DD296489A5

DD296489A5 - Substituierte 2-imidiazol und verfahren und verwendung

Info

Publication number: DD296489A5
Application number: DD90342726A
Authority: DD
Inventors: Poul Borrevang; Henrik S Andersen
Original assignee: ��`��@�a�k��
Priority date: 1989-07-12
Filing date: 1990-07-12
Publication date: 1991-12-05
Also published as: ZA905422B; ATE135703T1; IE74210B1; GR1000716B; FI920118A0; IL95046A; EP0482108B1; CN1049343A; IE902546A1; DE69026087D1; WO1991000862A1; AU637393B2; KR927003578A; CA2064095A1; YU136390A; IL95046A0; GR900100535A; PT94685B; DK344489D0; ES2086409T3

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 2-Imidazoline und Herstellung und Verwendung derselben. Gewisse * besitzen eine absenkende Wirkung auf Blutzucker in Saeugetieren.{substituierte 2-Imidazoline; Herstellung und Verwendung; Blutzucker senkende Wirkung; in Saeugetieren}

Description

Hintergrund der Erfindung

Diabetes mellitus ist eine weit verbreitete Krankheit, und die Diagnose stützt sich auf erhöhte Blutzuckerspiegel.

Es gibt wenigstens zwei Unterarten der Krankheit: Typ 1 oder insulinabhängiger Diabetes mellitus und Typ 2, insulinunabhängiger Diabetes mellitus. Weltweit steigt die Zahl der Diabetiker stetig, insbesondere in der Gruppe mit Typ 2-Diabetes, wo bis zu 10% der älteren Generation (> 65 Jahre alt) unter Typ 2-Diabetes leiden werden.

Die Trennung der zwei Unterklassen stützt sich auf pathophysiologische und klinische Befunde. Bei Typ 1-Diabetes werden die insulinproduzierenden ß-Zellen in der Bauchspeicheldrüse durch eine selektive Autoimmunreaktion zerstört. Das klinische Ergebnis beruht auf dem absoluten Insulinmangel, und diese Patienten werden an der Krankheit sterben, wenn sie nicht regelmäßig mit Insulin behandelt werden.

Die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen bei Typ 2-Diabetes sind nicht vollständig aufgeklärt. Die verschiedenen Gewebe sind gegenüber Insulin weniger empfindlich (Insulinresistenz). Die ß-Zellfunktion ist teilweise erhalten und die Patienten mit Typ 2-Diabetes scheiden genügend Insulin aus, um vorder Entwicklung eines diabetischen Komas-das eventuell zum Tode führt- geschützt zu sein.

Das Insulin-Ausscheidungsmuster ist jedoch in Verbindung mit Mahlzeiten verändert, da der Anstieg zu langsam und verzögert und nicht in der Lage ist, das Blutzuckerprofil zu normalisieren. In schwereren Fällen ist auch die ß-Zellfunktion im nüchternen Zustand herabgesetzt und der Nüchternblutzucker steigt ebenfalls an. Die normale, komplexe Regulierung der ß-Zellfunktion ist bei Typ 2-Patienten gestört. Diese Regulierung schließt die Wirkung verschiedener Substrate (z. B. Glukose, Alanin) und Hormone

(z. B. Glukagon) ein, welche die Freisetzung von Insulin steigern oder herabsetzen können. Überdies wird die Ausscheidung auch über α- und ß-adrenerge Nervenfasern reguliert. Es ist verblüffend, daß insbesondere Glukose bei Typ 2-Diabetikern als ein insulinfreisetzendes Mittel weniger effektiv sind, wenn die Krankheit schwerer wird.

Nach gegenwärtigen Empfehlungen wird allen Typ 2-Patienten eine Diabetes-Diät verschrieben und einige Patienten erreichen annehmbare Blutzuckerspiegel allein durch die Diät. Die Mehrzahl der Patienten benötigt jedoch auch noch eine gewisse Art medizinischer Behandlung. Die Standardbehandlung besteht darin, einen Sulfonylharnstoff zu verschreiben, der einen Anstieg in der Insulinausscheidung bewirkt.

Sulfonylharnstoffe sind selbst bei normalen oder niedrigen Blutzuckerspiegeln wirksam. Daher besteht ein beträchtliches Risiko des Auftretens schwerer Hypoglykämie bei Sulfonylharnstoff-Behandlung, und selbst tödliche Fälle sind berichtet worden.

Guteglykämische Kontrolle (d.h. konstante Blutzuckerwerte nahe den Normalspiegeln) wird offiziell als der einzige Weg empfohlen, Patienten vor diabetischen mikro- und makrovaskulären Komplikationen zu schützen, wie etwa Blindheit, Nierenversagen, akute Myocardinfarzierung, Gangrän usw. Viele Patienten sträuben sich jedoch, dieser Strategie zu folgen, da sie eine höhere Anzahl schwerer hypoglykämischer Anfälle erwarten.

Beschreibung des Standes der Technik

Ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge 2-[2-Phenyl-2-(2-pyridyl)]ethyl-2-imidazolin umfaßt, ist im US-Patent Nr.4,138,491 beschrieben (Daiichi Seiyaku Co., Ltd.). Das Daiichi-Patent enthält jedoch keinen Hinweis auf eine mäßige Wirkung der Verbindungen, wenn der Blutzucker niedrig ist, und auf eine höhere Wirkung, wenn der Blutzucker hoch ist.

Imidazolinderivate, in denen die 2-Position eines ansonsten unsubstituierten2-lmidazolinringes mit der 2-Position eines fakultativ substituierten 2,3-Dihydrobenzofurans verknüpft ist, sind in der europäischen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 71368 beschrieben (Reckitt & Colman Products, Ltd.). Die Verbindungen zeigen präsynaptische a₂-adrenorezeptorantagonistische Aktivität und in der Beschreibung ist erwähnt, daß a₂-Adrenorezeptorantagonisten möglicherweise eine Rolle bei der Kontrolle von Diabetes spielen. Die Anmeldung besitzt jedoch keine Ansprüche, die auf diese Verwendung gerichtet sind, und keine experimentellen Ergebnisse, die diesen Aspekt betreffen, sind vorgelegt. DieGB-Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 2167408 (FarmosYhtyma OY) beschreibt selektive o^-Rezeptorantagonisten. Die Verbindungen umfassen einen ansonsten unsubstituierten Imidazolring, der über seine 4(5)-Position mit einem Ringkohlenstoffatom in einem fakultativ substituierten Ringsystem verknüpft ist. In der Anmeldung ist erwähnt, daß a₂-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von Diabetes nützlich sein können. Die Anmeldung enthält jedoch keine experimentellen Ergebnisse oder Ansprüche, die sich auf diese Andeutung beziehen.

Die gegenwärtige Standardbehandlung von Typ 2-Diabetes ist weit davon entfernt, optimal zu sein. Die Mehrzahl der Patienten mit Typ 2-Diabetes sind nicht gut kontrolliert, was durch die sehr hohe Zahl von Patienten mit schweren diabetischen Komplikationen bewiesen wird. Daher sind neue Behandlungswege dringend erforderlich.

Umfang der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neuartige Verbindungen mit einer absenkenden Wirkung auf Blutzucker in Säugetieren, einschließlich Menschen, zur Verfügung gestellt.

Es wird erwartet, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eine bedeutende Verbesserung der gegenwärtigen Behandlung von Typ 2-Diabetes darstellen, wobei die hervorstechenden Merkmale dieser neuartigen Verbindungen sind:

1. Eine starke Fähigkeit, Blutzucker abzusenken, wenn der Anfangsspiegel hoch ist; z.B. in Verbindung mit Mahlzeiten.

2. Eine weitaus feinere Wirkung auf den Blutzucker im Nüchternzustand (relative Unfähigkeit, Hypoglykämie zu induzieren). Somit kann erwartet werden, daß die Verbindungen der Erfindung dem Patienten ermöglichen werden, eine gute glykämische Kontrolle zu erreichen, während gleichzeitig das Risiko hypoglykämischer Anfälle minimiert ist.

Zusammenfassung der Erfindung

In ihrem weitesten Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung 2-lmidazoline, die über eine zweifach verknüpfte Kohlenstoffkette in der 2-Position mit der 2-, 5- oder 7-Position eines fakultativ substituierten Benzofuranringes verknüpft sind, der teilweise abgesättigt sein kann. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben somit die allgemeine Formel (I):

HR'-CHj-

in der R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Ci-4-Alkyl, C,_4-Alkoxy oder eine Bindung mit der Seitenkette, die den Imidazolinring trägt, ist; R² Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, Ci-4-Alkyl, C₁^-AIkOXy ist oder zusammen mit R³ eine zusätzliche Bindung darstellt; R³ Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, C,_4-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Phenyl, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor und Chlor, C|_4-Alkyl (z.B. Methyl), Ci-4-Alkoxy (z.B. Methoxy), ist oder zusammen mit R² eine zusätzliche Bindung darstellt; R⁴ Wasserstoff, C,_4-Alkyl, C₁^-AIkOXy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Phenyl, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor und Chlor, Ci_4-Alkyl (z.B. Methyl), C₁^-AIkOXy (z. B. Methoxy), ist; R⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C,_₄-Alkyl, C,_4-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, fakultativ substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, oder eine Bindung mit der Seitenkette, die den Imidazolinring trägt, ist; R⁶ Phenyl, fakultativ substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, vorzugsweise 2-Pyridyl, ist, wobei jede Pyridylgruppe fakultativ einen Ci_4-Alkylsubstituenten (vorzugsweise Methyl) trägt; R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, fakultativ substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, ist oder R⁷ eine Bindung mit der Seitenkette ist, die den Imidazolinring trägt. Wenn R² und R³ zusammen keine zusätzliche Bindung darstellen und R¹ und R² voneinander verschieden sind und/oder R⁴ und R³ voneinander verschieden sind, bestehen die Verbindungen der Formel (I) in stereoisomeren oder diastereoisomeren Formen. Das Kohlenstoffatom, mit dem R⁶ verknüpft ist, ist asymmetrisch, was zu optischen Isomeren führt. Alle diese isomeren Formen und Gemische derselben liegen innerhalb des Umfanges der Erfindung, ebenso wie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den in der folgenden Beschreibung der Herstellungsverfahren A-F dargestellten Verfahren hergestellt werden.

Beschreibung der gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen

Herstellungsverfahren A

Die Verbindungen der Formel (III) der vorliegenden Erfindung werden, wie in Schema A dargestellt, hergestellt.

COOH

X = COOR⁷, R⁷ ist Alkyl, Phenyl oder Benzyl

Schema A

Schritt 1. Eine substituierte 7-Benzofurancarbonsäure, bei der R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind (R¹ und R⁵ sind keine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolinring trägt) wird in das entsprechende Nitril überführt. Zunächst wird die Säure mit bekannten Verfahren in ein Säurechlorid überführt. Obgleich ein inertes Lösungsmittel verwendet werden kann, ist es im allgemeinen bevorzugt, einen Überschuß des Chlorierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden, um auf die Verwendung weiterer Lösungsmittel zu verzichten.

Im allgemeinen wird die Reaktionsmischung auf wenigstens 60⁰C erhitzt. Das Säurechlorid wird in das entsprechende Amid überführt, indem es mit Ammoniumhydroxidlösung umgesetzt wird. Das Amid wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert.

Um das Nitril zu bilden, wird das Amid mit einem Dehydratisierungsmittel, wie etwa Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, umgesetzt. Im allgemeinen wird die Reaktionsmischung auf wenigstens70°C für eine Stunde erhitzt und später auf 90⁰C für vier bis achtzehn Stunden. Das Nitril wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert und aus einem Alkohol (Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, tert.-Butanol) umkristallisiert.

Schritt 2. Das substituierte 7-Cyanobenzofuran aus Schritt 1 wird in das Keton überführt, bei dem R¹, R², R³, R⁴, R⁶ und R⁶ wie oben definiert sind. In diesem Schritt wird das Nitril mit 2-Lithiumpyridin umgesetzt, um ein Imin zu bilden, das mit einer Säure zum entsprechenden Keton hydrolisiert wird. Das Keton wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert und (falls ein Feststoff) aus einem Alkohol (Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder tert.-Butanol) umkristallisiert. In einem alternativen Verfahren, bei dem R¹, R², R³, R⁴ und R⁵, wie oben definiert sind, wird das Nitril mit einem Grignard-Reagenz umgesetzt, um ein Imin zu bilden, das mit dem entsprechenden Keton hydrolysiert wird. Das Grignard-Reagenz wird mit bekannten Verfahren hergestellt.

Schritt 3. Die 3,3-disubstituierten Acrylsäurederivate, in denen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind, werden aus den Ketonen hergestellt, indem sie mit den entsprechenden disubstituierten Phosphonoessigsäurederivaten (X und R⁷ wie oben definiert unter von Webb modifizierter Wittig-Hovner-Bedingung (Webb et at.. Synthesis 122 11 °Π4\) umgesetzt werden. Die Reaktion wird bei -10⁰C bis Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt und ist im allgemeinen in 3 bis 24 Stunden abgeschlossen. Es ist bevorzugt, die Reaktion bei etwa Raumtemperatur bis 40⁰C durchzuführen. Das Produkt wird unter Verwendung von Techniken, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, isoliert, wobei das Produkt im allgemeinen nicht gereinigt, sondern stattdessen direkt im nächsten Schritt verwendet wird.

Schritt 4. Die olefinischen Produkte dienen als Zwischenstufen für die Herstellung der entsprechenden reduzierten 3,3-disubstituierten Propionsäurederivate, in denen R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁶, X und R⁷ wie oben definiert sind. Obgleich die Reduktion der obigen olefinischen Verbindungen unter Verwendung einer Anzahl von Reduktionsmitteln, von denen bekannt ist, daß sie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren, durchgeführt werden kann, verwenden die bevorzugten Verfahren Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators (z.B. Palladium auf Kohlenstoff) oder Natriumamalgam in einem geeigneten Lösungsmittel. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Ethanol. Wasserstoff bei 1 bis 4 Atmosphären wird verwendet und die Reaktion ist in 4 bis 24 Stunden abgeschlossen. Raumtemperatur ist bevorzugt, jedoch kann eine erhöhte Temperatur von bis zu 50⁰C verwendet werden. Das Produkt wird unter Verwendung von Standardtechniken isoliert. Falls gewünscht, wird eine Reinigung mit wohlbekannten Verfahren durchgeführt, wie etwa Kristallisation oder durch Chromatographie.

Schritt 5. Die Propionsäurederivate werden verwendet, um die entsprechenden 2-lmidazoline (II) herzustellen, bei denen R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind. Die herkömmliche Herstellung von 2-lmidazolinen erfordert normalerweise Nitrile oder Iminoether als Ausgangsmaterialien. Nur in ausgewählten Fällen können Carbonsäureester direkt mit Ethylendiamin umgesetzt werden, um 2-lmidazoline zu ergeben. Drastische Reaktionsbedingungen (Bombenrohr, 160-300⁰C und Mg als Katalysator) beschränken oft die Nützlichkeit dieser Verfahren. Eine bifunktionelle Einheit, wie etwa 1,2-Diaminoethan, wird wirkungsvoll mit Trimethylaluminium gekoppelt, um Reagenzien herzustellen, die mit einem Carbonsäureester behandelt werden, um 2-lmidazoline zu ergeben. Die Reaktion wird bei -10⁰C bis 0⁰C durchgeführt. Der Carbonsäureester wird normalerweise im Lösungsmittel der Wahl gelöst zugesetzt. Die Reaktion wird bei Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt und ist im allgemeinen in 4 bis 12 Stunden abgeschlossen. Das Produkt wird unter Verwendung von Techniken, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, isoliert, wobei das Produkt im allgemeinen durch wohlbekannte Verfahren gereinigt werden kann, wie etwa Kristallisation und/oder Chromatographie.

Herstellungsverfahren B

Die Verbindungen der Formel (III) der vorliegenden Erfindung werden, wie in Schema B dargestellt, hergestellt.

(Ill)

Schema В

Schritt 1. 2,3-Dihydrobenzofuran wird in das Keton überführt, wobei R⁶ wie oben definiert ist. In diesem Schritt wird 2,3-Dihydrobenzofuran mit einer Lithiumbase behandelt, um 2,3-Dihydro-7-lithiumbenzofuran zu bilden, das mit einem 2-Cyanopyridin umgesetzt wird, um eine Imin zu bilden, das mit einer Säure zum entsprechenden Keton hydrolysiert wird. Die Temperatur ist nicht sehr kritisch, aber wird im allgemeinen bei -5°C bis Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung liegen. Zum Lithiumreagenz wird, in dem erwähnten Temperaturintervall, das oben erwähnte Nitril zugegeben. Das Imin wird mit zum Keton hydrolysiert. Das Keton wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert und aus einem Alkohol (Methanol, Ethanol, 2-Propanol, tert.-Butanol) umkristallisiert.

Schritt 2. Wie Schritt 3 beim Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R⁴, R⁵ sind H.

Schritt 3. Wie Schritt 4 beim Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R⁴, R⁵ sind H.

Schritt 4. Wie Schritt 5 beim Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R⁴, R⁵ sind H.

Herstellungsverfahren C Die Verbindungen der Formel (IV) der vorliegenden Erfindung werden wie in Schema C dargestellt, hergestellt.

Schritt 1. Bromierung von 2,3-Dihydrobenzofuran ergibt 5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran, das als Zwischenstufe für das Keton in Schema C, Schritt 2, dient. Bromierung von 2,3-Dihydrobenzofuran wird mit herkömmlichen Mitteln ausgeführt. 2,3-Dihydrobenzofuran wird normalerweise durch Hinzufügen eines Äquivalents Brom zu einer Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran in einem geeigneten Lösungsmittel bromiert. Die Reaktion wird bei O⁰C bis 25°C durchgeführt und ist im allgemeinen in 3 Stunden abgeschlossen. Das Produkt wird unter Verwendung von Techniken, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, isoliert. Reinigung, falls erwünscht, wird durch Destillation durchgeführt.

3,4.5

Schema C

Schritt 2. 5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran wird in das Keton überführt, wobei R⁶ wie oben definiert ist. In diesem Schritt wird ein Cyanopyridin mit 2,3-Dihydrobenzofuran-5-magnesiumbromid umgesetzt, um ein Imin zu bilden, das zum entsprechenden Keton hydrolysiert wird. Das Grignad-Reagenz wird mit bekannten Verfahren hergestellt. Das Imin wird mit bekannten Verfahren zum Keton hydrolysiert. Das Keton wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert und (falls ein Feststoff) aus einem Alkohol (Methanol, Ethanol, 2-Propanol, tert.-Butanol) umkristallisiert.

Schritt 3. Wie Schritt 3 beim Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R⁴, R⁷ sind H.

Schritt 4. Wie Schritt 4 beim Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R⁴, R⁷ sind H.

Schritt 5. Wie in Schritt 5 beim Herstellungsverfahren A. R', R², R³, R⁴, R⁷ sind H.

Herstellungsverfahren D Die Verbindungen der Formel (V) der vorliegenden Erfindung werden, wie in Schema D dargestellt, hergestellt. Das Ausgangsmaterial (Formel D) für die Herstellung der Verbindungen der Formel (V), bei der die Imidazolin-Seitenkette in Position 2 des Benzofuranringes angeordnet ist, ist in der Literatur beschrieben (F.Binon et al., ChimieTherapeutique 2,113 [1967] und J. Chem. Soc. 3693 [1955]).

COR'

Formel D

Wenn R⁶ wie oben definiert ist, kann der Benzofuranring in verschiedenen Positionen mit Halogen (Chlor, Brom), Alkyl (vorzugsweise Methyl) und Alkyloxy (vorzugsweise Methoxy) substituiert sein.

COfT

Schema D

Schritt 1. Wie Schritt 3 beim Herstellungsverfahren A

Schritt 2. Wie Schritt 4 beim Herstellungsverfahren A

Schritt 3. Wie Schritt 5 beim Herstellungsverfahren A.

Herstellungsverfahren E

Die Verbindungen der Formel (Vl) der vorliegenden Erfindung werden, wie in Schema E dargestellt, hergestellt.

Schritt 1. Ein geeignetes 5-Halogenbenzofuran (vorzugsweise 5-Chlorbenzofuran) wird in das entsprechende 7-Brom-5-halogen-2,3-dihydrobenzofuran überführt, bei dem R⁶ wie oben definiert und R⁵ Halogen (Fluor, Chlor oder Brom) ist. In diesem Schritt ergibt selektive Reduktion der 2,3-Doppelbindung im Benzofuranring 2,3-Dihydrobenzofurane, die durch selektive Bromierung 7-Brom-5-halogen-2,3-dihydrobenzofuran ergeben.

Obwohl die Reduktion von 5-Halogenbenzofuran unter Verwendung einer Anzahl von Reduktionsmitteln, von denen bekannt ist, daß sie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren, durchgeführt werden kann, verwenden die bevorzugten Verfahren Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators (vorzugsweise Rhodium auf Kohlenstoff). Wenn die Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt wird, besteht ein angemessenes Verfahren zur Durchführung dieser Umwandlung darin, eine Lösung der 5-Halogenbenzofuranverbindung unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetall-Hydrierungskatalysators zu rühren oder zu schütteln. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind diejenigen, die die Ausgangsverbindung im wesentlichen lösen, aber nicht selbst eine Hydrierung oder Hydrogenolyse durchlaufen. Beispiele solcher Lösungsmittel schließen Alkohole, wie etwa Methanol und Ethanol und dergleichen; Ether, wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen, ein. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Ethanol. Raumtemperatur ist bevorzugt, eine erhöhte Temperatur von bis zu 50⁰C kann jedoch verwendet werden. Das Produkt wird unter Verwendung von Standardtechniken isoliert.

Br

Schema E

Falls gewünscht, kann eine Reinigung mit wohlbekannten Verfahren, wie etwa Kristallisation oder Chromatographie, durchgeführt werden.

5-Halogen-2,3-dihydrobenzofuran wird bromiert, um 7-Brom-5-halogen-2,3-dihydrobenzofuran zu ergeben, wie beim Herstellungsverfahren C, Schritt !,beschrieben. Das Produkt wird unter Verwendung von Standardtechniken isoliert. Falls gewünscht, kann Reinigung durch wohlbekannte Verfahren, wie etwa Destillation oder Kristallisation, durchgeführt werden.

Schritt 2. 7-Brom-5-halogen-2,3-dihydrobenzofuran wird in ein Keton überführt, bei dem R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind. In diesem Schritt wird ein Cyanopyridin mit 5-Halogen-2,3-Dihydrobenzofuran-7-magnesiumbromid umgesetzt, um ein Imin zu bilden, das zum entsprechenden Keton hydrolysiert wird. Das Grignard-Reagenz wird mit bekannten Verfahren hergestellt.

Mit einem alternativen Verfahren, bei dem R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind, wird 7-Brom-5-halogen-2,3-dihydrobenzofuran mit einer Lithiumbase behandelt, um 5-Halogen-2,3-dihydro-7-lithiumbenzofuran zu ergeben, das mit einem Cyanopyridin umgesetzt wird, um ein Imin zu bilden, das mit einer Säure hydrolysiert wird, um das entsprechende Keton zu ergeben. Das Imin wird mit bekannten Verfahren zum Keton hydrolysiert. Das Keton wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert und (falls ein Feststoff) aus einem Alkohol (Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol odertert.-Butanol), vorzugsweise Ethanol, umkristallisiert.

Schritt 3. Wie Schritt 3 beim Herstellungsverfahren A

R¹, R², R³ und R⁴ sind H.

Schritt 4. Wie Schritt 4 beim Herstellungsverfahren A. Bevorzugt ist ein Edelmetallkatalysator, wie etwa Rhodium auf Kohlenstoff. R¹, R², R³ und R⁴ sind H.

Schritt 5. Wie Schritt 5 beim Herstellungsverfahren A

R¹, R², R³ und R⁴ sind H.

Herstellungsverfahren F

Die Verbindungen der Formel (VII) der vorliegenden Erfindung werden, wie in Schema F dargestellt, hergestellt.

CHjO ' R¹ CH₁O

Schema F

Schritt 1. Eine in geeigneter Weise substituierte B-Methoxybenzofuran-T-carbonsäure wird in das Keton überführt, bei dem R¹, R², R³, R⁴ und R⁶ wie oben definiert sind, mit dem Vorbehalt, daß R¹ keine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolinring trägt, sein kann. Im ersten Schritt wird die Säure durch Reaktion mit einem Chlorierungsmittel, wie etwa Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, in ein Säurechlorid überführt. Das S-Methoxybenzofuran-y-carbonsäurechlorid, bei dem R¹, R², R³, R⁵ und R⁶wie oben definiert sind, wird mit 2-Trimethylsilylpyridin umgesetzt, um ein Keton zu bilden. Das verwendete Lösungsmittel ist im allgemeinen ein Lösungsmittel, das sich mit den Reaktionsbedingungen verträgt, und es ist somit im allgemeinen bevorzugt, Dimethylformamid zu verwenden. Es ist im allgemeinen bevorzugt, eine Base zuzusetzen, um die Reaktion zu beschleunigen, und bevorzugt als Base ist eine sterische gehinderte Alkoxidbase, wie etwa Kalium-tert.-butoxid. Raumtemperatur ist bevorzugt, eine erhöhte Temperatur von bis zu 50°C kann jedoch verwendet werden.

Nach einem alternativen Verfahren, bei dem R⁶ wie oben definiert ist, wird das S-Methoxybenzofuran-T-carbonsäurechlorid mit bekannten Verfahren in das entsprechende symmetrische Anhydrid überführt, das mit 2-Trimethylsilylpyridin umgesetzt wird, um das Keton, wie oben beschrieben, zu bilden. Eine erhöhte Temperatur von bis zu 100⁰C kann verwendet werden. Das Keton wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert und (falls ein Feststoff) aus einem Alkohol (Methanol, Ethanol, 2-Propanol odertert.-Butanol), vorzugsweise Ethanol, umkristallisiert.

Schritt 2. Wie Schritt 3 beim Herstellungsverfahren A

R¹, R², R³, R⁴ wie oben definiert, R⁵ ist Methoxy.

Schritt 3. Wie Schritt 4 beim Herstellungsverfahren A

R', R², R³, R⁴ wie oben definiert, R⁵ ist Methoxy.

Schritt 4. Wie Schritt 5 beim Herstellungsverfahren A

R¹, R², R³, R⁴ wie oben definiert, R⁵ ist Methoxy.

Pharmakologische Testergebnisse

Die Verbindungen wurden in 200-25Og schweren männlichen Wistar-Ratten getestet, die entweder gefüttert oder über Nacht nüchtern gehalten wurden. Die Tiere wurden mit einer Barbital-Injektion i.p. betäubt, und ein Katheter wurde in die innere Kopfarterie gelegt. Die Tiere erhielten entweder eine Injektion i.v. von 10 mg/kg mit einer der Verbindungen der Erfindung oder eine Kontrollinjektion mit physiologischer Kochsalzlösung

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und 2 zusammengestellt und als Mittelwerte ausgedrückt.

	nüchtern	nach Verabreichung von Verbindung (7), (27) und	nüchtern	(27)	(32) an normale Ratten	(32)	-9- 296 489
	6,7	(7)	6,8
Tabelle 1. Blutzucker (mmol/l)	6,3		6,5	gefüttert		gefüttert	Kontrolle
Verbindung	5,9	gefüttert	6,3	10,6	nüchtern	10,4
Min. nach	5,1	10,3	6,0	10,7	6,5	10,4	gefüttert
Verab.	4,9	9,7	5,5	9,7	6,3	8,9	9,5
O	5,2	8,8	5,5	7,6	5,7	7,6	9,5
5		7,1	7,3	5,1	7,7	9,3
10		6,3	8,3	4,7	8,2	8,8
20		7,0		4,5	8,9
30			9,7
45

Die Verbindungen waren somit signifikant wirkungsvoller beiHyperglykämie als bei Euglykämie (max. A-Glukose: [7]: 4,0vs, 1,8 mmol/l; (27): 3,3vs. 1,3 mmol/l; (32): 2,8vs. 2,0 mmol/l). Alle Werte lagen deutlich oberhalb der Grenzwerte für Hypoglykämie (> 3 mmol/l).

Tabelle 2. Insulinspiegel (pmol/l) nach Verabreichung i.v. von 10mg/kg Körpergewichten normale Ratten (nüchtern oder gefüttert)

	nüchtern	(7)	Plasmainsulin	(27)	nüchtern	(32)	Kontrolle
Verbindung	133				100
Min. nach	204	gefüttert		gefüttert	262	gefüttert	gefüttert
Verab.	177	165	nüchtern	320	192	120	234
0	202	623	137	493	154	345	284
5	165	327	255	403	106	489	223
10	122	396	287	233	85	265	195
20		297	282	168		143	218
30	172	212	115	109	300
45	140

Man kann bemerken, daß die Verbindungen einen weitaus ausgeprägteren Anstieg in der Insulinausscheidung bei gefütterten Ratten als bei nüchternen Ratten bewirkten.

Die Aktivität der Verbindungen steht vermutlich mit ihren Insulinfreisetzungseigenschaften in Zusammenhang (Tabelle 2).

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Zur Verwendung bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im allgemeinen in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen zugänglich sein. Solche Zusammensetzungen können in Form von Pulvern, Lösungen oder Suspensionen vorliegen, die in Einzeldosiseinheiten oder in Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen können oder nicht.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Absorptionsverbesserer und andere Bestandteile umfassen, die herkömmlicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden.

Der Verabreichungsweg kann jeder Weg sein, der die wirksame Verbindung effektiv an ihren Wirkungsort transportiert, wobei der orale oder nasale Weg bevorzugt ist.

Die tägliche Dosis, die bei der Therapie verabreicht werden soll, wird von einem Arzt festgelegt werden und von der spezifischen verwendeten Verbindung und vom Alter und von der Verfassung des Patienten abhängen.

Beispiele

Die Carbonsäuren, die als Ausgangsmaterialien bei der Synthese der Imidazolinderivate erforderlich sind, sind aus der chemischen Literatur bekannt,z.B. aus den britischen Patentanmeldungen Nummern 23.888/69,42.763/69 und 57.434/69 (alle für NOVO TERAPEUTISK LABORATORIUM A/S). 5-Chlorbenzofuran ist in Indian Academy of Sciences, 338 (1963) beschrieben. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung genauer; es sollte jedoch selbstverständlich sein, daß diese Beispiele angegeben werden, um die Erfindung zu erläutern und nicht, um den Schutzumfang der Erfindung einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 2-[2-[7-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridil)ethyl]-2-imidazolin, (7), unter Verwendung von Herstellungsverfahren A.

21,3-Dihydro-7-benzofurancarbonsäureamid (2)

Eine Mischung von SOCI₂ (8ml, 109,64 mmol) in trockenem THF (10ml) wurde einer gerührten Lösung von 2,3-Dihydro-7-benzofuranylcarbonsäure (1) (12g, 73,10 mmol) in trockenem THF (150 ml) unter N₂ tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 6O⁰C für 2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung einer eisgekühlten, heftig gerührten Ammoniumhydroxidlösung (500 ml 25% NH₃) tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 5°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit CH₂CI₂ extrahiert (3χ 100ml). Die Extrakte wurden mit Wasser (2x 60 ml), Kochsalzlösung (50ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO^ und eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Toluol (300 ml) umkristallisiert wurde, um (2) aiseinen weißen Feststoff zuliefern (10,17g, 85%).

Schmp. 187-187,8°C.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 7,87 (d, 1 H, J = 7,47Hz), 7,35 (bs, 1 H, CONH₂), 7,29 (d, 1 H, J = 6,93Hz), 6,9 (t, 1 H), 6,07 (bs, 1 H, CONH₂), 4,68 (t, 2H), 3,23 (t, 2H).

C₉HgNO₂	%C	% H	%N
Berechnet	66,24	5,57	8,59
Gefunden	66,67	5,70	8,46

7-Cyano-2,3-Dihydrobenzofuran (3)

Einer Suspension von (2) (10g, 61,28 mmol) in trockenem Toluol (50 ml) wurde SOCI₂ (12 ml, 164,92 mmol) unter Stickstoff zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 70°C für 1 Stunde erhitzt und dann auf 90⁰C, bis DC (AcOET/Heptan 1:1) vollständige Reaktion anzeigte. Wasser (20ml) wurde der eisgekühlten Reaktionsmischung langsam zugesetzt, gefolgt von 50 % KOH, bis pH = 8. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Toluol (3x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 x 30 ml), Kochsalzlösung (1 x 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um (3) als einen Feststoff (8,81g, 99%) zu ergeben. Umkristallisieren aus abs. EtOH ergab (3) als einen weißen Feststoff.

Schmp. 54,5-56°C.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 7,3 (dd, 2 H, H₄ + H₆), 6,82 (t, 1 H, H₆), 4,7 (t, 2 H), 3,24 (t, 2H).

C₉H₇NO	%C	%H	%N
Berechnet	74,46	4,87	9,65
Gefunden	74,66	4,87	9,55

2-Pyridyl-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]keton (4)

Trockener Ether (70 ml) wurde unter einer N₂-Atmosphäre in einen flammgetrockneten Kolben gegeben. Der Kolben wurde auf -65T abgekühlt und eine Lösung von BuLi in Hexan (20,28 ml, 72,74 mmol) wurde zugegeben. Der resultierenden Lösung wurde eine Lösung von 2-Brompyridin (7,15ml, 72,74 mmol) in trockenem Ether (20ml) langsam zugesetzt, wobei die Temperatur bei —55⁰C gehalten wurde. Die Farbe schlug in tiefrot um. Die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt und eine trockene Etherlösung (50ml) von (3), (8,8g, 60,62 mmol) wurde langsam zugegeben, wobei die Temperatur bei -5O⁰C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf —40°C erwärmt und für 1 Stunde gerührt und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in 5 N HCI (150 ml) gegossen und für 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ether (3Ox 40 ml) gewaschen (extrahiert), mit 5N NaOH alkalisch gemachtauf pH = 8,5 und mit CH₂CI₂O χ 70ml) extrahiert. Die CH₂CI₂-Extrakte wurden mit Wasser (2Ox 40ml), Kochsalzlösung (1 χ 40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft, um 12,47 g eines braunen Feststoffes zu ergeben. Umkristallisieren aus abs. EtOH (80ml) und Ether (80ml) ergaben 6,43g (4). Eindampfen und Umkristallisieren der Mutterlösung ergaben weitere 918 mg, eine Gesamtmenge von 7,35g 54% (4) wurde gesammelt.

Schmp. 127,5-128⁰C.

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ 8,69 (d, 1 H),7,90 (d, 1 H), 7,88 (t, 1 H),7,57 (d, 1 H), 7,54 (dd, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 4,60 (t, 2 H), 3,24 (t, 2 H).

C₁₄H₁₁NO₂	%C	%H	%N
Berechnet	74,64	4,93	6,22
Gefunden	74,96	4,89	6,17

Ethyl-3-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-3-(2-pyridyl)acrylat{5)

Natrium (920mg, 40 mmol) wurden in trockenem EtOH (20ml) gelöst. Die Lösung auf-10⁰C abgekühlt und eine Lösung von Triethylphosphonacetat (8,97g, 40 mmol) in trockenem EtOH (5mml) wurden zugegeben, wobei die Temperatur bei -5⁰C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung ließ man 10⁰C erreichen und rührte für 15 Minuten. (4) (6,40g, 30 mmol) wurde bei -5°C zugegeben und die resultierende Mischung auf 60⁰C für 3 Stunden erhitzt. Der Großteil des EtOH wurde abgedampft und die resultierende Masse wurde in CH₂CI₂ (100ml) gelöst und mit Wasser (3x 30ml), Kochsalzlösung (1 χ 20ml) gewaschen, getrocknet MgSO₄ und im Vakuum eingedampft, um 8,86g (100%) (5) als ein Öl zu liefern. Die Z- und Ε-Isomere konnten unter Verwendung von Chromatographie (AcOEt/Heptan 1:1) getrennt werden.

1. Isomer Schmp. 124,3-125,2°C.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) des ersten Isomers δ 8,58 (d, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 7,17 (m, 2H), 6,90 (s, 1 H), 6,62 (m, 2H, einschl. des Methins), 4,55 (t, 2H), 3,97 (q, 2H), 3,14 (t, 2 H), 1,04 (t, 3H).

2. Isomer Schmp. 73,5-75°C.

¹H-NMR (80 MHz, CDCI₃) des zweiten Isomers δ 8,60 (d, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 7,22-6,82 (m, 5H, einschl. des Methins), 4,45 (t, 2 H), 4,05 (q,2H), 3,19 (t, 2H), 1,12 (t, 3H).

Ethyl-3-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-3-(2-pyridyl)propionat(6)

(5) (4,6g, 15,57 mmol) in trockenem EtOH (200ml) wurden über 10% Pd/C-Katalysator (2g) bei Raumtemperatur unter atmosphärischen Druck hydriert. Als die H₂-Aufnahme beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 4,08g (88%) (6) als ein farbloses Öl zu liefern.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 8,48 (d, 1 H), 7,50 (t, 1 H), 7,13-6,63 (m, 5H), 4,83 (dd, 1 H, CH-CH₂), 4,50 (t, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,42 (dd, 1 H, CH-CH₂), 3,13 (t, 2H), 2,95 (dd, 1 H, CH-CH₂), 1,07 (t,3H).

2-[2-(7-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyU-2-imidazolin(7)

Trimethylaluminium (12,35ml, 24,70 mmol, 2,0M in Toluol) wurden unter einer ^-Atmosphäre in einen flammgetrockneten Kolben gegeben. Ethylendiamin (1,66ml, 24,70 mmol) wurde bei -10°C zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Methanentwicklung beendet war. Eine Lösung von (6) (4,59 g, 15,44 mmol) in trockenem Toluol wurde zugegeben und die resultierende Mischung wurde für4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktion wurde bei 0⁰C mit einer Mischung von Wasser (25 ml), MeOH (90ml) und CH₂CI₂ (90 ml) gelöscht. Die resultierende Mischung wurde für 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, durch Na₂SO₄ (3cm) filtriert und im Vakuum eingedampft, was einen Schaum 5,5g ergab. Der Schaum wurde in AcOEt (60) ml gelöst und für 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, um Spuren von Aluminiumhydroxid aus dem Rohprodukt zu entfernen. Filtration der heißen Lösung über Na₂SO₄ (2cm) und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum, ergab Rohprodukt (7) (4g, 88%). Analytisch reine Proben wurden durch Kugelrohrdestillation und Umkristallisieren aus Aceton erhalten.

Schmp. 144,5-145,7

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ 8,54 (d, 1 H), 7,54 (t, 1 H),7,25 (d, 1 H), 7,10 (t, 1 H),7,02 (dd, 2H), 6,76 (t, 1 H),4,73 (dd, 1 H, CH-CH₂),3,60 (bs, 4H, CH₂-CH₂), 3,31 (dd, 1 H, CH-CH₂), 3,19 (t, 2H), 2,96 (dd, 1 H, CH-CH₂).

C₁₈H₁₉N₃O	%C	%H	%N
Berechnet	73,68	6,54	14,33
Gefunden	73,67	6,67	14,00

Beispiel 2

Herstellung von 2-[2-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-(4-fluorphenyl)ethyl]-2-imidazolin, (11), unter Verwendung von Herstellungsverfahren A.

4-Fluorphenyl-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]keton (8)

Einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-cyanobenzofuran (3) (3g, 20,67 mmol) in trockenem THF (80 ml) wurde eine Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (= 41,33 mmol) in trockenem THF (25ml) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für 4,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf -5°C abgekühlt, 5 N HCI (150ml) wurden zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂CI₂ (2x 80ml) extrahiert. Der resultierenden wäßrigen Phase wurde Toluol (80ml) zugesetzt und die Mischung wurde für 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Schicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht wurde mit Toluol (3x 50ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (30 ml), Kochsalzlösung (30 ml), gewaschen, getrocknet MgSO₄ und im Vakuum eingedampft, was (8) (3,84g, 77%) als grüne Kristalle lieferte. Umkristallisieren aus EtOH (30 ml) ergab (8) als weiße Kristalle.

Schmp. 120,5-121,7⁰C.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 7,83 (m, 2H), 7,37 (m, 5H),4,55 (t, 2H), 3,19 (t, 2H).

Ethyl-3-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-3-(4-fluorphenyl)-acrylat (9)

Natrium (560mg, 24,35mmol) wurden in trockenem EtOH (20ml) gelöst. Die Lösung wurde auf -10⁰C abgekühlt, und eine Lösung von Triethylphosphonoacetat (4,45ml, 22,41 mmol) in trockenem EtOH (6ml) wurde zugegeben, wobei die Temperatur bei -5°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung ließ man 10⁰C erreichen und rührte für 15 Minuten. (8) wurde bei -5°C zugegeben und die resultierende Mischung auf 6O⁰CfUr 18 Stunden erhitzt. Der Großteil des EtOH wurde abgedampft und die resultierende Massein CH₂CI₂ (100 ml) gelöst und mit Wasser (3x 30 ml), Kochsalzlösung (1x 20 ml) gewaschen, getrocknet MgSO₄ und im Vakuum eingedampft, um 5,99 g (9) als ein helles teefarbenes Öl zu liefern, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

¹H-NMR(80MHz,CDCI₃)δ 7,40-6,63(m,7H),6,83fürEund6,30fürZ(2s, 1H),4,53(m,2H),4,05(m,2H),3,20(t,2H), 1,18(m,3H).

Ethyl-3-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-3-(4-fluorphenyl)propionat (10)

(10) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (6) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Toluol) gereinigt, was (10) (88% von [8]) als ein Öl lieferte.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 7,25 (m, 2H), 6,87 (m, 5H), 4,57 (m, 3H),3,97 (q, 2H), 3,09 (m, 4H), 1,07 (t, 3H).

2-[2-[7-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-2-(4-fluorphenyl)]-ethyl-2-imidazolin (11)

(11) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (7) beschrieben 1st, ähnlich war, hergestellt.

Schmp. 107,5-108,5 °C.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) 7,22 (m, 2 H), 6,88 (m, 5H), 4,48(t, 2 H, 0-CH₂-CH₂), 3,65 (bs, 1 H, NH), 3,38 (s, 4H, CH₂-CH₂), 3,03 (t, 2H, 0-CH₂-CH₂).

C₁₉H₁₉N₂FO · V2H₂O	%C	%H	%N
Berechnet	71,44	6,32	8,77
Gefunden	71,48	6,33	8,38

Beispiel 3

Herstellung von 2-[2-[7-(2,3,5-trimethyl-benzofuranyl)l-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin, (17), unter Verwendung von Herstellungsverfahren A.

2,3,5-Trimethyl-2,3-dihydro-7-benzofurancarbonsäureamid (12)

(12) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (2) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt.

Schmp. 158,5-160,5°C.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 7,70 (s, 1 H), 7,47 (bs, 1 H, CONH₂), 7,02 (s, 1 H), 6,00 (bs, 1 H, CONH₂), 5,00 (m) und 4,47 (m) (1 H, Diastereomerenpaar),3,40(m)und3,07(m)(1H, Diastereomerenpaar),2,30(s, 3H), 1,53-1,13 (4dd, 6 H, konnte nicht zugeordnet werden).

7-Cyano-2,3,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (13)

(13) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (3) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 7,02 (bs, 2H), 4,97 (m) und 4,45 (m) (1 H, Diastereomerenpaar), 3,40 (m) und 3,10 (m) (1 H, Diastereomerenpaar), 2,21 (s, 3H), 1,48-1,07 (4dd, 6H).

2-Pyridyl-[7-(2,3,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]ketone(14)

(14) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (4) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. (14) wurden durch Kugelrohrdestillation (220⁰C, 0,2mm Hg) gereinigt, was (14) als ein Öl ergab.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 8,63 (d, 1 H), 8,03-7,07 (m, 5H),4,82 (m) und 4,30 (m) (1 H, Diastereomerenpaar), 3,33 (m) und 2,95 (m) (1 H, Diastereomerenpaar), 2,26 (s, 3H), 1,37-1,12 (4dd, 6H, konnte nicht zugeordnet werden).

Ethyl-3-[7-(2,3,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-3-(2-pyridyl)acrylat (15)

(15) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (9) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. (15) wurde als ein gefärbtes Öl isoliert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 8,60 (d, 1 H), 7,77-6,83 (m, 5H), 6,60 und 6,40 (2s, 1 H, C=CH),4,83 (m) und4,12 (m) (3 H, 0-CH(CH₃) und COO-CH₂-CH₃), 3,22 (m) und 2,95 (m) (1 H, CH(CH₃)), 2,27 (s) und 2,12 (s) (3H, Aromaten-CH₃), 1,43-0,97 (m, 9H, O-CH(CH₃)-CH(CH₃), COO-CH₂-CH₃).

Ethyl-3-[7-(2,3,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-3-(2-pyridyl)propionat (16)

(16) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (6) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. (16) wurde durch Chromatographie (AcOET/Heptan 1:3) gereinigt, was (16) als ein Öl lieferte.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 8,48 (d, 1 H), 7,57-6,73 (m, 5H),4,82 (m) und 4,23 (m) (2H, CH-CH₂,0-CH-(CH₃)),4,02 (q, 2 H),3,42 (m) und 2,95 (m) (3H, CH-CH₂, O-CH(CH₃)-CH(CH₃)), 4,00 (q, 2H, CH-CH₂), 2,17 (s, 3H), 1,42-0,89 (m, 6H, 0-CH(CHa)-CH(CH₃), COOCH₂-CH₃).

2-[2-[7-(2,3,5-Trimethyl-2,3-dihYdrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin (17)

(17) wurde auf einem Weg, der demjenigen, derfür (7) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (AI₂O₃, 5% EtOH in CH₂CI₂) gereinigt. Das Produkt enthielt alle sechs Isomere. DC (AI₂O₃, 5% EtOH in CH₂CI₂): ein Fleck.

Schmp. 110-114⁰C.

¹H-NMR(400MHz, d_e-Aceton) 8,48 (d,1 H), 7,56(t,1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 6,84 (bs,1 H),6,77 (d,1 H),4,81 (m,1,5H,CH-CH₂, О-СН(СНз)-СН), 4,28 (Sextett, 0,5H, 0-CH(CH₃HCH), 3,31 (m, 5H, CH₂-CH₂, 0-CH(CH₃I-CH(CH₃)), 2,98 (Sextett, O,5H, O-CH(CH₃)-CH(CH₃))_r 2,77 (dd, 1 H, CH-CH₂), 2,16 (s, 3H, CH₃), 1,27 (m, 3H, 0-CH(CH₃)), 1,12 (m, 3H, 0-CH(CH₃J-CH(CH₃)).

C₂₁H₂₅N₃O-V₂H₂O	%C	%H	%N
Berechnet	73,21	7,62	12,20
Gefunden	73,53	7,71	12,08

Beispiel 4

Herstellung von 2-[2-[7-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)l-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin (23), unter Verwendung von Herstellungsverfahren A.

2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydro-7-benzofurancarbonsäureamid (18)

(18) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (2) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. Umkristallisiert aus Heptan.

Schmp. 129-130⁰C

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ 7,68 (s, 1 H), 7,53 (bs, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 5,97 (bs, 1 H), 3,02 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).

7-Cyano-2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (19)

(19) wurde auf einem Weg, der demjenigen, derfür (3) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt.

¹H-NMR (400MHz, CDCI³) δ 7,11 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H) 2,99 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,52 (s, 6H).

2-Pyridyl-[7-(2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-keton (20)

(20) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (4) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt (20) wurde durch Chromatographie (AcOEt/Cyclohexan 1:2) gereinigt.

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) 8,63 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,81 (t, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 2,94 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).

Ethyl-3-[7-(2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-3-(2-pyridyl)acrylat(21)

(21) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (5) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt.

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ 8,63 (t, 1 H), 7,67 und 7,56 (zwei t, 1 H), 7,28-7,09 (m, 3H), 6,96 und 6,89 (zwei s, 2H), 6,71 und 6,42 (zwei s, 1 H), 4,07 und 4,00 (zwei q, 2H), 2,99 und 2,94 (zwei s, 2H), 2,26 und 2,12 (zwei s, 3H), 1,42 und 1,35 (zwei s, 6H), 1,15 und 1,09 (zweit, 3H).

Ethyl-3-[7-(2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-3-(2-pyridyl)propionat (22)

(22) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (6) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt.

¹H-NMR(400MHz,CDCI₃) δ 8,50(d, 1 H), 7,50 (t, 1 H),7,23 (d, 1 H), 7,04 (t, 1 H),6,76 (ds, 2H),4,79 (dd, 1 H, CH-CH₂),4,05 (q, 2H),3,44 (dd, 1 H, CH-CH₂), 2,98 (dd, 1 H, CH-CH₂), 2,93 (s, 2H), 2,19 (s, 3 H), 1,41 (s, 6H), 1,13 (t, 3H).

2-[2-[7-(2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin(23)

(23) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (7) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt.

Schmp. 80,3-81,4⁰C

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ 8,51 (d, 1 H), 7,52 (dt, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,07 (t, 1 H), 6,79 (ds, 2 H), 4,66 (dd, 1 H, CH-CH₂), 3,42 (bs, 4H,CH₂-CH₂), 3,32 (dd, 1 H, CH-CH₂), 2,95 (dd, 1 H, CH-CH₂), 2,93 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).

Beispiel 5

Herstellung von 2-[2-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin, (7), unter Verwendung von Herstellungsverfahren B.

2-Pyridyl-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]keton (4)

2,3-Dihydrobenzofuran (12,01 g, 100 mmol) wurde mit trockenem Bu₂O (200ml) vermischt. Eine Mischung von BuLi (40 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 100mmol) und trockenem Bu₂O (50ml) wurde unter Rühren bei 5-10⁰C tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man die Temperatur der Mischung Raumtemperatur erreichen, und die Mischung wurde dann in ein Ölbad bei 90⁰C für 16 Stunden eingetaucht. Die Mischung wurde dann auf 5⁰C abgekühlt und eine Lösung von 2-Cyanopyridin (10,41 g, 100 mmol) in trockenem Bu₂O (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 60 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit eiskaltem HCI hydrolysiert, mit NaOH alkalisch gemacht und mit Et₂O extrahiert. Der Etherextrakt wurde über Na₂SO₄ getrocknet, und der Ether wurde abgedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, und das Produkt wurde aus EtOH umkristallisiert. Ausbeute: 15g (70%) des gewünschten Zwischenproduktes.

Schmp. 125-126⁰C	%C	%H	%N
C₁₄H₁₁NO₂	74,65	4,92	6,22
Berechnet	74,80	4,93	6,21
Gefunden

Ethyl 3-[7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-3-(2-pyridyl)-acrylat (5)

Natrium (0,92g, 40 mmol) wurde in trockenem EtOH (30 ml) gelöst. Bei 5-10⁰C wurde Triethylphosphonoacetat (8,97 g, 40 mmol) zu der Natriumethanolatlösung zugegeben, und die Mischung wurde bei 5°Cfür 10 Minuten gerührt. (4) (30 mmol) wurden der kalten Lösung des Wittig-Reagenzes zugesetzt, und die Mischung ließ man Raumtemperatur erreichen. Nach Rühren für 20 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser zerrieben, wobei der pH mit 4 N HCI auf 7 eingestellt wurde, und die Mischung wurde einmal mit Et₂O extrahiert. Die Etherphase wurde verworfen. Die Wasserphase wurde mit 4 N wäßriger NaOH alkalisch gemacht und mit CH₂CI₂ extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger NaCI geschüttelt und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 8,86g (100%) Rohprodukt übrigzulassen. DC auf Silicagel (AcOEt/CH₂/CI₂1:9) ergab zwei Flecke, von denen man annahm, daß sie das Z- bzw. Ε-Isomer der gewünschten Verbindung waren.

Ethyl-3-[7-(2,3-dihYdrobenzofuranyl)]-3-(2-pYridyl)-propionat (6)

(5) (5,9g, 20 mmol, Rohprodukt) wurde in warmem EtOH (70ml, 99%) gelöst. Die Mischung wurde mit mehr EtOH (70ml, 99%) verdünnt und auf Raumtemperatur abgekühlt. 10% Palladium auf Kohlenstoff (300 mg) wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei atmosphärischem Druck hydriert. Der Verbrauch von Wasserstoff betrug 450 ml. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, um 5,65g (95%) Rohprodukt übrig zu lassen. Nach Reinigung auf Silicagel wurde eine Ausbeute von 4,76g (80%) des gewünschten Produktes erhalten.

2-[2-[7-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin(7)

(6) (2,97g, 10 mmol, Rohprodukt) wurden mit Ethylendiamin (6,01g, 100 mmol (getrocknet, redestilliert) vermischt, und die Mischung wurde unter N₂ für 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Wasser, EtOH und überschüssiges Ethylendiamin wurden dann bei atmosphärischem Druck unter N₂ abdestilliert. Während der letzten Stufe der Destillation wurde die Temperatur des Heizbades auf 250⁰C erhöht. Immer noch unter N₂ ließ man den Destillationskolben auf Raumtemperatur abkühlen. Magnesiumpulver (0,24g, 10 mmol) wurde zugegeben, und das Erhitzen des Kolbens wurde wieder aufgenommen, diesmal in einem Bad bei 340⁰C, immer noch unter N₂. Nach 2 Stunden wurde der Inhalt des Kolbens bei 0,1 mmHg destilliert. Der Kolben wurde auf etwa 300⁰C erhitzt, und das Destillat wurde über den Siedepunktbereich 206-216°C gesammelt. Das Destillat kristallisierte beim Abkühlen und wurde aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 0,44g der Titelverbindung (7).

Schmp. 145,5-146	T	%C	%H	%N
C₁₈H₁₉N₃O	73,69	6,53	14,32
Berechnet	73,65	6,54	14,07
Gefunden

Analytische Daten in Übereinstimmung mit den entsprechenden Daten aus Beispiel 1.

Beispiel 6

Herstellung von 2-[2-[5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin, (27), unter Verwendung einer ersten Version (vgl. Beispiel 7) des Herstellungsverfahrens C.

2-Pyridyl-[5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]keton (24)

2,3-Dihydrobenzofuran-5-magnesiumbromid (85,61 g, 0,36M) in trockenem THF wurde zu einer gekühlten Lösung (Eisbad) von 2-Cyanopyridin (28,21 g, 0,28M) in trockenem THF (300 ml) tropfenweise zugegeben. Die Mischung ließ man Raumtemperatur erreichen und rührte für 24 Stunden. Anschließend wurde hydrolysiert (5N HCI), basisch gemacht (5N NaOH), extrahiert mit AcOEt (3x 150ml), getrocknet (Na₂SO₂) und eingedampft, um Rohprodukt (24) zu liefern, das durch Chromatographie (10% AcOEt/Toluol) gereinigt und aus Et₂O umkristallisiert wurde. Ausbeute 28,62g 35%.

Schmp. 67-68°C.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,67 (d, 1 H), 7,94 (t, 3H), 7,86 (dt, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 4,66 (t, 2 H), 3,26 (t, 2H).

C₁₄H₁₁NO₂	%C	%H	%N
Berechnet	74,65	4,92	6,22
Gefunden	74,93	4,98	6,08

3-[5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-3-(2-pyridyl)acrylnitril(25)

Natrium (1,26mg, 55 mmol) wurde in trockenem EtOH (50ml) gelöst. Die Lösung wurde auf -1O⁰C abgekühlt, und eine Lösung von Diethylcyanomethylphosphonat (9,41 g, 55 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei -5⁰C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung ließ man 10⁰C erreichen und rührte für 15 Minuten. (24) (11,26g, 50 mmol) wurden bei -5⁰C zugegeben und die resultierende Mischung für 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Großteil des EtOH wurde abgedampft, und die resultierende Masse wurde in CH₂CI₂ (150 ml) gelöst und mit Wasser (3Ox 50 ml), Kochsalzlösung (1 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um Rohprodukt (25) zu liefern.

(25) wurde unter Verwendung von Chromatographie (AcOEt/Heptan 1:1) gereinigt. Ausbeute 8,69g.

Schmp. 74-75°C.

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ 8,68 (d, 1 H), 7,67 (dt, 1 H), 7,34 (t, 2H), 7,21 (t, 2H), 6,88 (d, 1 H), 6,47 (s, 1 H, Methin), 4,66 (t, 2 H), 3,28

3-[5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-3-(2-pyridyl)propionitril (26)

(26) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (6) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt.

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ 8,60(dt, 1 H), 7,15 (m,3H),7,03(dd, 1 H),6,72 (d, 1 H),4,54(t,2H),4,37(t, 1 H,CH-CH₂),3,16(t, 2H), 3,05 (dd, 1 H, CH-CH₂).

2-[2-[5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridYl)ethyl]-2-imidazolin(27)

(26) (0,98g, 3,90 mmol) wurde mit Ethylendiamin (4ml) undPhosphorpentasulfid (150 mg) vermischt. Die Mischung wurde auf 8O⁰C für 20 Stunden erhitzt. Der abgekühlten Mischung wurde EtOH/H₂O 1:1 (50 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit CH₂CI₂ (3x 20 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um Rohprodukt (27) zu liefern, das durch Chromatographie (basisches AI₂O₃, 20% EtOH/CH₂CI₂) gereinigt wurde. Ausbeute 366mg 32%.

Schmp. 127-128⁰C

¹H-NMR(400MHz, CDCI₃) δ 8,54(d, 1 H),7,54(t, 1 H),7,14(d, 2H),7,11 (t, 1 H),7,04(d, 1 H),6,66(d, 1 H),4,53 (t, 2 H),4,46(t, 1 H),3,42 (bs, 4H), 3,27 (dd, 1 H), 3,15 (t, 2H), 2,88 (dd, 1 H).

C₁₈H₁₉N₃O	%C	%H	%N
Berechnet	73,68	6,54	14,33
Gefunden	73,32	6,69	13,91

Beispiel 7

Herstellung von 2-[2-[5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl))-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-irnidazolin, (27), unter Verwendung einer zweiten Version (vgl. Beispiel 6) des Herstellungsverfahrens C.

Ethyl-3-[5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-3-(2-pyridyl)-acrylat (28)

(28) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (5) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

EthyI-3-[5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-3-(2-pyridyl)-propionat (29)

(29) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (6) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt.

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ 8,58 (d, IH),7,58 (t,1 H), 7,18(d, 2H), 7,11 (dd,1 H), 7,07 (d, 1 H),6,70 (d, 1 H), 4,54 (m, 3H),4,06 (q, 2H), 3,40 (dd, 1 H), 3,16 (t, 2H), 2,26 (dd, 1 H), 1,14 (t,3H).

2-[2-[5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin(27)

(27) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (7) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. (27) wurde durch Chromatographie (AI₂O₃,10% EtOH in AcOEt) gereinigt.

Schmp. 127,5-128,4⁰C

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ 8,53 (d, 1 H), 7,56 (dt, 1 H), 7,15 (d, 2H), 7,11 (t, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 4,50 (t, 2 H), 4,44 (t, 1 H, CH-CH₂), 3,43 (bs, 4 H, CH₂-CH₂), 3,27 (dd, 1 H, CH-CH₂), 3,14 (t, 2 H), 2,88 (dd, 1 H, CH-CH₂).

C₁₈H₁₉N₃O %C %H %N

Berechnet 73,68 6,54 14,33

Gefunden 73,50 6,67 14,02

Beispiel 8

Herstellung von 2-[2-(2-Benzofuranyl)-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin, (32), unter Verwendung von Herstellungsverfahren D.

Ethyl-3-(2-benzofuranyl)-3-(2-pyridyl)acrylat(30)

(30) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (5) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. Das Rohprodukt wurde destilliert und die Fraktion, die bei 198°C/0,05mmHg siedete, wurde gesammelt. Das Produkt wurde auf Et₂O umkristallisiert. Ausbeute 88%.

Schmp. 88-89°C.

^lH-NMR(400MHz,CDCI₃)6 8,67(d,1H),7,68(dt,1H),7,59(d,1H),7,45(d,1H),7,33(m,3H),7,25(d,1H),7,02(s,1H),6,90(s,1H), 4,21 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

C₁₈H₁₇N₃OH₂O	%C	%H	%N
Berechnet	73,21	7,62	12,20
Gefunden	73,53	7,71	12,08

Ethyl-3-(2-benzofuranyl)-3-(2-pyridyl)propionat (31)

(31) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (6) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (10% AcOEt in CH₂CI₂) gereinigt. Ausbeute 90%.

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ 8,56 (d, 1 H), 7,61 (dt, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,29 (dt, 1 H), 7,15 (m, 3H), 6,49 (s, 1 H), 4,85 (t, 1 H), 4,09 (q, 2H), 3,38 (dd, 1 H), 3,20 (dd, 1 H), 1,17 (t, 3H).

2-[2-(2-Benzofuranyl)-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin(32)

(32) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (7) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (basisches AI₂O₃, 20% І-РЮН in AcOEt) gereinigt. Umkristallisiert aus AcOEt. Ausbeute 38%.

Schmp. 109-111,6⁰C

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ 8,56 (d, 1 H),7,62 (dt, 1 H),7,48 (d, 1 H),7,39 (d, 1 H), 7,27 (d, 1 H),7,18 (m, 3H), 6,56 (s, 1 H),4,77 (t,1 H), 3,47 (bs, 5 H, NH, CH₂-CH₂), 3,25 (dd, 1 H), 3,16 (dd, 1 H).

Beispiel 9

Herstellung von 2-[2-[7-(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuranyl)J-2-(pyridyl)ethyl]-2-imidazolin, (38), unter Verwendung von Herstellungsverfahren E.

5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran (33)

5-Chlorbenzofuran (2 g, 13,11 mmol) in trockenem EtOH (20 ml) wurde über 10% Rh/C-Katalysator (251 mg) bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Nachdem die H₂-Aufnahme beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um 1,84g (91%) (33%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 7,00 (d, 2H, J = 8,53Hz), 6,62 (d, 1 H, J = 8,53), 4,5 (t, 2H), 3,11 (t, 2 H).

S-Chlor^-brom^S-dihydrobenzofuran (34)

Zu einer gerührten Lösung von (33) (1,84g, 11,93 mmol) in Essigsäure (10ml) wurde bei 0⁰C eine Lösung von Brom (1,24ml, 24 mmol) in Essigsäure (5ml) langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde Raumtemperatur bei 4,5 Stunden gerührt. Eine 10%ige Natriumthiosulfatlösung (70ml) wurde zugegeben und die Mischung für 10 Minuten gerührt. Der Großteil des Lösungsmittels wurde im Vakuum abgedampft. Das resultierende Öl wurde in Ether (50 ml) gelöst, mit Wasser (20 ml), gesättigter NaHCO₃ (2x 15ml), Kochsalzlösung (1 χ 15ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um 2,55g (92%) (34) als ein Öl zu liefern.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 7,18 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,60 (t, 2H), 3,21 (t, 2H).

2-Pyridyl-[7-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuranyl)]keton (35)

Zu einer Lösung von 2-Cyanopyridin (3,53ml, 36,24 mmol) in trockenem THF (15ml) wird bei 0⁰C eine Lösung von 5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuranyl-7-magnesiumbromid(~ 32,95 mmol, hergestellt aus (34) und Mg 921,1 mg in trockenem THF) in trockenem THF (50ml) langsam zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10⁰C gehalten wird. Die resultierende Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf -5⁰C abgekühlt, 5 N HCI (100 ml) werden zugegeben und die Mischung für 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Wasser/THF-Phase wurde mit Ether (2x 80ml) extrahiert, mit 5N NaOH {= 100ml) neutralisiert und mit CH₂CI₂ (4 x 80ml) extrahiert. Die kombinierten CH₂CI₂-Phasen wurden mit Wasser (2x 50ml), Kochsalzlösung (60ml) gewaschen, getrocknet (MgSOJ und im Vakuum eingedampft, was (35) (6,04g, 71 %) als grüne Kristalle lieferte. (35) wurde durch Chromatographie (10% AcOEt in CH₂CI₂) gereinigt, was 3,25g (38%) (35) als einen orangen Feststoff ergab. Umkristallisieren aus EtOH ergab eine analytisch reine Probe.

Schmp. 139-140°C.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 8,63 (d, 1 H), 8,03-7,23 (m, 5H), 4,55 (t, 2H), 3,17 (t, 2H).

C₁₄H₁₀NCIO₂	%C	%H	%N	%CI
Berechnet	64,75	3,89	5,39	13,65
Gefunden	64,68	3,94	5,32	13,69

(36) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (9) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. (36) wurde als ein gefärbtes Öl isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet. DC auf Silicagel (AcOEt/Heptan 1:1) ergabzwei Flecke, von denen angenommen wurde, daß sie das Z- und Ε-Isomer von (36) waren.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 8,58 (d, 1 H), 7,57 (t, 1 H,7,11 (m,4H), 6,87 und 6,6OZ und E (2s, 1 H, C=CH), 4,53 (q, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,17 (t, 2H), 1,1 (q,3H).

Ethyl-2-pyridyl-[7-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-propionat (37)

(36) (6,84g, 20,734 mmol) in trockenem EtOH (150ml) wurde über 10% Rh/C-Katalysator (1,5g) bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Nachdem die H₂-Aufnahme beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um 6,32g eines Öls zu ergeben, das durch Chromatographie (5% AcOEt in CH₂CI₂) gereinigt wurde, was 4,89g (71 %) (37) als ein Öl lieferte.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 8,47 (d, 1 H), 7,50 (t, 1 H), 7,07 (m, 4H), 4,7 (dd, 1 H, CH-CH₂), 4,51 (t, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,37 (dd, 1 H, CH-CH₂), 3,10 (t, 2H), 2,91 (dd, 1 H, CH-CH₂), 1,10 (t, 3H).

2-[2-[7-(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)-ethyl]-2-imidazolin (38)

(38) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (7) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. (38) wurde durch Kristallisation (Aceton) gereinigt.

Schmp. 150,5-151,7 °C.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,55 (d, 1 H), (dt, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,69 (dd, 1 H, CH-CH₂), 4,57 (t, 2H), 3,58 (bs, 4 H, CH₂-CH₂), 3,27 (dd, 1 H, CH-CH₂), 3,17 (t, 2H), 2,89 (dd, 1 H, CH-CH₂).

C₁₈H₁₈N₃CIO	%C	%H	%N	%CI
Berechnet	65,94	5,55	12,82	10,81
Gefunden	65,88	5,64	12,51	10,80

Beispiel 10

Herstellung von 2-[2-[7-(5-Methoxy-2-methyl-benzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin, (42) unter Verwendung von Herstellungsverfahren F.

2-Pyridyl-[7-(5-methoxy-2-methylbenzofuranyl)]keton (39)

Zu einer gerührten Lösung von 5-Methoxy-2-merthylbenzofuran-7-carbonsäurechlorid (4,36g, 19,40 mmol) in trockenem DMF (40ml) wurden 2-Trimethylsilylpyridin (2,94ml, 19,40 mmol) und t-BuO~K⁺ (450mg, 4,01 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in CH₂CI₂ (100ml) gelöst, das mit Wasser (3x 40ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt wurde, was 5,43g eines braunen Öls lieferte, > 100%

Reinigung des Öls wurde zusammen mit dem Rohprodukt aus dem nächsten Beispiel durch Chromatographie durchgeführt.

2-Pyridyl-[7-(5-methoxy-2-methyl-benzofuranyl)]keton (39)

Zu einer gerührten Lösung von S-Methoxy^-methylbenzofuran^-carbonsäureanhydrid (8,57 g, 21,73 mmol) in trockenem DMF (80ml) wurden mit 2-Trimethylsilylpyridin (1,64g, 10,87 mmol) und t-BuO~K⁺ (225mg, 2,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 100⁰C für 28 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in CH₂CI₂ (180ml) gelöst, das mit Wasser (1 χ 60ml), gesättigtem NaHCO₃ (2x 60ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt wurde, was 7,46g einer braunen kristallinen Masse ergab, die mit EtOH extrahiert wurde. Abdampfen des EtOH im Vakuum ließ Rohprodukt (39) 4,17 g als ein braunes Öl übrig. Reinigung der kombinierten Öle durch Chromatographie (5% AcOEt in CH₂CI₂) lieferte 3,95g (39) als ein grünes Öl, das beim Stehenlassen zu lange Nadeln auskristallisiert, aber in Lösung dunkel/schwarz wurde.

Die Verbindung wurde im Dunkeln aufbewahrt oder sofort verwendet.

¹H-NMR (400 MHz, d_e-DMSO) δ 8,68 (d, 1 H), 8,11 (t, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,81 (s, 3H),2,32(s,3H).

Ethyl-2-pyridyl-1[7-(5-methoxy-2-methylbenzofuranyl)]acrylat (40)

(40) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (9) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. (40) wurde als ein leicht gefärbtes Öl isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet.

DC auch Silicagel (AcOEt/Heptan 1:1) ergab zwei Flecke, von denen man annahm, daß sie das Z-und E-Isomervon (40) waren.

¹H-NMR(80MHz,CDCI₃) δ 8,60 (d, 1 H),7,79-7,09 (m,3H),7,29 und 7,03 (zwei s, 1H,Z- und E-Methin), 6,89 (dd, 1 H, H4oder H6in Bf), 6,58 und 6,33 (zwei dd, 1 H, H4 oder H6 in Bf), 6,26 (s, 1 H), 4,05 (dq, 2H), 3,75 und 3,65 (zwei s, 3H, OCH₃), 2,36 und 2,26 (zwei s, 3H).

Ethyl-3-[7-(5-methoxy-2-methylbenzofuranyl)]-3-(2-pyridyl)-propionate (41)

(41) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (6) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. (41) wurde durch Chromatographie (AcOEt/Heptan 1:1) gereinigt, was (41) als ein Öl lieferte.

¹H-NMR (80MHz, CDCI₃) δ 8,46 (d, 1 H,7,43 (t, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H),6,93 (d, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 6,61 (d, 1 H),6,19 (s, 1 H),5,10 (dd, 1 H, CH-CH₂), 3,96 (q, 2H), 3,68 (s, 3H, OCH₃), 3,52 (dd, 1 H, CH-CH₂, 2,98 (dd, 1 H, CH-CH₂), 2,35 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).

2-[2-[7-(5-Methoxy-2-methylbenzofuranyl)]-2-(2-pYridyl)ethyl-2-imidazolin (42)

(42) wurde auf einem Weg, der demjenigen, der für (7) beschrieben ist, ähnlich war, hergestellt. (42) wurde durch Umkristallisieren (Aceton) gereinigt.

Schmp. 144-145 ⁰C.

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃) δ 8,55 (d, 1 H), 7,53 (dt, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,10 (dt, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 5,06 (dd, 1H, CH-CH₂), 4,59 (bs, 1 H, NH), 3,76 (s, 3H, OCH₃),3,63 (bs, 2H, CH₂-CH₂), 3,43 (dd, 1 H, CH-CH₂), 3,20 (bs, 2H), 3,03 (dd, 1 H, CH-CH₂), 2,42 (s, 3H₁CH₃).

C₂₀H₂IN₃O₂	%C	%H	%N
Berechnet	71,61	6,32	12,53
Gefunden	71,64	6,43	12,31

Claims

Patentansprüche:

in der R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyl, C_1-4-AIkOXy oder eine Bindung zu der Seitenkette, die den Imidazolinring trägt, ist; R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyl, C₁^₁-Alkoxy ist oder R² zusammen mit R³ eine zusätzliche Bindung darstellt; R³ Wasserstoff, C^-Alkyl, C₁^-AIkOXy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, C^-Alkyl (z. B. Methyl), C₁^-AIkOXy (z. B. Methoxy), ist oder R³ zusammen mit R² eine zusätzliche Bindung darstellt; R⁴ Wasserstoff, C₁^- Alkyl, Ci_4-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, C^-Alkyl (z. B. Methyl), C-^-Alkoxy (z. B. Methoxy), ist; R⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyl, C-^-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, fakultativ substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, ist oder R⁵ eine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolinring trägt, ist; R⁶ Phenyl, fakultativ substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, ist oder R⁶ 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, vorzugsweise 2-Pyridyl, ist, wobei jede Pyridylgruppe fakultativ einen C-^-Substituenten (vorzugsweise Methyl) trägt; R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyl, C₁^-AIkOXy, Hydroxy, Phenyl, fakultativ substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, ist oder R⁷ eine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolinring trägt, ist, einschließlich der Stereoisomere und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (VIII):

CHR⁶-CH₂

(VIII)

in der R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Ausnahme, daß R^s und R⁷ keine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolinring trägt, darstellen können.

3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (IX):

.7

CH₂-CHR

(IX)

in der R¹, R², R³, R⁴, R⁶ und R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Ausnahme, daß R¹ und R⁷ keine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolinring trägt, darstellen können. 4. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (X):

H
,N-

CHR-CH₂

(X)

in der R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Ausnahme, das R¹ und R⁵ keine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolinring trägt, darstellen können.
5. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1,3 oder 4, wobei R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyl oder C₁^-AIkOXy ist.
6. Eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C-i-4-Alkyl oder C-i-4-Alkoxy ist.
7. Eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R² zusammen mit R³ eine zusätzliche Bindung darstellt.
8. Eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R³ Wasserstoff, C₁^_rAlkyl, C₁-^-AIkOXy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, C₁-^-Alkyl (z. B. Methyl), C₁-^-AIkOXy (z. B. Methoxy), ist.
9. Eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R⁴ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, C-i^-Alkyl (z. B. Methyl), Ci-4-Alkoxy (z. B. Methoxy), ist.

Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1,2 oder 4 bis 9, wobei R⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyl, Ci_4-Alkoxy, Hydroxy oder Phenyl, wahlweise substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor ist.

Eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R⁶ Phenyl, fakultativ substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chior, ist.
12. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R⁶2-Pyridyl,3-Pyridyl oder4-Pyridyl, vorzugsweise 2-Pyridyl, ist, wobei jede Pyridylgruppe fakultativ einen C^-Alkylsubstituenten trägt.
13. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5 bis 12, wobei R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyl, C₁^-AIkOXy, Hydroxy oder Phenyl, fakultativ substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, ist.
14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche enthält.
15. Die Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Typ 2-Diabetes.
16. Jedes neue Merkmal oder jede Kombination von Merkmalen, wie hierin beschrieben.

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige substituierte 2-lmidazoline mit einer absenkenden Wirkung auf Blutzucker in Säugetieren, deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und deren Verwendung.