DE60005973T2

DE60005973T2 - Biaryl-oxa(thia)zolderivate und ihre verwendung als ppars modulatoren

Info

Publication number: DE60005973T2
Application number: DE60005973T
Authority: DE
Inventors: Dawn A. Brooks; J. Christopher RITO; J. Anthony SHUKER; J. Samuel DOMINIANNI; M. Alan WARSHAWSKY; S. Lynn GOSSETT; P. Donald MATTHEWS; A. David HAY; J. Robert ARDECKY; Pierre-Yves Michellys; John. S. Tyhonas
Original assignee: Ligand Pharmaceuticals Inc; Eli Lilly and Co
Current assignee: Ligand Pharmaceuticals Inc; Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-08-27
Filing date: 2000-08-23
Publication date: 2004-05-13
Anticipated expiration: 2020-08-24
Also published as: US6417212B1; PE20010529A1; US20030045558A1; DE60005973D1; DK1206457T3; PT1206457E; ES2204684T3; WO2001016120A1; ATE252091T1; AR025386A1; JP2003508389A; EP1206457A1; US6610696B2; EP1206457B1; US6825222B2; WO2001016120A9; CA2382966A1; US20040019090A1; AU7073400A

Description

VERWANDTE ANMELDUNG
Diese Anmeldung beansprucht Prioritätsvorteile der U.S.-Hilfsanmeldung Nr. 60/151,162, angemeldet am 27. August 1999.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Peroxisom Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind Mitglieder der Superfamilie nukleärer Hormonrezeptoren, die Genexpression regulierende Ligandaktivierte Transkriptionsfaktoren sind. Verschiedene PPAR-Subtypen wurden entdeckt. Diese schließen PPARα, PPARβ oder NUC1, PPARγ und PPARδ ein.
Diese PPARα Rezeptoren sollen durch mittel- und langkettige Fettsäuren aktiviert werden. Sie sind an Stimulierung von Beta-Oxidation von Fettsäuren und an der Aktivität von Fibraten, die eine wesentliche Senkung von Plasmatriglyceriden und eine mäßige Senkung von Cholesterol der Lipoproteine geringer Dichte (LDL) bewirken sollen, beteiligt. Die PPARγ-Rezeptor Subtypen sind an der Programmaktivierung der Fettzellendifferenzierung und nicht an der Stimulierung von Peroxisom-Proliferation in der Leber beteiligt.
Diabetes ist eine Erkrankung, bei der die Fähigkeit eines Säugers Glucosespiegel im Blut zu regulieren, aufgrund der verringerten Fähigkeit des Säugers, Glucose zur Lagerung in Muskel- und Leberzellen in Glykogen umzuwandeln, beeinträchtigt ist. Bei Typ-I-Diabetes ist diese verringerte Fähigkeit der Glucoselagerung auf eine verringerte Insulinproduktion zurückzuführen. „Typ-II-Diabetes" oder „nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus" (NIDDM) ist die Diabetesform, die auf einer profunden Resistenz gegen Insulinstimulierung oder regulatorischen Wirkung auf Glucose- und Lipidstoffwechsel in den wichtigsten Insulin-sensitiven Geweben Muskel, Leber und Fettgewebe beruht. Diese Resistenz gegen Insulinempfänglichkeit hat eine unausreichende Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, Oxidation und Lagerung im Muskel und eine unzulängliche Insulin-Repression der Lipolyse in Fettgewebe und der Glucoseherstellung und -Sekretion in die Leber zur Folge. Werden diese Zellen für Insulin desensibilisiert, versucht der Körper dies durch Herstellung abnormal hoher Insulinkonzentrationen zu kompensieren und Hyperinsulinämie resultiert. Hyperinsulinämie ist mit Hypertonie und Übergewicht assoziiert. Da Insulin in die Förderung der zellulären Aufnahme von Glucose, Aminosäuren und Triglyceriden aus dem Blut durch Insulinsensitive Zellen einbezogen ist, kann eine Insulinunempfindlichkeit erhöhte Triglycerid- und LDL-Spiegel zur Folge haben, die Risikofaktoren für Herz-Kreislauf Erkrankungen sind. Die Konstellation von Symptomen, die Hyperinsulinämie kombiniert mit Hypertonie, Übergewicht, erhöhten Triglyceriden und erhöhtem LDL einschließen, ist als Syndrom X bekannt.
Die gegenwärtige Behandlung von Diabetes mellitus bezieht im Allgemeinen vorerst eine Behandlung durch Diät und körperliche Übungen ein. Jedoch kann die Einhaltung hierbei gering sein, und im Zuge des Fortschreitens der Erkrankung wird oftmals eine Behandlung mit hypoglykämischen Agenzien, typischerweise Sulfonylharnstoffe erforderlich. Sulfonylharnstoffe stimulieren die β-Zellen der Leber, mehr Insulin zu sezernieren. Dennoch bleibt möglicherweise die Antwort der β-Zellen aus, und eine Behandlung durch Insulin-Injektion ist erforderlich. Zusätzlich haben sowohl eine Behandlung mit Sulfonylharnstoff als auch mit Insulin-Injektion hypoglykämisches Koma als lebensbedrohende Nebenwirkung. Deshalb müssen Patienten, die sich diesen Behandlungen unterziehen, die Dosierung sorgsam kontrollieren.
Thiazolidindione sind eine Verbindungsklasse, von denen gezeigt wurde, dass sie die Sensitivität von Insulin-sensitiven Zellen erhöhen. Eine Erhöhung der Insulin-Sensitivität verringert eher die Wahrscheinlichkeit eines hypoglykämischen Komas als die Erhöhung der Insulinmenge. Es wurde gezeigt, dass Thiazolidindione die Insulin-Sensitivität durch Bindung an PPARγ-Rezeptoren erhöhen. Dennoch schließen die Nebenwirkungen, die mit der Behandlung mit Thiazolidindionen assoziierte sind, Gewichtszunahme und bei Troglitazone, Lebertoxizität ein.
PPARα und PPARγ Rezeptoren werden mit Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf Erkrankungen, Adipositas und gastrointestinalen Erkrankungen, wie beispielsweise entzündliche Darmerkrankungen in Verbindung gebracht. Es besteht ein Bedarf an neuen pharmazeutischen Agenzien, die diese Rezeptoren zur Prävention, Behandlung und/oder Linderung dieser Erkrankungen oder Zustände modulieren, während Nebenwirkungen von gegenwärtigen Behandlungen verbessert werden.
BRIGHT S. W. ET AL (JOURNAL OF IMMUNOLOGICAL METHODS, Vol. 207, Nr. 1, 22 August 1997, Seiten 23–31), SHINKAI H. ET AL (JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Vol. 41, Nr. 11, 21 Mai 1998, Seiten 1927–1933). WO 99 46232 A, WO 9731907 A offenbart strukturell verwandte Verbindungen der gleichen Pharmakologie und medizinischen Verwendung.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die durch die Strukturformel I dargestellt sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon:
In Strukturformel I ist n 2, 3 oder 4. V ist O oder S. W ist O,S oder SO_2. R₁ ist H, ein C1-C4 Alkyl, Phenyl oder Trifluormethyl. R₂ sind jeweils unabhängig, H, ein C1-C6 Alkyl, ein Aryl-C1-C6 Alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4 Alkyl, ein Aryl, ein Cycloalkyl oder bilden zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, Naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl. R₃ sind jeweils unabhängig H, ein C1-C6 Alkyl, ein Aryl-C1-C6 Alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4 Alkyl, ein Aryl oder ein Cycloalkyl. R₄ sind jeweils unabhängig H, ein C1-C4 Alkyl, ein Aryl oder Benzyl. R₅ sind jeweils unabhängig H, ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Aryl oder ein Heteroaryl unter der Bedingung, dass wenigstens ein R₅ ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Heteroaryl ist. R₆ ist H, ein C1-C4 Alkyl oder ein Aminoalkyl.
In einem Anwendungsfall betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Modulation eines Peroxisom Proliferator-aktivierten Rezeptors durch Inkontaktbringen des Rezeptors mit wenigstens einer Verbindung, die durch die Strukturformel I dargestellt ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon.
In einem anderen Anwendungsfall betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und wenigstens eine Verbindung, die durch die Strukturformel I dargestellt ist, einschließen, und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon.
In noch einem anderen Anwendungsfall betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die Strukturformel I dargestellt ist.
Es wird angenommen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon, zur Behandlung von Syndrom X, Typ II-Diabetes, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Adipositas, Koagulopathie, Hypertonie, Atherosklerose und anderen mit Syndrom X verwandten Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen wirksam sind, da sie in Säugern ein oder mehrere der Folgenden senkt: Glucose, Insulin, Triglyceride, Fettsäuren und/oder Cholesterol. Zusätzlich weisen die Verbindungen weniger Nebenwirkungen als gegenwärtig zur Behandlung dieser Zustände verwendete Verbindungen auf.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 A bis 1 M sind dynamische Differenzkalorimetrieanalysen mehrerer Polymorphe von 2-Methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}propionsäure und ihrer Salze.
2 ist eine Röntgenanalyse mehrerer Polymorphe von 2-Methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}propionsäure und ihrer Salze. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Wie hierin verwendet, schließen Alkylgruppen geradkettige oder verzweigte C₁-C₆ Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind, ein.
Cycloalkylgruppen, wie hierin verwendet, schließen C₃-C₈ Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind, ein.
Wie hierin verwendet, schließen Arylgruppen aromatische Kohlenwasserstoffringsysteme (z. B. Phenyl), mehrkernige polycyclische aromatische Ringsysteme (z. B. Naphthyl und Anthracenyl) und aromatische Ringsysteme, die an carbocylische nichtaromatische Ringsysteme fusioniert sind (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl), ein.
Heteroarylgruppen, wie hierin verwendet, sind aromatische Ringsysteme, die wenigstens ein Heteroatom, wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff haben. Heteroarylgruppen schließen Thienyl (hierin auch mit „Thiophenyl" bezeichnet), Pyridyl, Pyrrolyl, Benzofuranyl, Isoxazolyl und Pyrimidinyl ein.
Eine Aryl-C1-C6 Alkylgruppe, wie hierin verwendet, ist ein Arylsubstituent, der an eine Verbindung durch eine Alkylgruppe, die ein bis sechs Kohlenstoffatome hat, gekoppelt ist.
Eine Heteroaryl-C1-C6 Alkylgruppe, wie hierin verwendet, ist ein Heteroarylsubstituent, der an eine Verbindung durch eine Alkylgruppe, die ein bis sechs Kohlenstoffatome hat, gekoppelt ist.
Eine Cycloalkyl-C1-C4 Alkylgruppe, wie hierin verwendet, ist ein Cycloalkylsubstituent, der an eine Verbindung durch eine Alkylgruppe, die ein bis vier Kohlenstoffatome hat, gekoppelt ist.
Eine Aminoalkylgruppe ist eine Alkylgruppe, die ein bis sechs Kohlenstoffatome hat, die mit wenigstens einem Amin substituiert ist, das durch NR₁₅R₁₆ dargestellt ist, wobei R₁₅ und R₁₆ jeweils unabhängig ein C1-C6 Alkyl oder R₁₅ und R₁₆ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie geknüpft sind, ein Fünf- oder Sechsring Heterocycloalkyl bilden.
Ein Heterocycloalkyl ist ein nichtaromatischer Ring, der ein oder mehrere von Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält (z.B Morpholin, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Thiomorpholin). Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen sind Morpholin und Piperidin.
Substituenten für eine Aryl- oder eine Heteroarylgruppe schließen Halo; – COOH; C1-C6 Alkoxy; Nitro; Cyano; CHO; Hydroxyl; C1-C6 Alkyl; C1-C6 Alkyl, das mit einer Carbonsäuregruppe substituiert ist; -C(O)NR₁₀R₁₁, wobei R₁₀ und R₁₁ jeweils unabhängig H oder ein C1-C4 Alkyl sind; und ein C1-C6 Alkyl, das mit einem oder mehreren Halo substituiert ist, ein.
In einem bevorzugten Anwendungsfall haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einzeln oder mit ihren entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen ein Oxazolring als der Fünfring, W ist ein Sauerstoff und n ist 2. Diese Gruppe an Verbindungen kann durch Strukturformel II dargestellt sein:
In Strukturformel II sind R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ wie für Strukturformel I definiert. Beispiele von Verbindungen, die Strukturformel II haben, schließen zum Beispiel, die in Beispielen 1–44, 47–58 und 60–62 beschrieben Verbindungen ein. In einem bevorzugteren Anwendungsfall ist in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung und in ihren entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, der Oxazolring mit einer Biphenylgruppe substituiert, und die durch die Formel -O-CR₄R₄-C(O)OR₆ dargestellte Gruppe ist in der Para-Position, wie durch Strukturformel III dargestellt.
In Strukturformel III sind R₁, R₂, R₃, R₄, und R₆ wie für Strukturformel I definiert, und R₇ ist jeweils unabhängig H, Halo, ein Cl-C6 Alkyl, Trifluormethyl, ein C1-C6 Alkoxy, C(O)OH, C(O)NHC(CH₃)₃, (CH₂)₂C(O)OH oder CHO.
In einem noch bevorzugteren Anwendungsfall der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist jedes R₂ der Verbindungen und ihrer entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen H. Diese Verbindungen sind durch Strukturformel IV dargestellt.
In Strukturformel IV sind R₁, R₃, R₄ und R₆ wie für Strukturformel I definiert, und jedes R₇ ist wie für Strukturformel III definiert. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Strukturformel IV haben, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf die Verbindungen, die in den Beispielen 1–3, 5–7, 9–16, 21–26, 28–36, 38–44, 47, 52-55 und 60–62 beschrieben sind.
In noch einem anderen bevorzugten Anwendungsfall der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bildet jedes R₂ zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, ein Naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl. Diese Verbindungen sind durch Strukturformel V dargestellt.
In Strukturformel V sind R₁, R₃, R₄ und R₆ wie für Strukturformel I definiert, und jedes R₇ ist wie für Strukturformel III definiert. Die gestrichelte Linien in Strukturformel V zeigen an, dass eine Doppelbindung wahlweise vorhanden ist.
In einem anderen Anwendungsfall haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen Oxazolring, der mit einem Thienylphenyl substituiert ist, wie durch Strukturformel VI dargestellt ist.
In Strukturformel VI sind R₁, R₂, R₃, R₄ und R₆ wie für Strukturformel I definiert, und jedes R₈ ist unabhängig H, Halo, ein C1-C6 Alkyl, Trifluormethyl oder ein C1-C6 Alkoxy.
In einem weiteren Anwendungsfall ist der Fünfring in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihren entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen ein Thiazolring. Diese Gruppe von Verbindungen kann durch Strukturformel VII dargestellt sein.
In Strukturformel VII sind R₁, R₃, R₄, R_S und R₆ wie für Strukturformel I definiert.
W ist vorzugsweise Oin Verbindungen der vorliegenden Erfindung und wenigstens ein R₅ ist Phenyl.
n ist vorzugsweise 2.
V ist vorzugsweise Oin Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
R₁ ist vorzugsweise Methyl in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
R₂ und R₃ in Strukturformel I, II und III sind vorzugsweise, unabhängig, ausgewählt aus der folgenden Gruppe: H, Methyl, Propyl, n-Butyl, Phenyl, Benzyl, Methylcyclohexyl und 2-Phenylethyl.
Vorzugsweise ist jedes R₄ ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Methyl, Ethyl und Benzyl in Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Bevorzugter ist jedes R₄ Methyl.
In einem Anwendungsfall kann der Phenylsubstituent des Fünfringes der Strukturformel I, II und VII zusammen mit seinen R₅ Substituenten oder die Biphenylgruppe der Strukturformel III zusammen mit ihren R₇ Substituenten aus der folgenden Gruppe ausgewählt sein:
In einem anderen Anwendungsfall kann der Phenylsubstituent des Fünfringes der Strukturformel I, II und VII zusammen mit seinen R₅ Substituenten aus der folgenden Gruppe ausgewählt sein:
In noch einem weiteren Anwendungsfall kann der Phenylsubstituent des Fünfringes der Strukturformel I, II und VII zusammen mit seinen R₅ Substituenten aus der folgenden Gruppe ausgewählt sein:
Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, beschränken sich aber nicht auf die folgende Gruppe von Verbindungen:
2-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy} phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(4-{2-[2-(4'-Formylbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure;
3'-(4-{2-[3-(1-Carboxy-1-methylethoxy)phenoxy]ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)-biphenyl-4-carboxylsäure;
2-[4-(2-{2-[4'-(2-Carboxyethyl)biphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl}ethoxy)phenoxy]-2-methylpropionsäure;
2-(4-{2-[2-(3',5'-bis-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(4-{2-[2-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(2'-methyl-biphenyl-4-yl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)propionsäure;
2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(2'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)propionsäure;
2-(4-{2-[2-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(4-{2-[2-(2',6'-Difluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(4-{2-[2-(2',6'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(4-{2-[2-(4'-tert-Butylcarbamoylbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-[4-(2-{2-[4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-phenyl]-5-methyloxazol-4-yl}-ethoxy)-phenoxy]-2-methylpropionsäure;
2-Methyl-2-[4-(2-{ 5-methyl-2-[4-(1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-oxazol-4-yl}ethoxy)-phenoxy]propionsäure;
2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-2-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-propionsäure;
2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-5-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-propionsäure;
2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{3-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-cyclohexylmethyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäure;
2-(4-{2-[2-(4-Thiophen-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-cyclohexylmethylphenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{2-Benzyl-4-[2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäure;
2-{2-Benzyl-4-[2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäure;
2-(4-{2-[2-(4-Benzofur-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-{ 5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-biphenyl-2-yloxy}-2-methyl-propionsäure;
2-(4-{2-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-4-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{ 5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{ 5-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{5-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-2-phenoxy}-2-methyl-propionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-2-phenoxy}-2-methyl-propionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylsulfanyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-lyloxy}-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-lyloxy}-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-propyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-trifluormethyloxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure;
2-(4-{2-[2-(4'-Methoxybiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(4-{2-[2-(4-{ 5'-Methylthiophen-2-yl }-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-3-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-4-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylsulfanyldioxid]phenoxy}-2-methyl-propionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethyloxy]-2-propylphenoxy}-2-methyl-propionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethyloxy]-3-propylphenoxy}-ethansäure; und
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethyloxy]-2-propylphenoxy}-ethansäure.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt die folgenden Verbindungen ein:
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethyloxy]-2-propylphenoxy}-2-methyl-propionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure; und
2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure.
Eine bevorzugtere Verbindung der vorliegenden Erfindung ist 2-(4-{2-[2-(4-Thiophen-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy)-2-methylpropionsäure. Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt die Folgenden ein:
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-lyloxy}-2-methylpropionsäure; und
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure; und
2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-lyloxy}-2-methylpropionsäure.
Prodrugs sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die chemisch oder metabolisch spaltbare Gruppen haben und durch Solvolyse oder unter physiologischen Bedingungen die Verbindungen der Erfindung werden, die in vivo pharmazeutisch aktiv sind. Prodrugs schließen einem Fachmann bekannte Säurederivate, wie beispielsweise durch Umsetzung der Ausgangssäureverbindung mit einem geeigneten Alkohol präparierte Ester oder durch Umsetzung der Ausgangssäureverbindung mit einem geeigneten Amin präparierte Amide, ein. Einfache aliphatische oder aromatische Ester, die von an den Verbindungen dieser Erfindung anhängigen Säuregruppen stammen, sind bevorzugte Prodrugs. In manchen Fällen ist es erwünscht, Doppelester als Prodrugs zu präparieren, wie beispielsweise (Acyloxy)alkylester oder ((Alkoxycarbonyl)oxy)alkylester. Als Prodrugs besonders bevorzugte Ester sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Morpholinethyl und N,N-Diethylglykolamid.
Methylester als Prodrugs können durch Umsetzung der Säureform einer Verbindung der Formel I in einem Medium wie beispielsweise Methanol mit einem Säure oder Base Veresterungskatalysator (z. B. NaOH, H₂SO₄) präpariert werden. Ethylester als Prodrugs werden auf ähnliche Weise unter Verwendung von Ethanol anstelle von Methanol präpariert.
Morpholinylethylester als Prodrugs können durch Umsetzung des Natriumsalzes einer Verbindung der Strukturformel I (in einem Medium wie beispielsweise Dimethylformamid) mit 4-(2-Chlorethyl)morphin-hydrochlorid (erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA, Produktnr. C4.220-3) präpariert werden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" bezeichnet, das der Träger, Verdünnungsmittel, Arzneimittelträger und Salz mit den anderen Ingredienzien der Formulierung kompatibel und für den Empfänger dessen nicht gesundheitsschädlich sein soll. Pharmazeutische Formulierungen der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren und leicht erhältlichen Ingredienzien präpariert.
"Wirksame Menge" bezeichnet eine Menge einer Verbindung gemäß Strukturformel I, in einer beliebigen polymorphen Form, oder einem Salz davon, die die Fähigkeit hat, ihre beabsichtigte Wirkung zu erzielen.
"Prävention" bezieht sich auf eine Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass der Empfänger sich etwas zuzieht oder einen der hierin beschriebenen pathologischen Zustände entwickelt.
Aufgrund ihres Säureanteils bildet eine Verbindung der Strukturformel I mit pharmazeutisch verträglichen Basen Salze. Solch ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann sowohl aus einer Base hergestellt sein, die ein pharmazeutisch verträgliches Kation bereitstellt, welche Alkalimetallsalze (insbesondere Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (insbesondere Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze und Amoniumsalze einschließt, als auch Salze sein, die aus physiologisch verträglichen organischen Basen hergestellt sind, wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Morpholin, Pyridin, Piperidin, Picolin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, 2-Hydroxyethylamin, bis-(2-Hydroxyethyl)amin, Tri-(2-hydroxyethyl)amin, Procain, Dibenzylpiperidin, N-Benzyl-(3-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabiethylamin, Glucamin, N-Methylglucamin, Collidin, Quinin, Qinolin und basische Aminosäure, wie beispielsweise Lysin und Arginin. Diese Salze können durch einem Fachmann bekannte Verfahren präpariert werden.
Verbindungen der Strukturformel I, die mit einer basischen Gruppe substituiert sind, können als Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren vorkommen. Die vorliegende Erfindung schließt solche Salze ein. Beispiele solcher Salze umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Nitrate, Maleate, Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate [z. B. (+)-Tartrate, (-)-Tartrate oder Mischungen davon einschließlich Racematmischungen], Succinate, Benzoate und Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Glutaminsäure.
Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I und ihre Salze können ebenfalls in Form von Solvaten, zum Beispiel Hydraten, vorkommen, und die vorliegende Erfindung schließt jedes Solvat und Mischungen davon ein.
Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und in verschiedenen optisch aktiven Formen vorkommen. Enthalten Verbindungen der Strukturformel I ein chirales Zentrum, kommen die Verbindungen in zwei enantiomeren Formen vor, und die vorliegende Erfindung schließt beide Enantiomere und Mischungen der Enantiomere, wie beispielsweise Racematmischungen ein. Die Enantiomere können durch einem Fachmann bekannte Verfahren getrennt werden, zum Beispiel durch Bildung von diastereoisomeren Salzen, die, zum Beispiel durch Kristallisation, getrennt werden können; Bildung von diastereoisomerischen Derivaten oder Komplexen, die, zum Beispiel durch Kristallisation, Gas-Flüssig- oder Flüssigchromatographie getrennt werden können; selektive Reaktion eines Enantiomers mit einem Enantiomer-spezifischen Reagenz, zum Beispiel enzymatische Veresterung; oder Gas-Flüssig- oder Flüssigchromatographie in einer chiralen Umgebung, zum Beispiel an einem chiralen Träger, zum Beispiel Silica mit einem gebundenen chiralen Liganden oder bei Vorhandensein eines chiralen Lösemittels. Wird das erwünschte Enantiomer durch eine der oben beschriebenen Trenntechniken in eine andere chemische Gestalt umgewandelt, so schätzt man, ist ein weiterer Schritt zur Freisetzung der erwünschten enantiomeren Form erforderlich. Wahlweise können spezifische Enantiomere durch asymmetrische Synthese unter Verwendung von optisch aktiven Reagenzien, Substraten, Katalysatoren oder Lösemitteln oder durch Umwandlung eines Enantiomers in das andere durch asymmetrische Transformation synthetisiert werden.
Hat eine durch Strukturformel I dargestellte Verbindung einen oder mehrere chirale Substituenten, kann sie in diastereoisomeren Formen vorkommen. Die diastereoisomeren Paare können durch einem Fachmann bekannte Verfahren, zum Beispiel Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden, und die einzelnen Enantiomere innerhalb jedes Paares können wie oben beschrieben getrennt werden. Die vorliegende Erfindung schließt jedes Diastereoisomer von Verbindungen der Strukturformel I und Mischungen davon ein.
Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I können in verschiedenen stabilen Konformationen vorkommen, die trennbar sein können. Torsionsasymmetrie aufgrund eingeschränkter Rotation um eine asymmetrische Einzelbindung, zum Beispiel aufgrund sterischer Hinderung oder Ringspannung, kann eine Trennung verschiedener Konformere ermöglichen. Die vorliegende Erfindung schließt jedes Konformationsisomer von Verbindungen der Strukturformel I und Mischungen davon ein.
Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I können in zwitterionischer Form vorkommen, und die vorliegende Erfindung schließt jede zwitterionische Form von Verbindungen der Strukturformel I und Mischungen davon ein.
Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I und ihre Salze können in mehr als einer kristallinen Form vorkommen. Polymorphe von Verbindungen, die durch Strukturformel I dargestellt sind, bilden einen Teil dieser Erfindung und können durch Kristallisation einer Verbindung der Strukturformel I unter verschiedenen Bedingungen präpariert werden. Zum Beispiel unter Verwendung verschiedener Lösemittel oder verschiedener Lösemittelmischungen zur Rekristallisation; Kristallisation bei verschiedenen Temperaturen; verschiedene Kühlungsarten, die von sehr schneller bis zu sehr langsamer Kühlung während Kristallisation reichen. Polymorphe können ebenfalls durch Erhitzen oder Schmelzen einer Verbindung der Strukturformel I gefolgt von stufenweiser oder schneller Kühlung erhalten werden. Das Vorhandensein von Polymorphen kann durch Festkörper-NMR Spektroskopie, IR Spektroskopie, dynamische Differenzkalorimetrie, Puder-Röntgenbeugung oder solch andere Techniken bestimmt werden.
Der Ausdruck eine "therapeutisch wirksame Menge" oder "pharmazeutisch wirksame Menge" beabsichtigt eine Menge einzuschließen, die zur Vermittlung einer Erkrankung oder eines Zustandes und Prävention des weiteres Fortschreitens derer oder zur Linderung von Symptomen, die mit der Erkrankung oder dem Zustand assoziiert sind, ausreicht. Solch eine Menge kann an einen Patienten, der für die Entwicklung einer Erkrankung oder eines Zustandes anfällig sein soll, prophylaktisch verabreicht werden. Solch eine Menge kann bei prophylaktischer Verabreichung an einen Patienten ebenfalls zur Prävention oder Minderung der Schwere des vermittelten Zustandes wirksam sein. Solch eine Menge beabsichtigt eine Menge einzuschließen, die ausreicht, einen PPAR Rezeptor, wie beispielsweise einen PPARγ oder PPARα Rezeptor, die eine Erkrankung oder Zustand vermitteln, zu modulieren. Durch PPARα oder PPARγ Rezeptoren vermittelte Zustände schließen Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf Erkrankungen, Syndrom X, Adipositas und gastrointestinale Erkrankungen ein.
Die Verbindungen der Strukturformel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Hydrate davon haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können in pharmazeutischen Präparationen verwendet werden, die die Verbindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester oder Prodrugs davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Sie sind als therapeutische Substanzen zur Prävention oder Behandlung von Syndrom X, Diabetes mellitus und verwandten endokrinen und Herz-Kreislauf Störungen und Erkrankungen im Menschen oder nichthumanen Tieren nützlich. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger schließen inerte feste Füllstoffe oder Verdünnungsmittel und sterile wässrige oder organische Lösungen ein. Die aktive Verbindung wird in solch pharmazeutischen Zusammensetzungen in Mengen vorhanden sein, die zur Bereitstellung der erwünschten Dosiermenge in dem hierein beschriebenen Bereich ausreicht. Techniken zur Formulierung und Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zu finden in Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995).
Zur oralen Verabreichung kann die Verbindung oder Salze davon mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zur Bildung von Kapseln, Tabletten, Pillen, Pudern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen und Ähnlichem kombiniert werden.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln und Ähnliche können ebenfalls ein Bindemittel, wie beispielsweise Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Arzneimittelträger, wie beispielsweise Dicalciumphosphat; ein Aufschlussmittel, wie beispielsweise Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Schmiermittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat; und einen Süßstoff, wie beispielsweise Sucrose, Lactose oder Saccharin enthalten. Ist die Form einer Dosiereinheit eine Kapsel, kann sie, zusätzlich zu den obigen Materialien einen flüssigen Träger, wie beispielsweise ein Fettöl enthalten.
Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen oder zur Modifikation der physikalischen Form der Dosiereinheit vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beiden beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann zusätzlich zum aktiven Ingrediens Sucrose als einen Süßstoff, Methyl und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie beispielsweise Kirsch- oder Orangengeschmack enthalten. Solche Zusammensetzungen und Präparationen sollten wenigstens 0,1 Prozent aktive Verbindung enthalten. Der Prozentsatz an aktiver Verbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variiert werden und kann nach Belieben zwischen etwa 2 Prozent bis etwa 60 Prozent des Gewichtes der Einheit liegen. Die Menge an aktiver Verbindung in solch therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist so gewählt, dass eine wirksame Dosierung erzielt wird.
Die aktiven Verbindungen können ebenfalls, zum Beispiel als Flüssigtropfen oder Spray intranasal verabreicht werden. Zur oralen oder nasalen Inhalation werden die Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung nach Belieben in Form eines Trockenpuderinhalators oder einer Aerosolspraypräsentation aus Druckpackungen oder eines Zerstäubers unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlorfluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluormethan, Kohlenstoffdioxid oder eines anderen geeigneten Gases zugeführt. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiereinheit durch Bereitstellung eines Ventils zur Gabe einer abgemessenen Menge festgelegt sein. Kapseln und Gelatinehülsen zur Verwendung in einem Inhalator oder Einblasegerät können formuliert werden, wobei sie eine Pudermischung der Verbindung und eine geeignete Puderbasis, wie beispielsweise Laktose oder Stärke enthalten.
Zur parentalen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon mit sterilen wässrigen oder organischen Medien zur Bildung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen vereint sein. Zum Beispiel können sowohl Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglykol und Ähnliche, als auch wässrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch verträglicher Salze der Verbindungen verwendet werden. Dispersionen können ebenfalls in Glycerol, flüssigen Polyethylenglykolen und Mischungen davon in Ölen präpariert werden. Unter gewöhnlichen Lager- und Gebrauchsbedingungen enthalten diese Präparationen zur Prävention des Mikroorganismenwachstums ein Konservierungsmittel.
Die zur injizierbaren Verwendung geeigneten pharmazeutischen Formen schließen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Puder zur extemporierten Präparation von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss in einem solchen Ausmaß flüssig ein, dass sie "spritzbar" ist. Sie muss bei den Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil und vor jeglicher Kontamination bewahrt sein. Der Träger kann Lösemittel oder Dispersionsmedium sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerol, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol), Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält. Die auf diese Weise präparierten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei eine intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt ist.
Die Verbindungen können ebenfalls in rektalen Zusammensetzungen, wie beispielsweise Suppositorien oder Retentionsklistieren, die z. B. herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie beispielsweise Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert sein.
Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen ebenfalls als eine Depotpräparation formuliert sein. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation, zum Beispiel subkutan oder intramuskulär oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So zum Beispiel als eine Emulsion in einem verträglichen Öl, oder Ionenaustauschharze, oder als schwerlösliche Derivate, zum Beispiel als schwerlösliche Salze.
Die verwendete wirksame Dosierung an aktivem Ingrediens kann in Abhängigkeit von der verwendeten spezifischen Verbindung, der Verabreichungsweise, des zu behandelnden Zustandes und der Schwere des zu behandelnden Zustandes variieren.
Wenn hierin verwendet, schließt Syndrom X prädiabetisches Insulinresistenz-Syndrom und davon resultierende Komplikationen, Insulinresistenz, nichtinsulinabhängiger Diabetes, Dislipidämie, Hyperglykämie, Adipositas, Koagulopathie, Hypertonie und andere Komplikationen, die mit Diabetes assoziiert sind, ein. Die hierin erwähnten Verfahren und Behandlungen schließen die obigen ein und umfassen die Behandlung und/oder Prophylaxe von allen oder einer beliebigen Kombination der Folgenden: prädiabetisches Insulinresistenz-Syndrom, die davon resultierenden Komplikationen, Insulinresistenz, Typ-II- oder nichtinsulinabhängiger Diabetes, Dislipidämie, Hyperglykämie, Adipositas und die mit Diabetes assoziierten Komplikationen, einschließlich Herz-Kreislauf Erkrankungen, insbesondere Atherosklerose.
Die Zusammensetzungen werden auf die gleiche allgemeinen Weise, wie hierin veranschaulicht, formuliert und verabreicht. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wirksam alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen aktiven Agenzien in Abhängigkeit von der erwünschten Zieltherapie verwendet werden. Kombinationstherapie schließt Verabreichung einer einzigen pharmazeutischen Dosierformulierung, die eine Verbindung der Strukturformel I und ein oder mehrere zusätzliche aktive Agenzien enthält, als auch Verabreichung einer Verbindung der Strukturformel I und eines aktiven Agens in seiner eigenen getrennten pharmazeutischen Dosierformulierung ein. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Strukturformel I und ein Insulinsekretagog, wie beispielsweise Biguanide, Thiazolidindione, Sulfonylharnstoffe, Insulin oder α-Glykosidase-Inhibitoren an den Patienten zusammen in einer einzigen oralen Dosierzusammensetzung, wie beispielsweise eine Tablette, oder Kapsel oder jedes Agens in getrennten oralen Dosierformulierungen verabreicht werden. Werden getrennte Dosierformulierungen verwendet, kann eine Verbindung der Strukturformel I und ein oder mehrere zusätzliche Agenzien im wesentlichen zur gleichen Zeit, d. h. gleichberechtigt oder an getrennt gestaffelten Zeitpunkten, d. h. hintereinanderfolgend verabreicht werden; Kombinationstherapie versteht sich so, dass all diese Einnahmevorschriften eingeschlossen sind.
Ein Beispiel einer Kombinationsbehandlung oder Prävention von Atherosklerose kann sein, worin eine Verbindung der Strukturformel I oder Salze davon in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden aktiven Agenzien verabreicht ist: antihyperlipidämische Agenzien; Plasma HDL-erhöhende Agenzien; antihypercholesterinämische Agenzien, Fibrate, Vitamine, Aspirin und Ähnliche. Wie oben angemerkt, können die Verbindungen der Strukturformel I in Kombination mit mehr als einem zusätzlichen aktiven Agens verabreicht werden.
Ein anderes Beispiel einer Kombinationstherapie kann die Behandlung von Diabetes und verwandten Erkrankungen sein, worin die Verbindungen der Strukturformel I, Salze davon in Kombination mit, zum Beispiel Sufonylharnstoffen, Biguaniden, Thiazolidindionen, α-Glucosidase-Inhibitoren, anderen Insulin-Sekretagogen, Insulin als auch die oben zur Behandlung von Atherosklereose diskutierten aktiven Agenzien wirksam verwendet werden können.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Strukturformel I kann zur Präparation eines Medikamentes verwendet werden, das zur Behandlung von Syndrom X, Diabetes, Behandlung von Adipositas, Senkung der Triglyceridspiegel, Erhöhung der Plasmaspiegel von Lipoprotein hoher Dichte und zur Behandlung, Prävention oder Verringerung des Risikos Atherosklerose zu entwickeln, und zur Prävention oder Verringerung des Risikos eine erste oder nachfolgende Artherosklerose Erkrankung in Säugern, insbesondere in Menschen zu haben, nützlich ist. Im Allgemeinen gilt, dass eine wirksame Menge einer Verbindung der Strukturformel I

(1) die Serumglucosespiegel eines Patienten, oder spezifischer HbA1c, typischerweise um etwa 0,7% senkt;
(2) die Serumtriglyceridspiegel eines Patienten, typischerweise um etwa 20% senkt; und/oder
(3) die Serum-HDL Spiegel in einem Patienten, vorzugsweise um etwa 30% senkt. Zusätzlich kann eine wirksame Menge einer Verbindung der Strukturformel I und eine therapeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer aktiver Agenzien, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus: antihyperlipidämischem Agens, Plasma-HDL erhöhenden Agenzien, antihypercholesterinämischen Agenzien, Fibraten, Vitaminen, Aspirin, Insulin-Sekretagogen, Insulin und Ähnlichen, zusammen zur Präparation eines für die oben beschriebenen Behandlungen nützlichen Medikamentes verwendet werden.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung oder pharmazeutische Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, sind in Form einer Dosiereinheit zur Verabreichung an einen Säuger. Die Form der Dosiereinheit kann eine beliebige im Fach bekannte Form einer Dosiereinheit sein, zum Beispiel eine Kapsel, ein IV- Beutel, eine Tablette oder ein Vial. Die Menge an aktivem Ingrediens (nämlich eine Verbindung der Strukturformel I oder Salze davon) in einer Dosiseinheit der Zusammensetzung ist eine therapeutisch wirksame Menge und kann gemäß der besonderen, einbezogenen Behandlung variieren. Es wird geschätzt, dass es erforderlich sein wird, in Abhängigkeit von Alter und Zustand des Patienten routinemäßige Dosiervariationen vorzunehmen. Die Dosierung hängt ebenfalls von dem Verabreichungsweg ab, der eine Vielzahl von Wegen sein kann, einschließlich oral, aerosol, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal und intranasal.
Pharmazeutische Formulierungen der Erfindung werden durch Vereinen (z. B., Vermischen) einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel präpariert. Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch bekannte Verfahren unter Verwendung wohlbekannter und leicht erhältlicher Ingredienzien präpariert.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird das aktive Ingrediens im Allgemeinen einem Träger beigemischt, oder durch einen Träger verdünnt, oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen, der in der Form einer Kapsel, Sachet, Papier oder eines anderen Behältnisses ist. Dient der Träger als ein Verdünnungsmittel, kann er ein Feststoff, lyophilisierter Feststoff oder Paste, Halbfeststoff oder flüssiges Material sein, das als ein Vehiculum wirkt, oder kann in Form von Tabletten, Pillen, Pudern, Pastillen, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als ein Feststoff oder in einem flüssigen Medium) oder Salbe, die, zum Beispiel, bis zu 10% nach Gewicht der aktiven Verbindung enthält, sein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise vor Verabreichung formuliert.
Für pharmazeutische Formulierungen kann ein im Fachgebiet bekannter geeigneter Träger verwendet werden. In solch einer Formulierung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder eine Mischung aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein. Zum Beispiel können für eine intravenöse Injektion die Verbindungen der Erfindung bei einer Konzentration von etwa 0,05 bis etwa 5,0 mg/ml in einer 4% Dextrose/0,5% Na-citrat wässrigen Lösung gelöst sein.
Festformformulierungen schließen Puder, Tabletten und Kapseln ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die ebenfalls als Geschmacksstoffe, Schmierstoffe, Solubilisierer, Suspensionsmittel, Bindemittel, Tablettenaufschlussmittel und Kapselmaterial wirken können.
Tabletten zur oralen Verabreichung können geeignete Arzneimittelträger, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Laktose, Calciumphosphat zusammen mit Aufschlussmitteln, wie beispielsweise Mais, Stärke oder Alginsäure und/oder Bindemitteln, zum Beispiel Gelatine oder Akaziengummi und Schmiermitteln, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk enthalten.
In Pudern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der in Beimischung mit dem fein zerteilten Ingrediens ist. In Tabletten ist das aktive Ingrediens mit einem Träger vermischt, der die erforderlichen Bindungseigenschaften in geeigneten Proportionen aufweist und zur erwünschten Form und Größe komprimiert ist.
Vorteilhafterweise werden Zusammensetzungen, die die Verbindung der Strukturformel I oder Salze davon enthalten, in Form von Dosiereinheiten bereitgestellt, wobei vorzugsweise jede Dosiereinheit von etwa 1 bis etwa 500 mg zu verabreichendes enthält, obwohl es sich natürlich leicht versteht, dass die augenblicklich zu verabreichende Menge der Verbindung oder der Verbindungen der Strukturformel I von einem Physiker unter Berücksichtigung aller relevanter Umstände bestimmt werden wird.
Puder und Tabletten enthalten vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 99 Gewichtsprozent des aktiven Ingrediens, das die neuartige Verbindung dieser Erfindung ist. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzende Wachse und Kakaobutter.
Die folgenden pharmazeutischen Formulierungen 1 bis 8 sind nur zur Veranschaulichung und beabsichtigen nicht den Rahmen der Erfindung auf irgendeine Weise einzuschränken. "Aktives Ingrediens" bezieht sich auf eine Verbindung gemäß Strukturfomel I oder Salze davon.
Formulierung 1
Harte Gelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Ingredienzien präpariert:

Menge (m /g-Kapsel)

Aktives Ingrediens 250

Stärke, getrocknet 200

Magnesiumstearat 10

Gesamt 460 mg
Formulierung 2
Eine Tablette wird unter Verwendung der unten genannten Ingredienzien präpariert:

Menge (mg/Tablette)

Aktives Ingrediens 250

Cellulose, mikrokristallin 400

Kieselpuder 10

Stearinsäure 5

Gesamt 665 mg
Die Komponenten werden vermischt und zur Bildung von Tabletten, die jeweils 665 mg wiegen, komprimiert.
Formulierung 3
Eine Aerosollösung, die die folgenden Komponenten enthält, wird präpariert:

Gewicht

Aktives Ingrediens 0,25

Ethanol 25,75

Treibmitte122 (Chlordifluormethan) 74,00

Gesamt 100,00
Das aktive Ingrediens wird mit Ethanol vermischt, und die Mischung wird dann zu einem Teil des Treibmittels 22 zugefügt, auf 30°C gekühlt und dann in eine Füllvorrichtung überführt. Die benötigte Menge wird dann einem Edelstahlbehälter zugeführt und mit dem Rest des Treibmittels verdünnt. Die Ventileinheiten werden dann am Behälter angebracht.
Formulierung 4

Tabletten, die jeweils 60 mg des aktiven Ingrediens enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Aktives Ingrediens	60 mg
Stärke	45 mg
Mikrokristalline Cellulose	35 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser)	4 mg
Natriumcarboxymethylstärke	4,5 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
Talk	0,5 ma
Gesamt	150 mg

Das aktive Ingrediens, Stärke und Cellulose werden durch ein U. S. Maschensieb Nr.
45 geführt und gründlich gemischt. Die Polyvinylpyrrolidon-haltige wässrige Lösung wird mit dem resultierenden Puder vermischt, und die Mischung wird dann durch ein U.S. Maschensieb Nr. 14 geführt. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein U.S. Maschensieb Nr. 18 geführt. Die Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talk, die zuvor durch ein U.S.
Maschensieb Nr. 60 geführt wurden, werden dann zu den Granula hinzugefügt, die nach Vermischen in einer Tablettiermaschine zum Erhalt von Tabletten, die jeweils 150 mg wiegen, komprimiert werden.
Formulierung 5
Kapseln, die jeweils 80 mg aktives Ingrediens enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Aktives Ingrediens 80 mg

Stärke 59 mg

Mikrokristalline Cellulose 59 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Gesamt 200 mg
Das aktive Ingrediens, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein U.S. Maschensieb Nr. 45 geführt, und in harte Gelatinekapseln mit einer Menge von 200 mg gefüllt.
Formulierung 6
Suppositorien, die jeweils 225 mg aktives Ingrediens enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Aktives Ingrediens 225 mg

Gesättigte Fettsäureglyceride 2,000 mg

Gesamt 2,225 mg
Das aktive Ingrediens wird durch ein U.S. Maschensieb Nr. 60 geführt und in den gesättigten Fettsäureglyceriden, die zuvor unter Verwendung von minimal erforderlicher Hitze geschmolzen wurden, suspendiert. Die Mischung wird dann in eine Suppositoriumgußform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und durfte abkühlen.
Formulierung 7
Suspensionen, die jeweils 50 mg aktives Ingrediens pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Aktives Ingrediens 50 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg

Sirup 1,25 ml

Benzoesäurelösung 0,10 ml

Geschmacksstoff q.v.

Farbstoff q.v.

Gereinigtes Wasser bis Gesamt 5 ml
Das aktive Ingrediens wird durch ein U.S. Maschensieb Nr. 45 geführt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup zur Bildung einer weichen Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, Geschmacksstoff und Farbstoff werden mit einem Teil des Wassers verdünnt und unter Rühren hinzugefügt. Zum Erhalt des erforderlichen Volumens wird ausreichend Wasser hinzugefügt.
Formulierung 8
Eine intravenöse Formulierung kann wie folgt präpariert werden.

Aktives Ingrediens 100 mg

Isotonische Saline 1,000 ml
Die Lösung des obigen Materials wird im Allgemeinen intravenös an einen Patienten mit einer Rate von 1 ml pro Minute verabreicht.
SYNTHESE
Verbindungen, in denen der Fünfring ein Oxazol ist, wurden auf vier Wegen synthetisiert. Zwei der Synthesewege haben als Zwischenprodukt ein 2-(Bromphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituiertes Oxazol(Strukturformel XVII), wobei die Synthese davon in Schema I veranschaulicht ist.
Der erste Schritt der Synthese des Zwischenproduktes 2-(Bromphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituiertes Oxazol ist eine Kondensation eines Dionmonooxims, das durch Strukturformel XI dargestellt ist, mit einem Brombenzaldehyd, der durch Strukturformel XII dargestellt ist, unter Vorhandensein einer Säure, wie beispielsweise eine wässrige konzentrierte Salzsäure, oder vorzugsweise Essigsäure, die mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist. Typischerweise wird Chlorwasserstoff in eine Lösung des Dionmonooxims und des Bromaldehyds in Essigsäure etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde bei gleichbleibender Temperatur von etwa –20°C bis etwa 20°C gesprudelt. Das Kondensationsprodukt ist ein Oxazol n-Oxid, das durch die Strukturformel XIII dargestellt ist.
Das Oxazol n-Oxid wird dann mit Phosphoroxychlorid in einem inerten Lösemittel, wie beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform behandelt, um ein 2-(Bromphenyl)-4-chlormethyl-5 substituiertes Oxazol, das durch Strukturformel XIV dargestellt ist, zu bilden. Die Reaktion wird typischerweise bei Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels durchgeführt und ist in etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde vollendet.
Das 2-(Bromphenyl)-4-chlormethyl-5-substituierte Oxazol wird dann mit einem Cyanid und einem Jodidsalz zur Bildung von 2-(Bromphenyl)-4-cyanomethyl-5-substituiertem Oxazol, das durch Strukturformel XV dargestellt ist, behandelt. Die Reaktion erfolgt typischerweise in einem polaren, aprotischen Lösemittel, wie beispielsweise Dimethylformamid in etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa 30°C bis etwa 120°C. Vorzugsweise sind das Cyanid und die Jodidsalze Kaliumcyanid und Kaliumjodid.
Die Cyanogruppe des 2-(Bromphenyl)-4-cyanomethyl-5-substituierten Oxazols wird in eine Carbonsäuregruppe durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid zur Bildung eines 2-(Bromphenyl)-4-carboxymethyl-5-substituierten Oxazols, das durch Strukturformel XVI dargestellt ist, umgewandelt. Die Reaktion wird im Allgemeinen in einer wässrigen Lösung bei etwa 80°C bis etwa 100°C durchgeführt. Die Konzentration des Alkalimetallhydroxids in der wässrigen Lösung ist typischerweise etwa 25% bis etwa 85% (Gewicht/Volumen). Vorzugsweise ist das Alkalimetallhydroxid Kaliumhydroxid.
Das 2-(Bromphenyl)-4-carboxymethyl-5-substituierte Oxazol wird dann mit einem Carbonsäure-Reduktionsmittel, wie beispielsweise Boran oder Lithiumaluminiumhydrid behandelt, um das Zwischenprodukt 2-(Bromphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituiertes Oxazol, das durch Strukturformel XVII dargestellt ist, zu bilden. Die Reaktion wird typischerweise unter wasserfreien Bedingungen in einem Etherlösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Ethylether durchgeführt. Wird Boran als Reduktionsmittel verwendet, bildet es typischerweise mit dem Etherlösemittel einen Komplex, wie beispielsweise ein BH₃-THF Komplex. Eine Lösung, die eine Konzentration von etwa 0,5 M bis etwa 1,5 M Borankomplex im Etherlösemittel aufweist, wird zu einer 0,1 M bis 1,3 M Lösung des 2-(Bromphenyl)-4-carboxymethyl-5-substituierten Oxazols im Etherlösemittel tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 20°C bis etwa 40°C. Typischerweise ist die Reaktion in etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden vollendet.
Schema I: Allgemeine Synthese von 2-(Bromphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituierten Oxazolen, die durch die Strukturformel XVII dargestellt sind.
Auf einem ersten Syntheseweg zur Präparation von Verbindungen, die durch die Strukturformel I dargestellt sind, in denen der Fünfring ein Oxazolring ist (siehe Schema II), kann das Schlüsselzwischenprodukt, das durch die Strukturformel XVII dargestellt ist, in einen 2-(Bromphenyl-5-substituiertes-Oxazol-4y1)ethylsulfonylester, der durch Strukturformel XVIII dargestellt ist, durch Behandlung mit einem Sulfonylanhydrid oder einem Sulfonylhalid, wie beispielsweise Tosylanhydrid, Mesylanhydrid, Tosylchlorid oder Mesylchlorid bei Vorhandensein einer Base (Schema II, Schritt 1) umgewandelt werden. Die Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösemittel, wie beispielsweise Methylenchlorid bei Vorhandensein einer aprotischen Base, wie beispielsweise Pyridin oder eines nukleophilen Katalysators, wie beispielsweise N,N,-Dimethylaminopyridin (DMAP) durchgeführt. Die Reaktion ist in etwa 0,5 Stunden bis etwa 5 Stunden vollendet.
Der 2-(Bromphenyl-5-subsituiertes Oxazol-4-yl)ethylsulfonylester wird dann mit einem Phenol, das durch Strukturformel XIX dargestellt ist, bei Vorhandensein von Cäsiumcarbonat zur Bildung eines 2-(3-{2-[2-(Bromphenyl)-5-substituiertes Oxazol-4-yl]ethoxy}-2-phenoxy)-ethansäureesters, der durch Strukturformel XX (Schema II, Schritt 2) dargestellt ist, umgesetzt. In Strukturformel XIX sind R₂, R₃ und R₄ wie zuvor in Strukturformel I definiert, und R₂₀ ist ein C1-C4 Alkyl. Die Reaktion findet typischerweise in einem polaren, aprotischen Lösemittel, wie beispielsweise Dimethylformamid bei etwa 40°C bis etwa 70°C statt und darf etwa 10 Stunden bis etwa 24 Stunden fortschreiten. Die Reaktionspartner (d. h. die Verbindungen, die durch Strukturformel XVIII und XIX dargestellt sind) liegen in etwa gleichen molaren Mengen oder mit einem etwa 0,1 M bis etwa 0,5 M Überschuss der Sulfonylesterverbindung, die durch Strukturformel XVIII dargestellt ist, vor. Das Cäsiumcarbonat liegt in etwa einem molaren Äquivalent bis etwa 1,5 molaren Äquivalenten bezugnehmend auf den Sulfonylester vor.
Der 2-(3-{2-[2-(Bromphenyl)-5-substituiertes Oxazol-4-yl]ethoxy}-2-phenoxy)ethansäureester wird dann mit einer Arylboronsäure bei Vorhandensein von Triphenylphosphin, Palladiumacetat und Natriumcarbonat zur Bildung eines 2-(3-{2-[2-(Arylphenyl)-5-substituiertes Oxazol-4-yl]ethoxy}-2-phenoxy)-ethansäureesters, der durch Strukturformel XXI (Schema II, Schritt 3) dargestellt ist, behandelt. In Strukturfomel XXI ist Ar ein substituieres oder nichtsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Heteroaryl. Typischerweise liegen der 2-(3-{2-[2-(Bromphenyl)-5-substituiertes Oxazol-4-yl]ethoxy}-2-phenoxy)-ethansäureester (Verbindung XX) und die Arylboronsäure in gleichen molaren Mengen vor, oder bevorzugter in etwa 0,1 bis 0,5 molarem Überschuss der Arylboronsäure. Das Triphenylphosphin liegt in etwa 1,5 bis etwa 2 Äquivalenten vor, das Palladiumacetat liegt in etwa 0,1 bis etwa 0,01 Äquivalenten vor und das Natriumcarbonat liegt in etwa 1 Äquivalent bis etwa 1,5 Äquivalenten bezüglich Verbindung XX vor. Die Reaktion findet im Allgemeinen in einem alkoholischen Lösemittel bei etwa 50°C bis etwa 100°C statt und darf etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden fortschreiten. Wahlweise kann der 2-(3-{2-[2-(Bromphenyl)-5-substituiertes Oxazol-4-yl]ethoxy}-2-phenoxy)ethansäureester mit einem Aryltributylzinn bei Vorhandensein von Pd(PPh₃)₄ („Ph" ist Phenyl) zur Bildung von 2-(3-{2-[2-(Arylphenyl)-5-substituiertes Oxazol-4-yl]ethoxy}-2-phenoxy)-ethansäureester behandelt werden.
Der 2-(3-{2-[2-(Arylphenyl)-5-substituiertes Oxazol-4-yl]ethoxy}-2-phenoxy)ethansäureester, der durch Strukturformel XXI dargestellt ist, kann durch Behandlung mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxids für etwa 6 Stunden bis etwa 24 Stunden in eine 2-(3-{2-[2-(Arylphenyl)-5-substituiertes Oxazol-4-yl]ethoxy}-2-phenoxy)-ethansäure umgewandelt werden. Vorzugsweise ist das Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid.
Die 2-(3-{2-[2-(Arylphenyl)-5-substituiertes Oxazol-4-yl]ethoxy}-2-phenoxy)ethansäure kann durch Behandlung der Säure mit Oxalylchlorid zur Bildung eines Anhydrids in einen Aminoalkyl 2-(3-{2-[2-(arylphenyl)-5-substituiertes Oxazol-4-yl]ethoxy}-2-phenoxy)-ethansäureester umgewandelt werden. Das Anhydrid wird dann mit einem Aminoalkanol bei Vorhandensein einer aprotischen Base zur Bildung eines Aminoalkyl 2-(3-{2-[2-(arylphenyl)-5-substituiertes Oxazol-4-yl]ethoxy}-2-phenoxy)-ethansäureesters umgesetzt.
Schema II: Verfahren I zur Synthese von Verbindungen, die durch Strukturformel XXI dargestellt sind.
Ein zweites Verfahren zur Präparation der Verbindungen, die durch Strurkturformel I dargestellt sind, die einen Oxazol-Fünfring haben, ist in Schema III veranschaulicht. Das 2-(Bromphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituierte Oxazol, das durch Strukturformel XVII dargestellt ist, wird mit einer Arylboronsäure bei Vorhandensein von Triphenylphosphin, Palladiumacetat und Natriumcarbonat zur Bildung eines 2-(Arylphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-subsituierten Oxazols, das durch Strukturformel XXII dargestellt ist, behandelt. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen, wie die, die in Schritt 3 in Schema II beschrieben wurden.
Das 2-(Arylphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5 substituierte Oxazol wird dann mit einem Sulfonylanhydrid oder einem Sulfonylchlorid bei Vorhandensein einer Base unter Bedingungen, die bei Schritt I von Schema II beschrieben wurden, zur Bildung eines 2-(Arylphenyl-5-substituiertes Oxazol-4-yl)ethylsulfonylesters, der durch Strukturformel XXIII dargestellt ist, behandelt.
Der 2-(Arylphenyl-5-substituiertes Oxazol-4-yl)ethylsulfonylester wird dann mit einem Phenol, das durch Strukturformel XIX dargestellt ist, bei Vorhandensein von Cäsiumcarbonat unter Bedingungen, die bei Schritt 2 von Schema II beschrieben wurden, zur Bildung eines 2-(3-{2-[2-(Arylphenyl)-5-substituiertes Oxazol-4-yl]ethoxy}-2-phenoxy)-ethansäureesters, der durch Strukturformel XXI dargestellt ist, umgesetzt.
Schema III: Verfahren 2 zur Synthese von Verbindungen, die durch Strukturformel XXI dargestellt sind.
Die Verbindung, die durch Strukturformel XIX dargestellt ist, kann durch das in Schema IV veranschaulichte Verfahren präpariert werden. In diesem Verfahren wird das Benzyloxyphenol, das durch Strukturformel XXIV dargestellt ist, mit einem α-Haloester, der durch Strukturformel XXV dargestellt ist, bei Vorhandensein von Cäsiumcarbonat zur Bildung einer Verbindung, die durch Strukturformel XXVI dargestellt ist, umgesetzt. Die Reaktion findet unter wasserfreien Bedingungen in einem polaren, aprotischen Lösemittel, wie beispielsweise Dimethylformamid bei etwa 40°C bis etwa 80°C statt. Der α-Haloester und das Cäsiumcarbonat sind in etwa 1,5 bis etwa 2,5 molaren Äquivalenten im Bezug auf Benzyloxyphenol vorhanden. Typischerweise ist die Reaktion in etwa 10 Stunden bis etwa 24 Stunden vollendet.
Die Verbindung, die durch Strukturformel XXVI dargestellt ist, wird dann zum Entfernen der Benzylschutzgruppe zur Bildung des Phenols, das durch Strukturformel XIX dargestellt ist, behandelt. Verfahren zum Entfernen einer Benzylschutzgruppe von einem Phenol liegen vor in Green, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, (1991) John Wiley & Sons, Inc., New York, Seiten 156–158, der gesamte Inhalt ist hierin in der Referenz angeführt. Ein bevorzugtes Verfahren zum Entfernen einer Benzylschutzgruppe ist durch Behandeln der Verbindung, die durch Strukturformel XXVI dargestellt ist, mit Wasserstoff bei Vorhandensein von Palladium auf Kohlenstoff (Pd-C) Katalysator.
Schema N: Verfahren zur Synthese von Verbindungen, die durch Strukturformel XIX dargestellt sind.
Ist es erwünscht, eine durch Strukturformel XIX dargestellte Verbindungen zu präparieren, in der wenigstens eine R₂ oder R₃ Gruppe nicht Wasserstoff ist, kann die Verbindung durch das in Schema V veranschaulichte Verfahren präpariert werden. Ein Benzyloxyhydroxybenzaldehyd wird mit einem Wittig-Reagenz zur Bildung eines Alkenylbenzyloxyphenols, das durch Strukturformel XXVIII dargestellt ist, behandelt. R₈ des Wittig-Reagenzes ist ein C1-C5 Alkyl, ein Aryl-C1-C5 Alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C3 Alkyl oder ein Cycloalkyl. Die Bedingungen zur Durchführung einer Wittig-Reaktion sind einem Fachmann bekannt. Das Alkenylbenzyloxyphenol wird dann wie in Schritt 1 und Schritt 2 von Schema IV beschrieben, zur Bildung der Verbindung, die durch Strukturformel XXX dargestellt ist, umgesetzt.
Schema V: Verfahren zur Synthese von Verbindungen, die durch Strukturformel XXX dargestellt sind.
Schema VI veranschaulicht ein drittes Verfahren zur Präparation von Verbindungen, die durch die Strukturformel I dargestellt sind, in denen der Fünfring ein Oxazol ist und der Oxazolring mit einer Trifluormethylgruppe substituiert ist. In Schritt 1 wird die Amingruppe einer Verbindung, die durch Strukturformel XXXI dargestellt ist, mit Benzaldehyd bei Vorhandensein von Natriumtriacetoxyborhydrid zur Bildung der Verbindung, die durch die Strukturformel XXXII dargestellt ist, umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in einem nichtpolaren Lösemittel bei etwa 20°C bis etwa 30°C und ist typischerweise in etwa 3 Stunden bis etwa 8 Stunden vollendet. In Strukturformel XXXI ist n, wie für Strukturformel I definiert, und R₁₃ und R₁₄ sind jeweils unabhängig Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C6 Alkyl oder Cycloalkyl-C1-C6 Alkyl.
Die Verbindung, die durch Strukturformel XXXII dargestellt ist, wird dann mit einem Arylsäurechlorid, das durch Strukturformel XXXIII dargestellt ist, bei Vorhandensein einer nichtprotischen Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Düsopropylethylamin umgesetzt. Die Reaktion erfolgt typischerweise in einem nichtpolaren Lösemittel, wie beispielsweise Methylenchlorid und ist in etwa 8 Stunden bis etwa 16 Stunden vollendet. Das Reaktionsprodukt ist eine Verbindung, die durch Strukturformel XXXIV dargestellt ist.
Die Estergruppe α der Aminogruppe wird durch Behandeln der Verbindung, die durch Strukturformel XXXIV dargestellt ist, mit Natriumhydroxid selektiv entfernt, um eine Verbindung, die durch Strukturformel XXXV dargestellt ist, zu bilden. Die Reaktion erfolgt typischerweise durch Lösen der Verbindung, die durch Strukturformel XXXIV dargestellt ist, in einem Etherlösemittel, wie beispielsweise Dioxan, und anschließendem Hinzufügen einer 5 N wässrigen Natriumhydroxidlösung. Die Mischung wird dann auf etwa 50°C bis etwa 70°C für etwa 5 Stunden bis etwa 9 Stunden erhitzt. Ist die Reaktion vollendet, wird die Mischung durch Zugabe von 1,0 N HCl gelöscht.
Der Oxazolring wird dann durch Behandeln der Verbindung, die durch Strukturformel XXXV dargestellt ist, mit Trifluoressigsäureanhydrid zur Bildung einer Verbindung, die durch Strukturformel XXXVI dargestellt ist, gebildet. Die Reaktion erfolgt durch Lösen der Verbindung, die durch Strukturformel XXXV dargestellt ist, in einem inerten, nichtpolaren Lösemittel, wie beispielsweise Toluen, und Zugabe von Pyridin. Die Reaktionsmischung wird dann auf etwa 10°C gekühlt und etwa 3 Äquivalente Trifluoressigsäureanhydrid werden hinzugefügt. Die Reaktion darf dann Raumtemperatur erreichen und etwa 10 Stunden bis etwa 16 Stunden fortdauern und wird dann etwa 8 Stunden bis etwa 10 Stunden erhitzt.
Das Carbonsäureprodukt kann wahlweise durch Behandeln mit Diazomethan in den Methylester umgewandelt werden. Beispiel 54 wurde durch dieses Verfahren präpariert.
Schema VI: Verfahren zur Präparation von Verbindungen, die durch Strukturformel XXXVI dargestellt sind.
Ein viertes Verfahren zur Bildung einer Verbindung, die durch Strukturformel I dargestellt ist, in der der Fünfring ein Oxazolring ist, ist in Schema VII veranschaulicht. Das Ausgangsmaterial für diese Synthese ist eine Verbindung, die durch Strukturformel XXXVII dargestellt ist, die durch Hydrolyse der Estergruppen der Verbindung, die durch Strukturformel XXXIV dargestellt ist, und durch Entfernen der Benzylschutzgruppe präpariert werden kann. Verfahren zur Esterhydrolyse liegen vor in Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, (1991), John Willey & Sons, New York, Seite 229–231, der gesamte Inhalt ist hierin durch die Referenz angeführt. Verfahren zur Entfernung einer Benzylschutzgruppe von einem Amin liegen vor in Id., Seite 364–366, der gesamte Inhalte ist hierin durch die Referenz angeführt.
Die Verbindung, die durch Strukturformel XXXVII dargestellt ist, wird mit einem Anhydrid zur Bildung einer Verbindung, die durch Strukturformel XXXVIII dargestellt ist, umgesetzt. In der Anhydrid-Verbindung ist R₉ ein C1-C4 Alkyl oder eine Phenylgruppe. Die Reaktion findet typischerweise in Pyridin oder einer Mischung aus einer aprotischen Base und einem inerten Lösemittel, wie beispielsweise Dioxan oder THF statt.
Die Verbindung, die durch Strukturformel XXXVIII dargestellt ist, wird dann in den Methylester, der durch Strukturformel XXXIX dargestellt ist, umgewandelt. Ein Verfahren zur Bildung eines Methylesters aus einer Carbonsäure ist die Behandlung der Carbonsäure mit Diazomethan. Andere Verfahren zur Bildung eines Methylesters aus einer Carbonsäure liegen vor in Id., Seiten 231–234, der gesamten Inhalt ist hierin durch die Referenz angeführt.
Der Oxazolring wird durch Behandeln der Verbindung, die durch Strukturformel XXXIX dargestellt ist, mit Phosphoroxychlorid zur Bildung der Verbindung, die durch Strukturformel XL dargestellt ist, gebildet. Die Reaktion findet in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie beispielsweise Dimethylformamid bei etwa 70°C bis etwa 110°C statt. Die Reaktion ist typischwerweise in 15 Minuten bis etwa 1 Stunde vollendet.
Der Ester kann zu einer Säure durch Behandeln mit einer alkoholischen Natriumhydroxidlösung hydrolysiert werden. Die Verbindungen der Beispiele 52 und 53 werden unter Verwendung dieses Verfahrens präpariert.
Schema VII: Verfahren zur Präparation von Verbindungen, die durch die Strukturformel XL dargestellt sind.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen der Fünfring ein Thiazol ist, wurden gemäß dem Verfahren, das in Journal of Medicinal Chemistry, (1998), 41: 5037 beschrieben ist, synthetisiert. Die Beispiele 45 und 46 beschreiben dieses Verfahren näher.
BEISPIELE
Allgemein:
Infrarotspektren wurden mit einem Perkin Elmer 781 Spektrometer aufgezeichnet. ¹H HMR Spektren wurden mit einem Varian 400 MHz Spektrometer bei Raumtemperatur aufgezeichnet. Die Daten sind wie folgt angegeben: chemische Verschiebung in ppm zum internen Standard Tetramethylsilan auf der δ-Achse, Multiplizität (b = alle umfassend, s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qn = Quintett und m = Multiplett), Integration, Kopplungskonstante (Hz) und Zuordnung. ¹³C NMR wurde mit einem Varian 400 MHz Spektrometer bei Raumtemperatur aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen wurden in ppm zu Tetramethylsilan auf der δ-Achse angegeben, wobei die Resonanz des Lösemittels als interner Standard verwendet wurde (CDCl₃ bei 77.0 ppm und DMSO-d₆ bei 39.5 ppm). Verbrennungsanalysen wurden im Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory durchgeführt. Hochauflösende Massensprektren wurden mit VG ZAB 3F oder VG 70 SE Spektrometern erzielt. Analytische Dünnschichtchromatographie wurde auf EM Reagent 0.25 mm Silicagel 60-F Platten durchgeführt. Visualisierung erfolgte mittels UV-Licht.
BEISPIEL 1: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 4,5-Dimethyl-2-(4-bromphenyl)-oxazoloxid
Eine Lösung aus 2,3-Butandionmonooxim (50 g, 0,49 mol) und 4-Brombenzaldehyd (101 g, 0,54 Mol) in Essigsäure (500 mL) wurde auf 0°C gekühlt und unter Rühren der Reaktion in einem Eisbad wurde gasförmiges HCl 35 Min hineingesprudelt. Diethylether (500 mL) wurde dann zur Präzipitation des Produktes zur Reaktion zugefügt und die resultierende Aufschlämmung wurde 45 min bei 0°C vor Filtration gerührt. Die Feststoffe wurden mit Et₂O (50 mL) gereinigt, in Wasser (1 L) aufgenommen und konz. NH₄OH (60 ml) wurde zur Aufschlämmung zugefügt. Diese Mischung wurde mit CHCl₃ extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt, um 97,4 g (74%) 4,5-Dimethyl-2-(4-bromphenyl)-oxazoloxid als einen weißen Feststoff zu erhalten. Die Verbindung sollte direkt innerhalb 24–48 h verwendet werden: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 8.34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); ¹³C (125 MHz, CDCl₃) 142.1, 131.9, 129.5, 126.3, 124.1, 122.2, 11.1, 6.2; IR (KBr) 1685, 1529, 1418, 1377, 1233, 1165 cm^–1; UV (EtOH)_max 307 nm (24371); HRMS (TOF) m/z berechnet für C₁₁H₁₁ ⁷⁹BrNO₂: 267.997, gefunden 267.9951.
B. 2-(4-Bromphenyl-4-(chlormethyl)-5-methyloxazol
Eine Lösung aus 4,5-Dimethyl-2-(4-Bromphenyl)-oxazoloxid (96,6 g, 0,36 mol) in CHCl₃ (0,90 L) wurde tröpfchenweise mit Phosphoroxychlorid (61,1 g, 0,40 mol) unter Zulassen von Wärmeabgabe behandelt, und wurde dann unter Rückfluss 30 min gerührt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser gewaschen (2 × 1 L). Die vereinten wässrigen Waschlösungen wurden mit CH₂Cl₂ (2 × 400 mL) zurückextrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt, um ein Rohprodukt zu erhalten, das aus heißen Hexanen (300 mL) rekristallisiert wurde, wobei der heiße Überstand von einem dunklen ölartigen Material dekantiert wurde. Das verbleibende dunkle Öl wurde in zusätzlichen heißen Hexanen (200 mL) gerührt, und die vereinten Überstände wurden auf 0°C gekühlt, um das Produkt zu kristallisieren, das durch Filtration isoliert wurde, um 74,2 g (72%) 2-(4-Bromphenyl-4-(chlormethyl)-5-methyloxazol als ein limettengrünes Puder zu erhalten: Rf = 0.39 in 20% Ethylacetat/Hexane; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.88–7.86 (m, 2H), 7.59–7.56 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); ¹³C (125 MHz, CDCl₃) 159.2, 146.9, 133.2, 132.0, 127.6, 126.1, 124.7, 37.1, 11.5; IR (KBr) 2970, 1633, 1599, 1481, 1401, 1258, 1117, 1008 cm^–1; UV (EtOH)_max 281 nm (21349); HRMS (FAB) m/z berechnet für C₁₁H₁₀ ⁷ ⁹BrCINO: 285.9634, gefunden 285.9641; Anal. berechnet für C₁₁H₉CIBrNO: C, 46.11; H, 3.17; N, 4.89; Cl, 12.37; Br, 27.88. Gefunden C, 46.28; H 3.07; N, 4.81; Cl, 12.36; Br, 27.88.
C. 2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolessigsäure
Zu einer Lösung aus 2-(4-Bromphenyl-4-(chlormethyl)-5-methyloxazol (64,8 g, 0,23 mol) in DMF (400 mL) wurde puderförmiges Kaliumcyanid (22,1 g, 0,34 mol) und Kaliumjodid (28,6 g, 0,17 mol) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde 3,5 h auf 85°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt. Kaliumcarbonat (5 g) wurde in Wasser (800 mL) gelöst und tröpfchenweise zur Reaktion hinzugefügt, um 2-(4-Bromphenyl-4-(cyanomethyl)-5-methyloxazol zu präzipitieren (15 min nach Zugabe heftig Rühren), das mittels Filtration isoliert wurde und mit Wasser (2 ×400 mL) gewaschen wurde. Das unbearbeitete 2-(4-Bromphenyl-4-(cyanomethyl)-5-methyloxazol wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung übernommen. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.85 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
Das unbearbeitete 2-(4-Bromphenyl-4-(cyanomethyl)-5-methyloxazol (angenommene 0,22 mol) wurde mit 2-Methoxyethanol (630 mL) vereint und 85% festes KOH (74,6 g, 1,33 mol) in Wasser (360 mL) wurde zur Reaktion hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 3 h erhitzt, gekühlt, mit 2 M HCl (500 mL) gelöscht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösemittel wurde in vacuo unter Verwendung von Toluen entfernt, um restliches 2-Methoxyethanol azeotrop zu entfernen. Das Rohprodukt (57,3 g) wurde aus Toluen (450 mL) rekristallisiert, um 39,8 g (60%) 2-(4-Bromphenyl-5-methyl-4-oxazolessigsäure als ein cremefarbenes Puder zu erhalten: Rf = 0.23 in 10% McOH/CH₂Cl₂; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 9.00 (br s, 1H), 7.85–7.83 (m, 2H), 7.58–7.56 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); ¹³C (125 MHz, CDCl₃) 173.8, 159.0, 146.2, 132.0, 129.1, 127.6, 125.9, 124.7, 31.5, 10.2; IR (CHCl₃) 2923, 1699, 1641, 1481, 1428, 1306, 1234, 1010, 829, 727 cm ¹; UV (EtOH)_max 288 nm (19626).
D. 2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol
Eine Lösung aus 2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolessigsäure (39,1 g, 0,13 mol) in trockenem THF (175 mL) wurde mit Boran-THF Komplex (227 mL einer 1,0 M Lösung in THF, 1,3 mol) innerhalb von 2 h (Reaktionstemperatur bis 35°C) tröpfchenweise behandelt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur unter N₂ wurde die Reaktion durch langsame Zugabe von Methanol (60 mL) gelöscht und über Nach bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N NaOH (50 mL) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (2 × 200 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H₂O (3 × 100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel in vacuo entfernt, um 38,7 g Rohprodukt zu erhalten, das aus Toluen (200 mL, Feststoff mit kalten Hexanen waschen) zum Erhalt von 36,9 g (72%) 2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol als ein weißes Puder rekristallisiert wurde: Rf = 0.37 in 10% McOH/CH₂Cl₂; ¹H NMR (500 MHz, CDCL₃) 7.84–7.82 (m, 2H), 7.57–7.55 (m, 2H), 3.91 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6 Hz, OH), 2.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H); ¹³C (125 MHz, CDCl₃) 158.7, 144.5, 134.2, 131.9, 127.4, 126.4, 124.3, 61.8, 28.1, 10.1; IR (KBr) 3293, 2948, 1642, 15985, 1480, 1472, 1401, 1053, 1003, 836, 734 cm^–1; UV (EtOH) _max 290 nm (20860); Anal. berechnet für C₁₂H₁₂BrNO₂: C, 51.09; H, 4.29; N, 4.96; Br, 28.32. Gefunden C, 51.31; H 4.06; N, 4.90; Br, 28.19.
E. 2-(Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethanol
2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol (10,0 g, 35,0 mmol) und Phenylboronsäure (4,5 g, 38,0 mmol) wurden vor Zugabe von Triphenylphosphin (165,2 mg, 0,63 mmol), Palladiumacetat (46 mg, 2,1 mmol) und Na₂CO₃ (4,5 g, 42 mmol gelöst in 30 mL destilliertem H₂O) in n-Propanol(120 mL) gelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluss erhitzt und 1,5 h gerührt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung unter verringertem Druck konzentriert und dann zwischen CH₂Cl₂ (100 mL) und 1N NaOH (100 mL) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 50 mL) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck konzentriert, um 2-(4-Biphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol (9,5 g, 97% Ausbeute) als einen weißen Feststoff bereitzustellen, der direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 8.01 (d, 2H), 7.77–7.50 (m, 4H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 3.91 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6 Hz, OH), 2.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).
F. Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethylester
Zu einer Lösung aus 2-(Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethanol (15,8 g, 56,6 mmol) in CH₂Cl₂ (250 mL) bei Raumtemperatur unter N₂, wurde Pyridin (14,7 g, 185 mmol, 15,0 mL) und DMAP (2,03 g, 16,6 mmol) gefolgt von portionsweiser Zugabe von Tosylanhydrid (24,57 g, 75,2 mmol) zugegeben. Die Reaktion erwärmte sich exotherm auf 32°C und wurde 30 min gerührt, bevor zusätzliche 2,3 Tosylanhydrid hinzugegeben wurden. Die Mischung wurde mit 100 mL CH₂Cl₂ verdünnt und mit 1 N HCl (150 mL) 15 min heftig verrührt, und dann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und durch eine Silicagelschicht (100 mL, mit CH₂Cl₂ gepackt) filtriert. Nach Spülen des Silicagels mit Ethylacetat (100 mL) wurde die Lösung konzentriert, um Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester als einen weißen Feststoff (23,3 g, 95%) zu erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Rf = 0,51 in 60% Ethylacetat/Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 7.97 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.66 (t, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.37 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
G. 2-Methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}propionsäureethylester
Eine Mischung aus Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphenyl-4-ylmethyl-oxazol-4-yl)ethylester (14,9 g, 34,3 mmol), 2-(4-Hydroxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (American Home Products U.S. Patentnr. 3,795,691) (6,15 g, 27,4 mmol) und Cs₂CO₃ (12,0g, 36,8 mmol) wurde in DMF (110 mL) 18 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat (160 mL) und H₂O (180 mL) verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (150 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie (600 mL SiO₂, 10% Ethylacetat/Hexane bis 20% Ethylacetat/Hexane) gereinigt wurde, um 2-Methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}propionsäureethylester (6,25 g, 47%) als ein farbloses, viskoses Öl bereitzustellen: Rf = 0,48 in 35% Ethylacetat/Hexane; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.05–8.03 (m, 2H), 7.67–7.64 (m, 4H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.83–6.77 (m, 4H), 4.22 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (t, J = 9.2 Hz, 3H).
H. 2-Methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy] phenoxy}propionsäure
2-Methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy} propionsäureethylester (12,0 g, 24,7 mmol) wurde in Methanol (200 mL) gelöst und 2N NaOH (150 mL) wurde hinzugefügt. Die resultierende trübe Lösung wurde nach 30 min klar, und die Reaktion wurde über Nacht heftig gerührt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, mit H₂O (100 mL) verdünnt und mit 5N HCl auf pH = 1 angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 200 mL) extrahiert, getrocknet (MgSO₄), und unter verringertem Druck zur Bereitstellung eines Öls konzentriert. Das Öl (8,23 g) wurde aus Ethylacetat (24 mL) und Hexanen (56 mL) rekristallisiert, um 2-Methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}propionsäure (7,57 g, 67%) als farblose Nadeln nach 6 h Trocknung bei 50°C unter Vakuum bereitzustellen: Rf = 0,14 in 35% Ethylacetat/Hexanen; mp 123–124°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66–7.63 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91–6.79 (m, 4H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.53 (s, 6H); MS m/e berechnet für C₂₈H₂₈NO₅ (M⁺ + 1) 458.2, gefunden 458.2.
2-Methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy} propionsäure kann in mindestens zwei kristallinen Formen oder Polymorphen vorliegen. Ein Polymorph wurde durch Lösen der Verbindung in einem Volumen heißem Ethylacetat und anschließender Zugabe von zwei Volumen Hexan unter Erwärmung gebildet. Nach Kühlung der Mischung bildeten sich Kristalle, die bei 123–124°C schmolzen. Ein zweites Polymorph wurde durch Erhitzen einer Lösung der Verbindung in einem Volumen Ethylacetat unter Rückfluss und anschließender Zugabe von einem Volumen Heptan gebildet. Nach Kühlung der Lösung bildeten sich Kristalle, die bei 141°C schmolzen. 1 und beziehungsweise 2 zeigen die Ergebnisse von dynamischen Differenzkalorimetrieanalysen und Röntgenkristallographie verschiedener Polymorphe von 2-Methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}propionsäure.
BEISPIEL 2: 2-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. Toluen-4-sulfonsäure 2-[2-(4-bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethylester
Zu einer Lösung aus 2-(-4-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol (8,89 g, 31,5 mmol)(siehe Beispiel 1, Abschnitt D) in CH₂Cl₂ (150 mL) bei Raumtemperatur unter N₂ wurde Pyridin (8,74 g, 110 mmol, 8,9 mL) und DMAP (0,97 g, 7,88 mmol) gefolgt von portionsweiser Zugabe von Tosylanhydrid (12,7 g, 37,8 mmol) zugegeben. Die Reaktion erwärmte sich exotherm auf 32°C und wurde vor Zugabe von 1 N HCl (200 mL) 1 h gerührt. Die Mischung wurde 15 min heftig gerührt, dann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und durch eine Silicagelschicht (200 mL, gepackt mit CH₂Cl₂) filtriert. Nach Spülen des Silicagels mit Ethylacetat (100 mL) wurde die Lösung zu Toluen-4-sulfonsäure 2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethylester konzentriert, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde (mp 136°C).
B. 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus Toluen-4-sulfonsäure 2-[2-(4-bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethylester, 2-(4-Hydroxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (American Home Products U.S. Patenter. 3,795,691) (7,06 g, 31,5 mmol) und Cs₂CO₃ (13,3 g, 41,0 mmol) wurde in DMF (45 mL) 18 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat (250 mL) und H₂O (250 mL) verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie (1500 mL SiO₂, Hexane bis 10% Ethylacetat /Hexane) gereinigt wurde, zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (6,81 g, 44%) als einen cremefarbenen Feststoff: Rf = 0,48 in 35% Ethylacetat/Hexane; mp 78-79°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.85–7.82 (m, 2H), 7.57–7.53 (m, 2H), 6.83–6.75 (m, 4H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H) und Nebenprodukt 2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-vinyloxazol (1.81 g, 22%) als einen weißen Feststoff: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.92–7.87 (m, 2H), 7.58–7.55 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 17.3, 10.8 Hz, 1 H), 5.94 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3H).
C. 2-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 25 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklauikühler wurde 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy} phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,410 mmol, 200 mg), 4-Fluorphenylboronsäure (0,451 mmol), Toluen (5 mL), Ethanol (5 mL) und Natriumcarbonat (0,819 mmol, 0,410 mL einer 2M Lösung) zugefügt. Diese Mischung wurde vakuumentgast, und Stickstoff wurde unter positivem Druck hinzugefügt. Pd(PPh₃)₄ (katalytisch, Spatelspitze) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Rückfluss 3 h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugegeben. Nachfolgend wurde dies mit Ethylacetat extrahiert und mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde aufgenommen, durch eine dünne Silicagelschicht filtriert und in-vacuo konzentriert. Die Rohmischung wurde dann durch Chromatographie auf Silicagel zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester gereinigt.
D. 2-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 20 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklaufkühler wurde 2-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,268 mmol), Lithiumhydroxid (0,535 mmol, 0,268 mL einer 2N Lösung) und Ethanol (5 mL) zugefügt. Diese Lösung wurde unter Rückfluss 2h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugefügt, und der pH wurde unter Verwendung einer 1N HCl Lösung auf 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen und in-vacuo konzentriert. Dieses unbearbeitete Öl wurde in reinem Ethylacetat wiedergelöst und durch eine Celiteschicht filtriert. Das Filtrat wurde invacuo konzentriert und das unbearbeitete Öl wurde unter Verwendung von Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und in-vacuo zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure getrocknet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.02 (2H, m), 7.64 (4H, m), 7.59 (2H, m), 7.13 (2H, m), 6.89 (2H, d), 6.78 (2H, d), 4.16 (2H, t), 3.00 (2H, t) 2.39 (3H, s), 1.53 (6H, s).
BEISPIEL 3: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 2-(3-Bromphenyl)-4,5-dimethyloxazol-3-oxid
Eine Lösung aus 2,3-Butandionmonooxim (50 g, 0,49 mol) und 3-Brombenzaldehyd (101 g, 0,54 mol) in Essigsäure (500 mL) wurde auf 0°C gekühlt und gasförmiges HCl wurde 35 Min in die Lösung gesprudelt, während die Reaktion in einem Eisbad gerührt wurde. Diethylether (500 mL) wurde dann der Reaktion zur Präzipitation des Produktes zugefügt, und die resultierende Aufschlämmung wurde 45 min bei 0°C vor Filtration gerührt. Die Feststoffe wurden mit Et₂0 (50 ml) gereinigt, in Wasser (1 L) aufgenommen und konzentrierte NH₄OH (60 ml) wurde zur Aufschlämmung zugefügt. Die Mischung wurde mit CHCl₃ extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt, um 97,4 g (74%) 2-(3-Bromphenyl)-4,5-dimethyloxazol-3-oxid als einen weißen Feststoff zu erhalten. Die Verbindung sollte direkt innerhalb 24–48 h verwendet werden: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
B. 2-(3-Bromphenyl)-4-chlormethyl)-5-methyloxazol
Eine Lösung aus 2-(3-Bromphenyl)-4,5-dimethyloxazol-3-oxid (96,6 g, 0,36 mol) in CHCl₃ (0,90 L) wurde tröpfenweise mit Phosphoroxychlorid (61,1 g, 0,40 mol) unter Zulassen von Wärmeabgabe behandelt, und wurde dann unter Rückfluss 30 min gerührt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser gewaschen (2 × 1 L). Die vereinten wässrigen Waschlösungen wurden mit CH₂Cl₂ (2 × 400 mL) zurückextrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt, um ein Rohprodukt zu erhalten, das aus heißen Hexanen (300 mL) rekristallisiert wurde, wobei der heiße Überstand von einem dunklen ölartigen Material dekantiert wurde. Das verbleibende dunkle Öl wurde in zusätzlichen heißen Hexanen (200 mL) gerührt, und die vereinten Überstände wurden auf 0°C gekühlt, um das Produkt zu kristallisieren, das durch Filtration zum Erhalt von 74,2 g (72%) 2-(3-Bromphenyl-4-(chlormethyl)-5-methyloxazol als ein limettengrünes Puder isoliert wurde: ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
C. 2-(3-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolessigsäure
Zu einer Lösung aus 2-(3-Bromphenyl-4-(chlormethyl)-5-methyloxazol (64,8 g, 0,23 mol) in DMF (400 mL) wurde puderförmiges Kaliumcyanid (22,1 g, 0,34 mol) und Kaliumjodid (28,6 g, 0,17 mol) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde 3,5 h auf 85°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt. Kaliumcarbonat (5 g) wurde in Wasser (800 mL) gelöst und tröpfchenweise zur Reaktion hinzugefügt, um das Produkt zu präzipitieren (15 min nach Zugabe heftig Rühren), das mittels Filtration isoliert wurde und mit Wasser (2 x 400 mL) gewaschen wurde. Das unbearbeitete 2-(3-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]acetonitril wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung übernommen. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 8.00 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
Das unbearbeitete [2-(3-Bromphenyl-5-methyloxazol-4-yl]-acetonitril (angenommen 0,22 mol) wurde mit 2-Methoxyethanol (630 mL) vereint, und 85% festes KOH (74,6 g, 1,33 mol) in Wasser (360 mL) wurde zur Reaktion hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 3 h erhitzt, gekühlt, mit 2 M HCl (500 mL) gelöscht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösemittel wurde in vaiuo unter Verwendung von Toluen entfernt, um restliches 2-Methoxyethanol azeotrop zu entfernen. Das Rohprodukt (57,3 g) wurde aus Toluen (450 mL) rekristallisiert, um 39,8 g (60%) 2-(3-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolessigsäure als ein cremefarbenes Puder zu erhalten: ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7.99 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.1, 1.8, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
D. 2-(3-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol
Eine Lösung aus 2-(3-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolessigsäure (39,1 g, 0,13 mol) in trockenem THF (175 mL) wurde tröpfchenweise mit Boran-THF Komplex (227 mL einer 1,0 M Lösung in THF, 1,3 mol) innerhalb von 2 h (Reaktionstemperatur bis 35°C) behandelt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur unter N₂ wurde die Reaktion durch langsame Zugabe von Methanol (60 mL) gelöscht und über Nach bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N NaOH (50 mL) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (2 × 200 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H₂O (3 × 100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), und das Lösemittel in vacuo entfernt, um 38,7 g Rohprodukt zu erhalten, das aus Toluen (200 mL, Feststoff mit kalten Hexanen waschen) zum Erhalt von 26,9 g (72%) 2-(3-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol als ein weißes Puder rekristallisiert wurde: Mp 92–93°C, ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.61 (t, J = 5.5 Hz, OH), 3.63 (q, J = 5. 5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
E. Toluen-4-sulfonsäure 2-[2-(3-bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethylester
Zu einer Lösung aus 2-(3-Bromphenyl)-5-methyl-oxazolethanol (8.89 g, 31.5 mmol) in CH₂Cl₂ (150 mL) bei Raumtemperatur unter N₂ wurde Pyridin (8,74 g, 110 mmol, 8,9 mL) und DMAP (0,97 g, 7,88 mmol) gefolgt von portionsweiser Zugabe von Tosylanhydrid (12,7 g, 37,8 mmol) zugegeben. Die Reaktion erwärmte sich exotherm auf 32°C und wurde vor Zugabe von 1N HCl (200 mL) 1 h gerührt. Die Mischung wurde 15 min heftig gerührt, und dann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und durch eine Silicagelschicht (200 mL, mit CH₂Cl₂ gepackt) filtriert. Nach Spülen des Silicagels mit Ethylacetat (100 mL) wurde die Lösung zu Toluen-4-sulfonsäure 2-[2-(3-bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethylester konzentriert, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde (mp 136°C). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.= Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
F. 2-(4-{2-[2-(3-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus Toluen-4-sulfonsäure 2-[2-(3-bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethylester, 2-(4-Hydroxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (American Home Products U.S. Patentnr. 3795691) (7,06 g, 31,5 mmol) und Cs₂CO₃ (13,3 g, 41,0 mmol) wurde in DMF (45 mL) 18 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat (250 mL) und H₂O (250 mL) verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie (1500 mL SiO₂, Hexane bis 10% Ethylacetat/Hexane) zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(3-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (6,81 g, 44%) als einen cremefarbenen Feststoff gereinigt wurde: Rf = 0.39 in 1 : 4 Ethylacetat Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89–7.86 (m, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80–6.72 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) 510.1 (M + Na)⁺, 488.1 (M + H)⁺.
G. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-[4-[2-(3-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (433 mg, 0,907 mmol) und Phenylboronsäure (121,6 mg, 0,988 mmol) in Toluen : Ethanol (18,2 mL einer 1 : 1 Lösung) wurde mit Na₂CO₃C_3(aq) (0,906 mL einer 2M Lösung) behandelt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde Pd(PPh₃)₄ (52,5 mg) hinzugefügt, und die orangenfarbene Mischung wurde unter Rückfluss 2 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (20 mL) und H₂O (30 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Sole (20 mL) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (20 g SiO₂, 3 : 7 Ethylacetat : Hexane) zum Erhalt von 393,7 mg (89%) als ein orangenfarbenes Öl gereinigt. Rf = 0.16 in 3 : 7 Ethylacetat : Hexane, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23-8.19 (s, 1H), 7.99–7.93 (d, 1H), 7.70m7.28 (m, 7H), 6.83–6.77 (d, 2H), 6.76–6.70 (d, 2H), 4.24–4.10 (q, 2H), 4.20-4.16 (d, 2H), 3.99–3.92 (t, 2H), 2.40–2.31 (s, 3H), 1.58–1.48 (s, 6H), 1.30–1.19 (t, 3H).
H. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (345.2 mg, 0,711 mmol) in Ethanol (8,9 mL) vermischt, wurde mit NaOH_(aq) (0,854 mL einer 5M Lösung) behandelt und unter Rückfluss 1 h erhitzt. Die heiße Lösung wurde mit 1 M HCl (6 mL) auf pH 1 angesäuert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann vor Filtration des Produktes auf 0°C weitergekühlt. Nach Waschen mit H₂O wurde das Produkt unter Vakuum bei 50°C zum Erhalt von 226,2 mg (70%) als einen weißen, kristallinen Feststoff getrocknet. Rf = 0,2 in 6 : 4 Ethylacetat : Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64–7.62 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88–6.77 (m, 4H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
BEISPIEL 4: 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(3-naphthalen-l-yl-phenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)propionsäure
A. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(3-naphtalen-l-yl-phenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(3-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (433 mg, 0,907 mmol) (siehe Beispiel 3, Abschnitt F) und 1-Naphthylenboronsäure (0,998 mmol) in Toluen : Ethanol (18,2 mL einer 1 : 1 Lösung) wurde mit Na₂CO₃(aq) (0,906 mL einer 2M Lösung) behandelt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde Pd(PPh₃)₄ (52,5 mg) hinzugefügt, und die orangenfarbene Mischung wurde unter Rückfloß 2 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (20 mL) und H₂O (30 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Sole (20 mL) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (20 g SiO₂, 3 : 7 Ethylacetat : Hexane) gereinigt. Rf = 0.16 in 1 : 9 Ethylacetat:Hexane, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11–8.05 (m, 2H), 7.90–7.82 (m, 3H), 7.56–7.39 (m, 6H), 6.80–6.72 (m, 4H), 4.22–4.19 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.22 (t, 6H); MS (EI) 43 6.5 (M + H)⁺.
B. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(3-naphtalen-l-yl-phenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure
Eine Lösung aus 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(3-naphtalen-l-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester (0,711 mmol) in Ethanol (8,9 mL) vermischt, wurde mit NaOH_(aq) (0,854 mL einer 5M Lösung) behandelt und unter Rückfluss 1h erhitzt. Die heiße Lösung wurde mit 1M HCl(6 mL) auf pH 1 angesäuert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und dann vor Filtration des Produktes auf 0°C weitergekühlt. Nach Waschen mit H₂O wurde das Produkt unter Vakuum bei 50°C zum Erhalt eines weißen, kristallinen Feststoffes getrocknet. Rf = 0,22 in 6 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90–7.82 (m, 3H), 7.53–7.39 (m, 6H), 6.86–6.75 (m, 4H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (s, 6H); MS (EI) 508.1 (M + H)⁺.
BEISPIEL 5: 2-(4-{2-[2-(4'-Formylbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-(4'-Formylbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(3-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,907 mmol) (siehe Beispiel 3, Abschnitt F) und 1-(4-Formylphenyl)boronsäure (0,998 mmol) in Toluen : Ethanol (18,2 mL einer 1 : 1 Lösung) wurde mit Na₂CO_3(aq) (0,906 mL einer 2M Lösung) behandelt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde Pd(PPh₃)₄ (0,045 mmol) hinzugefügt, und die orangenfarbene Mischung wurde unter Rückfluss 2 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (20 mL) und H₂O (30 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Sole (20 mL) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (20 g SiO₂, 3 : 7 Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Rf = 0.24 in 1 : 4 Ethylacetat:Hexane, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.03 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.02–8.94 (m, 3H), 8.81–8.78 (m, 2H), 8.46–8.41 (m, 1H), 8.36–8.30 (m, 1H), 6.79–6.71 (m, 4H), 4.23–4.16 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.24 (t, 3H); MS (EI) 514.2 (M + H)⁺.
B. 2-(4-{2-[2-(4'-Formylbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(4'-Formylbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,711 mmol) in Ethanol (8,9 mL) vermischt, wurde mit NaOH_(aq)(0,854 mL einer 5M Lösung) behandelt und unter Rückfluss 1h erhitzt. Die heiße Lösung wurde mit 1M HCl (6 mL) auf pH 1 angesäuert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und dann vor Filtration des Produktes auf 0°C weitergekühlt. Nach Waschen mit H₂O wurde das Produkt unter Vakuum bei 50°C zum Erhalt eines weißen, kristallinen Feststoffes getrocknet. Rf = 0,14 in 6 : 4 Ethylacetat:Hexane; MS (EI) 486.1 (M + H)⁺.
BEISPIEL 6: 3'-(4-{2-[3-(1-Carboxy-l-methylethoxy)phenoxy]ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)-biphenyl-4-carbonsäure
A. 3'-(4-{2-[3-(1-Ethoxycarbonyl-l-methylethoxy)phenoxy]ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)-biphenyl-4-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(3-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (433 mg, 0,907 mmol) (siehe Beispiel 3, Abschnitt F) und 1-(4-Carboxyphenyl)boronsäure (0,998 mmol) in Toluen : Ethanol (18,2 mL einer 1 : 1 Lösung) wurde mit Na₂CO_3(aq) (0,906 mL einer 2M Lösung) behandelt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde Pd(PPh₃)₄ (52,5 mg) hinzugefügt, und die orangenfarbene Mischung wurde unter Rückfluss 2 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (20 mL) und H₂O (30 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Sole (20 mL) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (20 g SiO₂, 3 : 7 Ethylacetat:Hexane) gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70–7.54 (m, 2H), 6.81–6.78 (m, 4H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
B. 3'-(4-{2-[3-(1-Carboxy-l-methylethoxy)phenoxy]ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)biphenyl-4-carbonsäure
Eine Lösung aus 3'-(4-{2-[3-(1-Ethoxycarbonyl-l-methylethoxy) phenoxy]ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)-biphenyl-4-carbonsäureethylester (0,711 mmol) in Ethanol (8,9 mL) vermischt, wurde mit NaOH_(aq) (0,854 mL einer 5M Lösung) behandelt und unter Rückfloß 1h erhitzt. Die heiße Lösung wurde mit 1M HCl (6 mL) auf pH 1 angesäuert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und dann vor Filtration des Produktes auf 0°C weitergekühlt. Nach Waschen mit H₂O wurde das Produkt unter Vakuum bei 50°C zum Erhalt eines weißen, kristallinen Feststoffes getrocknet: mp 184°C; MS (EI) 525.2 (M + Na)⁺, 502.2 (M + H)⁺.
BEISPIEL 7: 2-[4-(2-{2-[4'-(2-Carboxyethyl)biphenyl-3-yl]-5-methyloxazol-4-yl } ethoxy)phenoxy]-2-methylpropionsäure
A. 3-[3'-(4-{2-[4-(1-Ethoxycarbonyl-l-methylethoxy)phenoxy]ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)biphenyl-4-yl]acrylsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(4'-Formylbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (siehe Beispiel s, Abschnitt A) (244 mg, 0,475 mmol) in Toluen (9,5 mL) wurde mit (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (331 mg, 0,95 mmol) behandelt und unter Rückfluss 0,5 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung konzentriert, dann durch Säulenchromatographie (25 g SiO₂, 1 : 2 Ethylacetat:Hexane) zur Bereitstellung des Produktes (232 mg, 84%) als einen cremefarbenen Feststoff gereinigt: Rf = 0.21 in 1 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.72–7.5 8 (m, 5.9H), 7.43 (t, 1 H), 6.93 (d, 0.1 H) 6. 81–6.73 (m, 4H), 6.42 (d, 0. 89 H), 5.95 (d, 0.07), 4.27–4.18 (m, 6H), 2.96 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.26–1.21 (m, 6H); MS (EI) 606.2 (M + Na)⁺, 584.2 (M + H)⁺.
B. 2-[4-(2-{2-[4'-(2-Ethoxycarbonylethyl)biphenyl-3-yl]-5-methyloxazol-4-yl} ethoxy)phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 3-[3'-(4-{2-[4-(1-Ethoxycarbonyl-l-methylethoxy)phenoxy] ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)biphenyl-4-yl]acrylsäureethylester (202 mg, 0,346 mmol) in EtOH (35 mL) wurde mit 5% PdlC (250 mg) behandelt und in einer Parr Schüttelmaschine bei 60 p. s. i. 18 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO₂, 15 g, 1 : 2 Ethylacetat:Hexane) zur Bereitstellung des Produktes (65,1 mg, 32%) als ein Öl gereinigt. Rf = 0.29 in 1 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.60–7.54 (m, 3H), 7.43 (t, 1 H), 7.28 (d, 2H), 6.80–6.71 (m, 4H), 4.22–4.15 (m, 6H), 3.00–2.92 (t, 4H), 2.42 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.28-1.20 (m, 6H); MS (EI) 608.2 (M + Na)⁺, 586.2 (M + H)⁺.
C. 2-[4-(2-{2-[4'-(2-Carboxyethyl)biphenyl-3-yl]-5-methyloxazol-4-yl } ethoxy)phenoxy]-2-methylpropionsäure
Unter Stickstoff wurde eine Lösung aus 2-[4-(2-{2-[4'-(2-Ethoxycarboxyethyl)biphenyl-3-yl]-5-methyloxazol-4-yl } ethoxy)-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zum Erhalt eines weißen Feststoffes mit 45% Ausbeute konzentriert. Rf = 0.25 in 6 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.60–7.54 (m, 3H), 7.42 (t, 1 H), 7.26 (d, 2H), 6.82–6.71 (m, 4H), 4.18 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.00–2.82 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.42 (s, 6H); MS (EI) 552.0 (M + Na)⁺, 530.0 (M + H)⁺.
BEISPIEL 8: 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-naphtalen-l-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure
A. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-naphtalen-l-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy} phenoxy)propionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy} phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,907 mmol) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B) und 1-Naphtalenboronsäure (0,998 mmol) in Toluen : Ethanol (18,2 mL einer 1 : 1 Lösung) wurde mit Na₂CO_3(aq) (0,906 mL einer 2M Lösung) behandelt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde Pd(PPh₃)₄ (52,5 mg) hinzugefügt, und die orangenfarbene Mischung wurde unter Rückfloß 2 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (20 mL) und H₂O (30 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Sole (20 mL) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (20 g SiO₂, 3 : 7 Ethylacetat:Hexane) zum Erhalt des erwünschten Produktes mit 87% als ein orangenfarbenes Öl gereinigt: Rf = 0.46 in 1 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.92–7.82 (m, 3H), 7.59m7.40 (m, 6H), 6.81–6.72 (m, 4H), 4.22–4.17 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.22 (t, 3H); MS (EI) 536.3 (M + H)⁺.
B. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-naphtalen-l-ylphenyl)oxazo1-4-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-naphtalen-lylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)propionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 ml,) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zum Erhalt eines weißen Feststoffes konzentriert. Rf = 0.25 in 6 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96 (d, 2H), 7.78–7.70 (m, 3H), 7.41–7.29 (m, 6H), 6.78–6.60 (m, 4H), 4.04 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.37 (s, 6H); MS (EI) 508.2 (M + H)⁺.
BEISPIEL 9: 2-(4-{2-[2-(3',5'-Bis-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-(3',5'-Bis-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,907 mmol) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B) und 1-3,5 Bis-Trifluormethylphenylboronsäure (0,998 mmol) in Toluen : Ethanol (18,2 mL einer 1 : 1 Lösung) wurde mit Na₂CO_3(aq) (0,906 mL einer 2M Lösung) behandelt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde Pd(PPh₃)₄ (52,5 mg) hinzugefügt, und die orangenfarbene Mischung wurde unter Rückfluss 2 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (20 mL) und H₂O (30 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Sole (20 mL) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (20 g SiO₂, 3 : 7 Ethylacetat:Hexane) zum Erhalt des gewünschten Produktes gereinigt: Rf = 0.52 in 1 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, 2H), 8.03 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 6.81–6.74 (m, 4H), 4.22–4.16 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.22 (t, 3H); MS (EI) 622.2 (M + H)⁺.
B. 2-(4-{2-[2-(3',5'-Bis-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-(4-{2-[2-(3',5'-Bis-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vaiuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zum Erhalt eines weißen Feststoffes konzentriert. Rf = 0.1 in 6 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (d, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 6.88–6.76 (m, 4H), 4.17 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.52 (s, 6H); MS (EI) 594.2 (M + H)⁺.
BEISPIEL 10: 2-(4-{2-[2-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (300 mg, 0,614 mmol) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B), o-Methoxyphenylboronsäure (140 mg, 0,921 mmol), Kaliumfluorid (88,6 mg, 1,84 mmol), Palladiumacetat (1,3 mg, 0,14 μmol) und 2-(Dicyclohexylphosphin)biphenyl (4,3 mg, 12,3 μmol) wurden unter N₂ vereint, zu dem wasserfreies THF (1,23 mL) hinzugefügt wurde. Die gelbe Mischung wurde unter Rückfluss 12 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Et₂O (20 mL) und 1 M NaOH (10 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Et₂O (10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (25 g SiO₂, 1 : 4 Ethylacetat:Hexane) zum Erhalt von 100,5 mg als ein Öl zu gereinigt: Rf = 0.38 in 1 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33–7.29 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.80–6.74 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) 538.2 (M + Na)⁺, 516.2 (M + H)⁺.
B. 2-(4-{2-[2-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-(4-{2-[2-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und in THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zur Bereitstellung des Produktes (83,1 mg, 87%) als einen Feststoff konzentriert. Rf = 0.11 in 6 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10–7.07 (m, 2H), 6.80–6.75 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (s, 6H); MS (EI) 510.1 (M + Na)⁺, 488.1 (M + H)⁺.
BEISPIEL 11: 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(2'-methyl-biphenyl-4-yl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)propionsäure
A. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(2'-methyl-biphenyl-4-yl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)propionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (300 mg, 0,614 mmol) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B), 2-Methylphenylboronsäure (0,921 mmol), Kaliumfluorid (88,6 mg, 1,84 mmol), Palladiumacetat (1,3 mg, 0,14 μmol) und 2-(Dicyclohexylphosphin)biphenyl (4,3 mg, 12,3 μmol) wurden unter N₂ vereint, zu dem wasserfreies THF (1,23 mL) hinzugefügt wurde. Die gelbe Mischung wurde unter Rückfluss 12 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Et₂0 (20 mL) und 1 M NaOH (10 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Et₂O (10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (25 g SiO₂, 1 : 4 Ethylacetat:Hexane) zum Erhalt des erwünschten Produktes als ein Öl gereinigt: Rf = 0.44 in 1 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26–7.21 (m, 4H), 6.81–6.74 (m, 4H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) 500.2 (M + H)⁺.
B. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(2'-methyl-biphenyl-4-yl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)propionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(2'-methyl-biphenyl-4-yl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)propionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um das Produkt als einen Feststoff bereitzustellen. Rf = 0.12 in 6 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25–7.22 (m, 4H), 6.87 (d, J = 9.2, 2H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.49 (s, 6H); MS (EI) 472.2 (M + H)⁺.
BEISPIEL 12: 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(2'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)oxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)propionsäure
A. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(2'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)propionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (300 mg, 0,614 mmol) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B), 2-Trifluormethylphenylboronsäure (0,921 mmol), Kaliumfluorid (88,6 mg, 1,84 mmol), Palladiumacetat (1,3 mg, 0,14 μmol) und 2-(Dicyclohexylphosphin)biphenyl (12,3 μmol) wurden unter N₂ vereint, zu dem wasserfreies THF (1,23 mL) hinzugefügt wurde. Die gelbe Mischung wurde unter Rücklauf 12 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Et₂O (20 mL) und 1 M NaOH (10 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Et₂O (10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (25 g SiO₂, 1 : 4 Ethylacetat:Hexane) gereinigt, um das erwünschte Produkt als ein Öl zu erhalten: Rf = 0.47 in 1 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.8–-6.73 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) 554.1 (M + H)⁺.
B. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(2'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)propionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(2'-trifluormethylbiphenyl-4-yl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)propionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um das Produkt als einen Feststoff bereitzustellen. Rf = 0.10 in 6 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR MHz, CDCl₃) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6. 75 (d, J = B. 8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6. 6 Hz, 2H), 2.3 7 (s, 3H), 1.51 (s, 6H); MS (EI) 548.1 (M + Na)⁺, 526.2 (M + H)⁺.
BEISPIEL 13: 2-(4-{2-[2-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (300 mg, 0,614 mmol) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B), 2-Fluorphenylboronsäure (0,921 mmol), Kaliumfluorid (88,6 mg, 1,84 mmol), Palladiumacetat (1,3 mg, 0,14 μmol) und 2-(Dicyclohexylphosphin)biphenyl (4,3 mg, 12,3 μmol) wurden unter N₂ vereint, zu dem wasserfreies THF (1,23 mL) hinzugefügt wurde. Die gelbe Mischung wurde unter Rückfluss 12 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Et₂O (20 mL) und 1 M NaOH (10 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Et₂O (10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (25 g SiO₂, 1 : 4 Ethylacetat:Hexane) gereinigt, um das erwünschte Produkt als ein Öl zu erhalten: Rf = 0.48 in 1 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47–7.42 (m, 1 H), 7.34–7.28 (m, 1 H), 7.22–7.11 (m, 2H), 6.81–6.73 (m, 4H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (EI) 504.2 (M + H)⁺.
B. 2-(4-{2-[2-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-(4-{2-[2-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um das Produkt als einen Feststoff bereitzustellen. Rf = 0.11 in 6 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46–7.42 (m, 1 H), 7.32–7.28 (m, 1 H), 7.22–7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (s, 6H); MS (EI) 498.1 (M + Na)+, 476.1 (M + H)+.
BEISPIEL 14: 2-(4-{2-[2-(2',6'-Difluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-(2',6'-Difluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (300 mg, 0,614 mmol) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B), 2,6-Difluorphenylboronsäure (0,921 mmol), Kaliumfluorid (88,6 mg, 1,84 mmol), Palladiumacetat (1,3 mg, 0,14 μmol) und 2-(Dicyclohexylphosphin)biphenyl (4,3 mg, 12,3 μmol) wurden unter N₂ vereint, zu dem wasserfreies THF (1,23 mL) hinzugefügt wurde. Die gelbe Mischung wurde unter Rückfluss 12 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Et₂O (20 mL) und 1 M NaOH (10 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Et₂O (10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (25 g SiO₂, 1 : 4 Ethylacetat : Hexane) gereinigt, um das erwünschte Produkt als ein Öl zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.34–7.28 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.81–6.73 (m, 4H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (EI) 522.2 (M + H)⁺.
B. 2-(4-{2-[2-(2',6'-Difluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-(4-{2-[2-(2',6'-Difluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um das Produkt als einen Feststoff bereitzustellen. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.02–6.98 (m, 2H), 6.91–6.78 (m, 4H), 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.53 (s, 6H); MS (EI) 494.5 (M + H)⁺.
BEISPIEL 15: 2-(4-{2-[2-(2',6'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-(2',6'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (300 mg, 0,614 mmol) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B), 2,6-Dichlorphenylboronsäure (0,921 mmol), Kaliumfluorid (88,6 mg, 1,84 mmol), Palladiumacetat (1,3 mg, 0,14 μmol) und 2-(Dicyclohexylphosphin)biphenyl (4,3 mg, 12,3 μmol) wurden unter N₂ vereint, zu dem wasserfreies THF (1,23 mL) hinzugefügt wurde. Die gelbe Mischung wurde unter Rückfluss 12 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Et₂O (20 mL) und 1 M NaOH (10 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Et₂O (10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (25 g SiO₂, 1 : 4 Ethylacetat:Hexane) gereinigt, um das erwünschte Produkt als ein Öl zu erhalten. Rf = 0.50 in 1 : 4 Ethylacetat:Hexane; MS (EI) 554.2 (M + H)⁺.
B. 2-(4-{2-[2-(2',6'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-(4-{2-[2-(2',6'-Dichlorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vaiuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um das Produkt als einen Feststoff bereitzustellen. Rf = 0.11 in 6 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (s, 6H); MS (EI) 550.2 (M + Na)⁺, 526.2 (M + H)⁺.
BEISPIEL 16: 2-(4-{2-[2-(4'-tert-Butylcarbamoylbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-(4'-tert-Butylcarbamoylbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
3'-(4-{2-[3-(1-Ethoxycarbonyl-l-methylethoxy)phenoxy]ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)-biphenyl-4-carbonsäureethylester (30 mg; 0,057 mmol) (siehe Beispiel 6, Abschnitt A), 1-Hydroxybenzotriazol (15 mg, 0,11 mmol) und 1-(3-Dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodümid hydrochlorid (22 mg, 0,11 mmol) wurden unter N₂ in DMF (1 mL) vereint und dann wurde t-Butylamin (8 mg, 0,11 mmol, 20 μL) hinzugefügt. Nach 6 h wurde die Lösung zwischen Ethylacetat (10 mL) und 1N HCl (10 mL) verteilt. Die organische Phase wurde mit Sole (1 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem gelbbraunen Öl konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (20 mL SiO₂, 35% Ethylacetat/Hexane bis 50% Ethylacetat/Hexane) gereinigt und als klares, farbloses Öl erhalten (21 mg, 64%): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.82–7.68 (m, 4H), 7.63 (dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83–6.77 (m, 4H), 6.01 (br s, 1H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) 585.2 (M + H)⁺.
B. 2-(4-{2-[2-(4'-tert-Butylcarbamoylbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-(4-{2-[2-(4'-tert-Butylcarbamoylbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um das Produkt als einen Feststoff bereitzustellen. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90–7.73 (m, 6H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.82–6.74 (m, 4H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.36 (s, 6H); MS (EI) 557.2 (M + H)⁺.
BEISPIEL 17: 2-[4-(2-{2-[4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-phenyl]-5-methyloxazol-4-yl}-ethoxy)-phenoxy]-2-methylpropionsäure
A. 2-[4-(2-{2-[4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-phenyl]-5-methyloxazol-4-yl}ethoxy)-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (907 mmol) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B) und 3,5-Dimethylisoxazol-4-boronsäure (0,998 mmol) in Toluen : Ethanol (18,2 mL einer 1 : 1 Lösung) wurde mit Na₂CO₃ _(aq)(0,906 mL einer 2M Lösung) behandelt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde Pd(PPh₃)₄ (52,5 mg) hinzugefügt, und die orangenfarbene Mischung wurde unter Rückfloß 2 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (20 mL) und H₂O (30 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Sole (20 mL) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (20 g SiO₂, 3 : 7 Ethylacetat:Hexane) gereinigt, um das gewünschte Produkt mit 92% Ausbeute als ein Öl zu erhalten: Rf = 0.16 in 1 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06–7.01 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) 528.2 (M + Na)⁺, 505.2 (M + H)⁺.
B. 2-[4-(2-{2-[4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-phenyl]-5-methyloxazol-4-yl}ethoxy)-phenoxy]-2-methylpropionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-[4-(2-{2-[4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-phenyl]-5-methyloxazol-4-yl}-ethoxy)-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um das Produkt mit 86% Ausbeute bereitzustellen. Rf = 0.10 in 6 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.50 (s, 6H); MS (EI) 499.2 (M + Na)⁺, 477.3 (M + H)⁺.
BEISPIEL 18: 2-Methyl-2-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-oxazo1-4-yl}-ethoxy)-phenoxy]propionsäure
A. 2-[4-(4-{2-[4-(1-Ethoxycarbonyl-l-methyl-ethoxy)-phenoxy]-ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)-phenyl]-pyrrol-1-carbonsäure tert-butylester
Eine Lösung aus 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (907 mmol) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B) und 1-(t-Butoxycarbonyl)pyrrol-2-boronsäure (0,998 mmol) in Toluen : Ethanol (18,2 mL einer 1 : 1 Lösung) wurde mit Na₂CO₃(aq) (0,906 mL einer 2M Lösung) behandelt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde Pd(PPh₃)₄ (52,5 mg) hinzugefügt, und die orangenfarbene Mischung wurde unter Rückfluss 2 h erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (20 mL) und H₂O (30 mL) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Sole (20 mL) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (20 g SiO₂, 3 : 7 Ethylacetat : Hexane) gereinigt, um das gewünschte Produkt mit 92% Ausbeute als ein Öl zu erhalten: Rf = 0.50 in 1 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.33 (s, 9H), MS (EI) 598.2 (M + Na)⁺, 575.2 (M + H)⁺.
B. 2-Methyl-2-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-oxazol-4-yl}ethoxy)-phenoxy]propionsäure
Unter Stickstoffwurde 2-[4-(2-{2-[4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-phenyl]-5-methyloxazol-4-yl}-ethoxy)-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um das Produkt zu erhalten. Rf = 0.09 in 6 : 4 Ethylacetat:Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67–7.61 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.59–6.58 (m, 1H), 6.31–6.28 (m, 1H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.49 (s, 6H); MS (EI) 469.2 (M + Na)⁺, 447.3 (M + H)⁺.
BEISPIEL 19: 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-2-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)-propionsäure
A. 2-Methyl-2-[4-(2-{ 5-methyl-2-[4,4,5,5-tetramethyl-[ 1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]-oxazol-4-yl}-ethoxy)-phenoxy]-propionsäureethylester
Ein mit 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (3,00 g, 6,155 mmol), Kaliumacetat (1,81 g, 18,466 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (1,87 g, 7,387 mmol) in Dimethylsulfoxid (31,2 mL) beschickter Kolben wurde dreimal mit Stickstoff gespült und gereinigt. [1,1'-Bis(diphenylphosphin)-ferrocen]dichlor-palladium(II) Komplex mit Dichlormethan (1 : 1) (905 mg, 1,108 mmol) wurde dann hinzugefügt. Nach 2-stündigem Rühren bei 80°C wurde die Reaktion durch HPLC kontrolliert. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (60 mL) extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (60 mL) zurückextrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser (50 mL) gewaschen, über NaCl getrocknet und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexanen, 10% Ethylacetat, 20% Ethylacetat, dann 40% Ethylacetat stellte das Produkt in quantitativen Mengen bereit: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.31 (s, 12H), 1.21 (t, 3H); MS (EI) 536.3 (M + H)⁺.
B. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-2-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-propionsäureethylester
Ein 50 mL Kolben wurde mit 2-Methyl-2-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-oxazol-4-yl}-ethoxy)-phenoxy]propionsäureethylester (198 mg, 0,371 mmol), 2-Brompyrimidin (54 mg, 338 mmol) und 5 mL Isopropanol beschickt. Der Kolben wurde dreimal mit N₂ gespült. Nach 20 min wurde Palladiumacetat (3,0 mg, 0,04 mmol) und Triphenylphosphin (3,5 mg, 0,04 mmol) hinzugefügt. Nach Zugabe einer Natriumcarbonatlösung (43 mg in 1 mL H₂O) wurde die Mischung 4 h bei 86°C erhitzt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der verbleibende Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (25 mL) aufgenommen und mit 0,5 N NaOH (25 mL) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit zusätzlichen 25 mL CH₂Cl₂ zurückextrahiert, und die organischen Schichten wurden vereint. Die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH (25 mL) und H₂O (25 mL) gewaschen und dann getrocknet und in vacuo konzentriert. Flash-Chromatographie stellte 45.7 mg (28%) des erwünschten Produktes als ein klares Öl bereit: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (d, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.14 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.21 (t, 3H); MS (EI) 488.3 (M + H)⁺.
C. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-2-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-propionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-2-ylphenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)-propionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um das erwünscht Produkt zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (d, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.14 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.45 (s, 6H); MS (EI) 460.3 (M + H)⁺.
BEISPIEL 20: 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-5-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)-propionsäure
A. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-5-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-propionsäureethylester
Ein 50 mL Kolben wurde mit 2-Methyl-2-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-oxazol-4-yl}-ethoxy)-phenoxy]propionsäureethylester (198 mg, 0,371 mmol), 5-Brompyrimidin (54 mg, 338 mmol) und 5 mL Isopropanol beschickt. Der Kolben wurde dreimal mit N₂ gespült. Nach 20 min wurde Palladiumacetat (3,0 mg, 0,04 mmol) und Triphenylphosphin (3,5 mg, 0,04 mmol) hinzugefügt. Nach Zugabe einer Natriumcarbonatlösung (43 mg in 1 mL H₂O) wurde die Mischung 4 h bei 86°C erhitzt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der verbleibende Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (25 mL) aufgenommen und mit 0,5 N NaOH (25 mL) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit zusätzlichen 25 mL CH₂Cl₂ zurückextrahiert, und die organischen Schichten wurden vereint. Die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH (25 mL) und H₂O (25 mL) gewaschen und dann getrocknet und in vacuo konzentriert. Flash-Chromatographie stellte das erwünschte Produkt bereit: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 6 9.23 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.16 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.21 (t, 3H); MS (EI) 488.1 (M + H)⁺.
B. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-5-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-propionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-5-ylphenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)-propionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um das erwünscht Produkt zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.23 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.16 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.48 (s, 6H); MS (EI) 460.2 (M + H)+.
BEISPIEL 21: 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (24 g, 66.9 mmol) und 2-(3-Hydroxyphenoxy)-2-methylpropansäureethylester (Columbia Universität WO 9731530) (12,5 g, 55,71 mmol) und Cs₂CO₃ (22,7 g, 69,6 mmol) wurde in DMF (45 mL) 18 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat (160 mL) und H₂O (180 mL) verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (150 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie (1500 mL SiO₂, 10% Ethylacetat/Hexane bis 20% Ethylacetat/Hexane) gereinigt wurde, um 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen: Rf = 0.63 in 35% Ethylacetat/Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03–8.00 (m, 2H), 7.65–7.60 (m, 4H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (tt, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6. 52 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.2 Hz, 1 H), 6.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
B. 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vaiuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um das Produkt mit 99% Ausbeute als einen weißen Feststoff zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05-8.03 (m, 2H), 7.68–7.66 (m, 2H), 7.65–7.63 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (tt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.69 (t, J = 2.4, Hz, 1 H), 6.61 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 7.6, 2.4, Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 6H).
BEISPIEL 22: 2-{3-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 2-(3-Biphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol
2-(3-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol (35,0 mmol) (siehe Beispiel 3, Abschnitt D) und Phenylboronsäure (4,5 g, 38,0 mmol) wurden vor Zugabe von Triphenylphosphin (165,2 mg, 0,63 mmol), Palladiumacetat (46 mg, 2,1 mmol) und Na₂CO₃ (4,5 g, 42 mmol gelöst in 30 mL destilliertem H₂O) in n-Propanol(120 mL) gelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluss erhitzt und 1,5 h gerührt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung unter verringertem Druck konzentriert und dann zwischen CH₂Cl₂ (100 mL) und 1N NaOH (100 mL) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 50 mL) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck konzentriert, um das erwünschte Produkt bereitzustellen, das direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H NMR (CDCl₃) δ 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 301.1 (28), 279.2 (M⁺+ 1, 49), 233.1 (100), 205.1 (470), 165.1 (88).
B. Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester
Zu einer Lösung aus 2-(3-Biphenyl-5-methyl-4-oxazolethanol (31,5 mmol) in CH₂Cl₂ (150 mL) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ Pyridin (8,74 g, 110 mmol, 8,9 mL) und DMAP (0,97 g, 7,88 mmol), gefolgt von portionsweiser Zugabe von Tosylanhydrid (12,7 g, 37,8 mmol) zugegeben. Die Reaktion erwärmte sich exotherm auf 32°C und wurde vor Zugabe von 1N HCl (200 mL) 1 h gerührt. Die Mischung wurde 15 min heftig gerührt, dann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und durch eine Silicagelschicht (200 mL, mit CH₂Cl₂ gepackt) filtriert. Nach Spülen des Silicagels mit Ethylacetat (100 mL) wurde die Lösung zu Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester konzentriert, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.6 (m, 5H), 7.4 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 436.1 (44), 435.1 (70), 434.1 (M⁺ + 1, 100).
C. 2-{3-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (66.9 mmol) und 2-(3-Hydroxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (Columbia Universität WO 9731530) (12,5 g, 55,71 mmol) und Cs₂CO₃ (22,7 g, 69,6 mmol) wurde in DMF (45 mL) 18 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat (160 mL) und H₂O (180 mL) verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (150 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie (1500 mL SiO₂, 10% Ethylacetat/Hexane bis 20% Ethylacetat/Hexane) gereinigt wurde, um 2-{3-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen: Rf = 0.50 in 20% Ethylacetat/Hexane; (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65–7.59 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.20-4.14 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.20 (t, 3H); MS (EI) 508.2 (M + Na)⁺, 486.2 (M + H)⁺.
D. 2-{3-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-{3-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um das erwünschte Produkt bereitzustellen. mp 67–71°C; Rf = 0.09 in 60% Ethylacetat/Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65–7.63 (m, 3H), 7.51–7.41 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.3 8 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz), 4.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.58 (s, 6H); MS (EI) 479.9 (M + Na)⁺, 457.9 (M + H)⁺.
BEISPIEL 23: 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-methyl-propionsäure
A. 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-propyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester
Eine Mischung aus Toluen-4-sulfonsäure 2-(biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ester (66,9 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und 2-(3-Hydroxy-2-propylphenoxy)-2-methylpropansäureethylester (55,71 mmol) und Cs₂CO₃ (22,7 g, 69,6 mmol) wurde in DMF (45 mL) 18 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat (160 mL) und H₂O (180 mL) verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (150 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie (1500 mL SiO₂, 10% Ethylacetat/Hexane bis 20% Ethylacetat/Hexane) gereinigt wurde, um 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propyl-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen: Rf = 0.28 in 20% Ethylacetat/Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26–4.20 (m, 4H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.47 (Sextett, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
B. 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-propyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäure
Unter Stickstoff wurde 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propyl-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (0,53 mmol) in Ethanol (2,5 mL) und THF (2,5 mL) mit 2,0 N NaOH (2,0 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 55°C 1 h gerührt und in vacuo konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde in Ethylacetat suspendiert, mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um das erwünschte Produkt bereitzustellen. Rf = 0.22 in 70% Ethylacetat/Hexane; ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.23 (Sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 0,71 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
BEISPIEL 24: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-Benzyloxy-2-formylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
5-Benzyloxy-2-hydroxy-benzaldehyd (Kappe, T.; Witoszynskyj, T. Arch. Pharm. (1975), 308 (5), 339–346) (2,28 g, 10,0 mmol), Ethylbromisobutyrat (2,2 mL, 15 mmol) und Cäsiumcarbonat (3,26 g, 10,0 mmol) in trockenem DMF (25 mL) wurden bei 80°C 18 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und zwischen Wasser (30 mL) und Ether (75 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole (15 mL) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat (30 mL) zurückextrahiert, und die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL). Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem braunen Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexanen : Ethylacetat (2,5 : 1) gereinigt, um einen blassgelben Feststoff zu erhalten (3,04 g, 89%): mp 65°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.62 (s, 6H), 4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 4.6, 9.0 Hz), 7.30–7.43 (m, 6H); MS (ES) m/e 343.1 [M+1].
B. 2-(4-Hydroxy-2-methyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester
2-Methyl-2-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}propionsäure (9,00 g, 26,3 mmol) in Ethanol (250 mL) wurden mit 5% Pd/C (1,25 g) und Wasserstoff (60 psi, Raumtemperatur, über Nacht) behandelt. Zusätzliche 5% Pd/C (1,25 g) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde 6 h bei 40°C fortgesetzt. Die Mischung wurde filtriert und zu einem gelbbraunen Öl (6,25 g) konzentriert. Dieses Öl enthielt 9 Mol% 2-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.51 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 4.24 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 5.68 (brs, 1 H), 6.47 (dd, 1 H, J = 3.4, 8.8 Hz), 6.59 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.60 (brs, 1 H).
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus 2-(4-Hydroxy-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (4,50 g, 18,9 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethyl (8,43 g, 23,6 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und Cs₂CO₃ (7,68 g, 23,6 mmol) wurde bei 55°C in DMF (45 mL) 20 h erhitzt. Zusätzliches Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl) ethyl, (7,86 mmol) und Cs₂CO₃ (2,56 g, 7,86 mmol) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 55°C in DMF (45 mL) 6 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und zwischen Ethylacetat (200 mL) und H₂O (100 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole (50 mL) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden weiter mit Ethylacetat (200 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexanen : Ethylacetat (6 : 1 bis 4 : 1) zum Erhalt eines Öls gereinigt. Rf = 0.47 in 35% Ethylacetet/Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06–8.04 (m, 2H), 7.68–7.62 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (tt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.4, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (11,8 mmol) in THF (30 mL) und Methanol (60 mL) wurde mit 5N wässriger NaOH (20 mL) behandelt. Die Lösung wurde 1 h auf 55°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Eiswasser (20 mL) behandelt, mit 5N wässriger HCl (25 mL) angesäuert und mit Ethylacetat (200 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (40 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und zum Erhalt des erwünschten Produktes konzentriert. mp 122–123°C: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 7.45 (tt, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 7.37 (tt, J = 7.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.56 (s, 6H).
BEISPIEL 25: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäure
A. (4-Benzyloxy-2-cyclohexylmethylphenoxy)essigsäureethylester
4-Benzyloxy-2-cyclohexylmethylphenol (1,77 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (4 mL) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Ethylbromacetat (0,29 mL, 2,65 mmo1) und Cäsiumcarbonat (0,75 g, 2,30 mmol). Die Mischung wurde dann 18 h erhitzt (55°C). Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt und in vacuo konzentriert. Der unbearbeitete Rückstand wurde zwischen Ethylacetet (70 mL) und Wasser (40 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zum Erhalt des erwünschten Produktes in vacuo entfernt.
B. (2-Cyclohexylmethyl-4-hydroxyphenoxy)essigsäureethylester
Eine Lösung aus (4-Benzyloxy-2-cyclohexylmethylphenoxy)essigsäureethylester (1,77 mmol) in Ethanol (15 mL) wurde mit 5% Pd/C (70 mg) und Wasserstoff (60 psi) bei Raumtemperatur 18 h behandelt. Die Mischung wurde filtriert und in vacuo zum Erhalt des erwünschten Produktes konzentriert.
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethylphenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester
Eine Mischung aus (2-Cyclohexylmethyl-4-hydroxyphenoxy)essigsäureethylester (1,29 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (1,55 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und Cäsiumcarbonat (O,55 g, 1.7 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL) wurde 18 h erhitzt (55°C). Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und Wasser (59 mL) verteilt, mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 10-15% Ethylacetat/Hexane gereinigt wurde, zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester, MS (ES) m/e 582.3 (M + 1).
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethylphenoxy}-2-methyl-propionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester (0,54 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (0,4 mL) behandelt und 2 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und annähernd bis zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (40 mL) und Wasser (20 mL) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl auf pH 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03–8.05 (m, 2H), 7.67 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.62 (d, 2H, 6.8 H), 7.47–7.43 (m, 2H), 7.35–7.39 (m, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.9 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.00 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.62–1.66 (m, 5H), 1.53 (s, 6H), 1.25 (s, 2H), 1.13–1.18 (m, 4H), 0.85–0.97 (m, 2H), MS (ES) m/e 554.2 (M + 1).
BEISPIEL 26: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäure
A. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethylphenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester
Eine Mischung aus (2-Cyclohexylmethyl-4-hydroxyphenoxy)essigsäureethylester (1,29 mmol) (siehe Beispiel 25, Abschnitt B), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-3-yl-oxazol-4-yl)ethylester (1,55 mmol) (siehe Beispiel 22, Abschnitt B) und Cäsiumcarbonat (0,55 g, 1.7 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL) wurde 18 h erhitzt (55°C). Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und Wasser (50 mL) verteilt, mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 10–15% Ethylacetat/Hexane gereinigt wurde, zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester, MS (ES) m/e 582.3 (M + 1).
B. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethylphenoxy}-2-methyl-propionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester (0,54 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (0,4 mL) behandelt und 2 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und annähernd bis zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (40 mL) und Wasser (20 mL) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl auf pH 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL}, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäure konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz), 7.64–7.69 (m, 3H), 7.50–7.54 (m, 1H), 7.46 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.37–7.39 (m, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.9 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.62–1.65 (m, 5H), 1.52 (s, 6H), 1.44 (s, 2H), 1.15–1.19 (m, 4H), 0.85–0.91 (m, 2H), MS (ES) m/e 554.2 (M + 1).
BEISPIEL 27: 2-(4-{2-[2-(4-Thiophen-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-(4-Thiophen-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 25 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklaufkühler wurde 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,410 mmol, 200 mg) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B), 2-Thiophenylboronsäure (0,451 mmol), Toluen (5 mL), Ethanol (5 mL) und Natriumcarbonat (0,819 mmol, 0,410 mL einer 2M Lösung) zugefügt. Diese Mischung wurde vakuumentgast und Stickstoff wurde unter positivem Druck hinzugefügt. Pd(PPh₃)₄ (katalytisch, Spatelspitze) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Rückfluss 3 h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugegeben. Nachfolgend wurde dies mit Ethylacetat extrahiert und mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde aufgenommen, durch eine dünne Silicagelschicht filtriert und in-vacuo konzentriert. Die Rohmischung wurde dann durch Chromatographie auf Silicagel zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4-Thiophen-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester gereinigt.
B. 2-(4-{2-[2-(4-Thiophen-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 20 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklauflcühler wurde 2-(4-{2-[2-(4-Thiophen-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,268 mmol), Lithiumhydroxid (0,535 mmol, 0,268 mL einer 2N Lösung) und Ethanol (5 mL) zugefügt. Diese Lösung wurde unter Rückfluss 2h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugefügt, und der pH wurde unter Verwendung einer 1N HCl Lösung auf 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen und in-vacuo konzentriert. Dieses unbearbeitete Öl wurde in reinem Ethylacetat wiedergelöst und durch eine Celiteschicht filtriert. Das Filtrat wurde invacuo konzentriert, und das unbearbeitete Öl wurde unter Verwendung von Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und in-vacuo zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4-Thiophen-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure getrocknet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.74 (2H, m), 8.39 (2H, d), 8.26 (1H, m), 8.16 (2H, m), 7.64 (2H, d), 7.55 (2H, d), 4.18 (2H, t), 3.00 (2H, t), 2.39 (3H, s), 1.53 (6H, s).
BEISPIEL 28: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäure
A. (4-Benzyloxy-2-phenethylphenoxy)essigsäureethylester
4-Benzyloxy-2-phenethylphenol (1,77 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (4 mL) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Ethylbromacetat (0,29 mL, 2,6.5 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,75 g, 2,30 mmol). Die Mischung wurde dann 18 h erhitzt (55°C).
Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt und in vaiuo konzentriert. Der unbearbeitete Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (70 mL) und Wasser (40 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zum Erhalt des erwünschten Produktes in vacuo entfernt.
B. (2-Phenethyl-4-hydroxyphenoxy)essigsäureethylester
Eine Lösung aus (4-Benzyloxy-2-phenethylphenoxy)essigsäureethylester (1,77 mmol) in Ethanol (15 mL) wurde mit 5% Pd/C (70 mg) und Wasserstoff (60 psi) bei Raumtemperatur 18 h behandelt. Die Mischung wurde filtriert und in vacuo zum Erhalt des erwünschten Produktes konzentriert.
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester
Eine Mischung aus (2-Phenethyl-4-hydroxyphenoxy)essigsäureethylester (1,29 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (1,55 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und Cäsiumcarbonat (O,55 g, 1.7 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL) wurde 18 h erhitzt (55°C). Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und Wasser (50 mL) verteilt, mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄), und in vaiuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 10-15% Ethylacetat/Hexane gereinigt wurde, zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester, MS (ES) m/e 590 (M + 1).
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methyl-propionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)etihoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (0,54 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (0,4 mL) behandelt und 2 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und annähernd bis zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (40 mL) und Wasser (20 mL) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl auf pH 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und und vacuo zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäure konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 6 8.06 (d, J = 1.S Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.67-7.36 (m, 3H), 7.28–7.15 (m, 5H), 6.77–6.73 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.86 (s, 4H), 2.4 i (s, 3H), 1.55 (s, 6H), MS (ES) m/e 562 (M + 1).
BEISPIEL 29: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus (2-Phenethyl-4-hydroxyphenoxy)essigsäureethylester (1,29 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-3-yl-oxazol-4-yl)ethylester (1,55 mmol) (siehe Beispiel 22, Abschnitt B) und Cäsiumcarbonat (O,55 g, 1.7 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL) wurde 18 h erhitzt (55°C). Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und Wasser (50 mL) verteilt, mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 10-15% Ethylacetat/Hexane gereinigt wurde, zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester. MS (ES) m/e 590 (M + 1).
B. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (0,54 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (0,4 mL) behandelt und 2 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und annähernd bis zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (40 mL) und Wasser (20 mL) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl auf pH = 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und in vaiuo zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäure konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 6 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 3H), 7.48–7.30 (m, 4H), 7.24–7.10 (m, 5H), 6.73–6.68 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.81 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), MS (ES) m/e 562 (M + 1).
BEISPIEL 30: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 4-[2-(4-Benzyloxy-2-propylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol
Eine Mischung aus 4-Benzyloxy-2-propylphenol (3,89 mmo1), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (4,67 mmo1) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und Cäsiumcarbonat (1,65 g, 5,06 mmol) in wasserfreiem DMF (8 mL) wurde 18 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und Wasser (50 mL) verteilt, mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung des Biotage F1ashElute Chromatographiesystems unter Verwendung einer 40L Normalphasen- Kartusche unter Elution mit 10-15% Ethylacetat/Hexane gereinigt wurde, zum Erhalt von 4-[2-(4-Benzyloxy-2-propylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol.
B. 3-Propyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol
Eine Lösung aus 4-[2-(4-Benzyloxy-2-propylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol (3,16 mmol) in Ethanol (100 mL) wurde mit 5% Pd/C (160 mg) und Wasserstoff (60psi) bei Raumtemperatur 18 h behandelt. Die Mischung wurde filtriert und in vacuo zum Erhalt eines gelbbraunen Feststoffes konzentriert.
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus 3-Propyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol (0,90 mmol), Ethy12-brom-2-methylpropionat (2,25 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,45 g, 1,38 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL) wurde 24 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 mL) und Wasser (40 mL) verteilt, mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 2% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt wurde, zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (dd, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 3.4 Hz, 1H), I, 7.65 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.72–6.61 (m, 3H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.53–1.48 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 528 (M + 1).
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (0,57 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (1,1 mL) behandelt und 2 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und annähernd bis zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (40 mL) und Wasser (20 mL) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl auf pH = 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und in vaiuo zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 3H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.31–1.24 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/e 500 (M + 1).
BEISPIEL 31: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 4-[2-(4-Benzyloxy-2-butylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol
Eine Mischung aus 4-Benzyloxy-2-butylphenol (3,89 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (4,67 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und Cäsiumcarbonat (1,65 g, 5,06 mmol) in wasserfreiem DMF (8 mL) wurde 18 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vaiuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und Wasser (50 mL) verteilt, mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung des Biotage F1ashElute Chromatographiesystems unter Verwendung einer 40L Normalphasen-Kartusche unter Elution mit 10-15% Ethylacetat/Hexane gereinigt wurde, zum Erhalt von 4-[2-(4-Benzyloxy-2-butylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol.
B. 3-Butyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]pheno
Eine Lösung aus 4-[2-(4-Benzyloxy-2-butylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol(3,16 mmol) in Ethanol (100 mL) wurde mit 5% Pd/C (160 mg) und Wasserstoff (60psi) bei Raumtemperatur 18 h behandelt. Die Mischung wurde filtriert und in vacuo zum Erhalt von 3-Butyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol als einen gelbbraunen Feststoff konzentriert.
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus 3-Butyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol (0,90 mmol), Ethyl 2-Brom-2-methylpropionat (2,25 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,45 g, 1,38 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL) wurde 24 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 mL,) und Wasser (40 mL) verteilt, mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 2% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt wurde, zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7. 6 Hz, 2H), 7.3 7 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6. 71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (br s, 2H), 6.64 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.25–4.19 (m, 4H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.46 (Quintett, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H); Rf = 0.16 (25% Ethylacetat/Hexane).
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (0,57 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (1,1 mL) behandelt und 2 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und annähernd bis zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (40 mL) und Wasser (20 mL) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl auf pH = 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}- 2-methylpropionsäure konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68–7.62 (m, 4H), 7.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 3H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.52–1.43 (m, 8H), 1.32–1.24 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/e 514 (M + 1).
BEISPIEL 32: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 4-[2-(4-Benzyloxy-2-butylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-biphenyl-3-yl-oxazol
Eine Mischung aus 4-Benzyloxy-2-butylphenol (3,89 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-3-yl-oxazol-4-yl)ethylester (4,67 mino1) (siehe Beispiel 22, Abschnitt B) und Cäsiumcarbonat (1,65 g, 5,06 mmol) in wasserfreiem DMF (8 mL) wurde 18 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in wurde konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und Wasser (50 mL) verteilt, mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung des Biotage F1ashElute Chromatographiesystems unter Verwendung einer 40L Normalphasen-Kartusche unter Elution mit 10-15% Ethylacetat/Hexane gereinigt wurde, zum Erhalt von 4-[2-(4-Benzyloxy-2-butylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-biphenyl-3-yl-oxazol.
B. 3-Butyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-3-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol
Eine Lösung aus 4-[2-(4-Benzyloxy-2-butylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-biphenyl-3-yl-oxazol(3,16 mmol) in Ethanol (100 mL) wurde mit 5% Pd/C (160 mg) und Wasserstoff (60 psi) bei Raumtemperatur 18 h behandelt. Die Mischung wurde filtriert und in vacuo zum Erhalt von 3-Butyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-3-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol als einen gelbbraunen Feststoff konzentriert.
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus 3-Butyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-3-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol (0,90 mmol), Ethyl 2-Brom-2-methylpropionat (2,25 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,45g, 1,38 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL) wurde 24 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 mL) und Wasser (40 mL) verteilt, mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 2% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt wurde, zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.67–7.62 (m, 3H), 7.51–7.44 (m, 3H), 7.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.72–6.69 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.25–4.19 (m, 4H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.51–1.43 (m, 2H), 1.33–1.23 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), Rf = 0.24 (2% Ethylacetat/Dichlormethan).
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (0,57 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (1,1 mL) behandelt und 2 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und annähernd bis zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (40 mL) und Wasser (20 mL) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl auf pH = 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.2 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66–7.63 (m, 3H), 7.52–7.35 (m, 4H), 6.73 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.51–1.42 (m, 8H), 1.29 (Quintett, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES) m/e 514 (M + 1).
BEISPIEL 33: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 4-[2-(4-Benzyloxy-2-phenethylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol
Eine Mischung aus 4-Benzyloxy-2-phenethylphenol (3,89 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (4,67 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und Cäsiumcarbonat (1,65 g, 5,06 mmol) in wasserfreiem DMF (8 mL) wurde 18 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und Wasser (50 mL) verteilt, mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung des Biotage F1ashElute Chromatographiesystems unter Verwendung einer 40L Normalphasen-Kartusche unter Elution mit 10-15% Ethylacetat/Hexane gereinigt wurde, zum Erhalt von 4-[2-(4-Benzyloxy-2-phenethylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol.
B. 3-Phenethyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol
Eine Lösung aus 4-[2-(4-Benzyloxy-2-phenethylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol (3,16 mmol) in Ethanol (100 mL) wurde mit 5% Pd/C (160 mg) und Wasserstoff (60 psi) bei Raumtemperatur 18 h behandelt. Die Mischung wurde filtriert und in vacuo zum Erhalt eines gelbbraunen Feststoffes konzentriert.
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus 3-Phenethyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol (0,90 mmol), Ethyl 2-Brom-2-methylpropionat (2,25 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,45g, 1,38 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL) wurde 24 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 mL) und Wasser (40 mL) verteilt, mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 2% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt wurde, zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 12.3, 7.3 Hz, 3H), 4.24–4.19 (m, 4H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), MS (ES) m/e 590 (M + 1).
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (0,57 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (1,1 mL) behandelt und 2 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und annähernd bis zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (40 mL) und Wasser (20 mL) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl auf pH = 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäure konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 6 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67–7.62 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26–7.21 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87-2.79 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), MS (ES) m/e 562 (M + 1).
BEISPIEL 34: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-cyclohexylmethylphenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 4-[2-(4-Benzyloxy-2-cyclohexylmethylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol
Eine Mischung aus 4-Benzyloxy-2-cyclohexylmethylphenol (3,89 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (4,67 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und Cäsiumcarbonat (1,65 g, 5,06 mmol) in wasserfreiem DMF (8 mL) wurde 18 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und Wasser (50 mL) verteilt, mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung des Biotage F1ashElute Chromatographiesystems unter Verwendung einer 40L Normalphasen-Kartusche unter Elution mit 10-15% Ethylacetat/Hexane gereinigt wurde, zum Erhalt von 4-[2-(4-Benzyloxy-2-cyclohexylmethylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol.
B. 3-Cyclohexylmethyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol
Eine Lösung aus 4-[2-(4-Benzyloxy-2-cyclohexylmethylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol (3,16 mmol) in Ethanol (100 mL) wurde mit 5% Pd/C (160 mg) und Wasserstoff (60 psi) bei Raumtemperatur 18 h behandelt. Die Mischung wurde filtriert und in vaiuo zum Erhalt eines gelbbraunen Feststoffes konzentriert.
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-cyclohexylmethylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus 3-Cyclohexylmethyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazo1-4-yl)ethoxy]phenol (0,90 mmol), Ethy12-brom-2-methylpropionat (2,25 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,45g, 1,38 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL) wurde 24 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 mL) und Wasser (40 mL) verteilt, mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), und in vaiuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 2% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt wurde, zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-cyclohexylmethylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72-6.64 (m, 3H), 4.25–4.18 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.59–1.55 (m, 11H), 1.47–1.42 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13–1.05 (m, 3H), 0.88–0.75 (m, 2H), MS (ES) m/e 582 (M + 1).
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-cyclohexylmethylphenoxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-cyclohexylmethylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (0,57 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (1,1 mL) behandelt und 2 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und annähernd bis zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (40 mL) und Wasser (20 mL) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl auf pH = 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-cyclohexylmethylphenoxy}-2-methylpropionsäure konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 4H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.46–2.36 (m, 5H), 1.67–1.51 (m, 11H), 1.47–1.42 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 3H), 0.85–0.83 (m, 2H), MS (ES) m/e 554 (M + 1).
BEISPIEL 35: 2-{2-Benzyl-4-[2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure
A. Benzyloxy-2-(hydroxy-phenyl-methyl)-phenol
Eine Lösung aus Phenol (Kappe, T.; Witoszyneskyj, T. Arch. Pharm. (1975), 308 (5), 339–346) (1,14 g, 5.00 mmol) in THF (15 mL) wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und tröpfchenweise mit Phenyllithium (7.5 mL, 13,5 mmol, 1,8 M in Cyclohexan/Ethylether 70/30) behandelt. Die Reaktionsmischung durfte sich nach und nach auf Ramtemperatur erwärmen. Nach 18 h wurde die Reaktion mit einer wässrigen gesättigten NH₄Cl Lösung (1 mL) gelöscht und zwischen Ethylacetat (50 mL) und 1N HCl (20 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole (75 mL) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem braunen Öl (2,3 g) konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexanen : Ethylacetat (3 : 1 bis 2 : 1) gereinigt, zum Erhalt eines blassgelben Öls (1,42 g, 93%): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.79 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.81 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 7.28–7.38 (s, 10H); MS (ES) m/e 305 [M-1).
B. 2-[4-Benzyloxy-2-(hydroxy-phenyl-methyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
4-Benzyloxy-2-(hydroxy-phenyl-methyl)-phenol (690 mg, 2,25 mmol) und Cs₂C0₃ (734 mg, 2,25 mmol) in DMF (7 mL) wurde mit Ethylbromisobutyrat (0,66 mL, 4,5 mmol) behandelt und 16 h bei 55°C erhitzt. Zusätzlicher Bromester (0,40 mL, 1,23 mmol) und Cs₂CO₃ (400 mg, 1,23 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 40 h erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und zwischen Ethylacetat (30 ml) und H₂O (10 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (10 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexanen : Ethylacetat gereinigt, zum Erhalt eines blassgelben Öls (615 mg, 65%):. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.21 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.39 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 4.19 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.97 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.74 (dd, 2H, J = 3.2, 9.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.22–7.39 (m, 10).
C. 2-(2-Benzyl-4-hydroxy-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-[4-Benzyloxy-2-(hydroxy-phenyl-methyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (1.67 g, 3.97 mmol Maximum) in Ethanol (50 mL) wurde mit 5% Pd/C (0,42 g) und Wasserstoff (60 psi, Raumtemperatur, 18 h) behandelt. Die Mischung wurde filtriert und in vacuo zum Erhalt eines viskosen, farblosen Öls konzentriert (1,15 g, 91%): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.32 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.51 (s, 6H), 3.99 (s, 2H), 4.30 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.93 (brs, 1H), 6.58-6.66 (m, 3H), 7.22–7.34 (m, 5H); MS (ES) m/e 315 [M+1].
D. 2-{2-Benzyl-4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl-ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus 2-(2-Benzyl-4-hydroxy-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (1,14 g, 3,63 mmol), Toluen-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-3-yl-oxazol-4-yl)ethylester (siehe Beispiel 22, Abschnitt B) (4,71 mmol) und Cs₂CO₃ (1,77 g, 5,45 mmol) wurde in DMF (10 mL) 72 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktionsmischung kühlte sich ab und wurde zwischen Ethylacetat (30 mL) und H₂O (10 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole (15 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexanen : Ethylacetat (8 : 1) zum Erhalt eines Öls gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.94 (dd, 1 H, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.64 (t, 3H, J = 9.8 Hz), 7.51–7.44 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.26–7.14 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.22 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.94 (s, 2H), 2.93 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz), MS (ES) m/e 576 (M + 1).
E. 2-{2-Benzyl-4-[2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{2-Benzyl-4-[2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-ylethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (2,30 mmol) in THF (15 mL) und Methanol (30 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (10 mL) behandelt. Die Lösung wurde 2 h bei 55°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5N wässriger HCl (5 mL) angesäuert und zwischen Ethylacetat (125 mL) und H₂O (25 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und zum Erhalt von 2-{2-Benzyl-4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäure konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.67–7.63 (m, 3H), 7.52–7.37 (m, 3H), 7.37 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.31–7.14 (m, 5H), 6.79 (d, 1 H J = 8.8 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.65 (dd, 1H, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.93 (s, 2H), 2.98 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.37 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), MS (ES) m/e 548 (M + 1).
BEISPIEL 36: 2-{2-Benzyl-4-[2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäure
A. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl-ethoxy]-2-cyclohexylmethylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus 2-(2-Benzyl-4-hydroxy-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (1,14 g, 3,63 mmol) (siehe Beispiel 35, Abschnitt C), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (4,71 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und Cs₂CO₃ (1,77 g, 5,45 mmol) wurde in DMF (10 mL) 72 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktionsmischung kühlte sich ab und wurde zwischen Ethylacetat (30 mL) und H₂O (10 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole (15 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexanen : Ethylacetat (8 : 1) zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethyl-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester gereinigt: MS (ES) m/e 582.3 (M + 1).
B. 2-{2-Benzyl-4-[2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-cyclohexylmethyl-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (2,30 mmol) in THF (15 mL) und Methanol (30 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (10 mL) behandelt. Die Lösung wurde 2 h bei 55°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5N wässriger HCl (5 mL) angesäuert und zwischen Ethylacetat (125 mL) und H₂O (25 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und zum Erhalt von 2-{2-Benzyl-4-[2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäure konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03–8.05 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.30–7.3 8 (m, 1 H), 7.23–7.27 (m, 2H), 7.18 (d, 1H J = 7.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.66 (dd, 1 H, J = B. 8 Hz, J = 2.9 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.92 (s, 2H), 3.00 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.38 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), MS (ES) m/e 554.2 (M + 1).
BEISPIEL 37: 2-(4-{2-[2-(4-Benzofur-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-(4-Benzofur-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-Methylpropionsäureethylester
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 25 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklaufkühler wurde 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,410 mmol, 200 mg) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B), 2-Benzofurylboronsäure (0,451 mino1), Toluen (5 mL), Ethanol (5 mL) und Natriumcarbonat (0,819 mmol, 0,410 mL einer 2M Lösung) zugefigt. Diese Mischung wurde vakuumentgast, und Stickstoff wurde unter positivem Druck hinzugefügt. Pd(PPh₃)₄ (katalytisch, Spatelspitze) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Rückfluss 3 h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugegeben. Nachfolgend wurde dies mit Ethylacetat extrahiert und mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde aufgenommen, über eine dünne Silicagelschicht filtriert und in-vacuo konzentriert. Die Rohmischung wurde dann durch Chromatographie auf Silicagel zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4-Benzofur-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester gereinigt.
B. 2-(4-{2-[2-(4-Benzofur-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 20 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklauikühler wurde 2-(4-{2-[2-(4-Benzofur-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,268 mmol), Lithiumhydroxid (0,535 mmol, 0,268 mL einer 2N Lösung) und Ethanol (5 mL) zugefigt. Diese Lösung wurde unter Rückfluss 2h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugefügt, und der pH wurde unter Verwendung einer 1N HCl Lösung auf 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen und in-vacuo konzentriert. Dieses unbearbeitete Öl wurde in reinem Ethylacetat wiedergelöst und durch eine Celiteschicht filtriert. Das Filtrat wurde invacuo konzentriert, und das unbearbeitete Öl wurde unter Verwendung von Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und in-vacuo zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4-Benzofur-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure getrocknet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.04 (2H, d), 7.92 (2H, d), 7.58 (2H, dd), 7.26 (2H, m), 6.91 (2H, d), 6.79 (2H, d), 4.17 (2H, t), 3.00 (2H, t) 2.39 (3H, s), 1.53 (6H, s).
BEISPIEL 38: 2-{5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-biphenyl-2-yloxy}-2-methyl-propionsäure
A. 2-(4-Benzyloxy-2-brom-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester
Eine Mischung aus 4-Benzyloxy-2-brom-phenol (9,37 g, 33,6 mmol) und Cs₂C0₃ (21,9 g, 67,2 mmol) in DMF (80 mL) wurde mit Ethylbromisobutyrat (15 mL, 100 mmol) behandelt und 18 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und zwischen Ethylacetat (250 mL,) und H₂O (100 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole (75 mL) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂: Hexane (2 : 3 bis 3 : 2) zum Erhalt eines blassgelben Öls (4,58 g, 35%) gereinigt:. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.57 (s, 6H), 4.25 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.98 (s, 2H), 6.79 (dd, 1H J = 3.2, 9.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.32–7.40 (m, 5H); MS (ES) m/e # [M+1].
B. 2-(5-Benzyloxy-biphenyl-2-yloxy)-2-methyl-propionsäureethylester
2-(4-Benzyloxy-2-brom-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester (3,00 g, 7,63 mmol) und Phenylboronsäure (1,12 g, 9,15 mmol) wurden in Toluen (75 mL) / Ethanol(75 mL) gelöst. Die Lösung wurde entgast (2 ×) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (70 mg, 0,061 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von einer wässrigen 2M Na₂CO₃ Lösung (7,63 mL, 15,3 mmol). Die Reaktionsmischung wurde entgast (2 ×) und unter Rückfluss unter Argon 16 h erhitzt. Die Reaktionsmischung kühlte sich ab und wurde zwischen Ethylacetat (200 mL) und H₂O (75 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole (75 mL) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem hellbraunen Öl (3,58 g) konzentriert. Das Rohprodukt wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet:. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.266 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.273 (s, 6H), 4.20 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.03 (s, 2H), 6.82 (dd, 1H J = 3.2, 9.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.28–7.44 (m, 8H), 7.51–7.60 (m, 2H); MS (ES) m/e # [M+1].
C. 2-(5-Hydroxy-biphenyl-2-yloxy)-2-methyl-propionsäure
Eine Lösung aus 2-(5-Benzyloxy-biphenyl-2-yloxy)-2-methylpropionsäureethylester (3,56 g, 7,63 mmol Maximum) in Ethanol (75 mL) wurde mit 5% Pd/C (3,0 g) und Wasserstoff (Ballon, Raumtemperatur, 16 h) behandelt. Die Mischung wurde filtriert und zu einem viskosen, farblosen Öl konzentriert (2,44 g, 107%): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.27 (s, 6H), 4.20 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.95 (brs, 1 H), 6.67 (dd, 1 H, J = 3.4, B. 8 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 3 .4 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30 (dt, 1H, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.37 (dt, 2H, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.52 (dd, 2H, J = 1.5, 6.8 Hz).
D. 2-{ 5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-biphenyl-2-yloxy}-2-methylpropionsäure
Eine Mischung aus 2-(5-Hydroxy-biphenyl-2-yloxy)-2-methyl-propionsäure (80 mg, 0,26 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (0,22 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und 1,5,7-Triazobicyclo[4.4.0]dec-5-en, gebunden an Polystyren (200 mg, 1,6 mmol/g Harz, Fluka) wurde mit absolutem EtOH (2 mL) verdünnt und wurde bei 65–70°C 20 h erhitzt. Die warme Mischung wurde durch ein Wattepfropf filtriert, und das Harz wurde mit EtOH (2 mL) gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden mit wässriger 5N NaOH (0,3 mL) behandelt, bei 55°C 1,5 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Eiswasser (1 mL) behandelt und mit 5N wässriger HCl (0,5 mL) angesäuert. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (1 mL) auf eine ChemElute Kartusche (3 g) überführt und mit CH₂Cl₂ eluiert. Das Eluat wurde zu einem Rohprodukt konzentriert, das durch massengerichtete HPLC zur Bereitstellung eines weißen Schaumes gereinigt wurde. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 6 1.26 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 3.10 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 4.28 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 2.9, 8.8 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30–7.48 (m, 8H), 7.63 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 8.3 Hz); MS (ES) m/e [M-1].
BEISPIEL 39: 2-(4-{2-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 25 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklauikühler wurde 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,410 mmol, 200 mg) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B), 4-Trifluormethylphenylboronsäure (0,451 mmol), Toluen (5 mL), Ethanol (5 mL) und Natriumcarbonat (0,819 mmol, 0,410 mL einer 2M Lösung) zugefügt. Diese Mischung wurde vakuumentgast, und Stickstoff wurde unter positivem Druck hinzugefügt. Pd(PPh₃)₄ (katalytisch, Spatelspitze) wurde hinzugefigt, und die Reaktion wurde unter Rückfluss 3 h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugegeben. Nachfolgend wurde dies mit Ethylacetat extrahiert und mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde aufgenommen, über eine dünne Silicagelschicht filtriert und in-vacuo konzentriert. Die Rohmischung wurde dann durch Chromatographie auf Silicagel zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester gereinigt.
B. 2-(4-{2-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 20 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklauflcühler wurde 2-(4-{2-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,268 mmol), Lithiumhydroxid (0,535 mmol, 0,268 mL einer 2N Lösung) und Ethanol (5 mL) zugefügt. Diese Lösung wurde unter Rückfluss 2h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugefügt, und der pH wurde unter Verwendung einer 1N HCl Lösung auf 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen und in-vacuo konzentriert. Dieses unbearbeitete Öl wurde in reinem Ethylacetat wiedergelöst und durch eine Celiteschicht filtriert. Das Filtrat wurde invacuo konzentriert, und das unbearbeitete Öl wurde unter Verwendung von Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle wurden aufgenommen und in-vacuo zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure getrocknet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.04 (2H, d), 7.92 (2H, d), 7.58 (2H, dd), 7.26 (2H, m), 6.91 (2H, d), 6.79 (2H, d), 4.17 (2H, t), 3.00 (2H, t) 2.39 (3H, s), 1.53 (6H, s).
BEISPIEL 40: 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-4-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 5-Benzyloxy-2-but-l-enylphenol
Ein abgeflammter 500 mL Dreihalskolben unter Argonatmosphäre wurde mit n-Propyltriphenylphosphoniumbromid (12,66 g, 32,85 mmol), gelöst in wasserfreiem THF (85 ml), beschickt, gefolgt von der tröpfchenweise Addition von n-Butyllithium (16,4 mL, 26,28 mmol). Die dunkelrote Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h 15 min gerührt. Als Nächstes wurde 4-Benzyloxy-2-hydroxybenzaldehyd (1,5 g, 6,57 mmol) (Synth. Commun., 26(3), 593–601, (1996)) zugefügt, gefolgt von der Addition von wasserfreiem Dichlormethan (27 mL). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die Lösemittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser (je 500 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole (500 mL) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung des Biotage F1ashElute Chromatographiesystems unter Verwendung einer 65M Normalphasen-Kartusche unter Elution mit 15% Ethylacetat/Hex zum Erhalt eines gelben Feststoffes (1,50 g, 90%) gereinigt,¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43m7.30 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.14–6.07 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 2.25 (Quintett, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 255 (M + 1).
B. 4-[2-(5-Benzyloxy-2-but-l-enylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol
Eine Mischung aus 5-Benzyloxy-2-but-l-enylphenol (0,090 g, 0,35 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (0,46 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und Cäsiumcarbonat (0,173 g, 0,53 mmol) in wasserfreiem DMF (0,5 mL) wurde 18 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (60 mL) und Wasser (40 mL) verteilt, mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 5% Ethylacetat/Hexane zum Erhalt eines weißen Feststoffes gereinigt wurde.
C. 4-Butyl-3-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol
Eine Lösung aus 4-[2-(5-Benzyloxy-2-but-l-enylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol (0,34 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 5% Pd/C (30 mg) unter einem Wasserstoff-haltigen Ballon bei Raumtemperatur 24 h behandelt. Die Mischung wurde filtriert und in vacuo zum Erhalt eines weißen Feststoffes konzentriert.
D. 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-4-butylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus 4-Butyl-3-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol (0,313 mmol), Ethylbromisobutyrat (0,18 mL, 1,25 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,41 g, 1,25 mmol) in wasserfreiem DMF (2 mL) wurde 18 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 mL) und Wasser (40 mL) verteilt, mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 5–15% Ethylacetat/Hexane zum Erhalt eines gelben Öls (0,12 g, 68%) gereinigt wurde. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 2H), 7.65 (q, J = 7.8 Hz, 4H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.25–4.18 (m, 4H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.44 (Penta, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33–1.24 (m, 5H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), MS (ES) m/e 542 (M + 1).
E. 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-4-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-4-butylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (0,12 g, 0,258 mmol) in Ethanol (3 mL) wurde mit 2 N wässriger NaOH (0,64 mL) behandelt und 8 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und annähernd bis zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (25 mL) und Wasser (20 mL) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl auf pH 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zum Erhalt eines weißen Feststoffes konzentriert. (0,10 g, 88%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1 H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (Penta, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39–1.26 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 514 (M + 1).
BEISPIEL 41: 2-{5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 2-(5-Benzyloxy-2-but-l-enylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
5-Benzyloxy-2-but-enylphenol (0,70 g, 2.75 mmol) (siehe Beispiel 40, Abschnitt A) wurde in wasserfreiem DMF (12 mL) gelöst, gefolgt von der Addition von Ethylbromisobutyrat (1,62 mL, 11,0 mmol) und Cäsiumcarbonat (3,58 g, 11,0 mmol). Die Mischung wurde dann 18 h erhitzt (55°C). Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt und in vacuo konzentriert. Der unbearbeitete Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (70 mL) und Wasser (40 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und in vaiuo entfernt. Der unbearbeitete Rückstand wurde unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 5% Ethylacetat/Hexane zum Erhalt von 0,77 g (76%) eines farblosen Öles gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41–7.28 (m, 6H), 6.65–6.59 (m, 2H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.14–6.07 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (Quintett, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H), MS (ES) m/e 369 (M + 1).
B. 2-(2-Butyl-5-hydroxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(5-Benzyloxy-2-but-1-enylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,76 g, 2,06 mmol) in Ethanol(50 mL) wurde mit 5% Pd/C (0,10 g) und Wasserstoff (60 psi) bei Raumtemperatur 6 h behandelt. Die Mischung wurde filtriert und in vacuo zum Erhalt eines farblosen Öles (0,52 g, 90%) konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.53 (Quintett, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (Sextett, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 281 (M + 1).
C. 2-{5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure
Das folgende Beispiel veranschaulicht das allgemeine Verfahren für die parallele Synthese von Analoga unter Verwendung des Dyna Vac Karusells. Ein 50 mL Reagenzglas mit Schraubverschluss und Stickstoffeinlass wurde mit 2-(2-Butyl-5-hydroxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,050 g, 0,178 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (0,187 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und puderförmigem Kaliumcarbonat (0,050 g, 0,36 mmol) in 1 mL absolutem Ethanol beschickt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 18 h erhitzt. MS-Analyse der Reaktion zeigte die Bildung von 2-{5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-butylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester an, MS (ES) m/e 542 (M + 1). Als Nächstes wurde 0,4 mL 5N Natriumhydroxid zugegeben, und die Reaktion wurde 3 h bei 55°C erhitzt. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 1 mL 5N Salzsäure und 1 mL Dichlormethan behandelt und zum Entfernen der wässrigen Schicht in eine 3 mL ChemElute Säule gegossen. Die Säule wurde mit zusätzlichem Dichlormethan eluiert, bis keine UV-Aktivität in der Säule vorhanden war. Das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Der unbearbeitete Rückstand wurde durch massengerichtete Reverse-Phasen-HPLC zur Bereitstellung von 2-{5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.3 9 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.55 (Quintett, J = 7.7 Hz, 2H), 1.35 (Sextett, J = 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 514 (M + 1).
BEISPIEL 42: 2-{5-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure
Ein 50 mL Reagenzglas mit Schraubverschluss und Stickstoffeinlass wurde mit 2-(2-Butyl-5-hydroxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,050 g, 0,178 mmol) (siehe Beispiel 41, Abschnitt B), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-3-yl-oxazol-4-yl)ethylester (0,187 mmol) (siehe Beispiel 22, Abschnitt B) und puderförmigem Kaliumcarbonat (0,050 g, 0,36 mmol) in 1 mL absolutem Ethanol beschickt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 18 h erhitzt. MS-Analyse der Reaktion zeigte die Bildung von 2-{5-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-butylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester an, MS (ES) m/e 542 (M + 1). Als Nächstes wurde 0,4 mL 5N Natriumhydroxid zugegeben, und die Reaktion wurde 3 h bei 55°C erhitzt. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 1 mL 5N Salzsäure und 1 mL Dichlormethan behandelt und zum Entfernen der wässrigen Schicht in eine 3 mL ChemElute Säule gegossen. Die Säule wurde mit zusätzlichem Dichlormethan eluiert, bis keine UV-Aktivität in der Säule vorhanden war. Das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Der unbearbeitete Rückstand wurde durch massengerichtete Reverse-Phasen-HPLC zur Bereitstellung von 2-{5-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70–7.68 (m, 3H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.3 8 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.54 (Quintett, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35 (Sextett, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 514 (M + 1).
BEISPIEL 43: 2-{5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure
Ein 50 mL Reagenzglas mit Schraubverschluss und Stickstoffeinlass wurde mit 2-(2-Propyl-5-hydroxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,178 mmol) (siehe Beispiel 41, Abschnitt B), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazo1-4-yl)ethylester (0,187 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und puderförmigem Kaliumcarbonat (0,050 g, 0,36 mmol) in 1 mL absolutem Ethanol beschickt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 18 h erhitzt. MS-Analyse der Reaktion zeigte die Bildung von 2-{5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester an, MS (ES) m/e 528 (M + 1). Als Nächstes wurde 0,4 mL 5N Natriumhydroxid zugegeben, und die Reaktion wurde 3 h bei 55°C erhitzt. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 1 mL 5N Salzsäure und 1 mL Dichlormethan behandelt und zum Entfernen der wässrigen Schicht in eine 3 mL ChemElute Säule gegossen. Die Säule wurde mit zusätzlichem Dichlormethan eluiert, bis keine UV-Aktivität in der Säule vorhanden war. Das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Der unbearbeitete Rückstand wurde durch massengerichtete Reverse-Phasen-HPLC zur Bereitstellung von 2-{5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure(508988) gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.71–7.63 (m, 4H), 7.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.59 (Sextett, J = 7.5 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 500 (M + 1).
BEISPIEL 44: 2-{5-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure
Ein 50 mL Reagenzglas mit Schraubverschluss und Stickstoffeinlass wurde mit 2-(2-Propyl-5-hydroxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,178 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-3-yl-oxazol-4-yl)ethylester (0,187 mmol) (siehe Beispiel 22, Abschnitt B) und puderförmigem Kaliumcarbonat (0,050 g, 0,36 mmol) in 1 mL absolutem Ethanol beschickt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 18 h erhitzt. MS-Analyse der Reaktion zeigte die Bildung von 2-{5-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure an, MS (ES) m/e 528 (M + 1). Als Nächstes wurde 0,4 mL 5N Natriumhydroxid zugegeben, und die Reaktion wurde 3 h bei 55°C erhitzt. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 1 mL 5N Salzsäure und 1 mL Dichlormethan behandelt und zum Entfernen der wässrigen Schicht in eine 3 mL ChemElute Säule gegossen. Die Säule wurde mit zusätzlichem Dichlormethan eluiert, bis keine UV-Aktivität in der Säule vorhanden war. Das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Der unbearbeitete Rückstand wurde durch massengerichtete Reverse-Phasen-HPLC zur Bereitstellung von 2-{5-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.53–6.50 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.57 (Sextett, J = 7.6 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 500 (M + 1).
BEISPIEL 45: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäure
A. Biphenyl-4-carbothiosäureamid
Gemäß einer Modifikation nach Taylor, et al., J. Am. Chem. Soc. 82: 2656–2657 (1960) wurde eine Mischung aus kommerziell erhältlichem 4-Cyanobiphenyl (10,7 g, 60 mmol) und Thioacetamid (9,0 g, 119 mmol) in 4N HCl/Dioxan (30 mL) unter sanftem Rückfluss erhitzt. Nach 3 h wurde die Reaktion gekühlt und in gesättigtes NaHCO₃ (400 mL) gegossen. Nach einigen Stunden Ruhen wurde die Mischung erhitzt und heiß filtriert. Der braune Feststoff, der nicht wasserlöslich war, wurde aufgenommen und zum Erhalt von 11,2 g (87%) Rohprodukt getrocknet. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.35–8.07 (m, 9H), 9.63 (br s, 2H); MS (m/e) 214 (M + H).
B. (2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-essigsäuremethylester
Biphenyl-4-carbothiosäureamid (7,3 g) in Toluen wurde 1 h unter Rückfluss in einem mit einem Wasserabscheider (Dean-Stark) ausgestattetem Kolben erhitzt. Nach Erhalt von 1,2 mL Wasser wurden das trockene Thioamid (6,0 g, 28 mmol) und 4-Brom-3-oxo-pentansäuremethylester (9,0 g, 43 mmol) 3 h in Toluen (200 mL) erhitzt. Die gekühlte Reaktion wurde konzentriert und durch Short-Path-Chromatographie (400 g Silicagel, 15% Ethylacetat/Hexane, dann 20% Ethylacetat/Hexane) gereinigt. Die Fraktionen, die reines Produkt enthielten, wurden mit einer Ausbeute von 3,53 g (39%) Ester als einen roten Schaum konzentriert: ¹H NMR (CDCl₃) δ 2.50 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.36–7.68 (m, 7H), 7.98 (d, 2H); MS (m/e) 324 (M + H).
C. 2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethanol
Gemäss dem allgemeinen Verfahren nach Collins et al., J. Med. Chem., 41: 5037–5054 (1998) wurde eine THF-Lösung (100 mL) aus (2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-essigsäuremethylester (3,5 g, 16 mmol) auf 0°C gekühlt und 1M LiAlH₄ (16 mL, 16 mmol) wurde langsam zugegeben. Nach 45 min Rühren bei Raumtemperatur zeigte tlc (15% Ethylacetat/Hexane), dass der gesamte Ausgangsester verbraucht worden ist. Die Reaktion wurde gekühlt und vorsichtig mit 4 mL Wasser, 2,6 mL 5 N NaOH und 2 mL Wasser gelöscht. Der helle, gelbbraune Feststoff wurde filtriert und zum Erhalt von 3,29 g Rohprodukt getrocknet. Rekristallisation (60 mL Toluen) ergab 2,36 g (50%) Alkohol als einen orangenfarbenen Feststoff mp 138.5°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 2.46 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.73 (br t, 1H), 4.03 (t, 2H), 7.36–7.54 (m, 3H), 7.64–7.72 (m, 4H), 7.97 (d, 2H); MS (m/e) 296 (M + H).
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Zu einer Lösung aus 2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethanol (31,5 mmol) in CH₂Cl₂ (150 mL) wurde unter N₂ bei Raumtemperatur Pyridin (8,74 g, 110 mmol, 8,9 mL) und DMAP (0,97 g, 7,88 mmol), gefolgt von portionsweiser Zugabe von Tosylanhydrid (12,7 g, 37,8 mmol) zugegeben. Die Reaktion erwärmte sich exotherm auf 32°C und wurde vor Zugabe von 1N HCl (200 mL) 1 h gerührt. Die Mischung wurde 15 min heftig gerührt, und die organische Phase wurde dann getrocknet (MgSO₄) und durch eine Silicagelschicht (100 mL, mit CH₂Cl₂ gepackt) filtriert. Nach Spülen des Silicagels mit Ethylacetat (100 mL) wurde die Lösung zu Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethylester mit 94% Ausbeute konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (m/e) 450 (MH). Eine Mischung aus Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethylester (6,2 mmol), Cs₂CO₃ (1,8 g, 5,5 mmol) und Phenol (1.0 g, 4,4 mmol) in DMF (100 mL) wurde 18 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat/Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde ein zweites Mal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Nach Konzentration wurde 3,2 g Rohprodukt erhalten. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (15% Ethylacetat/Hexan) ergab 420 mg (19%) Ester als ein farbloses Öl: ¹H NMR (CDCl₃) 6 1.17 (t, 3H), 1.46 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.22 (t, 2H), 6.66-6.78 (m, 4H), 7.26–7.42 (m, 3H), 7.55–7.61 (m, 4H), 7.88 (d, 2H); MS m/e 502 (M + H).
E. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäure
Eine Probe aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester (400 mg, 0,8 mmol) wurde in EtOH (15 ml) gelöst und 5N NaOH (5 mL) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 1,5 h auf 40°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Entfernen von etwas EtOH wurde die Reaktion mit HCl angesäuert. Nach 1 h Rühren in einem Eisbad wurde der gelbe Feststoff aufgenommen und zum Erhalt von 328 mg (87%) Säure als ein gelbes Puder getrocknet, mp 174°C MS (m/e) 474 (MH); ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.53 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.40-7.54 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.26 (d, 2H).
BEISPIEL 46: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Zu einer Lösung aus 2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethanol (2,58 g, 8,73 mmol), 2-(4-Hydroxy-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester (1,96 g, 8,73 mmol) und Triphenylphosphin (2,29 g, 8,73 mmol) in 90 mL Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 min Düsopropylazodicarboxylat (1,76 g, 8,73 mmol) tröpfchenweise zugegeben. Nach 24 h Rühren wurde die Lösung mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem orangenfarbenen Öl konzentriert. Silicagelchromatographie (100 g Silicagel, 15% Ethylacetat/Hexane) stellten 470 mg (11% Ausbeute) 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester als ein farbloses Öl bereit. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.46–7.42 (m, 3H), 7.37–7.34 (m, 1H), 6.80–6.74 (m, 4H), 4.235 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.49 (s,6H), 1.24 (t, 3H). MS EI⁺ (m/e) 502.1.
B. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäure
Zu 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (470 mg, 0,94 mmol) in Tetrahydrofuran (10 mL) und Methanol (2 mL) wurde 2 mL einer 5 N NaOH Lösung gegeben. Nach 24 h wurde die Lösung in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1N Salzsäure verteilt. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Bereitstellung von 385 mg (87% Ausbeute) 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure als einen weißen Feststoff konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.45–7.40 (m, 3H), 7.35–7.31 (m, 1H), 6.86–6.82 (m, 2H), 6.79–6.76 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.46 (s, 6H). MS EI+ (m/e) 474.1.
BEISPIEL 47: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylsulfanyl]phenoxy}-2-methyl-propionsäue
A. 2-(4-Dimethylthiocarbamoyloxy-phenoxy)-2-methylpropionsäweethylester
Eine DMF (100 mL) Lösung aus 2-(4-Hydroxyphenoxy)-2-methylpropionsäweethylester (15,2 g, 67,7 mmol) und DABCO (15,2 g, 135,5 mmol) wurde innerhalb von 15 min N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid (16,7 g, 135,5 mmol) in 20 mL DMF tröpfchenweise zugegeben. Die Reaktion wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gelöscht. Die Reaktion wurde zwischen Wasser (1 L) und Ethylacetat (500 mL) verteilt, und die organische Schicht wurde mit 1N HCl (500 mL) gewaschen. Nach Trocknung (MgSO₄) und Konzentration wurde das Rohprodukt als gelbbraunes Öl erhalten. Reinigung durch Flash-Chromatographie (15% Ethylacetat/Hexan) stellte das Produkt (15,8 g, 75%) als ein blassgelbes Öl bereit: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.32 (t, 3H), 1.65 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.93 (dd, 4H); MS (m/e) 312.
B. 2-(4-Dimethylcarbamoylsulfanyl-phenoxy)-2-methylpropionsäueethylester
Reiner 2-(4-Dimethylthiocarbamoyloxyphenoxy)-2-methylpropionsäueethylester (15 g, 48,2 mmol) wwde 1 h bei 200°C erhitzt. TLC (20% Ethylacetat/Hexan) ergab, dass keine Reaktion stattgefunden hatte. Die Temperatur wwde auf 240°C 30 min erhöht. TLC ergab, dass das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden war und eine signifikante Spaltung erfolgt war. Reinigung durch eine Short-Plug Säule (20% Ethylacetat/Hexan) gefolgt von präparativer HPLC lieferte das Produkt (2,6 g) als ein blassgelbes Öl: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.27 (t, 3H), 1.63 (s, 6H), 3.05 (br s, 6H), 4.24 (q, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.35 (d, 2H); MS (m/e) 312.
C. 2-Methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethylsulfanyl]phenoxy} propionsäureethylester
Frisch präpariertes Natriumethoxid (aus 50 mg (2,2 mmol) Na) wurde zu 2-(4-Dimethylcarbamoylsulfanyl-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (420 mg, 1,35 mmol) gegeben und befand sich 3 h unter Rückfluss. Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)-ethylester (2,2 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung befand sich weitere 3 h unter Rückfluss. Die Reaktion wurde gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Wasser ausgeschüttelt. Nach einem zweiten Waschvorgang wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO₄) und zum Erhalt von 500 mg Rohprodukt konzentriert.
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyi-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylsulfanyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure
2-Methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylsulfanyl]phenoxy}propionsäureethylester (0,23 mmol) wurde in EtOH (10 mL) gelöst und 5N NaOH (0,5 mL) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 5N HCl angesäuert, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und zum Erhalt von 96 mg Rohprodukt konzentriert.
BEISPIEL 48: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-Hydroxy-naphthalen-l-yloxy)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus Naphthalen-l,4-diol (30,0 g, 187 mmol) wurde in DMF (60 mL, wasserfrei) präpariert, auf 0°C gekühlt und mit NaH (7,50 g einer 60% Lösung in Öl, 188 mmol) portionsweise innerhalb von 5 min behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde 30 min gerührt. Die resultierende schwarze Suspension wurde mit Ethyl-2-bromisobutyrat (27,6 mL, 188 mmol) behandelt und 18 h bei 95°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann in HCl (1 N wässrig, 200 mL) enthaltende Eisstücke gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylether (3 × 500 mL) extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Sole (100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage, 65M Säule; 18% Ethylacetat/Hexane) zur Bereitstellung von insgesamt 19,2 g 2-(4-Hydroxy-naphthalen-l-yloxy)-2-methyl-propionsäureethylester als ein schwarzes Öl unterzogen. 37% Ausbeute: Rf = 0.31 (20% Ethylacetat/Hexane); ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.2 (m, 1 H), 8.1 (m, 1 H), 7.5 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 275.1 (M⁺+ 1,21), 230.1 (33), 229.0 (100), 201.0 (60).
B. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-Hydroxy-naphthalen-1-yloxy)-2-methylpropionsäureethylester (450 mg, 1,64 mmol) und Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl) ethylester (1,96 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) wurde in DMF (4 mL, wasserfrei) unter N₂ präpariert, mit Cs₂CO₃ (638 mg, 1.96 mmol) behandelt und 18 h bei 60°C gerührt. Die Lösung wurde in 1/1 H₂O / Sole gegossen und zweimal mit 2/1 Ethylacetat / Toluen extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat zu einem Rückstand eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage, 40L Säule; 20% Ethylacetat/Hexane) zur Bereitstellung von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]naphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäureethylester unterzogen. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.2 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (m, 1 H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 538.2 (9), 537.2 (47), 536.2 (M⁺ + 1, 100).
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]naphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäureethylester (91 μmol) wurde in THF (10 mL) und Methanol (2 mL) präpariert, mit NaOH (2,0 mL einer 1 N wässrigen Lösung, 2,0 mmol) behandelt und 4 h gerührt. Die Lösung wurde mit HCl (400 μl, 5 N wässrig, 2,0 mmol) angesäuert und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde mit Ethylether zur Bereitstellung von 260 mg (2 Erträge) 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure zermalen. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.1 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 509.2 (35), 508.2 (M⁺ + 1, 100).
BEISPIEL 49: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yloxy}-2-methylpropionsäure
A. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-Hydroxy-naphthalen-1-yloxy)-2-methylpropionsäureethylester (450 mg, 1.64 mmol) (siehe Beispiel 48, Abschnitt A) und Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl) ethylester (1,96 mmol) (siehe Beispiel 22, Abschnitt B) wurde in DMF (4 mL, wasserfrei) unter N₂ präpariert, mit Cs₂CO₃ (638 mg, 1.96 mmol) behandelt und 18 h bei 60°C gerührt. Die Lösung wurde in 1/1 H₂O / Sole gegossen und zweimal mit 2/1 Ethylacetat / Toluen extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat zu einem Rückstand eingedampft (40°C, 20 mm Hg), Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage, 40L Säule; 20% Ethylacetat/Hexane) zur Bereitstellung von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäureethylester unterzogen. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.2 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) ,4.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 538.2 (12), 537.2 (47), 536.2 (M+ + 1, 100).
B. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]naphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäureethylester (91 μmol) wurde in THF (10 mL) und Methanol (2 mL) präpariert, mit NaOH (2,0 mL einer 1 N wässrigen Lösung, 2,0 mmol) behandelt und 4 h gerührt. Die Lösung wurde mit HCl (400 μl, 5 N wässrig, 2,0 mmol) angesäuert und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde mit Ethylether zur Bereitstellung von 260 mg (2 Erträge) 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure zermalen. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.1 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.91 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.4 (m, 5H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 509.2 (53), 508.2 (M⁺ + 1, 100).
BEISPIEL 50: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy] -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure
A. 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalen-1,4-diol
Eine Lösung aus Naphthalen-l,4-diol (4.00 g, 25 mmol) wurde in Ethanol (95 mL) und Essigsäure (25 mL) präpariert, mit PtO₂ (0,06 g, 2,6 mmol) behandelt, mit H₂ (60 psi) beladen, und 18 h bei 40°C geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 mL) gelöst und mit NaHCO₃ (gesättigt wässrig, 100 mL), Sole (100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat zur Bereitstellung von insgesamt 2,6 g 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalen-1,4-diol als einen schwarzen Feststoff eingedampft (40°C, 20 mm Hg), 63% Ausbeute: ¹H NMR (CDCl₃) δ 6.45 (s, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.9 (m, 4H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 327.2 (100), 165.1 (M⁺ + 1,26).
B. 2-(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yloxy)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalen-l,4-diol (2,60 g, 15,8 mmol) wurde in DMF (20 mL, wasserfrei) präpariert, auf 0°C gekühlt, und mit NaH (0,63 g einer 60% Lösung in Öl, 15,8 mmol) auf einmal behandelt. Das Eisbad wurde entfernt, und die Mischung wurde 30 min gerührt. Die resultierende schwarze Suspension wurde mit Ethyl-2-bromisobutyrat (2,33 mL, 15,9 mmol) behandelt und 18 h bei 100°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann in HCl (1 N wässrig, 20 mL) enthaltende Eisstücke gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylether (3 ×50 mL) extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Sole (100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage, 40L Säule; 15% Ethylacetat/Hexane) zur Bereitstellung von insgesamt 1,2 g 2-(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahadro-naphthalen-1-yloxy)-2-methylpropionsäureethylester als ein schwarzes Öl unterzogen. 27% Ausbeute: Rf = 0.27 (15% Ethylacetat in Hexanen); ¹H NMR (CDCl₃) δ 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 301.1 (28), 279.2 (M⁺+ 1,49), 233.1 (100), 205.1 (470), 165.1 (88).
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yloxy)-2-methyl-propionsäureethylester (400 mg, 1.44 mmol) und Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl) ethylester (1,70 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) wurde in DMF (4 mL, wasserfrei) unter N₂ präpariert, mit Cs₂CO₃ (555 mg, 1,70 mmol) behandelt und 24 h bei 55°C gerührt, dann über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in verdünnte wässrige HCl gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat zu einem Rückstand eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage, 40S Säule; 15% Ethylacetat/Hexane) zur Bereitstellung von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-lyloxy}-2-methylpropionsäureethylester unterzogen. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.3 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.4 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.7 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 542.4 (12), 541.3 (51), 540.3 (M⁺ + 1,100).
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-terahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-terahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäureethylester (755 μmol) wurde in THF (10 mL) und Methanol (3 mL) präpariert, mit NaOH (3,0 mL einer 1 N wässrigen Lösung, 3,0 mmol) behandelt und 18 h gerührt. Die Lösung wurde mit HCl (1.0 mL, 5 N wässrig, 5,0 mmol) angesäuert und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der resultierende Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexane zur Bereitstellung von 179 mg (2 Erträge) 2-{4-[2-(2-Biphenyi-4-yl-5-methyloxazoi-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure rekristallisiert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.7 (m, 4H), 1.51 (s, 6H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 513.3 (35), 512.3 (M⁺+ 1,100).
BEISPIEL 51: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure
A. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung aus 2-(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yloxy)-2-methyl-propionsäureethylester (400 mg, 1.44 mmol) (siehe Beispiel 50, Abschnitt B) und Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl) ethylester (1,70 mmol) wurde in DMF (4 mL, wasserfrei) unter N₂ präpariert, mit Cs₂CO₃ (555 mg, 1.70 mmol) behandelt und 24 h bei 55°C gerührt, dann über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in verdünnte wässrige HCl gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat zu einem Rückstand eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage, 40S Säule; 15% Ethylacetat/Hexane) zur Bereitstellung von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-lyloxy}-2-methylpropionsäureethylester unterzogen. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.2 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.7 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.2 (m, 3H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 542.4 (13), 541.3 (60), 540.3 (M⁺ + 1,100).
B. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-terahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-terahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäureethylester (755 μmol) wurde in THF (10 mL) und Methanol (3 mL) präpariert, mit NaOH (3,0 mL einer 1 N wässrigen Lösung, 3,0 mmol) behandelt und 18 h gerührt. Die Lösung wurde mit HCl (1,0 mL, 5 N wässrig, 5,0 mmol) angesäuert und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der resultierende Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexane zur Bereitstellung von 179 mg (2 Erträge) 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure rekristallisiert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.7 (m, 4H), 1.51 (s, 6H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 513.3 (47), 512.2 (M⁺ + 1,100).
BEISPIEL 52: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-propyloxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{3-[(Biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-oxo-heptyloxy}-phenoxy)-2-methyl-propionsäure
Eine Probe von 2-[(Biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-[4-(1-carboxy-1-methylethoxy)-phenoxy]-butansäure (676 mg, 1,42 mmol) wurde in Pyridin (2,53 mL, 42,5 mmol, 30 Äquiv.) gefolgt von Butansäureanhydrid (4,45 mL, 26,9 mmol, 19 Äquiv.) gelöst und dann unter Magnetrühren 1 Stunde bei 90°C erwärmt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde 1 N HCl (50 mL) zugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden unter verringertem Druck zum Erhalt von 4,75 g eines Öls, das mit Butansäure stark kontaminiert war, konzentriert. Die Reinigung wurde durch die Veresterung im folgenden Schritt bewirkt. HPLC RT = 2,60 min.
B. 2-(4-{3-[(Biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-oxo-heptyloxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäuremethylester
Eine Probenmischung aus 2-(4-{3-[(Biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-oxoheptyloxy}-phenoxy)-2-methyl-propionsäure und Butansäure (4,75 g) wurde in Ethylester (50 mL) gelöst, gefolgt von langsamer Addition einer Diazomethan-Lösung, die folgendermaßen präpariert wurde: Eine Probe 1-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (9,51 g, 64,7 mmol) wurde langsam unter Rühren zu einer Mischung aus 5N KOH (13 mL) und Ethylether (100 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Die biphasische Mischung wurde weitere 10 Minuten gerührt, gefolgt von Phasentrennung. Die organische Phase wurde als solche verwendet.
Die Reaktionsmischung wurde dann zu einem Öl konzentriert und durch eine mit 40% Ethylacetat/Hexane eluierende Silicasäule passiert. Das produkthaltige Eluat wurde unter verringertem Druck zum Erhalt von 535 mg (73%) eines Öles ankonzentriert. HPLC RT' = 3.86 min; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68–7.61 (m, 4H), 7.48–7.37 (m, 3H), 6.80 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90 (m, 1 H), 4.07–3.97 (m, 1 H), 3.77 (s, 3H), 2.78–2.70 (m, 1 H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.42–2.32 (m, 1H), 1.74–1.65 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-propyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäuremethylester
Eine Probe 2-(4-{3-[(Biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-oxo-heptyloxy}phenoxy)-2-methylpropionsäuremethylester (514 mg, 0,99 mmol) wurde in 6 mL trockenem DMF gelöst, gefolgt von Addition von Phosphoroxychlorid (0,28 mL, 2,88 mmol, 3 Äquiv.). Die Mischung wurde 20 Minuten unter Stickstoffatmosphäre auf 90°C erhitzt. Die Mischung durfte dann auf Raumtemperatur abkühlen, gefolgt von Zugabe von kaltem Wasser (10 mL) und zusätzlichem Rühren für 10 Minuten. Es wurde dann zum Erhalt eines neutralen pH ausreichend 1,0 N NaOH zugegeben. Die Mischung wurde zwischen Ethylether (100 mL) und Wasser (50 mL) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylether (100 mL) zurückextrahiert, und die organischen Phasen wurden vereint, die dann mit 5% wässrigem LiCl gewaschen, über NaCI getrocknet und in vacuo konzentriert wurden, um ein Öl zu erhalten, das unmittelbar einer Silicagelchromatographie (Ethylacetat / Hexane) zum Erhalt von 484 mg (98%) eines Öls unterzogen wurde. HPLC RT¹ = 12.70 min; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64–7.58 (m, 4H), 7.43–7.33 (m, 3H), 6.78-6.72 (m, 4H), 4.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73–1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (EI) 500.1 (M + H)+.
D. 2. {4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-propyl-oxazol-4-yl)-ethoxy}-phenoxy}-2-methylpropionsäwe
Eine Probe 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-propyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäuremethylester (484 mg, 0,97 mmol) wurde in Ethanol (5 mL) gelöst, gefolgt von Addition von 5,0 N NaOH (2 mL). Die Mischung wurde unter Magnetrühren zwei Stunden bei 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung durfte dann auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann zwischen 50 mL Methylenchlorid und 15 mL 1,0 N HCl verteilt. Die organische Phase wurde getrennt, über Natriumchlorid getrocknet und in vacuo zum Erhalt von 384 mg (82%) eines glasigen Feststoffes konzentriert. HPLC RT' = 6.37 min; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63–7.58 (m, 4H), 7.43–7.33 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73–1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (EI) 486.33 (M + H)⁺, 484.37 (M – H)^–.
BEISPIEL 53: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{3-[(Biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-oxo-4-phenyl-butoxy}-phenoxy)-2-methyl-propionsäure
Eine Probe von 2-[(Biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-[4-(1-carboxy-1-methylethoxy)-phenoxy]-butansäure (500 mg, 1,05 mmol) wurde in Pyridin (3,4 mL, 41,9 mmol, 30 Äquiv.), gefolgt von Benzoesäureanhydrid (711 mg, 3,14 mmol, 3 Äquiv.) gelöst und dann unter Magnetrühren 10 Stunden bei 90°C erwärmt. Die Reaktionsmischung durfte dann auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann durch Addition von 1,0 N HCl (50 mL) und Methylenchlorid (50 mL) verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumchlorid getrocknet und dann unter verringertem Druck zu 1,10 g eines Öles konzentriert. Das Material wurde ohne weitere Purifikation oder Charakterisierung weiterverwendet. HPLC RT' = 2,36 min.
B. 2-(4-{3-[(Biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-oxo-4-phenyl-butoxy}-phenoxy)-2-methyl-propionsäuremethylester
Eine Probe von 2-(4-{3-[(Biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-oxo-4-phenylbutoxy}-phenoxy)-2-methyl-propionsäure (563 mg, 1,05 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 mL) gelöst, gefolgt von langsamer Addition einer Diazomethan-Lösung, die folgendermaßen präpariert wurde: Eine Probe von 1-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (1,08 g, 7,33 mmol) wurde langsam unter Rühren zu einer Mischung aus 5N KOH (1,3 mL) und Ethylether (25 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Die biphasische Mischung wurde weitere 10 Minuten gerührt, gefolgt von Phasentrennung. Die organische Phase wurde als solche verwendet.
Die Reaktionsmischung wurde dann unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert, und das somit erhaltene Rohprodukt wurde zum Erhalt von 422 mg (73%) eines Öles einer Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexane) unterzogen. HPLC RT' = 4.02 min; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59–7,33 (m, XXX H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6. (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.94–5.90 (m, 1H), 4.04–3.92 (m, 2H), 2.62–2.54 (m, 1H), 2.31–2.23 (m, 1H), 1.48 (m, 6H); MS (EI) 552.3 (M + H)⁺.
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäuremethylester
Eine Probe von 2-(4-{3-[(Biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-oxo-4-phenylbutoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäuremethylester (422 mg, 0,765 mmol) wurde in 5 mL trockenem DMF gelöst, gefolgt von Addition von Phosphoroxychlorid (0,21 mL, 2,29 mmol, 3 Äquiv.). Die Mischung wurde 20 Minuten unter Stickstoffatmosphäre auf 90°C erhitzt. Die Mischung durfte dann auf Raumtemperatur abkühlen, gefolgt von Zugabe von kaltem Wasser (10 mL) und zusätzlichem Rühren für 10 Minuten. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid (50 mL) und Wasser (50 mL) verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumchlorid getrocknet und dann unter verringertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexane) zum Erhalt von 362 (89%) eines Öles gereinigt. HPLC RT¹ = 13.78 min; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47–7.33 (m, 6H), 6.75 (m, 4H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H).
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäure Eine Probe von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäuremethylester (360 mg, 0,675 mmol) wurde in einer Mischung aus Dioxan (2 mL) und Ethanol(3 mL) gelöst, gefolgt von Addition von 5,0 N NaOH (1,4 mL). Die Mischung wurde unter Magnetrühren zwei Stunden bei 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung durfte dann auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann mit 1.0 N HCl auf pH <3 angesäuert. Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid (2 × 50 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumchlorid getrocknet und unter verringertem Druck zum Erhalt von 347 mg (99%) eines glasigen Feststoffes konzentriert. HPLC RT¹ = 2.63 min; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.46–7.34 (m, 6H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H); MS (EI) 520.30 (M + H)⁺.
^lIsokratisches Verfahren (80% Acetonitril/0.03 M Phosphatpuffer); Fließgeschwindigkeit: 1.5 mL/min; Säule: Zorbax SB-C18 4.6 × 250mm 5-Micron; 220 nm Detektion.
BEISPIEL 54: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-trifluormethyloxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 2-Benzylamino-4-[4-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl-ethoxy)-phenoxy]butansäureethylester
Eine Prabe von 2-Amino-4-[4-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl-ethoxy)-phenoxy]butansäureethylester (612 mg, 1,73 mmol) und Benzaldehyd (220 mg, 2,08 mmol) wurde in 10 mL Methylenchlorid gelöst, gefolg von Addition von Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg, 2,60 mmol). Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen zusätzlichem Methylenchlorid (50 mL) und 0,1 N HCl (SO mL) verteilt. Der pH der Mischung wurde dann mit 1,0 N NaOH auf ~13 eingestellt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit zusätzlichem Methylenchlorid (25 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumchlorid getrocknet, dann unter verringertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexane) zum Erhalt von 492 mg Produkt (64%) als ein Öl gereinigt. HPLC RT¹ = 2.78 min; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28–7.18 (m, 5H), 6.79–6.76 (m, 2H), 6.70–6.68 (m, 2H), 4.22–4.12 (m, 4H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.99–3.91 (m, 1H), 3.83–3.80 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.65–3.62 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.49–3.47 (m, 1 H), 2.17–2.09 (m, 1 H), 2.00–1.92 (m, 1 H), 1.49 (s, 6H), 1.26–1.20 (m, 6H).
B. 2-[Benzyl-(biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-[4-(1-ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)-phenoxy-butansäureethylester
Eine Probe von 2-Benzylamino-4-[4-1-ethoxycarbonyl-1-methyl-ethoxy)phenoxy]-butansäureethylester (490 mg, 1,10 mmol) wurde in 10 mL Methylenchlorid gelöst, gefolgt von Addition von Triethylamin (0,31 mL, 2,21 mmol) und Biphenyl-4-carbonylchlorid (287 mg, 1,33 mmol). Die Reaktion durfte bei Raumtemperatur 12 Stunden Rühren, und wurde dann zwischen zusätzlichem Methylenchlorid (50 mL) und 0,1 N HCl (50 mL) verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumchlorid getrocknet, dann unter verringertem Druck zum Erhalt von 687 mg (100%) eines Öls konzentriert. HPLC RT¹= 7.65 min; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.60–7.20 (m, 14H), 6.77–6.46 (m, 4H), 4.91–4.45 (m, 2H), 4.19–3.66 (m, 7H), 2.78–2.12 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.25–1.22 (m, 6H).
C. 2-[Benzyl-(biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-[4-(1-carboxy-1-methyl-ethoxy)phenoxy-butansäure
Eine Probe von 2-[Benzyl-(biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-[4-(1-ethoxycarbonyl-l-methyl-ethoxy)-phenoxy]-butansäureethylester (687 mg, 1,10 mmol) wurde in 5 mL Dioxan gelöst, gefolgt von Addition von 5,0 N NaOH (2,3 mL, 11,6 mmol). Die Mischung wurde magnetisch gerührt und 7 Stunden bei 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung durfte auf Raumtemperatur abkühlen, gefolgt von Addition von 1,0 N HCl (12 mL, 12 mmol) und wurde dann durch Addition von Methylenchlorid (50 mL) verteilt. Die organische Phase wurde getrennt, über Natriumchlorid getrocknet und unter verringertem Druck zum Erhalt von 690 mg (~0100%) eines glasigen Feststoffes konzentriert. HPLC RT¹ = 2.24 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.82 (alle umfassend s, 2H), 7.70–7.75 (m, 4H), 7.45–7.17 (m, 10H), 6.75–6.48 (m, 4H), 2.24–2.00 (m, 2H), 1.39 (s, 6H); MS (EI) 568.31 (M + H)⁺.
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-trifluormethyloxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäuremethylester
Eine Probe von 2-[Benzyl-(biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-[4-(1-carboxy-lmethyl-ethoxy)-phenoxy]-butansäure (625 mg, 1,10 mmol) wurde in 5 mL Toluen gelöst, gefolgt von Addition von Pyridin (0,54 mL, 6,61 mmol, 6 Äquiv.). Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt und Trifluoressigsäureanhydrid (0,47 mL, 3,30 mmol, 3 Äquiv.) wurde dann zugegeben. Die Reaktionmischung durfte dann bei Raumtemperatur 12 Stunden Rühren, gefolgt von 9 Stunden Erhitzen unter Rückfluss. Die Reaktionsmichung durfte dann auf Raumtemperatur abkühlen, gefolgt von Verteilung zwischen Wasser (50 mL) und Methylenchlorid (50 mL). Die organische Phase wurde über Natriumchlorid getrocknet und unter verringertem Druck zum Erhalt von 563 mg eines glasigen Feststoffes konzentriert. Zur Purifikation wurde das Rohmaterial 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-trifluormethyloxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure in sein Methylesterderivat umgewandelt, einer Chromatographie auf Silica unterzogen und dann wie folgt verseift:
Eine Probe der unbearbeiteten 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-trifluormethyloxazol-4-yl)-ethoxy}-2-methyl-propionsäure (563 mg, 1,10 mmol) wurde in Methylenchlorid (2 mL) gelöst, gefolgt von langsamer Addition einer Diazomethan-Lösung, die folgendermaßen präpariert wurde:
Eine Probe 1-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (324 mg, 2,20 mmol) wurde langsam unter Rühren zu einer Mischung aus 5N KOH (0,44 mL, 2,20 mmol) und Ethylether (15 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Die biphasische Mischung wurde weitere 10 Minuten gerührt, gefolgt von Phasentrennung. Die organische Phase wurde als solche verwendet.
Die Reaktionsmischung wurde dann unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert, und das somit erhaltene Rohprodukt wurde zum Erhalt von 141 mg (25%) eines Öles einer Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexane) unterzogen. HPLC RT' = 11,73 min; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45–7,41 (m, 2H), 7.37–7.34 (m, 1H), 6.78–6.73 (m, 4H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H); MS (EI) 526.3 (M + H)⁺.
E. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-trifluormethyloxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure
Eine Probe von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-trifluormethyloxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäuremethylester (141 mg, 0,21 mmol) wurde in Ethanol (2 mL) gelöst, gefolgt von Addition von 5,0 N NaOH (0,6 mL). Die Mischung wurde unter Magnetrühren eine Stunden bei 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung durfte dann auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann mit 1.0 N HCl (3 mL) angesäuert und dann mit Methylenchlorid (50 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde getrennt, über Natriumchlorid getrocknet und unter verringertem Druck zum Erhalt von 134 mg (98%, 24% gesamt) eines glasigen Feststoffes konzentriert. HPLC RT' = 5.9 min; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45–7.36 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H); MS (EI) 511.95 (M + H)⁺.
BEISPIEL 55: 2-(4-{2-[2-(4'-Methoxybiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-(4'-Methoxybiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 25 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklaufkühler wurde 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,410 mmol, 200 mg) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B), 4-Methoxyphenylboronsäure (0,451 mmol), Toluen (5 mL,), Ethanol (5 mL) und Natriumcarbonat (0,819 mmol, 0,410 mL einer 2M Lösung) zugefügt. Diese Mischung wurde vakuumentgast, und Stickstoff wurde unter positivem Druck hinzugefügt. Pd(PPh₃)₄ (katalytisch, Spatelspitze) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Rückfluss 3 h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugegeben. Nachfolgend wurde dies mit Ethylacetat extrahiert und mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde aufgenommen, über eine dünne Silicagelschicht filtriert und in-vacuo konzentriert. Die Rohmischung wurde dann durch Chromatographie auf Silicagel zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4'-Methoxybiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester gereinigt.
B. 2-(4-{2-[2-(4'-Methoxybiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 20 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklaufkühler wurde 2-(4-{2-[2-(4'-Methoxybiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,268 mmol), Lithiumhydroxid (0,535 mmol, 0,268 mL einer 2N Lösung) und Ethanol (5 mL) zugefügt. Diese Lösung wurde unter Rückfluss 2h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugefügt, und der pH wurde unter Verwendung einer 1N HCl Lösung auf 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen und in-vacuo konzentriert. Dieses unbearbeitete Öl wurde in reinem Ethylacetat wiedergelöst und durch eine Celiteschicht filtriert. Das Filtrat wurde invacuo konzentriert, und das unbearbeitete Öl wurde unter Verwendung von Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle wurden aufgenommen und in-vacuo zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4'-Methoxybiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure getrocknet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.02 (2H, m), 7.64 (4H, m), 7.01 (2H, m), 6.97 (2H, m), 6.91 (2H, m), 6.79 (2H, d), 4.20 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.00 (2H, t), 2.39 (3H, s), 1.52 (6H, s).
BEISPIEL 56: 2-(4-{2-[2-(4-{5'-Methylthiophen-2-yl}-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-{5'-Methylthiophen-2-yl}-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 25 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklaufkühler wurde 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,410 mmol, 200 mg) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B), 5-Methyl-2-thiophenylboronsäure (0,451 mmol), Toluen (5 mL), Ethanol (5 mL) und Natriumcarbonat (0,819 mmol, 0,410 mL einer 2M Lösung) zugefügt. Diese Mischung wurde vakuumentgast, und Stickstoff wurde unter positivem Druck hinzugefügt. Pd(PPh₃)₄ (katalytisch, Spatelspitze) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Rückfluss 3 h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugegeben. Nachfolgend wurde dies mit Ethylacetat extrahiert und mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde aufgenommen, über eine dünne Silicagelschicht filtriert und in-vacuo konzentriert. Die Rohmischung wurde dann durch Chromatographie auf Silicagel zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4-{5'-Methylthiophen-2-yl}-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester gereinigt.
B. 2-(4-{2-[2-(4-{ 5'-Methylthiophen-2-yl }-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 20 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklaufkühler wurde 2-(4-{2-[2-(4-{5'-Methylthiophen-2-yl}-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,268 mmol), Lithiumhydroxid (0,535 mmol, 0,268 mL einer 2N Lösung) und Ethanol (5 mL) zugefügt. Diese Lösung wurde unter Rückfluss 2h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugefügt, und der pH wurde unter Verwendung einer 1N HCl Lösung auf 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen und in-vacuo konzentriert. Dieses unbearbeitete Öl wurde in reinem Ethylacetat wiedergelöst und durch eine Celiteschicht filtriert. Das Filtrat wurde invacuo konzentriert, und das unbearbeitete Öl wurde unter Verwendung von Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und in-vacuo zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4-{5'-Methylthiophen-2-yl}-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure getrocknet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 7.94 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.19 (1H, m), 6.89 (2H, d), 6.79 (3H, m), 4.16 (2H, t), 2.99 (2H, t), 2.51 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.53 (6H, s).
BEISPIEL 57: 2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-3-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-{4-Pyrid-3-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 25 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklaufkühler wurde 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,410 mmol, 200 mg) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B), 3-Pyridylboronsäure (0,451 mmol), Toluen (5 mL), Ethanol (5 mL) und Natriumcarbonat (0,819 mmol, 0,410 mL einer 2M Lösung) zugefügt. Diese Mischung wurde vakuumentgast, und Stickstoff wurde unter positivem Druck hinzugefügt. Pd(PPh₃)₄ (katalytisch, Spatelspitze) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Rückfluss 3 h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugegeben. Nachfolgend wurde dies mit Ethylacetat extrahiert und mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde aufgenommen, über eine dünne Silicagelschicht filtriert und in-vacuo konzentriert. Die Rohmischung wurde dann durch Chromatographie auf Silicagel zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-3-ylphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester gereinigt.
B. 2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-3-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 20 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklauflcühler wurde 2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-3-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,268 mmol), Lithiumhydroxid (0,535 mmol, 0,268 mL einer 2N Lösung) und Ethanol (5 mL) zugefügt. Diese Lösung wurde unter Rückfluss 2h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugefügt, und der pH wurde unter Verwendung einer 1N HCl Lösung auf 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen und in-vacuo konzentriert. Dieses unbearbeitete Öl wurde in reinem Ethylacetat wiedergelöst und durch eine Celiteschicht filtriert. Das Filtrat wurde invacuo konzentriert, und das unbearbeitete Öl wurde unter Verwendung von Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und in-vacuo zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-3-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure getrocknet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.91 (1 H, m), 8.61 (1 H, m), 8.08 (2H, m), 7.94 (1 H, m), 7.64 (2H, d), 7.45 (1 H, m), 7.38 (1H, m), 6.91 (2H, m), 6.78 (2H, m), 4.20 (2H, t), 3.00 (2H, t), 2.39 (3H, s), 1.54 (6H, s).
BEISPIEL 58: 2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-4-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-{4-Pyrid-4-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 25 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklaufkühler wurde 2-(4-{2-[2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,410 mmol, 200 mg) (siehe Beispiel 2, Abschnitt B), 4-Pyridylboronsäure (0,451 mmol), Toluen (5 mL), Ethanol (5 mL) und Natriumcarbonat (0,819 mmol, 0,410 mL einer 2M Lösung) zugefügt. Diese Mischung wurde vakuumentgast, und Stickstoff wurde unter positivem Druck hinzugefügt. Pd(PPh₃)₄ (katalytisch, Spatelspitze) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Rückfluss 3 h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugegeben. Nachfolgend wurde dies mit Ethylacetat extrahiert und mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde aufgenommen, über eine dünne Silicagelschicht filtriert und in-vacuo konzentriert. Die Rohmischung wurde dann durch Chromatographie auf Silicagel zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-4-ylphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester gereinigt.
B. 2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-4-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 20 mL Rundkolben mit aufgesetztem Rücklaufkühler wurde 2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-4-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,268 mmol), Lithiumhydroxid (0,535 mmol, 0,268 mL einer 2N Lösung) und Ethanol (5 mL) zugefügt. Diese Lösung wurde unter Rückfluss 2h erhitzt. Destilliertes Wasser wurde zur Mischung hinzugefügt, und der pH wurde unter Verwendung einer 1N HCl Lösung auf 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen und in-vacuo konzentriert. Dieses unbearbeitete Öl wurde in reinem Ethylacetat wiedergelöst und durch eine Celiteschicht filtriert. Das Filtrat wurde invacuo konzentriert, und das unbearbeitete Öl wurde unter Verwendung von Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und in-vacuo zur Bereitstellung von 2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-4-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure getrocknet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 7.99 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.45 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.42 (1H, m), 6.90 (2H, m), 6.78 (2H, m), 4.17 (2H, t), 2.99 (2H, t), 2.39 (3H, s), 1.53 (6H, s).
BEISPIEL 59: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylsulfonyl)phenoxy} 2-methylpropionsäure
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylsulfanyl]phenoxy}-2-methylpropionsäure (31 mg, 0,078 mmol) wurde mit 8 mL 1/1 Methanol/Wasser vermischt. Festes Oxon (100 mg, 0,16 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol durfte über Nacht verdampfen, und der weiße Niederschlag wurde erfasst und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung in einem Vakuumofen wurde das Produkt als einen hellen, gelbbraunen Feststoff gewonnen. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.67 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.81 (d, 2H), 7.92 (m, 2H); MS (EI+) 506.1 (M + 1).
BEISPIEL 60: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethyloxy]-2-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure
A. 4-[2-(4-Benzyloxy-3-propylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol
Eine Mischung aus 4-Benzyloxy-3-propylphenol (3,89 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (4,67 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und Cäsiumcarbonat (1,65 g, 5,06 mmol) in wasserfreiem DMF (8 mL) wurde 18 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und Wasser (50 mL) verteilt, mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄), und in vaiuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung des Biotage FlashElute Chromatographiesystems unter Verwendung einer 40 L Normalphasen-Kartusche unter Elution mit 10-15% Ethylacetat/Hexane gereinigt wurde, zum Erhalt von 4-[2-(4-Benzyloxy-3-propylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol.
B. 2-Propyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol
Eine Lösung aus 4-[2-(4-Benzyloxy-3-propylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol (3,16 mmol) in Ethanol (100 mL) wurde mit 5% Pd/C (160 mg) und Wasserstoff (60 psi) bei Raumtemperatur 18 h behandelt. Die Mischung wurde filtriert und in vacuo zum Erhalt eines gelbbraunen Feststoffes konzentriert.
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus 2-Propyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol (0,90 mmol), Ethy12-Brom-2-methylpropionat (2,25 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,45g, 1,38 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL) wurde 24 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 mL) und Wasser (40 mL) verteilt, mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 2% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt wurde, zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 11.0, 8.1 Hz, 4H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.64-6.57 (m, 2H), 4.27–4.17 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.59 (Quintett, 7.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 528 (M + 1).
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (0,57 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (1,1 mL) behandelt und 2 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und annähernd bis zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (40 mL) und Wasser (20 mL) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl auf pH = 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 2H), 7.68–6.62 (m, 4H), 7.47–7.44 (m, 2H), 7.39–7.35 (m, 1 H), 6.78 (d, J = B. 8 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J = B. 8, 2.9 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.59 (Quintett, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 500 (M + 1).
BEISPIEL 61: {4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3-propylphenoxy}-essigsäure
A. 4-[2-(4-Benzyloxy-2-propylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol
Eine Mischung aus 4-Benzyloxy-2-propylphenol (3,89 mmol), Toluen-4-sulfonsäure 2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (4,67 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt F) und Cäsiumcarbonat (1,65 g, 5,06 mmol) in wasserfreiem DMF (8 mL) wurde 18 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vaiuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und Wasser (50 mL) verteilt, mit Sole gewaschen (50 mL), getrocknet (Na₂SO₄), und in vaiuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung des Biotage FlashElute Chromatographiesystems unter Verwendung einer 40 L Normalphasen-Kaitusche unter Elution mit 10-15% Ethylacetat/Hexane gereinigt wurde, zum Erhalt von 4-[2-(4-Benzyloxy-3-propylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol.
B. 3-Propyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol
Eine Lösung aus 4-[2-(4-Benzyloxy-2-propylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol (3,16 mmol) in Ethanol (100 mL) wurde mit 5% Pd/C (160 mg) und Wasserstoff (60 psi) bei Raumtemperatur 18 h behandelt. Die Mischung wurde filtriert und in vacuo zum Erhalt eines gelbbraunen Feststoffes konzentriert.
C. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}ethansäureethylester
Eine Mischung aus 3-Propyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol (0,90 mmol), Ethyl 2-Bromethanoat (2,25 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,45g, 1,38 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL) wurde 24 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 mL) und Wasser (40 mL) verteilt, mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 2% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt wurde, zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}ethansäureeethylester. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62–7.67 (m, 4H), 7.41–7.45 (m, 2H), 7.37–7.40 (m, 1H), 6.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.20–4.27 (m, 4H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.53 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 500.1 (M + 1).
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-ethansäure
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}-ethansäureethylester (0,57 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (1,1 mL) behandelt und 2 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und annähernd bis zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (40 mL) und Wasser (20 mL) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl auf pH = 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62–7.68 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H),7.37–7.40 (m, 1H), 6.76 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.52 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), MS (ES) m/e 472.2 (M + 1).
BEISPIEL 62: {4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2-propylphenoxy]-essigsäwe
A. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-propylphenoxy} ethansäweethylester
Eine Mischung aus 2-Propyl-4-[2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenol (0,90 mmol) (siehe Beispiel 60, Abschnitt B), Ethyl-2-bromethanoat (2,25 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,45g, 1,38 mmol) in wasserfreiem DMF (4 mL) wurde 24 h bei 55°C erhitzt. Die Mischung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 mL) und Wasser (40 mL) verteilt, mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), und in vacuo entfernt, um ein unbearbeitetes Öl zu erhalten, das unter Verwendung von radialer Chromatographie unter Elution mit 2% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt wurde, zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-propylphenoxy} ethansäweethylester, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (brs, 1H), 6.64 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58–2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.61 (Sextett, J = 7.3 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
B. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-ethansäwe
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-3-propylphenoxy}-ethansäweethylester (0,57 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 2,5 N wässriger NaOH (1.1 mL) behandelt und 2 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und annähernd bis zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (40 mL) und Wasser (20 mL) verdünnt und mit 1 N wässriger HCl auf pH = 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen (20 mL), getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo zum Erhalt von 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 2.7, 8.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.60 (Sextett, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/e 472.3 (M + 1).
BEISPIEL 63: 2-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Mischung aus Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-[4'fluorbiphen-3-yl]-methyloxazo1-4-yl)ethylester (34,3 mmol), 2-(4-Hydroxyphenoxy)-2-methylpropansäureester (27,4 mmol) und Cs₂CO₃ (12,0 g, 36,8 mmol) wurde in DMF (110 mL) 18 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat (160 mL) und H₂O (180 mL) verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (150 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie (600 mL SiO₂, 10% Ethylacetat/Hexane bis 20% Ethylacetat/Hexane) gereinigt wurde, um 2-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (6,25 g, 47%) als ein farbloses, viskoses Öl bereitzustellen: Rf = 0.51 in 1 : 4 Ethylacetat/Hexane; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (t, J = 1. 6 Hz, 1 H), 7. 62 (dt, J = 7. 6 Hz, J = l.6 Hz, 1 H), 7.62–7.56 (m, 3 H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16–7.11 (m, 2H), 6.83–6.76 (m, 4H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) 526.3 (M + Na)⁺, 504.3 (M + H)⁺.
B. 2-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure
2-Methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-[4'-fluorbiphenyl-3-yl]-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}propionsäureethylester (24,7 mmol) wurde in Methanol (200 mL) gelöst und 2N NaOH (150 mL) wurde zugegeben. Die resultierende trübe Lösung wurde nach 30 min klar, und die Reaktion wurde über Nacht heftig gerührt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, mit H₂O (100 mL) verdünnt und mit 5N HCl auf pH = 1 angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 200 mL) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck zur Bereitstellung eines Öles konzentriert. Das Öl (8.23 g) wurde aus Ethylacetat (24 mL) und Hexanen (56 mL) rekristallisiert, um 2-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methyl-propionsäure (7.57 g, 67%) als farblose Nadeln nach 6 h Trocknung im Vakuum bei 50°C zu erhalten. Rf = 0.12 in 6 : 4 Ethylacetat/Hexane;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77–7.73 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.39 (s, 6H); MS (EI) 476.2 (M + H)⁺, 474.2 (M - H)^–.
BEISPIEL 64: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-3-phenyl-propionsäure
A. 2-(4-{2-[2-(4-Biphenyl-3-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methyl-3-phenyl-propionsäureethylester
Eine Mischung aus Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-biphen-3-yl-methyl-oxazol-4-y1)ethylester (34,3 mmol), 2-(4-Hydroxyphenoxy)-2-benzylpropansäureester (27,4 mmol) und Cs₂CO₃ (12,0 g, 36,8 mmol) wurde in DMF (110 mL) 18 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat (160 mL) und H₂O (180 mL) verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (150 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie (600 mL SiO₂, 10% Ethylacetat/Hexane bis 20% Ethylacetat/Hexane) gereinigt wurde, um 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester als ein farbloses, viskoses Öl bereitzustellen.
B. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-3-phenylpropionsäure:
2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-3-phenyl-propionsäureethylester (24,7 mmol) wurde in Methanol (200 mL) gelöst und 2N NaOH (150 mL) wurde zugegeben. Die resultierende trübe Lösung wurde nach 30 min klar, und die Reaktion wurde über Nacht heftig gerührt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, mit H₂O (100 mL) verdünnt und mit 5N HCl auf pH = 1 angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 ×200 mL) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck zur Bereitstellung eines Öles konzentriert. Das Öl (8.23 g) wurde aus Ethylacetat (24 mL) und Hexanen (56 mL) rekristallisiert, um 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-3-phenylpropionsäure als farblose Nadeln nach 6 h Trocknung im Vakuum bei 50°C zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23–8.21 (m, 1H), 7.94 (d, 1 H, J = 7.43 Hz), 7.65 (dd, 3H, J = 7.04 Hz, J = 1.17 Hz), 7.50 (t, 1 H J = 7.63 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.04 Hz), 7.38–7.28 (m, 1H), 7.28–7.25 (m, 5H), 6.84 (d, 2H, J = 8.99 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 8.99 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.45 Hz), 3.31 (d, 1H, J = 13.69 Hz), 3.14 (d, 1H, J = 13.69 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 6.45 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); HRMS (ES+) m/z exakte für C₃₄HN₃₂O₅ berechnete Masse 534.2280, gefunden 534.2278.
BEISPIEL 65: 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-phenoxy)-3-phenyl-propionsäure
A. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-3-phenyl-propionsäureethylester
Eine Mischung aus Toluen-4-sulfonsäure 2-(2-thiophen-2-yl-phen-3-yl-methyloxazo1-4-yl)ethylester (34,3 mmol), 2-(4-Hydroxyphenoxy)-2-benzylpropansäureester (27,4 mmol) und Cs₂CO₃ (12,0 g, 36,8 mmol) wurde in DMF (110 mL) 18 h bei 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat (160 mL) und H2O (180 mL) verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (150 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie (600 mL SiO₂, 10% Ethylacetat/Hexane bis 20% Ethylacetat/Hexane) gereinigt wurde, um 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-3-phenyl-propionsäureethylester als ein farbloses, viskoses Öl bereitzustellen.
B. 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-3-phenyl-propionsäure:
2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-3-phenyl-propionsäureethylester (24,7 mmol) wurde in Methanol (200 mL) gelöst und 2N NaOH (150 mL) wurde zugegeben. Die resultierende trube Lösung wurde nach 30 min klar, und die Reaktion wurde über Nacht heftig gerührt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, mit H₂O (100 mL) verdünnt und mit 5N HCl auf pH = 1 angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 200 mL) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck zur Bereitstellung eines Öles konzentriert. Das Öl (8,23 g) wurde aus Ethylacetat (24 mL) und Hexanen (56 mL) rekristallisiert, um 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-yl-phenyl)oxazo1-4-yl]-ethoxy}-phenoxy}-3-phenylpropionsäure als farblose Nadeln nach 6 h Trocknung im Vakuum bei 50°C zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (t, 1 H, J = 1.56 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 7.82 Hz), 7.66–7.64 (m, 1 H), 7.45 (d, 1 H, J = 7.82 Hz), 7.41–7.40 (m, 1 H), 7.31–7.25 (m, 6H), 7.09 (dd, 1 H, J = 5.08 Hz, J = 3.52 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 9.38 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 9.38 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 6.45 Hz), 3.30 (d, 1 H, J = 13.69 Hz), 3.15 (d, 1 H, J = 13.69 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 6.45 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.35 (s, 3H); HRMS (ES+) m/z exakte, für C₃₂H₃₀NO₅S berechnete Masse 540.1857, gefunden 540.1857.
BEISPIEL 66: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 2-dimethylamino-ehyletter hydrochlorid
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäure (508 mg, 1,11 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 mL, wasserfrei) präpariert und nacheinanderfolgend mit Oxalylchlorid (125 uL, 1,43 mmol) und DMF (1 Tropfen) behandelt. Diese Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann konzentriert (40°C, 20 mm Hg}. Der Rückstand wurde in CHCl₂ (5 mL) gelöst und mit 2-Dimethylaminoethanol (170 uL, 1,69 mmol), Triethylamin (230 uL, 1,65 mmol) und DMAP (1 Kristall) behandelt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in K₂CO₃ (200 mg, 1,45 mmol) enthaltendes Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ (2 × 50 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage 40L, Aceton) unterzogen, um ein Öl bereitzustellen, das in Ethylether (25 mL) gelöst und mit Hydrogenchlorid (2 mL einer 1 N Lösung in Ethylether, 2 mmol) behandelt wurde, um 440 mg 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 2-dimethylamino-ethylester hydrochlorid als ein weißes Puder zu erhalten. 70% Ausbeute: TLC (freie Base), Rf = 0.24 (Aceton); ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.1 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.8 (m, 4H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (dt, J = 5.2, 4.8 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.41 (s, 6H); MS (EI) m/e (% relative Intensität) 531.3 (M⁺ + 3,12), 530,3 (M⁺ + 2,47), 529.3 (M⁺ + 1,100).
BEISPIEL 67: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 3-dimethylamino-propylester hydrochlorid
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäure (1,11 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 mL, wasserfrei) präpariert und nacheinanderfolgend mit Oxalylchlorid (125 uL, 1,43 mmol) und DMF (1 Tropfen) behandelt. Diese Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann konzentriert (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (5 mL) gelöst und mit 3-Dimethylaminopropanol (1,69 mmol), Triethylamin (230 uL, 1,65 mmol) und DMAP (1 Kristall) behandelt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in K₂CO₃ (200 mg, 1,45 mmol) enthaltendes Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ (2 × 50 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage 40L, Aceton) unterzogen, um ein Öl bereitzustellen, das in Ethylether (25 mL) gelöst und mit Hydrogenchlorid (2 mL einer 1 N Lösung in Ethylether, 2 mmol) behandelt wurde, um 440 mg 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 3-dimethylamino-propylester hydrochlorid als ein weißes Puder zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.0 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.1 (m, 4H), 2.9 (m, 4H), 2.64 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.41 (s, 6H); MS (ES) m/e (% relative Intensität) 545.3 (M⁺ + 3,7), 544.3 (M⁺ + 2,37), 543.3 (M⁺ + 1,100).
BEISPIEL 68: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 4-dimethylaminobutylester hydrochlorid
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäure (1,11 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 mL, wasserfrei) präpariert und nacheinanderfolgend mit Oxalylchlorid (125 uL, 1,43 mmol) und DMF (1 Tropfen) behandelt. Diese Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann konzentriert (40°C, 20 nun Hg). Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (5 mL) gelöst und mit 4-Dimethylaminobutanol (1,69 mmol), Triethylamin (230 uL, 1,65 mmol) und DMAP (1 Kristall) behandelt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in K₂CO₃ (200 mg, 1.45 mmol) enthaltendes Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ (2 × 50 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage 40L, Aceton) unterzogen, um ein Öl bereitzustellen, das in Ethylether (25 mL,) gelöst und mit Hydrogenchlorid (2 mL, einer 1 N Lösung in Ethylether, 2 mmol) behandelt wurde, um 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy)-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 4-dimethylamino-butylester hydrochlorid als ein weißes Puder nach Rekristallisation aus 2-Butanon/Hexane zu erhalten, 21% Ausbeute: TLC (freie Base), Rf = 0.09 (Aceton); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.4 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.8 (m, 4H), 2.56 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.36 (s, 6H); MS (ES) m/e (% relative Intensität) 559.3 (M⁺ + 3,19), 558.3 (M⁺ + 2,74), 557.3 (M⁺ + 1,100).
BEISPIEL 69: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 2-morpholin-4-yl-ethylester hydrochlorid
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäure (1,11 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 mL, wasserfrei) präpariert und nacheinanderfolgend mit Oxalylchlorid (125 uL, 1,43 mmol) und DMF (1 Tropfen) behandelt. Diese Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann konzentriert (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (5 mL) gelöst und mit 2-Morpholin-4-yl-ethanol (1,69 mmol), Triethylamin (230 uL, 1,65 mmol) und DMAP (1 Kristall) behandelt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in K₂CO₃ (200 mg, 1,45 mmol) enthaltendes Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ (2 × 50 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage 40L, Aceton) unterzogen, um ein Öl bereitzustellen, das in Ethylether (25 mL) gelöst und mit Hydrogenchlorid (2 mL einer 1 N Lösung in Ethylether, 2 mmol) behandelt wurde, um 445 mg 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 2-morpholin-4-yl-ethylester hydrochlorid als ein weißes Puder zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.80 (bs, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (q, J = 8.8 Hz, 4H), 4.44 (bs, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80–3.63 (m, 4H), 3.41 (bs, 2H), 3.26–3.23 (m, 2H), 3.09–2.95 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (s, 6H). MS (ES) m/e 571.2 (M⁺ + 1).
BEISPIEL 70: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 2-piperidin 1-yl-ethylester hydrochlorid
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäure (1,11 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 mL, wasserfrei) präpariert und nacheinanderfolgend mit Oxalylchlorid (125 uL, 1,43 mmol) und DMF (1 Tropfen) behandelt. Diese Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann konzentriert (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (5 mL) gelöst und mit 2-Piperidin-l-yl-ethanol (1,69 mmol), Triethylamin (230 uL, 1,65 mmol) und DMAP (1 Kristall) behandelt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in K₂CO₃ (200 mg, 1,45 mmol) enthaltendes Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ (2 × 50 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage 40L, Aceton) unterzogen, um ein Öl bereitzustellen, das in Ethylether (25 mL) gelöst und mit Hydrogenchlorid (2 mL einer 1 N Lösung in Ethylether, 2 mmol) behandelt wurde, um 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 2-piperidin-lyl-ethylester hydrochlorid als ein weißes Puder mit 62% Ausbeute zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.07 (bs, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83–6.74 (m, 4H), 4.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32–3.23 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83–2.74 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.68–1.54 (m, 5H), 1.44 (s, 6H), 1.28–1.19 (m, 1H). MS (ES) m/e 568.9 (M⁺ + 1).
BEISPIEL 71: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 2-diethylamino-ethylester hydrochlorid
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäure (1,11 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 mL, wasserfrei) präpariert und nacheinanderfolgend mit Oxalylchlorid (125 uL, 1,43 mmol) und DMF (1 Tropfen) behandelt. Diese Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann konzentriert (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (5 mL) gelöst und mit 2-Diethylamino-ethanol (1,69 mmol), Triethylamin (230 uL, 1,65 mmol) und DMAP (1 Kristall) behandelt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in K₂CO₃ (200 mg, 1,45 mmol) enthaltendes Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ (2 × 50 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage 40L, Aceton) unterzogen, um ein Öl bereitzustellen, das in Ethylether (25 mL) gelöst und mit Hydrogenchlorid (2 mL einer 1 N Lösung in Ethylether, 2 mmol) behandelt wurde, um 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 2-diethylaminoethylester hydrochlorid als ein weißes Puder mit 58% Ausbeute zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.07 (bs, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83-6.75 (m 4H), 4.40 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.07–3.01 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 6H). MS (ES) m/e 557.4 (M⁺ + 1).
BEISPIEL 72: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 3-dimethylamino-prop-2-yl-ester hydrochlorid
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäure (1,11 mmol) wurde in CH_ZC1₂ (5 mL, wasserfrei) präpariert und nacheinanderfolgend mit Oxalylchlorid (125 uL, 1,43 mmol) und DMF (1 Tropfen) behandelt. Diese Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann konzentriert (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde in CH_ZC1₂ (5 mL) gelöst und mit 3-Dimethylaminopropan-2-ol(1,69 mmol), Triethylamin (230 uL, 1,65 mmol) und DMAP (1 Kristall) behandelt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in K₂CO₃ (200 mg, 1.45 mmol) enthaltendes Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ (2 × 50 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage 40L, Aceton) unterzogen, um ein Öl bereitzustellen, das in Ethylether (25 mL) gelöst und mit Hydrogenchlorid (2 mL einer 1 N Lösung in Ethylether, 2 mmol) behandelt wurde, um 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 3-dimethylamino-prop-2-ylester hydrochlorid als ein weißes Puder mit 40% Ausbeute zu erhalten: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.0 (bs, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ES) m/e (% relative Intensität) 545.3 (M⁺ + 3,7), 544.3 (M⁺ + 2,37), 543.3 (M⁺ + 1,100).
BEISPIEL 73: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 3-diethylamino-propylester hydrochlorid
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäure (1,11 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 mL, wasserfrei) präpariert und nacheinanderfolgend mit Oxalylchlorid (125 uL, 1,43 mmol) und DMF (1 Tropfen) behandelt. Diese Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann konzentriert (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (5 mL) gelöst und mit 3-Diethylaminopropanol (1,69 mmol), Triethylamin (230 uL, 1,65 mmol) und DMAP (1 Kristall) behandelt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in K₂CO₃ (200 mg, 1.45 mmol) enthaltendes Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ (2 × 50 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage 40L, Aceton) unterzogen, um ein Öl bereitzustellen, das in Ethylether (25 mL) gelöst und mit Hydrogenchlorid (2 mL einer 1 N Lösung in Ethylether, 2 mmol) behandelt wurde, um 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 3-diethylamino-propylester hydrochlorid als ein weißes Puder mit 47% Ausbeute zu erhalten: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.0 (bs, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 6.4, 2H), 1.40 (s, 6H), 0.82 (t, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ES) m/e (% relative Intensität) 573.3 (M⁺ + 3,16), 572.3 (M⁺ + 2,70), 571.3 (M⁺ + 1,100).
BEISPIEL 74; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methylpropionsäure 3-(1-piperidnyl)-propylester hydrochlorid
Eine Lösung aus 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäure (1,11 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 mL, wasserfrei) präpariert und nacheinanderfolgend mit Oxalylchlorid (125 uL, 1,43 mmol) und DMF (1 Tropfen) behandelt. Diese Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann konzentriert (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (5 mL) gelöst und mit 3-(1-Piperidinyl)-propanol (1,69 mmol), Triethylamin (230 uL, 1,65 mmol) und DMAP (1 Kristall) behandelt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in K₂CO₃ (200 mg, 1.45 mmol) enthaltendes Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ (2 × 50 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat eingedampft (40°C, 20 mm Hg). Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf SiO₂ (Biotage 40L, Aceton) unterzogen, um ein Öl bereitzustellen, das in Ethylether (25 mL) gelöst und mit Hydrogenchlorid (2 mL einer 1 N Lösung in Ethylether, 2 mmol) behandelt wurde, um 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure 3-(1-piperidnyl)-propylester hydrochlorid als ein weißes Puder mit 53% Ausbeute zu erhalten: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.7 (bs, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = B. 8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (br m, 6H), 1.63 (p, J = 6.4, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.38 (br. m, 4H), 1.27 (br. M, 2H); MS (ES) m/e (% relative Intensität) 585.3 (M⁺ + 3,16), 584.3 (M⁺ + 2,67), 583.3 (M⁺ + 1,100).
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren präpariert:
Die in-vitro-Potenz von Verbindungen, PPARγ und PPARα Rezeptoren zu modulieren, kann durch die unten veranschaulichten Verfahren bestimmt werden.
BEISPIEL 75: Bindungs- und Transfektionsstudien
DNA-abhängige Bindung (ABCD-Bindung) wurde unter Verwendung von SPA-Technologie mit PPAR-Rezeptoren durchgeführt. Tritium-markierte PPARγ und PPARα Agonisten wurden als Radioliganden zur Erzeugung von Verdrängungskurven und IC₅₀-Werten mit Verbindungen der Erfindung verwendet. Cotrans fektionstests erfolgten mit CV-1 Zellen. Das Reporterplasmid enthielt ein AcylCoA-Oxidase (AOX) PPRE und TK Promotor stromaufwärts zur Luciferase-Reporter cDNA. Geeignete PPARs und RXRα wurden unter Verwendung von Plasmiden, die den CMV Promotor enthalten, konstitutiv exprimiert. Bei PPARα und PPARβ war eine Störung durch endogenes PPARγ in CV-1 Zellen ein Problem. Um solch eine Störung zu eliminieren, wurde ein GAL4 chimäres System verwendet, in dem die DNA-Bindungsdomäne des transfizierten PPAR durch die von GAL4 ersetzt wurde, und das GAL4 Response-Element anstelle des AOX PPRE Response-Elements verwendet wurde. Cotransfektionswirksamkeit wurde im Verhältnis zu PPARα Agonist- und PPARβ Agonist-Referenzmolekülen bestimmt. Die Wirksamkeiten wurden computerunterstützt als Konzentration-Antwort-Kurve oder in manchen Fällen bei einer einzigen hohen Agonisten-Konzentration (10 μM) bestimmt. Bei Bindungs- oder Cotransfektionsstudien mit anderen Rezeptoren als PPARs wurden ähnliche Assays unter Verwendung von geeigneten Liganden, Rezeptoren, Reporterkonstrukten, etc., für diesen bestimmten Rezeptor durchgeführt.
Diese Studien wurden durchgeführt, um die Fähigkeit von Verbindungen der Erfindung zu bewerten, an verschiedene nukleäre Transkriptionsfaktoren, insbesondere huPPARα ("hu" bezeichnet "human") und huPPARγ, zu binden und/oder zu aktivieren. Diese Studien stellen in-vitro Daten bereit, die die Wirksamkeit und Selektivität von Verbindungen der Erfindung betreffen.
Desweiteren wurden Bindung- und Transfektionsdaten für Verbindungen der Erfindung mit entsprechenden Daten von vermarkteten Verbindungen, die entweder auf huPPARα oder huPPARγ wirken, verglichen.
Bindungs- und Transfektionsdaten für repräsentative Verbindungen der Erfindung werden mit entsprechenden Referenzverbindungen in Tabelle 1 verglichen.
Tabelle 1: Vergleich von Bindungs-IC₅₀-Werten und Daten der Cotransfektionwirksamkeit von Verbindungen der Erfindung mit Referenzverbindungen
BEISPIEL 76: Bewertung von Triglycerid- und Cholesterolspiegeln in Hu apoAI transgenen Mäusen
Fünf bis sechs Wochen alte männliche Mäuse, die für humanes apoAI transgen waren [C57BI/6-tgn(apoal)lrub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME], wurden je zu fünft in einem Käfig gehalten (10'' × 20'' × 8'' mit Aspen Chip Streu), wobei Futter (Purina 5001) und Wasser immer zur Verfügung stand. Nach einer Akklimationsdauer von 2 Wochen wurden die Tiere einzeln durch Ohreinkerbungen identifiziert, gewogen und aufgrund des Körpergewichts Gruppen zugeordnet. Ab dem nächsten Morgen wurde den Mäusen 7 Tage lang täglich durch orale Sondenernährung unter Verwendung einer 20 Gauge, 11/2'' gekrümmten Einwegfütterungsnadel (Popper & Sons) Dosen verabreicht. Die Behandlungen waren Testverbindungen (30 mg/kg), eine Positivkontrolle (Fenofibrat, 100 mg/kg) oder Vehiculum [1% Carboxymethylcellulose (w/v)/ 0,25% Tween 80 (w/v); 0,2 ml/Maus]. Vor Beendigung am Tag 7 wurden die Mäuse gewogen und ihnen wurde eine Dosis verabreicht. Drei Stunden nach Dosierung wurden die Tiere durch Inhalierung von Isofluran (2–4%; Abbott Laboratories, Chicago, IL) betäubt und Blut wurde über Herzpunktion (0,7–1,0 ml) entnommen. Vollblut wurde in Serumtrennröhrchen (Vacutainer SST), auf Eis gekühlt, überführt und Gerinnung wurde zugelassen. Serum wurde nach Zentrifugation bei 4°C gewonnen und bis zur Analyse bezüglich Triglyceriden, Gesamtcholesterol, Verbindungsgehalten und Serumlipoproteinprofil durch an ein inline-Detektionssystem gekoppelte Fast-Protein-Flüssigchromatographie (FPLC) gefroren. Nach Tötung durch cervicale Dislokation wurden die Leber, Herz und epididymalen Fettpolster herausgeschnitten und gewogen.
Die Tiere, denen Vehiculum verabreicht wurde, hatten durchschnittliche Triglyceridwerte von 60–80 mg/dl, die durch die Positivkontrolle Fenofibrat (33–58 mg/dl mit einer mittleren Verringerung von 37%) verringert wurden. Die Tiere, denen Vehiculum verabreicht wurde, hatten durchschnittliche Gesamtserum-Cholesterolwerte von 140–180 mg/dl, die durch Fenofibrat erhöht wurden (190–280 mg/dl, mit einer mittleren Steigerung von 41%). Die prozentuale Abnahme der Triglycerid-Serumspiegel in Mäusen, die eine Verbindung der Erfindung erhielten, gegenüber Mäusen, die Vehiculum erhielten, ist in Tabelle 2 dargestellt. Wurden die vereinten Seren von Vehiculum-behandelten hu apoAI transgenen Mäusen einer FPLC Analyse unterzogen, hatte diese einen Peakbereich von Cholesterol von Lipoprotein hoher Dichte (HDLc), der von 47 v-sec bis 62 v-sec reichte. Fenofibrat erhöhte die Menge an HDLc (68–96 v-sec mit einer mittleren prozentualen Zunahme von 48%). Testverbindungen werden im Bezug auf die prozentuale Zunahme in dem Bereich unterhalb der Kurve dargestellt, wie in Tabelle 3 angezeigt.
Tabelle 2: Prozentuale Abnahme der Triglycerid-Serumspiegel in Mäusen, die eine Verbindung der Erfindung erhielten, gegenüber Mäusen, die Vehiculum erhielten.
Tabelle 3: Prozentuale Zunahme von HDLc Serumspiegeln in Mäusen, die eine Verbindung der Erfindung erhielten, gegenüber Mäusen, die Vehiculum erhielten.
BEISPIEL 77: Bewertung von Glucosespiegeln in db/db Mäusen
Fünf Wochen alte männliche diabetische (db/db) Mäuse [C57BlKs/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) oder magere Wurfgeschwister (DB/?) wurden zu je 6 Mäusen pro Käfig gehalten (10'' X20'' X8'' mit Aspen-Chip Streu), wobei Futter (Purina 5015) und Wasser immer zur Verfügung stand. Nach einer Akklimationsdauer von 2 Wochen wurden die Tiere einzeln durch Ohreinkerbungen identifiziert, gewogen, und Blut wurde über die Schwanzvene zur Bestimmung anfänglicher Glucosespiegel entnommen. Das Blut wurde aus Tieren, die nicht fasten mussten, durch Einwickeln der jeweiligen Maus in ein Handtuch, Abschneiden der Schwanzspitze mit einem Skalpell und Abzapfen von Blut aus dem Schwanz in ein am Rand der Arbeitsplatte angeordnetes heparinisiertes Kapillarröhrchen (Fischer) gewonnen. Die Probe wurde in einen heparinisierten Mikrotainer mit Gelseparator (VWR) überführt und auf Eis aufbewahrt. Plasma wurde nach Zentrifugation bei 4°C erhalten, und Glucose wurde unmittelbar gemessen. Das verbleibende Plasma wurde bis zur Fertigstellung des Experiments gefroren, bis in allen Proben Glucose und Triglyceride untersucht wurden. Die Tiere wurde aufgrund anfänglicher Glucosespiegel und Körpergewicht Gruppen zugeordnet. Ab dem nächsten Morgen wurde den Mäusen 7 Tage lang täglich durch orale Sondenernährung unter Verwendung einer 20 Gauge, 11/2'' gekrümmten Einwegfütterungsnadel (Popper & Sons) Dosen verabreicht. Die Behandlungen waren Testverbindungen (30 mg/kg), ein Agens als Positivkontrolle (30 mg/kg) oder Vehiculum [1% Carboxymethylcellulose (w/v) 0,25% Tween 80 (w/v); 0,3 ml/Maus]. Am Tag 7 wurden die Mäuse gewogen und 3 Stunden nach Dosierung wurde Blut entnommen (Schwanzvene). Vierundzwanzig Stunden nach der 7. Dosis (d. h. Tag 8), wurde den Tieren wieder Blut entnommen (Schwanzvene). Die am Tag 0, 7 und 8 aus Tieren bei Bewusstsein erhaltenen Proben wurden bezüglich Glucose untersucht. Nach der Blutentnahme nach 24 Stunden wurden die Tiere gewogen und ihnen wurde ein letztes Mal eine Dosis verabreicht. Drei Stunden nach Dosierung an Tag 8 wurden die Tiere durch Inhalierung von Isofluran betäubt und durch Herzpunktion wurde Blut (0,5–0,7 ml) entnommen. Vollblut wurde in Serumtrennröhrchen, auf Eis gekühlt, überführt und Gerinnung zugelassen. Serum wurde nach Zentrifugation bei 4°C gewonnen und bis zur Analyse der Gehalte der Verbindungen gefroren. Nach Tötung durch cervicale Dislokation wurden die Leber, Herz und epididymalen Fettpolster herausgeschnitten und gewogen.
Die Tiere, die Vehiculum verabreicht erhielten, hatten durchschnittliche Triglyceridwerte von 170–230 mg/dl, die durch das positive PPARα verringert wurden (70–120 mg/dl mit einer mittleren Reduktion von 50%). Männliche db/db Mäuse waren hyperglykämisch (durchschnittlicher Glucosespiegel von 680–730 mg/dl am 7. Behandlungstag), während die mageren Tiere durchschnittliche Glucosespiegel zwischen 190–230 mg/dl aufwiesen. Eine Behandlung mit dem Agens der Positivkontrolle verringerte Glucose signifikant (350–550 mg/dl mit einer mittleren Abnahme Richtung Normalisierung von 56%). Testverbindungen sind in Tabelle 4 hinsichtlich Glucosenormalisierung dargestellt (d. h., 100% Normalisierung wären Glucosespiegel in behandelten db/db Mäusen, die sich nicht von den Werten bei Mageren unterscheiden.).
Glucose wurde kolorimetrisch unter Verwendung kommerziell erhältlicher Reagenzien (Sigma #315–500) gemessen. Gemäß den Herstellern wurden die Verfahren gemäß veröffentlichter Arbeiten modifiziert (McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin. Chem, 20: 470–5 (1974) und Keston, A. Spezific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract ofpapers 129. Meeting ACS, 31 C (1956).) und waren von der Freisetzung eines Mols Wasserstoffperoxid für jedes Mol Analyt abhängig, gekoppelt an eine Farbreaktion, die zuerst beschrieben wurde von Trinder (Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann. Clin. Biochem, 6 : 24 (1969)). Die Absorption des produzierten Farbstoffes steht im linearen Verhältnis zum Analyt in der Probe. Die Tests wurden in unserem Labor zur Verwendung in einem Format mit 96 Vertiefungen weitermodifiziert. Standards (Sigma #339–11, Sigma #16–11 und Sigma #000534 für Glucose, Triglyceride und beziehungsweise Gesamtcholesterol), Plasma zur Qualitätskontrolle (Sigma # A2034) und Proben (2 oder 5 μl / Vertiefung) wurden in Doppelbestimmung unter Verwendung von 200 μl Reagenz gemessen. Ein zusätzliches Aliquot einer Probe, das in eine dritte Vertiefung pipettiert und in 200 μl Wasser verdünnt wurde, stellte einen Leerwert für jede An bereit. Die Platten wurde bei Raumtemperatur (18, 15 und 10 Minuten für Glucose, Triglyceride und beziehungsweise Gesamtcholesterol) auf einen Plattenschüttler (DPC Micormix 5) inkubiert, und die Absorption wurde bei 500 nm (Glucose und Gesamtcholesterol) oder 540 nm (Triglyceride) mit einem Plattenlesegerät (Wallac Victor 1420) abgelesen. Die Absorptionen der Proben wurden mit einer Standardkurve verglichen (100–800, 10–500 und 100–400 mg/dl für Glucose, Triglyceride und beziehungsweise Gesamtcholesterol). Die Werte der Probe zur Qualitätskontrolle lagen immer innerhalb des erwarteten Bereichs, und der Variationskoeffizient für die Proben lag unterhalb 10%. Alle Proben eines Experimentes wurden zur gleichen Zeit untersucht, um die Variabilität zwischen Tests zu minimieren.
Serumlipoproteine wurden abgetrennt und Cholesterol wurde mit einem Inline-Detektionssystem quantifiziert. Die Probe wurde auf eine Superose® 6HR 10/30 Größenausschlusssäule (Amersham Pharmacis Biotech) aufgetragen und mit Phosphat-gepuffter Saline-EDTA mit 0,5 ml/min eluiert. Cholesterolreagenz (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) wurde mit 0,16 ml/min mit dem Säulenausfluss durch ein T-Stück vermischt, und die Mischung wurde durch einen 15 m × 0,5 mm Strickschlauch-artigen Reaktor, der in ein Wasserbad bei 37°C eingetaucht war, passiert. Das bei Vorhandensein von Cholesterol produzierte gefärbte Produkt wurde im Strömungsfluss bei 505 nm überwacht, und die analoge Spannung des Überwachungsgerätes wurde in ein digitales Signal zur Sammlung und Analyse umgewandelt. Die Spannungsveränderung entsprechend der Cholesterolspiegelveränderung wurde gegen die Zeit aufgetragen, und der Bereich unterhalb der Kurve, der der Elution von VLDL, LDL und HDL entsprach, wurde unter Verwendung der Perkin Elmer Turbochrome Software berechnet.
Tabelle 4: Prozentuale Glucose-Normalisierungswerte in db/db Mäusen.
Entsprechungen
Der Fachmann erkennt viele Entsprechungen oder kann diese mit Hilfe üblicher Experimente zu den spezifischen Anwendungen der hier beschriebenen Erfindung feststellen. Solche Entsprechungen liegen beabsichtigenderweise im Rahmen der folgenden Ansprüche.

Claims

Eine Verbindung, die durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon, worin: n 2, 3 oder 4 ist; V Ooder S ist; W O,S oder SO₂ ist; R₁ H, ein C1-C4 Alkyl, Phenyl oder Trifluormethyl ist; R₂ jeweils unabhängig voneinander H, ein C1-C6 Alkyl, ein Aryl-C1-C6 alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4 alkyl, ein Aryl, ein Cycloalkyl sind, oder zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, Naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl bilden; R₃ jeweils unabhängig voneinander H, ein C1-C6 Alkyl, ein Aryl-Cl-C6 alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4 alkyl, ein Aryl oder ein Cycloalkyl sind; R₄ jeweils unabhängig voneinander H, ein C1-C4 Alkyl, ein Aryl oder Benzyl sind; R₅ jeweils unabhängig voneinander H, ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Aryl oder ein Heteroaryl unter der Bedingung sind, dass wenigstens ein R₅ ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Heteroaryl ist; und R₆ H, ein C1-C4 Alkyl oder ein Aminoalkyl ist.
Die Verbindung nach Anspruch 1, worin (a) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
und zum Beispiel worin R₅ Phenyl ist; oder (b) ein R₅ Phenyl ist und die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
worin R⁷ j eweils unabhängig voneinander H, Halogen, ein C 1-C6 Alkyl, Trifluormethyl, ein Cl-C6 Alkoxy, C(O)OH, C(O)NHC(CH₃)₃, (CH₂)₂C(O)OH oder CHO sind und zum Beispiel worin R₁ und jeder R₄ -Rest Methyl sind.
Die Verbindung nach Anspruch 2, worin (a) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
oder (b) die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-lyloxy}-2-methylpropionsäure; und 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-teüahydronaphthalen-l-yloxy}-2-methylpropionsäure; und 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-lyloxy}-2-methylpropionsäure; oder (c) die Verbindung ist durch die folgende Strukturformel dargestellt:
und zum Beispiel wonn R₁ und jeder R₄- Rest Methyl sind; oder (d) die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethyloxy]-2-propylphenoxy}-2-methyl-propionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenoxy}-2-methylpropionsäwe; und 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäwe; oder (e) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
worin R₈ jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, ein C1-C6 Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6 Alkoxy ist und zum Beispiel worin R₁ und jeder R₄-Rest Methyl sind; oder (f) die Verbindung 2-(4-{2-[2-(4-Thiophen-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure ist.
Die Verbindung nach Anspruch 1, worin (a) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
und zum Beispiel worin R₅ Phenyl ist; oder (b) worin R₅ Phenyl ist und die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
worin R₁ jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, ein Cl-C6 Alkyl, Trifluormethyl, ein C1-C6 Alkoxy, C(O)OH, C(O)NHC(CH₃)₃, (CH₂)₂C(O)OH oder CHO sind und zum Beispiel worin R₁ und jeder R₄-Rest Methyl sind.
Eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: 2-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure; 2-(4-{2-[2-(4'-Formylbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure; 3'-(4-{2-[3-(1-Carboxy-1-methylethoxy)phenoxy]ethyl}-5-methyloxazol-2-yl)-biphenyl-4-carboxylsäwe; 2-[4-(2-{2-[4'-(2-Carboxyethyl)biphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl} ethoxy)phenoxy]-2-methylpropionsäwe; 2-(4-{2-[2-(3',5'-bis-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-2-methylpropionsäwe; 2-(4-{2-[2-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäwe; 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(2'-methyl-biphenyl-4-yl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)propionsäure; 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(2'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)propionsäure; 2-(4-{2-[2-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure; 2-(4-{2-[2-(2',6'-Difluorbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure; 2-(4-{2-[2-(2',6'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure; 2-(4-{2-[2-(4'-tert-Butylcarbamoylbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure; 2-[4-(2-{2-[4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-phenyl]-5-methyloxazol-4-yl}-ethoxy)-phenoxy]-2-methylpropionsäure; 2-Methyl-2-[4-(2-{ 5-methyl-2-[4-(1 H-pynol-2-yl)-phenyl]-oxazol-4-yl}ethoxy)-phenoxy]propionsäure; 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-2-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-propionsäure; 2-Methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-5-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-phenoxy)-propionsäure; 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure; 2-{3-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäure; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-cyclohexylmethyl-phenoxy} -2-methyl-propionsäwe; 2-(4-{2-[2-(4-Thiophen-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-phenethylphenoxy}-2-methylpropionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-cyclohexylmethylphenoxy}-2-methylpropionsäwe; 2-{2-Benzyl-4-[2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäwe; 2-{2-Benzyl-4-[2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]phenoxy}-2-methyl-propionsäwe; 2-(4-{2-[2-(4-Benzofur-2-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäwe; 2-{5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-biphenyl-2-yloxy}-2-methyl-propionsäwe; 2-(4-{2-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäure; 2-{3-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-4-butylphenoxy}-2-methylpropionsäwe; 2-{5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-butylphenoxy}-2-methylpropionsäwe; 2-{5-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-butylphenoxy}-2-methylpropionsäure; 2-{5-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-methylpropionsäwe; 2-{ 5-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-propylphenoxy}-2-methylpropionsäure; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-2-phenoxy}-2-methyl-propionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-thiazol-4-yl)-ethoxy]-2-phenoxy}-2-methyl-propionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylsulfanyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-lyloxy}-2-methylpropionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-lyloxy}-2-methylpropionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-propyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-trifluormethyloxazol-4-yl)-ethoxy]-phenoxy}-2-methyl-propionsäwe; 2-(4-{2-[2-(4'-Methoxybiphenyl-4-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäwe; 2-(4-{2-[2-(4-{5'-Methylthiophen-2-yl}-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäwe; 2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-3-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäwe; 2-(4-{2-[2-(4-Pyrid-4-yl-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenoxy)-2-methylpropionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylsulfanyldioxid]phenoxy}-2-methyl-propionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethyloxy]-2-propylphenoxy}-2-methyl-propionsäwe; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethyloxy]-3-propylphenoxy}-ethansäwe; und 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethyloxy]-2-propylphenoxy}-ethansäwe.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und wenigstens eine Verbindung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon.
Ein Verfahren zur Modulation eines Peroxisom Proliferator-aktivierten Rezeptors umfassend den Schritt des Inkontaktbringens des Rezeptors mit wenigstens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder pharmazeutisch verträglichen Salzen, Solvaten und Hydraten davon; ausgenommen Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mit Hilfe einer Therapie.
Verwendung von wenigstens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder pharmazeutisch verträglichen Salzen, Solvaten und Hydraten davon zur Herstellung eines Medikaments zur Modulation eines Peroxisom Proliferator-aktivierten Rezeptors.
Das Verfahren nach Anspruch 7 oder die Verwendung nach Anspruch 8, worin (a) der Peroxisom Proliferator-aktivierte Rezeptor ein α-Rezeptor ist; oder (b) der Peroxisom Proliferator-aktivierte Rezeptor ein γ-Rezeptor ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder pharmazeutisch verträglicher Salze, Solvate und Hydrate davon zur Herstellung eines Medikaments: (a) zur Behandlung oder Prävention von Diabetes mellitus; oder (b) zur Behandlung oder Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen; oder (c) zur Behandlung oder Prävention von Syndrom X.
Verwendung gemäß Anspruch 10, worin (a) – die Verbindung zur Behandlung oder Prävention von Diabetes mellitus dient und die Verbindung Blutglucosespiegel senkt; oder (b} die Verbindung zur Behandlung oder Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen dient und die Verbindung (i) die Serumkonzentration von Triglyceriden senkt oder (ii) die Serumkonzentration von HD-Lipoproteinen erhöht; oder (c) die Verbindung zur Behandlung oder Prävention von Syndrom X dient und die Verbindung (i) Blutglucosespiegel senkt, oder (ii) die Serumkonzentration von Triglyceriden senkt, oder (iii) die Serumkonzentration von HD-Lipoproteinen erhöht.
Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon zur therapeutischen Anwendung, zum Beispiel die Behandlung einer Erkrankung, die von einem Peroxisom Proliferator aktivierten Rezeptor moduliert ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 12, worin die Therapie umfasst (a) Behandlung oder Prävention von Diabetes mellitus; oder (b) Behandlung oder Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen; oder (c) Behandlung oder Prävention von Syndrom X.
Ein Verfahren zur Herstellung eines 2-(Bromphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituierten Oxazols, das durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
worin: R₁ H, ein C1-C4 Alkyl, Phenyl oder Trifluormethyl ist; RS jeweils unabhängig voneinander H, ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Aryl oder ein Heteroaryl sind, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: a) Kondensation eines Dionmonooxims, das durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
mit einem Brombenzaldehyd, der durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
in Gegenwart einer Säure, um ein Oxazol n-oxid zu bilden, das durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
b) Behandeln des Oxazol n-oxids mit Phosphorylchlorid, um 2-(bromphenyl)-4-chlormethyl-5-substituiertes Oxazol zu bilden, das durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
c) Behandeln des 2-(bromphenyl)-4-chlormethyl-5-substituierten Oxazols mit einem Cyanidsalz und einem Jodidsalz, um 2-(bromphenyl)-4-cyanomethyl-5-substituiertes Oxazol zu bilden, das durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
und d) Behandeln des 2-(bromphenyl)-4-cyanomethyl-5-substituierten Oxazols mit einem Alkalimetallhydroxid, um 2-(bromphenyl)-4-carboxymethyl-5- substituiertes Oxazol zu bilden, das durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
e) Behandeln des 2-(bromphenyl)-4-carboxymethyl-5-substituierten Oxazols mit Bor-Tetrahydrofuran-Komplex, um ein 2-(bromphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituiertes Oxazol zu bilden, das durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
Das Verfahren nach Anspruch 14, umfassend außerdem (i) die Schritte: a) Behandeln des 2-(bromphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituierten Oxazols mit einem Sulfonylhalogenid oder Sulfonylanhydrid in Gegenwart einer Base, um einen 2-(bromphenyl-5-substituierten Oxazol-4-yl)ethylsulfonylester zu bilden, der durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
worin R₉ Methyl oder Tolyl ist; b) Reaktion des 2-(Bromphenyl-5-substituierten-oxazol-4-yl)ethylsulfonylesters mit einer Verbindung, die durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
in Gegenwart von Cäsiumcarbonat, um einen 2-(3-{2-[2-(Bromphenyl-5-substituierten-oxazol-4-yl]ethoxy}-2-phenoxy)ethansäweester zu bilden, wobei dadurch eine Verbindung gebildet wird, die durch die folgende Struktuuformel dargestellt ist:
worin: R₂ jeweils unabhängig voneinander H, ein C1-C6 Alkyl, ein Aryl-C1-C6 alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4 alkyl, ein Aryl, ein Cycloalkyl sind oder zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, Naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl bilden; R₃ jeweils unabhängig voneinander H, ein C1-C6 Alkyl, ein Aryl-C1-C6 alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4 alkyl, ein Aryl oder ein Cycloalkyl sind; R₄ jeweils unabhängig voneinander H, ein C1-C4 Alkyl, ein Aryl oder Benzyl sind; und R₂₀ ein C1-C4 Alkyl ist; und c) Behandeln des 2-{3-[2-(2-(Bromphenyl-5-substituierten-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenoxy}ethansäureesters mit einer Aryl-boronsäure in Gegenwart von Triphenylphosphin, Palladiumacetat und Natriumcarbonat, um einen 2-{3-[2-(2-(Arylphenyl-5-substituierten-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenoxy}-ethansäureester zu bilden, der durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
und zum Beispiel außerdem umfassend den Schritt der Behandlung des 2-{ 3-[2-(2-(Arylphenyl-5-substituierten-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenoxy}ethansäureesters mit einem Alkalimetallhydroxid, um eine 2-{3-[2-(2-(Arylphenyl-5-substituierte-oxazol-4-yl)ethoxy)-2-phenoxy}-ethansäure zu bilden, die durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
oder (ii) die Schritte: a) Behandeln des 2-(bromphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituierten Oxazols mit einer Aryl-boronsäure in Gegenwart von Triphenylphosphin, Palladiumacetat und Natriumcarbonat, um ein 2-(arylphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-,5-substituiertes Oxazol zu bilden, das durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
b) Behandeln des einen 2-(arylphenyl}-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituierten Qxazols mit einem Sulfonylhalogenid oder Sulfonylanhydrid in Gegenwart einer Base, um einen 2-(Arylphenyl-5-substituierten-oxazol-4-yl)ethylsulfonylester zu bilden, der durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
worin R₉ Methyl oder Tolyl ist; c) Reaktion des 2-(Arylphenyl-5-substituierten-oxazol-4-yl)ethylsulfonylesters mit einer Verbindung, die durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
in Gegenwart von Cäsiumcarbonat, um einen 2-{3-[2-(2-(Arylphenyl-5-substituierten-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenoxy}-ethansäureester zu bilden, der durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
worin: R₂ jeweils unabhängig H, ein C1-C6 Alkyl, ein Aryl-Cl-C6 alkyl, ein Cycloalkyl-C I-C4 alkyl, ein Aryl, ein Cycloalkyl sind oder zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, Naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl bilden; R₃ jeweils unabhängig voneinander H, ein C1-C6 Alkyl, ein Aryl-C1-C6 alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4 alkyl, ein Aryl oder ein Cycloalkyl sind; R₄ j eweils unabhängig voneinander H, ein C1-C4 Alkyl, ein Aryl oder Benzyl sind; und R₂₀ ein C1-C4 Alkyl ist; und zum Beispiel außerdem umfassend den Schritt der Behandlung des 2-{3-[2-(2-(Arylphenyl-5-substituierten-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenoxy}ethansäureesters mit einem Alkalimetallhydroxid, um eine 2-{3-[2-(2-(Arylphenyl-5-substituierte-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenoxy}-ethansäure zu bilden, die durch die folgende Strukturformel dargestellt ist: