahren, das in Beispiel 23, Schritt D beschrieben ist, hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,98 (breites s, 1H), 7,32 (d, 2H, J=8,66Hz), 6,9 (m, 6H), 6,76 (m, 3H), 5,37 (s, 1H), 4,17 (t, 2H, J=4,14Hz), 4,09 (t, 2H, J=5,94 Hz), 2,52 (q, 2H, 7.5Hz), 2,26 (t, 2H, J=6,02Hz), 1,54 (m, 2H, 7,5Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,32Hz). BEISPIEL 73 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-tolylsulfonamidophenoxy)propoxy))propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 2-Propyl-4-(4'-tolylsulfonamidophenoxy)phenol
Eine Lösung von 4-Allyloxyphenol (wie in Beispiel 22, Schritt A, erster Absatz hergestellt) (5,0 g, 33,3 mmol), 4-Fluor-1-nitrobenzen (5,17 g, 36,6 mmol), Kaliumcarbonat (6,9 g, 49,9 mmol) und Dimethylacetamid (20 ml) wurde übernacht zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde dann an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid und Hexan (20 % bis 50 %) chromatographiert, um das gewünschte Produkt als ein gelbes Öl (7,3 g) zu ergeben.
Das gelbe Öl (7,3 g) wurde in Dichlorbenzen (30 ml) aufgenommen und übernacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde zu einem schwarzen Öl eingeengt und an Kieselgel unter Verwendung von 10 % Aceton/Hexan chromatographiert, um ein oranges Öl (4,9 g) zu ergeben.
Das orange Öl (1 g, 3,68 mmol) wurde in DMF (5 ml), das Imidazol (626 mg, 9,2 mmol) enthielt, gelöst. Dazu wurde t-Butyldimethylchlorsilan (468 mg, 4,42 mmol) zugegeben und die Reaktion für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt, um ein gelbes Öl (~1,5 g) zu ergeben. Dieses Öl wurde dann in Ethylacetat (10 ml) gelöst und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (250 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre für 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert und das Filtrat eingeengt, um ein oranges Öl (1,42 g) zu ergeben.
Das orange Öl (700 mg, 1,96 mmol) wurde in Methylenchlorid (5 ml) und Pyridin (0,4 ml, 4,9 mmol) aufgenommen. Zu dieser Lösung wurde Tosylchlorid (448 mg, 2,35 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (10 mg) zugegeben und die Reaktion übernacht gerührt. Die Reaktion wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt, um ein oranges Öl 800 mg) zu ergeben. Dieses Öl wurde dann in THF (5 ml) aufgenommen und auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde t-Butylammoniumfluorid zugegeben und die Reaktion für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt, um ein oranges Öl (440 mg) zu ergeben.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,37 (d, 2H); 6,92 (d, 2H), 6,85 (in, 3H), 6,79 (br s, 2H), 4,71 (br s, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
Schritt B: Herstellung von Ethyl-4-(3-(2-propyl-4-(4'-tolylsulfonamidophenoxy)-phenoxy)propoxy)mandelat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Propyl-4-(4'-tolylsulfonamidophenoxy)phenol (19,0 g, 62,0 mmol) und Ethyl-4-(3-brompropoxy)mandelat (19,5 g, 58,9 mmol) (wie in Beispiel 22, Schritt B hergestellt) als die Ausgangsmaterialien hergestellt.
Schritt C: Herstellung von Ethyl-α-chlor-4-(3-(2-propyl-4-(4'-tolylsulfonamidophenoxy)-phenoxy)propoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt D beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-4-(3-(2-propyl-4-(4'-tolylsulfonamidophenoxy)-phenoxy)propoxy)mandelat (16,8 g, 30,18 mmol) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,37 (d, 2H), 7,23 (m, 6H), 6,91 (d, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,73 (br s, 2H), 5,27 (br s, 1H), 4,73 (br s, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,95 (t, 3H).
Schritt D: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-4-(4'-tolylsulfonamidophenoxy)phenoxy)-propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C (zweiter Absatz) beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-α-chlor-4-(3-(2-propyl-4-(4'-tolylsulfonamidophenoxy)phenoxy)propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,06 (br s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,23 (m, 5H), 6,89 (m, 2H), 6,85 (m, 3H), 6,72 (br s, 2H), 5,3 (s, 1H), 4,67 (br s, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 0,97 (t, 3H). BEISPIEL 74 5-[4-(3-(2-Propyl-4-pyrazinyloxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 2-Propyl-4-pyrazinyloxyphenol
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 73, Schritt A beschrieben ist, hergestellt, wobei Chlorpyrazin für 4-Fluornitrobenzen als das Ausgangsmaterial substituiert wurde.
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,36 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,82 (m, 1 H), 6,74 (d, 1H), 5,67 (br s, 1H), 2,55 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
Schritt B: Herstellung von Ethyl-4-(3-(2-propyl-4-pyrazinyloxyphenoxy)propoxy)-mandelat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt C beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Propyl-4-pyrazinyloxyphenol (19,0 g, 62,0 mmol) und Ethyl-4-(3-brompropoxy)mandelat (19,5 g, 58,9 mmol) (wie in Beispiel 22, Schritt C hergestellt) als die Ausgangsmaterialien hergestellt.
Schritt C: Herstellung von Ethyl-α-chlor-4-(3-(2-propyl-4-pyrazinyloxyphenoxy)-propoxy)phenylacetat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 22, Schritt D beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-4-(3-(2-propyl-4-pyrazinyloxyphenoxy)propoxy)-mandelat (16,8 g, 30,18 mmol) als das Ausgangsmaterial hergestellt.
Schritt D: Herstellung von 5-[4-(3-(2-Propyl-4-pyrazinyloxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C (zweiter Absatz) beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-α-chlor-4-(3-(2-propyl-4-pyrazinyloxyphenoxy)propoxy)phenylacetat als das Ausgangsmaterial hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8,35 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,93 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,17 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 0,90 (t, 3H). BEISPIEL 75 5-[3-(3-(2-Cyclopropylmethyl-4-phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Schritt A: Herstellung von 2-Cyclopropylmethyl-4-phenoxyphenol
Zu einer Lösung von 2-Allyloxy-4-phenoxyphenol (PCT-Anmeldung WO97/28115) (1,0 g, 4,45 mmol) in Ethylether, die auf 0°C abgekühlt war, wurde das Diazomethan (20 ml einer 0,70 M Lösung in Et₂O) unter Stickstoff zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde Palladiumacetat (Kat., 2 mg) zugegeben. Nach 10 min wurde eine zusätzliche Menge Diazomethan (6 ml einer 0,70 M Lösung in Et₂O) zugegeben. Die Reaktion wurde für 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Schicht Celite filtriert und der Ether im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an einer Flash-Chromatographie-Säule mit Kieselgel, die mit 10 % EtOAc:Hexan eluiert wurde, gereinigt. Eindampfung der gereinigten Fraktionen und Lösemittelentfernung im Vakuum lieferte die Titelverbindung.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,32-6,77 (ar, 8H), 4,82 (s, 1H), 2,53 (d, 2H, J=6,65Hz), 0,55 (m, 2H).
Schritt B: Herstellung von 5-[3-(3-(2-Cyclopropylmethyl-4-phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion
Unter Verwendung von 3-(3-Brompropoxy)mandelat und 2-Cyclopropylmethyl-4-phenoxyphenol (wie in Schritt A hergestellt) als die Ausgangsmaterialien für Beispiel 22, Schritt B wurde die Titelverbindung nach den Verfahren, die in Beispiel 22, Schritte B bis D beschrieben sind, hergestellt.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7,35-6,83 (ar, 12H), 5,33 (s, 1H), 4,16 (m, 4H), 2,52 (d, 2H, J=6,87Hz), 2,27 (quint, 2H, J= 6,04Hz), 0,47 (m, 2H), 0,12 (m, 2H).

Claims

Eine Verbindung mit der Formel I:
wobei Ar¹ ist (1) Arylen oder (2) Heteroarylen, wobei Arylen und Heteroarylen gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Gruppen, ausgewählt aus R⁸, Ar² ist (1) ortho-substituiertes Aryl oder (2) ortho-substituiertes Heteroaryl, wobei der ortho-Substituent ausgewählt ist aus R, und wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls weiter substituiert sind mit 1-4 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^a, X und Y unabhängig O, S oder CH₂ sind, Z ist O oder S, n ist O bis 3, R ist (1) C_3-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 Gruppen, ausgewählt aus Halogen und C_3-6-Cycloalkyl, (2) C_3-10-Alkenyl oder (3) C_3-8-Cycloalkyl, R^a ist (1) C_1-15-Alkanoyl, (2) C_1-15-Alkyl, (3) C_2-15-Alkenyl, (4) C_2-15-Alkinyl, (5) Halogen, (6) OR^b, (7) Aryl oder (8) Heteroaryl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Alkanoyl gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 Gruppen, ausgewählt aus R^c, und das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 5 Gruppen, ausgewählt aus R^d, R^b ist (1) Wasserstoff, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_2-10-Alkenyl, (4) C_2-10-Alkinyl, (5) Aryl, (6) Heteroaryl, (7) Aryl-C_1-15-alkyl, (8) Heteroaryl-C_1-15-alkyl, (9) C_1-15-Alkanoyl oder (10) C_3-8-Cycloalkyl, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^c, und Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^d, R^c ist (1) Halogen, (2) Aryl, (3) Heteroaryl, (4) CN, (5) NO₂, (6) OR^f, (7) S(O)_m R^f, m = 0, 1 oder 2, mit der Maßgabe, dass R^f nicht H ist, wenn m 1 oder 2 ist, (8) NR^f R^f, (9) NR^f COR^f, (10) NR^f CO₂ R^f, (11) NR^f CON(R^f)₂, (12) NR^f SO₂ R^f, mit der Maßgabe, dass R^f nicht H ist, (13) COR^f, (14) CO₂ R^f, (15) CON(R^f)₂, (16) SO₂ N(R^f)₂, (17) OCON(R^f)₂ oder (18) C_3-8-Cycloalkyl, wobei das Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Halogen- oder C_1-6-Alkylgruppen, R^d ist (1) eine Gruppe, ausgewählt aus R^c, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_2-10-Alkenyl, (4) C_2-10-Alkinyl, (5) Aryl-C_1-10-alkyl oder (6) Heteroaryl-C_1-10-alkyl, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe, unabhängig ausgewählt aus R^e, R^c ist (1) Halogen, (2) Amino, (3) Carboxy, (4) C_1-14-Alkyl, (5) C_1-4-Alkoxy, (6) Hydroxy, (7) Aryl, (8) Aryl-C_1-4-alkyl oder (9) Aryloxy, R^f ist (1) Wasserstoff, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_2-10-Alkenyl, (4) C_2-10-Alkinyl, (5) Aryl, (6) Heteroaryl, (7) Aryl-C_1-15-alkyl, (8) Heteroaryl-C_1-15-alkyl, (9) C_1-15-Alkanoyl oder (10) C_3-8-Cycloalkyl, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Alkanoyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis vier Gruppen, ausgewählt aus R^e, wobei durchwegs "Aryl" und "Arylen" mono- oder bicyclische aromatische Ringe bedeuten, die nur Kohlenstoffringatome enthalten, und "Heteroaryl" und "Heteroarylen" mono-, bi- oder tricyclische aromatische Ringe bedeuten, die wenigstens ein Ring-Heteroatom enthalten, ausgewählt aus N, O und S (einschließlich SO und SO₂), wobei jeder Ring 5 oder 6 Atome enthält, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z Schwefel ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar¹ Arylen ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 Gruppen, ausgewählt aus R^a.
Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei Ar¹ Phenylen ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen und C_1-4-Alkyl.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei X und Y jeweils O sind.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar²
ist, wobei R^a ausgewählt ist aus R^a, oder 2 R^a'-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring vervollständigen, der 0-2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S(O)_m (m ist 0-2), enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Gruppen, ausgewählt aus R^a.
Eine Verbindung nach Anspruch 6, wobei R C_3-4-Alkyl ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 6, wobei R^a' ausgewählt ist aus OR^b, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^d, und C_1-15-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^c.
Eine Verbindung nach Anspruch 6, wobei 2 R^a'-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring vervollständigen, der 1-2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S(O)_m (in ist 0-2), enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Gruppen, ausgewählt aus R^a.
Eine Verbindung nach Anspruch 6, wobei R^a' ausgewählt ist aus O-Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Gruppen, ausgewählt aus R^d, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 2 Halogenen, und C_1-5-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Phenyl und C_3-8-Cycloalkyl.
Eine Verbindung nach Anspruch 6, wobei 2 R^a'-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring vervollständigen, ausgewählt aus Isoxazol, Thiophen (S-Oxid und S-Dioxid) und Furan, wobei jedes davon gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 2 Gruppen, ausgewählt aus R^a.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei n 1 oder 2 ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel Ia:
wobei R^a' ausgewählt ist aus R^a, oder 2 R^a'-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring vervollständigen, der 0-2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S(O)_m (m ist 0-2), enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Gruppen, ausgewählt aus R^a, X, Y, Z, n, R und R^a wie unter Anspruch 1 definiert sind.
Eine Verbindung nach Anspruch 13, wobei Z S ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 13, wobei Y S oder O ist und X O ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 13, wobei R C_3-4-Alkyl ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 13, wobei n 1 oder 2 ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 13, wobei Z S ist, X O ist, Y (1) O oder (2) S ist, R C_3-4-Alkyl ist, R^a (1) Halogen oder (2) C_1-5-Alkyl ist, R^a' (1) O-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^d, (2) Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Gruppen, ausgewählt aus R^d, (3) C_1-5-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-5 Gruppen, ausgewählt aus R^c, ist, oder 2 Ra'-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring vervollständigen, der 0-2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S(O)_m (m ist 0-2), enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Gruppen, ausgewählt aus R^d.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Tabelle 1:
* Verknüpfungspunkt von Y an den Phenylring. ** c-Hex ist Cyclohexyl. Tabelle 2:

* Verknüpfungspunkt von Y an den Phenylring. ** Verknüpfungspunkt der Phenoxygruppe an den Phenylring. † c-pr ist Cyclopropyl Tabelle 3:
* Verknüpfungspunkt von O an den Phenylring.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Diabetes mellitus.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Hyperglykämie.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Hyperlipidämie.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Fettleibigkeit.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Hypercholesterinämie.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Hypertriglyceridämie.